Brevet FR2846881A1 — publié le 20040514

COMPOSITION DENTIFRICE CONTENANT UNE ENZYME AMYLOLYTIQUE La présente invention se rapporte au domaine des produits d'hygiène buccodentaire, en particulier des produits utilisés pour le brossage des dents. 1 0 Elle a pour objet une composition destinée à la préparation d'un produit dentifrice contenant, outre les ingrédients communément présents dans les dentifrices, un anti-inflammatoire enzymatique qui assiste la défense immunitaire in situ, éventuellement accompagné d'un antiseptique, d'un composé anti-carie et d'un astringent. Un procédé de préparation d'une telle composition est également un objet de la présente invention. 15 Les produits dentifrices font classiquement référence à des pâtes et des gels destinés au nettoyage et à l'entretien des dents. Du fait de l'attention croissante portée au rôle des gencives dans le maintien de la dentition en bon état, des tentatives ont été faites pour mettre au point des produits dentifrices intégrant également dans leurs fonctions les soins et 20 l'hygiène des gencives. En effet, la gencive est une muqueuse constituant une barrière entre le milieu externe et le milieu interne. Elle empêche dans une certaine mesure la pénétration des substances étrangères et, au même titre que le revêtement cutané, elle constitue un obstacle plus ou moins 25 difficile à franchir pour les différentes bactéries présentes dans la cavité buccale. Cependant, cette barrière n'a pas la même efficacité en tout point. Sur sa partie externe, la gencive est recouverte d'un épithélium kératinisé fermement attaché au tissus conjonctif. Par contre, au niveau du sillon gingivo-dentaire, à la jonction entre la 30 dent et la gencive, sous un épithélium aux couches cellulaires minces, sièges de nombreux signes de dégénérescence et qui n'ont jamais tendance à se kératiniser, le tissus conjonctif présente une structure lâche. C'est pourquoi des substances peuvent traverser l'épithélium du sillon gingivo-dentaire pour 35 pénétrer dans le tissus conjonctif sous-jacent. D'autres substances peuvent aussi faire le trajet inverse, tels que les leucocytes, qui sont expulsés dans le sillon gingivo-dentaire créant ainsi une source d'infection potentielle. Par ailleurs le sillon gingivo-dentaire du fait de sa conformation, constitue bien souvent un réceptacle des débris de toutes sortes (résidus alimentaires, débris bactériens, etc....). Il est le siège d'inflammation chronique entretenue par la fragilité des tissus épithélio-conjonctifs mal structurés. Le rôle protecteur de la gencive est ainsi grevé par la fragilité de l'épithélium du sillon gingivo-dentaire. En outre, sa forme en cul-de-sac est propice à une inflammation chronique, due à l'accumulation de substances venues tant de l'extérieur (flore microbienne, déchets de 10 plaque) que du milieu interne (exsudats lympholeucocytaires...), produits dont la nocivité potentielle ne demande qu'à s'exprimer à la moindre condition déclenchante. Apparaît alors la phase aiguÙ de l'inflammation signant le premier stade de la maladie parodontale: la gingivite. Non traitée, l'inflammation se propage dans les tissus profonds, aboutissant aux différentes parodontolyses. Leur caractère irréversible nécessite des thérapeutiques médico15 chirurgicales complexes, dont les résultats sont souvent aléatoires, qui rebutent les patients. C'est au moment o les caries deviennent moins fréquentes, le plus souvent après 30 ans, qu'on constate une augmentation de ce phénomène. Les parodontites apparaissent alors avec leurs conséquences néfastes: gingivites, mobilité dentaires, chute des dents,...). Tout ceci 20 met en évidence l'ampleur du problème posé, et souligne l'intérêt et l'importance d'une action préventive, non seulement contre les caries et la plaque dentaire, mais aussi contre les risques d'inflammation des zones sensibles de la gencive. Pour ce qui concerne la prévention des caries et de la plaque, il est connu de longue date 25 qu'elle repose avant tout sur l'hygiène associant l'action d'un dentifrice dont les composants viennent compléter et renforcer l'efficacité mécanique du brossage. Les professionnels comme de nombreuse personnes soucieuses de leur santé, souhaitent désormais pouvoir disposer de solutions adaptées et complètes permettant une hygiène dentaire préventive efficace, ne se limitant pas à la lutte contre les caries (atteinte de la 30 couronne), mais concernant l'organe dentaire dans son ensemble (couronneracineparodonte) et dans son environnement. Les dentifrices actuellement dans le commerce contiennent tous des ingrédients dont l'objectif essentiel est la préservation de l'intégrité de la couronne dentaire et la lutte contre 35 les caries. Ces objectifs sont généralement satisfaits, par exemple grâce à l'emploi de substances fluorées. Certains produits dentifrices ont cherché à améliorer aussi la protection de la gencive. On trouve par exemple des dentifrices enrichis en kératine. Mais on sait que la protection apportée est limitée puisque, l'épithélium du sillon dento-gingival ne se kératinise pas. D'autres pâtes dentifrices contiennent un simple composé désinfectant tel que le triclosan. 5 Ce faisant, le parodonte et tout particulièrement la gencive ne sont pas efficacement et durablement protégés contre les traumatismes, l'inflammation et l'infection. Ainsi, les moyens proposés jusqu'à présent pour réaliser une protection bucco-dentaire globale n'ont eu au mieux qu'une efficacité réduite. La présente invention apporte une solution à ce problème grâce à une composition nouvelle destinée à la préparation d'une pâte ou d'un gel dentifrice, qui permet de développer une action anti-inflammatoire et bactéricide efficace, en toute sécurité dans le cadre d'un usage buccal. Plus précisément, un objet de la présente invention est une composition destinée à la préparation d'un produit dentifrice qui, outre les ingrédients communément présents dans les dentifrices, tels que les substances de charge et les liants, contient un anti-inflammatoire enzymatique, spécifiquement une amylase, assistant la défense immunitaire in situ. Cet antiinflammatoire enzymatique peut être éventuellement accompagné d'un antiseptique et d'un 20 astringent qui désinfectent et renforcent le tissu gingival, ainsi que d'un composé anti-carie. Les amylases sont connues depuis longtemps pour leurs propriétés antiinflammatoires. Elles possèdent également des propriétés antibactériennes et antivirales qui ont été décelées plus récemment. Des travaux ont en effet démontré que grâce à leurs propriétés 25 amylolytiques, les enzymes de cette famille provoquaient la dégradation de la paroi cellulaire et de la membrane de nombreuses bactéries qui sont riches en hydrates de carbone. De la même manière, l'amylase dégrade les constituants glucidiques présents dans l'enveloppe cellulaire des particules virales. La présente invention a donc pour objet une composition destinée à la préparation d'un produit dentifrice comprenant au moins une substance de charge et un agent liant, et contenant une enzyme à activité amylolytique. Par "produit dentifrice" ou "dentifrice", on entend tout produit destiné au nettoyage et à 35 l'entretien des dents, des gencives et plus généralement de la cavité bucco-dentaire, sous forme de pâte ou de gel, dont la consistance peut varier de pâteuse à fluide selon la formulation choisie. De manière usuelle, un dentifrice contient un certain nombre de substances constituant la base dans laquelle on ajoute les autres composés (les actifs, les additifs,...). Cette base comprend généralement au moins un composé donnant le volume, appelé substance de charge et un agent liant. On fait communément appel en tant que substance de charge soit à des polymères d'hydrates de carbone, tels que la gomme de guar, le sorbitol, le chitosane, les alginates, les gommes cellulosiques, soit des substances minérales telles que les silices amorphes. Dans la 10 composition selon l'invention, on utilisera avantageusement une silice amorphe micronisée ou un mélange de telles silices. L'agent liant peut être choisi panni un quelconque des agents liants usuels des produits dentifrices. Par exemple, on peut utiliser le carraghénate, la carboxyméthylcellulose sodique 15 (CMC), le glycérol, ou un mélange de ceux-ci. Ces substances sont bien connues de l'homme du métier qui sait les mettre en oeuvre en fonction du résultat souhaité. Elles seront choisies ici de manière à être compatibles avec un usage buccal, avec un degré de pureté maximum. N'importe quel autre composé non toxique 20 connu comme charge ou liant pourra être employé dans la pâte de base de la composition selon l'invention après contrôle de l'absence d'interaction avec les produits actifs de ladite composition. Par exemple, si on souhaite obtenir une composition ayant la consistance d'une pâte 25 dentifrice, on pourra utiliser une base formée de 20 % à 30 % de silice amorphe micronisée et un mélange de glycérol-CMC comprenant 10 % à 15 % de glycérol et environ 1 % de CMC, rapporté au poids total de composition. La silice amorphe confère en outre à la composition ses propriétés légèrement abrasives. La composition selon l'invention comprend une enzyme à activité amylolytique. Cette enzyme est de préférence une (1,4)-cL-D-glucanglucanohydrolase, communément appelée "alpha-amylase", ou "alfa-amylase" selon la Dénomination Commune Internationale préconisée par l'Organisation Mondiale de la Santé pour les substances pharmaceutiques. Le mécanisme par lequel l'alpha-amylase dégrade les composés polysaccharidiques est une 35 réaction d'hydrolyse o l'enzyme joue le rôle de catalyseur. Celle-ci attaque au hasard les liaisons ca-(1,4) de l'amidon libérant du glucose et du maltose. Les parois cellulaires sont endommagées par cette hydrolyse, ce qui conduit à une perte de virulence et à l'arrêt de la prolifération des agents infectieux dans l'organisme. Dans un mode de réalisation particulier, on utilise l'alpha-amylase sécrétée naturellement par un micro-organisme bactérien, de préférence par Bacillus amyloliquefaciens. Cette bactérie, 5 reconnue comme espèce à part entière en 1987, était considérée antérieurement comme un représentant atypique de l'espèce Bacillus subtilis (Priest et al., Int. J. Syst. Bacteriol. 37:69 1987). L'alpha-amylase produite naturellement par B. amyloliquefaciens est une protéine de 58 kDa, 10 dont les dix premiers acides aminés, déterminés par séquençage sont: Val - Asn - Gly - Thr - Leu - Met - Gln - Tyr - Phe - Glu L'alpha-amylase utilisée dans la composition selon l'invention peut être produite par tout 15 procédé de culture microbiologique mettant en oeuvre un micro-organisme compétent pour la production et l'excrétion de ladite alpha-amylase, qu'il soit transformé par génie génétique ou non. De manière préférée, l'alpha-amylase bactérienne est obtenue par fermentation en réacteur de B. amyloliquefaciens. Les procédés de production d'enzymes par fermentation microbiologique et de purification sont bien connus de l'homme du métier et sont mis en 20 oeuvre par des entreprises spécialisées dans le domaine correspondant. En particulier, l'alpha-amylase entrant dans la composition revendiquée est produite par un procédé la mettant à l'abri de toute contamination virale, et notamment par l'E.S.B. (Encéphalopathie Spongiforme Bovine). En effet, aucune matière première utilisée dans 25 l'ensemble du cycle de production (fermentation, extraction, finition) n'est d'origine bovine, ovine ou porcine. D'autre part, toutes les matières premières utilisées en fermentation (source de carbone et de protéines, azote, sel minéraux) sont préalablement stérilisées à 1251C pendant 30 minutes. L'alpha-amylase ainsi produite se présente comme une poudre fine de couleur crème à beige ne présentant aucune matière étrangère, soluble dans l'eau et conforme aux normes de qualité et de sécurité exigées pour les produits destinés à un usage thérapeutique. Elle est commercialisée en France et dans de nombreux pays, par la Société Top Pharm (Revel, France). La quantité d'enzyme incorporée à la composition selon l'invention est de 0,4 % à 0,7 % en poids de ladite composition. De préférence on introduira dans la composition dentifrice selon l'invention une quantité d'alpha-amylase de 0,5 %, en poids de ladite composition. A cette quantité d'enzyme, on peut associer l'activité enzymatique correspondante de l'alphaamylase. Elle est exprimée en unité internationale CEIP, notée "U. CEIP", la valeur d'une 5 unité U. CEIP étant égale à 0,714 unité de la pharmacopée européenne. Elle est comprise entre 1 800 et 2 600 U. CEIP, et est de préférence de 2 400 U. CEIP, par gramme de composition. Ces valeurs sont contrôlées au moment de la préparation de la composition. Elles vont décroître dans le temps par un phénomène naturel de dégradation de l'enzyme. Cependant cette décroissance est légère, de sorte que l'activité enzymatique au bout de trois 10 ans sera de préférence encore au moins de 2000 U.CEIP par gramme de composition, avec une marge d'incertitude maximum de 5 %. La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs composants supplémentaires, dont l'activité est de nature à renforcer l'action bénéfique de la composition 15 sur les gencives et sur les dents. Ce sont essentiellement des principes actifs tels qu'un antiseptique, un astringent ou un composé anti-carie. Ces principes actifs sont choisis parmi des composés non toxiques pour un usage buccal. Le composé antiseptique peut être par exemple le digluconate de chlorhexidine. Il sera alors 20 incorporé à raison de 0,003 % à 0,005 % en poids dans la composition dentifrice, et de préférence à raison de 0,004 %. Un composé astringent pourra être introduit dans le composition selon l'invention. Un tel composé est par exemple le distillat de bleuet, utilisé à raison de 0,09 % à 0,12 %, de 25 préférence 0,10 %, en poids de composition dentifrice. Le composé anti-carie ajouté peut être un des composés connus de l'homme de l'art dans cette fonction. Dans la composition selon l'invention, le fluorure de sodium est choisi de préférence. Il est présent à une concentration comprise entre 0,8 % et 1,2 % en poids, la 30 valeur préférée étant 1,0 % en poids de composition dentifrice. De manière avantageuse, la composition dentifrice selon l'invention comprend à la fois le digluconate de chlorhexidine, le fluorure de sodium et le distillat de bleuet dans les proportions indiquées précédemment. En outre, la composition dentifrice selon l'invention peut éventuellement comprendre un ou plusieurs excipients, tels qu'un émulsionnant et des additifs tels qu'un colorant, un aromatisant, un agent sucrant, un abrasif, ou encore un agent de conservation Le composé émulsionnant peut être choisi parmi les nombreux composés communément employés, en général des tensioactifs. On utilisera avantageusement le laurylsulfate de sodium à une concentration pondérale de 1,5 % à 2,0 %. Les additifs pourront être par exemple les suivants, utilisés de préférence dans les concentrations pondérales relatives indiquées: - colorant: chlorophylle 0, 1 % à 0,5 % oxyde de titane 0,5 % à 1,0 % - arôme: menthol-eucalyptol 0,1 % à 0,5 % essence de menthe poivrée 0,30 % à 0,34 % menthol 0,28 % à 0,32 % anéthol 0,36 % à 0,40 % - agent sucrant: saccharinate de sodium 0,005 % à 0,009 % édulcorant selon pouvoir sucrant - abrasif: silice hydratée conservateur: parabens 0,10 % à 0,25 % Des exemples décriront en détail la formule complète de la composition dentifrice objet de la présente invention, telle qu'obtenue et prête à être employée ou stockée. 20 La composition selon l'invention comprend des composants fragiles, notamment l'antiinflammatoire enzymatique. On sait en effet que les amylases, comme la plupart des enzymes, sont extrêmement sensibles aux conditions du milieu, telles que le pH, la température, l'humidité, ou autre. Le mode de préparation de la composition dentifrice selon 25 l'invention doit donc répondre à un certains nombre d'exigences, de manière à ne pas dégrader l'enzyme au cours du processus. Dans ce but, un procédé adapté a été mis au point, qui constitue un autre objet de la présente invention. Selon ce procédé, on introduit dans un premier temps tous les excipients de ladite 30 composition (base, émulsifiant, additifs) dans un réacteur contenant de l'eau purifiée muni de moyens de malaxage dont la vitesse de rotation est contrôlée. Puis, dans un second temps, on ajoute sous forme de solutions préalablement préparées, dans l'ordre i) une enzyme amylolytique, ii) un composé anti-carie, iii) un antiseptique et iv) un astringent, la température du mélange étant maintenue à une valeur inférieure ou égale à 70 'C. Pour cela, on introduit 35 les excipients successivement dans un réacteur muni de moyens de malaxage contenant de l'eau purifiée, selon les règles de l'art connues de l'homme du métier, de manière à obtenir une masse de la consistance désirée. D'autre part, on met l'enzyme amylolytique en solution dans de l'eau purifiée à une température voisine de 25 à 35 'C. On prépare également des solutions contenant respectivement un composé anti-carie, un antiseptique, un astringent. Puis on ajoute ces 5 solutions dans cet ordre dans le réacteur tout en poursuivant l'agitation. La température doit rester inférieure ou égale à 70 'C. Tout au long des opérations, la température dans le réacteur est contrôlée et régulée. La régulation thermique se fait en particulier en tenant compte de la vitesse de malaxage, 1 0 commandée par un système automatisé ou par un opérateur humain. Il est préférable que la température ne dépasse pas 60 'C. Par ailleurs, un vide partiel est maintenu dans le réacteur afin d'éviter la formation de mousse. De manière générale, le savoir-faire utile pour mener à bien la préparation de la composition 1 5 selon l'invention, une fois les conditions spécifiques obligatoires ci-dessus établies, est celui d'un responsable de production de pâtes dentifrices, les techniques de mélange de pâtes et de gels étant bien connues. La présente composition contenant un anti-inflammatoire enzymatique peut être obtenue sous 20 forme de pâte, de gel épais ou semi-liquide ou de liquide, selon la formulation réalisée et les teneurs relatives en agents liants et en eau choisies. Grâce à ses propriétés permettant une hygiène buccale complète, elle sera avantageusement utilisée pour la préparation de produits destinés à l'hygiène bucco-dentaire, aux soins de la 25 cavité buccale, et à la prévention des parodontites. Les exemples suivants présentent plus en détail la composition dentifrice et son procédé de préparation, objets de la présente invention. Exemple l Formule FI pour 100 g d'une pâte dentifrice Alpha-amylase 135 000 U. CEIP Digluconate de chlorhexidine présence Fluorure de sodium l,0 % Distillat de bleuet présence Gomme de guar Carraghénate Laurylsulfate de sodium Chlorophylle Arôme mentholé Eau 1,5 % 1,0% 2,0% 0,3 % 0,3 % QSP 100 % Exemple 2 Composition Cl de 2 500 g de pâte dentifrice Alpha-amylase Digluconate de chlorhexidine Fluorure de sodium Distillat de bleuet Gomme guar Carraghénate Laurylsulfate de sodium Chlorophylle poudre Arôme mentholeucalyptol Eau purifiée 12,50 g 3 gouttes ,00 g 3 gouttes 37,50 g 25,00 g 50,00 g 0,24 g 2,71 g 2 347,00 g Exemple 3 Composition C2 d'une pâte dentifrice Les valeurs sont données en poids rapporté au poids total de composition C2. Alpha-amylase Digluconate de chlorhexidine Fluorure de sodium Distillat de bleuet 0,500 % 0,004 % 1,000 % 0,100 % Silice amorphe micronisée (Silica 4TM) Silice amorphe micronisée (Silica 6TÖ) 7,00 % 18,00 % Glycérol 12,50 % CMC sodique 1,00 % Laurylsulfate de sodium 1,80 % Oxyde de titane 0,75 % Saccharinate de sodium 0,007 % Parahydroxybenzoate de méthyle sodique 0,20 % Essence de menthe poivrée 0,32 % Menthol 0,30 % Eau purifiée QSP 100 % Exemple 4 Procédé de préparation d'une pâte dentifrice Le procédé suivant peut être mis en oeuvre pour préparer la pâte dentifrice à partir des ingrédients tels que définis dans la composition de l'exemple 3. La composition est préparée dans une cuve en acier inoxydable à double paroi (type MultihomoTM) munie d'un agitateur à hélice hélicodale, équipée d'un système de régulation 20 de la température et sur lequel est fixée une pompe à vide (comme celles commercialisées sous la marque Alcatel). Dans la cuve contenant de l'eau purifiée (environ 20 litres pour 100 kg de pâte à préparer), on introduit sous agitation le parahydroxybenzoate de méthyle sodique et le glycérol. Puis 25 sont ajoutées successivement les poudres: les silices amorphes micronisées (Groupe Amaud, Paris France) , le fluorure de sodium et l'oxyde de titane. Le mélange se présente alors sous forme d'une pâte épaisse irrégulière qu'il convient d'homogénéiser soigneusement. Pour cela, on ajoute successivement différents ingrédients en laissant un intervalle de temps entre chaque ajout durant lequel on poursuit le malaxage afin d'obtenir 30 une pâte totalement lisse. On introduit d'abord le saccharinate de sodium dissous dans une quantité suffisante d'eau purifiée, puis après un temps de malaxage, l'essence de menthe poivrée et le menthol préalablement dilués dans de l'eau purifiée, puis après un nouveau temps de malaxage, le laurylsulfate de sodium. Lorsque la pâte est bien homogène, on réalise le mélange final. Sont ajoutés dans la cuve successivement, sous agitation constante: la CMC sodique; l'alphaamylase en solution (on dissout préalablement l'alphaamylase dans de l'eau purifiée à 300C il et on agite jusqu'à dissolution complète); le fluorure de sodium préalablement dissous dans QS d'eau purifiée; le digluconate de chlorhexidine préalablement dissous dans QS d'eau purifiée; le distillat de bleuet, préalablement dilué 100 fois dans de l'eau purifiée. La masse ainsi obtenue est malaxée jusqu'à obtention d'une pâte lisse et brillante, qui peut alors passer au rouleau à trois cylindre (Erweka, Allemagne), afin d'améliorer encore l'aspect lisse et onctueux de la pâte. Durant tout le processus, la température a été contrôlée en fonction de l'état de la 10 solubilisation et de la dispersion. La composition peut être stockée en l'état ou façonnée immédiatement en tube, flacon, ampoule monodose, ou tout autre moyen destiné à la conservation, au transport ou à la délivrance de la quantité désirée. 15 REVENDICATIONS 1- Composition destinée à la préparation d'un produit dentifrice comprenant au moins une substance de charge et un liant, caractérisée en ce qu'elle contient une enzyme amylolytique, de préférence une alpha-amylase d'origine bactérienne. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite enzyme amylolytique est la protéine de 58 kDa, produite naturellement par Bacillus amyloliquefaciens (anciennement assimilé à B. subtilis). 3- Composition selon une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ladite 15 enzyme amylolytique est présente à raison de 0,4 % à 0,7 %, et de préférence 0,5 %, en poids de ladite composition. 4- Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un composant non toxique choisi panrmi un antiseptique, de 20 préférence le digluconate de chlorhexidine; un composé anti-carie, de préférence le fluorure de sodium; et un astringent, de préférence le distillat de bleuet. - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,003% à 0,005%, de préférence 0,004% de digluconate de chlorhexidine. 25 6- Composition selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,8% à 1,2%, de préférence 1,0% de fluorure de sodium. 7- Composition selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle 30 comprend 0,09% à 0,12%, de préférence 0,10% de distillat de bleuet. 8- Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient non toxique choisi parmi un agent émulsifiant, un abrasif, un colorant, un aromatisant, un agent sucrant, un agent de conservation 35 9- Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins de la silice amorphe micronisée, du glycérol et les excipients suivants: laurylsulfate de sodium, carboxyméthylcellulose sodique, oxyde de titane, saccharinate de sodium, parahydroxybenzoate de méthyle sodique, arôme mentholé et/ou anisé. - Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 5 précédentes caractérisé en ce que l'on on introduit d'abord les excipients de ladite composition dans un réacteur contenant de l'eau purifiée muni de moyens de malaxage dont la vitesse de rotation est contrôlée, puis on ajoute sous forme de solutions préalablement préparées, dans l'ordre i) une enzyme amylolytique, ii) un composé anti-carie, iii) un antiseptique et iv) un astringent, la température du mélange étant maintenue à une valeur 10 inférieure ou égale à 70 OC. i1 - Produit dentifrice sous forme de pâte, de gel épais ou semi-liquide, obtenu à partir d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9. 12- Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un produit destiné à l'un au moins des usages suivants: hygiène buccodentaire, soins de la cavité buccale, prévention des parodontites.