Brevet FR2852259A1 — publié le 20040917

I La présente invention concerne un procédé et dispositif à usage unique d'échantillonnage et de répartition de liquide, notamment en conditions stériles. Dans les domaines notamment alimentaires, médicaux, pharmaceutiques ou biotechnologiques, se pose le problème du transfert répété 10 de fluides notamment de manière stérile, et de répartition d'un volume reproductible, précisément mesuré. Aujourd'hui, ce type d'opération s'effectue par des actions séparées, successives qui multiplient les opérations de connexion / déconnexion. La multiplication de ces connexions / déconnexions apporte un fort risque de 15 contamination, soit par mise à l'air, soit à cause d'une mauvaise manipulation par l'opérateur. Une application type est, par exemple en nutrition parentérale, la préparation de lots de mélanges nutritifs à administrer ultérieurement au patient, à partir d'un certain nombre de solutions mères telles que: une solution 20 d'acides aminés, une solution glucosée, une émulsion lipidique, auxquelles sont additionnés de petits volumes de substrats complémentaires tels que des oligoéléments, des sels minéraux et des vitamines. En pédiatrie et en néonatologie notamment, la composition de ces mélanges est variée au jour le jour en fonction de l'état nutritif du patient et de 25 la nécessité de lui assurer un apport calorique adapté. La nécessité de varier ce mélange au jour le jour ne permet pas l'utilisation de mélanges standard proposés par l'industrie pharmaceutique dont la composition par définition ne varie pas. Il faut donc préparer ces mélanges à l'hôpital, en conditions 30 parfaites d'asepsie. Cette opération est généralement faite sur paillasse de laboratoire, sous flux d'air laminaire. Une application type est, par exemple en biotechnologie, le prélèvement de manière répétée d'échantillons d'une solution en culture cellulaire, tout au long de cette même culture qui s'étale sur plusieurs jours. Cet échantillonnage répété permet d'assurer un comptage des cellules dans un volume donné et de suivre ainsi leur courbe de croissance, voire de pratiquer 5 des tests de stérilité sur les échantillons prélevés afin de s'assurer de l'absence de toute contamination. Selon l'étape du procédé, cette opération est généralement faite soit sur paillasse de laboratoire, soit sous flux d'air laminaire, soit en zone contrôlée de production. En thérapie cellulaire, il faut répartir des cellules potentialisées par génie génétique et ensuite les cultiver en de multiples doses individuelles reproductibles, pour l'administration ultérieure au patient (vaccin autologue). Cette répartition nécessite la reproductibilité de chacune des doses et le transfert de celles-ci en mode stérile. Cette opération est 15 généralement menée sur paillasse de laboratoire, sous flux d'air laminaire. Il serait donc souhaitable de disposer d'un procédé simple et facile à mettre en oeuvre, de distribution et de répartition d'un fluide, notamment en conditions stériles. Or après de longues recherches la demanderesse a mis au point un 20 tel procédé. C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé de distribution d'un fluide caractérisé en ce que a) on relie simultanément à une vanne à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour - un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue, - un conduit d'entrée de gaz comme l'air, - un conduit d'entrée de liquide à distribuer - un conduit de sortie muni de préférence d'une dérivation vers un récipient de rejet, b) on soutire le liquide à distribuer pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection, c) on l'injecte dans le conduit de sortie, d) on soutire du gaz pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection, e) on injecte le gaz dans le conduit de sortie pour pousser le liquide restant dans le conduit de sortie. La vanne à entrées et sorties multiples munie d'une valve antiretour est agencée pour permettre l'entrée du liquide à distribuer, sa sortie vers le dispositif de prélèvement et d'injection, son entrée à partir du dispositif de prélèvement et d'injection sans possibilité de repartir par l'entrée du liquide à distribuer (effet de la valve anti-retour), sa sortie vers le conduit de sortie. De 10 telles valves anti-retour sont bien connues. On peut citer par exemple les valves commercialisées par la société Filtertek Inc (USA) sous la dénomination 3 way check valve. Le conduit d'entrée de liquide à distribuer est relié à un récipient contenant ledit liquide à distribuer. Ce récipient peut être par exemple une 15 bouteille ou une poche. Ce conduit d'entrée de liquide est de préférence muni d'une vanne autorisant ou non la communication entre le récipient et ladite entrée. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer est relié à plusieurs 20 récipients contenant plusieurs liquides à distribuer et de préférence à un récipient contenant un liquide de rinçage. A cette fin, ledit conduit d'entrée de liquide peut être alimenté par plusieurs tubulures d'alimentation, chacune étant de préférence munie d'une vanne. Le conduit d'entrée de gaz peut déboucher directement dans la vanne à entrées et sorties multiples. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le gaz provient d'un conduit de dérivation prévu sur le conduit d'entrée de liquide. Ce conduit de dérivation est lui aussi de préférence muni 30 d'une vanne autorisant ou non la communication entre la prise d'air et le conduit d'entrée de liquide. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, un filtre de préférence stérilisant est prévu sur le conduit d'entrée de gaz. De ce fait, le gaz, par exemple l'azote ou l'air provenant de ce conduit, est stérile. Le dispositif de prélèvement et d'injection de fluides peut être par 5 exemple une pompe notamment une pompe doseuse, mais est de préférence une seringue. Le conduit de sortie débouche dans un récipient de recueil tel qu'une poche souple et de préférence dans plusieurs récipients de recueil. A cette fin, ledit conduit de sortie peut se séparer en plusieurs tubulures, chacune 10 étant de préférence munie d'une vanne. Le récipient de recueil est avantageusement pré connecté, c'est-àdire que le récipient comprend des connexions permettant le montage direct dudit récipient de recueil sur le ou les conduit(s) de sortie. On peut recueillir une fraction d'un seul liquide à distribuer ou un 15 mélange de plusieurs fractions de liquides différents. Ce conduit de sortie est de préférence muni d'une dérivation vers un récipient de rejet, munie d'une vanne. On peut ainsi notamment éliminer un fluide de rinçage. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre 20 de l'invention, la vanne à entrées et sorties multiples est munie d'un conduit pour un liquide de rinçage. Toutefois, le liquide de rinçage peut être contenu dans l'un des récipients de liquide à distribuer. Ainsi, on évite l'utilisation d'une entrée supplémentaire sur la vanne à entrées et sorties multiples. Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la vanne à entrées multiples est reliée par un conduit à un liquide de rinçage, on soutire un liquide de rinçage pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection, et on l'injecte dans le conduit de sortie pour le transférer vers un récipient de récupération de rejets. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, le conduit d'entrée de liquide à distribuer est alimenté par exemple par 1, 2, de préférence 3 et particulièrement 4 récipients de liquide à distribuer ou plus. Le conduit de sortie débouche par exemple dans 1, 2, de préférence 3 et particulièrement 4 ou plus récipients de recueil du ou des liquides distribués. Hormis la vanne à entrées et sorties multiples, les autres vannes dont la fonction est d'orienter les flux de liquide et de gaz pendant la mise en oeuvre du procédé peuvent par exemple être des robinets ou de préférence des pinces réversibles. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre 10 de l'invention, le procédé d'échantillonnage et de répartition de liquide cidessus est mis en oeuvre en conditions stériles, particulièrement à l'aide de composants à usage unique. La présente demande a aussi pour objet un dispositif utilisable dans un procédé ci-dessus de distribution d'un fluide caractérisé en ce qu'il comprend 15 une vanne à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour, ladite vanne étant dotée - d'une adaptation pour recevoir un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue (de type Luer-lock par exemple), - d'un conduit d'entrée de gaz (par exemple l'air), 20 - d'un conduit d'entrée de liquide à distribuer - d'un conduit de sortie muni de préférence d'une dérivation vers un récipient de rejet, Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer ci-dessus renferme en outre 25 un système d'adaptation pour coopérer avec un récipient contenant un liquide à distribuer. Ce système d'adaptation peut être perforant, auto-perforant, à vis, à baïonnette, à connexions aseptiques etc. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le conduit d'entrée de gaz est une dérivation du conduit d'entrée de 30 liquide à distribuer. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer comprend un tronc commun du côté de la vanne à entrées et sorties multiples et en outre un faisceau de tubulures pour plusieurs récipients contenant un liquide à distribuer. Le conduit d'entrée de gaz est de préférence branché sur le tronc commun du conduit d'entrée de liquide à distribuer. Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le conduit de sortie comprend un tronc commun du côté de la vanne à entrées et sorties multiples et en outre un faisceau de tubulures pour plusieurs récipients devant contenir un liquide à distribuer. Le conduit vers le récipient de rejet est de préférence branché sur 10 le tronc commun du conduit de sortie. Dans le cas d'une seule solution mère, la conduite d'entrée est aussi la tubulure d'alimentation, avantageusement d'une seule pièce. Le procédé de distribution d'un fluide objet de la présente invention possède de très intéressantes qualités. Dans sa version en matière plastique, 15 stérile, à usage unique: - il minimise le nombre de connexions en conditions d'asepsie et réduit donc le risque de contamination par contact avec l'opérateur; - il met en oeuvre le concept du système fermé, indépendant de l'air ambiant et réduit donc le risque de contamination bactérienne; - il est à usage unique, éliminant ainsi tout risque de contamination croisée, lot par lot; - il permet la mesure précise du volume prélevé ou transféré; - il autorise la reproductibilité du volume transféré. Ces qualités justifient l'utilisation du procédé de distribution d'un 25 fluide ci-dessus décrit, dans les applications visées ci-dessus. Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des procédés cidessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés cidessus, notamment aux dispositifs pour leur mise en oeuvre. L'invention sera mieux comprise si l'on se réfère au dessin annexé (figure 1) qui est une représentation schématique d'un exemple de montage de l'invention à entrées et sorties multiples. Sur la figure 1 on peut distinguer l'élément central des procédé et dispositif selon l'invention, une vanne 1 à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour. Cette valve anti-retour permet l'introduction du liquide soutiré dans le corps rigide d'une seringue 2 et son transfert, sans retour en aval, vers la ligne de répartition. On peut distinguer ensuite, de l'amont vers l'aval de la circulation des liquides: 1) En amont, une ligne d'entrée à tubulures multiples 3 prévues pour être connectées à des flacons, une ou des poches, un réacteur ou une cuve, 10 contenant la ou les solutions mères à transvaser (non représentés). Elles se rejoignent en un conduit d'entrée 4 dans la vanne 1 à entrées et sorties multiples, et constitue un tronc commun. 2) La vanne 1 à entrées et sorties multiples. 3) La seringue 2 - qui peut être pré-connectée ou non - d'une capacité par 15 exemple de 10 ml à 500 ml permettant la mesure précise (à la tolérance près de la mesure sur le corps de seringue) du volume soutiré. 4) En aval, une ligne de répartition à tubulures 5 multiples permet le transfert et la répartition du fluide soutiré vers les poches de recueil. Elles se rejoignent en un conduit 6 de sortie de la vanne 1 à entrées et sorties multiples, qui 20 constitue un tronc commun. 5) Une ou plusieurs poches de recueil 7 pré-connectées ou non à la ligne de répartition, permettant le recueil des volumes de solutions mères transférés. 6) Sur la ligne d'entrée, en amont, un filtre 8 hydrophobe stérilisant est préconnecté en dérivation. Sa fonction est de permettre l'introduction d'air filtré 25 dans le dispositif et de vidanger l'ensemble du volume mort de liquide qui pourrait y rester. Le volume mort de ce système fermé étant constant, sa purge permet de reproduire l'opération de soutirage et de transfert autant de fois que souhaité, de manière reproductible. 7) Sur la ligne de répartition, en aval, une poche de rejet 9 préconnectée en 30 dérivation, d'un volume par exemple de 1 à 5 litres, permet de recueillir soit l'air, soit une partie du liquide transféré servant de liquide de rinçage entre chaque transfert, si nécessaire. 8) Pinces d'obturation réversibles. Sur toutes les branches du dispositif, une pince 10 d'obturation réversible est installé partout o nécessaire afin d'orienter le flux de liquide ou d'air lors de l'utilisation (I OS signifie que la pince est installé sur une tubulure de sortie, 10E que la pince est installé sur une 5 tubulure d'entrée,1OF que la pince est installée sur la tubulure du filtre et 1OR que la pince est installée sur la tubulure de la poche à rejets). Le dispositif ci-dessus peut être mis en oeuvre selon le procédé suivant: 1) On ouvre la pince sur la ligne d'entrée désirée, on soutire le volume souhaité de solution mère par aspiration dans la seringue 2, en mesurant ce volume sur le corps de la seringue. 2) On ferme la pince 1 OE sur la ligne d'entrée, on ouvre la pince 1 OS sur la ligne de répartition, on transfère le volume de solution mère mesuré dans la ligne 15 de répartition jusqu'à la poche de recueil 7. 3) On ferme la pince 10E sur la ligne d'entrée, on ouvre la pince 10F en aval du filtre 8 hydrophobe, on soutire de l'air au travers du filtre 8, à l'aide de la seringue 2. 4) On pousse la solution mère emprisonnée dans le volume mort au moyen de 20 l'air filtré introduit jusqu'à vidange de la ligne de répartition dans la poche de recueil 7. 5) On ouvre la pince 10E sur la ligne d'entrée, on soutire un volume de solution mère dans la seringue 2. 6) On ferme la pince de la ligne de répartition, on ouvre la pince 1 OR de la poche 25 de rejet, on transfère le volume de solution mère dans la poche de rejet 9, pour rincer les conduits. On recommence la séquence ci-dessus autant de fois que nécessaire afin d'assurer le transfert répété et reproductible du volume mesuré de solution mère. Comme ce conçoit l'homme de l'art, un dispositif tel que celui cidessus est modulable et réalisable à partir d'éléments séparés éventuellement polyvalents. En plus de la vanne 1 à entrées et sorties multiples, on peut trouver des conduits pouvant aussi bien convenir pour l'entrée que la sortie, ramifié ou non. Par exemple le même type de conduit ramifié convient aussi bien au montage du filtre que de la poche de rejet. Un conduit convenant d'ailleurs à l'entrée qu'à la sortie peut être monté sur une pièce dotée d'un faisceau de canaux autorisant le montage d'autant de tubulures. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet un ensemble de distribution d'un fluide caractérisé en ce qu'il comprend - une vanne à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour, ladite vanne étant munie d'un dispositif de prélèvement et d'injection de 10 fluides tel une seringue ou d'une adaptation telle un cône pour adaptation d'une seringue, et - deux conduites, l'une étant munie d'une dérivation (conduite en Y), ou quatre conduites et un embout de dérivation (3 conduites branchées sur un embout de dérivation correspondant à une conduite munie d'une 15 dérivation). REVENDICATIONS 1. Procédé de distribution d'un fluide caractérisé en ce que a) on relie simultanément à une vanne (1) à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour - un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue (2), - un conduit d'entrée de gaz comme l'air, - un conduit d'entrée de liquide à distribuer - un conduit de sortie (6), b) on soutire le liquide à distribuer pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection (2), c) on l'injecte dans le conduit de sortie (6), d) on soutire du gaz pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection (2), e) on injecte le gaz dans le conduit de sortie (6) pour pousser le liquide restant dans le conduit de sortie (6). 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer est relié à plusieurs récipients contenant plusieurs liquides à distribuer. 3. Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer est relié à un récipient contenant un liquide de rinçage. 4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide est alimenté par plusieurs tubulures 25 d'alimentation (3), chacune étant munie d'une vanne (10E). 5. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le gaz provient d'un conduit de dérivation prévu sur le conduit d'entrée (4) de liquide. 6. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en 30 ce qu'un filtre (8), par exemple stérilisant, est prévu sur le conduit d'entrée (4) de gaz. 7. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en il ce que le dispositif de prélèvement et d'injection de fluides (2) est une pompe doseuse ou une seringue. 8. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le conduit de sortie (6) débouche dans un ou plusieurs récipients de recueil (7). 9. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le conduit de sortie (6) se sépare en plusieurs tubulures (5), chacune étant munie d'une vanne (1 OS). 10. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en 10 ce que le récipient de recueil (7) est pré connecté (ou les récipients de recueil). 11. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on recueille un mélange de plusieurs fractions de liquides différents. 12. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le conduit de sortie (6) est muni d'une dérivation vers un récipient de 15 rejet (9), munie d'une vanne (1 OR). 13. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la vanne à entrées multiples (1) est reliée par un conduit à un liquide de rinçage, on soutire un liquide de rinçage pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection (2), et on l'injecte dans le conduit de sortie (6) 20 pour le transférer vers un récipient de récupération de rejets (9). 14. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer est alimenté par 3 récipients de liquide à distribuer ou plus. 15. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé 25 en ce que le conduit de sortie (6) débouche dans 3 récipients de recueil du ou des liquides distribués ou plus. 16. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre en conditions stériles, par exemple à l'aide de composants à usage unique. 17. Un dispositif utilisable dans un procédé tel que défini à l'une des revendications 1 à 16 caractérisé en ce qu'il comprend une vanne à entrées et sorties multiples (1) munie d'une valve anti-retour, ladite vanne étant dotée - d'une adaptation pour recevoir un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue (de type Luer-lockS par exemple), - d'un conduit d'entrée de gaz (par exemple l'air), - d'un conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer - d'un conduit de sortie (6). 18. Un dispositif selon la revendication 17, caractérisé en ce que le conduit de sortie (6) est muni d'une dérivation vers un récipient de rejet (9). 19. Un dispositif selon l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer comprend un système 10 d'adaptation pour coopérer avec un récipient contenant un liquide à distribuer. 20. Un dispositif selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que le conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer comprend un tronc commun du côté de la vanne à entrées et sorties multiples et un faisceau de tubulures (3) pour plusieurs récipients contenant un liquide à distribuer. 21. Un dispositif selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que le conduit d'entrée de gaz est branché sur le tronc commun du conduit d'entrée (4) de liquide à distribuer. 22. Un dispositif selon l'une des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que le conduit de sortie (6) comprend un tronc commun du côté de la 20 vanne à entrées et sorties multiples et un faisceau de tubulures (5) pour plusieurs récipients devant contenir le liquide distribué. 23. Un ensemble de distribution d'un fluide caractérisé en ce qu'il comprend - une vanne à entrées et sorties multiples (1) munie d'une valve anti- retour, 25 ladite vanne étant munie d'un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue ou d'une adaptation telle un cône pour adaptation d'une seringue, et - deux conduites (4,6), l'une étant munie d'une dérivation, ou quatre conduites et un embout de dérivation.