Brevet FR2852844A1 — publié le 20041001

i La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique destinée à la prévention des accidents cardiovasculaires. La prévention des accidents cardiovasculaires constitue une des préoccupations majeures de la médecine du troisième millénaire, avec deux volets essentiels:correction des facteurs de risque (diabète, troubles du métabolisme lipidique, tabagisme, hypertension, sédentarité), traitement préventif du risque thrombotique (traitements antiagrégants plaquettaires et traitements préventifs du 10 spasme artériolaire). L'acide acetylsalicylique, plus connu sous le nom d'aspirine est l'antiagrégant plaquettaire de référence et se trouve, à ce titre, largement prescrit. La posologie de 75mg est couramment utilisée dans la prévention des accidents thrombotiques liés à l'athérosclérose. Il agit en bloquant par acétylation la cyclo15 oxygénase plaquettaire. Par ailleurs, il inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses. En outre, il réduit la synthèse de prostacycline endothéliale. En complément de cette action sur l'élément circulant, il s'avère également 20 souhaitable, dans le cadre d'une prévention du risque athérothrombotique, d'agir également sur l'élément vasculaire, de proposer une protection vasculaire efficace. Les vasculoprotecteurs sont très nombreux, d'efficacité inégale, voire décevante, et de coût élevé. La pharmacopée homéopathique dispose de deux médicaments 25 particulièrement intéressants par leur action vasculoprotectrice.. Il s'agit de: - ARNICA MONTANA dont la teinture-mère est préparée à partir de la plante entière. Elle comporte des flavonoïdes à tropisme veineux mais également à action cardiotonique, vasodilatatrice coronarienne et antihypertensive. Par ailleurs, 30 elle comporte des pigments caroténoïdes et du manganèse qui expliquent l'action anti-ecchymotique et antinévralgique bien connue d'Arnica Montana. A côté de son action remarquable en traumatologie, Arnica est largement utilisé comme vasculoprotecteur, surtout actif sur les capillaires. C'est un protecteur capillaire très utile chez l'hypertendu en prévention des accidents vasculaires cérébraux, chez le coronarien, chez l'artéritique. - SECALE CORNUTUM, encore dénommé Claviceps Purpurea ou ergot de seigle dont la teinture-mère est préparée à partir des sclérotes. Elle contient des alcaloïdes dont l'Ergotamine et l'Ergotoxine. Les effets toxiques de l'ergot de seigle sont bien connus avec un tableau de constriction artérielle et artériolaire aboutissant 10 à une gangrène des extrémités. L'expérimentation à doses sub-toxiques (pathogénésie) met en évidence des crampes, des paresthésies, des céphalées, des vertiges, des sensations de brûlure des extrémités améliorées par le froid. De ces tableaux toxicologiques et expérimentaux proviennent les indications larges en pathologie artérielle (artérites et artériopathies, spasmes artériels et artériolaires, 15 syndrome de Raynaud, rétinopathies artérielles, insuffisance circulatoire cérébrale avec vertiges, céphalées, acouphènes, troubles visuels). Par ailleurs, à l'heure actuelle, il n'est proposé aucun médicament permettant à la fois une action antiagrégante plaquettaire et une protection vasculaire efficace. L'inventeur de la présente invention a maintenant découvert qu'il était 20 possible d'associer, dans une même composition, un produit dont l'effet antiagrégant plaquettaire n'est plus à démontrer mais dont le mode d'administration par voie sublinguale est novateur avec au moins un autre principe actif connu, quant à lui, pour son efficacité par voie sublinguale et pour son activité vasculoprotectrice. L'invention propose donc d'associer ces principes actifs dans le but de 25 proposer une formulation simple susceptible d'apporter une protection vasculaire efficace. Une telle association est novatrice à plusieurs titres: * l'association d'un médicament bien connu, l'acide acétylsalicylique, dont l'action anti-agrégante plaquettaire à faibles doses a été bien démontrée, avec un ou deux 30 médicaments homéopathiques choisis en fonction de leur polarité tissulaire (capillaire pour Arnica Montana, artériolaire pour Secale Cornutum) est intéressante aussi bien d'un point de vue théorique par l'illustration qu'elle apporte de la complémentarité entre deux pharmacologies dont l'une a recours à des dilutions infinitésimales, que d'un point de vue pratique, par la simplification thérapeutique qu'elle permet; * la simplification que permet cette association (un comprimé par jour) et son intérêt tant sur le plan de l'observance que sur le plan économique; *en outre, l'association d'un protecteur capillaire, tel que Arnica Montana, permet de limiter les hématomes spontanés observés dans les traitements prolongés par aspirine surtout chez les sujets âgés. Selon une première caractéristique essentielle, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, au moins, deux principes actifs, à savoir l'acide acétylsalicylique ou un de ses dérivés agissant en tant qu'anti-agrégant plaquettaire et un deuxième principe actif, à savoir Arnica Montana et/ou Secale Cornutum qui agissent à doses infinitésimales en tant que protecteurs vasculaires. Ainsi, l'invention concerne une composition pharmaceutique destinée à la prévention des accidents cardiovasculaires, caractérisée en ce qu'elle contient: * un premier principe actif à activité antiagrégante plaquettaire choisi dans le groupe constitué de l'acide acétylsalicylique et des dérivés de l'acide salicylique pharmacologiquement actifs en tant qu'agents antiagrégants plaquettaires. * au moins un deuxième principe actif agissant à dose infinitésimale en tant que protecteur vasculaire actif choisi dans le groupe constitué d'Arnica Montana et de Secale Cornutumn. Ainsi donc, la composition de l'invention présente l'originalité d'associer un principe actif bien connu en médecine allopathique et un ou deux principes actifs 25 bien connus en médecine homéopathique. Par dilutions infinitésimales, au sens de l'invention, on entend des dilutions successives selon la méthode ci-après dite "hahnemannienne " (du nom de S. Hahnemann qui a mis au point cette méthode), conformément au Codex de 1965 (macération durant trois semaines, expression de la teinture-mère, filtration, 30 dilutions successives au 1/100ème pour les dilutions centésimales par flacons séparés, puis imprégnation du support). La dénomination Arnica Montana 5 CH désigne ainsi la cinquième dilution centésimale d'une teinture-mère d'Arnica. De même, la dénomination Secale Cornutum 5 CH désigne une cinquième dilution centésimale de Secale Cornutum. La composition de l'invention est avantageusement formulée sous une forme compatible avec une administration sublinguale. Elle est avantageusement proposée sous forme de comprimés comprenant un substrat compatible avec une administration sublinguale. Ce substrat est avantageusement à base d'un mélange de saccharose et de lactose,de préférence dans des proportions respectives de 85% etl5%. Le substrat comprendra également 10 avantageusement un liant, par exemple le stéarate de magnésium ou le xylitol. Le premier principe actifacide acétylsalicylique ou son dérivé,de préférence l'acétylsalicylate deD,L lysine,est réparti de façon homogène dans le substrat. Comme exposé précédemment, la composition de l'invention pourra contenir, à titre de deuxième principe actif, soit Arnica Montana seul, soit Secale 15 Cornutum seul, soit un mélange, de préférence à parts égales, de ces deux principes actifs. Toutefois, étant donné les propriétés bien connues de ces deux principes actifs, on choisira de préférence une composition o les deux principes actifs sont présents et qui procure une protection à la fois capillaire et artériolaire. L'imprégnation du comprimé avec le principe actif sera effectuée avantageusement avec une quantité de ce principe actif correspondant à 1% du poids du support, par trois imprégnations successives avec 0,333% de la quantité de principe actif à chaque imprégnation. . La concentration du premier principe actif dans le comprimé de l'invention 25 ainsi que la hauteur de dilution de la solution du deuxième principe actif ne sont pas critiques et dépendent de la pathologie traitée ou de la simple prévention recherchée. Toutefois, d'une façon avantageuse, le comprimé comprendra 75mg d'acide acétylsalicylique ou une quantité équivalente de dérivé (par exemple 135mg d'acétylsalicylate de D,L lysine). Un tel dosage s'avère particulièrement intéressant 30 dans le cadre d'une prévention du risque vasculaire. Des dosages plus importants, par exemple de 75mg à 160mg d'acide acétylsalicylique, pourront également être utilisés dans le cadre d'une prévention secondaire, c'est-à-dire dans les suites d'un épisode pathologique ou dans un contexte de risque majoré. Les dilutions des solutions du deuxième principe actif pourront, elles aussi, varier dans de larges proportions, en particulier entre 5 CH et 9 CH pour Arnica Montana et entre 5 CH et 15 CH pour Secale Cornutum. Toutefois, on choisira de préférence des dilutions en 5 CH pour chacun de ces deux principes actifs. Ainsi, les compositions préférées de l'invention contiendront: 10 *Acide Acétylsalicylique 75 mg * Arnica Montana 5 CH * Secale Cornutum 5 CH L'invention concerne également l'utilisation d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses dérivés à activité antiagrégante plaquettaire et d'une solution en dilution 15 infinitésimale d'au moins un principe actif choisi dans le groupe d'Arnica Montana et de Secale Cornutum pour la fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'invention destinée à la prévention des troubles cardiovasculaires. Ces compositions seront particulièrement utiles en prévention primaire, la dose d'acide acétylsalicylique pouvant être augmentée en prévention secondaire. L'invention concerne également un procédé thérapeutique destiné à la prévention des troubles cardiovasculaires, comprenant l'administration par voie sublinguale d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment. L'invention concerne également, selon une autre caractéristique, un procédé pour la fabrication de cette composition. Ce procédé comprend deux étapes essentielles de préparation d'un substrat comprimé renfermant de façon homogène en son sein le premier principe actif, à savoir l'acide acétylsalicylique ou son dérivé et d'imprégnation de ce substrat par une solution du deuxième principe actif, à savoir l'une des deux solutions en dilutions infinitésimales ou le mélange des deux. La première étape est réalisée par toute technique utilisable pour la préparation de comprimés destinés à la voie sublinguale pour un délitement et selon des caractéristiques de porosité, conformes à la pharmacopée. La deuxième étape comprend la préparation, selon la technique 5 hahnemannienne et conformément au Codex de 1965 d'une solution du deuxième principe actif (ou de deux solutions dans le cas o deux principes actifs sont utilisés)et l'utilisation de cette solution ( ou de ces solutions) pour imprégner le substrat comprimé préparé lors de la première étape. Cette imprégnation est avantageusement réalisée en deux ou trois étapes 10 successives avec une quantité de solution correspondant à environ 1% du poids du substrat comprimé préparé lors de la première étape. Exemple 1: Comprimés contenant 75mg d'acide acétylsalicylique a / préparation du substrat On prépare des comprimés de 300 mg contenant 75 mg d'acide acétylsalicylique et un excipient à base d'un mélange saccharose / lactose (85% /15% ) avec un liant, le stéarate de magnésium. b/ préparation des solutions en dilutions infinitésimales On prépare des solutions en 5 CH d'Arnica Montana et de Secale Cornutum à partir de teintures-mères de ces plantes obtenues par macération, expression et filtration conformément au Codex de 1965. Ces teintures- mères sont ensuite diluées, selon la technique hahnemannienne, en 5CH dans des enceintes à atmosphère contrôlée et purifiée. c/ le substrat préparé dans l'étape ai est ensuite soumis à 2 ou 3 imprégnations 25 successives par chacune des solutions préparées dans l'étape b/avec une quantité de chaque solution de principe actif représentant 1% du poids du substrat. Ce comprimé administré par voie sublinguale, à raison de 1 comprimé par jour, s'avère particulièrement efficace en prévention primaire du risque cardiovasculaire. Exemple 2: Comprimés contenant une quantité plus élevée d'acide acétylsalicylique. On utilise le même mode de préparation qu'à l'exemple 1 pour réaliser des comprimés contenant différentes doses d'acide acétylsalicylique comprises entre 75 et 160mg. Ces comprimés pris à raison d'un comprimé par jour sont utiles en prévention secondaire. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique destinée à la prévention des accidents cardiovasculaires, caractérisée en ce qu'elle contient: * un premier principe actif à activité antiagrégante plaquettaire choisi dans le groupe constitué de l'acide acétylsalicylique et des dérivés de l'acide salicylique pharmacologiquement actifs en tant qu'agents antiagrégants plaquettaires. * au moins un deuxième principe actif agissant à dose infinitésimale en tant que 10 protecteur vasculaire choisi dans le groupe constitué d'Arnica Montana et de Secale Comutum. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée, en ce que ladite composition est formulée pour une administration sublinguale. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en 15 ce que ledit premier principe actif est l'acide acétylsalicylique. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit premier principe actif est un dérivé de l'acide acétylsalicylique, l'acétylsalicylate de D,L lysine. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, 20 caractérisée en ce que ledit deuxième principe actif est Arnica Montana. 6 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit deuxième principe actif est Secale Cornutum. 7 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que elle contient à titre de deuxième principe actif Arnica 25 Montana et Secale Comutum. 8 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que elle est sous la forme de comprimés constitués d'un substrat compatible avec une administration sublinguale incorporant en son sein l'acide acétylsalicylique ou son dérivé et imprégné d'une solution, en dilution infinitésimale, 30 d'Arnica Montana et/ ou Secale Cornutum. 9 Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit substrat renferme de 75 à 160 mg d'acide acétylsalicylique ou une quantité équivalente d'un dérivé de l'acide acétylsalicylique. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8 ou 9, 5 caractérisée en ce que ledit substrat est imprégné d'une solution en dilution infinitésimale d'Arnica Montana à un niveau de dilution de 5CH à 9CH, de préférence en 5CH 11 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que ledit substrat est imprégné d'une solution en dilution 10 infinitésimale de Secale Cornutum à un niveau de dilution de 5CH à 15CH, de préférence en 5CH. 12 procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications de 1 à 11, caractérisé en ce que il comprend les étapes de: * préparation d'un substrat contenant le premier principe actif * imprégnation dudit substrat par au moins une solution en dilution infinitésimale du deuxième principe actif 13 Utilisation d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses dérivés à activité antiagrégante plaquettaire et d'une solution en dilution infinitésimale d'au moins un principe actif choisi dans le groupe constitué d'Arnica Montana et de Secale 20 Cornutum, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, destinée à la prévention des troubles cardiovasculaires.