Brevet FR2847251A1 — publié le 20040521

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés bi-aromatiques modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type y (PPARy). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111,1998, p 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vo1.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARa, PPARy et PPAR# (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR 8 est ubiquitaire. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggèrent un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou-D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit des composés PPARy et/ou leur utilisation dans les demandes de brevet suivantes. La demande FR98/02894 décrit l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. La demande WO 01/02543 décrit une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy, présentant une très bonne affinité spécifique pour les PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle - R1 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : c) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 OU d) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R5, R6, X, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R8, R9, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atome de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un groupement (CO)s(Z)tR7 ; Z, R7, s, t ayant les significations données ci-après, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - m, n, p, q, s et t peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR7 ; R7 ayant les significations données ci-après, - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R11 ; R11 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R9 représente - un radical O-(CH2)v-R10 - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical R10, R' et R" ayant les significations données ci-après, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CH2)v-R10 ; R10 et v ayant les significations ci-après, - Rio représente un radical aryl, aralkyle, hétéroaryle; hétérocyclique, le radical NH-CO- Roll, le radical NH-CO-O-R" ou le radical C-R"R,2 ; - v pouvant prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente une liaison de structure suivante : -(CH2)Z (N-R,a)v (CO)X (D)w D, w, x, y, z et R13 ayant les significations données ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR14 ou un radical CH2 ; R14 ayant la signification donnée ci-après, - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; et - R13 et R14 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical-OH. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthyle, éthyle ou propyle. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertiobutoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate d'éthyle 2 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionique 3 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl- 3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 4 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle 5 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl- ureido]-biphenyl-4-yl}-propionique 6 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionique 7 - (S)-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3yl}-methyl-carbamate d'isobutyle 8 - (S)-2-(2-Benzoyt-phenytamino)-3-[3'-(3-heptyi-1 -methyt-ureido)-biphenyt-4-yt]-N- pentyl-propionamide 9- (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 10 - (S)-N-(2-Acetylamino-ethyl)-2-(2-benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl- ureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 11 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-benzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-propionamide 12 - (S)-1-{2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionyl}-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 13 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-N, N-dibenzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionamide 14 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3- heptyl-1-methyl-urée 15 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-(3methyl-butyl)-propionamide 16 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 17 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Nhexyl-propionamide 18 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Npyridin-2-ylmethyl-propionamide 19 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 20 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-benzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-N-methyl-propionamide 21 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-N- phenethyl-propionamide 22 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-[3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-propionamide 23- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-(2,5-difluoro-benzyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methylureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 24 - (S)-4-{2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionyl}-piperazine-1-carboxylate de tert-butyle 25 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-butyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-propionamide 26 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methylureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 27 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Nmethyl-N-phenethyl-propionam ide 28 - (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate d'éthyle 29- Acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoylphenylamino)-propionique 30 - (S)-N-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide 31 - Acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique 32- (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-ethoxycarbonyl- ethylamino)-benzoate d'éthyle 33 - Acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-ethoxycarbonyl- ethylamino)-benzoique 34 - Acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-carboxy- ethylamino)-benzoique 35 - (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate de méthyle 36 - Acide (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propionique 37- Acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert- butoxycarbonylamino-propionique 38 - Acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique 39- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate de butyle 40 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propioniate d'hexyle 41- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de benzyle 42 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yi]propioniate de phenethyle 43 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyi-4-yl]- propioniate de 2-ethyl-hexyle 44- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de 2-morpholin-4-yl-ethyle 45- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de 3-methoxy-benzyle 46 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]propioniate de naphthalen-2-yl-methyle 47 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propioniate de 2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethyle 48- Acide (S,S)-2-(2-amino-4-methylsulfanyl-butyrylamino)-3-[3'-(methylnonanoylamino)-biphenyl-4-yl]-propionique 49 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-propionique 50 - Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-propionylamino)propionique 51 - Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-2-(4-oxo-pentanoylamino)propionique 52 - Acide (S)-2-(3-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 53 - Acide (S)-2-(4-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 54 - (S)-N-{1-Carboxy-2-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-ethyl}-isophthalamate de methyle 55 - Acide (S)-2-(3-Benzoyl-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 56- Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-2-(2-piperidin-4-ylacetylamino)-propionique 57 - Acide (S,S)-2-(2-Amino-3-phenyl-propionylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)biphenyl-4-yl]-propionique 58 - Acide (S)-2-(2-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 59 - Acide (S)-2-benzylamino-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique 60 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(2-methoxy-benzylamino)propionique 61 - (S)-4-( {1-Carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-ethylamino}methyl)-benzoate de methyle 62 - Acide (S)-2-(4-Dimethylamino-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 63 - Acide (S)-2-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyi- 4-yl]-propionique 64 - Acide (S)-2-(4-Butoxy-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 65 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-allylamino)propionique 66 - Acide (S)-3-[3-(3-Heptyl-1-methyl-uroido)-biphenyi-4-yl]-2-[(naphthalen-1-ylmethyl)- amino]-propionique 67 - Acide (S)-2-(4-tert-Butyl-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 68 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(naphthalen-2-ylmethyl)amino]-propionique 69 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenoxy-benzylamino)- propionique 70 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-propionique 71 -Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-pentylamino-propionique 72- Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenethylaminopropionique 73 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(1-methyl-1 H-pyrrol-2ylmethyl)-amino]-propionique 74 - Acide (S)-2-(2-Ethyl-butylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionique 75 - Acide (S)-2-(Cyclohexylmethyl-amino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propionique 76 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(3-methyl-thiophen-2ylmethyl)-amino]-propionique 77 - Acide (S)-2-[(Benzofuran-2-ylmethyl)-amino]-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 78 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[(4-dimethylamino-benzoyl)-methyl- amino]-biphenyl-4-yl}-propionique 79 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[methyl-(naphthalene-2-carbonyl)-amino]- biphenyl-4-yl}-propionique 80 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(methyl-octanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 81 - 4-(3-{1-Carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-ethyl}-ureido)- benzoate d'éthyle 82- Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-ureido)propionique 83 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-{3'-[methyl-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)-amino]-biphenyl-4- yl}-propionique 84 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-{3'-[methyl-(naphthalene-2-carbonyl)-amino]-biphenyl-4- yl}-propionique 85 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-[3'-(hexanoyl-methyl-amino)-biphenyl-4-yl]-propionique 86 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-benzyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 87 - (S)-4-(3-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-carboxy-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-methyl- ureido)-benzoate d'éthyle 88 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4- yl]-propionique 89 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 90 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique 91 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl- ureido]-biphenyl-4-yl}-propionique 92 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-1-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 93- Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-biphenyl-4-yl-1-methyl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionique 94 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[1-methyl-3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique 95 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-heptyloxy-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique Selon la présente invention les composés de formule (1) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : -R1 représente le radical de formule (a) où R5 est préférentiellement un radical benzoyle ou alkyle ester ou le radical de formule (c) avec m et p =0 ou n et p =0 ; - R2 représente le radical de formule (a) où R8 est préférentiellement un radical alkyle ou le radical de formule (b) où Rg est préférentiellement un radical hydroxyle ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2-NR,3-CO- ou -NR13-(CO)x-(D)w- avec w = 0 ou 1 et x = 0 ou 1 ; - R4 représente un radical alkyle ou aryle. Une description générale de la préparation des composés de formule générale 9 à 13 de la figure 1 est donnée ci-dessous. L'intermédiaire 3 est préparé par exemple à partir de la fonction bromée du composé 2 (X = Br) ou une fonction trifluorométhanesulfonyle de 2 (X = OTf) par un couplage de type Suzuki avec des dérivés acides boroniques 1 catalysé par exemple par le tétrakistriphénylphosphinopalladium. Dans le cas où R'"=CHO, le composé 5 peut être préparé par réaction d'aminoréduction avec une amine H2NR14. Les intermédiaires 4 et 8 peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-HNG') par condensation sur une cétone pour former une énamine suivi si la cétone est une cyclohexanone d'une aromatisation en présence par exemple de palladium sur charbon, ou encore par réaction d'amidification sur un acide ou un halogénure d'acide, par addition sur un isocyanate, ou réaction d'aminoréduction sur un aldéhyde. Les composés 6 et 7, si D = N, sont par exemple synthétisés par addition sur un isocyanate O=C=N-R4 et si D = C, par condensation sur un acide ou un halogénure d'acide. Le composé 9 peut être préparé selon la nature de R par saponification ou débenzylation. Les composés hétérocycliques 10 et 11 sont synthétisés par des méthodes classiques de synthèse des hétérocycles avec par exemple dans le cas du composé 11, condensation de l'hydrazine suivi de l'addition d'orthoester en milieu acide. Les esters 12 peuvent être préparés par exemple par estérification avec des alcools HO (CH2)vR11. Les composés 13 sont obtenus par réaction d'amidification avec une amine de type HNR'R". Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, # et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 48. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieur ou égal à 100 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa et PPAR8, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARy/PPARa ou PPARy/PPARS est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergiqué inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes . Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (1) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle a. (S)-2-tert-Butoxycarbonylaminb-3-(4-hydroxy-phenyl)-propioniate d'éthyle La préparation de ce produit est décrite dans la littérature (Houlihan, F.; Bouchard, F.; Frechet, J. M. J.; Willson, C. G.; Can J Chem 1985,63, 153) à partir du (S)-2-amino-3- (4-hydroxy-phenyl)-propioniate d'éthyle, un produit commercial. b. (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)-propioniate d'éthyle A une solution contenant 126g (406mmol) de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4hydroxy-phenyl)-propioniate d'éthyle dans 1.31 de DCM est ajoutés 1 g (8.1 mmol) de 4diméthylaminopyridine et 62ml (447mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à -72 C et 76ml (449mmol) d'anhydride triflique sont additionnés goutte à goutte (t=45min). Après retour à température ambiante, 250ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est récupérée et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu dissout dans du DCM est filtré sur 600ml de silice. 162g de triflate attendu sont obtenus avec un rendement de 90%. c. (3-Bromo-phenyl)-methyl-carbamate de tert-butyle La préparation de ce produit est décrite dans un brevet de Glaxo Wellcome (Sherril, R., WO 99/65870, (23.12.99)) à partir de la 3-bromoaniline, un produit commercial. d. (3-boronic acid-phenyl)-methyl-carbamate de tert-butyle A une solution contenant 150g (524mmol) de (3-Bromo-phenyl)-methyl-carbamate de tert-butyle dans 1.51 de THF refroidit à -78 C est ajouté goutte à goutte (t=1 h30) 315 ml (787mmol) de nBuLi 2. 5M dans l'hexane. 88ml (785mmol) de triméthylborate sont ensuite additionnés lentement (t=30min) à -78 C suivi de l'addition (t=10min) de 1.21 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Après retour à température ambiante, la phase organique est récupérée et la phase aqueuse extraite avec 1.21 d'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est rassemblé et les solvants évaporés. Le produit brut est engagé sans purification dans l'étape suivante. e. (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3'-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-biphenyl-4- yl]-propioniate d'éthyle Dans 1.41 de toluène sous atmosphère d'azote est introduit, 142g (321 mmol) de (S)-2- tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)-propioniate d'éthyle, 132g (524mmol) de (3-boronic acid-phenyl)-methyl-carbamate de tert-butyle, 14. 9g (352mmol) de chlorure de lithium, 400ml (800mmol) d'une solution 2M de carbonate de potassium et 37.2g (32mmol) de tétrakis de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 84 C pendant 35min puis refroidit et filtré sur célite. Après décantation, la phase organique est lavée avec 800ml d'eau et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu dissout dans du dichlorométhane est filtré sur silice. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur 1.4kg de silice avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 9/1. 160g de produit couplé est obtenu avec un rendement de 30%. f. (S)-2-Amino-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle 15g (30.0mmol) de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3'-(tert-butoxycarbonyl-methylamino)-biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle sont dissout dans 150 ml de dichlorométhane. 35ml (450mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés par petites quantités. Le milieu est agité pendant 12h puis amené à pH 9 avec du carbonate de sodium, extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1. 7. 7g de diamine attendue est obtenue avec un rendement de 87%. g. (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle 5,7g (22,1 mmol) de (S)-2-Amino-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle et 5,8g (28,7mmol) de 2-benzoylcyclohexanone sont dissout dans 10ml d'anisole. 0,6g de palladium sur charbon 10% sont ajoutés puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux avec un appareil de Dean-Stark pendant 16h. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sur célite, rincé avec de l'acétate d'éthyle et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3.5.9g de produit souhaité est isolé avec un rendement de 49%. h. (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate d'éthyle 1g (2,1 mmol) de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)- propioniate d'éthyle sont dissout dans 10ml de dichlorométhane. 0,58ml (4,2mmol) de triéthylamine et 0,6ml (3,8mmol) d'heptylisocyanate sont ajoutés. Le milieu est agité pendant 12h puis hydrolysé, extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 1 g de (S)-2-(2-Benzoyl- phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 79%. RMN 1H (CDCI3) 0. 86 (t, J=8Hz, 3H); 1. 32-1.22 (m, 11 H); 1. 42 (m, J=8Hz, 2H); 3.33-3.15 (m, 7H); 4. 12 (m, J=4Hz, 2H); 4. 47 (m, 1 H); 6. 61 (t, J=8Hz, 1 H); 6. 70 (d, J=8Hz, 1 H) ; 7. 62-7.39 (m, 14H); 8. 96 (d, J=8Hz, 1 H) EXEMPLE 2 - Acide (S1-2-(2-Benzovl-phenvlamino)-3-f3'-(3-heatyl-1-methyl-ureidolbiahenvl-4-yll-aroaioniaue 0,75g (1,2mmol) de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle (exemple 1 h) sont dissout dans un mélange de 10ml de tétrahydrofuranne, 1 ml de méthanol et quelques gouttes d'eau. 86mg (2mmol) de lithine est ajoutée. Le milieu est agité pendant 6h puis traité avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 1/1.0.55g d'acide (S)-2-(2Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique est obtenu avec un rendement de 77%. RMN 1H (CDCI3) 0. 85 (t, J=8Hz, 3H); 1. 28-1.22 (m, 8H); 1. 39 (m, J=8Hz, 2H); 3. 16 (m, J=8Hz, 2H); 3. 28 (s, 3H); 3. 42 (m, J=4Hz, 2H); 4. 41 (t, J=4Hz, 1 H); 6. 61 (t, J=8Hz, 1 H); 6. 71 (d, J=8Hz, 1 H) ; 7. 62-7.20 (m, 14H); 8. 96 (m,1H) Point de fusion : 105 C. EXEMPLE 3 - (S)-1-(4'-r2-(2-Benzovl-phenvlamino)-2-(5-propvl-n,3.41oxadiazol-2- )-ethyll-biahenvl-3-yf-3-heptvl-1-methvl-urée A une solution contenant 0,35g (0,6mmol) d'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'- (3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) dans 5ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés 0,2ml (1.8mmol) de 4-méthylmorpholine et 0,22ml (1.7mmol) d'isobutylchloroformate à 0 C. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 18h puis filtré et immédiatement additionné à 3ml (3.0mmol) d'une solution d'hydrazine 1 M dans du tétrahydrofurane à 0 C. Après retour à température ambiante, le mélange est agité pendant 5h puis traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est utilisé brut dans l'étape suivante (m = 0,70g). 0,3mi (1,8mmol) de triméthylorthobutyrate et une goutte d'acide méthanesulfonique sont ajoutés au résidu précédent dissout dans 15ml de dioxane. Le milieu est chauffé à 105 C pendant 3h puis traité avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1.50mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol- 2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée est isolée avec un rendement de 13%. RMN 1H (CDCI3) 0. 85 (t, J=8Hz, 3H); 0. 97 (t, J=8Hz, 3H);1.28-1.24 (m, 8H); 1. 42 (m, 2H); 1. 79 (m, J=8Hz, 2H); 2. 79 (t, J=8Hz, 3H); 3. 18 (m, J=8Hz, 2H); 3. 30 (s, 3H); 3.45 (d, J=4Hz, 2H); 4. 37 (m, 1 H); 5. 22 (q, J =4Hz, 1 H); 6. 64 (t, J=8Hz, 1 H); 6. 92 (d, J=8Hz, 1 H) ; 7. 62-7.22 (m, 14H); 9.05 (m,1 H) EXEMPLE 4 - (M-2-(2-Benzovi-phenviarnino)-3-f3'-[3-(4-dîmethylamino-phenvi)-lmethvl-ureidoi-biphenvl-4-vll-propioniated'éthvle De manière analogue à la préparation du (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl- 1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle (exemple 1h), à partir de 1.0g (2.1 mmol) (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 g) et 0.40g (2.47mmol) de 4-(diéthylamino)-phénylisocyanate, 0. 86g de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle est isolé avec un rendement de 75%. Point de fusion : 75 C EXEMPLE 5 - Acide (s)-2-(2-J3enzovl:e.henvlamino)-3-f3'-r3-(4-dimethvlaminoahenvl)-1-methvl-ureidol-biahenvl-4-vl-aroaioniaue De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 0.60g (0.94mmol) de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1- methyl-ureido]-biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle (exemple 4) et 43mg (1.02mmol) de lithine, 0.41g d'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1- methyl-ureido]-biphenyl-4-yl}-propionique sont obtenus avec un rendement de 89%. Point de fusion : 130 C EXEMPLE 6 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-ahenylamino)-3-f3'-(1-methvl-3-naahthalen-2vl-ureido)-biphenvl-4-vn-propionique a. (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4yl]-propioniate d'éthyle De manière analogue à la préparation du (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl- 1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle (exemple 1h), à partir de 0.54g (1.13mmol) (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 g) et 0.23g (1.36mmol) de 2-naphthylisocyanate, 0. 66g d'urée attendue est isolée avec un rendement de 91 %. b. Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 0.66g (1.02mmol) de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle et 50mg (1.19mmol) de lithine, 0.61 g d'acide (S)-2-(2Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique sont obtenus avec un rendement de 96%. Point de fusion : 125 C EXEMPLE 7 - (S1-4'-f2-(2-Benzovl-ahenvlamino)-2-(5-proayl-f1,3,41oxadiazol-2-yl)ethyll-biphenvl-3-vil-methvi-carbarnate d'isobutyle a. Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)-propionique De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 1.2g (1.06mmol) de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylamino-biphenyl-4-yl)propioniate d'éthyle (exemple 1g) et 120mg (2.85mmol) de lithine, 0. 90g d'acide est obtenu avec un rendement de 80%. b. (S)-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3- yl}-methyl-carbamate d'isobutyle De manière analogue à la préparation du (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5- propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée (exemple 3), à partir de 0.90g (2.0mmol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'-methylaminobiphenyl-4-yl)-propionique, 0. 30g de (S)-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-methyl-carbamate d'isobutyle est isolé avec un rendement de 37%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 3 microns, 2.1x150mm, Phase mobile: A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B(H2O/0.1v/v HC02H), Débit: 0.5ml/min, Gradient : Omin : 35% B, 25.0min : 5%B, 30.0min. 5% B Temps de rétention : 21.0min, pureté : 92%, MS(ESI) m/z 617.3 (M+H)+ EXEMPLE 8 - (Sl-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-f3'-(3-heatyl-1-methvl-ureido)biphenvl-4-vll-N-pentyl-propionamide A une solution contenant 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) dans 0.2ml de DMF est ajouté successivement une solution de 19mg (50.0 mol) d'HATU dans 0.2ml de DMF, 49mg (68.0 mol) de résine PS-carbodiimide et 2.7mg (31.0 mol) de N-amylamine dans 0.4 ml de DCM. Après agitation pendant 4h, le milieu réactionnel est filtré et les solvants sont évaporés. Le brut réactionnel est dissout dans 0.5ml d'un mélange DCM/DMF 4/1 et 62 mg (170 mol) de résine MP-carbonate sont additionnés. Après 5h d'agitation, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés. 22mg de (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-pentyl-propionamide est obtenu avec un rendement quantitatif. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0.01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 18.1 min, pureté : 93%, ESMS m/z 661.2 (M+H)+ EXEMPLE 9 - (S1-1-f4'-f2-(2-Benzovl-ahenvlamino)-3-(4-methyl-piaeridin-1-vl1-3oxo-DroDvn-b)Dhenvt-3-vH-3-heDtv)-1-methv!-urée De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3.0mg (30.2 mol) de 4-méthylpipéridine, 23mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)- 3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée sont obtenus avec un rendement quantitatif. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0.01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 18.1 min, pureté : 93%, ESMS m/z 673. 2 (M+H)+ EXEMPLE 10 - (S1-N-(2-Acetvlamino-ethyl)-2-(2-benzovl-ahenylamino)-3-f3'-(3heatyl-1-methyl-ureido)-biahenvl-4-vll-nroaionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3.1 mg (30.4 mol) de N-acétyléthylamine, 21 mg de (S)-N-(2-Acetylamino-ethyl)-2-(2benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide sont obtenus avec un rendement de 92%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0.01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 7.46min, pureté : 83%, ESMS m/z 676.0 (M+H)+ EXEMPLE 11 - (S7-2-(2-Benzovl-ahenylamino)-N-benzyl-3-3'-(3-heatyl-1-methylureido)-biphenyl-4-vil-propionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3. 3mg (30.8 mol) de benzylamine, 21 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-benzyl-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide sont obtenus avec un rendement de 93%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 15.3min, pureté : 85%, ESMS m/z 681.0 (M+H)+ EXEMPLE 12 - (S"1-1-2-(2-Benzoyl-ahenylamino)-3-f3'-(3-heatyl-1-methyl-ureido)biDhenvl-4-vll-DroDionvn-DiDeridine-4-carboxvlic acid ethyl ester De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 4. 8mg (30.5 mol) de la pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 24mg de produit attendu sont obtenus avec un rendement quantitatif. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 16.2min, pureté : 84%, ESMS m/z 730. 7 (M+H)+ EXEMPLE 13 - (S)-2-(2-Benzovl-phenvlaminoVN.N-dibenzvl-3-r3'-(3-heptvl-1-methvlureido)-biahenvl-4-vll-aroaionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8p,mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 6.0mg (30.5 mol) de dibenzyle amine, 23mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- morpholin-4-yl-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée sont obtenus avec un rendement de 87%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.5ml/min, temps de rétention :21.3min, pureté : 77%, ESMS m/z 770.5 (M+H)+ EXEMPLE 14 - (S)-l-f4'-f2-(2-Benzoyl-phenvlamino)-3-morpholin-4-MI-3-oxo-propyllbiahenvl-3-vl')-3-heptvl-1-methyl-urée De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl- phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 2. 7mg (31.0 mol) de morpholine, 20mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- morpholin-4-yl-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée sont obtenus avec un rendement de 91 %. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 5.49min, pureté : 94%, ESMS m/z 661.3 (M+H)+ EXEMPLE 15 - (5')-2-(2-Benzovl-phenylamino)-3-(3'-(3-heaivl-1-methyl-ureido)biphenvf-4-vll-N-(3-methvl-butvl)-aroaionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 2. 7mg (31.0 mol)) de isoamylamine, 20mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3- heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-(3-methyl-butyl)-propionamide sont obtenus avec un rendement de 92%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HCO2H/H2O : 5/0.01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 6.83min, pureté : 80%, ESMS m/z 661.4 (M+H)+ EXEMPLE 16 - (5")-1-('4'-f2-(2-Benzoyl-ahenylamino)-3-(4-methyl-aiaerazin-1-yl)-3oxo-propvn-biphenvl-3-vll-3-heptvl-1-methvl-urée De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl- phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3.Omg (29.9 mol) de 1-méthylpipérazine, 20mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)- 3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée sont obtenus avec un rendement de 89%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HCO2H/H2O : 5/0.01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 2.14min, pureté : 88%, ESMS m/z 674. 4 (M+H)+ EXEMPLE 17 - (SI-2-(2-Benzovi-ahenvlaminol-3-f3'-(3-heatyl-1-methvl-ureidolbiphenvl-4-vll-N-hexvl-propionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3.1 mg (30.6 mol) de n-hexylamine, 19mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-hexyl-propionamide sont obtenus avec un rendement de 85%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit: 0.35ml/min, temps de rétention : 7.51min, pureté: 94%, ESMS m/z 675. 4 (M+H)+ EXEMPLE 18 - (St-2-(2-Benzoyl-ahenylamino)-3-f3'-(3-heatyl-1-methyl-ureidolbiphenvl-4-vn-N-pyridin-2-vlmethvl-propionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3. 3mg (30.5 mol) de 2-(aminométhyl)pyridine, 22mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)- 3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-pyridin-2-ylmethyl-propionamide sont obtenus avec un rendement de 94%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0.01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 3.96min, pureté : 93%, ESMS m/z 682. 4 (M+H)+ EXEMPLE 19 - (S1-1-f4'-f2-(2-Benzoyf-ahenvtamino)-3-(2.6-dimethvl-moraholin-4vl)-3-oxo-propyll-biphenvl-3-vll-3-heptyl-1-methyl-urée De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3. 5mg (30.4 mol) de 2,6-diméthylmorpholine, 24mg de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl- phenylam ino )-3-(2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl)-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1- methyl-urée sont obtenus avec un rendement quantitatif. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 6.13min et 6.45min, pureté : 21 et 70%, ESMS m/z 689.4 (M+H)+ EXEMPLE 20 - (S1-2-(2-Benzovl-ahenvlamino)-N-benzvl-3-f3'-(3-heatvl-1-methvlureido )-biphenvl-4-vll-N-methvl-propionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3. 7mg (30.5 mol) de N-méthylbenzylamine, 19mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-Nbenzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-methyl-propionamide sont obtenus avec un rendement de 80%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HCO2H/H2O : 5/0.01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 7.25min, pureté :89%, ESMS m/z 695. 4 (M+H)+ EXEMPLE 21 - (S)-2-(2-Benzovl-phenvlamino)-3-r3'-(3-heptvl-1-methvl-ureidcOb!Dhenv)-4-v)1-N-Dhenethv!-Dropionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 3. 7mg (30.5 mol) de phénéthylamine, 15mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-phenethyl-propionamide sont obtenus avec un rendement de 66%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 6.67min, pureté : 94%, ESMS m/z 695.4 (M+H)+ EXEMPLE 22 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenvlamino)-3-F3'-(3-heptyl-1-methyl-ureidolbiahenyl-4-yll-N-f3-(2-oxo-ayrrolidin-1-yl)-aroayll-aroaionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 4. 3mg (30.2 mol) de 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinone, 22mg de (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl]-propionamide sont obtenus avec un rendement de 90%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HCO2H/H2O : 5/0. 01/5), débit: 0.35ml/min, temps de rétention : 4.41min, pureté :81%, ESMS m/z 716. 4 (M+H)+ EXEMPLE 23 - (S)-2-(2-Benzovl-ahenvlamino)-N-(2.5-difluoro-benzyl)-3-f3'-(3heptyl-1 -methyl-u reidol-biphenvi-4-vll-propionam ide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 4. 4mg (30.7 mol) de 2,5-difluorobenzylamine, 20mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)N-(2,5-difluoro-benzyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide sont obtenus avec un rendement de 82%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0. 01/5), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 6.62min, pureté :93%, ESMS m/z 717. 3 (M+H)+ EXEMPLE 24 - (S)-4-(2-(2-Benzovl-phenvlamino)-3-r3'-(3-heptvl-1-methvl-ureidoV biahen4=yl].proaionvl-aiaerazine-1-carboxvfate de tert-butvte De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 5. 7mg (30.6 mol) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, 19mg de (S)-4-{2-(2- Benzoyl-phenylamino) -3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-propionyl}- piperazine-1-carboxylate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 74%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1 x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 5/0.01/5), débit: 0.35ml/min, temps de rétention : 7.09min, pureté :91%, ESMS m/z 760. 4 (M+H)+ EXEMPLE 25 - (S)-2-(2-Benzovl-phenvlamino)-N-butvl-3-r3'-(3-heptvl-1-methvl- ureido)-biphenvi-4-vil-propionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl- phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 2. 2mg (30.1 mol) de n-butylamine, 17mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-butyl-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide sont obtenus avec un rendement de 79%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H2O : 2/0.01/8), débit : 0.35ml/min, temps de rétention : 9.26min, pureté :83%, ESMS m/z 647. 4 (M+H)+ EXEMPLE 26 - (S)-2-(2-Benzovl-ahenvlamino)-N-(2-dimethvlamino-ethyl)-3-f3'-(3heatvl-1-methyl-ureido)-biahenvl-4-vll-aroaionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 2. 7mg (30.6 mol) de N,N-diméthyléthylènediiamine, 21 mg de (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionamide sont obtenus avec un rendement de 94%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 2/0. 01/8), débit: 0.35ml/min, temps de rétention : 6.32min, pureté: 81%, ESMS m/z 662. 4 (M+H)+ EXEMPLE 27 - (S)-2-(2-Benzovl-ahenylamino)-3-f3'- 3-heatyl-1-methvl-ureido)biDhenvl-4-yll-N-methvl-N-Dhenethvl-DroDionamide De manière analogue, à partir de 20mg (33.8 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 4. 1 mg (30.3 mol) de N-méthylphénéthylamine, 16mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)- 3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-methyl-N-phenethyl-propionamide sont obtenus avec un rendement de 69%. HPLC Symmetry Shield RP8 Waters, 3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 : 2/0.01/8), débit: 0.35ml/min, temps de rétention : 9.98min, pureté :91 %, ESMS m/z 709. 4 (M+H)+ EXEMPLE 28 - (S)-3-{3'-f(Benzovl-methvl-amino )-methvll-biDhenvl-4-vH-2-(2benzovl-ahenylamino)-aroaioniate d'éthyle a. 2-(3-Bromo-phenyl)-[1,3]dioxolane 870g (4.56mol) de 3-bromobenzaldéhyde, 2.61 (45.6mol) d'éthane-1,2-diol, et 87g (0.46mol) d'acide p-toluène sulfonique sont dissout dans 41 de toluène. Après chauffage à reflux pendant 5h30, 1Id'une solution aqueuse de soude 1 N est ajouté à température ambiante. Le mélange obtenu est filtré sur célite, la phase organique est récupérée et lavée avec 21 d'eau. Les solvants sont évaporés et 1060g d'acétal est obtenu avec un rendement quantitatif. b. 3-boronic acid-benzaldehyde De manière analogue à la préparation de (3-boronic acid-phenyl)-methyl-carbamate de tert-butyle (exemple 1 d), à partir de 819g (3.57mol) de 2-(3-Bromo-phenyl)- [1,3]dioxolane, 355g de produit brut est engagé sans purification dans l'étape suivante. c. (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3'-(tertbutoxycarbonyl-methyl-amino)-biphenyl-4-yl]-propioniate d'éthyle (exemple 1 e), à partir de 173g (391 mmol) de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl)-propioniate d'éthyle et 82g (547mmol) de 3-boronic acid-benzaldehyde, 95. 7g de produit couplé est isolé avec un rendement de 61 %. d. (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle A une solution contenant 25g (63.0mmol) de (S)-2-tert-Butdxycarbonylamino-3-(3'formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle dans 200ml de méthanol est introduit 21.2g (314mmol) de chlorhydrate de méthylamine. Après agitation pendant 30min à température ambiante, 6.0g (95.4mmol) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portion. Le milieu réactionnel est agité 16h, et les solvants sont évaporés. Le résidu est dissout dans de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle, puis méthanol/acétate d'éthyle. 10g de l'amine attendue est isolée avec un rendement de 38%. e. (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino- propioniate d'éthyle A une solution contenant 10g (24.3mmol) de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle, 10.1 ml (72.6mmol) de triéthylamine dans 100ml de tétrahydrofuranne est additionné 4.2ml (36.3mmol) de chlorure de benzoyle. Le milieu est agité pendant 3h puis hydrolysé, extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 3/2. 8.0g d'amide attendu est obtenu avec un rendement de 64%. f. (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle 8.0g (15.5mmol) de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert- butoxycarbonylamino-propioniate d'éthyle sont dissout dans 70 ml de dichlorométhane. 12ml (157mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés par petites quantités. Le milieu est agité pendant 16h puis amené à pH 9 avec du carbonate de sodium, extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1. 5. 2g d'amine attendue est obtenue avec un rendement de 82% g. (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate d'éthyle De manière analogue à la préparation du (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 g), à partir de 3.8g (9.13mmol) de (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propioniate d'éthyle, 1. 3g de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2- (2-benzoyl-phenylamino)-propioniate d'éthyle est isolé avec un rendement de 24%. Point de fusion : 55 C EXEMPLE 29 - Acide (S1-3-f3'-f(Benzoyl-methyl-amino)-methyll-biahenyl-4-yl-2-(2benzovl-phenvlamino)-Dropioniaue De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 0.63g (1.06mmoi) de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propioniate d'éthyle (exemple 28g) et 55mg (1.04mmol) de lithine, 0. 45g d'acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propionique est obtenu avec un rendement de 75%. Point de fusion : 90 C EXEMPLE 30 - (S1-N-4'-f2-(2-Benzovl-ahenylamino)-2-(5-aroavl-f1.3,41oxadiazol-2vh-ethvli-biphenvl-3-vlmethvlVN-methvl-benzamide De manière analogue à la préparation de (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5- propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée (exemple 3), à partir de 0.65g (1.14mmol) de l'acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl- 4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)-propionique (exemple 29), 0. 13g de (S)-N-{4'-[2-(2- Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N- methyl-benzamide sont isolés avec un rendement de 18%. Point de fusion : 65 C RMN 1H (CDCI3) 0. 95 (t, J=8Hz, 3H); 1. 75 (m, J=8H 2H); 2. 77 (m, J=8Hz, 2H); 3.06-2.88 (m, 3H); 3.43 (d,J=8Hz, 2H); 4. 80-4.55 (m, 2H); 5.20 (m,J=8Hz, 2H); 6. 61 (t, J=8Hz, 1 H); 6. 90 (d, J=8Hz, 1 H); 7. 61-7.125 (m, 19H); 9. 05 (d, J=8Hz, 1 H) EXEMPLE 31 - Acide (SI-3-3'-(Benzovl-methvl-aminol-methvll-biahenvl-4-vl'-2-(1methvl-3-oxo-3-ahenyl-aroenvlaminol-aroaioniaue a. (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propioniate de méthyle Ce produit est préparé de façon identique à l'ester éthylique correspondant (exemple 28f) mais en utilisant le de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)propioniate de méthyle comme tyrosine de départ. b. (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl- propenylamino)-propioniate de méthyle A 0.65g (1.62mmol) de (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propioniate de méthyle, 0. 32g (1.94mmol) de benzoylacétone, 3g de tamis moléculaire 4A sont ajoutés à 15 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 14h puis filtré sur célite. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3.0.62g de produit souhaité est isolé avec un rendement de 70%. c. Acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique A une solution contenant 620mg (1.13mmol) de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-propenylamino)-propioniate de méthyle dans 10ml d'un mélange méthanol/THF (3/1) est ajoutée 1.7ml (1.70mmol) d'une solution aqueuse 1 M de lithine. Après agitation pendant 16h, le milieu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH=4, extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle. 100mg d' acide (S)-3- {3'-[ (Benzoyl-methyl-am ino )-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-( 1-methyl-3-oxo-3-phenyl- propenylamino)-propionique est isolé avec un rendement de 17%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18,3 microns, 2.1x150mm, (CH3CN/HC02H /H20 :1/0.01/9), débit : 0.5ml/min, temps de rétention : 15.6min, pureté : 88%, ESMS m/z 533.3 (M+H)+ EXEMPLE 32 - (S)-2-(2-d3'-f(Benzovl-methvl-amino)-methyll-biphenvl-4-yl-1ethoxvcarbonvl-ethvlamino)-benzoate d'éthvfe De manière analogue à la préparation du (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 g), à partir de 6.7g (16.1 mmol) de (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propioniate d'éthyle (exemple 28f) et 3ml (19.3mmol) de 2-Oxo-cyclohexanecarboxylate d'éthyle, 0. 90g de (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1- ethoxycarbonyl-ethylamino)-benzoate d'éthyle est isolé avec un rendement de 10%. RMN 'H (CDCI3) 1. 17 (t, J=8Hz, 3H); 1. 29 (t, J=8Hz, 3H); 3. 00-2.82 (m, 3H); 3.22-3.11 (m, 2H); 4. 10 (q, J=8Hz, 2H); 4.25(q, J=8Hz, 2H); 4. 28 (m,J=8Hz, 1 H); 4. 74-4.49 (m, 2H); 6. 58-6.51 (m, 2H); 7. 43-7.07 (m, 13H); 7. 87-7.43 (m, 1 H); 8. 20 (d, 1 H) EXEMPLE 33 - Acide (S)-2-(2-(3'-iïBenzovl-methvl-amino)-methvll-biDhenvl-4-vlV1ethoxycarbonvl-ethvlaminol-benzoiaue De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 0.30g (0.53mmol) de (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1- ethoxycarbonyl-ethylamino)-benzoate d'éthyle (exemple 32) et 20mg (0.53mmol) de lithine, 80mg d'acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1- ethoxycarbonyl-ethylamino)-benzoique sont obtenus avec un rendement de 34%. Point de fusion : 70 C RMN 1H (CDCI3) 1. 27 (t, J=8Hz, 3H); 2. 98-2.80 (m, 3H); 3. 28-3.07 (m, 2H); 4. 23 (q, J=8Hz, 2H); 4.32 (m,1H); 4. 73-4.47 (m, 2H); 6. 58-6.51 (m, 2H); 7. 43-7.07 (m, 13H); 7. 87-7.84 (m, 1 H); 8. 19 (m, 1 H) EXEMPLE 34 - Acide (S1-2-(2-'3'-tlBenzoyl-methvl-amino)-methyll-biphenyl-4-vf-1carboxv-ethylamino)-benzoiaue De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 300mg (0.53mmol) de (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1- ethoxycarbonyl-ethylamino)-benzoate d'éthyle (exemple 32) et 300mg (7.14mmol) de lithine, 200mg d'acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1- carboxy-ethylamino)-benzoique sont obtenus avec un rendement de 74%. Point de fusion : 127 C RMN 'H (CDCI3) 2. 91-2.76 (m, 3H); 3. 16-3.04 (m, 2H); 4. 39-4.34 (m, 2H); 4. 75-4.59 (m, 1 H); 6. 54-6.49 (m, 2H); 7. 46-6.98 (m, 14H); 7. 83 (d, J=8Hz, 1 H) EXEMPLE 35 - (fi1-3-(3'-f(Benzovl-methvl-amino)-methvll-biahenvl-4-yl-2-(2benzovt-Dhenvtammo-proDioniate de méthyle a. (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)-propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 b), à partir de 25g (84.7mmol) de (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propioniate de méthyle, 33g de triflate est isolé avec un rendement de 91%. b. (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de méthyle A une solution contenant 33g (77.3mmol) de (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)-propioniate de méthyle, 15g (100mmol) de 3-boronic acid-benzaldehyde (exemple 28b) dans 300ml de diméthyl ether éthylène glycol est introduit 100ml (201 mmol) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de potassium et 4.4g (3.80mmol) de tétrakis de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 85 C pendant 20h et après retour à température ambiante extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 10.2g de produit couplé est obtenu avec un rendement de 35%. c. (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'- methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 28d), à partir de 10.2g (26.6mmol) de (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de méthyle, 5.0g d'amine attendue est isolée avec un rendement de 50%. d. (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino- propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino-propioniate d'éthyle (exemple 28e), à partir de 5.0g de (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)- propioniate de méthyle, 5. 6g d'amide désiré est obtenu avec un rendement de 85%. e. (R)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyi-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yll-propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle (exemple 28f), à partir de 5. 6g de (R)-3-{3'- [(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino-propioniate de méthyle, 4.1 g d'amine est obtenue avec un rendement de 92%. f. (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(3'methylamino-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 1 g), à partir de 4.1 g (10.2mmol) de (R)-2-Amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propioniate de méthyle, 0. 16g de (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)-propioniate de méthyle est obtenu avec un rendement de 3%. Point de fusion : 75 C EXEMPLE 36 - Acide lR'l-3-3'-ftBenzoyl-methyl-amino)-methvfl-binhenvl-4-vl?-2-(2benzovi-phenviamino-propionigue De manière analogue à la préparation de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2), à partir de 130g (0.15mmol) de (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propioniate de méthyle (exemple 35f), 80mg d'acide (R)-3-{3'-[(Benzoyl- methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)-propionique sont isolés avec un rendement de 63%. Point de fusion : 110 C EXEMPLE 37 - Acide 3-f3'-f(Benzovl-methyl-amino)-methvll-biahenvl-4-yl-2-tertbutoxycarbonviamino-propionigue a. Acide 3-(4-Bromo-phenyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-propionique A une solution contenant 5.2g (21.3mmol) de 4-bromophénylalanine dans 50ml d'un mélange méthanol/triéthylamine 9/1 est ajouté par portions 8.95g (41.0mmol) d'anhydride tert-butoxycarbonyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 30min, les solvants sont évaporés. Au résidu obtenu, de l'acétate d'éthyle et de l'eau sont additionnés. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique est récupérée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. 6. 2g de l'amine attendue est isolée avec un rendement de 85% b. 3-(4-Bromo-phenyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-propioniate de benzyle A une solution contenant 6.2g (18mmol) de l'acide 3-(4-Bromo-phenyl)-2-tertbutoxycarbonylamino-propionique dans 75ml de méthyléthylcétone sont ajoutés 2.4ml (19.8mmol) de bromure de benzyle et 4.97g (36mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h30, filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 3/7.6.8g d'ester benzylique sont isolés avec un rendement de 87% c. 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de benzyle A une solution contenant 6.64g (15.3mmol) de 3-(4-Bromo-phenyl)-2-tert- butoxycarbonylamino-propioniate de benzyle, 3. 45g (23mmol) de 3-boronic acid- benzaldehyde (exemple 28b) dans 75ml de toluène est introduit 23ml (45.9mmol) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de potassium et 1.77g (1.50mmol) de tétrakis de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 20h et après retour à température ambiante extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 8/2. 5.0g de produit couplé est obtenu avec un rendement de 71 %. d. 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de benzyle De manière analogue à la préparation de (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'- methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propioniate d'éthyle (exemple 28d), à partir de 4.69g (10.2mmol) de 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-formyl-biphenyl-4-yl)-propioniate de benzyle, 2. 7g de méthylamine attendue est obtenue avec un rendement de 57%. e. 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino- propioniate de benzyle De manière analogue à la préparation de (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino-propioniate d'éthyle (exemple 28e), à partir de 2. 62g (5.67mmol) de 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4yl)-propioniate de benzyle, 1.9g d'amide souhaité est isolé avec un rendement de 60%. f. Acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert-butoxycarbonylamino- propionique A une solution contenant 580mg de 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- 2-tert-butoxycarbonylamino-propioniate de benzyle dans 8ml d'acétate d'éthyle, 58mg (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont introduits. Après bullage d'hydrogène dans la solution à température ambiante pendant 16h et 2h à 50 C, le milieu réactionnel est filtré sur célite, et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 3/7.300mg d'acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert- butoxycarbonylamino-propionique est obtenu avec un rendement de 61 %. Point de fusion : 80 C EXEMPLE 38 - Acide 3-3'-((Benzovl-methyl-amino)-methyll-biphenvl-4-vl-2-(1methvl-3-oxo-3-ahenyl-proaenylamino)-aroaioniaue a. 3-{3'-[ (Benzoyl-methyl-amino )-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-( 1-methyl-3-oxo-3-phenyl- propenylamino)-propioniate de méthyle De manière analogue à la préparation du (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-(1 -methyl-3-oxo-3-phenyl-propenylamino)-propioniate de méthyle (exemple 31 b), à partir de 500mg (1.24mmol) de 2-amino-3-{3'-[(benzoyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-propioniate de méthyle, 450mg de produit attendu est obtenu avec un rendement de 66%. b. Acide 3-{3'-[ (Benzoyl-methyl-amino )-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-( -methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique De manière analogue à la préparation da l'acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-propenylamino)-propionique (exemple 31c), à partir de 438mg (0.80mmol) de 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-propenylamino)-propioniate de méthyle, 90mg de l'acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl- propenylamino)-propionique est isolé avec un rendement de 22%. Point de fusion : 136 C EXEMPLE 39 - (SV2-(2-BenzovI-phenvlamino)-343'-(3-heptvl-1-methvl-ureidoibiphenvl-4-vn-propioniate de butvle A une solution contenant 25mg (42.3p.mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) dans 0.6ml de DCM est ajouté successivement 4.7mg (63.3 mol) de n-butanol, 5.7mg (8.5p.mol) de résine PS-DMAP et 68mg (94.0 mol) de PS-carbodiimide. Après agitation pendant 16h à température ambiante puis 5h à 40 C, le milieu réactionnel est filtré et les solvants sont évaporés. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle. 5. 5mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de butyle est obtenu avec un rendement de 20%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2. 1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.35ml/min, Gradient : Omin : 35% A, 3.0min : 5%A, 5.0min. 5% A Temps de rétention : 4.22min, pureté : 100%, MS(ESI) m/z 648.4 (M+H)+ EXEMPLE 40 - (S2-(2-Benzovl-phenvlamino)-3-r3'-(3-heptvl-1-methvl-ureidoîbiahenvl-4-vll-aropioniate d'hexyle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 6. 5mg (63.6 mol) de n-hexanol, 6. 4 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate d'hexyle sont obtenus avec un rendement de 22%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.35mi/min, Gradient : Omin : 35% A, 3.0min : 5%A, 5.0min. 5% A Temps de rétention : 4.46min, pureté : 100%, MS(ESI) m/z 676.4 (M+H)+ EXEMPLE 41 - (S)-2-(2-Benzovl-nhenylamino)-3-f3'-(3-heatvl-1-methyl-ureido)biphenvl-4-vll-propioniate de benzvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 6. 9mg (63.8 mol) d'alcool benzylique, 3. 4 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3- heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de benzyle sont obtenus avec un rendement de 12%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B ( H20/0,lV/V HC02H), Débit : 0.35ml/min, Gradient : Omin : 35% A, 3.0min : 5%A, 5.0min. 5% A Temps de rétention : 4.11 min, pureté : 96%, MS(ESI) m/z 682.4 (M+H)+ EXEMPLE 42 - (SV2-(2-Benzovl-phenvlamino)-3-r3'-(3-heptvl-1-methvl-ureidoï- biphenvl-4-vll-propioniate de phenethvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 7. 8mg (63.8 mol) d'alcool phénéthylique, 7. 7 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de phenethyle sont obtenus avec un rendement de 26%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1 x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HCO2H), Débit : 0.35ml/min, Gradient : Omin : 35% A, 3.0min : 5%A, 5.0min. 5% A Temps de rétention : 4.19min, pureté : 82%, MS(ESI) m/z 696. 1 (M+H)+ EXEMPLE 43 - (S)-2-(2-Benzovl-phenvlami no )-3-r31-(3-heptvl-1-methvl-ureido )- biphenvl-4-vll-propioniate de 2-ethvl-hexvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 8. 3mg (63.7 mol) de 2-ethyl-hexanol, 5. 7 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de 2-ethyl-hexyle sont obtenus avec un rendement de 19%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 50% B, 20.0min :5%B, 30.0min : 5%B Temps de rétention : 19.3min, pureté : 98%, MS(ESI) m/z 704. 5 (M+H)+ EXEMPLE 44 - (S)-2-(2-Benzoyl-ahenvlamino)-3-f3'-(3-heatyl-1-methvl-ureido)- biphenvl-4-vll-propioniate de 2-morpholin-4-vl-ethvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 8. 3mg (63.3 mol) de 2-morpholino-ethanol, 3. 8 mg de (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3- [3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de 2-morpholin-4-yl-ethyle sont obtenus avec un rendement de 13%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B (H2O/0.1v/v HCO2H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 50% B, 20.0min : 5%B, 30.0min : 5%B Temps de rétention : 5.01 min, pureté : 89%, MS(ESI) m/z 705.5 (M+H)+ EXEMPLE 45 - (Sl-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-f3'-(3-heatvl-1-methvl-ureido)biphenvl-4-vn-propioniate de 3-methoxv-benzvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 8. 8mg (63.7 mol) d'alcool 2-méthoxy-benzylique, 10. 3 mg de (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de 3-methoxybenzyle sont obtenus avec un rendement de 34%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1 x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HCO2H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 50% B, 20.0min : 5%B, 30.0min : 5%B Temps de rétention : 14.7min, pureté : 89%, MS(ESI) m/z 712. 3 (M+H)+ EXEMPLE 46 - (Sl-2-(2-Benzoyl-ahenylaminol-3-f3'-(3-heatyl-1-methyl-ureido)biphenvl-4-vll-propioniate de naphthaien-2-vl-methyle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3 mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 10.0mg (63.2mol) de naphthalen-2-yl-methanol, 18. 6 mg de (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propioniate de naphthalen-2yl-methyle sont obtenus avec un rendement de 60%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CN/0.1v/v HC02H); B ( H2O/0.1v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 50% B, 20.0min : 5%B, 30.0min :5%B Temps de rétention :16.5min, pureté : 96%, MS(ESI) m/z 732. 3 (M+H)+ EXEMPLE 47 - (S)-2-(2-Benzovi-phenvlarnino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenvl-4-vll-DroDioniate de 2-(5-methvl-2-Dhenvl-oxazol-4-vl1-ethvle De manière analogue, à partir de 25mg (42.3mol) de l'acide (S)-2-(2-Benzoylphenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique (exemple 2) et 12. 8mg (63.5 mol) de 2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethanol, 5. 0 mg de (S)-2-(2- Benzoyl-phenylam ino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-propioniate de 2-(5- methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethyle sont obtenus avec un rendement de 15%. HPLC : Colonne Hypurity C18 Thermohypersil, 3 microns, 2.1x30mm, Phase mobile : A (CH3CNI0.1 v/v HC02H); B ( H2010.1 v/v HC02H), Débit : 0.5ml/min, Gradient : Omin : 90% B, 25.0min : 5%B, 30.0min : 5%B Temps de rétention : 24.2min, pureté : 100%, MS(ESI) m/z 777. 3 (M+H)+ EXEMPLE 48 - TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1- heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl- 4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPAR5 et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4- dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, 8, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% C02. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,Z, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation : PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Composés Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1 : acide 2-(4-{2-[3-(2,4- 200 n.a. n.a Difluoro-phenyl)-1-heptyl-ureido]ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methylpropionic @ Référence 2 : acide {2-Methyl-4-[4- n.a. 10 n.a methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)- a. 10 n.a thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}- acetic ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Référence 3 : 5-{4-[2-(Methyl- n. a n.a 30 pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}- n. a thiazolidine-2,4-dione ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ Exemple 3 n.a n.a 30 Exemple 6 n.a n.a 4 Exemple 8 2000 500 30 Exemple 9 2000 1000 30 Exemple 10 2000 1000 60 Exemple 13 8000 1000 8 Exemple 16 n.a n.a 30 Exemple 18 n.a 1000 60 Exemple 20 8000 n.a 30 Exemple 26 n.a n.a 60 Exemple 27 4000 n.a 15 Exemple 29 2000 n.a 500 Exemple 31 8000 n.a 15 Exemple 39 ~~~~~~~~ n.a. n.a. 30 n.a signifie non actif Ces résultats montrent l'affinité des composés pour PPAR-y et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARy, comparé à l'affinité des composés pour le sous-type PPARa ou pour le sous-typr PPAR8. EXEMPLE 49 - COMPOSITIONS Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 20 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 8 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 9 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 10 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 13 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 16 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 20 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 27 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 13 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 6 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle - R1 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : c) -(CH2)m-(CO) (X)P (CH2)à Rs OU d) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R5, R6, X, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R8, Rg, V, W et Y ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atome de carbone, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical 9fluorenylméthyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un groupement (CO)s(Z)tR7 ; Z, R7, s, t ayant les significations données ci-après, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - m, n, p, q, s et t peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 ; - X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR7 ; R7 ayant les significations données ci-après, - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R11 ; R11 ayant les significations données ci-après, - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - Rg représente - un radical 0-(CH2)v-Rio - un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical N#R' R" R10, R' et R" ayant les significations données ci-après, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CH2)v-R10 ; Rio et v ayant les significations ci-après, - Rio représente un radical aryl, aralkyle, hétéroaryle; hétérocyclique, le radical NH-CO- R,1, le radical NH-CO-O-R" ou le radical C-R1,R,2 ; - v pouvant prendre les valeurs 1, 2 ou 3 ; - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente une liaison de structure suivante : - (CH2)z-(N-R13)y-(CO)x-(D)w- D, w, x, y, z et R13 ayant les significations données ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR14 ou un radical CH2 ; R14 ayant la signification donnée ci-après, - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; - R13 et R14 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (1) ainsi que leurs sels. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle ou propyle. 4/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux polyethers sont choisis parmi les radicaux polyethers ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompus par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome. 7/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitué par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone , une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone , un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 11/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 12/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : 1- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate d'éthyle 2 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionique 3 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl- 3-yl}-3-heptyl-1 -methyl-urée 4 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propioniate d'éthyle 5 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl- ureido]-biphenyl-4-yl}-propionique 6 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 7 - (S)-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-biphenyl-3- yl}-methyl-carbamate d'isobutyle 8- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Npentyl-propionamide 9 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 10 - (S)-N-(2-Acetylamino-ethyl)-2-(2-benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methylureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 11 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-benzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-propionamide 12 - (S)-1-{2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionyl}-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 13 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N,N-dibenzyl-3-(3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionamide 14 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-yl}-3- heptyl-1-methyl-urée 15 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-(3methyl-butyl)-propionamide 16 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 17 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Nhexyl-propionamide 18 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-N- pyridin-2-ylmethyl-propionamide 19 - (S)-1-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-yl}-3-heptyl-1-methyl-urée 20 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-benzyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-N-methyl-propionamide 21- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Nphenethyl-propionamide 22 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-N-[3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-propionamide 23- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-(2,5-difluoro-benzyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methylureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 24 - (S)-4-{2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propionyl}-piperazine-1-carboxylate de tert-butyle 25 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-butyl-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4yl]-propionamide 26 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[3'-(3-heptyl-1-methylureido)-biphenyl-4-yl]-propionamide 27 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-Nmethyl-N-phenethyl-propionam ide 28 - (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate d'éthyle 29- Acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propionique 30- (S)-N-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-(5-propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide 31 - Acide (S)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique 32- (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-ethoxycarbonyl- ethylamino)-benzoate d'éthyle 33 - Acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-ethoxycarbonyl- ethylamino)-benzoique 34- Acide (S)-2-(2-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-1-carboxy- ethylamino)-benzoique 35 - (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl-phenylamino)- propioniate de méthyle 36- Acide (R)-3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(2-benzoyl- phenylamino)-propionique 37- Acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-tert- butoxycarbonylamino-propionique 38 - Acide 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-(1-methyl-3-oxo-3- phenyl-propenylamino)-propionique 39 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]propioniate de butyle 40 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propioniate d'hexyle 41- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de benzyle 42- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate de phenethyle 43- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de 2-ethyl-hexyle 44 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- propioniate de 2-morpholin-4-yl-ethyle 45 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propioniate de 3-methoxy-benzyle 46- (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propioniate de naphthalen-2-yl-methyle 47 - (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]- propioniate de 2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethyle 48- Acide (S,S)-2-(2-amino-4-methylsulfanyl-butyrylamino)-3-[3'-(methylnonanoylamino)-biphenyl-4-yl]-propionique 49 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-propionique 50 - Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino )-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-propionylamino)- propionique 51 - Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-2-(4-oxo-pentanoylamino)propionique 52 - Acide (S)-2-(3-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 53 - Acide (S)-2-(4-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 54 - (S)-N-{1 -Carboxy-2-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-ethyl)-isophthalamate de methyle 55 - Acide (S)-2-(3-Benzoyl-benzoylamino)-3-(3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]- propionique 56- Acide (S)-3-[3'-(Methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]-2-(2-piperidin-4-ylacetylamino)-propionique 57 - Acide (S,S)-2-(2-Amino-3-phenyl-propionylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)biphenyl-4-yl]-propionique 58 - Acide (S)-2-(2-Methoxy-benzoylamino)-3-[3'-(methyl-nonanoyl-amino)-biphenyl-4-yl]propionique 59 - Acide (S)-2-benzylamino-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-propionique 60 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(2-methoxy-benzylamino)propionique 61- (S)-4-({1-Carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-ethylamino}- methyl)-benzoate de methyle 62 - Acide (S)-2-(4-Dimethylamino-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 63 - Acide (S)-2-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl- 4-yl]-propionique 64 - Acide (S)-2-(4-Butoxy-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 65 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenyl-allylamino)propionique 66 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(naphthalen-1-ylmethyl)amino]-propionique 67 - Acide (S)-2-(4-tert-Butyl-benzylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 68 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(naphthalen-2-ylmethyl)amino]-propionique 69 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-(3-phenoxy-benzylamino)- propionique 70 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-propionique 71 -Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-pentylamino-propionique 72- Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-phenethylaminopropionique 73 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(1-methyl-1 H-pyrrol-2- ylmethyl)-amino]-propionique 74 - Acide (S)-2-(2-Ethyl-butylamino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 75 - Acide (S)-2-(Cyclohexylmethyl-amino)-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 76 - Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[(3-methyl-thiophen-2ylmethyl)-amino]-propionique 77 - Acide (S)-2-[(Benzofuran-2-ylmethyl)-amino]-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 78 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[(4-dimethylamino-benzoyl)-methyl- amino]-biphenyl-4-yl}-propionique 79 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[methyl-(naphthalene-2-carbonyl)-amino]- biphenyl-4-yl}-propionique 80 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino )-3-[3'-( methyl-octanoyl-am i no )-biphenyl-4-yl]propionique 81 - 4-(3-{1-Carboxy-2-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-biphenyl-4-yl]-ethyl}-ureido)- benzoate d'éthyle 82 - Acide (S)-3-[3'-(3-Hepty)-1-methyi-ureido)-bipheny)-4-yi]-2-(3-phenyi-ureido)- propionique 83 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-{3'-[methyl-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)-amino]-biphenyl-4- yl}-propionique 84 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-{3'-[methyl-(naphthalene-2-carbonyl)-amino]-biphenyl-4- yl}-propionique 85 - Acide (S)-2-Butyrylamino-3-[3'-(hexanoyl-methyl-amino)-biphenyl-4-yl]-propionique 86 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-benzyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]propionique 87 - (S)-4-(3-{4'-[2-(2-Benzoyl-phenylamino)-2-carboxy-ethyl]-biphenyl-3-yl}-3-methyl- ureido)-benzoate d'éthyle 88 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4yl]-propionique 89 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)biphenyl-4-yl]-propionique 90 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique 91 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl- ureido]-biphenyl-4-yl}-propionique 92 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-1-yl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionique 93- Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-[3'-(3-biphenyl-4-yl-1-methyl-ureido)- biphenyl-4-yl]-propionique 94 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[1-methyl-3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique 95 - Acide (S)-2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3'-[3-(4-heptyloxy-phenyl)-1-methyl-ureido]- biphenyl-4-yl}-propionique. 13/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente le radical de formule (a) où R5 est préférentiellement un radical benzoyle ou alkyle ester ou le radical de formule (c) avec m et p =0 ou n et p =0 ; - R2 représente le radical de formule (a) où R8 est préférentiellement un radical alkyle ou le radical de formule (b) où R9 est préférentiellement un radical hydroxyle ou NR'R" ; - A représente la liaison de structure -CH2-NR13-CO- ou -NR13-(CO)x-(D)w- avec w = 0 ou 1 et x = 0 ou 1 ; - R4 représente un radical alkyle ou aryle. 14/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15/ Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 16/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 14 ou 15 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à titre de médicament. 18/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 19/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 20/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 21/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 22/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.