Brevet FR2858322A1 — publié le 20050204

INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE D'INHIBITEURS FLUORES DE PROTEASES ASPARTIQUES La présente invention a pour objet des intermédiaires de synthèse d'inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques, leurs procédés de préparation, et leurs utilisations dans le cadre de la synthèse d'inhibiteurs de protéases aspartiques. La recherche d'inhibiteurs de protéases en particulier des protéases aspartiques, comme la rénine et la protéase du VIH a connu un important essor. Depuis, ces recherches ont été couronnées de succès avec le rôle de ces inhibiteurs de la protéase de HIV dans les trithérapies. La plupart de ces inhibiteurs de la protéase (Palinavir, Saquinavir,...) sont préparés à partir d'un intermédiaire de synthèse commun, l'amino- époxyde 1, qui permet d'obtenir le motif diaminopropanol, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases aspartiques. Ph YPh CF, CF o oh 0H diaminopropanol diaminopropanol Toutefois, les inhibiteurs de protéases aspartiques connus ont une faible biodisponibilité (faible absorption intestinale et rapide élimination dans le foie). De plus, le développement rapide du phénomène de résistance vis-à-vis des inhibiteurs de protéases est inquiétant et nécessite la préparation de nouveaux inhibiteurs de protéases. Sachant qu'un groupement fluoroalkyle peut modifier grandement le profil pharmacologique d'un médicament, les peptidomimétiques fluorés sont particulièrement intéressants par leur grande résistance au métabolisme oxydatif et protéolytique, l'hydrophobicité accrue, la meilleure biodisponibilité, la modification de la conformation de la chaîne peptidique qu'ils confèrent à la molécule. L'invention a pour but de fournir de nouveaux composés pour la préparation de nouveaux inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques, et en particulier de la protéase du HIV à partir de l'amino-époxyde trifluorométhylé, ou de protéases spécifiques de Plasmodium, les plasmepsines, dans le cadre de la préparation de médicaments antiviraux ou anti-parasitaires. L'invention a pour objet des composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions amines, tel que : - un groupe benzyle substitué ou non, - un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH2-OCH3 (R ou S). L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) susmentionnée, correspondants aux formules suivantes : L'invention concerne également l'utilisation de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases comprenant le motif suivant, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases : L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIV, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre : - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante : dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants : et B représente un groupe choisi parmi les suivants : L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule : - du dérivé fluoré du Nelfinavir de formule : - du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule : - du dérivé fluoré du Ritonavir de formule : - du dérivé fluoré du Lopinavir de formule : - du dérivé fluoré du Palinavir de formule : L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, tels que les inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante : dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants : - et B représente un groupe choisi parmi les suivants : L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523) : L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines de formule générale suivante, décrits dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters 1998, 8, 2315-2320) : L'invention a également pour objet le procédé de préparation de composés de formule (II) suivante : dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF2H, - R est tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante : dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions amines, tel que défini ci-dessus, avec du vinyle grignard de formule CH2=CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante : dans laquelle Ra et K sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante : dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante : dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante : dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phénylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante : dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit des composés de l'invention. Les amino-époxydes de l'invention sont préparés à partir d'aldimines trifluorométhylées. Celles-ci sont tout d'abord traitées avec un sel de vinylmagnésium, puis acétylation sur l'azote en présence d'anhydride acétique. Ensuite le brome et l'eau sont additionnés sur les composés pour conduire à la bromhydrine qui est tranformée en époxyde en présence de carbonate de potassium dans le méthanol ou en présence de terbutylate de potassium dans le THF. Comme exemple en dérivé du diaminohydroxy propane, la réaction d'ouverture est reportée avec la morpholine. A - Préparation à partir de la N-benzyl-trifluorométhyl aldimine : Préparation de l'amine allylique : Dans un ballon de 250 mL placé sous argon, l'aldimine trifluorométhylée (5 g ;26,7 mmol ; léq) est dissoute dans 60 mL d'éther diéthylique anhydre. Puis, à 0 C le bromure de vinyle magnésium 1M (34,7 mmol ; 1,3 éq) est introduit goutte à goutte. Après deux heures, la solution est hydrolysée par une solution de NH4CI et extraite avec de l'éther (3 x 15 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgS04, filtrées, puis l'éther est évaporé. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1) conduit à l'amine allylique CF3 (93%). 19F 8 (ppm) -75,3 ppm (d ; JF-H=7,6 Hz). 'H # (ppm) 7,35 (5H ; m ; 5,75 (1H ; ddd ; H2 ; J H2-H3=7,4 Hz, JH2-H1=10,7 Hz ; JH2-HI=17,7 Hz) ; 5,45 (1H ; d ; H1 ; JHd-Hc=10,7 Hz) ; 5,35 (1H ; d ; H1 ; JH1H2=17,6 Hz ; JHi-H3=3.3 Hz) ; 3,85 (2H ; m ; CH2) ; 3,55 (1H ; m ; H3) ; 1,5 (1H ; s ; NH). 13C # ppm 139.2, 130.7, 128.5, 128.1, 126.2, 123.0, 121.3, 61.7, 50.7. Préparation de l'acétamide : L'amine allylique benzylée (2.10 g ; 9. 73 mmol ; 1 éq) est introduite dans 10 ml d'anhydride acétique (utilisé comme solvant et réactif). Ce mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole/AcOEt : 9/1)(85%). 19F 8 (ppm) -72.0 ppm (d ; JF-H3=8.3 Hz). 1H 8 (ppm) 7. 30 (5H ; m ; HArom) ; 6. 0 (1H ; m ; H3) ; 5. 80 (1H ; dq ; H2 ; JH2-Hf=7.6 Hz, JH2-H1-10.2 Hz, JH2-H1=16.6 Hz) ; 5. 55 (1H ; d ;H1 ; JHI-H2=16.6 Hz) ; 5. 45 (1H ;d ; H1 ; JHi-H2=10.2 Hz) ; 4. 70 (2H ; s ; CH2) ; 2. 0 (3H ; s ; CH3). 13C 8 ppm 172. 5, 137. 0, 128. 6, 127. 2, 126. 8, 125. 5, 124. 6, 124.0, 56.2, 48.7, 21.7. Préparation de la bromhydrine : L'amine allylique acétylée (274mg ; léq ; 1 mmol) est diluée dans un ballon de 50 ml sous argon contenant 4ml de dichlorométhane. A 0 C Br2 (1 mol/L ; 2.3éq ; 2. 3 mmol ; 2. 3 ml) est ajouté goutte à goutte. Après 4h, le milieu est hydrolysée avec une solution de NaHS03 afin d'éliminer le brome restant dans la solution (extraction par CH2CI2), puis la phase organique est lavée avec une solution de NaHC03. La phase organique est séchée sur MgS04, le solvant est évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1) pour conduire à la bromhydrine (94%). 19F # (ppm) -71.5 ppm (d, JF-Hd=7.6 Hz). 'H 8 (ppm) 7. 35 (5H ; m ; 5.35 (1H ; dt ; H2 ; JH2-H1=5.2 Hz ; JH2-H3=5.4 Hz) ; 4. 15 (1H ; d ; CH2 , JAB=13.0Hz) ; 3. 85 (1H ; d ; CH2, JAB=13.0Hz) ; 3. 60 (1H ; m ; H3) ; 3. 60 (1H ; m ; H1) ; 3. 45 (1H ; m ; Hi ; JH1-H2=5.4 Hz ; 2. 0 (3H ; s ; CH3). 13C # ppm 169.0, 139.1, 128.5, 127.5, 124.5, 70.5, 57.5, 52.0, 28.5, 20.5. Préparation de l'époxyde: La bromhydrine (583 mg ; 1. 64 mmol ; léq) est dissoute dans 10 ml de THF anhydre à 0 C. Ensuite, on introduit le tBuOK (369 mg ; 3. 30 mmol ; 2. 2 éq) à 0 C. Après une heure, la réaction est hydrolysée avec une solution de NH4CI et extraite avec de l'éther éthylique (3x15mL). Les phases organiques sont séchées sur MgS04, filtrées, puis l'éther est évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de petrole/Et20 : 8/2) (80%). 19F 8 ppm-73.6 ppm (d ; JF-H3=6.9 Hz). 1H # ppm 7.35(5H ; m ; HArom) ; 4. 05 (2H ; d ; CH2 ; JAB=13.4 H)z ; 3.95(H ; d ; CH2 ; JAB=13.4 Hz) ; 3. 15 (1H ; m ; H2) ; 3. 05 (1H ; m ; H3) ; 2. 80 (2H ; m ; H1). 13C 8 ppm 139.1, 128.4, 128.1, 127.3, 123.0, 59.3 (30Hz), 51.5, 49.5, 43. 5. Réaction de l'époxyde avec la morpholine : L'époxyde est dissous dans 10 mL de morpholine. La solution est chauffée à reflux pendant 2h. Après refroidissement, l'excès de morpholine est évaporée et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/Acétate d'éthyle : 7/3) (90%). 19F # ppm -71.8 ppm (d ; JF-H3=7.6 Hz). 1H # ppm 7.35(5H ; m ; HArom) ; 4. 1 (1H ; d ; CH2, J=15.0 Hz) ; 4. 0 (1H, m) ; 3. 8 (1H ; d ; CH2, J=15.0 Hz) ; 3. 6 (4H ; m ; OCH2) ; 3. 05 (1H ; m ; H3) ;2.2-2.6 (6H ; m ; H1 et NCH2) ; OH et NH non observés. 13C # ppm 139.6, 128.35, 128.3, 126. 8, 66. 7, 64. 0, 60. 8, 58. 8, 53. 5, 52. 0. B - Le même procédé est effectué en partant d'une amine différente : la (4- méthoxy-phényl)-( 1 -trifluorométhyl-allyl)-amine Les données analytiques sont précisées ci-après. (4-Méthoxy-phényl)-(1-trifluorométhyl-allyl)-amine RMN (CDCl3) 1H 6. 77 ppm (2H; m; Hc); 6. 65 ppm (2H; m; Hb); 5. 87 ppm (1H; ddd; Hf; JHf-He=5.80Hz; JHf-Hg=10.97Hz; JHf-Hh=17.15Hz); 5. 48 ppm (1H; d ; Hh; JHh-Hf=17.65Hz); 5. 41 ppm (1H; d; Hg; JHg-Hf=11.1Hz); 4. 32 ppm (1H; m ; He); 3. 74 ppm (3H; s; Ha); 3. 52 ppm (1H; s; Hd). 19F -75. 8 ppm (d, JF-He=7.62Hz). 13C 55. 4 ppm ; 59.5 ppm ; 114. 9 ppm ; 115.6 ppm; 120. 4 ppm ; 125. 4 ppm ; 130. 2 ppm ; 139. 8 ppm ; 153. 2 ppm. N-(4-méthoxy-phényl)-N-(l-trifluorométhyl-allyl)-acétamide RMN (CDC13) 1H 6. 92 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5. 83 ppm (1H; m ; He); 5. 43 ppm (2H; m; H'; Hg); 5. 30 ppm (1H; m ; Hf); 3. 71 ppm (3H; s ; Ha); 1. 67 ppm (3H; s; Hd). 19F -71.5 ppm (d, JF-He=8.32Hz). 13C 22. 2 ppm ; 55. 0 ppm ; 57. 2 ppm ; 114.1 ppm ; 123.7 ppm ; 124. 3 ppm ; 127. 5 ppm ; 130. 8 ppm ; 131. 2 ppm ; 159. 6 ppm ; 171. 1 ppm. N-(3-bromo-2-hydroxy-1-trifluorométhy-propyl)-N-(4-méthoxy-phényl)- acétamide RMN (CDC13) 1H 6. 71 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5. 42 ppm (1H; ddd ; Hg; J=1.89Hz ; J=5.42Hz ; J=8.57Hz); 4. 33 ppm (1H; m ; He); 3. 69 ppm (3H; s; Ha); 3. 42 ppm (2H; m; Hh; H'); 2. 06 ppm (3H; s; Hd). 19F -73. 6 ppm (d, JF-He=6.93Hz). 13C 20. 5 ppm ; 27. 9 ppm ; 55. 5 ppm ; 56. 2 ppm ; 70. 1 ppm; 125. 0 ppm; 139. 5 ppm ; 153. 5 ppm ; 168.9 ppm. , N-(4-méthoxy-phényl)-N-(2,2,2-trifluoro-1-oxiranyl-éthyl)-acétamide RMN (CDCl3) 1H 7. 31 ppm (4H; m; H ; Hb); 5. 15 ppm (1H; m ; He); 4.0 ppm (3H; s; Ha); 3. 13 ppm (1H; m ; Hf); 3. 04 ppm (2H; m; Hg); 1. 99 ppm (3H; s ; Hd). 19F -70.1ppm (d, JF-He=7.63Hz). 13C 22. 4 ppm; 46. 8 ppm ; 47. 6 ppm ; 55. 2 ppm ; 58. 9 ppm ; 114.7 ppm; 120. 9 ppm ; 126. 5 ppm ; 130. 6 ppm ; 131. 2 ppm ; 159. 9 ppm; 172. 0 ppm Ce dernier composé est ensuite déprotégé afin d'obtenir le composé de l'invention répondant à la formule suivante C - Version chirale Le même procédé est effectué en partant d'une amine différente : la (2-méthoxy-lphényl-éthyl)-(2,2,2-trifluoro-éthylidène)-amine Les données analytiques sont précisées ci-après. 2-méthox Y -1 -P hén Y 1-éth Y) 1 - 2 > 2 > 2-trifluoro-éth Y lidène ) -amine RMN (CDC13) 1H 7. 70 ppm (1H; q ; He; JHe-F = 3. 5 Hz); 7. 35 ppm (5H; m ; Ha); 4. 55 ppm (1H; t ; Hb ;JHb-Hc=6.6 Hz); 3. 65 ppm (2H; d; Hc; JHe-F =6. 9 Hz); 3. 35 ppm (3H; s; Hd) 19F -71.9 ppm (d; JF-He=3.5 Hz) (2-méthoxy-1-phényl-éthyl)-(1-trifuorométhyl-allyl)-amine RMN (CDCl3) 1H 7. 40 ppm (5 H ; m;Ha); 5. 70 ppm (1H; m ; He; JHe-F = 8. 1 Hz; JHe- Hg=17.3 Hz); 5. 40 ppm (1H; d ; Hf; JHf-He=9.8 Hz); 5. 20 ppm (1H; d; Hg; JHg-He=17.3 Hz); 4. 00 ppm (1H; t; Hb ; JHb-Hc=5.5 Hz); 4. 00 ppm (1H; d ;Hb ; JHb-Hc=5.5 Hz) ; 3.40 ppm (1H ; m ; Hh) ; 3.40 ppm (1H , m ; Hc) ; 3. 35 ppm (3H ; s ; Hd) 19F -75. 8 ppm (d ; .7=7.6 Hz) N- (2-méthoxy-1-phényl-éthyl)-N-(1-trifuorométhyl-allyl)-acétamide RMN (CDC13) 1H 7. 24 ppm (5H; m ; Ha); 5. 93 ppm (1H ; m ;Hh); 5. 17 ppm (1H; m ; Hb); 4. 90 ppm (2H; m; Hg; Hf); 4. 0 ppm (2H; m; Hc); 3.31 ppm (3H; s; Hd); 2. 03 ppm (3H; s; Hf) 19F -70. 2 ppm N-(3-bromo-2-hydroxy-1-trifluorométhyl-propyl)-N-(2-méthoxy-1-phényl- éthyl) -acétamide RMN (CDCI3) 1H 7. 26 ppm (5H; m ; Ha); 5. 30 ppm (1H; m ; Hh); 4. 16 ppm (1H; m ; Hb); 3. 60 ppm (2H; m; Hf); 3. 40 ppm (3H; m; 2Hc ; He); 3. 27 ppm (3H; s; Hd); 2. 0 ppm (3H; s; Hg) 19F -73 .2 ppm (d; JF-Hh=7.6 Hz) (2-méthoxy-1-phényl-éthyl)-(2,2,2-trifluoro-1-oxiranyl-éthyl)-amine RMN (CDCl3) 1H 7. 28 ppm (5H; m ; Ha); 4. 14 ppm (1H; m ; Hb); 3. 46 ppm (2H; m ; Hc); 3. 30 ppm (3H; s; Hd); 3. 05 ppm (1H; m ; He); 2. 80 ppm (1H; m ; Hg); 2. 67 ppm (2H; m; Hf); 2. 33 ppm (1H; s ; NH) 19F -74. 3 ppm (d; JF-Hg=8.3 Hz) Ce dernier composé est donc un composé de l'invention répondant à la formule suivante Références bibliographiques De Clercq, E. ; J. Il Farmaco 1995,50, 735-747. Beaulieu, P. ; Wernic, D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S. ;Yang, Z. and al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2855-2858 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions amines, tel que : - un groupe benzyle substitué ou non, - un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH (Ph)CH2-OCH3 ou S). 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, correspondants aux formules suivantes : 3. Utilisation de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de .protéases comprenant le motif suivant, 4. Utilisation selon la revendication 3, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIV, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre : - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme. 5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante : dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants : - et B représente un groupe choisi parmi les suivants : 6. Utilisation selon la revendication 5, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule : - du dérivé fluoré du Nelfinavir de formule : - du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule : - du dérivé fluoré du Ritonavir de formule : - du dérivé fluoré du Lopinavir de formule : - du dérivé fluoré du Palinavir de formule : 7. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques de Plasmodium, les plasmepsines, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante : dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants : - et B représente un groupe choisi parmi les suivants : , 8. Utilisation selon la revendication 7, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation des dérivés fluorés d'inhibiteurs de plasmepsines suivants : 9. Procédé de préparation de composés de formule (II) suivante : dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF2H, - R est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante : dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions amines, tel que défini dans la revendication 1, avec du vinyle grignard de formule CH2=CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante : dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante : dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante : dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante : dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phenylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante : dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus.