Brevet FR2847580A1 — publié le 20040528

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés bi-aromatiques modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type y (PPARy). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111,1998, p 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vo1.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARa, PPARy et PPAR# (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR 8 est ubiquitaire. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggèrent un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou-D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit des composés PPARy et/ou leur utilisation dans les demandes de brevet suivantes. La demande FR98/02894 décrit l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. La demande WO 01/02543 décrit une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy, présentant une très bonne affinité spécifique pour les PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle - R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical choisi parmi les formules suivantes : b) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 ou c) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R5, X, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R7, R8, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un groupement (CO)s(Z)tR6 ; Z, R6, s, t ayant les significations données ci-après, - m, n, p, q, s et t peuvent prendre les valeurs 0,1 ou 2 ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR6 ; R6 ayant les significations données ci-après, - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R10 ; R10 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; - R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente - un radical O-(CH2)v-R9 - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical R9, R' et R" ayant les significations données ci-après, étant entendu que lorsque Ri représente un radical éthyle alors R8 n'est pas un radical hydroxyle, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CH2)v-R9 ; R9 et v ayant les significations ci-après, - R9 représente un radical aryl, aralkyle, hétéroaryle; hétérocyclique, le radical NH-COR10, le radical NH-CO-O-R10, C-R10R11 ou le radical N-R10-R11 Rio et R11 ayant les significations ci-après, - v pouvant prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente une liaison de structure suivante : - (CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w- D, w, x, y, z et R12 ayant les significations données ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR,3 ou un radical CH2 ; R13 ayant la signification donnée ci-après, - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; -R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical -OH. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthyle, éthyle ou propyle. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertiobutoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 2. N-{4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-4-phenoxy-benzamide 3. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-octane-1-carboxylamide 4. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-Biphenyl-4-carboxylamide 5. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-Propoxy-naphthalene-2-carboxylamide 6. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxymethyl)-biphenyl-4-carboxylamide 7. 6-({4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl- carbamoyl)-naphthalene-2-carboxylate de méthyle 8. 1-[4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methyl-urée 9. 1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1- methyl-urée 10. 1-{4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1methyl-urée 11. 3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-1 -{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-1-methyl-urée 12.1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-1-methyl-3- thiophen-2-yl-urée 13. 1-carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-pentanoate d'éthyle 14. 1-carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-benzoate d'éthyle 15. Acide 2-Benzyloxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl)-propionique 16. Acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-propionyloxy)- propionique 17. Acide 2-Butoxy-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique 18. 1-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-ylmethyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxoisonicotinate d'éthyle 19. 1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-1-methyl-3-(5- methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)-urée 20. 2-Benzoimidazol-1-yl-N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-acetamide 21. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-2-Pyridin-4-yl-thiazole-4-carboxylamide 22. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-2-Pyridin-4-yl-thiazole-4-carboxylamide 23. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 24. N-[4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl], N-methyl-6- Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 25. N-[4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl],N-methyl- Quinoxaline-6-carboxylamide 26. acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenoxy-propionique 27. acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenylacetoxy-propionique 28. 1-carboxy-2-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-amino propionate d'ethyle 29. N-[4'-(2-ethoxy-3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 30. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 31. N-{4'-[2-ethoxy-3-oxo-3-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-Nmethyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 32. N-{4'-[2-ethoxy-2-(3-methyl-butylcarbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 33. N-{4'-[2-(cyohexylmethyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 34. N-{4'-[2-ethoxy-2-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-carbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}N-- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 35. N-(4'-{2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-2-ethoxy-ethyl}-biphenyl-3- ylmethyl)-N-methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 36. N-{4'-[2-ethoxy-2-(2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 37. N-[4'-(2-ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 38. N-{4'-[2-(benzyl-methyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 39. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 40. N-{4'-[2-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl- 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide. Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un enchaînement -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 avec m = 1 ou 2, n = 0, p = 0, q = 0 et R5 un groupement aralkyle, ou un radical (a) avec R5 est préférentiellement un hydrogène ou un groupement COOR6 ; - R2 représente le radical de formule (a) avec R7 est préférentiellement un radical alkyle ou le radical (b) avec R8 est préférentiellement un radical hydroxyle ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2N(R12)-CO- ou N(R12)-CO-(D)w avec w = 0 ou 1 ; - R4 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle. Une description générale de la préparation des composés de formule générale 10 à 14 et 24 à 28 des figures 1 et 2 ci-jointes est donnée ci-après. Le schéma réactionnel décrit dans la figure 1 est un schéma général permettant l'obtention de dérivés dans lesquels R1 est un groupement alkyle ou aralkyle. La préparation du composé 2 est réalisée par couplage d'un réactif chiral d'Evans (par exemple (S)-4-benzyloxazolidin-2-one) et d'un chlorure d'acide alkoxy ou aralkoxyacétique, préférentiellement commercial, en présence d'une base, le butyllithium par exemple. L'intermédiaire 3 est obtenu par un couplage de type Suzuki entre l'acide 4-formylbenzène boronique et un dérivé aromatique halogéné (par exemple, N-méthyl-3bromoaniline ou N-méthyl-3-bromobenzylamine éventuellement protégées par un groupement G). L'intermédiaire chiral 4 est obtenu par addition énantiosélective du composé 2 sur l'intermédiaire 3, en présence d'un dérivé de bore. L'obtention du composé 5 par déhydroxylation du composé 4 est réalisée par traitement avec un trialkylsilane, par exemple triéthylsilane, en milieu acide, préférentiellement en présence d'un acide de Lewis comme le trifluoroéthérate de bore, dans du dichlorométhane, à 40 C. Les intermédiaires 8 et 9 peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-G) par addition sur un isocyanate si D = N ou sur un halogénure d'acide si D = C. L'hydrolyse de la partie benzyloxazolidin-2-one pour conduire au composé 10 est réalisée dans des conditions permettant la conservation de la stéréochimie du C-ORi, par exemple, avec 1,5 equivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M dans du tétrahydrofurane, à température ambiante. Les composés hétérocycliques 11 et 12 sont synthétisés par des méthodes classiques de synthèse des hétérocycles avec dans le cas du composé 12, condensation de l'hydrazide butyrique et cyclisation en chauffant à 105 C en présence de l'oxyde de phosphore trichloré. Les esters 13 peuvent être préparés par exemple par estérification avec des alcools HO(CH2)vRg. Les composés 14 sont obtenus par réaction d'amidification avec une amine de type HNR'R". Pour l'obtention de dérivés avec plus de diversité au niveau des groupements R1 introduits, la voie de synthèse décrite dans la figure 2 est utilisée. L'acide boronique 15 est obtenu selon la méthode classique à partir de la N-alkyl-3bromo-aniline éventuellement protégée ou du 3-bromobenzaldéhyde. Le composé 16 est obtenu selon le schéma décrit dans la figure 3 à partir de l'aminoacide halogéné 29 par exemple, la 4-bromophénylalanine. La conversion en cétoacide 30 peut par exemple être réalisée par formation d'une base de Schiff entre le composé 29 et l'isonicotinaldéhyde puis conversion en dérivé cétonique par traitement avec le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) dans le méthanol suivie d'une hydrolyse acide de l'espèce intermédiaire (Synthesis, 1982,756). L'intermédiaire 31 est préparé par réduction énantiosélective du cétoacide 30, par exemple, en présence de tétrahydroborure de sodium et d'acide D-tartarique. Le traitement du composé ahydroxyacide 31 par un halogénure silylé (par exemple, le chlorure de tertbutyldiméthylsilyle) conduit au composé 32. Par formation d'un ester, benzylique par exemple, on obtient l'intermédiaire 16. Un couplage de type Suzuki catalysé par exemple par le tétrakistriphénylphosphinopalladium entre les composés 15 et 16 permet l'obtention de l'intermédiaire 17. Dans le cas où R'" = CHO, le composé 19 est préparé par réaction d'aminoréduction avec une amine H2NR12- Les composés 20 et 21 sont obtenus après déprotection de l'amine (si nécessaire) par addition sur un isocyanate R4N=C=O ou condensation sur un acide ou halogénure d'acide. Les dérivés 22 et 23 pour lesquels x = 0 sont préparés après déprotection de l'alcool (G') par réaction de type Mitsunobu sur un alcool R1OH (plus particulièrement un phénol) ou par alkylation avec un dérivé halogéné R1X en présence d'oxyde d'argent par exemple. Les dérivés 22 et 23 pour lesquels x = 1 sont obtenus par couplage avec un acide R1CO2H ou halogénure d'acide RiCOX. L'hydrolyse des esters 22 et 23 est réalisée selon des méthodes classiques permettant la conservation de la stéréochimie, par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur charbon dans le cas d'esters benzyliques. Le composé 24 ainsi obtenu est transformé en composés 25,26, 27,28 selon les méthodes décrites successivement pour l'obtention des dérivés 11,12, 13 et 14. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, 8 et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 8. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieur ou égal à 500 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa et PPAR8, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARy/PPARa ou PPARy/PPARS est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (1) pour fabriquer une composition destinée à pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des -hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (1) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1 - 114'-f2-ethoxy-2-(5-propyl-(1,3,41oxadiazol-2-yl)-ethvll-biahenyl-3ylmethyl-llmethyl-6-(2-Methoxv-ethoxymethoxv)-naahthalene-2-carboxylamide a - (3-Bromo-benzyl)- carbamate de tert-butyle A un mélange de 40,7 g (183 mmol) de chlorhydrate de 3-bromobenzylamine, 26 ml de triéthylamine (183 mmol) et 450 ml de dichlorométhane, 40 g (183 mmol) de dicarbonate de di tert-butyle sont additionnnés par petites quantités, à température ambiante. Après 18 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 46 g de (3-Bromo-benzyl)- carbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 88%. (b) - (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle. A une solution de 128 g (447 mmol) de (3-Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle dans 800 ml de DMF, 19 g (475 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont additionnés par petites quantités et le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégagement gazeux. 29,3 ml (470 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés goutte à goutte et l'agite est maintenue pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 152,5 g de (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 92%. (c) - (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle. A un mélange de 61,5 g (205 mmol) de (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tertbutyle, 46 g (307 mmol) d'acide 4-formylbenzèneboronique et 500 ml de toluène, 307 ml (615 mmol) d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (2M) sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé avec de l'argon et 7 g (6,2 mmol) de tétrakistriphénylphosphinepalladium(O) sont ajoutés. Après 24 heures de chauffage à 90 C, le milieu réactionnel est versé dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organiqueest décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane et acétate d'éthyle (70-30). Après évaporation des solvants, on recueille 67 g de (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle avec un rendement de 60% . (d) - N-j4'-j3-(4-Benzyl-2-oxo-oxazohdin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propylJ-biphenyl- 3-ylmethyl}-N-methyl-carbamate de tert-butyle A une solution de 29 g (111mmol) de (S)-4-Benzyl-3-(2-ethoxy-acetyl)-oxazolidin-2-one (préparé comme décrit dans la publication de Bernard HULIN et coll., J.Med.Chem, 1996,39, 3897-3907, à partir de (S)-4-benzyloxazolidin-2-one commerciale) refroidie à 0 C, sont additionnés goutte à goutte 138 ml (138 mmol) d'une solution 1 M de triflate de dibutylborane dans le dichlorométhane, puis 24 ml (138 mmol) de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à 0 C puis refroidit à -78 C et 30 g (92 mmol) de (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle dilué dans 250 ml de dichlorométhane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité de -78 C à température ambiante pendant 2 heures. Après retour à 0 C, 250 ml d'une solution tampon pH =7 dilué par 250 ml de méthanol puis 250 ml d'une solution d'eau oxygénée 30% diluée par 250 ml de méthanol sont additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel et l'agitation à 0 C est maintenue pendant 1 h30. Après extraction au dicholorométhane, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, 80 g de brut sont obtenus. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle de polarité croissante 8/2 jusqu'à 6/4.54 g de N-{4'-[3-(4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo- propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N methyl-carbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 70%. (e) - 4-Benzyl-3-(2-ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionylJ-oxazolidin-2- one 43 ml (272 mmol) de triethylsilane sont additionnés goutte à goutte à une solution de 17 ml (136 mmol) de trifluoroéthérate de bore dans 150 ml de dichlorométhane préalablement refroidie à 0 C. Après une agitation de 15 mn, 10 g (17 mmol) de N-{4'-[3- (4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}N-methyl-carbamate de tert-butyle dissous dans 70 ml de dichlorométhane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité de 0 C à température ambiante pendant 3 heures puis chauffé à 40 C pendant 48 heures, traité avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane / méthanol triéthylamine (95/5/0,5). 8 g de 4-Benzyl-3-[2-ethoxy-3-(3'methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionyl]-oxazolidin-2-one sont obtenus avec un rendement de 13% et 3 g de 2-Ethoxy-3-hydroxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)propionate de méthyle avec un rendement de 51 %. (f) - 2-Ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 (e), à partir de 3 g (9 mmol) de 2-Ethoxy-3-hydroxy- 3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionate de méthyle, 0,6 g de 2-Ethoxy-3-(3'methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionate de méthyle avec un rendement de 21%. (g) - 3-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino )-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-propionate de méthyle A une solution de 0,6 g (1,9 mmol) de 2-Ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)propionate de méthyle et de 0,25 ml (1,9 mmol) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane, une solution de 0,4 g (1,9 mmol) de carbonate de di-tertbutyle dans 5 ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. Après agitation à température pendant 48 heures, le milieu est lavé à l'eau, extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 9/1. 0,78 g de 3-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy- propionate de méthyle est obtenu avec un rendement de 85%. (h) - acide 3-j3'-j(tert-Butoxycarbonyl-mefhyl-amino)-methylJ-biphenyl-4-yl)-2-efhoxy- propionique 0,65 g (1,3 mmol) de 3-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2- ethoxy-propionate de méthyle est placé dans 10 ml de tétrahydrofuranne, 0,5 ml de méthanol et 1,9 ml (1,9 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 M. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, acidifié à pH =6 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. 0,54 g d'acide 3-{3'-[(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy- propionique est obtenu avec un rendement de 92%. (i) - N-f4'-j3-(N'-Butyryl-hydrazino)-2-efhoxy-3-oxo-propylj-biphenyl-3-ylmethyl-N-methyl- carbamate de tertbutyle A une solution de 0,5 g (1,2 mmol) d' acide 3-{3'-[(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-propionique, 0,14 g (1,3 mmol) d'hydrazide butyrique, 0,33 g (2,4 mmol) d'1-hydroxybenzotriazole dans 10 ml de tétrahydrofuranne refroidie à - 5 C, 0,15 ml (1,33 mmol) de N-méthylmorpholine. Après agitation pendant 5 mn, 0,2 ml (1,3 mmol) de di isopropylcarbodiiim ide est additionné. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de césium, extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 1/1.0,6 g de N-{4'-[3-(N'-Butyryl-hydrazino)-2-ethoxy-3-oxo- propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N methyl-carbamate de tertbutyle est obtenu avec un rendement de 100%. (j) - (4'-j2-Efhoxy-2-(5-propyl-j1,3,4Joxadiazol-2-yl)-ethylJ-biphenyl-3-ylmethylJ-methyl- amine 0,6 g (1,2 mmol) de N-{4'-[3-(N'-Butyryl-hydrazino)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3- ylmethyl}-N-methyl-carbamate de tertbutyle est placé dans 1,5 ml d'oxyde de phosphore trichloré et chauffé à 105 C pendant 30 min. Le milieu réactionnel est refroidi puis traité avec précaution avec une solution aqueuse d'ammoniaque 28% jusqu'à pH égal à 8, dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol / quelques gouttes d'ammoniaque avec un gradient de polarité 9/1 jusqu'à 7/3.0,2 g de {4'-[2-Ethoxy-2-(5- propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-amine sont obtenus avec un rendement de 43%. (k) - N-j4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide A une solution de 22 mg (0,08 mmol) d' acide 6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)naphthalene-2-carboxylique dans 0,3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de diméthylformamide, sont ajoutés successivement 0,045 g (0,12 mmol) d'HATU, 0,11 g (0,16 mmol) de résine PS-carbodiimide et 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'-[2- Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-amine dans dichlorométhane (concentration de la solution : 200mg/ 2 ml de dichlorométhane). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis filtré et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est placé dans 0,3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de diméthylformamide et 180 mg (0,48 mmol) de résine MP-carbonate est ajouté. Après 5 heures d'agitation, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés. 36 mg de N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus avec un rendement quantitatif. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20: 5/0.01/5), débit: 0,5 ml/mn, temps de rétention : 17,8 mn, pureté : 74%, ESMS m/z 638 ,3 (M+H)+ EXEMPLE 2 - N-f4'-f2-Ethoxy-2-(5-proayl-1,3,41oxadiazol-2-yl)-ethyll-b~iphenyl-3- ylmethyl}-N-methyl-4-phenoxy-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (k), à partir de 17 mg (0,08 mmol) d'acide 4-Phenoxybenzoique et de 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl- [1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-amine dans dichlorométhane (concentration de la solution : 200mg/ 2 ml de dichlorométhane), 35 mg de N-{4'-[2- Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-4-phenoxy- benzamide sont obtenus avec un rendement quantitatif. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0. 01/5), débit: 0,5 ml/mn, temps de rétention : 19,3 mn, pureté : 84%, ESMS m/z 576,2(M+H)+ EXEMPLE 3 - N-(4'-r2-ethoxv-2-(5-propvl-ri.3.41oxadiazol-2-vl)-ethvn-biphenvl-3- ylmethyl}-N-methyl-octane-1-carboxylamide A un mélange de 0,3 ml de tétrahydrofurane, 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'- [2- Ethoxy-2-( 5-propyl-[1 ,3,4 ]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-am ine dans tétrahydrofurane (concentration de la solution : 200mg / 2 ml de tétrahydrofurane), et de 0,1 ml (0,06 mmol) d'une solution de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (concentration : 0,1 ml / 1 ml tétrahydrofurane), est ajouté 20 l (0,11 mmol) du chlorure d'octanoyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures puis filtré et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est placé dans 0,5 ml de tétrahydrofurane et 0,2 ml de dichlorométhane, et, 125 mg de résine AP-trisamine (0,55 mmol) sont additionnés. Après agitation pendant 4 heures, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés. 13 mg de N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-octane-1-carboxylamide sont obtenus avec un rendement de 50%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0.01/5), débit : 0,5 ml/mn, temps de rétention : 23,8 mn, pureté : 92%, ESMS m/z 506,2 (M+H)+ EXEMPLE 4 - N-f4'-f2-ethoxy-2-(5-aroayl-f1.3.41oxadiazol-2-yl)-ethyll-biahenyl-3- ylmethyl}-N-methyl-Biphenyl-4-carboxylamide De manière analogue à l'exemple 3, à partir de 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'- [2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-amine, de 0,2 ml (0,12 mmol) d'une solution de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (concentration : 0,1 ml / 1 ml tétrahydrofurane), et de 48 mg (0,11 mmol) de chlorure de Biphenyl-4-carbonyle, 8 mg de N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-Biphenyl-4-carboxylamide sont obtenus avec un rendement de 30%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0. 01/5), débit: 0,5 ml/mn, temps de rétention : 19,3 mn, pureté : 89%, ESMS m/z 560,2 (M+H)+ EXEMPLE 5 - N-f'4'-f2-ethoxy-2-(5-aroayl-f1.3,41oxadiazol-2-yl)-ethyll-biahenvl-3vlmethvl)-N-methvl-6-Propoxv-naphthalene-2-carboxvlamide De manière analogue à l'exemple 1 (k), à partir de 18 mg (0,08 mmol) d'acide 6-propoxynaphthalene-2-carboxylique et de 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'-[2-Ethoxy-2- (5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-amine dans dichlorométhane (concentration de la solution : 200mg / 2 ml de dichlorométhane), 15 mg de N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-Propoxy-naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus avec un rendement de 50%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20: 5/0.01/5), débit : 0,5 ml/mn, temps de rétention : 22,3 mn, pureté : 84%, ESMS m/z 592,4 (M+H)+ EXEMPLE 6 - N-4'-f2-ethoxy-2-(5-aroayl-f1,3,41oxadiazol-2-yl)-ethvll-biahenvl-3vlmethvll-N-methvl-4'-(2-Methoxv-ethoxvmethoxvmethvn-biphenvl-4-carboxylamide De manière analogue à l'exemple 1 (k), à partir de 22 mg (0,08 mmol) d'acide 4'-(2Methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carboxylique et de 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}- methyl-amine dans dichlorométhane (concentration de la solution : 200mg/ 2 ml de dichlorométhane), 15 mg de N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxymethyl)-biphenyl-4- carboxylamide sont obtenus avec un rendement de 50%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0. 01/5), débit : 0,5 ml/mn, temps de rétention : 21 mn, pureté : 83%, ESMS m/z 665,4 (M+H)+ EXEMPLE 7 - 6-(4'-f2-Ethoxy-2-t5-aropyl-f1,3,41oxadiazol-2-yl)-ethyll-biphenyl-3vlmethvn-methvl-carbamovl)-naDhthalene-2-carboxvlate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 (k), à partir de 18 mg (0,08 mmol) d'acide naphthalene-2,6-dicarboxylique monomethyl ester et de 0,2 ml (0,053 mmol) d'une solution de {4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}- methyl-amine dans dichlorométhane (concentration de la solution : 200mg/ 2 ml de dichlorométhane), 19 mg de 6-({4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-methyl-carbamoyl)-naphthalene-2-carboxylate de méthyle sont obtenus avec un rendement de 60%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150 mm, (CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0. 01/5), débit : 0,5 ml/mn, temps de rétention : 20,4 mn, pureté : 99%, ESMS m/z 592,3 (M+H)+ EXEMPLE 8 - TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits: 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1- heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl- 4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPAR8 et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, 8, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation : PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Composés Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1 : acide 2-(4-{2-[3-(2,4- 200 n.a. n.a Difluoro-phenyl)-1-heptyl-ureido]- 200 n.a. n.a ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methylpropionic Référence 2 : acide {2-Methyl-4-[4- n. a. 10 methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)- n.a. 10 n.a thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}acetic Référence 3 : 5-{4-[2-(Methyl- n. a n.a 30 pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}- n. a n. a thiazolidine-2,4-dione Exemple 1 n.a n.a 250 Exemple- 2 n.a n.a 1000 Exemple 7 n.a n.a 250 n.a signifie non actif Ces résultats montrent l'affinité des composés pour PPAR-y et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARy, comparé à l'affinité des composés pour le sous-type PPARa ou pour le sous-typr PPAR#. EXEMPLE 9 - COMPOSITIONS Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 7 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 1 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 1 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 7 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 7 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 1 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 1 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g 1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle - R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical choisi parmi les formules suivantes : b) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 ou c) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R5, X, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R7, R8, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un groupement (CO)s(Z)tR6 ; Z, R6, s, t ayant les significations données ci-après, - m, n, p, q, s et t peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR6 ; R6 ayant les significations données ci-après, - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R10 ; R10 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; - R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente - un radical O-(CH2)v-R9 - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical Rg, R' et R" ayant les significations données ci-après, étant entendu que lorsque Ri représente un radical éthyle alors R8 n'est pas un radical hydroxyle, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CH2)v-R9 ; R9 et v ayant les significations ci-après, - Rg représente un radical aryl, aralkyle, hétéroaryle; hétérocyclique, le radical NH-COR10, le radical NH-CO-O-R10, C-R10R11 ou le radical N-R10-R11 R10 et R11 ayant les significations ci-après, - v pouvant prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente une liaison de structure suivante : - (CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w- D, w, x, y, z et R12 ayant les significations données ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR,3 ou un radical CH2 ; R13 ayant la signification donnée ci-après, - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; et - R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle ou propyle. 4/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux polyethers sont choisis parmi les radicaux polyethers ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompus par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome. 7/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitué par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 11/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle, éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 12/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : numérotation des composés ! 1. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 2. N-{4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-4-phenoxy-benzamide 3. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-octane-1-carboxylamide 4. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-Biphenyl-4-carboxylamide 5. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-Propoxy-naphthalene-2-carboxylamide 6. N-{4'-[2-ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxymethyl)-biphenyl-4-carboxylamide 7. 6-({4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-methyl- carbamoyl)-naphthalene-2-carboxylate de méthyle 8. 1-[4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methyl-u rée 9. 1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1- methyl-urée 10. 1-{4'-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1- methyl-u rée 11. 3-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-1-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-1-methyl-urée 12. 1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-1-methyl-3- thiophen-2-yl-urée 13. 1-carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-pentanoate d'éthyle 14. 1-carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-benzoate d'éthyle 15. Acide 2-Benzyloxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique 16. Acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-propionyloxy)- propionique 17. Acide 2-Butoxy-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique 18. 1-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl methyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo- isonicotinate d'éthyle 19. 1-{4'-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-1-methyl-3-(5- methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)-urée 20. 2-Benzoimidazol-1-yl-N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-acetamide 21. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-2-Pyridin-4-yl-thiazole-4-carboxylamide 22. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-2-Pyridin-4-yl-thiazole-4-carboxylamide 23. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 24. N-[4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl], N-methyl-6- Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 25. N- [4'-(2-Ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl],N-methyl- Quinoxaline-6-carboxylamide 26. acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenoxy-propionique 27. acide 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenylacetoxy-propionique 28. 1-carboxy-2-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-amino propionate d'ethyle 29. N-[4'-(2-ethoxy-3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 30. N- {4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 31. N-{4'-[2-ethoxy-3-oxo-3-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 32. N- {4'-[2-ethoxy-2-(3-methyl-butylcarbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 33. N-{4'-[2-(cyohexylmethyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 34. N-{4'-[2-ethoxy-2-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-carbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}N-- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 35. N-(4'-{2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-2-ethoxy-ethyl}-biphenyl-3- ylmethyl)-N-methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 36. N-{4'-[2-ethoxy-2-(2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 37. N-[4'-(2-ethoxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 38. N-{4'-[2-(benzyl-methyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 39. N-{4'-[2-ethoxy-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-Nmethyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide t0. N-{4'-[2-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-2-ethoxy-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl- 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide. 13/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent 'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un enchaînement -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 avec m = 1 ou 2, n = 0, p = 0, q = 0 et R5 un groupement aralkyle, ou un radical (a) avec R5 est préférentiellement un hydrogène ou un groupement COOR6 ; - R2 représente le radical de formule (a) avec R7 est préférentiellement un radical alkyle ou le radical (b) avec R8 est préférentiellement un radical hydroxyle ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2N(R12)-CO- ou N(R12)-CO-(D)w avec w = 0 ou 1 ; et/ou - R4 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle. 14/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15/ Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 16/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 14 ou 15 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à titre de médicament. 18/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 19/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 20/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 21/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 22/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.