Brevet FR2858321A1 — publié le 20050204

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988,134, 124-130 ; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR y2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N 2470,1999, Sept. 8th, 25). De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : dans laquelle : R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, # R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement R tel que défini précédemment, # D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, # B représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués : # par un groupement de formule (II) : z Il dans laquelle : - R7 représente un groupement -C-OR , C-NRR' , Z Z -N(R)C-R' ou -N(R)C-OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R' sont tels que définis précédemment, - et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, -OR -NRR' # N(R)Ç -R' Z ou # N(R)C -OR' dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis Z précédemment, # ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole, dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4,5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié étant entendu que R10et R11ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment, étant entendu que : * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo. Le groupement préféré pour R3et R4 est l'atome d'hydrogène. Préférentiellement, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome et plus particulièrement par un atome d'oxygène. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy. Les groupements D préférés sont le noyau benzénique et le noyau pyridinique et plus particulièrement le noyau benzénique. X représente préférentiellement un atome d'oxygène ou de soufre et plus particulièrement un atome de soufre. Les groupements R5préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle, comme par exemple le groupement méthyle. R6représente avantageusement un groupement phényle non substitué ou substitué par des groupements tels que alkyle, alkoxy, ou atomes d'halogène. Les groupements B préférés sont les groupements alkyle ou alkényle, et plus particulièrement les groupements alkyle, substitués par un groupement dans lesquels Rx, Ry et Rz, identiques ou différents, représentent : un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, un groupement polyhalogèno alkyle comme par exemple les groupements trifluorométhyle ou trifluoroéthyle, ou un groupement phényle ou benzyle. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels B représente un groupement alkyle ou alkényle substitué par un COOR groupement # ORy où Rx et Ry sont tels que défninis précédemment. ORy L113 t-1-13 ",,3/ B représente également avantageusement un groupement -O-(CH2)n C-COOR dans lequel n et Rx sont tels que définis précédemment. Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels : X représente un atome de soufre, R1et R2 forment ensemble un groupement oxo, A représente une chaîne -CH2- CH2-O-, R3et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène, R5représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R6 représente un groupement phényle ou phényle substitué et plus particulièrement par un atome d'halogène, D représente un noyau benzénique, COORX B représente un groupement -CH2# dans lequel Rx et Ry sont tels que définis précédemment. ORy Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : * le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Iyl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * le 3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2#)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3 (2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3 (2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique, * le 3-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2I-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I- yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle, * le 2-methoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(butoxycarbonyl)amino ]-3- {4-[2-( 6-[ (méthoxyimino )(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Iyl)éthoxy]phényl}-2-[(phénoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle, * le 2- {[(benzyloxy)carbonyl]amino} -3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl] -2- oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényllpropanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino]-3- {4-[2-(6-[ (méthoxyimino )(phényl) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylpropanoate de méthyle, * la N (tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phénylalanine, * la N (tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phénylalanine, * le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-amino- 3 - {4-[2-( 6- [(hydroxyimino )(phényl)méthyl] - 2-oxo-l,3 -benzothiazo l- 3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21- yl)éthoxy]phényl} -2-(méthylamino)propanoate de méthyle. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : dans laquelle D, R1, R2, R6 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R5O-NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) : qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : dans laquelle D, R1, R2, R6 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R50-NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R , R2, R5, R6, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) : qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature. L'invention concerne également les composés de formule (V) : @ dans lesquels R6, D, X, A, R', R et B sont tels que définis dans les composés de formule (I), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention. EXEMPLE 1 : 2-Ethoxy-3-14-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxylphényl}propanoate de méthyle Stade A : 3-{4-(2-Chloroéthoxy)phényl}-2-éthoxy-2-propénoate de méthyle Dans 150 ml de tétrahydrofuranne, fraîchement distillé, placés dans un bain d'eau glacée à 0 C, sous Argon, ajouter l'hydrure de sodium (0,0473 mole) puis le 2-éthoxy-2diéthylphosphonoacétate de méthyle (0,0394 mole) en maintenant la température à 0 C. Après 1 heure d'agitation, ajouter le 4- (2-chloroéthoxy)benzaldéhyde mole) dissous dans le minimum de tétrahydrofuranne, fraîchement distillé, sous Argon à 0 C. Agiter la solution pendant 1 heure à 0 C. Laisser revenir la solution à température ambiante tout en agitant pendant 16 heures. Evaporer le tétrahydrofuranne. Ajouter 100 ml d'eau puis extraire avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée. Le produit huileux est purifié sur une colonne de gel de silice avec le mélange d'éluant : de pétrole/dichlorométhane (1/1). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. Stade B : 3-[4-(2-Chloroéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle Dans 100 ml de tétrahydrofuranne, ajouter le composé obtenu au stade A (0,0175 mole) puis le palladium sur charbon (0,2 g). Agiter à température ambiante sous hydrogène pendant 1 jour. Filtrer le palladium sur charbon puis évaporer le filtrat. Le produit huileux est purifié sur une colonne de gel de silice avec le mélange d'éluant : éther de pétrole/dichlorométhane (1/1). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. Stade C.- .3--/'2--Bzcy/-2- Point de fusion : 118-119 C Stade D :2-Ethoxy-3-4-2-(6-(méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylpropanoate de méthyle Dans 30 ml de méthanol, ajouter le composé obtenu au stade C (0,00198 mole), le chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Chauffer à reflux pendant 3 heures. Evaporer à sec. Ajouter 100 ml d'acide chlorhydrique (IN) puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée. Le produit est recristallisé dans la méthanol. Point de fusion : 122-123 C EXEMPLE 2 : 2-Ethoxy-3-t4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2-yl}ëthoxy]phényl}propanoate de méthyle Stade A : 3-{ 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2- éthoxypropanoate de méthyle Dans 20 ml de diméthylformamide, ajouter le carbonate de potassium (0,01044 mole) puis la 6-benzoylbenzothiazolinone (0,00453 mole). Chauffer à 100 C pendant 1 heure. Ajouter le composé obtenu au stade B (0,00348 mole) et chauffer à 150 C pendant 16 heures. Evaporer le diméthylformamide. Reprendre le résidu par 50 ml d'eau puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans le méthanol et conduit au produit du titre sous la forme d'un solide. Point de fusion : 118-119 C Stade B : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl}-2-oxo-l ,3benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénylJpropanoate de méthyle Dans 30 ml de méthanol, ajouter le composé obtenu au stade A (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Chauffer à reflux pendant 3 heures. Evaporer à sec. Ajouter 100 ml d'acide chlorhydrique (IN) puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée. Le produit est recristallisé dans la méthanol. Point de fusion : 114-115 C EXEMPLE 3 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2J3)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoatede méthyle Stade A : 3-[4-(2-Chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-propénoate de méthyle On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 2-éthoxy-2diéthylphosphonoacétate par le 2-(2,2,2-trifluorométhoxy)-2-diéthylphosphonoacétate. Solide blanc. Point de fusion : 50-51 C Stade B : 3-[4-(2-Chloroéthoxy)phénylJ-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Huile. Stade C : 3-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphénylJ-2- (2, 2, 2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. Solide. Point de fusion : 46-47 C. Stade D : 3-[4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H) yl)éthoxyJphényl)-2-(2,2,2-trifluoYOéthoxy)propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade C et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. Solide. Point de fusion : 67-68 C. EXEMPLE 4 : 3-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(21-yl)éthoxy]phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy}propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 3. Solide. Point de fusion : 55-56 C. EXEMPLE 5 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-0xo- 1,3-benzathiazol-3(2-yl)êthoxy]phényl}propanoique Le composé du titre est obtenu par saponification du composé obtenu dans l'Exemple 1 avec KOH dans un mélange Méthanol/eau. Solide. Point de fusion : 151-152 C. EXEMPLE 6 : Acide 2-éthoxy-3-14-[2-(6-[(bydroxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2/f)-yI)éthoxy]phényl}propaiioique On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2. Point de fusion : 84-85 C EXEMPLE 7 : 3-{4-[2..(6-[(3-Chlarophënyl}(méthoxyimino}méthyl]-2-oxo-I,3benzothiazol.-3(2F-yl}éthoxy]phényl}-2-ëthaxypropanoate de méthyle Stade A : 3-4-2-(6-(3-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxyJphényl-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant la 6benzoylbenzothiazolinone par la 6-(3-chloro)benzoylbenzothiazolinone. Point de fusion : 100-101 C. Stade B : 3-4-2-(6-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthylJ-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. Solide. Point de fusion : 113-114 C. EXEMPLE 8 : 3-{4-[2-(G-[(3-Chlorophényl)(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-I,3benzothiazol-3(2-yl)ëthoxy]phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 7. Solide. Point de fusion : 146-147 C. EXEMPLE 9 : Z-Méthoxy-3-(4-[Z-(6-[(mëthoxyimino)(phényl)métùyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)êtlaoxy]phényl}propanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le 2-éthoxy-2diéthylphosphonoacétate par la 2-méthoxy-2-diéthylphosphonoacétate. Point de fusion : 142-144 C EXEMPLE 10 : 2-[(Tert-butoxycarbonyl)aminoi-3-14-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyI]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2JH)-yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle Stade A : 2-[(Tert-butoxycarbonyl)aminoj-3-(4-hydroxyphényl)propanoate de méthyle 25 g de 2-amino-3- (4-hydroxyphényl)propionate méthyle (128 mmol) sont dissous dans 110 ml de méthanol. La température est abaissée à 0 C et 53,4 ml de triéthylamine puis 30,73 g de di-tert-butyldicarbonate sont successivement additionnés. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et le milieu réactionnel agité pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) afin d'obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 106-108 C. Stade B : 2-(Tert-butoxycarbonyl)aminoJ-3-4-(2-chloroéthoxy)phénylJpropanoate de méthyle 5 g (16,94 mmol) du composé obtenu au stade A sont mis en solution dans 100 ml d'acétone et 7,02 g de carbonate de potassium sont additionnés. Le mélange est porté au reflux du solvant et agité pendant 1 heure, puis 24,29 g de l-bromo-2-chloro-éthane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 12 jours. Le mélange est filtré et le filtrat évaporé. Le résidu obtenu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 8/2) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 52-54 C. Stade C : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphényl)-2- [(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle 3,6 g de 6-benzoylthiazolinone sont dissous dans 40 ml de diméthylformamide puis 4,87 g de carbonate de potassium sont additionnés et la température est amenée à 80 C pendant 1 heure. 6,05 g du composé obtenu au stade B sont alors ajoutés et le milieu réactionnel est agité à 100 C pendant une nuit. Le mélange est filtré et le solvant évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le second résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 6/4). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 76-79 C. Stade D : 2-[(Tert-butoxycarbonyl)aminoJ-3-(4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthylJ -2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényljpropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade C et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. EXEMPLE 11 : 2-[(Tert-butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phênyl) mëthylj -2-oxo-I,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]phënyl}propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 10. EXEMPLE 12 : 2-[(Butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyï]-2-oxo-l,3-benzothiazoï-3(2N)-yt)ethoxy]phényt}propanoate de méthyle Stade A : 2-Amino-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle, trifluoroacetate 4 g du composé obtenu au stade C de l'Exemple 10 sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane et la température est abaissée à 0 C. 12,47 ml d'acide trifluoroacétique sont alors ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le solvant est évaporé, le mélange est repris par de l'eau et le pH ajusté à 7-8. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées (MgS04) et évaporées. Le résidu est trituré dans de l'éther diéthylique et essoré pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 130-132 C. Stade B : 3-j4-j2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénylJ-2- [(butoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle 700 mg du composé obtenu au stade A, sont mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle puis 0,494 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,229 ml de chloroformiate de butyle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 7/3). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 74-76 C. Stade C : 2-(Butoxycarbonyl)aminoJ-3-4-2-(6-(méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans le stade B, en remplaçant l'hydroxylamine parla O-méthylhydroxylamine. EXEMPLE 13 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(Zl-yl)éthoxy]phényl}-2-[(phënoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle Stade A : 3-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphényl)-2- [(phénoxycarbonyl)amino J propanoate de méthyle 1,5 g du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12, sont mis en solution dans 20 ml d'acétate d'éthyle puis 1,06 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,637 ml de chloroformiate de phényle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 6/4). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 74-76 C. Stade B : 3-{ 4-[2-(6-[ (Méthoxyimino) (phényl)méthyIJ -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxy]phényll-2-[(phénoxycarbonyl)aminojpropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans le stade A, en remplaçant l'hydroxylamine parle O-méthylhydroxylamine. EXEMPLE 14 : 2-{[(Benzyloxy)carbonyllaminol-3-14-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyll-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxylphényllpropanoate de méthyle Stade A : 3-(4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphényl-2- {[(benzyloxy)carbonyl}amino}propanoate de méthyle 1,5 g du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12 sont mis en solution dans 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 1,06 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,725 ml de chloroformiate de benzyle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 6/4). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 64-68 C. Stade B : 2-{[(Benzyloxy) carbonyl]am ino}-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl) méthylJ-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphényl)propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 15 : 2-(Acétylamino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(21}-yl)éthoxy]phénylpropanoate de méthyle Stade A :2-(Acétylamino)-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle 500 mg du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12, sont mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle puis 0,353 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,121 ml de chlorure d'acétyle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est recristallisé dans un mélange toluène/isopropanol (95/5). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 142-144 C. Stade B : 2-(Acétylamino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénylpropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. EXEMWJE16:2-(ButyryIammo)-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)inéthyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2-yi)éthoxy]phényl]propanoate de méthyle Stade A : .' 3--2-(-eMzcy/-2-oo-7,3-6eKzoMzo/-32-ec'/ey-2- (butyrylamino)propanoate de méthyle 500 mg du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12 sont mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis 0,353 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,177 ml de chlorure de butyryle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 6/4). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 67-69 C. Stade B : 2-(Butyrylamino)-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl}-2 -axa-l, 3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényljpropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 17 : 2-(Benzoylamino)-3-{4-[2-(6-[(hydraxyimino)(phenyl)methyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle Stade A : 2-(Benzoylamino)-3-4-2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle 500 mg du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12 sont mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis 0,353 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,197 ml de chlorure de benzoyle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 7/3). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 124-126 C. Stade B : 2-(Benzoylamino)-3-{ 4-[2-(6-[ (hydroxyim in 0) (phenyl)methyl} -2-oxo-l, 3benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxyJ phényl)propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 18 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyîmmo)(phényi)méthyt]-2-oxo-l,3-benzothiazoI- 3(2If)-yl)éthoxy]phényl}-2-[(phénylacétyl)ammo]propanoatede méthyle Stade A : 3-(4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphényl-2- [(phénylacétyl)amino]propanoate de méthyle 500 mg du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12 sont mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis 0,353 ml de triéthylamine sont additionnés et la température est abaissée à 0 C. 0,226 ml de chlorure de phénylacétyle sont ajoutés et le milieu est laissé revenir à température ambiante et agité pendant une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 8/2). Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 122-124 C. Stade B : 3-4-2-(6-(Méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxy] phényl}- 2 - [(phénylacétyl)amino] propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. EXEMPLE 19 : 2-Amino-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2}..yl}ëthoxy]phënyl)propanoate de méthyle Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 10 (1 éq) dans 250 ml de DCM anhydre et ajouter goutte à goutte le TFA (20 éq). Laisser sous agitation pendant 5 heures, évaporer. Reprendre par de l'eau et alcaliniser par K2C03 10%. Extraire à l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques à l'eau, sécher sur MgS04, filtrer et évaporer. Reprendre par un minimum de méthanol et faire buller HC1 gaz dans le milieu pendant 30 minutes. Evaporer à sec et reprendre par de l'éther diisopropylique. Filtrer le précipité, et recristalliser dans de l'éther diéthylique. Point de fusion : 112-114 C. EXEMPLE 20 : 2-Amino-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényI)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2.-yi)éthoxy]phënyl}propanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 11. EXEMPLE 21 : 2-[(ert-bntoxycarbonyl)(mëthyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényI)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazoI-3(2iT)-y0éthoxy]phényl} propanoate de méthyle StadeA : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphényl)-2- [(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino]propanoate de méthyle Dissoudre le composé obtenu au stade C de l'Exemple 10 (1 éq) et le CH3I (2 éq) dans 55 ml de DMF anhydre et placer dans un bain de glace à 0 C. Ajouter NaH (1,5 éq) par portions. Laisser revenir à température ambiante. Hydrolyser, acidifier avec HCl IN et filtrer. Purifier le produit brut obtenu par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther 10 diéthylique/toluène 2/8). Huile. Stade B : 2-[(Tert-butoxycarbonyl)(méthyl)aminoj-3-(4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl) méthyl} -2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyj phényl} propanoate de méthyle 15 On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. EXEMPLE 22 : 3-(4-[2-(6-[(Mëthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2II)-yl)éthoxy]phényl}-2-(méthylamino)propanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 21. 20 EXEMPLE 23 : 2-(2-Hydroxyphényl)-3-{4-12-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyli-2oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxyphénylpropanaate de méthyle StadeA : 6-Benzoyl-3-(2-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1-benzofuan-3 yl)méthylJphénoxy éthyl)-l, 3-benzothiazol- 2 (3H)-one On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 à partir de la 6- benzoylbenzothiazolinone et de la 3-[4-(2-chloroéthoxy)benzyl]-l-benzofuran-2(3/ï)one. Stade B : 6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthylj-3-(2-[4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1benzofuran-3 yl)méthylJphénoxy)éthyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one 5 On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. Stade C : 2-(2-Hydroxyphényl)-3-4-2-(6-(méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénylpropanoate de méthyle 1,5 g du composé obtenu au stade B dans 50 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide sulfurique 10 concentré sont portés au reflux pendant 2 heures. Le solvant est ensuite évaporé, le résidu hydrolysé et le précipité obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : AcOEt/toluène 5/95). Point de fusion : 80-82 C. EXEMPLE 24 : Acide 2-(2-hydroxyphényl)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) 15 méthylj-2-oxo-I,3-benzoihiazol-3(21-yl)éthoxy]phënylpropanoïque Le produit du titre est obtenu après saponification du composé obtenu dans l'Exemple 23 avec un mélange NaOH/Dioxanne. EXEMPLE 25 : 2-Benzyl-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-0xo-l,3benzothiazol-3(2Hj-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle StadeA : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzyl}-3- phénylpropanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le [(2- chloroéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-benzyl-3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]propanoate de méthyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige. 5 Point de fusion : 65-67 C. Stade B : 2-Benzyl-3-4-2-(6-(méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2-oxo-1,3benzothiazol- 3 (2H)-yl)éthoxy] phényl}propanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. 10 EXEMPLE 26 : 2-(4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2-yl)éthoxy]benzyl}-4-phenylbutanoate de méthyle Stade A : 2-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJbenzyl)-4- phénylbutanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le [(2- 15 chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2-chloroéthoxy)benzyl]- 4-phénylbutanoate de méthyle. Solide blanc. Point de fusion : 51-54 C. Stade B : 2-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl}-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxyjbenzyl}-4-phenylbutanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. Solide blanc. Point de fusion : 80-83 C. EXEMPLE 27 : 2- f 4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthylj-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2F1}-yl)éthoxyjbenzyl}-4-phenylbutanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 26. Solide beige. Point de fusion : 58-60 C. EXEMPLE 28 : 2-j4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthylj-2-oxo-I,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-5-phénylpentanoate de méthyle Stade A : 2-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJbenzyl-5- phénylpentanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant la 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2-chloroéthoxy)benzyl]- 5-phénylpentanoate de méthyle. Solide beige. 15 Point de fusion : 55-57 C. Stade B : 2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl}-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxy]benzyl)-5-phénylpentanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 29 : N-(Tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyll-2oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phënylalanine Le composé du titre est obtenu par saponification en milieu basique du composé obtenu dans l'Exemple 11. EXEMPLE 30 : lY {Tert-butoxycarbonyl)-4-[2-{6-[{méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2oxo-1,3-benzothzazol-3{I-yl)étloxy]phénylalanine Le composé du titre est obtenu par saponification en milieu basique du composé obtenu dans l'Exemple 10. 5 EXEMPLE 31 : 2-(4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phënyl)mëthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2-yl)éthoxy]phênoxy}-2-mëthylpropanoate d'éthyle Stade A : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle A une solution de 6-benzoyl-benzothiazolinone (6,7 mmol) en présence de K2C03 dans 10 20 ml de DMF chauffée à 80 C pendant 2 heures, est ajouté le 2-[4-(2- chloroéthoxy) phénoxy]-2-méthyl propanoate d'éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 5 jours, refroidi, hydrolysé par 100 ml d'eau et alcalinisé par NaOH 1N. Le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans le cyclohexane pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. 15 Point de fusion : 120-121 C. Stade B : 2-4-2-(6-(Méthoxyimino)(phényl)méthylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxyJphénoxyJ-2-méthylpropanoate d'éthyle Une solution du composé obtenu au stade A (500 mg), de chlorhydrate de O-methylhydroxylamine (165 mg) dans 15 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 3 20 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau glacée, acidifié par HC1 6N puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est alors purifié sur gel de silice, éluant AcOEt/EP 2/8, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile blanche. EXEMPLE 32 : 2-{4-[2-(6-(Hydroxyimino)(phényl)méthylj-2-oxo..l,3-benzothiazol- 25 3 (2H)-yl)éthoxy ]phénoxy }-2-méthylpropanoate d'éthyle Une solution du composé obtenu au stade A de l'Exemple 31 (500 mg) et de chlorhydrate d'hydroxylamine (137 mg) dans 10 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau glacée et acidifié par HC1 6N. Le précipité obtenu est alors filtré, lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole et purifié sur gel de silice (éluant AcOEt/EP 2/8) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. EXEMPLE 33 : Acide 2-t4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phénoxy}--méthylpropanoiclae A une solution du composé obtenu au stade B de l'Exemple 31 (0,8 g) dans 5 ml d'éthanol 10 95, est ajouté l'hydroxyde de potassium (100 mg) dissout dans 1 ml d'éthanol 95 . Le milieu réactionnel est chauffé à reflux durant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, la solution est acidifiée par HC1 1N. Le précipité obtenu est alors filtré puis purifié sur phase inverse RP18, éluant MeOH/H20 6/4, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. 15 Point de fusion : dégradation à partir de 170 C. EXEMPLE 34 : Acide z-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phénylméthylJ-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phénoxy-2-mëthylpropanoique A une solution du composé obtenu dans l'Exemple 32 (0,5 g) dans 5 ml d'éthanol 95 , est ajouté l'hydroxyde de potassium (107 mg) dissout dans 1 ml d'éthanol 95 . Le milieu 20 réactionnel est chauffé à reflux durant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, la solution est acidifiée par HC1 IN. Le précipité obtenu est alors filtré puis purifié sur phase inverse RP 18, éluant MeOH/H20 6/4, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : dégradation à partir de 170 C. EXEMPLE 35 : 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3- 6enzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phënoxy}-2-méthylpropanoate â'ëthyle Stade A : 2-{ 4-[2-(6-(3-Chlorobenzoyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)yi) éth oxy ] phénoxy} -2 -méthylpropanoate d'éthyle A une solution de 6-(3'-chloro-benzoyl)-benzothiazolinone (1,8 g) en présence de K2C03 (1,72 g) dans 20 ml de DMF chauffée à 80 C pendant 2 heures, est ajouté le 2-[4-(2- 5 chloroéthoxy) phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (1,96 g). Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 5 jours, refroidi, hydrolysé par 100 ml d'eau et alcalinisé par NaOH IN. Le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans le cyclohexane pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 125-126 C. Stade B : 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl}-2-oxo-1,3benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxyJ phénoxy )-2 -méthylpropanoate d'éthyle Une solution du composé obtenu au stade A (1,00 g), de chlorhydrate de O-methylhydroxylamine (309 mg) dans 15 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau glacée, acidifié par HCI 6N. 15 Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis recristallisé dans l'éther de pétrole, en le refroidissant au congélateur, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 93-98 C. EXEMPLE 36 : Acide 2-{4-[2-(6-[(3-chIorophényI)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- 20 benzothiazol-3(2H}-yl)éthoxy]phënoxy}-2-méthylpropanoicue A une solution du composé obtenu dans l'Exemple 35 (0,4 g) dans 5 ml d'éthanol 95 , est ajouté l'hydroxyde de potassium (40 mg) dissout dans 1 ml d'éthanol 95 . Le milieu réactionnel est chauffé à reflux durant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, la solution est acidifiée par HCl IN. Le précipité obtenu est alors filtré puis 25 purifié sur phase inverse RP18, éluant MeOH/H20 6/4, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. EXEMPLE 37 : 2-4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(hydroxyimîno)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2Jï)-yl)éthoxy]phénoxy}-2-méthylpropanoated'éthyIe Une solution du composé obtenu au stade A de l'Exemple 35 (1,30 g), de chlorhydrate 5 d'hydroxylamine (335 mg) dans 10 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau glacée et acidifié par HC1 6N. Le précipité obtenu est alors filtré, lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole puis purifié sur phase inverse RP18, éluant MeOH/H20 6/4, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. 10 EXEMPLE 38 : Acide 2-14-[2-(6-[(3-ehlorophényl)(hydroxyimino)méthyli-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phénoxy}-2-méthylpropanoique A une solution du composé obtenu dans l'Exemple 37 (0,6 g) dans 5 ml d'éthanol 95 , est ajouté l'hydroxyde de potassium (90 mg) dissout dans 1 ml d'éthanol 95 . Le milieu réactionnel est chauffé à reflux durant une nuit. Après refroidissement à température 15 ambiante, la solution est acidifiée par HCl IN. Le précipité obtenu est alors filtré puis purifié sur phase inverse RP18, éluant MeOH/H2O 6/4, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : dégradation à partir de 170 C. EXEMPLE 39 : 5- j4-[2-(6.-[(Hydroxyïmîno)(phényl)méthylj-2-oxo-I,3-ben2othiazol- 20 3(2JÏ)-yl)éthoxy]phénoxy}-2,2-diinéthyIpeiitanoate d'éthyle Stade A : 5-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénoxy)-2,2- diméthylpentanoate d'éthyle A une solution de 6-benzoyl-benzothiazolinone (1 g) en présence de K2CO3 (1,08 g) dans 10 ml de DMF chauffée à 80 C pendant 2 heures, est ajouté le 5-[4-(2- 25 chloroéthoxy)phénoxy]-2,2-diméthyl pentanoate d'éthyle (1,41 g). Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 5 jours puis hydrolysé par 100 ml d'eau. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice, éluant AcOEt/EP 2/8, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 82-84 C. Stade B : 5-4-2-(6-(Hydroxyimino)(phéhyl)méthylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxyJphénoxy-2,2-diméthylpentahoate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 40 : t4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyll-2-oxo-1,3-benzothiazol- 10 3(2Jtf)-yl)éthoxy] phényl} acétonîtrile Stade A : {4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphényl} acétonitrile On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le [4-(2-chloroéthoxy) 15 phényl]acétonitrile. Solide blanc. Point de fusion : 160-162 C. Stade B : 4-2-(6-(Hydroxyimino)(phéhyl)méthylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl) éthoxy]phényl}acétonitrile 20 On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 41 : 3-4-[2-(6-[(Iydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothîazol- 3(21-yl)ëthoxy]phênyl}propanenitrile Stade A : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}propane nitrile On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 3-[4-(2-chloroéthoxy) 5 phényl]propanenitrile. Solide blanc. Point de fusion : 106-108 C. Stade B : 3-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl}-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl) éthoxy]phényl}propanenitrile 10 On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 42 : Cr[(Hydroxyimino)(phënyl)mëthyl]-3-{2-(4-(IH tetrazol-5-ylméthyl) phénoxy]Éthyt}-l,3-benzothîazoI-2(3)-one Stade A : 6-Benzoyl-3-{2-[4-(1H-tetrazol-5-ylméthyl)phénoxyjéthyl)-1,3- benzothiazol-2(3H)-one 15 On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 5-[4-(2-chloroéthoxy) benzyl] -1H-tétrazole. Solide blanc. Point de fusion : 140-142 C. Stade B : 6-[(Hydroxyimino) (phényl)méthyl}-3-{2-[4-(1H-tetrazol-5-ylm éthyl) phénoxyJéthyl-l, 3-benzothiazol-2(3H)-one On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 43 : 6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl]-3-(2-{4-[2-(l/f-tetrazol-5yl)ëthyl]phënoxy}éthyl)-I,3-benzothiazol-2(3I-one StadeA : c5-Benzoyl-3-(2-4-2-(IH-tetrazol-5 yl)éthylJphénoxyJéthyl)-1,3- benzothiazol-2(3H)-one 5 On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 5-{2-[4-(2-chloroéthoxy) phényl] éthyl}-1 H-tétrazole. Solide blanc. Point de fusion : 120-124 C. Stade B : 6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl}-3-(2-{4-[2-(1H-tetrazol-5yl)éthyllphénoxyléthyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 44: 2-{4-[2-(6-[(Iydroxyimino}(phényl}méthyl]-2-oxo-I,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}éthylcarbamate de tert-butyle Stade A : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyJphényl) éthylcarbamate de tert-butyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2-chloroéthoxy) phényl] éthylcarbamate de tert-butyle. 20 Solide blanc. Point de fusion : 114-116 C. On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 45 : Ar-(2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimiuo)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phényl}éthyl)acétamide Stade A : N (2-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphényl éthyl) acétamide On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le 3-[4-(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le N-{2-[4-(2-chloroéthoxy) phényl]éthyl} acétamide. Solide blanc. 10 Point de fusion : 108-110 C. Stade B : N-(2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl}-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3 (2H)-yl)éthoxy]phényl}éthyl)acétamide On procède comme dans l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 46: 2-14-[2-(6-[(Méthoxyimîno)(phéuyl)méthyll-2-oxo-1,3-benzothiazol- 15 3(2H)-yl)éthoxy]phénoxy}propanoate d'éthyle StadeA : 2-4-2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénoxy propanoate d'éthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le [(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2- 20 chloroéthoxy) phénoxy]propanoate d'éthyle. Solide blanc. Point de fusion : 100-101 C. 5 EXEMPLE 47 : 2-4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyli-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phénoxy}butanoate d'éthyle StadeA : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2H)-yî)éthoxy]phénoxy} butanoate d'éthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant le [(2-chloroéthoxy) 10 phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2-chloroéthoxy)phénoxy]butanoate d'éthyle. Solide blanc. Point de fusion : 113-114 C. EXEMPLE 48 : Acide 2-{4-p-(6-{(hydroxyimmo)(phényt)méthytl-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2-yl)êthoxyphênoxy}propanoïdue Stade A : Acide 2-4-2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-behzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJ phénoxy} propanoique 5 On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 49 : 2-{4-[-(6-[N lVéthoxyéthanîmîdoyl]-2-oxo-1,3-benz4thiazol-3(2Iyl)éthoxylphénoxyl-2-méthylpropanoate d'éthyle Stade A : 2-4-2-(6-Acétyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H) yl)éthoxyJphénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle 10 On procède comme dans le stade C et l'Exemple 1 en remplaçant le [(2- chloroéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 2-[4-(2- chloroéthoxy) phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle, et en remplaçant la 6- benzoylbenzothiazolinone par la 6-acétylbenzothiazolinone. Solide blanc. 15 Point de fusion : 112-113 C. Stade : 2-4-2-(6-N MéthoxyéthanimidoylJ-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phénoxy}-2-méthylpropanoate d'éthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au satde A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. 20 Huile incolore. EXEMPLE 50 : Acide 2-{4-[2-(6-[iV-méthoxyéthanimidoyI]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phénoxy}-2-méthylpropanoïque On procède comme dans le stade B de l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 49. Solide blanc. Point de fusion : 151-154 C. 5 EXEMPLE 51 : 2-{4-[2-(6-[1V HydroxyëthanimidoylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2yl)ëthoxy]phënoxy-2-mëthylpropanoate d'éthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A dans l'Exemple 49. Solide blanc. 10 Point de fusion : 145-148 C. EXEMPLE 52 : Acide 2-4-[2-(6-[N hydroxyéthanimidoyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2-yl)éthoxy]phênoxy}-2-méthylpropanoique On procède comme dans l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 51. Solide blanc. 15 Point de fusion : 185-187 C. EXEMPLE 53 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(hydroxyimino)méthyI]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2B)-yl)éthoxylphényll-2-éthoxypropanoate de méthyle StadeA : 3-{ 4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant la 6benzoylbenzothiazolinone par la 6-(cyclopropylcarbonyl)benzothiazolinone. Point de fusion : 97-98 C. Stade B : 3-4-2-(6-Cyclopropyl(hydroxyimino)méthylJ-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 54 : 3-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(méthoxyiraino)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]phényil-2-éthoxypropanoate de méthyle StadeA : 3-{ 4-[2-(6-(3-Chlorobenzoyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1 en remplaçant la 6- 10 benzoylbenzothiazolinone par la 6-(3-chlorobenzoyl)benzothiazolinone. Stade B : 3 -{ 4-[2-(6-[(3 -Chlorophényl) (méthoxyimino) méthyl] -2 -oxo-l, 3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant l'hydroxylamine par la O-méthylhydroxylamine. 15 EXEMPLE 55 : Acide 3-'4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthylj-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2R)-yl)étboxylphényll-2-éthoxypropano'ique On procède comme dans l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 53. Point de fusion : 96-98 C. On procède comme dans l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. Point de fusion : 56-57 C. EXEMPLE 57 : 3-4-[2-(6-[(Tert-butoxylmino)(phényl)méthyli-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}-2-ëthoxypropanoate de méthyle 5 On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 1 en remplaçant l'hydroxylamine par la O-(tert-butyl)hydroxylamine. EXEMPLE 58 - Acide 3-{4-[2-(6-[(tert-butoxyimïno)(phênyl)mêthyl]-2-oxo-1,3benzotbîazol-3(2R)-yl)éthoxylphényll-2-éthoxypropanôîque On procède comme dans l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 57. 10 Point de fusion: 80-81 C. EXEMPLE 59 : 3-{4-[2-(6-[[(benzyloxy)îmino](phényl)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazot-3(2R)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 2 à partir de composé obtenu au stade C 15 de l'Exemple 1 en remplaçant l'hydroxylamine par la O-benzylhydroxylamine. EXEMPLE 60 : Acide 3-14-[2-(6-[[(benzyloxy)imino](phényl)méthyll-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)êthoxy]phênyl]-2-êthoxypropanoïque On procède comme dans l'Exemple 33 à partir de composé obtenu dans l'Exemple 59. Point de fusion : 105-106 C. ETUDE PHARMACOLOGIQUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et 5 quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des 10 régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces 15 maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris 20 a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de 2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. 5 Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative, alors que dans les mêmes conditions, la Rosiglitazone montre une augmentation de + 4 % significatifs en quatre jours. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. 10 Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de l'Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]phényl}propanoique (Exemple 5) ....................................................................................................................... 5 g Amidon de blé ......................................................................................................... 20 g 15 Amidon de maïs....................................................................................................... 20 g Lactose..................................................................................................................... 30 g Stéarate de magnésium ............................................................................................ 2 g Silice ........................................................................................................................ 1 g Hydroxypropylcellulose .......................................................................................... 2 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Ci-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, # R5et R6, identiques ou différents, représentent un groupement R tel que défini précédemment, # D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, # B représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués : # par un groupement de formule (II) : dans laquelle : - R7 représente un groupement Il @ -N(R)C-R' ou -N(R)C-OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R' sont tels que définis précédemment, - et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, ou -N (R)C-OR' dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis Z précédemment, # ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole, R10 R11 -N(R)C-R', -N(R)C-OR' ou -O-(CH2)n-C-COOR dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis précédemment, n représente 0, 1, 2, 3,4, 5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R11 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment, étant entendu que : par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, groupements pouvant être partiellement hydrogénés, par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CiC6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3et R4 représentent 15 un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 20 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D représente un noyau benzénique, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome de soufre, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10 9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 représente un groupement phényle non substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6représente un groupement phényle substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs 15 sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 représente un groupement phényle substitué par un halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 20 12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORX groupement alkyle substitué par un groupement # dans lequel Rx et Ry, ORy identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 13. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORx groupement alkyle substitué par un groupement # dans lequel Rx et Ry, NHCOOR, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 14. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORX groupement alkyle substitué par un groupement # dans lequel Rx, Ry et Rz, NRyRz identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à 10 une base pharmaceutiquement acceptables. 15. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORx groupement -CH2# COORx ands lequel Rx et Ry, identiques ou différents représentent ORy un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base 15 pharmaceutiquement acceptables. 16. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORx groupement -CH2# COORX dans lequel Rx et Ry, identiques ou différents représentent NHCOORy un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 17. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un COORx groupement-CH2# dans lequel Rx, Ry et Rz, identiques ou différents représentent NRyRz un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 18. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle, le 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2- oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le 3-{4-[2-(6- 10 [(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 3-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino) {phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2F-yl)éthoxy]phényl}-2-{2,2,2trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-1, 3 -b enzothi azo l-3 (21-yl)éthoxy] phényl } prop anoique, 15 l'Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique, le 3- {4-[2-(6-[(3-Chlorophényl) (méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- éthoxypropanoate de méthyle, le 3-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(hydroxyimino) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de 20 méthyle, le 2-Methoxy-3-{4-[2-(6-[{méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle. 19. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-[(Tert- butoxycarbonyl)amino]-3- f 4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le 2-[(Tertbutoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl] -2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le 2- [(Butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le 3-{4-[2-(6- [(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/f)-yl)éthoxy]phényl}-2- [(phénoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle, le 2-{[(Benzyloxy) carbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol -3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le 2-[(Tert- butoxycarbonyl)(méthyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(Phényl)méthyl] -2-oxo4,3-benzothiazol-3(2#)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, le N-(Tertbutoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(277)-yl)éthoxy]phénylalanine, le N (Tet-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]phénylalanine. 20. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-Amino-3-{4-[2-(6- 10 [(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/f)-yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle, 2-Amino-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, 3-{4-[2-(6- [(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (21-yl)éthoxy]phényl} -2- (méthylamino)propanoate de méthyle. 15 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : dans laquelle D, R1, R2, R6 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle RI, R2, R3, R4, R6, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R5O-NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) : qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 10 22. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : dans laquelle D, R1, R2, R6 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R50-NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R5, R6, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) : qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Composés de formule (V) selon la revendication 21 : 24. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé 5 de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 et 23 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 25. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 24 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des 10 dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique 15 ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le 20 cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.