Brevet FR2849035A1 — publié le 20040625

DERIVES DES PORPHYRINES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION, ET LEURS UTILISATIONS EN RADIOIMMUNOTHERAPIE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des porphyrines, leurs procédés d'obtention, et leurs utilisations en radiothérapie ou radioimmunothérapie. Les traitements actuellement administrés dans la lutte contre le cancer concernent principalement des drogues chimiques, et l'utilisation de sources de radiation. Le principal problème engendré par ce type de traitement est la non spécificité de ces techniques thérapeutiques, ce qui entraîne, par conséquent, l'endommagement, sans distinction aucune, des cellules saines. La découverte des anticorps monoclonaux dans les années 70 a apporté un grand espoir dans les domaines du diagnostique et de la thérapie des cancers. Cette technique nouvelle paraît être, en effet, une solution aux problèmes de non spécificité des agents antitumoraux. Cependant, les anticorps monoclonaux capables de reconnaître les antigènes à la surface des tumeurs ne présentent pas une toxicité suffisante pour la détruire. Par contre, en associant cette protéine à un élément capable d'éliminer les cellules malades, on forme une entité très intéressante puisque très spécifique et active. Ainsi, la radioimmunothérapie associe les propriétés des anticorps monoclonaux et celle des métaux radioactifs. L'anticorps est modifié lors d'un couplage avec un ligand stabilisant le radioélément ou directement avec le radioélément (Yuanfang, L.; Chuanchu, W. Pure Appl. Chem.1991,63, 427). De nombreux radioéléments ont déjà fait l'objet d'étude (Yuanfang, L.;Chuanchu, W., susmentionné) très poussée dans ce domaine. Le bismuth-212 ou-213. Cet élément est un émetteur a, c'est à dire capable de délivrer une énergie très grande sur une très courte distance, rendant ce métal très attractif pour le traitement de petites cellules tumorales. L'enjeu est donc de taille puisque actuellement très peu d'émetteurs a possèdent un cahier des charges intéressant pour une utilisation éventuelle en radioimmunothérapie ( Wibur, D.S. Antibody, Immunoconj.Radiopharm. 1991, 4, 85; Feinendegen, L.; McClure, J; Rad. Res.1997, 148, 195). Les premières études concernant le couplage d'un complexe de bismuth avec un anticorps monoclonal et son comportement in vitro, ont été réalisées en 1986 par l'équipe de Kozak (Kozak, R.;Atcher, R.; Gansow, O.;Friedman, A.; Hines, J.; Waldmann, T; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986,83). Ces premières investigations très encourageantes sont réalisées avec l'anhydride isobutylcarbonique du DTPA comme agent complexant, dont la formule est indiquée cidessous. Par la suite, d'autres types de ligands ont été synthétisés afin de parfaire la sphère de coordination du métal et d'induire une plus grande stabilité des complexes formés. Des exemples sont illustrés ci-après avec le DOTA et le cyclohexylbenzyl DTPA (cyDTPA). Le cyDTPA, représenté ci-dessus, est actuellement le ligand le plus prometteur. La métallation de ce ligand est très rapide (Brechbiel, M.;Pippin, C.;McMurry, T.; Milenic, D.;Roselli, D.;Colcher,D.; Gansow, O.J. Chem. Soc., chem. Soc. 1991, 1169), et le complexe formé est relativement stable, in vivo. Le choix des porphyrines comme ligand n'est pas anodin puisque des études font état d'une accumulation préférentielle des porphyrines dans les tumeurs (Moan, J.; Berg, K. Photochem. Photobiol. 1992,55, 931), et de leur caractère biocompatible. De plus, ce macrocycle possède des propriétés uniques de par sa forme en disque et sa relative rigidité. Des études préliminaires, réalisées par les Inventeurs, sur des porphyrines dites planes, telle l'octaéthylporphyrine, ont montré que le métal se situait au dessus du plan de la porphyrine. Le contre-anion a également son importance puisque, dans les complexes isolés, le métal est lié à des anions triflate et nitrate (contre-anion oxygéné). Les Inventeurs ont également tenté de métaller la tétraphénylporphyrine par différents sels de bismuth et notamment le chlorure de bismuth, lorsque la réaction est effectuée sous argon, et suivie par spectroscopie UV-visible, on note un début de métallation mais la majeure partie du ligand de départ n'est pas consommée, et le complexe obtenu n'est pas stable. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés permettant la complexation de radioéléments tels que les émetteurs a, et plus particulièrement le bismuth, permettant par rapport aux composés de l'art antérieur de former avec les radioéléments susmentionnés des complexes plus stables, par la présence d'anses préorganisées ne modifiant pas la géométrie du noyau tétrapyrrolique ni ses propriétés électroniques. L'invention a également pour but de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques susceptibles de pouvoir être utilisées en radiothérapie ou radioimmunothérapie. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - lorsque A forme avec C une chaîne, dite chaîne A-C, de formule (1) suivante : -X-Y-C6H4-(CH2)nl-CtZ-(CH2)n2-C6H4-Y-X- (1) dans laquelle : . lorsque X représente NH, 0, CO ou CH2, Y représente respectivement CO, CH2, NH, ou 0, . ni et n2, indépendamment l'un de l'autre représente un nombre entier compris entre 1 et 3, . Z représente : * un groupe électro-attracteur tel que CN, N02, ou C02 , * ou un groupe CH2NRIR2, dans lequel Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, ou un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou alkylaryle, ou un anticorps déterminé, le cas échéant lié à la partie CH2N dudit groupe via un espaceur, * ou un groupement aryle substitué par une fonction S03R3, ou S02R3, dans laquelle R3 représente H, ou un cation choisi parmi les métaux alcalins tels que Na+, ou K+, ou R3 représente un groupe NR4R5 dans lequel R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou R3 représente un groupe para-nitro aryle, . W représente un groupe CO2- ou COOR6 dans lequel R6 représente H ou un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe aryle, ou un alcool appauvri en électrons tel qu'un groupe para-nitro phénol ou orthopara-nitro phénol, . ou Z et W forment en association avec l'atome de carbone qui les portent (indiqué par une flèche ci-après) un cycle désigné acide de Meldrum de formule suivante : alors B forme avec D une chaîne, dite chaîne B-D, de formule (1) susmentionnée, lesdites chaînes A-C, et B-D, étant situées indépendamment l'une de l'autre, au dessus (position a) ou au dessous (position ss) du plan du macrocyle porphyrinique, - ou lorsque A forme avec D une chaîne, dite chaîne A-D, de formule (1) susmentionnée, alors B forme avec C une chaîne, dite chaîne B-C, de formule (1) susmentionnée, l'une desdites chaînes A-D ou B-C, étant située au dessus (position a) du plan du macrocyle porphyrinique, tandis que l'autre chaîne A-D ou B-C, est située ou au dessous (position ) du plan du macrocyle porphyrinique, - E représente en association avec F, et H représente en association avec G, indépendamment les uns des autres, CH=CH, ou CH2-CH2. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) susmentionnés, caractérisés en ce que les enchaînements de formule (1) sont choisis parmi les suivants dans lesquels les groupes Z et W sont : - soit dirigés vers l'intérieur desdits composés et sont situés au dessus ou au dessous du plan du macrocycle porphyrinique suivant que lesdits enchaînements de formule (1) sont situés respectivement en a ou en p, et sont respectivement désignés Zia et Wia, ou Zip ou Wip, - soit dirigés vers l'extérieur desdits composés, et sont respectivement désignés Ze et We. L'invention a plus particulièrement encore pour objet les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que A, B, C, et D sont en ortho, ainsi que ceux caractérisés en ce que E représente en association avec F, et H représente en association avec G, CH2-CH2. L'invention concerne plus particulièrement les composés tels que définis cidessus, caractérisés en ce que A forme avec C, et B forme avec D, des enchaînements de formule (1) respectivement désignés A-C et B-D, ces deux enchaînements étant situés en a, lesdits composés étant encore désignés composés de formule (la). A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formule (la), caractérisés en ce que : - les enchaînements A-C et B-D comportent chacun un groupe Zia et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Zia et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Ze et un groupe Wia, - ou les enchaînements A-C et B-D comportent chacun un groupe Ze et un groupe Wia. Des composés de formule (la) préférés sont ceux caractérisés par les formules suivantes: L'invention concerne également les composés de formule (I) tels que définis cidessus, caractérisés en ce que A forme avec C un enchaînement A-C de formule (1) situé en position a, et B forme avec D, un enchaînement B-D de formule (1) situé en position ss, lesdits composés étant encore désignés composés de formule (Ib). A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formule (Ib), caractérisés en ce que : - l'enchaînement A-C comporte un groupe Zia et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Zip et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Ze et un groupe Wi[alpha], tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Zip et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Ze et un groupe Wip. Des composés de formule (Ib) préférés sont ceux caractérisés par les formules suivantes : L'invention concerne également les composés de formule (I) tels que définis cidessus, caractérisés en ce que A forme avec D un enchaînement A-D de formule (1) situé en position ss, et B forme avec C, un enchaînement B-C de formule (1) situé en position a, lesdits composés étant encore désignés composés de formule (le). A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formule (le), caractérisés en ce que : - l'enchaînement A-D comporte un groupe Ze et un groupe Wip, tandis que l'enchaînement B-C comporte un groupe Ze et un groupe Wi[alpha], - ou l'enchaînement A-D comporte un groupe Zip et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, - ou les enchaînements A-D et B-C comportent chacun un groupe Zip et un groupe We. Des composés de formule (le) préférés sont ceux caractérisés par les formules suivantes : L'invention concerne également les composés de formule (I), et plus particulièrement ceux de formule (la), (Ib), et (le), tels que définis ci-dessus, dans lesquels Z représente un groupe CH2NRIR2, dans lequel l'un au moins de Ri et R2 représentent un anticorps déterminé, le cas échéant lié à la partie CH2N dudit groupe via un espaceur. De tels anticorps peuvent être choisis parmi ceux cités dans le Symposium Roche, du jeudi 7 juin 2001, Paris, EUROCANCER 2001, notamment parmi les anticorps suivants : - J591 : IgG2Amurine, anti PSMA (Prostate Spécifique Membrane Antigen), exprimé sur les cellules carcinomateuses humaines de prostate, - B4 : IgGl murine, anti CD19, exprimé sur les cellules de lymphome Ramos et Daudi, - HuM195 : IgGl humanisée, anti CD33 exprimé sur des cellules humaines de leucémie HL60, - 3F8 : IgG3murine, anti CD2 exprimé sur des cellules humaines de neuroblastome NMB7, - Herceptin, trastuzumab : IgGl humanisée, anti HER2 exprimé par les cellules humaines de carcinome su sein MCF7 et de l'ovaire SKOV3, - 35A7 : dirigé contre l'antigène carcino-embryonaire (CEA), - Basiliximab, Simulect : chimérique, anti-CD25, utilisé dans la prévention du rejet de la greffe du rein, - Gentuzuma ozogomicin : entièrement humanisé, anti-CD33, - Rituximab, Tositumomab : chimérique,anti-CD20, antigène exprimé dans plus de 95% des lymphocytes néoplasiques, - BL22 :anti-CD22, - SGN-10 : anti-Le Y, exprimé par différents types de carcinome, en particulier par les cellules épithéliales digestives et par les cellules acineuses pancréatiques. A titre d'illustration, l'espaceur susmentionné est choisi parmi les groupes de formules suivantes : dans lesquelles n et r représentent un nombre entier variant de 1 à 10, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, ou un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou alkylaryle, R représente une des chaînes latérales des 20 acides aminés naturels, Y et Z représentent des hétéroatomes tels que 0 ou S, m, p et s, indépendamment les uns des autres, représentent 0 ou un nombre entier variant de 1 à 10. L'invention concerne également les complexes entre un composé tel que défini cidessus, et un radioélément choisi parmi les émetteurs a, ou un élément métallique divalent ou trivalent. L'invention a plus particulièrement pour objet les complexes susmentionnés entre un composé tel que défini ci-dessus, et un radioélément émetteur a choisi parmi le bismuth-212 ou-213, l'actinium-225, ou l'astate-211. L'invention concerne plus particulièrement encore les complexes susmentionnés entre un composé tel que défini ci-dessus, et un élément métallique divalent ou trivalent choisi parmi Y(III), In(III), Cd(II), Mg(II), Mn(III), Fe(III), et les lanthanides. Dans les complexes de l'invention, les métaux sont situés au centre du noyau porphyrinique des composés susmentionnés, et sont associés aux atomes d'azote dudit noyau par des liaisons covalentes, dont deux sont de type datives. L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous une forme administrable par voie intraveineuse. De préférence, les compositions pharmaceutiques susmentionnées sont caractérisées en ce que la posologie est d'environ 15 à 50 mCi par patient répartis en 3 à 6 fractions sur 2 à 4 jours. L'invention concerne également l'utilisation de complexes tels que définis cidessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, ou pour la préparation de compositions destinées à l'imagerie médicale. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de complexes tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers à petites cellules tumorales, tels que la leucémie myéloïde aiguë, les lymphomes non hodgkidiens, les dysplasies bronchopulmonaires, les cancers du sein métastatiques, les cancers colorectaux, les lymphomes, et les pathologies dans lesquelles sont impliqués les motifs antigéniques suivants : CD52, CD22, CD20, HLA-DR, CD33, LE-Y, EpCAM, ACE, CAN, EGFR, KSA, VEGF, HER2, GD2, tenascin. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) susmentionnés, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - traitement du composé de formule (II) suivante dans laquelle Xa, Xb, Xc, et Xd, représentent NH2, OH, COOH ou CH2CI, et E, F, G, et H étant définis ci-dessus, ledit composé étant tel que : . Xa, Xb, Xc, et Xd, sont en position a dans le cas de la synthèse de composés de formule (la), . Xa, et Xe, sont en position a, et Xb, et Xd sont en position ss, dans le cas de la synthèse de composés de formule (Ib), . Xa, et Xd, sont en position ss, et Xb, et Xc sont en position a, dans le cas de la synthèse de composés de formule (le), avec un composé de formule Ya-C6H4-CH2Cl dans laquelle Ya représente, COOH, CH2CI, NH2, ou OH, respectivement, - une étape de traitement du composé obtenu lors de l'étape précédente avec un composé de formule Z-CH2-W dans laquelle Z et W sont tels que définis ci-dessus, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (I) dont les différentes variantes de formules (la), (Ib), et (le) sont séparées par purification, notamment par chromatographie basse pression sur gel de silice, ou HPLC préparative. Les complexes susmentionnés sont obtenus par mise en présence des composés de formule (I) avec un radioélément tel que défini ci-dessus. La description sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de composés particuliers de l'invention, et de leur procédé d'obtention. S'agissant du bismuth, compte tenu des propriétés de ce métal, à savoir son caractère azophile et oxophile et son nombre de coordination élevé (jusqu'à neuf atomes), les Inventeurs ont synthétisé des modèles correspondant le mieux possible aux exigences du métal. En effet, les atomes d'azote provenant du cycle porphyrinique interviennent dans la complexation du métal et les anses apportent au métal des groupes possédant des atomes d'oxygène. De plus, il faut noter que le ligand forme une cage capable d'accueillir et de stabiliser le métal. La figure 1 représente le squelette de base de ligands, ainsi que la méthode de synthèse de ces derniers. L'apport de ce type de porphyrine par rapport aux porphyrines à piquets (Buckingham, D.; Clarck, C.; Webley, W.J. Chem. Soc. Chem. Com. 1981, 192, Michaudet, L.; Richard,?.; Boitrel, B. Chem. Commun. 2000, 1589-1590, Michaudet, L. thèse de doctorat de l'Université de Bourgogne, 7/12/2000, Dijon) réside dans la préorganisation de l'anse (ou des anses). Le fait que les piquets ou les anses soient préorganisés permet de disposer d'un groupe de type carboxylique (acide, ou ester) juste au dessus du métal. De plus, grâce à la modularité de la synthèse, il est envisageable de faire varier le nombre de groupes coordonnants. Ce schéma, bien que représentant la base de la présente invention, n'est pas applicable et à déjà été publié (Didier, A.; Michaudet, L.; Ricard, D.; Baveux Chambenoit, V.; Richard, P.; Boitrel, B. Eur.J. Org. Chem. 2001, 1917-1926), et ce pour deux raisons différentes. D'une part, après saponification des fonctions ester (et par conséquent décarboxylation), il n'y a aucun contrôle de la position de la fonction acide résiduelle. D'autre part, ces porphyrines ne possèdent pas de point de fonctionnalisation ultérieure, nécessaire pour le greffage sur un anticorps, ou pour rendre le composé hydrosoluble. Par contre, ce type de ligand possède une structure très rigide, avec une géométrie prédéterminée, qui devrait accroître la stabilité du complexe formé. C'est en effet pour des raisons de stabilisation de l'élément métallique que la synthèse du cyclohexylbenzyl DTPA avait été mise au point, ce ligand présentant une nature plus rigide que le DTPA (Brechbiel, M.; W.; Gansow, 0. A. J. Chem. Soc., Perkin Transi 1992, 1173). Afin d'éviter l'obtention de deux produits différents tels que représentés dans la figure 1, la même stratégie de synthèse a été appliquée à l'isomère [alpha][alpha]ssss (figure 2). L'obtention d'une structure radio-cristallographique montre clairement que le groupement éthoxycarbonyl dirigé vers l'intérieur de la porphyrine est convenablement maintenu au-dessus du métal (figure 3). L'invention consiste à utiliser le cyano-acétate d'éthyle (NC-CH2-C02Et) au lieu du malonate d'éthyle lors de la synthèse décrite dans la figure 1, et à l'appliquer, en plus de l'isomère aaaa, aux isomères [alpha][alpha]ssss et apap. Dans le cas de l'isomère aaaa, trois porphyrines sont ainsi obtenues, parmi lesquelles on peut purifier la porphyrine 5 qui possède la fonction ester orientée vers l'intérieur (figure 4). Cette orientation de la fonction ester permet de rendre ces composés utilisables pour une coordination de métaux tels que le bismuth (ET) ou les lanthanides. Par spectroscopie du proton, il est immédiat d'attribuer à une molécule la structure 5 du fait de sa symétrie et du blindage significatif subi par les groupes éthyles orientés vers l'intérieur de la cavité. En effet, par analogie avec le spectre de spectroscopie RMN du composé 2, les composés 5 et 6 sont facilement discernables. De plus, le composé 7 représente un ligand de même conformation, mais avec un seul groupement éthoxycarbonyl pour coordonner le métal. Donc, après saponification dans un premier temps, et réduction de la fonction CN en CH2-NH2 dans un deuxième temps, on obtient des produits dont la conformation est parfaitement connue et qui possèdent deux points de fonctionnalisation ultérieure (figure 5). De même que décrit pour la figure 2, cette variante appliquée à l'atropisomène [alpha][alpha]ssss donnera lieu aux six ligands représentés sur la figure 6. L'intérêt des porphyrines, représentées dans la figure 6, réside dans l'identité de leurs deux faces tant pour la coordination du métal que pour le greffage à un anticorps. Cette structure est utilisable pour la construction d'anticorps monoclonaux bi- spécifiques. Ces derniers résultent de l'assemblage de deux demi-anticorps sur un espaceur bi-fonctionnel (tel qu'un dérivé de type bis-maléimide). La porphyrine 16 peut être considérée dans ce cadre à la fois comme élément complexant et comme élément pontant comme représenté schématiquement sur la figure 7. Notons que la porphyrine a été greffée sur deux fragments Fab'via un espaceur bifonctionnel appelé SIAB pour (N-succinimidyl(4-iodoacétyl)-aminobenzoate. Ces deux fragments peuvent être de spécificité différente afin d'améliorer la spécificité de reconnaissance. Notons également que deux fonctions thiols sont présentées sur le fragment Fab', et que par conséquent différents schémas de connexion sont possibles entre la porphyrine et l'anticorps. Enfin, le fait d'obtenir le composé 3 (figure 1) à partir de l'atropisomère aaaa démontre que la même séquence réactionnelle appliquée à l'atropisomère [alpha]ss[alpha]ss donne lieu au composé 18, de type bis-ansa (figure 8). Ce type de composé est intéressant pour interdire toute interaction intermoléculaire comme la formation de dimères telle que décrite pour des porphyrines à piquets aliphatiques (Michaudet et al., 2000, susmentionné). Une modélisation par dynamique moléculaire de la porphyrine 18 montre que la pré-organisation de cette superstructure dirige parfaitement une des deux fonctions carbonyle (appartenant à l'ester) vers le centre de coordination. Ce point signifie que l'on peut de nouveau différencier le groupement éthoxycarbonyl intérieur de celui extérieur , et donc que si l'étape ii) est réalisée avec du cyanoacétate d'éthyle, on obtient de nouveau trois porphyrines 19, 20 et 21 (figure 9). PARTIE EXPERIMENTALE a-5,10,15,20-Tétrakis {2-[(3-ehlorométhyl)benzoylamido]phényl} porphyrine: 1 Dans un bicol de 100 mL, on introduit 0,2 g de TAPP 4. 0 (0,29 mmol), 0,5 mL de triéthylamine et 20 mL de THF, sous argon. 0,34 mL (2,3 mmol) du chlorure de l'acide 3- (chlorométhyl) benzoïque sont ajoutés au moyen d'une seringue. La réaction est réalisée à température ambiante pendant 12 heures, puis le mélange réactionnel est évaporé. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, le produit désiré est élué avec un mélange de méthanol dans du dichlorométhane (0,1%) puis isolé avec un rendement de 81% (0,3 g, 0,23 mmol). Analyse élémentaire : C76H54N8Cl4O4, calculée (%) : C, 71,03 ; 4,24 ; N,8,72 ; trouvée (%) : C, 70,89 ; 4,11 ; 8,83 Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 1284,9 [M]+. Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1680 (C=O)amide' 3415 (NH) Spectrométrie de masse HRMS : m/z calculée = 1304,2920 pour C56H46N8O8Na m/z mesurée = 1304,2909 RMN 1H (8 ppm, CDCI3, 300K : 8,99 (s, 8H, p-pyr.) ; 8,89 (d, J = 8,3 Hz, 4H, aro.) ; 8,02 (dd, J = 1,3 Hz, J =7,5 Hz, 4H, aro.) ; (td, J = 1,3 Hz, J = 8,3 Hz, 4H, aro.) ; 7,81 (s, 4H,-NHCO) ; 7,59 (td, J = 0,9 Hz, J = 7,6 Hz, 4H, aro.) ; (large s, 4H, aro piq.) ; 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 4H, aropiq) ; 6,40 (d, J = 7,7 Hz, 4H, aropiq') ; 6,40 (d, J = 7,7 Hz, 4H, aropiq) ; 6,00 (t, J = 7,7 Hz, 4H, aropiq) ; 3,23 (s, 8H, -CH2-) ; -2,47 (s, 2H). RMN 13C (8 ppm, CDCI3, 300K) : 165,2 ; 138,8 ; 137,5 ; 135,6 ; 135,2 ; 132,4 ; 131,3 ; 131,0 ; 130,6 ; 128,4 ; 126,6 ; 126,0 ; 123,9 ; 121,3 ; 115,5 ; 44,6. a-5,10 : a-15,20- Bis-{2,2' -[3,3'-(2,2-(diéthoxycarbonyl)propane-1,3-diyl) dibenzoylamido]diphényl]porphyrine : 2 Dans un tricol de 50 mL, sous argon, on dissout 18 mg (0,8 mmol) de sodium dans 5 mL d'éthanol absolu. Après 112, heure, on ajoute, à l'aide d'une seringue, le malonate d'éthyle (118 l, 0,8 mmol). 50 mg de 1 (0,04 mml), sont préalablement dissous dans 10 mL de THF, puis ajoutés goutte à goutte dans le mélange réactionnel. Le brut est évaporé au bout de 24 heures, puis déposé sur colonne de silice. Le produit est élué avec un mélange de MeOH/CH2Cl2 et obtenu avec un rendement de 80% (46 mg, 0,03 mmol). Analyse élémentaire : C90H74N8O12#CH2Cl2, calculée (%) : C, 70,76 ; H, 4,96 ; N, 7,25 trouvée (%) : C, 70,68 ; 4,06 ; 6,93 Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1726 (C=O) ester, 1683 (C=O) amide, 3417 (NH) Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 1459,1 [M]+' Spectrométrie de masse HRMS : m/z calculée = 1481,5335 pour C90H74N8NaO12 ; m/z mesurée = 1481,5324 RMN 1H (8 ppm, CDCI3, 300K) : 8,92 (s, 4H, p-pyr) ; 8,87 (s, 4H, p-pyr.) ; 8,69 (d,J = 8,4 Hz, 4H, aro.) ; (td, J = 7,8 Hz, J = 1,3 Hz, 4H, aro.) ; (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz, 4H, aro.) ; (td, J = 7,5, 4H, aro.) ; 7,41 (s,4H, -NHCO) ; 7,07 (d, J = 7,9 Hz 4H, aro piq) ; 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 4H, aro piq.) ; 6,59 (s, 4H, aro p,q.) ; 6,39 (t, J = 7,7 Hz, 4H, arop,q.) ; 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 4H, -CH2CH3) ; 3,53 (q, J = 7,1 Hz, 4H, - CH2CH3) ; 2,38 (d, J = 13,8,4H, -CH2-) ; 2,19 (d, J = 13,8 Hz, 4H,-CH2-) ; 1,09 (t, J = 6,9Hz, 6H,-CH2CH3) ; 0,64 (t, J = 7,1 Hz, 6H, -CH2CH3) ; -2,95 (s, 2H). RMN 13C (8 ppm, CDCI3, 300K) : 170,9 ; 170,5 ; 166,7 ; 138,3 ; 136,5 ; 135,9 ; 134,7 ; 133,2 ; 132,1 ; 130,3 ; 128,6 ; 127,8 ; 126,3 ; 123,7 ; 122,7 ; 115,4 ; 31,7 ; 61,7 ; 61,4 ; 40,7 ; 14,4 ; 13,8. a-5,15- 2,2'-[3,3'-(2,2-(diéthoxycarbonyl)propane-1,3-diyl)dibenzoylamido] diphényl}: a-1 0,20- Bis-{ 2,2' -[3,3' -(1,1-( diéthoxycarbonyl)ethane-2yl) benzoylamido]phényl} porphyrine : 3 Le même mode opératoire que celui adopté pour synthétiser la molécule précédente est mis en #uvre. Au départ de 0,89 de sodium (40 mmol) et 5,9 mL de malonate d'éthyle (40 mmol) dans 35 mL d'éthanol absolu, on ajoute 50 mg (0,04 mmol) de porphyrine 1 dissoute dans 10 mL de THF. Le brut est chromatographié sur une colonne de silice et le produit désiré est élué avec un mélange de pentane/chloroforme (5/100) avec un rendement de 74% (47 mg, 0,03 mmol). Analyse élémentaire : C9H86N8016HZO,calculée (%) : C,71,14 ; H,4,42 ; N, 6,84 ; trouvée (%) : C,69,92; H,4,25 ; N, 6,63 Spectrométrie de masse (MALDITOF) : m/z = 1619,3 [M]+. Infra-rouge (KBr, cm-1) ; 1732 (C=O) ester' 1682 (C=O) amide' 3416 (NH) RMN1H (# ppm, CDC13, 320K) : 9,08 (d, J = 8,44 Hz, 2H, aro) ; (d, J = 4,7 Hz, 4H, p-pyr.) ; 8,95 (d, J=4,7 Hz, 4H, p-pyr) ; 8,71 (d, J = 8,4 Hz, aro.) ; 8,56 (large s, 2H, -NHCO) ; 8,04 (dd, J =1,1Hz, J = 6,9 Hz, 2H, aro.) ; 7,94 (large t, J = 6,6 Hz, 4 H, aro., - NHCO) ; 7,85 (td, J = 1,3 Hz, J = 8,2 Hz, 2H, aro.) ; (d, J = 7,7 Hz, 2H, aropiq.) ; 7,65(dd, J = 1,3Hz, J = 7,7 Hz, 2H, aro.) ; 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H, aro.) ; 7,55 (s, 2H, aropiq.) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H, aro.) ; (t, J = 7,7 Hz, 2H, aropiq.) ; 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 4H, aropiq.) ; 6,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H, aropiq.) ; 5,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H, aropiq.) ; 4,84 (s, 2H, aropiq.) ; 4,09 (m, 8H,-CH2-CH3) ; 3,38(t, J = 7,6 Hz, 2H, -CH2CH-) ; 2,81 (d, J = 7,6 HZ, 4H,-CH2CH-) ; 1,63 (s, 4H, -CH2-) ; 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 12H, -CH2CH3) ; 0,95 (large s, 4H, -CH2, CH3) ; -0,6 (large s, 6H,-CH2CH3) ; -2,25 (s, 2H). RMN 13C (# ppm, CDC13, 300K) : 168,8 ; 168,1 ; 166,6 ; 164,6 ; 139,2 ; 138,9 ; 138,0 ; 137,7 ; 136,1 ; 135,4 ; 135,2 ; 133,7 ; 132,9 ; 132,5 ; 131,9 ; 131,4 ; 130,6 ; 130,3 ; 128,8 ; 128,7 ; 128,5 ; 127,7 ; 125,8 ; 123,9 ; 123,5 ; 122,6 ; 120,9 ; 116,5 ; 115,1 ; 62,0 ; 53,6 ; 42,0 ; 34,1 ; 14,2 ; 12,0. a-5,10 : p-15,20- Tétrakis{ 2-[ (3-chlorométhyl)benzoylamido ]phényl} porphyrine : 4 Dans un bicol de 250 mL, on introduit 0,674 g (1 mmol) de TAPP [alpha][alpha]ssss, 2,22 mL (16 mmol) de triéthylamine et 100 mL de THF, sous argon. 0,71 mL (5 mmol) du chlorure de l'acide 3-(chlorométhyl)benzoïque dissous dans 10 mL de THF sont ajoutés goutte-à-goutte. La réaction est réalisée à 0 C pendant 3 heures, puis le mélange réactionnel est évaporé. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice, le produit est élué par du dichlorométhane pur, puis isolé avec un rendement de 86% (l,lOg). RMN1H 500 MHz (# ppm, CDCI3, 300K) : -2,52 (s, 2H, NHpyr) 3,52 (d, 4H, Jo = 12,1 Hz, (CH2)benz) ; 3,55 (d, 4H, Jo = 12,1 Hz (CH2)benz) ; 6,39 (t, 4H, Jo = 7,7 Hz, aropiq) ; 6,52 (d, 4H, Jo = 8,3 Hz, aropiq) ; 6,55 (s, 4H, aropiq) ; 6,74 (d, 4H, JO = 7,5 Hz, arop,q) ; 7,61 (t, 4H, Jo = 7,5 Hz, aro) ; (s,4H, NHCO) ; 7,93 (t,4H, Jo = 8,3 Hz, aro) ; 8,07 (d, 4H, Jo = 7,3 Hz, aro) ; (d, 4H, Jo = 8,3 Hz, aro) ; (s, 4H, p-pyr) ; 9,00 (s, 4H, P-pyr). RMN 13C 125 MHz (8 ppm, CDCI3, 300K) : 44,8 ; 115,4 ; 121,5 ; 123,9 ; 126,3 ; 126,6 ; 128,7 ; 130,7 ; 131,3 ; 135,2 ; 135,5 ; 137,6 ; 138,8 ; 165,2. UV-vis (CI12CI2@ 1/nM (10-3.E, M'l.cni 1)) : 422 (363,8) ; 515 (20,6) ; 549 (5,1) ; 589 (6,2) ; 646 (2,6). Spectrométrie de masse (SMHR, LSIMS) calculée m/z = 1305,2920 [M+Na]+ pour C76H54Cl4N8NaO4, trouvée 1305,2899. Analyse élémentaire : pour C76H54Cl4N8O4, calculée (%) : C, 71,03 ; 4,24 ; N,8,72 ; trouvée (%) : C, 70,62 ; H,4,19 ; N, 8,94. Infrarouge (KBr, u cm-1) : 3420 5NH) ; 1684 (CO). a-5,10:P-15,20-Bis{2,2'-[3,3'-(2,2'-(diéthoxycarbonyl)propane-l,3-diyI) dibenzoylamido]diphényl}porphyrine : 5 Dans un tricol de 50 mL, sous argon, on dissout 0,19 mg (8,2 mmol) de sodium dans 30 mL d'éthanol absolu. Après 30 minutes, on ajoute à l'aide d'une seringue, le malonate d'éthyle (1,24 mL, 8,2 mmol). 0,35 g (0,27 mmol) de 4 sont préalablement dissous dans 20 mL de THF, puis ajoutés goutte-à-goutte dans le mélange réactionnel. Le brut est évaporé au bout de 2 heures, puis le résidu est déposé sur colonne de silice. Le produit est élue avec du dichlorométhane et obtenu avec un rendement de 75% (0,30g). RMN1H 500 MHz (# ppm, CDCI3, 323K ) : -2,16 (s, 2H, NHpyr),-0,03 (t, 6H, J= 7,0 Hz, CH2(CH3)i) ; 0,57 (d, 4H, Jo = 13,7 Hz, (CH2)benz), 0,63 (t, 6H, Jo = 7,0 Hz, CH2(CH3)0) ; 1,44 (d, 4H, Jo = 13,5 Hz, (CH2)benz) ; 2,46 (q, 4H, Jo = 7,0 Hz, (CH2)iCH3) ; 3,29 (q, 4H, Jo = 7,0 Hz, (CH2)oCH3) ; 4,84 (s, 4H, aropiq) ; 6,61 (d, 4H, Jo = 7,6 Hz, arop,q) ; 6,93 (t, 4H, Jo = 7,6 Hz, aropiq) ; 7,42 (s, 4H, NHCO) ; (td, 4H, Jo = 7,6 Hz, Jm = 1,2 Hz, aropiq) ; 7,55 (td, 4H, Jo = 7,3 Hz, Jm = 1,6 Hz, aro) ; (td, 4H, Jo = 7,3 Hz, Jm = 1,0 Hz, aro) ; 7,89 (dd, 4H, Jo = 8,4 Hz, aro); 8,69 (s, 4H, sspyr); 8,70 (dd, 4H, Jo = 8,4 Hz, Jm = 1,0 Hz, aro) ; (s, 4H, P-pyr). RMN13C125MHz (8 ppm, CDC13, 323K) : 12,9 ; 13,7 ; 40,5 ; 59,5 ; 60,3 ; 60,9 ; 115,2 ; 122,8 ; 123,9 ; 126,1 ; 127,2 ; 128,6 ; 130,3 ; 130,6 ; 132,4 ; 133,0 ; 133,4 ; 134,0 ; 134,9 ; 135,9 ; 139,0 ; 165,1 ; 168,9 ; 169,7. UV-vis (CH2C12, #/nm (10-3.8 M-1.cm-1)) : 422 (433,5) ; 516 (17,4) ; 550 (4,8) ; 590 (5,6) ; 647 (1,4). Spectrométrie de masse (FAB) : m/z =1458,6 [M]+. Analyse élémentaire : pour C90H74N8O12, calculée (%) : C, 74,06 ; 5,11 ; N,7,68 ; trouvée (%) : C, 74,25 ; H,5,35 ; N, 7,30. Infrarouge : (KBr, v cm-1) : 3426 (NH) ; 1728 (CO) ; 1'6,86 (CO). 5Ni (structure radiocristallographique de la figure 3) 45 mg de 5 sont dissous dans 1,5 mL de pyridine. Un excès d'acétate de nickel est ajouté. La solution est portée à reflux pendant 1 heure, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissout dans CH2Cl2, filtré et séché à nouveau. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH (98/2), le produit désiré est obtenu avec un rendement de 98%). RMN1H MHz (8ppm, CDCI3, 323K) : 0,16 (t, 6H, Jo = 7,1 Hz, CH2(CH3)i); 0,70 (t, 6H, Jo = 7, Hz, CH2(CH3)o) ; 1,01 (d, 4H, Jo = 13,7 Hz, (CH2)benz) ; 1,66 (d, 4H, Jo = 13,7 Hz, (CH2)benz) ; 2,81 (q, 4H, J = 7,6 Hzaropiq) ; 3,41 (q, 4H, J = 7,1 Hz, (CH2)oCH3); 4,85 (s, 4H, aropiq); 6,67 (d,4H, J= 7,6 Hz, arop,q) ; 6,96 (t, 4H, J= 7,6 Hz, aropiq) ; 7,34 (s, 4H, NHCO) ; (td, 4H, Jo = 7,6 Hz, Jm = 0,9 Hz, aropiq) ; 7,59 (td, 4H, Jo = 7,7 Hz, Jm =1,4 Hz, aro) ; (dd, 4H, Jo = 7,6 Hz, Jm = 1,2 Hz, aro) ; (td, 4H, Jo = 8,1 Hz, Jm = 1,2 Hz, aro) ; (s, 4H, p-pyr) ; 8,70 (dd, 4H Jo = 8,1 Hz, Jm = 0,9 Hz, aro) ; (s, 4H, P-pyr). RMN 13C 125 MHz (# ppm, CDCI3, 323K) : 13,1 ; 13,8 ; 40,6 ; 60,6 ; 61,0; ;114,5 122,4 ; 123,8 ; 126,2 ; 127,3 ; 128,7 ; 130,3 ; 132,7 ; 133,0 ; 133,4 ; 133,9 ; 134,1 ; 136,0 ; 138,7 ; 164,7 ; 170,0. Spectrométrie de masse (MALDI/TOF) m/z =1514,71 [M]+. Analyse élémentaire : pour C90H72N8NiO12#H2O, calculée (%) : C, 70,45 ; H,4,86; N, 7,30 ; trouvée (%) : C, 70,54 ; H, 5,21 ; 7,06. Infrarouge (KBr, v cm-1) : 3419 (NH) ; 1687 (CO). 5Zn Ce complexe a été préparé à partir de 5, selon la méthode suivante. 50 mg de porphyrine base sont dissous dans 10 mL d'un mélange CHCl3/MeOH (2%). Un excès d'acétate de zind dihydraté et d'acétate de sodium sont ajoutés. La solution est portée à reflux pendant 1 heure, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans CH2C12, filtré et séché à nouveau. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH (97/3)), un produit rose-violet est isolé avec un rendement quantitatif (98%). RMNIH 500 MHz (8ppm, Ceci3, 323K) : -0,40 (d, 4H, Jo = 13,0 Hz, (CH2)benz) ; 0,11 (t, 6H Jo = 7,1 Hz; CH2(CH3)i) ; 0,21 (t, 6H, Jo = 7,1 Hz, CH2(CH3)o) ; 1,31 (d, 4H, Jo = 13,0 Hz, (CH2)benz-) ; 2,27 (q, 4H, Jo = 7,2 Hz, (CH2)iCH3) ; 2,46 (q, 4H, Jo = 7,2 Hz, (CH2) oCH3) ; 3,82 (s, 4H, aropiq) ; 6,54 (td, 4H, Jo = 7,7 Hz, Jo = 1,3 Hz aropiq); 6,94 (t, 4H, Jo = 7,7 Hz, aropiq) ; 7,26 (s, 4H, NHCO) ; 7,55 (td, 4H, Jo = 7,6 Hz, Jm = 1,2 Hz, aropiq) ; 7,62 (td, 4H, Jo = 8,1 Hz, Jm = 1,6 Hz, aro) ; (td, 4H, Jo = 8,1 Hz, Jm = 1,5 Hz, aro) ; (dd, 4H, Jo = 7,5 Hz, Jm = 1,2 Hz, aro) ; (dd, 4H, Jo = 8,3 Hz, Jm = 0,9 Hz, aro) ; (s, 4H, P-pyr) ; 9,03 (s, 4H, P-pyr). RMN 13C 125 MHz (# ppm, CDCl3, 300K) :13,1 ; 13,3 ; 40,5 ; 60,4 ; 115,8 ; 122,4 123,9 ; 124,7 ; 127,6 ; 128,8 ; 130,1 ; 132,7 ; 132,9 ; 133,0 ; 133,7 ; 133,9 ; 134,5 ; 139,2 ; 151,1 ; 151,9 ; 164,3 ; 168,2 ; 170,1. Spectrométrie de masse (MALDI/TOF) : m/z = 1522,01 [M+H]+. Analyse élémentaire : pour C90H72N8O12Zn#2H2O, calculée (%) : C, 69,34 ; H, 4,91; N, 7,19 ; trouvée (%) : C,69,09 ; H, 4,90 ; N, 7,43. Infrarouge (KBr, v cm-1):3420 (NH) ; 1728 (CO) ; 1683 (CO) REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - lorsque A forme avec C une chaîne, dite chaîne A-C, de formule (1) suivante : -X-Y-C6H4-(CH2)ni-C(ZJW)-(CH2)n2-C6H4-Y-X- (1) dans laquelle : . lorsque X représente NH, 0, CO ou CH2, Y représente respectivement CO, CH2, NH, ou 0, . ni et n2, indépendamment l'un de l'autre représente un nombre entier compris entre 1 et 3, . Z représente : * un groupe électro-attracteur tel que CN, N02, ou C02-, * ou un groupe CH2NR1R2, dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, ou un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou alkylaryle, ou un anticorps déterminé, le cas échéant lié à la partie CH2N dudit groupe via un espaceur, * ou un groupement aryle substitué par une fonction S03R3, ou S02R3, dans laquelle R3 représente H, ou un cation choisi parmi les métaux alcalins tels que Na+, ou K+, ou R3 représente un groupe NR4R5 dans lequel R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou R3 représente un groupe para-nitro aryle, . W représente un groupe CO2- ou COOR6 dans lequel R6 représente H ou un groupe alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe aryle, ou un alcool appauvri en électrons tel qu'un groupe para-nitro phénol ou orthopara-nitro phénol, . ou Z et W forment en association avec l'atome de carbone qui les portent un cycle désigné acide de Meldrum de formule suivante : alors B forme avec D une chaîne, dite chaîne B-D, de formule (1) susmentionnée, lesdites chaînes A-C, et B-D, étant situées indépendamment l'une de l'autre, au dessus (position a) ou au dessous (position P) du plan du macrocyle porphyrinique, - ou lorsque A forme avec D une chaîne, dite chaîne A-D, de formule (1) susmentionnée, alors B forme avec C une chaîne, dite chaîne B-C, de formule (1) susmentionnée, l'une desdites chaînes A-D ou B-C, étant située au dessus (position a) du plan du macrocyle porphyrinique, tandis que l'autre chaîne A-D ou B-C, est située ou au dessous (position ss) du plan du macrocyle porphyrinique, - E représente en association avec F, et H représente en association avec G, indépendamment les uns des autres, CH=CH, ou CH2-CH2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les enchaînements de formule (1) sont choisis parmi les suivants dans lesquels les groupes Z et W sont : - soit dirigés vers l'intérieur desdits composés et sont situés au dessus ou au dessous du plan du macrocycle porphyrinique suivant que lesdits enchaînements de formule (1) sont situés respectivement en a ou en ss, et sont respectivement désignés Zia et Wia, ou Zip ou Wip, - soit dirigés vers l'extérieur desdits composés, et sont respectivement désignés Ze et We. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que A, B, C, et D sont en ortho, et/ou en ce que E représente en association avec F, et H représente en association avec G, CH2-CH2. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A forme avec C, et B forme avec D, des enchaînements de formule (1) respectivement désignés A-C et B-D, ces deux enchaînements étant situés en a. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que : - les enchaînements A-C et B-D comportent chacun un groupe Zia et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Zia et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Ze et un groupe Wia, - ou les enchaînements A-C et B-D comportent chacun un groupe Ze et un groupe Wia. 6. Composés selon la revendication 4 ou 5, caractérisés par les formules suivantes : Zia zia We : Zia Wia We -yC Zia Zia We ï-AT Wia 2e Ood o (Ïo y NH HN Y OH HN do .00 oçUT /) 0 9v y=\ J) P Wi[alpha] Ze # Wi[alpha] Ze # # # # # # # # OC OC NH HN v, nh3≥ 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A forme avec C un enchaînement A-C de formule (1) situé en position a, et B forme avec D, un enchaînement B-D de formule (1) situé en position ss. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que : - l'enchaînement A-C comporte un groupe Zia et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Zip et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Zip et un groupe We, - ou l'enchaînement A-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, tandis que l'enchaînement B-D comporte un groupe Ze et un groupe Wip. 9. Composés selon la revendication 7 ou 8, caractérisés par les formules suivantes: 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A forme avec D un enchaînement A-D de formule (1) situé en position [3, et B forme avec C, un enchaînement B-C de formule (1) situé en position a. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que : - l'enchaînement A-D comporte un groupe Ze et un groupe Wip, tandis que l'enchaînement B-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, - ou l'enchaînement A-D comporte un groupe Zip et un groupe We, tandis que l'enchaînement B-C comporte un groupe Ze et un groupe Wia, - ou les enchaînements A-D et B-C comportent chacun un groupe Zip et un groupe We. 12. Composés selon la revendication 10 ou 11, caractérisés par les formules suivantes : 13. Complexes entre un composé selon l'une des revendications 1 à 12, et un radioélément choisi parmi les émetteurs a, ou un élément métallique divalent ou trivalent. 14. Complexes selon la revendication 13 entre un composé selon l'une des revendications 1 à 12, et un radioélément émetteur a choisi parmi le bismuth-212 ou - 213, l'actinium-225, ou l'astate-211. 15. Complexes selon la revendication 13 entre un composé selon l'une des revendications 1 à 12, et un élément métallique divalent ou trivalent choisi parmi Y(III), In(III), Cd(II), Mg (II), Mn(III), Fe(III), et les lanthanides. 16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe selon l'une des revendications 13 à 15, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie intraveineuse. 18. Utilisation de complexes définis dans l'une des revendications 13 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, ou pour la préparation de compositions destinées à l'imagerie médicale. 19. Utilisation selon la revendication 18 de complexes définis dans l'une des revendications 13 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers à petites cellules tumorales, tel que la leucémie myéloïde aiguë, les lymphomes non hodgkidiens, les dysplasies bronchopulmonaires, les cancers du sein métastatiques, les cancers colorectaux, les lymphomes, et les pathologies dans lesquelles sont impliqués les motifs antigéniques suivants : CD52, CD22, CD20, HLA-DR, CD33, LEY, Ep-CAM, ACE, CAN, EGFR, KSA, VEGF, HER2, GD2, tenascin.