Brevet FR2856304A1 — publié le 20041224

Composition pour la prévention des infections du système urinaire La présente invention concerne des compositions pour la prévention des infections du système urinaire, compositions qui sont par conséquent essentiellement utilisées à titre prophylactique. Les infections urinaires comprennent d'une part la colonisation microbienne asymptomatique de l'urine, et d'autre part l'infection symptomatique avec invasion microbienne et inflammation des structures de l'arbre urinaire. Les bactéries sont de loin les micro-organismes infectant les plus fréquents, mais des champignons et virus peuvent également produire une infection urinaire. 10 Les micro-organismes proliférant et les cellules inflammatoires présentes dans l'urine constituent la caractéristique biologique de cette affection. Les infections urinaires sont une des pathologies les plus fréquentes rencontrées par les médecins, en grande majorité chez les femmes, en particulier sous forme de cystite, ou inflammation de la vessie. Cellesci 15 entraînent des récidives infectieuses qui peuvent être fréquentes. Dans ce cas, les traitements antibiotiques disponibles sont efficaces, mais souvent mal tolérés, et ils engendrent de plus des résistances croissantes de la part des germes uropathogènes. A propos de la montée en puissance des résistances aux antibiotiques, des voies s'élèvent d'ailleurs dans le monde médical pour 20 encourager les médecins à s'interroger plus systématiquement sur la pertinence de l'utilisation d'antibiotiques. Dans nombre de cas, les sujets atteints d'infections urinaires récurrentes souffrent d'une baisse importante de leur qualité de vie et d'une extrême fatigue pouvant conduire à la dépression. L'apparition, ces dernières années, de 25 résistances aux antibiotiques conduit à augmenter la fréquence des rechutes, et diminue encore la qualité de vie des patients et tout en augmentant le coût économique de ces pathologies pour la société. Pour toutes ces raisons, espacer les récurrences, en d'autres termes éviter les récidives, devient un objectif prioritaire à la fois pour les sujets souffrant de ces pathologies et pour la 30 communauté scientifique. Les principaux moyens de défense naturelles contre ces infections urinaires relèvent du volume et de la dynamique du flux urinaire (environ 1,5 I par jour), permettant des vidanges régulières et complètes de la vessie (4 à 5 fois par jour), ainsi que des propriétés antibactériennes de l'épithélium bordant l'appareil 35 urinaire (urothélium). L'intégrité et l'imperméabilité de l'urothélium qui recouvre les cavités urinaires est donc particulièrement important. Parmi d'autres moyens, on peut citer la sécrétion d'une protéine particulière (Tamm-Horsfall) secrétée par le rein et présente dans les urines, ainsi que les sécrétions vaginales chez la femme et prostatiques chez l'homme. En général, le traitement actuellement préconisé d'une infection urinaire récidivante ne diffère pas de celui d'un épisode unique. Pour les sujets présentant plus de trois infections par an, certains traitements prophylactiques basés sur des médicaments de type antibiotique sont prévus. Mais à part des 5 mesures d'hygiène et un traitement sur plusieurs années par des doses modérées d'antibiotiques, il n'y a pas aujourd'hui de traitement préventif satisfaisant à long terme des infections urinaires, et en particulier des cystites. Compte tenu des limitations mentionnées qui semblent émerger à propos des antibiothérapies, le traitement préventif des infections urinaires doit 10 impérativement prendre des voies nouvelles. C'est l'objectif de la présente invention, qui propose une mise en commun d'actifs permettant de prévenir la récurrence des infections urinaires. La combinaison de ces actifs va permettre une action préventive plus efficace que la même action d'un seul d'entre eux pris séparément, car ils interagissent. Plus précisément, la composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient des composants prévus pour exercer des actions simultanées en vue de: supprimer les germes pathogènes à l'origine de ces infections ou réduire leur nocivité; - renforcer l'intégrité de la paroi urinaire. En d'autres termes, le rôle de ces actifs est d'agir simultanément en vue du même objectif (empêcher les réinfections) mais par des voies d'approche différentes: une action directe sur les germes, et une action indirecte sur la paroi du système urinaire. En ce qui concerne la première action, la composition de l'invention comporte, en vue de la suppression et/ou de la réduction de la nocivité des germes pathogènes, des composants visant à exercer une action antibactérienne directement sur les germes présents dans les voies urinaires, mais également sur les germes présents dans le tractus gastrointestinal. Par 30 cette dernière action, les composants visent à réduire les possibilités de colonisation des voies urinaires par des germes provenant du tractus digestif et ainsi limiter les infections. La composition de l'invention comporte également des composants pour diminuer l'aptitude des germes à adhérer aux parois du système urinaire. Dans l'étape d'adhésion aux voies urinaires par le germe pathogène infectant, dans la majorité des cas Escherichia coli, les facteurs bactériens qui influencent l'adhérence initiale entre le germe et la muqueuse urogénitale impliquent l'expression de pili (comme P-fimbriae, localisés sur la membrane d'Escherichia coli) qui sont sur-représentés dans des isolats de germes de patients atteints de cystites. L'adhérence implique également l'interaction entre ce pili et des uroplakin I situés sur la paroi de la vessie. C'est ce mécanisme qui est le promoteur de l'adhésion et qu'il s'agit de faire diminuer. Dans l'optique de renforcer l'intégrité de la paroi du système urinaire, des 5 composants de l'invention permettent à la fois de diminuer l'inflammation de la paroi, et de rééquilibrer son système immunitaire. L'intégrité de épithélium tapissant ladite paroi est un des éléments clé permettant à l'organisme de lutter contre l'infection. En effet, Escherichia coli est incapable de se fixer sur la muqueuse intacte des parois du système urinaire. 10 En revanche, des dommages au niveau de cette muqueuse permettent aux germes un accès aux récepteurs présents sur l'urothélium sous-jacent, et conduisent ainsi à l'adhérence des germes sur ces parois. Pour se défendre, l'épithélium est capable de générer une exfoliation lui permettant de se débarrasser des germes adhérant aux cellules. Pour ce faire, i 15 faut préalablement diminuer l'inflammation de la paroi, une paroi infectée ne pouvant mettre en oeuvre dans de bonnes conditions ces moyens de défense en présence de dommages au niveau de l'épithélium. Des dommages sont également produits du fait de perturbations du système immunitaire, qui favorisent par conséquent également la colonisation 20 de l'épithélium par des germes pathogènes. Dans ce cas, les mastocytes, cellules immunitaires largement impliquées dans les cystites en particulier, produisent des altérations de l'intégrité de la muqueuse par le processus de l'inflammation. C'est la raison pour laquelle la régulation du système immunitaire et la diminution de l'inflammation vont de 25 paire dans le renforcement de l'intégrité de la paroi. Plus précisément selon l'invention, les agents antibactériens aboutissant à supprimer les germes pathogènes ou à réduire une nocivité sont choisis dans le groupe des composés soufrés du type alliicine et dérivés et/ou celui des polyphénols. L'alliicine a en effet démontré des propriétés antibactériennes, antifongiques et antivirales sur des souches d'agents pathogènes parfois résistantes aux thérapies conventionnelles, c'est-à-dire basées sur des antibiotiques. Expérimentalement, la sensibilité de différentes préparations de bactéries et de virus à cette substance est d'ailleurs très significative. De plus, il n'y a pas de phénomène de résistance à l'alliicine car son mode d'action est complètement différent de celui des antibiotiques. Les propriétés antiseptiques des polyphénols sont par ailleurs bien connues. Plus précisément encore, les agents antibactériens soufrés dérivés de l'alliicine sont extraits de plantes du genre Allium, et plus précisément des variétés Allium sativum et Allium cepa. L'ail, employé depuis l'Antiquité comme antiseptique, a une activité 5 antibactérienne et antifongique qui a été mise en évidence in-vitro. Ces propriétés ont été reconnues de longue date par Pasteur, et l'ail a été utilisé empiriquement dans le monde entier pour traiter les infections microbiennes. Les plantes de la famille de l'ail, et plus particulièrement la variété Allium cepa, montrent un spectre antibiotique large sur des bactéries gram + et gram 10 négatif. Le jus d'ail est quant à lui efficace sur la plupart des bactéries pathogènes du tube digestif, même sur les souches résistantes aux antibiotiques. Selon l'invention, le ou les composants visant à réduire l'adhésion des germes à la paroi sont des anthocyanosides, des acides organiques et des 15 dérivés polyphénoliques extraits d'un au moins parmi les genres Ericaceae, Saxifragaceae, Vitaceae et Caprifoliaceae et/ou des fructoses de fruits. Selon une possibilité, lesdits composants peuvent être extraits de la famille Ericaceae, et plus précisément du genre Vaccinium et des espèces Vaccinium myrtillus, Vaccinium corymbosum et Vaccinium macrocarpon. En prenant l'exemple du Vaccinium macrocarpon, cette espèce septentrionale croît spontanément dans l'Est de l'Amérique du Nord, des Carolines au Canada. Il produit des petits fruits rouge foncé, largement consommés en nature ainsi que sous forme de jus. L'effet bénéfique, bactériostatique du jus de fruit dans le traitement des infections urinaires est 25 confirmé par un usage très ancien. Il semble que son action soit liée à une inhibition de l'adhérence des bactéries sur les muqueuses. Cela a été démontré dans le cas de l'adhésion de l'Escherichia coli sur des cellules uroépithéliales. Selon certaines études, cette plante aurait des vertus de prévention de récurrence des infections urinaires, et serait donc une alternative intéressante aux 30 autres thérapies visant à espacer les récurrences. Alternativement, selon l'invention, ces composants peuvent être extraits de la famille Saxifragaceae, et plus précisément de l'espèce Ribes nigrum. En variante encore, ils peuvent être extraits de la famille Vitaceae, et plus précisément de l'espèce Vitis vinifera. Alternativement encore, ils peuvent être extraits du genre Caprifoliaceae, et plus précisément du Sambucus nigra. Par ailleurs, selon une autre de ses caractéristiques principales, la composition de l'invention contient des acides gras polyinsaturés de la famille n3, visant à améliorer les mécanismes de défense de la muqueuse. Le précurseur de la famille des acides gras polyinsaturés n-3 est l'acide linoléique, que l'on retrouve dans les tissus de plantes vertes et dans certaines huiles d'origine végétale. Dans l'organisme, I'acide linoléique est converti en acides eicosapentaénoique (EPA) et docosahexaénoique (DHA) . L'alimentation des pays développés est environ 10 fois plus riche en acide linolénique, précurseur de la famille des acides gras polyinsaturés n-6, qu'en acide linoléique, et le métabolisme du premier domine par conséquent dans le corps humain. Ainsi, nos cellules ne contiennent que de faibles quantités de EPA et de 10 DHA suite aux déséquilibres alimentaires précités. Or, il a été constaté de manière surprenante que certaines populations qui consomment des quantités importantes de poisson et d'huile de poisson, qui sont riches en EPA et en DHA, on une très faible incidence de maladies inflammatoires et autoimmmunes. Ceci suggère en particulier que ces acides gras s'insèrent à la place 15 de l'acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et des leukotriènes qui ont de fortes propriétés proinflammatoires. Cette insertion permet ainsi d'inhiber de manière compétitive la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines. Ceci s'accompagne de la diminution de la production par les cellules inflammatoires des médiateurs de l'inflammation comme les 20 prostaglandines et les leukotriènes. EPA et DHA vont également agir sur certains mécanismes du système immunitaire et rétablir ainsi son équilibre, évitant ainsi la dégranulation importante des mastocytes et les dommages créés au niveau de l'urothélium. Ainsi, dans l'invention, I'acide gras poly-insaturé est choisi parmi l'acide 25 eicosapentaénoique (EPA) et l'acide docosahexaénoique (DHA). Plus précisément encore, I'acide eicosapentaénoique étant présent dans l'huile de poisson, la composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'invention contient une telle huile de poisson. Selon une possibilité résultant des choix possibles tels que mentionnés 30 auparavant, la composition de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient: - du Vaccinium macrocarpon; - de l'Allium sativum; et - de l'huile de poisson. Plus précisément, elle est conditionnée de manière à contenir: 35 - de 100 à 1000 mg d'extrait de Vaccinium macrocarpon; - de 10 à 1000 mg d'extrait d'Allium sativum; et - de 500 à 2000 mg d'huile de poisson. Bien entendu, le choix du conditionnement ou des composants de la composition de l'invention, ainsi que les poids relatifs desdits composants, dépendent de la sélection des composants effectuée sur la base des indications données dans la présente description. Ainsi, chacun du Vaccinium macrocarpon, de l'allium sativum et de l'huile de poisson peut être remplacé par des composants équivalents, mentionnés auparavant selon un dosage qui n'est 5 néanmoins pas celui qui a été donné sur ces trois composants et qui fait partie du savoir-faire de l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1. Composition pour la prévention des infections du système urinaire caractérisée en ce qu'elle contient des agents antibactériens aboutissant à 5 supprimer les germes pathogènes ou à réduire leur nocivité, lesquels sont choisis dans le groupe des composés soufrés du type alliicine et dérivés et/ou celui des polyphénols, ainsi que des acides gras polyinsaturés de la famille n-3 visant à améliorer les mécanismes de défense de la muqueuse du système urinaire. 2. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'en vue de la suppression et/ou la réduction de la nocivité des germes pathogènes, elle comprend des composants choisis dans le groupe des composés soufrés du type alliicine et dérivés visant à exercer une action antibactérienne sur les 15 germes présents dans les voies urinaires et le tractus gastrointestinal, de façon à diminuer la colonisation par ces derniers des voies urinaires. 3. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'en vue de la suppression et/ou la réduction de la nocivité des germes pathogènes, elle 20 comprend des composants choisis dans le groupe des polyphénols visant à diminuer l'aptitude des germes à adhérer aux parois du système urinaire. 4, Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'en vue du renforcement de l'intégrité de la paroi des voies urinaires, elle comprend des 25 composants choisis dans le groupe des acides gras polyinsaturés de la famille n-3 permettant de diminuer l'inflammation de celle-ci et de rééquilibrer le système immunitaire. 5. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 30 les agents antibactériens soufrés dérivés de l'alliicine sont extraits de plantes du genre Allium et plus précisément les variétés Allium sativum et Allium cepa. 6. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient des anthocyanosides, des acides organiques et des dérivés polyphénoliques 3 5 extraits d'au moins une parmi les familles Ericaceae, Saxifragaceae, Vitaceae et Caprifoliaceae et/ou des fructoses de fruits, en tant que composants qui visent à réduire l'adhésion des germes à la paroi. 7. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon la revendication précédente, caractérisée en ce que lesdits composants sont extraits de la famille Ericaceae et plus précisément du genre Vacciunium et des espèces Vaccinium myrtillus, Vaccinium corymbosum et Vaccinium macrocarpon. 8. Composition pour la prévention des infections du système urinaire 5 selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdits composants sont extraits de la famille Saxifragaceae et plus précisément de l'espèce Ribes nigrum. 9. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdits composants sont extraits de la famille Vitaceae et plus précisément de l'espèce Vitis vinifera. 10. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdits composants sont extraits du genre Caprifoliaceae et plus précisément du Sambucus nigra. 11. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide gras 15 polyinsaturé est choisi parmi l'acide eicosapentaénoique (EPA) et l'acide docosahexaénoique (DHA). 12. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient de l'huile de poisson en tant que substance comprenant au 20 moins un acide gras polyinsaturé. 13. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient: - du Vaccinium macrocarpon; - de l'Allium sativum; et de l'huile de poisson. 14. Composition pour la prévention des infections du système urinaire selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée de manière à contenir: 3 0 - de 100 à 1000 mg d'extrait de Vaccinium macrocarpon; - de 10 à 1000 mg d'extrait d'Allium sativum; et de 500 à 2000 mg d'huile de poisson.