Brevet FR2856305A1 — publié le 20041224

PROTHESES AVEC REVETEMENTS BIOLOGIQUEMENT ACTIFS L'invention a pour objet l'utilisation de composés biologiquement actifs pour le revêtement de prothèses. Elle vise en particulier le revêtement des stents comportant un revêtement biologiquement actif. On sait que le traitement des sténoses des artères coronaires a été révolutionné par l'angioplastie coronaire, qui consiste à ouvrir la sténose avec un ballonnet. Cette technique a été perfectionnée par le déploiement d'une endoprothèse artérielle en métal, appelée " stent ", afin d'éviter la cicatrisation rétractile de l'artère entraînant la 10 resténose, c -à -d la réapparition de la sténose. Cependant, dans un bon nombre de cas, variant de 20 à 35% selon le type de lésion, on a constaté que la mise en place d'un stent dans une artère entraîne une resténose liée à une hyperplasie néo-intimale, qui résulte à la fois d'un excès de tissu cicatriciel et d'une réaction au corps étranger. Pour surmonter ces problèmes, on a proposé de recouvrir les stents de substances 15 médicamenteuses capables de lutter contre les resténoses. Parmi les stratégies proposées, celle consistant à utiliser des molécules à effet antiprolifératif a suscité un grand intérêt. En effet, sur les 6 premiers mois de la mise en place de stents avec revêtement de composés anti-prolifératifs, aucune resténose n'a été observée. Toutefois, ces molécules présentent l'inconvénient d'inhiber également la phase cicatricielle,ce qui entraîne un risque de thrombose tardive sur un corps métallique nu, ainsi que la création d'un espace entre le stent et la paroi artérielle par dilatation de cette paroi (désigné ci-après par remodelage positif). Sur des modèles animaux, on a également observé un phénomène tardif de 25 resténose. Il s'avère donc que si l'utilisation des stents en tant que plate-formes pharmacologiques permettant de délivrer un médicament, constitue une approche d'intérêt, les familles thérapeutiques proposées à ce jour ne sont pas satisfaisantes. Les inventeurs ont constaté qu'en suivant une autre approche médicamenteuse, 30 reposant sur l'inhibition de la matrice extracellulaire, il était possible d'inhiber jusqu'à 95% du tissu cicatriciel responsable de l'hyperplasie et d'empêcher la resténose intrastent.Ce résultat s'est avéré généralisable au revêtement d'autres prothèses. L'invention a donc pour but d'utiliser de nouveaux composés dans l'élaboration de revêtements de prothèses. Elle vise également, en tant que nouveaux produits, les prothèses, notamment les stents portant de tels revêtements. L'utilisation selon l'invention est caractérisée par la mise en oeuvre d'inhibiteurs de la matrice extracellulaire pour élaborer un revêtement pharmacologiquement actif sur une prothèse. De manière inattendue, de tels revêtements permettent, dans une situation de traumatisme mécanique des tissus provoquant, une réaction inflammatoire, de prévenir la resténose artérielle. Contrairement aux stratégies de l'art antérieur évoquées ci-dessus, de tels inhibiteurs n'interviennent pas sur le cycle cellulaire et n'entraînent donc pas d'action délétère 15 sur l'endothélium pouvant résulter dans l'apparition de thromboses tardives, un remodelage positif ou une resténose tardive. L'inhibition de la synthèse de la matrice extracellulaire permet de maintenir une paroi saine et non altérée par la perte ou l'endomrnagement de cellules, ce qui permet aussi de prévenir les phénomènes de thromboses. De manière préférée, l'inhibiteur de la matrice extracellulaire est un inhibiteur naturel de TGF P3-1. Parmi les composés appropriés, on citera les protéoglycanes, tels que la décorine et/ou un fragment peptidique de la décorine, l'acide hyaluronique, ou encore les anticorps anti-TGF P-1. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, il s'agit plus particulièrement de la décorine et/ou d'un fragment peptidique de la décorine. La libération de ces composés à partir d'un revêtement de prothèse, notamment d'un stent, permet d'inhiber avec une grande efficacité la secrétion de la matrice extra-cellulaire et de prévenir les risques majeurs de remodelage positif et de resténose artérielle tardive. - 2856305 L'utilisation de décorine et/ou d'un fragment de décorine permet également avantageusement de prévenir le dépôt de fibrine ou l'atrophie des parois-sousjacentes aux stents tels qu'observés avec les médicaments utilisés antérieurement. Selon un autre aspect, l'invention vise également, en tant que nouveaux produits, des 5 prothèses caractérisées en ce qu'elles comportent un revêtement comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de TGF 3-1. Par " quantité thérapeutiquement efficace ", on entend une quantité qui permet d'inhiber le surplus de matrice extracellulaire produit en réaction au traumatisme de la prothèse mise en place. Des prothèses préférées comprennent plus particulièrement une quantité thérapeutiquement efficace de décorine et/ ou d'un fragment peptidique de la décorine. Les prothèses plus spécialement visées correspondent à des dispositifs implantables ou des prothèses endoluminales, notamment des prothèses endovasculaires, 15 urologiques, respiratoires ou digestives. L'effet anti-fibrosant de la décorine est avantageusement également mis à profit également sur des prothèses hors de l'application artérielle, notamment dans des applications urologique, digestive, broncho-pulmonaire. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples 20 qui suivent. Réalisation d'un stent avec revêtement bioactif de décorine et application artérielle En opérant selon les techniques classiques, on applique sur un stent métallique un revêtement biodégradable à base de polymères comportant une quantité pharmacologiquement active de décorine, permettant un libération de principe actif 25 sur 30 jours. Le stent est mis en place dans l'artère coronaire chez un patient. Après 3 mois d'observations, on n'observe aucun phénomène de resténose. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'inhibiteurs de la matrice extracellulaire pour élaborer un revêtement pharmacologiquement actif sur une prothèse. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la matrice extracellulaire est un inhibiteur naturel de TGF p3-1. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de TGF p10 lest choisi parmi les protéoglycanes, tels que la décorine et/ou un fragment peptidique de la décorine, l'acide hyaluronique, ou encore les anticorps anti-TGF g-1. 4. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'il s'agit de décorine et/ou d'un fragment peptidique de décorine. 5. Prothèses caractérisées en ce qu'elles comportent un revêtement comprenant une 15 quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de TGF p3-1. 6. Prothèses selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité thérapeutiquement efficace de décorine et/ou d'un fragment peptidique de la décorine. 7. Prothèses selon la revendication 5 ou 6, caractérisées en ce qu'il s'agit de dispositifs 20 implantables ou de prothèses endoluminales, notamment de prothèses endovasculaires, urologiques, respiratoires, ou digestives.