Brevet FR2858323A1 — publié le 20050204

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène, ainsi que l'utilisation cosmétique de tels composés, dans une composition pour blanchir et/ou dépigmenter la peau et/ou les poils et/ou les cheveux. L'invention a également trait à l'utilisation de dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène pour la préparation d'une composition, notamment dermatologique, destinée à dépigmenter la peau humaine, les poils ou les cheveux. La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de l'origine ethnique et du sexe ; est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. En outre, à différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. Les facteurs environnementaux jouent un rôle important dans la coloration de la peau. Ainsi, il est connu que le rayonnement solaire est susceptible d'induire une néo-mélanogénèse qui conduit au brunissement de la peau (bronzage). Ce brunissement peut être une gêne esthétique, en particulier pour certaines populations asiatiques. Le rayonnement ultra-violet est également un facteur déclenchant et aggravant des taches pigmentaires telles que les melasma ou les lentigo séniles. De la même manière, la couleur des poils et des cheveux est due à la mélanine ; lorsque les poils ou les cheveux sont foncés, certaines personnes désirent voir ceux-ci plus clairs. Ceci est particulièrement intéressant pour les poils qui sont moins visibles lorsqu'ils sont clairs que lorsqu'ils sont foncés. Les hyperpigmentations régionales consécutives à une hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou à une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à une exposition intense et/ou chronique de la peau aux rayonnements ultra violet du soleil ou les cicatrisations post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo sont autant de situations qui se caractérisent par l'apparition d'une coloration non souhaitée et inesthétique de la peau et/ou des muqueuses. Au contraire, dans le cas de certaines cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydo-reductase EC 1. 14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Bien que le taux de mélanine varie d'une population à une autre, la quantité de tyrosinase ne varie pas significativement et le taux d'ARN messagers de la tyrosinase est identique dans des peaux blanches ou noires. Les variations de la couleur de la peau sont donc dues à des variations soit de l'activité de la tyrosinase, soit de la capacité des kératinocytes à phagocyter et dégrader les mélanosomes, soit encore du nombre des prolongements dendritiques des kératinocytes. Il est donc nécessaire de pouvoir disposer de substances capables de prévenir et/ou d'atténuer l'apparition de ces différentes colorations non souhaitées de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux, mais également capable de pouvoir faire disparaître lesdites colorations lorsqu'elles sont apparues. Des substances dépigmentantes ont été proposées dans ce but. Elles agissent directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse et/ou interfèrent avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. C'est le cas notamment de l'hydroquinone et ses dérivés. D'autres substances dépigmentantes agissent en amont de la mélanogénèse, sur la tyrosinase en inhibant son activation, comme par exemple l'acide kojique. Malheureusement ces différents composés ne sont pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ou bien sont difficiles à intégrer dans des compositions, par exemple à cause de leur instabilité. Il subsiste le besoin de nouveaux agents blanchissants de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-àdire qui soient non irritants, non toxiques et/ou non allergisants pour la peau, tout en étant stables dans une composition, ou bien alternativement qui possèdent une action renforcée de façon à pouvoir être utilisés en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés. A cet égard la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité. Des dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène ont été décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse de composés polycycliques possédant des propriétés anti-virales (J. Org. Chem. , 1995,60(5), 1461-3), comme intermédiaires dans la fabrication de composés utilisés en agrochimie (EP-0 331 919) ou encore utiles pour la préparation de composés anesthésiques (FR-1 584 764). Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse les dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène selon l'invention n'ont jamais été utilisés dans une composition cosmétique pour combattre l'excès de pigmentation de la peau provenant de la mélanogénèse, ou d'un dérèglement de ce processus biosynthétique. L'invention concerne donc l'utilisation cosmétique de dérivés de 3-amino-4,5dihydrothiophène dans une composition, en tant qu'agent blanchissant et/ou éclaircissant de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation cosmétique de composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement alkyle Ci-Ce linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi -CO-R4, -CO-OR4, -CO-NH-R4, -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et-CO-A-CO- OR4, R4 représente un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C8, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, A représente un groupement alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, dans une composition, en tant qu'agent blanchissant et/ou éclaircissant de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux, étant entendu que : # le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, ou anthracényle, # l'expression "éventuellement substitué" signifie que les groupements concernés sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupements choisis parmi les radicaux alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, CF3, hydroxy, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié), # le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, # les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un groupement choisi parmi les groupes -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et CO-A-CO-OR4. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement méthylène. Dans les composés de formule (I), les groupements alkyles sont préférentiellement des groupements alkyles en C1-C6, linéaires ou ramifiés. On peut citer par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou butyle. Les groupements alkoxy sont par exemple choisis parmi les groupements méthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy, et héxyloxy. Le ou les groupements aryles présents dans les composés de formule (I) seront avantageusement des groupements phényles. Les groupements cycloalkyles préférés selon l'invention sont les groupements cyclopentyle, cyclohexyle, ou cycloheptyle. Parmi les groupements hétéroaryles préférés pour la mise en ouvre de la présente invention, on peut citer les groupements furyle, thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, et pyrimidyles. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation cosmétique de composés de formule (I) telle que définie précédemment comme agent anti-brunissement de la peau La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment pour la fabrication d'une préparation destinée à dépigmenter et/ou empêcher la pigmentation de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux. La présente invention concerne également de nouveaux composés de formule (II) : dans laquelle : R1 représente un groupement alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un groupement choisi parmi -CO-R4, -CO-OR4, -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et -CO-A-CO-OR4, R4 représente un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C8, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, A représente un groupement alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que : # le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, ou anthracényle, # l'expression "éventuellement substitué" signifie que les groupements concernés sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, CF3, hydroxy, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle Ci -Ce linéaire ou ramifié), # le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, # les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Parmi les composés de formule (I) particulièrement adaptés à la mise en #uvre de la présente invention, on peut citer les composés suivants : l'ester butylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-(4-méthoxy-phényl)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-4,5-dihydrothiophène-2-carboxylic acid méthyl ester, l'ester méthylqiue de l'acide 3-amino-5-méthyl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-éthyl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-méthoxy-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique. Parmi les composés de formule (I) ou (II) particulièrement adaptés à la mise en #uvre de la présente invention, on peut citer les composés suivants : l'ester méthylique de l'acide 3-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-acétylammo]-4,5-dihydro- thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-(2-éthoxycarbonyl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-thiophèn-2-yl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-(3-meéhylsulfanyl-propionylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique l'ester méthylique 3-[2-(4-tert-butyl-phénoxy)-acétylamino]-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénylsulfanyl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénoxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-pentafluorophényloxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-[2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyloxy)-acétylamino]-4,5-dihydrothiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-benzyloxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénoxy-propionylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique et, l'ester méthylique 3-amino-5-furan-2-yl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique. La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (II) telle que définie précédemment, dans un milieu physiologiquement acceptable. Les composés utilisés dans les compositions selon la présente invention sont commerciaux, ou peuvent être aisément préparés par l'homme du métier selon des méthodes de synthèse classiques à partir de composés commerciaux. Ainsi un thioglycollate de formule (III) : dans laquelle RI est tel que défini précédemment, est condensé sur un dérivé de formule (IV) : dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence de base forte, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lequel le groupement R3 représente un atome d'hydrogène, composés de formule (V) dont la fonction amine est acylée par une méthode classique en présence d'un chlorure d'acide de formule R3CI, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène. Les dérivés selon l'invention, seuls ou en mélange, ainsi que la composition les comprenant, peuvent être utilisés en application topique sur la peau, les poils et/ou les cheveux. La quantité de dérivés utilisable dans le cadre de l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché. A titre d'exemple, cette quantité peut aller par exemple de 0,0001 % à 10 % en poids, de préférence de 0,005 % à 5 % en poids, notamment de 0,01 % à 4 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est notamment destinée à une application topique; elle comprend par ailleurs un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau y compris éventuellement le cuir chevelu, les muqueuses, les cheveux, les poils et/ou les yeux et peut constituer notamment une composition cosmétique ou dermatologique. La composition peut également comprendre tous les constituants usuellement employés dans l'application envisagée. On peut notamment citer l'eau, les solvants, les huiles d'origine minérale, animale et/ou végétale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les conservateurs. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les éventuels coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétiques et dermatologiques ; peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-danseau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau ou sur les cheveux sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. Elle peut également être sous une forme de shampooing ou d'après-shampooing. Cette composition peut constituer une crème de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes anti-solaires), un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire ; lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau. Dans un aspect, avantageux de l'invention, les compositions utilisées peuvent comporter en plus au moins un agent desquamant, et/ou au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique. Par "agent desquamant", on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les p-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique) ; lesa- hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique ; l'urée ; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; de Saphora japonica ; le resvératrol ; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des coméodesmosomes, les glycosidases, la stratum comeum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux : l'EDTA ; l'acide N-acyl-N, N',N' éthylène diaminetriacétique ; composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES) ; les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine) ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M) ; lemiel ; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624 ; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de P,P-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264 ; dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5,237,071, US5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119 ; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO- 93/04665 ; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649. Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires : entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,2 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Un autre aspect de l'invention concerne un procédé cosmétique de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux, d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment. L'invention concerne en particulier un procédé cosmétique destiné à empêcher le brunissement de la peau comprenant l'application sur la peau d'une composition contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment. L'invention concerne également un procédé cosmétique pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence de la peau humaine, comprenant l'application sur la peau, d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les composés sont, selon le cas, cités en noms chimiques ou en noms CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook). Exemple 1 : Ester méthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2- carboxylique : A température ambiante une solution de thioglycollate de méthyle (1g) dans 2,5 ml de méthanol est ajoutée sur une solution de méthylate de sodium (2g) dans le méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, puis l'acrylonitrile (0. 6g) en solution dans 2. 5 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte. Le milieu est laissé 40 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0-5 C, et 10 mL d'eau sont ajoutés. Le milieu est extrait par 3 fois 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont jointes et lavées par 5 ml de saumure, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé. L'huile obtenue est triturée dans le toluène, et le solide obtenu est filtré et séché sous vide pour donner le composé attendu sous forme de cristaux jaune très pale. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) # ppm : 5. 82 (1H, s élargi, N-H) ; 3. 73 (3H, s, CH3) ; 3. 08 (3H, t, J= 8 Hz, CH2-S) ; 2. 89 (3H, t, J = 8 Hz, CH2-C). Exemple 2 : Ester méthylique de l'acide 3-Amino-5-furan-2-yl-4,5-dihydro-thiophene-2- carboxylique A température ambiante une solution de thioglycolate de méthyle (1g) dans 2,5 ml de méthanol est ajoutée sur une solution de méthylate de sodium (2g) dans le méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, puis le 2-furanacrylonitrile (1. 35g) en solution dans 2. 5 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte. Le milieu est laissé 40 heures à 65 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0-5 C, et 10 mL d'eau sont ajoutés. Le milieu est extrait par 3 fois 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont jointes et lavées par 5 ml de saumure, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par le dichlorométhane, pour conduire au produit attendu. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm : 7,33 (1H, m, H-C-O) ; 6,28 (1H, m, H-Cfurane) ; 6,22 (1H, d, H-Cfurane) ; (2H, s élargi, NH2) ; 4,7 (1H, t, H-C-S) ; (3H, s, OMe) ; 3,16 (2H, dd, H-C-C-S). Exemple 3 : Ester méthylique de l'acide 3-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro- thiophene-2-carboxylique A température ambiante une solution de thioglycolate de méthyle (1g) dans 2,5 ml de méthanol est ajoutée sur une solution de méthylate de sodium (2g) dans le méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, puis le 4-methoxy-cinnamonitrile (1.8g) en solution dans 2. 5 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte. Le milieu est laissé 24 heures à 65 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0-5 C, et 10 mL d'eau sont ajoutés. Le milieu est extrait par 3 fois 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont jointes et lavées par 5 ml de saumure, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par le dichlorométhane, pour conduire au composés attendu. RMN 'H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm : 7. 32 (2H, d, HPh) ; (2H, d, HPh) ; (2H, s élargi, NH2) ; 4.7(1H, t, CH-S) ; (3H, s, Ph-OMe) ; (3H, s, CO-OMe) ; 3. 11 (2H, m, CH2 ) Exemple 4 : en évidence de l'activité sur la mélanogénèse Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène de formule (I). L'effet modulateur sur la mélanogénèse des composés de formule (I) a été mesuré selon la méthode décrite dans la demande EP-0 993 826 déposée par la Demanderesse, ainsi que dans l'article de R. Schmidt, P. Krien et M. Régnier, Anal. Biochem., 235 (2), (1996). Pour chaque composé testé, ont été déterminés : - la cytotoxicité, en estimant l'incorporation de la leucine, - l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100 % du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à testé). Les valeurs des IC50 (concetration pour laquelle 50 % de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Cytotoxicité IC50 ( M) Composé de l'exemple 1 Non 200 Les composés de formule (I) se montrent donc très efficaces pour inhiber la mélanogénèse. Exemple 5 : en évidence de l'activité anti-pigmentante des composés de formule (I) L'activité anti-pigmentante des dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophènes selon la présente invention a été mesurée sur des co-cultures de kératinocytes et de mélanocytes selon une méthode de quantification de la mélanogénèse UV induite. Le taux de la synthèse de mélanine est évalué par l'incorporation de thiouracile marquée au C14 rapporté à la quantité de protéine. Matériel et méthodes Les kératinocytes humains normaux (NHK) et les mélanocytes humains normaux (NHM) sont cultivés à partir de peau de prépuce. Les deux types de cellules sont amplifiés et stockés congelés. Huit jours avant le test, chacun des types cellulaires est remis en culture. Les kératinocytes sont cultivés selon la méthode décrite par Rheinwald et Green (cell (1975) 6, 331-334) sur des cellules nourricières (fibroblastes 3T3) dans le milieu de croissance Green 7f (DMEM/F12 3 :1, serum de veau foetal (Gibco) 10%, adenine 0,18 mM, facteur de croissance épidermique EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 0,4 g/ml; insuline 5 g/ml, isoprotérénole 10 M, transferrine 5u.g/ml, triiodothyronine, 2nM). Les mélanocytes sont amplifiés dans le milieu M2 (promocell). Les milieux sont changés tous les deux jours. 3 jours avant le test, 250 000 NHK et 80 000 NHM sont mélangés et ensemencés par puits de plaques de 24 puits (type Costar) et cultivés trois jours dans le milieu de croissance des kératinocytes (Green 7F) sans rouge de phénol. Pendant les quatre jours suivants, le milieu de culture est remplacé quotidiennement par le milieu UV (DMEM/F12 3 :1 sans rouge de phénol, sérum de veau défini 2% (HyClone), EGF 10 ng/ml, facteur de croissance fibroblastique de typepFGF 10 ng/ml). L'induction de la pigmentation par les UV est réalisée par simulation solaire (SSR) à l'aide d'un simulateur solaire Oriel Xenon de 1000 Watts comprenant un filtre dichroïque 280- 400nm (Oriel, modèle 81035) et un filtre WG 320 de marque Schott possédant une longueur d'onde de coupure de 311nm (correspondant à une épaisseur d'environ 1.5mm). Les cultures cellulaires sont irradiées 1 fois par jour pendant 4 jours dans une solution tampon phosphate (PBS). Le produit à tester est mis en contact avec les cellules en PBS pendant l'irradiation et ajouté au milieu de culture (milieu UV) après l'irradiation. Le produit est testé à 0. 1 %, 1 % et 2 % en solution dans l'eau distillée. Les témoins suivants sont réalisés : - contrôle : pas de produit à tester - S SR : exposition UV sans produit Après irradiation, les cellules sont incubées dans le milieu UV contenant 1 Ci/ml de thiouracile marquée au C14. 24 heures après la dernière irradiation UV, les cellules sont rincées en PBS. Les protéines sont précipitées à l'aide d'acide trichloracétique (TCA) à 5% et lavées afin d'éliminer la radioactivité libre. Les cellules sont lysées pendant la nuit à 40 C à l'aide d'une solution de protéinase K à 100 g/ml dans du tampon Tris HCl-triton-EDTA. 5 l d'extrait total sont prélevés et transférés dans une plaque 96 puits (Wallac) pour le dosage des protéines qui est effectué avec le kit MicroBCA *Protein Assay Reagent (Pierce). Le reste de l'extrait, soit 950 l, est filtré sur filtre DEAE Filtermat. Après rinçage, le filtre recouvert du scintillant solide Meltilex est transféré dans une plaque. La radioactivité est comptée à l'aide du compteur Wallac. Les résultats sont exprimés en pourcentage du contrôle témoin, selon la formule : (14CP / qté protéine P ) - (14CT / qté protéine T ) ------------------------------------------------------------------------------ x 100 (14CT / qté protéine T ) dans laquelle : - 14CP est la moyenne des désintégrations par minute (dpm) thiouracile 14C sur 3 puits similaires traités par un produit (P); qté protéine P est la moyenne des quantités de protéines dans les puits correspondants (en milligramme) , - 14CT est la moyenne des dpm thiouracile 14 C sur 3 puits similaires témoin (T); qté protéine T est la moyenne des quantités de protéines dans les puits correspondants (en milligramme) , Résultats : Les résultats montrent que les composés de formule (I) réduisent la inélanogénèse induite par les UV selon un effet dose (Tableau 1). Tableau 1. % d'inhibition de la mélanogénèse induite par rapport au contrôle % d'inhibition de la Produit mélanogénèse photoinduite SSR + composé de l'exemple 1 10 à 30 % 10 mM SSR + composé de l'exemple 1 50 à 80 % 50 mM SSR + composé de l'exemple 1 80 à à 100 % inn n ou a uu /o 100 mM [ Conclusion : Ces résultats montrent que les dérivés de 3-amino-4,5-dihydrothiophène de formule (I) présentent des propriétés anti-pigmentantes, et réduisent considérablement la mélanogénèse induite par le rayonnement ultra-violet. Exemple 4 : Modulation de la mélanogénèse dans les épidermes reconstruits pigmentés. Le but de ce test est d'évaluer la modulation de la mélanogénèse dans les épidermes reconstruits pigmentés après application systémique des produits. Matériel et méthodes : - Les composés sont testés à 200 et 500 M. - Les épidermes pigmentés sont reconstruits à l'aide de kératinocytes et mélanocytes d'origine européenne ensemencés sur le substrat BPER (EPISKIN). Les produits à tester sont ajoutés au milieu de culture dès l'ensemencement des cellules et à tous les changements de milieu. - Les échantillons sont prélevés après 13 jours de traitement. La cytotoxicité est évaluée sur coupe histologique. L'état des mélanocytes et le transfert de pigment aux kératinocytes sont observés sur coupes histologiques colorées au Fontana-Masson. La quantité de mélanine est mesurée par colorimétrie après séparation de l'épiderme, digestion des cellules, filtration de la mélanine et mesure, sur les filtres, de la valeur L donnée par le microflash. Résultats : Aucune cytotoxicité des produits n'a été observée aux deux concentrations testées. Les mélanocytes sont très arrondis, présents dans la couche basale de l'épiderme mais faiblement pigmentés. En comparaison, les épidermes non traités montrent des mélanocytes dendritiques et pigmentés. La quantité de mélanine filtrée est diminuée après traitement avec le composé de l'exemple 1. La valeur L est augmentée de 1 point après traitement avec le composé de l'exemple 1 à 200uM et de 2 points après traitement avec ce même composé à 500 M. Conclusions : L'activité dépigmentante des composés de formule (I) observée sur co-cultures est confirmée sur épiderme reconstruit pigmenté. Exemple 6 : On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, comprenant (% en poids) : - Composé de l'exemple 1 0,005% - stéarate de glycérol 2% - polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1 % - acide stéarique 1,4% - triéthanolamine 0,7% - carbomer 0,4% - fraction liquide du beurre de karité 12% - perhydrosqualène 12% - antioxydant 0,05% - eau qsp 100% REVENDICATIONS 1. Utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement alkyle Ci-Ce linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi -CO-R4, -CO-OR4, -CO-NH-R4, -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et-CO-A-CO- OR4, R4 représente un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C8, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, A représente un groupement alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, dans une composition, en tant qu'agent blanchissant et/ou éclaircissant de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux, étant entendu que : # le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, ou anthracényle, # l'expression "éventuellement substitué" signifie que les groupements concernés sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupements choisis parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, CF3, hydroxy, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle CI-C6 linéaire ou ramifié), # le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, # les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode. 2. Utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, comme agent anti-brunissement de la peau. 3. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 pour la fabrication d'une préparation destinée à dépigmenter et/ou empêcher la pigmentation de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans les composés de formule (I), R3 représente un groupement choisi parmi les groupes -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et -CO-A-CO-OR4. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que dans les composés de formule (I), A représente un groupement méthylène. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : l'ester butylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-(4-méthoxy-phényl)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-4,5-dihydrothiophène-2-carboxylic acid méthyl ester, l'ester méthylqiue de l'acide 3-amino-5-méthyl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-éthyl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 3-amino-5-méthoxy-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'ester méthylique de l'acide 3-amino-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la quantité de composé de formule (I) varie entre 0,0001 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que les compositions utilisées comportent en plus au moins un agent desquamant. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que les compositions utilisées comportent en plus au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique. 11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que les agents photoprotecteurs organiques sont choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de ss,ss-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle ; dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole); les polymères filtres et silicones filtres ; et les dimères dérivés d'a-alkylstyrène. 12. Utilisation selon la revendication 11caractérisée en ce que les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane, de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium. 13. Composés de formule (II) : dans laquelle : Ri représente un groupement alkyle Ci-Ce linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un groupement choisi parmi -CO-R4, -CO-OR4, -CO-A-R4, -CO-A-OR4, -CO-A-SR4, et -CO-A-CO-OR4, R4 représente un groupement choisi parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C8, aryle éventuellement substitué, et hétéroaryle éventuellement substitué, A représente un groupement alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que : # le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, ou anthracényle, # l'expression "éventuellement substitué" signifie que les groupements concernés sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupements choisis parmi les radicaux alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, CF3, hydroxy, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle Ci-Ce linéaire ou ramifié), # le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, # les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode. 14. Composés de formule (II) selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : l'ester méthylique de l'acide 3-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-acétylamino]-4,5-dihydrothiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-(2-éthoxycarbonyl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-thiophèn-2-yl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-(3-meéhylsulfanyl-propionylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique l'ester méthylique 3-[2-(4-tert-butyl-phénoxy)-acétylamino]-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénylsulfanyl-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénoxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-pentafluorophényloxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2carboxylique, l'ester méthylique 3-[2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyloxy)-acétylamino]-4,5-dihydrothiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-benzyloxy-acétylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique, l'ester méthylique 3-(2-phénoxy-propionylamino)-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique et, l'ester méthylique 3-amino-5-furan-2-yl-4,5-dihydro-thiophène-2-carboxylique. 15. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 14, dans un milieu physiologiquement acceptable. 16. Composition selon la revendication 15 caractérisée en ce que la quantité de composé de formule (II) varie entre 0,0001et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Procédé cosmétique de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux, d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1. 18. Procédé cosmétique destiné à empêcher le brunissement de la peau comprenant l'application sur la peau d'une composition contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1. 19. Procédé cosmétique pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence de la peau humaine, comprenant l'application sur la peau, d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1.