Brevet FR2848553A1 — publié le 20040618

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type y (PPARy). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111,1998, p 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARa, PPARy et PPAR8(ouNUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR # est ubiquitaire. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggèrent un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou-D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit des composés PPARy et/ou leur utilisation dans les demandes de brevet suivantes. La demande FR98/02894 décrit l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. La demande WO 01/02543 décrit une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy, présentant une très bonne affinité spécifique pour les PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante : (I) dans laquelle - Ri représente un radical de formules suivantes : (a) (b) (c) R4, R5, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radicale alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; - R5 représente : - un radical O-(CH2)n-R6 - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, - le radical #N#R' R" R6, R', R" et n ayant les significations ci-après, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical -(CH2)n-R6-, R6 et n ayant les significations ci-après, - R6 représente un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle; un radical hétérocyclique, le radical NH-CO-R7, le radical NH-CO-O-R7, ou le radical N-R7R8 ; R7 et R8 ayant les significations ci-après, - n peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène (CH2) ou NR9 ; - R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle ; - A représente une liaison de structure suivante : -(CH2)m-(N-R 10)P-( CO)q-(D )r- D, r, q, p, m ayant les significations données ci-après, R10 ayant la signification donnée ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical NR11 ou un radical CH2 ; R11 ayant la signification donnée ci-après, - m, p, q et r identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - Rio et R11 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R12 ; R12 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical -OH. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthyle, éthyle ou propyle. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoate de méthyle 2. Acide 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque 3. N-{4'-[2-(2,5-Difluoro-benzylcarbamoyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl -6- (2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 4. N- {4'-[2-(Benzyl-methyl-carbamoyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6-(2- methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 5. 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoate de méthyle 6. Acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque 7. 2-(Methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)-benzoate de méthyle 8. Acide 2-(methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)-benzoïque 9. N-(3-Methyl-butyl)-2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzamide 10. N-Methyl-N-{4'-[2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}- octanoylamide 11. N-Methyl-N-{4'-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-octanoylamide 12. 3-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoate d'éthyle 13. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque 14. 3-(3'-{[(6-Hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)- benzoate d'éthyle 15. Acide 3-(3'-{[(6-hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylamino)-benzoïque 16. N-methyl-N-{4'-[3-(4-methyl-piperidine-1 -carbonyl)-phenylamino]-biphenyi-3-ylmethyl) 6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 17. N-methyl-N-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-(2Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 18. N-methyl-N-{ 4'-[3-( 4-methyl-piperidine-1-carbonyl)-phenylamino ]-biphenyl-3-ylmethyl}-6- Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 19. N-methyl-N-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-Hydroxy- naphthalene-2-carboxylamide 20. Acide 3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque 21. 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoate d'éthyle 22. Acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoïque 23. Acide 2-[3'-(1 -methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-benzoique 24. Acide 2-{[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-methyl-amino }-benzoique 25. Acide 2-(3'-{[methyl-(quinoxaline-6-carbonyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)- benzoique 26. Acide 2-(3'-{[(2-1 H-benzoimidazol-2-yl-acetyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylamino)-benzoique 27. Acide 2-[3'-(1-methyl-3-thiophen-3-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-benzoique 28. Acide 2-[3'-(3-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1 -methyl-ureido)-biphenyi-4-ylaminol-benzoique 29. 1-Methyl-1-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-yl}-3-naphthalen-2-yl- urée 30. N-Methyl-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-N-phenethyl- benzamide 31. Acide 3-{methyl-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-yl]-amino}-benzoique 32. 3-(3'-{[Methyl-(quinoxaline-6-carbonyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)-benzoate d' isobutyle 33. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-benzoique 34. Acide 2-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-ylsulfanyl}- benzoique 35. Acide 2-[3'-(3-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yloxy]-benzoique 36. 3-(3'-{[Methyl-( quinoxaline-6-carbonyl)-amino ]-methyl}-biphenyl-4-yloxy)-benzoate de 2- morpholin-4-yl-ethyle 37. N-{4'-[3-(2-Dimethylamino-ethylcarbamoyl)-phenoxy]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 38. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoique 39. Acide 3-{3'-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yloxycarbonylmethyl]-biphenyl-4- ylamino}-benzoique. Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente un radical de formule (b), où R5 est préférentiellement un groupement hydroxyle, un radical hétérocyclique ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2N(R10)-CO- ou -N(Rio)-CO-(D)r- avec r=0 ou 1 ; - R3 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle ; - X représente un atome d'oxygène ou un radical NR9 où Rg est préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Une description générale de la préparation des composés de formule générale 7 à 12, 20 à 24 et 30 à 34, des figures 1, 2 et 3 est donnée ci-après. Le schéma réactionnel décrit dans la figure 1 est un schéma général permettant l'obtention de dérivés dans lesquels X correspond à NR9. L'intermédiaire 2 est obtenu par un couplage de type Suzuki entre l'acide boronique 1 (obtenu selon la méthode classique d'obtention des acides boroniques à partir de la N-alkyl- 3-bromo-aniline éventuellement protégée ou du 3-bromobenzaldéhyde) et le 4iodobromobenzène catalysé par exemple par le tétrakistriphénylphosphinopalladium. Dans le cas où R' = CHO, le composé 2 conduit au composé 4 par une réaction d'aminoréduction avec une amine HNR,O. Les composés 5 et 6 sont obtenus après déprotection de l'amine (si nécessaire) par addition sur un isocyanate R3-N=C=O ou condensation sur un acide ou halogénure d'acide. Les intermédiaires 7 sont préparés par réaction de type Buchwald, en présence d'un catalyseur dérivé de palladium (par exemple, acétate de palladium (II) ou tris- (dibenzylideneacetone)-dipalladium(o)), d'une molécule ligand (par exemple, rac- 2,2'bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl : BINAP) et d'une base (tertbutylate de sodium ou carbonate de césium) dans le toluène à 100 C, suivie par une réaction de saponification. Les composés hétérocycliques 9 et 10 sont synthétisés par des méthodes classiques de synthèse des hétérocycles avec dans le cas du composé 10 (avec R4 = n-propyle) par exemple, condensation de l'hydrazide butyrique et cyclisation en chauffant à 105 C en présence de l'oxyde de phosphore trichloré. Les esters 11 peuvent être préparés par exemple par estérification avec des alcools HO(CH2)nRs. Les composés 12 sont obtenus par réaction d'amidification avec une amine de type HNR'R" aliphatique ou cyclique. Pour la préparation des composés correspondant à la formule générale avec X = 0, le schéma réactionnel est décrit dans la figure 2. L'intermédiaire 18 peut être obtenu selon deux voies : - par réaction de type Suzuki entre le composé 15 et l'acide 4-hydroxybenzèneboronique préalablement préparé. Comme décrit dans la figure 1, le composé 15 est obtenu à partir des composés 13 et 14 par addition sur un isocyanate R3-N=C=O ou condensation sur un acide ou halogénure d'acide ou - par réaction de déprotection du composé 17 préalablement obtenu par réaction de type Suzuki entre l'acide boronique 1 et le 4-bromophénol protégé puis condensation sur un acide ou halogénure d'acide ou addition sur un isocyanate R3-N=C=O. Le composé 18 conduit au composé 20 par réaction de couplage avec le dérivé fluoré 19 en présence d'une base (par exemple, carbonate de potassium) dans un solvant polaire (diméthylacétamide) suivie par une réaction de saponification. Les composés 21 à 24 sont obtenus selon les méthodes classiques utilisées pour l'obtention des dérivés 9 à 12. La préparation des composés pour lesquels X = S ou CH2 dans la formule générale est décrite par la figure 3. L'intermédiaire 25 est obtenu par réaction de couplage entre le dérivé 5 ou 6 (leur synthèse est décrite dans la figure 1) et un mercaptobenzoate de méthyle commercial, en présence d'un agent réducteur (tétraborohydrure de sodium par exemple) et d'un catalyseur dérivé de Nickel (NiBr2bipy). Le composé 26 est obtenu par un couplage de Suzuki entre le composé 15 (décrit dans la figure 2) et l'acide 4-formyl-benzèneboronique. Par réduction de la fonction aldéhyde en alcool par le tétraborohydrure de sodium dans le méthanol, l'intermédiaire 27 est obtenu. Le dérivé 28 est préparé par bromation du composé 27 par du tétrabromure de carbone par exemple, en présence de triphénylphosphine. Une réaction de type Suzuki entre le dérivé 28 et un acide méthoxycarbonylphénylboronique commercial catalysée par le tétrakistriphénylphosphinopalladium, dans le diméthyléther de l'éthylène glycol conduit au composé 29. La saponification des composés 25 et 29 permet l'obtention du dérivé de formule générale 30. L'obtention des composés 31 à 34 est réalisée selon les méthodes classiques décrites pour les dérivés 9 à 12. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, # et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 23. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation Kd app, inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 500 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa et PPAR8, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARy/PPARa ou PPARy/PPAR8 est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (1) pour fabriquer une composition destinée à pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie enté raie, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des ss-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1: 2-[3'-(f[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxyl-naphthaiene-2-carbonyll-methylamino}-methvl)-bichenvl-4-vlaminol-benzoate de méthvle (a) 4'-Bromo-biphenyl-3-carbaldehyde A une solution contenant 20g (71 mmol) de p-iodobromobenzène et 14g (92 mmol) d'acide 3formylbenzène boronique dans du toluène est additionné 89ml (180 mmol) d'une solution 2M de carbonate de potassium puis 4,1 g (3,5 mmol) de tétrakis de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures. Après retour à température ambiante de l'eau est ajouté et les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 99/1.6,2g (23,6 mmol) d'aldéhyde attendu, un solide orange, est isolé avec un rendement de 33%. (b) Chlorhydrate de (4'-Bromo-biphenvl-3-ylmethyl)-methvl-amine A une solution contenant 6,2g (23,6 mmol) de 4'-Bromo-biphenyl-3-carbaldehyde dans 95ml de méthanol est introduit 4,5g (66,2 mmol) de chlorhydrate de méthylamine. Après agitation pendant 10min à température ambiante, 2,3g (37 mmol) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portion. Le milieu réactionnel est agité 16 heures, et de l'eau est additionné. Les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5.1,3g d'un solide blanc, correspondant à l'amine désirée sont isolés. Le chlorhydrate de l'amine est obtenu par précipitation après dissolution dans de l'éther diéthylique puis addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Par filtration, 1.0g (3.3 mmol) de chlorhydrate est obtenu avec un rendement de 14%. (c ) Acide 6-(2-methoxy-ethoxvmethoxv)-2-naphthoïque - 6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylate de méthyle Une solution de 15,7g (83,4 mmol) d'acide 6-hydroxy-2-naphthoique est chauffée à reflux pendant 8 heures dans un mélange de 160 ml de méthanol et 8 ml d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, le produit précipite. Après filtration, lavage avec de l'éther isopropylique, 14,1g de 6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide beige avec un rendement de 84%. - 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylate de méthyle A une solution de 14g (69 mmol) de 6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylate de méthyle dans 180 ml d'un mélange équivolume de tétrahydrofuranne et diméthylformamide, sont additionnés par portions 3,3g (83 mmol) d'hydrure de sodium 60% dans l'huile. Après cessation du dégagement gazeux, 8,7ml (76 mmol) de chlorure de methoxy-ethoxy-méthane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, plongé dans de l'eau glacée, extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane-acétate d'éthyle 80-20.17g de 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 85%. - acide 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-2-naphthoique A une solution de 16,9g (58 mmol) de 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2carboxylate de méthyle dans 200mi de tétrahydrofuranne, 20 ml de méthanol et quelques gouttes d'eau, 12,9g (325 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont additionnés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Puis, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N est additionné jusqu'à obtention d'un pH = 2, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré, concentré sous vide. Le résidu obtenu est lavé à l'heptane, filtré. 14,9g d' acide 6-(2-Methoxyethoxymethoxy)-2-naphthoique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 92%. Point de fusion : 110 C. (d) N-(4'-bromo-biDhenvl-3-vlmethvn-N-methvl-6-(2-Methoxv-ethoxvmethoxvVnaDhthalene-2- carboxylamide A une solution contenant 1 g (3,6 mmol) de chlorhydrate de (4'-Bromo-biphenyl-3-ylmethyl)methyl-amine dans 10ml de dichlorométhane est ajouté 1,1 ml (8,0 mmol) de triéthylamine et 540mg (4,0 mmol) d'1-hydroxybenzotriazole. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, 1 g (3. 6 mmol) d'acide 6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthoïque puis 760mg (4,0 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylam inopropyl)-3-éthyl-carbodiim ide (EDCI) sont introduits. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h puis lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 1,72g (3. 6 mmol) d'amide attendu est isolé avec un rendement de 99%. (e) 2-f3'-((f6-(2-Methox -eymetho)-naphthalene-2-carbonyl]-meth-amino)-methvl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoate de méthyle A une solution contenant 79mg (0,13 mmol) de 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) dans 20ml de toluène sont introduits successivement 1,7g (3,2mmol) de N-(4'bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-6-(2-methoxy-ethoxymethoxy) -naphthalene-2carboxylamide, 22mg (9.80 mmol) d'acétate de palladium, 0,6ml (4. 45 mmol) d'anthranilate de méthyle et 1. 45g (4,45 mmol) de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 8 heures, refroidi, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle (60/40). Après évaporation des solvants, 1,6 g de 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl- amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 83%. Point de fusion : 80 C. EXEMPLE 2: Acide 2-f3'-(f[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyllmethvl-amino }-methvl)-biDhenvl-4-vlamino l-benzoïaue A une solution de 0,8g (1,3 mmol) de 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2- carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoate de méthyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, 0,8ml de méthanol et quelques gouttes d'eau, 80mg (2 mmol) d'hydroxyde de sodium sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 8 heures, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'acétate d' éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30 puis trituré dans l'heptane. 390mg (50%) d' acide 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune. Point de fusion : 72 C. EXEMPLE 3: N-f4'-f2-(2.5-difluoro-benzvlcarbamovl)-phenvlaminol-biphenvl-3vimethyll-N-methyl -6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxvlamide A une solution contenant 20mg (33.8 mol) de l'acide 2- [3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)- naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque (exemple 2) dans 0.4ml de diméthylformamide est ajouté successivement 19mg (50.0 mol) d'O-(7azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 49mg (68.0 mol) de résine PS-carbodiimide et 0.4ml (31 mol) d'une solution de 44. 3mg de 2,5- difluoro-benzylamine dans 4 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 3h30, le milieu réactionnel est filtré et les solvants sont évaporés. Le brut réactionnel est dissout dans 1.5ml de dichlorométhane et 0.4ml de diméthylformamide et 100 mg (274 mol) de résine MPcarbonate sont additionnés. Après 5 heures d'agitation, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 1/1 puis augmentation de la polarité jusqu'à 2/3. 15. 2mg (63%) de N-{4'-[2-(2,5-difluoro-benzylcarbamoyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}- N-methyl-6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin :35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 19,6 min, pureté : 97%, MS (ESI) m/z 716,3 (M+H)+ EXEMPLE 4: N- f4'-r2-Cbenzvl-methvl-carbamovl)-chenvlaminol-bichenvl-3-vlmethvnN-methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthaiene-2-carboxylamide De manière analogue à l'exemple 3, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide 2-[3'-({[6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4- ylamino]-benzoïque (exemple 2) et 0.4ml (31 mol) d'une solution de 37. 5mg de N-methylbenzylamine dans 4 ml de DCM. 13.1mg (56%) de N-{4'-[2-(benzyl-methyl-carbamoyl)- phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2- carboxylamide sont obtenus. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin :35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 19,0 min, pureté : 97,6%, MS (ESI) m/z 694,3(M+H)+ EXEMPLE 5: 2-f3'-rCMethvl-octanovl-amino)-methvll-bichenvl-4-vlamino}-benzoate de méthyle (a) N (4'-bromo-biphenyl-3- Ir methyl -N methyl-octano la A une solution de 2g (6,4 mmol) de chlorhydrate de (4'-Bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-methylamine obtenu comme décrit dans l'exemple 1 b), dans 25ml de tétrahydrofuranne et 2,7ml (19,2 mmol) de triéthylamine, 1,2ml (7,0 mmol) de chlorure d'octanoyle sont additionnés goutte à goutte à température ambiante. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est plongé dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20. 1,7g (66%) de N (4'-bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide sont obtenus. (b) 2-{3'-jjMethvl-octanoyl-aminoLmeth]-biphenXl-4-ylamino}-benzoate de méthyle A une solution contenant 78mg (0,13 mmol) de BINAP dans 2 ml de toluène est introduit 19mg (8,4 mmol) d'acétate de palladium, puis successivement , 1,7g (4,2mmol) de N-(4'- bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide,25 ml de toluène, 0,65ml (5 mmol) d'anthranilate de méthyle et 0,56g (5,9 mmol) de tertbutoxyde de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 24h. 78mg (8,4 mmol) de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (Pd2dba3) , 78mg (0,13 mmol) de BINAP et 1,9g (5,9 mmol) de carbonate de césium sont additionnés puis le milieu réactionnel est à nouveau chauffé pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, acidifié à pH 6-7 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle (80/20). Après évaporation des solvants, 1,0g de 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 50%. RMIN 1H (#, CDC13) : 0,6 (m, 3H) ; 1,25-1,35 (m, 8H) ; (m, 2H) ; 2,95 et 2,99 (2s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; et 4,66 (2s, 2H) ; 6,75 (m, 1 H) ; 7,15-7,60 (m, 9H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 9,54 (m, 1 H). EXEMPLE 6: Acide 2-f3'-[(Methyl-octanoyl-aminol-methyll-biphenvl-4-vlaminol-- benzoïque 320mg (0,7 mmol) de 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoate de méthyle obtenu comme décrit dans l'exemple 5 sont placés dans 5ml de tétrahydrofuranne, 1 ml de méthanol et quelques gouttes d'eau. 135mg (3,4 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle, acidifié à pH 6 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 70/30. 200 mg d' acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque sont obtenus avec un rendement de 65% sous la forme d'un solide jaune. RMIN 1H (#, CDC13) : 0,79 (m, 3H) ; 1,17-1,27 (m, 8H) ; 1,66 (q, J = 14 Hz, 2H) ; 2,36 (t, J = 16 Hz, 2H) ; 2,90 et 2,94 (2s, 3H) ; 4,45 et 4,61 (2s, 2H) ; 6,7 (m, 1 H) ; 7,18-7,50 (m, 10H) ; 7,99 (dd, J = 8 Hz et J = 1,5 Hz, 1 H) ; 9,42 (s, 1 H). Point de fusion : 45 C. EXEMPLE 7: 2-(Methvl-(3'-f(methyl-octanovl-amino)-methvll-binhenvl-4-vl-amino)- benzoate de méthvle A une solution de 270mg (0,6 mmol) d'acide 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl- 4-ylamino}-benzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 6) dans 5ml de diméthylformamide, 52mg (1,3 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnés puis 2,5ml d'iodométhane. Après chauffage à 100 C pendant 12 heures, le milieu est refroidi, plongé dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80-20.210mg de 2-(Methyl-{3'- [(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)-benzoate de méthyle sont obtenus avec un rendement de 72% sous la forme d'une huile jaune. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 21,8 min, pureté : 96%, MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)+ EXEMPLE 8: Acide 2-(Methyl-(3'-f(methvl-octanovl-amino)-methyll-binhenyl-4-yl)- amino)-benzoïaue 190mg (0,4 mmol) de 2-(Methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)- benzoate de méthyle sont placés dans 2ml de tétrahydrofuranne, 0,2ml de méthanol et quelques gouttes d'eau. 24mg (0,6 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle, acidifié à pH5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20. 155mg d' acide 2-(Methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)- benzoïque sont obtenus avec un rendement de 84% sous la forme d'une huile jaune. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 18,8 min, pureté : 97%, MS (ESI) m/z 473,4(M+H)+ EXEMPLE 9 : N-(3-Methyl-butyl)-2-f3'-f(methyl-octanoyl-amino)-methyll-biahenyl-4- vlamino}-benzamide A une solution de 500mg (1,1 mmol) d' acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl- 4-ylamino}-benzoïque (exemple 6) dans 15ml de dichlorométhane, sont additionnés successivement 95mg (1,1 mmol) de 3-méthylbutylamine, 160mg (1,2 mmol) de 1hydroxybenzotriazole. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 230mg (1,2 mmol) de EDCI sont additionnés par portions. Le milieu réactionnel est agité de 0 C à température ambiante pendant 6 heures, dilué avec de l'acétate d'éthyle , lavé avec de l'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 530mg de N-(3-Methyl-butyl)-2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-ylamino}-benzamide sont obtenus avec un rendement de 93% sous la forme d'une huile jaune. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 22,8 min, pureté : 99%, MS (ESI) m/z 526,3 (M-H)+ EXEMPLE 10 : N-methyl-N-4'-f2-(5-proayl-f1,3,41oxadiazol-2-vl)-ahenylaminolbiphenvl-3-vlmethvD-octanovlamide (a) N-meth I-(2-hydrazinocarbonYl-phenylaminoLphenyl-3-ylmethyj- octano IaL mide A une solution de 500mg (1,1 mmol) d' acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl- 4-ylamino}-benzoïque (exemple 6) dans 15ml de tétrahydrofuranne , refroidie à 0 C, sont additionnés successivement 0,16ml (1,4 mmol) de 4-méthylmorpholine et 0,2ml (1,5 mmol) d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité est filtré et le filtrat est recueilli dans 5,5ml d'une solution d'hydrazine 1 M dans le tétrahydrofuranne, refroidie à 0 C. Après agitation de 0 C à température ambiante pendant 1 heure, le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 60/40.390mg de N-methyl-N-[4'-(2-hydrazinocarbonyl-phenylamino)- biphenyl-3-ylmethyl]Octanoylamide sont obtenus avec un rendement de 52%. (b)N-methvl-N-(4'-f2-(5-propyl-[1,3.41oxadiazol-2-yl,phenylaminoj-biphenylmeth- octanovlamide A une solution de 350mg (0,74 mmol) de N-methyl-N-[4'-(2-hydrazinocarbonyl-phenylamino)biphenyl-3-ylmethyl]-Octanoylamide dans 10ml de dioxanne, 0,36ml (2,2 mmol) de triméthylorthobutyrate et 9,6 l (0,15 mmol) d'acide méthanesulfonique sont additionnés puis le mélange est chauffé à 105 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le milieu est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une soluition saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30.270mg de N- methyl-N-{4'-[2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}- octanoylamide sont obtenus avec un rendement de 70% sous la forme d'une huile orange. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 23,9 min, pureté : 97%, MS (ESI) m/z 525,4 (M+H)+ EXEMPLE 11 : N-methvl-N-f4l-r2-MH-tetrazol-5-vn-phenvlamino1-biphenvl-3-vlmethvl)octanovlamide (a) N-methyl-N-[4'-(2-cyano-phenylamino -biphenyl-3-ylmethyll-octanoylamide De manière analogue à l'exemple 1(e), à partir de 1,0g (2,5 mmol) de N-(4'-bromobiphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide obtenu comme dans l'exemple 5 (a), et de 0,4g (3,5 mmol) d'anthranilonitrile, 1,0 g de N-methyl-N-[4'-(2-cyano-phenylamino)-biphenyl-3- ylmethyl]-octanoylamide est obtenu avec un rendement de 96%. (b) N-meth{4'-[2-(1H-tetrazol-5yl)-phenylaminoLbiphen-3- lymethrl-octanoylamide A une solution de 500mg (1,14 mmol) de N-methyl-N-[4'-(2-cyano-phenylamino)-biphenylylmethyl]-Octanoylamide dans 5ml de 1-méthyl-2-pyrolidinone, sont additionnés 230mg (1,7 mmol) de chlorhydrate de triéthylamine et 220mg (3,4 mmol) d'azoture de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à 150 C pendant 4 heures. Après refroidissement, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N est additionnée au milieu réactionnel jusqu'à pH 4, puis une extraction avec de l'acétate d'éthyle est réalisée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange dichlorométhane-méthanol 95-5.369mg de N- methyl-A/-{4'-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-octanoylamide sont obtenus avec un rendement de 68% sous la forme d'une huile jaune. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0,1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25min : 5%B, 30min. 5% B, débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 19,6 min, pureté : 96%, MS (ESI) m/z 483,3 (M+H)+ EXEMPLE 12 : 3-f3'-(f6-(2-Methoxv-ethoxvmethoxy)-naahthalene-2-carbonvll-methvlaminoVmethvQ-biphenvl-4-vlammoi-benzoated'éthvle De manière analogue à l'exemple 1 (e), à partir de 5,9g (11 mmol) de N-(4'-bromo-biphenyl-3ylmethyl)-N-methyl-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide préparé comme décrit dans l'exemple 1(d) et de 2,5g (15,4 mmol) de 3-Amino-benzoate d' éthyle, 6,8g de 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 90% sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 85-86 C. EXEMPLE 13: Acide 3-f3'-(f[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxyl-naphthalene-2-carbonyllmethvl-aminoT-methvD-biphenvl-4-vlaminol-benzoïaue A une solution de 500mg (0,8 mmol) de 3-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2- carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoate d'éthyle dans 10ml de tétrahydrofuranne, 1ml de méthanol, 1,2ml (1,2 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 M sont additionnés. Après chauffage à 50 C pendant 18 heures, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'acétate d' éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 60/40. 480mg d' acide 3-[3'-({[6-(2-Methoxy- ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]- benzoïque sont obtenus avec un rendement de 60% sous la forme d'une meringue jaune. Point de fusion : 60 C. EXEMPLE 14: 3-(3'-;f(6-Hydroxy-naahthalene-2-carbonyl)-methyl-aminol-methyl)biDhenvl-4-vlamino )-benzoate d'éthvle A une solution de 1,2g (1,9 mmol) de 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoate d'éthyle dans 10ml de méthanol et 10ml de tétrahydrofuranne, 1 ml d'acide sulfurique concentré est additionné. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 60/40. 1 g de 3-(3'-{[(6- Hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)-benzoate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 80% sous la forme d'une meringue beige. Point de fusion : 90 C. EXEMPLE 15: Acide 3-(3'-f(6-Hvdroxv-naahthalene-2-carbonyl)-methvl-aminol-methyl- biphenyl-4-ylamino) -benzoïque De manière analogue à l'exemple 13, à partir de 820mg (1,5 mmol) de 3-(3'-{[(6-Hydroxy- naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)-benzoate d'éthyle et 4,3ml (4,3 mmol) d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de lithium, 770mg d' acide 3-(3'- {[(6-Hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)-benzoïque sont obtenus sous la forme d'une meringue jaune avec un rendement de 78%. Point de fusion : 105 C. EXEMPLE 16: /V-methvl-A/-(4'-r3-(4-methvl-piperidine-1-carbonvn-phenvlaminolbiphenvl-3-vlmethvl) 6-l2-Methoxv-ethoxvmethoxv)-naDhthalene-2-carboxvlamide A une solution de 700mg (1,2 mmol) d' acide 3- [3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)- naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque dans 15ml de dichlorométhane, sont additionnés successivement 0,18ml (1,3 mmol) de triéthylamine, 170mg (1,3 mmol) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,14ml (1,2 mmol) de 4-méthyl-pipéridine. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis 250mg (1,3 mmol) d'EDCI sont ajoutés. Après agitation de 0 C à température ambiante pendant 6 heures, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau, extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 50/50. 810mg de N- methyl-N {4'-[3-(4-methyl-piperidine-1-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl} 6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 62%. Point de fusion : 60 C. EXEMPLE 17: A/-methvl-/V-{4'-r3-(morpholine-4-carbonvl)-phenvlaminol-biphenvl-3vlmethvl)-6-(2-Methoxv-ethoxvmethoxv)-naphthalene-2-carboxvlamide De manière analogue à l'exemple 16, à partir de 650mg (1,1 mmol) d' acide 3-[3'-({[6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)-biphenyl-4- ylamino]-benzoïque et de 0,1 ml (1,1 mmol) de morpholine, 720mg de N-methyl-N-[4'-[3- (morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)- naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus sous la forme d'une meringue blanche avec un rendement de 69%. Point de fusion : 68-70 C. EXEMPLE 18: N-methvl-N-f 4'-r3-( 4-methvl-DiDeridi ne-1-carbonvl}-Dhenvlamino 1biahenvl-3-vlmethvl-6-Hvdroxv-naahthalene-2-carboxvlamide De manière analogue à l'exemple 14, à partir de 150 mg (0,22 mmol) de N-methyl-N-{4'-[3- (4-methyl-piperidine-1-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide, 130mg de N-methyl-N-{4'-[3-(4-methyl- piperidine-1-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-Hydroxy-naphthalene-2- carboxylamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 100%. Point de fusion : 90 C. EXEMPLE 19: Amethvl-/V-l4'-r3-(morpholine-4-carbonvl)-phenvlamino1-biphenvl-3vi methvl}-6-Hvdroxv-naDhthalene-2-carboxvlamide De manière analogue à l'exemple 14, à partir de 160mg (0,24 mmol) de N-methyl-N-{4'-[3- (morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)- naphthalene-2-carboxylamide, 120mg de N-methyl-N-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)- phenylamino ]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 86%. Point de fusion : 92 C. EXEMPLE 20: Acide 3-f3'-[(Methyl-octanoyl-aminol-methyll-biphenvi-4-vlaminolbenzoïaue (aL{3'-[lmethLrl,-octanoyl-amino -methyl]-biphenylamino-benzoate d'éth De manière analogue à l'exemple 1(e), à partir de 500mg (1,24 mmol) de N-(4'-bromo- biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide préparé comme décrit en 5 (a) et de 0,26ml (1,74 mmol) de 3-amino-benzoate d'éthyle, 570mg de 3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]biphenyl-4-ylamino}-benzoate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 95%. (b) acide 3-(3'-r(Methvl-octanovl-amino)-methvll-biphenvl-4-ylamino)-benzoïque De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 500mg (1 mmol) de 3-{3'-[(methyl-octanoyl- amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoate d'éthyle, 390mg d' acide 3-{3'-[(methyloctanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque sont obtenus sous la forme d'une meringue jaune avec un rendement de 83%. Point de fusion : 58 C. EXEMPLE 21: 2-f3'-rlMethvl-octanovl-amino)-methvll-biDhenvl-4-vloxv}-benzoate d'éthyle (a) (3-Bromo-benzyl)[carbamate de tert-butyle A un mélange de 40,7g (183 mmol) de chlorhydrate de 3-bromobenzylamine, 26ml de triéthylamine (183 mmol) et 450ml de dichlorométhane, 40g (183 mmol) de dicarbonate de di tert-butyle sont additionnnés par petites quantités, à température ambiante. Après 18 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 46g de (3bromo-benzyl)- carbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 88%. (b) (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle. A une solution de 128g (447 mmol) de (3-bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle dans 800ml de DMF, 19g (475 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont additionnés par petites quantités et le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégagement gazeux. 29,3ml (470 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés goutte à goutte et l'agite est maintenue pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 152,5g de (3-bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 92%. (c) (4'-Hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle A une solution de 10g (33 mmol) de (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle, 8,3g (60 mmol) d'acide 4-hydroxybenzène boronique dans 100ml de diméthyl éther de l'éthylène glycol, sont additionnés goutte à goutte 41,6ml (83,2 mmol) d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2M. Le milieu réactionnel est dégazé et 1,9g (1,7 mmol) de tétrakis de palladium sont ajoutés. Après 12 heures de chauffage à 80 C, le milieu réactionnel est refroidi, dilué avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20.7g de (4'-Hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle sont obtenus sous la forme d'un solide beige avec un rendement de 68%. Point de fusion : 174 C. (d) 2-(3'-f(tert-Butoxvcarbonvl-methvl-aminoVmethyll-biphenvl-4-vloxv>-benzoated' éthvle A une solution de 4g (12,8 mmol) de (4'-Hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle dans 45ml de diméthylacétamide, sont additionnés successivement 2,15g (12,8 mmol) de 2-fluorobenzoate d'éthyle et 1,9g (14 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures, refroidi, dilué avec de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 3,1g de 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl- methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoate d' éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 53%. (e) 2-(3'-Methvlaminomethyl-biphenvl-4-yloxv)-benzoate d'éthvle 3,1 g (6,7 mmol) de 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}- benzoate d'éthyle sont placés dans 50 ml de dichlorométhane et 2,6ml d'acide trifluoroacétique. Après agitation à température ambiante pendant 8 heures, le milieu réactionnel est concentré, placé dans l'eau, ramené à pH 8 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. 2,3g de 2-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4yloxy)-benzoate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile orange avec un rendement de 95%. (f) 2-(3'-f(Methvl-octanovl-amino)-methvl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoated'éthvle De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 2,3g (6,4 mmol) de 2-(3'methylaminomethyl-biphenyl-4-yloxy)-benzoate d'éthyle et 1,1 ml (6,4 mmol) de chlorure d'octanoyle, 2,9g de 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 92%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,5 microns, 2.1x150 mm, phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5mi/min, Gradient : Omin :35% B, 25min : 5%B, 30 min. 5% B,débit : 0,5 ml/min, temps de rétention : 21,5 min, pureté : 99%, MS (ESI) m/z 488,3 (M+H)+ EXEMPLE 22 : Acide 243'-KMethvl-octanovl-aminoVmethvn-biphenvl-4-vloxv)- benzoïaue De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1 g (2 mmol) de 2-{3'-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoate d'éthyle, 800mg d'acide 2-{3'-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 85%. Point de fusion : 115 C. EXEMPLE 23 - TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptyl- ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl-4-[4- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPARS et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-ssGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, 8, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation : PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Composés Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1 : acide 2-(4-{2-[3-(2,4- 200 n.a. n.a. Difluoro-phenyl)-1-heptyl-ureido]-ethyl}- 200 n.a. phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique Référence 2 : acide{2-Methyl-4-[4- n. a. n. a. methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl)- n.a. 10 n.a. thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}acetique Référence 3 : n. a n.a. 30 2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}- n.a. thiazolidine-2,4-dione Exemple 2 n.a. n.a. 30 Exemple 8 n.a. n.a. 250 Exemple 16 n.a. n.a. 120 Exemple 17 n.a. n.a. 500 n.a. signitie non actif Ces résultats montrent l'affinité des composés pour PPAR-y et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARy, comparé à l'affinité des composés pour le sous-type PPARa ou pour le sous-type PPAR#. EXEMPLE 24 - COMPOSITIONS Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 7 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 1 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 1 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arôme qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 10 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 9 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 13 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 17 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante : (I) dans laquelle - R1 représente un radical de formules suivantes : (a) (b) (c) R4, R5, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radicale alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; - R5 représente : - un radical O-(CH2)n-R6 - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, - le radical #N#R' R" R6, R', R" et n ayant les significations ci-après, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical -(CH2)n-R6; R6 et n ayant les significations ci-après, - R6 représente un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle; un radical hétérocyclique, le radical NH-CO-R7, le radical NH-CO-O-R7, ou le radical N-R7R8 ; R7 et R8 ayant les significations ci-après, - n peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène (CH2) ou NR9 ; - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle ; - A représente une liaison de structure suivante : - (CH2)m-(N-R10)p-(CO)q-(D)r- D, r, q, p, m ayant les significations données ci-après, R10 ayant la signification donnée ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical NR11 ou un radical CH2 ; R11 ayant la signification donnée ci-après, - m, p, q et r identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - Rio et R11 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R12 ; R12 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ; et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle ou propyle. 4/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux polyethers sont choisis parmi les radicaux polyethers ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompus par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome. 7/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitué par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen- 2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 11/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 12/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : 1. 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoate de méthyle 2. Acide 2-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque 3. N-{4'-[2-(2,5-Difluoro-benzylcarbamoyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl -6- (2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 4. N- {4'-[2-(Benzyl-methyl-carbamoyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6-(2- methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 5. 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoate de méthyle 6. Acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque 7. 2-(Methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)-benzoate de méthyle 8. Acide 2-(methyl-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-amino)-benzoïque 9. N-(3-Methyl-butyl)-2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzamide 10. N-Methyl-N-{4'-[2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}- octanoylamide 11. N-Methyl-N-{4'-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-octanoylamide 12. 3-[3'-({[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoate d'éthyle 13. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylamino]-benzoïque 14. 3-(3'-{[(6-Hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)- benzoate d'éthyle 15. Acide 3-(3'-{[(6-hydroxy-naphthalene-2-carbonyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylamino)-benzoïque 16. N-methyl-N-{4'-[3-( 4-methyl-piperidine-1-carbonyl)-phenylamino ]-biphenyl-3-ylmethyl} 6- (2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 17. N-methyl-N-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 18. N-methyl-N-{4'-[3-(4-methyl-piperidine-1-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6- Hydroxy-naphthalene-2-carboxylamide 19. N-methyl-N-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-ylmethyl}-6-Hydroxy- naphthalene-2-carboxylamide 20. Acide 3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque 21. 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoate d'éthyle 22. Acide 2-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yloxy}-benzoïque 23. Acide 2-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-benzoique 24. Acide 2-{[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-methyl-amino}-benzoique 25. Acide 2-(3'-{[methyl-(quinoxaline-6-carbonyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylamino)- benzoique 26. Acide 2-(3'-{[(2-1 H-benzoimidazol-2-yl-acetyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylamino)-benzoique 27. Acide 2-[3'-(1-methyl-3-thiophen-3-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-benzoique 28. Acide 2-[3'-(3-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-benzoique 29. 1-Methyl-1-{4'-[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-biphenyl-3-yl}-3-naphthalen-2-yl- urée 30. N-Methyl-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-ylamino]-N-phenethyl- benzamide 31. Acide 3-{methyl-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-yl]-amino}-benzoique 32. 3-(3'-{[M ethyl-( quinoxaline-6-carbonyl)-amino ]-methyl}-biphenyl-4-ylam ino )-benzoate d' isobutyle 33. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-methyl-amino}- methyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-benzoique 34. Acide 2-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-ylsulfanyl}- benzoique 35. Acide 2-[3'-(3-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yloxy]-benzoique 36. 3-(3'-{[Methyl-( qui noxaline-6-carbonyl)-am ino ]-methyl}-biphenyl-4-yloxy)-benzoate de 2morpholin-4-yl-ethyle 37. N-{4'-[3-(2-Dimethylamino-ethylcarbamoyl)-phenoxy]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-6-(2- Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide 38. Acide 3-[3'-({[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carbonyl]-amino}-methyl)- biphenyl-4-ylamino]-benzoique 39. Acide 3-{3'-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yloxycarbonylmethyl]-biphenyl-4- ylamino}-benzoique 13/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente un radical de formule (b), où R5 est préférentiellement un groupement hydroxyle, un radical hétérocyclique ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2N(R10)-CO- ou -N(R10)-CO-(D)r- avec r=0 ou 1 ; - R3 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle ; - X représente un atome d'oxygène ou un radical NR9 où Rg est préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 14/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15/ Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la' concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 16/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 14 ou 15 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à titre de médicament. 18/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 19/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 20/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 21/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 22/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.