Brevet FR2848112A1 — publié le 20040611

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR ADMINISTRATION TRANSDERMIQUE OU TRANSMUQUEUSE COMPRENANT AU MOINS UN PROGESTATIF ET/OU AU MOINS UN OESTROGENE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SES UTILISATIONS La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse et comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogène. Elle a également pour objet un procédé de préparation de cette 10 composition pharmaceutique ainsi que ses utilisations. Dans le contexte de la présente invention, on entend par " progestatif " tout stéroide doué d'affinités pour les récepteurs à la progestérone et capable de reproduire de façon plus ou moins complète les effets biologiques de 15 la progestérone. Les progestatifs comprennent donc la progestérone ainsi que les progestatifs de synthèse. Ces derniers peuvent se classer en trois groupes (classification non officielle) selon leurs activités biologiques (et leur 20 structure, celle-ci déterminant celles-là) ; l'ordre de classement rend donc compte de leur éloignement structural par rapport à la progestérone physiologique. Le premier groupe comprend les molécules proches de la progestérone ou les progestatifs de synthèse 1 (PS1) 25 (pregnanes), par exemple, l'isomère de progestérone (rétroprogestérone), le Medrogestérone, les dérivés de la norprogestérone (démégestone ou promégestone). Ces molécules ont une activité extra-gestative périphérique pratiquement semblable à la progestérone et n'ont pas 30 d'effet androgénique. Le second groupe comprend les dérivés de la 17u,hydroxy-progestérone ou progestatifs de synthèse 2 (PS2) (pregnanes), par exemple l'acétate de cyprotérone, l'acétate de médroxyprogestérone. Ces molécules ont une activité gestative périphérique plus puissante et plus intense que celle de la progestérone et ont en plus parfois un effet anti-androgénique. Le troisième groupe comprend les norstéroides ou progestatifs de synthèse 3 (PS3), (estranes ou norandrostanes). Ce sont des dérivés de la 19nortestostérone, par exemple la noréthindrone. Ces 10 molécules ont une activité gestative périphérique particulièrement puissante (il s'agit du groupe de progestatifs de synthèse qui a l'action endométriale la plus prononcée) et ont également un effet androgénique. De ces nor-androstanes ou estranes dérivent les molécules 15 de type gonane présentant un groupe méthyle en C18 et un groupe éthyle en C13. On peut citer comme exemples le norgestimate (précurseur du levonorgestrel), le désogestrel (3-céto désogestrel) et le gestodène. Ces modifications chimiques augmentent le pouvoir endométrial 20 et diminuent l'activité androgénique intrinsèque de la molécule. Un progestatif est un composé capable, par définition, de maintenir la gestation et de favoriser l'implantation de l'oeuf. Ce rôle biologique se traduit 25 essentiellement par une modification de la muqueuse vaginale (desquamation), de l'endomètre (modification sécrétoire et prédécidualisation après imprégnation oestrogénique) et de l'épithélium glandulaire endocervical (diminution de la production de glaire et 30 épaississement de celle-ci). Les progestatifs présentent également une action centrale en régulant la sécrétion des gonadotrophines par l'intermédiaire du système LH-RH hypothalamique. Les seuls effets physiologiques que toutes les 5 substances progestatives ont en commun sont les effets périphériques sur l'endomètre et les effets centraux. L'effet sur la gestation est réel pour la progestérone et très inconstant avec les progestatifs de synthèse. Tout comme les progestatifs, les oestrogènes présentent également des effets physiologiques périphériques (action proliférative sur les muqueuses vaginale et utérine) et centraux. Les oestrogènes présentent aussi des effets métaboliques marqués sur l'os 15 (constitution et maintien de la masse osseuse) et sur les lipides. Parmi les oestrogènes on distingue les oestrogènes naturels, seminaturels et artificiels. Les oestrogènes naturels, au sens strict du terme, 20 sont seulement représentés par l'estradiol, plus correctement nommé le 17-p-estradiol, les oestrogènes conjugués équins, l'estrone, l'estriol et les phytoestrogènes. Les oestrogènes semi-naturels sont des dérivés des 25 précédents (dérivés de type ester par exemple), qui ont en commun de pouvoir être métabolisés, au moins partiellement, en oestrogènes naturels. Parmi les oestrogènes semi-naturels on peut citer par exemple le valérate d'estradiol. Les oestrogènes artificiels sont des stéroides dérivés du noyau estrane du 17-p-estradiol. L'oestrogène artificiel le plus couramment utilisé dans les préparations oestro-progestatives est l'éthinylestradiol. Il présente un radical éthinyle en position 17a sur l'estradiol (17 cc- éthinyl-17 P-estradiol). Au cours de la ménopause ou de la périménopause, la 5 femme subit une défaillance ovarienne qui entraîne, en outre, la perte de la fonction de reproduction, des troubles qui sont liés à la carence hormonale et qui surviennent à court, moyen ou long terme. La périménopause est une période d'anarchie 10 hormonale, avec parfois un retour à une fonction ovarienne normale. Elle évolue en deux phases: la première est caractérisée par une insuffisance lutéale et une hyperoestrogénie absolue ou relative; la seconde par l'apparition de périodes de plus en plus longues et 15 fréquentes d'hypoestrogénie. Les frontières entre ces deux phases ne sont pas nettes. Etat hormonal et symptomatologie peuvent varier et alterner dans le temps. La ménopause est la période qui succède le plus souvent à la périménopause (elle peut aussi survenir 20 brusquement sans période de transition). Elle est caractérisée par le caractère définitif de l'aménorrhée et par l'absence de sécrétion oestrogénique. Sur le plan physiologique, la périménopause et la ménopause correspondent respectivement à une privation 25 progressive ou bien définitive en progestérone. L'insuffisance de la sécrétion de la progestérone chez une femme a pour conséquence une perte de ses effets biologiques effet progestatif, effet anti-androgène (action sur l'appareil pilosébacé et sur la peau) et 30 effet anti-oestrogène. Ce dernier effet se traduit par une hyperoestrogénie. Ces modifications de l'activité ovarienne (en progestérone et en estradiol) peuvent conduire à des gênes fonctionnelles et des manifestations cliniques diverses, en particulier: - syndromes prémenstruels, - irrégularités menstruelles par disovulation ou anovulation, - mastopathies bénignes, - bouffées de chaleur, - troubles de l'appareil génito-urinaire, - difficultés psychogènes de type anxieux ou 10 dépressif, prise de poids, etc. Sur le plan thérapeutique, les traitements substitutifs oestroprogestatifs présentent de nombreux avantages sur la régularisation du cycle, la disparition de l'inconfort lié à l'hyperestrogénie relative, voire 15 l'effet contraceptif. Une composition pharmaceutique à base d'une association oestroprogestative a deux actions importantes. Le progestatif a pour action de bloquer la fonction ovarienne, très perturbée chez la femme 20 périménopausée et de prévenir le développement de l'hyperplasie et du cancer de l'endomètre liés à l'estrogénothérapie. L'oestrogène permet de limiter les troubles typiquement associés avec l'état de ménopause (bouffées de chaleur et autres symptômes déjà mentionnés 25 ci-dessus). Il existe déjà des formulations oestroprogestatives destinées à être administrées par voie orale. Cependant, aussi bien pour les progestatifs que pour les oestrogènes, la voie orale présente de nombreux 30 inconvénients liés principalement à leur forte métabolisation hépatique (premier passage hépatique). Ainsi, par exemple, l'administration orale d'éthinylestradiol, l'oestrogène le plus fréquemment utilisé dans les traitements oestroprogestatifs, est suivie d'un premier passage hépatique, facteur d'induction enzymatique dont les conséquences le plus couramment observées sont les effets sur le métabolisme lipidique (augmentation du HDL cholestérol, diminution du LDL cholestérol, augmentation des triglycérides), une augmentation de la synthèse de l'angiotensinogène, et une 10 perturbation de certains facteurs de la coagulation. De même, l'administration per os d'oestrogènes conduit à l'apparition d'un pic plasmatique précoce et élevé avec un rapport estradiol/estrone circulant très inférieur à 1, contrairement à la situation physiologique, et ce, 15 quel que soit le composé administré. Le traitement oestroprogestatif per os présente donc des effets secondaires et des risques importants. Il est à proscrire notamment pour le traitement de femmes comportant un facteur de risque particulier (modifications du lipidogramme, hypertension artérielle, diabète, cardiopathie emboligène, accident thromboembolique,... etc.). Les effets nocifs d'une association oestroprogestative administrée oralement peuvent être 25 contournés par le développement de formulations destinées à une administration par voie transdermique ou transmuqueuse. En effet, les avantages de l'administration percutanée ou transmuqueuse sont: sur le plan hormonal, l'obtention d'un rapport plasmatique 30 estradiol/estrone plus proche du rapport physiologique (supérieur à 1) ; sur le plan métabolique, les modifications induites par les oestrogènes oraux restent de très faible amplitude. Il existe ainsi des " patch " et autres formulations transdermiques à base d'une association oestroprogestative. A cet égard on peut citer les brevets et demandes de brevet suivants: US 5 788 984, WO 92/07590, WO 95/17896, WO 97/39743, WO 98/18417, WO 02/11768, EP 0 811 381, et FR 2 814 074. La Société Demanderesse a consacré de nombreuses 10 années de recherche dans le domaine de l'hormonothérapie, plus particulièrement en ce qui concerne les formulations destinées à une administration transdermique. Ainsi, elle a déjà développé une composition pharmaceutique pour application transdermique sous la forme d'un gel à base 15 d'oestradiol, vendu sous la marque OESTROGEL . Cette composition pharmaceutique a d'ailleurs fait l'objet d'un dépôt, et d'une délivrance de brevet FR 2 518 879. Les formulations transdermiques ou transmuqueuses, bien que palliant plusieurs inconvénients des formes 20 orales (application plus facile, meilleure observance par les patients, élimination du problème de métabolisme par le foie, libération continue dans le temps), peuvent cependant soulever des problèmes au niveau du passage des substances actives à travers la peau. En effet, et comme il est expliqué notamment dans la demande internationale WO 98/18417, un grand nombre de substances actives ne sont pas compatibles avec ce mode d'administration puisqu'elles ne peuvent pas traverser la barrière cutanée à une vitesse et à une concentration 30 suffisantes pour garantir et maintenir une concentration plasmatique thérapeutique. Afin de faciliter le passage des substances actives à travers la peau, les formulations transdermiques ou transmuqueuses peuvent inclure un ou plusieurs promoteurs d'absorption percutanée. La demande internationale WO 92/07590 explique cependant qu'il n'est aucunement possible de prévoir le comportement d'une substance active en ce qui concerne son passage à travers la barrière transdermique, que ceci est encore plus difficile lorsqu'il s'agit d'une 10 combinaison de substances actives, et de surcroît qu'un promoteur d'absorption percutanée qui est efficace vis-àvis d'une substance active donnée ne l'est pas forcément avec une autre substance active. La Société Demanderesse a poursuivi et complété ses 15 recherches afin de mettre au point une formulation oestroprogestative pour une application transdermique ou transmuqueuse. La Société Demanderesse a ainsi mis au point une composition pharmaceutique à base d'au moins un 20 progestatif et/ou d'au moins un oestrogène qui permet un passage suffisant des deux substances actives, soit de l'une d'entre elles, à travers la barrière cutanée pour obtenir un taux plasmatique efficace sur le plan thérapeutique. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse, et comprenant - au moins un progestatif, et/ou - au moins un oestrogène, - au moins un promoteur d'absorption percutanée sélectionné parmi les hydroxyacides ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On entend par " promoteur d'absorption percutanée ", toute molécule favorisant la diffusion d'un principe actif à travers la peau ou de la muqueuse de façon réversible, et tout solubilisant favorisant le partage du 5 principe actif entre le véhicule et la couche cornée de l'épiderme ou la muqueuse. Les hydroxyacides sont largement utilisés dans la composition de produits cosmétiques. Ils sont essentiellement utilisés en dermatologie pour le 10 traitement de l'acné et du vieillissement de la peau (traitement anti-âge) . Le mécanisme d'absorption des hydroxyacides sur la peau est encore inconnu à ce jour. Van Scott et al. ont suggéré que les alpha-hydroxyacides réduisent la cohésion des cellules de la couche cornée 15 en modifiant les liaisons ioniques (J Am Acad Dermatol. 1984 11:867-879). Les hydroxyacides se divisent en deux groupes: les alpha-hydroxyacides tels que l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide 20 mandélique, l'acide alpha-hydroxybutyrique, l'acide alphahydroxyoctanoique, l'acide pyruvique, l'acide éthylglycolique, et les béta-hydroxyacides tel que l'acide salicylique. Dans le contexte de la présente invention, on entend 25 par " hydroxyacide " ou " hydroxycarboxylique acide ", toute molécule de type R- CHOH-COOH comportant entre autres une fonction hydroxycarboxylique (CHOH- COOH), c'est à dire une fonction alcool hydroxy (CHOH) liée de façon covalente à une fonction carboxylique (COOH). 30 L'hydroxyacide peut contenir plusieurs fonctions " hydroxy " et plusieurs fonctions " carboxylique ". De préférence, l'hydroxyacide selon l'invention comporte un ou deux groupes hydroxy. Avantageusement, le promoteur d'absorption percutané compris dans la composition pharmaceutique selon 5 l'invention est un hydroxyacide. Cet hydroxyacide sera sélectionné pour ses propriétés qui permettront une pénétration optimale à travers la peau ou la muqueuse par les substances actives présentes dans la composition pharmaceutique selon l'invention. D'une façon préférentielle, l'hydroxyacide est soit un alpha-hydroxyacide, soit un béta-hydroxyacide, ou un mélange d'alpha-hydroxyacides et/ou beta-hydroxyacides. De préférence, l'hydroxyacide est sélectionné dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide 15 glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide isocitrique, l'acide mandélique, l'acide benzylique, l'acide glycérique, l'acide tartronique, l'acide alphahydroxybutyrique, l'acide alphahydroxyoctanoique, l'acide pyruvique, l'acide éthylglycolique, l'acide salicylique, 20 l'acide béta-hydroxybutyrique, l'acide aleuritique et l'acide tropique ainsi que leurs mélanges, et plus préférentiellement encore dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide éthylglycolique ainsi que leurs mélanges. Un hydroxyde est caractérisé par son pKa. Le pKa est la force relative de l'acide et correspond à sa capacité à se dissocier en protons (H+) dans l'eau (Ka=[H+]x[A]/[HA]) ; [H+] est la concentration en cation; [A-] est la concentration en anions; [HA] est la concentration en 30 hydroxyacide non dissocié). Selon le nombre de fonctions carboxyliques qu'ils contiennent, les hydroxyacides peuvent présentés plusieurs pKa. Les alphahydroxyacides, par exemple, sont des acides forts et présentent tous des pKa faibles. Par exemple l'acide mandélique a un pKa de 3.41 (à température ambiante) et l'acide glycolique, plus fort que l'acide mandélique, a un pKa de 3.83 (à température ambiante). L'hydroxyacide compris dans la composition pharmaceutique selon l'invention présente de préférence toutes ses fonctions acides sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels seront de 10 préférence des sels de Li, K, Na, Mg, Ba, Sr, Al, Fe, La, Ce, Mn et/ou Zn. D'une façon préférentielle, les sels ne comportent pas de métaux lourds. La demande de brevet internationale WO 95/17896 précitée décrit des acides monocarboxylés ayant de 8 à 14 15 atomes de carbone en tant que promoteurs d'absorption percutanée. Elle indique même que l'utilisation des acides monocarboxylés ayant 7 atomes de carbone ou moins, est fortement déconseillée au motif que ces derniers sont trop acides pour être administrés au corps humain. Cependant, et de façon surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a pu constater que, contrairement à ce qui a été enseigné dans l'art antérieur, les hydroxyacides, et notamment les alpha-hydroxyacides, tels que les acides lactique, glycolique et éthylglycolique, 25 et autres pouvaient être très efficaces en tant que promoteurs d'absorption percutanée dans les formulations transdermiques ou transmuqueuses, sans même poser de problèmes d'irritation de la surface d'application. La composition pharmaceutique selon l'invention peut 30 également comprendre d'autres promoteurs d'absorption percutanée en combinaison avec les hydroxyacides. Avantageusement, le ou les progestatifs mis en oeuvre dans la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent êtres sélectionnés dans le groupe constitué par les progestatifs naturels, les progestatifs de type 1, 2 5 ou 3. De préférence, les progestatifs selon l'invention seront de type 3 (PS3) (estranes ou nor-androstanes), plus préférentiellement de type gonane, et plus préférentiellement encore le norgestimate, le désogestrel, le 3-cétodédogestrel ou le gestodène ainsi 10 que leurs mélanges. Le ou les oestrogènes mis en oeuvre dans la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent avantageusement êtres sélectionnés dans le groupe constitué par les oestrogènes naturels: le 17-1 15 oestradiol, l'oestrone, les oestrogènes conjugués équins, l'estriol, les phytoestrogènes; par les oestrogènes seminaturels: le valérate d'oestradiol; ou bien par les oestrogènes synthétiques: l'éthinylestradiol, étant de préférence, le 17-1 estradiol. Selon un mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, la teneur en progestatif(s) sera comprise entre 0,01 % et 5 %, de préférence entre 0,02 % et 3 %, et plus préférentiellement encore entre 0,03 et 1 %, ces 25 pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100lg de composition pharmaceutique. Selon un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, la teneur en oestrogène(s) sera comprise entre 0,01 % et 5 %, de 30 préférence entre 0,02 % et 3 %, et plus préférentiellement encore entre 0,03 % et 2 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. La teneur en promoteur(s) d'absorption percutanée dans la composition pharmaceutique selon la présente 5 invention sera avantageusement comprise entre 0,1 % et 20 %, de préférence entre 0,2 % et 10 %, et plus préférentiellement encore entre 0,5 % et 5 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous différentes formes galéniques. Par exemple, sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une crème, d'une lotion, d'un spray, d'une pommade, d'un aérosol, d'un patch, d'une gélule, d'un suppositoire. De 15 préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'un gel. La composition pharmaceutique selon l'invention peut, dans certains cas, également comprendre au moins un véhicule non aqueux. Le véhicule non aqueux doit être capable de dissoudre le(s) progestatif(s) et le(s) oestrogène(s) ainsi que le promoteur d'absorption. On le choisira parmi des composés de faible point d'ébullition, à savoir inférieur à 100'C à pression atmosphérique, de façon 25 qu'il puisse rapidement s'évaporer au contact de la peau. De tels véhicules peuvent être sélectionnés parmi des composés volatils tels que l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle; de préférence l'éthanol et/ou l'isopropanol. Toutefois, l'éthanol représente un 30 véhicule préféré selon l'invention puisqu'il contribue avec efficacité au passage transcutané du principe actif en s'évaporant rapidement au contact avec la peau. De façon avantageuse la teneur du véhicule non aqueux est comprise entre 10 % et 90%, de préférence entre 20 % et 80%, et plus préférentiellement encore entre 40% et 70%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comprendre un véhicule aqueux. Le véhicule aqueux permet de solubiliser les molécules hydrophiles contenues dans la formulation et favorise également la 10 diffusion des molécules lipophiles de la formulation vers la couche cornée. Il peut également jouer le rôle de régulateur de pH. Le véhicule aqueux peut être sélectionné parmi les solutions tampons alcalinisantes ou basiques telles une 15 solution tampon phosphate (phosphate de sodium dibasique ou monobasique par exemple), une solution tampon citrate (citrate de sodium ou citrate de potassium par exemple) ou peut être tout simplement de l'eau purifiée. Le véhicule aqueux à une teneur comprise entre 1 % et 80%, 20 de préférence entre 10 % et 70%, et plus préférentiellement encore entre 20% et 60%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut 25 également contenir un agent co-solvant tel que les polyols ou polyglycols comme par exemple le glycérol (ou glycérine), le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol pour une teneur comprise entre 0,5 % et 10 %, de préférence entre 3% et 20%, et plus préférablement entre 30 4% et 10%. Ces pourcentages étant exprimés en poids par apport à 100 g de composition pharmaceutique, l'agent co- solvant permet d'augmenter la solubilité des substances actives. La composition pharmaceutique selon l'invention peut, dans certains cas, également comprendre un agent gélifiant. D'une manière avantageuse, et selon le type d'agent gélifiant mis en euvre elle présente une teneur comprise entre 0,2 % et 30 % d'un agent gélifiant, de préférence entre 0, 5 % et 10 % et plus préférentiellement encore entre 0,3 % et 5 %, ces pourcentages étant 10 exprimés en poids pour 100g de composition pharmaceutique. L'agent gélifiant est sélectionné de préférence dans le groupe constitué par les carbomères, les dérivés cellulosiques, les poloxamères et les poloxamines. Les carbomères ou acides polyacryliques tels que le carbopol 980 ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1382 NF, 5984, 2984 ou 934 NF, Pemulen TR1 NF ou TR2 NF, Ultrez, le Synthalen CR, ect.; les dérivés cellulosiques tels que l'éthylcellulose, l'hydroxypropyle cellulose, l'hydroxyéthyle cellulose, l'hydroxypropylméthyle cellulose (HPMC), la carboxyméthyle cellulose (CMC), etc; les poloxamères ou polyéthylène polypropylène copolymères tel que le Lutrol F grade 68 ou 127, les poloxamines ou d'autres agents gélifiants tels que le 25 chitosan, le dextran, les pectines, les gommes naturelles seul ou en association peuvent être utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention. Ces agents gélifiants permettent d'augmenter la viscosité des formulations selon l'invention mais peuvent 30 également jouer le rôle d'agent de solubilisation. L'hydroxypropylcellulose, le Carbopol 980 et le Lutrol sont particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention. Le choix de l'agent gélifiant sera réalisé en 5 fonction du pH de la composition définie selon l'invention et de la viscosité recherchée. Selon un autre mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique selon l'invention, en présence de certains types de gélifiants, et notamment les 10 polymères acryliques non pré-neutralisés, elle peut contenir un agent neutralisant. Le rapport neutralisant/gélifiant est compris entre 10/1 et 0,1/1, de préférence entre 7/1 et 0,5/1, et plus préférentiellement encore entre 4/1 et 1/1. Cet agent neutralisant est choisi de telle manière qu'il forme en présence du polymère des sels qui soient solubles dans le véhicule. L'agent neutralisant est également choisi de façon à permettre d'atteindre un gonflement optimal des chaînes 20 de polymère lors de la neutralisation des charges et de la formation de sels de polymères. Selon l'invention, la triéthanolamine est utilisée de préférence comme agent neutralisant en présence de Carbopol 980. Elle permet également d'atteindre une 25 viscosité optimale dans la composition pharmaceutique selon l'invention. D'autres agents neutralisants comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de potassium, l'arginine, l'aminométhyle de propanol, la trométhamine 30 peuvent être utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention. L'agent neutralisant est choisi en fonction du type de gélifiant utilisé, d'une manière connue par l'homme du métier. De préférence, le pH de la composition pharmaceutique selon l'invention sera compris entre 2 et 5 9, et préférentiellement entre 3 et 7, et plus préférentiellement encore entre 3 et 6. L'invention concerne également un procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon l'invention. Ce procédé comporte les étapes successives suivantes: * On réalise, sous agitation, une dissolution de la ou des progestatif(s) et/ou oestrogène(s) dans un mélange de véhicule non aqueux et de promoteur 15 d'absorption; * On ajoute, sous agitation, un véhicule aqueux tels que de l'eau ou une solution tampon au mélange obtenu; * Eventuellement on ajoute un agent co- solvant tel 20 que le propylèneglycol; * Eventuellement, on incorpore ensuite au mélange et sous agitation un agent gélifiant, tels que l'hydroxypropylcellulose, le carbopol ou le lutrol; * Eventuellement, on ajoute au mélange, sous agitation, un agent neutralisant tel que la triéthanolamine. L'invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention pour la 30 préparation d'un médicament pour application par voie transdermique ou transmuqueuse pour le traitement d'une condition physiologique liée à un déficit oestroprogestatif. On peut citer comme exemples de telles conditions physiologiques: - les troubles du cycle ou perturbations de la régularité menstruelle, - le syndrome prémenstruel, les mastodynies, - les kystes ovariens fonctionnels, 10 - le syndrome de Mittelschmertz, - la dysménorrhée. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs décrits ci-dessous. EXEMPLE i: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SELON L'INVENTION Des gels ou solutions selon l'invention ayant les formulations suivantes ont été préparées par la Société Demanderesse. Les quantités sont données pour 100 g de composition pharmaceutique: 20 FORMULATION A sous forme de gel: Gestodène 0,06 g 17- Oestradiol 0,12 g Ethanol à 95% 40,00 g Carbopol 980 NF 0,50 g Lutrol F127 10,00 g Acide lactique 5,00 g Triéthanolamine 1,50 g Qsp eau purifiée 100,0g FORMULATION B sous forme de gel: 3 kétodésogestrel 0,06 g 17-3 Oestradiol 0,12 g Ethanol à 95% 40,00 g Hydroxypropylcellulose1,50 g Acide lactique 5,00 g Qsp eau purifiée 100, 0g FORMULATION C sous forme de gel: 3 kétodésogestrel 0,06 g 17-3 Oestradiol 0,12 g Ethanol à 95% 40,00 g Hydroxypropylcellulose 1,50 g Acide glycolique 5,00 g Qsp eau purifiée 100,0g FORMULATION D sous forme d'une solution: Gestodène 0,06 g 17-n Oestradiol 0,06 g Ethanol à 95% 40, 00 g Acide éthylglycolique 5,00 g Qsp eau purifiée 100,0g FORMULATION E sous forme d'une solution: 3kétodésogestrel 0,06 g 17-n Oestradiol 0,06 g Ethanol à 95% 40,00 g Acide lactique 5,00 g Popylèneglycol 5,00 g Qsp eau purifiée 100,0 g EXEMPLE 2: PROCEDE DE PREPARATION D'UN GEL SELON L'INVENTION La fabrication d'un gel à base d'estradiol 5 (Diosynth, Pays- Bas ou Schering, Allemagne) et de 3 cétodésogestrel (Gédéon Richter, Hongrie) selon l'invention se fait comme suit: Pour un lot de 70 Kg contenant 0,06% de désogestrel et 0,12% d'estradiol, on procède de la manière suivante: Dans la cuve d'un mélangeur de type Koruma, on ajoute sous vide de 800 mbars, sans agitation, 49700 g d'éthanol à 95%. Puis, par le dessus de la cuve, on ajoute 42 g de désogestrel. Enfin, on ajoute, par le dessus de la cuve 84 g d'estradiol. On mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min, jusqu'à dissolution complète de l'estradiol et du désogestrel. On ajoute 30674 g d'eau purifiée sous vide de 800 mbars et on mélange avec un racleur à 40 t/min. On ajoute, par le dessus 3500 g d'acide lactique et on mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min. On ajoute 1050 g d'hydroxypropylcellulose (Klucel) (Aqualon, France) sous vide à 800 mbars. On mélange à 25 2000 t/min. On arrête le vide. On mélange pendant minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40 t/min. On met le mélangeur sous vide à 120 mbars pendant 2 à 3 minutes. Ensuite, on arrête le vide puis on agite pendant 20 minutes avec le racleur à 40 t/min. 30 EXEMPLE 3: PROCEDE DE PREPARATION D'UNE SOLUTION SELON L'INVENTION La fabrication d'une solution à base d'estradiol 5 (Diosynth, Pays-Bas) et de gestodène (Gédéon Richter, Hongrie) selon l'invention se fait comme suit: Pour un lot de 70 Kg contenant 0,06% de gestodène et 0, 12% d'estradiol, on procède de la manière suivante: Dans la cuve d'un mélangeur de type Koruma, on 10 ajoute sous vide de 800 mbars sans agiter 49700 g d'éthanol à 95%. Puis, par le dessus de la cuve, on ajoute 42 g de gestodène. Enfin, on ajoute, par le dessus de la cuve 84 g d'estradiol. On mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, 15 racleur à 40t/min, jusqu'à dissolution complète de l'estradiol et du gestodène. On ajoute 38374 g d'eau purifiée sous vide de 800 mbars et on mélange avec un racleur à 40 t/min. On ajoute, par le dessus 3500 g d'acide lactique et 20 on mélange pendant 10 minutes, turbine à 2000 t/min, racleur à 40t/min. On met le mélangeur sous vide à 120 mbars pendant 2 à 3 minutes. Ensuite, on arrête le vide puis on agite pendant 20 minutes avec le racleur à 40 t/min. 25 EXEMPLE 4: TESTS D'ABSORPTION PERCUTANEE IN VITRO D'UNE SOLUTION TRANSDERMIQUE SELON L'INVENTION L'absorption percutanée de l'estradiol 3H et l'effet de différents hydroxyacides ont été étudiés en cellules de diffusion type Franz in vitro. L'absorption percutanée in vitro a été étudiée quantitativement sur des biopsies de peau ventrale humaine dermatomée, placées dans une cellule de diffusion statique dite de Franz de 1,77 cm2, qui permet de mettre 5 au contact du derme un liquide de survie dans lequel sera dosé la substance absorbée à travers la peau. Le liquide de survie est constitué d'une solution de chlorure de sodium à 9 g/L additionnée de sérum albumine à 15 g/L. Les cellules sont placées sous l'atmosphère ambiante et 10 thermostatées à 370C. 10lu de préparation est appliquée sur toute la surface de l'épiderme circonscrite par le cylindre de verre. Au cours de l'expérience des prélèvements du liquide de survie sont effectués aux temps 2h, 4h, 6h, 8h et 24h. Pour chaque temps, le 15 liquide de survie prélevée est remplacé par du liquide neuf. L'estradiol (Diosynth, Pays- Bas) a été incorporé à 0,06% dans des solutions hydroalcooliques dont la teneur en éthanol absolu a varié entre 40% et 60% (p/p) en 20 fonction de la solubilité des substances étudiées. Les études ont été réalisées en présence d'un témoin correspondant à une solution hydroalcoolique d'estradiol à 0,06% contenant 50% d'alcool absolu, par comparaison avec des solutions comprenant en outre l'acide lactique 25 (Sigma, France), ou bien l'acide glycolique (Merck, France), ou bien l'acide éthylglycolique (Sigma, France)dans les proportions indiquées ci-après. Résultats L'acide lactique à 5% en solution hydroalcoolique à 30 50 % d'éthanol est capable d'augmenter significativement l'absorption percutanée de l'estradiol à 24 heures comparativement au témoin (13,80% 6,78% contre 5,50% + 1,76%) ainsi que les flux entre 8 et 24 heures. Les quantités d'estradiol retrouvées dans l'épiderme et le derme ne sont pas modifiées par les différents traitements, globalement elles représentent entre 22 % et 5 26% de la dose déposée. Cet effet promoteur de l'acide lactique est fonction de la concentration de ce dernier. L'addition d'acide glycolique (hydroxyacétique) à 5% dans une solution hydroalcoolique à 40% d'éthanol absolu augmente l'absorption percutanée comparativement au 10 témoin: 17,73% + 2,96% contre 6,96% 2,95% pour le témoin. Cet effet n'est pas du à la baisse de pH de la formulation entraînée par la présence de l'acide glycolique: en effet, une solution hydroalcoolique témoin dont le pH de la phase aqueuse a été ramené à 2,40 15 ne conduit pas à une modification de l'absorption. Les effets de l'acide glycolique sont fonction de la concentration de ce dernier dans la formulation. L'acide éthylglycolique à 5% augmente également significativement l'absorption cumulée à 24 heures de 20 l'estradiol comparativement au témoin(8,90% 1,29% contre 5,26% 1,26%). REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie transdermique ou transmuqueuse, comprenant: - au moins un progestatif, et/ou - au moins un oestrogène, - au moins un promoteur d'absorption percutanée qui est un hydroxyacide ou un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'hydroxyacide est un alphahydroxyacide, de préférence sélectionné dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, 15 l'acide malique, l'acide citrique, l'acide isocitrique, l'acide mandélique, l'acide benzylique, l'acide glycérique, l'acide tartronique, l'acide alphahydroxybutyrique, l'acide alphahydroxyoctanoique, l'acide pyruvique, l'acide éthylglycolique, l'acide salicylique, 20 l'acide bétahydroxybutyrique, l'acide aleuritique et l'acide tropique ainsi que leurs mélanges, et plus préférentiellement encore dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide éthylglycolique ainsi que leurs mélanges. 3. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans laquelle le(s) progestatif(s) est(sont) sélectionné(s) dans le groupe constitué par les progestatifs naturels et les progestatifs de type 1, 2 ou 3, de préférence les 30 progestatifs de type 3 et plus préférentiellement encore, parmi le norgestimate, le désogestrel, le 3cétodésogestrel, le gestodène, ainsi que leurs mélanges. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le(s) oestrogène(s) est(sont) sélectionné(s) dans le groupe constitué par les oestrogènes naturels: le 17-f 5 oestradiol, l'oestrone, les oestrogènes conjugués équins, l'estriol, les phytoestrogènes; par les oestrogènes seminaturels: le valérate d'oestradiol; ou bien par les oestrogènes synthétiques: l'éthinylestradiol, étant de préférence, le 17-1 estradiol. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la teneur en progestatif(s) est comprise entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,02% et 3%, et plus préférentiellement encore entre 0,03% et 1%, ces pourcentages étant exprimés 15 en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la teneur en oestrogène(s) est comprise entre 0,01% et 5%, de 20 préférence entre 0,02% et 3%, et plus préférentiellement encore entre 0, 03% et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 0lg de composition pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque 25 des revendications 1 à 6, dans laquelle la teneur en promoteur(s) d'absorption percutanée est comprise entre 0,1% et 20%, de préférence entre 0,2% et 10%, et plus préférentiellement encore entre 0, 5% et 5%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100lg 30 de composition pharmaceutique. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, se présentant sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une crème, d'une lotion, d'un spray, d'une pommade,, d'un aérosol ou d'un patch, de préférence sous la forme d'un gel. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque 5 des revendications 1 à 8, comprenant au moins un véhicule non aqueux, sélectionné de préférence parmi des composés volatils tels que l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle, étant de préférence l'éthanol et/ou l'isopropanol, et plus préférentiellement encore étant 10 l'éthanol. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle la teneur en véhicule non aqueux est comprise entre 10% et 90%, de préférence entre 20% et 80%, et plus préférentiellement encore entre 40% 15 et 70%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100g de composition pharmaceutique. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comprenant au moins un véhicule aqueux sélectionné dans le groupe constitué 20 par les solutions tampons alcalinisantes ou basiques telles une solution tampon phosphate telle que le phosphate de sodium dibasique ou monobasique, une solution tampon citrate telle que le citrate de sodium ou citrate de potassium, ou l'eau purifiée. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, dans laquelle la teneur en véhicule aqueux est comprise entre 1 % et 80%, de préférence entre 10 % et 70%, et plus préférentiellement encore entre 20% et 60%, ces pourcentages étant exprimés en poids par 30 rapport à lOOg de composition pharmaceutique. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 comprenant au moins un agent co-solvant tel que les polyols ou polyglycols comme par exemple le glycérol (ou glycérine), le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. 14. Composition selon la revendication 13 dans 5 laquelle la teneur en cosolvant est comprise entre 0,5% et 10%, de préférence entre 3% et 20%, et plus préférablement entre 4% et 10%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport à 100 g de composition pharmaceutique. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant au moins un agent gélifiant, sélectionné de préférence dans le groupe constitué par les carbomères, les dérivés cellulosiques, les poloxamères, les poloxamines. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle la teneur en gélifiant est comprise entre 0,2% et 30%, de préférence entre 0,5% et 10%, et plus préférentiellement encore entre 0,3% et 5%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport 20 à 10Og de composition pharmaceutique. 17. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 15 et 16, comprenant au moins un agent neutralisant. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, dans laquelle le rapport neutralisant/gélifiant est compris entre 10/1 et 0,1/1, de préférence entre 7/1 et 0,5/1, et plus préférentiellement encore entre 4/1 et 1/1. 19. Composition pharmaceutique selon l'une ou 30 l'autre des revendications 17 et 18, dans laquelle l'agent ou les agents neutralisant(s) est(sont) sélectionnée(s) dans le groupe constitué par la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de potassium, l'arginine, l'aminométhyle de propanol, et la trométhamine. 20. Composition pharmaceutique selon l'une 5 quelconque des revendications 1 à 19, présentant un pH compris entre 2 et 9, de préférence entre 3 et 7 et plus préférentiellement encore entre 3 et 6. 21. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'un gel selon 10 l'une quelconque des revendications 1 à 20, comprenant les étapes successives suivantes: * On réalise, sous agitation, une dissolution de la ou des progestatif(s) et/ou oestrogène(s) dans un mélange de véhicule non aqueux et de promoteur 15 d'absorption; ò On ajoute, sous agitation, le véhicule aqueux tels que de l'eau ou une solution tampon au mélange obtenu; ò Eventuellement on ajoute un agent cosolvant tel 20 que le propylèneglycol; * On incorpore ensuite au mélange et sous agitation un agent gélifiant; ò Eventuellement, on ajoute au mélange, sous agitation, un agent neutralisant. 22. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 ou préparé selon la revendication 21, pour la préparation d'un médicament pour application par voie transdermique ou transmuqueuse pour le traitement d'une condition 30 physiologique liée à un déficit oestroprogestatif. 23. Utilisation selon la revendication 22, dans laquelle la condition physiologique est sélectionnée dans le groupe constitué par: - les troubles du cycle ou perturbations de la régularité menstruelle, - le syndrome prémenstruel, - les mastodynies, - les kystes ovariens fonctionnels, - le syndrome de Mittelschmertz, O - la dysménorrhée.