Brevet FR2848852A1 — publié le 20040625

La présente invention concerne une nouvelle composition à base d'huiles peroxydées utilisable notamment dans le traitement de la xérostomie. La xérostomie est une pathologie bien connue qui se manifeste par une sensation de sécheresse au niveau de la bouche. Cette pathologie résulte généralement d'une paresse ou d'un dégât définitif des glandes salivaires qui provoque ce phénomène. Ce syndrome gênant peut devenir particulièrement invalidant. Une sensation de brlure et une douleur diffuses dans la cavité buccale 10 gênent considérablement le patient pour s'alimenter ou pour boire. Les manifestations de xérostomie s'observent le plus souvent après un traitement à long terme par des neuroleptiques, un traitement par irradiation ou chimiothérapie ou dans le cas d'imuno-déficience. Actuellement, il n'existe aucun traitement satisfaisant mais 15 seulement certains produits agissant sur les symptômes en augmentant la sécrétion salivaire, en se substituant à la salive ou en stimulant les glandes salivaires Le principal traitement actuellement utilisé consiste à utiliser des salives artificielles ou substituts salivaires qui sont pulvérisés dans la bouche. D'une façon générale, ces produits sont avalés sans beaucoup de rémanence thérapeutique. Ainsi, de nombreux substituts de salive sont commercialisés. La formulation des substituts de la salive tend habituellement à s'approcher de la composition de la salive naturelle. On connaît également des produits destinés à stimuler les glandes salivaires. Il s'agit généralement de produits de type gommes à mâcher ou de pastilles. On connaît différents lipides peroxydes, notamment obtenus 30 par peroxydation d'huiles végétales naturelles On citera, en particulier, les brevets suivants BSM N 2 330 M, EP-A-293 535, FR-A-2 591 112, EP-A-225 831, EP-A-225 832, EP-A-225 833, EP-A-226 506, FR-A2 461 744, FR-A-2 539 142 et EP-A-117 962 qui concernent soit la préparation de tels lipides peroxydes soit leurs applications dans différents 35 domaines, en particulier dans le traitement de certaines affections dans le domaine de la rhumatologie ou de la traumatologie, ou encore en tant que produit cicatrisant. On a également décrit dans la demande de brevet européen EP 1077061 l'utilisation de lipides peroxydes dans le traitement ou la 5 prévention de plaies et d'inflammations des muqueuses de la cavité buccale Dans le cadre de ses recherches sur de nouveaux moyens de traitement du syndrome de bouche sèche, l'inventeur de la présente invention a maintenant découvert que les lipides peroxydes, à condition 10 d'être formulés sous forme d'une composition compatible avec une application sous forme de spray, pouvaient être utilisés de façon particulièrement efficace dans le traitement de la xérostomie, cette formulation sous forme de spray permettant de tapisser l'ensemble de la cavité buccale et de la langue par une simple vaporisation de ladite 15 composition dans la bouche. Il est ainsi maintenant apparu, qu'à condition de formuler les lipides peroxydes sous forme d'une composition présentant une viscosité bien déterminée, liée à une présence de silice dans des proportions bien déterminées dans la composition, il était possible de tapisser l'ensemble 20 des muqueuses de la bouche de façon particulièrement simple et efficace au moyen d'une pompe doseuse, ce qui conduisait à la formation d'un film lipidique tapissant l'ensemble des muqueuses et provoquant une véritable action de lubrification des muqueuses de la bouche. Ce type de composition et de mode d'action s'avère 25 particulièrement intéressant, à une époque o l'on recherche particulièrement des modes de traitement aussi peu agressifs que possible pour l'organisme Ils permettent, en outre, de satisfaire à la réglementation de la Communauté Européenne concernant les dispositifs médicaux. Ainsi, l'invention propose une composition à base de lipides peroxydes qui peut être aisément diffusée sous forme de spray dans la cavité buccale et n'est ni un substitut ni un stimulant de la salive Il s'agit plutôt d'un agent lubrifiant buccal doté d'une propriété d'adhérence à la muqueuse buccale, formant un film protecteur sur l'ensemble des 35 muqueuses de la bouche. Le film lipidique qui se forme évite la perte d'humidité des tissus buccaux, réduisant ainsi la tendance à la sécheresse de la muqueuse buccale chez des patients ayant une diminution de la fonction salivaire. Ces propriétés confèrent des avantages notables à l'utilisation de la composition sous forme de spray à base de lipides peroxydes chez des patients souffrants de sécheresse buccale. Plus précisément, les compositions de la présente invention contiennent, comme les compositions préférées décrites dans le brevet 10 EP 1077061, de la silice en tant qu'agent épaississant. Toutefois, la viscosité des compositions de la présente invention est moindre, de façon à permettre son utilisation sous forme de spray buccal et non sous forme de gel buccal. Ainsi, les gels décrits dans la demande EP 1077061 sont 15 particulièrement indiqués dans le cas o l'on cherche une utilisation sous forme de gel topique pour le soulagement symptomatique des ulcérations buccales, des gingivites et des douleurs consécutives au port d'appareils dentaires, alors que les nouvelles compositions selon l'invention, présentent, du fait de leur faible viscosité, la possibilité d'être utilisées 20 pour tapisser l'ensemble de la cavité buccale, ce qui conduit à une nouvelle indication des lipides peroxydes dans le traitement de la xérostomie. Un avantage tout particulier des compositions selon l'invention est qu'elles n'induisent aucun effet pharmacologique, métabolique ou 25 immunologique puisqu'elles ne contiennent pas de composés pharmacologiques et sont constituées essentiellement de triesters de glycérol oxydés et de dioxyde de silicium, les autres constituants étant pour l'essentiel, des arômes alimentaires. Les observations faites sur des patients souffrant de xérostomie 30 indiquent que ces compositions sont particulièrement efficaces pour soulager tous les symptômes associés à la sécheresse buccale. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront clairement au vu de la description et des exemples qui suivent. Selon l'une de ses caractéristiques essentielles, I'invention concerne une composition pharmaceutique huileuse à base de lipides peroxydes et de silice contenant, à titre de constituants essentiels, des lipides peroxydes présentant un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milli-équivalents par kilo et 0,5 à 4 % en poids de silice dispersée au sein desdits lipides peroxydes. Par "constituants essentiels" au sens de l'invention, il faut comprendre que les lipides peroxydes et la silice dans des proportions bien déterminées sont les constituants de base de la composition qui est une composition huileuse de viscosité bien déterminée Toutefois, la composition de l'invention pourra en outre contenir d'autres constituants 10 compatibles avec une utilisation buccale tels que: -un agent anti-bactérien compatible avec une utilisation buccale, par exemple la chlorhexidine, un agent antimycosique qui pourra être tout agent anti-fongique à usage local compatible avec une utilisation buccale, par exemple un dérivé 15 imidazolé ou un agent antibiotique antifongique de contact, un agent améliorant la tolérance de la composition dans la bouche, par exemple tout constituant connu comme facteur de tolérance ou comme agent adoucissant, un agent stabilisateur de la formule, par exemple un agent tampon, un 20 agent épaississant ou fluidifiant ou un correcteur de p H, un agent protecteur de la formule, tel qu'un agent à effet antibactérien ou un conservateur, par exemple un ester de l'acide phydroxybenzoique, par exemple le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle ou l'isothiazolinone, une composition parfumante, par exemple un arôme de type alimentaire, une huile essentielle, un extrait de plante ou de fruit. Selon une autre de ses caractéristiques essentielles, I'invention concerne l'utilisation des lipides peroxydes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la xérostomie. Les lipides peroxydes utilisés pour la préparation des compositions de l'invention résultent de la peroxydation de corps gras insaturés Le degré de peroxydation est mesuré selon la norme ISO 3960. Pour la préparation des compositions de la présente invention, on choisira des lipides peroxydes présentant un taux de peroxydation 35 compris entre 5 et 600 milli-équivalents par kilo, de préférence entre 30 et 500 milli-équivalents par kilo. Ce taux de peroxydation sera de façon encore plus avantageuse compris entre 50 et 300 milli-équivalents par kilo, de préférence encore entre 50 et 150 milli-équivalents par kilo. Les lipides peroxydés préférés utilisés selon l'invention résultent 5 de la peroxydation de lipides ou corps gras d'origine naturelle, de préférence d'origine végétale, de préférence encore de lipides issus d'une huile végétale naturelle. A titre d'exemples d'huile naturelle choisie selon l'invention, on citera, I'huile d'amande douce, I'huile de noisette, I'huile d'arachide, I'huile 10 de mas, I'huile de pépin de raisin, I'huile de sésame et l'huile de carthame On pourra également utiliser un mélange de ces huiles. Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, on choisira l'huile de mas peroxydée et tout particulièrement une huile de mas présentant un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milli15 équivalents par kilo. Les lipides peroxydés utilisés selon l'invention sont d'une façon avantageuse constitués, à titre de constituants majoritaires, représentant généralement au moins 80 % de la masse de triglycérides répondant à la formule CH 2-O-R I CH-O-R I CH 2-O-R dans laquelle les radicaux R sont majoritairement représentés par des acides insaturés en C 18 partiellement peroxydés (en fonction du taux de peroxydation dudit lipide). Pour des raisons analytiques qui rendent difficile la 30 détermination du degré de peroxydation dans les compositions, en présence de silice, on caractérisera souvent les compositions de l'invention, non pas à partir du taux de peroxydation du lipide peroxydé entrant dans ladite composition mais par la teneur en glycérides oxydés de la composition, teneur qui, bien entendu, est directement liée au taux de 35 peroxydation du lipide peroxydé utilisé pour sa préparation. Ainsi, cette teneur en glycérides oxydés des compositions de l'invention est généralement comprise entre 7 et 15 % en poids. Comme exposé précédemment, il est essentiel que les compositions de l'invention présentent une viscosité bien spécifique 5 permettant d'obtenir, lors de leur vaporisation sous forme de spray dans la cavité buccale, au moyen d'une pompe doseuse, un tapissage aussi complet que possible des muqueuses buccales et de la langue. Cette viscosité spécifique est conférée à la composition par la présence de silice dans des proportions bien déterminées. Les compositions de l'invention contiennent ainsi de 0,5 à 4 % en poids de silice dispersée dans le lipide peroxydé. Les concentrations préférées en silice sont généralement comprises entre 0,5 et 2 % en poids. Il s'est avéré particulièrement avantageux d'utiliser des qualités 15 de silice dites silice collodale, c'est à dire des silices dont le diamètre des particules correspond à environ 1/30 de la longueur d'onde de la lumière visible Il s'agit de particules de silice amorphe présentant des diamètres d'environ 7 à 40 nm. De telles particules de silice sont bien connues pour pouvoir 20 être utilisées pour augmenter la viscosité des milieux dans lesquelles elles sont introduites. Un exemple de silice collodale utilisable selon la présente invention est le produit commercialisé par la société Degussa sous la marque AEROSIL 300 . On notera toutefois que, pour une même concentration en silice collodale, la viscosité de la composition dépend du procédé utilisé pour la dispersion de la silice dans l'huile peroxydée. Les compositions de l'invention auront avantageusement une viscosité cinématique mesurée conformément à la pharmacopée 30 européenne par une méthode au tube capillaire, à 20 C comprise entre 26,6 et 44,4 mm 2/s, de préférence de l'ordre de 35,5 mm 2/s Comme exposé précédemment, la composition galénique de la composition pharmaceutique de la présente invention est particulièrement importante puisque la viscosité s'avère être une des caractéristiques essentielles de la 35 composition de l'invention permettant d'obtenir l'effet recherché. En effet, la silice confère un certain épaississement à l'huile peroxydée qui, du fait de sa teneur bien spécifique en silice se présente sous une forme qui demeure parfaitement fluide, conférant à la composition de bonnes propriétés de répartition dans l'ensemble de la 5 cavité buccale, ce qui permet à la composition de tapisser l'ensemble de la muqueuse de la bouche et de la langue et de rester en place après vaporisation de la composition dans la cavité buccale. C'est cette viscosité spécifique qui permet l'utilisation des lipides peroxydes sous forme de spray. Le produit doit en effet être suffisamment fluide pour être vaporisé à travers la buse et la pompe de vaporisation mais suffisamment visqueux pour tapisser ensuite tous les tissus de la cavité buccale. Il est important de noter que la viscosité de la composition, même si elle est liée à la concentration en silice dans la composition 15 dépend également grandement du procédé utilisé pour disperser la silice au sein de la composition, en particulier de l'agitation appliquée et des conditions de température lors de cette dispersion. Le produit de l'invention est avantageusement présenté en flacon muni d'un dispositif de pompe permettant de vaporiser la 20 composition dans la bouche La qualité de la pompe et le diamètre de la buse sont choisis de façon à assurer une bonne dispersion sous forme d'un jet éclaté dans la bouche, conduisant à un fin brouillard qui vient ensuite tapisser l'ensemble des muqueuses de la bouche. On choisira de préférence une pompe permettant de disperser, 25 à chaque pression exercée, des quantités de l'ordre de 100 p L. EXEMPLES: Sauf indications contraires, les proportions données dans les exemples qui suivent sont exprimées en pourcentage en poids. 30 EXEMPLE 1 Spray buccal a Composition Huile de mas peroxydée présentant un taux de 35 peroxydation compris entre 50 et 150 milli-équivalents par kilo 94,4 % * Dioxyde de sodium (AEROSIL 300 degussa) 1,5 % * Arôme alimentaire, menthe: 1,0 % * Arôme alimentaire, orange-pamplemousse 3,0 % * Aspartame: 0,1 % Le produit se présente sous forme d'un gel fluide de couleur jaune-jaune d'or présentant une odeur mentholée et d'agrumes et un got de menthe- pamplemousse. Ce produit présente une densité de l'ordre de 0,925 et une viscosité de 35,5 mm 2/s mesuré à l'aide d'un tube type capillaire, à 20 C. 10 EXEMPLE 2 Test d'efficacité sur la xérostomie a Objectif du test Le test consiste à évaluer l'effet des triglycérides oxydés chez 15 des utilisateurs présentant un symptôme de sécheresse buccale. b Protocole et conditions du test Le produit testé est pulvérisé dans la bouche des utilisateurs sous forme d'un fin brouillard à l'aide d'un dispositif muni d'une pompe et d'une buse, dispersant 100 p L à chaque pression et l'application est 20 renouvelée aussi souvent que nécessaire Une ou deux pulvérisations sont réalisées après chaque repas et aussi souvent que nécessaire et le patient se rince bien la bouche avant chaque application. Le test a été mené sur une période de 15 jours. L'intensité de la gêne provoquée par le syndrome de bouche 25 sèche a été évaluée avant (temps 0) et après traitement (J + 15) à l'aide de droites analogiques de 10 cm sur lesquelles chaque expérimentateur et chaque utilisateur notent l'intensité de la gêne, de légère à très intense. Le test a été réalisé par plusieurs expérimentateurs en milieu libéral et tout particulièrement en psychiatrie et en cancérologie et a porté 30 sur 49 utilisateurs dont 34 suivaient des traitements psychiatriques ou par psychotropes et 11 des traitements anticancéreux par irradiation ou chimiothérapie. Au temps J 0, il a été établi que 63,26 % des utilisateurs souffraient de symptômes importants à très importants. Par ailleurs, 75,51 % des utilisateurs étaient traités antérieurement par un produit commercial substitut de la salive alors que 24,49 % des utilisateurs ne recevaient aucun traitement avant le début du test. c Résultats obtenus en utilisant la composition de l'exemple 1 cl Evaluation faite par les u Vtilisateur s cl E y a Lu a t i Q n f t e 3 p a r J e s u tj S a t e u r s L'importance de la gêne évaluée par l'utilisateur à J 3 o sur une échelle analogique de 10 centimètres correspond à une valeur moyenne de 6,34. L'importance de la gêne évaluée par l'utilisateur à J + 15 sur une échelle analogique de 10 centimètres correspond à une valeur 10 moyenne de 3,82. La comparaison des valeurs moyennes obtenues par les utilisateurs à J + 15 montre que 87,75 % des utilisateurs ont pu constater une amélioration significative de leurs syndromes de bouche sèche. L'évaluation de la diminution de l'importance de la gêne montre 15 une diminution moyenne de 2,98 unités sur l'échelle analogique. L'intensité des symptômes a donc diminué de 47 % en moyenne. c 2 Evauation faite parlesexpérim entateurs c E v a a t Q f a t e a r e s e x p r m e a e u rs Les observations cliniques réalisées par les expérimentateurs confirment les effets bénéfiques rapportés par les utilisateurs. En effet, les expérimentateurs ont attribué une valeur moyenne de 6,06 à la gêne évaluée par l'expérimentateur à Jo, sur une échelle analogique de 10 cm et une valeur moyenne de 3,46 à l'importance de la gêne évaluée par l'expérimentateur à J+ 15 sur une échelle analogique de 10 cm et les expérimentateurs ont pu constater une amélioration 25 significative du syndrome de bouche sèche dans 91, 83 % et une diminution moyenne de l'intensité des symptômes de 48, 84 %. Par ailleurs, on note une durée de soulagement du syndrome de bouche sèche de plus de 3 heures pour 83,67 % des utilisateurs alors que l'administration par voie orale ou la pulvérisation d'une salive 30 artificielle ne procure à l'utilisateur qu'un bénéfice fugace. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique huileuse à base de lipides peroxydes et de silice caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de 5 constituants essentiels, des lipides peroxydes présentant un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milli-équivalents par kilo et 0,5 à 4 % en poids de silice dispersée au sein desdits lipides peroxydes. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 2 % en poids de silice. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme compatible avec une utilisation sous forme de spray. 4 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la silice est sous forme de silice collodidale. 5 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que sa viscosité cinématique mesurée à 20 C au moyen d'un viscosimètre de type capillaire est comprise entre 26,6 et 44,4 mm 2/s. 6 Composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée 20 en ce que lesdits lipides peroxydes présentent un taux de peroxydation compris entre 5 et 600, de préférence entre 30 et 500, de préférence encore entre 50 et 300, de préférence encore entre 50 et 150 milliéquivalents par kilo. 7 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée 25 en ce que lesdits lipides peroxydes comprennent, à titre de constituants majoritaires, des triglycérides partiellement oxydés répondant à la formule générale CH 2-O-R I CH-O-R I CH 2-O-R dans laquelle les radicaux R sont des acides insaturés en C 18 35 partiellement peroxydes. 8 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdits lipides peroxydes sont obtenus par peroxydation de lipides ou de corps gras d'origine naturelle, de préférence de lipides issus d'une huile végétale naturelle. 9 Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile naturelle est choisie dans le groupe constitué de l'huile d'amande douce, de l'huile de noisette, de l'huile d'arachide, de l'huile de mas, de l'huile de pépin de raisin, de l'huile de sésame et de l'huile de carthame et de leurs mélanges. 10 Utilisation de lipides peroxydes tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 6 à 9 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la xérostomie. 11 Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite composition contient de 0,5 à 4 % en poids, de préférence de 0,5 à 15 2 % en poids, de silice collodale.