Brevet FR2848451A1 — publié le 20040618

L'invention se rapporte à un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide et à une composition aqueuse obtenue selon ce procédé. Il est connu que certains rétinoides sont difficilement solubles et stables chimiquement sous forme solubilisée au sein d'une composition pharmaceutique ou cosmétologique. (Szuts Solubility of retinoids in water , Arch Biochem Biophys 1991 , 287 : 297-304 ) Une solution à ce problème peut être d'incorporer l'actif sous forme dispersée afin de le stabiliser. Cependant, un actif dispersé sera moins facilement libéré d'une formule topique qu'un actif solubilisé. Ainsi, pour augmenter la libération de l'actif, il s'est avéré avantageux de chercher à formuler l'actif sous forme solubilisée. Par ailleurs, un produit fini, en particulier lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, doit conserver tout au long de sa durée de vie, des critères physicochimiques précis permettant de garantir sa qualité pharmaceutique ou cosmétique, respectivement. Parmi ces critères, il est nécessaire que les propriétés rhéologiques soient conservées. Elles définissent le comportement et la texture de la composition lors de l'application, mais aussi les propriétés de libération du principe. En particulier, la formulation en gel ou émulsion huile dans eau du rétinoide est avantageuse pour les traitements topiques, tels que celui de l'acné car elle évite notamment de laisser subsister un toucher gras sur la peau. La formulation émulsion eau dans huile pourra être préférée pour le traitement du psoriasis. Or les rétinoides selon l'invention présentent des difficultés de solubilités et de stabilité dans les milieux solvant huileux mais également dans les solvants aqueux compatibles avec la formulation d'une composition topique de type gel ou émulsion. Dans la demande de brevet WO 85/02767 Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their préparation , Janssen Pharmaceutica indique que "si la molécule a des groupes acides ou basiques il existe la possibilité d'augmenter sa solubilité dans l'eau par la formation d'un sel, mais cela entraîne une diminution de l'efficacité ou une diminution de la stabilité chimique". A la lecture de cet art antérieur, l'homme de l'art n'est donc pas incité à réaliser un sel de son actif afin de le stabiliser chimiquement. Or, la Demanderesse a réalisé de façon surprenante un procédé de stabilisation chimique du rétinoide solubilisé en le salifiant par ajout d'une base, celui-ci devenant soluble et stable chimiquement au sein d'une composition aqueuse de type gel ou émulsion. La composition obtenue selon le procédé selon l'invention comprend au moins un rétinoide solubilisé, ayant donc une bonne stabilité chimique, c'est-à-dire ne présentant pas de dégradation de l'actif dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C; la composition ayant de plus une bonne stabilité physique, c'est-à-dire ne présentant pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C, et ne présentant pas de séparation de phase ou d'exsudat dans le temps et à température. La Demanderesse a découvert de manière surprenante un procédé permettant d'obtenir une excellente stabilisation chimique du rétinoide solubilisé en le salifiant in situ dans la composition aqueuse par ajout d'une base. L'invention se rapporte donc à un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition aqueuse par ajout d'une base. L'invention se rapporte également à la composition aqueuse obtenue selon le procédé de l'invention comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoide et au moins une base pour salifier l'actif, permettant de le solubiliser et stabiliser chimiquement. De manière avantageuse, la composition aqueuse selon l'invention comprend une phase active comprenant le rétinoide, un cosolvant et une base pour salifier le rétinoide, une phase aqueuse comprenant de l'eau et éventuellement un autre solvant, un agent gélifiant, des additifs, un émulsionnant dans le cas des émulsions, et une phase grasse dans le cas d'une émulsion, pouvant elle aussi contenir des coémulsionnants et des additifs. Par composition aqueuse selon l'invention, on entend une composition comprenant un pourcentage d'eau élevé, idéalement supérieur à 50%. La composition selon l'invention et plus précisément la phase active contient au moins un rétinoide, un précurseur des rétinoides ou un dérivé des rétinoides. Par rétinoide, on entend tout composé se liant aux récepteurs RAR et/ou RXR. Par précurseurs de rétinoides, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques. Par dérivés des rétinoides, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques. Préférentiellement, le rétinoide est un dérivé d'alcool propargylique et plus préférentiellement un composé racémique ou un des énantiomères de formule : c'est-à-dire l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque, l'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ou l'acide R-(-)-2hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque. Bien entendu, la quantité du rétinoide dans la composition selon l'invention dépendra plus particulièrement du rétinoide considéré et de la qualité du traitement désiré. Les concentrations en rétinoide préférées sont comprises entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. La phase active de la composition selon l'invention contient également un co-solvant de type glycol ou autres, ayant des affinités avec le milieu aqueux. Ces solvants hydrophiles, agissant comme co-solvants, permettent de plus de diminuer la quantité de base, et par conséquent une diminution du pH comparé à celui de la composition sans glycol. Le pH obtenu est donc un pH plus proche du pH de la peau. Par ailleurs, les glycols sont connus pour améliorer la pénétration de l'actif. A titre d'exemples non limitatifs de co-solvants, on peut citer le PEG-6 Caprylique/capric Glycérides (Softigen 767), le nonoxynol-10 (Renex 690), le Tween 60, le Polysorbate 60, le Cremophore RH 60, le PEG-35 Castor oil, l'Arlasolve, le Dimethyl Isosorbide, le Labrasol, le PEG-8 Caprylic/Capric Glycérides, le Phénoxyéthanol ou les glycols tels le propylène glycol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le Polyéthylène glycol 400 (PEG 400), l'éthoxydiglycol. Les co-solvants préférés selon l'invention sont le propylène glycol, le dipropylène glycol. Les concentrations en co-solvant dans la composition selon l'invention sont comprises entre 5 et 50%, préférentiellement entre 10 et 20%. La phase active de la composition selon l'invention comprend au moins une base capable de salifier le rétinoide. A titre d'exemples non limitatifs de base, on peut citer les bases minérales comme l'hydroxide de sodium (NaOH) ou l'hydroxide de lithium (LiOH), les bases organiques comme la N Méthyl D glucamine, le trometamol, ou l'ammoniaque (NH40H), les acides aminés basiques comme la L-Lysine, la L-Arginine, la L-Ornithine, ou la Glycine ou des bases diverses comme la D Glucosamine ou la N Methyl glucosamine La base préférée de la composition selon l'invention est l'hydroxyde de sodium ou la LLysine. La base sera utilisée à une concentration préférentielle allant de 0. 5 à 10 équivalent molaire de rétinoide. Le rétinoide est solubilisé et salifié en présence de la base soit : a) dans la phase active, constituée du co-solvant et de la base, par simple agitation magnétique, b) dans la phase aqueuse constitué du solvant, du co-solvant et de la base, la phase aqueuse pouvant également comporter des additifs tels que décrit dans le texte de la présente invention. La phase aqueuse de la composition selon l'invention contient un solvant tel l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervaisles-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains ou un alcool tel l'éthanol, ou un autre solvant hydrophile. Le solvant préféré est l'eau, présent à une concentration préférentielle supérieure à 50 %, et plus préférentiellement supérieure à 75% dans la forme gel. La composition selon l'invention est de préférence sous la forme d'un gel aqueux. On entend par gel aqueux, une composition contenant, dans la phase aqueuse, une masse visco-élastique formée à partir de suspensions colloïdales (gélifiant). A titre d'exemple non limitatif de gélifiant, on peut citer les dérivés acryliques du type Carbopol (Fournisseur : Novéon) ou Sepigel 305 (Fournisseur : SEPPIC), les dérivés cellulosiques du type Natrosol (Fournisseur : Aqualon) ou Methocel (Fournisseur : Dow chemical), les gommes xanthane du type Keltrol (Fournisseur : KELCO) ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des dérivés acryliques tel le Carbopol 980. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,05 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,1 à 5 %. Une autre composition selon l'invention est une émulsion qui comprend donc un agent émulsionnant au sein de la phase aqueuse et une phase grasse. A titre d'exemples non limitatifs d'agents émulsionnants, on peut citer le glyceryl(and) PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165 par la société ICI ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acide gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société ICI, ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société ICI, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras ayant un haut HLB, c'est à dire un HLB supérieur ou égal à 7 tels que le ceteareth-20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2 par la société Cognis ou le ceteareth 12 vendu sous le nom d'Eumulgin B1 par la société Cognis, ou les éthers d'alcools gras ayant un HLB bas, c'est à dire un HLB inférieur à 7, tel que le steareth-2. L'agent émulsionnnant préféré selon l'invention est le ceteareth 20. La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids de système émulsionnant approprié, de préférence de 0,05 à 8% en poids et 'plus particulièrement de 0,1 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. A titre d'exemples d'agent composant la phase grasse, on peut citer les huiles, et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone. De façon préférée, on utilise des huiles de vaseline. La composition selon l'invention peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des cyclodextrines, des coémulsionnants, des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés auto-bronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer comme exemples de cyclodextrines, les ss-cyclodextrines ou les hydroxypropyl ss-cyclodextrines. On peut citer comme exemple d'agents séquestrants, l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples d'agents anti-irritants, l'Aloa vera, l'Allantoine, la farine d'avoine, l'acétate de tocophérol. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. L'invention concerne donc un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide. En particulier, l'invention concerne un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé de formule : au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide. L'invention concerne également une composition aqueuse pharmaceutique ou cosmétique, obtenue selon le procédé de l'invention. En particulier, l'invention concerne une composition aqueuse pharmaceutique ou cosmétique, obtenue selon le procédé de l'invention, pour application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, sous forme d'un gel aqueux, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable et compatible avec l'application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses : a) 0. 01 à 5 % d'un rétinoide de formule : b) 1 à 10 équivalents molaires d'une base minérale pour salifier le rétinoide ; c) 0. 01 à 5 % d'un dérivé acrylique en tant que gélifiant ; d) 40 à 80% d'eau en tant que solvant majoritaire ; e) 5 à 20% d'un glycol en tant que co-solvant. Une composition aqueuse préférée selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 0,1% d'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ; b) 2 équivalents molaires d'hydroxyde de sodium pour salifier le rétinoide ; c) 0,5 % de carbopol 980 ; d) 65 à 75 % d'eau; e) 15 % de propylène glycol. La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. Les compositions selon l'invention étant notamment destinées à un usage en dermatologie, un paramètre important est celui de la libération et pénétration de l'actif que la demanderesse se propose également d'améliorer en proposant les compositions de formule selon l'invention. De façon surprenante, la demanderesse a constaté que les formulations préférées décrites précédemment présentent de très bons résultats de libération et de pénétration à travers la peau qui s'avèrent même meilleurs que ceux d'un gel simple comportant un fort taux de glycol propénétrant. La composition obtenue selon l'invention présente donc, en plus d'une bonne stabilité chimique du rétinoide, un bonne libération/pénétration de l'actif. De par l'activité marquée des rétinoides dans les domaines de la différentiation et de la prolifération cellulaire, les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines thérapeutiques suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, l'hidradenite supurative, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation telles que les folliculites, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum, et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des kératoses actiniques, 5) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 6) pour traiter de manière préventive ou curative les troubles de la cicatrisation, les ulcères cutanés, pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 7) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 8) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor, 9) dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunologique, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V., et 11) dans le traitement d'affections dermatologiques liées à une inflammation ou une infection des tissus environnants le follicule pileux, notamment dues à une colonisation ou infection microbienne notamment l'impétigo, la dermite seborrhéique, la folliculite, le sycosis barbae ou impliquant tout autre agent bactérien ou fongique. Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires ou du psoriasis. Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour ta repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer le procédé selon l'invention et les compositions obtenues selon ce procédé, sans toutefois en limiter la portée. Des résultats de stabilités physiques et chimiques ainsi que de libération et pénétration de l'actif sont également donnés à titre d'illustration. Exemple 1 : Procédé de stabilisation chimique du rétinoide solublisé au sein des compositions pharmaceutiques selon l'invention Le rétinoide est solubilisé et salifié en présence de la base soit : a) dans la phase active, constituée du co-solvant et de la base, par simple agitation magnétique, b) dans la phase aqueuse constitué du solvant , du co-solvant, et de la base, la phase aqueuse pouvant également comporter des additifs tels que décrit dans le texte de la présente invention. Les exemples suivants concernent des compositions dont la phase active et/ou phase aqueuse est préparée selon le procédé décrit. Exemple 2 : Gel aqueux NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % EAU Water 75.88 METHYL PARABEN Methyl paraben 0. 15 GLYCERINE Glycerin 5. 00 ALLANTOINE Allantoin 0. 20 EDTA 2 Na Sodium Edetate 0.10 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0.50 SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 2.00 PROPYLENE GLYCOL Propylene glycol 15. 00 Acide S- (+)-2-hydroxy-4-[3- Activeingredient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1%) Sodium Hydroxide 1.07 Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. - Phase aqueuse : A chaud (80 C)assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, de l'EDTA. Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Y incorporer la phase active. Exemple 3 :Gel aqueux avec cvclodextrines NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % EAU Water 40.43 METHYL PARABEN Methyl paraben 0. 15 GLYCERINE Glycerin 5. 00 CARBOPOL 980 NF Carbomer ~~~ 0.50 SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 2.00 EAU Water 45.00 PROPYLENE GLYCOL Propylene Glycol 5. 00 P CYCLODEXTRINES Cyclodextrin 0. 75 SOUDE (SOLUTION à 1 %) Sodium Hydroxide 1.07 Acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3- Active ingrédient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque Mode opératoire : La phase active qui est dans ce cas également la phase aqueuse, se préparent par le procédé de l'exemple 1 b) par solubilisation du rétinoide en présence de soude dans l'eau, le propylène glycol et les cyclodextrines. Exemple 4 : Emulsion huile / eau NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % MARCOL 172 Mineral oil 10. 00 EUMULGIN B2 Ceteareth-20 0. 50 BHT Butyl hydroxy toluene 0. 05 PROPYL PARABEN Propyl paraben 0. 15 EAU Water 65.78 GLYCERINE Glycerin 5. 00 ALLANTOINE Allantoin 0. 20 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0.15 PEMULEN TR1 Acrylates/C10-30AlkylAcrylate 0. 30 crosspolymer SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 1.70 PROPYLENE GLYCOL Propylene glycol 15. 00 Acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3- Active ingrédient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1 %) Sodium Hydroxide 1.07 Mode opératoire: - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. - Phase aqueuse : Peser l'eau, la glycerine et l'allantoine dans le bécher de formulation et monter la température à 80 C. Assurer une parfaite solubilisation du Carbopol et du Pemulen sous agitation Rayneri. - Phase grasse : Peser la phase grasse comprenant le Marcol 172 l'Eumulgin B2, le BHT et le propyl paraben et monter la température à 80 C Réaliser l'émulsification à 80 C sous agitation Rayneri pendant 20 min, puis refroidir progressivement à 50 A 50 C, neutraliser les gélifiants et ajouter la phase active sous agitation. Exemple 5 : Emulsion huile / eau NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % MARCOL 172 Minerai oil 10.00 EUMULGIN B2 Ceteareth-20 0. 50 BHT Butyl hydroxy toluène 0. 05 EAU Water qs 100 GLYCERINE Glycerin 5. 00 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0.2 Phenoxyethanoi Phenoxyethanol 1.00 PEMULEN TR1 Acrylates/C10-30AlkylAcrylate 0. 30 crosspolymer SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 1. 80 DIPROPYLENE GLYCOL Dipropylene glycol 15. 00 Acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3- Active ingrédient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1%) Sodium Hydroxide 1.07 Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide - Phase aqueuse : Peser l'eau, la glycerine et le phénoxyéthanol dans le bécher de formulation et monter la température à 80 C Assurer une parfaite solubilisation du Carbopol et du Pemulen sous agitation Rayneri. - Phase grasse : Peser la phase grasse comprenant le Marcol 172 l'Eumulgin B2 et le BHT et monter la température à 80 C. Réaliser l'émulsification à 80 C sous agitation Rayneri pendant 20 min, puis refroidir progressivement à 50 A 50 C, neutraliser les gélifiants et ajouter la phase active sous agitation. Exemple 6 : Gel aqueux NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % EAU Water 75.93 METHYL PARABEN Methyl paraben 0. 15 BHT Butyl hydroxy toluene 0. 05 GLYCERINE Glycerin 5. 00 ALLANTOINE Allantoin 0. 20 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0. 50 SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 2.00 PROPYLENE GLYCOL Propylene glycol 15. 00 Acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3- Active ingredient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1 %) Sodium Hydroxide 1.07 Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1 a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. - Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, et du BHT. Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Y incorporer la phase active. Exemple 7 : Gel aqueux NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % EAU Water 75.93 METHYL PARABEN Methyl paraben 0. 15 BHT Butyl hydroxy toluene 0. 05 GLYCERINE Glycerin 5. 00 ALLANTOINE Allantoin 0. 20 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0.50 SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 2.00 DIPROPYLENE GLYCOL Dipropylene glycol 15. 00 Acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3- Active ingredient 0. 10 hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1 %) Sodium Hydroxide ~~~ 1.07 Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1 a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. - Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, de l'EDTA. Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Y incorporer la phase active. Exemple 8 : Gel aqueux NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % EAU Water 75.93 METHYL PARABEN Methyl paraben 0. 15 BHT Butyl hydroxy toluène 0. 05 GLYCERINE Glycerin 5. 00 aloe vera Aloe vera 0.20 CARBOPOL 980 NF Carbomer 0.50 SOUDE (SOLUTION à 10%) Sodium Hydroxide 2.00 DIPROPYLENE GLYCOL Dipropylene glycol 15. 00 Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3- Active ingrédient 0. 10 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1propynyl] benzoïque SOUDE (SOLUTION à 1 %) Sodium Hydroxide 1.07 Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du dipropylene glycol, de la soude et du rétinoide. - Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'aloe vera, du BHT et de l'eau. Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Y incorporer la phase active. Exemple 9 : Stabilité. 9. A. Stabilité chimique de l'acide 2-hvdroxv-4-r3-hvdroxv-3-(5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8- tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ci-après désigné actif dans cet exemple) dans un gel glycolique simple avec et sans salification Cinq compositions simples ont été réalisées dans le but de vérifier la stabilité chimique de l'actif avec ou sans salification. Détails des compositions des formules : Ingrédients (%) Formule N 1 Formule N 2 Formule N 3 Formule N 4 Formule N 5 actif 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 0.1 Sous forme Sous forme Sous forme Sous forme Sous forme non salifié salifiée par la salifiée par la salifiée par la salifiée par la base ajoutée base ajoutée base ajoutée base ajoutée Propylène Glycol 75 75 75 75 75 Ethanol 5 5 5 5 5 Eau 20 18 18 18 18 L-Lysine 1.02 équivalent Hydroxyde de 1.02 Lithium équivalent Hydroxyde de 1.02 Sodium équivalent 1.02 Triéthanolamine 1. 02 ~~~~~~~~~ équivalent Les concentrations en actif sont mesurées aux temps 0, 15 et 28 jours et données dans le tableau suivant : Formule Concentration Concentration Concentration Concentration théorique (% (en %) à Temps (en %) à 15 (en %) à 28 m/m) 0 jours jours Formule 1 99 98 64 47 Formule 2 103 98 95 97 Formule 3 99 99 98 99 Formule 4 99 100 96 98 Formule 5 99 100 96 99 Les résultats montrent une excellente stabilité chimique dans les cas où l'actif est présent sous la forme salifiée. 9.B. Stabilité physique et chimique de l'exemple 2 : Gel aqueux Stabilité physique 1 mois à TA et 45 C RAS Stabilité physique 2 mois à TA et 45 C RAS Stabilité chimique à TO 99. 4% TA 97.7% Stabilité chimique à T1 mois T 45 C 97. 6% TA 99.4% Stabilité chimique à T3mois T 45 C 97. 6% 9.C. Stabilité physique et chimique de l'exemple 3 : Gel cvclodextrines Stabilité physique 1 mois à TA et 45 C RAS Stabilité physique 2 mois à TA et 45 C RAS Stabilité chimique à TO 100.1% TA 100.0% Stabilité chimique à T1 mois T 45 C 99. 6% TA 102.2% Stabilité chimique à T3mois T 45 C 101. 7% 9. D. Stabilité physique et chimique de t'exempte 5 : Emulsion huile dans eau Stabilité physique 1 mois à TA et 45 C RAS Stabilité physique 2 mois à TA et 45 C RAS Stabilité chimique à TO 100.7% TA 98.8% Stabilité chimique à T1 mois T 45 C 98. 4% TA 100.7% Stabilité chimique à T2mois T 45 C 99. 5% TA 98.7% Stabilité chimique à T3mois T 45 C 97. 6% Toutes les compositions selon l'invention décrites ci-dessus présentent une excellente stabilité physique et chimique de l'actif solubilisé. Exemple 8 : résultats de libération / pénétration de l'actif Les deux gels selon les exemples 6 et 7 ont été testés comparativement à un gel glycolique simple de formule ci-après riche en glycol propénétrant, afin d'évaluer le niveau de libération et pénétration de l'actif au sein des formules préférées selon l'invention. Protocole : La libération pénétration in vitro de Pactif au sein des compostions selon l'invention peut être évaluée sur de la peau humaine totale. La formulation testée est appliquée pendant 16 heures sur des cellules de diffusion en verre (3 mL ; 1cm2). La peau totale non dermatomée a été utilisée. La peau a été fixée sur une cellule de diffusion, le derme étant en contact avec une solution saline physiologique supplémentée à 0. 25 % (p/p) par un émulsionnant (liquide récepteur). Le système a été maintenu en mode statique (pas de renouvellement du liquide récepteur en fonction du temps). Des plasties abdominales et/ou mammaires provenant d'opérations de chirurgie esthétique ont été utilisées. La formulation est appliquée sur ces trois prélèvements de peau différents à raison de 10 mg de formulation par cm2. Les applications ont été réalisées sans occlusion. Les applications étant réalisées en duplicate, les formulations ont donc été appliquées 6 fois au total. A la fin du temps d'application, pour chaque cellule de diffusion, l'excès de surface est enlevé, le liquide récepteur et la peau sont prélevés. L'épiderme (stratum corneum inclus) est séparé du derme. Pour chaque formulation testée, un bilan total du principe actif est calculé en tenant compte de l'excès et des quantités retrouvées dans la peau et dans le liquide récepteur. Les concentrations de principe actif sont déterminées grâce à un dosage HPLC avec à une détection APCI/MS/MS (limite de quantification : 1 ng.mL-1). Gel glycolique simple : NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % PROPYLENE GLYCOL Propylene glycol 75. 00 ETHANOL RECTAPUR Alcohol 5. 00 EAU PURIFIEE Water 18.822 L-LYSINE (50% SOLUTION) Lysine 0.078 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3- Actif 0.1 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naphthyl)-1propynyl]-benzoic acid KLUCEL HF Hydroxy propyl cellulose 1 Résultats de libération pénétration : Formulation Quantité d'actif ayant été retrouvé dans le milieu récepteur. Gel glycolique simple 0.35 0.06 g (3. 6% de la dose appliquée) Gel selon l'exemple 7 0.69 0.25ug (8.0% de la dose appliquée) Gel selon l'exemple 6 1.05 0.13pg (11.4% de la dose appliquée) Les résultats montrent qu'en plus de la stabilisation chimique de l'actif, les formules optimisées selon l'invention augmentent la biodisponibilité de l'actif dans la peau (respectivement deux à trois fois plus que le gel de référence). Revendications 1. Procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition pharmaceutique comprenant au moins un rétinoide, un solvant majoritaire, un co- solvant, caractérisé en ce que l'on ajoute une base pour salifier le rétinoide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rétinoide est un rétinoide de formule (la) : 3. Composition aqueuse, susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 1 ou 2, pour un usage topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins : a) Un rétinoide dérivé d'alcool propargylique ; b) une base pour salifier l'actif ; c) un solvant majoritaire ; d) un co-solvant. 4. Composition aqueuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que le rétinoide est choisi parmi les composés de formule : 5. Composition selon l'une des revendications 3 à 4, caractérisée en ce que la base pour salifier l'actif est choisi parmi les bases minérales, organiques, les acides aminés basiques. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la base pour salifier l'actif est l'hydroxyde de sodium. 7. Composition selon la revendication 6 caractérisé en ce que la base est présente à la concentration de 1 à 10 équivalent molaire d'actif. 8. Composition aqueuse selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 sous forme d'un gel pour application topique, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 0. 01 à 5 % d'un rétinoide de formule : b) 1 à 10 équivalents molaires d'une base minérale pour salifier le rétinoide ; c) 0. 01 à 5 % d'un dérivé acrylique en tant que gélifiant ; d) 40 à 80 % d'eau en tant que solvant majoritaire ; e) 5 à 20 % d'un glycol en tant que co-solvant. 9. Composition aqueuse selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 0. 1 % d'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ; b) 2 équivalents molaires d'hydroxyde de sodium pour salifier le rétinoide ; c) 0. 5 % de carbopol 980 ; d) 65 à 75% d'eau; e) 15 % de propylène glycol. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 9 à titre de médicament. 11. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 3 à 10 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les affections dermatologiques liées à des désordres de la différentiation et/ou la prolifération cellulaire et/ou de la kératinisation. 12. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 3 à 11 pour fabriquer une préparation pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les acnés vulgaires ou le psoriasis. 13. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 12 pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour faire repousser les cheveux ou éviter leur chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.