Brevet FR2855520A1 — publié le 20041203

Nouveaux dérivés d'imidazoles, leur préparation et leur utilisation en tant que médicament La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés d'imidazoles. Ces produits présentent une activité anti-tumorale. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament antitumoral. En raison de leur activité anti-tumorale, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de tumeurs ou de cancers comprenant les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, de la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endométrium, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, des yeux, du cerveau, les mélanomes et les cancers du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin, les myélomes multiples et autres. Par ailleurs, ce médicament pourrait-être également destiné à traiter certaines infections virales telles que le syndrome immunodifficitaire acquis, l'hépathite C ainsi que des maladies autoimmunes et certaines maladies dégénératives. L'invention a donc pour objet un composé de formule générale (1) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : X représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi H et halo ; Y représente -0- ou -S- ; A représente H ou (C1-C6)alkyle ; Z représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : . (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . hétéroaryle ; # -Z1-Z'1 ; -NH-C(O)-Z'2 ; ou . -Z2-Z'2 ; Z, représente -O-, -NH-C (O)- ou -C(O)-NH- ; Z' représente un radical (C4-Cio)alkyle ; aryle-(Ci-C6)alkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs susbtituants choisis parmi halo, (C]-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkylthio et-NR1R2 ; RI et R2 représentent, indépendamment, H ou (CI-C6)alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle ; Z2 représente -O-, -S-, -S02-, -C(O)- ou -C(O)-NH- ; Z'2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro, chloro ou bromo. L'expression alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C4-Cio)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 4 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 4 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthylpropyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle ou décyle. Le terme (Ci-C6)alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme (Ci-C6)alkylthio désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthylthio, éthylthio. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle mais également thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle ou pyranyle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phenéthyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 2 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote, on peut citer les cycles pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazépane, morpholine, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline). Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", Int. J Pharm. (1986), 33,201-217. De préférence, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisée en ce que X représente H ; Y représente -S- ; A représente H ; Z représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position méta et/ou para, choisis parmi : un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(Ci-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . -Z2-Z'2 ; Z2 représente -O-, -S-, -SO2-, -C(O) - ou -C(O)-NH- ; Z'2 représente l'un des radicaux phényle ou napthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que A représente H et Y représente -0- ; et plus préférentiellement caractérisée en ce que X représente H ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que A représente H et Y représente -0- ; et plus préférentiellement caractérisée en ce que X représente un ou plusieurs substituants fluoro ;ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. De manière très préférentielle, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que Z représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position méta et/ou para et choisis parmi hétéroaryle et -Z2-Z'2 ; Z'2 représente l'un des radicaux phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; Z2 représente -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- ou -C(O)-NH- ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. L'invention a également pour objet des composés tels qu'illustrés dans la partie expérimentale et caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes : 4- [4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)- 1 //-imidazole ; 4-(1,1'-biphényl-4-yl)-2-[(phénylthio)méthyl]-1H-imidazole ; 4-( 1,1 '-biphényl-4-yl)-2-(phenoxymethyl)-1 H-imidazole ; 4- [4-(4-fluorophénoxy)phényl] -2- [(phénylthio)methyl] - 1 //-imidazole ; 2-[(4-fluorophénoxy)méthyl]-4-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-lH-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylthio)phényl]-l H-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylsulfonyl)phényl]-1H-imidazole ; 4-{4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phényl}-2-{phénoxyméthyl)-1H-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-(4-phénoxyphényl)-1H-imidazole trifluoroacétate ; 4-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)-lH-imidazoletrifluoroacétate ; 4-[4-(lH-imidazol-l-yl)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole ; 4-[4-(4-méthoxyphénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole ; 4-(4-hexylphényl)-2-(phénoxyméthyl)- 1 H-imidazole , 4-(4-butoxyphényl)-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 4-[4-(4-nitrophénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole ; 4-(2-{4-[2-(phenoxymethyl)-1H imidazol-4-yl]phenoxy{ethyl) morpholine ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ; L'invention a pour objet également un procédé de préparation de composés selon l'invention caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X et Y ont la signification indiquée ci-dessus, avec une base pour former le composé (II) sous une forme salifiée, puis avec l'a-halogéno-cétone de formule dans laquelle Z et A ont la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant inerte, puis le céto-ester ainsi obtenu est cyclisé pour donner le composé de formule (I). L'acide de formule générale (II) est traité avec une base telle que CS2CO3 dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. Au sel de césium récupéré est ajoutée l'a-halogéno-cétone de formule générale (Il-ii) dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. Le cétoester intermédiaire cyclise par chauffage à reflux dans du xylène (mélange d'isomères) en présence d'un large excès d'acétate d'ammonium (15 ou 20 équivalents par exemple) pour donner le dérivé d'imidazole de formule générale (I) (l'eau formée étant éliminée en cours de réaction). L'a-halogéno-cétone de formule générale (11-ii) peut être préparée à partir du dérivé cétonique suivant : dans lequel Z et A sont tels que définis ci-dessus. Le dérivé cétonique de formule générale (II-i) est converti en l'a-halogéno-cétone correspondante de formule générale (II-ii) (et de préférence l'a-bromo-cétone), par réaction avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J Org. Chem. (1964), 29,3459), du brome (J Het. Chem. (1988), 25,337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc.(1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, HBr ou Br2 dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918 ; J. Am. Chem. Soc.(1999), 121,24) ou encore à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514). Les composés (Il-i) peuvent être préparés selon les procédures connues de l'homme de l'art (Schmid, C. R. ; Sluka,J. P. ; Duke, K. M. Tetrahedron Lett. 1999,40, 675-678 ; Hogenkamp, D. J.; Upasani, R.; Nguyen, P.; WO 00/57877. Chem. Abstr. 200,133, 28179). Les composés 1 de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés 1 de la présente invention possèdent une bonne activité anti-tumorale. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement de tumeurs ou de cancers tels que définis précédemment et de préférence les cancers du colon, de la prostate, du pancréas et les mélanomes. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. La présente demande a également pour objet, des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule 1 telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse. Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Partie expérimentale : Exemple 1 : 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)-1H imidazole 1.1) 1-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]éthanone Les composés 4-fluoroacétophone (17,7 ml, 0,145 mol) et 4-fluorophénol (17,84 g, 0,16 mol) et du carbonate de potassium (50 g, 0,36 mol) dans 220 ml de diméthylformamide anhydre sont chauffés au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi puis on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est récupérée, lavée avec une solution de soude 2N puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur Na2S04 et le solvant évaporé. Le résidu est alors retraité pendant 30 min sous agitation dans 50 ml d'isopentane puis filtré sur fritté. On obtient une poudre de couleur beige avec un rendement de 64 %. RMN 'H (# ppm, DMSO): 2,53 (s, 3H) ; 7,01-7,03 (d, 2H) ;7,16-7,31 (m, 4H) ; 7,96-7,99 (d, 2H). Point de fusion : 70 C 1.2) 2-bromo-l-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]éthanone Une solution de 1-[4-(4-fluorophenoxy)phényl]éthanone (17,7 g, 0,077 mol) dans 220 ml d'éthanol est refroidi aux environs de 0 C. Le brome (4,8 ml, 0,096 mol) est ajouté goutte à goutte à la seringue. On laisse la température revenir à la température ambiante et on agite pendant 2 heures. Après évaporation du solvant puis agitation pendant 10 heures dans de l'isopentane, le résidu est filtré sur fritté et séché sous la cloche. On obtient une poudre de couleur beige avec un rendement de 74 %. RMN 1H (5 ppm, DMSO): 4,85 (s, 2H) ; 7,03-7,05 (d, 2H) ;7,18-7,32 (m, 4H) ; 8,00-8,02 (d, 2H). Point de fusion : 56 C 1.3) 4-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-1H imidazole Un mélange contenant l'acide phenoxyacétique (0,5 g, 3,3 mmol) et du carbonate de césium (0,53 g, 1,65 mmol) dans 10 ml de méthanol anhydre est agité pendant une heure. Ce mélange est évaporé à sec puis dilué avec 20 ml de diméthylformamide. De la 2-bromo-l-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]éthanone préparée précédemment est ajoutée (1 g, 3,3 mmol) puis le mélange résultant est agité durant 2 heures. Le solvant est évaporé à l'aide d'une pompe à membranes. 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés et le bromure de césium est filtré sur fritté. Après évaporation du solvant, le résidu est dilué avec 50 ml de xylène puis on ajoute de l'acétate d'ammonium (3,8 g, 0,066 mol) et le mélange maintenu par un Dean Stark est chauffé au reflux pendant 2 heures. Puis on verse dans de l'eau glacée à laquelle on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile obtenue cristallise dans l'éther isopropylique et quelques gouttes d'éthanol. On laisse l'agitation puis on filtre sur fritté en rinçant à l'éther isopropylique et à l'isopentane avant de le sécher sous vide. Le solide obtenu est purifié sur chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 1-3). Après évaporation du solvant, le solide est lavé dans l'éther isopropylique puis filtré sur fritté. On obtient une poudre de couleur beige avec un rendement de 14 %. RMN 'H (8 ppm, DMSO) : 5,08 (s, 2H) ;6,94-7,79 (m, 14H) ; 12,38-12,72 (s large, 1 H). MH+ expérimental = 361,1 ; MH+ théorique = 360,39. % C 73,32 ;% H 4,75 ; % N 7,77 (théorique) ; % C 73,17 ; % H 4,78 ; % N 7,63 (mesuré) Point de fusion : 188-190 C Les autres composés ont été synthétisés d'une façon analogue en utilisant les composés acide carboxilique et bromo cétone appropriés. Exemple 2 : 4-(l,r-biphényl-4-yl)-2-[(phénylthio)méthyl]-lH-imidazole Point de fusion : 150-152 C Exemple 3 : 4-(1,1'-biphényl-4-yl)-2-(phenoxymethyl)-lH-imidazole Point de fusion: 185-187 C Exemple 4 : 4-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-2-[(phénylthio)methyl]-1H-imidazole Point de fusion: 108-110 C Exemple 5 : 2-[(4-fluorophénoxy)méthyl]-4-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-1H- imidazole Point de fusion : 193-195 C Exemple 6 : 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylthio )phényl]-lH-imidazole Point de fusion : 144-146 C Exemple 7 : 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylsulfonyl)phényl]-lH-imidazole Point de fusion : 192-194 C Exemple 8 : 4-{4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phényl}-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole Point de fusion : 182-183 C Exemple 9 : 2-(phénoxyméthyl)-4-(4-phénoxyphényl)-lH-imidazole trifluoroacétate Point de fusion: 112-114 C Exemple 10 : 4-[ 4-( 4-bromophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)-lH-imidazole trifluoroacétate Point de fusion : 174-176 C Exemple 11 : 4-[4-(IH-imidazol-1-yl)phényll-2-(phénoxyméthyl)-IH-imidazole Point de fusion : 194-196 C Exemple 12 : 4-[ 4-( 4-méthoxyphénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole Point de fusion : 132-134 C Exemple 13 : 4-(4-hexylphényl)-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole Point de fusion: 151-153 C Exemple 14 : 4-(4-butoxyphényl)-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole Point de fusion: 179-181C Exemple 15 : 4-[ 4-( 4-nitrophénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-lH-imidazole Point de fusion: 187-189 C Exemple 16 : 4-(2-{4-[2-(phenoxymethyl)-1H imidazol-4-yl]phenoxy}ethyl) morpholine Point de fusion: 144-146 C Etude pharmacologique L'affinité des composés de la présente invention est déterminée en appliquant la procédure expérimentale suivante : Les différentes lignées cellulaire sont incubées à 37 C dans une atmosphère contenant 5 % de CO2 (incubateurs Format Scientifique) dans du DMEM (milieu Eagle modifié par Dulbecco) à 4,5 g/1 de glucose auquel on a rajouté 10 % de sérum de veau inactivé par la chaleur, 50 U/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine et 2 mM de glutamine (Gibco). L'inhibition de la prolifération est mesurée par le test colorimétrique au WST (sel de tetrazolium, Boehringer Manheim, Meylan, France).Les cellules sont ensemencées dans des micro plaques 96 puits (TPP) à raison de 2000 cellules par puits pour les HT29, 1300 pour les DU145 et 1200 pour les MIAPACA dans 95 l de milieu de culture. Vingt-quatre heures après l'ensemencement, 5 l de drogues sont rajoutés à différentes concentrations (le produit est dissous dans du DMA à 10-2 M puis il est dilué dans du milieu de culture). Les concentrations finales vont de 25 M à 0,048 M). Après 72 heures d'incubation, on rajoute 10 l de WST par puits et la détermination de l'absorbance s'effectue à 450 nM 2 heures après (Victor, Perkin Elmer). Chaque expérience est effectuée deux fois et est le résultat de la mesure de l'absorbance de huit puits. Pour chaque produit, la mesure de l'ICso correspond à la concentration du produit qui entraîne 50 % d'inhibition de la croissance cellulaire. Elle est déterminée par un calcul de régression linéaire (déviation linéaire, déviation de la linéarité et différence entre les expériences, programme de calcul TSAR) sur la partie linéaire de la sigmoïde. Les IC50 obtenues varient de 0,1 à 1,5 M. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : X représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi H et halo ; Y représente -0- ou -S- ; A représente H ou (C1-C6)alkyle ; Z représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : . (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, cyano, hydroxy, (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . hétéroaryle ; # -Z1-Z'1 ; -NH-C(O)-Z'2 ; OU . -Z2-Z'2; Z,représente -O-, -NH-C (O)- ou -C(O)-NH- ; Z', représente un radical (C4-Cio)alkyle ; aryle-(Ci-C6)alkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs halo identiques ou différents ; ou (CI-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs susbtituants choisis parmi halo, (Ci-C6)alkoxy, (CI-C6)alkylthio et-NRIR2 ; RI et R2 représentent, indépendamment, H ou (Ci-C6)alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle ; Z2 représente -O-, -S-, -S02-, -C(O)- ou -C(O)-NH- ; Z'2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, cyano, hydroxy, (C]-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente H ; Y représente -S- ; A représente H ; Z représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position méta et/ou para, choisis parmi : . un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; . -Z2-Z'2 ; Z'2 représente l'un des radicaux phényle ou napthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; Z2 représente -0-, -S-, -S02-, -C(O) - ou -C(0-NH-; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente H et Y représente -0- ;ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X représente H ;ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un ou plusieurs substituants fluoro ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 6. Composé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que Z représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position méta et/ou para et choisis parmi hétéroaryle et -Z2-Z'2 ; Z'2 représente l'un des radicaux phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou -(CI-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; Z2 représente -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- ou -C(O)-NH- ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 7. Composé caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)-l//-imidazole ; 4-( 1,1 '-biphényl-4-yl)-2- [(phénylthio)méthyl]-1 H-imidazole ; 4-(1,1'-biphényl-4-yl)-2-(phenoxymethyl)-1H-imidazole ; 4- [4-(4-fluorophénoxy)phényl] -2- [(phénylthio)methyl] - 1 //-imidazole ; 2-[(4-fluorophénoxy)méthyl]-4-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-1H-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylthio)phényl]-l H-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-[4-(phénylsulfonyl)phényl]-1H-imidazole ; 4-{4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phényl}-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 2-(phénoxyméthyl)-4-(4-phénoxyphényl)-1H-imidazole trifluoroacétate ; 4-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]-2-(phenoxymethyl)-1H-imidazole trifluoroacétate ; 4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-1H-imidazole ; 4-[4-(4-méthoxyphénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 4-(4-hexylphényl)-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 4-(4-butoxyphényl)-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 4-[4-(4-nitrophénoxy)phényl]-2-(phénoxyméthyl)-l H-imidazole ; 4-(2-{4-[2-(phenoxymethyl)-l//-imidazol-4-yl]phenoxy}ethyl) morpholine ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X et Y ont la signification indiquée ci-dessus, avec une base pour former le composé (II) sous une forme salifiée, puis avec l'a-halogéno-cétone de formule dans laquelle Z et A ont la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant inerte, puis le céto-ester ainsi obtenu est cyclisé pour donner le composé de formule (I). 9. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral.