Brevet FR2856065A1 — publié le 20041217

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199-1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques. Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA. Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R1areprésente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3- adjacent le cycle -N dans lequel représente ou m dans lequel m représente 1, 2 Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, X représente un groupement NR6R7, S(O)nR8 ou un groupement hétérocyclique dans lequel : R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, S(O)pR9, COR9 ou P(O)OR90RIO, R7 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement hétérocyclique, R8, R9 ou R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, n, p, identiques ou différents, représentent 1 ou 2. leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement hétérocyclique, on comprend groupement aromatique ou non, monocyclique ou bicyclique, contenant un à quatre hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di (trifluorométhylsulfonyl)amino, PO (ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Le groupement R C est préférentiellement en position b du phényle qui le porte. X h- 0- Les groupements R1a et R2 préférés sont des atomes d'hydrogène. Ri \ Le groupement Rla # C est préférentiellement en position méta du noyau phénoxy X qui le porte. Le groupement X préféré est le groupement NR6R7 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement S(O)pR9 et R7 représente un atome d'hydrogène. Les composés préférés de l'invention sont les composés tels que A représente un atome -N d'azote et forme avec le groupement -CHR3 adjacent le cycle \.{ dans lequel m représente 1,2 ou 3 et préférentiellement 1. Les composés préférés de l'invention sont : , {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy] phényl} méthanamine, N {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}méthanesulfonamide, ainsi que leurs sels d'addition correspondants. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3 adjacent le cycle -N dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : ,1 S02NH2 I (il) Rz NHz dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : CI - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCI (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit éventuellement une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) ou (VI) qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé : # en présence d'une amidine de formule (VIII) : dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : # ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, # ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, # en présence d'un aldéhyde de formule (XII) : dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) : dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : dans laquelle R"1 représente un groupement cyano ou un groupement R1R1aXC- tel que défini dans la formule (I), pour conduire, (après transformation éventuelle du groupement R"1 quand celui-ci représente un groupement cyano en groupement NR6R7 tel que défini dans la formule (I)), au composé de formule (1/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) : dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) : dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) : dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) : dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : dans laquelle R"1 représente un groupement cyano ou un groupement R1R1aXC-1 tel que défini dans la formule (I), pour conduire, (après transformation éventuelle du groupement R"1 quand celui-ci représente un groupement cyano en groupement NR6R7 tel que défini dans la formule (I)), au composé de formule (I/b), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/b), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...). EXEMPLE 1 : {3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}méthanamine, chlorhydrate Stade A : 2,3-Dihydro-li/-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazin-7-ol 5,5-dioxide A une solution de 27,5 mmoles de 7-methoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine 5,5-dioxide dans 350 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0 C, on additionne goutte à goutte une solution de BBr3 (68,75 mmoles) dans 25 ml de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation 24 h à température ambiante. La réaction est versée dans un mélange glace/eau et la suspension est agitée 30 min Le précipité est filtré, rincé plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide pour donner le produit attendu. Point de fusion : > 300 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 50,41 4,23 11,76 13,46 Trouvée 50,00 4,19 11,28 13,41 Stade B : 3-[(5,5-Dioxido-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,1 -c][ 1,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxy] benzonitrile Dans 200 ml de chlorure de méthylène on agite pendant 24 h une suspension composée de 7,06 mmoles du produit obtenu au stade précédent, d'acide 3-cyanophényl boronique (11,02 mmoles), d'acétate de cuivre (II) (11,02 mmoles), de pyridine (22,0 mmoles) et d'environ 500 mg de tamis moléculaire 4 Â. Le milieu réactionnel est dilué en ajoutant 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène et on filtre la suspension. Le filtrat est concentré puis directement déposé sur une colonne de silice que l'on élue avec un système 95/5 chlorure de méthylène/méthanol. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblés, évaporés et le résidu est repris dans un peu d'éther éthylique. Après filtration du solide on récupère le produit attendu sous forme de poudre blanche. Point de fusion : 229-233 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 60,17 3,86 12,38 9,45 Trouvée 59,42 3,96 12,29 9,63 Stade C : {3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}méthanamine, chlorhydrate A une solution du produit du stade précédent 0,58 mmoles dans 20 ml de THF anhydre, on rajoute par petites portions 112 mg (2,95 mmoles) de LiAIH4 et on agite le mélange 1 h à température ambiante. L'excès d'hydrure est hydrolysé par addition successive et goutte à goutte de 1. 5 ml d'isopropanol et 1. 5 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCl. On filtre les sels d'alumines et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/EtOH/NH3 aq 95/5/0.5. Après évaporation des fractions contenant l'amine, la meringue est reprise dans de l'éther chlorhydrique. La solution est évaporée à sec et le résidu est redissous dans un minimum d'isopropanol. Le produit attendu cristallise et est récupéré par filtration. Point defusion : 145 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Cl Calculée 53,47 5,28 11,00 8,40 9,28 Trouvée 53,09 5,34 10,65 8,30 9,30 EXEMPLE 2 : N ]3-((S,S-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl} méthanesulfonamide A une solution du composé obtenu dans l'exemple 1 (0,136 mmoles) dans 10 ml de CH2C12 refroidie dans un bain de glace contenant 0,34 mmoles de Et3N on ajoute, goutte à goutte, l'anhydride méthane sulfonique (0,20 mmoles) en solution dans 2 ml de CH2CI2. La réaction est agitée 3 h à température ambiante. La solution réactionnelle est lavée à l'eau puis par NaCl saturée et est séchée sur MgS04. Après évaporation sous vide, le résidu est concrétisé par trituration dans l'éther éthylique pour conduire après filtration au produit du titre. Point de fusion : 183-190 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 51, 06 5,00 9,92 15,14 Trouvée 51,09 5,33 9,58 15,55 Les exemples suivants ont été préparés selon les procédés décrits dans les exemples 1 ou 2 à partir des produits de départ correspondants. EXEMPLE 3 : N {3-((S,S-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c](1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl} acétamide EXEMPLE 4 : N (1-}3-[(S,S-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}éthyl)acétamide EXEMPLE 5 : N-(1-13-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,1-cl [1,2,41 benzothiadiazîn-7-yl)oxy]phényl}-l-fluoroéthyl)acétamide EXEMPLE 6 : 3-[(S,S-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-e] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl isopropyl sulfone EXEMPLE 7 : 1-{3-[(S,S-Dioxido-2,3,3a,4-tëtrahydro-1H pyrrolo(2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}éthyl isopropyl sulfone EXEMPLE 8 : l-{3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lfl-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxylphényll-1-fluoroéthyl isopropyl sulfone EXEMPLE 9 : iY-{3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lff-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] benzothiadiazin-7 -yl)oxy ]benzyl} (trifluoro )méthanesulfonamide EXEMPLE 10 : N-(1-13-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,1-clil,2,41 benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}éthyl)(trifluoro) méthanesulfonamide EXEMPLE 11 : JV-(l-(3-rf5,5-Dioxido-2,3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a - Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C. L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20-24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence. Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA). b - Résultats : Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé de l'exemple 1 possède notamment une EC2X égale à 3,5 M et une EC5X égale à 9,2 M, le composé de l'exemple 2 une EC2X égale à 0,35 M et une EC5X égale à 2,6 M. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................2 g Amidon de blé ...........................................................................................10 g Lactose.....................................................................................................100 g Stéarate de magnésium ................................................................................3 g Talc ..............................................................................................................3 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R1a représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle -N dans lequel représente ou m dans lequel représente 1, 2 R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, X représente un groupement NR6R7, S(O)nR8 ou un groupement hétérocyclique dans lequel : R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, S(O)pR9, COR9 ou P(O)OR90RIO, R7 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement hétérocyclique, R8, R9 ou R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, n, p, identiques ou différents, représentent 1 ou 2. leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement hétérocyclique, on comprend groupement aromatique ou non, monocyclique ou bicyclique, contenant un à quatre hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino # par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, PO(ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié). 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un atome d'hydrogène. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 ou 2 tels que le groupement R1R1\C est position phényle qui porte. groupement Rla # C# H- est position b phényle qui porte. h- 0- 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3 tels que X est un groupement NR6R7. 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tels que R1# R1a-C- est en position méta du noyau phénoxy qui le porte. X 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tels que A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cyle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, et préférentiellement 1. 7- Composé de formule (I) qui est le {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H- pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}méthanamine ainsi que ses sels d'addition. 8- Composé de formule (I) qui est le N {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl}méthanesulfonamide ainsi que ses sels d'addition. 9- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3 adjacent le cycle # N # y dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : Rl3si\SO2NH2 RtaNH 1 (11) R2 NHZ dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCI (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit éventuellement une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) ou (VI) qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé : # en présence d'une amidine de formule (VIII) : dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : # ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, # ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, # en présence d'un aldéhyde de formule (XII) : R3 - C (XII) H dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) : dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : dans laquelle R"1 représente un groupement cyano, ou un groupement R1R1aXC- tel que défini dans la formule (I), pour conduire, (après transformation éventuelle du groupement R"1 quand celui-ci représente un groupement cyano en groupement NR6R7 tel que défini dans la formule (I)), au composé de formule (I/a1I) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) : dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) : dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5, représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) : dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : dans laquelle R"1 représente un groupement cyano ou un groupement R1R1aXC- tel que défini dans la formule (I), pour conduire, (après transformation éventuelle du groupement R"1 quand celui-ci représente un groupement cyano en groupement NR6R7 tel que défini dans la formule (I)), au composé de formule (Ilb), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/b), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.