Brevet FR2851247A1 — publié le 20040820

Méthodes et compositions pour le traitement de pathologies dégénératives oculaires La présente invention concerne le domaine de la biologie, de la génétique et de la médecine. Elle concerne notamment de nouvelles méthodes pour la détection, la caractérisation et/ou le traitement (ou la prise en charge) de pathologies neurodégénératives. L'invention concerne également des méthodes pour l'identification ou le criblage de composés actifs dans ces pathologies. L'invention concerne également les composés, gènes, cellules, plasmides ou compositions utiles pour la mise en oeuvre des méthodes ci-dessus. L'invention découle notamment de l'identification du rôle de la phosphodiestérase 4B et du récepteur périphérique aux benzodiazépines dans les pathologies dégénératives et décrit leur utilisation comme cible ou marqueur thérapeutique, diagnostique ou expérimental de ces désordres. De nombreuses pathologies neurodégénératives ont été décrites comme ayant une composante ou un stade lié au phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée. On peut citer aussi bien les pathologies neurodégénératives du système nerveux central (par exemple l'ALS, la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer), que les maladies dégénératives périphériques, notamment oculaires. Ces pathologies disposent actuellement de traitements symptomatiques, notamment de traitement des phénomènes inflammatoires associés, mais pas de traitement des causes réelles de ces désordres, en raison notamment de la complexité des mécanismes et voies métaboliques impliqués, et de la diversité des facteurs causatifs. La demande de brevet internationale n PCT/FR02/02861 déposée par la demanderesse décrit de nouvelles cibles moléculaires de la neurotoxicité, ainsi que de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des pathologies neurodégénératives. Ces approches sont basées sur une modulation de l'activité ou de l'expression d'une phosphodiestérase de type 4. La présente demande concerne maintenant de nouvelles stratégies thérapeutiques de maladies dégénératives oculaires. Ces stratégies sont basées sur une modulation d'une ou plusieurs voies métaboliques identifiées par les inventeurs, qui sont corrélées à l'apparition, au développement et à la progression de l'excitotoxicité et de l'apoptose dans les cellules nerveuses, et sont particulièrement pertinentes dans les maladies neurodégénératives oculaires. Plus particulièrement, un répertoire des altérations d'épissages dans le cerveau d'animaux modèles de l'ALS âgés de 60 jours a été effectuée par criblage différentiel qualitatif selon la technique DATAS (décrite dans la demande n W099/46403). Ce répertoire a été construit à partir d'ARN extraits d'échantillons de cerveau et de moelle épinière, sans isolement préalable des neurones, afin de prendre en compte un maximum d'évènements d'épissages alternatifs liés au développement de la pathologie. Le répertoire ainsi produit contient plus de 200 séquences distinctes, impliquant des acteurs clefs du phénomène d'excitotoxicité tels que les canaux potassiques et le récepteur NMDA. La spécificité des séquences qui constituent ce répertoire est attestée par le fait que la même analyse différentielle qualitative de l'expression génétique réalisée sur des animaux âgés de 90 jours aboutit à un répertoire différent dont sont absents notamment les différents marqueurs de l'excitotoxicité. L'analyse des modifications d'épissage confirme que les événements moléculaires sont différents selon le stade de la pathologie. De manière particulièrement intéressante et inattendue, la réalisation de DATAS sur des ARN d'animaux contrôles et transgéniques âgés de 60 jours a permis d'isoler des fragments d'ADNc dérivés de l'ARNm de la phosphodiestérase 4B et de PRAX-1. La présente demande démontre ainsi l'implication de la phosphodiestérase 4B et de PRAX-1 dans le développement des processus d'excitotoxicité et de mort neuronale. Les résultats obtenus montrent plus précisément une expression plus prononcée de PDE4B dans les tissus nerveux pathologiques, liée à une modification structurale de l'ARN correspondant, notamment à la délétion d'une région dans la partie 3' non-codante. Ce résultat est tout à fait compatible avec la présence de séquences de déstabilisation des ARNm dans la séquence identifiée par DATAS. Leur délétion de l'ARNm de la PDE4B, par épissage ou par utilisation de séquences de polyadénylation alternatives, peut aboutir à une stabilisation, donc à une augmentation de l'expression de la partie codante de cet ARN. Cet événement se produit spécifiquement dans le cerveau des sujets pathologiques et non dans les sujets contrôles. L'identification d'un fragment dérivé de PRAX-1 (ou PBR-IP pour peripheral benzodiazepine receptor interacting protein ) démontre par ailleurs l'implication de cette protéine dans le développement des processus d'excitotoxicité et de mort neuronale. Prax-1 interagit avec le récepteur périphérique aux benzodiazépines (PBR), qui participe à la régulation de l'ouverture du pore mitochondrial de transition, ouverture qui caractérise l'exécution de l'apoptose. Par conséquent l'invention suggère que Prax-1 régule l'implication du PBR dans les phénomènes de morts cellulaires tels la mort neuronale. La présente invention décrit donc deux événements moléculaires originaux qui aboutissent à une altération de l'expression de l'ARNm de la Prax-1 et de la PDE4 dans le cerveau de sujets pathologiques, et qui sont corrélés dans le temps avec le phénomène d'excitotoxicité et/ou de mort neuronale. Ces voies de signalisation, notamment celle représentée par Prax-1 et le PBR, constituent une cible thérapeutique nouvelle et importante dans le développement de thérapeutiques des pathologies neurodégénératives, utilisables notamment à des phases précoces de leur développement, et s'adressant aux véritables bases moléculaires de la pathologie et non aux symptômes ou composantes inflammatoires associées. La possibilité d'affecter l'une ou, de préférence, simultanément ces deux voies métaboliques conduirait ainsi à des traitements particulièrement efficaces des pathologies neurodégénératives, notamment des maladies dégénératives oculaires. Un premier aspect de l'invention concerne donc l'utilisation d'un ligand du PBR pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies neurodégénératives, notamment des pathologies dégénératives oculaires. Un autre aspect de l'invention réside dans l'utilisation d'un composé inhibiteur de la PDE4 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies dégénératives oculaires. De manière préférée, le composé inhibiteur de la PDE4 est en outre un ligand d'un récepteur périphérique aux benzodiazépines. De tels composés permettent en effet d'agir avantageusement sur deux voies métaboliques impliquées dans les maladies dégénératives. Le composé est avantageusement choisi parmi les composés de la famille des pyrazolopyridines. Un composé particulièrement préféré est l'étazolate. Dans un autre mode de mise en #uvre, on utilise, en combinaison, deux composés, l'un étant un inhibiteur de la PDE4 et l'autre un ligand d'un récepteur périphérique aux benzodiazépines. L'utilisation combinée peut être simultanée, séparée ou espacée dans le temps. Dans un autre mode de réalisation, le composé est un acide nucléique anti-sens capable d'inhiber la transcription du gène de la PDE4B ou de PRAX-1, ou la traduction du messager correspondant. L'invention est particulièrement adaptée au traitement des dégénérescences de la rétine et notamment au traitement de la rétinite pigmentaire, de la dégénérescence maculaire, du glaucome ou des rétinopathies. L'invention permet également le développement de tests, kits ou procédés de détection, dépistage ou diagnostic in vitro de ces pathologies, basés sur une détermination de la présence d'une dérégulation ou d'une altération dans un gène, un messager ou une protéine PDE4 ou PRAX-1, chez un sujet. L'invention fournit également des outils pour la mise en #uvre de tels tests, notamment des sondes, amorces, cellules, réactifs, etc. L'invention fournit également des tests ou procédés pour cribler des molécules candidates pour le traitement des maladies dégénératives, comprenant la détermination de la capacité des molécules à lier le récepteur PBR, Prax-1 et/ou PDE4. Un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de la famille des pyrazolopyridines et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique et adapté à une administration intraoculaire. De préférence, le composé est tel que défini ci-après, notamment l'étazolate. La composition est typiquement sous forme d'un collyre, gel, gouttes, etc. Thérapie La présente invention concerne donc, de manière générale, l'utilisation d'inhibiteurs de PDE4 et/ou de ligands de PBR pour le traitement de maladies dégénératives oculaires. L'utilisation d'inhibiteurs de PDE et avantageusement de PDE4 n'a jamais été envisagée pour améliorer la viabilité neuronale périphérique et plus particulièrement leur protection contre l'excitotoxicité. Les inhibiteurs de PDE4, développés pour inhiber les phénomènes inflammatoires, ont été suggérés comme potentiellement utiles dans des pathologies neurodégénératives centrales comme la maladie d'Alzheimer. Cette suggestion s'appuie sur la volonté de réduire les inflammations qui sont observées dans le cerveau au cours des processus neurodégénératifs et nullement sur un rationnel visant à inhiber directement la mort neuronale. En outre, cette suggestion ne concerne nullement les maladies périphériques, notamment oculaires. La présente invention montre l'existence d'événements d'épissage ou de sites de polyadénylation alternatifs affectant les gènes de la PDE4 et de Prax-1, associés au développement de l'excitotoxicité neuronale, et fournit la base moléculaire qui justifie l'utilisation d'inhibiteurs de PDE4 et/ou de ligands du PBR pour le traitement des maladies dégénératives oculaires et plus généralement pour améliorer la viabilité neuronale lors des phénomènes d'excitotoxicité, en particulier dès les phases précoces de ces pathologies. Un objet de l'invention réside donc dans l'utilisation d'un composé inhibiteur de la PDE4 et/ou d'un ligand de PBR pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies dégénératives oculaires. De manière préférée, le composé inhibiteur de la PDE4 est en outre un ligand d'un récepteur périphérique aux benzodiazépines. De tels composés permettent en effet d'agir avantageusement sur deux voies métaboliques impliquées dans les maladies dégénératives. Dans un autre mode de mise en #uvre, on utilise, en combinaison, deux composés, l'un étant un inhibiteur de la PDE4 et l'autre un ligand d'un récepteur périphérique aux benzodiazépines. L'utilisation combinée peut être simultanée, séparée ou espacée dans le temps. Un autre objet de l'invention réside dans une méthode de traitement d'une pathologie dégénérative oculaire, comprenant l'administration à un sujet d'un composé inhibiteur de PDE4 et/ou ligand d'un PBR, de préférence un composé inhibiteur de PDE4 et ligand d'un PBR. Un autre objet de l'invention réside dans une méthode pour augmenter la survie des neurones chez des patients atteints de maladie dégénérative oculaire, comprenant l'administration à un sujet d'un composé tel que défini ci-avant. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour inhiber ou réduire l'excitotoxicité neuronale lors des maladies dégénératives oculaires. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé inhibiteur de PDE4 appartenant à la famille des pyrazolopyridines, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter la survie neuronale chez les patients atteints de maladies dégénératives oculaires. Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie, amélioration de la survie des neurones, protection des neurones contre l'excitotoxicité ou l'apoptose, etc. ), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements, notamment adressant les événements tardifs de la pathologie, tels que des inhibiteurs de caspases ou autres composés actifs. Le terme composé inhibiteur de PDE4 désigne tout composé capable d'inhiber l'expression ou l'activité de la PDE4, notamment la PDE4B, c'est-à-dire en particulier tout composé inhibant la transcription du gène, la maturation des ARNs, la traduction de l'ARNm, la modification post-traductionnelle de la protéine, l'activité enzymatique de la protéine, son interaction avec un substrat, etc. Il peut s'agir d'un composé inhibant la modification de l'ARN, notamment la délétion d'une partie de la région 3' non-codante. Dans un mode de réalisation particulier, le composé est un acide nucléique antisens, capable d'inhiber la transcription du gène de la PDE4B ou de PRAX-1, ou la traduction du messager correspondant. L'acide nucléique anti-sens peut comprendre tout ou partie de la séquence du gène de la PDE4B ou de PRAX-1, d'un fragment de celle-ci, du messager de la PDE4B ou de PRAX-1, ou d'une séquence complémentaire à celles-ci. L'antisens peut notamment comprendre une région complémentaire de la séquence comprise entre les résidus 218-2383 de SEQ ID NO : 1 ou 766-2460 de SEQ ID NO :3, et inhiber (ou réduire) sa traduction en protéine. L'antisens peut être un ADN, un ARN, un ribozyme, etc. Il peut être simple-brin ou double-brin. Il peut également s'agir d'un ARN codé par un gène antisens. S'agissant d'un oligonucléotide antisens, il comprend typiquement moins de 100 bases, par exemple de l'ordre de 10 à 50 bases. Cet oligonucléotide peut être modifié pour améliorer sa stabilité, sa résistance aux nucléases, sa pénétration cellulaire, etc. Selon un autre mode de réalisation, le composé est un peptide, par exemple comprenant une région de la protéine PDE4 (notamment PDE4B) et capable d'antagoniser son activité. Selon un autre mode de réalisation, le composé est un composé chimique, d'origine naturelle ou synthétique, notamment une molécule organique ou inorganique, d'origine végétale, bactérienne, virale, animale, eucaryote, synthétique ou semi-synthétique, capable de moduler l'expression ou l'activité de la PDE4B, et/ou de lier un récepteur PBR. Dans une variante préférée, on utilise un composé de la famille des pyrazolopyridines, parmi lesquels figure notamment l'étazolate. Ceux-ci sont en effet capables de lier le PBR et d'inhiber les PDE4. Les composés de la famille des pyrazolopyridines sont en particulier choisis parmi les composés suivants : - L'étazolate de formule suivante : l'étazolate constituant un mode de mise en #uvre préféré de l'invention, - Ester éthylique de l'acide 4-butylamino-1-ethyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique (tracazolate), - Ester éthylique de l'acide 4-butylamino-1-ethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxylique, - 1-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)-p-D-1-deoxy-ribofuranose - Ester éthylique de l'acide 1-ethyl-4-(N'-isopropylidene-hydrazino)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique (SQ 20009), - 4-amino-6-methyl-1-n-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine - Ester éthylique de l'acide 4-Amino-1-ethyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique (desbutyl tracacolate), - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamide, - Ester éthylique de l'acide 1-ethyl-6-methyl-4-methylamino-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - Ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-propyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - Ester éthylique de l'acide 1-ethyl-4-ethylamino-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - Ester éthylique de l'acide 4-amino-1-butyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, - 5-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)-2-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-ol, - ester allylique de l'acide 1-allyl-4-amino-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, - acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-amino-1-ethyl-3,6-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-dimethylamino-1 -ethyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-ethyl-6-methyl-4-propylamino-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-but-3-enyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-isopropylamide, - 4-amino-1-pentyl-N-n-propyl-1 H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-5-carboxamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-butyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazo[3,4-b]pyridine-5-prop-2-ynylamide - ester allylique de l'acide 4-amino-1-(3-methyl-butyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo pyridine-5-N-(2-propenyl)carboxamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-butylamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-but-3-ynyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-but-3-enyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-(3-methyl-butyl)-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - ester isobutylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-butylamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-(3-methyl-but-2-enyl)-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-cyclopropylamide, - ethyl 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-hydroxamate, - ester prop-2-ynylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-enyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-propylamide, - 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-cyclopropylmethyl-amide, - ester 2-méthyl-allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - 4-Amino-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide (ICI 190,622), - 4-amino-1-pent-4-ynyl-N-2-propenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxamide, - 4-amino-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-prop-2-ynylamide, - 4-amino-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-but-2-ynylamide, - ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-(2-cyclopropyl-ethyl)-6-methyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester allylique de l'acide 4-amino-1-hex-5-ynyl-6-methyl-1H pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1-pent-3-ynyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-cyclopropylmethyl-amide, - ester but-3-énylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - 4-butylamino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide, - ester 2-cyclopropyl-ethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynyl-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-amino-1-benzyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, - 4-amino-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-benzylamide, - 4-amino-1 -penty!-1 /-/-pyrazoto[3,4-b]pyridine-5-pheny!amide, - ester benzylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, - 4-Azido-1 -p-D-ribofuranosylpyrazolo[3,4-b]pyridine, - 1-pent-3-ynyl-N-2-propenyl-4-propionamido-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxamide, - 2-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3,4diol, - 2-(6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)-ethanol, - 3-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino )-propan-1-ol, - ester propylique de l'acide 3-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)acétique, - ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)- propionique, - ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)- pentanoique, - ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)benzoique, - ester propylique de l'acide 3-(6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)pentanoïque, - A/-benzylidene-A/l-(3-methyl-1-phenyl-1/-/-pyrazolo[3,4-/>]pyridin-4-yl)-hydrazine, - N-furan-2-ylmethylene-N'-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)hydrazine, - N-( 4-fluoro-benzylidene )-N -(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)hydrazine, - N-(3-furan-2-yl-allylidene )-N -(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4yl)-hydrazine, - N-( 4-methoxy-benzylidene )-N-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4- yl)-hydrazine, - 4-[(3-methyl-1 -phenyl-1 H-pyrazoto[3,4-jb]pyridin-4-yt)-hydrazonomethy)]benzonitrile, - N benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylene-N-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin-4-yl)-hydrazine, - N (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N-(4-nitro-benzylidene)hydrazine, - N (3-methyl-1-phenyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N'-(2-nitro-benzylidene)hydrazine, - /V-(3-methyl-1 -phenyl-1 /-/-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-A/'-(4-trifluoromethylbenzylidene)-hydrazine, - N (3-methyl-1-phenyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N'-(5-nitro-furan-2- ylmethylene)-hydrazine, - N-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N'-(2-trifluoromethylbenzylidene)-hydrazine, - N-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N'-(6-nitro- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylene)-hydrazine, - Acide 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, - 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-l -ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- (pyridin-4-ylmethyl)-amide, - 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-l -ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amide, - 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-l -ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-(5hydroxy-pentyl)-amide, - 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-l -ethyl-1 /-/-pyrazo)o[3,4-b]pyridine-5-[3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-amide, - ester éthylique de l'acide 4-ferf-butylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1/-/- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-cyclopropylamino-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-propylamino-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-phenylamino-1H pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-butylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-(2-ethoxy-ethylamino)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 4-benzylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, - ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-phenethylamino-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique. L'invention révèle que ces composés présentent l'intérêt inégalé de pouvoir interférer avec deux événements moléculaires impliqués dans la régulation de la vie cellulaire. Ils maintiennent d'une part la concentration d'AMPc intracellulaire à un niveau qui prévient l'activation des cascades apoptotiques de mort cellulaire, et d'autre part interfèrent avec l'exécution proprement dite de l'apoptose en inhibant l'ouverture du pore de transition mitochondrial. Une autre propriété de ces composés est d'inhiber préférentiellement, parmi les phosphodiestérases, les phosphodiestérases cAMP dépendantes, c'est-à-dire qui hydrolysent le cAMP intracellulaire. Par conséquent, ces composés n'affectent pas la concentration de cGMP. Augmenter la concentration est avantageux lorsqu'on veut maintenir la viabilité de neurones tels que les motoneurones. En revanche, les cellules de la rétine, comme les bâtonnets, souffrent d'un excès de cGMP, l'augmentation de cAMP étant moins critique. Par conséquent, les pyrazolopyridines sont particulièrement adaptées au traitement des dégénérescence de la rétine, qui sont les caractéristiques de la rétinite pigmentaire, de la dégénérescence maculaire, notamment liée à l'âge, du glaucome et des rétinopathies, notamment diabétiques. La présente invention propose donc, pour la première fois, la PDE4 et PBR comme cibles thérapeutiques, de préférence combinées, pour le traitement des événements moléculaires associés à l'excitotoxicité, notamment dans les maladies dégénératives oculaires. Selon des modes de mise en oeuvre particuliers, l'invention peut être utilisée pour inhiber ou réduire l'excitotoxicité neuronale en phase précoce de ces maladies. Elle est applicable notamment au traitement du glaucome, de la dégénérescence maculaire, des rétinopathies et de la rétinite pigmentaire. Les composés peuvent être formulés et administrés de différentes façons. L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, systémique ou locale. L'injection est typiquement réalisée par voie intra-oculaire, intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire. L'administration par voie orale, systémique ou intra-oculaire est préférée. Les doses administrées peuvent être adaptées par l'homme de l'art. Typiquement, de 0,01 mg à 100 mg / kg environ sont injectés, pour des composés inhibiteurs de nature chimique. Il est entendu que des injections répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres agents actifs ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (ex., tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.). L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain. Les résultats présentés dans les exemples illustrent l'efficacité d'inhibiteurs de PDE4B pour améliorer la viabilité de neurones placés en conditions d'excitotoxicité. Détection. Diagnostic et dépistage Un autre objet de l'invention réside dans une méthode de détection d'une situation d'excitotoxicité ou de stress neuronal chez un sujet, comprenant la mesure in vitro de l'expression de Prax-1 et/ou de la PDE4 dans un échantillon provenant du sujet. La méthode comprend avantageusement une mesure de l'expression différentielle de la région 3' non-codante du gène PDE4B et du reste du gène, notamment de la partie codante. Un autre objet de l'invention réside donc dans une méthode de détection d'une situation d'excitotoxicité ou de stress neuronal chez un sujet, comprenant la détection de la présence d'une forme mutée de l'ARN de Prax-1 et/ou de la phosphodiestérase 4, notamment de la phosphodiestérase 4B dans un échantillon provenant du sujet, en particulier d'une forme délétée de tout ou partie de la région 3' non-codante. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un acide nucléique comprenant tout ou partie d'une séquence dérivée du gène ou de l'ARN messager de Prax-1 ou de la PDE4B pour la mise en #uvre d'une méthode de diagnostic ou de détection d'une situation de stress neuronal et plus particulièrement la situation d'excitotoxicité. L'invention réside, généralement, dans l'utilisation d'un acide nucléique complémentaire de tout ou partie du gène ou du messager de Prax-1 et/ou de la PDE4B, pour la détection d'événements pathologiques de type excitotoxicité, stress ou mort neuronale, etc. Plus généralement, l'invention repose sur une méthode de diagnostic, dépistage, caractérisation ou suivi d'une pathologie dégénérative oculaire, comprenant la mise en évidence d'une altération dans le gène PDE4 et/ou Prax-1, ou dans l'ARN correspondant. L'expression de PRAX-1 et/ou de la PDE4, ou le différentiel d'expression, ou la présence d'une forme altérée peuvent être déterminés par des techniques conventionnelles de biologie moléculaire, comme par exemple par séquençage, hybridation, amplification, RT-PCR, migration sur gel, etc. L'invention est applicable au diagnostic ou la détection de différentes pathologies impliquant les phénomènes d'excitotoxicité, telles que les maladies dégénératives oculaires (rétinopathies, glaucome, dégénérescence maculaire, etc. ). Elle peut être utilisée pour la détection précoce, la mise en évidence d'une prédisposition, le choix et l'adaptation d'un traitement, le suivi de l'évolution de la pathologie, etc. Pour la mise en #uvre des méthodes génétiques de diagnostic ou de détection selon l'invention, on utilise plus particulièrement des acides nucléiques capables de mettre en évidence une forme délétée de l'ARNm de Prax-1 ou de la la PDE4B, notamment une forme dépourvue de tout ou partie de la région 3' non codante de la PDE4B. A titre d'exemple spécifique, on utilise un acide nucléique complémentaire de tout ou partie de la région comprise entre les résidus 2760 à 2869 de la séquence SEQ ID NO :1, ou des résidus correspondants de la séquence du gène ou de l'ARNm de la PDE4B humaine. La séquence de l'ADNc codant la PDE4B humaine et de la protéine correspondante sont représentées dans les séquences SEQ ID NO : 3 et 4 (voir également Genbank, n NM~002600). La région 3' non-codante de l'ARN ou du gène PDE4B humain correspond aux résidus 2461 à 4068 de SEQ ID NO :3. Avantageusement, l'acide nucléique utilisé (comme sonde) comprend tout ou partie de la séquence codant la région 3' non-codante du gène ou de l'ARN de la PDE4B comprise entre les nucléotides 2384 et 2869 de la séquence SEQ ID NO :1 ou entre les nucléotides 2461 et 4068 de la séquence SEQ ID NO :3 ou une séquence complémentaire de celles-ci. Selon des modes particuliers de mise en #uvre, l'invention utilise un acide nucléique complémentaire d'une région comprise dans une séquence suivante : - résidus 2384 à 2869 de SEQ ID n 1 - résidus 2500 à 2869 de SEQ ID n 1 - résidus 2760 à 2869 de SEQ ID n 1 - résidus 2780 à 2850 de SEQ ID n 1 - résidus 2790 à 2810 de SEQ ID n 1 - résidus 2600 à 4040 de SEQ ID n 3 - résidus 3000 à 4040 de SEQ ID n 3 - résidus 3500 à 4040 de SEQ ID n 3 - résidus 3900 à 4040 de SEQ ID n 3. Selon un autre mode particulier, on utilise un acide nucléique complémentaire de la séquence de la région de l'ARN de PDE4 résultant de la délétion de tout ou partie de la partie 3' non codante. L'élimination d'un domaine créé en effet de nouvelles jonctions dans la séquence, qui sont spécifiques de la forme délétée et peuvent être utilisées pour mettre en évidence la présence d'une telle forme dans un échantillon. La complémentarité entre la sonde et la séquence cible est, de préférence, parfaite pour assurer une meilleure spécificité d'hybridation. Toutefois, il est entendu que certains mésappariements peuvent être tolérés. L'acide nucléique utilisé pour la mise en #uvre des méthodes ci-dessus peut être un ADN ou un ARN, de préférence un ADN d'origine synthétique. Il comporte de préférence de 10 à 500 bases, typiquement de 10 à 100 bases. Il est entendu qu'un acide nucléique plus long peut être utilisé, si désiré, bien que cela ne soit pas préféré. L'acide nucléique est avantageusement un ADN simple brin, de 10 à 500 bases, complémentaire d'une région au moins de la séquence 3'-non codante de la PDE4B. L'acide nucléique peut être marqué, par exemple par voie radioactive, enzymatique, luminescente, fluorescente, chimique, etc. Une autre approche pour détecter la présence d'une altération du gène PRAX-1 ou PDE4 utilise une amorce ou un couple d'amorces nucléiques permettant une amplification sélective d'une portion de l'ARN PRAX-1 ou PDE4, de préférence comprenant une portion de la région 3' non codante de PDE4 ou codante de PRAX-1. On utilise typiquement une amorce permettant l'amplification sélective de la forme altérée de l'ARN de PRAX-1 ou de PDE4, notamment d'une amorce spécifique de la jonction créée par l'élimination d'une partie de l'ARN par épissage. A cet égard, un objet de l'invention réside dans une amorce complémentaire d'une partie de l'ARN de PRAX-1, et permettant l'amplification d'une partie de cet ARN. L'amorce comporte avantageusement de 8 à 20 bases. Elle est préférentiellement composée d'un fragment de 8 à 20 résidus consécutifs de la séquence donnée dans Genbank sous le n AF039571, plus préférentiellement d'une partie au moins de la région couverte par les nucléotides 791 à 820 de cette séquence. Un autre objet de l'invention réside dans un couple d'amorce permettant l'amplification spécifique d'une partie au moins de l'ARN de Prax-1, le dit couple comprenant au moins une amorce telle que définie ci-dessus. Pour la mise en #uvre des méthodes selon l'invention, on met en contact in vitro un échantillon biologique d'un sujet, contenant un acide nucléique, avec un acide nucléique (sonde, amorce, etc.) tel que défini ci-dessus, et on détecte la formation d'un hybride ou d'un produit d'amplification. L'échantillon biologique peut être un échantillon de sang, de fluide, de cellule, de tissu, etc. L'acide nucléique peut être immobilisé sur un support, de type verre, silice, nylon, etc. Le procédé de détection, dépistage ou diagnostic peut être mis en #uvre à partir de différents types d'échantillons provenant d'un sujet, comme par exemple des biopsies de tissus, notamment de tissu nerveux. De manière particulièrement surprenante et avantageuse, la présente invention montre par ailleurs que la dérégulation de l'expression de PDE4, corrélée au phénomène d'excitotoxicité, peut être mise en évidence directement dans le tissu musculaire. Un autre objet réside dans un kit pour l'analyse de l'expression de la PDE4, et/ou de Prax-1, le kit comprenant une sonde nucléotidique spécifique d'une partie de la séquence de l'ARNm de Prax-1 et/ou de la PDE4. Un autre objet réside dans un kit pour l'analyse de l'expression de Prax-1, notamment de l'expression de formes altérées de Prax-1, le kit comprenant un couple d'amorces nucléotidiques permettant l'amplification spécifique d'une partie au moins d'une région de l'ARNm d'un isoforme spécifique de Prax-1. Méthodes de sélection et outils D'autres objets de l'invention concernent des méthodes de sélection, identification ou caractérisation de composés actifs sur les pathologies associées à l'excitotoxicité, ou au stress neuronal, notamment sur les pathologies dégénératives oculaires, comprenant la mise en contact de composés tests avec une cellule exprimant Prax-1 et/ou la PDE4B (notamment un variant dépourvu de domaine 3' non-codant), et la mise en évidence des composés inhibant l'expression ou l'activité de cette protéine. Les méthodes peuvent être mises en #uvre avec différentes populations cellulaires, telles que des cellules primaires ou des lignées de cellules d'origine mammifère (humaine, murine, etc. ). On utilise avantageusement des cellules qui n'expriment pas naturellement Prax-1 ou la PDE4B, transfectées avec un acide nucléique codant le variant souhaité. De cette manière, la sélectivité de la méthode est augmentée. On peut également utiliser des cellules eucaryotes inférieures (levure, etc. ) ou des cellules procaryotes. Les méthodes de criblage peuvent également être réalisées en système acellulaire, par mesure de la capacité de composés tests à lier prax-1 et/ou la PDE4B ou un variant ou fragment de celles-ci. Un autre objet de l'invention concerne tout acide nucléique codant un polypeptide tel que défini ci-dessus, les vecteurs le contenant, cellules recombinantes, et utilisations. Les vecteurs peuvent être des plasmides, phages, cosmides, virus, chromosomes artificiels, etc. Des vecteurs préférés sont par exemple des vecteurs plasmidiques, comme ceux dérivés de plasmides commerciaux (pUC, pcDNA, pBR, etc. ). De tels vecteurs comportent avantageusement un gène de sélection et/ou une origine de réplication et/ou un promoteur transcriptionnel. D'autres vecteurs particuliers sont par exemples des virus ou des phages, notamment des virus recombinants défectifs pour la réplication, tels que des virus dérivés de rétrovirus, adénovirus, AAV, herpèsvirus, baculovirus, etc. Les vecteurs peuvent être utilisés dans tout hôte compétent, comme par exemple des cellules prokaryotes ou eukaryotes. Il peut s'agit de bactéries (par exemple E. coli), levures (par exemple Saccharomyces ou Kluyveromyces), cellules végétales, cellules d'insectes, cellules de mammifères, notamment humaines, etc. Il peut s'agir de lignées, cellules primaires, cultures mixtes, etc. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. LEGENDE DES FIGURES Figure 1: PCR semi-quantitative de PDE4B à partir d'échantillons de cerveau (1A) et de muscle (1 B). Figure 2 : neuroprotecteur de l'étazolate sur la toxicité induite par NMDA/serine sur les cellules granulaires du cervelet. Figure 3 : neuroprotecteur de l'étazolate sur la toxicité induite par le kainate sur les cellules granulaires du cervelet. Figure 4 : neuroprotecteur de l'étazolate sur la toxicité induite par NMDA/serine sur les neurones corticaux. Figure 5 : neuroprotecteur de l'étazolate sur la toxicité induite par le kainate sur les neurones corticaux. EXEMPLES Exemple 1: Identification de la PDE4 et de PBR comme cibles moléculaires de l'excitotoxicité L'analyse qualitative différentielle a été effectuée à partir d'ARN poly adénylés (poly A+) extraits d'échantillons de cerveaux d'animaux correspondant aux différents stades, sans isolement préalable des neurones afin de prendre en compte un maximum d'évènements d'épissages alternatifs liés au développement de la pathologie. Les ARN poly A+ sont préparés selon des techniques connues de l'homme de métier. Il peut s'agir en particulier d'un traitement au moyen d'agents chaotropiques tels que le thiocyanate de guanidium suivi d'une extraction des ARN totaux au moyen de solvants (phénol, chloroforme par exemple). De telles méthodes sont bien connues de l'homme du métier (voir Maniatis et al., Chomczynsli et al., Anal. Biochem. 162 (1987) 156), et peuvent être aisément pratiquées en utilisant des kits disponibles dans le commerce. A partir de ces ARN totaux, les ARN poly A+ sont préparés selon des méthodes classiques connues de l'homme de métier et proposées par des kits commerciaux. Ces ARN poly A+ servent de matrice à des réactions de transcription inverse à l'aide de reverse transcriptase. Avantageusement sont utilisées des reverse transcriptases dépourvues d'activité RNase H qui permettent d'obtenir des premiers brins d'ADN complémentaire de tailles supérieures à ceux obtenus avec des reverse transcriptases classiques. De telles préparations de reverse transcriptases sans activité RNase H sont disponibles commercialement. Pour chaque point de la cinétique de développement de la pathologie (30 jours, 60 jours et 90 jours) les ARN poly A+ ainsi que les ADNc simple brins sont préparés à partir des animaux transgéniques (T) et des animaux contrôles syngéniques (C). Conformément à la technique DATAS, pour chaque point de la cinétique sont réalisées des hybridations d'ARNm (C) avec des ADNc (T) et des hybridations réciproques d'ARNm (T) avec des ADNc (C). Ces hétéroduplex ARNm/ADNc sont ensuite purifiés selon les protocoles de la technique DATAS. Les séquences d'ARN non appariées avec un ADN complémentaire sont libérées de ces hétéroduplex sous l'action de la RNase H, cette enzyme dégradant les séquences d'ARN appariées. Ces séquences non appariées représentent les différences qualitatives qui existent entre des ARN par ailleurs homologues entre eux. Ces différences qualitatives peuvent être localisées n'importe où sur la séquence des ARN, aussi bien en 5', 3' ou à l'intérieur de la séquence et notamment dans la séquence codante. Selon leur localisation, ces séquences peuvent être non seulement des modifications d'épissage mais également des conséquences de translocations ou de délétions. Les séquences d'ARN représentant les différences qualitatives sont ensuite clonées selon les techniques connues de l'homme de métier et notamment celles décrites dans le brevet de la technique DATAS. Ces séquences sont regroupées au sein de banques de cDNA qui constituent des banques qualitatives différentielles. Une de ces banques contient les exons et les introns spécifiques de la situation saine ; les autres banques contiennent les événements d'épissage caractéristiques des conditions pathologiques. L'expression différentielle des clones a été vérifiée par hybridation avec des sondes obtenues par reverse-transcription à partir d'ARN messagers extraits des différentes situations étudiées. Les clones hybridant de façon différentielle ont été retenus pour analyse ultérieure. Les séquences identifiées par DATAS correspondent à des introns et/ou à des exons exprimées de façon différentielle par épissage entre les situations pathologiques et la situation saine. Ces événements d'épissage peuvent être spécifiques d'une étape donnée du développement de la pathologie ou caractéristiques de l'état sain. La comparaison de ces séquences avec les banques de données permet de classifier les informations obtenues et de proposer une sélection raisonnée des séquences selon leur intérêt diagnostique ou thérapeutique. La réalisation de DATAS sur des ARN d'animaux contrôles et transgéniques âgés de 60 jours a permis d'isoler un fragment d'ADNc dérivé de l'ARNm de la phosphodiestérase 4B. Ce fragment correspond à un fragment d'exon spécifiquement présent dans les animaux contrôles et donc spécifiquement délété dans les animaux transgéniques pour SOD1 G93A au stade 60 jours. Ce fragment recouvre les nucléotides 377 à 486 référencés à partir du codon stop de la PDE4B de souris (SEQ ID NO :1) (séquence également accessible dans GenBank, n AF208023). Cette séquence comprend 2912 bases, le fragment délété correspondant aux bases 2760 à 2869. Cette région est non codante et est exprimée différentiellement entre les animaux contrôles et les animaux transgéniques, du fait de l'utilisation alternative d'un exon 3' non codant ou du fait de l'utilisation de deux sites de polyadénylation alternatifs. La réalisation de DATAS sur des ARN d'animaux contrôles et transgéniques âgés de 60 jours a également permis d'isoler un fragment d'ADNc dérivé de l'ARNm de PRAX-1 ou PBR-IP (peripheral benzodiazepine receptor interacting protein). Ce fragment correspond à un fragment d'exon spécifiquement présent dans les animaux contrôles et donc spécifiquement délété dans les animaux transgéniques pour SOD1 G93A au stade 60 jours. Ce fragment est homologue aux nucléotides 791 à 820 de la séquence humaine référencée dans GenBank sous le n AF039571. Cette région est codante et est exprimée différentiellement entre les animaux contrôles et les animaux transgéniques, du fait d'un épissage alternatif. Exemple 2 : Expériences de RT-PCR : Confirmation de l'expression différentielle : L'expression différentielle de la PDE4B dans une situation de stress neuronal, par rapport à une situation de référence, a été vérifiée par des expériences de RT PCR présentées sur la figure 1. Ces expériences ont été réalisées selon des techniques bien connues de l'homme de métier et ont permis de suivre les expressions de deux régions distinctes de l'ARNm de la PDE4B. Une de ces régions recouvre le codon d'initiation de cet ARNm (PDE4B 5'), l'autre recouvre en partie le fragment identifié selon la technique DATAS (PDE4B DATAS). Les localisations des amorces de PCR utilisées sont indiquées sur la figure 1. L'ARN PO correspond à un ARN ribosomal utilisé comme contrôle interne destiné à vérifier que la même quantité d'ARN est utilisée pour chaque point expérimental. Les analyses ont été réalisées à partir d'ARN extraits d'animaux contrôles (C) et transgéniques (T) âgés de 30,60 et 90 jours, c'est à dire avant l'apparition des symptômes pathologiques. Les ARN totaux du cerveau des souris contrôle ou SOD1 G93A âgées 30,60 et 90 jours sont transcrits en ADNc utilisant le protocole standard de SuperscriptTM (Invitrogen). Pour les PCR semi-quantitatives les produits de la réaction de reverse transcription sont dilués 10 fois. Les amorces spécifiques du fragment DATAS correspondent pour le sens aux nucléotides 2526-2545 (5' GCC AGG CCG TGA AGC AAA TA 3' ; SEQ ID NO : 5), et pour l'anti-sens aux 2790-2807 (5' TCA AAG ACG CGA AAA CAT 3' ; SEQID NO : 6) et pour le fragment plus en 3 prime les amorces correspondent pour le sens aux nucléotides 145-165 (5' CCG CGT CAG TGC CTT TGC TAT 3' ; SEQID NO : 7), et pour l'anti-sens aux 426-404 (5' CGC TGT CGG ATG CTT TTA TTC AC 3' ; SEQID NO : 8). Comme gène de référence le gène PO est utilisé et amplifié par les amorces, sens : 5' TCG CTT TCT GGA GGG TGT C 3' (SEQ ID NO : 9) et anti-sens : CCG CAG GGG CAG CAG TGG 3' (SEQ ID NO :10). L'amplification est effectuée par 30 cycles de PCR suivants : - 30 secondes à 94 C - une minute à 57 C - 30 secondes à 72 C, suivi par un cycle de 2 minutes à 72 C Les différents produits de PCR sont mis sur un gel d'agarose de 1. 5 %. L'expérience est répétée trois fois avec deux réactions de reverse transcription différentes. La figure 1 présente les résultats obtenus à partir d'ARN extraits des cerveaux ou des muscles des animaux. Alors que la même quantité d'ADNc est amplifiée à partir de l'ARN de PO dans tous les échantillons, de variations sont observées pour l'ARNm de la PDE4B : les variations les plus significatives sont détectées chez les animaux âgés de 90 jours : alors qu'une augmentation du niveau d'expression du fragment PDE4 5' est observée dans le cerveau des animaux transgéniques, une très forte diminution de l'expression de PDE4B (DATAS) est observée dans le cerveau des animaux transgéniques. Ce résultat établit une corrélation entre la diminution de l'expression d'un fragment 3' non codant de l'ARNm de la PDE4B et l'augmentation de l'expression de la partie 5' codante de ce même messager. Ce résultat est tout à fait compatible avec la présence de séquences de déstabilisation des ARNm dans la séquence identifiée par DATAS et démontre la corrélation entre l'expression de PDE4B et le phénomène d'excitotoxicité. Exemple 3: Inhibition de l'excitotoxicité par des ligands de PBR inhibiteurs de PDE4 Pour cet exemple, des neurones granulaires du cervelet de rat ainsi que des neurones corticaux ont été mis en culture selon les techniques connues de l'homme de métier. Culture primaire des cellules granulaires de cervelet : Les rats Wistar âgés de sept jours sont décapités et leurs cervelets sont disséqués. Après avoir enlevé les méninges, le tissu est coupé en petits morceaux et trypsinisé pendant 15 minutes à 37 C. Les cellules sont dissociées par trituration et mises en cultures à une densité 300.000 cellules par cm2 dans du milieu basal Eagle supplémenté avec 10% du sérum de veau foetal et 2 mM glutamine. Le lendemain 10 uM ARA-C, un anti-mitotique, est ajouté pour empêcher la prolifération des cellules gliales. Les cellules sont traitées le jour 9 de cultures avec le composé inhibiteur étazolate, trois heures avant l'addition des toxiques, 50 M kainate ou 100 M N-methyl-D-aspartate en présence de 10 M D-sérine. Le 8-bromo-cAMP est ajouté juste avant les toxiques. Tous les traitements sont effectués au minimum en double et dans au moins deux cultures différentes. Après une incubation de six heures la toxicité est mesurée par un test MTT. Les résultats, normalisés à la moyenne du non-traité, sont statistiquement analysés par le test de Wilcoxon. La valeur significative est déterminée à p inférieur ou égal à 0.05. Cultures primaires des cellules corticales : Des embryons de rat Wistar, âgés de 16 jours, sont prélevés et les cortex sont disséqués. Après la trypsination à 37 C pendant 25 minutes, les cellules sont dissociées par trituration. Les cellules sont ensemencées dans du milieu essentiel minimum, supplémenté avec 10% de sérum de cheval et 10% de sérum de veau foetal et 2 mM glutamine, à une densité de 300.000 cellules par cm2. Après 4 jours en culture la moitié du milieu est changée avec du milieu essentiel minimum supplémenté avec 5% de sérum de cheval et 2 mM glutamine. Le même jour, 10 M de 5-fluoro-2-deoxyuridine, un anti-mitotique, est ajouté. Après sept et onze jours de culture, la moitié du milieu est changée par du milieu conditionné. Le milieu conditionné est composé de MEM contenant 5 % de sérum de cheval et 2 mM glutamine ; ce milieu est passé sur un tapis d'astrocytes corticales pendant une nuit avant son utilisation. A jour 14, les cellules sont traitées avec le composé inhibiteur étazolate, une heure avant l'addition des toxiques, 50 M kainate ou 20 M N-methyl-D-aspartate en présence de 10 M D-sérine. Tous les traitements sont effectués au minimum en double et dans au moins deux cultures différentes. Après une incubation de six heures la toxicité est mesurée par un test MTT. Les résultats, normalisés à la moyenne du non-traité, sont statistiquement analysés par le test de Wilcoxon. La valeur significative est déterminée à p inférieur ou égal à 0.05. MTT : La toxicité est mesurée en utilisant le test MTT. Après l'incubation avec les composés, du MTT est ajouté à une concentration finale de 0.5 mg/ml par puits. Les plaques sont ensuite incubées pendant 30 minutes à 37 C dans le noir. Le milieu est aspiré et les cristaux sont resuspendus dans 500 l de DMSO (dimethylsulfoxyde). L'absorbance à 550 nm est lue et le pourcentage de viabilité est calculé. Résultats : Les résultats obtenus sont présentés sur les figures 2-5. Ces résultats illustrent l'effet protecteur des composés de l'invention sur la survie neuronale. Lors du co-traitement des neurones par un inhibiteur de l'invention, un effet protecteur dose-dépendent est observé dans les deux modes d'induction de l'excitotoxicité (NMDA/Serine et kainate). Les figures 2 et 3 présentent des résultats obtenus à l'aide de l'étazolate sur les cellules granulaires du cervelet. Les résultats présentés montrent que l'étazolate permet d'atteindre sur ces cellules un effet protecteur de 60% dans le cas du traitement NMDA/Ser, et de 57% dans le cas de la toxicité induite par le kainate. Les figures 4 et 5 présentent des résultats obtenus à l'aide de l'étazolate sur les neurones corticaux. Les résultats présentés montrent que l'étazolate permet d'atteindre sur ces cellules un effet protecteur de 33% dans le cas du traitement NMDA/Ser, et de 25% dans le cas de la toxicité induite par le kainate. La présente invention documente donc non seulement l'implication de la PDE4B et de PBR dans les mécanismes d'excitotoxicité, mais également la capacité d'inhibiteurs à préserver la viabilité neuronale lors de stress liés à l'excitotoxicité. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé inhibiteur de la PDE4 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies dégénératives oculaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est en outre un ligand d'un récepteur périphérique aux benzodiazépines. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les composés de la famille des pyrazolopyridines. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé est l'étazolate ou le tracazolate, de préférence l'étazolate. 5. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les composés suivants : Ester éthylique de l'acide 4-butylamino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxylique 1-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1 -yl)-p-D-1 -deoxy-ribofuranose Ester éthylique de l'acide 1-ethyl-4-(N'-isopropylidene-hydrazino)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique (SQ 20009), 4-amino-6-methyl-1-n-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine Ester éthylique de l'acide 4-Amino-1-ethyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique (desbutyl tracacolate), 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamide, Ester éthylique de l'acide 1 -ethyl-6-methyl-4-methylamino-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, Ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -propyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, Ester éthylique de l'acide 1 -ethyl-4-ethylamino-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, Ester éthylique de l'acide 4-amino-1-butyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, 5-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)-2-hyd roxymethyl-tetrahyd ro-furan-3-ol, ester allylique de l'acide 1-allyl-4-amino-6-methyl-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-amino-1-ethyl-3,6-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-dimethylamino-1 -ethyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 1 -ethyl-6-methyl-4-propylamino-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-1 -but-3-enyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-5-allylam ide, 4-amino-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-5-iso pro pylamid e, 4-amino-1-pentyl-N-n-propyl-1 H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-5-carboxamide, ester allylique de l'acide 4-amino-1-butyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b][yridine-5-prop-2-ynylamide ester allylique de l'acide 4-amino-1-(3-methyl-butyl)-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo pyridine-5-N-(2-propenyl)carboxamide, ester allylique de l'acide 4-amino-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-butylamide, ester allylique de l'acide 4-amino-1 -but-3-ynyl-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-1-but-3-enyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-(3-methyl-butyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester isobutylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-butylamide, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-(3-methyl-but-2-enyl)-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-1-pentyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-cyclopropylamide, ethyl 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-hydroxamate, ester prop-2-ynylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-enyl-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-1 -pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-propylamide, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-cyclopropylmethyl-amide, ester 2-méthyl-allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, 4-Amino-1-pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide (ICI 190,622), 4-amino-1-pent-4-ynyl-N-2-propenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamide, 4-amino-1-pent-3-ynyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-prop-2-ynylamide, 4-amino-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid i ne-5-but-2-ynyla m ide, ester allylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynyl-1H pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-1-(2-cyclopropyl-ethyl)-6-methyl-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester allylique de l'acide 4-amino-1-hex-5-ynyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, 4-amino-1 -pent-3-ynyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-5-cyclo propylmethyl-am ide, ester but-3-énylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1 -pentyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylique, ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, 4-butylamino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-allylamide, ester 2-cyclopropyl-ethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynyl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester cyclopropylmethylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynyl-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-amino-1-benzyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-carboxylique, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-benzylamide, 4-amino-1-pentyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-phenylamide, ester benzylique de l'acide 4-amino-6-methyl-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridine-5-carboxylique, 4-Azido-1-[3-D-ribofuranosylpyrazolo[3,4-b]pyridine, 1-pent-3-ynyl-N-2-propenyl-4-propionamido-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carboxamide, 2-(4-amino-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1 -yl)-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3,4diol, 2-(6-methyl-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)-ethanol, 3-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)-propan-1-ol, ester propylique de l'acide 3-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)acétique, ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)propionique, ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)- pentanoique, ester éthylique de l'acide 2-(6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)benzoique, ester propylique de l'acide 3-(6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino)- pentanoïque, IV-benzylidene-IV'-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-hydrazine, N-furan-2-ylmethylene-N-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)hydrazine, N-(4-fluoro-benzylidene)-N-(3-methyl-1-phenyl-1 H pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)hydrazine, N-(3-furan-2-yl-allylidene)-N'-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid in-4-yl)hydrazine, A/-(4-methoxy-benzylidene)-A/l-(3-methyl-1-phenyl-1/-/-pyrazolo[3,4-ib]pyridin-4- yl)-hydrazine, 4-[(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-hydrazonomethyl]benzonitrile, N-benzo[1 ,3]d ioxol-5-ylmethylene-N -(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-yl)-hydrazine, N-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N-(4-nitro-benzylidene)- hydrazine, /V-(3-methyl-1-phenyl-1/7-pyrazolo[3,4-ib]pyridin-4-yl)-/\/I-(2-nitro-benzylidene)hydrazine, A/-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-6]pyridin-4-yl)-A/'-(4-trifluoromethylbenzylidene)-hydrazine, N-(3-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N-(5-nitro-furan-2ylmethylene)-hydrazine, A/-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-A/'-(2-trifluoromethylbenzylidene)-hydrazine, N-(3-methyl-1-phenyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-N-(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylene)-hydrazine, Acide 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- carboxylique, 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- (pyridin-4-ylmethyl)-amide, 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amide, 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-l -ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-(5hydroxy-pentyl)-amide, 4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-[3-(2- oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-amide, ester éthylique de l'acide 4-tert-butylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-cyclopropylamino-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-propylamino-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-phenylamino-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-butylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-(2-ethoxy-ethylamino)- 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carboxylique, ester éthylique de l'acide 4-benzylamino-1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique, et ester éthylique de l'acide 1-(2-chloro-2-phenyl-ethyl)-4-phenethylamino-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique. 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est un acide nucléique anti-sens capable d'inhiber la transcription du gène de la PDE4B ou la traduction du messager correspondant. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des dégénérescences de la rétine. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rétinite pigmentaire, de la dégénérescence maculaire, du glaucome ou des rétinopathies. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à inhiber ou réduire l'excitotoxicité neuronale lors des maladies dégénératives oculaires. 10. Utilisation de l'étazolate pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies dégénératives oculaires. 11. Utilisation d'au moins un composé inhibiteur de PDE4 appartenant à la famille des pyrazolopyridines, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter la survie neuronale chez les patients atteints de maladies dégénératives oculaires. 12. Composition pharmaceutique comprenant un composé de la famille des pyrazolopyridines et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique et permettant une administration intra-oculaire. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé est tel que défini dans les revendications 4 et 5.