Brevet FR2849030A1 — publié le 20040625

L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5yl)formamides de formule (I) Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides sont des intermédiaires importants pour la synthèse de dérivés nucléotidiques à activité antivirale. Plusieurs procédés de préparation des N-(2-amino- 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides ont été divulgués. Selon le brevet US 5,583,226, ces pyrimidinylformamides sont obtenus en réalisant tout d'abord une cyclisation à partir d'un aminomalonate et de la guanidine pour former la 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidine. Puis on transforme celle-ci avec un agent chlorant en 4,6-dichloro-N'-(diméthylamino-méthylène)pyrimidine-2,5-diamine. Par réaction de cette dernière avec un acide carboxylique en solution aqueuse on obtient les pyrimidinylformamides souhaités. Pour cette préparation, trois étapes sont par conséquent nécessaires et le rendement est médiocre. Selon le procédé décrit dans le brevet US 6,271,376, on fait réagir une 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine avec l'acide formique. Mais la sélectivité de cette préparation n'est pas bonne. Deux isomères sont obtenus en même temps : les N- (2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides et les N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamides. Des conditions particulières doivent alors être appliquées pour obtenir les isomères N-(2-amino-4,6- dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides en majorité. Ainsi selon l'exemple 2 du brevet cité, il faut ajouter de l'eau dans le milieu réactionnel puis le chauffer à 50 - 55 C et le maintenir à cette température pendant trois heures. Une distillation azéotropique avec du toluène est en plus nécessaire. Il existait par conséquent un besoin d'un procédé qui ne présente pas les inconvénients des procédés antérieurs et qui permette d'obtenir les N-(2-amino-4,6- dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides simplement, sélectivement et avec une pureté excellente. Conformément à la présente invention, on prépare les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène, en faisant réagir une 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II) dans laquelle X a la signification précédente ou un de ses sels, avec l'acide formique, en présence d'anhydride acétique. Les dérivés N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5yl)formamides souhaités sont de cette façon obtenus simplement, très rapidement et avec une excellente pureté notamment supérieure à 99 %. Les 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidines de formule (II) ou leurs sels, utilisés comme composés de départ sont des composés connus qui se trouvent dans le commerce ou qui se préparent selon des procédés connus tels que décrits par exemple dans le brevet US 6,271,376. Comme sels des 2,5-diamino-4,6-halogénopyrimidines, on peut notamment citer les halogénohydrates tels qu'en particulier les chlorhydrates et les bromohydrates. X dans les formules (I) et (II) représente de préférence un atome de chlore ou de brome et plus particulièrement un atome de chlore. En conséquence, le composé de départ choisi de préférence est la 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine. L'acide formique utilisée est en particulier un acide au moins à 98 %. De façon préférée, il est anhydre. La quantité d'acide formique ajoutée est au moins la quantité stoechiométrique. Généralement, on utilise de 5 volumes à 20 volumes (en litre), de préférence de 8 volumes à 15 volumes, d'acide formique par rapport au poids (en kg) de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de départ ou de son sel car l'acide formique sert aussi de solvant. Si un autre solvant est ajouté, une quantité plus faible peut être utilisée. Comme autres solvants, on peut citer l'acétonitrile et le toluène. On a trouvé que la présence d'anhydride acétique dans le milieu permet d'obtenir le dérivé N-(2-amino- 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide et non le dérivé N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamide. La réaction est de plus très rapide. Une quantité d'anhydride acétique supérieure ou égale à 0,80 mole par mole de 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine ou de son sel peut être utilisée. Généralement, on utilise de 1 mole à 2 mole d'anhydride acétique et de préférence de 1 mole à 1,5 mole par mole de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. La réaction est de préférence effectuée à une température de 0 à 20 C et en particulier de 5 à 15 C, plus particulièrement à une température de 5 à 10 C. La transformation s'effectue en un temps très court, qui dépend de la température. En général, le N- (2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide est obtenu en quelques minutes. La mise en oeuvre du procédé est généralement réalisée en mélangeant la 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine ou son sel avec l'acide formique puis l'anhydride acétique est ajouté, de préférence rapidement dans le milieu. Le N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide précipite. On l'isole alors facilement par des moyens classiques tels que par exemple par filtration. La pureté du produit déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) est excellente, souvent supérieure à 99 %. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple. 1 : Préparation du N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide (FADCP). Dans un tricol agité et refroidi par un bain de glace, on introduit 40 ml d'acide formique anhydre (1 mol) et 3,8 g de 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine (0,0212 mol). La température du milieu réactionnel est de 5 à 10 C. On ajoute ensuite, rapidement en environ 5 min, 3,42 g (0,033 mol, 1,5 éq) d'anhydride acétique en maintenant la température du milieu réactionnel entre 5 et 10 C. Après quelques minutes, un produit jaune pâle précipite. On continue à agiter le milieu à cette température pendant trente minutes. On effectue une analyse du milieu réactionnel par HPLC. On trouve qu'il est constitué par 92 % de FADCP et 5 % du composé de départ diformylé. La 2,5-diamino-4,6dichloropyrimidine a été complètement transformée. On isole le FADCP par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide à 60 C. On obtient ainsi 3 g de FADCP sous forme d'une poudre blanche (rendement 68 %). Sa pureté déterminée par HPLC est de 99,2 %. Exemplecomparatif 1 Préparation sans anhydride acétique. Dans un tricol agité, on introduit 40 ml d'acide formique anhydre (1 mol) et 3,8 g (0,0212 mol) de 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine. La réaction est très lente. On agite le mélange 16 heures à 20 C. On ajoute ensuite 35 ml de toluène et on refroidit le milieu à 0 - 5 C. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à 60 C. On obtient 2,5 g d'un composé (rendement environ 60 %) identifié par RMNIH comme étant le N-(5-amino-4,6dichloropyrimidin-2-yl)formamide. Revendications 1. Procédé de préparation des N-(2-amino-4,6- dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2,5diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II) dans laquelle X a la signification indiquée précédemment, ou un de ses sels, avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente le chlore. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé qu'on utilise de 0,80 à 2 moles d'anhydride acétique par mole de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 0 C à 20 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide formique est au moins à 98 %. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu' on utilise de 5 à 20 volumes d'acide formique par rapport au poids de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 5 C à 10 C.