Brevet FR2858934A1 — publié le 20050225

La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le domaine de la neurologie en tant qu'agent modulateur du système glutamatergique, dans les pathologies aiguës et chroniques du système nerveux central. De manière connue, le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, et ses effets sont médiés par une variété de récepteurs (récepteurs ionotropes ou métabotropes) qui jouent un rôle physiologique fondamental. La dérégulation du système glutamatergique, que ce soit dans le sens d'une hyperactivité (ou excitotoxicité) ou d'une hypoactivité, peut avoir des conséquences physiopathologiques délétères. Ces dérégulations impliquent directement ou indirectement un dysfonctionnement des récepteurs du N-Methyl-D-Aspartate (ou NMDA). L'excitotoxicité glutamatergique peut être de deux origines. - Excitotoxicité aiguë, traumatique, anoxique, hypoglycémique ou vasculaire (AVC) ; - Excitotoxicité neurodégénérative comme celle rencontrée, par exemple, dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Les antagonistes des récepteurs NMDA présentent un potentiel thérapeutique pour le traitement de ces dernières pathologies. L'hypoactivité glutamatergique, peut résulter: - D'un hypofonctionnement des récepteurs NMDA, qui peut être à l'origine, ou participer, à l'étiologie de maladies telles que la schizophrénie ou les déficits mnésiques associés au vieillissement physiologique ou pathologique; - Des conséquences d'une excitotoxicité sévère par mort massive des neurones dans une région plus ou moins étendue, ou - D'un blocage des récepteurs NMDA par un antagoniste, à l'origine de psychoses schizophréniformes, en tant qu'effet secondaire de l'administration d'agents exogènes synthétiques, tels que notamment des antagonistes, supposés contrecarrer les effets d'une activation anormalement élevée de certains récepteurs du glutamate, ou issus de la prise de drogues illicites, par exemple la kétamine, la PCP (ou angel dust). L'on pense également que l'exposition in utero à certaines drogues (y compris l'alcool), qui se comportent comme des antagonistes des récepteurs NMDA, pourrait avoir des conséquences sur le développement de l'enfant à naître et/ou sur la susceptibilité au trauma de l'enfant à naître. Une solution pour traiter ces diverses maladies, ralentir leur évolution, ou éviter leur apparition, consiste par conséquent à réguler le système glutamatergique, soit en le stimulant, soit en prévenant tout éventuel blocage excessif de la neurotransmission excitatrice, généré par des agents endogènes ou exogènes. Ainsi, la présente invention vise une composition pharmaceutique possédant la capacité de moduler le fonctionnement du système glutamatergique, et se caractérisant en ce qu'elle comprend des composés de la famille des arylcyclohexylamines, lesdits composés possédant une sélectivité pour des cibles moléculaires complémentaires de basse affinité, les sites non-NMDA . Par sites non-NMDA on entend des sites de liaison identifiés au cours de travaux menés par les auteurs et non les 25 récepteurs AMPA/Kainate du glutamate. Des études menées par les auteurs de la présente invention dans le cadre de la recherche de molécules neuroprotectrices, c'est à dire permettant de pallier les problèmes d'excitotoxicité liés à un hyperfonctionnement du système glutamatergique, ont, en effet, permis d'établir que, de manière tout à fait surprenante et inattendue, des composés de la famille des arylcyclohexylamines, connus pour bloquer les récepteurs N-methyl -Daspartate (NMDA) du glutamate, présentent de telles propriétés, et que leur administration permet avantageusement de prévenir et de traiter tout blocage excessif de la neurotransmission excitatrice. En fait, il a été établi que les molécules concernées par cette propriété de modulation du système glutamatergique présentent une affinité sélective pour des sites de basse affinité, localisés dans l'ensemble du système nerveux central et notamment dans la couche moléculaire du cervelet. Ces sites, qui ne correspondent pas aux récepteurs NMDA, ont été nommés sites non-NNIDA . L'interaction desdites molécules avec les sites non-NMDA est à l'origine de l'effet modulateur observé. Il a également été découvert que dans le cadre d'une formulation préférentielle, une telle composition se caractérise en ce qu'elle comprend des composés de formule cis(pip/me)-1-[1-(2-thienyl)-2methylcyclohexyl]piperidine. Selon une autre formulation préférentielle, la présente composition pharmaceutique comprend le composé répondant à la formule (+)-(1R-2S)-l[1-(2-thienyl)-2-methylcyclohexyl]piperidine. Par ailleurs, une autre composition pharmaceutique selon la présente invention comprenant le composé répondant à la formule (-)-(1S-2R)-1-[1(2-thienyl)-2-methylcyclohexyl]piperidine qui présente une affinité pour les sites non-NNDA peut également être envisagée pour atteindre le même objectif modulateur d'un hypofonctionnement des récepteurs du glutamate. Selon une autre variante, la présente composition pharmaceutique se caractérise encore en ce qu'elle comprend le composé répondant à la formule 1-[1-(2- thyenyl)cyclohexyl]piperidine. La présente invention concerne en outre l'application d'une composition pharmaceutique répondant à l'une de ces formulations, au traitement d'un dérèglement du système glutamatergique. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'application d'une telle composition au traitement de maladies du système nerveux central supposant un hypofonctionnement du système glutamatergique. Par ailleurs, la présente invention vise également l'application d'une telle composition pharmaceutique à la prévention d'effets secondaires générés par l'administration d'agents neuroprotecteurs destinés à traiter des maladies neurodégénératives, lesdits effets secondaires étant engendrés par un hypofonctionnement du système glutamatergique. Quelques résultats expérimentaux, issus d'essais réalisés sur plusieurs groupes d'animaux, permettront à présent de mieux comprendre les avantages et les propriétés d'un exemple de composition pharmaceutique selon la présente invention. Le premier groupe d'animaux s'est vu injecter à la dose de 5mg/kg (dose unique i.p.), une composition contenant un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate, la dizocilpine, connu pour bloquer de manière excessive la neurotransmission excitatrice, et par conséquent pour provoquer un hypofonctionnement du système glutamatergique. Le second groupe d'animaux a été traité avec la même composition, mais s'est vu également administrer conjointement une dose équivalente d'une composition conforme à l'invention comprenant des composés de formule cis(pip/me)-1-[1-(2-thienyl)-2-methylcyclohexyl]piperidine. Les résultats obtenus suite à une étude histologique par coloration au bleu de Toluidine, effectuée sur les deux groupes d'animaux, 4 jours après l'injection des compositions respectives ont permis de montrer que les animaux traités avec la dizocilpine seule présentent des lésions cellulaires au niveau du cortex cingulaire postérieur et du cortex rétrosplénial. Avantageusement, les animaux du second groupe, co-traités avec les deux compositions, bien que présentant des neurones nécrotiques montrent une bien meilleure survie neuronale à 4 jours. Ceci tend à prouver que la composition selon l'invention annule, au moins partiellement, l'effet du blocage excessif du récepteur NMDA provoqué par la dizocilpine, et, par conséquent, 2858934 5 qu'elle permet de moduler l'hypofonctionnement du système glutamatergique qui en découle. Ces résultats ont, de surcroît, été confirmés par immunohistochimie seraiquantitative, en utilisant la protéine gliofibrillaire acide (GFAP) comme marqueur de la souffrance neuronale, tel que le montrent les diagrammes 1 et 2 suivants les figures 1 et 2 du dessin joint en annexe corespondant: figure 1: diagrammes du nombre d'astrocytes immunoréactifs des différents groupe d'animaux - figure 2:. diagrammes du niveau d'expression de GFAP en fonction de ces groupes Ainsi qu'il ressort clairement de ces diagrammes, les animaux co- traités présentent un nombre d'astrocytes immunoréactifs égal mais un niveau d'expression de la GFAP moins élevé que les animaux du premier groupe, ce qui montre bien le rôle modulateur de la composition selon l'invention. Par ailleurs, des études comportementales ont encore été effectuées sur la base du test de mémorisation spatiale dit de la piscine de Morris , dans lequel on compare, à mesure des séances d'entraînement, le temps mis par des animaux à retrouver une plate-forme. Dans ce test, le premier groupe d'animaux a été traité à la dose de lmg/kg (injection i.p) de dizocilpine, tandis que le second a reçu conjointement à la dose de 1mg/kg de dizocilpine, une dose de 5mg/kg d'une composition selon l'invention comprenant des composés de formule cis(pip/me)-1-[1-(2-thienyl)-2-methylcyclohexyl]piperidine. Un troisième groupe d'animaux témoins a été traité avec une solution saline. Les résultats de ce test, illustré sur le diagramme de la figure 3 représenté ci-dessous, montrent que 8 jours après avoir été traités, les animaux du groupe 1 présentent un déficit d'apprentissage, alors que cet effet est totalement prévenu auprès des animaux du groupe 2, qui ont un comportement similaire à ceux du groupe témoin. Ces différents résultats montrent par conséquent que la composition selon l'invention permet avantageusement de moduler les effets bloquants de la dizocilpine sur le système glutamatergique. Une telle composition peut ainsi tout à fait être envisagée pour lutter contre les effets secondaires liés à la neurotoxicité de certains antagonistes de récepteurs du glutamate, administrés pour éviter les phénomènes d'excitotoxicité, et provoquant un hypofonctionnement du système glutamatergique; une telle composition peut également représenter une solution pour contrecarrer les effets nocifs d'autres antagonistes tels que par exemple les drogues ou l'alcool, ingérés en tant que tels. On peut par ailleurs escompter des résultats tout aussi satisfaisants dans le cadre de l'application d'une composition selon l'invention pour traiter un hypofonctionnement des récepteurs du glutamate, quelle que soit son origine. Bien que l'invention ait été décrite à propos d'une forme de réalisation particulière, il est bien entendu qu'elle n'y est nullement limitée et qu'on peut y apporter diverses modifications de formes, de matériaux et de combinaisons de ces divers éléments sans pour cela s'éloigner du cadre et de l'esprit de l'invention. Revendications 1. Composition pharmaceutique utilisée en tant qu'agent modulateur du système glutamatergique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé dérivé de la famille des arylcyclohexylamines, lesdits composés possédant une affinité sélective pour des cibles moléculaires complémentaires de basse affinité, les sites non-NNDA . 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend des composés de formule cis(pip/me)-1-[1-(2-thienyl)2-methylcyclohexyl]piperidine. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé répondant à la formule (+) - (1R-2S) -1- [1(2-thienyl) -2- methylcyclohexyl]piperidine. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé répondant à la formule (-) - (1S-2R) -1- [1(2-thienyl) -2-methylcyclohexyl]piperidine. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé répondant à la formule 1-[1-(2-thyenyl) cyclohexyl]piperidine. 6. Utilisation d'une composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de maladies du système nerveux central supposant un dérèglement du système glutamatergique. 7. Utilisation d'une composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de maladies du système nerveux central supposant un hypofonctionnement du système glutamatergique. 8. Utilisation d'une composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament pour la prévention d'effets secondaires générés par l'administration d'agents neuroprotecteurs destinés à traiter des maladies neurodégénératives, lesdits effets secondaires étant issus d'un dérèglement du système glutamatergique.