Brevet FR2857592A1 — publié le 20050121

Nouveau procédé de préparation de microparticules La présente demande concerne un nouveau procédé de préparation, par coacervation, de microparticules à base d'au moins un polymère biodégradable et d'au moins un principe actif, ainsi que les microparticules susceptibles d'être obtenues par un tel procédé. L'intérêt de la microencapsulation de principes actifs par des polymères biodégradables pour la préparation de formulation à libération prolongée n'est plus à démontrer surtout pour des traitements de quelques semaines ou plus, ou pour des traitements à administration répétée. Le procédé d'encapsulation par coacervation est une des méthodes dont on dispose aujourd'hui pour la préparation de microparticules. De façon très générale, un procédé par coacervation comprend les étapes suivantes : - l'étape de coacervation : elle consiste en l'ajout d'une solution ou suspension de particules de principe actif dans une solution contenant le polymère d'encapsulation puis l'ajout, dans le mélange ainsi obtenu, d'un agent de coacervation ; du polymère et du principe actif, il entraîne la précipitation du polymère et l'encapsulation de la solution ou de la suspension du principe actif par le polymère sous forme de microgouttelettes : c'est le début de la formation de microparticules. - l'étape de durcissement : on ajoute ensuite un solvant appelé agent de durcissement ; cet agent de durcissement doit être miscible avec le solvant du polymère mais également avec l'agent de coacervation. Sa miscibilité avec le solvant du polymère va donc entraîner l'extraction du solvant du polymère hors des microparticules et par conséquent le durcissement de ces dernières. Sa miscibilité avec l' agent de coacervation va permettre d'éliminer cet agent. - l'étape de filtration et de séchage : le mélange final obtenu est filtré afin de récupérer les microparticules ainsi formées qui sont ensuite séchées pour éliminer au maximum le ou les solvants résiduels. Cette dernière étape peut être suivie, si nécessaire, d'une étape de lyophilisation et /ou une étape de radiostérilisation. Selon les procédés de coacervation standard, le principe actif, sous forme de solution ou de suspension de principe actif généralement broyé, conserve son état initial tout au long de la mise en #uvre du procédé : ainsi, lorsque le principe actif se trouve initialement en solution, le principe actif est alors encapsulé sous forme de gouttelettes dans la matrice polymérique, comme cela est décrit dans le brevet EP 52510. La présente invention propose un nouveau procédé de préparation de microparticules par coacervation qui présente des avantages industriels tels que un taux d'encapsulation relativement élevé et le fait de pouvoir éviter la radiostérilisation. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation, par coacervation, de microparticules à base d'au moins un polymère d'encapsulation biodégradable et d'au moins un principe actif, comprenant - l'étape de coacervation : une solution du principe actif est ajoutée à une solution du polymère d'encapsulation puis, dans le mélange ainsi obtenu, on ajoute un agent de coacervation qui est non-solvant du polymère et du principe actif, permettant la formation de microparticules natives ; - l'étape de durcissement correspondant à l'ajout d'un agent de durcissement; et enfin - l'étape de récupération des microparticules ainsi obtenues après filtration et séchage, ledit procédé caractérisé en ce que le solvant du principe actif est miscible avec le solvant du polymère et, dans le mélange de solvants du principe actif et du polymère, le polymère est soluble alors que le principe actif est insoluble ce qui entraîne la précipitation du principe actif lors du mélange des solutions de principe actif et du polymère. Selon le procédé de la présente invention, le principe actif se trouve initialement en solution mais, en raison du choix particulier quantitatif et qualitatif des solvants du principe actif et du polymère, le principe actif précipite lors du mélange des solutions de principe actif et du polymère qui s'effectue pendant l'étape de coacervation : dans les microparticules ainsi formées, le principe actif est dispersé sous forme solide dans la matrice polymérique. Le fait de travailler initialement avec une solution du principe actif et non une suspension, est relativement intéressant d'un point de vue industriel car il peut permettre une filtration stérilisante de la solution du principe actif. Une telle filtration évite la radiostérilisation finale des microparticules si, bien entendu, le procédé est réalisé dans des conditions aseptiques. L'absence d'une étape finale de stérilisation est particulièrement avantageuse pour des principes actifs sensibles aux radiations tels que les peptides mais également pour la mise en #uvre du procédé dans des pays qui, d'un point de vue réglementaire, n'apprécient pas ou peu la radiostérilisation. Par ailleurs, en solution, les caractéristiques physiques du principe actif sont moins contraignantes par rapport à une suspension où la structure physique du principe actif est majeure. L'utilisation d'une solution évite également l'étape de broyage du principe actif nécessaire pour une mise en suspension du principe actif. En effet la taille du principe actif après précipitation obtenue lors du mélange des solutions de principe actif et du polymère, est comparable à celle du principe actif après broyage selon le procédé de coacervation standard. De plus, les particules de principe actif après précipitation dans ces conditions sont plus sphériques et ont moins tendance à s'agglomérer que le principe actif broyé, ce qui facilite son encapsulation. Enfin, le procédé selon l'invention permet d'atteindre un taux d'encapsulation de l'ordre de 75 % et plus et donc une perte minimum de principe actif lors de la mise en #uvre. Selon la présente demande, le terme principe actif recouvre une substance à activité thérapeutique ou un mélange de telles substances. Le principe actif est choisi de préférence parmi les composés à activité thérapeutique qui nécessite des administrations répétées chez le patient et dont la présentation sous forme de microparticules à libération prolongée est adaptée au traitement considéré. Parmi les principes actifs que l'on peut administrer sous forme de composition à libération prolongée, on peut citer comme exemple et de façon non limitative les types de composés suivants : peptide, polypeptides ou protéines telles que l'hormone libérant l'hormone lutéinisante (LHRH) ou analogues, les hormones de croissance (GH) ou analogues, l'hormone libérant l'hormone de croissance (GHRH) ou analogues, le peptide libérant l'hormone de croissance (GHRP) ou analogues, l'hormone adrénocortico-trophine (ACTH) ou analogues, l'hormone mélanotrope (MSH) ou analogues, l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ou analogues, l'hormone libérant la thyrotropine (TRH) ou analogues, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ou analogues, l'hormone parathyroïdienne (PTH) ou analogues, la somatostatine ou analogues, l'hormone de libération de la gonatropine (GnRH) ou analogues, glucagon like peptide-1(GLP-1) ou analogues. Parmi les analogues de la somatostatine, on peut citer le lanréotide ou les composés tels que décrits dans la demande WO 95/04752, et plus particulièrement le peptide de formule [4-(2-hydroxyethyl)]-l-piperazinylacetyl-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr- NH2 (peptide nommé ci-après dans la présente demande peptide 1). Parmi les analogues du GLP-1, on peut citer les composés tels que décrits dans la demande WO 00/34331, et plus particulièrement le peptide de formule [Aib 8,35] hGLP-1 (7-36)NH2 (peptide nommé ci-après dans la présente demande peptide 2). Bien entendu on peut également envisager d'encapsuler d'autres composés à activité thérapeutique tels que des agents anticancéreux, des analgésiques, des agents antiinflammatoires, des antidiabétiques. Le principe actif est mis en solution dans un solvant appelé solvant du principe actif. Le solvant du principe actif doit être miscible avec le solvant du polymère. Par ailleurs, dans le mélange du solvant du principe actif et du solvant du polymère, le principe actif est insoluble. Pour obtenir une stérilisation par filtration en début de procédé, la solution de principe actif doit être filtrable, et de préférence filtrable sur 0,22 m. En effet, selon la Pharmacopée Européenne (Version 4.05, ≈5.1.1.), une filtration sur 0,22 m est stérilisante. Le terme solvant tel qu'utilisé dans la présente demande correspond à un solvant ou un mélange de solvants miscibles entre eux. Dans le cas d'un principe actif de type peptide, le solvant utilisé peut être choisi parmi l'eau, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool benzylique et le propanediol, des acides liquides organiques tels que l'acide acétique ou l'acide lactique, ou bien des mélanges de ces derniers. Le terme polymère tel qu'utilisé dans la présente demande représente soit un polymère soit un copolymère, soit un mélange : mélange de polymères, mélanges de copolymères ou bien mélanges de polymères et copolymères. Un polymère d'encapsulation selon l'invention peut être un homopolymère choisi parmi : poly (lactides), poly (glycolides), polyanhydrides, polyorthoesters, poly(acide glutamique), poly(acide aspartique), poly(acide maléique), poly(acide succinique), poly(acide itaconique), poly(acide malique), poly(acide fumarique), les polymères acryliques tels que le poly(acide acrylique), le poly(acide méthacrylique), poly (p-dioxanones), poly(amino-acides),poly(s-caprolactone), polycarbonates, polyacétals, polysaccharides tels que les polymères cellulosiques (hydroxyméthyl cellulose, hydroxypropylméthyl cellulose), ou bien un copolymère de ces derniers. Ainsi, selon la présente invention, le polymère peut être un homopolymère ou copolymère des poly (lactides) poly (glycolides) par exemple un PLA 100, un PLGA 50/50 ou un PLGA 75/25. Le polymère d'encapsulation est également mis en solution dans un solvant appelé solvant du polymère. Le solvant du polymère doit être miscible avec le solvant du principe actif. Par ailleurs, le polymère est soluble dans le mélange du solvant du principe actif et du solvant du polymère. Pour obtenir une stérilisation par filtration en début de procédé, la solution de polymère doit être filtrable au même titre que la solution de principe actif, et de préférence filtrable sur 0,22 m. De préférence, la viscosité de la solution de polymère est inférieure à 25 mPa.s. Le solvant du polymère peut être choisi parmi les solvants halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chloroéthane, le dichloroéthane et le trichloroéthane, les éthers tels que l'éther éthylique et l'éther isopropylique, les esters tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle, les cétones tels que l'acétone, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, et les carbonates tels que le carbonate de diéthyle, ou bien des mélanges de ces derniers. De préférence, le solvant du polymère selon l'invention est un solvant halogéné et plus particulièrement le dichlorométhane. L'agent de coacervation peut être choisi parmi les huiles minérales ou végétales nonsolvant du polymère telles que l'huile de silicone, d'arachide, de soja, de blé, de coton, de noix de coco, de lin. De préférence, l'agent de coacervation est l'huile de silicone. L'agent de durcissement peut être choisi parmi les agents de durcissement communément utilisés dans les procédés de coacervation standard tels que l'hexane, l'heptane ou le cyclohexane. Cependant, en raison de leur caractère toxique (classe 2 et 3 ICH (International Conference of Harmonisation) - Topic Q3C ("Impurities : residual solvants")), leur quantité en tant que solvant résiduel est limitée et leur caractère inflammable impose des installations spécifiques d'un point de vue industriel. L'agent de durcissement peut également être choisi parmi des composés considérés comme non toxique (non classés ICH Q3C) et non inflammable. On peut citer comme exemple les excipients de type oléagineux (Pharmacopée Américaine USP 24 - NF 19) tels que les benzoates de (C12-C15)alkyle, les huiles d'amande, de blé, d'olive, de coton, d'arachide, de sésame, de carthame, de soja, les huiles minérales, squalane, des (Ci-C6)alkyl esters d'acide gras à longue chaîne contenant de 12 à 18 atomes de carbone et plus particulièrement les esters éthyliques et isopropyliques tels que l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle et le palmitate d' isopropyle. Les définitions des termes "miscible" et "soluble" sont les définitions de la Pharmacopée Européenne. Selon la Pharmacopée Européenne (≈1. 4, Edition 4. 05), le terme "miscible" est utilisé dans le cas d'un liquide miscible en toutes proportions avec le solvant indiqué et le terme "soluble" signifie que 10 à 30 ml de solvant sont nécessaires pour dissoudre 1 g de substance (soit une solubilité > 33 mg/ml). Pour limiter les pertes de principe actif, le ratio principe actif / polymère (m/m) est de préférence inférieur ou égal à 30 %. La concentration de la solution de principe actif est supérieure ou égale à 50 mg/ml et de préférence comprise entre 70 et 170 mg/ml. De préférence la quantité de solvant du principe actif est de 10 ml pour 100 à 400 ml de solvant du polymère. La quantité de solvant de durcissement est supérieure à 1,5 1 pour 100 ml de solvant du polymère. De préférence la quantité de solvant de durcissement est d'environ 101 pour 150-300 ml de solvant du polymère. La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le procédé est mis en #uvre dans des conditions aseptiques. La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que la solution du principe actif et la solution du polymère sont préalablement stérilisées. De préférence, la stérilisation est effectuée par filtration. Lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention et tel que défini ci-dessus, le principe actif est de préférence un peptide, et de manière très préférentielle un peptide choisi parmi les analogues de la LHRH, les analogues de la somatostatine, les analogues du GLP-1, et plus particulièrement, le lanréotide, le peptide 1 ou le peptide 2 tels que définis ci-dessus. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le polymère est un homopolymère ou copolymère des poly (lactides) poly (glycolides), un mélange de ces derniers ; et de préférence un PLGA, copolymère des poly (lactides) poly(glycolides). La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus et caractérisé en ce que l'agent de durcissement est un (Ci-C6)alkyl ester d'acide gras à longue chaîne contenant de 12 à 18 atomes de carbone et plus particulièrement un ester éthylique ou isopropylique d'un acide gras à longue chaîne contenant de 12 à 18 atomes de carbone. De manière très préférentielle, l'agent de durcissement selon la présente invention est choisi parmi le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle et l'oléate d'éthyle. La présente invention a également pour objet des microparticules susceptibles d'être obtenues selon un procédé tel que défini ci-dessus. Selon les conditions utilisées, les microparticules obtenues peuvent présenter une taille de 1 à 200 m et une libération prolongée in vivo chez le rat après une injection souscutanée ou intramusculaire, pouvant aller jusqu'à 3 mois de libération. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande, ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets et toutes autres références mentionnées dans la présente demande, sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE : Exemple 1 : 0,833 g de peptide 1 sont dissous sous agitation magnétique dans 10 ml d'éthanol à température ambiante pendant 15 min. 10 g de Poly-Lactide Glycolide 50/50 sont dissous sous agitation magnétique dans 143 ml de dichlorométhane, à température ambiante pendant au minimum 1 h. La solution de polymère est alors incorporée dans le réacteur sous agitation (800 tr/min) puis on ajoute la solution peptidique par l'intermédiaire d'une seringue verre 10 ml et munie d'une aiguille. Le peptide précipite, on obtient un trouble. On ajoute alors l'agent de coacervation soit 65 ml d'huile de silicone 350Cs. La suspension de microparticules natives est transférée dans l'agent de durcissement soit 101 de myristate d'isopropyle, sous agitation (900-1000 tr/mn) pendant 20 min. La suspension est filtrée par pression d'azote (2 bars) sur un carter filtre muni d'une membrane 10 m. Les microparticules sont séchées (sur carter filtre) par pression modérée d'azote (environ 1 bar) pendant 2 h puis récupérées sur la membrane du filtre. Les microparticules sont ensuite lyophilisées. Les particules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 50 m et un core-loading de 5 % soit un taux d'encapsulation de 77 %. Le profil de libération in vivo chez le rat (2 log de variation entre Cmax et steady state pendant 30 jours), est présenté sur les figures ci-dessous. Exemple 2 : 1,666 g de peptide 1 est dissous sous agitation magnétique dans 10 ml d'éthanol à température ambiante pendant 15 min. 20 g de Poly-Lactide Glycolide 50/50 sont dissous sous agitation magnétique dans 286 ml de dichlorométhane, à température ambiante pendant au minimum 1 h. La solution de polymère est incorporée dans le réacteur sous agitation (1200 tr/min) puis on ajoute la solution peptidique par l'intermédiaire d'une seringue verre 10 ml et munie d'une aiguille. Le peptide précipite, on obtient un trouble. On ajoute l'agent de coacervation soit 100 ml d'huile de silicone 350Cs. La suspension de microparticules natives est transférée dans l'agent de durcissement soit 101d'heptane, sous agitation (900-1000 tr/min) pendant 20 min. La suspension est filtrée par pression d'azote (2 bars) sur un carter filtre muni d'une membrane 10 m. Les microparticules sont séchées (sur carter filtre) par pression modérée d'azote (environ 1 bar) pendant 1 h. Les microparticules sont ensuite récupérées sur la membrane du filtre. Les particules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 60 m et un core-loading de 4,8 % soit un taux d'encapsulation de 75 %. Exemple 3 : 0,765 g de peptide 2 sont dissous dans 10 ml de mélange éthanol/eau 80/20 sous agitation magnétique pendant environ 1 h. 10 g de PLGA 50/50 sont mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane sous agitation magnétique pendant environ 1 h. La solution de polymère est mise sous agitation à 600 tr/min et la solution de peptide est incorporée dans la solution de polymère à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille. Il se produit alors la précipitation du peptide. L'agitation est augmentée à 1000 tr/min et l'agent de coacervation est ajouté soit 70 ml d'huile de silicone 350Cs. La suspension de microparticules natives est transférée dans l'agent de durcissement soit 101 de myristate d'isopropyle, sous agitation (900-1000 tr/min) pendant 20 min. La suspension est filtrée par pression d'azote (2 bars) sur un carter filtre muni d'une membrane 10 m. Les microparticules sont séchées (sur carter filtre) par pression modérée d'azote (environ 1 bar) pendant 2 h puis récupérées sur la membrane du filtre. Les microparticules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 30 m. Exemple 4 : 0,8 g de peptide 2 sont dissous dans 10 ml d'acide acétique sous agitation magnétique pendant environ 1 h. 10 g de PLGA 50/50 sont mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane sous agitation magnétique pendant environ 1 h. La solution de polymère est mise sous agitation à 600 tr/min et la solution de peptide est incorporée dans la solution de polymère à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille. Il se produit alors la précipitation du peptide. L'agitation est augmentée à 800 tr/min et l'agent de coacervation soit 110 ml d'huile de silicone 350Cs est ajouté. Les étapes suivantes sont identiques à celles décrites dans l'exemple 3. Les microparticules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 70 m et un core-loading de 4,85 % soit un taux d'encapsulation de 75 %. Exemple 5 : 0,8 g de peptide 2 sont dissous dans 10 ml de mélange éthanol/acide lactique 90/10 sous agitation magnétique pendant environ 1 h. 10 g de PLGA 50/50 sont mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane sous agitation magnétique pendant environ 1 h. La solution de polymère est mise sous agitation à 600 tr/min et la solution de peptide est incorporée dans la solution de polymère à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille. Il se produit alors la précipitation du peptide. L'agitation magnétique est augmentée à 1000 tr/min et l'agent de coacervation (soit 110 ml d'huile de silicone 350Cs) est ajouté. Les étapes suivantes sont identiques à celles décrites dans l'exemple 3. Les microparticules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 40 m et un core-loading de 5 % soit un taux d'encapsulation de 77 %. Exemple 6 : 1,190 g de peptide 1 sont dissous sous agitation magnétique dans 14 ml d'éthanol à température ambiante pendant 15 min. 10 g de Poly-Lactide 100 obtenu par polycondensation dans un erlen à vis, sont dissous sous agitation magnétique dans 100 ml de dichlorométhane, à température ambiante pendant au minimum 1 h. La solution de polymère est incorporée dans le réacteur sous agitation (600 tr/min) puis on ajoute la solution peptidique par l'intermédiaire d'une seringue verre 10 ml munie d'une aiguille. Le peptide précipite, on obtient un trouble. On ajoute l'agent de coacervation soit 150 ml d'huile de silicone 350Cs. La suspension de microparticules natives est transférée dans l'agent de durcissement soit 1011 d'heptane, sous agitation (900- 1000 tr/min) pendant 20 min. La suspension est filtrée par pression d'azote (2 bars) sur un carter filtre muni d'une membrane 10 m. Les microparticules sont séchées (sur carter filtre) par pression modérée d'azote (environ 1 bar) pendant 1 h et récupérées sur la membrane du filtre. Les particules obtenues sont sphériques et ont une taille moyenne d'environ 35 m et un core loading de 7,7 % soit un taux d'encapsulation de 87 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation, par coacervation, de microparticules à base d'au moins un polymère d'encapsulation biodégradable et d'au moins un principe actif, comprenant - l'étape de coacervation : solution du principe actif est ajoutée à une solution du polymère d'encapsulation puis, dans le mélange ainsi obtenu, on ajoute un agent de coacervation qui est non-solvant du polymère et du principe actif; - l'étape de durcissement correspondant à l'ajout d'un agent de durcissement ;et enfin - l'étape de récupération des microparticules ainsi obtenues après filtration et séchage, ledit procédé caractérisé en ce que le solvant du principe actif est miscible avec le solvant du polymère et, dans le mélange de solvants du principe actif et du polymère, le polymère est soluble alors que le principe actif est insoluble ce qui entraine la précipitation du principe actif lors du mélange des solutions de principe actif et du polymère. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le procédé est mis en #uvre dans des conditions aseptiques. 3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution du principe actif et la solution du polymère sont préalablement stérilisées. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les solutions du principe actif et du polymère sont préalablement stérilisées par filtration. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est un peptide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le peptide est choisi parmi les analogues de la LHRH, les analogues de la somatostatine et les analogues du GLP-1. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le peptide est le lanréotide, le peptide 1 ou le peptide 2. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant du principe actif est choisi parmi l'eau, les alcools, les acides liquides organiques, ou des mélanges de ces derniers. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère est un homopolymère ou copolymère des poly(lactides) et poly (glycolides), un mélange de ces derniers. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère est un copolymère des poly (lactides) poly (glycolides), un mélange de ces derniers. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant du polymère est un solvant halogéné. 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité de solvant du principe actif est de 10 ml pour 100 à 400 ml de solvant du polymère. 13. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de durcissement est un (C1-C6)alkyl ester d'acide gras à longue chaîne contenant de 12 à 18atomes de carbone. 14. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de durcissement est un ester éthylique ou isopropylique d'un acide gras à longue chaîne contenant de 12 à 18 atomes de carbone. 15. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de durcissement est le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle ou l'oléate d' éthyle. 16. Microparticules susceptibles d'être obtenues selon un procédé tel que défini dans l'une des revendications précédentes.