Brevet FR2849599A1 — publié le 20040709

La présente invention concerne des composés ayant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase et en particulier leur utilisation comme produits à usage pharmaceutique pour la prévention et le traitement du diabète et des pathologies associées. Le diabète sucré représente un groupe très hétérogène de maladies ayant toutes en commun un certain nombre de caractéristiques: élévation de la glycémie et risque accru de développer à long terme des complications cardiovasculaires. En 1985, selon les critères de l'OMS, on distingue deux grands types 15 de diabètes, le diabète insulinodépendant (DID) qui implique la mise en évidence de phénomènes immunologiques et le diabète non-insulinodépendant (DNID) anciennement appelés type 1 et type 2 respectivement (Word Health Organization, 1985). Le diabète est dit insulinodépendant si ses symptômes (soif, polyurie, coma...) s'associent à une hyperglycémie et une cétose: 20 l'administration d'insuline est alors vitale dès les premiers stades de la maladie. Dans la majorité des autres cas, même si la persistance de l'hyperglycémie nécessite secondairement l'administration d'insuline, le diabète est considéré comme non insulinodépendant et se traite en général à l'aide d'antidiabétiques oraux. Le diabète non insulino-dépendant affecte aujourd'hui 110 millions de 25 personnes dans le monde. Ce nombre ne va cesser de croître puisque l'on prévoit 216 millions de personnes atteintes en 2010. Le maintient de l'équilibre glycémique dépend d'une étroite coordination entre les organes impliqués dans le métabolisme énergétique. En particulier le foie et le pancréas constituent des acteurs clés. En effet, il est clairement 30 démontré qu'une production hépatique de glucose excessive est responsable de l'hyperglycémie à jeun chez le patient diabétique (Consoli et aI, Diabetes, Vol. 38, (1989), 550-557). De la même façon, une diminution de la réponse - 2 insulinosécrétrice au glucose contribue au développement de l'hyperglycémie à l'état post prandial (Polonsky et al., N. Engl. J. Med., 318, (1988), 1231-39). Bien que de nombreux antidiabétiques oraux soient aujourd'hui disponibles, aucun d'entre eux ne permet d'atteindre une normalisation des paramètres du 5 contrôle glycémique. Les complications diabétiques associées à l'hyperglycémie apparaissent inéluctablement. La principale faiblesse de ces médicaments est qu'ils ne s'adressent qu'à un seul défaut à la fois soit l'insulinorésistance (thiazolidinediones, biguanides) soit l'insulinosécrétion (sulfonylurées, glinides, etc...). De plus certains présentent des effets 10 indésirables non négligeables. Les sulfonylurées en particulier présentent un risque d'hypoglycémie important imposant que la posologie de ces médicaments soit scrupuleusement définie et respectée en fonction de chaque patient. La correction simultanée des deux défauts cités ci-dessus sans risques d'hypoglycémie associée constituerait une avancée de tout premier ordre dans 15 le traitement du diabète de type Il et de ses complications. La prévention du risque cardiovasculaire associé qui représente une des complications majeures apporterait également un bénéfice important pour le patient diabétique. Dans la présente invention, les inventeurs se sont intéressés à une voie 20 métabolique, à savoir le métabolisme du tryptophane. Le tryptophane est un acide aminé dont l'implication dans le contrôle du métabolisme glucidique a été précédemment rapportée (Tsiolakis D. et V. Marks, Horm. Metabol. Res., 16, (1964), 226-229). Sa métabolisation complexe par la voie de la kynurénine conduit à la production de NAD+. Certains des métabolites intermédiaires ont 25 également été décrits comme pouvant intervenir dans le contrôle glycémique (Connick J. and Stone, Medical hypothesis,18, (1985), 371-376) et en particulier dans les mécanismes de contrôle de la production hépatique de glucose ("Effect of tryptophane and its metabolites on GNG in mammalian Tissues", Pogson et al., 1975).et/ou de la sécrétion et la synthèse d'insuline (Noto Y. et 30 Okamoto, Acta Diabet. Lat., 15, (1978), 273-282; Rogers et Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178, (1985), 275-278). Parmi les métabolites actifs de cette voie, on trouve le tryptophane lui même, la kynurénine et l'acide kynurénique. La 3 concentration de ces métabolites est contrôlée par trois enzymes: la kynurénine-3-hydroxylase, la kynuréninase et la kynurénine-amino-transférase. L'implication de la kynurénine-amino-transférase a été également suspectée dans la physiopathologie de l'hypertension du rat SHR (Spontaneously 5 Hypertensive Rat; Kwok et al., JBC, 35779-35782, septembre 2002) par ailleurs insulinorésistant. Pour autant, I'action conjointe sur la production hépatique de glucose et sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose de ces métabolites n'a pas été démontrée dans l'art antérieur. En particulier, il n'a pas été démontré que certains de ces métabolites pouvaient restaurer une 10 réponse physiologique au glucose, de la sécrétion des hormones pancréatiques (insuline et glucagon) chez l'animal rendu diabétique par injection de streptozotocine, qui permettrait ainsi de corriger le défaut d'insulinosécrétion sans engendrer de risque d'hypoglycémie. Il est bien décrit dans l'art antérieur que certains métabolites de la voie de la kynurénine, tels l'acide quinolinique et l'acide kynurénique agissent comme neutotoxique et neuroprotectant respectivement au niveau du système nerveux. Ces effets sont reliés à leur capacité de modulation des récepteurs du glutamate et/ou des récepteurs nicotiniques (Schwarcz R. et Pellicciardi R., 20 JPET, 303, (2002), 1-10; Stone et Darlington, Nature reviews, 1, (2002), 609620). La présence de récepteurs du glutamate est décrite dans l'art antérieur au niveau du pancréas ainsi que leur implication dans la sécrétion d'hormone pancréatique (Weaver C. et ai., J. Biol. Chem., 271, (1996), 12977-12984), mais il n'a pas été démontré que ces récepteurs du glutamate sont contrôlés 25 par les métabolites de la kynurénine dans cet organe. Les recherches conduites dans le but de répondre aux objectifs de la présente invention ont permis de mettre en évidence, et de manière surprenante, que la modulation du métabolisme du tryptophane dans la voie de 30 la kynurénine par l'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase au niveau hépatique, pancréatique et cardiaque, joue un rôle important dans la prévention - 4 et le traitement des maladies dans le domaine du diabète, en particulier du diabète non insulinodépendant et de ses complications. Un des objectifs de la présente invention consiste par conséquent à fournir de nouveaux moyens thérapeutiques possédant une activité curative 5 et/ou préventive pour le diabète et les pathologies associées et qui s'affranchissent du risque d'hypoglycémie. La présente invention propose également, comme autre objectif, un procédé de traitement du diabète permettant d'éviter les effets secondaires et notamment d'hypoglycémies, le dit procédé mettant en oeuvre des moyens 10 thérapeutiques dont le mécanisme d'action, pour ce type de pathologie n'est pas décrit ni suggéré dans l'art antérieur. On connaît en effet (voir les brevets US 6,048,896 et US 6,323,240) certains composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-315 hydroxylase utiles dans le traitement de maladies neurodégénératives, dont des maladies du système nerveux central, des scléroses et des rétinopathies associées au glaucome. De tels composés étaient déjà connus comme ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Les recherches conduites dans le but de répondre aux objectifs de la 20 présente invention ont permis de mettre en évidence, et de manière surprenante, que l'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase joue un rôle important dans la prévention et le traitement des maladies dans le domaine du diabète, en particulier du diabète non insulinodépendant, et de ses complications. Il a ainsi été découvert que les composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase sont actifs dans la prévention et le traitement du diabète et des pathologies associées. Un des objets de la présente invention est par conséquent l'utilisation 30 d'au moins un composé possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3hydroxylase, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou - 5 au traitement du diabète, notamment du diabète non insulinodépendant, et de ses complications. Il a été découvert, notamment, que parmi les composés répondant à la formule générale (1) ou à la formule générale (Il), certains composés décrits ci5 après possèdent une activité inhibitrice de la kynunérine-3hydroxylase. Parmi les composés décrits dans les formules (1) et (Il), des familles de composés sont connues pour avoir une activité utile dans le traitement du diabète, et notamment les familles de composés correspondant à la demande WO-A-98/07681 ainsi que des familles correspondant à la demande 10 EP-A-0 885 869. Cependant, et ceci est particulièrement remarquable, les composés appartenant à ces familles, bien qu'ayant une activité sur le diabète, ne présentent pas tous cette activité inhibitrice de la kynunérine-3-hydroxylase, en tous cas de façon sensible. Par "activité sensible", on entend toute activité d'inhibition de l'enzyme par le procédé de test in vitro ci-après défini, et 15 permettant ainsi d'obtenir une action thérapeutique efficace sur l'enzyme. Il a ainsi été découvert que l'on peut utiliser, dans ces familles de composés, des composés qui se caractérisent par une activité inhibitrice de la kynunérine-3-hydroxylase pour obtenir un traitement ou des médicaments améliorés, ou ayant une visée différente, pour prévenir ou traiter le diabète, et 20 notamment le diabète non insulinodépendant, ainsi que les complications de ce diabète, par une voie nouvelle et présentant des avantages inattendus. La vérification de l'existence de l'activité inhibitrice de la kynunérine3hydroxylase peut être effectuée par tout moyen connu, et notamment, et de façon particulièrement simple, en soumettant le composé à un test in vitro qui 25 sera défini ci-après. Plus spécifiquement, les composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase appartiennent à la formule générale (1) ou à la formule générale (Il) suivantes: - 6 R R8 R7 R1 R R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; o * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; * R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un 15 radical hétérocyclique; * R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17; ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, 20 hétéroaryloxy, -N(R12R12), -N(R12)0R13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique; * R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le -7 radical nitro, cyano, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, cycloalkyle et aryle; les radicaux R5 et R6 d'une part ou, R6 et R7 d'autre part, peuvent également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un 5 cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, cyano, nitro, un radical alkyle et un radical alkoxy; * R9 représente l'hydrogène ou un radical alkyle; * R10 est choisi parmi un radical alkyle, aryle et hétéroaryle; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi 15 lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, 20 hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13. À R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, 25 alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un 30 cycle comportant un total de 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et - 8 soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy; s * R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique; JO * R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; * R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique; ou bien e R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; et * R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 25 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les définitions suivantes précisent les natures des différents groupes et radicaux définis ci-dessus. Sauf indication contraire, ces définitions s'appliquent 30 pour tous les termes de la présente invention ainsi explicités. -9 Le terme "atome d'halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "alkyle" désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12), -N(R12)0R13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13, -S(O)R13et -S(02)R13, avec R13 possédant la même définition que R13, I'hydrogène excepté. Les éventuels substituants du 10 radical alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone peuvent être identiques à ceux décrits ci-dessus. Le terme "alcényle" désigne un radical alcényle ayant une ou plusieurs doubles liaisons, le dit radical étant linéaire ou ramifié, et contenant de 2 à 6 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 15 chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)0R13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifiuorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R13'et -S(02)R13, avec R13 possédant la même définition que R13, I'hydrogène excepté. Le terme "alcynyle" désigne un radical alcynyle ayant une ou plusieurs triples liaisons, le dit radical étant linéaire ou ramifié, et contenant de 2 à 6 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)0R13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, 25 alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13, -S(O) R13'et -S(02)R13', avec R13 possédant la même définition que R'3, I'hydrogène excepté. Le terme "alkoxy" doit être compris comme "alkyle" + "oxy", o le terme alkyle est tel que défini ci-dessus. Les substituants du radical alkoxy sont 30 identiques à ceux définis pour le radical alkyle. Le terme "cycloalkyle", désigne un radical cycloalkyle, mono-, bi- ou tricyclique, ponté ou non, contenant de 3 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, - N(R12R12'), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, s trifluorométhyle, thiol, -SR13', - S(O)R13'et -S(O2)R13', avec R13 possédant la même définition que R13, I'hydrogène excepté. Le terme "cycloalcényle" désigne un radical cycloalkyle tel que défini cidessus et comportant au moins une double liaison. Le terme "radical hétérocyclique" ou "hétérocyclyle" désigne un radical 10 mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, s15 cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13, -S(O) R13et -S(O2)R13, avec R13 possédant la même définition que R13, I'hydrogène excepté. Le terme "aryle" désigne un radical aryle, mono-, bi- ou tri-cyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro,-N(R12R12), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, 25 alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R13'et -S(O2)R13, avec R13 possédant la même définition que R13, I'hydrogène excepté. Le terme "hétéroaryle" désigne un radical hétéroaryle, mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont 30 choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, - 11 cyano, nitro, -N(R12R12), -N(R12) OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13, -S(O)R13et -S(02)R13, avec R13 possédant la même définition que R13, l'hydrogène excepté. Un radical aryle préféré est le radical phényle, le radical 1-naphtyle, 2-naphtyle ou fluorényle. Parmi les radicaux alkyle et alkoxy substitués par un radical aryle, les 10 radicaux benzyle, benzyloxy, phénéthyle, phényléthoxy, naphtylméthyle et naphtylméthoxy sont particulièrement préférés. Parmi les radicaux cycloalkyle, le cyclopropyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le radical adamantyle, les radicaux dérivés de la tétraline et de la décaline sont préférés. i5 Par radical hétéroaryle et hétérocyclique, on entend de préférence un radical pyridyle, furyle, thiényle, 1-quinolyle, 2-quinolyle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholino, pipérazinyle, pipéridinyle, pyranyle, thiopyranyle, indanyle, benzothiényle ou benzofuryle. Pour les composés de formule (I) et (Il) présentées ci-dessus, le terme "isomère géométrique" signifie une isomérie cis I trans ou E I Z. Plus particulièrement, pour les composés de formule (I) et lorsque R14 forme avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone 25 portant respectivement les substituants R14 et R2, cette double liaison peut être de configuration E ou Z. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I). Le terme "isomère optique" regroupe toutes les formes d'isomères, seuls ou en mélanges, dues à la présence d'un ou plusieurs axes et/ou centre 30 de symétrie dans la molécule, et conduisant à la rotation d'un faisceau de lumière polarisée. Le terme "isomère optique" comprend plus particulièrement les énantiomères et les diastéréoisomères, sous forme pure ou en mélange. - 12 En particulier, pour les composés de formule (I), et lorsque les substituants R2 et R3 d'une part, et/ou les substituants R16 et R17 d'autre part sont différents, les atomes de carbone portant ces paires de substituants sont asymétriques, et conduisent ainsi à des énatiomères et/ou des s diastéréoisomères. Ces isomères optiques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I). Parmi les acides susceptibles de former des sels pharmaceutiquement acceptables avec les composés de formule (I) ou de formule (Il) ci-dessus, on o10 peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les acides chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, acétique, fumarique, alkylsulfonique et camphorique. Parmi les bases susceptibles de former des sels pharmaceutiquement acceptables avec les composés de formule (I) ou de formule (Il), cidessus on 15 peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, I'hydroxyde de sodium ou de potassium, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, I'arginine et la lysine. Les composés de formules (I) et (Il) ci-dessus comprennent également 20 les pro-drogues de ces composés. Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formules (I) ou (Il). Des exemples de pro-drogues de composés de formule (I) ci-dessus 25 sont ceux pour lesquels R4 représente un radical -OP, o P est un groupe partant, par exemple un reste d'un sucre comme le saccharose, pouvant ainsi conduire à des composés dans lesquels R4 représente -OH. De telles prodrogues sont incluses dans le champ de la présente invention. Un grand nombre de composés de formules (I) et (Il) définis ci-dessus sont connus, notamment par les publications de brevets et de demandes de brevets US 6,048,896, US 6,323,240, EP 0 885 869 et US 5,877,193. Ces - 13 publications fournissent les procédés de préparation de ces différents composés, procédés auxquels l'homme du métier pourra se référer, ou qu'il pourra adapter, pour synthétiser l'ensemble des composés de formules (I) et (Il). Selon une variante de la présente invention, on préfère les composés de formule (I) possédant les caractéristiques suivantes prises séparément ou en combinaison: À W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: R15 R16 17 R1 11 et / ; I'utilisation de composés de formule (la) possédant une activité inhibitrice de la 30 kynurénine-3-hydroxylase pour la préparation d'un médicament destiné à la - 15 prévention etiou au traitement du diabète. Ces composés de formule (la) possèdent la structure générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle: a W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: R15 R16 17 I RX; ; N et jO0, e R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, Jo carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; a R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; e R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17, ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant 20 de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique; * R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12' peuvent former 25 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué - 16 par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)0R13; * R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et 15 soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy; * R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, 20 carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique; * R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de 25 carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; * R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique; ou bien R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un 30 radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; et - 17 * R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine; avec la restriction que lorsque R3, R2 et R14 représentent chacun l'hydrogène, 5 alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les composés (la) définis ci-dessus, on préférera en outre les Is composés de la famille (lb) appartenant à la formule (1) dans laquelle: * W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux: R15 R16 R17 et R14 * R1 représente un radical phényle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi cyano, nitro, phényle, benzyle, alkyle, alcényle 20 comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, thiol -SR13, -S(O)R13et -S(02)R13, et atome d'halogène; * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; e R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; a R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17; - 18 * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, éventuellement substitué, en particulier benzyloxy, alcényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, phénoxy, -N(R12R12) et -N(R12)OR13; * R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement 10 substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle; R13 est choisi parmi un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle, et -N(R12R12'); ]5 e R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, aikyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; 20 * R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; * R16 est choisi parmi l'hydrogène, I'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle 25 comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; et a R17 représente l'atome d'hydrogène; avec la restriction que lorsque R3, R2 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; - 19 les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Dans une grande majorité, les composés (lb) définis ci-dessus présentent une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase tout à fait intéressante. De ce fait, ces composés sont tout particulièrement préférés et simple à mettre en oeuvre pour la préparation de médicaments à visée anti10 diabétique. Selon une autre variante de l'invention, celle-ci concerne l'utilisation de composés de la famille (Ic) possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète. Ces composés de la famille (Ic) 15 possèdent la structure générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, 20 alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; * R2 représente l'hydrogène; * R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, 25 hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR 13; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe , 2849599 - 20 hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué 5 par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12), et-N(R12)OR13. 10 e R14 représente l'hydrogène; R15 représente l'hydrogène; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Selon une autre variante, I'invention concerne l'utilisation de composés 20 de la famille (Id) possédant une activité inhibitrice de la kynurénine3-hydroxylase pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète, les dits composés (Id) possédant la structure générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de I à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; - 21 * R2 représente l'hydrogène; . R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13; * R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi 10 lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, 15 hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle,-N(R12R12'), et -N(R12)OR13. * R14 représente l'hydrogène; et * R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, 20 cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 25 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Un autre groupe préféré de composés est constitué par les composés de la famille (le), possédant une activité inhibitrice de la 30 kynurénine-3hydroxylase et utiles pour la préparation d'un médicament destiné - 22 à la prévention etiou au traitement du diabète, les dits composés (le) appartenant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle: À W représente le radical divalent: R15 D14 R e R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; * R2 et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double o10 liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2 et R14; R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy,-N(R12R12'), et-N(R12)OR13; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment s15 l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, 20 I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12), et-N(R12)OR13; et R15 représente l'hydrogène; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; - 23 les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. s Selon une autre variante de la présente invention, celle-ci concerne l'utilisation de composés de la famille (If), possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase et utiles pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète, les dits composés (If) 10 appartenant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus et dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié 15 comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; * R2 et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2 et R14; 20 * R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13; * R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, 25 aikylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre - 24 éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)0R13; et * R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, 10 éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 15 Parmi les composés de formule générale (I), et selon une autre variante de l'invention, les composés sont choisis parmi la famille des composés (Ig) constituée par: I'acide 4-(4'-méthylcyclohexyl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-hydroxy-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-chloro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; *- l'acide 2-fluoro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutandoque; 30 - I'acide 2-fluoro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-thiométhyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-méthylydène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoTque; - 25 - l'acide 2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 3-méthyl-4-(3', 4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 3-phényl-4-(3',4'dichlorophényl)-4-oxobutanoque; 5 - I'acide 3-benzyl-4-(3',4'dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; I'acide 4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 4-(3'chlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; 10 - I'acide 4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2butènoque; - l'acide 4-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoque; lI'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - lI'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - lI'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - lI'acide 2,3-diméthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - lI'acide 2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoique; - lI'acide 2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butèno'que; - I'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butèno'que; - I'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-butènoque; et de - I'acide 2-hydroxy-4-(3'-chloro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoque; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Selon une autre variante de l'invention, on définit une famille de 30 composés (Ih) possédant la structure générale (I) précitée et pour laquelle: - 26 * W représente le radical divalent: R15 R14 a R1, R2, R3, R4, R12, R12', R13 et R14 sont tels que définis précédemment; et e R15 est choisi parmi un radical thiol, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio et hétérocyclylthio; avec la restriction que lorsque R2, R3 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 ne peut représenter un radical thiol ou alkythio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles 10 formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de la famille (Ih) sont nouveaux et, à ce titre forment un autre objet de la présente invention. De plus, les composés de la famille (Ih) possèdent des propriétés hypoglycémiantes tout à fait remarquables et à ce titre sont utiles dans le traitement et/ou la prévention du diabète et de ses 20 complications. Les composés de la famille (Ih) sont par conséquent également utiles pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète et de ses complications. En outre, les composés de la famille (Ih) présentent une inhibition de 25 lI'activité kynurénine-3-hydroxylase pouvant étre reliée à l'activité anti-diabétique observée. - 27 Une sous-famille préférée des composés de la famille (Ih) est constituée par les composés de la famille (li) appartenant à la formule générale (I) dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R * R1 représente un radical aryle; * R2 représente l'hydrogène, ou forme avec R14 une liaison; R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, 10 hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe 15 hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi 20 hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13. * R14 représente l'hydrogène, ou forme avec R2 une liaison; et 25 e R15 représente un radical arylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; - 28 ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les composés de la famille (li), on préfère en outre les composés de la famille (Ij) répondant à la formule générale (I) et dans laquelle * W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical phényle; 10 e R2 représente l'hydrogène; * R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy et un radical alkoxy; * R14 représente l'hydrogène; et * R15 représente un radical phénylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues 20 pharmaceutiquement acceptables de ces composés. titre d'illustration, des exemples de composés de la famille (Ih) sont: * composé a: l'acide 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; 25 * composé b: l'acide 2- (4'-méthylphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; * composé c: l'acide 2-(4'-chlorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; - 29 * composé d: l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; * composé e: l'acide 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; a composé f: l'acide 2carboxyméthylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; * composé q: l'acide 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; a composé h: I'acide 2(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, 15 pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les composés de formule (Il) précédemment définis, on préfère les composés de la famille (la) correspondant à la formule générale (Il) dans laquelle: e R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment * R9 représente l'hydrogène; et * Rl est choisi parmi un radical phényle, éventuellement substitué en position 3 et/ou 4 par un radical alkyl alkyle ou alkoxy, de préférence méthyle ou méthoxy, et un radical naphtyle; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 30 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. - 30 Une autre famille (lib) de composés de formule (Il) est représentée par les composés de formule générale (Il) dans laquelle: * R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis s indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical nitro et le radical trifluorométhyle; les radicaux R6 et R7 pouvant également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis 10 parmi un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, et alkoxy; et À R9 et R10 sont tels que définis précédemment; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Selon une variante préférée de l'invention, les composés de formule (Il) sont choisis parmi la liste constituée par: - le 4-méthoxy-N-(4-naphthalén-2-ylthiazol-2-yl)benzènesulfonamide; - le 4-amino-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - le 4-méthyl-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzenèsuifonamide; - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - le 4-méthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - lI'acide[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide naphthalène2sulfonique; - le N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl30 benzènesulfonamide; - le N-[4-(3-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4méthylbenzènesulfonamide; - 31 - le 4-méthyl-N-[4-(4-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesu Ifonamide; - le 4-amino-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2yl] benzènesulfonamide; et - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphenyl)thiazol-25 yl] benzènesulfénamide; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 10 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de formules (I) et (Il) précédemment définies sont utiles pour la préparation de médicaments, ou compositions pharmaceutiques, 15 destinés à la prévention et/ou au traitement du diabète et de ses complications. Les compositions pharmaceutiques comprennent ainsi comme principe actif une quantité efficace sur le plan pharmacologique d'au moins un composé de formule (I) ou de formule (Il), seul ou en combinaison avec une ou plusieurs charges, véhicules, colorants, édulcorants, c'est-à-dire tous excipients inertes, 20 non toxiques, appropriés et acceptables sur le plan pharmaceutique et utilisés de manière habituelle dans l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présenteront sous diverses formes, les plus avantageuses étant les gélules, suppositoires, 25 solutions injectables ou buvables, les patches, les comprimés simples, dragéifiés, pelliculés ou sublinguaux, les sachets, paquets, glossettes, tablettes, crèmes, pommades, gels dermiques, aérosols, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de la 30 pathologie à traiter, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. De manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 5 mg et - 32 2000 mg par jour, en une ou plusieurs prises, avantageusement entre 10 mg et 1000 mg, par exemple entre 50 mg et 800 mg. Il a été découvert de manière surprenante que les inhibiteurs de la 5 kynurénine-3-hydroxylase possédaient la double activité de contrôler à la fois la sécrétion de glucagon et d'insuline. En effet, en absence de glucose, la sécrétion de glucagon est stimulée alors que celle de l'insuline ne l'est pas. En présence de glucose, la sécrétion d'insuline est potentialisée alors que la sécrétion de glucagon reste normalement inhibée. 10 Une telle dualité d'activité apporte une amélioration considérable par rapport aux procédés de traitement du diabète actuellement utilisés. En effet, les risques d'hypoglycémie sont très fortement diminués, voire quasi inexistants, même lorsque les doses et/ou nombres d'administrations prescrites 15 sont dépassées ou ont mal été contrôlées. La présente invention a par conséquent également pour objet un procédé de traitement du diabète, minimisant ou annihilant le risque d'hypoglycémie, le dit procédé consistant a administrer une dose 20 pharmaceutiquement efficace d'un ou plusieurs composés inhibiteurs de kynurénine-3hydroxylase de formule (I) ou de formule (Il) telles que définies précédemment. Parmi les composés de formule (I) et qui présentent une activité 25 inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs: - I'acide 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - I'acide 4-(3',4'difluorophényl)-4-oxo-butanoque; - le 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; - I'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-butanoque; - lI'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-butano'que; - lI'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-butanoque; -33 lI'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - I'acide (S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - I'acide (R)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; I'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butano'que; Il'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo- 25 butanoique; I'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide (R,S)-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoique; I'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; lI'acide (R,S)-2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; lI'acide 2-méthylidène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; lI'acide (R,S)-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; I'acide (R,S)-2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide (E)-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - I'acide (E)-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - I'acide (E)-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-hydroxy-4-(4'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - 34 - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - I'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate de méthyle; et le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate d'éthyle; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. L'invention a également pour objet un procédé de prévention ou de 15 traitement du diabète et/ou de ses complications comportant l'administration, à un patient qui en a besoin, d'une dose d'un ou plusieurs composés inhibiteurs de kynunérine-3-hydroxylase de formule (1) ou de formule (Il) définies précédemment, telle qu'elle produise une inhibition sensible de la kynunérine-3hydroxylase chez le patient. En particulier, le procédé précédemment défini, permet le prévention du diabète, notamment chez les patients présentant les caractéristiques de la pathologie du diabète, sans que celle-ci ne soit encore déclarée. Les critères pour le diagnostic de cette pathologie ont par exemple été définis dans Diabetes Care, vol. 25, suppl. 1, Janvier 2002. Parmi les complications on peut mentionner, notamment, I'hypertension artérielle, les processus inflammatoires liés au diabète, les néphropathies diabétiques, les neuropathies diabétiques périphériques et les rétinopathies d'origine diabétique. Comme indiqué précédemment, les composés de formule (I) et (Il) définies ci-dessus se sont avérés utiles dans la prévention et/ou le traitement 35 du diabète et de ses complications, selon un mode d'action jusqu'à présent inconnu dans ce domaine thérapeutique. L'invention a également trait à un procédé de fabrication de 5 médicaments pour le traitement et/ou la prévention du diabète, en particulier du diabète non insulinodépendant, et de ses complications, par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase, dans lequel on soumet au moins un composé de formule (1) ou (Il) à un test d'inhibition de la kynunérine-3-hydroxylase in vitro, puis on conditionne les molécules répondant positivement auxdits tests sous 10 forme de composition pharmaceutique, éventuellement avec adjonction d'une charge ou d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. Enfin, l'invention a également pour objet un procédé de criblage de composés candidats pour une activité de prévention ou de traitement du 15 diabète, et notamment du diabète non insulinodépendant ou de ses complications, par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase, les dits candidats ne répondant pas aux formules (1) ou (Il), procédé dans lequel on soumet les composés candidats à un test in vitro d'inhibition de la kynunérine-3hydroxylase et l'on retient le candidat ayant répondu positivement à ce test. Parmi les candidats, on préférera les composés déjà connus pour avoir une activité anti-diabétique. Les exemples suivant illustrent, sans apporter aucune limitation de quelque sorte à l'invention, quelques uns des objets de l'invention, en particulier 25 les procédés de préparation et les activités de certains des composés décrits précédemment dans des tests d'activité antidiabétique et d'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase. Exemple de préparation Préparation de l'acide 2-(2'-naphtvlthio)-4-phénvl-4oxobutanoque (composé h) - 36 Dans un tricol sous argon, 7,04g (0,04 mole) d'acide 3- benzoylacrylique commercial sont dissous dans 90 mL de chlorure de méthylène.On ajoute alors le 2-naphtalènethiol (0,04 mole; I équivalent). Le milieu réactionnel est laissé 20 heures à 20 C, puis concentré sous vide. Le produit solide brut isolé est 5 ensuite trituré dans l'éther isopropylique, essoré et recristallisé dans l'ether isopropylique. Poids isolé: 5,55 g; rendement = 41%; Point de Fusion = 146-149 C (point de fusion capillaire). RMN du proton (200Mhz, solvant DMSO deutérié): 3,74 ppm, 10 multiplet, 2H; 4,43 ppm, singulet large, 1H; 7,9 ppm, multiplet, 12H arom.; 12,9 ppm,COOH). Spectrométrie infrarouge (cm-1): 1702,8; 1680,7; 1595,0; 1435,2; 1326,6; 1217,6. Analyse CCM: silice, éluant: methylcyclohexane, acetate d'etyle, acide acetique (50:45:5): Rf: 0,53. Les composés de la famille (Ih) telle que définie précédemment ont été préparés selon un procédé analogue. 20 tude de l'activité inhibitrice sur la kynurénine-3-hydroxylase dans le foie de rat Protocole expérimental Des foies de rats sont homogénéisés (1:8 poids/volume) dans une solution tampon comprenant: - saccharose 0,25 M; - Tris 50 mM pH 7,4; - EDTA 1 mM;et 30 - DTT 1 mM. - 37 Les homogénats sont centrifugés pendant 10 minutes à 12 000 tours/minute. Les culots sont mis à nouveau en suspension dans la solution tampon décrite ci-dessus (1:2 poids/volume). On détermine l'inhibition de la kynurénine hydroxylase par incubation de 5 10 pL de l'homogénat avec du NADPH (2 mM), de la kynurénine (100 pM) et différentes concentrations des composés à tester dans un volume final de pL à 37 C pendant 5 minutes. Les composés sont testés à des concentrations comprises entre 1 pM o10 et 300 pM. Le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl] benzènesulfonamide est un composé de la société Hoffmann Laroche (Bâle, voir J. Med. Chem., 40, (1997), 4738). La 30H-kynurénine a été testée selon le protocole décrit par Carpendo et al. (Neuroscience, 61, (1994, 237-244). Résultats Chacune des expériences est répétée une fois et les valeurs de IC50 (en pmol/L) sont calculées et sont données sous forme de moyenne de ces deux expériences. titre d'exemple, I'acide (R)-2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-420 oxobutanoque (composé i) présente une IC50 de 1 + 0,2 pmol/L, alors que le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide (composé k) présente une IC50 de 10 + 2,1 pmol/L. tude de l'activité antidiabétique chez le rat NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formules (I) et (11), par voie orale, sur un modèle expérimental de diabète non- insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non-insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotocine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 C à 22 C - 38 et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 heures) et d'obscurité (de 19 à 7 heures). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies "ab libitum", à l'exception du jene de 2 heures précédent les tests o la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1I) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal ), un prélèvement sanguin de 300 pL est effectué à l'extrémité de la queue. Parmi les composés de formule (I), les composés de la famille (1h), notamment les composés de la sous- famille (li), en particulier le composé h défini précédemment (acide 2(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque), ainsi que le composé d de la sous-famille (Ij) (acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl4-oxobutanoque) ont été évalués selon le protocole expérimental décrit ci15 dessus. Les résultats présentés ci-dessous sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement). Composé Jl (20mg) Jl (200mg) J4 (20mg) J4 (200mg) d -3 7 -19 -12 h 7 10 12 -21 Ces résultats montrent l'efficacité des composés, notamment de formule (1h), pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Cette activité antidiabétique est corrélée avec un effet inhibiteur sur la kynurénine-3-hydroxylase de cette famille de molécules. tude de l'effet sur la production hépatique de glucose Matériel et méthode: Les hépatocytes sont isolés à partir de foie de rat Wistar à jeun depuis 24 heures par la méthode décrite dans: Methods cell biol, 13, (1975), 29- 83. -39 Les hépatocytes sont mis en culture pendant 16 à 18 heures dans un milieu RPMI 1640 sans glucose mais supplémenté en glutamine 1%, pénicilline 100 U/mL, Streptomycine 100 mg/mL et hydrocortisone hémisuccinate 7.10-5 M. Après un lavage dans un tampon PBS pH 7,4, les cellules sont s incubées 2 heures à 37 C dans un tampon KREBS sans glucose ni insuline contenant du lactate/Pyruvate (10/1 mM) en présence ou en absence des composés à tester. Le MICA 10 pM (acide 5-méthoxy-indole-2-carboxylique) est utilisé comme substance de référence. Deux expériences identiques sont réalisées. La quantification du glucose se fait par une méthode colorimétrique utilisant la glucose oxidase (IL testTM Glucose de MONARCH 181633-80). Le dosage des protéines se fait sur le reste du milieu d'incubation par la méthode de Lowry (BIO-RAD Dc dosage des protéines BIO-RAD 5000116). Les résultats sont exprimés en nmoles de glucose produit par ng de 15 protéines. Le test statistique utilisé est le test t. Résultats Il a ainsi été mis en évidence que le trypotophane et la kynurénine sont de puissants inhibiteurs de la production hépatique de glucose in vitro. 20 Effet de deux inhibiteurs de kynurenine 3 hydroxylase titre d'exemple, I'acide (R)-2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4oxobutanoque (composé i) et l'acide (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4oxobutanoque (composé j), deux inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase, se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la production hépatique de 25 glucose in vitro, comme le montrent les résultats suivants: Composé Concentration Production Hépatique de Glucose Inhibition (pM) (mmole/mg protéine) (%) MICA 10 67** Composé i 0 101 + 6 1 88 + 7 13 73 4 28** 40 - Composé Concentration Production Hépatique de Glucose Inhibition Compose (pM) (mmole/mg protéine) (%) 39 + 3 62** 0 101 +6 1 71 + 3 30** Composé j 50 + 3 51** 35 + 1 65** 0 587 + 12 Composé k 10 605 + 24 0 460 + 12 22 0 101 +6 1 99+ 5 2 Kynurénine 10 97 + 6 4 66 + 4 25** 1000 22 + 2 78** 0 587 + 12 Tryptophane 10 518 + 8 12 111 + 5 81** tude de l'effet sur la sécrétion des hormones pancréatiques, insuline et gqlucaqon, chez le rat diabétique NOSTZ Matériel et méthode: Le pancréas est prélevé sur des animaux rendus diabétiques par injection de streptozotocine le jour de la naissance (Portha et ai., Diabetes, 23: 889-895; (1974)) et anesthésiés au pentobarbital (Nembutal: 45 mg/kg; voie intraperitonéale). L'isolement et la perfusion du pancréas ont été réalisés selon une modification (Assan et al., Nature, 239, (1972), 125- 126) du protocole décrit par Sussman et al. (Diabetes, 15, (1966), 466- 472). L'effet des composés ou des substances de référence est testé pendant 35 minutes (de t = 20 min. à t = 55 min.) dans du tampon Krebs en - 41 absence de glucose, puis 30 minutes (de t = 55 min. à t = 85 min.) en présence de glucose 16,5 mM. La concentration des hormones, insuline et glucagon, sécrétées dans le milieu est mesurée par un dosage radio-immunologique par compétition à l'aide 5 des kits - Insulin-CT Cis bio international, Schering et Glugagon -10904Biochem immuno system, respectivement. Les résultats sont exprimés comme la moyenne +/- ESM (écart standard moyen) de plusieurs expériences. Le test statistique utilisé est le test de Scheffé. Résultats: Effet du tryptophane et de ses métabolites sur la sécrétion d'insuline et de glucagon dans des pancréas isolés perfusés de rat diabétiques NO STZ La Figure 1 montre que le tryptophane stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante dans un pancréas de rat diabétique. De même, la Figure 2 montre que le tryptophane stimule la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante dans un pancréas de rat diabétique. L'acide kynurénique, comme le tryptophane, stimule la sécrétion d'insuline (Figure 3) et de glucagon (Figure 4), de façon glucose dépendante dans un pancréas de rat diabétique. La Figure 5 et la Figure 6 présentent le profil de sécrétion d'insuline et 25 de glucagon, respectivement, stimulée par la kynurénine (à 10-4 M et 10-5 M) de façon glucose dépendante dans un pancréas de rat diabétique. Cette stimulation est similaire à celle obtenue par le tryptophane et l'acide kynurénique. Effet des inhibiteurs de kynuréine-3-hydroxylase sur la sécrétion d'insuline et de glucagon dans des pancréas isolés perfusés de rat diabétiques NO STZ - 42 Les inhibiteurs de kynurénine-3hydroxylase présentent le même profil de sécrétion d'insuline et de glucagon que le tryptophane, la kynurénine et l'acide kynurénique. Cette constatation est visible sur les Figures 7 et 8 (stimulation d'insuline et de glucagon, respectivement, par le composé i) et sur 5 les Figures 9 et 10 (stimulation d'insuline et de glucagon, respectivement, par le composé k). -43 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé inhibiteur de la kynurénine3hydroxylase pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète, et de ses complications, par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase. o10 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète non insulinodépendant, et de ses complications. 3. Utilisation selon la revendication 1ou la revendication 2, dans laquelle le 15 composé répond à la formule générale (I) ou à la formule générale (l): R8 R7 W R' R;| N S 10 R2 N R R0 s R (t) (Il) dans lesquelles: * W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: R15 R16 R17 \1.I et O 14 ' N e X R * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; - 44 * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; * R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, s alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; * R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17; ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; 10. R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique; * R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical nitro, cyano, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, cycloalkyle et aryle; les radicaux R5 et R6 d'une part ou, R6 et R7 d'autre part, peuvent également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un 20 cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, cyano, nitro, un radical alkyle et un radical alkoxy; À R9 représente l'hydrogène ou un radical alkyle; * R10 est choisi parmi un radical alkyle, aryle et hétéroaryle; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi 30 lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre - 45 éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; s e R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)0R13. e R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical 10 hétérocyclique; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels s15 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy; e R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique; À R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique * R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique; ou bien a R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; et -46 * R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine; s ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de 10 ces composés. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle le composé appartient à la formule générale (I). is 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le composé de formule (I) possède les caractéristiques suivantes prises séparément ou en combinaison: * W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: R15 R16 17 Iet O, R4 et X R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; 25. R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle et aryle; À R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio et aryle; - 47 * R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17; R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), -N(R12)0R13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant 5 de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; e R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR 13; * R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle et arylalkyle; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, parmi lesquels 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote et oxygène, le dit 20 cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy; À R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, 25 carboxy, alkyle, alcényle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alkylthio et aryle; À R16 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle et aryle; À R17 représente l'atome d'hydrogène; et * R11 est choisi parmi l'hydrogène et par tout groupement protecteur de 30 fonction amine; - 48 ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; et leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 5 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans lesquelles le composé appartient à la famille (la) de formule générale (1) dans laquelle: À W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants: R15 16 17 R11 X /NX et /O, R14 * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle as et un radical hétéroaryle; * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; a R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, 20 alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique; * R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR 6R17, ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; e R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, - N(R12R12), -N(R12)0R13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique; - 49 R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe s hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi 10 hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13; * R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, 15 carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; 20 OU bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs 25 radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy; R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, 30 alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique; - 50 R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; * R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, s hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique; ou bien R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique; et a R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout 1o groupement protecteur de fonction amine; avec la restriction que lorsque R3, R2 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles 15 formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le composé appartient à la famille (lb) de formule générale (I) dans laquelle: a W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux: R15 R16 R17 1-11 --,, et R14 * R1 représente un radical phényle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi cyano, nitro, phényle, benzyle, alkyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, thiol -SR13, -S(O)R13'et -S(02)R13, et atome d'halogène; - 51 * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; * R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, s alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; a R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17; R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, éventuellement substitué, en o10 particulier benzyloxy, alcényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, phénoxy, -N(R12R12) et -N(R12)OR13; * R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en 15 particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle; R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle; a R13 est choisi parmi un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle, et -N(R12R12); * R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 25 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; R14 peut également former avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2; * R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 30 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; 52 * R16 est choisi parmi l'hydrogène, I'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle; et R17 représente l'atome d'hydrogène; avec la restriction que lorsque R3, R2 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ic) de formule générale (I), dans laquelle: W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié 20 comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; R2 représente l'hydrogène; . R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)0R13; :R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former 53 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre s éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, 10 aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 R14 représente l'hydrogène; . R15 représente l'hydrogène; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Id) de formule générale (I), dans laquelle * W représente le radical divalent: R15 R14 R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié 25 comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; R2 représente l'hydrogène; . R3 représente l'hydrogène; - 54 À R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13; R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, s alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre io éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, s15 aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13. R14 représente l'hydrogène; et À R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles 20 formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (le) de formule générale (I), dans laquelle: W représente le radical divalent: R15 R - 55 R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; s e R2 et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2 et R14; R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13; 10. R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi 15 lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, 2o hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13; et À R15 représente l'hydrogène; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles 25 formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. - 56 11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (If) de formule générale (I), dans laquelle À W représente le radical divalent: R15 R1 4 R * R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle; À R2 et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double 10 liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2 et R14; * R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13; R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment 15 l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, 20 I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13; et R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy; - 57 ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 5 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (lg) de formule générale (I), dans laquelle le composé 10 est choisi parmi: - l'acide 4-(4'-méthylcyclohexyl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-hydroxy-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutandoque; - lI'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - lI'acide 2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-chloro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-fluoro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 2-fluoro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-thiométhyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-méthylydène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - l'acide 2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - I'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; - 58 I'acide 4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 4-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; l'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; l'acide 3benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 2,3-diméthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; 10 - I'acide 2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - lI'acide 2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoque; - I'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-butènoque; et de - I'acide 2-hydroxy-4-(3'-chloro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoque;; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formestautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de 20 ces composés. 13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ih) de formule générale (I), dans laquelle: À W représente le radical divalent: R15 À R1, R2, R3, R4, R12, R12', R13 et R14 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 4; et * R15 est choisi parmi un radical thiol, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio et hétérocyclylthio; - 59 avec la restriction que lorsque R2, R3 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 ne peut représenter un radical thiol ou alkythio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (li) de formule générale (I), dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R14 R' représente un radical aryle; *e R2 représente l'hydrogène, ou forme avec R14 une liaison; R3 représente l'hydrogène; R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12) OR1'3; * R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment 20 I'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, 25 lI'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; - 60 * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R12)OR13 * R14 représente l'hydrogène, ou forme avec R2 une liaison; et R15 représente un radical arylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les prodrogues pharmaceutiquement acceptables de 10 ces composés. 15. Utilisation selon la revendication 14, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ij) de formule générale (I), dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical phényle; * R2 représente l'hydrogène; * R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy et un radical alkoxy; 20 e R14 représente l'hydrogène; et * R15 représente un radical phénylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. - 61 16. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le composé est choisi parmi: À I'acide 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; Il'acide 2-(4'-méthylphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; s e I'acide 2(4'-chlorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; * l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoque; * I'acide 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoique; * I'acide 2-carboxyméthylthio-4-phényl-4-oxobutano7que; À I'acide 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoque; 10 a l'acide 2-(2'naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanofque; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 15 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications I à 4, dans laquelle le composé est choisi parmi: - I'acide 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - lI'acide 4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; - le 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; - lI'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-butanoque; - lI'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-butanoque; 25 - I'acide (R,S)-2-hyd roxy-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-butanoque; - lI'acide (R,S)-2-hyd roxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - lI'acide (S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butano'que; - lI'acide (R)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de 30 méthyle; I'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; - 62 I'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide (R, S)-2-méthoxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; l'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; 5 l'acide (R,S)-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; I'acide 2-hyd roxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoque; l'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoque; lI'acide (R,S)-2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; 10 I'acide 2-méthylidène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; lI'acide (R,S)-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; lI'acide (R,S)-2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoque; 15 l'acide (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanofque; lI'acide (E)-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E) -4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-4(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; 20 - I'acide (E)-4-(3'-nitrophényl)4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténofque; - l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - l'acide (E)-2-hyd roxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténofque; 25 - I'acide (E)-2-hydroxy-4(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-hydroxy-4-(4'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - lI'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoque; - le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate de 30 méthyle; et - le (E)-2-hyd roxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate d'éthyle; 63 ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 5 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 18. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé appartient à la formule générale (Il). 19. Utilisation selon la revendication 3 ou la revendication 18, dans laquelle le composé appartient à la famille (lia) de formule générale (Il) dans laquelle: * R5, R6, R7 et R6 sont tels que définis précédemment; * R9 représente l'hydrogène; et e R10 est choisi parmi un radical phényle, éventuellement substitué en position 3 et/ou 4 par un radical alkyl alkyle ou alkoxy, de préférence méthyle ou méthoxy, et un radical naphtyle; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles 20 formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 20. Utilisation selon la revendication 3 ou la revendication 18, dans laquelle le composé appartient à la famille (llb) de formule générale (Il) dans laquelle: * R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le 30 radical nitro et le radical trifluorométhyle; les radicaux R6 et R7 pouvant également former ensemble et avec les atomes - 64 de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, et alkoxy; et * R9 et R10 sont tels que définis précédemment; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 10 acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 21. Utilisation selon l'une des revendications 1, 2, 3, 18, 19 ou 20, dans lesquelles le composé est choisi parmi la liste constituée par: - le 4-méthoxy-N-(4-naphthalén-2-ylthiazol-2-yl)benzènesulfonamide; - le 4-amino-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - le 4-méthyl-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzenèsuifonamide; - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - le 4-méthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - I'acide [4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide naphthalène2sulfonique; - le N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4méthylbenzènesulfonamide; - le N-[4-(3-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl2S5 benzènesulfonamide; - le 4-méthyl-N-[4-(4-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide; - le 4-amino-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl] benzènesulfonamide; et - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphenyl)thiazol-230 yl] benzènesulfénamide; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; - 65 les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 22. Composé appartenant à la famille (Ih) de structure générale (I) dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R14 a R1, R2, R3, R4, R12, R12, R13 et R14 sont tels que définis dans la revendication 4; et R15 est choisi parmi un radical thiol, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio et hétérocyclylthio; avec la restriction que lorsque R2, R3 et R14 représentent chacun l'hydrogène, 15 alors R15 ne peut représenter un radical thiol ou alkythio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement 20 acceptables, ou encore les pro- drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 23. Composé selon la revendication 22, appartenant à la famille (li) de structure générale (I) dans laquelle: * W représente le radical divalent: R15 R 14 * R1 représente un radical aryle; - 66 * R2 représente l'hydrogène, ou forme avec R14 une liaison; R3 représente l'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12), et-N(R12)OR13; 5. R12 et R12, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle; ou bien R12 et R12 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi 10 lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, 15 hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle; * R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13. * R14 représente l'hydrogène, ou forme avec R2 une liaison; et ò R15 représente un radical arylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de 25 ces composés. 24. Composé selon la revendication 22 ou la revendication 23, appartenant à la famille (Ij) de structure générale (I) dans laquelle: - 67 * W représente le radical divalent: R15 R14 * R1 représente un radical phényle; R2 représente l'hydrogène; 5 * R3 représentel'hydrogène; * R4 est choisi parmi hydroxy et un radical alkoxy; * R14 représente l'hydrogène; et * R15 représente un radical phénylthio; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, 10 éventuelles formes tautomères; les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 25. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif une quantité efficace sur le plan pharmacologique d'au moins un composé défini dans l'une des revendications précédentes, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques, appropriés et acceptables sur le plan 20 pharmaceutique. 26. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète et de ses complications, par réduction 25 du risque d'hypoglycémie. 27. Procédé de fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du diabète, en particulier du diabète non insulinodépendant, et de ses complications, dans lequel on soumet au moins un composé de formule (1) - 68 ou (Il) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 24, à un test d'inhibition de la kynunérine-3-hydroxylase in vitro, puis on conditionne les molécules répondant positivement auxdits tests sous forme de composition pharmaceutique, éventuellement avec adjonction d'une charge ou d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. 28. Procédé de criblage de composés candidats pour une activité de prévention ou de traitement du diabète, et notamment du diabète non insulinodépendant ou de ses complications, par inhibition de la kynurénine-310 hydroxylase, les dits candidats ne répondant pas aux formulés (1) ou (Il) telles que défini dans l'une des revendications 1 à 24, procédé dans lequel on soumet les composés candidats à un test in vitro d'inhibition de la kynunérine-3hydroxylase et l'on retient le candidat ayant répondu positivement à ce test.