Brevet FR2855970A1 — publié le 20041217

Utilisation de l'Alverine et de ses métabolites pour le traitement de la dépression. INTRODUCTION L'invention a pour objet une nouvelle application thérapeutique de l'Alverine ou de ses métabolites, plus spécifiquement le traitement de la dépression. La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. En France, le taux de dépressifs est de 14,9 % dont près d'un tiers n'est pas pris en charge médicalement. La prévalence de la dépression déclarée a été multipliée par 6 depuis 1970. Le risque de présenter une dépression majeure au cours de la vie varie, selon les études, de 10 à 25 % pour les femmes et de 5 à 12 % pour les hommes. 15 Le syndrome dépressif associe des troubles de l'humeur (sentiments de tristesse, d'abandon, d'humiliation, de dévalorisation), une inhibition psychomotrice (fatigue, impuissance devant le quotidien, troubles de la concentration), une anxiété manifeste (souvent au premier plan) avec des troubles somatiques quasi constants (oppression, 20 spasme, troubles du sommeil, troubles de l'appétit, trouble de la sexualité). La découverte des antidépresseurs à la fin des années cinquante a marqué une véritable révolution thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie. Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de deux à trois 25 semaines d'améliorer l'humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l'indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d'indication qui concernent maintenant d'autres entités psychiatriques comme les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des troubles alimentaires mais également d'autres contextes 30 nosographiques tels que la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs. Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l'amitriptyline (Laroxyl ) et l'imipramine (Tofranil ) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine et la pargyline. Les effets indésirables, en particulier l'hypotension orthostatique, la 5 sécheresse de la bouche, la somnolence, la constipation, les troubles de l'accommodation mais aussi l'effet proconvulsivant et la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d'efficacité thérapeutique identique mais de meilleure 10 acceptabilité. La notion de spécificité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la noradrénaline (NA) ou de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une 15 efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure tolérance, notamment en cas de surdosage. Cependant, des effets indésirables subsistent avec ces molécules. Ils concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès 20 hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d'ou la règle de la décroissance posologique lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement. Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, est lié à certains surdosages ou à des interactions et justifie l'arrêt immédiat du traitement. Il peut entraîmer une hospitalisation, voire exceptionnellement la mise en jeu du pronostic vital. Il associe 25 un ensemble de symptômes d'ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l'une de l'autre 30 par l'affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. L'intérêt d'une inhibition sélective A ou B est de laisser persister l'une des activités A ou B, suffisante pour détruire la tyramine qui, chez les malades traités par les IMAO non sélectifs, était à l'origine de nombreux effets indésirables comme les accès hypertensifs. On distingue ainsi, le moclobemide (Moclamine ), la befloxatone et la toloxatone (Humoryl ) comme inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase A. Il existe cependant un risque d'induction de syndromes sérotoninergiques surtout lorsque leur prescription succède à celle d'un ISRS (inhibiteur de la recapture de la sérotonine). Pour les derniers antidépresseurs arrivés sur le marché, leur effet thérapeutique résulte d'une inhibition simultanée de la recapture de la sérotonine (5HT) et de la noradrénaline (NA) et ils cumulent les effets secondaires qui en résultent. Ainsi la mirtazapine, (Norset ) le milnacipran (IxelD) et la venlafaxine (Effexor@) agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Cependant, ils 15 ne sont pas non plus dénués d'effets indésirables puisque la mirtazapine entraîne fréquemment une prise de poids importante. Le milnacipran (Ixel ) et la venlafaxine (Effexor ) quant à eux entraînent une élévation de la pression artérielle diastolique ainsi qu'une nervosité et une anorexie. Ainsi, le problème qui se pose actuellement est l'existence d'un traitement de la dépression efficace qui comporte le moins d'effets indésirables possibles et une toxicité nulle ou quasi-nulle. Des études autoradiographiques ont montré une large distribution de récepteurs sigma 25 et de récepteurs 5HTla dans le cerveau de nombreuses espèces animales, chez les mammifèeres, ainsi que chez l'Homme (Bouchard et Quirion, 1997). Il a été également démontré que les structures limbiques du cerveau possèdent une grande densité de récepteurs sigma et 5HTla. Actuellement, au moins deux sous-classes de récepteurs sigma ont été mis en 30 évidence: sigma 1 et sigma 2 (Quirion et al, 1992), les récepteurs sigma 1 exerçant une neuromodulation sur plusieurs systèmes de neurotransmission, en particulier glutamatergiques et cholinergiques. Ils modulent donc les systèmes de neurotransmission impliqués dans la dépression. De plus, il a été démontré que de nombreux neuroleptiques (par exemple l'haloperidol) ont une grande affinité pour les récepteurs sigma, et que certaines molécules anti5 dépressives connues (par exemple la sertraline, la fluoxamine, la maprotiline et l'opipramol) ont une grande affinité avec les récepteurs sigma 1 au niveau nanomoléculaire. En outre, il a été démontré que les récepteurs 5-HTl a sont impliqués dans la physiopathologie de l'anxiété et de la dépression. Ces éléments permettent d'émettre l'hypothèse que les récepteurs sigma et les récepteurs 5HTla présents dans le cerveau sont impliqués dans les mécanismes de pathologies du système nerveux et plus particulièrement dans les phénomènes de dépression. Le demandeur a constaté de manière tout à fait surprenante et inattendue que l'Alverine, un antispasmodique utilisé pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme, possède une forte affinité avec les récepteurs sigma 1, sigma 2 et 5HTla et également un effet anti-dépresseur dans le modèle in vivo. L'avantage de l'Alverine qui est sur le marché depuis 1990 notamment sous le nom de Météospasmyl , par rapport à d'autres antidépresseurs est sa toxicité très faible et la bonne connaissance de ses effets secondaires qui en tout état de cause sont très limités (référence Vidal). DESCRIPTION Ainsi, la présente invention a pour objet selon un aspect principal l'utilisation de l'Alverine ou de ses métabolites, ainsi que les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression. Par Alverine, on entend le N-Ethyl-3,3'-diphényldipropylamine CH2CH2CH2 I CH3CH2N CH2CH. Par métabolites de l'Alverine, on entend entre autre les dérivés mono ou poly hydroxylés sur les noyaux phényles et mono ou poly hydroxylés ou mono ou poly carboxylés sur les chaînies aliphatiques. Trois des principaux métabolites identifiés à 10 titre d'exemple après incubation de l'Alverine avec des microsomes de foie humain sont: Métabolite 1: OH CH2CH2CH2 CH3CH2N CH2CH2CH2 ( I Métabolite 2 OH Métabolite 3 OH CH2CH2C= O CH3CH2N CH2CH2CH2 Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels d'addition de l'Alverine qui peuvent s'obtenir par réaction de ce composé avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, 10 fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, Nacétylaspartique, N-acétylglutamiique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique. Parmi les esters sur la fonction hydroxy on peut citer les esters d'acide aliphatique à 1 à 6 atomes de carbones. Bien que l'Alvérine soit connue pour son activité antispasmodique et soit utilisée pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme, son action en tant qu'agent anti-dépresseur n'a jamais été décrite ou suggérée. L'Alverine, ses métabolites, ses sels, et notamment sels de citrate et ses esters peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actif bien que la voie orale soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et par exemple, la voie intraveineuse pourra être utilisée. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alverine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules. De même, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alverine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie intraveineuse. L'homme de l'art sait également que les voies d'administration des composés selon 15 cette invention peuvent changer de manière significative (voie intrapéritonéale, intramusculaire, rectale). En plus des administrations par voie orale, on peut favoriser des compositions à libération prolongée. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques et intranasales. Des 20 systèmes d'administration biodégradables et nonbiodégradables peuvent également être employés. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des 25 comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la 30 substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alverine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes dosé de 1 à 1000 mg 10 pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés ou de 0.1 à 500 mg pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administré en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe 15 entre 0.01 et 20 mg par kg. Les procédés de préparation de l'Alvérine à partir du phenylpropyl chloride et de l'ethylamine, dans un milieu alcalin sont décrits dans Kilz et al., Ber. 72,2165 (1939) et sa galénique est également connue. Les mécanismes de synthèse des métabolites 1, 2 et 3 de l'Alverine sont illustrés par le schéma 1 et les protocoles expérimentaux pour la synthèse des métabolites 1 para-OH et ortho-OH sont décrits dans le brevet W092/02488 de W.J. Horgan et illustrés par le schéma 2. Les schémas 1 et 2 sont présentés ci après: c. ,EH2 - NH - 117, - - THF > CI k OH -HN EXO rNc ULH4 Et2O NH Dloyiane. HCI 'C DCC. CH2C12 Méta6olite 3 Métabolite 1 o I NaBH4 EtOH Métabolite 2 Schéma 1 0 Q u EINH2 l'HF o E2H. DCC, CH2CI2 EIaO la p-OH lb 0-OH sap-OH Sb o-ON Schéma 2 L'affinité de l'Alverine et ses métabolites pour les récepteurs sigma 1 sigma 2 et 5HTla a été testé in vitro et il a été observé une forte affinité avec les récepteurs sigma 1, sigma 2 et 5HTla. On peut émettre l'hypothèse que l'action anti-dépressive de 5 l'Alverine et de ses métabolites serait liée à cette interaction avec les récepteurs sigma 1, sigma 2 et 5-HTla, situés dans la même région du cerveau, dans les structures limbiques, et d'un mécanisme différent des antidépresseurs sur le marché à ce jour. Il semble notamment que des affinités pour ces deux types de récepteurs permettent une action anti-dépressive améliorée par rapport à des produits ayant des actions plus 10 sélectives sur l'un ou l'autre desdits récepteurs. LEGENDE DES FIGURES Figure 1: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité 15 anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 1 et décrit en exemple 1. Figure 2: Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie orale sur un lot de souris, présenté 20 dans le tableau 2 et décrit en exemple 2. EXEMPLES Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter: 25 Exemple 1: Test d'activité anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 30 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par de l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 3 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 10 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 30 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (anti-dépresseur tricyclique) à une dose de 10 mg/kg Les cinq groupes de souris sont ensuite soumis au test de la nage forcée, une réduction du temps d'immobilité indiquant un effet anti-dépresseur. Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une 10 bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments anti-dépresseurs (Borsini and Meli, 1988). Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 1. Tableau 1: résultats obtenus par un test d'activité anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris. Substances Excipient (1% Citrate Citrate Citrate Imipramine methylcellulose) d'Alverine d'Alverine d'Alverine Doses mg/kg 3mg/kg 1Omg/kg 30mg/kg 1 Omg/kg 97 118 3 12 65 107 128 29 97 67 144 82 86 3 70 temps 171 151 28 66 1 d'immobilité 144 132 30 36 89 (sec) 136 127 90 O 3 79 88 99 15 9 128 85 65 7 38 132 99 129 16 99 93 57 7 53 Moyenne 129.8 110.3 61.6 25.9 49.4 Erreur type 9.0 7.6 12.5 10. 0 11.2 Test de P n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p En outre, on observe que les souris du troisième groupe traitées à 10 mg/kg d'Alverine présentent un temps d'immobilité comparable à celui des souris du cinquième groupe traitées à 10 mg/kg d'Imipramine. On peut donc en conclure que l'Alverine, injectée par voie intrapéritonéale possède un effet anti-dépresseur significatif chez la souris et aussi important que l'Imipramine, à 15 des doses comparables. Exemple 2: Test d'activité anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie orale sur un lot de souris. Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Le premier groupe est le groupe témoin: il n'est traité que par les excipients. Le deuxième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 10 mg/kg 25 Le troisième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 30 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alverine à une dose de 100 mg/kg Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (antidépresseur tricyclique) à une dose de 30 mg/kg Les cinq groupes de souris sont ensuite soumis au test de la nage forcée, une réduction du temps d'immobilité indiquant un effet antidépresseur. Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments anti-dépresseurs (Borsini and Meli, 1988). Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 2. Tableau 2: résultats obtenus par un test d'activité anti-dépressive de l'Alverine administrée par voie orale sur un lot de souris. Substances Excipient Citrate Citrate Citrate Imipramine (solution d'Alverine d'Alverine d'Alverine Doses mg/kg saline) 10 mg/kg 30mg/kg 100mg/kg 30mg/kg 167 113 113 32 97 128 86 104 52 52 123 95 80 129 64 temps 126 104 64 67 55 d'immobilité 139 111 70 6 5 (sec) 159 126 105 105 75 163 108 105 75 67 147 78 105 81 70 149 115 41 5 89 179 106 63 37 45 Moyenne 148.0 104.2 85.0 58.9 61.9 Erreur type 6.0 4.5 7. 8 12.8 8.1 Test de P n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p De plus, on observe que les souris du cinquième groupe traitées à 30 mg/kg 20 d'Imipramine présentent un temps d'immobilité inférieur à celui des souris du troisième groupe traitées à 30 mg/kg d'Alverine mais comparable aux souris du quatrième groupe traitées à 100 mg/kg d'Alverine. En outre, aucun effet secondaire n'a été observé chez les souris traitées à l'Alverine par voie orale, aux doses utilisées. On peut donc en conclure que l'Alverine, administré par voie orale possède un effet anti-dépresseur significatif chez la souris, bien que cet effet ne soit comparable à celui 5 de l'imipramine qu'à des doses supérieures, mais ceci sans engendrer d'effets secondaires. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'Alverine CH2CH2CH2 I CH3CH2N CH2CH2CH2 ou de ses métabolites, leurs sels et leurs esters, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression. 2. Utilisation, selon la revendication 1, caractérisée en ce que les métabolites de 1' Alverine sont préférentiellement: OH CH2CH2CH2 I CH3CH2N CH2CH2 OH CH2H2CH OH CH3CH2N C2H2CH2 OH CH2CH2C= O CH3CH2N C2H2CH2 3. Utilisation selon les revendications 1 et 2, dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale. 4. Utilisation selon les revendications 1 et 2, dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie intraveineuse. 5. Utilisation selon l'une des revendications 3 à 4, selon laquelle la composition pharmaceutique est dosée de 0.1 à 1000 mg d'Alverine. 6. Utilisation selon l'une des revendications 3 à 5, selon laquelle la composition pharmaceutique est administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.