Brevet FR2853315A1 — publié le 20041008

Procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides La présente invention concerne un procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides. Certains aminoacides et leurs dérivés sont utiles dans le contexte de la fabrication de peptides utilisables comme médicaments. Dans la recherche de principes actifs, il est souhaitable de disposer d'aminoacides contribuant à l'activité pharmacologique notamment de peptides et utilisables dans le procédé de fabrication de peptides ou analogues de peptides. Le brevet US 3,891,616 décrit certains peptides biologiquement actifs contenant de l'acide 2-pyrrolidineacétique. Le dérivé N-Boc de cet acide est préparé par traitement de la L-proline naturelle avec du diazométhane. Ce procédé connu requiert l'utilisation d'un aminoacide naturel comme produit de départ. Ce dernier est soumis à des transformations avec un réactif dangereux dans des conditions susceptibles d'impliquer un risque de racémisation. L'invention vise à remédier aux problèmes mentionnés plus haut. L'invention concerne dès lors un procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides dans lequel (a) on soumet une amine organique dont la fonctionnalité amino est protégée ou un a-aminoacide dont la fonctionnalité amino est protégée à une réaction électrochimique de manière à former une amine activée en position a; (b) on soumet l'amine activée à une réaction avec un réactif carbanionique comprenant au moins 3 atomes de carbone et comprenant un groupement insaturé de manière à former une amine insaturée comprenant un groupement insaturé, l'atome du groupement insaturé le plus proche de l'azote étant séparé de l'azote par au moins 2 atomes de carbone ; (c) on soumet l'amine insaturée à une oxydation du groupement insaturé de manière à former un dérivé d'aminoacide. Il a été trouvé, de manière surprenante, que le procédé selon l'invention permet une fabrication efficace d'une grande variété de dérivés d'aminoacides. Le groupement protecteur initial est stable dans les conditions des étapes (a) à (c) et présente une utilité particulière pour des transformations ultérieures tels qu'une séparation de racémate ou une synthèse peptidique. A titre d'exemples non limitatifs de groupements protecteurs de la fonction amino pouvant être représentés par Z, on peut citer, notamment, les groupements de type acyle, substitués ou non, comme le groupement formyle, acétyle, trifluoroacétyle, ou benzoyle, les groupements de type aralkyloxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement benzyloxycarbonyle, p-chlorobenzyloxycarbonyle, p-bromobenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, 2-(p-biphénylyl)isopropyloxycarbonyle, 2- (3,5-diméthoxyphényl)isopropyloxycarbonyle, p-phénylazobenzyloxycarbonyle, triphénylphosphonoéthyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthyloxycarbonyle, les groupements de type alkyloxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement tert-butyloxycarbonyle, tert-amyloxycarbonyle, diisopropylméthyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2-méthylsulfonyléthyloxycarbonyle ou 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, les groupements de type cycloalkyloxycarbonyle comme le groupement cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle ou isobornyloxycarbonyle, les groupements comportant un hétéroatome comme le groupement benzènesulfonyle, p-toluenesulfonyle (tosyle), mésitylènesulfonyle, méthoxytriméthylphénylsulfonyle, ou o-nitrophénylsulfényle. Parmi ces groupements Z, ceux comprenant un groupement carbonyle ou sulphonyle sont préférés. Les groupements acyle, aralkyloxycarbonyle et alkyloxycarbonyle sont plus particulièrement préférés. Parmi les groupements acyle, un groupement acétyle ou phénylacétyle ou analogue est particulièrement préféré. Des groupements analogues au groupe phénylacétyle sont par exemples choisis parmi p-hydroxyphénylacétyle, p-aminophénylacétyle, furyhnéthyle, 2- thiénylméthyle, D-a-aminobenzyle, chloroacétyle, et n-propoxyméthyle. De préférence, le groupement protecteur est stériquement encombrant. Par stériquement encombrant on entend désigner en particulier un substituant comprenant au moins 3 atomes de carbone, en particulier au moins 4 atomes de carbone dont au moins un atome de carboné secondaire, tertiaire ou quaternaire. Souvent, le groupement stériquement encombrant comprend au plus 100, voire 50 atomes de carbone. Un groupement protecteur choisi parmi les groupements alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle est préféré. Un groupement tert-butyloxycarbonyle (BOC) est tout particulièrement préféré. Le groupement protecteur est de préférence achiral ou racémique. Dans un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention, on effectue la réaction de l'étape (a) en présence du réactif carbanionique comprenant au moins 3 atomes de carbone et un groupement insaturé de manière à former directement une amine insaturée comprenant le groupement insaturé. Dans ce mode de réalisation, des allyltrialkylsilanes, en particulier l'allyltriméthylsilane sont préférés à titre de réactif carbanionique. De bons résultats sont obtenus en l'absence de catalyseur de substitution. Dans un deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention, l'amine activée est obtenue par réaction électrochimique en présence d'un nucléophile de manière à former une amine substituée en position a par le substituant nucléophile à titre d'amine activée et l'étape (b) est effectuée de préférence en présence d'un catalyseur de substitution. Le nucléophile est souvent choisi parmi un alcool et un acide carboxylique. De préférence, il est choisi parmi le méthanol et l'acide acétique. Le méthanol est plus particulièrement préféré. Dans ce mode de réalisation, en met souvent en #uvre un acide de Lewis à titre de catalyseur de substitution. Le catalyseur de substitution est de préférence un composé de titane ou de bore. Le tétrachlorure de titane et l'étherate de trifluorure de bore sont particulièrement préférés. Dans le procédé selon l'invention, l'étape (a) peut être effectuée dans une cellule compartimentée ou non compartimentée. Les électrodes mises en #uvre dans l'étape (a) doivent être résistants par rapport aux conditions de la réaction électrochimique. Des matériaux appropriés sont choisis en particulier parmi des métaux, des oxydes de métal et le graphite. Des métaux particulièrement appropriés, sont choisis parmi l'acier, le fer ou le titane et en particulier parmi les métaux du groupe de platine et leurs oxydes, ou des électrodes revêtues de ces dernier matériaux. Le platine ou le rhodium est préféré. Une électrode comprenant du platine est particulièrement approprié. La distance entre les électrodes est généralement d'au moins 0,2 mm. Souvent cette distance est d'au moins 0,5 mm. De préférence, elle est d'au moins 1 mm. La distance entre les électrodes est généralement d'au plus 20 mm. Souvent cette distance est d'au plus 10 mm. De préférence, elle est d'au plus 5 mm. Dans le procédé selon l'invention, l'étape (a) est généralement effectuée à une densité de courant supérieure ou égale à 0,11 A/dm2. Souvent la densité de courant est supérieure ou égale à 1 A/dm2. De préférence elle est supérieure ou égale à 3 A/dm2. Dans le procédé selon l'invention, l'étape (a) est généralement effectuée à une densité de courant inférieure ou égale à 50 A/dm2. Souvent la densité de courant est inférieure ou égale à 30 A/dm 2. De préférence elle est inférieure ou égale à 20 A/dm2. Dans le procédé selon l'invention, l'étape (a) est généralement effectuée à une température supérieure ou égale à -50 C. Souvent la température est supérieure ou égale à-20 C. De préférence elle est supérieure ou égale à 0 C. Dans le procédé selon l'invention, l'étape (a) est généralement effectuée à une température inférieure ou égale à 100 C. Souvent la température est inférieure ou égale à 80 C. De préférence elle est inférieure ou égale à 60 C. Dans le procédé selon l'invention, on met souvent en #uvre, à l'étape (b) un réactif carbanionique allylique. Dans une première variante du procédé selon l'invention, l'amine insaturée comprend un groupement carbonyle à titre de groupement insaturé. De tels amines insaturées peuvent être obtenus, par exemple, lorsqu'on met en #uvre un silylenoléther, en particulier un trialkylsilylénoléther à titre de réactif carbanionique. Des trialkylsilylénoléthers de formule H2C=C(OSi(alkyl)3)-R (I) dans laquelle R désigne un groupement alkyle, de préférence stériquement encombrant ou un groupement aryle sont préférés. Dans une deuxième variante du procédé selon l'invention, dans lequel l'amine insaturée comprend une double liaison oléfinique à titre de groupement insaturé. Dans cette variante, on met de préférence en #uvre une allyltrialkylsilane à titre de réactif carbonique. L'allyltriméthylsilane est plus particulièrement préférée. Dans le procédé selon l'invention, l'oxydation peut être, par exemple une oxydation avec du periodate, catalysée de préférence par un métal tel que le ruthénium ou une ozonolyse ou encore, lorsque l'amine insaturée comprend un groupement carbonyle, une oxydation de Baeyer-Villiger par exemple avec un peracide tel que l'acide peracétique ou trifluoroperacétique. Un clivage oxydant par ozonolyse est particulièrement préféré. L'invention concerne aussi un procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides énantiopurs comprenant les étapes (a) on produit selon le procédé de l'invention un dérivé d'aminoacide racémique ; (b) on sépare les énantiomères du dérivé d'aminoacide racémique. Dans ce procédé, la séparation des énantiomères peut être effectuée, par exemple, par réaction enzymatique, Des enymes appropriés sont choisis par exemple parmi les oxydoréductases, les transférases, les hydrolases, les lyases, les isomérases et les ligases. La réaction enzymatique avec une penicillinase ou une lipase est préférée. De manière plus particulièrement préférée, le procédé selon l'invention s'applique à l'obtention d'un dérivé de (3-aminoacide en particulier un dérivé de (3-aminoacide énantiopur. Le procédé selon l'invention peut également être mis en #uvre pour l'obtention d'autres aminoacides présentant une distance plus importante entre le groupement amino et le groupement carboxyle, tels que des y, # ou s-aminoacides. Le procédé selon l'invention convient pour l'obtention d'aminoacides cycliques ou acycliques le groupement amino pouvant être présent au sein d'un hétérocycle. Des exemples spécifiques d'aminoacides pouvant être obtenus selon le procédé selon l'invention sont choisis, par exemple, parmi la ss-homovaline, la P-homophénylalanine, la a-trifluoroacétyl-0-homolysine, la P-homolysine, l'acide-P-homoaspartique, la-P-homoproline, l'acide pyrrolidine-2-acétique et l'acide 2-pipéridineacétique. Les exemples ci-après entendent illustrer l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 1.1. Synthèse de JV-(l-méthoxv-2-méthyI-pn)p-l-vD-2-phénvI-acétamide À une solution de 20 g de valine N-phénylacétylée (85 mmol, 1 équiv.) , dans 80 ml de méthanol, on a ajouté 1,81 ml de triéthylamine (13 mmol, 0,15 équiv.). Le mélange a été refroidi vers 5 C par une circulation d'eau glacée au niveau de l'électrode. On a appliqué ensuite un courant de 2,8 A pour une tension de 10V pendant le temps correspondant à deux faradays, puis un courant de 1,4 A pendant le temps correspondant à 0,2 faraday. La réaction a été suivie par HPLC. Après concentration à l'évaporateur rotatif le résidu a été dilué dans 150 ml de dichlorométhane, et la solution a été lavée avec 150 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La phase aqueuse a été extraite deux fois avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques ont été réunies, lavées avec 150 ml de saumure et séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. La recristallisation du produit brut, de couleur marron, dans un mélange équimolaire acétate d'éthyle/ isooctane a donné 17,5 g d'un solide blanc correspondant au produit attendu (rdt chimique : 93% ; rdt électrique : 91%). F = 82 C. RMN 13C : ô (CDC13) 171,4 (s, CO), 134,6 (s, C a,,,matque 129,2 (s, CH aromatIque), 129,0 (s, CH aromahque) 127,4 (s, C aromatique para), 85,1 {S, CHOMe), 55,8 (s, OCH3), 43,9 (s, NHCOCHzPh), 32,8 (s, (CH3)2CH), 17,5 & 16,9 (2s, (CH3)2CH). RMN1H : # (DMSO) 8,19 (d,3JH-H=9,4 Hz, 1H, NH), 7,3-7,1 (m, 5H aréiques), 4,62 (dd, 3JH-H=9,4 Hz, 3JH-H=6,8 Hz, 1H, CHOMe), 3,49 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 3,11 (s, 3H, OCH3), 1,74 (dq, 3JH~H=6,8 Hz, 3JH~H=6,7 Hz, 1H, (CH3)zCH), 0,85 & 0,80 (2d, 'JH-H=6,7 Hz, 'JH-H=6,8 Hz, 6H, (CH3)ZCH). Spectrométrie de masse : M/Z(ESI): 465 {(2M+Na)+), 379 (2M-2MeOH+H)l, 244 (M+Na)l. M/Z (El): 206 (2%) ((M-Me)+), 189 (3%) ((M-HOMe)+), 178 (30%) ((MC3H7)l+), 136 (2%), 91 (37%) C7H7t), 87 (63%) ((M-NHCOCH2Ph), 72 (20%), 65 (15%), 60 (100%), 55 (19%). LR. : (KBr) 3276 (vNH), 1651 (vCOamide). Analyse élémentaire : Calculé : C 70,56% ; H 8,65% ; N 6,33% Mesuré : C 70,42% ; 8,67% ; 6,32%. 1.2. Synthèse de 2-Méthyl-3-phénylacétamido-hex-5-ène À une solution de 5,3 g d'aminal 1 (0,024 mol, 1 équiv. ) et de 10,3 ml d'allyltriméthylsilane (0,065 mol, 2,7 équiv. ) dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à -40 C, on a ajouté 3,7 ml de tétrachlorure de titane (0,034 mol, 1,4 équiv. ) dilués dans 10 ml de dichlorométhane. En fin d'addition, la solution a été agitée à -40 C pendant 15 min, puis on laisse le mélange revenir à température ambiante, et l'agitation a été continuée pendant 15h. Le mélange réactionnel a ensuite été dilué dans 20 ml de dichlorométhane et hydrolysé avec 6 g de carbonate de calcium dissous dans 15 ml d'eau. La phase aqueuse a été extraite deux fois avec 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques ont été réunies, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été chromatographié sur colonne de silice avec pour éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 7/3. On a obtenu 5,13 g d'un solide blanc correspondant au produit attendu (rdt = 93%). F = 47 C. RMN 13C : # (CDC13) 170,4 (s, C=O), 135,0 (s, C arctique), 134,4 (s, CH=CH2), 129,3 (s, CH aromatique), 128,9 (S, CH aromatique) 127,2 (S, C aromatique para), 117,2 (S, CH=CH2), 53,4 (s, CHNH), 43,9 (s, NHCOCH2Ph), 36,3 (s, CH2CH=CH2), 31,1 (s, (CH3)zÇH), 19,1 & 17,7 (2s, H3)2CH). RMN1H: ô (CDC13) 7,38-7,21 (m, 5H aromatiques), 5,64 (m, 1H, CH=CH2), 5,32 (d, 3JH~H=8,6 Hz, 1H, NH), 4,92 (m, 2H, CH=CH2), 3,81 (m, 1H, CHNH), 3,55 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 2,19 & 2,01 (2m, 2H, CH2CH=CH2), 1,64 (dt, 3JH-H=6,7 Hz, 3JHH=13,4 Hz, 1H, (CH3)2CH), 0,82 & 0,74 (2d, 3JH-H=6,8 Hz, 3JH-H=6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH). Spectrométrie de masse : M/Z : (ICP/NH3) 232 ((M+H)+), 249 ((M+NH4)+). M/Z (El): 279 (7%) ((mot), 238 (7%) ((M-C3H5)+), 188 (22%) ({M-CH2Ph)+), 120 (25%), 91 (57%) ((C7H7)+), 70 (100%), 65 (15%). I.R. : (KBr) 3292 (vNH), 1643 (vCO, vC=C). Analyse élémentaire : Calculé : C 77,88% ; H 9,15% ; N 6,05% Mesuré : C 77,86% ; H 9,18% ; N 6,06%. 1. 3. Synthèse de Acide 4-méthyl-3-phénylacétamido-pentanoïque À une solution de 2 g d'amide 2 (8,7 mmol, 1 équiv. ) dans 10 ml d'un mélange dichlorométhane-méthanol (3/2) refroidi vers -70 C avec un bain carboglace-acétone, on a fait passer un courant d'ozone par l'intermédiaire d'un ozoniseur. La réaction a été suivie par CCM. Après trois heures à -70 C, la solution a été dégazée, puis évaporée à froid à l'évaporateur rotatifpour donner une huile jaune. 5,6 ml d'acide formique et 2,8 ml d'eau oxygénée ont alors été ajoutés et le mélange a été porté à reflux pendant trente minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant a d'abord été évaporé à 60 C sous vide. Le résidu a ensuite été recristallisé dans un mélange d'acétate d' éthyle/isooctane pour donner 2,1 g de cristaux correspondant au produit attendu (rdt : 95%). F=131 C. RMN 13C : 8 (CDC13) 175,8 (s, COOH), 171,9 (s, NHCOCH2Ph), 134,4 (s, C aromatique), 129,3 (S, Lil aromatique)) i2o,'7 (S, CH aromatique); 127,3 (S, C aromatique para), 51,7 (S, CHNH), 43,4 (s, NHCOCH2Ph), 36,3 (s, CH2COOH), 31,2 (s, (CH3)2CH), 19,1 & 18,4 (2s, (CH3)2CH). RMN 1H : 8 (CDC13) 7,35-7,22 (m, 5H aromatiques), 6,18 (d, 3JH-H=9,3 Hz, 1H, NH), 4,03 (m, 1H, CHNH), 3,61 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 2,53 & 2,44 (2dd, 3 JH-H=5,1 Hz, 3 JHH=6,2 Hz, 3JH~H=15,8 Hz, 2H, CH2COOH), 1,74 (dt, 3JH~H=6,9 Hz, 3JH-H=8,2 Hz, 1H, (CH3)2CH), 0,86 & 0,79 (2d, 3JH~H=6,9 Hz, 3 JH-H=6,8 Hz, 6H, (CH3)2CH). Spectrométrie de masse : M/Z : (ICP/NH3) 250 ((M+H), 267 ((M+NH4)+). M/Z (El): 249 (5%) mut), 206 (14%) ((M-C3H5), 190 (17%), 158 (9%) ((M- CH2Ph), 140 (5%), 136 (18%), 116 (6%), 97 (10%), 91 (100%) ((C7H7)+), 88 (87%), 73 (23%), 69 (35%), 65 (31%), 55 (15%), 41 (19%). Lu. : (nujol) 3500-2500 (vOH), 3200 (vNH), 1700 (vCOac,de), 1632 (vCOamide). Analyse élémentaire : Calculé : C 67,45% ; H 7,68% ; N 5,62% Mesuré : C 67,28% ; H 7,66% ; N 5,62%. 1. 4. Clivage du racémate Acide (3R)-3-amino-4-méthyl-pentanoïque À une solution de 500 mg p-homovaline N-phénylacétylée 3 (2 mmol) dans 3 ml d'isopropanol, 7ml de solution tampon pH 8 à 10-2M et 2 ml d'eau a été ajoutée 1 ml de suspension de pénicilline acylase ChiroCLEC-EC . La milieu réactionnel a été agité à 28 C et le pH a été maintenu à pH 8 à l'aide d'un auto-titreur par ajout d'une solution de soude 0,1N. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel a été centrifugé permettant de séparer la solution de l'enzyme. La solution a été concentrée puis la phase aqueuse a été acidifiée jusqu'à pH 2, et extraite avec 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été réunies et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu a été purifié par chromatographie-éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide formique 1/1/0,01) pour séparer l'acide phénylacétique du substrat (rdt= 46%).La phase aqueuse a été lyophilisée et le résidu chromatographié sur résine Dowex 50H+ pour donner l'acide aminé neutre (rdt= 45%). F = 206 C. [a J,0 = +47 (c = 1 ; Hbo) ; litt-' : [a 2 = +40,3 (c = 1,02 ; H20). RMN 13C : o (D20) : 179,6 (s, COOH), 55,9 (s, CHNHZ), 37,1 (s, CH2CO2H), 31,1 (s, (CH3)ÇH), 18,5 & 18,3 (2s, (ÇH3)2CH). RMN'H: # (D20) : 3,12 (ddd,#JH-H=4,3 Hz, 'JH-H=6 Hz, 3JH-H=9,3 Hz, 1H, CHNH2), 2,37 (dd, 3JH-H=4,3 Hz, 3JH~H=16,8 Hz, 1H de CH2CO2H), 2,19 (dd, 3JH~H=9,3 Hz, 3JH~ H=16,8 Hz, 1H de CH2CO2H), 1,73 (dq, 3JH-H=6,8 Hz, 3JH-H=6,4 Hz, 1H, (CH3)CH), 0,79 & 0,78 (2d, 3JH-H=6,8 Hz, 6H, (CH3)2CH). 1 Enders, D.; Wahl, H. ; W. Angew. Chem Ge , 1995, 107, 527-529. I.R. : (KBr) 3300-2000 (vOHacide), 3000-2000 (vNH), 1625 (vNH2), 1556 (vCOO'carboxylate), 1399 (vCOO-Carboxylate). Analyse élémentaire : Calculé : C 54,94% ; 9,99% ; 10,68% Mesuré : C 54,79% ; H 10,02% ; 10,78%. Acide (3S)-4-méthyl-3-phénylacétamido-pentanoïque Les excès énantiomériques de l'acide 4-méthyl-3-phénylacétamidopentanoïque ont été mesurés sur le composé amidifié avec la (R)Naphtyléthylamine par HPLC. L'excès énantiomérique était supérieur à 99% Conditions d'élution : colonne Macherey-Nagel Nucléosil 50-5 ; phase mobile : Hexane/AcOEt : 2/3. Flux : 2mL/min. ; détection X=265 nm tR= 7,3 min. pour le (S,R), 15,6 min. pour le (R,R). Exemple 2 2.1. Synthèse de 2-méthoxy-l-phénylacétylpyrrolidine À une solution de 22 g de pyrrolidine N-phénylacétylée (116 mmol, 1 équiv. ) dans 60 ml de méthanol, on a ajouté 0,5 g de tétrafluoroborate de tétrabutylammonium, pour atteindre un courant de 2,8 A pour une tension de 10V. Le courant a été maintenu pendant la durée requise pour fournir un total de 3 Faradays). Après concentration à l'évaporateur rotatif (température du bain inférieure à 35 C), le résidu a été dilué dans 100 ml de dichlorométhane, et la solution a été lavée avec 130 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été réunies, lavées avec 150 ml de saumure et séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour donner 24,3 g d'une huile noire. Le résidu a été chromatographié sur colonne de silice ; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 3/2. On a isolé 18,3 g de produit attendu (rdt chimique : 72% ; rdt électrique : 87%). RMN 13C : 8 (CDC13) Mélange de deux conformères : 1/1 : 171,2 & 170,7 (2s, C=O), 135,0 & 134,4 (2s, 2C aromatique), 129,1 & 129,0 (2s, 2CH aromate), 128,5 & 128,4 (2s, 2CH aromatique), 126,7 & 126,6 (2s, 2C aromatique para), 88,6 & 87,2 (2s, CHOMe), 56,5 & 53,8 (2s, OCH3), 46,2 & 45,7 (2s, NCH2), 42,0 & 41,1 (2s, NCOCH2Ph), 31,3 & 30,7 (2s, ÇH2CH), 22,9 & 20,9 (2s, CH2CH2CH). RMN 1H : 8 (CDC13) Mélange de deux conformères : 1/1 : 7,32-7,25 (m, 5H aromatiques), 5,47 & 4,99 (2d, 3JH-H=4,7 Hz 1H d'un conformère, 3JH-H=4,8 Hz 1H d'un conformère, 1H, CHOMe), 3,78 & 3,76 (2d, ZJH-H=IS Hz, 3 JH-H=13,8 Hz, 2H d'un conformère, NCOCH2Ph), 3,66 (s, 2H d'un confonnère, NCOCH2Ph), 3,67-3,37 (m, 2H, NCH2), 3,39 & 3,31 (2s, 3H, OCH3), 2,17-1,70 (3m, 4H, CH2CH2CH). Spectrométrie de masse : M/Z (ESI): 461 ((2M+Na)+), 439 ((2M+H}+), 407 ((2M-MeOH+H)+}, 375 ((2M- 2MeOH+H)+), 242 ((M+Na)+), 220 ((M+H)+), 188 ((M-MeOH+H)+). I.R. : (pur) 1655 (vCO). Analyse élémentaire : Calculé : C 71,21% ; H 7,81% ; N 6,39% Mesuré : C 67,70% ; H 8,00% ; N 5,60%. 2. 2. Synthèse de 2-Allyl-1-phénylacétyl-pyrrolidine Le mode opératoire utilisé pour la préparation de l'acétamide 2 a été reproduit avec 2,4 g de 2-méthoxy-l-phénylacétylpyrrolidine 5 (11mmol, 1 équiv. ) et de 4,5 ml d'allyltriméthylsilane (28 mmol, 2,6 équiv. ) dans 25 ml de dichlorométhane. Après addition de 2 ml de tétrachlorure de titane (16 mol, 1,4 équiv. ) et agitation pendant 12h à température ambiante, la réaction a été stoppée et le milieu réactionnel a été traité comme indiqué plus haut. Après évaporation des phases organiques, on a isolé 2,5 g du produit attendu (rdt : 99%). RMN 13C : # (CDCl3) Mélange de deux conformères : 4/1 : 169,3 (s, C=O), 135,2 & 134,9 (2s, CH=CH2), 134,0 (2s, C aromatique), 128,8 (s, CH aromatique), 128,4 (s, CH aromatique), 126,5 (s, Carcmatiquepara), 118,0 & 117,1 (2s, CH=CH2), 57,4 & 56,7 (2s, CHNH), 47,2 & 45,6 (2s, NCOCH2Ph ou ÇH2CH=CH2 ou CH2N), 42,5 & 41,4 (2s, NCOCH2Ph ou CH2CH=CH2 ou CH2N), 39,2 & 37,1 (2s, NCOCH2Ph ou CH2CH=CH2 ou CH2N), 29,8 & 28,4 (2s, CH2CH), 23,8 & 21,6 (2s, CH2CH2N). RMN 1H : 5 (CDC13) Mélange de deux conformères : 4/1 : 7,33-7,23 (m, 5H aromahques), 5,81- 5,69 (m, 1H, CH=CH2), 5,12-4,99 (m, 2H, CH=CH2), 4,21-4,15 & 3,97-3,93 (2m, 1H, CHN), 3,74-3,62 (4d, 2JH-H=14,9 Hz, 2JH-H=10,6 Hz, 2JH~H=10,7 Hz, 2JH~ H=9,3 Hz, 2H, NCOCH2Ph), Spectrométrie de masse : M/Z : (ICP/NH3) 230 ((M+H)+}, 247 ((M+NH4}+). I.R. : (pur) 1639 (vCO, vC=C). Analyse élémentaire : Calculé : C 78,56% ; H 8,35% ; N 6,11% Mesuré : C 78,39% ; H 8,54% ; N6,11%. 2. 3. Synthèse de -Carboxyméthyl-l-phénylacétyl-pyrrolidine Le mode opératoire décrit pour la préparation de la P-homovaline Nphénylacétylée 3 a été reproduit avec 1,15 g de 2-allylpyrrolidine Nphénylacétylée 5 (5 mmol, 1 équiv. ). Après passage d'ozone pendant deux heures à -70 C, la réaction a été stoppée et le milieu réactionnel a été traité comme indiqué. Après évaporation, on a obtenu 1,2 g du produit attendu (rdt : 97%). RMN 13C : # (CDC13) Mélange de deux conformères : 9/1 : 176,6 & 175,6 (2s, COOH), 171,1 (s, C=O), 134,3 & 133,9 (2s, Calque), 130,0 (s, CH aromatique), 128,7 (s, CH atomatique), 126,9 (s, C aromatique para), 54,9 & 54,3 (2s, CHN), 47,4 & 45,8 (2s, NCOCH2Ph ou CH2C02H ou CH2N), 43,1 & 42,0 (2s, NCOCH2Ph ou CH2C02H ou CH2N), 39,2 & 37,7 (2s, NHCOCH2Ph ou CH2C02H ou CH2N), 30,2 & 28,7 (2s, CH2CH), 23,7 & 21,3 (2s, CH2CH2N). RMN 1H : # (CDC13) Mélange de deux conformères : 9/1 :10,25 (large, 1H, OH), 7,38-7,23 (m, 5Haromatiques), 4,46 (1H, m, CHCH2CO2H), 3,70 (s, 2H, NCOCH2Ph), 3,45 (m, 2H, CH2N), 3,00 (dd, 3JH-H=4,1 Hz, 2JH-H=15,6 Hz, 1H de CH2CO2H), 2,38 (dd, 3JH-H=8,8 Hz, ZJH-H=15,6 Hz, 1H de CH2C02H), 2,17-1,77 (m, 4H, CH2CH2CH), Spectrométrie de masse : M/Z : (ICP/NH3) 248 ((M+H)+), 265 ((M+NH4)+). REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides dans lequel (a) on soumet une amine organique dont la fonctionnalité amino est protégée ou un a-aminoacide dont la fonctionnalité amino est protégée à une réaction électrochimique de manière à former une amine activée en position a; (b) on soumet l'amine activée à une réaction avec un réactif carbanionique comprenant au moins 3 atomes de carbone et comprenant un groupement insaturé de manière à former une amine insaturée comprenant un groupement insaturé, l'atome du groupement insaturé le plus proche de l'azote étant séparé de l'azote par au moins 2 atomes de carbone ; (c) on soumet l'amine insaturée à une oxydation du groupement insaturé de manière à former un dérivé d'aminoacide. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la fonctionnalité amino est protégée par un groupement protecteur comprenant un groupement carbonyle. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le groupement protecteur est un groupement acyle, de préférence un groupement acétyle ou phénylacétyle. 4 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le groupement protecteur est un groupement alcoxycarbonyle, un groupement aryloxycarbonyle ou un groupement aralcoxycarbonyle, de préférence un groupement tertbutyloxycarbonyle (BOC). 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel l'amine activée est obtenue par réaction électrochimique en présence d'un nucléophile de manière à former une amine substituée en position a par un substituant nucléophile à titre d'amine activée et l'étape (b) est effectuée en présence d'un catalyseur de substitution, de préférence un composé de titane. 6 - Procédé.selon la revendication 5 dans lequel le nucléophile est choisi parmi un alcool et un acide carboxylique, de préférence le méthanol ou l'acide acétique. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel on met en #uvre, à l'étape (b) un réactif carbanionique allylique, de préférence une allyltrialkylsilane. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel l'amine insaturée comprend un groupement carbonyle à titre de groupement insaturé. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel l'amine insaturée comprend une double liaison oléfinique à titre de groupement insaturé. 10 - Procédé selon la revendication 9, dans lequel l'oxydation est un clivage oxydant par ozonolyse. 11 - Procédé pour la fabrication de dérivés d'aminoacides comprenant les étapes (a) on produit selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 10 un dérivé d'aminoacide racémique ; (b) on sépare les énantiomères du dérivé d'aminoacide racémique. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel la séparation des énantiomères est effectuée par réaction enzymatique, de préférence avec une penicillinase ou une lipase. 13 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans lequel le produit obtenu est un dérivé de (3-aminoacide.