Brevet FR2857362A1 — publié le 20050114

TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c]pyridines présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de kinases, notamment Tie2. Seules quelques tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines sont connues. Ainsi, WO 02/012442 divulgue des tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines substituées en position 5 par un groupement amino, éventuellement substitué. Ces produits sont utiles pour le traitement du cancer et d'autres maladies liées à une prolifération cellulaire. P. Krogsgaard-Larsen et al. dans Eur. J. Med. Chemical - Chim. Ther. (1979), 14(2), p.157-164 divulgue deux tétrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines substituées en position 5 par un groupement hydroxy. Des tentatives pour obtenir des inhibiteurs efficaces de Tie2 ont déjà abouti dans le passé (voir à ce propos, par exemple, WO 98/02434 ; WO 98/41525 ; WO 99/10325 ; WO 99/17770 ; WO 99/54286 ; WO 99/21859 ; WO 99/55335 ; WO 00/17202 ; WO 00/17203 ; WO 00/27822 ; WO 00/75139; WO 01/37835; WO 01/57008; WO 01/72751 ; WO 02/060382 ; WO 02/076396 ; WO 02/076463 ; 02/076954 ; 02/076984 ; 02/076985 ; WO02/080926 ; WO 03/004488). Toutefois, aucun de ces documents ne divulgue de dérivés de 4,5,6,7-tetrahydro-1H pyrazolo[3,4-c]pyridines telles que définies plus loin, présentant une activité à l'encontre de kinases, en particulier Tie2. A cet effet, les produits conformes à l'invention répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : X est choisi parmi liaison, CH2, CO, S02, CONH, COO ; RI est choisi parmi alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué ; R2 est H ou choisi parmi alkyle, alkylène, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué ; et dans laquelle les substituants sont indépendamment choisis parmi R3, 0-R3, halogène, N02, S02-R3, CO-R3, S02NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHS02-R3, NHCONH-R3, NHS02NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OS02-R3, S020-R3, OCONH-R3, OS02NH-R3, dans lequel chaque R3 est indépendamment choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, alcènyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle, éventuellement substitué par halogène, aryle, hétéroaryle, OR4, N(R4)2, et dans lequel chaque R4 est indépendamment choisi parmi H, C1-C4 alkyle. RI est de préférence hérétoaryle, éventuellement substitué, et en particulier benzimidazolyle, indolyle, pyrrolyle, éventuellement substitué par halogène, R4, 0R4. Plus spécifiquement, un substituant RI très avantageux peut être choisi parmi benzimidazol-2-yle, indol-2-yle, pyrrol-2-yle, éventuellement substitué par halogène, R4, 0-R4. R2 est choisi de préférence parmi phényle, pyridyle, thiényle, C1-C4 alkyle, C3-C7 cycloalkyle, éventuellement substitué. X peut être avantageusement choisi parmi CO, S02. Un produit conforme à l'invention peut se présenter sous forme : 1) racémique, ou 2) enrichie en un stéréoisomère, ou 3) enrichie en un énantiomère ; et être éventuellement salifié. Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit tel que défini précédemment, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit tel que défini précédemment, comme agent modulant l'activité d'une kinase. Une kinase préférée sera avantageusement choisie parmi Tie2 et KDR. Tie2 est plus préférée. Selon son troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Des produits conformes à l'invention peuvent être obtenus par de méthodes bien connues de l'homme de l'art, en particulier en ce qui concerne les techniques de couplage entre un acide et une amine. Voir, par exemple, J. March, Advanced organic chemistry, (J. Wiley & Sons, ed.), quatrième édition, 1992. Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. Tie2 est une kinase pour laquelle les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Ces produits peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs d'autres kinases telles que KDR. Des raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après : Tie2 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Angl) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res. (1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Angl conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P. C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome. Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers). KDR KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 1615-1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Partie expérimentale Méthode A : Analyse par LC/MS Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 m (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn. Méthode B : par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système étant contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5 M, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/ acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne est en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H] a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Méthode C : AnalyseEl Les spectres de masse ont été réalisés en impact électronique (70eV) sur spectromètre Finnigan SSQ 7000. Méthode D : RMN Les spectres RMN ont été réalisés sur spectromètre BRUKER Avance 300 et BRUKER Avance DRX 400. 4-(Diazo-éthoxycarbonyl-méthyl)-4-hydroxy-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle MW = 199.25 MW = 313.35 CAS Nom d MM éq mmol g mL 79099-07- N-Boc- 1 199. 25 1. 00 50. 19 10.00 3 pipéridinone diazoacétate 2 623-73-4 1. 085 114. 1 1. 05 52. 70 6. 01 5.54 d'éthyle 3 109-72-8 BuLi 1,6 M hexane 1.60 80. 30 50. 19 4 108-18-9 di-isopropyl amine 0. 720 101. 19 1.60 80. 30 8.13 11. 29 THF sur tamis 10 5 109-99-9 moléculaire 4 vol. 500 6 64-19-7 AcOH 100% 1.050 60. 05 5.00 250. 94 15. 07 14. 35 Une solution fraîchement préparée de LDA ( préparé par addition goutte à goutte sous atmosphère inerte à -78 C de 50,19 mL de BuLi 1,6M dans l'hexane sur une solution de 11,29 mL de diisopropylamine dans 200 mL de THF sec) est ajoutée goutte à goutte sous atmosphère inerte à -78 C sur 10. 0 g de N-Boc-pipéridinone en suspension et 5. 54 mL de diazoacétate d'éthyle dans 300 mL de THF sec. Le mélange est agité à -78 C pendant 4 heures puis est décomposé à -78 C par 14,35 mL d'AcOH concentré. Le mélange obtenu est laissé à température ambiante pendant une nuit, puis le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à 1/l0ème de son volume initial, dilué dans de l'oxyde de diisopropyle, et lavé 4 fois avec une solution saturée de NaHC03. La phase organique est séchée sur MgS04. Le sel hydraté est éliminé par filtration et le filtrat sec est concentré sous pression réduite pour fournir 15,12g d'une huile visqueuse jaune. LC/MS : = 2.84 [M+1]+ = 304.33. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 4-(Diazo-éthoxycarbonyl-méthyl)- 3,6-dihydro-2H-pyridine -1-carboxylate de tertbutyle MW = 313.35 MW = 295.34 CAS Nom d MM éq mmol g mL 1 P-31391-106-4 313.35 1 48. 25 15. 12 2 10025-87-3 POC13 1.67 153. 33 2 96.51 14. 80 8.86 3 110-86-1 Pyridine (m.s. 4Â) 0. 983 79.1 20 965. 06 76.34 77.6 4 108-20-3 iPr20 5 vol 250 5 1310-73-2 NaOH 0.1M 40 1 48. 25 483 78,0 mL de pyridine sèche sont ajoutés sur une solution de 15. 12 g de 4-(Diazo- éthoxycarbonyl-méthyl)-4-hydroxy-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle dans 250 mL de iPr20. Le mélange est refroidi à -10 C et 8,86 mL de POC13 sont ajoutés lentement sous agitation vigoureuse. Le mélange est alors laissé remonter à température ambiante sous agitation pendant 12h. Le mélange réactionnel est décomposé par 500 mL d'une solution de NaOH 0.1 M, puis est extraite 3 fois avec AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl et séchée sur MgS04. Le sel hydraté est éliminé par filtration et le filtrat sec est concentré sous pression réduite jusqu'à 1/10ème de son volume initial. LC/MS : = 4.57 [M+l]+ = 296.31. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 2,4,5,7 Tétrahydro pyrazolo(3,4-cJpyridyl 3,6-dicarboxylate de 6-tert-butyle 3- éthyle. MW = 295.34 MW = 295.34 CAS Nom d MM éq mmol mg mL 1 P-31391-120-4 285. 35 1.0 48. 25 2 108-83-3 PhMe 150 La solution de 4-(Diazo-éthoxycarbonyl-méthyl)- 3,6-dihydro-2H-pyridyl-1- carboxylate de tert-butyle dans Py/AcOEt obtenue à l'étape précédente est additionnée goutte à goutte sur 150 mL de toluène au reflux. L'azéotrope Py/PhMe est distillé à une vitesse équivalente à la vitesse d'addition. 1 heure après la fin de l'addition, la solution est laissée refroidir à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu (15. 05 g) est purifié par flashchromatographie (Si02, CH2Cl2/MeOH 1% NH3 7M(MeOH) 40:1 puis 30:1 puis 20:1). Le solvant est évaporé et 10,05 g (71% sur 3 étapes) d'un solide noir sont obtenus : LC/MS : RT = 3.88 [M+l]+ = 296.27 Acide (2,4,5, 7- Tétrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridyl-6-carboxylate de tert-butyle)-3- carboxylique MW = 295. 34 MW = 267.28 CAS Nom d MM éq mmol g mL P-31391- 1 295. 34 1. 0 34. 03 10.05 123-1 2 1310-66-3 LiOH#H2O 41. 96 1.1 37. 43 1.57 3 67-56-1 MeOH 10 vol. 375 4 7732-18-5 H2O 1vol 38 1,57 g de LiOH et 38 mL d'eau sont ajoutés à une solution de de 10,05 g de 2,4,5,7Tétrahydro-pyrazolo [3,4-c]pyridyl-3,6-dicarboxylate de 6-tert-butyle 3-éthyle dans 375 mL de MeOH. Le mélange obtenu est chauffé au reflux pendant une nuit. La solution est refroidie à température ambiante, puis est acidifiée à pH = 2 avec 50 mL d'une solution de HCl 1 M. La solution est ensuite extraite 4 fois par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl puis séchée sur Na2SO4. Le sel obtenu est éliminé par filtration, et le solvant est évaporé sous pression réduite pour produire 8,90g (98%) d'un solide blanc. LC/MS : = 3.21 [M+l]+ = 268.23. Préparation d'une bibliothèque de produits : 3- (alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, hétéroarylcarbamoyl, (etc...)-2,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylate de tert-butyle 5 MW = 267.28 CAS Nom d MM éq mmol g mL 1 P-31391-031-5 267. 28 1.0 3.741 1.00 amine 2. 0 6. 744 2 538-75-0 DCC 206. 33 1.0 3.741 0. 772 3 2592-95-2 HOBt#H2O 153. 13 1.5 5. 612 0. 859 4 68-12-2 DMF 5 vol. 19 Méthode générale : Du DCC et de l'HOBt.H20 en solution dans le DMF avec 2 éq. d'amine (R, Ar, ou Het) -NH2 sont ajoutés à une solution de 1 éq. d'acide (2,4,5,7-Tétrahydropyrazolo[3,4-c]pyridyl-6-carboxylate de tert-butyle)-3-carboxylique dans le DMF et le mélange est agité à température ambiante pendant 3h. Le solvant est évaporé sous pression réduite à 35 C pendant une nuit. Le produit brut obtenu est purifié par flashchromatographie (Si02, CH2CI2/MeOH 1% NH3 7M(MeOH) 20 :1 puis 10:1puis 5:1, en fonction des produits). Liste des amines R1-NH2 utilisées (Tableau 1) [Remarque : R1-NH2 = (R, Ar, ou Het)-NH2] : Numéro de référence de l'amine Structure / NH2 / NH2 3 OMe 0NH, NH2 GN' N H2 6 O '1IN NH2 H 7 OH 8 0 0 N N H2 9 ci / NH2 10 NH2 il 0 NH2 12 N / NH2 13 HONH2 14 0 ./"-O)lli NH2 15 N' 1 A NH2 - tableau 1 - Trifluoroacétate de 3- (alkylcarbamoyl, hétéroarylcarbamoyl, etc...)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-ium Méthode générale : 16 éq de TFA sont ajoutés sur 1 éq de 3-(alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, hétéroarylcarbamoyl, etc...)-2,4,5,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylate de tert-butyle dans une solution 1 : 1 THF/eau et la solution est chauffée au reflux pendant 2h. La solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile visqueuse recueillie est séchés sous vide pendant une nuit. Le produit ainsi obtenu est utilisé sans purification à l'étape ultérieure. - 6-(Alkyl, aryl, hétéroaryl, etc...)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4c]pyridine-3-(alkyl, aryrl, hetyl, etc.)-amide Méthode générale : Sur une solution de 1 éq. de trifluoroacétate de 3- (alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl,hétéroarylcarbamoyl, etc...)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-ium dans le DMF sont ajoutés, dans l'ordre, une solution de HOBt-H20 2. 5 M (2 éq. ) dans le DMF, une solution de HBTU 0. 833 M dans le DMF (2 éq. ), une solution de DIPEA 2. 5 M (4 éq. ) dans le DMF et une suspension ou une solution à une concentration appropriée d'un R2COOH (2 éq. ) dans le DMF. Les solutions sont agitées une nuit à température ambiante, puis sont acidifiées avec lOOuL d'AcOH 100%, filtrées et purifiées par LC/MS préparative. Liste des acides R2COOH utilisés (tableau 2) : Numéro de référence de l'acide Nomenclature 1 Acide 1-phényl-1-cyclopropylcarboxylique 2 Acide acétique 3 Acide propiolique 4 Acide crotonique 5 Acide vinylacétique 6 Acide pyruvique 7 Sarcosine 8 Acide méthoxyacétique 9 Acide lactique 10 Acide 3,3-diméthylacrylique 11 Acide cyclopropylacétique 12 Acide valérique 13 N,N-diméthylglycine 14 Acide 3-mercaptopropionique 15 Acide (méthylthio)acétique 16 Acide pyrrole-2-carboxylique 17 Acide 1-cyanocyclopropane-carboxylique 18 Acide 2-furoïque 19 Acide 4-pyrazolecarboxylique 20 Acide imidazole-4-carboxylique 21 Acide 1-cyclopentènecarboxylique 22 Acide 23 Acide acétoxyacétique 24 Acide hydantoïque 25 Acide benzoïque 26 Acide nicotinique 27 Acide 2-pyrazinecarboxylique 28 Acide o-toluique 29 Acide phénylacétique 30 Acide salicylique 31 Acide 2-fluorobenzoïque 32 Acide 3-cyanobenzoïque 33 Acide 4-vinylbenzoïque 34 Acide 2-phénylpropionique 35 Acide N-méthylanthranilique 36 Acide 2-méthoxybenzoïque 37 Acide 2-hydroxyphénylacétique 38 Acide 4-hydroxyméthylbenzoïque 39 Acide 2-fluorophénylbenzoïque 40 Acide 2,6-difluorobenzoïque 41 Acide indole-3-carboxylique 42 Acide 3,5-diméthylphénylacétique 43 Acide 3-(diméthylamino)benzoïque 44 Acide pipéronylique 45 Acide DL-tropique 46 Acide 3-méthoxyphénylacétique 47 Acide 3-méthoxysalicylique 48 Acide 4-(méthylthio)benzoïque 49 Acide 2-chlorophénylacétique 50 Acide 2-naphtoïque 51 Acide 2-chloro-6-fluorobenzoïque 52 Acide l-méthylindole-3-carboxylique 53 Acide 3-acétamidobenzoïque 54 Acide 4-(diméthylamino)salicylique 55 Acide 2,3-diméthoxybenzoïque 56 Acide 4-chlorophénylpropionique 57 Acide 2-chloromandélique 58 Acide 2-chloro-6-fluoro-phénylacétique 59 Acide 1-phényl-l-cyclopentanecarboxylique 60 Acide 2,6-dichlorobenzoïque 61 Acide 3-méthyl-2-phénylvalérique 62 Acide 4-phénylbenzoïque 63 Acide 2-chloro-4-nitrobenzoïque 64 Acide 2-benzylbenzoïque 65 Acide 2-phénoxybenzoïque 66 Acide 2-éthoxy-l-naphtoïque 67 Acide 4-(4-N-propylphényl)-benzoïque 68 Acide 3,5-dibromosalicylique 69 Acide 2,6-dichloro-phénylacétique 70 Acide cyanoacétique - tableau 2 Résultats Les produits suivants sont préparés selon le procédé décrit plus haut. Schéma A Afin de simplifier la représentation des produits dans le tableau 3 qui suit, le noyau pyrazolopipéridine présenté sur le schéma A est symbolisé par la lettre H, les amines RI-NH2 qui sont liées à H sont symbolisées par la lettre B suivie d'un numéro allant de 1 à 15, correspondant aux produits listés dans le tableau 1, les acides R2-COOH qui sont liés à H sont symbolisés par la lettre A suivie d'un numéro de 1 à 70, correspondant aux produits listés dans le tableau 2. Ainsi un produit noté A1-H-B1 correspond à la structure suivante : A1-H-B1 A2-H-B1 A3-H-B1 A4-H-B1 A5-H-B1 A6-H-B1 A7-H-B1 A1-H-B2 A2-H-B2 A3-H-B2 A4-H-B2 A5-H-B2 A6-H-B2 A7-H-B2 A1-H-B3 A2-H-B3 A3-H-B3 A4-H-B3 A5-H-B3 A6-H-B3 A7-H-B3 A1-H-B4 A2-H-B4 A3-H-B4 A4-H-B4 A5-H-B4 A6-H-B4 A7-H-B4 A1-H-B5 A2-H-B5 A3-H-B5 A4-H-B5 A5-H-B5 A6-H-B5 A7-H-B5 A1-H-B6 A2-H-B6 A3-H-B6 A4-H-B6 A5-H-B6 A6-H-B6 A7-H-B6 A1-H-B7 A2-H-B7 A3-H-B7 A4-H-B7 A5-H-B7 A6-H-B7 A7-H-B7 A1-H-B8 A2-H-B8 A3-H-B8 A4-H-B8 A5-H-B8 A6-H-B8 A7-H-B8 A1-H-B9 A2-H-B9 A3-H-B9 A4-H-B9 A5-H-B9 A6-H-B9 A7-H-B9 A1-H- A2-H- A3-H-B10 A4-H-B10 A5-H-B10 A6-H-B10 A7-H-B10 B10 B10 Al-H- A2-H- A3-H-B11 A4-H-B 11 A5-H-B11 A6-H-B 11 A7-H-B 11 Bll B11 Al-H- A2-H- A3-H-B12 A4-H-B12 A5-H-B12 A6-H-B12 A7-H-B12 B12 B12 A1-H- A2-H- A3-H-B13 A4-H-B13 A5-H-B13 A6-H-B 13 A7-H-B13 B13 B13 A1-H- A2-H- A3-H-B14 A4-H-B14 A5-H-B14 A6-H-B14 A7-H-B14 B14 B14 Al-H- A2-H- A3-H-B15 A4-H-B15 A5-H-B15 A6-H-B15 A7-H-B15 B15 B15 A8-H-B1 A9-H-B1 A10-H-B1 A11-H-B1 A12-H-B1 A13-H-B1 A14-H-B1 A8-H-B2 A9-H-B2 A10-H-B2 A11-H-B2 A12-H-B2 A13-H-B2 A14-H-B2 A8-H-B3 A9-H-B3 A10-H-B3 A11-H-B3 A12-H-B3 A13-H-B3 A14-H-B3 A8-H-B4 A9-H-B4 A10-H-B4 A11-H-B4 A12-H-B4 A13-H-B4 A14-H-B4 A8-H-B5 A9-H-B5 A10-H-B5 A11-H-B5 A12-H-B5 A13-H-B5 A14-H-B5 A8-H-B6 A9-H-B6 A10-H-B6 A11-H-B6 A12-H-B6 A13-H-B6 A14-H-B6 A8-H-B7 A9-H-B7 A10-H-B7 A11-H-B7 A12-H-B7 A13-H-B7 A14-H-B7 A8-H-B8 A9-H-B8 A10-H-B8 A11-H-B8 A12-H-B8 A13-H-B8 A14-H-B8 A8-H-B9 A9-H-B9 A10-H-B9 A11-H-B9 A12-H-B9 A13-H-B9 A14-H-B9 A8-H- A9-H- A10-H-B10 A11-H-B10 A12-H-B10 A13-H-B10 A14-H-B10 B10 B10 A8-H- A9-H- A10-H-B11 All-H-Bll A12-H-B11 A13-H-B11 A14-H-B11 Bll Bll A8-H- A9-H- A10-H-B12 A11-H-B12 A12-H-B12 A13-H-B12 A14-H-B12 B12 B12 A8-H- A9-H- A10-H-B13 A11-H-B13 A12-H-B13 A13-H-B13 A14-H-B13 B13 B13 A8-H- A9-H- A10-H-B14 A11-H-B14 A12-H-B14 A13-H-B14 A14-H-B14 B14 B14 A8-H- A9-H- A10-H-B15 A11-H-B15 A12-H-B15 A13-H-BI5 A14-H-B15 B15 B15 A15-H- A16-H- A17-H-B1 A18-H-B1 A19-H-B1 A20-H-B1 A21-H-B1 Bl Bl A15-H- A16-H- A17-H-B2 A18-H-B2 A19-H-B2 A20-H-B2 A21-H-B2 B2 B2 A15-H- A16-H- A17-H-B3 A18-H-B3 A19-H-B3 A20-H-B3 A21-H-B3 B3 B3 A15-H- A16-H- A17-H-B4 A18-H-B4 A19-H-B4 A20-H-B4 A21-H-B4 B4 B4 A15-H- A16-H- A17-H-B5 A18-H-B5 A19-H-B5 A20-H-B5 A21-H-B5 B5 B5 A15-H- A16-H- A17-H-B6 A18-H-B6 A19-H-B6 A20-H-B6 A21-H-B6 B6 B6 A15-H- A16-H- A17-H-B7 A18-H-B7 A19-H-B7 A20-H-B7 A21-H-B7 B7 B7 A15-H- A16-H- A17-H-B8 A18-H-B8 A19-H-B8 A20-H-B8 A21-H-B8 B8 B8 A15-H- A16-H- A17-H-B9 A18-H-B9 A19-H-B9 A20-H-B9 A21-H-B9 B9 B9 A15-H- A16-H- A17-H-B10 A18-H-B10 A19-H-B10 A20-H-B10 A21-H-B10 B10 B10 A15-H- A16-H- A17-H-B11 A18-H-B11 A19-H-B11 A20-H-B11 A21-H-B11 B11 Bll A15-H- A16-H- A17-H-B12 A18-H-B12 A19-H-B12 A20-H-B12 A21-H-B12 B12 B12 A15-H- A16-H- A17-H-B13 A18-H-B13 A19-H-B13 A20-H-B13 A21-H-B13 B13 B13 A15-H- A16-H- A17-H-B14 A18-H-B14 A19-H-B14 A20-H-B14 A21-H-B14 B14 B14 A15-H- A16-H- A17-H-B15 A18-H-B15 A19-H-B15 A20-H-B15 A21-H-B15 B15 B15 A22-H- A23-H- A24-H-B1 A25-H-B1 A26-H-B1 A27-H-B1 A28-H-B1 B1 Bl A22-H- A23-H- A24-H-B2 A25-H-B2 A26-H-B2 A27-H-B2 A28-H-B2 B2 B2 A22-H- A23-H- A24-H-B3 A25-H-B3 A26-H-B3 A27-H-B3 A28-H-B3 B3 B3 A22-H- A23-H- A24-H-B4 A25-H-B4 A26-H-B4 A27-H-B4 A28-H-B4 B4 B4 A22-H- A23-H- A24-H-B5 A25-H-B5 A26-H-B5 A27-H-B5 A28-H-B5 B5 B5 A22-H- A23-H- A24-H-B6 A25-H-B6 A26-H-B6 A27-H-B6 A28-H-B6 B6 B6 A22-H- A23-H- A24-H-B7 A25-H-B7 A26-H-B7 A27-H-B7 A28-H-B7 B7 B7 A22-H- A23-H- A24-H-B8 A25-H-B8 A26-H-B8 A27-H-B8 A28-H-B8 B8 B8 A22-H- A23-H- A24-H-B9 A25-H-B9 A26-H-B9 A27-H-B9 A28-H-B9 B9 B9 A22-H- A23-H- A24-H-B10 A25-H-B10 A26-H-B10 A27-H-B10 A28-H-B10 B10 B10 A22-H- A23-H- A24-H-B11 A25-H-B11 A26-H-B11 A27-H-B11 A28-H-B11 B11 B11 A22-H- A23-H- A24-H-B12 A25-H-B12 A26-H-B12 A27-H-B12 A28-H-B12 B12 B12 A22-H- A23-H- A24-H-B13 A25-H-B13 A26-H-B13 A27-H-B13 A28-H-B13 B13 B13 A22-H- A23-H- A24-H-B14 A25-H-B14 A26-H-B14 A27-H-B14 A28-H-B14 B14 B14 A22-H- A23-H- A24-H-B15 A25-H-B15 A26-H-B15 A27-H-B15 A28-H-B15 B15 B15 A29-H- A30-H- A31-H-B1 A32-H-B1 A33-H-B1 A34-H-B1 A35-H-B1 Bl B1 A29-H- A30-H- A31-H-B2 A32-H-B2 A33-H-B2 A34-H-B2 A35-H-B2 B2 B2 A29-H- A30-H- A31-H-B3 A32-H-B3 A33-H-B3 A34-H-B3 A35-H-B3 B3 B3 A29-H- A30-H- A31-H-B4 A32-H-B4 A33-H-B4 A34-H-B4 A35-H-B4 B4 B4 A29-H- A30-H- A31-H-B5 A32-H-B5 A33-H-B5 A34-H-B5 A35-H-B5 B5 B5 A29-H- A30-H- A31-H-B6 A32-H-B6 A33-H-B6 A34-H-B6 A35-H-B6 B6 B6 A29-H- A30-H- A31-H-B7 A32-H-B7 A33-H-B7 A34-H-B7 A35-H-B7 B7 B7 A29-H- A30-H- A31-H-B8 A32-H-B8 A33-H-B8 A34-H-B8 A35-H-B8 B8 B8 A29-H- A30-H- A31-H-B9 A32-H-B9 A33-H-B9 A34-H-B9 A35-H-B9 B9 B9 A29-H- A30-H- A31-H-B10 A32-H-B10 A33-H-B10 A34-H-B10 A35-H-B10 B10 B10 A29-H- A30-H- A31-H-B11 A32-H-B11 A33-H-B11 A34-H-B11 A35-H-B11 Bll Bll A29-H- A30-H- A31-H-B12 A32-H-B12 A33-H-B12 A34-H-B12 A35-H-B12 B12 B12 A29-H- A30-H- A31-H-B13 A32-H-B13 A33-H-B13 A34-H-B13 A35-H-B13 B13 B13 A29-H- A30-H- A31-H-B14 A32-H-B14 A33-H-B14 A34-H-B14 A35-H-B14 B14 B14 A29-H- A30-H- A31-H-B15 A32-H-B15 A33-H-B15 A34-H-B15 A35-H-B15 B15 B15 A36-H- A37-H- A38-H-BI A39-H-BI A40-H-B1 A41-H-B1 A42-H-B1 B1 B1 A36-H- A37-H- A38-H-B2 A39-H-B2 A40-H-B2 A41-H-B2 A42-H-B2 B2 B2 A36-H- A37-H- A38-H-B3 A39-H-B3 A40-H-B3 A41-H-B3 A42-H-B3 B3 B3 A36-H- A37-H- A38-H-B4 A39-H-B4 A40-H-B4 A41-H-B4 A42-H-B4 B4 B4 A36-H- A37-H- A38-H-B5 A39-H-B5 A40-H-B5 A41-H-B5 A42-H-B5 B5 B5 A36-H- A37-H- A38-H-B6 A39-H-B6 A40-H-B6 A41-H-B6 A42-H-B6 B6 B6 A36-H- A37-H- A38-H-B7 A39-H-B7 A40-H-B7 A41-H-B7 A42-H-B7 B7 B7 A36-H- A37-H- A38-H-B8 A39-H-B8 A40-H-B8 A41-H-B8 A42-H-B8 B8 B8 A36-H- A37-H- A38-H-B9 A39-H-B9 A40-H-B9 A41-H-B9 A42-H-B9 B9 B9 A36-H- A37-H- A38-H-B10 A39-H-B10 A40-H-B10 A41-H-B10 A42-H-B10 B10 B10 A36-H- A37-H- A38-H-B11 A39-H-B11 A40-H-B11 A41-H-B11 A42-H-B11 Bll Bll A36-H- A37-H- A38-H-B12 A39-H-B12 A40-H-B12 A41-H-B12 A42-H-B12 B12 B12 A36-H- A37-H- A38-H-B13 A39-H-B13 A40-H-B13 A41-H-B13 A42-H-B13 B13 B13 A36-H- A37-H- A38-H-B14 A39-H-B14 A40-H-B14 A41-H-B14 A42-H-B14 B14 B14 A36-H- A37-H- A38-H-B15 A39-H-B15 A40-H-B15 A41-H-B15 A42-H-B15 B15 B15 A43-H- A44-H- A45-H-B1 A46-H-B1 A47-H-B1 A48-H-B1 A49-H-B1 B1 B1 A43-H- A44-H- A45-H-B2 A46-H-B2 A47-H-B2 A48-H-B2 A49-H-B2 B2 B2 A43-H- A44-H- A45-H-B3 A46-H-B3 A47-H-B3 A48-H-B3 A49-H-B3 B3 B3 A43-H- A44-H- A45-H-B4 A46-H-B4 A47-H-B4 A48-H-B4 A49-H-B4 B4 B4 A43-H- A44-H- A45-H-B5 A46-H-B5 A47-H-B5 A48-H-B5 A49-H-B5 B5 B5 A43-H- A44-H- A45-H-B6 A46-H-B6 A47-H-B6 A48-H-B6 A49-H-B6 B6 B6 A43-H- A44-H- A45-H-B7 A46-H-B7 A47-H-B7 A48-H-B7 A49-H-B7 B7 B7 A43-H- A44-H- A45-H-B8 A46-H-B8 A47-H-B8 A48-H-B8 A49-H-B8 B8 B8 A43-H- A44-H- A45-H-B9 A46-H-B9 A47-H-B9 A48-H-B9 A49-H-B9 B9 B9 A43-H- A44-H- A45-H-B10 A46-H-B10 A47-H-B10 A48-H-B10 A49-H-B10 B10 B10 A43-H- A44-H- A45-H-B11 A46-H-B11 A47-H-B11 A48-H-B11 A49-H-B11 B11 B11 A43-H- A44-H- A45-H-B12 A46-H-B12 A47-H-B12 A48-H-B12 A49-H-B12 B12 B12 A43-H- A44-H- A45-H-B13 A46-H-B13 A47-H-B13 A48-H-B13 A49-H-B13 B13 B13 A43-H- A44-H- A45-H-B14 A46-H-B14 A47-H-B14 A48-H-B14 A49-H-B14 B14 B14 A43-H- A44-H- A45-H-B15 A46-H-B15 A47-H-B15 A48-H-B15 A49-H-B15 B15 B15 A50-H- A51-H- A52-H-B1 A53-H-B1 A54-H-B1 A55-H-B1 A56-H-B1 B1 B1 A50-H- A51-H- A52-H-B2 A53-H-B2 A54-H-B2 A55-H-B2 A56-H-B2 B2 B2 A50-H- A51-H- A52-H-B3 A53-H-B3 A54-H-B3 A55-H-B3 A56-H-B3 B3 B3 A50-H- A51-H- A52-H-B4 A53-H-B4 A54-H-B4 A55-H-B4 A56-H-B4 B4 B4 A50-H- A51-H- A52-H-B5 A53-H-B5 A54-H-B5 A55-H-B5 A56-H-B5 B5 B5 A50-H- A51-H- A52-H-B6 A53-H-B6 A54-H-B6 A55-H-B6 A56-H-B6 B6 B6 A50-H- A51-H- A52-H-B7 A53-H-B7 A54-H-B7 A55-H-B7 A56-H-B7 B7 B7 A50-H- A51-H- A52-H-B8 A53-H-B8 A54-H-B8 A55-H-B8 A56-H-B8 B8 B8 A50-H- A51-H- A52-H-B9 A53-H-B9 A54-H-B9 A55-H-B9 A56-H-B9 B9 B9 A50-H- A51-H- A52-H-B10 A53-H-B10 A54-H-B10 A55-H-B10 A56-H-B10 B10 B10 A50-H- A51-H- A52-H-B11 A53-H-B11 A54-H-B11 A55-H-B11 A56-H-B11 Bll B11 A50-H- A51-H- A52-H-B12 A53-H-B12 A54-H-B12 A55-H-B12 A56-H-B12 B12 B12 A50-H- A51-H- A52-H-B13 A53-H-B13 A54-H-B13 A55-H-B13 A56-H-B13 B13 B13 A50-H- A51-H- A52-H-B14 A53-H-B14 A54-H-B14 A55-H-B14 A56-H-B14 B14 B14 A50-H- A51-H- A52-H-B15 A53-H-B15 A54-H-B15 A55-H-B15 A56-H-B15 B15 B15 A57-H- A58-H- A59-H-B1 A60-H-B1 A61-H-B1 A62-H-B1 A63-H-B1 B1 B1 A57-H- A58-H- A59-H-B2 A60-H-B2 A61-H-B2 A62-H-B2 A63-H-B2 B2 B2 A57-H- A58-H- A59-H-B3 A60-H-B3 A61-H-B3 A62-H-B3 A63-H-B3 B3 B3 A57-H- A58-H- A59-H-B4 A60-H-B4 A61-H-B4 A62-H-B4 A63-H-B4 B4 B4 A57-H- A58-H- A59-H-B5 A60-H-B5 A61-H-B5 A62-H-B5 A63-H-B5 B5 B5 A57-H- A58-H- A59-H-B6 A60-H-B6 A61-H-B6 A62-H-B6 A63-H-B6 B6 B6 A57-H- A58-H- A59-H-B7 A60-H-B7 A61-H-B7 A62-H-B7 A63-H-B7 B7 B7 A57-H- A58-H- A59-H-B8 A60-H-B8 A61-H-B8 A62-H-B8 A63-H-B8 B8 B8 A57-H- A58-H- A59-H-B9 A60-H-B9 A61-H-B9 A62-H-B9 A63-H-B9 B9 B9 A57-H- A58-H- A59-H-B10 A60-H-B10 A61-H-B10 A62-H-B10 A63-H-B10 B10 B10 A57-H- A58-H- A59-H-B11 A60-H-B11 A61-H-B11 A62-H-B11 A63-H-B11 Bll Bll A57-H- A58-H- A59-H-B12 A60-H-B12 A61-H-B12 A62-H-B12 A63-H-B12 B12 B12 A57-H- A58-H- A59-H-B13 A60-H-B13 A61-H-B13 A62-H-B13 A63-H-B13 B13 B13 A57-H- A58-H- A59-H-B14 A60-H-B14 A61-H-B14 A62-H-B14 A63-H-B14 B14 B14 A57-H- A58-H- A59-H-B15 A60-H-B15 A61-H-B15 A62-H-B15 A63-H-B15 B15 B15 A64-H- A65-H- A66-H-B1 A67-H-B1 A68-H-B1 A69-H-B1 A70-H-B1 B1 B1 A64-H- A65-H- A66-H-B2 A67-H-B2 A68-H-B2 A69-H-B2 A70-H-B2 B2 B2 A64-H- A65-H- A66-H-B3 A67-H-B3 A68-H-B3 A69-H-B3 A70-H-B3 B3 B3 A64-H- A65-H- A66-H-B4 A67-H-B4 A68-H-B4 A69-H-B4 A70-H-B4 B4 B4 A64-H- A65-H- A66-H-B5 A67-H-B5 A68-H-B5 A69-H-B5 A70-H-B5 B5 B5 A64-H- A65-H- A66-H-B6 A67-H-B6 A68-H-B6 A69-H-B6 A70-H-B6 B6 B6 A64-H- A65-H- A66-H-B7 A67-H-B7 A68-H-B7 A69-H-B7 A70-H-B7 B7 B7 A64-H- A65-H- A66-H-B8 A67-H-B8 A68-H-B8 A69-H-B8 A70-H-B8 B8 B8 A64-H- A65-H- A66-H-B9 A67-H-B9 A68-H-B9 A69-H-B9 A70-H-B9 B9 B9 A64-H- A65-H- A66-H-B10 A67-H-B10 A68-H-B10 A69-H-B10 A70-H-B10 B10 B10 A64-H- A65-H- A66-H-B11 A67-H-B11 A68-H-B11 A69-H-B11 A70-H-B11 Bll Bll A64-H- A65-H- A66-H-B12 A67-H-B12 A68-H-B12 A69-H-B12 A70-H-B12 B12 B12 A64-H- A65-H- A66-H-B13 A67-H-B13 A68-H-B13 A69-H-B13 A70-H-B13 B13 B13 A64-H- A65-H- A66-H-B14 A67-H-B14 A68-H-B14 A69-H-B14 A70-H-B14 B14 B14 A64-H- A65-H- A66-H-B15 A67-H-B15 A68-H-B15 A69-H-B15 A70-H-B15 B15 B15 - tableau 3 - Revendications 1. Produit de formule générale (I) suivante : caractérisé en ce que : X est choisi parmi liaison, CH2, CO, S02, CONH, COO ; RI est choisi parmi alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué ; R2 est H ou choisi parmi alkyle, alkylène, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué ; et en ce que les substituants sont indépendamment choisis parmi R3, 0-R3, halogène, N02, S02-R3, CO-R3, S02NH-R3, CONH-R3, N- (R3)2, NHCO-R3, NHS02-R3, NHCONH-R3, NHS02NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OS02-R3, S020-R3, OCONHR3, OS02NH-R3, dans lequel chaque R3 est indépendamment choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, alcènyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle, éventuellement substitué par halogène, aryle, hétéroaryle, OR4, N(R4)2, dans lequel chaque R4 est indépendamment choisi parmi H, C1-C4 alkyle. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est hérétoaryle, éventuellement substitué. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI est choisi parmi benzimidazolyle, indolyle, pyrrolyle, éventuellement substitué par halogène, R4, 0R4. 4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que RI est choisi parmi benzimidazol-2-yle, indol-2-yle, pyrrol-2-yle, éventuellement substitué par halogène, R4, O-R4. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi phényle, pyridyle, thiényle, C1-C4 alkyle, C3-C7 cycloalkyle, éventuellement substitué. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X est choisi parmi CO, SO2. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : 4) racémique, ou 5) enrichie en un stéréoisomère, ou 6) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 8. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme agent modulant l'activité d'une kinase. 10. Utilisation d'un produit selon la revendication 9, dan laquelle la kinase est choisie parmi Tie2 et KDR. 11. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.