Brevet FR2850381A1 — publié le 20040730

(2) R1 I HN, R2 (3) H CH3'N3 N (5) R1 HN3R2 (3) H CH343 N (5) PROCEDE POUR PREPARER DE L'ONDANSETRON ET SES INTERMEDIAIRES Arrière plan de l'invention La présente invention concerne des procédés de préparation 5 d'ondansétron et de ses intermédiaires, mettant en jeu un agent fixant l'eau. L'ondansétron est un agent présentant une activité pharmaceutique, couramment utilisé pour le traitement des nausées et des vomissements, en particulier quand ceux-ci sont associés à des 10 traitements du cancer par chimiothérapie. Dans les compositions commercialisées (vendues sous l'appellation ZOFRAN par Glaxo), l'ondansétron est utilisé sous forme de base libre dans des comprimés rapidement pouvant se dissoudre rapidement et sous forme de sel chlorhydrate dans les compositions injectables, les comprimés étant 15 pour administration par voie orale et les solutions à usage oral. Le nom chimique de l'ondansétron est la 1,2,3,9-tétrahydro-9méthyl-3-((2méthyl- lH-imidazol- l-yl)méthyl-4H-carbazol-4-one, et sa structure chimique est la suivante X- N H3C N CH3 Comme la molécule d'ondansétron a un carbone optiquement actif, elle peut exister sous la forme de deux énantiomères différents ou sous la forme d'un mélange de ceux-ci, c'est-à-dire un racémate. Les deux énantiomères présentent une activité pharmaceutique, toutefois seul le racémate est actuellement commercialisé. DE 3502508 A et US 4 695 578 A décrivent l'ondansétron et diverses autres 3-imidazole-tétrahydrocarbazolones, comme étant utiles dans le traitement de la migraine et de troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Ces brevets décrivent plusieurs voies de synthèse pour préparer l'ondansétron. Un exemple utilise une réaction de trans30 amination telle que représentée ci-dessous: CH3 H I N CHN N C3 \ CH N CH3 N N I I CH3 CH3 dans laquelle une solution aqueuse de chlorhydrate de 3((diméthylamino)méthyl)- 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one est traitée avec du 2-méthylimidazole et traitée au reflux pendant vingt heures. L'ondansétron brut produit est ensuite recristallisé dans du 5 méthanol. On ne sait pas clairement si la trans-amination est une substitution nucléophile directe ou si elle se déroule par un mécanisme d'élimination-addition, c'est-à-dire via un composé méthylène exocyclique qui est formé par élimination du fragment amine, o Toutefois, aucun exemple n'est donné pour préparer le matériau de départ 3-diméthylamino-9méthylcarbazolone qui y est utilisé. Le seul exemple donné de la façon de préparer un composé de départ à substitution 3-diméthylamino est la synthèse d'un analogue de 3diméthylamino-9-phénylcarbazolone. Dans cet exemple, une solution de 15 1,2,3,9-tétrahydro-9-phényl-4H-carbazol-4-one, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde est agité dans de l'acide acétique glacial au reflux pendant quarante-deux (42) heures et ensuite laissée à refroidir. Après concentration sous vide, une gomme brune résiduelle est agitée avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de la saumure. Le solide 20 résultant est retiré par filtration, lavé et séché. Les brevets chinois CN 1107474 et CN 1110970 décrivent la synthèse d'ondansétron par réaction d'une N-méthyltétrahydrocarbazol4-one avec du paraformaldéhyde, du 2-méthylimidazole et du chlorhydrate de diméthylamine ou de diéthylamine dans de l'acide 25 acétique. Les temps de réaction sont de 20-30 heures et les rendements indiqués sont plutôt médiocres. Le document CN 1105994 décrit la même réaction, toutefois réalisée dans un solvant inerte en présence d'une résine échangeuse d'ions acide. Les températures de réaction sont de 50-140 C et les temps de réaction sont de 80-200 heures. Bien que la formation d'ondansétron par une réaction de transamination avec du 2-méthylimidazole soit connue, il serait souhaitable d'améliorer le temps de réaction et/ou le rendement, en particulier pour la production d'ondansétron à l'échelle commerciale. Résumé de l'invention 0 La présente invention concerne un procédé pour préparer de l'ondansétron ou ses intermédiaires, qui utilise un agent fixant l'eau. Un premier aspect de l'invention concerne un procédé pour produire un composé de formule (1) N \r N \/ \-H3C N CH3 (1) dans lequel une carbazolone de formule (2) (2) du formaldéhyde ou un précurseur de formaldéhyde, une amine de 20 formule (3) ou un de ses sels: R1 HN R2 (3) o chacun de R' et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en Cl à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à 25 5 ou 6 chainons, et un imidazole de formule (5): H N CH3 N (5) ou un de ses sels, sont mis à réagir à température élevée dans un solvant polaire non-aqueux et en présence d'un agent fixant l'eau pour former le composé de formule (1). Un deuxième aspect de la présente invention concerne un procédé qui comprend la mise en contact d'une carbazolone de formule (2) o N CH3 (2) de formaldéhyde ou d'un précurseur de formaldéhyde, et d'une amine de formule (3) ou un de ses sels: R HN, R2 (3) o chacun de R' et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en 15 Ci à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à ou 6 chaînons, dans un solvant polaire non-aqueux et en présence d'un agent fixant l'eau pour former un mélange réactionnel; et la réaction de la carbazolone de formule (2) dans le mélange réactionnel à une température élevée, pour former un mélange réactionnel 20 d'intermédiaire-carbazolone. L'agent fixant l'eau, qui est défini ciaprès, est de préférence l'anhydride acétique ou le pentoxyde de phosphore anhydre. La réaction peut être mise en oeuvre en un temps relativement court, par exemple inférieur à 3 heures, et de préférence mise en oeuvre de façon qu'il ne reste pas plus de 10 % de la carbazolone au bout de 2 25 heures, plus préférablement au bout d'une heure, après le début de la réaction. Une fois que le mélange réactionnel d'intermédiairecarbazolone est formé, un-imidazole de formule (5) ou un de ses sels: H N (5) peut être mis à réagir dans le mélange réactionnel pour former un composé de formule (1), c'est-à-dire l'ondansétron. \/ \_ CH3 N CH3 (1) Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour préparer de l'ondansétron, qui comprend les étapes suivantes: (a) combinaison, dans un solvant non-polaire, d'une carbazolone de 10 formule (2) o N CH3 (2) de paraformaldéhyde; d'une amine de formule (3): R1 [ HN R2 (3) o chacun de R' et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en Ci à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons; d'un agent fixant l'eau; et d'un acide organique, pour former un mélange réactionnel; (b) réaction dudit mélange réactionnel à une température de 50 C à 150 C jusqu'à ce qu'au moins 50 % de ladite carbazolone soit convertie en un produit réactionnel; et (c) ensuite réaction d'un imidazole de formule (5) dans ledit mélange réactionnel contenant le produit réactionnel: H N CH ND (5) ou d'un de ses sels, pour former de l'ondansétron. L'étape réactionnelle (b) est de préférence mise en oeuvre en 1 heure ou moins et l'étape (c) est de préférence mise en oeuvre en 6 heures ou moins. Description détaillée de l'invention La présente invention se base sur la découverte que la conversion d'une carbazolone de formule (2) en ondansétron de formule (1) peut être mise en oeuvre plus aisément, et typiquement plus rapidement, que 10 les procédés connus décrits ci-dessus. On pense que les améliorations sont dues à la présence d'un agent fixant l'eau durant au moins la réaction de la carbazolone de formule (2). Un "agent fixant l'eau", tel qu'utilisé ici, signifie une substance qui est capable de fixer ou d'absorber l'eau durant la réaction afin de rendre l'eau indisponible 15 pour une quelconque réaction inverse ou à l'équilibre. De préférence, l'agent fixant l'eau se lie chimiquement (par liaison covalente) à la molécule d'eau; à savoir, l'agent fixant l'eau réagit avec l'eau pour former un nouveau composé chimique. Typiquement, les agents fixant l'eau sont des acides organiques 20 ou minéraux tels que l'anhydride acétique, le pentoxyde de phosphore anhydre ou l'acide méthanesulfonique. On doit noter que l'anhydride acétique et le pentoxyde de phosphore anhydre réagissent chimiquement avec l'eau et constituent donc des exemples de l'agent fixant l'eau par liaison chimique. Au contraire, l'acide 25 méthanesulfonique coordonne les molécules d'eau et n'est pas du type à liaison chimique, bien qu'il s'agisse d'un agent fixant l'eau. D'autres agents fixant l'eau comprennent les polymères et résines fixant l'eau tels que DOWEX (Dow Chemical) ainsi que d'autres matériaux connus dans la technique. Typiquement, l'agent fixant l'eau est un agent fixant 30 l'eau non- polymère. L'agent fixant l'eau tout spécialement préféré est l'anhydride acétique, également connu sous le nom d'oxyde acétique, qui peut être exprimé par la formule moléculaire (CH3CO)20. En général, l'agent fixant l'eau est présent en une quantité suffisante pour éliminer au moins une quantité à peu près stoechiométrique d'eau par 35 rapport à la carbazolone de formule (2), typiquement de 0,5 à 2 équivalents, de préférence de 1 à 1,5 équivalent par mole de la carbazolone de formule (2). Pour l'anhydride acétique, sont présentes de préférence d'environ 1 à 1,5, en particulier de 1,1 à 1,3 mole par mole de la carbazolone de formule (2). La carbazolone de formule (2) est mise à réagir dans un réaction de condensation apparente, appelée réaction de Mannich, avec du formaldéhyde ou un précurseur de formaldéhyde et une amine de formule (3) ou un de ses sels. On pense que cette réaction produit une aminocarbazolone de formule (4): Ri N R2 N CH3 (4) dans laquelle R' et R2 ont les mêmes significations qu'à propos de la formule (3). La réaction, qui se déroule généralement dans des conditions acides, produit de l'eau en tant que sous-produit. La 15 présence d'un agent fixant l'eau dans la présente invention peut fixer cette eau et donc théoriquement décaler l'équilibre réactionnel vers le côté produit. L'aminocarbazolone de formule (4) est mise à réagir avec un imidazole de formule (5) selon ce que l'on pense être une réaction de trans-amination pour former l'ondansétron de formule (1). Toutefois, on 20 ne sait pas clairement si la trans-amination est une substitution nucléophile directe ou si elle se déroule par un mécanisme d'élimination-addition, c'est-àdire via un composé méthylène exocyclique (6) o (6) qui est formé par élimination du fragment amine du composé (4). La formation du composé méthylène exocyclique (6) a été observée durant la réaction de Mannich. Il peut aussi se former en tant que produit de dégradation de l'ondansétron. Ainsi, les variantes du procédé pour produire de l'ondansétron (1) à partir de carbazolone (2) peuvent être décrites de la façon indiquée dans le schéma suivant. -N R 1 1 (3) HNN R2 / CHCO (4) H N \II (5) \N (2) (1) / H N DIi (5) N I (6) Dans la présente invention, une carbazolone de formule (2), un formaldéhyde ou précurseur de formaldéhyde, une amine de formule (3) 10 ou un de ses sels et un agent fixant l'eau sont combinés dans un solvant polaire non-aqueux pour former un mélange réactionnel. o NH lCH3 HNo R2 (2) (3) Chacun de R' et R2 dans la formule (3) représente indépendamment un groupe alkyle en CI à C4, de préférence méthyle ou éthyle, ou, conjointement avec l'atome d'azote, ils forment un cycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un cycle azoté tel que pipéridine, pyrrolidine et 5 morpholine. De préférence, R' et R2 sont identiques et, plus préférablement, sont des radicaux méthyle ou éthyle. Les sels de l'amine de formule (3) sont typiquement des sels d'addition d'acide dans lesquels l'acide est un acide organique ou minéral et est commodément l'acide chlorhydrique; en d'autres termes, on préfère les sels 10 chlorhydrates. Les amines préférées de formule (3) sont la diméthylamine, la diéthylamine, la pipéridine, la morpholine, et leurs sels chlorhydrates. Le précurseur de formaldéhyde comprend n'importe quel composé qui forme du formaldéhyde in situ, par exemple dans les conditions réactionnelles employées. De préférence, le précurseur de 15 formaldéhyde est le paraformaldéhyde, également connu sous le nom de polyoxyméthylène, qui, lorsqu'il est chauffé, se dépolymérise en formaldéhyde. Le paraformaldéhyde, qui n'est pas gazeux, est généralement plus facile à manipuler que le formaldéhyde et est couramment utilisé dans la littérature des brevets antérieurs, décrite ci20 dessus. Le solvant polaire non-aqueux comprend n'importe quel solvant convenable pour faciliter la formation du mélange réactionnel. En général, tous les réactifs sont solubles, et sont dissous, dans le solvant. L'agent fixant l'eau n'a pas besoin d'être dissous dans le solvant mais 25 doit seulement être en contact réactif avec celui-ci, c'est-à-dire sous la forme d'une suspension de matériau solide dans le mélange réactionnel ou sous la forme d'une colonne que traverse le mélange réactionnel, etc. Typiquement, le mélange réactionnel est une solution à une seule phase. Des solvants convenables comprennent un amide, une cétone, 30 un ester, un acide ou un de leurs mélanges. De préférence, le solvant est le diméthylformamide. Le mélange réactionnel comprend de préférence de plus un acide organique tel qu'un acide aliphatique. En général, l'acide aliphatique contient de 2 à 12 atomes de carbone et est de préférence l'acide acétique. Les proportions molaires de la carbazolone de formule (2), de l'amine de formule (3), et du formaldéhyde ou de son précurseur, se trouvant dans le mélange réactionnel, ne sont pas particulièrement limitées. Dans un but d'économie, l'amine de formule (3) et le 10 formaldéhyde, éventuellement sous la forme d'un précurseur de celui-ci, sont généralement introduits en des quantités molaires équivalentes ou supérieures, c'est-à-dire 1-1,5 mole, typiquement 1,1 à 1,3 mole, par mole de la carbazolone de formule (2). Plus clairement, la quantité de paraformaldéhyde devrait être calculée sur la base de la quantité de 1 5 formaldéhyde qu'elle va fournir, comme cela est classique dans la technique. La quantité d'acide introduite dans le mélange réactionnel est généralement faible et est typiquement située dans la plage allant de 0,01 à 0,3 mole, de préférence de 0,05 à 0,15 mole, par mole de la carbazolone de formule (2). Après formation du mélange réactionnel, la carbazolone de formule (2) est mise à réagir dans le mélange réactionnel de façon que la carbazolone de formule (2) soit consommée et/ou convertie en un intermédiaire, formant ainsi un mélange réactionnel d'intermédiairecarbazolone. On pense que l'intermédiaire est une aminocarbazolone de 25 formule (4) et/ou le composé méthylène exocyclique de formule (6), comme discuté ci-dessus. Quel que soit le produit réactionnel, le mélange réactionnel d'intermédiaire-carbazolone se forme dès que la carbazolone commence à réagir; c'est-à-dire dès que la quantité de carbazolone de formule (2) commence à diminuer. La teneur et les 30 proportions relatives des ingrédients dans le mélange réactionnel d'intermédiaire-carbazolone vont généralement changer au cours du temps lorsque de plus en plus de carbazolone de formule (2) réagit et donc est convertie en produit. Ainsi, qu'il y ait 1 % ou 100 %, ou une valeur intermédiaire quelconque, de la carbazolone de formule (2) qui 35 ait réagi, les mélanges correspondants sont tous des mélanges réactionnels d'intermédiaire-carbazolone. Il est aussi possible que le produit réactionnel initial dans le mélange réactionnel d'intermédiaire- il carbazolone réagisse ou se transforme ensuite, par exemple d'une aminocarbazolone de formule (4) en le composé méthylène exocyclique de formule (6). Si cette conversion est mise en oeuvre dans le mélange réactionnel d'intermédiaire-carbozolone, il peut être alors possible 5 d'utiliser moins de l'amine de formule (3) dans le milieu réactionnel puisque l'amine est libérée dans la conversion en composé méthylène exocyclique de formule (6). Par conséquent, on peut utiliser de petites quantités de l'amine, telles que 0,2 mole ou plus par mole de la carbazolone. Mais une telle quantité sous-stoechiométrique n'est 10 généralement pas préférée, car on pense qu'elle conduit à des vitesses de conversion plus faibles. La réaction se déroule généralement dans des conditions acides et typiquement à une température élevée, située dans la plage allant de 50 C à 150 C, de préférence de 90 C à 120 C, et dans certains modes 15 de réalisation de 100 C à 110 C. Cette réaction peut avantageusement se dérouler à un train relativement rapide. Typiquement, la carbazolone de formule (2) est épuisée et/ou ne réagit plus en l'espace de trois heures. En général, il reste 10 % ou moins de la carbazolone de formule (2) au bout de 2 20 heures, plus préférablement au bout de 1 heure, après le début de l'étape de réaction. Le ou les produits réactionnels, tels que l'aminocarbazolone de formule (4), peuvent être isolés du mélange réactionnel avant conversion ultérieure en ondansétron. De préférence toutefois, le procédé se poursuit sans isolation d'un quelconque produit 25 réactionnel. L'imidazole de formule (5) H CH3 N (5) est ensuite mis à réagir dans le mélange réactionnel d'intermédiairecarbazolone pour former l'ondansétron de formule (1). o NN CH3 (1) L'imidazole de formule (5) peut former de l'ondansétron avec n'importe quel partenaire réactionnel convenable formé dans le mélange réactionnel d'intermédiaire-carbazolone par consommation de la carbazolone de formule (2); par exemple, l'aminocarbazolone de formule (4) ou le méthylène exocyclique de formule (6). L'imidazole de formule (5) 10 peut être ajouté au mélange réactionnel avant, pendant ou après la réaction de la carbazolone de formule (2). Typiquement, l'imidazole de formule (5) est ajouté au mélange réactionnel après que la réaction de la carbazolone a commencé, généralement dans les 0,5 à 2 heures, plus préférablement 0,5 à 1,5 heure, après le début de la réaction de la 15 carbazolone. En variante, l'addition de l'imidazole de formule (5) au mélange réactionnel est typiquement effectuée après que la réaction de la carbazolone a commencé de façon sensible, de préférence après qu'au moins 50 % de la carbazolone a réagi, plus typiquement au moins 80 %, et de préférence une fois que la réaction de la carbazolone est 20 pratiquement terminée, c'est-à-dire que la quantité résiduelle éventuelle de carbazolone est essentiellement stable. La réaction de l'imidazole de formule (5) peut s'effectuer pratiquement en même temps que la réaction de la carbazolone de formule (2). A ce propos, la réaction de l'imidazole ne requiert pas de catalyseur, bien qu'on puisse en fournir 25 un, par exemple de l'iode ou de l'alumine, si on le souhaite. La température réactionnelle est typiquement de 90 C à 120 C. La durée de la réaction de l'imidazole de formule (5) est aussi de préférence relativement brève, prenant fréquemment huit heures ou moins, de préférence 6 heures ou moins, plus préférablement 5 heures 30 ou moins, à partir du moment o l'imidazole commence à réagir. La durée de la réaction se réfère à la quantité de temps pendant laquelle la réaction se déroule et pas nécessairement le temps passé dans le récipient réactionnel. Par exemple, si l'imidazole a complètement réagi, ou atteint un équilibre o le rendement n'augmente pratiquement plus, alors la réaction de l'imidazole représente la durée d'achèvement, que le 5 mélange réactionnel et/ou l'ondansétron soient ou non retirés du récipient à ce moment. L'achèvement de la réaction de l'imidazole (ou de la carbazolone) peut être surveillé par n'importe quels moyens ou techniques convenables tels qu'une CLHP, si on le souhaite. Dans un mode de réalisation préféré, la formation du mélange 10 réactionnel, la réaction de la carbazolone et la réaction de l'imidazole se déroulent dans le même récipient, sous la forme de ce que l'on appelle un procédé dans un seul récipient. En outre, la réaction se la carbazolone se déroule en premier et est pratiquement terminée avant que ledit imidazole de formule (5) soit mis en contact avec le mélange 15 réactionnel et y réagisse pour former l'ondansétron. De préférence, la réaction de la carbazolone est terminée en l'espace d'une heure et la réaction de l'imidazole est terminée en l'espace de 5 heures. De cette façon, la conversion globale de la carbazolone de formule (2) en ondansétron peut être accomplie en moins de huit heures, de 20 préférence en environ 6 heures ou moins, même lors d'une production à l'échelle du kilogramme ou industrielle. Comme indiqué ci-dessus, on pense que la présence d'un agent fixant l'eau, tel que l'anhydride acétique, est responsable de l'amélioration de la vitesse et/ou du rendement du procédé de 25 l'invention. Par exemple, des études ont montré que pour obtenir une conversion de 90 % de la carbazolone dans de l'acide acétique à la température du reflux, il faut 3 heures ou plus, tandis qu'à 80'C, il faut au moins 7 heures. Au contraire, quand la réaction se déroule en présence d'anhydride acétique, une conversion à 90 % peut prendre 30 moins d'une heure. En outre, la réaction subséquente de l'imidazole se déroule aussi plus rapidement, si bien que le procédé dans son entier est de nature plus rapide avec un rendement élevé. L'ondansétron produit peut être isolé du mélange réactionnel par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau et ajustement du pH, si 35 nécessaire, à une valeur de 7-9, de préférence à environ 8. Le produit se sépare à l'état solide, sous forme de base libre, et est recueilli par un procédé de séparation ordinaire tel qu'une filtration ou une centrifugation. La base d'ondansétron brute isolée peut contenir des impuretés et peut être purifiée au degré de pureté souhaité par plusieurs procédés. Si on le souhaite, la base libre d'ondansétron peut être convertie en un sel d'addition d'acide, en particulier un sel 5 d'addition d'acide acceptable en pharmacie tel que le chlorhydrate d'ondansétron. Tous les matériaux de départ utilisés dans le procédé de la présente invention sont disponibles dans le commerce et/ou peuvent être facilement obtenus par des procédés et techniques bien connus 10 dans ce domaine. L'exemple non limitatif suivant est présenté dans le but d'illustrer la présente invention. Exemple a) Dans un réacteur, on introduit sous agitation 6,4 litres de diméthylformamide, 32 ml d'acide acétique, 0,8 litre d'anhydride 15 acétique, 0,8 kg de chlorhydrate de diméthylamine, 290 g de paraformaldéhyde et 1,6 kg de carbazolone (2). On chauffe le mélange à 100-110oC et on agite pendant 1 heure. On ajoute 4,0 kg de 2-méthyl1Himidazole tout en agitant et on agite le mélange pendant 5 heures. On refroidit à 80-1000C, on dilue le mélange réactionnel avec 50 litres 20 d'eau et on le laisse revenir à la température ambiante. On contrôle le pH à plus de 8 et on filtre le solide précipité. On lave le solide deux fois avec 3,2 litres d'eau et on le sèche. b) Dans un réacteur, on introduit 2,1 kg du produit préparé dans l'étape précédente, 115 litres de méthanol et 0,21 kg de charbon 25 activé. On chauffe sous agitation au reflux et on maintient le reflux pendant 1 heure. On filtre à travers un filtre-presse vers un réacteur propre, et on lave le gâteau de filtration avec 2 x 10 litres de méthanol chaud. On chasse par distillation environ 100 litres de méthanol dans la solution combinée. Tout en agitant, on refroidit lentement le résidu 30 de distillation à 0-50C et on l'agite à cette température pendant 1 heure. On filtre le précipité résultant, on le lave avec 2 x 3,2 litres de méthanol froid et on le sèche. Rendement: 1,6 kg. L'invention ayant été décrite, il apparaîtra de façon évidente à 35 l'homme du métier que d'autres changements et modifications de la version actuelle des concepts et des modes de réalisation décrits ici peuvent aisément être effectués ou peuvent être appris par la mise en 1 5 pratique de l'invention, sans s'écarter de l'esprit et du cadre de l'invention. 2850381 16 REVENDICATIONS 1. Procédé pour produire un composé de formule (1): Nq Y N H3C N CH3 (1) caractérisé en ce qu'une carbazolone de formule (2) o N CH3 (2) du formaldéhyde ou un précurseur de formaldéhyde, une amine de formule (3) ou un de ses sels: R1 [ HNNR2 (3) o chacun de RI et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en Cl à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à ou 6 chaînons, et un imidazole de formule (5): H N CH 3 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact d'une carbazolone de formule (2): o N CH3 (2) de formaldéhyde ou d'un précurseur de formaldéhyde, et d'une amine de formule (3) ou un de ses sels: R1 HN R2 (3) dans un solvant polaire nonaqueux et en présence d'un agent fixant l'eau pour former un mélange réactionnel; et ensuite la réaction de la carbazolone de formule (2) dans ledit mélange réactionnel à une 10 température élevée pour former un mélange réactionnel d'intermédiairecarbazolone. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit précurseur de formaldéhyde est le paraformaldéhyde. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que 15 ladite amine de formule (3) est choisie dans l'ensemble constitué par la diméthylamine, la diéthylamine, la pipéridine, la morpholine et leurs sels chlorhydrates. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ladite amine de formule (3) est le chlorhydrate de diméthylamine. 6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'introduction d'un acide organique dans ledit mélange réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit acide organique est l'acide acétique. 8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit solvant polaire non-aqueux est un amide, une cétone, un ester, un acide ou un de leurs mélanges. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit solvant est le diméthylformamide. 10. Procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit agent fixant l'eau est un agent fixant l'eau acide. 11. Procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ledit agent fixant l'eau se lie chimiquement à l'eau. 12. Procédé selon les revendications 1 à 11, caractérisé en ce que ledit agent fixant l'eau est l'anhydride acétique, l'acide méthanesulfonique ou le pentoxyde de phosphore anhydre. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit agent fixant l'eau est l'anhydride acétique. 14. Procédé selon les revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il ne reste pas plus de 10 % de ladite carbazolone de formule (2) après 10 deux heures de réaction. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il ne reste pas plus de 10 % de ladite carbazolone de formule (2) après une heure de réaction. 16. Procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que 15 ladite étape de réaction est mise en oeuvre à une température située dans la plage allant de 50 C à 150 C. 17. Procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que ledit composé imidazole de formule (5) est son sel chlorhydrate. 18. Procédé selon les revendications 1 à 17, caractérisé en ce que 20 ledit composé imidazole est mis en contact avec ledit mélange réactionnel pratiquement en même temps que la formation dudit mélange réactionnel. 19. Procédé selon les revendications 1 à 18, caractérisé en ce que ledit composé imidazole est mis en contact avec ledit mélange 25 réactionnel d'intermédiaire-carbazolone 0,5 à 2 heures après que ladite réaction de ladite carbazolone de formule (2) a commencé. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit composé imidazole est mis en contact avec ledit mélange réactionnel d'intermédiaire-carbazolone après que ladite réaction de ladite 30 carbazolone de formule (2) est pratiquement terminée. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que ledit composé imidazole est mis en contact avec ledit mélange réactionnel d'intermédiaire-carbazolone 0,5 à 1,5 heures après que ladite réaction de ladite carbazolone de formule (2) a commence. 22. Procédé selon les revendications 1 à 21, caractérisé en ce que ladite réaction dudit composé imidazole de formule (5) est pratiquement terminée dans les huit heures suivant son début. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que ladite réaction dudit composé imidazole de formule (5) est pratiquement terminée dans les 5 heures suivant son début. 24. Procédé selon les revendications 1 à 23, caractérisé en ce que 5 ladite réaction dudit composé imidazole de formule (5) s'effectue pratiquement en même temps que ladite réaction de ladite carbazolone de formule (2). 25. Procédé selon les revendications 1 à 24, caractérisé en ce que ladite réaction dudit composé imidazole de formule (5) est effectuée 10 après que ladite réaction de ladite carbazolone de formule (2) est pratiquement terminée. 26. Procédé selon les revendications 1 à 25, caractérisé en ce que le temps de réaction total de ladite réaction de ladite carbazolone de formule (2) et de ladite réaction dudit imidazole de formule (5) ne 15 dépasse pas 8 heures. 27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que ledit temps de réaction total ne dépasse pas 7 heures. 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que ledit temps de réaction total ne dépasse pas 6 heures. 29. Procédé selon les revendications 1 à 28, dans lequel ladite réaction dudit composé imidazole de formule (5) est effectuée à une ou plusieurs températures situées dans la plage allant de 900C à 120'C. 30. Procédé selon les revendications 1 à 29, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la conversion dudit composé de formule (1) en un de 25 ses sels acceptables en pharmacie. 31. Procédé selon les revendications 1 à 30, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) combinaison, dans un solvant non-polaire, d'une carbazolone de formule (2) o N CH3 (2) de paraformaldéhyde; d'une amine de formule (3) ou d'un de ses sels: R1 HN1 R2 (3) o chacun de RI et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en Cl à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à 5 5 ou 6 chaînons; d'un agent fixant l'eau; et d'un acide organique, pour former un mélange réactionnel; (b) réaction dudit mélange réactionnel à une température de 50 C à 150 C jusqu'à ce qu'au moins 50 % de ladite carbazolone soit convertie en un produit réactionnel; et (c) ensuite réaction d'un imidazole de formule (5) dans ledit mélange réactionnel contenant le produit réactionnel: H N CH3 (5) ou d'un de ses sels, pour former de l'ondansétron. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que la température élevée est située dans la plage allant de 50 C à 150 C. 33. Procédé selon la revendication 31 ou 32, caractérisé en ce que ladite étape de réaction (b) est effectuée pendant pas plus de 1 heure et ladite étape de réaction (c) est effectuée pendant pas plus de 5 heures. 34. Procédé selon la revendication 32 ou 33, caractérisé en ce que ledit solvant polaire non-aqueux est le diméthylformamide, ledit agent fixant l'eau est l'anhydride acétique, et ledit acide organique est l'acide acétique. 35. Procédé pour former un mélange réactionnel tel que défini 25 dans les revendications 2 à 34, caractérisé en ce qu'une carbazolone de formule (2) 0o CH3 (2) du formaldéhyde ou un précurseur de formaldéhyde, une amine de formule (3) ou un de ses sels: R1 HN R2 (3) o chacun de R1 et R2 représente indépendamment un groupe alkyle en 5 C1 à C4 ou bien, conjointement avec l'atome d'azote, forment un cycle à ou 6 chaînons, sont mis en contact dans un solvant polaire nonaqueux et en présence d'un agent fixant l'eau pour former le mélange réactionnel d'intermédiairecarbaxolone.