Brevet FR2847475A1 — publié le 20040528

i La présente invention concerne une composition associant au moins un modulateur de l'activité de l'oxystérol 7%-hydroxylase et la DHEA et/ou un oxystérol. L'oxystérol 7c-hydroxylase est une enzyme connue pour être notamment impliquée au niveau du métabolisme de l'hormone stéroidienne DHEA ou déhydroépiandrostérone, et de certaines molécules appartenant à la famille des oxystérols. Les oxystérols sont des métabolites naturels du cholestérol. Ils sont notamment connus pour être capables de bloquer le processus protéolytique des protéines dites SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins), nécessaires à l'expression transcriptionnelle d'un certain nombre d'enzymes impliquées au niveau de la synthèse du cholestérol (Brown et Goldstein Cell 89: 331-340, 1997). Ils sont donc susceptibles d'agir comme des inhibiteurs de la synthèse du cholestérol. En outre, on sait que les oxystérols agissent au niveau de la différenciation terminale et de la formation de l'enveloppe cornifiée dans les kératinocytes (K.Hanley et al. j. invest. dermatol.1 14: 545 553, 2000). Plus précisément, il a été constaté qu'ils stimulent la différenciation des kératinocytes et inhibent leur prolifération. On sait ainsi que les stress subis par l'épiderme, provoqués notamment par les radiations UV ou la pollution ambiante, de même que le vieillissement, augmentent l'état d'oxydation des kératinocytes et, de ce fait, induisent une formation accrue d'oxystérols. Enfin, il a récemment été constaté que l'application, sur de la peau reconstituée, d'oxystérols spécifiques, à savoir les 22- et 25-hydroxystérols, permettait d'augmenter l'épaisseur de l'piderme. Les oxystérols constituent donc également une cible thérapeutique intéressante pour le traitement des troubles cutanés associés à une diminution de la différenciation des kératinocytes et/ou une augmentation de leur prolifération comme par exemple les psoriasis. Pour sa part, la DHEA est un stérode naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Ces dernières années, de nombreuses recherches tant sur la molécule DHEA que sur ses précurseurs chimiques ou biologiques et métabolites, ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés anti-âge pour ces molécules. Parmi les métabolites de la DHEA, on peut plus particulièrement citer la 7aEhydroxy DHEA qui en est un métabolite majeur, obtenu précisément par action de l'oxystérol 7OE-hydroxylase. Il a ainsi été montré que ce métabolite permettait d'augmenter la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes humains, et présentait des effets antiradicalaires (WO 98/40074). Il a également été mis en évidence chez le rat (WO 00/28996) que ce même métabolite augmentait l'épaisseur du derme et le contenu en élastine et collagène de la peau. En conséquence, il a déjà été suggéré d'utiliser ce métabolite de DHEA pour prévenir et/ou traiter les effets néfastes des UV sur la peau, lutter contre les rides et augmenter la fermeté et la tonicité de la peau. Toutefois, il subsiste aujourd'hui le besoin de renforcer l'efficacité des composés comme la DHEA et/ou ses métabolites et plus particulièrement son métabolite 7a-DHEA hydroxylé et les oxystérols, notamment pour la prévention et/ou le traitement des désordres cutanés et/ou des membranes de type muqueuse qui affectent le bon fonctionnement de la barrière cutanée. De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence que ce gain d'efficacité pouvait précisément être atteint en associant aux composés précités un agent capable de moduler l'activité de l'oxystérol 7ao-hydroxylase. En conséquence, la présente invention concerne, selon son premier aspect, une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable (a) au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7a-hydroxylase et (b) au moins un substrat biologique de ladite enzyme, notamment choisi parmi les oxystérols et la DHEA. Selon une première variante, la composition selon l'invention associe au moins un agent activateur de l'oxystérol 7a-hydroxylase et la DHEA. Selon une seconde variante, la composition selon l'invention, associe au moins un agent inhibiteur de l'oxystérol 7a-hydroxylase et au moins un oxystérol et notamment la - ou 27- hydroxycholestérol ou un de leurs mélanges. La présente invention concerne également selon un autre de ses aspects, un procédé cosmétique de prévention et/ou de traitement de l'irritation de la peau et/ou des peaux sensibles et/ou des signes de vieillissement cutané, comprenant l'administration simultanée ou de manière séparée d'au moins un agent modulateur de l'oxystérol 7ahydroxylase et d'au moins un substrat biologique de ladite enzyme comme notamment la DHEA et un oxystérol. Elle vise également selon un autre de ses aspects, un procédé cosmétique de prévention et/ou traitement de la sécheresse cutanée et notamment de la desquamation comprenant l'administration simultanée ou de manière séparée d'au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7ahydroxylase et d'au moins un substrat biologique de ladite enzyme comme notamment la DHEA et un oxystérol. Une telle association peut également être avantageuse pour augmenter la tonicité et/ou la fermeté de la peau. Selon un mode de réalisation particulier, ce procédé cosmétique comprend l'administration d'une composition conforme à l'invention. La présente invention concerne, selon un autre de ses aspects, l'utilisation d'au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7a-hydroxylase en associant avec au moins un substrat biologique de ladite enzyme, notamment la DHEA et/ou un oxystérol, pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique destinée à traiter et/ou prévenir les désordres cutanés et/ou de membranes de type muqueuse affectant le bon fonctionnement de la barrière cutanée. Les compositions selon l'invention sont aussi particulièrement utiles pour traiter la sécheresse cutanée, pour hydrater la peau et/ou accroître la fermeté et/ou la tonicité de la peau. Dans le cas particulier de la DHEA, l'agent modulateur peut plus particulièrement être un activateur d'oxystérol 7a-hydroxylase. Leur administration simultanée a pour effet d'augmenter significativement la concentration en métabolite 7a-hydroxy DHEA, qui comme précisé précédemment, est particulièrement intéressant pour prévenir et/ou traiter l'irritation de la peau et/ou les peaux sensibles et/ou les signes de vieillissement cutané. A titre représentatif et non limitatif des agents activateurs convenant à l'invention, on peut plus particulièrement citer la dexaméthasone. Dans le cas particulier des oxystérols, ce modulateur peut plus particulièrement être un agent inhibiteur. On sait en effet que les oxystérols sont plus particulièrement actifs sous leur forme non hydroxylée. En conséquence, la co-administration d'au moins un oxystérol(s) avec un inhibiteur de l'oxystérol 7a-hydroxylase a pour effet de ralentir significativement voire d'empêcher le métabolisme de cet ou ces oxystérol(s) par l'enzyme native. Ce type de composition est plus particulièrement intéressant pour traiter des peaux, prévenir et/ou traiter les troubles de différenciation et/ou prolifération cellulaire épidermique. Les agents inhibiteurs susceptibles d'être utilisés selon l'invention peuvent être choisis parmi les ketoconazole, miconazole, clotrimazole, métyrapone, a-naphtoflavone, antipyrine, nafimidone, denzimol et 30-hyroxystérodes et leurs mélanges. La concentration en agent(s) modulateur(s) de l'oxystérol 7cE-hydroxylase peut varier de 0, 0001 % à 10 % en poids, notamment de 0,001 % à 5 % en poids, et en particulier de 0,005 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration en substrat biologique de l'oxystérol 7a-hydroxylase, et notamment en DHEA ou oxystérol, peut, pour sa part, varier de 0,0001 % à 10 % en poids, notamment de 0,001 % et à 5 % en poids, et en particulier de 0,05 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme précisé précédemment, les compositions selon l'invention sont d'une manière générale utiles pour traiter et/ou prévenir des désordres cutanés et/ou des membranes de type muqueuses qui affectent le bon fonctionnement de la barrière cutanée, assurée naturellement par le stratum comeum. En effet, des désordres localisés ou généralisés de cette barrière épidermique existent dans une grande variété de pathologies ou sont à l'origine de la manifestation de celles-ci. Ainsi, ces perturbations peuvent non seulement affecter la morphologie cutanée, mais également activer certaines maladies de la peau telles que le psoriasis et les troubles eczémateux. La maintenance d'une barrière cutanée convenable constitue donc notamment un moyen physiologique important pour inhiber une hyperprolifération épidermique et notamment une hyperkératose ou parakérastose. A titre représentatif des désordres cutanés susceptibles d'impliquer ou d'initier un dysfonctionnement de la barrière cutanée, on peut notamment citer: - des anomalies électrolytiques de type hypothermie, notamment fréquentes chez les enfants prématurés, - des inflammations de membranes muqueuses telles que les irritations nasales et les vulvo-vaginites, - des dermites eczémateuses telles que les dermatites atopiques et sébhorriques, les dermatites de contact irritatives et allergiques, l'eczéma craquelé, les dermites photo-allergiques, les dermites photo- toxiques, les phyto-photo-dermites, les dermites de radiation, - les ulcères et érosions résultant de brlures ou d'ischémies de la peau et de membranes muqueuses, - différentes formes d'ichtyose, - psoriasis et atrophies cutanées résultant d'une utilisation topique de corticodes. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées à des fins cosmétiques, pour prévenir et/ou traiter l'irritation de la peau et/ou les peaux sensibles et/ou les signes de vieillissement cutané, en particulier de photo-vieillissement et/ou réguler l'hydratation de la peau. En l'occurrence, une amélioration de la fonction barrière de la peau permet une meilleure rétention d'eau dans la peau. Les compositions peuvent ainsi être utilisées dans une cosmétique hydratante. On entend par " irritation de la peau ", toute forme d'irritation résultant par exemple de l'application sur la peau de produits chimiques d'origine naturelle ou synthétique, et qui peut se traduire, notamment, par des rougeurs, des douleurs ou des picotements, ou encore résultant d'une exposition au rayonnement ultraviolet. L'expression " peaux sensibles " recouvre à la fois les peaux irritables et/ou réactives et les peaux intolérantes. Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-à20 dire par des démangeaisons ou par des picotements, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau sèche avec ou sans dartres ou à une peau qui présente un érythème. Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments et certains produits cosmétiques. En général, ces signes sont associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres et à un érythème. Enfin, par " signes de vieillissement cutané ", on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, ou encore le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau. D'une manière générale, la composition de l'invention peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) ou sur les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctivale...). Avantageusement, elle s'avère compatible avec une administration par voie cutanée. Ce mode d'administration est particulièrement apprécié de l'utilisateur comparativement à l'approche systémique. Une composition destinée à une application topique de la peau peut avoir la forme notamment de solutions aqueuses ou huileuses ou de dispersions du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi- liquide du type lait obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires du type ionique et/ou non ionique ou de mousses. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Toutefois, la composition selon l'invention peut également se présenter sous des formes galéniques normalement utilisées pour les autres modes d'administration. Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotions aqueuses, huileuses ou sous forme de sérums. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes. Pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops ou de comprimés. Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. Une composition selon l'invention peut aussi être une composition pour les soins du cuir chevelu, et notamment un shampooing, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant. Généralement, les compositions selon l'invention sont à base d'eau, d'un milieu aqueux, c'est-à-dire un mélange d'eau avec au moins un solvant organique, d'huile, ou d'une émulsion. Le milieu aqueux de la composition peut ainsi comprendre un mélange d'eau et de solvant miscible à l'eau comme les mono alcools inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone tels que l'éthanol, l'isopropanol, les glycols ayant de 2 à 8 atomes de carbone tels que le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol, le dipropylène glycol, les cétones en C3C4, les aldéhydes en C2-C4. Le milieu aqueux (eau et éventuellement le solvant organique miscible à l'eau) peut représenter, en pratique, de 5% à 90% en poids, par rapport au poids total de la composition. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut varier d'environ 5 % à 80 % en poids, et notamment d'environ 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co10 émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à % en poids, et de préférence de 0,5 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. Bien entendu, la composition peut contenir en outre des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage corporel et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants. De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeurs et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple varient d'environ 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. La composition peut contenir d'autres actifs, hydrophiles comme les protéines ou les hydrosylats de protéines, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoine, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés. Pour une utilisation en vue de prévenir ou lutter contre les signes du vieillissement cutané, la composition selon l'invention peut comprendre d'autres actifs anti-âge, en particulier des actifs anti-rides agissant par effet tenseur, des agents antiradicalaires ou encore des composés agissant sur la fermeté de la peau par inhibition de l'élastase ou augmentation de la synthèse de collagène. Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention. Les quantités indiquées dans ces exemples sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires. EXEMPLE 1: Composition pour application topique Une crème de soin ayant la composition suivante a été préparée: Dexaméthasone vendu par la société SIGMA DHEA Stéarate de glycérol Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) Acide stéarique Triéthanolamine Carbomer Fraction liquide de beurre de karité Perhydrosqualène Parfum Conservateur Eau 0,01 % 0,1 % 2% 1 % 1,4% 0,7 % 0,4 % 12% 12% 0,5 % QS QSP 100 % REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable (a) au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7ca-hydroxylase et (b) au moins un substrat biologique de ladite enzyme. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat biologique de l'oxystérol 7a-hydroxylase est choisi parmi les oxystérols et la DHEA. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent activateur de l'oxystérol 7cx-hydroxylase et la DHEA. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent activateur est la dexamétasone. 5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent inhibiteur de l'oxystérol 7cx-hydroxylase et au moins un oxystérol. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'oxystérol est choisi parmi les 25-, 27- hydroxycholestérol et leurs mélanges. 7. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent inhibiteur est choisi parmi les ketonazole, miconazole, clotrimazole, métyrapone, anaphtoflavone, antipyrine, nafimidone, denzimol, 3Phyrdroxystérodes et leurs mélanges. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent modulateur est présent à raison de 0,0001 % à 10 % et notamment de 0,001 % à 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le substrat biologique de l'oxystérol 7OEhydroxlylase est présent à raison de 0,0001 % à 10 % et notamment de 0, 001 % à 5 % en poids par rapport au poids de la composition. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie topique. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse ou huileuse, une dispersion de type lotion ou sérum, d'émulsion de type phase grasse dans une phase aqueuse ou inversement, de suspension ou émulsion du type crème, gel aqueux ou anhydre, de microcapsules ou microparticules ou de dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique ou de mousse. 12. Procédé cosmétique de prévention et/ou de traitement de l'irritation de la peau et/ou des peaux sensibles et/ou des signes de vieillissement cutané comprenant l'administration simultanée ou de manière séparée d'au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7-a-hydroxylase et d'au moins un substrat biologique de ladite enzyme. 13. Procédé cosmétique de prévention et/ou traitement de la sécheresse cutanée et notamment de la desquamation comprenant l'administration simultanée ou de manière séparée d'au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7a10 hydroxylase et d'un des substrats biologiques de ladite enzyme 14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que le modulateur est un agent activateur et le substrat biologique est la DHEA. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent activateur est la dexaméthasone. 16. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que l'agent modulateur est un agent inhibiteur et le substrat biologique est au moins un oxystérol. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent inhibiteur est choisi parmi les ketonazole, miconazole, clotrimazole, métyrapone, a-naphtoflavone, antipyrine, nafimidone, denzimol, 3f3-hyrdroxystérodes et leurs mélanges. 18. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 19. Utilisation d'au moins un agent modulateur de l'activité de l'oxystérol 7uhydroxylase en association avec au moins un substrat biologique de ladite enzyme, notamment la DHEA ou un oxystérol, pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à prévenir et/ou traiter les désordres cutanés et/ou des membranes de type muqueuse affectant le bon fonctionnement de la barrière cutanée.