Brevet FR2858237A1 — publié le 20050204

i L'invention concerne un système de mesure pour déterminer la concentration en propofol (2,6-diisopropylphénol) dans le courant respiratoire. Lorsque l'on administre et qu'on dose des anesthésiques, il faut tenir compte non seulement des effets souhaités, mais également des effets 5 secondaires indésirables. Par exemple, un surdosage d'anesthésique peut entraîner la mort mais, à l'inverse, un dosage insuffisant, lié à des perceptions traumatisantes pour le patient, n'est pas non plus souhaitable. Il est donc très important d'assurer un suivi de la concentration réelle des principes actifs dans le corps du patient et de les réguler efficacement, le cas échéant, au cours de 10 l'anesthésie. Pour les anesthésiques volatiles, le monitoring de la concentration dans le gaz respiratoire du patient fait certes partie de l'art antérieur et la concentration de gaz anesthésique à l'expiration est utilisée comme indicateur de l'effet de l'anesthésique. Pour les anesthésiques non volatiles, administrés 15 par voie intraveineuse et en particulier, dans le cas présent, pour le propofol, on ne connaît pas de systèmes de mesure fonctionnant de façon comparable. Du fait de la répartition et du métabolisme rapides du propofol dans le corps du patient, il est constamment nécessaire d'en ajouter une dose pour maintenir une concentration d'efficacité constante. Jusqu'à présent, le dosage 20 était pratiqué soit suivant une posologie prédéterminée, soit au moyen de pompes-seringues commandées par un microprocesseur, qui introduisent le médicament par perfusion sur la base de données pharmacocinétiques (TCI = Target Controlled Infusion, perfusion basée sur un taux cible d'un médicament), cf. le "British Journal of Anesthesia 90(5)" pages 617 à 622 25 (2003), A. Quattara et ai., "Target-controlled infusion of propofol and remifentanil in cardiac anaesthesia: influence of age on predicted effect-site concentrations". Le dosage par "TCI", selon ce document, n'est pas précis, en particulier dans le cas de patients âgés. Le contrôle de la narcose suivant l'état de la technique ne s'oriente 30 donc que sur les prévisions d'un modèle, et pas sur les concentrations déterminées réellement sur le patient. Il peut donc exister un écart considérable entre la concentration supposée et la concentration véritable chez le patient; on peut par exemple aboutir à un surdosage d'anesthésique, qui a des effets indésirables sur le plan cardiovasculaire, comme les chutes de 35 tension. Une détermination rapide et directe de la concentration réelle en propofol chez le patient, conjuguée à la possibilité de réguler la concentration en propofol en faisant varier le débit de perfusion, n'est pas possible avec les procédés compliqués utilisés en laboratoires, connus jusqu'à présent, comme par exemple la chromatographie en phase liquide. L'invention a pour but de proposer un système de mesure rapide, de manipulation simple, permettant de déterminer la présence de propofol, en particulier de l'agent actif 2,6-diisopropylphénol dans le gaz respiratoire, système qui, suivant une variante d'exécution de l'invention, fait partie d'un 10 circuit de mesure et de régulation permettant le dosage intraveineux précis d'un anesthésique non-volatil, comme le propofol. Selon l'invention, ce but est atteint grâce au fait que le système de mesure comprend a) une conduite de gaz respiratoire et un détecteur de gaz 15 respiratoire captant la respiration, b) le détecteur de gaz respiratoire étant raccordé à une unité d'évaluation c) un détecteur de propofol, en liaison d'écoulement gazeux avec la conduite de gaz respiratoire, équipé d'une pompe montée en aval, d) I'unité d'évaluation étant reliée au détecteur de propofol et à la pompe, de telle sorte qu' e) en fonction du signal du détecteur de gaz respiratoire, I'unité d'évaluation actionne la pompe pour qu'elle prélève un échantillon de gaz respiratoire, et le détecteur de propofol émet à l'adresse de l'unité d'évaluation 25 un signal de mesure de la concentration du propofol. En comparaison avec les procédés connus utilisés en laboratoire, l'objet de l'invention permet avantageusement de déterminer rapidement, en moins d'une minute, les très faibles concentrations de propofol qui sont présentes en ppb (parties par billion), et moins, en utilisant peu de matériel, 30 I'invention trouvant son application pratique aussi bien dans le domaine des soins opératoires que dans celui des soins intensifs. Le système de mesure selon l'invention est facile à transporter, en outre, car il se présente sous la forme d'une unité de mesure portative compacte, ou il peut être intégré, selon les cas, dans une plate-forme d'anesthésie. Avantageusement, le détecteur de propofol est un détecteur électrochimique de gaz équipé d'une électrode de mesure constituée, en particulier, en carbone semblable au diamant. De préférence, le détecteur de propofol est un détecteur à ondes 5 de surface (SAW - Surface Acoustic Wave), un spectromètre à mobilité ionique, un chromatographe pour phase gazeuse, un spectromètre de masse, ou une combinaison d'un chromatographe pour phase gazeuse et d'un spectromètre à mobilité ionique ou de masse. Suivant une possibilité, au détecteur de propofol est associé un 10 filtre d'adsorption, monté en amont, équipé d'un dispositif chauffant, afin que la sensibilité et la sélectivité de mesure du propofol soient augmentées par thermodésorption et grâce au fait que la mesure est effectuée pendant plusieurs respirations. De façon avantageuse, l'électrode de mesure est susceptible d'être 15 activée ou désactivée à des moments prédéterminés par l'unité d'évaluation et on ajoute à l'électrolyte du détecteur électrochimique de gaz un médiateur qui réagit sélectivement avec le propofol (2,6diisopropylphénol) et forme, dans ce cas, un produit de réaction, s'accumulant pendant une ou plusieurs respirations, dont la concentration est déterminée de façon électrochimique au 20 niveau de l'électrode de mesure. De façon préférée, le détecteur de gaz respiratoire est un détecteur de CO2, d'O2, de courant volumique, ou de température, de sorte qu'en fonction du signal de mesure du détecteur de gaz respiratoire, qui est caractéristique des propriétés du courant respiratoire, des échantillons de gaz respiratoire 25 reproductibles peuvent être prélevés dans le courant respiratoire et envoyés au détecteur de propofol en actionnant la pompe. Selon une forme de réalisation de l'invention, le détecteur de courant respiratoire reçoit des paramètres d'assistance respiratoire de l'unité d'assistance respiratoire d'un appareil d'anesthésie ou d'un respirateur artificiel 30 et, par l'intermédiaire de l'unité d'évaluation, actionne en particulier la pompe pour permettre un prélèvement d'échantillon de gaz respiratoire de telle sorte que le détecteur de propofol mesure la concentration télo-expiratoire en propofol dans le courant respiratoire expiré. Suivant un mode d'exécution de l'invention, I'unité d'évaluation est 35 reliée à un ou plusieurs dispositifs doseurs destinés au dosage intraveineux de propofol, en fonction du signal de mesure réel du détecteur de propofol. Avantageusement, I'unité d'évaluation est alimentée en valeurs minimales et/ou maximales de dosage global du propofol et/ou de dosage par unité de temps, pour un patient. Deux exemples de réalisation de l'invention vont maintenant être décrits à l'aide des deux figures schématiques annexées, dans lesquelles la figure I représente un système de mesure du propofol dans le courant respiratoire et la figure 2 représente l'extension d'un système de mesure permettant de déterminer la présence de propofol dans le courant respiratoire, 10 pour le transformer en circuit de mesure et de régulation pour le dosage intraveineux de propofol. Le système de mesure de la figure 1 présente les composants principaux suivants: le courant de gaz respiratoire d'un patient traité au propofol, un anesthésique administré par voie intraveineuse, est évacué dans 15 une conduite de gaz respiratoire 1, la conduite de gaz respiratoire 1 contenant le courant principal de gaz respiratoire, ou un courant secondaire. Par l'intermédiaire d'une dérivation 4, par exemple équipée d'une soupape d'arrêt en direction de la conduite de gaz respiratoire 1, la conduite de gaz respiratoire 1 se trouve en liaison d'écoulement gazeux avec le détecteur de propofol 5 et 20 avec une pompe 6, montée en aval, destinée à prélever du gaz respiratoire. La conduite de gaz respiratoire I comporte également un détecteur de gaz respiratoire 2 qui, tout comme le détecteur de propofol 5 et la pompe 6, est raccordé à une unité d'évaluation 3. Suivant une variante d'exécution, le détecteur de gaz respiratoire 2 reçoit des paramètres d'assistance respiratoire 25 provenant de l'unité d'assistance respiratoire d'un appareil d'anesthésie ou d'un respirateur et actionne la pompe 6 de telle sorte que le détecteur de propofol 5 mesure, par exemple, la concentration télo- expiratoire de propofol dans le courant respiratoire expiré. Le système de mesure fonctionne de telle sorte qu'en fonction du signal de mesure du détecteur de gaz respiratoire 2 qui est, 30 en particulier, un détecteur de CO2, la pompe 6 est actionnée par l'unité d'évaluation 3 afin que des échantillons présentant une teneur en propofol reproductible, permettant la mesure du propofol, soient extraits du courant respiratoire, en particulier de l'air alvéolaire. De façon préférée, la pompe 6 peut être commandée par l'unité d'évaluation 3 de telle sorte qu'en cas de 35 dépassement d'une concentration en CO2 en phase d'expiration définie, stockée dans la mémoire de l'unité d'évaluation 3, la pompe 6 soit actionnée et, lorsqu'une concentration en CO2 définie, stockée en mémoire, reste endessous de cette valeur, la pompe soit à nouveau mise hors circuit. De cette façon, un échantillon de gaz respiratoire n'est prélevé, pour la mesure du propofol, que de façon définie, au cours de la phase d'expiration. En variante, 5 la concentration en CO2 dans le courant respiratoire peut être mesurée en continu, et comparée avec la concentration en propofol préalablement mesurée. La mesure proprement dite de la concentration en propofol, ou plus exactement de son principe actif, le 2,6-diisopropylphénol, dans l'échantillon de gaz respiratoire extrait par la pompe 6 est réalisée, de préférence, au moyen 10 d'un détecteur de propofol 5 conformé en détecteur électrochimique de gaz, équipé d'une électrode de mesure qui est spécialement constituée en carbone semblable au diamant. Le détecteur électrochimique de gaz est équipé d'une membrane poreuse en PTFE montée en amont des électrodes, ou peut ne pas en être équipé. L'utilisation d'électrodes en diamant, carbone, or, platine ou 15 iridium dopé est également possible, mais entraîne une réduction de la sélectivité de mesure et une élévation du seuil de détection. Un détecteur électrochimique de gaz équipé d'une électrode de mesure en carbone semblable à du diamant est décrit dans le document DE 199 39 011 C1. Dans le cas présent, de l'acide sulfurique ou du chlorure de 20 lithium est utilisé, de préférence, comme électrolyte. Le signal de mesure du détecteur électrochimique de gaz représente une mesure de la concentration de l'analyte mesuré: du propofol, ici, ou plus précisément son principe actif, le 2,6-diisopropylphénol. Le détecteur électrochimique de gaz conformé de la façon décrite ci-dessus, utilisé comme détecteur de propofol 5, a permis de 25 mesurer, avec une qualité étonnante, une bonne précision et une faible sensibilité transversale aux autres composants du courant respiratoire, comme par exemple au C02, au CO, à l'alcool, à l'acétone, des concentrations en propofol comparativement faibles, exprimées en ppb. Le présent système de mesure permet de mesurer la concentration en propofol, ou plus précisément 30 la concentration en 2,6-diisopropylphénol dans le gaz respiratoire. A partir de cette valeur, il est possible de calculer, à l'aide d'algorithmes stockés dans l'unité d'évaluation 3, les concentrations en propofol dans le sang du patient. Les valeurs calculées peuvent alors être utilisées pour réguler le dosage du propofol en l'administrant au patient par voie intraveineuse, après les avoir 35 comparées avec les valeurs théoriques stockées dans l'unité d'évaluation 3. Pour permettre la mesure de la concentration en propofol dans le courant respiratoire, le détecteur de propofol 5 peut également être conformé en détecteur à ondes de surface (SAW - Surface Acoustic Wave), en spectromètre à mobilité ionique, en chromatographe pour phase gazeuse, en 5 spectromètre de masse, ou en une combinaison d'un chromatographe pour phase gazeuse et d'un spectromètre à mobilité ionique ou de masse. Des premières mesures effectuées avec un spectromètre à mobilité ionique ont montré que la présence de 2,6-diisopropylphénol dans le gaz respiratoire peut être constatée grâce à un signal de mesure spécifique, ce qui 10 permet une détection sélective du propofol dans l'air et dans l'air respiratoire. En amont du détecteur de propofol 5 peut être prévu, pour augmenter la sensibilité et la sélectivité de mesure, un filtre d'adsorption constitué, par exemple, en Tenax ou en charbon actif, équipé d'un dispositif chauffant, ce qui fait que, par thermodésorption et après une mesure effectuée 15 pendant plusieurs respirations, la mesure du propofol est encore améliorée en raison de la concentration en propofol dans l'échantillon de gaz respiratoire. Dans le cas de l'utilisation préférée d'un détecteur électrochimique de gaz comportant un médiateur dans l'électrolyte et une électrode de mesure en carbone semblable au diamant, exposée directement au gaz respiratoire 20 qu'il convient de mesurer, l'électrode de mesure est activée ou désactivée, par l'unité d'évaluation 3, à des moments prédéterminés de la circulation du courant respiratoire, de sorte que se forme, dans le détecteur de gaz, un produit de réaction s'accumulant pendant une ou, de préférence, plusieurs respirations, et mesurable de façon pondérée, produit dont la concentration 25 peut être déterminée de façon électrochimique avec plus de précision, à l'aide de l'électrode de mesure, cette concentration étant proportionnelle à la concentration du propofol ou du principe actif 2,6-diisopropylphénol. Le médiateur évoqué, présent dans l'électrolyte, est une substance comme, par exemple un composé comportant du cérium tétravalent, qui réagit 30 sélectivement avec I'analyte qu'est le propofol, de telle sorte que le produit de réaction qui se forme peut être détecté de façon électrochimique. La figure 2 représente l'extension d'un système de mesure selon la figure 1, pour le transformer en circuit de mesure et de régulation équipé de convertisseurs analogique/numérique et numérique/analogique, pour le dosage 35 intraveineux de propofol. Dans la conduite de gaz respiratoire 1, un échantillon de gaz respiratoire d'un patient est prélevé, par l'intermédiaire de la dérivation 4, au moyen de la pompe 6, qui est actionnée par l'unité d'évaluation 3 sur la base d'un signal envoyé par le détecteur de gaz respiratoire 2. Le détecteur de propofol 5, conformé spécialement en détecteur électrochimique de gaz, sert à déterminer la concentration en propofol dans le gaz respiratoire. La concentration en propofol qui est respectivement mesurée à chaque fois est convertie, dans l'unité d'évaluation 3, à l'aide d'algorithmes stockés en mémoire, en concentration de propofol correspondante dans le 10 sang du patient et est comparée avec des valeurs théoriques correspondantes, en particulier spécifiques du patient. Lorsqu'on constate une divergence par rapport à une valeur théorique, on procède, par l'intermédiaire de l'unité de dosage 7 constituée, par exemple, d'une ou plusieurs pompes-seringues électriques, et à l'aide d'une ligne de perfusion 8 vers le patient, à une 15 augmentation ou une réduction, proportionnelle à la divergence, du débit de dosage, c'est-à-dire du débit de perfusion acheminant le propofol anesthésique, par voie intraveineuse, vers le patient. La répétition de la mesure de propofol dans le gaz respiratoire permet de surveiller la variation dans le temps de la concentration en propofol, 20 et d'adapter, si nécessaire, le dosage de propofol, grâce au système de mesure et de régulation étendu. En dehors de l'interrogation du signal de mesure du propofol, le système de mesure et de régulation peut être élargi à d'autres valeurs de régulation qui reposent, suivant une hiérarchie adaptée, sur des paramètres 25 physiologiques ou neurologiques du patient, par exemple. En option, I'unité d'évaluation 3 est alimentée en valeurs minimales et/ou maximales de la concentration en propofol, et par conséquent, également de dosage global du propofol et/ou de dosage par unité de temps, pour le patient qui est traité, afin d'éviter un dosage extrêmement insuffisant, 30 provoquant une narcose inadaptée et/ou un surdosage extrême, avec les complications qu'il entraîne. REVENDICATIONS 1. Système de mesure pour déterminer la concentration en propofol (2,6-diisopropylphénol) dans le courant respiratoire, comprenant a) une conduite de gaz respiratoire (1) et un détecteur de gaz respiratoire (2) captant la respiration, b) le détecteur de gaz respiratoire (2) étant raccordé à une unité d'évaluation (3) c) un détecteur de propofol (5), en liaison d'écoulement gazeux avec la conduite de gaz respiratoire (1), équipé d'une pompe (6) montée en 10 aval, d) I'unité d'évaluation (3) étant reliée au détecteur de propofol (5) et à la pompe (6), de telle sorte qu' e) en fonction du signal du détecteur de gaz respiratoire (2), I'unité d'évaluation (3) actionne la pompe (6) pour qu'elle prélève un échantillon de 15 gaz respiratoire, et le détecteur de propofol (5) émet à l'adresse de l'unité d'évaluation (3) un signal de mesure de la concentration du propofol. 2. Système de mesure selon la revendication 1, caractérisé en ce que le détecteur de propofol (5) est un détecteur électrochimique de gaz équipé d'une électrode de mesure constituée, en particulier, en carbone 20 semblable au diamant. 3. Système de mesure selon la revendication 1, caractérisé en ce que le détecteur de propofol (5) est un détecteur à ondes de surface (SAW Surface Acoustic Wave), un spectromètre à mobilité ionique, un chromatographe pour phase gazeuse, un spectromètre de masse, ou une 25 combinaison d'un chromatographe pour phase gazeuse et d'un spectromètre à mobilité ionique ou de masse. 4. Système de mesure selon l'une au moins des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'au détecteur de propofol (5) est associé un filtre d'adsorption, monté en amont, équipé d'un dispositif chauffant, afin que la 30 sensibilité et la sélectivité de mesure du propofol soient augmentées par thermodésorption et grâce au fait que la mesure est effectuée pendant plusieurs respirations. 5. Système de mesure selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'électrode de mesure est susceptible d'être activée ou désactivée à des 35 moments prédéterminés par l'unité d'évaluation (3) et en ce qu'on ajoute à l'électrolyte du détecteur électrochimique de gaz un médiateur qui réagit sélectivement avec le propofol (2,6-diisopropylphénol) et forme, dans ce cas, un produit de réaction, s'accumulant pendant une ou plusieurs respirations, dont la concentration est déterminée de façon électrochimique au niveau de l'électrode de mesure. 6. Système de mesure selon l'une au moins des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le détecteur de gaz respiratoire (2) est un détecteur de C02, d'O2, de courant volumique, ou de température, de sorte qu'en fonction du signal de mesure du détecteur de gaz respiratoire (2), qui est caractéristique des propriétés du courant respiratoire, des échantillons de gaz respiratoire 10 reproductibles peuvent être prélevés dans le courant respiratoire et envoyés au détecteur de propofol (5) en actionnant la pompe (6). 7. Système de mesure selon l'une au moins des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le détecteur de courant respiratoire (2) reçoit des paramètres d'assistance respiratoire de l'unité d'assistance respiratoire d'un 15 appareil d'anesthésie ou d'un respirateur artificiel et, par l'intermédiaire de l'unité d'évaluation (3), actionne en particulier la pompe (6) pour permettre un prélèvement d'échantillon de gaz respiratoire de telle sorte que le détecteur de propofol (5) mesure la concentration télo-expiratoire en propofol dans le courant respiratoire expiré. 8. Système de mesure selon l'une au moins des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'unité d'évaluation (3) est reliée à un ou plusieurs dispositifs doseurs destinés au dosage intraveineux de propofol, en fonction du signal de mesure réel du détecteur de propofol (5). 9. Système de mesure selon la revendication 8, caractérisé en ce 25 que l'unité d'évaluation (3) est alimentée en valeurs minimales et/ou maximales de dosage global du propofol et/ou de dosage par unité de temps, pour un patient.