Brevet FR2855412A1 — publié le 20041203

Composition à libération prolongée de magnésium, et son application dans le domaine thérapeutique, cosmétique et nutritionnel Domaine de l'invention La présente invention a trait à une nouvelle composition (I) à base de Mg à libération prolongée utile en tant que complément nutritionnel, ingrédient cosmétique (par voie interne) et/ou médicament vis-à-vis des carences en magnésium. Elle 10 concerne également une nouvelle formulation comprenant (i) ladite composition I et (ii) au moins un autre ingrédient actif (Z) thérapeutique, cosmétique ou nutritionnel, cette nouvelle formulation comprenant I + Z sous un même conditionnement ou, dans le cadre d'une polythérapie ou bien d'un polytraitement médicamenteux, nutritionnel et/ou cosmétique, sous des conditionnements distincts. 15 Objet de l'invention La présente invention a pour objet, selon un premier de ses aspects, une nouvelle composition pour agir contre les carences en magnésium, qui est utile notamment (i) en thérapeutique, en tant que médicament, 20 (ii) en cosmétique, et/ou (iii) dans le domaine de la nutrition, en tant que complément nutritionnel, ladite composition I consistant en une préparation de magnésium à libération prolongée comprenant un mélange des ingrédients A, B et C définis ci-après et qui sont éventuellement en association avec d'autres excipients ou additifs 25 physiologiquement acceptables: (A) du magnésium provenant d'une source de magnésium constituée par MgO, MgC12 et les hydrates définis par MgCl2,nH20 o n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6; (B) au moins une substance choisie parmi B1, B2 ou une de leurs 30 associations: (B1) un polymère hydrophile, et/ou (B2) une substance hydrophobe faisant partie des polymères hydrophobes, des esters d'acide gras et leurs mélanges; (C) une charge inerte intervenant en tant que diluant, R:\Brevets\21200\21239 doc - 26 mai 2003 - 1/10 la teneur en magnésium étant comprise entre 5 et 60% en poids par rapport au poids dudit mélange. De façon avantageuse, ledit mélange est contenu dans un enrobage gastrorésistant (pelliculage). Dans ce cas ledit mélange constituera un noyau revêtu par ledit enrobage. Le polymère hydrophile B 1 peut être choisi parmi des polymères cellulosiques: notamment carboxyméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. La substance hydrophobe B2 peut être le chlorure de polyvinyle ou un ester 10 d'acide gras portant au moins un reste d'un composant alcool, o ledit acide gras est un acide en C8-C24 et le reste du composant alcool comporte au moins un reste polyol (tel que glycérol et/ou polyéthylèneglycol). Ladite substance B2 peut être un mélange d'esters d'acides gras. Par exemple la substance hydrophobe peut être le palmitate de glycérol et/ou le béhénate de glycérol La charge inerte (C) peut être avantageusement le lactose (de préférence le lactose anhydre). Le mélange A + B + C peut contenir d'autres additifs usuels dans l'art de la galénique, notamment de la silice (silice colloïdale), de la polyvinylpyrrolidone (PVP), et un lubrifiant. L'enrobage gastrorésistant est, comme indiqué plus haut, avantageusement un pelliculage. Il est plus particulièrement formé de polyvinylpyrrolidone, de monoglycérides acétylés et de gomme laque ou encore d'acétophtalate de cellulose, d'un mélange acétophtalate de cellulose/polyéthylèneglycol, d'un mélange acétophtalate de cellulose/ phtalate d'alkyle en C1-C5, d'un mélange acétophtalate de 25 cellulose/polyéthylèneglycol/ phtalate d'alkyle en C1-C5. De façon pratique, (a) le rapport pondéral B/A est compris entre 0,8/1 et 8,2/1 (de préférence entre 1,2/1 et 4,8/1), le rapport pondéral C/A entre 0,4/1 et 4/1 (de préférence entre 0,5/1 et 2,3/1), et (,) la quantité de Mg par comprimé pourra varier entre 25 mg/comprimé à mg/comprimé, les dosages préférés en Mg étant 30 mg/comprimé, 50 mg/comprimé ou 100 mg/comprimé. R:\Brevets\21200\21239.doc -26 mai 2003 - 2/10 De façon avantageuse, la teneur en Mg dans ladite composition I se situera entre 5 et 35 % en poids par rapport au poids de ladite composition I. Selon un second aspect de l'invention, l'on préconise une formulation comprenant la composition I et au moins un autre ingrédient actif Z notamment utile en thérapeutique, en cosmétique et/ou dans le domaine de la nutrition. La composition I et chaque composition contenant Z peuvent être administrées séparément (i. e. sous des conditionnements distincts) dans le cadre d'une polythérapie ou d'un polytraitement, en particulier par voie interne (per os) pour les deux ou bien par voie interne (per os) pour I et par voie externe (topique) 10 pour au moins une composition contenant Z. En variante, on peut prévoir une administration d'un seul produit per os constitué de I + Z (i. e. un seul conditionnement), la ou les substances actives Z étant incorporées dans le noyau de la composition I et/ou dans l'enveloppe (notamment gastro-résistante ou hydrophobe) de ladite composition I. Dans le cas d'une administration d'un tel produit sous un seul 15 conditionnement, toute substance Z peut être ajoutée à la source de magnésium ou peut remplacer une portion du magnésium fourni par ladite source. Parmi les substances Z, qui conviennent, on peut notamment mentionner des extraits de plantes (par exemple un extrait d'aubépine, un extrait de valériane, un extrait de mélisse, un extrait de thym maritime, un extrait d'aubier de tilleul, un 20 extrait de pin maritime), les minéraux et les oligoéléments (notamment Zn, Cu), les vitamines, les protéines et/ou les peptides. Dans le domaine dermo-cosmétique et nutritionnel, (i) vis-à-vis du stress au niveau du derme et de l'épiderme, l'on recommande 30 d'associer la composition I et l'extrait de mélisse, sous un même conditionnement oral, (ii) vis-à-vis des agents oxydants, l'on recommande d'associer la composition I et un extrait de soja contenant de la daidzine et/ou de la génistine ou encore un extrait de pin maritime riche en proanthocyanidols, sous un même conditionnement oral ou bien sous la forme de deux conditionnement différents, et (iii) vis-à-vis des soins de la peau, l'on recommande par exemple l'administration de la composition I par voie orale et un d'extrait d'aubier de tilleul par voie locale (notamment par un bain). R \Brevets\21200\21239.doc - 26 mai 2003 - 3/110 D'autres avantages et caractéristiques seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation nullement limitatifs. Exemple 1 Comprimés à libération prolongée dosés à 100 mg de magnésium On a préparé des comprimés pelliculés selon le procédé de l'exemple 1 de EPB-0542979 en remplaçant MgO par MgCl2.6H20, chaque comprimé étant formé d'un noyau et d'un pelliculage, soit de: un noyau contenant: MgC12,6H20 836,45 mg lactose anhydre (diluant) 52,64 mg C/A = 0,52/1 silice colloïdale hydratée (agent liant) 13,03 mg hydroxypropylméthylcellulose (gélifiant) 120,00 mg palmitate de glycérol (lubrifiant) 112,88 mg B/A = 2,32/1 et un pelliculage. Exemple 2 Comprimés à libération prolongée dosés à 50 mg de magnésium On a préparé des comprimés pelliculés comme indiqué ci-dessus, chaque comprimé ayant un noyau contenant: MgCl2,6H20 418,22 mg lactose anhydre (diluant) 27,38 mg C/A = 0,54/1 silice colloïdale hydratée (agent liant) 10,00 mg hydroxypropylméthylcellulose (gélifiant) 55,00 mg palmitate de glycérol (lubrifiant) 61,40 mg B/A = 2,33/1 25 et un enrobage gastrorésistant. Exemple 3 Comprimés à libération prolongée dosés à 30 mg de magnésium et 40 mg d'aubépine On a préparé des comprimés pelliculés comme indiqué ci-dessus, chaque comprimé ayant un noyau contenant: MgC12,6H20 250,93 mg extrait officinal d'aubépine 40,00 mg lactose anhydre (diluant) 27,38 mg C/A = 0, 91/1 R:\Brevets\21200\21239 doc - 26 mai 2003 - 4/10 silice colloïdale hydratée (agent liant) 10,00 mg hydroxypropylméthylcellulose (gélifiant) 55,00 mg palmitostéarate de glycérol (lubrifiant) 61,49 mg B/A = 3,88/1 et un pelliculage. Exemple 4 Comprimés retard dosés à 50 mg de magnésium et 50 mg d'aubépine On a préparé des comprimés pelliculés comme indiqué ci-dessus, chaque comprimé ayant un noyau contenant: MgC12,6H20 418,22 mg extrait officinal d'aubépine 50,00 mg lactose anhydre (diluant) 52,64 mg C/A = 1,10/1 silice colloïdale hydratée (agent liant) 13,03 mg hydroxypropylméthylcellulose (gélifiant) 120,00 mg palmitate de glycérol (lubrifiant) 112,88 mg B/A = 4,65/1 et un enrobage gastrorésistant. Les compositions selon l'invention présentent des particulièrement intéressantes pouvant être vérifiées dans les tests suivants Essais de dissolution Les compositions selon l'invention présentent un profil de dissolution satisfaisant, déterminé dans un essai de dissolution in vitro dans les conditions suivantes: * Cinétique de dissolution in vitro sur 8 heures, en milieu tampon pH 6,8 avec des prélèvements à 1 heure, 2 heures, 4 heures et 8 heures (à partir de comprimés restés 2 25 heures en milieu acide chlorhydrique 0,1N); et * Dosage du magnésium par spectrométrie d'absorption atomique. A titre d'exemple non limitatif, un essai de dissolution peut être mis en oeuvre de la manière suivante On utilise un appareil à palettes SOTAX AT7 , en opérant à une température 30 de 37 + 0,5 C. Une solution tampon pH=6,8 est préparée à partir de 17 g de phosphate monopotassique dans 5000 ml d'eau et ajustement au pH=6,8 au moyen d'une solution de soude IN. Le volume de dissolution est de 1000 ml de tampon R:\Brevets\21200\21239. doc - 26 mai 2003 - 5/10 pH=6,8 dans chaque réacteur. La vitesse de rotation des palettes est fixée à t/mn. L'essai a été mis en ceuvre au moyen d'une composition telle que décrite dans l'exemple 1 et comportant un enrobage gastrorésistant. Le dosage du magnésium par absorption atomique est réalisé sur un prélèvement d'échantillon de 1 ml. L'échantillon de 1 ml est dilué à 100 ml dans de l'eau additionnée de 5 ml d'une solution de chlorure de strontium à 100 g/l. La courbe du profil de dissolution est donnée en annexe (figure 1/1). On constate une première phase jusqu'à la 2ème heure, dans laquelle une 10 faible quantité de magnésium est libérée; puis une seconde phase de 2 à 4 heures, dans laquelle la plus grande partie du magnésium est libérée; et enfin une troisième phase entre la 4ème et la 8ème heure, o le reste du magnésium est libéré. Le profil dissolution de la composition étudiée atteste de la libération progressive du magnésium et de l'efficacité de la composition pour couvrir les 15 besoins en magnésium pendant une durée supérieure à 8 heures. Dans un autre essai de dissolution, le magnésium dissous est également dosé par spectrophotométrie d'absorption atomique. On utilise un spectrophotomètre de flamme UNICAM PU 9200 X. La solution à tester est diluée 100 fois avec de l'eau Inflac B.Braun. On effectue des prélèvements de la solution à tester, respectivement de 2,5 ml, 5 ml et 10 ml et le volume est amené à 100 ml au moyen d'une solution de chlorure de césium à 0,2% dans l'acide nitrique 0,5M. Des prélèvements de 25 ml de milieu de dissolution sont effectués après 1 heure et 2 heures puis dilués à 50 ml par de l'eau Inflac. Les solutions sont filtrées et 5 ml de chaque filtrat sont dilués à 100 25 ml avec une solution de chlorure de césium à 0,2% dans l'acide nitrique 0,5M. D'autres prélèvements de 25 ml de milieu de dissolution sont effectués après 4 heures et 8 heures puis dilués à 50 ml par de l'eau Inflac. Les solutions sont filtrées et 1 ml de chaque filtrat est dilué à 100 ml avec une solution de chlorure de césium à 0,2% dans l'acide nitrique 0,5M. On détermine la concentration en magnésium de 30 chacune des 4 solutions. On constate que, après 4 heures, 80% du magnésium présent sont libérés et que, après 8 heures, 95% du magnésium sont libérés. Les avantages énoncés précédemment se vérifient également dans cet essai. R:\Brevets\21200\21239.doc - 26 mai 2003 - 6/10 Les compositions des exemples 2, 3 et 4 donnent des résultats analogues dans les essais de dissolution décrits ci-dessus. R:\Brevets\21200\21239 doc - 26 mai 2003 - 7/10 8,2855412 REVENDICA TIONS 1. Composition (I) pour agir contre les carences en magnésium, caractérisée en ce qu'elle consiste en une préparation de magnésium à libération prolongée comprenant un mélange des ingrédients A, B et C définis ci-après et qui sont éventuellement en association avec d'autres excipients ou additifs 10 physiologiquement acceptables: (A) du magnésium provenant d'une source de magnésium constituée par MgO, MgC12 et les hydrates définis par MgCI2, nH2O o n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 ou égal à 6; (B) au moins une substance choisie parmi B1, B2 ou une de leurs 15 associations; (B 1) un polymère hydrophile, et/ou (B2) une substance hydrophobe faisant partie des polymères hydrophobes, des esters d'acides gras et leurs mélanges; (C) une charge inerte intervenant en tant que diluant, la teneur en magnésium étant comprise entre 5 et 60 %, en poids par rapport au poids dudit mélange. 2. Composition (I) selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit mélange de A, B et C est contenu dans un enrobage gastrorésistant du type pelliculage dont il forme le noyau. 3. Combinaison à base de magnésium retard, caractérisée en ce qu'elle consiste en une combinaison: ò d'une composition (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, et À d'une substance active (Z), ladite substance active (Z) étant susceptible de remplacer une portion du magnésium contenu dans ladite composition (I). 4. Combinaison selon la revendication 3, caractérisée en ce que la substance (Z) est choisie parmi l'ensemble constitué par les extraits de plantes, les minéraux, les oligo-éléments, les protéines, les peptides, les agents antioxydants et leurs 35 mélanges. 5. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que ladite composition (I) et ladite substance active (Z) sont sous des conditionnements distincts. 6. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, 5 caractérisée en ce que ladite composition (I) et ladite substance active (Z) sont sous le même conditionnement. 7. Combinaison selon la revendication 5, caractérisée en ce que (i) ladite composition (I) est sous la forme d'un conditionnement oral comprenant un noyau contenant A, B et C et logé à l'intérieur d'une enveloppe d'enrobage 10 gastrorésistant, et (ii) ladite substance active (Z) est sous la forme d'un conditionnement topique. 8. Combinaison selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite composition (I) et ladite substance active (Z) sont sous un même conditionnement, ladite substance active (Z) étant incorporée dans le noyau contenant A, B et C 15 et/ou dans l'enveloppe de l'enrobage gastrorésistant de ladite composition (I). 9. Combinaison selon une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisée en ce que dans ladite composition (I): le rapport pondéral B/A est compris entre 0,8/1 et 8,2/1 (de préférence entre 1,2/1 et 4,8/1), le rapport pondérai C/A entre 0,4/1 et 4/1 (de préférence entre 0,5/1 et 20 2,3/1), et la quantité de Mg par comprimé varie entre 25 mg/comprimé à 120 mg/comprimé, les dosages préférés en Mg étant 30 mg/comprimé, 50 mg/comprimé ou 100 mg/comprimé. 10. Utilisation de la composition (I) selon une quelconque des revendications 25 1 et 2 et de la combinaison selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, dans le domaine thérapeutique, dans le domaine cosmétique et/ou dans le domaine de la nutrition.