Brevet FR2857598A1 — publié le 20050121

COMPOSES ANTI-ANGIOGENIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT, ET LEUR UTILISATION La présente invention concerne des protéines ayant une activité anti-angiogénique, les acides nucléiques les codant, ainsi que les compositions pharmaceutiques les comprenant. L'angiogenèse est un processus de croissance de nouveaux capillaires sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Trois phénomènes particuliers sont notamment à la base de ce processus : la prolifération, la migration et la différenciation (la tubulogenèse) des cellules endothéliales. L'angiogenèse est activée par certains facteurs de croissances, dits facteurs angiogéniques, tels que le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, facteur de croissance endothélial vasculaire), le FGF-1 (Fibroblast Growth Factor 1, facteur de croissance des fibroblastes 1) ou le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor 2, facteur de croissance des fibroblastes 2). En temps normal, l'angiogenèse est essentiellement restreinte au système reproducteur femelle et à la cicatrisation des plaies. Cependant, l'angiogenèse est également impliquée dans de nombreux cas pathologiques, tels que la rétinopathie diabétique, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, et les cancers. En effet, dans ce dernier cas il a été montré que la croissance tumorale était grandement favorisée par l'apparition au sein de ces tumeurs d'une néo-vascularisation sanguine résultant en particulier de la sécrétion par les tumeurs de facteurs angiogéniques. De nombreuses tentatives de traitements thérapeutiques basées sur l'utilisation de protéines anti-angiogéniques sont en cours. Parmi ces composés, l'un des plus prometteur est l'endostatine (O'Reilly et al., Cell (1997) 88 :277-285), est actuellement en essais cliniques de phase I (Herbst et al., J Clin. Oncol. (2002) 20:3804-3814). L'endostatine est une protéine de 20 kDa correspondant à un fragment du collagène XVIII. L'activité antiangiogénique de cette protéine est due à une inhibition spécifique des cellules endothéliales. Un des principaux inconvénients lié à l'utilisation de ces protéines en tant qu'antiangiogéniques réside dans les quantités nécessaires au traitement d'un individu. Ainsi, il a été estimé que dans le cas de l'endostatine jusqu'à plusieurs grammes de protéine recombinante devaient être administrés au patient chaque jour (Cao, Int. J Biochem. Cell Biol. (2001) 33 :357-369). Cet inconvénient pourrait être aboli par exemple en disposant d'inhibiteurs de l'angiogenèse plus puissants. La fibronectine est une protéine fibreuse constitutive de la matrice extracellulaire (Hynes (1990) in Fibronectins (Springer, New York)). Certains fragments dérivés de cette protéine semblent également avoir une activité anti-angiogénique (Yi & Ruoslathi, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2001) 98 :620-624) d'autres fragments une activité d'inhibition de la croissance endothéliale in vitro (Homandberg et al., Am. J. Pathol. (1985) 120:327-332). Toutefois, dans certains cas il a pu être montré que d'autres fragments de fibronectine favorisaient l'adhésion de cellules métastasiques à la matrice extracellulaire (Mould & Humphries, EMBO J (1991) 10 :4089-4095). ailleurs, ces fragments ne sont pas en essais cliniques. La présente invention a pour objet de fournir des composés ayant une activité antiangiogénique et/ou anti-tumorale pouvant être dans certains cas supérieure à celles des composés anti-angiogéniques de l'art antérieur. La présente invention concerne l'utilisation d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275 à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455(SEQ ID NO : 6), et/ou 456 à 531 (SEQ ID NO: 8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum à une séquence correspondant à SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, , pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis, ou l'arthrite rhumatoïde. SEQ ID NO : 10 correspond aux acides aminés 1447 à 1991 de la séquence peptidique de la fibronectine (SEQ ID NO : 2) (référence P02751 de la base de données SwissProt) codée par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 1. SEQ ID NO : 4 correspond aux acides aminés 1721 à 1812 de la fibronectine, SEQ ID NO : 6 correspond aux acides aminés 1813 à 1901 de la fibronectine, et SEQ ID NO : 8 correspond aux acides aminés 1902 à 1977 de la fibronectine. Avantageusement les séquences peptidiques de l'invention possèdent la propriété de se lier au facteur FGF-2, notamment au facteur FGF-2 de poids moléculaire 18 kDa, et d'inhiber son fonctionnement. Avantageusement les séquences peptidiques de l'invention ont une activité antiangiogénique en bloquant l'action du facteur FGF-2, grâce à leur liaison avec ce dernier. Plusieurs tests permettant de mesurer la liaison des séquences peptidiques de l'invention au facteur FGF-2 sont décrits dans les exemples suivants, ils font notamment appel à des méthodes bien connues de l'homme de l'art tels que le double hybride ou l'ELISA. Le test de liaison en double hybride peut être réalisé selon la méthodologie générale décrite par Van den Berghe et al. (Mol. Endocrinol. (2000) Nov, 14(11), 1709-1724). Un fragment d'ADN codant pour le facteur FGF-2 est introduit dans le plasmide pAS2 (Clontech, numéro d'accès à Genebank : U30497) et un fragment d'ADN codant pour les séquences peptidiques dont on souhaite évaluer la liaison au facteur FGF-2 est introduite dans le plasmide pACT2 (Clontech, numéro d'accès à Genebank : U29899). Les deux plasmides sont alors introduits dans la souche Y190 de Saccharomyces cerevisiae (Clontech ; Harper et al., Cell, 1993 ; 75:805-816 ; Flick & Johnston, Mol. Cell. Biol., 1990 ; 10 (9):4757-4769) dont l'activité p-galactosidase est mesurée. La présence d'une activité p-galactosidase traduit l'existence d'une liaison entre ladite séquence peptidique et le facteur FGF-2. Le test de liaison en ELISA peut être réalisé comme suit. Les parois des puits d'une plaque de microtitration standard sont recouverts de facteur FGF-2. Les séquences peptidiques dont on souhaite mesurer la liaison au facteur FGF-2, couplées à une étiquette histidine, sont ajoutées aux puits en concentrations variables, puis un anticorps marqué dirigé contre l'étiquette histidine est ajouté. Après lavage, la quantité d'anticorps par puits est alors déterminée à l'aide du marqueur, qui peut être une enzyme, un chromophore ou bien un composé radioactif. La quantité d'anticorps par puits est représentative de la liaison entre lesdites séquences peptidiques et le facteur FGF-2. On désigne par homologie le pourcentage d'acides aminés similaires pour deux séquences peptidiques alignées acide aminé par acide aminé, tel que cela peut être obtenu par la mise en #uvre de l'algorithme défini par Altschul et al., Nucleic Acids Res. (1997) 25 :3389-3402 exemple. On désigne par angiogenèse le phénomène de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Ce phénomène permet notamment la croissance tumorale. L'angiogenèse se trouve sous la dépendance de facteurs angiogéniques tels que le facteur FGF-2 par exemple. L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, et/ou possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité anti-angiogénique et ou une activité anti-tumorale. On désigne par activité anti-angiogénique, une activité d'inhibition de l'angiogenèse. Cette activité peut être par exemple mise en évidence in vitro en démontrant l'inhibition à la fois de la multiplication, de la migration et de la tubulogenèse, de cellules endothéliales par les séquences peptidiques de l'invention. La mesure de l'inhibition de la multiplication des cellules endothéliales peut être réalisée en cultivant des cellules endothéliales en présence de la séquence peptidique dont on souhaite évaluer l'activité. La mesure de l'inhibition de la migration des cellules endothéliales peut être réalisée en effectuant une blessure sur un tapis de cellules endothéliales et en incubant ensuite les cellules en présence de la séquence peptidique à tester. On mesure alors le nombre de cellules ayant migré sur la blessure. La mesure de l'inhibition de la tubulogenèse des cellules endothéliales peut être réalisée en mesurant la longueur de tubules formés par des cellules endothéliales cultivées sur gel en présence de la séquence peptidique à tester. On désigne par activité anti-tumorale, une activité permettant d'inhiber la croissance tumorale et/ou d'induire la régression voir la disparition de tumeurs. Cette activité peut être par exemple mise en évidence in vivo en mesurant la masse de tumeurs, dont on a induit le développement chez la souris par injection de cellules tumorales, en présence et en absence d'administration de séquences peptidiques de l'invention et/ou d'acides nucléiques exprimant les séquences peptidiques de l'invention. L'invention concerne notamment l'utilisation telle que définie ci-dessus, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275 à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455 (SEQ ID NO : 6), et/ou - 456 à 531 (SEQ ID NO : 8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. - SEQ ID NO : 12 correspond aux acides aminés 1447 à 1981 de la fibronectine. L'invention concerne en particulier l'utilisation telle que définie ci-dessus, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 367 à 531 (SEQ ID NO : 14) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO: 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. SEQ ID NO : 14 correspond aux acides aminés 1813 à 1977 de la fibronectine. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation telle que définie ci-dessus, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO: 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. SEQ ID NO : 16 correspond aux acides aminés 1716 à 1977 de la fibronectine. L'invention concerne encore plus particulièrement l'utilisation telle que définie cidessus, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - de SEQ ID NO : 4, ou - de SEQ ID NO : 6, ou - de SEQ ID NO : 8, ou - de SEQ ID NO : 10, ou -de SEQ ID NO : 12, ou - de SEQ ID NO : 14, ou -deSEQIDNO: 16, ou - de SEQ ID NO: 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 22, ou - de SEQ ID NO : 24, ou - de SEQ ID NO : 26, ou - de SEQ ID NO : 28, ou - de SEQ ID NO : 30. SEQ ID NO : 18 correspond à la séquence peptidique du clone A dans la suite, elle correspond aux acides aminés 1 à 531 de SEQ ID NO : 10 et aux acides aminés 1447 à 1977 de la fibronectine. SEQ ID NO : 20 est désignée fibstatine (Fib) dans la suite, elle correspond aux acides aminés 270 à 535 de SEQ ID NO : 10 et aux acides aminés 1716 à 1981 de la fibronectine. SEQ ID NO : 22 correspond aux acides aminés 275à 455 de SEQ ID NO : 10 et 1721 à 1901 de la fibronectine, elle correspond à la séquence peptidique du clone C dans la suite. SEQ ID NO : 24 correspond aux acides aminés 275 à 531 de SEQ ID NO : 10 et 1721 à 1977 de la fibronectine. SEQ ID NO :26 correspond aux acides aminés 367 à 531 de SEQ ID NO : 10 et 1813 à à 1977 de la fibronectine. SEQ ID NO :28 correspond à la séquence peptidique du clone D dans la suite, elle correspond aux acides aminés 367 à 535 de SEQ ID NO : 10 et 1813 à 1981 de la fibronectine. SEQ ID NO : 30 correspond à la séquence peptidique du clone E dans la suite, elle correspond aux acides aminés 367 à 545 de SEQ ID NO : 10 et 1813 à 1991 de la fibronectine. L'utilisation des séquences peptidiques SEQ ID NO : 26 et 28 est avantageuse, car ces séquences présentent une taille inférieure à celle de SEQ ID NO : 20 et peuvent s'avérer plus solubles et plus stables que cette dernière. SEQ ID NO : 30 peut exercer une activité anti-angiogénique suite à sa digestion partielle par une protéase in vitro ou in vivo pour générer une protéine ayant une activité anti-angiogénique de SEQ ID NO : 26 ou 28 par exemple. SEQ ID NO :22 peut exercer une activité anti-angiogénique suite à son association avec une ou plusieurs séquences peptidiques, in vitro ou in vivo, pour former un complexe protéique ayant une organisation semblable à une protéine ayant une activité anti-angiogénique de SEQ ID NO : 20 ou 24 par exemple. La présente invention concerne également l'utilisation d'un acide nucléique codant pour une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, ou de son complémentaire, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis, ou l'arthrite rhumatoïde. La présente invention concerne également l'utilisation d'un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : - 823 à 1098 (SEQ ID NO : 3), et/ou - 1099 à 1365 (SEQ ID NO : 5), et/ou - 1366 à 1593 (SEQ ID NO : 7), de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 9, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis, ou l'arthrite rhumatoïde. On désigne par homologie le pourcentage de nucléotides identiques pour deux séquences nucléotidiques alignées nucléotide par nucléotide, tel que cela peut être obtenu par la mise en #uvre de l'algorithme défini par Altschul et al., Nucleic Acids Res. (1997) 25 :3389-3402 exemple. Les séquences nucléotidiques SEQ ID NO : 3,5, 7 et 9 codent respectivement pour les séquences peptidiques SEQ ID NO : 4,6, 8 et 10. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : - 823 à 1098 (SEQ ID NO : 3), et/ou - 1099 à 1365 (SEQ ID NO : 5), et/ou - 1366 à 1593 (SEQ ID NO : 7), de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO :11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. SEQ ID NO : 11 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 1 à 1605 de la séquence SEQ ID NO : 9 et à la séquence s'étendant des nucléotides 4339 à 5943 de la fibronectine. SEQ ID NO : 11code pour SEQ ID NO : 12. Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 1099 1593 (SEQ ID NO : 13) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. SEQ ID NO : 13 code pour SEQ ID NO : 14. Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 808 à 1593 (SEQ ID NO : 15) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. SEQ ID NO :15 code pour SEQ ID NO :16. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - à SEQ ID NO : 3, ou - à SEQ ID NO : 5, ou - à SEQ ID NO : 7, ou - à SEQ ID NO :9, ou - à SEQ ID NO : 11, ou - à SEQ ID NO : 13, ou - à SEQ ID NO : 15, ou - à SEQ ID NO : 17, ou - à SEQ ID NO : 19, ou - à SEQ ID NO: 21, ou - à SEQ ID NO : 23, ou - à SEQ ID NO : 25, ou - à SEQ ID NO : 27, ou - à SEQ ID NO : 29, ou son complémentaire. SEQ ID NO : 17 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 4339 à 5931 de la fibronectine. SEQ ID NO : 19 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5146 à 5943 de la fibronectine. SEQ ID NO : 21 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5161 à 5703 de la fibronectine. , SEQ ID NO : 23 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5161 à 5931 de la fibronectine. SEQ ID NO : 25 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5437 à 5931 de la fibronectine. SEQ ID NO : 27 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5437 à 5943 de la fibronectine. SEQ ID NO : 29 correspond à la séquence s'étendant des nucléotides 5437 à 5973 de la fibronectine. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275 à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455(SEQ ID NO : 6), et/ou 456 à 531 (SEQ ID NO: 8), de la SEQ ID NO : 10, et au maximum à une séquence correspondant à SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables pouvant être utilisés pour des séquences peptidiques dans le cadre de l'invention sont bien connus de l'homme de l'art. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également comprendre d'autres composés, notamment protéiques, ayant une action anti-angiogénique, tels que l'endostatine, l'angiostatine, PF-4, la thrombospondine ou le fragment de prolactine de 16 kDa par exemple, ces protéines sont notamment définies dans Cao Int. J. Biochem. Cell Biol. (2001) 33:357-369. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention conviennent notamment pour l'administration à un patient d'une dose de 15 à 600 mg/m2/jour d'une séquence peptidique selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention conviennent également pour une administration par voie topique, transdermique, intrapéritonéale, intracrânienne, intracéréboventriculaire, intracérébrale, intravaginale, intra-utérine, orale, rectale ou parentérale (par exemple, par voie intraveineuse, intrarachidienne, sous-cutanée ou intramusculaire). Les compositions avantageuses selon la présente invention, destinées à une administration parentérale, comprennent des solutions d'injections stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des agents bactériostatiques et des solutés qui rendent la composition isotonique ; ainsi que des suspensions stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent comprendre des agents de suspension et des épaississants. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend, à titre de substance active, une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : 5- 275 à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455(SEQ ID NO : 6), et/ou -456à531(SEQIDNO:8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou 10- d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou d'une séquence homologue. Selon un autre mode de réalisation pharmaceutique comprend, à titre de comprenant ou étant constituée : avantageux de l'invention, la composition substance active, une séquence peptidique 15- d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 367 à 531(SEQ ID NO : 14) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou . d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou d'une séquence homologue. 20 Selon un autre mode de réalisation pharmaceutique comprend, à titre de comprenant ou étant constituée : avantageux de l'invention, la composition substance active, une séquence peptidique - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535(SEQ ID NO : 12), ou 25- d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou d'une séquence homologue. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition pharmaceutique comprend, à titre de comprenant ou étant constituée : 30 - de SEQ ID NO : 4, ou - de SEQ NO : 6, ou - de SEQ ID NO : 8, ou - de SEQ ID NO : 10, ou - de SEQ ID NO : 12, ou - de SEQ ID NO : 14, ou - de SEQ ID NO : 16, ou - de SEQ ID NO : 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 22, ou - de SEQ ID NO : 24, ou - de SEQ ID NO : 26, ou - de SEQ ID NO : 28, ou - de SEQ ID NO : 30. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un acide nucléique codant pour une séquence peptidique telle que définie dans les compositions pharmaceutiques ci-dessus, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables pouvant être utilisés pour des acides nucléiques dans le cadre de l'invention sont bien connus de l'homme de l'art. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également comprendre d'autres acides nucléiques, ayant une action anti-angiogénique, soit directement, soit par le biais d'une protéine pour laquelle ils codent, telle que l'endostatine, l'angiostatine, PF-4, la thrombospondine ou le fragment de prolactine de 16 kDa par exemple, ces protéines sont notamment définies dans Cao Int. J Biochem. Cell Biol. (2001) 33:357- 369. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention conviennent pour l'administration d'une dose unitaire de 0,5 à 20 mg d'acide nucléique. L'administration des compositions pharmaceutiques peut être, en particulier réalisée par injection intramusculaire puis électrotransfert selon des méthodologies bien connues de l'homme de l'art. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : - 823 à 1098 (SEQ ID NO : 3), et/ou - 1099 à 1365 (SEQ ID NO : 5), et/ou - 1366 à 1593 (SEQ ID NO : 7), de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 9, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend, à titre de substance active, un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : - 823 à 1098 (SEQ ID NO : 3), et/ou - 1099 à 1365 (SEQ ID NO : 5), et/ou - 1366 à 1593 (SEQ ID NO : 7), de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend, à titre de substance active, un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 1099 à 1593 (SEQ ID NO : 13) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend, à titre de substance active, un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 808 à 1593 (SEQ ID NO : 15) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou -, à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus ou à une séquence homologue. ou étant constituée d'une séquence correspondant : -àSEQIDNO: 3, ou 5 - à SEQ ID NO : 5, ou - à SEQ ID NO : 7, ou - à SEQ ID NO : 9, ou - à SEQ ID NO: 11, ou - à SEQ ID NO: 13, ou 10 - à SEQ ID NO: 15, ou -àSEQIDNO: 17, ou -àSEQIDNO: 19, ou -àSEQIDNO: 21, ou - à SEQ ID NO : 23, ou 15 - à SEQ ID NO : 25, ou -àSEQIDNO: 27, ou - à SEQ ID NO : 29, ou son complémentaire. Selon une autre mode de réalisation la présente invention concerne une composition 20 pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprenant à titre de substance active un vecteur d'expression eucaryote comprenant un acide nucléique tel que défini dans les compositions pharmaceutiques ci-dessus, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les vecteurs d'expression selon l'invention peuvent également comprendre en plus des 25 acides nucléiques codant pour des séquences peptidiques ayant également une activité anti-angiogénique, telles que l'endostatine ou l'angiostatine ou PF4 ou le fragment de prolactine de 16 kDa par exemple Selon encore un autre mode de réalisation la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active une cellule 30 eucaryote ou procaryote transformée par un acide nucléique tel que défini dans les La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre substance active un anticorps anti-idiotypique dirigé contre le paratope d'un anticorps dirigé contre une séquence peptidique telle que définie dans l'une des utilisations ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On désigne par paratope la partie d'un anticorps responsable de son interaction avec un épitope d'un antigène reconnu par ledit anticorps. Un anticorps anti-idotypique selon l'invention peut être préparé selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, notamment-par injection d'un anticorps dirigé contre une séquence peptidique selon l'invention à un animal, tel qu'un lapin ou une souris par exemple. Avantageusement, l'anticorps anti-idiotypique selon l'invention, possède des propriétés de liaison au FGF-2. L'anticorps anti-idiotypique de l'invention peut être humanisé, par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Des fragments de cet anticorps peuvent également être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, tels que des fragments scFv, Fab ou F(ab)'2 bien connu de l'homme de l'art. La présente invention concerne également une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10 et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 12 dans la séquence totale de ladite séquence peptidique étant différentes de celles qui sont adjacentes à SEQ ID NO: 12 dans la séquence de la fibronectine humaine, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. L'invention concerne notamment une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, comprenant ou étant constituée : - de SEQ ID NO : 12, ou - de SEQ ID NO : 14, ou -deSEQIDNO: 16, ou - de SEQ ID NO: 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 24, ou - de SEQ ID NO: 26, ou - de SEQ ID NO : 28, les séquences adjacentes aux extrémités des SEQ ID NO : 12,14, 16,18, 20,24, 26 et 28 dans la séquence totale de ladite séquence peptidique étant différentes de celles qui sont respectivement adjacentes à SEQ ID NO : 12,14, 16,18, 20,24, 26 et 28 dans la séquence de la fibronectine humaine. La présente invention concerne également un acide nucléique, comprenant ou étant constitué d'une séquence codant pour l'une des séquence peptidiques telles que définies ci-dessus, ou son complémentaire. L'invention concerne aussi un acide nucléique s'hybridant à un acide nucléique tel que définis ci-dessus, ou à son complémentaire, dans les conditions d'hybridation suivantes : 0,75 M NaCl, 0,75 mM citrate de sodium, 60 C . La présente invention concerne également un acide nucléique comprenant ou étant constitué d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 808 à 1593 (SEQ ID NO : 15) de SEQ ID NO : 9 et au maximum à la séquence SEQ ID NO : 11, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 11dans ledit acide nucléique étant différentes de celles qui sont adjacentes à SEQ ID NO : 11dans la séquence de la fibronectine humaine, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire. L'invention concerne plus particulièrement un acide nucléique tel que défini ci-dessus, comprenant ou étant constitué d'une séquence correspondant : - à SEQ ID NO : 11, ou - à SEQ ID NO : 13, ou - à SEQ ID NO : 15, ou - à SEQ ID NO : 17, ou - à SEQ ID NO : 19, ou - à SEQ ID NO : 23, ou - à SEQ ID NO : 25, ou - à SEQ ID NO : 27, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 11, 13,15, 17, 19, 23, 25 et 27 dans ledit acide nucléique étant respectivement différentes de celles qui sont adjacentes aux SEQ ID NO : 11, 13,15, 17,19, 23,25 et 27 dans la séquence de la fibronectine humaine, ou son complémentaire. L'invention concerne notamment un vecteur d'expression eucaryote ou procaryote comprenant un acide nucléique tel que défini ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation la présente invention concerne une cellule eucaryote ou procaryote transformée par un acide nucléique tel que défini dans les compositions décrites ci-dessus. L'invention concerne également un anticorps dirigé contre une séquence peptidique telle que définie dans l'une des utilisations ci-dessus. Cet anticorps peut notamment être préparé selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, par injection des séquences peptidiques selon l'invention à des animaux tels que des chevaux, des lapins, des rats ou des souris et l'extraction du sérum desdits animaux. Un tel anticorps est notamment utile pour la fabrication de kis permettant de doser les séquences peptidiques selon l'invention, par exemples dans des fluides ou des tissus naturels, tels que du sang, du sérum, du plasma ou des extraits de muscles par exemple Le dosage peut par exemple être réalisé selon la méthode ELISA. L'invention concerne également des fragments de l'anticorps ci-dessus, tels que des fragments Fab, F(ab)'2 ou scFv par exemple. L'invention concerne également un anticorps anti-idiotypique dirigé contre le paratope de l'anticorps défini ci-dessus. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 La Figure 1 représente les résultats d'un test ELISA mesurant l'interaction établie entre le facteur FGF-2 fixé sur les parois des puits d'une plaque de microtitration et la fibstatine, la présence de fibstatine étant révélée par un anticorps marqué à la péroxydase de raifort. L'axe des ordonnées représente la densité optique à 490 nm. L'axe des abscisses représente la concentration en fibstatine (en g/ml). 10 Figure 2 La Figure 2 représente l'effet de milieu conditionné dilué au 3/4 (colonne noire) ou au 1/2 (colonne blanche) contenant de la fibstatine (Fib) ou de l'endostatine (Endo) sur la croissance de cellules endothéliales en culture, par comparaison avec des cellules endothéliales témoins (colonne hachurée). L'axe des ordonnées représente le pourcentage de croissance par rapport 15 à la croissance des cellules témoins. Figure 3 La Figure 3 représente l'effet de la fibstatine recombinante (colonnes noires) ou de l'endostatine recombinante (colonnes blanches) sur la croissance de cellules endothéliales en 20 culture. L'axe des ordonnées représente le pourcentage d'inhibition de croissance par rapport à la croissance de cellules témoins, l'axe des abscisses représente la concentration en protéine recombinante (en g/ml). Figure 4 @ 25 La Figure 4 représente l'effet de la fibstatine (colonne blanche) sur la croissance de cellules non-endothéliales B16 et NIH-3T3 par rapport à un témoin (colonne noire). L'axe des ordonnées représente le pourcentage de croissance cellulaire. Figure 5 30 La Figure 5 représente l'effet de la fibstatine sur la migration cellulaire de cellules endothéliales. L'effet de la fibstatine et du FGF-2 est comparé à l'effet du FGF-2 seul. L'axe des ordonnées,représente le nombre de cellules ayant migré. Figure 6A, Figure 6B, Fleure 6C et Figure 6D Les Figures 6A, B, C et D représentent l'effet de la fibstatine sur la différenciation cellulaire en tubules des cellules endothéliales. La Figure 6A est une photographie représentant des cellules endothéliales (points noirs) 5 cultivées en MatriGel (Becton et Dickinson, Bedford, MA) en absence de FGF-2 et de fibstatine. La Figure 6B est une photographie représentant des cellules endothéliales (traits noirs) cultivées en MatriGel en présence de FGF-2 et en absence de fibstatine. La Figure 6C est une photographie représentant des cellules endothéliales (points noirs) 10 cultivées en MatriGel en présence de FGF-2 et de fibstatine. La Figure 6D représente la tailles des tubules formés à partir des cellules endothéliales cultivées en absence de FGF-2 et de fibstatine (colonne de gauche), en présence de FGF-2 et en absence de fibstatine (colonne du milieu) et en présence de FGF-2 et de fibstatine (colonne de droite). L'axe des ordonnées représente la taille des tubules (en unités arbitraires). 15 Figure 7 La Figure 7 représente l'effet de la fibstatine sur la migration de cellules endothéliales in vivo. Le nombre de cellules endothéliales (x 10-4) ayant colonisé 100 mg de MatriGel est représenté en ordonnée, en fonction de l'ajout dans le gel de FGF-2 (colonne noire), de FGF-2 20 et de fibstatine (colonne hachurée) et de FGF-2 et d'endostatine (colonne blanche). Figure 8 La Figure 8 représente le schéma du plasmide pSCT-Fib. Les sites de restriction sont représentés avec leur localisation en kb. Amp représente le gène de résistance à l'ampicilline, 25 CMV représente le promoteur du cytomégalovirus, pT7 représente le promoteur du phage T7, PS représente la séquence codant le peptide signal du VEGF, HA représente la séquence codant un épitope dérivé de l'hémaglutinine A, Fib His représente la séquence codante de la fibstatine fusionnée avec une étiquette hexahistidine, IVS2-P représente l'intron de la ss- globine de lapin, Ori SV40 représente l'origine de réplication du virus SV40 et ORI 30 représente une origine de réplication bactérienne. Figure 9A et Figure 9B La Figure 9A représente l'activité ss-galactosidase (en ordonnées, unités arbitraires) exprimée par un plasmide co-injecté dans un muscle de souris avec un plasmide codant pour la fibstatine (colonne hachurée), l'endostatine (colonne blanche) ou un plasmide témoin (colonne noire). La Figure 9B représente la concentration sérique en endostatine (en ordonnée, ng/ml) pour une souris témoins (colonne noire) ou ayant reçu une injection de plasmide codant pour 5 l'endostatine (colonne blanche). Figure 10 La Figure 10 représente l'effet de la fibstatine sur la croissance tumorale. La masse de tumeurs de mélanome B16 (en ordonnées, mg) a été mesurée pour des souris ayant reçu une 10 injection de cellules B16 et ayant été traitées par l'injection d'un plasmide témoin (colonne noire), ou d'un plasmide codant pour la fibstatine (colonne hachurée) ou l'endostatine (colonne blanche). EXEMPLE 1 Identification de fragments de fibronectine se liant au facteur FGF-2 par la méthode du double hybride Le système de clonage et d'expression double-hybride a été réalisé comme décrit par Van den Berghe et al. Brièvement la forme de 18 kDa du facteur FGF-2 a été utilisée comme appât, et l'ADNc correspondant a été inséré dans le vecteur pAS2 (Clontech). Une banque 10 humaine de placenta (Clontech, Palo Alto, CA) clonée dans le vecteur pACT2 (Clontech) a été criblée dans la souche Y190 (Clontech) de Saccharomyces cerevisiae. L'activité B-galactosidase d'extraits obtenus à partir de 10 colonies de levures poussées sur la nuit dans 4 ml de milieu de sélection (DOB-Trp/-Leu) (milieu "Drop Out Base" : sans tryptophane, sans leucine), a été mesurée à l'aide du test Galacto-Light (Tropix Inc. Bedford, MA) dans les 15 conditions décrites par le fabriquant. Le criblage de la banque de placenta en utilisant comme appât la forme du FGF-2 de 18 kDa (155 a. a.) a permis d'isoler deux clones A et B contenant chacun un ADNc codant pour une protéine susceptible d'interagir avec le FGF-2. Après séquençage et recherche 20 d'homologie dans les banques de données, il a pu être mis en évidence que les deux ADNc isolés étaient identiques à 100 % à une région particulière de l'ADNc codant pour la fibronectine L'un des fragments clonés, le fragment A, présente une taille .de 1593 paires de bases 25 et code pour un fragment de fibronectine de 531acides aminés tandis que le fragment B de 798 paires de bases code pour un fragment de 266 acides aminés, qui a été nommé fibstatine (Fib). Ces deux clones correspondent à la même région de la fibronectine. Le clone A correspond aux acides aminés 1447 à 1977 de la fibronectine (SEQ ID NO : 2) et le clone B aux acides aminés 1716 à 1981. 30 Afin de définir plus précisément la région responsable de la liaison au FGF-2, divers fragments dérivés du clone B ont été générés par PCR, clonés dans le plasmide pACT2 et testés en double hybride comme décrit ci-dessus. Ces fragments sont les suivants: - un fragment issu d'un clone C correspondant aux résidus 1721 à 1901 de la fibronectine, - un fragment issu d'un clone D correspondant aux résidus 1813 à 1981 de la fibronectine, - un fragment issu d'un clone E correspondant aux résidus 1813 à 1991 de la fibronectine. Les résultats obtenus sont portés dans le tableau 1 ci-dessous : Clone testé Interaction avec FGF-2 A + B + C D + E Tableau 1 : du test en double hybride de l'interaction entre des fragments de fibronectine et le facteur FGF-2 Le sous-fragment D de la fibstatine semble donc être porteur de l'activité de liaison au FGF-2. 10 Par ailleurs, il est envisageable que in vivo le fragment E ait une activité de liaison à FGF-2 suite à une coupure protéolytique, a contrario il semble également possible que le fragment C puisse s'associer à un autre fragment protéique pour reconstituer un fragment actif. 15 Afin de vérifier la spécificité d'interaction du FGF-2 avec la fibstatine, l'interaction de ce fragment avec d'autres membres de la famille des FGF : le FGF-l, le FGF-3 et le FGF-6, a été testée en double hybride. Pour cela, les ADNc codant pour différents membres de la famille des FGF et la fibstatine ont été fusionnés au domaine de liaison à l'ADN (DB) ou au domaine d'activation (AD) de Gal4 et co-transfectés dans la levure. Les intensités 20 d'interactions évaluées par la mesure de l'activité ss-galactosidase ont révélé que la fibstatine interagissait de manière spécifique avec le FGF-2. EXEMPLE 2 Effets anti-angiogénique in vitro de fragments de fibronectine se liant au facteur FGF-2 25 1. Clonage du gène de la Fibstatine La séquence@codante de la fibstatine a été amplifiée par PCR à partir du plasmide pACT2 contenant l'ADNc de la fibstatine isolé par le criblage en double-hybride. L'amorce sens était 5'-AAACTCGAGACCATGGGAACCCAGTCCACAGCT-3' (SEQ ID NO : 31) et l'amorce antisense 5'-AAAGGATCCTTACTTCAGGGCAATGACATA-3' (SEQ ID N0:32). La séquence codante de l'endosatine (Endo) a été amplifiée par RT-PCR à partir d'ARN de cellules NIH-3T3. L'amorce sens était 5'-AAACCATGGGAATTCATACTCATCAGGAC 5 TTTCAGCC-3' (SEQ ID N0:33) et l'amorce antisens 5'-GGATCCTTAC TATTTGGAGAAAGAGGTCATGAAGC-3' (SEQ ID NO : 34). Les séquences codantes de la fibstatine et de l'endostatine ont alors été insérées dans le plasmide pET-15b (Novagen) en phase avec l'étiquette histidine pour la production de protéines recombinantes dans Escherichia coli, pour donner les plasmides pET-Fib et pET-Endo. Les ADNc de la fibstatine 10 et de l'endostatine ont également été clonés dans les vecteurs d'expression eucaryotes, pUHDlO-3 (Grossen & Bujard, 1992, PNAS (1992) June 15 ; 5547-5551) pour former pUHD-Fib et pUHD-Endo, et pSCT (Prats, 1992, Mol. Cell. Biol. (1992) Octobre ; 12 (10) 4796-4805), pour former pSCT-Fib (Fleure 8) et pSCT-Endo, en phase avec le peptide signal de VEGF-A (Huez et al., 2001, Mol. Endocrinol. (2001) décembre 15 (12) et 15 l'épitope HA (épitope hémagglutinine), utilisables respectivement pour une expression en milieu conditionné et en électrotransfert. Toutes les séquences ont été vérifiées par séquençage à l'aide du kit ABI Prism Dye Terminator (Applied Biosystems, Foster City, CA). 2. Production de la fibstatine 20 a. Production en milieu conditionné Des cellules HeLa HT (Cayrol, Journal of Virology, July 1995; 69 (7) 4206-4212) ensemencées à 1,2 x 106 par boîte de diamètre 100 mm ont été transfectées au Fugene (Roche, Allemagne) le lendemain, par 17 g de plasmide pUHD-Fib, pUHD-Endo ou pUHDlO-3. 24h après la transfection, les cellules ont été incubées dans 6 ml de milieu DMEM (Dulbecco 25 Modified Eagle Medium)(Invitrogen) + 1 % SVF (Sérum de Veau F#tal). Le milieu conditionné a été récupéré 24h après, centrifugé 5 min à 1700 tpm, filtré (sur filtre de 45 m) et congelé à - 80 C. b. Production par Escherichia coli 30 Des bactéries E. coli BL21 ont été transformées avec les plasmides pET-Fib, pET-Endo ou un plasmide contrôle permettant l'expression de la GST (Glutathion S Transférase) fusionnée aux 6 histidines. 100 ml de culture bactérienne sur la nuit a ensuite été diluée dans un litre de milieu LB (Luria-Bertani). L'expression des protéines a été induite à une DO600 nm de 0,6-0,8 par addition d'IPTG (isopropyl-p-D-thiogalactopyranoside) à la concentration de 0,5 mM. Après 4h d'expression à 37 C, les bactéries ont été récupérées par centrifugation 10 min à 5000 tpm. Le culot bactérien a alors été lysé par resuspension dans 30 ml de tampon A (Tris 20 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, chlorure de guanidinium 6 M, octyglucoside 4 mM, imidazole 10 mM). La suspension de bactéries a été soniquée puis centrifugée à 13000 tpm durant 30 min. 5 Le surnageant obtenu a été incubé avec 0,75 ml de billes de nickel-agarose préalablement équilibrées dans le tampon A. Après 2 h d'incubation sur une roue à 4 C, les billes ont été lavées successivement par 50 ml de Tampon B (Tris 20 mM pH 7,4, NaCl 2 M, urée 6 M, imidazole 20 mM) puis par 100 ml de Tampon C (Tris 20 mM pH 7,4, NaCl 0,15 M, imidazole 20 mM). Après le dernier lavage, les billes ont été déposées sur une colonne de 10 chromatographie Polyprep (Biorad) et éluées avec des fractions de 500 l de Tampon C contenant 200 mM d'imidazole. La présence de protéine a été vérifiée par dosage de Bradford (BioRad 500-0114, Californie) et SDS-PAGE suivi d'une coloration au bleu de Coomassie. c. Production en cellules d'insecte 15 Les ADNc codant pour la fibstatine et l'endostatine fusionnées avec 6 histidines ont été clonés dans un vecteur permettant leur expression et leur sécrétion par le système Baculovirus. Les protéines sécrétées dans le milieu de culture des cellules d'insecte, dépourvu de sérum, ont été purifiées par précipitations successives au sulfate d'ammonium (20,50 puis 80 %). La majorité des protéines recombinantes se trouvant dans la fraction 50 %, celle-ci a 20 été dialysée dans du PBS à 4 C et les protéines ont été purifiées sur colonne de nickel agarose. Après plusieurs lavages au PBS + 20 mM imidazole, les protéines ont été éluées par du PBS + 200 mM imidazole. La présence de protéine est vérifiée par dosage de Bradford et SDS-PAGE suivi d'une coloration au bleu de Coomassie. 25 3. Interaction de la fibstatine avec le facteur FGF-2 Une plaque de 96 puits a été tapissée sur la nuit à 4 C par du FGF-2 ou de la SAB (Sérum Albumine Bovine) à 10 g/ml. La plaque a été rincée avec du PBS-tween 0,2% et 100 l de solution de blocage ont été ajoutés par puits pendant 1 h à 37 C. La solution de blocage a été évacuée et la plaque rincée. Des concentrations variables de fibstatine avec une étiquette 30 histidine ont été ajoutées pendant 2 h à 37 C. Après trois rinçages, des anticorps dirigés contre l'étiquette histidine conjugués à de la peroxydase de raifort (1/1000) ont été ajoutés pendant 1 h à 37 C. Trois rinçages ont alors été effectués et les complexes ont été révélés à l'aide de 100 l par puits de o-phénylènediamine (4 mg/ml) contenant 0,03% (v/v) de peroxyde d'hydrogène dans 0,1 M de tampon citrate, pH 5,0. Après 20 minutes, les réactions ont été arrêtées avec 50 l de H2S04 2 M et l'absorbance a été mesurée à 490 nm. Les résultats obtenus après soustraction du signal non spécifique (interaction Fib/BSA) révèlent que la fibstatine est capable d'interagir de manière directe et dose dépendante avec le FGF-2 (Figure 1). 4. Effets de la fibstatine sur les cellules endothéliales a. Culture des cellules 10 Les cellules ont été cultivées dans du DMEM supplémenté en glutamine (1 %), amphotéricine B (1 %), gentamicine (0,5 %) et par 10 % SVF ou 10 % SV (Sérum de Veau nouveau né) pour les cellules HeLa (numéro ATCC : CCL2) et ABAE respectivement (Couderc, 1991, Cell. Regul., vol 2, pages 709-718). Les cellules ABAE ont par ailleurs été cultivées en présence de 1 ng/ml de FGF-2. Les cellules B16 (ATCC CRL6475) ont été cultivées en RPMI 15 (Roswell Park Memorial Institute) supplémenté en glutamine (1 %), amphotéricine B (1 %), gentamicine (0,5 %) et en 10 % SV. Les cellules ont été cultivées dans des étuves à 5 % CO2 pour les cellules HeLa et B 16 et 10 % CO2 pour les ABAE. b. Inhibition de la prolifération 20 Pour le test de prolifération, les cellules ABAE ont été ensemencées à 5 x 104 cellules/ml de milieu. Le lendemain le milieu a été changé et les cellules ont été incubées en présence de milieu conditionné préparé selon le paragraphe 2a et dilué au 1/4 ou au 1/2 en présence de 0,5 ng/ml de FGF-2.72h après, les cellules ont été trypsinées et comptées. Les résultats obtenus représentés Figure 2 montrent que la présence de Fib dans le milieu 25 inhibe la prolifération des ABAE de manière comparable à celle de l'endostatine. Des expériences similaires ont été réalisées avec de la fibstatine recombinante préparée chez E. coli. Les résultats obtenus après comptage des cellules et représentés Figure 3 confirment l'effet inhibiteur et dose-dépendant de la fibstatine sur la prolifération des ABAE stimulées par FGF- 30 2. En effet, à 1 ug/ml Fib inhibe à 50% la prolifération des cellules induite par FGF-2. De plus, dans nos conditions expérimentales, l'effet de la fibstatine paraît supérieur à celui de l'endostatine. Les fragments anti-angiogéniques décrits jusqu'à présent inhibent de manière spécifique la prolifération des cellules endothéliales. Afin de vérifier si Fib présente cette même caractéristique, l'effet de Fib a été testé sur la prolifération de fibroblastes NIH-3T3 et sur celle de cellules de mélanome B16. Les résultats présentés Figure 4 révèlent que la fibstatine ne provoque aucune inhibition de la prolifération de ces cellules, suggérant que l'effet anti-prolifératif de Fib est spécifique des cellules endothéliales. 5 c. Inhibition de la migration 3 x 105 cellules ABAE ont été ensemencées dans des boîtes de diamètre 35 mm dans leur milieu de culture supplémenté en FGF-2 (1 ng/ml). Après 48h, les cellules ont été cultivées en absence de sérum durant 24h. Une "blessure" a ensuite été réalisée sur le tapis cellulaire à 10 l'aide d'un cône, les cellules ont été lavées et incubées dans du milieu sans sérum supplémenté en FGF-2 (5 ng/ml) en présence ou non de 1 g/ml de Fib ou d'endostatine. Les cellules ayant migré sur la "blessure" ont été comptabilisées 14 h plus tard. Les résultats présentés Figure 5 montrent que la fibstatine inhibe fortement l'effet activateur du FGF-2 sur la migration des ABAE. 15 d. Inhibition de la différenciation La fibstatine a été testée dans un modèle d'angiogenèse in vitro permettant d'évaluer le niveau de tubulogénèse de cellules endothéliales. Des plaques de 24 puits ont été tapissées avec 300 l de MatriGel par puits (mélange 20 de protéines issues de membranes basales de sarcomes murins à teneur réduite en facteurs de croissance, liquide à 4 C et solide à 37 C (Becton et Dickinson, Bedford, MA)), et laissées à polymériser pendant 1 h à 37 C. Des cellules ABAE (2 x 105 cellules/ml) en suspension dans 500 l de milieu de culture ont été ajoutées dans chaque puits. Du FGF-2 (0,5 ng/ml) avec ou sans fibstatine (1 g/ml) a été ajouté aux puits et les plaques ont été incubées sur la nuit à 25 37 C. Après le retrait du milieu, la culture a été fixée et la longueur du réseau de tubules a été mesurée à l'aide du système Q Win de Leica (Leica microsystem, Rueil-Malmaison, France). Les résultats présentés Figures 6A, B, C et D révèlent que l'addition de 1 g de Fib inhibe la formation des tubules. L'absence de toxicité dans ces conditions a été vérifiée par mesure de LDH (Lactate déhydrogénase) libérée dans le milieu de culture à l'aide du Kit 30 CytoTox 96 (Promega). EXEMPLE 3 Effets anti-angiogénique et anti-tumoral in vivo de fragments de fibronectine se liant au facteur FGF-2 1. Animaux utilisés Des souris C57B1/6 âgées de 6 à 10 semaines ont été maintenues dans des cages en acier inoxydable en groupe de 5, à température contrôlée avec des cycles jour-nuit de 12 heures, et nourries avec de la nourriture de laboratoire standard. Toutes les procédures ont été réalisées selon les recommandations de l'European Accreditation of Laboratory Animal Care. 2. Inhibition de l'angiogenèse in vivo 300 l de MatriGelTM supplémentés avec 100 ng de FGF-2 en présence ou non de 10 g de fibstatine ou d'endostatine (préparés dans des cellules d'insectes), ont été injectés en sous- cutané à des souris femelles C57B1/6. 1 semaine après, les implants de MatriGel ont été 15 récupérés, dissous par du MatriSperse (Beckton et Dickinson) et les cellules endothéliales comptées à la cellule de Malassez. Comme le montre la Figure 7, la fibstatine inhibe à 50 % l'angiogenèse induite par FGF-2, cet effet est supérieur à celui induit par l'endostatine. 20 3. Inhibition de la croissance tumorale in vivo Afin d'évaluer l'effet anti-tumoral de la fibstatine, le plasmide l'exprimant a été électrotransféré in vivo à des souris porteuses de mélanomes B16. Des souris femelles C57B1/6 anesthésiées par injection intra-péritonéale de kétamine (150 mg/kg) ont reçu une injection sous cutanée de 106 cellules tumorales B16 dans 100 l de PBS 25 (temps d'incubation : environ 10 minutes avant injection des plasmides). 50 g de plasmide (5 g de plasmide LacZ + 45 g de pSCT Fib (Figure 8\ pSCT Endo ou pSCT) préparés à l'aide du kit Maxiprep Endofree (Qiagen, France) et dilués dans 50 l de PBS ont été injectés dans le quadriceps des souris avec une seringue 26G 0,45x10. Les plasmides injectés ont alors été immédiatement électrotransférés par deux électrodes de 10 mm de diamètre, séparées de 4 30 mm, en contact avec la peau à l'aide d'un appareil ElectroSquare Porator ECM830 (BTX, Genetronics, San Diego, CA) par 8 impulsions de 20 ms à 80V. L'efficacité de l'électroporation a été favorisée par l'utilisation d'un gel à ultrason appliqué sur la patte. L'injection suivie de l'électrotransfert des plasmides a été recommencée 5 jours plus tard. 10 jours après la première injection, les tumeurs et les muscles électrotransférés ont été récupérés et pesés. Les muscles ont ensuite été lysés dans 350 l de tampon de lyse P-Gal (Tropix) et homogénéisés à l'aide d'un ultra-turax (Polylabo). La suspension a été centrifugée à 13000 tpm durant 10 min. Le dosage de l'activité ss-galactosidase a alors été réalisé sur 20 l de surnageant à l'aide du kit Galacto LightTM (Tropix). Le sérum des souris a également été 5 récupéré à l'aide de tubes Capiject (Terumo) contenant un gel de silice facilitant la récupération du sérum. L'endostatine circulante a été dosée à l'aide du kit ELISA Mouse Endostatine Accucyte (Cytimmune). Les résultats présentés Figure 9A confirment que les plasmides codant pour LacZ, co-injectés avec pSCT-Fib, pSCT-Endo ou pSCT, ont bien été injectés dans le muscle et étaient 10 correctement exprimés. Les résultats obtenus pour l'endostatine circulante dans le sérum des souris électrotransférées avec pSCT-Endo confirment que la protéine est bien exprimée et sécrétée, atteignant une concentration moyenne de 15 ng/ml dans le sérum des souris (Figure 9B). L'analyse des tumeurs a permis de montrer que les souris ayant reçu une injection du 15 plasmide pSCT-Fib présentent une masse tumorale diminuée de moitié par rapport aux souris injectées avec le plasmide contrôle. Les souris ayant reçu une injection du plasmide pSCT- Endo présentent également une diminution de leur masse tumorale mais statistiquement non significative (Figure 10). Les résultats ont été obtenus en utilisant 14 souris par groupe. 20 Par ailleurs ces résultats ont été complétés par une expérience similaire réalisée avec un plasmide pSCT-D exprimant le fragment D de l'Exemple I, correspondant aux résidus 1813 à 1981 de la fibronectine. Les résultats obtenus indiquent que l'injection intramusculaire de ce plasmide, suivie d'un électrotransfert, induisent également une diminution de la masse tumorale par rapport à des souris n'ayant reçu que le plasmide pSCT. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455 (SEQ ID NO : 6), et/ou - 456 à 531 (SEQ ID NO : 8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum à -une séquence correspondant à SEQ ID NO :10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis, ou l'arthrite rhumatoïde. 2. Utilisation selon la revendication 1, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275 à 366 (SEQ ID NO : 4), et/ou - 367 à 455(SEQ ID NO : 6), et/ou 456 à 531 (SEQ ID NO : 8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQIDNO: 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 367 à 531 (SEQ ID NO : 14) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQIDNO: 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, d'une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - de SEQ ID NO : 4, ou - de SEQ ID NO: 6, ou - de SEQ ID NO : 8, ou -deSEQIDNO 10, ou - de SEQ ID NO : 12, ou . - de SEQ ID NO : 14, ou - de SEQ ID NO : 16, ou - de SEQ ID NO : 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 22, ou - de SEQ ID NO : 24, ou - de SEQ ID NO : 26, ou 5 - de SEQ ID NO : 28, ou - de SEQ ID NO :30. 6. Utilisation d'un acide nucléique codant pour une séquence peptidique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 5, ou de son complémentaire, pour la 10 préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis, ou l'arthrite rhumatoïde. 7. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active une séquence 15 peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : - 275 à 366 (SEQ ID NO -367à455(SEQIDNO - 456 à 531 (SEQ ID NO 4), et/ou 6), et/ou 8), 20 de SEQ ID NO : 10, et au maximum à une séquence correspondant à SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au acteur FGF-2, ou 25- d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 30 8. Composition pharmaceutique substance active une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus : : 4), et/ou : 6), et/ou - 456 à 531 (SEQ ID NO : 8), de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, comprenant à titre de substance active une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 367 à 531 (SEQ ID NO : 14) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO: 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 à 9, comprenant à titre de substance active une séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10, et au maximum des résidus 1 à 535 (SEQ ID NO : 12) de SEQ ID NO : 10, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - de SEQ ID NO : 4, ou - de SEQ ID NO : 6, ou 10 - de SEQ ID NO : 8, ou -deSEQIDNO: 10, ou - de SEQ ID NO : 12, ou -deSEQIDNO: 14, ou -deSEQIDNO: 16, ou 15 -deSEQIDNO: 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 22, ou -deSEQIDNO: 24, ou - de SEQ ID NO : 26, ou 20 - de SEQ ID NO : 28, ou - de SEQ ID NO : 30. 12. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un acide 25 nucléique codant pour une séquence peptidique telle que définie dans l'une des revendications 7 à 11, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un acide 30 nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 9, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, comprenant à titre de substance active un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum aux séquences s'étendant des nucléotides : - 823 à 1098 (SEQ ID NO : 3), et/ou - 1099 à 1365 (SEQ ID NO : 5), et/ou - 1366 à 1593 (SEQ ID NO : 7), de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, comprenant à titre de substance active un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 1099 à 1593 (SEQ ID NO : 13) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 15, comprenant à titre de substance active un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 808 à 1593 (SEQ ID NO : 15) de SEQ ID NO : 9, et au maximum à SEQ ID NO : 11, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 16, comprenant à titre de substance active un acide nucléique comprenant ou étant constituée d'une séquence correspondant : - à SEQ ID NO : 3, ou - à SEQ ID NO : 5, ou - à SEQ ID NO : 7, ou , - à SEQ ID NO: 9, ou - à SEQ ID NO : 11, ou - à SEQ ID NO : 13, ou -àSEQIDNO: 15, ou - à SEQ ID NO : 17, ou - à SEQ ID NO: 19, ou - à SEQ ID NO: 21, ou -àSEQIDNO: 23, ou - à SEQ ID NO: 25, ou - à SEQ ID NO : 27, ou - à SEQ ID NO : 29, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 18. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 17, comprenant à titre de substance active un vecteur d'expression eucaryote comprenant un acide nucléique tel que défini dans l'une des revendications 12 à 17, ou son complémentaire, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active une cellule eucaryote ou procaryote transformée par un acide nucléique tel que défini dans l'une des revendications 12 à 18, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20. Composition pharmaceutique comprenant à titre substance active un anticorps antiidiotypique dirigé contre le paratope d'un anticorps dirigé contre une séquence peptidique telle que définie dans l'une des revendications 1 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 21. Séquence peptidique comprenant ou étant constituée : - d'une séquence s'étendant au minimum des résidus 270 à 531 (SEQ ID NO : 16) de SEQ ID NO : 10 et au maximum à une séquence correspondant à SEQ ID NO : 12, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 12 dans la séquence totale de ladite séquence peptidique étant différentes de celles qui sont adjacentes à SEQ ID NO : 12 dans la séquence de la fibronectine humaine, ou - d'une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un acide aminé, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - d'une séquence possédant une homologie d'au moins 85 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ladite séquence peptidique présente une activité de liaison au facteur FGF-2. 22. Séquence peptidique selon la revendication-21, comprenant ou étant constituée : - de SEQ ID NO : 12, ou - de SEQ ID NO : 14, ou -deSEQIDNO: 16, ou -deSEQIDNO: 18, ou - de SEQ ID NO : 20, ou - de SEQ ID NO : 24, ou - de SEQ ID NO : 26, ou - de SEQ ID NO : 28, les séquences adjacentes aux extrémités des SEQ ID NO : 12,14, 16, 18, 20, 24, 26 et 28 dans la séquence totale de ladite séquence peptidique étant différentes de celles qui sont respectivement adjacentes à SEQ ID NO : 12,14, 16,18, 20,24, 26 et 28 dans la séquence de la fibronectine humaine. 23. Acide nucléique, comprenant ou étant constitué d'une séquence codant pour l'une des séquence peptidiques définies dans les revendications 21 et 22, ou son complémentaire. 24. Acide nucléique s'hybridant à un acide nucléique selon la revendication 23, ou à son complémentaire, dans les conditions d'hybridation suivantes : 0,75 M NaCl, 0,75 mM citrate de sodium, 60 C. 25. Acide nucléique comprenant ou étant constitué d'une séquence correspondant : - au minimum à la séquence s'étendant des nucléotides 808 à 1593 (SEQ ID , NO : 15) de SEQ ID NO : 9 et au maximum à la séquence SEQ ID NO : 11, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 11dans ledit acide nucléique étant différentes de celles qui sont adjacentes à SEQ ID NO : 11dans la séquence de la fibronectine humaine, ou - à une séquence dérivée des séquences définies ci-dessus par insertion, suppression ou mutation d'au moins un nucléotide, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou - à une séquence possédant une homologie d'au moins 75 % avec l'une des séquences définies ci-dessus, sous réserve que ledit acide nucléique code une séquence peptidique qui présente une activité de liaison au facteur FGF-2, ou son complémentaire. 26. Acide nucléique selon la revendication 25, comprenant ou étant constitué d'une séquence correspondant : - à SEQ ID NO: 11, ou - à SEQ ID NO : 13, ou - à SEQ ID NO : 15, ou -àSEQIDNO: 17, ou -àSEQIDNO: 19, ou - à SEQ ID NO : 23, ou - à SEQ ID NO : 25, ou - à SEQ ID NO: 27, les séquences adjacentes aux extrémités de SEQ ID NO : 11,13, 15,17, 19, 23, 25 et 27 dans ledit acide nucléique étant respectivement différentes de celles qui sont adjacentes aux SEQ ID NO : 11,13, 15, 17,, 19,23, 25 et 27 dans la séquence de la fibronectine humaine, ou son complémentaire. 27. Vecteur d'expression eucaryote ou procaryote comprenant un acide nucléique tel que défini dans l'une des revendications 23 à 26. 28. Cellule eucaryote ou procaryote transformée par un acide nucléique tel que défini dans l'une des revendications 23 à 26. 29. Anticorps dirigé contre une séquence peptidique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 5.