Brevet FR2849852A1 — publié le 20040716

FORMES D'ONDANSETRON ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION. Arrière-plan de l'Invention La présente invention concerne des formes à l'état solide d'ondansétron base et des procédés pour préparer diverses formes. L'ondansétron est un agent présentant une activité pharmaceutique, couramment utilisé pour le traitement des nausées et des vomissements, en particulier quand ceux-ci sont associés à des traitements du cancer par chimiothérapie. Dans les compositions 10 commercialisées (vendues sous l'appellation ZOFRAN par Glaxo), l'ondansétron est utilisé sous forme de base libre dans des comprimés rapidement dissolubles et sous forme de sel chlorhydrate dans les compositions injectables, les comprimés pour administration par voie orale et les solutions à usage oral. Le nom chimique de l'ondansétron 15 est la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-((2méthyl- lH-imidazol- 1-yl)méthyl -4H-carbazol-4-one, et sa structure chimique est la suivante: O N/ \r N H3C N CH3 Comme la molécule d'ondansétron a un carbone optiquement actif, elle peut exister sous la forme de deux énantiomères différents ou sous la forme d'un de leurs mélanges, c'est-à-dire un racémate. Les deux énantiomères présentent une activité pharmaceutique, toutefois, seul le racémate est actuellement commercialisé. Le document DE 3502508 et le document correspondant US 4 695 578 décrivent londansétron et diverses autres 3- imidazoletétrahydrocarbazolones, comme étant utiles dans le traitement de la migraine et de troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Le brevet US 4 695 578 décrit plusieurs voies de synthèse pour préparer 30 l'ondansétron. Un exemple utilise une réaction de trans-amination telle que représentée ci-dessous: CH3 H 0 N N o N N CH - CH3 N CH3 N N I I CH3 CH3 dans laquelle une solution aqueuse de chlorhydrate de 3((diméthylamino)méthyl)- 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one est traitée avec du 2-méthylimidazole et chauffée au reflux pendant 5 vingt heures. Il est indiqué (Exemple 4) que l'ondansétron brut sous forme de base a un point de fusion maximal de 224 C alors que le produit recristallisé dans du méthanol a un point de fusion d'environ 231-232 C (Exemple 7) ou de 232-234 C (Exemple 8) avec décomposition. L'ondansétron base obtenu après traitement du mélange 10 réactionnel par chromatographie sur colonne donne un produit ayant un point de fusion de 228-229 C (Exemple 18). Mise à part la propriété concernant le point de fusion, qui diffère d'un exemple à un autre, peu d'informations sont données à propos du matériau à l'état solide. L'ondansétron base préparé par d'autres procédés présente divers 15 points de fusion, allant de 215 C jusqu'à 228,5 C. Par exemple: Point de fusion de l'ondansétron Brevet (maximal ou plage) EP 595111 / US 5478949 225 C EP 221629 / US 4957609 215 - 216 C EP 219929 / US 4739072 227,5 - 228,5 C Dans le document EP 595111 / US 5478949, il est indiqué que la pureté est de 97,6 %. Dans le document EP 221629 / US 4957609, il 20 est indiqué que l'ondansétron base contient 0,31 % en moles d'eau, ce qui correspond à 1,87 % en poids d'eau. Il apparaît de façon évidente que les données indiquées de points de fusion sont différentes et qu'il est difficile d'estimer la raison de ces variations. On sait en général que le point de fusion d'un matériau 25 solide peut être affecté par la pureté de la substance (les impuretés tendent à abaisser le point de fusion), et on sait aussi que la présence de traces de contaminants peut affecter la formation et les propriétés du réseau cristallin du composé solide, conduisant à des changements des formes cristallines et des propriétés à l'état solide (solubilité, couleur, 5 etc). Les aspects thermodynamiques et cinétiques associés aux conditions de formation à l'état solide (par exemple température de formation de cristal, vitesse de refroidissement, concentration et type du solvant, etc) peuvent aussi contribuer aux différences, puisqu'on peut isoler deux matériaux à l'état solide par des techniques différentes qui 10 vont être chimiquement identiques mais avoir des structures cristallines différentes. La structure cristalline de l'ondansétron base n'est indiquée dans aucun des brevets susmentionnés, et on ne sait donc pas bien si la variation du point de fusion est due aux impuretés, aux techniques de mesure, ou à une structure polymorphe. Il serait souhaitable d'identifier et d'isoler d'autres formes d'ondansétron. En outre, il serait souhaitable de disposer de procédés fiables pour produire l'ondansétron sous une ou plusieurs formes. Résumé de l'invention La présente invention se base sur la découverte de diverses 20 formes d'ondansétron et de procédés pour les préparer. Par conséquent, un premier aspect de l'invention concerne un ondansétron cristallin solide ayant au moins l'une des caractéristiques suivantes: un pic d'endothermie de fusion par DSC supérieur ou égal à 25 240'C; une quantité en traces d'une base ou d'un résidu de celle-ci comprenant un métal alcalin, une amine, un ammonium, ou un ion de ceux-ci; ou une teneur en eau de 1,3 à 1,5 % en poids. La forme solide d'ondansétron ayant un pic d'endothermie de fusion d'au moins 2400C, a typiquement un pic situé dans la plage allant de 2400C à 2550C, et de préférence a un premier pic d'endothermie de fusion situé dans la plage allant de 240'C à 2490C et fréquemment a un deuxième pic d'endothermie de fusion plus élevé, typiquement compris 35 entre 2490C et 2550C. L'ondansétron ayant une quantité en traces d'une base ou d'un résidu contient de préférence de 1 ppm à 1000 ppm de la base ou du résidu. La base ou le résidu est normalement introduit 4 2849852 dans la structure cristalline par un procédé de neutralisation, qui est décrit ci-après, bien que cela ne soit pas requis. De préférence, la base ou le résidu comprend du sodium ou un ion sodium. Les formes d'ondansétron peuvent être anhydres ou hydratées. Toutefois, une 5 forme préférée de forme solide cristalline d'ondansétron contient de 1,3 à 1,5 % en poids d'eau. Dans une substance pratiquement pure, ceci correspond à une forme hémi-hémihydratée. Un autre aspect de la présente invention concerne un ondansétron base cristallin ayant une pureté d'au moins 98 %, sous la 10 forme de particules ayant une granulométrie non supérieure à 200 micromètres. Une telle forme est utile pour préparer diverses formes posologiques pharmaceutiques. De préférence, les particules d'ondansétron ont une taille située dans la plage allant de 0,1 à 100 micromètres, mieux encore dans la plage allant de 0,1 à 63 15 micromètres. Un autre aspect de la présente invention concerne une composition comprenant l'une quelconque des formes ci-dessus d'ondansétron et un excipient acceptable en pharmacie. La composition est de préférence une forme posologique unitaire pour traiter les 20 nausées et/ou les vomissements. Un autre aspect encore de l'invention concerne un procédé, qui comprend la neutralisation d'un sel d'addition d'acide d'ondansétron pour libérer la base libre d'ondansétron; et la précipitation de la base libre d'ondansétron à partir d'un milieu liquide. De préférence, ce 25 procédé produit la forme I de l'ondansétron, comme décrit plus en détail ci-après. Un aspect additionnel de l'invention concerne un procédé qui comprend la dissolution de base libre d'ondansétron dans un solvant et la précipitation de la base libre dondansétron dissoute pour former de 30 l'ondansétron ayant un point de fusion supérieur à 240'C, tel que mesuré par DSC à 50C/min. De préférence, ce procédé produit la forme Il de l'ondansétron, comme décrit plus en détail ci-après. Brève Description des Dessins La Figure 1 montre une courbe de DSC pour le matériau de 3 5 l'Exemple 1. La Figure 2 montre un motif de XRPD pour le matériau de l' Exemple 1. La Figure 3 montre une courbe de DSC pour le matériau de l'Exemple 1 a. La Figure 4 montre un motif de XRPD pour le matériau de l'Exemple la. La Figure 5 montre une courte de DSC pour le matériau de l'Exemple 2. La Figure 6 montre un motif de XRPD pour le matériau de l'Exemple 2. La Figure 7 montre une courbe de DSC pour le matériau de 10 l'Exemple 3. La Figure 8 montre un motif de XRPD pour le matériau de l'Exemple 3. La présente invention se base sur la découverte que l'ondansétron base peut être isolé sous plusieurs formes à l'état solide. Ces formes 15 diffèrent de la ou des formes indiquées dans les brevets susmentionnés sous un ou plusieurs aspects. En général, les formes solides d'ondansétron de la présente invention peuvent être caractérisées par le point de fusion, les taux de traces de base ou de résidu, et/ou la teneur en eau. Une forme d'ondansétron a un pic d'endothermie de fusion, c'esta-dire un point de fusion, d'au moins 240 C, de préférence situé dans la plage allant de 240 C à 255 C. Pour les propos de la présente invention, on détermine le pic d'endothermie de fusion en utilisant un calorimètre différentiel à balayage (DSC) à une vitesse de chauffage de 5 C/min. De 25 préférence, l'ondansétron a deux pics d'endothermie de fusion, le premier pic d'endothermie de fusion apparaissant à une température de 240 C ou plus. Dans ce mode de réalisation, les deux pics apparaissent généralement dans la plage de température allant de 240 C à 255 C. Typiquement, le premier et le deuxième pics d'endothermie de fusion 30 sont situés dans les plages respectives allant de 240 C à 249 C et allant de 249 C à 255 C. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la forme solide d'ondansétron présente des pics d'endothermie de fusion à environ 244 C et 253 C. Une autre forme d'ondansétron peut être caractérisée par la 35 présence d'une quantité de l'état de traces d'une base ou d'un résidu de celle-ci, qui comprend un métal alcalin, une amine, un ammonium, ou un ion de ceuxci. La base ou son résidu est de préférence incorporée 6 2849852 dans la forme à l'état cristallin/solide de l'ondansétron comme résultat de la formation de l'ondansétron solide par un procédé de neutralisation mettant en jeu un sel d'addition d'acide d'ondansétron et une base. Ainsi, la base est de préférence suffisamment forte pour neutraliser un 5 sel d'addition d'acide d'ondansétron et par conséquent libérer la base libre d'ondansétron. Le résidu de la base se réfère à une partie d'une base, en particulier le ou les produits de post-neutralisation de celleci. Dans la forme d'ondansétron solide de ce mode de réalisation de la présente invention, peut être présent soit la base réelle, telle que 10 l'hydroxyde de sodium, soit un résidu de celle-ci tel qu'un ion sodium, par exemple un sel de sodium. De préférence, la base est une base contenant un métal alcalin, tout spécialement l'hydroxyde de sodium ou de potassium, plus préférablement l'hydroxyde de sodium. Typiquement, le résidu englobe tout ce qui est incorporé, c'est-à-dire un 15 sel comprenant un ion sodium, un ion potassium, etc. Une quantité "en traces", telle qu'utilisée ici, signifie jusqu'à l % en poids, de préférence de 0,1 ppm à 1500 ppm, et plus préférablement de 1 ppm à 1000 ppm. La base ou le résidu est généralement considéré comme ayant un effet sur la matrice cristalline et donc sur la structure cristalline. Par 20 conséquent, une quantité de la base ou du résidu changeant ou influençant le cristal constitue un mode de réalisation préféré. De façon surprenante, les formes solides d'ondansétron ayant une quantité en traces de la base ou du résidu susmentionné ont généralement une endothermie de fusion située dans la plage connue décrite ci-dessus, 25 c'est-à-dire aux alentours de 224 à 235"C. Deux formes spécifiques d'ondansétron sont appelées ici forme I et forme II. La forme I et la forme Il ont de nombreuses propriétés physiques différentes, par exemple dans une calorimétrie différentielle à balayage (DSC) ou une analyse de diffraction des rayons X par la 30 technique des poudres (XRPD), et peuvent donc être identifiées ou distinguées l'une de l'autre par une ou plusieurs propriétés. L'ondansétron de forme I présente un motif de pic XRPD qui correspond pratiquement à celui de la Figure 2. L'expression "correspond pratiquement" est destinée à couvrir des 35 variations/différences de courbe ou de motif que l'homme du métier pourrait ne pas interpréter comme représentant une différence de structure cristalline, mais plutôt comme des différences de technique, 7 2849852 de préparation des échantillons, etc. Par exemple, le motif XRPD représenté sur la Figure 4 correspond pratiquement au motif représenté sur la Figure 2, même s'ils ne sont pas identiques. La courbe de DSC présente une endothermie de fusion/dégradation abrupte unique ayant 5 un pic à environ 2240C-2340C; il y a certaines variations concernant la température de début et la température de pic. Un exemple d'un balayage DSC pour la forme I est représenté sur la Figure 1. Une analyse thermogravimétrique (TGA) révèle une dégradation thermique au- delà de 220'C-230'C. L'ondansétron de forme I est suffisamment stable au stockage à température ambiante et à température élevée. Il est sensible à une conversion en forme II, définie ci-dessous, induite par un solvant par mise en suspension dans certains solvants polaires, par exemple le méthanol ou l'eau, alors qu'il est inerte vis-à-vis d'un même traitement 15 au solvant ou de mise en suspension dans des solvants non polaires. L'ondansétron de forme II présente un motif de pic XRPD qui correspond pratiquement à celui de la Figure 6. De façon similaire, le motif de XRPD représenté sur la Figure 8 correspond pratiquement au motif représenté sur la Figure 6. La courbe de DSC présente un premier 20 pic d'endothermie de fusion à 240'C ou plus et typiquement comprend deux endothermies de fusion, habituellement se chevauchant. Typiquement, ces pics d'endothermie sont d'environ 2440C et 2530C, mais ils peuvent aussi être décalés vers des températures légèrement inférieures. Un exemple d'une courbe de DSC pour la forme II est 25 représenté sur la Figure 3. Une TGA révèle une dégradation thermique audelà de 240-250'C. La forme II est stable à la température ambiante quand elle est stockée dans un flacon fermé ; toutefois, on observe une conversion partielle en la forme I durant un stockage prolongé à 40'C/75 % 30 d'humidité relative (RH). La forme II est résistante à une conversion en la forme I induite par un solvant à la température ambiante. L'ondansétron base solide peut exister dans divers états d'hydratation. On peut obtenir une forme anhydre en séchant soigneusement le produit, de préférence sous vide, à température 35 élevée. Cette forme anhydre ne contient pas d'eau ou en contient des quantités négligeables (moins de 0, 5 %). Après stockage de la forme anhydre sous une humidité dépassant % HR, des hydrates peuvent se former. Une forme hydratée stable comprend 1,3-1,5 % d'eau, ce qui correspond à approximativement 0,25 équivalent molaire d'eau (un hémi-hémihydrate). Par conséquent, une autre forme d'ondansétron de la présente invention est un ondansétron 5 hydraté comprenant de l'ondansétron et de l'eau, o la quantité d'eau par rapport à londansétron est située dans la plage allant de 0,23 à 0,27 mole, plus préférablement de 0,24 à 0,26 mole, par mole d'ondansétron. L'exposition de cette forme ou du produit anhydre à une plus forte humidité (70 % HR) conduit à un produit ayant une teneur en 10 eau d'environ 3 %, ce qui correspond à un hémihydrate (0,5 équivalent molaire d'eau). Une exposition à une humidité extrême, d'environ 90 % ou plus, conduit à une forme monohydratée ayant environ 5 % d'eau. La forme hydratée la plus utile de l'ondansétron base est l'hémihémihydrate puisqu'il se forme dans la plupart des conditions de 15 précipitation et est stable. Les formes I et II ci-dessus sont de préférence des hydrates contenant 1,3-1,5 % d'eau. Les formes d'ondansétron solides de la présente invention peuvent être formées par précipitation. Un procédé comprend la neutralisation d'un sel d'addition d'acide d'ondansétron pour former la 20 base libre d'ondansétron et la précipitation de la base libre, et on l'appelle ici quelquefois "procédé de neutralisation". Ce procédé est généralement avantageux pour former l'ondansétron de forme I. Les sels d'addition d'acide d'ondansétron comprennent les chlorhydrate, bromhydrate, maléate, tartrate, mésylate et tosylate, mais sans s'y 25 limiter. Pour mettre en oeuvre la neutralisation, on peut utiliser n'importe quelle base convenable, par exemple NaOH, KOH, des amines, l'hydroxyde d'ammonium, etc, pour convertir le sel acide d'ondansétron en base libre d'ondansétron. Dans un premier procédé de neutralisation, le système solvant est 30 monophasique, c'est-à-dire qu'il comprend un seul solvant ou un mélange de solvants mutuellement miscibles, dans lequel l'ondansétron base résultant n'est que faiblement soluble et peut donc précipiter et être séparé du liquide restant. Avantageusement, le système solvant est sélectionné de façon que le sel d'ondansétron de départ et la base de 35 neutralisation soient solubles dans le système solvant, au moins à température élevée, bien que cela ne soit pas requis, c'est-à-dire qu'une suspension de sel d'addition d'acide d'ondansétron puisse être utilisée dans le système solvant monophasique. En outre, le système solvant devrait avantageusement dissoudre également le co-produit de la réaction, c'est-à-dire le sel de la base neutralisante avec l'anion acide, de façon que l'ondansétron base précipite en étant exempt de ce co5 produit. Le solvant devrait aussi de préférence dissoudre les sousproduits et les impuretés, en particulier les impuretés colorées, qui sont éventuellement présents dans le sel d'ondansétron de départ. Des systèmes solvants convenables comprennent l'eau et les mélanges d'eau avec des solvants organiques miscibles avec l'eau tels 10 qu'un alcool aliphatique inférieur en Ci à C6 (méthanol, éthanol), une cétone aliphatique en Ci à C6 (acétone, méthylisobutylcétone) ou un éther cyclique en C3 à C6 (dioxane, tétrahydrofurane). Dans un mode avantageux, le sel d'ondansétron est mis en solution ou en suspension dans une partie du système solvant, et une solution ou suspension de 15 la base neutralisante dans une autre partie du système solvant y est ajoutée par portions jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Les compositions des deux parties du système solvant peuvent être identiques ou différentes. On peut surveiller l'achèvement de la réaction de neutralisation par exemple en mesurant le pH, dont la valeur 20 optimale est d'environ 6 à environ 9, plus préférablement de 8-9. La précipitation de la base libre d'ondansétron à partir du système solvant monophasique, c'est-à-dire d'un milieu liquide, peut être spontanée ou peut être induite, par exemple par réduction de la température du solvant ou par réduction du volume de la solution. Ceci 25 dépend de la nature et de la quantité du système solvant, et on peut aisément trouver le mode de précipitation approprié par un ensemble ordinaire d'expériences. La température de mise en contact peut être la température ambiante, mais, avantageusement, le mélange réactionnel peut aussi être chauffé, éventuellement jusqu'au reflux, et ensuite 30 refroidi après achèvement de la réaction. De cette façon, on peut former un précipité plus facile à filtrer. Dans une autre variante, une partie additionnelle du système solvant, un contre-solvant, est ajoutée après achèvement de la réaction de neutralisation. Le contre-solvant, qui est un solvant dans lequel l'ondansétron base est insoluble, facilite la 35 précipitation en initiant la précipitation, en augmentant le rendement de la précipitation, ou les deux. Dans le deuxième mode du procédé de neutralisation, le système solvant est biphasique. La réaction de neutralisation se déroule dans une première phase essentiellement aqueuse et le produit de la réaction est extrait dans la deuxième phase, qui est non-miscible avec la première phase, tandis que le reste des réactifs et le sel co-produit 5 restent dans la première phase. Après séparation des phases, l'ondansétron base est précipité hors de la solution dans la deuxième phase comme décrit cidessus. Ainsi, le "milieu liquide" à partir duquel précipite la base libre d'ondansétron libérée peut être le même milieu liquide que celui dans 10 lequel se déroule la réaction de neutralisation, un système solvant modifié, par exemple o un ou plusieurs solvants sont retirés ou un ou plusieurs contre-solvants sont ajoutés, etc, après neutralisation, ou bien un système solvant entièrement différent tel qu'un système solvant biphasique comme décrit ci-dessus. Le procédé de neutralisation convient pour produire de l'ondansétron cristallin solide ayant une quantité en traces d'une base ou d'un résidu, comme décrit ci-dessus, et/ou pour produire l'ondansétron de forme I. Pour produire l'ondansétron de forme I, un procédé préféré met en jeu un système monophasique comprenant un 20 mélange d'eau et d'éthanol dans lequel on utilise du chlorhydrate d'ondansétron en tant que sel d'addition d'acide. On peut aussi former des formes solides d'ondansétron en précipitant de l'ondansétron base dissous. En particulier, on dissout l'ondansétron base, sous forme de produit brut isolé, dans un solvant 25 convenable, typiquement à température élevée, puis on précipite l'ondansétron à partir de la solution sous une forme solide d'ondansétron ayant un point de fusion, mesuré par DSC, supérieur à 240'C. Ce point de fusion se réfère à la première endothermie de fusion dans l'analyse DSC. On peut obtenir une "dissolution" de l'ondansétron 30 en achevant une synthèse d'ondansétron conduisant à la formation d'ondansétron dissous dans le solvant ainsi qu'en dissolvant de l'ondansétron base solide dans un solvant. Des solvants convenables comprennent le méthanol, l'éthanol, le chloroforme ou des mélanges d'acétate d'éthyle/méthanol. La solution d'ondansétron peut 35 éventuellement être traitée ou mise en contact avec un matériau d'adsorption convenable, tel que du charbon activé, filtrée et refroidie. Le traitement est de préférence mis en oeuvre alors que la solution est chaude, c'est-à-dire au-dessus de 40'C. L'ondansétron base précipite après refroidissement et est séparé par des procédés conventionnels tels qu'une filtration ou une centrifugation, et séché. Typiquement, cette forme est l'ondansétron de forme Il, en particulier quand le produit 5 cristallin se sépare de la solution à une température élevée, d'environ 40'C ou plus. On l'obtient aussi par une précipitation comprenant la mise en contact d'une solution d'ondansétron base brut dans un solvant, par exemple dans du méthanol, avec un contre-solvant tel que le n-heptane ou l'eau à la température ambiante ou à une température 10 plus basse. Ce procédé est également utile pour éliminer les impuretés colorées dans l'ondansétron isolé et/ou brut, en particulier quand il est mis en contact avec du charbon activé. Bien que chacun des procédés de précipitation ci-dessus, éventuellement répété une ou plusieurs fois, puisse donner un 15 ondansétron base purifié ou pratiquement pur, on a découvert que le procédé de conversion d'ondansétron base en un sel et de re-conversion du sel de nouveau en ondansétron base précipité (un procédé "base-selbase") constitue un outil efficace pour purifier londansétron base original. En particulier, on peut éliminer de cette façon des impuretés 20 résistantes à la purification par cristallisation, par exemple des impuretés colorées. On peut utiliser londansétron base brut ou purifié pour le convertir en un sel d'addition d'acide convenable par un procédé employant un contact de l'ondansétron base avec un acide correspondant dans un solvant convenable. Le sel peut être isolé à l'état 25 solide. Un sel préféré est le chlorhydrate d'ondansétron. Une fois que le sel est formé, on peut utiliser le procédé de neutralisation décrit cidessus pour re-former l'ondansétron base sous forme solide. Dans tous les procédés de précipitation ci-dessus, on peut séparer le précipité solide de la solution par des techniques 30 conventionnelles, telles qu'une filtration, et généralement on le sèche. Les procédés de précipitation ci-dessus sont aussi utiles pour produire de l'ondansétron pratiquement pur sous forme cristalline solide. A savoir, on peut former, par n'importe lequel des procédés, de l'ondansétron ayant une pureté d'au moins 98 %, de préférence d'au 35 moins 99 %, plus préférablement d'au moins 99,5 %, et même d'au moins 99,9 %. Ce degré de pureté est avantageux par lui-même, puisque l'ondansétron est destiné à être utilisé en tant que substance pharmaceutique. On a en outre découvert que l'ondansétron base ayant une granulométrie inférieure à 200 micromètres (ci-après "ondansétron microcristallin") convient mieux dans la préparation de formulations 5 pharmaceutiques. Pour la préparation de compositions liquides, l'ondansétron microcristallin se dissout plus rapidement dans le milieu liquide. Pour la préparation de formulations solides, l'ondansétron microcristallin produit des compositions plus homogènes même quand on utilise des procédés qui n'emploient pas de solvants pour 10 l'homogénéisation. En outre, l'ondansétron microcristallin se libère plus rapidement de la composition de comprimé. Les granulométries préférées de l'ondansétron base microcristallin à utiliser dans des formes posologiques pharmaceutiques finales sont situées dans la plage allant de 0,1 à 200, 15 mieux encore de 0,1 à 100, plus particulièrement de 0,1 à 63,um. Au moins 99 % de la totalité des particules d'ondansétron devraient se trouver à l'intérieur de ces plages. Dans certains modes de réalisation, les particules font moins de 20 micromètres, de préférence moins de 10 micromètres, par exemple, une population o 90 % des particules ont 20 une taille de 2 micromètres ou moins. Une population d'ondansétron base représentative satisfait aux critères suivants: 250 Mm 63 um D (10) D (50) D (90) % 100 % 0,5,m 0,8 Pm 1,6 pm 2 2 Mesuré dans de l'air par diffraction de laser. Un avantage du procédé de neutralisation ci-dessus est que ce procédé permet de produire de l'ondansétron base solide ayant les granulométries définies ci-dessus comme étant "microcristallines". La granulométrie du produit précipité peut être contrôlée par exemple par le schéma de température, la nature du solvant, la concentration de la 30 solution, etc. On peut trouver les conditions de production appropriées au moyen d'un ensemble ordinaire d'expériences. L'ondansétron base microcristallin peut être formé par cristallisation d'un ondansétron base brut à partir d'un solvant également. En particulier, on peut le former en mélangeant une solution 35 chaude d'ondansétron base avec un contre-solvant froid, de façon que la température de contact soit de 20'C ou moins, ou en refroidissant rapidement une solution sursaturée d'ondansétron base. En outre, on peut former le produit microcristallin en réalisant la précipitation ou la cristallisation dans un bain ultrasonique. On peut 5 aussi obtenir l'ondansétron base ayant la petite dimension de particule souhaitée par micronisation dans un équipement de micronisation convenableconnu dans la technique, éventuellement en combinaison avec un tamisage. L'ondansétron base, de préférence l'ondansétron microcristallin, 10 peut être formulé en diverses compositions pharmaceutiques. En général, une composition pharmaceutique, ou un précurseur de celle-ci, comprend l'une quelconque des formes d'ondansétron base mentionnées ci-dessus, y compris l'ondansétron base connu ayant la pureté ou la granulométrie indiquée cidessus, avec un excipient 15 acceptable en pharmacie. L'excipient acceptable en pharmacie n'est pas particulièrement limité et comprend des excipients solides ainsi que liquides et englobe tous les excipients (catégories et composés) mentionnés ci-après à propos des divers modes de réalisation de compositions. La composition peut être formulée pour une administration par voie parentérale, une administration par voie orale, une administration par voie rectale, une administration par voie transdermique, et analogue. Les compositions pour administration par voie orale peuvent être solides ou liquides. Les compositions liquides pour administration par voie parentérale (formulations injectables) peuvent être préparées à partir de l'ondansétron base, en particulier à partir de la base microcristalline, par dissolution. On peut avantageusement effectuer la dissolution en mettant la base en suspension dans de l'au, et en ajoutant un acide 30 acceptable en pharmacie et convenable qui forme un sel soluble. Un acide convenable est l'acide chlorhydrique. L'acide est de préférence utilisé en une quantité équimolaire. Le pH de la solution obtenue peut être d à un excès d'un acide ou d'une base acceptable en pharmacie. La plage de pH préférée est d'environ 3-5. En outre, la composition peut 35 comprendre un système tampon convenable pour préserver la plage de pH choisie. Un exemple du système tampon est un tampon citrate, c'est-à-dire un mélange d'acide citrique et de citrate de sodium. De plus, la solution peut comprendre un agent d'isotonicité et/ou un conservateur. Une concentration convenable d'ondansétron dans la solution liquide va de 0,1 à 10 mg/ml, de préférence de 2-4 mg/ml. Les compositions liquides pour administration par voie orale 5 peuvent être préparées par exemple comme décrit dans le document WO 96/15786, dans la mesure o l'ondansétron base microcristallin est l'ingrédient actif et la solution comprend aussi un équivalent molaire d'un acide acceptable en pharmacie. De préférence, les formes posologiques pharmaceutiques 10 formulées à partir des compositions de l'invention comprennent une dose unitaire d'ondansétron, c'est-à-dire la quantité d'ondansétron efficace, du point de vue thérapeutique, pour une administration de dose unique. La quantité préférée de l'ondansétron base dans la dose unitaire est de 0,1 à 150 mg, de préférence de 1, 2, 4, 8, 16 ou 24 mg. 15 La dose unitaire sous forme de comprimé constitue avantageusement un comprimé mais elle peut aussi être représentée par un comprimé divisé ou un ou plusieurs comprimés plus petits (mini-comprimés) administrés en même temps. Dans ce dernier cas, plusieurs comprimés plus petits peuvent être avantageusement introduits dans une capsule 20 de gélatine pour former une dose unitaire. La dose unitaire de pastilles dans une capsule est avantageusement contenue dans une seule capsule. La dose unitaire de la solution injectable est avantageusement un flacon. Les solutions pour administration par voie orale sont de préférence conditionnées dans un conditionnement de doses multiples, 25 la dose unitaire étant prise au moyen d'un récipient de mesure. Les compositions solides pour administration par voie orale peuvent présenter une libération rapide, normale ou prolongée de la substance active à partir de la composition. Les compositions pharmaceutiques solides comprenant de l'ondansétron base 30 microcristallin sont de préférence formulées en comprimés à libération immédiate normale. Les formes préférées des comprimés sont des comprimés désintégrables. Les comprimés peuvent comprendre des ingrédients inactifs convenables, c'està-dire des excipients, tels qu'un ou plusieurs charges/diluants, liants, désintégrants, tensioactifs, 35 lubrifiants, etc. Ils peuvent être produits par n'importe quelle technique standard de fabrication de comprimé, par exemple par granulation à l'état humide, granulation à sec ou compression directe. 1 5 Les procédés de fabrication de comprimé qui n'emploient pas de solvant ("procédés à sec") sont préférables et le caractère microcristallin de la substance active assure une excellente homogénéité du mélange et de bonnes propriétés physiques pour la formation de comprimé. Le mode opératoire de granulation à sec comprend le mélange des excipients solides (à l'exception des lubrifiants), le compactage du mélange dans un compacteur (par exemple un compacteur à rouleau), le broyage de la masse compactée, le tamisage des granules broyés, le mélange avec un lubrifiant et la compression du mélange en 10 comprimés. Le mode opératoire de compression directe comprend le mélange des excipients solides et la compression en comprimés du mélange uniforme. L'ondansétron base peut aussi être formulé par granulation à 15 l'état fondu, c'est-à-dire par combinaison de londansétron avec un excipient fonctionnel fusible (par exemple le béhénate de glycéryle), après quoi, lors du chauffage, un granulat est formé dans un équipement convenable. Les granules peuvent être compressés en comprimés, éventuellement avec l'addition d'autres excipients tels qu'un 20 lubrifiant. En général, la quantité de londansétron base dans un comprimé est de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 5 %, par rapport au poids total du comprimé. L'ondansétron base peut aussi être mélangé dans des 25 compositions qui conviennent pour être formulées en pastilles par des techniques de pastillage connues. Une pluralité de pastilles d'ondansétron base constituant la dose unique d'ondansétron peuvent être encapsulées dans des capsules faites en un matériau acceptable en pharmacie, tel que la gélatine dure. Dans un autre mode, une pluralité 30 de pastilles peuvent être compressées conjointement avec des liants et désintégrants convenables pour former un comprimé désintégrable qui, une fois ingéré, se décompose et libère les pastilles. Dans encore un autre mode, la pluralité de pastilles peut être placée dans un sachet. De préférence, les compositions solides à usage oral comprenant 35 de londansétron base ont le profil de libération suivant: plus de 60 % de la substance active sont libérés en 30 minutes, tout spécialement en 15 minutes, quand on effectue la mesure au moyen d'un procédé à palette de Ph.Eur à 50 t/min dans du HCl 0,01 M dans un récipient normal. En variante, on obtient les mêmes résultats de libération quand on effectue la mesure dans un récipient pointu conformément à Van Kel. Pour ces comprimés, convient en particulier l'ondansétron microcristallin, tel que défini ci-dessus. Les comprimés ou pastilles peuvent être enrobés par un enrobage convenable, qui peut être un enrobage pelliculaire (soluble dans l'environnement stomacal) ou un enrobage entérique (insoluble dans l'environnement stomacal). En particulier, l'ondansétron microcristallin peut être formulé en comprimés rapidement désintégrables, par exemple en comprimés tels que décrits dans le brevet US 6 063 802. L'invention va être davantage expliquée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple l Procédé pour préparer de l'ondansétron base par neutralisation (Forme I) On dissout 680 g de chlorhydrate d'ondansétron dihydraté dans 4000 ml d'éthanol au reflux. On ajoute une solution de 82 g de NaOH 20 dans 1000 ml d'eau. Il se forme un solide. On ajoute 3000 ml d'eau et on ramène le mélange à la température ambiante. On chasse le solide par filtration et on le lave avec 2 x 500 ml d'eau. On sèche le solide à 50'C sous vide pendant 2 jours. Le produit présente la courbe de DSC représentée sur la Figure 1 et le motif de XRPD de la Figure 2. 25 Rendement: 527 g (96 %). Exemple lA Ondansétron base par neutralisation On met 80 g de chlorhydrate d'ondansétron dihydraté en suspension dans 500 ml d'éthanol et on chauffe au reflux jusqu'à 30 obtention d'une solution limpide. On ajoute à cette solution 250 ml d'une solution 1 M de NaOH. Durant l'addition, un solide commence à se former. On ajoute 250 ml d'eau et on ramène lentement le mélange à la température ambiante. On refroidit le mélange à 10-15'C et on chasse le solide par filtration. On lave le solide avec 2 x 200 ml d'eau. 35 Après séchage dans un four sous vide à 40'C pendant 3 jours, on obtient 59,3 g d'un solide blanc. Le produit présente la courbe de DSC représentée sur la Figure 3 et le motif de XRPD de la Figure 4. Rendement: 59,3 g (92 %). Exemple 2 Ondansétron base de Forme II On transfère 3,3 grammes d'ondansétron base et 60 ml de méthanol dans un flacon en verre à 3 cols de 100 ml. On porte la suspension au reflux pendant environ 10 minutes et ensuite on ajoute à la suspension 20 ml de méthanol. On porte de nouveau la suspension au reflux. Après avoir ajouté encore 17 ml de méthanol, on maintient le 10 reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide. On laisse la solution dans le bain d'huile et on la laisse refroidir sous agitation. Durant le refroidissement, on mesure la température, et on observe une vitesse de refroidissement d'environ 1'C/ 1,5 minute. Une cristallisation rapide d'aiguilles fines, agglomérées en flocs, se produit à T = 53'C. On 15 poursuit le mode opératoire de refroidissement jusqu'à environ 31'C. On chasse les cristaux par filtration sur un filtre en verre p3 et on les lave au méthanol. On sèche l'échantillon à la température ambiante sous vide jusqu'au lendemain. Le rendement est de 2,41 g (environ 73 %) d'ondansétron base de forme II. Le produit présente la courbe de 20 DSC représentée sur la Figure 5 et le motif de XRPD de la Figure 6. Exemple 3 Ondansétron base de Forme Il On transfère 3,3 grammes d'ondansétron base et 110 ml de méthanol dans un flacon en verre à 3 cols de 250 ml. On chauffe 25 lentement la suspension au reflux dans un bain d'huile et on l'agite avec un agitateur magnétique et un dispositif agitateur. Le solide se dissout lentement en l'espace de 30 minutes. On chasse ensuite la solution encore chaude par filtration sur un filtre en verre p3 dans un flacon à fond rond de 250 ml. Durant la filtration, quelques cristaux de 30 solide apparaissent. A la solution filtrée, on ajoute 5 ml de méthanol pour compenser une évaporation possible du solvant durant la filtration. On agite la solution et on la porte au reflux pendant environ 15 minutes. Puis on refroidit lentement la solution en abaissant par étapes la température 35 du bain d'huile. Une cristallisation complète est effectuée au bout de 2,5 heures (formation d'un gâteau blanc). On ajoute 5 ml de méthanol au contenu du flacon. On agite la suspension et on la porte au reflux pendant 30 minutes. On refroidit ensuite lentement la solution limpide obtenue en refroidissant le bain d'huile. Quand le reflux de la solution s'est arrêté, on ajoute quelques mg d'ondansétron de forme Il servant de germe. Puis on refroidit la solution de quelques degrés de plus. Après 5 environ 10 minutes, de fines particules apparaissent, et on refroidit la solution de quelques degrés de plus. Après 10 minutes supplémentaires, une cristallisation d'aiguilles fines s'est produite, lesquelles s'agglomèrent bientôt en flocs. Une cristallisation prolongée se déroule en l'espace de 40 minutes. Puis on chasse les cristaux par 10 filtration sur un filtre en verre p3 et on les lave au méthanol. On sèche l'échantillon à la température ambiante sous vide jusqu'au lendemain. Le rendement est de 2,41 g (environ 73 %) de forme Il. Le produit présente la courbe de DSC représentée sur la Figure 7 et le motif de XRPD de la Figure 8. Tableau des pics des signaux les plus prononcés d'après les motifs de XRPD ci-dessus Ex. la: Forme I 7,25 10,90 11,21 13,24 14,73 15,42 16,46 17,35 24,74 25,37 Ex. 1: Forme I 7,25 10,92 11,26 13,28 14,72 15,43 16,46 17,24 24,76 25,35 Ex. 3: Forme II 5,57 7,35 10,83 11,06 -13,12 13,36 13,67 14,83 15,32 16,55 17,45 24,65 24,96 25,86 Exemple 4 Solution injectable d'ondansétron base (à 2 mg/ml) Ingrédient actif par ml Ondansétron base Excipients Acide citrique monohydraté Citrate de sodium dihydraté Chlorure de sodium Solution 1 M d'acide chlorhydrique Solution 1 M d'acide chlorhydrique 10 Solution 1 M d'hydroxyde de sodium Azote/Argon Eau pour injections Procédé pour préparer des compositions injectables 2,00 mg 0,5 mg 0,25 mg 9,0 mg 6,8 gl pour pH 3-5 pour pH 3-5 q.s. pour 1,0 ml q.s. q.s. On utilise divers ordres pour mélanger les composants lors de la 15 formulation de la solution. Dans les formulations, on ajuste le pH avec du HCl ou du NaOH à la valeur souhaitée avant d'ajouter la dernière quantité d'eau. Variante Ordre de mélange A a) 80 % d'eau, acide citrique, citrate, NaCl b) ondansétron base c) HC1 d) 20 % d'eau B a) 80 % d'eau, HCl b) ondansétron base c) acide citrique, citrate, NaCI d) 20 % d'eau C a) 80 % d'eau, acide citrique, citrate, NaCl b) HC1 c) ondansétron base d) eau D a) 80 % d'eau, HC1, acide citrique b) ondansétron base c) citrate, NaCl d) eau Exemple 5 Comprimés d'ondansétron base Composition pour 1 g de coeur de comprimé: Ondansétron base Lactose anhydre Cellulose microcristalline Amidon de mas prégélatinifié Stéarate de magnésium Procédé 32 mg 665 mg 250 mg 50 mg 5 mg 1. On tamise l'ondansétron base à travers un tamis de 500 grm 10 et on tamise les excipients à travers un tamis de 850 pm. 2. On mélange l'ondansétron base avec la moitié de la quantité de lactose pendant 5 minutes dans un mélangeur à chute libre. 3. On ajoute la partie restante du lactose et on mélange pendant encore 5 minutes. 4. On ajoute la MCC et l'amidon de mas prégélatinifié et on mélange pendant 15 minutes. 5. On ajoute le stéarate de Mg et on mélange pendant 3 minutes. 6. On presse des comprimés contenant 4 mg en utilisant une 20 presse excentrique Korsch EK0. Exemple 6 Comprimés d'ondansétron base Composition pour 1 g de coeur de comprimé: Ondansétron base 25 Lactose anhydre Cellulose microcristalline Amidon de mas prégélatinifié Stéarate de magnésium Talc Procédé 32 mg 657 mg 251 mg 50 mg 5 mg 5 mg 1. On tamise l'ondansétron base à travers un tamis de 500 pm et on tamise les excipients à travers un tamis de 850 pm. 2. On mélange l'ondansétron base avec la moitié de la quantité de lactose pendant 5 minutes dans un mélangeur à chute libre. 3. On ajoute la partie restante du lactose et on mélange pendant encore 5 minutes. 4. On ajoute la MCC et l'amidon de mas prégélatinifié et on mélange pendant 15 minutes. 5. On ajoute le stéarate de Mg et le talc et on mélange pendant 3 minutes. 6. On presse des comprimés contenant 4 mg et 8 mg en utilisant une presse excentrique Korsch EK0. Exemple 7 Comprimés d'ondansétron Composition pour 1 g de coeur de comprimé Ondansétron base 32 mg Lactose anhydre 683 mg Cellulose microcristalline 260 mg Glycolate d'amidon sodique 20 mg Stéarate de magnésium 5 mg Procédé 1. On tamise l'ondansétron base à travers un tamis de 500 pm et on tamise les excipients à travers un tamis de 850 prm. 2. On mélange l'ondansétron base avec la moitié de la quantité de lactose pendant 5 minutes dans un mélangeur à chute libre. 3. On ajoute la partie restante du lactose et on mélange 20 pendant encore 5 minutes. 4. On ajoute la MCC et le glycolate d'amidon sodique et on mélange pendant 15 minutes. 5. On ajoute le stéarate de Mg et on mélange pendant 3 minutes. 6. On presse des comprimés contenant 4 mg et 8 mg en utilisant une presse excentrique Korsch EK0. Exemple 8 Comprimés d'ondansétron Composition pour 1 g de coeur de comprimé Ondansétron base 32 mg Lactose anhydre 683 mg Cellulose microcristalline 250 mg Glycolate d'amidon sodique 20 mg Stéarate de magnésium 5 mg Talc 10 mg Procédé 1. On mélange l'ondansétron base et un quart de la quantité 22 2849852 de lactose pendant 5 minutes dans un mélangeur à tourbillon et on tamise le mélange préalable à travers un tamis de 500 jum. 2. On transfère le mélange préalable tamisé dans le mélangeur à tourbillon. On tamise (500 Mm) et on ajoute un quart du lactose et on mélange pendant 5 minutes. 3. On transfère le mélange dans un mélangeur à chute libre. On tamise (500 pm) et on ajoute la partie restante du lactose et on mélange pendant 5 minutes. 4. On tamise (500 Hum) et on ajoute la MCC et le SSG et on 10 mélange pendant 15 minutes. 5. On tamise (500 ium), on ajoute le stéarate de magnésium et le talc, et on mélange pendant 3 minutes. 6. On presse des comprimés contenant 8 mg en utilisant une presse excentrique Korsch EKO. L'invention ayant été décrite, il apparaîtra de façon évidente à l'homme du métier que d'autres changements et modifications de la version actuelle des concepts et des modes de réalisation décrits ici peuvent aisément être effectués ou peuvent être tirés de la mise en pratique de l'invention, sans s'écarter de l'esprit et du cadre de 20 l'invention. 23) 2849852 REVENDICATIONS 1. Ondansétron cristallin solide caractérisé en ce qu'il a au moins l'une des caractéristiques suivantes: un pic d'endothermie de fusion supérieur ou égal à 240 C; une quantité en traces d'une base ou d'un résidu de celle-ci comprenant un métal alcalin, une amine, un ammonium ou un ion de ceux-ci; ou une teneur en eau de 1,3 à 1,5 % en poids. 2. Ondansétron selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 ledit ondansétron a un premier pic d'endothermie de fusion supérieur ou égal à 240 C. 3. Ondansétron selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il a un premier pic d'endothermie de fusion situé dans la plage allant de 240 C à 249 C. 4. Ondansétron selon les revendications 1-3, caractérisé en ce qu'il a deux pics d'endothermie de fusion. 5. Ondansétron selon la revendication 4, caractérisé en ce que les deux dits pics d'endothermie de fusion sont à une température supérieure ou égale à 240 C. 6. Ondansétron selon la revendication 5, caractérisé en ce que les deux dits pics d'endothermie de fusion apparaissent dans la plage allant de 240 C à 255 C. 7. Ondansétron selon la revendication 5, caractérisé en ce que le deuxième pic d'endothermie de fusion apparaît à une température 25 située dans la plage allant de 249 C à 255 C. 8. Ondansétron selon les revendications 1-7, caractérisé en ce qu'il s'agit d'ondansétron de Forme II. 9. Ondansétron selon les revendications 1-8, caractérisé en ce qu'il peut être obtenu par précipitation dudit ondansétron cristallin 30 solide à partir d'une solution à une température supérieure ou égale à 40 C. 10. Ondansétron selon les revendications 1-9, caractérisé en ce que ledit ondansétron a un motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres qui correspond pratiquement à la Figure 6. 11. Ondansétron selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit ondansétron contient une quantité en traces d'une base ou d'un résidu de celle-ci qui comprend un métal alcalin, une amine, un ammonium, ou un ion de ceux-ci. 12. Ondansétron selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit résidu ou ladite base est présent en une quantité de 1 ppm à 1000 ppm. 13. Ondansétron selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que ledit résidu ou base comprend un ion d'un métal alcalin. 14. Ondansétron selon les revendications 11-13, caractérisé en ce que ledit métal alcalin est le sodium. 15. Ondansétron selon les revendications 1 ou 11-14, caractérisé 10 en ce qu'il s'agit de l'ondansétron de Forme I. 16. Ondansétron selon les revendications 1 ou 11-15, caractérisé en ce que ledit ondansétron peut être obtenu par neutralisation d'un sel d'addition d'acide d'ondansétron avec une base et précipitation dudit ondansétron de Forme I. 17. Ondansétron selon les revendications 1 ou 11-16, caractérisé en ce que ledit ondansétron a un motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres qui correspond pratiquement à la Figure 2. 18. Ondansétron selon les revendications 1-17, caractérisé en ce que ledit ondansétron est un hydrate. 19. Ondansétron selon les revendications 1-18 comprenant de l'ondansétron et de l'eau, caractérisé en ce que la quantité d'eau par rapport à l'ondansétron est située dans la plage allant de 0,23 à 0,27 mole par mole d'ondansétron. 20. Ondansétron selon la revendication 19, caractérisé en ce que 25 la quantité d'eau est située dans la plage allant de 0,24 à 0,26 mole par mole d'ondansétron. 21. Ondansétron selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que ledit ondansétron a une teneur en eau de 1,3 à 1,5 % en poids. 22. Ondansétron base cristallin caractérisé en ce qu'il a une pureté d'au moins 98 % et qu'il est sous la forme de particules ayant une granulométrie non supérieure à 200 micromètres. 23. Ondansétron selon la revendication 22, caractérisé en ce que lesdites particules ont une taille située dans la plage allant de 0,1 à 100 35 micromètres. 24. Ondansétron selon la revendication 23, caractérisé en ce que lesdites particules ont une taille située dans la plage allant de 0,1 à 63 micromètres. 25. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend l'ondansétron selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 et un excipient acceptable en pharmacie. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que ladite composition est une forme posologique unitaire. 27. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée en ce que ledit ondansétron est présent en une quantité de 0,1 à 150 mg. 28. Composition selon les revendications 25-27, caractérisée en 10 ce que ladite quantité d'ondansétron est de 1, 2, 4, 8, 16 ou 24 mg. 29. Procédé caractérisé en ce qu'il comprend: la neutralisation d'un sel d'addition d'acide d'ondansétron pour libérer la base libre d'ondansétron; et la précipitation de ladite base libre d'ondansétron à partir d'un 15 milieu liquide. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que ledit ondansétron précipité est l'ondansétron de forme I. 31. Procédé selon la revendication 29 ou 30, caractérisé en ce que lesdites neutralisation et précipitation sont effectuées dans une phase 20 liquide. 32. Procédé selon les revendications 29-31, caractérisé en ce que ladite phase liquide comprend un solvant choisi dans l'ensemble constitué par un alcool aliphatique en Ci à C6, une cétone aliphatique en Ci à C6, un éther cyclique en C3 à C6, l'eau, ou des mélanges de deux 25 d'entre eux ou davantage. 33. Procédé selon les revendications 29-32, caractérisé en ce qu'un contre-solvant est ajouté à ladite phase liquide après ladite étape de neutralisation afin de faciliter ladite étape de précipitation. 34. Procédé selon les revendications 29-33, caractérisé en ce que 30 ladite neutralisation est effectuée dans une première phase liquide et ladite précipitation est effectuée dans une deuxième phase liquide. 35. Procédé selon les revendications 29-34, caractérisé en ce que ledit ondansétron précipité a une granulométrie moyenne de 200 micromètres ou moins. 36. Procédé caractérisé en ce qu'il comprend la dissolution de base libre d'ondansétron dans un solvant et la dissolution de ladite base libre d'ondansétron dissoute pour former de l'ondansétron ayant un pic d'endothermie de fusion supérieur ou égal à 240 C, tel que mesuré par DSC à 5 C/min. 37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que ledit ondansétron précipité est l'ondansétron de Forme II. 38. Procédé selon la revendication 36 ou 37, caractérisé en ce que ladite précipitation se produit à une ou plusieurs températures supérieures à 40 C. 39. Procédé selon les revendications 36-38, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la mise en contact dudit solvant contenant ledit 10 ondansetron dissous avec du charbon activé avant ladite étape de précipitation.