Brevet FR2859208A1 — publié le 20050304

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 9-amino-podophyllotoxine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention constituent des dérivés de la podophyllotoxine, un lignane naturel connu pour son utilité dans le traitement du cancer. D'autres dérivés synthétiques tels que l'étoposide et la téniposide sont utilisés de façon courante comme agents chimiothérapeutique pour le traitement notamment du cancer du poumon à petites cellules. Ces différents composés agissent en inhibant l'activité catalytique de la topoisomérase II en stabilisant le complexe clivable. Diverses modifications ont été réalisées sur ces dérivés, comme celles décrites dans les demandes de brevet JP 948782, WO 97/13776 et US 3,634,459. Néanmoins, les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux et cytotoxiques, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs, plus solubles et mieux tolérés. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité in vivo et in vitro surprenante et supérieure à celle observée jusqu'ici. Ainsi, les composés de la présente invention possèdent des propriétés qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des cancers. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, phosphonique, ou Si(Ra)2Rb dans laquelle Ra, Rb, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aryle, Y représente un groupement choisi parmi HN-NH ou N-R2 dans laquelle : R2 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule -T1-R5 dans laquelle : # Ti représente un groupement choisi parmi une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, une chaîne alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée, # R5 représente un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, halogène, trihalogénométhyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou NRcRd dans laquelle Rc, Rd, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R3 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : * par aryle, on comprend un groupement choisi parmi phényle, biphényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle, indanyle, et benzocyclobutyle, chacun de ces groupements comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et aminocarbonyle dans laquelle la partie amino est éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, * par hétéroaryle, on comprend un groupement mono- ou bicyclique aromatique ou un groupement bicyclique dont l'un des cycles est aromatique et l'autre cycle est partiellement hydrogéné, de 5 à 12 chaînons, comportant au sein du système cyclique de un à trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit groupement hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi les substituants définis précédemment dans le cas du groupement aryle. Parmi les groupements hétéroaryles, on peut citer à titre non limitatif le groupement pyridyle, pyrrolyle, thiényle, furyle, pyrazinyle, isothiazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, benzo[1,4]dioxynyle, 2,3- dihydrobenzo[l ,4]dioxynyle, * par cycloalkyle, on comprend un groupement mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé mais sans caractère aromatique, comportant de 3 à 12 atomes de carbone, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié. Parmi les groupements cycloalkyles, on peut citer à titre non limitatif, le groupement cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, * par hétérocycloalkyle, on comprend un cycloalkyle tel que défini précédemment, comportant au sein du système cyclique, de un à deux hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène et azote, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents définis précédemment dans le cas du groupement cycloalkyle. Parmi les groupements hétérocycloalkyles, on peut citer à titre non limitatif le groupement pipéridyle, pipérazinyle, morpholyle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc... Le substituant R1 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. Le substituant R3 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. Le substituant R4 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. D'une façon très avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupement HN-NH ou N-R2 dans lequel R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule -T1-R5- dans laquelle T1 et R5 sont tels que définis dans la formule (I). D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement R2 préféré selon l'invention est le groupement méthyle. D'une façon intéressante, le groupement T1 préféré selon l'invention est la chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée et le groupement R5 préféré selon l'invention est le groupement aryle. D'une façon encore plus intéressante, le groupement T1 préféré selon l'invention est le groupement méthylène -CH2-. Les composés préférés de l'invention sont le : #3 {[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]aminol-IH-pyrrole-2,5-dione; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]aminol-1-benzyl-IH-pyrrole- 2,5-dione ; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl] amino }-1-(4-fluorobenzyl)-1Hpyrrole-2,5-dione ; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl] amino }-1-[4- (trifluorométhyl)benzyl]-1H pyrrole-2,5-dione ; #N {4-[(3-{[(5S,5aS,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8, 8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl] amino} -2,5-dioxo- 2,5-dihydro- li/-pyrrol- 1 -yl)méthyl]phényl} acétamide. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) : qui est soumis, en condition basique : soit à l'action d'un composé de formule (III) : R'i-X (III) dans laquelle R'1 représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, phosphonique, ou Si(Ra)2Rb dans laquelle Ra, Rb, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aryle, et X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/a) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, soit à l'action d'un composé de formule (V) : G - L (V) dans laquelle G représente un groupement protecteur classique des fonctions hydroxy et L un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/b) : dans laquelle G est tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formule (IV/a) et (IV/b) formant les composés de formule (IV) : dans laquelle T représente un groupement R'1 ou G tels que définis précédemment, composé de formule (IV), qui est soumis, en condition basique, à l'action d'un composé de formule (VI) : R'3 - X' (VI) dans laquelle R'3 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (VII) : dans laquelle R'3 et T sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IV) et (VII) formant les composés de formule (VIII) : dans laquelle R3 et T sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (VIII) que l'on traite en milieu basique par un composé de formule (IX). dans laquelle Y et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formules (I/a) et (I/b), cas particuliers des composés de formule (I), selon que T représente un groupement R'1 ou G respectivement : dans laquelle R'i, R3, R4, Y et G sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) dont on déprotège la fonction hydroxy selon les méthodes classiques de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R3, R4 et Y sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (III), (V), (VI) et (IX) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont une excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, issues de tumeurs murines et humaines, et sont actifs in vivo. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per- ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. PREPARATION 1 : (SR,SaR,8aS,9S)-9-amino-5-(4- [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3,5-dimëthoxyphényl)- 5,8,8a,9-tétrabydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-dj [1,3]dioxol-6(5aH)-one Une solution de 63,4 mmol de (5R,5aR,8aS,9S)-9-amino-5-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-5,8,8a,9-tétrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-6(5aH)-one, 111,8mmol de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 510 mmol d'imidazole dans 1,6 1 de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 20 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec 2 1 d'eau puis 1 1 d'éther. La phase éthérée est alors décantée et la phase aqueuse extraite avec de l'éther. Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par recristallisation dans un mélange benzène/heptane. Point de fusion : 236-238 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 514 [M+H]+, 531 [M+NH4]+ PREPARATION 2 : 3-Bromo-1-méthyl-IH-pyrrole-2,5-dione Une solution de 15 mmol de 3-bromo-2,5-furanedione et de 15 mmol de méthylamine à 40 % dans l'eau, dans 300 ml d'acide acétique glacial est porté sous reflux pendant 16 heures. Après avoir laissé revenir le mélange réactionnel à température ambiante, 20 ml d'anhydride acétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est à nouveau porté au reflux sous agitation pendant 4 heures avant d'évaporer les solvants sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle : 1/1) et recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion : 88-89 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 207,209 [M+NH4]+ PREPARATION 3 : 3-Bromo-1-benzyl-1H pyrrole-2,5-dione A une solution de 87,3 mmol de benzylamine dans 345 ml d'acide acétique glacial sont ajoutées 87,3 mmol de 3-bromo-2,5-furanedione. L'ensemble est porté sous reflux pendant 16 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite après retour à température ambiante. Le résidu obtenu est repris avec 310 ml d'acide acétique auquel sont ajoutés 62,3 mmol d'acétate de sodium. L'ensemble est à nouveau porté sous reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec 1 1 d'eau et 500 ml d'éther. La phase aqueuse est ensuite extraite avec de l'éther. Les phases organises sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 300 ml), de l'eau (2 x 500 ml), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu. Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 283,29 [M+NH4]+ PREPARATION 4 : 3-Bromo-1-(4-îluorobenzyl)-1H pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 4fluorobenzylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 5 : 3-Bromo-l-[(4-trifluorométhyI)benzyl]-l//-pyrroIe-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 4trifluorométhylbenzylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 6 : 3-Bromo-l-[(4-acétamido)benzyl]-lfl-pyrroIe-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 4acétamidobenzylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 7 : 3-Bromo-l-[2-hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyl]-lJff-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant le 2-amino-l,3propanediol à la place de la benzylamine. PREPARATION 8 : Acide (3-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-1-yl)acétiqae Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la glycine à la place de la benzylamine. Point de fusion : 153-155 C Spectrométrie de masse (ICINH3) : m/z = 251,25 [M+NH4]+ PREPARATION 9 : Acétate de (3-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-méthyle Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la glycine méthyl ester à la place de la benzylamine. PREPARATION 10 : Acide 6-(3-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)hexanoïque Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant l'acide 6aminohexanoïque à la place de la benzylamine. Point de fusion : 98-100 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 307,31 [M+NH4]+ PREPARATION 11 : 3-Bromo-l-butyl-lH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la butylamine à la place de la benzylamine. Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 249,25 [M+NH4]+ PREPARATION 12 : (5R,5aR,8aS',9,5-9-Amïno-5-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,8,8a,9-tétrahydrofuro [3,4':6,7]-naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-6(SaI-one Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 1 en utilisant l'iodométhane à la place du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. PREPARATION 13 : 3-Bromo-1,4-diméthyl-11 pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 3-bromo-4méthyl-2,5-furanedione à la place du 3-bromo-2,5-furanedione. PREPARATION 14 : (5R,5aR,8aS,9S)-5-( 4-{ [tert- Butyl( diméthyl)silyl]oxy }-3,5-diméthoxyphényl)-9- (mëthylamino)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-6(SaI}- one Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant l'iodométhane à la place du composé de la préparation 2. PREPARATION 15 : 3-Bromo-1-(2-hydroxyéthyl)-1H pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant l'éthanolamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 16 : 3-Bromo-1-(2-méthoxyëthyl)-1H pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 2méthoxyéthylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 17 : 1-Allyl-3-bromo-lH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant l'allylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 18 : 3-Bromo-l-[2-(l-pipéridinyl)éthyll-lH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 2-(1pipéridinyl) éthylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 19 : 3-Bromo-l-[2-(4-morpholinyl)éthyI]-l/T-pyrroIe-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant la 2-(4morpholinyl) éthylamine à la place de la benzylamine. PREPARATION 20 : 4-Bromo-1,2-dihydro-3,6-pyridazinedione Ce produit est obtenu selon le procédé de la préparation 3 en utilisant l'hydrate d'hydrazine à la place de la benzylamine. Point de fusion : 274-276 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 208,21 [M+NH4]+ EXEMPLE 1 : 3-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yljamino}-1- méthyl-1H-pyrrole-2,5-dione A une solution de 4 mmol du composé de la préparation 2 et de 3,6 mmol du composé de la préparation 1 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère inerte, sont ajoutées 4,4 mmol de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'eau (120 ml) et de dichlorométhane (200 ml). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 x 40 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 95/5) permet d'isoler le produit attendu. Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 640 [M+NH4]+ EXEMPLE 2 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-( 4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphthv[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-méthyl-1H pyrrole- 2,5-dione A une solution de 1,34 mmol du composé de l'exemple 1 dissous dans 125 ml de méthanol, sont ajoutées 8 g de résine Dowex (50 x 2 - 200) préalablement rincée avec de l'eau puis du méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures, puis filtré et rincé à l'acétone. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 9/1) et recristallisation dans un mélange benzène/heptane. Point de fusion : 238-241 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 526 [M+NH4]+ EXEMPLE 3 : 3- [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl}silyl] oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3 ',4' :6,7]naphtho[2,3- Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 715 [M+NH4]+ EXEMPLE 4 : 3-{ [( 5S,5aS,8aR,9R)-9-( 4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-dj 11,3]dioxol-5-yllaminol-1-benzyl-IH-pyrrole- 2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 3. Point de fusion : 220-223 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 602 [M+NH4]+ EXEMPLE 5 : 3-{[(5,5a,8a,9)-9-(4-{[-ButyI(diméthyI)si!y-oxy}-3,5-diméthoxyphényt)-8oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]n aphtho[2,3-d] [1,3] dïoxol-5-yl] amino}-1-(4- fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 4 à la place du composé de la préparation 2. Point de fusion : 182-184 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 734 [M+NH4]+ EXEMPLE 6 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphënyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4' :6, 7)naphtho[2,3-d) [1 ,3)dioxol-5-yl)-amino}-1-( 4-fluorobenzyl)- 1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 5. Point de fusion : 214-216 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 620 [M+NH4]+ EXEMPLE 7 : 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[4- (trifluorométhyI)benzyI]-lJfiT-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 5 à la place du composé de la préparation 2. Point de fusion : 180-182 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 784 [M+NH4]+ EXEMPLE 3-{ ((SS,S aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméth oxyph ényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro(3',4':6,7]naphtho[2,3-ci] (1,3]dioxol-5-yl]-amino}-1-(4- (trifluorométhyI)benzyl]-ll/-pyiTole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 7. Point de fusion : 184-186 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 670 [M+NH4]+ EXEMPLE 9 : N-14-[(3-1[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-1[tert-Butyl(diméthyl)silylloxy)-3,5dïméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro-[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] (1,3]dioxol-5-yI]amino}-2,5-dîoxo-2,5-dihydro-liï-pyrrol-l-yl)méthyl]phényI}-acétamide Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 6 à la place du composé de la préparation 2. Point de fusion : 177-179 C Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 773 [M+NH4]+ EXEMPLE 10 : N {4-[(3-{[(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-rf][l,3]dioxol-5-yI]-amino}-2,5-dioxo-2,5dihydro-IH-pyrrol-1-yl)méthyllphényl)-acétamide Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 9. Point de fusion : 200-204 C (décomposition) Spectrométrie de masse (IC/NH3) : m/z = 659 [M+NH4]+ EXEMPLE 11 : 3-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(dimëthyl)silyl] oxy]-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amino{-1-[2hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyl]-l/y-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 7 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 12 : 3-{[(55';>5aS,8aiî,9if)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6>8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-hydroxy-1- (hydroxymëthyl)éthyl]-lI pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 11. EXEMPLE 13 : Acide (3-{[(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-{[tert-butyl(dïmëthyl}silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphënyl}-8-axo-S,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [I,3]dioxol-5-yl] aminol-2,5-dioxo-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl)acétique Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 8 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 14 : Acide (3-{[(55',5aS',8aJR,9i(r)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl] [1,3]dioxol-5-yl]amino{-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-pyrrol-1-yl) acétique Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 13. EXEMPLE 15 : Acétate de (3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4- f [tert-butyl(dimëthyl)silyl]oxy}-3,5diméthoxyphënyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7] naphtho [2,3-d] [1,3] dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-1-yl) méthyle Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 9 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 16 : Acétate de (3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-dJ [1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) méthyle Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 15. EXEMPLE 17 : Acide 6-(3-{[(SS,5aS,8aR,9R}-9-(4-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphënyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-rl] [1,3]dioxol-5-yl] amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-1-yl)hexanoïque Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 10 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 18 : Acide 6-(3-{[(5,S',5a5,8a,9JR)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl] [1,3] dïoxol-5-yl] amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-pyrrol-1-yl) hexanoïque Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 17. EXEMPLE 19: 3-{[(SS,SaS",8aR,9R)-9-(4-{[tert-butyl(dimëthyl)silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3- EXEMPLE 20 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3,4:6,7]naphtho[2,3-ci][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-butyl-lII pyrrole- 2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 19. EXEMPLE 21 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3 ',4' :6,7]naphtho [2,3-d] [1 ,3] dioxol-5-yl] amino}-l -méthyl-li7-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 12 à la place du composé de la préparation 1. EXEMPLE 22 : 3-{ [(SS,5aS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-bexabydrofuro[3',4' :6, 7]napbtbo[2,3-d] [l,3] dioxol-5-yI] amino}-1,4- diméthyl-lH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 13 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 23 : 3-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-S,Sa,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amino}-1,4-diméthyl-IH pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 22. EXEMPLE 24 : 3-[[(55,5aS,8a,9if)-9-(4-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphényI)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [l,3]dioxol-5-yl](méthyl)amino]- 1-méthyl-1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 14 à la place du composé de la préparation 1. EXEMPLE 25 : 3-[[(55,5a5,8aiî,9if)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6>8,8a,9hexahydrafuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1.,3]dioxol-5-yl](méthyl)amino]-1-méthyl-1H pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 24. EXEMPLE 26 : 3-{ [(SS,SaS',8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7] naphtho[2,3-d] [l,3] dioxol-5-yl] amino}-1-(2- hydroxyéthyl)-IH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 15 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 27 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-( 4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4' :6, 7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amino}-I-(2-hydroxyéthyl)- 1H-pyrrol3-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 26. EXEMPLE 28 : 3-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy{-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7] naphtho[2,3-d] [1,3] dioxol-5-yl] amino}-1-(2- méthoxyéthyl) -1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 16 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 29 : 3-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,S-diméthoxyphényl)-8-oxo-S,Sa,6,8,8a,9hexahydrofuro[3,4:6,7]naphtho[2,3-cl] [1,3]dioxol-5-yl]amino}-I-(2-méthoxyéthyl)- IH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 28. EXEMPLE 30 : 3-{[(55a,8a,9)-9-(4-{[-butyI(diméthyi)sHyt]oxy}-3,5-diméthoxyphényI)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3] dioxol-5-yl] amino}-1-ailyl- IH-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 17 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 31 : 3-{[(55,5aS,8ajR,9iî)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl][l,3]dioxol-5-yl]amino}-I-allyl-1H pyrrole- 2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 30. EXEMPLE 32 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-buiyl(diméthyl)silyl]oxy}-3,5-diméthoxyphënyl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-bexabydrofuro[3' ,4' :6, 7]napbtbo[2,3-d) [1 ,3] dioxol-5-yI] amino}-l - [2-(l - pipéridinyl) éthyl]-1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 18 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 33 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydraxy-3,5-diméthaxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-a!j[1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(1-pipéridinyl) éthyl] -1H-pyrrole-2,5-dione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 32. EXEMPLE 34 : 3-1[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-[tert-butyl(diméthyl)silylloxyl-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7] naphtho[2,3-d] [1,3] dioxol-5-yl] amino}-1-[2-(4morpholinyl)éthyI]-liï-pyrrole-2,5-dioiie Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 19 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 35 : 3-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-dj [1,3]dioxol-5-yllaniinol-l-[2-(4morpholinyI)éthyI]-l//-pyrrole-2,5-dioiie Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 34. EXEMPLE 36 : 4-{ [(SS,SaS,8aR,9R)-9-(4-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]amïno}-I,2- dihydro-3,6-pyridazinedione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant le composé de la préparation 20 à la place du composé de la préparation 2. EXEMPLE 37 : 4-{ [(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxoI-5-yl]amino}-I,2-dihydro-3,6- pyridazinedione Ce produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le composé de l'exemple 36. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 38 : Activité in vitro Le leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Lors de ce test, les composés des exemples 2 et 4 présentent une ICso de 54 nM et 29 nM respectivement. EXEMPLE 39 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant 100 ug/ml de RNAse et 50 g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés des exemples 2 et 4 induisent une accumulation à 70 %et 81 % respectivement des cellules en phase G2+M après 21 heures à une concentration de 250 nM. EXEMPLE 40 : in vivo * Activité antitumorale des composés sur la leucémie P388 : La lignée P388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institute (Frederick, USA). Les cellules tumorales (106 celules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité péritonéale de souris BDF1 femelles (Iffa-Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 6 animaux). Les produits ont été administrés au jour 1 par voie intraveineuse. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C : % T/C = Temps de survie médian des animaux traités x 100 Temps de survie médian des animaux contrôles A titre indicatif, le composé de l'exemple 2 est actif sur la leucémie P388 et il induit un T/C de > 575 % à 50 mg/kg, avec 50 % des animaux survivants au jour 60. REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, phosphonique, ou Si(Ra)2Rb dans laquelle Ra, Rb, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aryle, Y représente un groupement choisi parmi HN-NH ou N-R2 dans laquelle : R2 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule -T1-R5 dans laquelle : # Ti représente un groupement choisi parmi une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, une chaîne alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée, # R5 représente un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, halogène, trihalogénométhyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou NRcRd dans laquelle Rc, Rd, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R3 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : * par aryle, on comprend un groupement choisi parmi phényle, biphényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle, indanyle, et benzocyclobutyle, chacun de ces groupements comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi halogène, hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et aminocarbonyle dans laquelle la partie amino est éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, * par hétéroaryle, on comprend un groupement mono- ou bicyclique aromatique ou un groupement bicyclique dont l'un des cycles est aromatique et l'autre cycle est partiellement hydrogéné, de 5 à 12 chaînons, comportant au sein du système cyclique de un à trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit groupement hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi les substituants définis précédemment dans le cas du groupement aryle. Parmi les groupements hétéroaryles, on peut citer à titre non limitatif le groupement pyridyle, pyrrolyle, thiényle, furyle, pyrazinyle, isothiazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, benzo[l,4]dioxynyle, 2,3- dihydrobenzo[ 1,4]dioxynyle, * par cycloalkyle, on comprend un groupement mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé mais sans caractère aromatique, comportant de 3 à 12 atomes de carbone, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Parmi les groupements cycloalkyles, on peut citer à titre non limitatif, le groupement cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, * par hétérocycloalkyle, on comprend un cycloalkyle tel que défini précédemment, comportant au sein du système cyclique, de un à deux hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène et azote, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents définis précédemment dans le cas du groupement cycloalkyle. Parmi les groupements hétérocycloalkyles, on peut citer à titre non limitatif le groupement pipéridyle, pipérazinyle, morpholyle. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente un groupement HN-NH ou N-R2 dans lequel R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule-T1-R5- dans laquelle T1 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que R2 représente un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que T1 représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 5 ou 7 caractérisés en ce que T représente un groupement méthylène -CH2-, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 9- Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que R5 représente un groupement aryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le : #3 {[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-if|[13]dioxol-5-yl]amino}-lif-pyrrole-2,5-dione; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-benzyl-1H pyrrole- 2,5-dione ; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro [3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3] dioxol-5-yl] amino }-1-(4-fluorobenzyl)-1H pyrrole-2,5-dione ; #3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl] amino} -1-[4- (triftuorométhyl)benzyl]- l-pyrrole-2,5-dione ; #N {4-[(3-{[(5S,5aS,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6, 8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl]amino} -2,5-dioxo- 2,5-dihydro- 1 iï-pyrrol- 1 -yl)méthyl]phényl} acétamide. 11-Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : qui est soumis, en condition basique : > soit à l'action d'un composé de formule (III) : R'i-X (III) dans laquelle R'1 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, phosphonique, ou Si(Ra)2Rb dans laquelle Ra, Rb, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aryle, et X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/a) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, soit à l'action d'un composé de formule (V) : G - L (V) dans laquelle G représente un groupement protecteur classique des fonctions hydroxy et L un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/b) : dans laquelle G est tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formule (IV/a) et (IV/b) formant les composés de formule (IV) : dans laquelle T représente un groupement R'1 ou G tels que définis précédemment, composé de formule (IV), qui est soumis, en condition basique, à l'action d'un composé de formule (VI) : R'3 - X' (VI) dans laquelle R'3 représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (VII) : dans laquelle R'3et T sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IV) et (VII) formant les composés de formule (VIII) : dans laquelle R3 et T sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (VIII) que l'on traite en milieu basique par un composé de formule (IX) : dans laquelle Y et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formules (I/a) et (I/b), cas particuliers des composés de formule (I), selon que T représente un groupement R'1 ou G respectivement : (I/a) (1/b) dans laquelle R'1, R3, R4, Y et G sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) dont on déprotège la fonction hydroxy selon les méthodes classiques de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R3, R4 et Y sont tels que définis précédemment, les composés (Va) à (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utile en tant que médicament, contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utiles dans le traitement du cancer.