Brevet FR2857872A1 — publié le 20050128

UTILISATION DU NONI LORS DE PATHOLOGIES BUCCO DENTAIRES NOTAMMENT POUR COMBATTRE LES PROBLEMES D'ASIALIE ET D'HYPOSIALIE La présente invention concerne l'utilisation d'un extrait de fruit de Morinda citrifolia, NONI, dans le traitement ou la prévention des maladies ou affections bucco-dentaires. Le NONI (appelé aussi NONO) est le fruit de la MORINDA CITRIFOLIA RUBIACEAE, arbuste tropical de la famille de caféiers possédant une répartition très étendue dans les îles polynésiennes avec en particulier des populations aux îles Marquises, Huahine, Tahaa, Bora Bora, Tahiti et Hawaï. Le fruit est un syncarpe globuleux tantôt arrondi, tantôt allongé et a la forme et les dimensions d'une grosse pomme de terre lorsqu'il a atteint sa taille définitive. Les Polynésiens ont différencié les étapes de maturation du fruit selon les stades suivants : NONO PI : épiderme vert foncé, fruit très dur ; NONO PUU : épiderme vertjaune, fruit très dur ; NONO OMOTO : épiderme jaune pâle, fruit très dur ; NONO TOHEA : épidermejaune pâle, fruit assez dur ; NONO PE : épiderme blanc, fruit mou. Le passage au stade NONO TOHEA au stade NONO PE se fait très rapidement (en quelques heures). En même temps que la pulpe se ramollit, il se développe une odeur nauséabonde rappelant celle du fromage pourri, liée à l'apparition des acides gras saturés. Deux jours après son arrivée au stade de maturation, le NONO PE tombe et s'écrase en libérant les graines. Les différentes étapes de maturations du fruit se déroulent sur une période d'environ 21 jours et la production de NONI est permanente tout au long de l'année. Les différents constituants chimiques présents dans le NONI selon Alexandar DITTMAR (Journal of Herbs, Spices and Medical Plants, Vol.l (3) 1993) sont les suivants : acacétin-7-0-D(+)-glucopyranoside, 5,7-diméthylapigenin-4-0-8-D(+)galactopyranoside, 6,8-diméthoxy-3-méthylanthraquinone-1-0-8rhamnosylglucopyranoside, pentaacétate de 8-D-glucopyranose et tétraacétate d'aspéruloside, glycosides, acides caproïque et caprylique, anthraquinones, acide ursolique, protéine, acides aminés (alanine, arginine, acide aspartique, cystéine, cystine, glycine, acide glutamique, histidine, leucine, isoleucine, méthionine, phénylalanine, proline, sérine, thréonine, tryptophan, tyrosine, valine), stérols, sitostérol, corps phénoliques, résines, carbonate, phosphate, magnésium, fer ferrique, sodium, damnacanthal, nordamnacanthal, rubiadin, éther monométhyle de rubiadin, morindine, morindone, morindadiol, soranjidiol, alizarine, chlororubin, scopolétine, alcaloïdes et enzymes (xéronine, proxéronine, proxéronase). Avant l'arrivée des européens, le NONI était utilisé comme médicament dans la médecine traditionnelle polynésienne. Le NONI a déjà fait l'objet de différentes études médicales, notamment celles du Docteur Ralph HEINICKE de l'Université de Hawaï concernant la xéronine. Le NONI entre également dans la composition d'un médicament contre l'hépatite virale B et le syndrome immunodéficitaire acquis (demande de brevet WO 8805304 AI). Enfin les travaux de Paul PETARD, Pharmacien Commandant des Armées, réalisés en 1965 avec le concours du Docteur SEGONNE, Directeur du laboratoire de microbiologie de l'hôpital de Papeete et de Monsieur PICHON, entomologiste de l'ORSTOM (Quelques plantes utiles de Polynésie française et RAAU TAHITI, ed. HAERE PO NO TAHITI, p. 280-285) ont mis en évidence l'action antibactérienne du NONI sur des souches de staphylococcus aureus et escherichia coli tandis-que les travaux du professeur Ralph HEINICKE de l'Université de Hawaï ont montré que le NONI avait une action antibactérienne sur les pseudomonas aeruginosa, proteus morganii, staphylococcus aureus, bacillis subtilis, escherichia coli, salmonella et shigela. Cependant, aucune étude spécifique aux bactéries bucco-dentaires, c'est-à-dire sur les souches bactériennes pathogènes responsables des maladies infectieuses bucco-dentaires que sont la carie dentaire et les parodontites, n'a été réalisée jusqu'à ce jour. De façon surprenante les inventeurs de la présente demande ont découvert que les extraits de fruit de Morinda citrifolia, c'est à dire les extraits de NONI, avait une action préventive ou thérapeutique sur les maladies ou affections bucco-dentaires. L'avantage du produit utilisé selon la présente invention est que le NONI ne présente pas de risque de toxicité puisque le jus de fruit 100 % naturel est commercialisé aux USA depuis plusieurs années. D'autre part, le NONI est commercialisé aux USA avec l'accord de la Food and Drug Administration (FDA) comme complément alimentaire sous forme de comprimé enrobé de gélatine contenant de l'extrait de poudre de NONI. La commission des Communautés Européennes, le 12/06/2003 a autorisé la mise sur le marché du jus de NONI en tant que nouvel ingrédient alimentaire. Aucune publication scientifique à ce jour n'a fait état d'une quelconque toxicité du NONI malgré une consommation quotidienne de NONI par des milliers de gens sous différentes formes (jus de fruit, compléments alimentaires etc..). L'extrait de NONI peut donc être administré quotidiennement sans danger. La présente invention concerne donc l'utilisation d'un extrait de NONI pour la fabrication d'un médicament ayant une action préventive ou thérapeutique des maladies ou affections bucco-dentaires. Par extrait de NONI , on entend au sens de la présente invention tout extrait de fruit de Morinda citrifolia, brut, purifié ou enrichi en un de ses actifs obtenu par toute méthode conventionnelle telle que, par exemple, les procédés décrits dans la demande de brevet FR-2783137 et dans le brevet US-5288491, à partir du NONI à un stade de maturation avancé. Avantageusement il s'agit d'un extrait brut, de façon avantageuse obtenu à partir du NONI au stade de maturation NONO TOHEA (épiderme jaune pâle, fruit assez dur) ou NONO PE (épiderme blanc, fruit mou), de façon encore plus avantageuse au stade de maturation NONO PE (épiderme blanc, fruit mou). Cet extrait peut de façon avantageuse être sous forme de liquide ou de poudre. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un extrait de NONI tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament ayant une action excito-sécrétoire sur les glandes salivaires et de façon avantageuse destiné au traitement de l'hyposialie et/ou de l'asialie. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également l'utilisation d'un extrait de NONI tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament ayant une action antibactérienne cariogène, avantageusement sur les streptococcus mutans et les lactobacilles. Dans un troisième mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un extrait de NONI tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament ayant une action antifongique buccale, avantageusement sur les candidas albicans. De façon avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation d'un extrait de NONI tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament antiseptique bucco-dentaire et/ou d'un produit d'hygiène bucco-dentaire. Avantageusement, la présente invention concerne l'utilisation d'un extrait de NONI tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir l'apparition de caries et/ou de parodontites. De façon avantageuse, le médicament ou le produit d'hygiène buccodentaire selon la présente invention se trouve sous la forme appropriée à son utilisation, et en particulier sous la forme de bain de bouche, solution en spray pompe, solution gélifiée, suspension, comprimé sub-lingual ou gomme à mâcher. Avantageusement ledit médicament ou produit d'hygiène bucco-dentaire comprend d'autres composants tels que des excipients, des masqueurs de goût, du fluor, d'autres agents actifs, des édulcorants etc.. Les exemples de préparation et d'utilisation suivants sont donnés à titre indicatifnon limitatif. Exemple 1 : préparation de l'extrait brut de NONI : La préparation de l'extrait brut a été faite de manière traditionnelle par broyage des fruits jusqu'à obtention d'une masse fluide qui est ensuite filtrée à travers un tamis à mailles très fines pour obtenir l'extrait brut liquide définitif 100 % naturel. Le pH de l'extrait brut de NONI est de 3,5. Le produit est conservé au réfrigérateur dans des bouteilles de verre fermées hermétiquement. L'extrait de NONI possède la particularité de se conserver très longtemps dans un récipient sans subir aucune altération et sans fermenter. Des analyses réalisées par HPLC couplée à un détecteur UV ont permis d'identifier 3 classes de composés : - Carotène - Tannins - Acides gras Concernant les acides gras, 4 constituants sont présents compris entre C6 et CIO, notamment les acides caprique, caproïque et caprylique. Les tannins ont été dosés de manière globale mais il est possible de les identifier spécifiquement sur une colonne adaptée. Le carotène est présent en quantité importante et peut être utilisé comme marqueur pour la suite des analyses réalisées au cours des études cliniques. Exemple 2 : action excito-sécrétoire sur les glandes salivaires de l'extrait de NONI La salive sécrétée par les glandes salivaires joue un rôle important dans le maintien de la santé orale, en raison : - du flux salivaire qui exerce une action de "nettoyage" des surfaces buccodentaires, - des ions minéraux qui neutralisent les acides (pouvoir tampon) et favorisent la reminéralisation des lésions carieuses débutantes, - des substances antibactériennes (lysozymes, sialopéroxydases, agglutines, cystatines, histatines, immunoglobulines, Tissue Inhibitors Métallo Protéinase) qui inhibent le métabolisme des micro-organismes pathogènes bucco-dentaires. La salive joue donc un rôle majeur dans le processus de régulation qui vise à contrebalancer l'action pathogène des bactéries de la flore buccale. La salive ne peut jouer son rôle protecteur que lorsque les glandes salivaires produisent de la salive en quantité suffisante. Toute déficience salivaire est susceptible d'entraîner l'apparition de pathologies infectieuses buccodentaires (caries, parodontites). L'exemple extrême des conséquences de cette diminution du débit est celui des patients qui, ayant subi une radiothérapie cervico-faciale, développent des polycaries extensives en l'absence de vigilance thérapeutique. Un certain nombre de pathologies et de thérapeutiques entraînent une diminution du débit salivaire : - principales causes d'origine systémique de la diminution du débit salivaire : sénescence, changements hormonaux (grossesse, ménopause), facteurs psychologiques (angoisse, anxiété), toxicomanie, diabète, lupus érythémateux, pathologies neurologiques, pathologies hépatiques, pathologies pancréatiques, déficiences nutritionnelles, syndrome de Sjogren (xérostomie). - principales causes d'origine thérapeutique de la diminution du débit salivaire radiothérapie loco-régionale, antidépresseurs, antipsychotiques, tranquillisants, hypnotiques, anticholinergiques, antihistaminiques, antihypertenseurs, diurétiques, antiparkinsoniens, coupe-faim. La production de salive après chaque repas est essentielle car la salive est le seul système de défense naturel de l'organisme contre les pathogènes buccodentaires. De nombreuses études montrent le rôle important de la salive comme facteur impliqué dans le développement des caries et des maladies parodontales (SOCRANSKY J periodontol 1992; 63: p 322-331). Toutes les hyposialies doivent être "corrigées" pour éviter tout risque d'apparition de pathologies buccodentaires, d'autant plus que le mode de vie moderne ne permet plus d'effectuer un brossage dentaire après chaque repas et tout particulièrement celui du déjeuner. L'absence de brossage dentaire associé à une déficience salivaire entraînera inéluctablement l'apparition de pathologies bucco-dentaires et il est donc essentiel de faire face à ce danger en stimulant la sécrétion salivaire après chaque repas, d'autant plus que les facteurs déclenchant l'hyposialie sont multiples "âge, grossesse, ménopause, stress, toxicomanie, maladies, médicaments". Les glandes salivaires produisent de la salive de manière continue tout au long de la journée et interrompue seulement pendant les périodes de sommeil, l'essentiel de la sécrétion salivaire se produisant pendant les périodes de stimulation (mastication, excitation du goût). La sécrétion salivaire au repos varie entre 0,3 et 0,4 ml/minute (environ 19 ml/heure). La sécrétion de salive stimulée (par la mastication d'une gomme par exemple) est de 1 à 2 ml/minute. En 24 heures, le débit salivaire varie de 600 à 1000 ml. Une méthode de mesure du débit salivaire stimulée par l'extrait de NONI a été mise au point et testée sur 200 volontaires de sexe, d'âge et d'ethnie différents. Les tests sont réalisés deux heures au moins après toute prise alimentaire. Le patient est assis dans un fauteuil, bouche ouverte avec la pointe de la langue posée sur les faces palatines des incisives supérieures, puis 5 ml d'extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1 est placé au niveau de l'orifice canal de STENON. Il est demandé au patient de garder le produit en bouche dans la région sublinguale durant 2 minutes puis le patient est alors invité à cracher dans un verre gradué la totalité de la salive sécrétée durant cette période. Les résultats du débit salivaire stimulé par l'extrait de NONI varient entre 4 et 6 ml, soit 2 à 3 ml/minute. Ces mesures sont confirmées par le suivi de la concentration en carotène dans l'extrait brut et dans l'extrait dilué dans la salive. Sachant que la sécrétion salivaire stimulée (mastication, excitation du goût) est de 1 à 2 ml/minute, on peut donc déduire que la présence d'extrait de NONI dans la cavité buccale stimule la sécrétion salivaire. Exemple 3 : étude comparative du pouvoir excito-sécrétoire de l'extrait de NONI Cette étude clinique a été réalisée sur 30 volontaires. Le débit salivaire (DS) stimulé par la mastication pendant 5 minutes d'un cube de paraffine dépourvu de saveur a été mesuré, puis 24 heures après, le débit salivaire stimulé par la présence d'extrait de NONI dans la cavité buccale pendant une période de 5 minutes a été mesuré. Dans tous les cas, les résultats du débit salivaire stimulé par l'extrait de NONI étaient supérieurs à ceux obtenus par la mastication d'un cube de paraffine, ce qui confirme l'action stimulatrice salivaire particulièrement efficace du NONI. Sur deux des volontaires présentant des signes d'hyposialie (DS Exemple 4 : étude clinique du traitement de l'hyposialie par l'extrait de NONI CAS CLINIQ UE N 1 L'étude a été réalisée sur un patient volontaire atteint d'une hyposialie important à la suite d'une intervention chirurgicale concernant l'ablation des amygdales (amygdalectomie) effectué à l'hôpital Saint-Louis à Paris. Le patient souffrait d'une sécheresse buccale importante qui se traduisait la nuit par des insomnies et des violentes migraines. Malgré tous les traitements par des sialogogues classiques, le patient continuait de souffrir de cette hyposialie. Dans un premier temps un test de mesure du débit salivaire par la mastication d'un cube de paraffine pendant 5 minutes a été effectué chez ce patient. La sécrétion de salive stimulée était de 4 ml, ce qui confirme le diagnostic d'hyposialie. Pendant un mois, le patient a effectué des bains de bouche après chaque repas avec un extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1. Après 2 semaines de traitement, le patient commençait à percevoir une amélioration concernant sa sécheresse buccale nocturne et diurne. Après un mois de traitement par bain de bouche avec l'extrait de NONI, le patient ne se plaignait plus de sécheresse buccale, ni de migraine nocturne. Un test de mesure de débit salivaire par mastication d'un cube de paraffine a été pratiqué, à la fin du traitement, et un chiffre de 8 ml a été obtenu qui confirme la guérison du patient et l'action thérapeutique de l'extrait de NONI comme correcteur des hyposialies. Un mois après l'arrêt du traitement, le patient ne souffrait toujours plus de sécheresse buccale. CAS CLINIQ UE N 2 L'étude a été réalisée sur un patient volontaire atteint d'une hyposialie due à une consommation régulière de marijuana locale (pakalolo), qui est une substance d'origine végétale contenant du 9 tétrahydrocannabinol (THC). Le débit salivaire stimulé par la mastication d'un cube de paraffine avant et après traitement par bain de bouche à partir d'un extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1 a été comparé. RESULTAT : Avant traitement : DS = 4 ml, Après 1 mois de traitement : DS = 6,5 ml, Après 3 mois de traitement : = 7,5 ml . Exemple 5 : action antibactérienne cariogène de l'extrait de NONI La formation de la carie dentaire est due aux bactéries qui produisent de l'acide à la surface de l'émail à partir des hydrates de carbone, provoquant ainsi une déminéralisation de la structure dentaire. Les travaux de KNEIST (Evaluation of new caries risk test, Independent Dentistry, July/august 1999, p. 76-85), ont montré que les streptococcus mutans (SM) et les lactobacilles (LB) jouent un rôle décisif dans l'initiation des caries. Une éventuelle action antibactérienne de l'extrait de NONI sur les bactéries SM et LB a été recherché en comparant le nombre de bactéries SM et LB présent dans la cavité buccale avant et après applications de bain de bouche d'un extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1. Pour l'évaluation du nombre de bactéries SM et LB et pour étudier le pH salivaire, les tests salivaires CRTbactéria et CRTbuffer de la société VIVADENT ont respectivement été utilisés. Un patient volontaire ayant une mauvaise hygiène dentaire, avec plusieurs caries dentaires en cours d'évolution, a été sélectionné. Il a été demandé au patient de faire des bains de bouche avec l'extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1 après chaque repas et de ne pas modifier durant le test ses habitudes alimentaires et hygiéniques. RESULTATS Le CRTbactéria réalisé avant les bains de bouche montre une forte présence de bactéries SM et LB et le CRTbuffer montre un pH salivaire acide. Le CRTbactéria réalisé après un mois de bain de bouche avec l'extrait de NONI montre une très forte diminution des SM et LB et un pH salivaire neutre. Les tests réalisés après trois mois de bains de bouche ont confirmé les résultats obtenus après un mois de traitement. Ce test clinique prouve que l'extrait de NONI exerce une action antibactérienne sur les SM et LB puisque nous avons pris soin de faire attention à ce que le patient ne change pas ses habitudes hygiéniques et alimentaires pendant la durée du test. L'action antibactérienne de l'extrait de NONI peut être directe ou indirecte, puisque la sécrétion salivaire du patient est considérablement améliorée, comme le montre le CRTbuffer et les tests de débit salivaire : avant traitement : DS = 7 ml ; 1 mois de traitement : DS = 9 ml ; 3 mois de traitement : DS = 11 ml. Exemple 6 : étudeclinique de l'action antibactérienne parodontale de l'extrait de NONI L'action de l'extrait de brut de NONI préparé selon l'exemple 1 a été testé sur certaines bactéries grâce aux nouveaux tests Periodontitis Microbiology Test (PMT) de la Société Laboral France, permettant l'évaluation clinique des pathogènes parodontaux tels que : actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis, prevotella intermedia, bacteroides forsythus, fusobacterium nucleatum, peptostreptococcus micros et treponema denticola. Le kit PMT a été utilisé plutôt que le kit pour Cultures LABORAL. Après avoir sélectionné un patient atteint de parodontite, la présence des pathogènes parodontaux au niveau des poches parodontales du patient a été évalué grâce au test PMT. La présence des bactéries ayant été constaté, le patient a subi un traitement par des bains de bouche d'un extrait de NONI préparé selon l'exemple 1, après chaque repas pendant un mois. A la fin du traitement, il a été constaté, avec les résultats des kits PMT, une diminution de la présence de pathogènes parodontaux. Exemple 7 : action antifongique buccale de l'extrait de NONI Sur un patient atteint de candidoses buccales atrophiques à répétition liées à la présence d'une prothèse partielle en résine, une guérison totale après deux semaines de bains de bouche d'extrait brut de NONI préparé selon l'exemple 1 a été obtenu. Des résultats encourageants ont également été obtenus lors d'un traitement d'entretien par des bains de bouche d'extrait de NONI préparé selon l'exemple Ides cryptococcoses neuroméningées chez un sujet atteint de SIDA. L'extrait de NONI semble donc présenter une action thérapeutique sur les CANDIDA ALBICANS de la cavité buccale. L'extrait de NONI peut donc stimuler les défenses naturelles de l'organisme contre les agressions microbiennes bucco-dentaires responsables des maladies dentaires et parodontales. L'action quotidienne de l'extrait de NONI permet ainsi de protéger les patients contre les maladies bucco-dentaires consécutives à l'hyposialie, dont les causes sont multiples et surtout jamais prises en considération par la médecine. Ainsi, l'extrait de NONI est un indispensable complément d'hygiène au brossage bucco-dentaire chez les personnes âgées, les femmes enceintes, les toxicomanes, les personnes stressées dont l'hyposialie n'est absolument pas prise en considération dans la pratique médicale d'aujourd'hui. Il peut être utilisé sous forme de comprimé sub-lingual préparé par un procédé comprenant une étape de cryobroyage de l'extrait de NONI à partir des fruits recueillis au stade de NONO PE pour obtenir une poudre puis préparation du comprimé. L'odeur particulière de l'extrait de NONI peut être masquée plus facilement en y ajoutant une poudre édulcorante au moment de fabriquer la pastille. L'extrait de NONI en poudre peut être aussi utilisé sous forme de gomme à mâcher comme produit d'hygiène dentaire capable de stimuler les défenses salivaires naturelles de l'organisme après chaque repas grâce à un effet conjugué de la mastication et de la stimulation de la sécrétion salivaire de l'extrait de NONI. L'extrait de NONI peut aussi être utilisé quotidiennement comme produit d'hygiène bucco-dentaire sous forme de bains de bouche à partir d'un extrait brut liquide édulcoré naturel par les fleurs d'hibiscus tiliaceus "purau tahitien". D'autres préparations ont été utilisées, notamment pour traiter les hyposialies et asialies. Elles consistent à adjoindre à des quantités de 2 à 80 % de jus de NONI des sels minéraux tels que : - chlorure de potassium - chlorure de sodium - chlorure de magnésium -chlorure de calcium à des concentrations comprises entre 10 et 100 mg% ml ainsi que des - mucilages - caragghénates - gomme arabique - gluco et galacto mannane - méthyl cellulose - hydroxypropyl méthyl cellulose - gélatine - glycérine - sirop de lycasin - sirop de maltitol à des concentrations de 0,1à 20 %. La préparation de gels tixotropiques contenant des dérivés de silice associés au NONI ont également été préparés. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un extrait de NONI pour la fabrication d'un médicament ayant une action préventive ou thérapeutique des maladies ou affections buccodentaires. 2. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament ayant une action excito-sécrétoire sur les glandes salivaires. 3. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 2, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'hyposialie et/ou de l'asialie. 4. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament ayant une action antibactérienne cariogène. 5. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 4, pour la fabrication d'un médicament antibactérien sur les streptococcus mutans et les lactobacilles. 6. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament ayant une action antifongique buccale. 7. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 6, pour la fabrication d'un médicament antifongique sur les candidas albicans. 8. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament antiseptique bucco-dentaire. 9. Utilisation d'un extrait de NONI selon la revendication 1, pour la fabrication d'un produit d'hygiène bucco-dentaire. 10. Utilisation d'un extrait de NONI selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir l'apparition de caries et/ou de parodontites. 11. Utilisation d'un extrait de NONI selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le médicament ou le produit d'hygiène bucco-dentaire se trouve sous la forme de bain de bouche, solution en spray pompe, solution gélifiée, comprimé sub-lingual ou gomme à mâcher, gel tixotropique.