Brevet FR2846655A1 — publié le 20040507

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Sur le plan des structures chimiques, la littérature fournit de très nombreux exemples de dérivés de la pyridine. Outre la nicotine elle même, des dérivés de la pyridine sont bien connus pour leur activité sur les recepteurs nicotiniques ce qui leur confère un grand intérêt dans le traitement de pathologies liées au vieillissement cérébral comme les troubles de la mémoire ou la maladie d'Alzheimer (Biol. Psychiatry, 2001,49, 268 et Exp. Opin. Ther. Patents, 200, 10 (10), 1561) ou de la douleur (Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2000, 2(2), 227). D'autres comme l'Oméprazole sont inhibiteurs de la pompe à protons gastrique et utilisés en thérapeutique comme antiulcéreux. D'autres enfin comme la Rosiglitazone sont ligands des récepteurs PPARs et sont utilisés dans le traitement du diàbete de type 2 et plus particulièrement de l'insulino-résistance (Drugs of the Future, 1998, 23(9), 977). La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés de la pyridine de structure originale leur conférant des propriétés antidiabétiques. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : # R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou Ra-C(Y)- avec Ra représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxy, aryle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué et Y représentant un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NRb où Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien : R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, aromatique ou non, comportant de 5 à 8 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un ou deux, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupements alkyle, polyhalogénoalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) ou -C(O)Rc avec Rc représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, # R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)-Rd avec Rd représentant un groupement hydroxy, alkoxy ou amino, # R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, # X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NRe avec Re représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, à la condition que les composés de formule (I) soient différents de la 3-(4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl)-2-pyridinamine, de la 3-(4,5-dihydro-IH-imidazol-2-yl)-N-phényl-2pyridinamine, de la 3-(4,5-dihydro-IH-imidazol-2-yl)-N-méthyl-2-pyridinamine, et de la N [3-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-2-pyridinyl]-N phénylamine, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme "alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "alkoxy" désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "polyhalogénoalkyle" désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme "hétéroaryle" désigne un groupement de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant dans le monocycle ou dans le bicycle 2 ou 3 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 10 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par lou 2 insaturations. - le terme "éventuellement substitué" associé aux expressions cycloalkyle et hétéroaryle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, polyhalogénoalkyle, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Re avec Re représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que le groupement hétéroaryle peut être en plus substitué par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc... Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés pour lesquels, pris ensemble ou séparément, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, et X représente un groupement NRe et plus particulièrement NH. Le groupement alkyle préféré de l'invention pour le groupement R3 est le groupement méthyle. De façon avantageuse l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué tel que l'imidazoline, la morpholine, la pipéridine ou l'azépane. Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels, Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle, aromatique ou non, à 5,6 ou 7 chaînons, comportant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote et d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et X représente un groupement NH. De façon tout à fait avantageuse, le groupement R3 est un groupement alkyle situé en position 6 du noyau pyridyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer particulièrement la 4-[3-(4,5- dihydro-1H imidazol-2-yl)-6-méthyl-2-pyridinyl]morpholine. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on condense à la diamine (III) : dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire en présence de catalyseur approprié aux composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu - qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyles, thiocarbonyles, amino, alkylamino des réactifs de départ (II) et (III) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature. Les composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement des diabètes non insulino dépendants de type II, de l'obésité, de l'intolérance au glucose. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, le syndrome métabolique et la résistance à l'insuline. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les noms des composés exemplifiés ci après sous-entendent aussi leurs tautomères, par exemple la 4-[6-méthyl-3-(4-méthyl-4,5-dihydro-1H imidazol-2y1)-2-pyridinyl] morpholine et son tautomère la 4-[6-méthyl-3-(5-méthyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2yl)-2- pyridinyl]morpholine. PREPARATION 1 :2-(2-Méthyl-lH-imidazol-l-yl)nicotinonitrile Un mélange de 0,04 mole (3,30 g) de 2-méthylimidazole, de 0,04 mole (5,50 g) de 2chloronicotinonitrile est chauffé à 120 C pendant 4 heures dans le DMF+ en présence de 0,04 mole (5,52 g) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est extraite avec 200 ml d'éther et la phase organique est lavée trois fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, l'éther est évaporé. PREPARATION 2 :2-(l-Azépanyl)nicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 1 en utilisant comme amine de départ l'azépane. PREPARATION 3 : 6-Méthyl-2-(4-morpholînyl)nicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 1 en partant de la 2chloro-6-méthylnicotinonitrile et de la morpholine. PREPARATION 4 :2-(1-Azépanyl)-6-méthylnicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 3 en utilisant comme amine de départ l'azépane. PREPARATION 5 : 6-Méthyl-2- (4-morpholinyl)nicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 3 en utilisant comme amine de départ la morpholine. PREPARATION 6 :2-(4-Morpholinyl)nicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 1 en utilisant comme amine de départ la morpholine. PREPARATION 7 : 2-(1-Azocanyl)nicotinonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de la préparation 1 en utilisant comme amine de départ l'azocane. EXEMPLE 1 : 3-(4,5- Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2-(2-méthyl-l H -imidazol-l- yl)pyridine Un mélange constitué de 25 ml d'éthane diamine, de 0,02 mole (3,70 g) du composé préparé dans la préparation 1 et d'une quantité catalytique de pentasulfure de phosphore (0,5 g, 0,05 eq) est chauffé à reflux pendant 4 heures. La solution refroidie est versée dans 50 ml d'eau additionnée de glace. Après extraction par 2 fois 50 ml de dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, le produit est recristallisé dans un minimum d'acétonitrile. Point~de fusion : 135 C. EXEMPLE 2 : 1-[3-(4,5-Dïhydro-11 imidazol-2-yl)-2-pyridinyl]azépane Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant du composé préparé dans la préparation 2. Point~de fusion : 114 C. EXEMPLE 3 : 4-[6-Méthyl-3-(4-méthyl-4,5-dihydro-1H imidazol-2-yl)-2- pyridinyl]morpholine Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant de la 1,2propanediamine et du composé de la préparation 3. Point de fusion : 147 C. EXEMPLE 4 : 1-[3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-6-méthyl-2- pyridinyl]azépane Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant de la 1,2propanediamine et du composé de la préparation 4. Point.de fusion :134 C EXEMPLE 5 : 4-[3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-6-méthyl-2- pyridinyl] morpholine Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant de la 1,2propanediamine et du composé de la préparation 5. Point de fusion : 147 C. EXEMPLE 6 : -[3-(,5-Dihydro-IH ïmidazol-2-ylr2-pyridinyl]morpholine Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant de la 1,2propanediamine et du composé de la préparation 6. Point. de fusion :133 C. EXEMPLE 7 : 1-[3-(4,5-Dihydro-1H imidazol-2-yl)-2-pyridinyl]azocane Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1, en partant de la 1,2propanediamine et du composé de la préparation 7. Point~de fusion :226 C. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Activité hypoglycémiante L'activité hypoglycémiante des dérivés de l'invention a été recherchée sur des rats mâles Witsar d'environ 250 g âgés de trois mois. Un diabète expérimental est obtenu par injection iv d'une faible dose de streptozotocine (35 mg/kg iv) dissoute dans un tampon citrate sous anesthésie au chlorhydrate de Kétamine. Ces rats sont appelés "STZ", ils sont caractérisés par une légère hyperglycémie basale, une nette intolérance ou glucose et une franche altération de la sécrétion d'insuline. L'homéostasie a été évaluée par un test de tolérance au glucose, réalisée deux semaines après injection de streptozotocine. Enfin l'activité hypoglycémiant a été évalué sur des rats "Zucker". Les rats "Zucker fatty" fa/fa sont apparus à la suite d'une mutation spontanée dans la souche 13 M (Zucker & Zucker, 1961), et sont génétiquement insulinorésistants et obèses. Leur obésité est observable dès l'âge de quatre semaines, elle s'accompagne donc d'insulinorésistance, et d'une hyperinsulinémie. Ce modèle est prédictifs des états diabétiques présentant des désordres métaboliques associés tel que l'obésité. L'homéostasie a été évaluée également par un test de tolérance au glucose. . Test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) Le glucose est administré per os (2g.kg-1) à des rats vigiles. Les échantillons de sang sont collectés avant et 10,20, 30,40, 60,90 et 120 minutes après l'administration du glucose. Le traitement des échantillons sanguins est identique à celui décrit précédemment. Le produit à tester est administréper os 1 heure avant l'OGTT. Les composés de l'invention diminuent très significativement la glycémie. Par exemple, le composé de l'Exemple 5 diminue très significativement la glycémie des rats Wistar non diabétique, des rats Wistar STZ et des rats Zucker (voir tableau 1). Tableau 1 : OGTT valeurs de glycémie 1 heures après la charge en glucose et après administration per os du composé de l'Exemple 5 à 10 et 30mglkg. Rat Wistar Rat Wistar Rat Zucker Non diabétique STZ Composé de lOmg/kg 1,24 g/1 ~ 0,02 1,72 g/l ~ 0,05 1,15 g/l ~ 0,04 l'Exemple 5 30mg/kg 1,18 g/l ~ 0,05 1,63 g/l ~ 0,12 1,08 g/l ~ 0,03 Témoin 1,40 g/l ~ 0,04 1,93 g/l ~ 0,11 1,24 g/l ~ 0,02 EXEMPLE B : Etude de toxicité aiguë - Test d'Irwin Trois rats par dose sont traités per os avec un des composés de l'invention (dispersé dans 0,5 % de carboxyméthylcellulose dans l'eau distillée) et sont observés à des intervalles de temps réguliers après 24 heures. La présence ou l'absence des symptômes sont enregistrés : mortalité, sédation, excitation, agressivité, forme de la queue, convulsions, douleurs, tremblements, exophtalmie, salivation, piloérection, défécation, peur, etc, suivant les critères décrits par Irwin (Psychopharmacologia, 1968,13, 222). Ce test permet une évaluation de la toxicité et de l'effet sur le comportement. Les composés de l'invention s'avèrent être non toxiques, avec dans le cas de l'exemple 5 une absence de toxicité à la dose de 1024 mg/kg (dose maximale testée). EXEMPLE C : Compositionpharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 5...............................................................................................10 g Hydroxypropylcellulose ................................................................................................. 2 g Amidon de blé ..............................................................................................................10 g Lactose ....................................................................................................................... 100 g Stéarate de magnésium................................................................................................... 3 g Talc................................................................................................................................. 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : # R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou Ra-C(Y)- avec Ra représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxy, aryle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué et Y représentant un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NRb où Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien : R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, aromatique ou non, comportant de 5 à 8 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un ou deux, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupements alkyle, polyhalogénoalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) ou -C(O)Rc avec Rc représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, # R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)-Rd avec Rd représentant un groupement hydroxy, alkoxy ou amino, # R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, # X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NRe avec Re représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, à la condition que les composés de formule (I) soient différents de la 3-(4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl) -2-pyridinamine, de la 3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N-phényl-2- pyridinamine, de la 3-(4,5-dihydro-1H imidazol-2-yl)-N méthyl-2-pyridinamine, et de la N [3-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-2-pyridinyl]-N phénylamine, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme "alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "alkoxy" désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "polyhalogénoalkyle" désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme "hétéroaryle" désigne un groupement de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant dans le monocycle ou dans le bicycle 2 ou 3 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 10 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par lou 2 insaturations. - le terme "éventuellement substitué" associé aux expressions cycloalkyle et hétéroaryle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, polyhalogénoalkyle, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Re avec Re représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que le groupement hétéroaryle peut être en plus substitué par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4 pour lesquels X représente un groupement NRe, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocyle, aromatique ou non, comportant de 5 à 8 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocyle, aromatique ou non, comportant de 5 à 7 chaînons, et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et X représente un groupement NH, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 7 pour laquelle R3 représente un groupement alkyle en position 6, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 qui est la 4-[3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-méthyl-2-pyridinyl]morpholine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on condense à la diamine (III) : dans laquelle R4 et R5sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire en présence de catalyseur approprié aux composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu - qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyles, thiocarbonyles, amino, alkylamino des réactifs de départ (II) et (III) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature. 11. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles pour la fabrication de médicaments traitant le diabète et l'obésité. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles pour la fabrication de médicaments traitant le diabète.