Brevet FR2847899A1 — publié le 20040604

DERIVES D'INDOLE-3-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés d'indole-3-carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Des dérivés de 3-aroylindole de formule : dans laquelle r1, r2, r3, r'3, A et Y ont différentes valeurs, sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 02/42269 ; composés sont des agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. Des dérivés d'indole-3-carboxamide de formule : dans laquelle r'1, r'2, r'3, r'5, r'6 ont différentes valeurs, sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 01/58869. Plus particulièrement, les propriétés modulatrices des récepteurs aux cannabinoïdes CB2 des dérivés de 7-méthoxy-l-(2- morpholin-4-yléthyl)-1H-indole-3-carboxamide sont décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 2399-2402. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - RI représente un radical carbocyclique en C5-C8, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ; - R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R3 représente un atome d'halogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyl; - R5 représente un (C 1-C4)alkyle ; X représente un atome de soufre, un groupe -NHS02- ou un groupe -S02- ; - n est égal à 2 ou 3. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Les différents stéréoisomères ainsi que les racémiques font partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle en C 1-C4 : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié en C1-C4. A titre d'exemple on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ; - un groupe carbocyclique en C5-C8 : un radical monocyclique ou un radical di ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle tel que par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle ; radical di ou tricyclique condensé ou ponté on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[3.2. 1]octyle. Parmi les composés de formule (I) on distingue les composés de formule (la) dans laquelle X représente -NHS02-, les composés de formule (Ib) dans laquelle X représente -S02- et les composés de formule (le) dans laquelle X représente un atome de soufre. Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit : - R1 représente un 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou un bicyclo[3.2.1]oct- 3-yle ; - R2 représente l'hydrogène ou un méthyle ; - R3 représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou un groupe méthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ; R5 représente un méthyle. Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide. 6,7-dichloro-2-méthyl-1-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl}-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2-méthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl}-N-(l,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-difluoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-( 1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-l//-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2-méthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl}-N-(l,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2-méthyl- 1 - {3-[(méthy!sulfony!)amino]éthyl} -N-( 1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-difluoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }-N-(1,3,3triméthylbic yclo [2.2.1 ] hept-2-yl)-1 H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }-N-( 1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }-N-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2,6-diméthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl}-N-(l,3,3triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept -2-yl)-lH-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-( 1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2. I]hept-2-yl)- IH-indole-3-carboxamide, 6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2-méthyl- 1 - { 3-(méthylsulfonyl)propyl -N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-difluoro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-( 1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-( 1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lH-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2-méthyl- 1 - 1 3-(méthylsulfonyl)éthyl -N-(l ,3 ,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)-lH-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2-méthyl-1 - f 3-(méthylsulfonyl)éthyl -N -( l ,3,3-triméthyl bicyclo[2.2. ] hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 6,7-difluoro-2-méthyl-1-{3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1 ] hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-chloro-2,6-diméthyl-1-{3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, 7-bromo-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-(1,3,3-triméthyl bicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl)-1 H-indole-3-carboxamide, 7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-N-( 1,3,3-triméthyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl -lH-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl }-lH-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2-méthyl-1-{3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl }-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7-fluoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl - IH-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-6,7-dif(uoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl }-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl }-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl}- l-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] propyl 1-IH-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oet-3-yl-7-chloro-2-rnéthyl-1-{3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl} - 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] éthyl }-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-fluoro-2-méthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl }- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-6,7-difluoro-2-méthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino] éthyl}-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-ehloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-[(méthylsulfonyl)amino] éthyl}-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2,6-diméthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino] éthyl}-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7 -fluoro-2,6-diméthyl-l- {3-[(méthylsulfonyl)amino] éthyl }-1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-1Hindole-3-carboxamide, N -bicyclo[3 .2.1 ]oct-3-yl-6,7 -dichloro-2-méthyl-l- {3-(méthylsulfonyl)propyl}- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-1 Hindole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-fluoro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }-1H- indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-6,7-difluoro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2,6-diméthyl-l-{3-(méthylsulfonyl)propyl}- 1 H-indole-3-c arboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)propyl }- 1H-indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-chloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-1Hindole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-6,7-dichloro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl}-lHindole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-1Hindole-3-carboxamide, N-bic yclo[3.2.1 ]oct-3-yl-7-fluoro-2-méthyl-1- { 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-1 Hindole-3-carboxamide, N-bicyc1o[3 .2.1 ]oct-3-yl-6,7 -difluoro-2-méthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-IHindole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-chloro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-1Hindole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-bromo-2,6-diméthyl-l-{3-(méthylsulfonyl)éthyl}-l//indole-3-carboxamide, N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-7-fluoro-2,6-diméthyl-1-{ 3-(méthylsulfonyl)éthyl }-lH- indole-3-carboxamide. Corformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit. Ce procédé est caractérisé en ce que on traite un dérivé fonctionnel d'acide indole- 3-carboxylique de formule : dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et n sont tels que définis pour (I), par une amine de formule R1NH2 (III). Par dérivé fonctionnel d'un acide de formule (II), on entend un chlorure d'acide, un anhydride ou encore l'acide opportunément activé par exemple avec l'hexafluoro phosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de (1-benzotriazolyl)oxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP). La réaction est effectuée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le THF ou le DMF, en milieu basique, et en présence d'un agent de couplage tel que le BOP ou la dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Les dérivés d'acide indole-3-carboxylique de formule (II) sont préparés à partir de dérivés indoliques correspondants de formule : dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et n sont tels que définis pour (I), par action d'un agent acylant. L'agent acylant peut être, par exemple, le chlorure d'oxalyle, ou encore le chlorure de trichloroacétyle. Dans ce dernier cas, le dérivé trichloroacétyle intermédiaire obtenu est ensuite traité successivement par une base forte puis un acide pour conduire à l'acide désiré. Les dérivés indoliques de formule (IV) sont connus ou préparés par des procédés tels que ceux décrits dans WO 02/42269. L'exemple suivant décrit la préparation d'un composé conforme à l'invention, cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les abréviations suivantes sont utilisées : CCM : chromatographie sur couche mince TA : température ambiante TCE : 1,1,2,2-tétrachloroéthane. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz, dans le DMSO. EXEMPLE 1 7-chloro-2-méthyl-l-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl}-N-[ 1 S)-endo-( 1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)]-1H-indole-3-carboxamide. A) Acide 7-chloro-2-méthyl-l-(3- méthylsulfonyl)amino)propyl)-IH-indole-3- carboxylique. Sous azote, on dissout 2 g de 7-chloro-2-méthyl-l-[3-(méthylsulfonylamino) propyl]indole dans 16 ml de TCE à TA et on ajoute 0,645 ml de chlorure d'oxalyle dans 7 ml de TCE. On chauffe à 120 C pendant 16 heures puis on refroidit à TA. Le milieu réactionnel est dilué par addition de 20 ml d'eau puis on le verse sur 50 ml d'une solution d'HCl à 10 %. On décante puis on lave la phase aqueuse par du DCM. Les phases organiques sont réunies puis lavées par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2SO4 puis on concentre à sec et on purifie par chromatographie sur silice en éluant par CH2CI2-MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 1,33 g du composé attendu. RMN : 1,8-2,0 ppm : m : 2H ; 2,7 ppm : s : 3H ; 2,9 ppm : s : 3H ; 3,1 ppm : q : 2H ; 4,5 ppm : t.e. : 2H ; 7,1-7,3 ppm : m : 3H ; 8,1 ppm : d : 1H. B) (7-chloro-2-méthyl-1-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl}-N-[(1S)-endo-(1,3,3triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)]-1H-indole-3-carboxamide. Sous azote, on introduit 0,63 g du composé de l'étape précédente dans 35 ml de DCM et on ajoute successivement à TA 0,35 g de chlorhydrate de (lS)-endo-l,l,3- triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine. 0,765 ml de triéthylamine et 0,95 g d'hexafluorophosphate de (1-benzotriazolyl)oxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP). On laisse sous agitation pendant 2 heures 15 minutes à TA et on contrôle par CCM qu'il n'y a plus de produit de départ. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau puis on extrait successivement par une solution de KHSO4/K2SO4, par de l'eau par une solution de soude à 10 % puis par une solution saturée de NaCI. On sèche sur Na2SO4 et évapore les solvants puis on chromatographie une première fois sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (7/3 ; v/v). Le produit obtenu est chromatographie à nouveau sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (7/3 ; v/v). On obtient 230 mg de produit, F = 134-136 C. RMN : 0,8-2,1 ppm : m : 18H ; 2,6 ppm : s : 3H ; 2,9 ppm : s : 3H ; 3,1 ppm : q : 2H ; 3,7 ppm : d : 1H ; 4,5 ppm : t.e. : 2H ; 7,0-7,3 ppm : m : 4H ; 7,6 ppm : d : 1H. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB2) et une affinité in vitro nettement plus faible pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB) qu'il s'agisse de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988,34, 605-613), avec des membranes issues de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB1 (Matsuda et al., Nature 1990,346, 561-564) et CB2 (Munro et al., Nature 1993,365, 61-65) ont été exprimés. Pour les récepteurs humains, l'affinité in vitro aux cannabinoïdes CB2 exprimé sous forme de Ki (constante d'inhibition) est de l'ordre du nM et le rapport entre l'affinité pour les récepteurs CB1 et celle pour les récepteurs CB2 est d'au moins 200. D'autre part les composés selon l'invention se comportent in vitro comme des agonistes spécifiques des récepteurs humains aux cannabinoïdes CB2 versus CBl, ils diminuent la production d'AMPc dans les cellules stimulées par de la forskoline et ce en inhibant l'adénylate cyclase. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561-564. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité agoniste sélective de CB2 des récepteurs aux cannabinoïdes. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, glomérulonéphrite, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, thyroïdite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (an anglais IBD : inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome) ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aigues périphériques ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : obstructive pulmonary disease), emphysème ; ; maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moëlle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque ; l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les cancers de poumon et cancers du poumon à petites cellules, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les maladies gastro-intestinales ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, dermatite de contact, syndrome de Sjogrer's, syndrome de Guillain-Barré. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle : - RI représente un radical carbocyclique en C5-C8, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ; - R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R3 représente un atome d'halogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle - R5 représente un (C1-C4)alkyle ; - X représente un atome de soufre, un groupe -NHS02- ou un groupe -SO2-; - n est égal à 2 ou 3 ; ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : -R1 représente un l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou un bicyclo [3. 2.1] oct-3-yle ; - R2 représente l'hydrogène ou un méthyle ; - R3 représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou un groupe méthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ; - R5 représente un méthyle ; ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente un atome de soufre. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente un groupe -NHS02-. 5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente un groupe -S02-. 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est le 7-chloro-2-méthyl- 1 - 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyl }-N-[( 1S)-endo-( 1,3,3-triméthylbicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl)]-1 H-indole-3-carboxamide. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que : on traite un dérivé fonctionnel d'acide indole-3-carboxylique de formule : dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et n sont tels que définis pour (I), par une amine de formule R1NH2 (III). 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention, de toute maladie dans laquelle le récepteur aux cannabinoïdes CB2 est impliqué.