Brevet FR2854073A1 — publié le 20041029

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un agoniste du récepteur de sphingosine-1-phosphate. Le sphingosine-1-phosphate (ci-après "S1P") est un lipide sérique naturel. Il existe à ce jour 8 récepteurs de S1P connus, à savoir S1P1à S1P8. Les agonistes du récepteur de S1P présentent des propriétés accélérant l'écotaxie. Les agonistes du récepteur de S1P sont des composés immunomodulateurs qui déclenchent une lymphopénie résultant d'une redistribution, de préférence réversible, des lymphocytes de la circulation vers le tissu lymphatique secondaire, évoquant une immunosuppression généralisée. Les cellules naïves sont séquestrées, les cellules T CD4 et CD8 du sang sont stimulées pour migrer dans les ganglions lymphatiques (LN) et les plaques de Peyer (PP), et l'infiltration de cellules dans des organes transplantés est ainsi inhibée. Les divers agonistes connus du récepteur de S1P présentent des similarités structurales, qui ont pour résultat des problèmes apparentés dans la préparation d'une formulation appropriée. En particulier, il existe un besoin d'une formulation contenant un agoniste du récepteur de S1P qui soit bien adaptée à l'administration orale sous forme solide, par exemple sous forme d'un comprimé ou d'une gélule. La présente invention fournit donc une composition pharmaceutique solide appropriée à l'administration orale, comprenant un agoniste du récepteur de S1P et un alcool de sucre. On a découvert que, de manière surprenante, les compositions solides comprenant un alcool de sucre donnent des formulations qui conviennent particulièrement bien à l'administration orale d'agonistes du récepteur de S1P. Les compositions fournissent un moyen convenable d'administration systémique d'agonistes du récepteur de S1P, ne souffrent pas des inconvénients des formulations liquides pour injection ou pour utilisation orale, et présentent de bonnes propriétés physicochimiques et de stockage. En particulier, les compositions de la présente invention peuvent présenter un haut degré d'uniformité dans la distribution de l'agoniste du récepteur de S1P dans toute la composition, ainsi qu'une stabilité élevée. Les compositions de l'invention peuvent être fabriquées sur un appareil automatisé à haute vitesse, et ne nécessitent donc pas une encapsulation manuelle. Les agonistes du récepteur de S1P sont généralement des analogues de sphingosine, tels que des dérivés de 2-aminopropane-1,3-diol ou de 2aminopropanol 2-substitués. Des exemples d'agonistes du récepteur de S1P appropriés sont, par exemple : - des composés tels que décrits dans le document EP 627 406 Al, par exemple un composé de formule 1 : dans laquelle R1 est une chaîne carbonée en C12 à C22 linéaire ou ramifiée - qui peuvent présenter dans la chaîne une liaison ou un hétéroatome choisi entre une double liaison, une triple liaison, 0, S, NR6, où R6 représente H, un groupe alkyle, aralkyle, acyle ou alcoxycarbonyle, et carbonyle, et/ou - qui peuvent présenter un substituant alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aralkyloxy, acyle, alkylamino, alkylthio, acylamino, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyle, nitro, halogène, amino, hydroxyimino, hydroxy ou carboxy ; bien RI représente - un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est une chaîne carbonée en C6 à C20 linéaire ou ramifiée ; ou - un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est une chaîne carbonée en C1 à C30 linéaire ou ramifiée dans laquelle ledit groupe phénylalkyle est substitué par : - une chaîne carbonée en C6 à C20 linéaire ou ramifiée, facultativement substituée par un halogène, - une chaîne alcoxy en C6 à C20 linéaire ou ramifiée, facultativement substituée par un halogène, - un groupe alcényloxy en C6 à C20 linéaire ou ramifié, - un groupe phénylalcoxy, halophénylalcoxy, phénylalcoxyalkyle, phénoxyalcoxy ou phénoxyalkyle, - un groupe cycloalkyle substitué par un groupe alkyle en C6 à C20, - un groupe hétéroarylalkyle substitué par un groupe alkyle en C6 à C2o, - un groupe alkyle hétérocyclique en C6 à C20, ou - un groupe alkyle hétérocyclique substitué par un groupe alkyle en C2 à C20, et dans laquelle le groupement alkyle peut avoir : - dans la chaîne carbonée, une liaison ou un hétéroatome choisi(e) entre une double liaison, une triple liaison, 0, S, un groupe sulfinyle, sulfonyle ou NR6, où R6 est tel que défini ci-dessus, et - comme substituant un groupe alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aralkyloxy, acyle, alkylamino, alkylthio, acylamino, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyle, nitro, halogéno, amino, hydroxy ou carboxy, et chacun des radicaux R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment H, un groupe alkyle en Ci à C4 ou acyle, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; - des composés tels que décrits dans le document EP 1 002 792 Al, par exemple un composé de formule II : dans laquelle m a une valeur de 1 à 9, et chacun des radicaux R'2, R'3, R'4 et R'5 représente indépendamment H, un groupe alkyle ou acyle, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; - des composés tels que décrits dans le document EP 0 778 263 Al, par exemple un composé de formule III : dans laquelle W représente H ; un groupe alkyle en Ci à C6, alcényle en C2 à C6 ou alcynyle en C2 à C6 ; phényle non substitué ou substitué par un groupe OH ; R"40(CH2)n, ou alkyle en Cl à C6 substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe cycloalkyle en C3 à C8, phényle et phényle substitué par OH ; X représente H ou un groupe alkyle à chaîne linéaire non substitué ou substitué, ayant un nombre p d'atomes de carbone, ou alcoxy à chaîne linéaire non substitué ou substitué, ayant un nombre (p-1) d'atomes de carbone, par exemple substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par alkyle en C1 à C6, OH, alcoxy en Ci à C6, acyloxy, amino, alkyle en Ci à C6-amino, acylamino, oxo, haloalkyle en Ci à C6, halogéno, phényle non substitué et phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les groupes alkyle en Ci à C6, OH, alcoxy en Ci à C6, acyle, acyloxy, amino, alkyle en Ci à C6-amino, acylamino, haloalkyle en Ci à C6 et halogène ; Y représente H, un groupe alkyle en Ci à C6, OH, alcoxy en Ci à C6, acyle, acyloxy, amino, alkyle en Ci à C6amino, acylamino, haloalkyle en Ci à C6 ou halogène, Z2 est une simple liaison ou un groupe alkylène à chaîne linéaire ayant un nombre q d'atomes de carbone, p et q représentent chacun indépendamment un nombre entier de 1 à 20, sous réserve que 6 dans laquelle Xa représente 0, S, NR1s ou un groupe -(CH2)na-, ledit groupe étant non substitué ou substitué par 1 à 4 atomes d'halogène ; na vaut 1 ou 2, R1s représente H ou un groupe alkyle en Ci à C4, ledit groupe alkyle étant non substitué ou substitué par un halogène ; R1a représente H, OH, un groupe alkyle en Ci à C4 ou O(alkyle en Ci à C4) dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ; Rlb représente H, OH ou un groupe alkyle en Ci à C4, dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par un halogène ; chaque R2a est choisi indépendamment entre H et un groupe alkyle en Ci à C4, dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par un halogène ; R3a représente H, OH, halogène ou un groupe O(alkyle en Ci à C4), dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par un halogène ; et R3b représente H, OH, un halogène, un groupe alkyle en Ci à C4 dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par un groupe hydroxy ou O(alkyle en C1 à C4) dans lequel le groupe alkyle est non substitué ou substitué par un halogène ; Ya représente -CH2-, -C(O)-, -CH (OH)-, -C(=NOH)-, O ou S, et R4a est un groupe alkyle en C4 à C14 ou alcényle en C4 à C14; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ; - des composés tels que décrits dans le document WO 02/076995, par exemple un composé de formule V : dans laquelle : mc vaut 1,2 ou 3 ; Xc représente O ou une liaison directe ; R1c représente H ; groupe alkyle en C1 à C6 facultativement substitué par un groupe OH, acyle, un halogène, cycloalkyle en C3 à Cio, phényle ou hydroxyphénylène ; alcényle en C2 à C6 ; alcynyle en C2 à C6 ; ou phényle facultativement substitué par OH ; R2c représente où R5c représente H ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, et R6c représente H ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ; chacun des radicaux R3c et R4c représente indépendamment H, un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène, ou un groupe acyle, et Rc est un groupe alkyle en C13 à C20 qui peut facultativement contenir dans sa chaîne un atome d'oxygène et qui peut être facultativement substitué par un groupe nitro, halogéno, amino, hydroxy ou carboxy ; ou un résidu de formule (a) : dans laquelle R7c représente H, un groupe alkyle en Ci à C4 ou alcoxy en Ci à C4, et R8c est un groupe alcanoyle en Ci à C20 substitué, phényl-alkyle en Ci à C14 dans lequel le groupe alkyle en CI à C14 est facultativement substitué par un halogène ou un groupe OH, cycloalkyl-alcoxy en Ci à C14, ou phényl-alcoxy en Ci à C14 dans lequel le cycle cycloalkyle ou phényle est facultativement substitué par un halogène, un groupe alkyle en Ci à C4 et/ou alcoxy en Ci à C4, phényl-alcoxy en Ci à Ci4-alkyle en C1 à C14, phénoxy-alcoxy en Ci à C14 ou phénoxyalkyle en Ci à C14, Rc étant également un résidu de formule (a) dans laquelle R8c est un groupe alcoxy en Ci à C14 lorsque R1c est un groupe alkyle en Ci à C4, alcényle en C2 à C6 ou alcynyle en C2 à C6, ou un composé de formule VI : dans laquelle : nx vaut 2,3 ou 4, R1x représente H ; groupe alkyle en Ci à C6 facultativement substitué par OH, un groupe acyle, halogéno, cycloalkyle, phényle ou hydroxyphénylène ; alcényle en C2 à C6 ; alcynyle en C2 à C6 ; ou phényle facultativement substitué par OH ; R2x représente H, un groupe alkyle en Ci à C4 ou acyle, chacun des radicaux R3x et R4x représente indépendamment H, un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ou un groupe acyle, R5x représente H, un groupe alkyle en Ci à C4 ou alcoxy en Ci à C4, et R6x est un groupe alcanoyle en Ci à C20 substitué par un groupe cycloalkyle ;cycloalkyl-alcoxy en Ci à C14 dans lequel le cycle cycloalkyle est facultativement substitué par un halogène, un groupe alkyle en Ci à C4 et/ou alcoxy en Ci à C4 ; phényl-alcoxy en Ci à C14 dans lequel le cycle phényle est facultativement substitué par un halogène, un groupe alkyle en CI à C4, alcoxy en Ci à C4, R6x étant également un groupe alcoxy en C4 à C14 dans lequel R1x est un groupe alkyle en C2 à C4 substitué par un groupe OH ou pentyloxy ou hexyloxy lorsque Rlx est un groupe alkyle en Ci à C4, sous réserve que R6x soit différent d'un groupe phénylbutylènoxy lorsque ou bien R5x représente H, ou bien R1x est un groupe méthyle, ou un de leur de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; - des composés tels que décrits dans le document WO 02/06268A1, par exemple un composé de formule VII : dans laquelle chacun des radicaux Rld et R2d représente indépendamment H ou un groupe protecteur amino ; R3d représente l'hydrogène, un groupe protecteur hydroxy ou un résidu de formule : R4d est un groupe alkyle inférieur ; nd est un nombre entier de 1 à 6 ; Xd est un groupe éthylène, vinylène, éthynylène, un groupe de formule -D-CH2- (dans laquelle D est un groupe carbonyle,-CH(OH)-, 0, S ou N), aryle ou aryle substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans le groupe a tel que défini ci-dessus ; Yd est une simple liaison, un groupe alkylène en CI à C10, alkylène en Ci à C10 qui est substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans les groupes a et b, alkylène en Ci à C10 ayant un 0 ou S au milieu ou à l'extrémité de la chaîne carbonée, ou alkylène en Ci à C10 ayant un 0 ou S au milieu ou à l'extrémité de la chaîne carbonée, qui est substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans les groupes a et b ; R5d représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle, aryle, un hétérocycle, un groupe cycloalkyle substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans les groupes a et b, aryle substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans les groupes a et b, ou un hétérocycle substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans les groupes a et b ; chacun des radicaux R6d et R7d représente indépendamment H ou un substituant choisi dans le groupe a ; chacun des radicaux R8d et R9d représente indépendamment H ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ; le est un halogène, un groupe alkyle inférieur, halogéno-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyle inférieur-thio, carboxyle, alcoxy inférieurcarbonyle, hydroxy, acyle inférieur aliphatique, amino, mono-alkyle inférieur-amino, di-alkyle inférieur-amino, acylamino inférieur aliphatique, cyano ou nitro ; et le est un groupe cycloalkyle, aryle, un hétérocycle, chacun étant facultativement substitué par jusqu'à trois substituants choisis dans le groupe a ; sous réserve que lorsque R5d représente l'hydrogène, Yd est un groupe exclusif d'une simple liaison et alkyle linéaire en Ci à C10, ou un de leurs sels ou esters pharmacologiquement acceptables ; - des composés tels que décrits dans le document JP-14316985 (JP2002316985), par exemple un composé de formule VIII : dans laquelle Rie, R2e, R3e, R40 Rse, R6e, R7e, ne, Xe et Ye sont tels que décrits dans le document JP-14316985; ou un de leurs sels ou esters pharmacologiquement acceptables ; - des composés tels que décrits dans les documents WO 03/29184 et WO 03/29205, par exemple des composés de formule IX : dans laquelle Xf représente 0 ou S, et R1f, R2f, R3f et nf sont tels que décrits dans les documents WO 03/29184 et 03/29205, chacun des radicaux R4f et R5f représente indépendamment H ou un résidu de formule : - P #OR8f # OR* O dans laquelle chacun des radicaux R8f et R9f représente indépendamment H ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ; par exemple 2-amino-2-[4-(3-benzyloxyphénoxy)-2-chlorophényl]-propyl- 1,3-propanediol ou 2-amino-2-[4-(benzyloxyphénylthio)-2-chlorophényl]- propyl-1,3-propanediol, ou un de leurs sels pharmacologiques. , - des composés tels que décrits dans le document WO 03/062252A1, par exemple un composé de formule X : dans laquelle : Ar est un groupe phényle ou naphtyle ; mg et ng ont chacun indépendamment une valeur de 0 ou 1 ; est choisi parmi COOH, P03H2, P02H, S03H, PO(alkyle en Ci à C3)OH, et lH-tétrazol-5-yle ; chacun des radicaux R1g et R2g représente indépendamment H, un halogène, un groupe OH, COOH ou alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ; R3g représente H ou un groupe alkyle en CI à C4 facultativement substitué par un halogène ou un groupe OH ; chaque radical R4g représente indépendamment un halogène, ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène ou alcoxy en Ci à C3 ; et chacun des radicaux Rg et M a l'une des significations telles qu'indiquées pour B et C, respectivement, dans le document WO 03/062252A1 ; - des composés tels que décrits dans le document WO 03/062248A2, par exemple un composé de formule XI : dans laquelle Ar est un groupe phényle ou naphtyle ; vaut 2,3 ou 4 ; est un groupe COOH, 1H-tétrazol-5-yle, P03H2, P02H2, -S03H ou PO(R5h)OH, où R5h est choisi entre les groupes alkyle en C1 à C4, hydroxyalkyle en Ci à C4, phényle,-CO-alcoxy en CI à C3 et-CH(OH)-phényle, où ledit groupe phényle ou groupement phényle est facultativement substitué ; chacun des radicaux Rlh et R2h représente indépendamment H, un halogène, un groupe OH, COOH, ou Ci à C6 facultativement substitué par un halogène ou phényle ; R3h représente H ou un groupe alkyle en Ci à C4 facultativement substitué par un halogène et/ OH ; chaque radical R4h représente indépendamment un groupe halogéno, OH, COOH, alkyle en Ci à C4, S(0)o, 1 ou 2, alkyle en Ci à C3, alcoxy en Ci à C3, cycloalcoxy en C3 à C6, aryle ou aralcoxy, les parties alkyle pouvant être facultativement substituées par 1-3 atomes d'halogène ; et chacun des radicaux Rg et M ayant l'une des significations indiquées pour B et C, respectivement, dans le document WO 03/062248A2. Conformément à une autre forme de réalisation de l'invention, un agoniste du récepteur de S1P à utiliser dans une combinaison de l'invention peut être également un récepteur de SI Plsélectif, par exemple un composé qui possède une sélectivité pour le récepteur de S1P1supérieure d'au moins 20 fois, par exemple de 100,500, 1 000 ou 2 000 fois à celle du récepteur de S1P3, telle que mesurée par le rapport de la CE50 pour le récepteur de S1P1à la CD50 pour le récepteur de S1P3, telle qu'évaluée dans le test de liaison au 35S-GTPyS, ledit composé ayant une CE50 pour la liaison au récepteur de S1P1 de 100 nM ou moins, telle qu'évaluée par le test de liaison au 35S-GTPyS. Des agonistes du récepteur de SI PI représentatifs sont par exemple les composés énumérés dans le document WO 03/061567, dont le contenu est incorporé ici à titre de référence, par exemple un composé de formule : Dans chaque cas, lorsque l'on cite des demandes de brevets, la substance dont il est question en ce qui concerne les composés est incorporée ici à titre de référence dans la présente demande. Acyle peut être un résidu Ry-CO-, dans lequel Ry est un groupe alkyle en Ci à C6, cycloalkyle en C3 à C6, phényle, ou phényl-alkyle en Ci à C4. Sauf indication contraire, les groupes alkyle, alcoxy, alcényle ou alcynyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Lorsque, dans les composés de formule I, la chaîne carbonée sous la forme de R1 est substituée, elle est de préférence substituée par un halogène, un groupe nitro, amino, hydroxy ou carboxy. Lorsque la chaîne carbonée est interrompue par un groupe phénylène facultativement substitué, la chaîne carbonée est de préférence non substituée. Lorsque le groupement phénylène est substitué, il est de préférence substitué par un halogène, un groupe nitro, amino, méthoxy, hydroxy ou carboxy. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R1 est un groupe alkyle en C13 à C20 facultativement substitué par un groupe nitro, halogéno, amino, hydroxy ou carboxy, et plus préférablement ceux dans lesquels R1 est un groupe phénylalkyle substitué par une chaîne alkyle en C6 à C14 facultativement substituée par un halogène, et le groupement alkyle est un groupement alkyle en Ci à C6 facultativement substitué par un groupe hydroxy. Plus préférablement, R1 est un groupe phényl-alkyle en Ci à C6 substitué sur le groupe phényle par une chaîne alkyle en C6 à C14 linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire. La chaîne alkyle en C6 à C14 peut être en ortho, méta ou para, de préférence para. De préférence, chaque radical R2 à R5 représente H. Un composé de formule I préféré est le 2-amino-2-tétradécyl-1,3propanediol. Un agoniste du récepteur de S1P de formule 1 particulièrement préféré est le FTY720, c'est-à-dire le 2-amino-2-[2-(4-octylphényl)éthyl]- propane-1,3-diol sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable (désigné ci-après par Composé A), par exemple le chlorhydrate, tel que représenté par : Un composé de formule II préféré est celui dans lequel chaque radical R'2 à R'5 représente H et m vaut 4, c'est-à-dire le 2-amino-2-{2-[4- (l-oxo-5-phénylpentyl)phényl]éthyl}propane-l,3-diol, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable (désigné ci-après par Composé B), par exemple le chlorhydrate. Un composé de formule III préféré est celui dans lequel W représente CH3, chaque radical R"1 à R"3 représente H, Z2 représente l'éthylène, X est un groupe heptyloxy et Y représente H, c'est-à-dire le 2amino-4-(4-heptyloxyphényl)-2-méthylbutanol, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable (désigné ci-après par Composé C), par exemple le chlorhydrate. L'énantiomère R est particulièrement apprécié. Un composé de formule IVa préféré est le FTY720-phosphate (R2a représente H, R3a représente OH, Xa représente 0, R1a et Rlb représentent OH). Un composé de formule IVb préféré est le Composé C-phosphate (R2a représente H, R3b représente OH, Xa représente 0, R1a et R1b représentent OH, Ya représente O et R4a est un groupe heptyle). Un composé de formule V préféré est le Composé B-phosphate. Un composé de formule V préféré est le mono-[(R)-2-amino-2méthyl-4-(4-pentyloxyphényl)-butyl]ester d'acide phosphorique. Un composé de formule VIII préféré est le (2R)-2-amino-4-[3-(4- cyclohexyloxybutyl)-benzo[b]thién-6-yl]-2-méthylbutan- 1 -ol. Lorsque les composés de formules 1 à XIII ont un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les divers isomères optiques, ainsi que les racémates, diastéréoisomères et leurs mélanges sont compris. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formules 1 à XIII comprennent des sels avec des acides inorganiques, tels que chlorhydrate, bromhydrate et sulfate, des sels avec des acides organiques, tels que les sels d'acétate, fumarate, maléate, benzoate, citrate, malate, méthanesulfonate et benzènesulfonate ou bien, lorsque cela est approprié, des sels avec des métaux, tels que le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium, des sels avec des amines, telles que la triéthylamine et des sels avec des amino-acides dibasiques, tels que la lysine. Les composés et sels de la présente invention comprennent les formes hydratées et dissoutes. On peut déterminer la liaison aux récepteurs de S 1 P conformément aux analyses suivantes. A. Affinité de liaison des agonistes du récepteur de S1P à des récepteurs de S 1 P humains individuels. Transfection transitoire de récepteurs de S1P humains dans des cellules HEK293 On clone des récepteurs de S1P et des protéines Gi, et on mélange des quantités égales de quatre ADNc pour le récepteur d'EDG, Gi-[alpha], Gi-ss et Gi-[gamma], et on les utilise pour transfecter des monocouches de cellules HEK293 en utilisant le procédé du précipité au phosphate de calcium (M. Wigler et al., Cell. 1977 ; et DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000 ; 57 ; 753). En résumé, on ajoute un mélange d'ADN contenant 25 g d'ADN et CaCl2 0,25 M à Na2HP04 2 mM tamponné au HEPES. On empoisonne des monocouches sous-confluentes de cellules HEK293 avec de la chloroquine 25 mM, et on applique ensuite le précipité d'ADN aux cellules. Au bout de 4 h, on lave les monocouches avec du sérum physiologique tamponné au phosphate et des milieux de réalimentation (90 % de milieux essentiels modifiés par Dulbecco (DMEM) : F-12 + 10 % de sérum bovin f#tal). On recueille les cellules 48-72 heures après l'addition de l'ADN par grattage dans un tampon HME (en mM : HEPES 20, MgCl2 5, EDTA 1, pH 7,4), contenant 10 % de saccharose sur de la glace, et on les dissocie en utilisant un homogénéiseur Dounce. Après centrifugation à 800 x g, on dilue le surnageant avec du HME sans saccharose et on le centrifuge à 100 000 x g pendant 1 h. On homogénéise de nouveau le culot résultant et on le centrifuge pendant une seconde heure à 100 000 x g. On remet en suspension ce culot membranaire brut dans du HME avec du saccharose, en parties aliquotes, et on le congèle par cassure par immersion dans de l'azote liquide. On stocke les membranes à 70 C. On détermine la concentration en protéine par spectroscopie par une analyse de protéine de Bradford. Analyse de la liaison au GTPyS en utilisant des préparations récepteur de SIP/membrane de HEK293 Les expériences de liaison au GTPyS sont effectuées de la manière décrite par DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000 ; 57 ; 753. On mesure la liaison de GTPyS aux protéines G à médiation par un ligand dans un tampon de liaison au GTP (en mM : HEPES 50, NaCl 100, MgCl2 10, pH 7,5) en utilisant 25 g d'une préparation membranaire provenant de cellules HEK293 transfectées de manière transitoire. On ajoute le ligand aux membranes en présence de GDP 10 M et de [35S]GTPyS 0,1 nM (1 200 Ci/mmol) et on incube à 30 C pendant 30 minutes. On sépare le GTPyS lié du GTPyS non lié en utilisant l'appareil de récolte Brandel (Gaithersburg, MD) et on le décompte avec un compteur à scintillation en phase liquide. La composition de l'invention contient de préférence 0,01 à 20 % en poids d'agonistes du récepteur de S 1 P, plus préférablement 0,1à 10 %, par exemple 0,5 à 5 % en poids, sur la base du poids total de la composition. L'alcool de sucre peut jouer le rôle de diluant, de support, de charge ou d'agent de prise en masse, et peut être, de manière appropriée, le mannitol, le maltitol, l'inositol, le xylitol ou le lactitol, de préférence un alcool de sucre essentiellement non hygroscopique, par exemple le mannitol (D-mannitol). On peut utiliser un seul alcool de sucre, ou un mélange de deux alcools de sucre ou davantage, par exemple un mélange de mannitol et de xylitol, par exemple en un rapport de 1:1à 4:1. Dans une forme de réalisation particulièrement appréciée, on prépare l'alcool de sucre à partir d'une composition déshydratée par pulvérisation, par exemple une composition de mannitol, ayant une surface spécifique élevée. L'utilisation de ce type de composition de mannitol peut aider à favoriser la distribution uniforme de l'agoniste du récepteur de S 1 P dans l'ensemble du mannitol de la composition. On peut obtenir une surface spécifique élevée en fournissant une préparation d'alcool de sucre, par exemple de mannitol constituée de particules ayant une taille moyenne inférieure et/ou une surface plus rugueuse sur chaque particule. On a également trouvé que l'utilisation d'un alcool de sucre déshydraté par pulvérisation, par exemple de mannitol, ayant par exemple une taille particulaire moyenne de 300 m ou moins, améliore la compressibilité et la dureté des comprimés formés à partir de la composition. De préférence, la surface spécifique à un seul point de la préparation d'alcool de sucre, par exemple de mannitol, est de 1 à 7 m2/g, de préférence de 2 à 6 m2/g, ou 3 à 5 m2/g. De manière appropriée, la préparation de mannitol peut avoir une taille particulaire moyenne de 100 à 300 m, par exemple de 150 à 250 m, et une masse volumique apparente de 0,4 à 0,6 g/ml, par exemple de 0,45 à 0,55 g/ml. Un mannitol à surface spécifique élevée approprié est le Parteck M200, disponible dans le commerce auprès de E. Merck. La composition contient de préférence 75 à 99,99 % en poids de l'alcool de sucre, plus préférablement 85 à 99,9 %, par exemple 90 à 99,5 % en poids, sur la base du poids total de la composition. La composition contient de préférence en outre un lubrifiant. Les lubrifiants appropriés comprennent l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarylfumarate de sodium, l'huile de colza, une huile végétale hydrogénée telle que l'huile de ricin hydrogénée (par exemple Cutina ou Lubriwax# 101), une huile minérale, le laurylsulfate de sodium, l'oxyde de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, un fluide de silicium, le polyéthylèneglycol, l'alcool polyvinylique, le benzoate de sodium, le talc, un poloxamère, ou un mélange de n'importe lesquels des composés cidessus. De préférence, le lubrifiant comprend du stéarate de magnésium, de l'huile de ricin hydrogénée ou une huile minérale. Le dioxyde de silicium colloïdal et le polyéthylèneglycol sont moins appréciés comme lubrifiant. La composition contient de préférence 0,01 à 5 % en poids de lubrifiant, plus préférablement 1 à 3 % en poids, par exemple environ 2 % en poids, sur la base du poids total de la composition. La composition peut comprendre un ou plusieurs autres excipients tels que des véhicules, des liants ou des diluants. La composition peut comprendre en particulier de la cellulose microcristalline (par exemple Avicel), de la méthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'amidon (par exemple de l'amidon de maïs) ou du phosphate dicalcique, de préférence en une quantité de 0,1 à 90 % en poids, par exemple de 1 à 30 % en poids, sur la base du poids total de la composition. Lorsqu'un liant, par exemple la cellulose microcristalline, la cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, est utilisé, il est de préférence incorporé en une quantité de 1 à 8 %, par exemple de 3 à 6 % en poids, sur la base du poids total de la composition. L'utilisation d'un liant augmente la résistance granulaire de la formulation, ce qui est particulièrement important pour des granulations fines. La cellulose microcristalline et la méthylcellulose sont particulièrement appréciées lorsqu'une dureté de comprimé élevée et/ou un temps de désintégration plus long est (sont) On préfère l'hydroxypropylcellulose lorsqu'une désintégration plus rapide est nécessaire. Lorsque cela est approprié, on peut également ajouter du xylitol comme liant supplémentaire, par exemple en plus de la cellulose microcristalline, par exemple en une quantité allant jusqu'à 20 % en poids de l'alcool de sucre, par exemple le xylitol. Dans une forme de réalisation, la composition comprend en outre un stabilisant, de préférence du chlorhydrate de glycine ou du bicarbonate de soude. Le stabilisant peut être présent en une quantité de 0,1 à 30 % par exemple, de préférence de 1 à 20 % en poids. La composition peut être sous forme d'une poudre, de granules ou de pastilles, ou sous forme posologique unitaire, par exemple sous forme d'un comprimé ou d'une gélule. Les compositions de la présente invention sont bien adaptées à l'encapsulation dans une coque de gélule pour administration orale, en particulier une coque de gélatine dure. En variante, les compositions peuvent être compactées sous forme de comprimés. Les comprimés peuvent facultativement être enrobés, par exemple avec du talc ou un polysaccharide (par exemple la cellulose), ou un enrobage d'hydroxypropylméthylcellulose. Lorsque la gélule pharmaceutique est sous une forme posologique unitaire, chaque forme posologique unitaire contiendra de manière appropriée 0,5 à 10 mg de l'agoniste du récepteur de S1P. Les compositions de l'invention peuvent présenter de bonne caractéristiques de stabilité, comme indiqué par des essais de stabilité standards, présentant par exemple une stabilité à la conservation allant jusqu'à un, deux ou trois ans, et même davantage. On peut déterminer les caractéristiques de stabilité, par exemple, en mesurant les produits de décomposition par une analyse de CLHP après stockage pendant des périodes de temps particulières, à des températures particulières, par exemple de 20 , 40 ou 60 C. On peut préparer les compositions pharmaceutiques de la présente invention par des procédés standards, par exemple par des procédés classiques de mélange, de granulation, de revêtement de sucre, de dissolution ou de lyophilisation. Les modes opératoires que l'on peut utiliser sont connus dans la technique, par exemple ceux décrits dans L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3e édition, 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4e édition (Springer Verlag, 1971), et Remington's Pharmaceutical Sciences, 13e édition (Mack Publ., Co., 1970), ou des éditions ultérieures. Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, comprenant : (a) le mélange d'un agoniste du récepteur de S1P avec un alcool de sucre ; (b) le broyage et/ou la granulation du mélange obtenu en (a) ; et (c) le mélange du mélange broyé et/ou granulé obtenu en (b) avec un lubrifiant. En utilisant ce procédé, on obtient une préparation ayant un bon niveau d'uniformité de teneur et de mélange (c'est-à-dire une distribution essentiellement uniforme de l'agoniste du récepteur de S1P dans toute la composition), ainsi que de temps de dissolution et de stabilité. L'agoniste du récepteur de S1P, le chlorhydrate de 2-amino-2-[2-(4octylphényl)-éthyl]propane-1,3-diol, peut facultativement être micronisé, et/ou prétamisé, par exemple avec un tamis de 400 à 500 m d'ouverture de mailles, avant l'étape (a), afin d'éliminer les grumeaux. De manière appropriée, l'étape de mélange (a) peut comprendre le mélange de l'agoniste du récepteur de S1P et de l'alcool de sucre, par exemple le mannitol, dans n'importe quel mélangeur ou appareil de mélange approprié, par exemple pendant 100 à 400 tours. On peut réaliser le procédé en mélangeant à sec les composants. Dans cette forme de réalisation, l'étape de mélange (b) peut comprendre de manière appropriée le passage du mélange obtenu en (a) à travers un tamis ayant de préférence une taille de mailles de 400 à 500 m. L'étape de procédé (a) peut comprendre l'étape de mélange de la quantité totale de l'agoniste du récepteur de S1P tout d'abord avec une faible quantité d'un alcool de sucre, par exemple de 5 à 25 % en poids du poids total de l'alcool de sucre, afin de former un prémélange. La quantité restante d'alcool de sucre est ultérieurement ajoutée au prémélange. L'étape (a) peut comprendre également l'étape d'addition au mélange d'une solution de liant, par exemple de méthylcellulose et/ou de xylitol, par exemple en solution aqueuse. En variante, on ajoute le liant au mélange à sec et on ajoute de l'eau dans l'étape de granulation. Le mélange broyé obtenu en (b) peut facultativement être mélangé une fois de plus avant le mélange avec le lubrifiant. Le lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium, est de préférence prétamisé, par exemple avec un tamis à mailles de 800 à 900 m, avant mélange. En variante, on utilise un procédé de granulation à l'état humide. Dans cette forme de réalisation, l'agoniste du récepteur de S1P est de préférence tout d'abord mélangé à sec avec l'alcool de sucre désiré, par exemple le mannitol, et le mélange d'alcool de sucre/agoniste du récepteur de S1P obtenu est ensuite mélangé à sec avec un liant tel que l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute ensuite de l'eau et on granule le mélange, par exemple en utilisant un granulateur automatisé. Le granulat est alors séché et broyé. Si on le souhaite, on peut ajouter au mélange obtenu en (b) une quantité supplémentaire du liant dans l'étape (c). Le procédé peut comprendre une autre étape de fabrication de comprimés ou d'encapsulation du mélange obtenu en (c), par exemple dans une gélule de gélatine dure en utilisant un dispositif d'encapsulation automatisé. Les gélules peuvent être colorées ou marquées pour leur conférer un aspect individuel et les rendre instantanément reconnaissables. L'utilisation de colorants peut servir à améliorer l'aspect ainsi qu'à identifier les gélules. Les colorants appropriés à une utilisation en pharmacie comprennent généralement des caroténoïdes, des oxydes de fer et la chlorophylle. De préférence, les gélules de l'invention sont marquées à l'aide d'un code. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont utiles, soit seules, soit en combinaison avec d'autres agents actifs, pour le traitement et la prévention d'affections, par exemple telles que décrites dans les documents US 5 604 229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6 004 565, US 6 274 629 et JP-14316985, dont le contenu est incorporé par référence. En particulier, les compositions pharmaceutiques sont utiles pour : a) le traitement et la prévention du rejet de greffes d'organes ou de tissus, par exemple pour le traitement des receveurs de greffes du c#ur, du poumon, d'une greffe combinée c#ur-poumons, du foie, du rein, du pancréas, de la peau ou de la cornée, et la prévention de la maladie de réaction du greffon contre l'hôte, qui survient quelquefois à la suite d'une greffe de moelle osseuse ; en particulier dans le traitement d'un rejet aigu ou chronique d'allo- et de xénogreffe, ou dans la transplantation de cellules produisant de l'insuline, par exemple les cellules des îlots pancréatiques ; b) le traitement et la prévention d'une maladie auto-immune ou d'affections inflammatoires, par exemple la sclérose multiple, l'arthrite (par exemple l'arthrite rhumatoïde), une maladie intestinale inflammatoire, l'hépatite, etc. ; c) le traitement et la prévention d'une myocardite virale et de maladies virales provoquées par une myocardite virale, y compris l'hépatite et le SIDA. Par conséquent, sous d'autres aspects, la présente invention fournit : 1. une composition telle que définie ci-dessus, pour une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'une affection telle que définie ci-dessus. 2. Un procédé de traitement d'un sujet nécessitant une immunomodulation, comprenant l'administration au sujet d'une quantité efficace d'une composition telle que définie ci-dessus. 3. Un procédé de traitement ou de prévention d'une maladie ou d'une affection telle que définie ci-dessus, comprenant l'administration au sujet d'une composition telle que définie ci-dessus. 4. L'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie cidessus pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'une maladie ou d'une affection telle que définie ci-dessus. L'invention sera maintenant décrite par référence aux formes de réalisation spécifiques suivantes. Exemple 1 On tamise un Composé A micronisé, par exemple le 2-amino-2-[2- (4-octylphényl)éthyl]propane-l,3-diol, sel dichlorhydrate (FTY720) et on mélange 116,7 g du composé tamisé avec 9 683,3 g de mannitol (Parteck M200 de E. Merck). On broie alors le mélange dans un dispositif Frewitt MGI (Key International Inc. USA) en utilisant un tamis à mailles n 30. On tamise du stéarate de magnésium en utilisant un tamis à mailles n 20 et on mélange 200 g du composé tamisé avec le mélange FTY720/mannitol pour produire une composition de produit. On compacte alors la composition de produit sur une presse à comprimés en utilisant une matrice de 7 mm, pour former des comprimés de 120 mg, contenant chacun : Composé A, par exemple FTY720* 1,4 mg Mannitol M200 116,2 mg Stéarate de magnésium 2,4 mg Total 120 mg * 1 mg de Composé A sous forme libre équivaut à 1,12 mg de FTY720. Exemple 2 Dans un autre exemple, on répète le procédé de l'Exemple 1, à l'exception que le stéarate de magnésium est remplacé par du Cutine (huile de ricin hydrogénée). Exemple 3 On tamise séparément le Composé A, par exemple du FTY720, et le mannitol (Parteck M200, de E. Merck) en utilisant un tamis à mailles n 18, on mélange 1,9 g du FTY720 tamisé avec 40 g du mannitol tamisé pendant 120 tours dans un mélangeur à 32 tr/min. Puis on tamise le mélange FTY720/mannitol à travers un tamis à mailles n 35. On ajoute le mélange tamisé FTY720/mannitol à un granulateur en même temps qu'une quantité supplémentaire de 340,1 g de mannitol et 12 g d'hydroxypropylcellulose. On mélange le mélange pendant 3 minutes. On ajoute de l'eau à raison de 100 ml/minute et on granule le mélange pendant 2 minutes. On transfère le granulat dans un séchoir à plateau et on le déshydrate à 50 C pendant 150 minutes. On broie alors le mélange dans un dispositif Frewitt MGI en utilisant un tamis à mailles n 35. On tamise du stéarate de magnésium et on mélange 6 g du composé tamisé pendant 90 tours à 32 tr/min avec le mélange FTY720/mannitol pour produire une composition de produit présentant une distribution essentiellement uniforme de l'agoniste du récepteur de S1P dans l'ensemble du mannitol du mélange. On verse alors la composition de produit dans des coques de gélatine dure n 3 sur un dispositif d'encapsulation Hoflinger & Karg 400. On ajoute à chaque gélule 120 mg de la composition de produit. Chaque gélule contient donc : FTY720* 0,56 mg Mannitol M200 114,04 mg Hydroxypropylcellulose 3,6 mg Stéarate de magnésium 1,8 mg Total 120 mg Exemple 4 Dans un autre exemple, on répète le procédé de l'Exemple 3, à l'exception que le stéarate de magnésium est remplacé par du Cutina (huile de ricin hydrogénée). Exemple 5 Dans un autre exemple, on répète le procédé de l'Exemple 3, à l'exception que l'hydroxypropylcellulose est remplacée par de l'hydroxypropylméthylcellulose. Exemple 6a On tamise un Composé A, par exemple le FTY720, en utilisant un tamis de 400 m (mailles n 40). On mélange 58,35 g du composé tamisé avec 4841,65 g de mannitol (Parteck M200, de E. Merck) dans un mélangeur de série Bohle de 25 litres pendant 240 tours de mélange. On broie alors le mélange dans un dispositif Frewitt MGI en utilisant un tamis à mailles de 400 m, et on mélange le mélange broyé une fois de plus. On tamise du stéarate de magnésium et on mélange 100 g du composé tamisé avec le mélange FTY720/mannitol pour produire une composition de produit présentant une distribution essentiellement uniforme de l'agoniste du récepteur de S1P dans l'ensemble du mannitol du mélange. On verse alors la composition de produit dans des coques de gélatine dure n 3 sur un dispositif d'encapsulation Holfinger & Karg 400. On ajoute à chaque gélule 120 mg de la composition de produit. Chaque gélule contient donc : FTY720* 1,4 mg Mannitol M200 116,2 mg Stéarate de magnésium 2,4 mg Total 120 mg Exemple 6b Alternativement, les gélules sont réalisées avec les composants et les quantitées décrites dans l'exemple 6a, à l'exception que le FTY720 est d'abord mélangé à 14 mg de mannitol (avant tamisage). Ce mélange est ensuite tamisé comme décrit ci-dessus. Le mélange tamisé est ensuite mélangé avec le mannitol restant et le stéarate de magnésium est ajouté, suivi d'un mélange additionnel et du remplissage des gélules. Exemples 7 et 8 Dans d'autres exemples, les gélules sont préparées comme cela est décrit dans l'exemple 6, à l'exception que chaque gélule contient chaque composant dans les quantités suivantes : Exemple 7 Exemple 8 FTY720* 2,8 mg 5,6 mg Mannitol M200 114,8 mg 112 mg Stéarate de magnésium 2,4 mg 2,4 mg Total 120 mg 120 mg Exemples 9 à 11 Dans d'autres exemples, les gélules sont préparées comme dans les exemples 6 à 8, à l'exception que le stéarate de magnésium est remplacé par du Cutine (huile de ricin hydrogénée). Exemples 12 à 22 Dans d'autres exemples, on prépare des gélules ou des comprimés de la manière décrite dans les Exemples 1 à 11, à l'exception que le FTY720 est remplacé dans chaque cas par du chlorhydrate de 2-amino-2- f 2-[4-(1-oxo-5-phénylpentyl)phényl]éthyl}propane-1,3-diol. Exemples 23 et 24 On prépare des gélules contenant les ingrédients suivants, en pesant chaque composant et en mélangeant dans un mortier, puis en remplissant des gélules : Exemple 23 Exemple 24 FTY720 5 mg 1 mg D-mannitol 83,7 mg 117 mg Amidon de maïs 24 mg-AvicefPHlOl 12 mg Hydroxypropylcellulose 0,3 mg 7 mg Talc 3 mg 3 mg Lubri wax# 101 2 mg 2 mg Total 130 mg 130 mg Exemples 25 à 27 On prépare des compositions pharmaceutiques contenant les ingrédients suivants : Exemple 25 Exemple 26 Exemple 27 FTY720 5 g 10 g 100 g D-mannitol 991 g 986 g 897 g Méthylcellulose SM-25 4 g 4 g 3 g Total 1 000 g 1 000 g 1 000 g On mélange le FTY720 et une proportion du D-mannitol égale à deux fois le poids du FTY720 dans un mélangeur Microspeed de type MS-5 (Palmer, Etats-Unis d'Amérique) pendant 2 minutes à 1 200 tr/min. On ajoute au mélange le D-mannitol restant et on mélange pendant 2 minutes supplémentaires. On fournit à partir de la trémie 80 ou 60 millilitres d'une solution de méthylcellulose SM-25 à 5 % et on granule dans les mêmes conditions. On extrude le mélange à travers un tamis ayant des orifices de 0,4 mm en utilisant une extrudeuse de type RG-5. On déshydrate la matière extrudée à 65 C avec un granulateur à lit fluidisé STREA de type 1 (Patheon, Canada), puis on la tamise à travers un tamis à mailles n 24. On élimine les fines particules qui passent à travers un tamis à mailles n 60. On verse les fins granules obtenus dans des gélules avec une machine de remplissage de gélules Zuma (100 mg par gélule). Exemples 28 à 31 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants (en mg) : Exemple Exemple Exemple Exemple 28 29 30 31 FTY720 1 1 1 1 D-mannitol 62,3 62,3 62,0 62,0 Xylitol* 26,7 (5,4) 26,7 (5,4) 26,6 26,6 Méthylcellulose - - 0,4 0,4 Cellulose microcristalline 24,0- 24,0 Hydroxypropylcellulose- 24,0- 24,0 faiblement substituée Huile hydrogénée 6,0 6,0 6,0 6,0 Total * La quantité de xylitol indiquée entre parenthèses a été utilisée comme liant. On place le FTY720, le D-mannitol et le xylitol dans un granulateur à lit fluidisé (modèle MP-01, Powrex), on les mélange pendant cinq minutes, et on les granule sous la pulvérisation d'une solution de liant, suivie d'une déshydratation jusqu'à ce que la température de sortie atteigne 40 C. Les conditions de granulation sont telles que présentées ci-dessous. On fait passer la poudre déshydratée à travers un tamis à mailles n 24, on l'ajoute à la quantité spécifiée de charge et de lubrifiant, et on la mélange dans un mélangeur (mélangeur Tubular, WAB) pendant trois minutes, pour préparer la poudre pour la compression. On comprime la poudre résultante dans une machine à comprimés (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushi Seisakusho) avec une matrice de 7 mm de d.i. x R 75 mm à une force de compression de 9800 N. Conditions de granulation : Paramètre Réglage Quantité de charge 1 170 g Volume d'admission d'air 50 m3/min. Température de l'air d'admission 75 C Débit de la solution de pulvérisation 15 ml/min. Pression d'air de pulvérisation 15 N/cm2 Volume d'air de pulvérisation 30 litres/min. Volume de solution de liant 351 ml Exemples 32 à 39 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants (en mg) : Ex. 32 Ex. 33 Ex. 34 Ex. 35 Ex. 36 Ex. 37 Ex. 38 Ex. 39 FTY720 1 1 1 1 1 1 1 1 D-mannitol 116,6 114,2 104,6 114,2 104,6 116,6 115,4 113 Stéarate de magnésium 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4- - Chlorhydrate de glycine- 2,4 12- Bicarbonate de soude- - - 2,4 12 Stéarate de zinc - - - - - 2,4- Fluide siliconé - - - - - 3,6Huile minérale - - - - - - - 6 Total 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique solide appropriée à l'administration orale, comprenant : (a) un agoniste du récepteur de S1P; et (b) un alcool de sucre. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'agoniste du récepteur de S1P comprend du 2-amino-2-[2-(4-octylphényl)éthyl]propane- 1,3-diol ou du 2-amino-2-{2-[4-(l-oxo-5-phénylpentyl)phényl]éthyl}- propane-l,3-diol ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle l'alcool de sucre comprend du mannitol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un lubrifiant. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle le lubrifiant comprend du stéarate de magnésium. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 0,5 à 5 % en poids de l'agoniste du récepteur de S1P. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 90 à 99,5 % en poids de l'alcool de sucre. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, comprenant 1,5 à 2,5 % en poids du lubrifiant. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme d'un comprimé. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme d'une gélule.