Brevet FR2846656A1 — publié le 20040507

L'invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazopyridine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Du point de vue structural, de très nombreux exemples de dérivés d'imidazopyridine sont connus dans la littérature particulièrement pour leurs qualités thérapeutiques. A titre d'exemple, certains dérivés sont utilisés dans le traitement des troubles du système nerveux central (WO 0153263), des infections virales (WO 0100611), des allergies (EP 144101) ou des cancers (WO 0244156). La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est une protéine kinase impliquée dans la réponse cellulaire du stress énergétique. Cette protéine est activée par une augmentation des concentrations intra-cellulaire d'AMP consécutive à une diminution de la concentration d'ATP , lors d'un exercice physique par exemple. L'AMPK phosphoryle et modifie l'activité d'enzymes-clé du métabolisme glucido- lipidique. En effet, l'AMPK joue un rôle important dans la lipogénèse puisqu'elle inhibe la synthèse des acides gras et du cholestérol par inactivation de l'acétyl CoA Carboxylase et de l'HMGCoréductase. L'AMPK diminue l'expression de la Fatty Acid Synthase (FAS) qui contrôle la synthèse des triglycérides. Par ailleurs, l'AMPK diminue également l'expression d'un des enzymes clés de la néoglucogénèse (PEPCK) ce qui se traduit par une inhibition de la production hépatique de glucose. Enfin, l'AMPK augmente l'utilisation du glucose en facilitant le transport du glucose dans le muscle. Toutes ces propriétés concourent à faire de l'AMPK une cible de choix dans le traitement du diabète et des désordres métaboliques qui lui sont associés et confère donc à la recherche d'activateurs pharmacologiques de l'AMPK un intérêt essentiel dans le traitement de ces pathologies [voir Winder WW and Hardie DG : AMP-activatedprotein kinase, a metabolic master switch : possibleroles in type 2 diabetes; Am. J. Physiol., 40: E1-E10, (1999) et références citées]. La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés d'imidazopyridine de structure originale cycloalkylimidazopyridine leur conférant des propriétés d'activateur d'AMPK et plus précisément des propriétés antidiabétiques et antihyperlipidémiantes. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, cyano, nitro, hydroxycarbonyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, ou dialkylaminocarbonyle, # R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou un groupement R20-C(X)- avec : R20 représentant un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, > X représentant un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR21 où R21 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, # R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, # n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 6, #la représentation Rl ON 4 signifie : R J , R' 4 ( , Rl \4 I ouRi \4 1 1 , 444 leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme "alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "alkoxy" désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou biphényle, - le terme "polyhalogénoalkyle" désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme "hétéroaryle" désigne un groupement de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant dans le monocycle ou dans le bicycle 2 ou 3 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et - le terme "éventuellement substitué" associé aux expressions aryle et hétéroaryle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, polyhalogénoalkyle, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Rd avec Rd représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que le groupement hétéroaryle peut être en plus substitué par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc... La représentation préférée de R#r (N) est R1 Z 1 N Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés pour lesquels RI représente un atome d'hydrogène. Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R20-C(O)-. Un autre aspect avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. Le groupement R20 préféré de l'invention est le groupement alkoxy et plus particulièrement le groupement éthoxy. Dans les composés préférés de l'invention, n représente un entier égal à 4,5 ou 6 et plus particulièrement 5. Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement R20-C(O)- avec R20 représentant un groupement alkoxy, et n est égal à 4 ou 5. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement la 3- cycloheptyl-3H imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisés en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (II) : dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (II) qui se condensent aux dérivés d'isothiocyanate (III) : S = C = N - C(X) -R20 (III) dans laquelle X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux intermédiaires de formule (IV) : dans laquelle R1, n, X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (IV) qui subissent une cyclisation intramoléculaire en milieu basique et en présence de catalyseur approprié pour conduire aux composés (I/a) : cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R1, n, X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/a) qui en milieu acide se transforment en composés de formule (I/b) : cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R et n sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/b) dont la fonction amine peut être fonctionnalisée en milieu basique, à l'aide d'halogénure d'alkyle Alk-Z (avec Alk représentant un groupement alkyle et Z un atome d'halogène) pour conduire aux composés de formule (I/c) : cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R1 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composés de formule (I/b) et (I/c) qui peuvent, en milieu basique, éventuellement en présence de catalyseurs appropriés, réagir avec R2 - Z' (avec R2 tel que défini dans la formule (I) et Z' représentant un groupement nucléofuge comme un atome d'halogène ou un groupement trihalogénoalkyle) pour conduire aux composés de formule (I), composés (Va), (I/b) et (I/c) formant la totalité des composés de formule (I), et : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu : - qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyle, amino, alkylamino des réactifs de départ (II) et (III) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature. Les composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux triglycérides et de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino dépendants de type II, de l'obésité, de l'intolérance au glucose, et des complications diabétiques en particulier au niveau cardiovasculaire. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome métabolique, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies et l'hypercholestérolémie. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. PREPARATION 1 : A-Cyctohexyt-2,3-pyridinediam!ne Stade a : N-Cyclohexyl-3-nitro-2-pyridinamine Un mélange constitué de 0,1 mole (15,85 g) de 2-chloro-3-nitropyridine et de 0,1 mole (11,50 ml) de cyclohexylamine est chauffé à 120 C pendant 4 heures dans 250 ml DMF en présence de carbonate de potassium (13,81 g). La solution est ensuite extraite par 200 ml d'éther et la phase organique est lavée trois fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, l'éther est évaporé. Stade b : N2-Cyclohexyl-2,3-pyridinediamine On introduit dans l'autoclave 800 ml d'éthanol, 0,05 mole (11,06 g) du dérivé nitré préparé au stade précédent et 3,5 g de charbon palladié. Le mélange est chauffé à 60 C pendant 30 mn sous 50 kg d'hydrogène, puis agité horizontalement à température ambiante pendant 3 heures pour homogénéiser la solution. Après ce délai, la solution est filtrée sur büchner, puis sur double filtre pour éliminer les derniers résidus de charbon palladié et l'éthanol est évaporé sous pression réduite. PREPARATION 2 :N2-Cycloheptyl-2,3-pyridinediamine Le protocole expérimental est identique à celui utilisé dans la préparation 1, en partant au stade a de la cycloheptylamine à la place de la cyclohexylamine. EXEMPLE 1 : 3-Cyclohexyl-3H imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylcarbamate d'éthyle Stade a : {f2-(Cvclohexvlammo)-3-pvridinyl|iminoKdiéthylamino)méthylcarbamate d'éthyle Un mélange de 0,02 mole (3,82 g) de 3-amino-2-cyclohexylaminopyridine de la préparation 1 et de 0,02 mole d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle est agité dans 50 ml de DMF à température ambiante pendant 3 heures. La solution est alors refroidie à 0 C et 0,05 mole de dipropylamine puis 0,02 mole de chlorure mercurique sont ajoutés successivement. Au bout de 15 minutes, le bain de glace est enlevé et la solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures. Après avoir dilué la solution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on la filtre sur célite et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite recristallisé dans l'acétonitrile. Stade b : 3-Cyclohexyl-3H-imidazo[4,5-blp3Édin-2-ylcarbamate d'éthyle On dissout 0,0048 mole du composé préparé au stade précédent dans 100 ml d'une solution de méthanol et de soude à 15 % (50/50). Après avoir chauffé la solution à reflux pendant 3 heures, le méthanol est évaporé. Le précipité ainsi obtenu est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'acétonitrile. Point de fusion : 264 C EXEMPLE 2 : 3-Cycloheptyl-3Jff-imidazo[4,5-*]pyridin-2-ylcarbamate d'éthyle Le protocole expérimental est identique à celui utilisé dans l'exemple 1, en partant au stade a de la 3-amino-2-cyclohephylaminopyridine de la préparation 2, à la place de la 3-amino- 2-cyclohexylaminopyridine. Point de fusion : 177 C EXEMPLE 3 : 3-Cyclohexyl-3iff-imidazo[4,5-6]pyridin-2-amine On additionne le composé de l'exemple 1 à 100 ml d'une solution de dioxane saturée en acide chlorhydrique gazeux et on chauffe la solution pendant 12 heures à reflux. Après refroidissement de la solution, le précipité est essoré, lavé au bicarbonate de soude puis recristallisé dans l'acétonitrile. Point de fusion : 210 C EXEMPLE 4 : 3-Cycloheptyl-3H imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Le protocole expérimental est identique à celui utilisé dans l'exemple 3 en utilisant comme produit de départ le composé de l'exemple 2. Point de fusion : 210 C ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Activité de l'AMPK dans un modèle cellulaire: bépatocytes isolés de rat Les hépatocytes sont isolés selon la technique de Berry et Friend [J. Cell Biol, 43,506-520 (1969) ]. L'activité de l'AMPK a été mesurée selon la méthode décrite par Davies et al. [Eur. J. Biochem., 186,123-128 (1989) ]. Celle-ci implique la phosphorylation à partir de [[gamma]-32P]-ATP d'un substrat peptidique (SAMS), basé sur la séquence entourant le site phosphorylé par l'AMPK de l'ACC. La réaction de mesure de l'activité de l'AMPK se termine par le dépôt d'un aliquot du milieu réactionnel sur un papier de phosphocellulose (Whatman P81), sur lequel le peptide SAMS se fixe et dont la radioactivité est mesurée après lavage. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 4 active l'AMPK, après 30 minutes à la concentration de 500 M, de 312 % (vs. la valeur basale) alors qu'à la même concentration dans les mêmes conditions l'AICARiboside, pris pour référence, l'active de 178 %. EXEMPLE B : Activitéhypolipémiante Les produits de l'invention ont été testés in vivo chez la souris obèse ob/ob, utilisé comme modèle d'insulinorésistance associée à l'obésité. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 4 baisse significativement les triglycérides à 125 mg/kg per os, alors qu'avec la metformine, la même diminution est obtenue à 250 mg/kg per os. Dans ce modèle, les composés de l'invention se sont donc révélés être de puissants hypolipémiants. EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg : Composé de l'exemple 4.............................................................................. 5 g Hydroxypropylméthylcellulose...................................................................2 g Amidon de blé .............................................................................".'"'''''''' 1 0 g Lactose ....................................................................................................100 g Stéarate de magnésium................................................................................ 3 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, cyano, nitro, hydroxycarbonyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, ou dialkylaminocarbonyle, # R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou un groupement R20-C(X)- avec : # R20 représentant un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, X représentant un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR21 où R21 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, # R3représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, # n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 6, 1 1 1 1 '1 la représentationRl 3 ON signifie : R1 3 J , RI 3 N J , Rl 3 ouRl 3 4 4 4 4 4 leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme "alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "alkoxy" désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou biphényle, - le terme "polyhalogénoalkyle" désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme "hétéroaryle" désigne un groupement de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant dans le monocycle ou dans le bicycle 2 ou 3 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et - le terme "éventuellement substitué" associé aux expressions aryle et hétéroaryle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, polyhalogénoalkyle, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Rd avec Rd représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que le groupement hétéroaryle peut être en plus substitué par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels la représentation r'-ç] 4 correspond à RI 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition N 4 à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R2représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R2 représente un groupement R20-C(O)-, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,5 ou 6 pour lesquels R20 représente un groupement alkoxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels n représente un entier compris entre 4 et 6, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lesquels RI 2 représente RI 2 , RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome V N d'hydrogène ou un groupement R20-C(O)- avec R20 représentant un groupement alkoxy et n égal à 4 ou 5, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,6, 8 ou 9 qui est la 3-cycloheptyl-3H imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine. 11- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (II) qui se condensent aux dérivés d'isothiocyanate (III) : S = C = N - C(X) -R20 (III) dans laquelle X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux intermédiaires de formule (IV) : dans laquelle R1, n, X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (IV) qui subissent une cyclisation intramoléculaire en milieu basique et en présence de catalyseur approprié pour conduire aux composés (Va) : cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R1, n, X et R20 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/a) qui en milieu acide se transforment en composés de formule (I/b) : cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R1 et n sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/b) dont la fonction amine peut être fonctionnalisée en milieu basique, à l'aide d'halogénure d'alkyle Alk-Z (avec Alk représentant un groupement alkyle et Z un atome d'halogène) pour conduire aux composés de formule (I/c) : cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R1 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composés de formule (I/b) et (I/c) qui peuvent, en milieu basique, éventuellement en présence de catalyseurs appropriés, réagir avec R2 - Z' (avec R2 tel que défini dans la formule (I) et Z' représentant un groupement nucléofuge comme un atome d'halogène ou un groupement trihalogénoalkyle) pour conduire aux composés de formule (I), composés (Va), (I/b) et (I/c) formant la totalité des composés de formule (I), et : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu : - qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyle, amino, alkylamino des réactifs de départ (II) et (III) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature. 12- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptable. 13- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utile pour la fabrication de médicaments utiles comme activateur d'AMPK. 14- Composition pharmaceutique selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour la fabrication de médicaments traitant le diabète de type II non insulinodépendant, l'obésité, le diabète de type I, l'hyperlipidémie, l'hypercholestérolémie et leurs complications cardiovasculaires. 15- Composition pharmaceutique selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour la fabrication de médicaments traitant le diabète de type I, II et ses complications cardiovasculaires. 16- Composition pharmaceutique selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour la fabrication de médicaments traitant le diabète de type I et II.