Brevet FR2850276A1 — publié le 20040730

COMPOSITION ANTI-EXSUDANTE ET/OU ANTI-DESQUAMANTE ET/OU ANTI-EXFOLIANTE La présente invention concerne une composition pharmaceutique antiexsudante et/ou anti-desquamante et/ou anti-exfoliante apte à favoriser notamment la guérison des lésions de la peau et des muqueuses. Les lésions de la peau et des muqueuses engendrées, par exemple, par des 10 irritations, des blessures ou des brlures, entraînent des pertes en eau et en substances bioactives telles que substrats énergétiques (glucidiques et lipidiques), et effecteurs divers d'activité cellulaire (protéines, cytokines, oligo-éléments et vitamines), qui composent le milieu intérieur. En effet, l'hyperpression hydrostatique au niveau des tissus lésés entraîne par distension des couches cellulaires superficielles une transsudation qui aboutit à la desquamation cutanée ou à l'exfoliation muqueuse. De plus, pour certains types de lésions une fragilisation plus marquée de la 20 barrière cutanée a pour conséquence des pertes significatives d'eau et de composants du milieu intérieur dont l'importance conduit à une exsudation et à une possible exulcération des lésions. Selon l'art antérieur, il est connu pour absorber et limiter l'exsudation et la 25 desquamation par laquelle se produisent les pertes de substances bioactives de soigner toute lésion importante (brlures, psoriasis en plaques et ulcères) à l'aide d'un pansement compressif et protecteur fixé par un adhésif. Cependant, ce type de traitement nécessite des soins réguliers, puisque le 30 pansement doit être souvent remplacé pour éviter les infections. Il est également onéreux car il nécessite un temps infirmier important et est inadapté en cas de lésions siégeant au niveau des muqueuses. De plus, certains traitements actuels appliqués régulièrement ont une efficacité faible notamment en cas de dermopathies telles que le psoriasis en plaques et les ulcères torpides. Il serait ainsi particulièrement avantageux de pouvoir utiliser une préparation pharmaceutique ayant des propriétés telles que les soins des lésions cutanées et muqueuses soient facilités, d'un cot de revient faible et d'une efficacité plus 10 grande. Avantageusement la composition pharmaceutique selon l'invention qui est antiexsudante et/ou anti-desquamante et/ou anti-exfoliante contient au moins deux surfactants et plus précisément, au moins un surfactant polyanionique de type 15 stéroide tensioactif et/ou au moins un surfactant de type bétaine. Afin d'améliorer l'efficacité de la composition, le stérode tensioactif est le sel de sodium de l'acide 5-B-cholanique, hydroxylé en 3a et/ou en 7a et/ou en 12a, préférentiellement trihydroxylé en 3a, 7ac et 12x, connu sous le nom de 20 cholate de sodium et la bétaine est l'acide y-triméthylbutyrique préférentiellement 13-hydroxylé et connu sous le nom de camrnitine ou vitamine Bt. De manière avantageuse, la préparation comporte un troisième composant choisi pour son activité thérapeutique complémentaire antimicrobienne et/ou 25 antimycosique et/ou antivirale et/ou vitaminique et/ou dermocosmétique. Avantageusement, la composition comporte entre 0,01% et 10% de chacun des dits au moins deux surfactants. Afin de traiter au mieux les lésions, la préparation pharmaceutique à base de la composition pharmaceutique est réalisée en milieu éthanolique ou aqueux. De manière avantageuse, la préparation pharmaceutique comprend entre 1 et 10 g de sel de sodium de l'acide 5-B-cholanique, hydroxylé en 3oa et/ou en 7cc et/ou en 12cx et de manière préférentielle 4g, entre 1 et 10 g de sel interne de 135 hydroxy-y-triméthyl-butyrique et de manière préférentielle 4g pour entre 50 et 1000 millilitres et de manière préférentielle 500 ml de solution éthanolique à 15% (v/v) dans de l'eau distillée. Avantageusement, la préparation pharmaceutique est vaporisable et incorporable 10 dans diverses préparations dermocosmétiques, par exemple du type crème, lait, lotion..... La présente invention est maintenant décrite à l'aide d'exemples illustratifs et nullement limitatifs de la portée de l'invention. 15 La présente invention concerne une composition pharmaceutique à base de surfactants ou détergents. Un détergent est une molécule chimique complexe qui, introduite dans un liquide 20 en abaisse la tension superficielle ce qui a pour effet d'en augmenter les propriétés mouillantes. La composition pharmaceutique selon la présente invention comprend tout d'abord un surfactant anionique, par exemple un stéroide tensioactif. 25 Le surfactant anionique peut être selon toute forme connue par l'homme de l'art c'est-à-dire libre, conjugué (par exemple à un acide aminé ou à un dérivé) ou substitué (méthylé, acétylé,...). Il peut être également par exemple le sel de sodium de l'acide 5-13cholanique hydroxylé en 3ac et/ou en 7a et/ou en 12a, préférentiellement trihydroxylé en 3a, 7ca et 12cx. Cependant, tout surfactant anionique est utilisable dans la composition selon l'invention mais avec une efficacité variable. Le rôle du surfactant anionique est de favoriser l'étalement de la préparation, de par son pouvoir mouillant et de modifier la perméabilité cutanée, de par son action dissociante membranaire, émulsifiante et activatrice de l'hydrolyse enzymatique des lipides cellulaires. Ainsi, il permet une meilleure pénétration à travers la peau et les muqueuses de nombreuses substances. La composition selon la présente invention associe au surfactant anionique un 15 autre surfactant de type bétaine. La bétaine est choisie parmi les dérivés de la y-butyro-bétaine, Bhydroxylé et/ou estérifié (acétylé, propionylé...) et/ou N-alkylé, et préférentiellement la 13hydroxy-y-butyrobétaine connue sous le nom de carnitine ou vitamine Bt. 20 La bétaine favorise l'utilisation des intermédiaires métaboliques, substrats énergétiques issus du catabolisme glucidique, lipidique et protidique. Elle possède des propriétés anti-apoptotiques chez les mammifères c'est-àdire 25 qu'elle s'oppose au processus actif d'autodestruction par fragmentation de certaines cellules, notamment les lymphocytes, aboutissant à leur phagocytose, ce processus de destruction étant génétiquement programmé et non consécutif à une agression de l'organisme. La bétaine manifeste également une action osmoprotectrice, de par son action notamment sur la sécrétion des cytokines activant l'endothelium vasculaire tels que le TNFca et l'interleukine 6 (IL6), le TNFa étant une molécule détruisant les cellules tumorales et l'IL6 un médiateur activant les lymphocytes T dirigés contre les agents étrangers. La composition préférentielle selon la présente invention associe au sel de sodium de l'acide 3ca, 7a, 12o tri-hydroxy-cholanique, le sel interne de la 13-hydroxy-ybutyrobétaine. Dans la suite de la description la notion de préparation pharmaceutique fait 10 référence à toute préparation pharmaceutique à base de la composition selon l'invention. Il a été découvert de manière surprenante que cette association de surfactants permet de limiter fortement l'exsudation ainsi que la desquamation et l'exfoliation 15 au niveau notamment des lésions cutanées et muqueuses. Normalement, l'homme de l'art est enclin à penser que l'application de surfactants sur une lésion aggrave le processus d'exsudation en favorisant la dissociation des amas membranaires cellulaires. 20 La composition selon la présente invention est basée sur la restauration de l'environnement et l'accélération du renouvellement cellulaire au niveau des tissus lésés que déterminent les effets conjugués de ses deux composants. Ainsi, la composition selon l'invention permet d'arrêter ou au moins de limiter les pertes par desquamation, exfoliation et exsudation d'eau et de substances bioactives au niveau des lésions cutanéo-muqueuses. De plus, elle entraîne la résorption de l'oedème sous-lésionnel et corrige le 30 gonflement et la distension tissulaires qui fragilisent les couches cellulaires superficielles de la peau et des muqueuses et occasionnent la rougeur ainsi que la douleur et la sensation de chaleur qui caractérisent cliniquement la plupart des dermopathies. En effet, le stérode tensioactif de la composition en augmentant la perméabilité cutanée favorise le passage transcutané de la bétaine. Une fois au sein de la lésion, la bétaine de par ses effets osmoprotecteurs, antiapoptotiques et activateur du métabolisme énergétique accélère la régénération tissulaire. Ainsi, en augmentant la disponibilité en substrats énergétiques pour un plus grand nombre de cellules en régénération, elle accroît le prélèvement actif d'eau et de substances bioactives en provenance du milieu interstitiel. 1 5 De par ce prélèvement, la pression hydrostatique diminue et l'oedème au sein de la lésion se résorbe. Ainsi, l'exsudation se réduit et s'arrête. Les substances bioactives par exemple cytokines, électrolytes, oligoéléments et substrats énergétiques qui ne sont pas éliminées par desquamation, exfoliation et exsudation, sont utilisées au profit des cellules en régénération. De plus, l'effet inhibiteur sur la sécrétion du TNFa et de l'IL6 de la 13hydroxy-y25 butyrobétaine qui réduit la perméabilité vasculaire et l'extravasation plasmatique a pour conséquence l'augmentation relative de la concentration en effecteurs cellulaires du milieu intérieur. Ainsi, la résorption liquidienne et son corollaire l'accélération du renouvellement 30 cellulaire concourent à une restauration rapide de l'environnement tissulaire. De plus elle réduit la transsudation qui fragilise les couches cellulaires superficielles et entraîne des pertes de substances bioactives par desquamation, exfoliation et exsudation au niveau des lésions cutanéo-muqueuses. De plus, la préparation selon l'invention permet l'atténuation rapide de la symptomatologie associée aux dermopathies (gonflement, desquamation, exsudation, douleur, chaleur...... ). Elle n'est pas contre indiquée selon les critères liés à l'âge, au sexe ou à la localisation des lésions (visage...) et ne présente pas aux doses employées d'effets secondaires et d'effets rebonds. 10 La présente préparation présente l'avantage, par rapport à l'art antérieur, de diminuer le temps infirmier de par ses modes d'applications, de ne pas nécessiter l'usage d'antiseptiques, de par l'action antimicrobienne de ses composants, et de pansements, de par sa capacité à former à la surface de la lésion une pellicule 15 protectrice plus ou moins fine et plus ou moins adhérente. La préparation est préparée en milieu éthanolique à 2% en chacun des composants. Il est bien entendu que ces proportions peuvent varier selon l'effet désiré. Ainsi la proportion de chacun des composants varie de 0.01% à 10% de la composition globale. Le reste de la composition est constitué de toute molécule appropriée permettant la réalisation d'une préparation pharmaceutique. De manière préférentielle il est utilisé dans la composition entre 0,1 et 10 grammes de sel de sodium de l'acide 3OE, 7a, 12ao tri-hydroxycholanique, et preéférentiellement 4 g, entre 0,1 et 10 g de sel interne de la 3-hydroxy-ybutyrobétaine, et préférentiellement 4 g, et entre 50 et 1000 ml d'une solution d'éthanol à 15% (v/v) dans de l'eau distillée et préférentiellement 500ml, soit un 30 rapport entre les deux surfactants équivalent à 1. Toutefois, pour obtenir une pellicule protectrice plus ou moins épaisse et adhérente il est possible d'utiliser, selon l'effet recherché, entre 100 ml et 1000 ml de solution d'éthanol à 15% (v/v). Afin de privilégier l'action anti exsudante, le rapport de concentration entre les deux surfactants c'est-à-dire entre surfactant anionique et composé bétaine est supérieur à un, par exemple de l'ordre de 1,5. Ainsi, pour 800 ml de solution éthanolique à 15% (v/v) dans de l'eau distillée, il 10 est utilisé pour la préparation pharmaceutique 4,80 g de sel de sodium de l'acide tri-hydroxy-cholanique pour 3,2 grammes de 13hydroxy-y-butyrobétane sous forme de sel interne. Afin de privilégier l'effet antidesquamant de la composition selon l'invention, le 15 rapport de concentrations entre le surfactant anionique et le composé bétaine est inférieur à un, par exemple de l'ordre de 0,66. Ainsi pour 800 ml de solution éthanolique à 15% (v/v) dans de l'eau distillée, il est utilisé pour la préparation pharmaceutique 3,20 grammes de sel de sodium de 20 l'acide tri-hydroxy-cholanique pour 4,80 grammes de B3-hydroxy-y-butyrobétaine. De plus dans certaines dermopathies, l'efficacité thérapeutique de la préparation peut être améliorée par adjonction d'un troisième composant ayant des propriétés antimicrobiennes, par exemple un sulfamide, un aminoside ou une cycline; 25 antivirales, par exemple l'aciclovir ou le penciclovir; antimycosiques par exemple un imidazolé ou le tolnaftate; kératolytiques par exemple la trétinoque, l'urée ou les salycilates. La composition selon l'invention peut comporter également un antiinflammatoire 30 stérodien ou non stérodien, une vitamine ou des dérivés apparentés tels que par exemple la vitamine D ou le calcitriol, la vitamine A ou le rétinol, l'acide panthoténique ou le panthénol, l'alpha-tocophérol, la vitamine PP, un oligoélément (cuivre, magnésium, sélénium, zinc) ou leur dérivés. La préparation pharmaceutique se présente selon toute forme appropriée connue par l'homme de l'art, notamment en crème, lait, lotion, pommade etc. En fonction du type de conditionnement, la préparation est appliquée en faible quantité par dépôt ou par vaporisation puis étalée à la surface de la lésion afin de constituer après séchage une fine pellicule protectrice obturante et adhérente. 10 Elle est également appropriée pour soigner les dermites secondaires à une radiothérapie ou à une exposition trop longue au soleil, les excoriations et exulcérations comme les fissures, gerçures, plaies contuses, les vésicules ou phlyctènes dues aux frottement et aux éruptions de type varicelle et herpès et les. 15 Elle permet de faciliter la guérison des lésions siégeant sur la muqueuse buccale comme les gingivites, glossites, stomatites, érosions traumatiques occasionnées par le port d'appareils dentaires et les aphtes. A titre d'exemple la préparation a été utilisée pour soigner un ulcère ancien de grande taille siégeant sur la face externe d'une cheville. Ce type d'ulcère nécessitait selon les techniques connues la pose trois fois par semaine d'un pansement imprégné de povidone iodée en solution dermique à 10% 25 et maintenu en place par du sparadrap. Il a été possible de guérir cette lésion torpide (grave et profonde) en un an sans poser un pansement par des vaporisations biquotidiennes puis quotidiennes de la préparation. Des expériences ont été menées pour démontrer l'efficacité de la préparation selon l'invention en utilisant une composition pharmaceutique plus ou moins concentrée. Ainsi, il a été réalisé une incision cruciforme au voisinage d'une brlure par dépôt d'huile bouillante sur la peau du dos de deux groupes de trois rats anesthésiés à l'éther. Il a été ensuite immédiatement appliqué par vaporisation soit de l'eau chez le groupe témoin soit de la préparation selon l'invention chez le groupe traité. Il a été observé après 24 heures une exsudation, un oedème et une éversion des bords lésionnels dans le groupe de rats témoins alors que ces manifestations ont été très atténuées dans le groupe des animaux traités. Une expérience a été menée chez l'homme pour le soin d'une brlure de 4 cm de 15 long et 0,4 cm de large par vaporisation d'une préparation selon l'invention diluée au cinquième de la solution standard préférentielle. Il a été observé une atténuation rapide de la douleur, l'absence de formation de phlyctène et la disparition de la rougeur et du gonflement qui cèdent rapidement 20 avec l'assèchement en un trait rectiligne de la lésion initiale. La préparation selon l'invention peut également être utilisée de manière diluée pour les soins type bains de bouches permettant la résorption rapide de l'oedème gingival consécutif aux incisions thérapeutiques effectuées avant extractions 25 dentaires, insertion de membranes et poses d'implants par exemple. La préparation a également été utilisée pour des soins de psoriasis en plaques localisées sur les jambes et les genoux. La vaporisation biquotidienne de la préparation entraîne dès le premier mois l'atténuation de l'érythème et la disparition des squames au niveau des zones il traitée, alors que les traitements connus nécessitaient des temps infirmiers beaucoup plus longs pour des résultats moindres. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique anti-exsudante et/ou antidesquamante et/ou anti-exfoliante, caractérisée en ce qu'elle contient au moins deux surfactants. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un surfactant anionique. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte 10 au moins un surfactant de type composé bétaine. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le surfactant anionique est de type stérode tensioactif. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le surfactant de type composé bétaine est la y-triméthyl-butyrique ou un analogue N-alkylé, 3hydroxylé, ou estérifié, préférentiellement ghydroxylé et connu sous le nom de carnitine ou vitamine Bt. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le stérode tensioactif est le sel de sodium de l'acide trihydroxycholanique hydroxylé en 3a et/ou 7cc, et/ou 12oc préférentiellement trihydroxylé en 3cx, 7c0 et 12O( et connu sous le nom de cholate de sodium. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un troisième composant ayant des propriétés complémentaires antimicrobiennes et/ou antimycosiques et/ou antivirales et/ou vitaminiques et/ou dermocosmétiques,. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, cractérisée en ce qu'elle comporte entre 0.01% et 10% de chacun des dits au moins deux surfactants. 9. Composition pharmaceutique à base de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est réalisée en milieu aqueux. 10. Composition pharmaceutique à base de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est réalisée en milieu éthanolique. 11. Préparation pharmaceutique à base de la composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0.1 et 10 g de 3ca, 7cE, 12ca, trihydroxycholanate de sodium et de manière préférentielle 4 g, entre 0,1 et 10 g de 13-hydroxy-y-butyrobétaine et de manière préférentielle 4 g, 15 pour entre 50 et 1000 ml d'éthanol à 15% dans de l'eau distillée. 12. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est vaporisable. 13. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est incorporable dans diverses préparations dermocosmétiques (crème, lait, lotion).