Brevet FR2850871A1 — publié le 20040813

Application du 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine ou un sel pharmaceutiquement acceptable comme médicament Application du 2cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine pour obtenir un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. La présente invention concerne l'utilisation du 2-cyano-10-(2-méthyl3(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé pour obtenir un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil, des troubles anxieux (anxiété généralisée, trouble panique avec ou sans agoraphobie, état de stress post traumatique, trouble 10 anxieux du à une affection générale, trouble d'adaptation avec humeur anxieuse, état de stress aigu, trouble anxieux non spécifique, anxiété mineure, trouble anxieux induit par une substance...), troubles de l'humeur (épisode dépressif majeur, épisode maniaque, épisode mixte, troubles bipolaires, trouble de l'humeur non spécifique, trouble dépressif non 15 spécifique), trouble mixte anxiété dépression, états psychotiqus aiguÙs et chroniques (schizophrénie, trouble schizophréniforme, trouble schizo-affectif, trouble délirant, trouble psychotique bref, trouble psychotique du à une substance, trouble psychotique non spécifique, trouble psychotique d à une affection médicale générale), troubles du comportement (agitation, agressivité 20... ), dépendance et sevrage à une substance (nicotine, alcool, benzodiazépine, cocane, cannabis, hallucinogènes, amphétamines), les événements extra-pyramidaux induits par les antipsychotiques (traitement préventif et/ou curatifs), traitement des dimensions symptomatiques aux cours des états psychotiques aiguÙs ou chroniques en mono thérapie ou en 25 association avec d'autres antipsychotiques. N CN HN I (I(1) Il connu de l'art antérieur de 1959 Brit 805,886 que les produits dérivés de 10-phénothiazine peuvent être utilisé comme inhibiteur de système nerveux végétatif. Le procédé d'obtention de 2-cyano-10-(2-méthyl35 (méthylamino)propyl) phénothiazine (I) est décrit dans Brit 805,886. Plus particulièrement la présente invention concerne l'utilisation du 2cyano10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé pour obtenir un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. Les troubles du sommeil touchent environ 30 à 35% de la population selon une enquête de G. D. Mellinger (Arch.Gen. Psychiatry 1985, 42, 225-232). Cette maladie est actuellement traitée principalement avec des benzodiazépines hypnotiques ou benzodiazépines apparentées, les antihistaminiques H1, des neuroleptiques sédatifs. En développement, il 15 existe des molécules agissant sur des récepteurs de type histaminiques H3 ou serotoninergiques de type 5-HT2a. Il a été trouvé que le 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) présente un profil de fixation intéressant sur les récepteurs avec une très bon ratio d'affinité sur 5-HT2a/D2 et une excellente sélectivité 20 sur le récepteur muscarinique M1 par rapport aux autres récepteurs muscariniques M2 et M3. Ces résultats permettent d'affirmer que le 2-cyano10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine à un très bon profil de tolérance avec en particulier moins d'effets extra-pyramidaux et moins d'effets anticholinergiques. En effet selon Can. J. Psychiatry 2002, 47(1): 2738 le risque de survenue d'évènements extrapyramidaux sous antipsychotique est inversement proportionnel au taux de fixation sur les récepteurs 5-HT2a et au ratio d'affinité 5-HT2a/D2. Par ailleurs, le 2-cyano5 10-(2-méthyl-3- (méthylamino)propyl) phénothiazine présente une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2c dont le rôle dans les troubles anxieux est actuellement bien établi. Les résultats de cette étude de fixation sur ces différents récepteurs membranaires de neuromédiateurs centraux d'origine humaine sont 10 représentés dans le tableau 1. 2-cyano-10-(2-méthyl-3Récepteurs (méthylamino)propyl) phénothiazine IC50 (nM) Ki (nM) D2(h) 31 12 M1 (h) 21 17 M2 (h) 368 251 M3 (h) 5490 3920 5-HT1A (h) 460 184 5-HT2A (h) 9.0 1.5 5-HT2c (h) 23 8.5 H1 (h) 22 9.3 Tableau 1 Ces excellents résultats permettent de dire que réduits par rapport aux produits déjà existants. les effets secondaires seront L'activité sédative du produit a été réalisée avec des souris selon un test d'actimétrie. L'actimètre est un appareil composé de 6 cages transparentes dans lesquelles les animaux sont placés individuellement. Des cellules photoélectriques permettent la détection des mouvements dans les 5 cages (par coupure du faisceau). L'activité motrice spontanée est enregistrée pendant 10 minutes. Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne et de pourcentage d'activité par rapport au lot témoin. Les résultats sont exprimés dans le tableau 2. Doses mg/kg 0.75 1 2 4 % d'activité / 61% 63% 26% 9% témoin Tableau 2 Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, 15 phénolphtalinate, méthylène-bis-I-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par 2-cyano-10-(2-méthyl-3(méthylamino) propyl) phénothiazine (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à 20 l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale ou parentérale. La présente invention concerne l'utilisation du 2-cyano-10-(2-méthyl-325 (méthylamino)propyl) phénothiazine (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé pour la préparation de compositions pharmaceutiques Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou 5 des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le 10 talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces 15 compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou 20 des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, 25 isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises 5 entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 et 300 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: Produit 1 5 Lactose. 25mg 60mg Amidon de blé. Silice hydraté Acide alginique Talc Stéarate de magnésium mg 4.5 mg 2.25 mg 0.75 mg 0.90mg Exemple B On prépare une solution la composition suivante: Produit injectable contenant 1 g de produit actif ayant lg Acide ascorbique 0.1g Monothioglycérol 0.3g Polyoxyéthylène glycol 400 0.02g Eau pour préparation injectable qsp 100ml L'invention concerne également le procédé de préparation de 5 médicaments utiles dans le traitement des troubles du sommeil consistant à mélanger 2-cyano-10-(2-méthyl-3- (méthylamino)propyl) phénothiazine (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Revendications 1 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. 2 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour médicament destiné au traitement des troubles anxieux. 3 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour 10 médicament destiné au traitement des troubles de l'humeur. phénothiazine préparer un phénothiazine préparer un phénothiazine préparer un 4 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné au traitement des troubles mixtes anxiété dépression. Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine 15 (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné au traitement d'un état psychotique aiguÙ et chronique. 6 Utilisation (I) et ses médicament 20 substance. de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un destiné au traitement de la dépendance et sevrage à une 7 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné au traitement des évènements extra- pyramidaux induits par les antipsychotiques. 8 Utilisation de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné au traitement des dimensions symptomatiques aux cours des états psychotiques aiguÙs ou chroniques en mono thérapie ou en association avec d'autres antipsychotiques. 9 Application selon la revendication 1 à 8 pour obtenir un médicament 5 comprenant 10 à 300 mg de 2-cyano-10-(2-méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. - Procédé de préparation d'un médicament utile pour le traitement des troubles du sommeil caractérisé en ce que l'on mélange 2-cyano-10(2méthyl-3-(méthylamino)propyl) phénothiazine ou les sels 10 pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.