Brevet FR2851889A1 — publié le 20040910

Produit destiné à la restauration de la tolérance aux antigènes alimentaires et bactériens, et composition diététique ou alimentaire contenant un tel produit. La présente invention concerne le domaine de la préparation de produits, notamment à base de végétaux, qui sont utiles comme compléments alimentaires et dans des applications diététiques pour 10 la restauration de la tolérance aux antigènes alimentaires et bactériens. Chez un sujet normal, l'ingestion de macromolécules antigéniques (aliment ou de la flore), leur passage dans l'intestin et leur traversée de la 15 couche épithéliale n'entraînent aucune réaction de toxicité immunitaire de type défense. Il s'agit d'un phénomène de tolérance, ou de suppression immunitaire qui affecte les réponses tant humorales que cellulaires. La tolérance orale est un phénomène 20 complexe défini comme l'acquisition d'un mécanisme de non-réponse vis-à-vis d'une molécule reconnue par le système immunitaire. Cela implique de nombreux mécanismes de régulation immunitaire. La tolérance orale ferait notamment intervenir des immunoglobulines 25 (IgA sécrétoires), des cytokines immunosuppressives (TGFP1, IL-10) et des lymphocytes (suppresseurs, Trl et T à TCRÈ). La tolérance orale aux aliments comme aux bactéries non pathogènes ou résidentes est un phénomène 30 dynamique et synergique faisant intervenir tous les éléments de l'écosystème intestinal (flore, système immunitaire, épithélium). La perte de la tolérance orale peut perturber tant les réponses du système immunitaire local et systémique que l'intégrité fonctionnelle du système intestinal. En effet, lorsque les mécanismes de 5 tolérance orale ne fonctionnent pas, les réponses immunes non réprimées qui se développent sont alors à l'origine de réactions inflammatoires pathogènes, d'allergies et d'hypersensibilités notamment alimentaires (réponse dirigée contre les protéines 10 alimentaires) ou des maladies inflammatoires chroniques intestinales, dont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (réponse dirigée contre les bactéries intestinales résidentes). Ces phénomènes d'inflammation constituent également un facteur 15 aggravant les réactions anormales aux antigènes alimentaires et/ou bactériens. Par ailleurs, on retrouve un phénomène d'hyperperméabilité intestinale dans la plupart des cas d'intolérance aux antigènes soit comme facteur causal, soit comme facteur 20 aggravant. Les conséquences physiopathologiques de la perte de la tolérance orale et de ses corollaires, l'hyperperméabilité et l'inflammation, peuvent s'exprimer localement ou à distance. Les symptomatologies locales sont les allergies, hypersensibilités et intolérances alimentaires, les intolérances à la flore, les infections intestinales, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et le syndrome de l'intestin irritable. Les 30 symptomatologies extra-digestives sont les allergies et notamment l'asthme allergique ou la dermatite atopique, les hypersensibilités aux aliments, et les pathologies inflammatoires, par exemple la polyarthrite rhumatoïde. Le brevet européen EP0665012B1 décrit l'utilisation de la glutamine pour la préparation d'une composition antiallergène destinée à traiter ou prévenir les allergies. Le brevet US 5607975 décrit une 5 méthode administrant de la glutamine pour traiter des évolutions pathologiques cataboliques, liés à l'intestin, et notamment l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie pancréatique et pour diminuer la perméabilité de l'intestin et la réparation des 10 défenses immunitaires. Toutefois, tous les documents de l'art antérieur concernent des actions ponctuelles et individuelles, et ne permettent pas de lutter véritablement contre tous les éléments conditionnant la 15 perte de tolérance ni contre ses conséquences. Les inventeurs ont considéré que, pour restaurer ou optimiser les performances intestinales de façon globale, il fallait agir sur l'ensemble des éléments assurant la tolérance orale et traiter les 20 conséquences de la perte de tolérance, notamment l'hyperperméabilité de la barrière intestinale et l'inflammation intestinale qui sont elles- mêmes susceptibles d'aggraver l'état d'intolérance. C'est pour agir simultanément sur 25 l'ensemble de ces critères que les inventeurs ont conçu le produit selon l'invention. Ainsi, le produit selon l'invention visant à la restauration de la tolérance aux antigènes est caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé 30 capable d'agir sur les mécanismes immuns de la tolérance et au moins un composé capable d'agir sur l'hyperperméabilité et/ou la translocation et/ou sur l'inflammation responsables de l'altération de l'intégrité physique de la barrière intestinale qui aggrave l'intolérance. Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, le composé agissant sur les mécanismes 5 immuns de la tolérance orale est la glutamine, l'arginine, ou un aliment contenant ces acides aminés, des fructooligosaccharides, ou des probiotiques, ou un mélange de deux ou plus de ces composés. Avantageusement, le produit selon l'invention comprend 10 de la glutamine, de l'arginine, ou un aliment contenant ces acides aminés, des fructooligosaccharides et des probiotiques. La glutamine est un substrat préférentiel pour les cellules immunitaires; de ce fait, elle a une 15 action d'activateur des lymphocytes polynucléaires, des cellules endothéliales, des thymocytes et fibroblastes. En particulier, la glutamine est le substrat des colonocytes et stimule le renouvellement cellulaire. La glutamine agit également comme régulateur de la 20 différenciation des lymphocytes. Les études expérimentales et les données cliniques ont montré que l'arginine exerçait une action immunomodulatrice importante. La stimulation du système immunitaire est médiée par un métabolite de 25 l'arginine: le monoxyde d'azote radicalaire (NO ). Le NO exerce ses propriétés immunomodulatrices sur les lymphocytes (activation), sur les macrophages (cytotoxicité, métabolisme oxydatif) et les cellules NK. L'arginine régule également le système immunitaire 30 par l'intermédiaire d'hormones, en stimulant la sécrétion de GH, de prolactine, d'insuline et de glucagon. De nombreuses études chez l'homme ont montré que l'ingestion de 5 g/jour de fructooligosaccharides provoque de profondes modifications de la flore intestinale caractérisées 5 principalement par un accroissement d'un facteur 10 des bifidobactéries et une diminution des clostridies, des entérobactéries et des bactéroïdes et des modifications métaboliques (diminution des activités enzymatiques telles que la P-glucuronidase, la nitro-réductase, 10 l'acide glycocholique-hydroxylase et l'azoréductase impliquées dans la formation de cancérogènes). Les bifidobactéries, dont la croissance est stimulée par les fructooligosaccharides, sont considérées comme des bactéries probiotiques capables 15 d'exercer des effets bénéfiques sur la santé, dont des effets immunomodulateurs: les bifidobactéries sont capables de moduler différents paramètres de l'immunité chez l'animal et chez l'homme notamment par l'activation des lymphocytes et des macrophages et la 20 production d'anticorps (IgAs). Les probiotiques possèdent des propriétés immunomodulantes mais également un effet antiallergique. Ils semblent agir sur la structure et l'immunigénicité des allergènes par leur activité 25 protéolytique et/ou en renforçant la réponse IgA contre les antigènes alimentaires. Les bactéries lactiques sont en effet des bactéries protéolytiques qui peuvent dégrader les lactoprotéines en peptides et en acides aminés de moindre poids moléculaire. Par ailleurs, les 30 bactéries lactiques probiotiques stimuleraient la production de monokines pro-interféron (IL- 12 et IL-18) par les cellules présentatrices de l'antigène (macrophages et cellules dendritiques), qui conjointement avec l'IFN-ci, induiraient la production d'IFN-y par les lymphocytes T. Ce mécanisme influencerait le développement de la réponse immune médiée par les lymphocytes T vers un phénotype Thl et 5 aux dépens d'un phénotype pro-allergène de type Th2 (avec réduction de la production d'IgE et de la sécrétion de l'IL-4 et IL- 5). Les composés entrant dans le produit selon l'invention présentent des modes d'action complémentaires offrant ainsi une synergie pour une action plus large. La glutamine et l'arginine agissent de manière synergique avec les probiotiques et les bifidobactéries, dont la croissance est stimulée par 15 les fructooligosaccharides, sur l'ensemble des mécanismes immuns impliqués dans la tolérance: ils couvrent tous les aspects de la stimulation du système immunitaire intestinal nécessaires à la restauration efficace de la tolérance et limitent les phénomènes 20 allergiques pouvant l'altérer. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, le produit contient en outre du zinc. Avantageusement, le composé agissant sur l'hyperperméabilité et/ou la translocation est 25 l'arginine, les fructooligosaccharides, les probiotiques ou le zinc, ou un mélange de deux ou plus de ces composés. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention le composé agissant sur l'hyperperméabilité et/ou la translocation est un 30 mélange d'arginine, de fructooligosaccharides, de probiotiques, et éventuellement de zinc. Avantageusement, le composé agissant sur l'inflammation est le thé vert, le zinc ou les fructooligosaccharides, ou un mélange de deux ou plus de ces composés. L'apport exogène d'arginine induit, lors d'une agression notamment du type résection 5 intestinale, brûlure, ischémie-reperfusion, entérite radio-induite, une augmentation de la hauteur villositaire, une diminution de la perméabilité et de la translocation bactérienne. Les patients hospitalisés voient leur temps de séjour à l'hôpital et le risque 10 d'infection par translocation réduits. Par ailleurs, l'arginine est précurseur de polyamines. Dans un modèle d'altération de la muqueuse intestinale, l'administration orale de polyamines permet de réduire les lésions (-13%). Par ailleurs, la 15 spermine permet d'accélérer la cicatrisation de la muqueuse endommagée. Le mécanisme d'action fait sans doute intervenir tant la reconstitution de la muqueuse que l'accélération du renouvellement cellulaire. Les fructooligosaccharides et les probiotiques peuvent réduire l'hyperperméabilité intestinale et la translocation bactérienne par des actions directes sur l'épithélium intestinal (induction des modifications biochimiques du mucus permettant 25 d'inhiber l'adhésion des antigènes aux cellules intestinales) mais aussi par la compétition vis à vis des récepteurs (exclusion compétitive) ou la sécrétion de facteur inhibant l'adhésion du pathogène à l'épithélium intestinal. Le zinc semble également jouer un rôle dans le maintien de l'intégrité de la muqueuse et de la fonction physiologique de la barrière intestinale. Chez le rat, la déficience en zinc se caractérise par des lésions ultrastructurales de la muqueuse intestinale et des modifications dans le transport de l'eau et des électrolytes. Dans des états d'hyperperméabilité 5 intestinale (malnutrition, maladie de Crohn, diarrhée aiguë), la supplémentation en zinc permet de réduire le passage paracellulaire de différents marqueurs moléculaires tels que le lactulose. Le zinc pourrait se lier à certaines protéines constitutives du 10 cytosquelette des jonctions serrées telles que l'actine ou la tubuline ou réguler l'expression de ces protéines au niveau transcriptionnel. Ainsi, le produit selon l'invention présente l'avantage d'apporter des composés qui 15 agissent en synergie pour réduire l'hyperperméabilité et/ou la translocation: l'arginine a notamment une action trophique sur l'épithélium intestinal, le zinc a notamment une action sur les structures des jonctions serrées et les fructooligosaccharides et les probiotiques ont notamment un effet de barrière. Les probiotiques sont également capables de 25 moduler la production de diverses cytokines pro- et anti-inflammatoires. Une amélioration significative des signes cliniques de l'eczéma chez les nourrissons alimentés avec des probiotiques a notamment été mise en évidence avec en parallèle une diminution significative 30 des marqueurs de l'inflammation allergique systémique (protéine éosinophile X) et intestinale (a.l-antitrypsine et le TFN-a). Les probiotiques contrôleraient en partie l'inflammation dans le tractus digestif via une augmentation de la production de deux cytokines anti- inflammatoire, le TGF-[ et l'IL-10. Les probiotiques pourraient également réguler la réponse immuno-inflammatoire en modulant l'induction de la phagocytose. Les polyphénols du thé vert possèdent des propriétés anti-inflammatoires qui se traduisent par une action modulatrice de la formation de composés proinflammatoires (IFN-y, TNF-a, ...) via l'inhibition de 10 l'activité transcriptionnelle de NF-KB, une activité anti-histaminique (inhibe la libération d'histamine à partir de mastocytes ou basophiles stimulés) et une action sur le métabolisme de l'acide arachidonique (diminution des prostaglandines inflammatoires). Une autre fonction importante du zinc dans le produit de l'invention est un rôle sur l'inflammation. L'inflammation induit des modifications dans le métabolisme du zinc. Par ailleurs, le zinc est indispensable à un certain nombre de fonctions 20 physiologiques impliquées dans la modération des réactions inflammatoires. Il paraît donc important de restaurer le statut en zinc déficient en cas d'inflammation, et ceci est d'autant plus intéressant que le zinc possède également des propriétés anti25 inflammatoires, et notamment un effet anti-histaminique et ses propriétés anti-oxydantes modèrent les conséquences délétères de la production accrue de radicaux libres lors de l'inflammation. Ainsi, le produit selon l'invention 30 présente l'avantage d'apporter des composés qui agissent en synergie pour réduire l'inflammation: thé vert et probiotiques ont notamment une action sur plusieurs médiateurs de l'inflammation et le zinc a notamment une action inhibitrice des radicaux libres produits. Suivant un mode de réalisation de l'invention, le produit selon l'invention comprend des 5 probiotiques. Suivant un autre mode de réalisation, le produit selon l'invention est associé à des probiotiques, lesdits probiotiques n'étant pas en contact direct avec les autres ingrédients du produit. Ce mode de réalisation permet de maintenir plus 10 facilement les probiotiques dans leur état actif, et prévoit une consommation conjointe des probiotiques et des autres ingrédients du produit. Avantageusement, le produit selon l'invention comprend 50 à 70 % en poids de riz par 15 rapport au poids du produit et/ou 10 à 20 % en poids de fructooligosaccharides par rapport au poids du produit et/ou 10 à 20 % en poids de probiotiques par rapport au poids du produit et 0,5 à 1 % en poids de thé vert et 0,5 à 1 % d'un mélange de vitamines et de minéraux par 20 rapport au poids du produit. Avantageusement, le produit selon l'invention est utilisé pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir 25 ou à lutter contre l'intolérance aux antigènes alimentaires et bactériens non pathogènes, ou contre les allergies. Suivant un autre mode de réalisation, le produit selon l'invention est utilisé pour la 30 préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre les perturbations de l'intégrité de la barrière intestinale conséquentes à la perte de tolérance ou aux facteurs d'aggravation de l'intolérance. Suivant un autre mode de réalisation, le produit selon l'invention est utilisé pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre l'hyperperméabilité et/ou la translocation. Suivant un autre mode de réalisation, le produit selon l'invention est utilisé pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre l'inflammation. Les exemples qui suivent sont des modes de réalisation particuliers de l'invention, et l'illustrent non limitativement. Exemple 1 Quantité/ Ingrédients dose Pourcentage Protéines de riz 19,356g 64,52% Fructooligosaccharides 5,001g 16,67% Arôme poireau 1,800g 6,00% Poireau semoule 1,350g 4,50% Amidon de riz 0,872g 2,91% Agent texturant 0,750g 2, 50% Lysine 0,540g 1,80% Extrait de thé vert 0,201g 0,67% Gluconate de Zn à 13% 0,117g 0,390% Riboflavine 0,009g 0,030% Chlorophylle 0,0036g 0,012% TOTAL 30,0000g 100,00% Exemple 2 Quantité/ Ingrédients dose Pourcentage Protéines de riz 19,356g 55,30% Fructooligosaccharides 5,001g 14,29% Poudre cacao 3,210g 9,17% Agent texturant 0,900g 2,57% Arôme chocolat 0,600g 1,71% Lysine 0,540g 1,54% Extrait de Thé vert 0,201g 0,57% Gluconate de Zn à13% 0,117g 0,3343% Acésulfame de K 0,075g 0,2143% Probiotiques 5,000g 14,2857% TOTAL 35, 0000g 100,00% REVENDICATIONS 1. Produit visant à la restauration de la tolérance aux antigènes, caractérisé en ce qu'il 5 comprend au moins un composé capable d'agir sur les mécanismes immuns de la tolérance et au moins un composé capable d'agir sur l'hyperperméabilité et/ou la translocation et/ou sur l'inflammation responsables de l'altération de l'intégrité physique de la barrière 10 intestinale qui aggrave l'intolérance. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend de la glutamine, de l'arginine, ou un aliment contenant ces acides aminés, des fructooligosaccharides, et des probiotiques. 3. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le produit contient en outre du zinc. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit 20 composé agissant sur l'hyperperméabilité et/ou sur la translocation est l'arginine, les fructooligosaccharides, les probiotiques ou le zinc, ou un mélange de deux ou plus de ces composés. 5. Produit selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit composé agissant sur l'inflammation est le thé vert, le zinc ou les fructooligosaccharides, ou un mélange de deux ou plus de ces composés. 6. Produit selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit aliment contenant de la glutamine et de l'arginine, est du riz. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que lesdits probiotiques ne sont pas en contact direct avec les autres ingrédients du produit. 8. Utilisation du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre l'intolérance aux antigènes 10 alimentaires et bactériens non pathogènes. 9. Utilisation du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre les perturbations de 15 l'intégrité de la barrière intestinale. 10. Utilisation du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre l'hyperperméabilité et/ou 20 la translocation. 11. Utilisation du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre l'inflammation. 12. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition diététique ou alimentaire visant à prévenir ou à lutter contre les allergies.