Brevet FR2853831A1 — publié le 20041022

FORME POSOLOGIOUE SOLIDE A USAGE ORAL DE METFORMINE ET DE GLYBURIDE ET SON PROCEDE DE PREPARATION Le glyburide et la metformine sont deux types de médicaments antidiabétiques à usage oral, appartenant aux groupes des sulfonylurées et des biguanidines, respectivement. Le glyburide, également connu sous le nom de glibenclamide, a la structure chimique de la 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido}éthyl]phényl]sulfonyl]-3- cyclohexylurée. Le glyburide abaisse le glucose sanguin précisément en stimulant la libération d'insuline par le pancréas, un effet dépendant du fonctionnement des cellules bêta des îlots pancréatiques. La metformine, souvent sous la forme du sel chlorhydrate, est chimiquement connue sous le nom de chlorhydrate de N,Ndiméthyliminodicarbonimido-diamide. La metformine diminue la production de glucose hépatique, diminue l'absorption intestinale de glucose, et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'utilisation et l'absorption de glucose périphérique. Du fait des modes d'action complémentaires, le glyburide et la metformine sont souvent administrés en même temps à des patients diabétiques. La thérapie combinée est particulièrement avantageuse pour des patients qui ont été traités au glyburide ou à la metformine séparément pendant une certaine période de temps et pour lesquels le traitement est devenu inefficace. Il est aussi souhaitable de combiner le glyburide et la metformine en une seule forme posologique telle qu'un comprimé ou une capsule de gélatine. Toutefois, alors que la metformine est très soluble dans l'eau, le glyburide est un acide faible et se dissout très peu dans l'eau. En outre, quand on combine du glyburide et de la metformine en une seule forme posologique, la dissolution du glyburide est encore réduite du fait de la présence de metformine à proximité étroite du glyburide. Par conséquent, il est souhaitable d'obtenir une forme posologique combinée de metformine et de glyburide où le glyburide ait un pouvoir de dissolution amélioré. De préférence, la forme posologique combinée devrait présenter un pouvoir de dissolution in vitro et/ou une biodisponibilité in vivo comparables au pouvoir de dissolution et/ou à la biodisponibilité du glyburide obtenus par administration séparée de la même dose de metformine et de glyburide. En variante, il est souhaitable de disposer d'une forme posologique combinée de metfonnine et de glyburide de façon qu'elle présente un pouvoir de dissolution in vitro et/ou une biodisponibilité in vivo comparables à ceux obtenus par administration de la même dose des comprimés disponibles dans le commerce contenant de la metformine et du glyburide, c'est-à-dire les comprimés GlucovanceTM approuvés par la Food and Drug Agency (FDA) des Etats-Unis. Le document WO 97/17975 décrit que, dans une combinaison de glyburide avec du chlorhydrate de metformine, un rapport en poids de 1/100 est requis pour obtenir un effet thérapeutique optimal dans le traitement du diabète de type II. Toutefois, il n'enseigne pas comment formuler un produit combiné de metformine et de glyburide de façon à assurer un pouvoir de dissolution in vitro et une biodisponibilité in vivo appropriés. Le brevet US N 5 258 185 décrit une formulation très active et rapidement absorbable de glyburide, constituée essentiellement d'une solution de 1 partie de glyburide, de 2 à 30 parties d'un alcool aliphatique ou d'un mélange de tels alcools, de 3 à 70 parties d'au moins un alcool de sucre, ledit alcool de sucre étant dissous dans 10 à 100 parties d'eau, et de 0,5 à 2 moles d'une substance réactive aux alcalis, par exemple les hydroxydes alcalins, l'ammoniac. En formant des sels de sodium avec les substances réactives aux alcalis, le glyburide devient dispersé au niveau moléculaire, ce qui permet une absorption rapide du glyburide à partir du tube digestif. Toutefois, la formation de sels de sodium est inacceptable en pharmacie parce que les sels de sodium peuvent présenter des paramètres pharmacocinétiques différents de ceux du glyburide lui-même. De plus, le produit combiné décrit dans le brevet WO 01/51463 Al n'atteint pas la biodisponibilité requise puisqu'il provoque l'apparition rapide d'une force concentration de médicament ("pic") dans le plasma sanguin. Les documents US 6 303 146 Bl et WO 01/51463 Al décrivent l'effet de la granulométrie et de la distribution de granulométrie du glyburide sur le pouvoir de dissolution in vitro et la biodisponibilité in vivo du glyburide. Le document US 6 303 146 B1 montre que, pour obtenir une biodisponibilité in vivo appropriée du glyburide, la granulométrie du glyburide doit être telle qu'au plus 10 % des particules fassent moins de 2 m et qu'au plus 10 % des particules fassent plus de 60 m. De façon similaire, le document WO 01/51463 Al montre que, pour obtenir le même résultat, les particules glyburide doivent être sous une forme telle que 25 % des particules aient une taille inférieure à la plage comprise entre 3 et 11 m, 50 % des particules aient une taille inférieure à la plage comprise entre 6 et 23 m, et 75 % des particules aient une taille inférieure à la plage comprise entre 15 et 46 m, la surface spécifique de la poudre ayant une valeur située dans la plage allant d'environ 1,7 à 2,2 mètres carrés par gramme. Le produit "Glucovance" actuellement commercialisé (comprimé de glyburide et de chlorhydrate de metformine, 1,25 mg/250 mg, 2,5 mg/500 mg, 5 mg/500 mg) se base sur l'enseignement du brevet US 6 303 146 B1. Par une sélection soigneuse de la granulométrie et une limitation de celle-ci à moins de 10 m, le Glucovance# s'avère présenter une biodisponibilité du glyburide équivalente à celle de l'administration séparée de glyburide et de metformine. De plus, le document WO 01/51463 Al décrit qu'une granulométrie définie du glyburide évite l'apparition rapide d'une concentration très élevée de glyburide dans le plasma sanguin (le "pic"), qui peut provoquer une hypoglycémie indésirable chez le patient. Toutefois, les deux documents US 6 303 146 Bl et WO 01/51463 Al utilisent une pulvérisation et une micronisation pour atteindre la distribution de taille spécifique revendiquée dans les brevets. Le procédé met normalement en jeu l'utilisation d'un broyage au jet d'air, qui requiert des équipements coûteux (coûtant habituellement aux alentours de 100 000 à 200 000 $), des zones de traitement spéciales, et des formations professionnelles adéquates pour réduire la quantité d'exposition au composé antihyperglycémique utilisé dans le procédé. De plus, comme les particules de composé sont micronisées par jet d'air avec un séparateur à cyclone, un contrôle précis du débit de matériau et de la séparation est nécessaire afin de séparer convenablement les particules grossières. De plus, la large distribution de granulométrie, qui résulte souvent des procédés de pulvérisation et de micronisation, requiert des micronisations répétées, qui vont inévitablement engendrer des pertes en matériau. Pour une raison similaire, un contrôle de qualité strict est requis pour qu'on obtienne une reproductibilité raisonnable du produit final. En résumé, les procédés de pulvérisation et de micronisation décrits dans les documents US 6 303 146 Bl et WO 01/51463 Al sont coûteux, longs, et toujours associés à une quantité significative de pertes en matériau. La présente invention concerne un procédé pour produire une forme posologique solide à usage oral comprenant de la metformine et du glyburide. Le procédé est simple, peu coûteux, et intégré, et il peut être aisément mis à l'échelle d'une fabrication industrielle. Le procédé comprend les étapes consistant à : a) homogénéiser du glyburide dans une solution organique pour obtenir une bouillie ; b) pulvériser la bouillie de l'étape a) sur un excipient pharmaceutique ; c) mélanger le produit de l'étape b) ci-dessus avec des granules de metformine ; et d) former des formes posologiques solides à usage oral de metformine et de glyburide. En variante, le produit homogénéisé de l'étape a) peut être pulvérisé sur des granules de metformine directement pour que les étapes b) et c) ci-dessus soient réduites en une seule étape. En outre, la pulvérisation peut être effectuée avec un séchage simultané à une température de 30 à 45 C. Dans l'étape de pulvérisation, on peut utiliser un granulateur à lit fluidisé, tel que le Glatt fabriqué par Glatt Air Techniques, Inc., USA. Dans un mode de réalisation de l'invention, la solution organique dans l'étape a) ci-dessus est un alcool. De préférence, l'alcool est le méthanol, l'éthanol, ou un ou plusieurs autres alcanols inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs dilutions et mélanges. Dans la présente invention, on peut aussi utiliser d'autres solutions organiques facilement disponibles pour l'homme du métier, telles que l'acétone. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise l'éthanol pour homogénéiser le glyburide. On peut effectuer le procédé d'homogénéisation en utilisant un homogénéiseur à grande vitesse, tel que le Miccra D-8 fabriqué par ART moderne Labortechnik, Allemagne, qui est capable d'effectuer une homogénéisation à une vitesse de 5 000 à 50 000 t/min. De préférence, l'homogénéisation est effectuée à une vitesse comprise entre 10 000 et 50 000 t/min et pendant une période d'au moins une heure. Le produit résultant de l'homogénéisation est une bouillie contenant environ 8-15 % en poids de glyburide sous forme soluble, les 85-92 % restants de glyburide étant sous forme solide de fines particules, comme on peut le déterminer par une estimation gravimétrique mettant en jeu une filtration et un séchage du résidu. Pour déterminer la taille des particules de glyburide, on peut utiliser un tamis pour tamiser les particules. Dans un mode de réalisation, on utilise un tamis ayant un diamètre de pore de 45 m. Quand 100 % de la bouillie peuvent traverser le tamis de 45 m, le diamètre des particules de glyburide présentes dans la bouillie est inférieur à 45 m. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un tamis ayant un diamètre de pore de 45 m. Quand 100 % de la bouillie traversent le tamis de 35 m, le diamètre des particules de glyburide est inférieur à 35 m. Pour augmenter le pouvoir de dissolution du glyburide, on peut ajouter des agents mouillants tels que des tensioactifs non-ioniques dans le produit homogénéisé avant qu'il soit pulvérisé sur l'excipient pharmaceutique ou les granules de metformine. L'agent mouillant utilisable dans la présente invention comprend, mais sans s'y limiter, le polysorbate-80 (Tween-80), le produit d'addition polyoxyéthyléné(40) d'huile de ricin hydrogénée (Cremophore RH 40), le caprylocaproylmacrogol-8-glycéride (Labrasol), l'éther stéarylique de PEG-20 (Brij-78), le stéarate de glycéryle PEG-20 (Capmul# RTM), le laurate de glycéryle PEG-40 (Croda), les glycérides dérivés du maïs PEG-60 (Crovol M70), le monostéarate de sorbitan PEG-20 (Tween-60), le monostéarate de saccharose (Crodesta F-160#), le polaxomère 108 (Pluronic RTM). L'excipient pharmaceutique qui peut être employé dans la présente invention comprend, mais sans s'y limiter, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, la maltodextrine, le dioxyde de silicium colloïdal, le stéarate de magnésium, etc. En outre, on peut ajouter des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et l'hydroxypropylcellulose, à la bouillie homogénéisée de l'étape a) ci-dessus pour conférer des propriétés liantes aux granules. Le rapport en poids du glyburide à la solution organique que l'on peut employer dans la présente invention est de 1/10 à 1/40, de préférence de 1/20 à 1/30 en poids. Le rapport en poids du glyburide à l'agent mouillant que l'on peut employer dans la présente invention est de 1/1 à 1/5, de préférence de 1/2 à 1/4 en poids. Le rapport en poids du glyburide au véhicule excipient pharmaceutique que l'on peut employer est de 1/10 à 1/80, de préférence de 1/25 à 1/65 en poids. La forme posologique solide à usage oral obtenue par la présente invention peut prendre la forme d'un comprimé, d'une capsule de gélatine ou d'autres formes couramment connues dans la technique. Les comprimés peuvent être des comprimés monocouches ou bicouches, et la forme posologique solide à usage oral peut être enrobée de polymères hydrophiles tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, etc. La forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention comprend environ 8 à 15% en poids de glyburide sous forme soluble ou dispersée au niveau moléculaire, sans valeur de taille détectable. Le glyburide restant est sous la forme de fines particules dispersées ayant des diamètres inférieurs à 45 m ou, de préférence, inférieurs à 35 m. La forme posologique solide à usage oral ayant ces caractéristiques structurales est capable de produire une libération progressive de glyburide au cours du temps, c'est-à-dire une apparition précoce de glyburide suivie d'une augmentation stable de la libération de glyburide. Sans être lié par une quelconque théorie particulière, il s'avère que l'apparition rapide initiale de la libération de glyburide est due aux 8-15 % en poids de glyburide qui sont sous forme soluble sans valeur de taille détectable, et que la libération stable est due aux 85-92 % restants de glyburide qui sont sous forme de particules. Ainsi, la forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention est capable de provoquer un pouvoir de dissolution et une biodisponibilité adéquats et prolongés du médicament sans produire de concentrations plasmatiques maximales du médicament excessivement élevées, c'est-à-dire de "pic". La forme posologique solide à usage oral résultant de la présente invention est aussi capable de produire une biodisponibilité et/ou un pouvoir de dissolution du glyburide qui sont comparables à ceux du comprimé "Glucovance", c'est-à-dire des comprimés combinés dont 25 % du tamisat ne dépassent pas 6 m, 50 % du tamisat ne dépassent pas 7-10 m, et 75 % du tamisat ne dépassent pas 21 m, comme décrit dans le brevet US 6 303 146 B1, approuvés par la Food and Drug Agency (FDA) des Etats-Unis le 31 juillet 2000 sous la dénomination Glucovance# (appelés ci-après comprimés "Glucovance@"). Le terme "comparable" signifie "pratiquement identique". De façon spécifique, quand on l'utilise conjointement avec l'expression "biodisponibilité in vivo", il signifie que, lors d'une administration à un patient ou un animal d'expérience, la forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention va produire une biodisponibilité du glyburide de l'ordre de 80-125 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et une aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en fonction du temps qui est celle correspondant à l'administration du comprimé Glucovance de même dosage. Quand on l'utilise avec l'expression "pouvoir de dissolution in vitro", le terme "comparable" signifie que la forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention va produire un pourcentage de libération de glyburide de 80-125 % du pourcentage de libération de glyburide quand on met un comprimé Glucovance de même dosage dans la même solution. Bien que le chlorhydrate de metformine soit le sel de metformine le plus couramment utilisé dans l'industrie pharmaceutique, on doit comprendre que l'on peut aussi utiliser d'autres formes de metformine dans la présente invention à la place du chlorhydrate de metformine. Le terme "metformine", quand il est utilisé dans la présente demande, signifie le chlorhydrate de metformine ou d'autres sels de metformine que peut facilement concevoir l'homme du métier. On peut préparer les granules de metformine en utilisant le mode opératoire suivant. On mélange quatre cents grammes (400 g) de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80- 90 C. On disperse cent grammes (100 g) d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille grammes (5000 g) de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur tel qu'un granulateur mélangeur rapide ((Aeromatic-Fielder, PMA) et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. En variante, on peut pulvériser la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon sur le mélange de metformine et de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt FBE Processor) pour obtenir les granules de metformine. Dans un mode de réalisation de l'invention, on disperse 50 g de glyburide préalablement pulvérisé et broyé sur un tamis de 0,5 mm dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures, puis on fait passer le tout sur un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m. On dissout ensuite 150 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 150 g de polysorbate-80 dans cette bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500# et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt@ TBE Processor) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. En variante, on peut obtenir les granules en pulvérisant la bouillie de glyburide sur le mélange de lactose, de Starch-1500 et de glycolate d'amidon sodique dans un équipement de traitement à un seul récipient (Zanchetta). Conformément à un autre mode de réalisation de la présente invention, on disperse 50 g de glyburide préalablement pulvérisé et broyé sur un tamis de 0,5 mm dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures, puis on fait passer le tout sur un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m. On dissout ensuite 400 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 150 g de polysorbate-80 dans cette bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 5000 g de chlorhydrate de metformine, 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500 et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt TBE Processor) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. En variante, on peut obtenir les granules en pulvérisant la bouillie de glyburide sur le mélange de metformine, de lactose, de Starch-1500# et de glycolate d'amidon sodique dans un équipement de traitement à un seul récipient (Zanchetta). La présente invention concerne aussi le traitement du diabète par administration, à un patient en ayant besoin, d'une quantité efficace des formes posologiques solides à usage oral de la combinaison de glyburide et de metformine, préparées par la présente invention. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer plus amplement la présente invention. Exemple 1 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 5 mg de glyburide sans homogénéisation ni agent mouillant : Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement cinquante (50) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on mélange les particules de glyburide résultantes avec 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500@ et 100 g de glycolate d'amidon sodique, et on granule avec une solution de 150 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) dans 1180 g d'éthanol. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh après séchage à une température de 45 C. Partie 2 - Granules de metformine On mélange quatre cents (400) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cent (100) g d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille (5000) g de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange des granules de metformine (Partie 2) avec des granules de glyburide (Partie 1), 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel E15) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 2 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 5 mg de glyburide avec homogénéisation mais sans agent mouillant (c'est-à-dire sans polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement cinquante (50) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 150 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500 et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange quatre cents (400) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30@) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cent (100) g d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille (5000) g de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans un granulateur tel qu'un granulateur mélangeur rapide (Aeromatic-Fielder, PMA), et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2), ainsi que 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel E15) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 3 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 5 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement cinquante (50) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer sur un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 150 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon- 30) et 150 g de polysorbate-80 à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500 et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange quatre cents (400) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cent (100) g d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille (5000) g de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2) avec 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel# E15) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 4 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 5 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (produit d'addition polyoxyéthyléné (40) d'huile de ricin hydrogénée (Cremophore RH 40)) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement cinquante (50) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer sur un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 150 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon- 30) et 150 g de produit d'addition polyoxyéthyléné(40) d'huile de ricin hydrogénée (Cremophore RH 40) à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500 et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange quatre cents (400) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30@) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cent (100) g d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille (5000) g de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2) avec 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel# El 5) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 5 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 5 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement cinquante (50) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 1180 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 400 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 150 g de polysorbate-80 à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 5000 g de chlorhydrate de metformine, 1900 g de lactose, 300 g de Starch-1500 et 100 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt#) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Préparation de comprimés On mélange les granules obtenus dans la Partie 1 avec 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel El 5) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 6 Préparation d'un comprimé contenant 500 mg de metformine et 2,5 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement vingt-cinq (25) g de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 590 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 75 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 75 g de polysorbate-80 à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 950 g de lactose, 150 g de Starch-1500 et 50 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange quatre cents (400) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 400 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cent (100) g d'amidon de maïs dans 150 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange cinq mille (5000) g de chlorhydrate de metformine et 200 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2) avec 70 g de dioxyde de silicium colloïdal et 30 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel@ El 5) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 7 Préparation d'un comprimé contenant 250 mg de metformine et 1,25 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement douze grammes et demi (12,5 g) de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 295 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer sur un tamis ayant une ouverture de maille de 35 um et on ajoute 37,5 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 37,5 g de polysorbate-80 à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 475 g de lactose, 75 g de Starch-1500 et 25 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange deux cents (200) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 200 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cinquante (50) g d'amidon de maïs dans 75 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange deux mille cinq cents (2500) g de chlorhydrate de metformine et 100 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2) avec 35 g de dioxyde de silicium colloïdal et 15 g de stéarate de magnésium. On met le mélange de granules sous forme de comprimés en utilisant une presse à comprimés convenable. Puis on enrobe les comprimés obtenus avec 0,85 % d'hydroxypropylcellulose (Methocel El 5) dans une machine d'enrobage de comprimés. Exemple 8 Préparation d'un comprimé contenant 250 mg de metformine et 1,25 mg de glyburide avec homogénéisation et agent mouillant (polysorbate-80) Partie 1 - Granules de glyburide On pulvérise et broie initialement douze grammes et demi (12,5 g) de glyburide sur un tamis de 0,5 mm. Puis on disperse les particules de glyburide résultantes dans 295 g d'éthanol et on homogénéise à 25 000 t/min pendant 2 heures pour obtenir une bouillie. Ensuite, on tamise la bouillie en la faisant passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 35 m et on ajoute 37,5 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) et 37,5 g de polysorbate-80 à la bouillie de glyburide. On pulvérise la dispersion résultante sur un mélange de 475 g de lactose, 75 g de Starch-1500@ et 25 g de glycolate d'amidon sodique dans un granulateur à lit fluide (Glatt@) à un débit de pulvérisation de 30-45 g par ml sous une pression d'air de 0,5 à 1,0 bar et à une température d'air d'entrée de 35 à 45 C. On tamise les granules ainsi obtenus sur un tamis de 16 mesh. Partie 2 - Granules de metformine On mélange deux cents (200) g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon-30) avec 200 g d'eau purifiée et on chauffe à une température de 80-90 C. On disperse cinquante (50) g d'amidon de maïs dans 75 g d'eau purifiée et on ajoute la bouillie à la solution chaude ci-dessus de polyvinylpyrrolidone, puis on mélange pour obtenir une pâte uniforme. Dans un granulateur, on mélange deux mille cinq cents (2500) g de chlorhydrate de metformine et 100 g de glycolate d'amidon sodique. On ajoute la pâte de polyvinylpyrrolidone-amidon dans le granulateur et on granule la masse humide. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les tamise sur un tamis de 16 mesh. Partie 3 - Préparation de comprimés On mélange les granules de glyburide (Partie 1) et les granules de metformine (Partie 2) avec 35 g de dioxyde de silicium colloïdal et 15 g de stéarate de magnésium. On remplit des capsules en gélatine dure de taille 00 avec le mélange de granules. Exemple 9 Etude de pouvoir de dissolution in vitro On teste le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés préparés dans les exemples ci-dessus et d'un comprimé GlucovanceTM commercialisé par BristolMyers Squibb Company USA, dans 900 ml de tampon phosphate pH 7,5 USP, en utilisant un dispositif de dissolution USP II à une vitesse de 100 t/min. Tableau 1 Comparaison des pouvoirs de dissolution in vitro des comprimés préparés par les procédés des Exemples 1-8 et des comprimés Glucovance Comprimés Procédé de préparation % de libération de glyburide après (metformine/ 1) Homogénéisation glyburide p/p) 2) Agent mouillant 30 min 45 min 60 min Exemple 1 1) Non 50 50 50 (500/5) 2) Non Exemple 2 1) Oui 61,9-63,78 72,3-74,9 75,4-81,8 (500/5) 2) Non 61,9-63,78 72,3-74,9 75,4-81,8 Exemple 3 1) Oui 76,7-83,25 87,1-91,36 86,3-96,2 (500/5) 2) Oui (polysorbate-80) 76,7-83,25 87,1-91,36 86,3-96,2 1) Oui Exemple 4 2) Oui (produit d'addition 87,59-94,23 95,86-101,29 98,52-100,1 (500/5) polyoxyethylene(40) d'huile de ricin hydrogénée) 1) Oui Exemple 2) Oui oo 86,6-94,5 Exemple @ 2) Oui sur 77,5-84,3 86,5-92,6 86,6-94,5 (500/5) (pulvérisé directement sur les granules de metformine) Exemple 1) Oui 83,2-90,8 90,35-97,2 92,4-100,7 (500/2,5) 2) Oui 83,2-90,8 90,35-97,2 92,4-100,7 Exemple 7 1) Oui 83,1-92,4 92,1-97,05 92,7-100,3 (250/1,25 2) Oui 92,1-9 /,05 92,/-lUU,3 Exemple 8 1) Oui (250/1,25) 2) Oui 81,52-87,4 85,40-91,06 89,9-94,65 (capsule de gélatine) Comprimé 1) Non Glucovance# 2) Non 74,1-84,41 79,82-85,2 84,6-88,8 (500/5) on Comprimé 1) Non Glucovance# 2) Non 74,4-82,4 81,7-84,9 83,8-86,2 (500/2,5) 2) Non Comprimé 1) Non Glucovance 2) Non 79,3-80,7 83,6-85,09 86,25-87,9 (250/1,25) 2) Non @ L'Exemple 1 montre un comprimé préparé par un procédé traditionnel, sans homogénéisation du glyburide et sans addition d'agent mouillant. Les Exemples 2-8 concernent des comprimés combinés de metformine/glyburide, préparés par la présente invention. Aucun agent mouillant n'est ajouté dans l'Exemple 2, tandis que l'Exemple 4 montre un procédé dans lequel la bouillie de glyburide est directement pulvérisée sur des granules de metformine. Les données de pouvoir de dissolution in vitro montrent clairement que la forme posologique solide à usage oral préparée par homogénéisation de glyburide dans une solution organique (Exemples 2-8) produit un pouvoir de dissolution in vitro du glyburide significativement supérieur si on le compare à celui du comprimé préparé par un procédé traditionnel (Exemple 1). Quand on ajoute des agents mouillants tels que les tensioactifs non-ioniques polysorbate-80 ou produit d'addition polyoxyéthyléné (40) d'huile de ricin hydrogénée dans la bouillie de glyburide, comme dans les Exemples 3-8, on observe une amélioration supplémentaire du pouvoir de dissolution in vitro du glyburide. De plus, les formes posologiques solides à usage oral préparées par le procédé de la présente invention (Exemples 2-8) produisent une libération progressive de glyburide sur une période de 60 minutes : il y a une libération in vitro initiale rapide de glyburide qui entraîne une apparition précoce de glyburide suivie d'une augmentation stable de la libération de glyburide. Il s'avère que l'apparition rapide initiale de la libération de glyburide est due aux 8-15 % en poids de glyburide qui sont sous forme soluble, et que la libération stable est due aux 85-92 % restants de glyburide qui sont sous forme dispersée. En conséquence, la forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention assure un pouvoir de dissolution et une biodisponibilité adéquats et prolongés du médicament sans produire de concentrations plasmatiques maximales du médicament excessivement élevées, c'est-à-dire de "pic". En outre, les formes posologiques solides à usage oral préparées par le procédé de la présente invention (Exemples 2-8) produisent un pouvoir de dissolution in vitro qui est comparable à celui du comprimé Glucovance. En d'autres termes, la forme posologique solide à usage oral préparée par la présente invention va produire un pourcentage de libération de glyburide de 80-125 % du pourcentage de libération de glyburide quand on met un comprimé Glucovance de même dosage dans la même solution. Exemple 9 Etude de biodisponibilité in vivo On effectue une étude de biodisponibilité in vivo sur des volontaires humains, laquelle comprend ce qui suit. 1. On administre les compositions de l'Exemple 2 ci-dessus et le produit actuellement commercialisé Glucovance (500/5) par voie orale à des volontaires humains à jeun en utilisant une conception croisée randomisée, et on mesure et compare la biodisponibilité résultante du glyburide. On note pour le glyburide les paramètres pharmacocinétiques moyens, tels que la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de médicament en fonction du temps (AUCo-t et AUC0-#), et les valeurs observées sont les suivantes. Tableau 2 Comparaison des biodisponibilités in vivo des comprimés de l'Exemple 2 et des comprimés de Glucovance Paramètres Glucovance# (500/5) Comprimés de l'Exemple 2 Cmax (ng/ml)187,71 72,2158,5 80,48 AUCO-, (ng/ml*heure) 1108,56 642,65 731,1 441,75 AUCo-oo (ng/ml*heure)1197 642,65838,29441,75 Tableau 3 Intervalle de confiance (I.C.) à 90 % pour les données log-transfonnées du glibenclamide pour l'Exemple 2 par rapport au Glucovance Critère d'acceptation par la FDA US pour Paramètres 90 % LC. un C.I. à 90 %** Cmax (ng/ml) 89,73 - 103,42 80 - 125 AUC0-t (ng/ml*heure) 88,94 - 99,76 80 - 125 AUC0-# (ng/ml*heure) 90,78 - 99,98 80 - 125 (Le I.C. à 90 % satisfait aux critères d'acceptation de la FDA US pour les données log-transformées en bio-équivalence documentée) ** Guidance for Industry : Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies - U. S. FDA, CDER, directives de décembre 2002 2. On administre les compositions de l'Exemple 3 ci-dessus et le produit actuellement commercialisé Glucovance (500/5) par voie orale à des volontaires humains à jeun en utilisant une conception croisée randomisée, et on mesure et compare la biodisponibilité résultante du glyburide. On note pour le glyburide les paramètres pharmacocinétiques moyens, tels que la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de médicament en fonction du temps (AUCo-t et AUCo-oo), et les valeurs observées sont les suivantes. Tableau 4 Comparaison des biodisponibilités in vivo des comprimés de l'Exemple 3 et des comprimés de Glucovance Paramètres Glucovance (500/5) Comprimés de l'Exemple 3 Cmax (ng/ml)164,226 26,114147,94 38,333 AUCa~t (ng/ml*heure) 653,359 t 242,494 595,6371 302,663 AUC0-# (ng/ml*heure) 682,124 242,494 629,439 302,663 Tableau 5 Intervalle de confiance (I.C.) à 90 % pour les données log-transfonnées du glibenclamide pour l'Exemple 3 par rapport au Glucovance Critère d'acceptation par la FDA US pour Paramètres 90 % I.C. un CI. à 90 %** Cmax (ng/ml) 85,80 - 104,72 80 - 125 AUCo-t (ng/ml*heure) 92,47 - 96,54 80 - 125 AUC0-# (ng/ml*heure) 93,12 - 96,87 80 - 125 (Le I.C. à 90 % satisfait aux critères d'acceptation de la FDA US pour les données log-transformées en bio-équivalence documentée) ** Guidance for Industry : Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies - U.S. FDA, CDER, directives de décembre 2002 3. On administre la composition de l'Exemple 3 ci-dessus par voie orale à des volontaires humains. On effectue aussi sur des volontaires humains une administration séparée et simultanée des produits actuellement commercialisés comprimés Glucophage@ contenant 500 mg de chlorhydrate de Metformine, fabriqués par Bristol-Myers Squibb, et comprimés Diabeta contenant 5 mg de glyburide, fabriqués par Aventis, USA. On utilise une conception d'étude croisée randomisée, à dose unique, deux traitement, deux périodes, en essai ouvert, avec une période d'épuration, pour évaluer la biodisponibilité relative de la composition de l'Exemple 3 avec l'administration séparée et simultanée de chlorhydrate de metformine (comprimés Glucophage 500 mg) et de glyburide (comprimés Diabeta 5 mg) chez des sujets mâles, adultes et à jeun. On note pour le glyburide les paramètres pharmacocinétiques moyens, tels que la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de médicament en fonction du temps (AUCo-t et AUCo-oo), et les valeurs observées sont les suivantes. Tableau 6 Comparaison des biodisponibilités in vivo des comprimés de l'Exemple 3 et des biodisponibilités in vivo avec administration séparée et simultanée de metformine et de glyburide Diabeta@ 5 mg + Glucophage Paramètres 500 mg Comprimés de l'Exemple 3 Cmax (ng/ml) 116,997 ~ 15,780 128,154~22,316 AUCo-t (ng/ml*heure) 527,516 228,114 469,194 t 111,905 AUCo-oo (ng/ml*heure) 581,948 t 228,115 520,883 t 111,9 Tableau 7 Intervalle de confiance (I.C.) à 90 % pour les données log-transformées (In) du glibenclamide pour l'Exemple 3 par rapport à l'administration combinée de Diabeta 5 mg et de Glucophage 500 mg Critère d'acceptation par la Paramètres 90 % I.C. FDA US pour un C.I. à 90 %** Cmax (ng/ml) 100,62 - 106,59 80 - 125 AUCo-t (ng/ml*heure)93,50-101,5580 - 125 AUC0-# (ng/ml*heure) 93,97 - 101,15 80 - 125 (Le I.C. à 90 % satisfait aux critères d'acceptation de la FDA US pour les données log-transformées en bio-équivalence documentée) ** Guidance for Industry : Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies - U. S. FDA, CDER, directives de décembre 2002 Les données montrent ce qui suit. 1. Les compositions des Exemples 2 et 3 ne produisent pas de différence significative en ce qui concerne la biodisponibilité in vivo du glyburide. 2. La composition de l'Exemple 3 produit une biodisponibilité du glyburide comparable à celle du Glucovance. 3. La composition de l'Exemple 3 produit une biodisponibilité comparable du glyburide quand on la compare à celle de l'administration séparée et simultanée de metformine et de glyburide. En résumé, la forme posologique solide à usage oral de metformine et de glyburide qui est générée par le présent procédé est capable de produire une biodisponibilité et/ou un pouvoir de dissolution du glyburide comparables à ceux obtenus lors de l'administration d'un comprimé de Glucovance# de même force. La forme posologique solide à usage oral de metformine et de glyburide générée par le présent procédé est aussi capable de produire une biodisponibilité du glyburide qui est comparable à celle obtenue lors de l'administration séparée et simultanée de comprimés de glyburide et de metformine de même force. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation cidessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour produire une forme posologique solide à usage oral comprenant de la metformine et du glyburide, le procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) homogénéiser du glyburide dans une solution organique pour obtenir une bouillie ; b) pulvériser la bouillie sur un excipient pharmaceutique ; c) mélanger le produit de l'étape b) ci-dessus avec des granules de metformine ; et d) former des formes posologiques solides à usage oral de metformine et de glyburide. 2. Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la bouillie de l'étape a) comprend environ 8-15 % en poids de glyburide sous forme soluble sans valeur de taille détectable et le glyburide restant est sous forme de particules ayant des diamètres inférieurs à 45 m. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la solution organique est du méthanol, de l'éthanol ou un ou plusieurs autres alcanols inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un de leurs mélanges. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la solution organique est de l'éthanol. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape d'addition d'un agent mouillant au produit de l'étape a). 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent mouillant est choisi parmi le polysorbate-80 et le produit d'addition polyoxyéthyléné(40) d'huile de ricin hydrogénée. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la pulvérisation dans l'étape b) est effectuée avec un séchage simultané. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le séchage simultané est effectué à une température comprise entre 30 et 45 C. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape de criblage du produit de l'étape a) au moyen d'un tamis ayant un diamètre de pore de 45 m, 100 % du produit de l'étape a) traversant le tamis. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le diamètre de pore est de 35 m. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le rapport en poids de la metformine au glyburide est de 50/1 à 250/1. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'homogénéisation est effectuée entre 5 000 et 50 000 t/min. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'homogénéisation est effectuée pendant au moins une heure. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le rapport en poids du glyburide à la solution organique est de 1/10 à 1/40. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la pulvérisation est effectuée sur un granulateur à lit fluidisé. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la forme posologique solide à usage oral produite dans l'étape d) est sous forme de comprimé. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la forme posologique solide à usage oral produite dans l'étape d) est sous forme de capsule de gélatine. 18. Procédé pour préparer une forme posologique solide à usage oral de la combinaison de metformine et de glyburide, caractérisé en ce qu'il comprend : a) l'homogénéisation de glyburide dans une solution organique pour former une bouillie ; b) la pulvérisation de la bouillie sur des granules de metformine ; et c) la formation d'une forme posologique solide à usage oral de metformine et de glyburide. 19. Forme posologique solide à usage oral comprenant de la metformine et du glyburide, caractérisée en ce qu'environ 8-15 % en poids du glyburide sont sous forme soluble sans valeur de taille détectable, et le glyburide restant est sous forme de particules ayant des diamètres inférieurs à 45 m. 20. Forme posologique solide à usage oral selon la revendication 19, comprenant en outre un agent mouillant. 21. Forme posologique solide à usage oral selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'agent mouillant est choisi parmi le polysorbate-80 et le produit d'addition polyoxyéthyléné(40) d'huile de ricin hydrogénée. 22. Forme posologique solide à usage oral selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être utilisée pour le traitement du diabète non insulino-dépendant ou de l'hyperglycémie, par administration à un sujet nécessitant un tel traitement. 23. Forme posologique solide à usage oral obtenue par le procédé de la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être utilisée pour le traitement du diabète non insulino-dépendant ou de l'hyperglycémie, par administration à un sujet nécessitant un tel traitement. 24. Forme posologique solide à usage oral obtenue par le procédé de la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être utilisée pour le traitement du diabète non insulino-dépendant ou de l'hyperglycémie, par administration à un sujet nécessitant un tel traitement. 25. Forme posologique solide à usage oral obtenue par le procédé de la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être utilisée pour le traitement du diabète non insulino-dépendant ou de l'hyperglycémie, par administration à un sujet nécessitant un tel traitement.