Brevet FR2850869A1 — publié le 20040813

UTILISATIONS D'AMINOPROPANEDIOLS ACYLES ET DE LEURS ANALOGUES AZOTES ET SULFURES La présente invention concerne l'utilisation de dérivés d'aminopropanediols acylés et leurs analogues azotés et sulfurés, des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour prévenir ou traiter les maladies cardiovasculaires, le syndrome X, la resténose, le diabète, l'obésité, l'hypertension, certains cancers, des maladies dermatologiques ainsi que dans le domaine cosmétique, pour prévenir ou traiter les effets du vieillissement cutané, notamment l'apparition de rides, etc. Les composés de l'invention possèdent notamment des propriétés pharmacologiques anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. L'invention décrit également les procédés de traitement thérapeutique utilisant ces composés et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant. L'athérosclérose et ses complications cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les pays fortement industrialisés. L'athérosclérose et ses complications sont également une conséquence importante du diabète de type II. Un lien strict de cause à effet a été démontré entre les dyslipidémies et les maladies cardiovasculaires. Un taux circulant élevé de LDL-cholestérol est défavorable. Le risque occasionné par un taux élevé de LDL-cholestérol est amplifié par une élévation du taux de triglycérides. L'importance de la stabilité des lésions athérosclérotiques dans la survenue d'accidents cardiovasculaires a en outre été mise en évidence. Le rôle de l'oxydation des LDL dans le développement de la plaque d'athérosclérose et de sa fragilisation est mieux compris. Les traitements médicamenteux de l'athérosclérose visent à réduire les taux circulants de cholestérol ou de triglycérides, à augmenter la stabilité des plaques d'athérosclérose, à réduire les contraintes mécaniques auxquelles sont soumis les vaisseaux (réduction de la tension artérielle) et à réduire les facteurs de risques annexes tels que le diabète. Parmi les médicaments actuellement utilisés dans le traitement des dyslipidémies, on trouve les fibrates et les statines. La metformine, la sulfonylurée, les thiazolidinediones sont utilisées dans le traitement du diabète de type II. Les fibrates sont largement utilisés pour le traitement des hypertriglycéridémies. Ils ont également des effets favorables au niveau de l'hypercholestérolémie. Ils sont généralement bien tolérés mais présentent un certain nombre d'effets secondaires : réactions cutanées, effets neurologiques, effets musculaires et gastro-intestinaux. Les effets toxiques sont rares (reins, muscles, articulation, peau, hépatite, etc. ). Quant à l'incidence sur le risque cancéreux, elle est importante chez le rongeur même si elle n'a pas été démontrée chez l'homme. Les statines sont largement utilisées pour le traitement de l'hypercholestérolémie. Il a été démontré que le traitement de patients ayant subi un premier accident vasculaire réduit considérablement le risque de récidive. Des signes occasionnels ou des symptômes d'hépatites ou de myopathie ont par ailleurs été décrits. Les thiazolidinediones (troglitazone) ont récemment été introduites pour le traitement de la résistance à l'insuline. De ce fait, le recul nécessaire à une estimation objective de l'ensemble des effets adverses de ces molécules n'est pas suffisant. Dans ce contexte, l'observation d'une augmentation de la fréquence de tumeurs coliques dans un modèle animal prédisposé au cancer du colon (souris Min portant une mutation du gène APC) est défavorable. Une thiazolidinedione (troglitazone) a d'ailleurs été tout récemment retirée du marché pour des questions de toxicité hépatique. Les principales molécules utilisées dans le traitement médicamenteux de l'athérosclérose (fibrates, statines) ont un spectre d'action pléiotropique. Les fibrates activent une classe de récepteurs nucléaires (PPARa, PPARy, etc. ) impliqués dans la coordination de l'expression de protéines responsables du transport ou du métabolisme des lipides. Le caractère pléiotropique du spectre d'action des fibrates réside dans la diversité des gènes cibles des PPARs. Les statines diminuent la synthèse de novo du cholestérol en inhibant l'activité de l'HMG-CoA réductase. La présente invention concerne l'utilisation comme médicament d'une famille de composés possédant des propriétés pharmacologiques avantageuses et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de diverses pathologies. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) : dans laquelle : # G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R4, # R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, # R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2)2n±X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+i-X-R6. # R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, # X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02, # n est un nombre entier compris entre 0 et 11. # R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 7 à 17 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou hexyle. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement de 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 14 à 17 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue saturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C7H15, ClOH21, CnH23, C13H27, C14H29, C15H31, C16H33, C17H35. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, C15H29, C17H29, C17H31, C17H33, C19H29, C19H31, C2lH3,, C21 H35, C21 H37, C21 H39 C23H45 OU les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) C20#5(5, 8,11, 14,17) et docosahexaènoïque (DHA) C22:6(4, 7, 10, 13, 16, 19). Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2)n-CH(CH3)C2H5, (CH=C(CH3)-(CH2)2)n-CH=C(CH3)2 ou (CH2)2x+i-C(CH3)2-(CH2)n"-CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11, n' étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n" étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2x+n"') étant inférieur ou égal à 22). Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle. Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe-OH, =0, -N02, -NH2, -CN, -O-CH3, -CH2-OH, -CH20CH3, -CF3 et-COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone). La présente invention a également pour objet l'utilisation des isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges. De préférence, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxyle. Les composés de formule (la) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule (Ib) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène. La présente invention a également pour objet l'utilisation de prodrogues des composés de formule (I) ou de compositions les contenant, qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés de formule (I). Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2±X-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre. Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, R6 peut comporter un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0,1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2. Un exemple spécifique de groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-Cl4H29. Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement de 13 à 20 atomes de carbone, de préférence de 14 à 17, plus préférentiellement de 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone. D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2±X-R6, identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre. Des composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe de formule CO-(CH2)2n+i-X-R6 tel que défini ci-avant. Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle : # G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou #R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 tel que défini ci-avant. D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) cidessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2n±X-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence de 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, d'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29. Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur la Figure 1. Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (I) choisis parmi : - 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol ; - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ; - 3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ; - 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane ; - 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane. L'invention a ainsi pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment de pathologies impliquant une dérégulation du métabolisme des lipides et/ou des glucides, des pathologies liées à l'inflammation, et/ou des pathologies liées à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire. La pathologie liée aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique et traitée selon l'invention est en particulier choisie parmi le syndrome métabolique (syndrome X), le diabète, l'athérosclérose et l'obésité. La pathologie liée à l'inflammation traitée selon l'invention est choisie plus particulièrement parmi l'athérosclérose, une allergie, l'asthme, l'eczéma, le psoriasis et les démangeaisons. La pathologie liée à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et traitée selon l'invention est en particulier choisie parmi la carcinogenèse, le psoriasis et l'athérosclérose. La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (I) tels que définis ci-avant dans la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies cardiovasculaires, du syndrome X, de la resténose, du diabète de type I ou II, de préférence de type II, de l'obésité, de l'hypertension, en particulier l'hypertension artérielle, de cancers, en particulier le cancer de l'anus, du rectum, du colon, de l'intestin, du duodénum, de l'estomac, de la prostate, des testicules, de la vessie, du rein, du pancréas, du foie, du larynx, du sein, des poumons, la leucémie et les mélanomes, et des maladies dermatologiques. Elle a également trait à leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pour la préparation de compositions cosmétiques, pour prévenir ou traiter les effets du vieillissement intrinsèque ou extrinsèque (notamment dû aux rayonnements solaires) cutané, qui se caractérise notamment par l'apparition de rides, de taches cutanées, etc. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (1) possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'antiinflammatoires. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique ou cosmétique, un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique, destinée à traiter de manière préventive ou curative les pathologies et les désordres mentionnés ci-dessus. L'invention a également pour objet une méthode de traitement des pathologies ou des désordres cités ci-avant, comprenant l'administration à un sujet, notamment animal ou en particulier humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (1) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ciavant. Par traitement, on entend aussi bien le traitement curatif que préventif. Avantageusement, les composés de formule (1) utilisés sont tels que définis ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique ou cosmétique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique ou cosmétique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surfactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc. Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylène glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiants, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc. Pour un usage cosmétique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous toute forme habituelle en cosmétique, notamment crème, comme par exemple des crèmes de soin, des crèmes solaires, des huiles, des gels, des lotions, etc.. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 g et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en #uvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés tels que définis ci-avant. Selon un procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n±X-R6, et d'un composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou, le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi CI, Br, mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Selon un premier mode, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques, représentent un groupe CO- (CH2)2±X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et d'un composé de formule A -CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, CI, O-CO-A et 0-R7, R7 étant un groupe alkyle, et A est le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2"±X-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont même signification. Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycérol, de 1,3-diaminoglycérol ou de 1,2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997) avec un composé de formule A -CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, CI et OR7, R7 étant un groupe alkyle, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (1), nommées composés (lla-c), et peut être mise en oeuvre en adaptant des protocoles décrits par (Urakami and Kakeda 1953 ; Shealy, Frye et al. 1984 ; Marx, Piantadosi et al. 1988 ; Rahman, Ziering et al. 1988) et (Nazih, Cordier et al. 1999). Dans les composés (llb-c), les groupements portés par un même hétéroatome, respectivement, (R1 et R3) et (R1 et R2) ont même signification. Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+i-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Ila-c) et d'un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène), respectivement (R1 et R2), ou (R1 et R3), ou (R2 et R3) ont même signification. Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953 ; Cordier et al. 1999). Selon un autre procédé particulier de l'invention (schéma 1), les composés de formule (1) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes : a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1,3-diaminoglycérol ou du 1,2- diaminoglycérol avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (Illa-c). La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000 ; Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; b) réaction du composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IVa-c), dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (IVa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représente un atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe COR5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification schéma 1 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2±X-R6, peuvent être obtenus de différentes façons. Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (I) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1, R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Selon ce mode de préparation, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+i-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (lia) tel que défini ci-avant avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 (composé de formule (lia)) selon les étapes suivantes (schéma 2): a) réaction du composé de formule (Ila) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2±X-R6. La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988 ; Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9phénylxanthène ; b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n±X-R6 et PG est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (VI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n±X-R6 avec un composé de formule A - CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a : protection ; b : esténfication ; c : déprotection ; d : estérification schéma 2 Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988). Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, (ii) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iv) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n±X-R6, avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n±X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2±X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) R1 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Dans un premier mode , les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 3) : a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant. Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ; b) réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (VIII). La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000 ; Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; c) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (IX) en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ; d) réaction d'un composé composé de formule (IX) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R et R4, éventuellement différents, sont tels que définis ci-avant ; e) réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule A - CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; f) déprotection du composé (XI) selon des conditions connues de l'homme de métier. a. amination réductnce ; b. protection ; c. activation ; d. substitution ; e. amidification ; f. déprotection Schéma3 Selon un second mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'oxygène, (ii) G2 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n±X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 4) : a) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XII) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988 ; Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9- chloro-9-phénylxanthène ; b) réaction d'un composé de formule (XII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XIII) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG' sont des groupements protecteurs, en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ; c) réaction d'un composé de formule (XIII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XIV) dans laquelle R et R4 sont indépendamment tels que définis ci-avant ; d) réaction d'un composé de formule (XIV) avec un composé de formule A - CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XV) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n±X-R6, PG et PG' sont des groupements protecteurs ; e) déprotection d'un composé de formule (XV) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (ii) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n±X-R6. a. protection ; b. acbvation ; c. substitution; d. amidification ; e. déprotection Schéma 4 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2±X-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés. Selon un premier mode, les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, R1, R2 et R3 ayant même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5) : a) réaction d'un composé de formule (Ila-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVIa-c) ; b) réaction d'un composé de formule (XVIa-c) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XVlla-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslöf et al. 1978) ; c) déprotection d'un composé de formule (XVlla-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 5 Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont même signification. Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960 ; Gronowitz, Herslôf et al. 1978). Selon un autre procédé de l'invention , les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa-c) par un procédé comprenant (schéma 6) : a) la réaction d'un composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVllla-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) la réaction d'un composé de formule (XVllla-c) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XIXa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) la déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XIXa-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXa-c) ; d) la réaction d'un composé de formule générale (XXa-c) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 ; e) la déprotection d'un composé de formule (XXIa-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2±X-R6. f) la réaction d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont même signification. Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960 ; Gronowitz, Herslôf et al. 1978; Bhatia and Hajdu 1987 ; Murata,Ikoma et al. 1991). a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. amidification schéma 6 Les composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+i-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) les groupes G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n±X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule générale (I) dans laquelle (i) les groupes G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes : Dans un premier mode, les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 7) : a) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (XXII) avec un composé de formule Ac- S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslöf et al. 1978) ; c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIV) ; d) réaction d'un composé de formule générale (XXIV) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; e) déprotection du composé de formule (XXV) dans des conditions connues de l'homme de métier. (XXIV) (XXV) a. activation ; b. substitution ; c déprotection , d. acylation ; e. déprotection schéma 7 Selon une autre méthode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 représente un groupe N-R4, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 8) : a) réaction du composé de formule (IX) avec un composé de formule Ac-S- B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXVI). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; b) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de g) déprotection d'un composé de formule (XXXI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier. (XXX) (XXXI) a. substitution ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection ; f. acylation ; g. déprotection schéma 8 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9): a) réaction du composé (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (XXXII) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslöf et al. 1978) ; c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXIV) ; d) réaction d'un composé de formule générale (XXXIV) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; e) déprotection d'un composé (XXXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6 ; f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-XR6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. acylation schéma 9 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, identiques ou différents, et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Il la) par le procédé suivant (schéma 10): a) réaction d'un composé de formule (Illa) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXXVI) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène- 9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; b) réaction du composé (XXXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVII) dans laquelle PG et PG' représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ; c) réaction d'un composé de formule (XXXVII) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXIX) ; e) réaction d'un composé de formule générale (XXXIX) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XL) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+1-X-R6 ; f) déprotection d'un composé (XL) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 (composé XLI) ; g) réaction d'un composé de formule (XLI) avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XLII). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; h) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XLIII) ; i) déprotection d'un composé (XLIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. protection ; b. activation ; c. subsitution ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; 1: déprotection ; j : amidification schéma 10 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome 1'hydrogène, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 et (v) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+i-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (lia) selon le procédé suivant (schéma 11) : a) réaction d'un composé de formule (lia) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIV) ; b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLV). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslöf et al. 1978) ; c) réaction d'un composé de formule (XLV) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XLVI). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997), dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XLVI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XLVII) ; e) réaction d'un composé de formule générale (XLVII) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLVIII) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; f) déprotection d'un composé de formule (XLVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+r X-R6 ; g) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection sélective ; e. acylation ; f. déprotection ; g. acylation schéma 11 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe COR5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (11 la) selon le procédé suivant (schéma 12) : a) réaction d'un composé de formule (Illa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIX) ; b) réaction d'un composé de formule (XLIX) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L). Cette réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herflöf et al. 1978) ; c) réaction d'un composé de formule (L) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LI). La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LII) ; e) réaction d'un composé de formule générale (LII) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+1-X-R6 ; f) déprotection d'un composé de formule (LUI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 (composé LIV) ; g) réaction d'un composé de formule (LIV) avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LV). La réaction peut avantageusement être mise en #uvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; h) réaction d'un composé de formule générale (LV) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LVI) ; i) déprotection d'un composé (LVI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e. acylabon ; f. déprotecbon ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 12 La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. LEGENDE DES FIGURES : Figure 1: Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2,4, 5,6, 8 et 12 à 16 et notés sur la figure respectivement 1A.2, 1A.4, 1A.5, 1A.6, 1A.8, 1A.12, 1A.13, 1A.14, 1A.15 et 1A.16. Figure 2 : Evaluation des propriétés d'agonistes PPARa de composés selon l'invention avec le système de transactivation Gal4/PPARa. Figure 3: Evaluation des effets de l'exemple 13 sur le métabolisme du cholestérol et des triglycérides plasmatiques chez le rat Zucker. # Figure 3A : dosage du cholestérol total plasmatique à JO, J7 et J14 chez les animaux contrôles et les animaux traités avec le composé Ex 13. # Figure 3B : dosage des triglycérides plasmatiques à JO, J7 et J14 chez les animaux contrôles et les animaux traités avec le composé Ex 13. Figure 4 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu). # Figure 4A : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase. # Figure 4B : vitesse de d'oxydation des LDL. # Figure 4C : maximum de diènes conjugués formés. EXEMPLES : Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les exemples de mesure ou d'évaluation d'activité seront notés de manière abrégée telle que Ex 2 pour désigner le composé selon l'invention dont la préparation est décrite à l'exemple 2. Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice 60F254 MERCK d'épaisseur 0. 2 mm. On utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (retention factor). Les chromatographies sur colonne ont réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 40-63 m (référence 9385-5000 MERCK). Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BÜCHI B 540 par la méthode des capillaires. Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier BRUKER (Vector 22). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MHz). Chaque signal est repéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J). Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKINELMER SCIEX API 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre de type MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight). EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétradécylthioacétiaue Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) . Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (800 ml). L'acide tétradécylthioacétique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol. Rendement : 94%. Rf (CH2Cl2-MeOH 9-1) : 0. 60 PF : 67-68 C IR: vCO acide 1726 et 1684 cm-1 RMN (1H, CDC13) : 0. 84-0.95 (t, 3H, -CH3, J = 6. 5 Hz) ; (massif, 22H, - CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=6. 5 Hz) ; 2. 63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2S-, J = 7.3 Hz) ; 3. 27 (s, 2H, S-CH2-COOH) SM (ESI-MS) : M-1 = 287 EXEMPLE 2 : Préparation du 3-(tétradécvlthioacétvlamino)propane-1.2-diol L'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (14. 393 g ; 50 mmol) et le 3-amino- propane-1,2-diol (5 g ; 55mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 filtrée et portée à sec. Le résidu est placé sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration. Rendement : 22%. Rf (CH2CI2-MeOH 9-1) : 0. 60 PF : 89-92 C IR: vNH et OH 3282 cm-1; vCOamide 1640 cm-1 RMN (1H, CDC13) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J = 6. 5 Hz) ; (massif, 22H, -CH2-) ; 1. 57 (m, 2H, -CH2-CH2-CONH-) ; 2. 54 (t, 2H, -CH2-CH2-CONH-, J = 7. 6 Hz) ; 3. 27 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 3. 58 (m, 1 H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ;3.81 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 7. 33 (si, 1 H, -CONH-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ;M+23 = 385 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+K+) EXEMPLE 3 : 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 2) à partir du 3-amino-propane-1,2-diol et de l'acide palmitique. Rendement : 86% Rf (CH2CI2-MeOH 9-1) : 0. 50 IR: vNH et OH 3312 cm-1; vCOamide 1633 cm-1 PF: 104-108 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 89 (t, 3H, -CH3, J = 6. 5 Hz) ; (massif, 24H, -CH2-) ; 1. 64 (m, 2H, -CH2-CH2-S-); 2. 24 (m, 2H, -CH2-CH2-CONH-) ; 3. 43 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 3. 55 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 3. 78 (m, 1 H, -CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 5. 82 (si, 1 H, -CONH-). SM (MALDI-TOF): M+1 = 330 (M+H) EXEMPLE 4: Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2,3- (dipalmitoyloxy)propane Le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (1 g ; 2.77mmol) (exemple 2) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) puis la d icyclohexylcarbod iim ide (1.426 g ; 6. 91 mmol), la diméthylaminopyridine (0. 845 g ; 6. 91 mmol) et l'acide palmitique (1. 773 g ; 6. 91 mmol) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%). Rf (CH2CI2-cyclohexane 7-3) : 0. 28 PF : 73-75 C IR: vNH 3295 cm-1; COester 1730 cm-1 ; vCOamide 1663 cm-1 RMN (1H, CDCI3) : 0. 89 (t, 9H, -CH3, J = 6. 5 Hz) ; (massif, 70H, -CH2-) ; 1.57 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2. 33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J = 7. 3 Hz) ; (t, 2H, CH2-CH2-S-, J = 7.3 Hz) ; 3. 22 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3. 47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3. 62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH- CHcHd-) ; 4. 12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12. 1 Hz et J=5.7 Hz) ; 4. 36 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12. 1 Hz et J = 4.4 Hz) ; 5. 15 (m, 1 H, -CHaHb-CH- CHaHb-) ; 7. 20 (m, 1 H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 838 (M+H) ; M+23 = 860 (M+Na+) ;M+39 = 876 (M+K+) EXEMPLE 5: Préparation du 3-tétradécylthloacétylamino-1,2- (ditétradécylthioacétyloxy)propane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 2) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1). Rendement : 41 % Rf (CH2CI2) : 0. 23 IR: vNH 3308 cm-1; COester 1722 et 1730 cm-1 ; vCOamide 1672 cm-1 PF : 65-67 C RMN (1H, CDCb) : 0. 89 (t, 9H, -CH3, J = 6. 4 Hz) ; (massif, 66H, -CH2-) ; 1. 59 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-); 2. 53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J = 7. 3 Hz) ; (t, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-, J = 7. 3 Hz) ; (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3. 24 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH- CHcHd-); 3. 67 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4. 22 (dd, 1H, -CHaHb- CH-CHcHd-, J=12.2 Hz et J=5.4 Hz) ; 4. 36 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12. 2 Hz et J = 3.9 Hz) ; 5. 19 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7. 18 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940 (M+K+) EXEMPLE 6: Préparation du 3-palmitoylamino-1,2- (ditétradécylthioacétvloxv)propane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol (exemple 3) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ). Rendement : 8% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0. 33 IR: vNH 3319 cm-1; COester 1735 cm-1 ; vCOamide 1649 cm-1 PF : 82-83 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 89 (t, 9H, -CH3, J = 6. 4 Hz) ; (massif, 68H, -CH2-) ; 1. 60 (massif, 6H,-CH2-CH2-S- et -CH2-CH2-CONH-); 2. 18 (t, 2H,-CH2-CH2- CONH-, J=6. 8 Hz) ; (massif, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-) ; (s, 2H, -S-CH2-COO-); 3. 24 (s, 2H, -S-CH2-COO-); 3. 47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CHCHcHd-); 3. 62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4. 23 (dd, 1H, -CHaHbCH-CHcHd-, J=11.9 Hz et J=5.6 Hz); 4. 36 (dd, 1 H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J= 12.2 Hz et J=4 Hz); 5. 15 (m, 1 H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 5. 85 (m, 1 H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 870 (M+H) EXEMPLE 7 : Préparation du 1.3-di(oléovlamino)propan-2-ol L'acide oléique (5.698 g ; 0.020 mol) et le 1,3-diaminopropan-2-ol (1 g ; 0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6. 64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ). Le produit obtenu est ensuite lavé par de l'éther et filtré. Rendement : 23% Rf (CH2CI2-MeOH 95-5) : 0. 43 IR: vNH 3306 cm-1; vCOamide 1646 et 1630 cm-1 PF : 88-92 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 89 (t, 6H, -CH3, J = 6. 2 Hz) ; (massif, 68H, -CH2-) ; 1. 61-1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1. 98-2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH- CH2-) ; 2.23 (t, 4H, -CH2-CH2-CONH-, J = 7. 0 Hz) ; (massif, 4H, -CONH-CH2-CH-CH2-) ; 3. 73-3.80 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-) ; 5. 30-5.41 (massif, 4H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 6. 36 (massif, 2H,-NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+) EXEMPLE 8 : Préparation du 1.3-di(tétradécvlthioacétvlamino)propan-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1). Rendement : 94% Rf (CH2Cl-MeOH 95-5) : 0. 44 IR: vNH 3275 cm-1; vCOamide 1660 et 1633 cm-1 PF : 101-104 C RMN (1H, CDCb) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J = 6. 3 Hz) ; (massif, 44H, -CH2-) ; 1. 57-1.62 (massif, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2. 55 (t, 4H,-CH2-CH2-S-CH2- CONH-, J = 7. 2 Hz) ; (s, 4H,-S-CH2-CONH-) , 3. 32-3.36 (massif, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3. 43-3.49 (massif, 2H, -CONH-CHaHb-CHCHaHb-NHCO-) ; 3. 82-3.84 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7. 44 (si, 2H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+) EXEMPLE 9 : Préparation du 1.3-di(stéarovlamino)propan-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique. Rendement : 73% Rf (CH2Cl-MeOH 95-5) : 0. 28 IR: vNH 3306 cm-1; vCOamide 1647 et 1630 cm-1 PF : 123-130 C SM (MALDI-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+) EXEMPLE 10 : du 1.3-di(tert-butvloxvcarbonvlamino)propan-2- ol Le 1,3-diaminopropan-2-ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (300 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)20] où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyl (21. 793 g ; 0. 100 mol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50 C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : quantitatif Rf (CH2Cl-MeOH 95-5) : 0. 70 IR: vNH 3368 cm-1; vCOcarbamate 1690 cm-1 PF : 98-100 C RMN (1H, CDC13) : 1. 45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 3. 02 (si, 1H, OH) ; 3. 15- 3. 29 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3. 75 (m, 1 H, BOCNH-CH2CH-CH2-NHBOC) ; 5. 16 (massif, 2H,-NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+K+) EXEMPLE 11: Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonviamino)-2- (tétradécylthloacétyloxv)propane Le 1,3-(di-tert-butoxycarbonylamino)-propan-2-ol (exemple 10) (1 g ; 3.45mmol), l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (0. 991 g ; 3. 45 mmol) et la diméthylaminopyridine (0. 042 g ; 0. 34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0 C puis la dicyclohexylcarbod iim ide (0. 709 g ; 3. 45 mmol), diluée dans le dichlorométhane, est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 30 min puis est à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2). Rendement : 52% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 95-5) : 0. 43 IR: vNH 3369 cm-1; vCOcarbamate 1690 cm-1; vCOester 1719 cm-1 PF : huile incolore RMN (1H, CDC13) : 0. 89 (t, 3H, CH3, J=6. 3 Hz) ; 1. 26 (massif, 22 H,-CH2-) ; 1. 45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 1. 56-1.66 (m, 2H,-CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2. 64 (t, 2H,-CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7. 5 Hz); 3. 20 (s, 2H, CH2-S-CH2-CO ); 3. 35 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH- CH2-NHBOC) ; 5. 04 (massif, 2H,-NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 583 (M+Na+) ; M+39 = 599 (M+K+) EXEMPLE 12: Préparation du 1,3-diamino-2-(tétradécylthloacétyloxy) propane Le 1,3-(ditert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 11) (0. 800 g ; 1. 43 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique (50 ml) saturé en HCI gaz. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est ensuite filtré et lavé par de l'éther. Le produit est obtenu sous forme de dichlorhydrate. Rendement : 88% Rf (CH2CI2-MeOH 7-3) : 0. 37 IR: vNH2 3049 et 3099cm-1; vCOester 1724 cm-1 PF : 224 C (décomposition) RMN (1H, CDCI3) : 0. 86 (t, 3H, CH3, J = 6.3 Hz) ; 1. 24 (massif, 22 H, -CH2-) ; 1. 48-1.55 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO); 2. 57 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J = 7.2Hz) ; 3. 16 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 3. 56 (s, 2H, CH2-SCH2-CO) ; 5. 16 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 8. 43 (massif, 6H, -NH2.HCI). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 361 (M+H+) ; M+23 = 383 (M+Na+) ; M+39 = 399 (M+K+) EXEMPLE 13: Préparation du 1.3-ditétradécvlthioacétvlamino-2- (tétradécylthloacétyloxy)propane Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 12) (0. 400 g ; 0. 92 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (0. 532 g ; 1.84 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (50 ml) à 0 C avant d'ajouter la triéthylamine (0. 3 ml), la d icyclohexylcarbod iim ide (0. 571 g ; 2. 77 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT) (0.249 g ; 1.84 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu (1.40 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 10 puis dichlorométhane-acétate d'éthyle 9-1). Rendement : 74% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 8-2) : 0. 25 IR: vNH 3279 et 3325-1vCOester 1731 cm-1 ; vCOamide 1647 et 1624 cm-1 PF : 87-89 C RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 9H, CH3, J = 6.6 Hz) ; 1. 26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.55- 1. 60 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2. 55 (t, 4H,-CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7. 2 Hz) ; 2. 65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COO-, J = 7.2 Hz) ; 3. 21 (s, 2H, -CH2S-CH2-COO-) ; 3. 25 (s, 4H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3. 40-3.49 (m, 2H,-CONHCHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3. 52-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHbNHCO-); 4. 96 (m, 1 H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7. 42 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 901 (M+H+) ; M+23 = 923 (M+Na+) ; M+39 = 939 (M+K+) EXEMPLE 14: Préparation du 1.3-dioléovlamino-2- (tétradécylthioacétyloxv)propane Le produit est obtenu selon la procédure décrite exemple 13 à partir du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 12) et de l'acide oléique. Rendement : 15% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 8-2) : 0. 38 IR: vNH 3325-1 ; vCOester 1729 cm-1 ; vCOamide 1640 et 1624 cm-1 PF : 57-59 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 89 (t, 9H, CH3, J = 6.6 Hz) ; 1. 26 (massif, 62H, -CH2-) ; 1. 59-1.74 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 1. 92-2.03 (massif, 8H, -CH2CH=CH-CH2-) ; 2. 22 (t, 4H,-CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J = 7.2 Hz) ; 2. 65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.4 Hz) ; 3. 19 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 3. 25-3.34 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3. 56-3.65 (m, 2H,-CONH-CHaHbCH-CHaHb-NHCO-) ; 4. 87 (m, 1 H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 5. 34 (massif, 4H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 6. 27 (massif, 2H,-NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 889 (M+H+) ; M+23 = 912 (M+Na+) EXEMPLE 15: Préparation du 1.3-ditétradécvlthioacétvlamino-2- (tétradécylthioacétylthio)propane Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 15a) Le 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 10) (2.89 g; 10 mmol) et la triéthylamine (2. 22 ml ; 16 mmol) sont dissous dans du dichlorométhane anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de tosyle (2. 272 g ; 12 mmol) dissous dans du dichlorométhane (30 ml). Après addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. 1 équivalent de chlorure et 1. 6 de triéthylamine sont ajoutés au bout de 48 heures. De l'eau est ajoutée pour stopper la réaction et le milieu est décanté. Le phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont groupées et reextraites par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (6. 44 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 10 puis dichlrométhane-méthanol 99-1) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 48% Rf (CH2CI2-MeOH 98-2) : 0. 70 IR: vNH 3400 cm-1 ; vCOester 1716 cm-1 ; vCOcarbamate 1689 cm-1 PF: 104-111 C RMN (1H, CDCI3) : 1. 42 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2. 46 (s, 3H, CH3 ) ; 3. 22 et 3.41 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; (m, 1H, BOCNH-CH2-CH- CH2-NHBOC) ; 5. 04-5.11 (massif, 2H, -NHBOC) ;7.36 (d, 2H, aromatiques, J = 8. 5 Hz) ; (d, 2H, aromatiques, J = 8. 5 Hz). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 467 (M+Na+) ; M+39 = 483 (M+K+) Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-acétylthiopropane (exemple 15b) Le 1,3-(difert-butoxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy)propane (exemple 15a) (0.500 g ; 1. 12 mmol) et le thioacétate de potassium (0.161 g ; 1. 41 mmol) sont dissous dans l'acétone et le milieu est porté à reflux pendant 48 heures. Un équivalent de thioacétate de potassium est ajouté après 24 heures de reflux. La réaction est ramenée à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique et filtré sur célite. Le filtrat est évaporé. Le produit obtenu (0. 48 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) et permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de solide ocre. Rendement : 84% Rf (CH2CI2-MeOH 98-2) : 0. 45 IR: vNH 3350 cm-1 ; vCOester 1719 cm-1 ; vCOcarbamate 1691 cm-1 PF : 93-96 C RMN (1H, CDCI3) : 1. 45 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.34 (s, 3H, CH3 ) ; 3. 23-3.32 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH- CHaHb-NHBOC) ; 3. 58-3.66 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5. 22 (massif, 2H,-NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 371 (M+Na+). Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-mercaptopropane (exemple 15c) A une solution de KOH 20% dans le méthanol (2. 14 ml ; 12. 4 mmol), désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 1,3-di(tert- butoxycarbonylamino)-2-(acétylthio)propane (exemple 15b) (0. 380 g ; 1.2mmol) dilué dans du méthanol (10 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous azote et sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors acidifié (pH=6) par de l'acide acétique puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. Les phases organiques sont groupées, séchées sur MgS04 puis filtrées et évaporées pour donner le produit souhaité sous forme de solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 90% Rf (CH2CI2-MeOH 98-2) : 0. 56 IR: vNH 3370 cm-1 ; vCOcarbamate 1680 cm-1 RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2. 98-3.12 (massif, 3H, BOCNHCHaHb-CH-CHaHb-NHBOC et BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3. 46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 5. 27 (massif, 2H,-NHBOC). Préparation du 1, 3-di(tert -butyloxycarbon ylamino )-2-(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 15d) Le 1,3-[di(tert-butoxycarbonylamino)]-2-mercaptopropane (exemple 15c) (0. 295 g ; 0. 963 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0. 199 g ; 0. 963 mmol), la diméthylaminopyridine (0. 118 g ; 0. 963 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1 ) (0. 278 g ; 0. 963 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante et l'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (0. 73 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 10) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 72% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 95-5) : 0. 29 IR: vNH 3328 cm-11; vCO thioester 1717 cm-1 ;vCO carbamate 1687 cm-1 PF : 47-51 C RMN (1H, CDC13) : 0. 88 (t, 9H, CH3, J = 6.1 Hz) ; 1. 26 (massif, 22H, -CH2-) ; 1. 44 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 1. 53-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO); 2. 59 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J = 7.8 Hz); 3. 21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CHCHaHb-NHBOC) ; 3. 40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3. 42-3.49 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5. 24 (massif, 2H,-NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 599 (M+Na+) ; M+39 = 615 (M+K+) Préparation du 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 15e) Le 1,3-[di(tert-butoxycarbonylamino}]-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 15d) (0. 300 g ; 0.52mmol) est dissous dans l'éther saturé en HCI gaz (55 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 96 heures de réaction, le précipité formé est filtré, rincé plusieurs fois à l'éther diéthylique et séché pour donner le composé souhaité sous forme de dichlorhydrate (poudre blanche). Rendement : 59% Rf (CH2Cl-MeOH 9-1): 0. 11 IR: vNH.HCI 2700-3250 cm-1 ; vCO thioester 1701 cm-1 PF : 181 C (décomposition) RMN (1H, CDC13) : 0. 86 (t, 9H, CH3, J = 6 Hz) ; 1. 24 (massif, 22H, -CH2-) ; 1. 49- 1. 54 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2. 59 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2. 80-2.84 (m, 1 H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 03-3.09 (m, 1 H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 14 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3. 86-3.90 (m, 1 H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 8. 21 et 8. 52 (2m, 2H+4H, NH.HCI). Préparation du 1, 3-ditétradécylthioacétylamino- 2 -(té tradé cylthioacétylthio ) propane (exemple 15) Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétylthiopropane (100 mg ; 0. 225 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (130 mg ; 0.450mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0 C avant d'ajouter la triéthylamine (68 l), la dicyclohexylcarbodiimide (139 mg ; 0. 675 mmol) et hydroxybenzotriazole (61 mg ; 0.450mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (430 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 82% Rf (CH2CI2-MeOH 98-2) : 0. 54 IR: vCO thioester 1660 cm-1 ; vCO amide 1651 cm-1 PF: 83-85 C RMN (1H, CDC13) : 0. 89 (t, 9H, CH3, J = 6.6 Hz) ; 1. 26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1. 56-1.62 (massif, 62H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2. 56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2CONH-, J = 7.5 Hz) ; 2.61(t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J = 7 Hz) ; 3. 26 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3. 42 (s, 2H, CHz-S-CH2-COS-) ; 3. 44-3.49 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NH-CO) ; 3. 55-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CHCHaHb-NHCO-) ; 3. 70-3.71 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 7. 58-7.62 (m, 2H, NHCO). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+ ) EXEMPLE 16: Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2,3- di(tétradécylthioacétylthio)propane Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2.3-diol (exemple 16a) Le 1,3-diaminopropan-2-ol (5 g ; 55mmol) est dissous dans le méthanol (200 ml) avant d'ajouter goutte à goutte la triéthylamine (0. 5 ml par mmol d'amine) et l'anhydride de boc (17.97 g ; 82 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50 C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec l'éluant dichlorométhaneméthanol 95-5 et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : 99% Rf (CH2CI2-MeOH 9-1) : 0. 39 IR: vNH 3350 cm-1 ; vCOester 1746 cm-1 ; vCOamide 1682 cm-1 PF SM (MALDI-TOF) : M+23 = 214 (M+Na+) Préparation du 1-(tert -butyloxycarbonylamino )-2, 3-di(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 16b) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15a) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2,3-diol (composé 16a) et du chlorure de p-toluènesulfonyle. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 45% Rf (CH2Cl2-MeOH 98-2) : 0. 49 IR : vNH 3430 cm-1 ; vCO ester et carbamate 1709 cm-1 PF : 112-116 C RMN (1H, CDCI3) : 1. 40 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2. 46 (s, 6H, CH3) ; 3. 26-3.45 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4. 68 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4. 71 (s, 1H, -NHBOC) ; 7. 34 (d, 4H, aromatiques, J = 8.5 Hz) ; 7. 69 (d, 2H, aromatiques, J = 8.1 Hz) ; 7. 76 (d, 2H, aromatiques, J = 8.1 Hz). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 522 (M+Na+) ; M+39 = 538 (M+K+) Préparation du T-(feri-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(acétylthio)propane (exemple 16c) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15b) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(p-toluènesulfonyloxy)- propane (composé 16b) et du thioacétate de potassium. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 59% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 95-5) : 0. 55 IR : vNH 3430 cm-1 ; vCO thioester 1718 cm-1 ; vCO carbamate 1690 cm-1 PF : 62-63 C RMN (1H, CDCI3) : 1. 45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2. 35 (s, 3H, CH3) ; 2. 37 (s, 3H, CH3) ; 3. 12-3.38 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 3. 69-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 5. 02 (s, 1 H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 330 (M+Na+) Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exemple 16d) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15c) par saponification du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(acétylthio)- propane (composé 16c). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 95% Rf (CH2CI2-acétate d'éthyle 95-5) : 0. 45 IR : vNH 3368 cm-1 ; vCO carbamate 1688 cm-1 PF : 62-63 C RMN (1H, CDC13) : 1. 46 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3. 04-3.11 (m, 1 H, BOCNH-CH2CHSH-CH2-SH) ; 3. 26-3.35 (m, 2H, BOCNH-CH2-CHSH-CH2-SH) ; 3. 43-3.52 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SH) ; 4. 91 (m, 2H, SH) ; (s, 1H, -NHBOC). Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 16e) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15d) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (composé 16d) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 50% Rf (CH2CI2) : 0. 38 IR : vNH 3421 cm-1 ; vCO thioester 1721 cm-1 ; vCO carbamate 1683 cm-1 PF : 60-62 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 87 (t, 6H, CH3, J = 6.3 Hz) ;1.26 (massif, 44H,-CH2-) ; 1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 1. 57-1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2. 60 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J = 6.9 Hz); 3. 17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CHCHaHb-NHBOC) ; 3. 29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 41 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3. 43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3. 76-3.80 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5. 03 (s, 1H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 786 (M+Na+) Préparation du 1-amino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 16f) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15e) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-ditétradécylthioacétyl- thiopropane (composé 16e). Le produit est obtenu sous forme de chlorhydrate (solide blanc). Rendement : 43% Rf (CH2CI2): 0.19 IR : vNH.HCI 2700-3250 cm-1 ; vCO thioester 1701 et 1676 cm-1 PF:117-128 C RMN (1H, CDCI3) : 0. 86 (t, 6H, CH3, J = 6 Hz) ; 1. 24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.51 (m, 4H,-CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2. 61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ;2.93- 3. 04 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 11-3.20 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 59-3.63 (massif, 4H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3. 72- 3. 84 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 8. 12 (m, 3H, NH2.HCI). Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 16) Le chlorhydrate de 1-amino-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane (100 mg ; 0.140 mmol) et l'acide tétradécylthioacétique (62 mg ; 0.210mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0 C avant d'ajouter la triéthylamine (43ml), la dicyclohexylcarbodiimide (59 mg ; 0.28mmol) et l'HOBT (29 mg ; 0.210mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est ensuite chauffé à reflux léger pendant 48 heures puis porté à sec. Le résidu obtenu (310 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 8-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96% Rf (CH2CI2) : 0. 20 IR : vNH amide 3306 cm-1 ; vCO thioester 1674 cm-1 ; vCO amide 1648 cm-1 PF : 78-80 C RMN (1H, CDC13) : 0. 89 (t, 9H, CH3, J = 6.6 Hz) ; 1. 26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58- 1. 62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2. 56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J = 7. 5 Hz) ; (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J = 7 Hz) ; 3. 26 (s, 4H, CH2- S-CH2-COS-); 3. 42 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-); 3. 44-3.49 (m, 2H, BOCNHCHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3. 55-3.61 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHbNHBOC) ; 3. 70-3.71 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 7. 58-7.62 (m, 1H, NHCO). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 934 (M+H+) ; M+23 = 956 (M+Na+) ; M+39 = 972 (M+K+ ) EXEMPLE 17 : Méthode de préparation des composés selon l'invention. Pour conduire les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants, les composés selon l'invention ont été préparés sous forme d'une émulsion telle que décrite ci-après. L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et de la phosphatidylcholine (PC) est préparée selon le protocole de Spooner et al (Spooner, Clark et al. 1988). Le composé selon l'invention est mélangé à la PC selon un rapport 4:1 (w/w) dans du chloroforme, la mixture est séchée sous azote, puis évaporée toute la nuit sous vide, la poudre qui en résulte est reprise par 0,16 M de KCI contenant 0,01 M d'EDTA puis les particules lipidiques sont dispersées par ultra-sons pendant 30 minutes à 37 C. Les liposomes formés sont ensuite séparés par ultracentrifugation (ultracentrifugeuse XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) à 25000 tr/m pendant 45 minutes pour récupérer les liposomes dont la taille est supérieure à 100 nm et se rapproche de celle des chylomicrons. Des liposomes constitués uniquement de PC sont préparés en parallèle pour servir de témoin négatif. La composition des liposomes en composé selon l'invention est estimée en utilisant le kit de dosage enzymocolorimétrique des triglycérides. Le dosage est effectué contre une gamme standard, préparée grâce au calibrateur des lipides CFAS Réf. N 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne). La gamme standard a été construite de 16 à 500 g/ml. 100 l de chaque dilution d'échantillon ou de gamme étalon sont déposés par puits d'une plaque de titration (96 puits). Ensuite 200 l de réactifs triglycérides Réf. 701912 (Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne) sont rajoutés dans chaque puits, et l'ensemble de la plaque est incubée pendant 30 min. à 37 C. La lecture des Densités Optiques (DO) est effectuée à 492 nm sur le spectrophotomètre. Les concentrations en triglycérides de chaque échantillon sont calculées après construction de la courbe étalon selon une fonction linéaire y=ax+b, où y représente les DO et x les concentrations en triglycérides. Les liposomes contenant les composés selon l'invention, ainsi préparés sont utilisés dans les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants EXEMPLE 18 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARa in vitro. L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 ou dans une lignée hépatocytaire HepG2, par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. L'exemple présenté ci-dessous est donné pour les cellules HepG2. A-/Protocoles de culture Les cellules HepG2 proviennent de l'ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de C02 et 95% d'air. B-/Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-f ont été décrits par (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARa et pGal4-hPPARss sont obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-f de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa de souris et PPARp humain respectivement. C-/Transfection Les cellules HepG2 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellules/puit et sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puit), les vecteurs d'expression pGal4-f ou pGal4-mPPARa ou pGal4-hPPARa ou pGal4-hPPARy ou pGal4-hPPARss (100 ng/puit) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puit) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, München, Allemagne) selon la notice du fournisseur. Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARa. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARa. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 2. Figure 2: les cellules HepG2, transfectées avec les plasmides du système Gal4/PPARa, sont incubées avec différentes concentrations (5,15, 50 et 100 M) des composés selon l'invention (Ex 2, Ex 4, Ex 5, Ex 6, Ex 13) pendant 24h ainsi qu'avec différentes concentrations de véhicule (PC) notées 1, 2,3, 4 à titre de contrôles respectivement pour les concentrations 5,15, 50 et 100 M des composés selon l'invention (suivant le rapport 4 :1 w/w décrit dans l'exemple 17 (Méthode de préparation des composés selon l'invention). Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent des cellules traitées divisé par le signal luminescent des cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARa. Les résultats montrent que le composé selon l'invention Ex 2 favorise l'induction du signal luminescent d'un facteur maximal de 19,8 à 50 uM, de 19,2 à 100 M, de 7,7 à 15 M et de 1,5 à 5 M. Le composé selon l'invention Ex 5 induit également une augmentation du facteur d'induction avec un effet dose de 10,5 à 100 uM, 7 à 50 M, 2,5 à 15 M et 1,2 à 5 M. Le composé selon l'invention Ex 6 induit aussi une augmentation du signal luminescent, révélateur d'une activité sur le récepteur nucléaire PPARa. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 6 sont de 14,5 à 100 uM, 9,6 à 50 M, 2,2 à 15 M et 1,1 à 5 M. En revanche lorsque les cellules sont incubées avec le véhicule (liposome de PC) aucune induction significative n'est observée. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent, de manière significative, la propriété de ligand vis-à-vis de PPARa et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel. D-/ Analyse des ARN Les ARN messagers sont extraits des cellules HepG2 à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) suivant les instructions du fournisseur, dosés par spectrophotométrie et quantifiés par RTPCR semi-quantitative ou quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO et Apo AII, cibles de PPARa sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins (Cf. tableau 1 ci-dessous). Tableau I : PCR semi PCR quantitative quantitative PCR quantitative gène quantitative nbr 1 # û cycle gène nom séquence Tm cycle Tm sortie gène GCCTGAATCTCCTGG ApoAI r 1 s 741 ACAACTG 58 C 25 58 C 18 à 20 Apo AI ATGCCTTTGCATCTC ApoAI r 1 as 742 CTTCG ATACAGCCTGAGTGA ApoB r 1 s 743 GCCTCTTCAG 55 C 30 Apo CCAGGGAGTTGGAGA Mu ApoB r 1 as 744 CCGTG GACATCAAGAAGGTG GAPDH h 1 s 390 GTGAA 550C 550C 20 GAPDH GAPDH 390 GTGAA 55 C 55 C (variable) GAPDH CCACATACCAGGAAA (variable) GAPDH h 1 as 389 TGAGC TTCAACTCCATCATG beta-actine h 1 s 189 AAGTGTGAC 55 C 25 55 C variable ssactine TCGTCATACTCCTTG beta-actine h 1 as 188 CTTGCTGATCC GCTGGCTTATCGTGG CPT1 r 1 s 517 TGGTG 60 C 25 60 C 20 à 25 CPT-I GACCTGAGAGGACCT CPT1 r 1 as 516 TGACC CATGCTCAACATCTC 36B4 h 1 s 177 CCCCTTCTCC 55 C 23 36B4 GGGAAGGTGTAATCC 36B4 h 1 as 178 GTCTCCACAG CGCATCCATTTCTCC ACOX1 r 1 as 457 TGCTG 60 C 25 69 C 18 24 ACO TTCTGTCGCCACCTC ACOX1 r 1 s 458 CTCTG ATGCAGCCCCGAATG ApoCIII r 1 s 797 CTCCTCATCGTGG 55 C 30 55 C 28 30 Apo CIII TCACGGCTCAAGAGT 28a3 Apo ApoCIII r 1 as 798 TGGTGTTAC CAGAAGCCTCTCTTG CPT2 r 1 s 725 GATGACAG 55 C 25 X X CPT-II TTGGTTGCCCTGGTA CET-N CPT2 r 1 as 726 AGCTG CTGAGGTTGCTGCTG ABCA1 TGGAAG 65 C 21 X X ABCA1 CATCTGAGAACAGGC ABCA1 h 2 as GAGCC Les résultats obtenus confirment que les composés testés sont capables d'activer très fortement le récepteur nucléaire PPARa (résultats non montrés). *EXEMPLE 19 : Evaluation des effets sur le métabolisme lipidique in vivo Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les fibrates, abondamment utilisés en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies impliquées dans le développement de l'athérosclérose, une des principales causes de mortalité et de morbidité dans les sociétés occidentales, sont de puissants activateurs du récepteur nucléaire PPARa. Celui-ci régule l'expression de gènes impliqués dans le transport (apolipoprotéines telles que Apo AI, ApoAll et ApoC-III, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc chez le rongeur par une diminution des taux circulants de cholestérol et de triglycérides. Les protocoles suivants permettent de mettre en évidence une baisse du taux de triglycérides et du taux de cholestérol circulant, ainsi que l'intérêt des composés selon l'invention dans le cadre de la prévention et/ou du traitement des maladies cardio-vasculaires. 1 ) Traitement des animaux Des rats Sprague-Dawley de 200 à 230 g (Charles River, L'Arbresle, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 8 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides soient uniformes. Les composés testés sont suspendus dans un véhicule (carboxyméthylcellulose 0,5% (CMC) et Tween 0,1 %) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 15 jours aux doses indiquées. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie après un jeûne de 5 heures. Le sang est collecté sur EDTA. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie sont prélevés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyse ultérieure. La carboxyméthylcellulose utilisée est un sel de sodium de carboxyméthylcellulose de viscosité moyenne (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France). Le Tween utilisé est le Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France) 2) Mesure des lipides et apolipoprotéines sériques Les concentrations plasmatiques des lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosage colorimétrique (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France) selon les indications du fournisseur. Les concentrations plasmatiques des apolipoprotéines AII, AI et CIII sont mesurées selon les méthodes décrites précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et (Asset, Staels et al. 1999). Pour séparer les lipoproteines selon leur taille, 300 L de plasma sont injectés sur une colonne Sepharose 6HR 10/30 (Pharmacia, Uppsala, Suède) et élués à flux constant (0,2 ml/minute) avec du PBS (pH 7,2). La densité optique de l'effluent est enregistrée à 280 nm. L'effluent est collecté par fraction de 0,3 ml. Les concentrations de lipides dans les différentes fractions sont mesurées par dosage colorimétrique (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France) selon les indications du fournisseur. Les résultats obtenus sont présentés dans les figures 3A et 3B. Sur la figure 3A sont représentés les effets du traitement de rats SpragueDawley avec l'exemple 13 (300 mg/kg/j) sur le taux plasmatique de cholestérol total. La figue 3A montre que le taux de cholestérol total plasmatique est diminué par le traitement des animaux avec l'exemple 13. Sur la figure 3B sont représentés les effets du traitement de rats SpragueDawley avec l'exemple 13 (300 mg/kg/j) sur le taux plasmatique de triglycérides. La figure 3B montre que le taux de triglycérides plasmatiques est diminué par le traitement des animaux avec l'exemple 13. Pour séparer les lipoprotéines selon leur taille, 300 pL de plasma sont injectés sur une colonne Sepharose 6HR 10/30 (Pharmacia, Uppsala, Suède) et élués à flux constant (0,2 ml/minute) avec du PBS (pH 7,2). La densité optique de l'effluent est enregistrée à 280 nm. L'effluent est collecté par fraction de 0,3 ml. Les concentrations de lipides dans les différentes fractions sont mesurées par dosage colorimétrique (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France) selon les indications du fournisseur. Les résultats obtenus confirment les effets in vivo des composés selon l'invention. En outre, on observe une diminution du cholestérol dans les différentes classes de lipoparticules particulièrement les particules de grande taille (VLDL) et les particules de petite taille (HDL). On observe de plus une distribution typique des triglycérides principalement localisés dans une population de lipoparticules de grande taille. La concentration en triglycérides y est nettement diminuée. Cette diminution est caractéristique des effets des activateurs de PPARa. 3) Analyse des ARN L'ARN total est isolé des fragments de foie par extraction à l'aide du mélange thiocyanate de guanidine/phénol acide/chloroforme suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999). Les ARN messagers sont quantifiés par RT-PCR semi-quantitative ou quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, Apo CIII,Apo AI, CPT-I et CPT-II sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins. Les inventeurs montrent ainsi que l'expression des gènes impliqués dans le transport ou le catabolisme des lipides augmente, ce qui confirme les résultats obtenus précédemment (activation des PPARs et diminution des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides). EXEMPLE 20: Evaluation des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention A-/Protection de l'oxydation des LDL par le cuivre : L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence des propriétés antioxydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France). Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000). Les solutions de composés à tester sont préparées à 10-2 M dans de l'éthanol et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 M pour une concentration totale d'éthanol de 1 % (v/v). Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse. L'oxydation a ensuite lieu à 30 C en ajoutant 100 l d'une solution à 16,6 M de CuS04 à 800 L de LDL (125 g de protéines/mi) et 100 l d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés en présence ou en absence de cuivre . La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotomètre thermostaté (Kontron Uvikon 930). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un décalage de phase par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention retardent l'oxydation des LDL (induite par le cuivre), ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 4. La figure 4 montre que les composés selon l'invention, Ex 2,4, 5,6 et 13, possèdent des propriétés antioxydantes intrinsèques et favorisent également le ralentissement de la vitesse d'oxydation des LDL par le cuivre. En effet, ils induisent un décalage de la lag phase, celle-ci est retardée lors du traitement des cellules par les composés selon l'invention de 13,4% pour l'exemple 2 jusqu'à 34,3% pour l'exemple 4 (voir figure 4A). Les composés selon l'invention ne semblent pas modifier la vitesse d'oxydation (voir figure 4B) ni la quantité de diènes formés (voir figure 4C). B-/Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à-vis de la peroxydation lipidique : La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances). Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du CuS04 et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotométrique, l'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation peroxyde-lipide dépendante de l'iodide en iodine. Les résultats sont exprimés en nmol de malondialdehyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde/mg de protéines. Les résultats obtenus en mesurant l'inhibition de la formation de diènés conjugés, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention protègent également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant). Exemple 21 : Mesure des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des cultures de cellules A-/Protocole de culture : Les lignées cellulaires utilisées pour ce type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytome de rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultivées comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI (Invitrogen) complémenté avec 10% de sérum de cheval et 5% de sérum de veau foetal. Des cultures (primaires) de cellules endothéliales et muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg) et sont cultivées selon les indications du fournisseur. Les cellules sont traitées avec différentes doses de composés de 5 à 100 M pendant 24 heures. Les cellules sont alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes d'intérêt est évaluée par PCR quantitative. B-/Mesure des ARMm : Les ARNm sont extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Catalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ssactine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin. L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention. C-/Contrôle du stress oxydatif : Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture : Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie par l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal fluorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaque noire 96 puits fonds transparent, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de H202 (0,25 mM - 1 mM) dans du milieu sans sérum pendant 2 et 24 heures. Après l'incubation le milieu est enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de dichlorodihydrofluorescéine diacetate (DCFDA, Molecular Probes, Eugene, USA) 10 M dans du PBS pendant 30 min à 37 C et dans une atmosphère contenant 5% de C02. Les cellules sont ensuite rincées avec du PBS. La détection de la fluorescence émise par l'indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 384) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé. L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellules soumises à un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture. D-/Mesure de la peroxydation lipidique : Les différentes lignées cellulaires (modèles cellulaires cités précédemment) ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment. Le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration protéique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : la peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malondialdéhyde (MDA). Après les traitements, le surnageant des cellules est collecté (900 l) et 90 l d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Morliere, Moysan et al. 1991). 1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0,25M HCL contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté aux milieux réactionnels. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 15 min, refroidi sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (lexc=515 nm et lem=550 nm) à l'aide du spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant comme standard le tetraethoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines. La diminution de la peroxydation lipidique observée dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention confirme les résultats obtenus précédemment. Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induirent l'expression des gènes d'enzymes antioxydantes. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis à vis des dommages induits par les radicaux libres. EXEMPLE 22 : Evaluation des effets sur l'expression d'enzymes impliquées dans la (3-oxydation mitochondriale et peroxysomale Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les acides gras constituent une réserve essentielle d'énergie. La p-oxydation mitochondriale et peroxysomale des acides gras sont les principales voies de catabolisme des acides gras responsables de la mobilisation de cette énergie. Ces deux processus jouent donc un rôle primordial dans le contrôle des taux sériques d'acide gras libres ainsi que dans la régulation de la synthèse des triglycérides. L'enzyme qui détermine la vitesse de la p-oxydation peroxysomale est l'ACO. La p-oxydation mitochondriale est limitée par le transport des acides gras au sein de la mitochondrie. Celui-ci dépend de l'activité des enzymes CPT-I et CPT-II.La régulation de l'expression des enzymes ACO, CPT-I et CPT-II joue un rôle primordial dans le contrôle de p-oxydation peroxysomale et mitochondriale, respectivement. Les composés selon l'invention induisent l'expression de l' ACO, de CPT-I et de CPT-II.Cette activité a été mise en évidence de la manière suivante : Les hépatocytes de rats sont isolés par perfusion de foies de rat Wistar OFA mâles (Charles River, L'Arbresle, France) dont le poids corporel est compris entre 175 et 225 g à l'aide d'un mélange de collagénase et de thermolysin (Blendzyme 3, Roche, Bâle, Suisse). Le foie de rats anesthésiés au pentobarbital est perfusé via la veine porte, d'abord par 100 ml d'un tampon de lavage (Liver perfusion medium, Gibco, Paisley, UK) et ensuite par 200 ml du milieu de digestion suivant : HBSS dépourvu de CaCl2 et MgS04 (Sigma, St Louis, MI, USA) supplémenté de 10 mM Hepes, pH 7,6, de 4 mM CaCl2 et de 7 mg de Blendzyme 3 suivant une modification du protocole décrit (Raspe, Madsen et al. 1999). Lorsque la viabilité des cellules déterminée par test au Bleu Trypan (Sigma, St Louis, MI, USA) excède 80%, les hépatocytes sont étalés dans des boîtes de culture à 6 puits à raison de 105 cellules/cm2 pour les expériences de quantification des ARN messagers. Les cellules sont ensemencées et incubées pendant 4 heures dans un milieu de culture Williams E supplémenté de 100 U/ml penicillin (Gibco, Paisley, UK), 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK), 2 % vol/vol UltroSER SF (Biosepra, Cergy St-Christophe, France), 0,2% masse/vol albumine sérique bovine (Sigma, St Louis, MI, USA), 1 M Dexamethasone (Sigma, St Louis, MI, USA) et 100 nM T3 (Sigma, St Louis, MI, USA). L'expérience est ensuite poursuivie dans le même milieu de culture dépourvu d'Ultroser. Les composés testés sont ajoutés à la concentration indiquée directement dans le milieu de culture. L'ARN total est isolé des fragments de foie par extraction à l'aide du mélange thiocyanate de guanidine/phénol acide/chloroforme suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999). Les ARN messagers sont quantifiés par RT-PCR semi-quantitative ou quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, Apo CIII, Apo AI, CPT-I et CPT-II sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins (Cf. tableau 1). L'ARN isolé d'hépatocytes en culture primaire décrits ci-dessus ou de fragments de foie prélevé sur des rats traités avec les composés testés sont quantifiés par RT-PCR semi-quantitative ou quantitative comme décrit dans les exemples 18 et 19 à l'aide de paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, CPT-I et CPT-II. EXEMPLE 23 : Evaluation des capacités d'oxydation des acides gras Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les capacités d'oxydation des acides gras déterminent les taux sériques d'acides gras libres ainsi que la possibilité de synthèse des triglycérides. Une accumulation d'acide gras libres dans le sang ou de triglycérides en dehors du tissu adipeux favorisent la résistance à l'insuline. D'autre part, une élévation des taux plasmatiques de triglycérides est actuellement considérée comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Une augmentation des capacités d'oxydation des acides gras présente donc un intérêt thérapeutique. Les composés selon l'invention activent l'oxydation des acides gras par les mitochondries et les peroxysomes. Cette capacité a été mise en évidence de la manière suivante : On teste les activités CPT-I et CPT-II mitochondriales selon le protocole décrit par (Madsen et al, 1999). On teste l'activité ACO selon le protocole décrit par (Asiedu et al, 1995). On teste la (3-oxydation mitochondriale et peroxysomale des acides gras selon le protocole décrit par (Hovik et al, 1990). EXEMPLE 24 : Evaluation des effets sur le transport inverse du cholestérol Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. La corrélation négative entre le taux d'HDL-cholestérol et les maladies cardiovasculaires est aujourd'hui bien connue. La capacité d'un composé à augmenter le transport inverse du cholestérol (RCT) est considérée comme un mécanisme par lequel les HDL protègent de l'athérosclérose. Le RCT est un processus qui permet au cholestérol, en excès dans les tissus extra-hépatiques, d'être récupéré et exporté vers le foie où il est converti en acides biliaires avant d'être excrété dans la bile. La présence de cellules spumeuses dérivées de macrophages est une des caractéristiques des premières étapes de la formation de la lésion d'athérosclérose. L'efflux du cholestérol des macrophages est donc une phase critique pour la prévention de la formation des cellules spumeuses et, par conséquent, présente un effet protecteur vis-à-vis de l'athérosclérose. L'étape cruciale du RCT est le transfert du cholestérol en excès et des phospholipides des membranes cellulaires aux HDL naissantes. A ce titre, le transporteur ABCA1 (ATP binding cassette A1 ) joue un rôle clef dans ce processus et son expression est corrélée avec la réduction du développement de la plaque d'athérosclérose en stimulant l'efflux de cholestérol dans les macrophages. D'autre part, il a récemment été démontré que ABCA1 est un gène cible du récepteur nucléaire LXRa, lui même gène cible des récepteurs PPARa et PPARy. Les composés selon l'invention induisent l'expression de LXRa et d'ABCAl et stimulent l'efflux du cholestérol dans 2 modèles in vitro de macrophages THP1 et primaires. 1/ mesure de l'expression d'ABCAl et de LXRa : a/ Différentiation et traitement des macrophages humains THP-1 et primaires Des monocytes THP-1 (ATCC, Rockville, Maryland) sont étalés dans des boîtes de culture à 6 puits en présence de PMA (Phorbol myristate acetate) et de sérum de veau foetal et incubées à 37 C pendant 6 jours, ce qui permet leur différenciation en macrophages. En ce qui concerne les macrophages primaires, les cellules mononuclées sont isolées à partir de sang humain comme précédemment décrit (Chinetti et al. 2001) et sont étalées sur des plaques 6 puits et cultivées pendant 10 jours en présence de sérum humain pour permettre l'adhérence et la différenciation des monocytes primaires en macrophages. Le traitement à l'aide des différents composés est réalisé pendant 48h dans un milieu sans sérum humain ou de veau foetal mais supplémenté avec du sérum Nutridoma HU (Boehringer) à 1 %. b/ Mesure des ARN messagers Les ARN totaux sont extraits des macrophages traités à l'aide du kit RNeasy mini (QIAGEN, Hilden, Germany) suivant les instructions du fournisseur, dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast DNA Master Green I (Hoffman-La Riche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Riche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ABCA1 & LXRa sont utilisées comme sondes. 2/ Mesure de l'efflux de cholestérol: a/ Différentiation et traitement des macrophages humains THP-1 et primaires Les macrophages sont différenciés à partir de monocytes THP-1 ou primaires comme dans l'expérience précédente (1/ mesure de l'expression d'ABCAl et de LXRa) b/ Chargement des macrophages en cholestérol et mesure de l'efflux Les macrophages sont pré-traités pendant 24 h avec les composés, mais aussi chaque 24h pendant toute la durée de l'expérience. Ils sont chargés en cholestérol lors d'une incubation de 48h en présence de LDL acétylées (50 g/ml contenant du cholestérol marqué au Tritium) dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 1 % de Nutidoma HU (Boehringer). Après cette étape, les cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et incubées pendant 24h dans du milieu RPMI sans Nutridoma avec ou sans apolipoprotéine A-I. A la fin de cette étape, le milieu est récupéré et les lipides intracellulaires sont extraits dans un mélange hexane / isopropanol, et séchés sous azote. L'efflux est quantifié à l'aide d'un lecteur à scintillation Tri-Carb# 2100 TR (Packard, Meriden, CT, USA) en divisant le nombre de coups comptés dans le milieu par le nombre de coups total comptés dans le milieu et dans les cellules. EXEMPLE 25: Evaluation des effets sur le syndrome métabolique (syndrome X) et le diabète Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. La résistance à l'insuline est à la base du syndrome métabolique caractérisé par une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, une dyslipidémie et l'hypertension. La combinaison de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire qui se traduit par un risque accru de maladies cardiovasculaires consécutives à l'athérosclérose est responsable de la majorité de la mortalité et de la morbidité liée au diabète de type II. Les traitements médicamenteux du syndrome métabolique ont donc pour principale cible la résistance à l'insuline. Les composés selon l'invention réduisent les manifestations du syndrome métabolique (Syndrome X) telles que l'élévation des acides gras libres, l'hyperinsulinémie, l'hyperglycémie et la réponse insulinémique au glucose (test de tolérance au glucose) et le diabète dans deux modèles animaux qui présentent une résistance à l'insuline à l'origine du syndrome métabolique, les souris C57BL/6 maintenues sous régime riche en graisse et le rat Zucker obèse (fa/fa). Ces propriétés sont mises en évidence de la manière suivante : 1 ) Traitement des animaux Des souris C57BL/6 (Charles River, L'Arbresle, France) mâles âgées de 6 semaines au début de l'expérience ont été aléatoirement rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les souris ont reçu un régime pauvre en graisse (UAR A04), un régime enrichi en graisse (huile de coco 29% poids/poids) ou le même régime enrichi complété avec les composés étudiés. Des rats Zucker mâles obèses (fa/fa) ou non obèses (fa /+) âgés de 5 semaines ou de 21 semaines (Charles River, L'Arbresle, France) rassemblés par groupes de 8 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides soient uniformes sont maintenus sous régime standard. Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans un véhicule (carboxyméthylcellulose 0,5% (CMC) et Tween 0,1%) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 15 jours aux doses indiquées. A l'issue du traitement, certains animaux subissent un test de tolérance au glucose comme décrit ci-dessous. A l'issue de l'expérience les autres animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie après un jeûne de 5 heures. Le sang est collecté sur EDTA. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie sont prélevés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyses ultérieures. 2) Dosage des acides gras libres et des lipides Les taux d'acides gras libres sont variables chez les rats diabétiques. La concentration en acides gras libres dans le sérum ou le plasma, est mesurée par réaction enzymatique colorimétrique NEFA/FFA WAKO (Labo immuno systems, Neuss, Allemagne) sur du sérum ou du plasma. Les concentrations plasmatiques des lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosage colorimétrique (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France) selon les indications du fournisseur. 3) Dosage de la glycémie La mesure de la glycémie s'effectue par une réaction enzymatique colorimétrique (Sigma Aldrich, St Louis, MO). 4) Dosage de l'insuline Afin de mettre en évidence une hyperinsulinémie, les taux d'insuline sont dosés en utilisant le kit de dosage radioactif (Mercodia, Uppsala, Suède). L'insulinémie est déterminée sur des sérums ou des plasmas récoltés sur EDTA. 5) Test de tolérance au glucose Les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 8 h par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (50 mg/kg). Pour initier le test de tolérance au glucose, une injection de glucose (1 g/kg) est réalisée dans la cavité intrapéritonéale avant de collecter des échantillons de sang au niveau de la veine caudale sur des tubes héparinés 0,15, 30,45, et 60 minutes après la charge en glucose. Les échantillons sont conservés sur glace, le plasma isolé et conservé à -20 C avant analyse. EXEMPLE 26 : Evaluation des effets sur l'obésité Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. L'obésité est associée à une augmentation de la résistance à l'insuline, au diabète de type Il et à une augmentation du risque cardiovasculaire et de cancer. Elle joue donc un rôle central dans plusieurs pathologies typiques des sociétés occidentales et de ce fait représente un défi pharmacologique important. Les composés selon l'invention réduisent la prise de poids dans deux modèles animaux qui présentent une obésité, les souris C57BL/6 maintenues sous régime riche en graisse et le rat Zucker obèse (fa/fa). Ces propriétés sont mises en évidence de la manière suivante : 1 ) Traitement des animaux Des souris C57BL/6 (Iffa Credo, L'Arbresle, France) mâles âgées de 6 semaines au début de l'expérience ont été aléatoirement rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les souris ont reçu un régime pauvre en graisse (UAR A04), un régime enrichi en graisse (huile de coco 29% poids/poids) ou le même régime enrichi complété avec les composés étudiés. Des rats Zucker mâles obèses (fa/fa) âgés de 5 semaines (Iffa Credo, L'Arbresle, France) rassemblés par groupes de 8 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides soit uniforme, sont maintenus sous régime standard complété avec les composés étudiés pendant 15 jours. Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie et de tissu adipeux sont prélevés, pesés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyses ultérieures. 2) Dosage de la leptine La leptine, un marqueur de développement de l'obésité, est mesurée à l'aide du kit de dosage Rat Leptin assay de Linco Research (St Charles, MI, USA). EXEMPLE 27 : Evaluation des effets sur la croissance cellulaire Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les composés selon l'invention diminuent la croissance des cellules tumorales. Cette activité est constatée en utilisant le protocole décrit par (Hvattum et al. 1993). EXEMPLE 28 : Evaluation des effets des composés sur la resténose Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. La prolifération des cellules musculaires lisses est une des principales composantes de l'athérogenèse, de la resténose et de l'hypertension associées aux maladies cardiovasculaires. L'identification d'inhibiteurs de cette prolifération représente donc un défi pharmacologique intéressant. Les composés selon l'invention diminuent la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires in vitro et réduisent la resténose in vivo dans le modèle d'angioplastie coronarienne au ballonnet chez le rat. Ces propriétés ont été mises en évidence de la manière suivante : 1 ) Mesure de la prolifération des cellules musculaires lisses. Les cellules musculaires lisses d'artère coronaire ou d'aorte proviennent de Promocell (Heidelberg, Allemagne) et sont cultivées selon les indications du fournisseur dans un milieu de culture sélectionné pour les cellules musculaires lisses en présence de 10% de sérum de veau foetal. Les cellules cultivées à 50% de confluence sont rendues quiescentes par omission de sérum pendant 24 heures. Les cellules sont ensuite traitées pendant 3 à 6 jours en présence de mitogènes (10% sérum, 20 ng/ml bFGF ou 2 U /ml a-thrombine) et des composés selon l'invention. A l'issue de l'expérience, les cellules sont trypsinées et comptées à l'hémocytomètre. 2) Mesure de la resténose dans le modèle d'angioplastie coronarienne au ballonnet chez le rat. Des rats Sprague-Dawley adultes de 200 à 300 g (Iffa Credo, L'Arbresle, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. L'artère coronaire interne gauche est blessée à l'aide d'un ballonnet comme décrit précédemment (Ruef et al. 2000). Les composés selon l'invention sont suspendus dans un véhicule (carboxyméthylcellulose 0,5% (CMC) et Tween 0,1%) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 4, 10 et 21 jours à différentes doses. Le traitement débute un jour avant l'intervention au ballonnet. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite sacrifiés et les artères coronaires sont fixées et analysées comme décrit précédemment (Ruef et al. 2000). EXEMPLE 29 : Evaluation des effets des composés sur l'hypertension Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. L'hypertension artérielle est un facteur de risque important de maladies cardiovasculaires et représente un défi pharmacologique important. Les composés selon l'invention diminuent la pression sanguine in vivo quand ils sont administrés à des rats spontanément hypertendus (rat SHR) utilisés comme modèle d'hypertension. Ces propriétés ont été mises en évidence de la manière suivante : 1 ) Traitement des animaux. Des rats SHR adultes de 200 à 300 g (Harlan France, Gannat, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les composés selon l'invention sont suspendus dans un véhicule (carboxyméthylcellulose 0,5% (CMC) et Tween 0,1%) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à différentes doses. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. 2) Mesure de la pression sanguine. La pression sanguine est mesurée selon le protocole décrit précédemment (Siragy et Carey 1997). EXEMPLE 30 : des propriétés antioxydantes sur des cultures de cellules Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. a) Obtention et culture des kératinocvtes humains normaux Les cultures de kératinocytes humains normaux (KHN) sont réalisées à partir de prélèvements de peau. Le prélèvement est dans un premier temps rincé 4 fois dans du PBS (Phosphate Buffered Saline - Invitrogen, France). Il est ensuite décontaminé en le trempant dans deux bains successifs d'éthanol à 70% pendant 30 secondes. On découpe alors des bandelettes de 3 mm de largeur en prenant soin d'éliminer un maximum de tissu adipeux et de derme. Les bandelettes sont alors placées pendant 4h à 37 C dans une solution de trypsine à 0,25% (Invitrogen, France). Après séparation de l'épiderme du derme, la préparation épidermique est filtrée et centrifugée pendant 5 minutes à 1000 tours/min. Le culot est repris avec du milieu KHN-D (DMEM + 10% sérum de veau foetal (SVF) + hydrocortisone 0,4 g/ml + EGF 10 ng/ml + toxine cholérique 10-9M, (Sigma, St Quentin, France)). Les cellules sont comptées puis ensemencées à 10x106 cellules/75 cm2. Après 24h de culture, le milieu est changé, les cellules sont rincées avec du PBS et on utilise pour la suite de la culture du milieu de prolifération K-SFM (Invitrogen, France). Les cellules sont ensuite ensemencées à la densité voulue. Le milieu des cellules est changé toutes les 48h et elles sont cultivées à 37 C avec 5% C02. Le traitement des cellules avec ou sans les composés selon l'invention est effectué avant la confluence (70-80%), les composés sont ajoutés à des concentrations variant de 1 à 100 M directement dans le milieu de culture. b) Obtention et culture des fibroblastes humains Les cultures de fibroblastes humains normaux sont réalisées à partir d'un prélèvement de peau. Le prélèvement est dans un premier temps rincé 4 fois dans du PBS (Phosphate Buffered Saline - Invitrogen, France). Il est ensuite décontaminé en le trempant dans deux bains successifs d'éthanol à 70% pendant 30 secondes. Des morceaux de derme d'une surface d'environ 5 mm2 sont déposés au fond d'une boite de Pétri. Une fois que les morceaux ont adhérés au support (environ 5 min), ils sont recouverts de 4 ml de DMEM 20 % de SVF. Le milieu est renouvelé tous les deux jours. Les cellules sortent de l'expiant au bout d'une semaine et colonisent alors la boite de Pétri. Lorsque les cellules ont colonisé le support, elles sont trypsinées, réensemencées et cultivées dans du milieu de culture DMEM 10% SVF à 37 C et 5% CO2 (Invitrogen, France). Le traitement des cellules est effectué à la confluence de celles-ci, les composés selon l'invention sont ajoutés à des concentrations variant de 1 à 100 M directement dans le milieu de culture. c) Mesure des ARN messagers Les ARNm sont extraits des kératinocytes et des fibroblastes humains normaux en culture traités ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD) et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ss-actine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins (Cf. tableau 1). d) Mesure de l'activité de la glutathion peroxydase (GPx) L'activité de la Glutathion peroxydase est déterminée à partir d'extraits protéiques de cellules (kératinocytes, fibroblastes) traitées ou non avec les composés selon l'invention à des concentrations variant de 1 à 100 M. La mesure de l'activité de la GPx est également réalisée dans des conditions stressantes pour les cellules, 0,5 mM paraquat ou 0,6 mM H202 (inducteurs des espèces oxygénées réactives). La mesure de l'activité des extraits protéiques se fait à l'aide du kit Glutathione Peroxidase Cellular Activity Assay Kit (Sigma) selon les indications du fournisseur. La mesure indirecte est basée sur l'oxydation du glutathion en glutathion oxydé catalysé par la glutathion peroxydase. Le retour à la forme non oxydée est catalysé par la glutathion réductase et le NADPH (ss-nicotinamide Adenine Dinucléotide Phophate). La diminution de l'absorbance du NADPH est mesurée à 340 nm à l'aide d'un spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon) et reflète l'activité de la GPx, puisque la GPx est le facteur limitant de cette réaction. e) Mesure de la peroxvdation lipidique Les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France) sauf lorsque mentionné autrement. La peroxydation lipidique est mesurée par dosage du malondialdéhyde (MDA) par l'acide thiobarbiturique (TBA). Après les traitements, le surnageant des cellules est collecté (900 NI) et 90 l d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Morliere P. et al. 1991). 1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0,25M HCI contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté au surnageant. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 15 min, refroidi sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (.exc =515 nm et ,em=550 nm), en utilisant un spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant comme standard le tétra- éthoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines des cellules. L'induction de la peroxydation lipidique est obtenue en traitant les cellules avec du paraquat 0,5 mM (inducteur des espèces oxygénées réactives) ou avec du peroxyde d'hydrogène 0,6 mM pendant 4h. La protection anti-radicalaire des composés selon l'invention à des concentrations variant de 1 à 100 M est évaluée par un pré-traitement de 24h, avant l'induction de la peroxydation lipidique. Le traitement des cellules (kératinocytes et fibroblastes) avec les composés selon l'invention favorise l'augmentation de l'expression des ARNm des enzymes antioxydantes, SOD et GPx. Cette augmentation d'activité transcriptionnelle se traduit également par une augmentation de l'activité des enzymes concernées. L'incubation des cellules avec les composés selon l'invention réduit la peroxydation lipidique induite par un agent antioxydant. Les propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des cultures de cellules sont ainsi démontrées. EXEMPLE 31 : Evaluation des propriétés anti-inflammatoires sur des épidermes reconstruits Les épidermes reconstruits sont fournis par la société SkinEthic (Nice, France). Les épidermes sont utilisés au 17eme jour (0,63 cm2) lorsque la couche cornée est présente et que l'ultra structure de l'épithélium se rapproche de celle de l'épiderme humain in vivo. Les épidermes reconstruits sont maintenus en culture selon les indications du fournisseur. Les doses de composés selon l'invention employées pour le traitement des épidermes reconstruits varient entre 2 et 10 mg/cm2 pendant 24 et 72h. Les composés selon l'invention qui ont été testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. a) Mesure des propriétés anti-inflammatoires Les épidermes reconstruits sont préincubés avec les composés selon l'invention à des concentrations variant de 2 à 10 mg/cm2 pendant 24h, puis traités pendant 6h avec du SDS 0,4% ou 1 g de TPA (12-0-tétradécanoylphorbol-13-acétate). Le potentiel anti-inflammatoire des composés est évalué à l'aide de la technique ELISA. Les milieux de culture (sous-jacents) des épidermes contrôles ou traités sont collectés et congelés à -20 C. La quantification de l'interleukine 1-a (IL1-a) est réalisée à l'aide du kit de détection ELISA IL1-a Kit (R&D system, UK) selon les indications du fournisseur. b) Mesure des ARN messagers Les ARNm sont extraits des épidermes reconstruits traités avec ou sans les composés selon l'invention dans les mêmes conditions que précédemment. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene) selon les indications du fournisseur, les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche). Des paires d'amorces spécifiques des gènes IL1 (interleukine 1) et IL6, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins (Cf. tableau 1). L'application des composés selon l'invention sur les épidermes reconstruits limite de manière significative la sécrétion de la cytokine inflammatoire, interleukine 1, après un stress inflammatoire. Cette diminution de la sécrétion est corrélée à la diminution de l'expression des ARNm de cette cytokine mesurée par RT-PCR quantitative. Ces résultats indiquent que le traitement des épidermes reconstruits avec les composés selon l'invention possèdent des propriétés antiinflammatoires. EXEMPLE 32 : Evaluation des propriétés anti-oxydantes sur des épidermes reconstruits Les composés selon l'invention qui ont été testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 16 ci-dessus. Les épidermes reconstruits sont fournis par la société SkinEthic (Nice, France). Les épidermes sont utilisés au 17ème jour (0,63 cm2) lorsque la couche cornée est présente et que l'ultra structure de l'épithélium se rapproche de celle de l'épiderme humain in vivo. Les épidermes reconstruits sont maintenus en culture selon les indications du fournisseur. Les doses de composés selon l'invention employées pour le traitement des épidermes reconstruits varient entre 2 et 10 mg/cm2 pendant 24 et 72h. a) Mesure des ARN messagers Les ARNm sont extraits des kératinocytes (provenant des épidermes reconstruits traités avec ou sans les composés selon l'invention). L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene) selon les indications du fournisseur, les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD) et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ssactine et GAPDH sont utilisées comme sondes témoins (Cf. tableau 1). b) Mesure de l'activité de la glutathion peroxvdase (GPx) L'activité de la Glutathion peroxydase est déterminée à partir d'extraits protéiques d'épidermes reconstruits traités ou non avec les composés selon l'invention (2 à 10 mg/cm2). La mesure de l'activité de la GPx est également réalisée dans des conditions stressantes pour les cellules, 0,5 mM paraquat (inducteur des espèces oxygénées réactives). La mesure de l'activité des extraits protéiques se fait à l'aide du kit Glutathione Peroxidase Cellular Activity Assay Kit (Sigma) selon les indications du fournisseur. La mesure indirecte est basée sur l'oxydation du glutathion en glutathion oxydé catalysée par la glutathion peroxydase. Le retour à la forme non oxydée est catalysé par la glutathion réductase et le NADPH (p-nicotinamide Adenine Dinucléotide Phophate). La diminution de l'absorbance du NADPH est mesurée à 340 nm à l'aide d'un spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon) et reflète l'activité de la GPx, puisque la GPx est le facteur limitant de cette réaction. L'analyse par RT-PCR quantitative montre que l'expression des gènes des enzymes anti-oxydantes (SOD et GPx) est augmentée de manière significative. L'augmentation de la quantité des ARNm de la GPx peut être corrélée à l'augmentation de l'activité de cette enzyme anti-oxydante dans les épidermes reconstruits. Ces résultats soulignent les propriétés anti-oxydantes des composés selon l'invention. EXEMPLE 33 : Composition cosmétiaue : crème de jour pour le visage, anti-âge Glycéry stéarate + PEG-100 stéarate 6,00 % Squalane 3,00 % Polyisobutène hydrogéné~~~~~~~~~~~~~~3,00 % Tricap ryl ate/cap rate de glycérol 3,00% Glycérine 2,00% Méthoxycinnamate d'octyl 2,00% Cire d'abeille 1,50 % Octanoate de cétostéaryl 1,50 % Alcool cétylique 1,00 % Alcool stéarylique 1,00 % Diméthicone 1,00 % Gomme Xanthane 0,20 % Carbomer 0,15 % 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2- 0,10 % (tétradécylthioacétyloxy)propane Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants qs. Eau qsp 100,00 % EXEMPLE 34 : Composition cosmétique : émulsion-gel pour le visage. antirides Glycérine 5,00% Ca lic/ca riclSuccinic tri I cérides 3,00 % Méthoxycinnamate d'oct I 1,00 % 3-tôtradécylthioacétylamino-1,2- 0,50 % (ditétradécylthioacétyloxy)propane Acrylates/Cl 0-30 alkyl acrylate cross ol mer 0,50 % Hydrolysat de protéine de blé 0,50 % Diméthicone copolyol 0,50 % Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants qs. Eau qsp 100,00 % REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Adams, E. P., F. P. Doyle, et al. (1960). "Antituberculous sulphur compounds. Part IV. Some dimercaptopropyl esters and related dithiouronium bromides. " J Chem Soc : Antoniadou-Vyzas, A., G. B. Foscolos, et al. (1986). "Di-adamantane derivatives of a,o-polymethylenediamines with antimicrobial activity. " Eur J Med Chem Chim Ther 21(1): 73-74. Asiedu, D. K., A. al-Shurbaji, et al. (1995). "Hepatic fatty acid metabolism as a determinant of plasma and liver triacylglycerol levels. Studies on tetradecylthioacetic and tetradecylthiopropionic acids. " Eur J Biochem 227 (3): Asset, G., B. Staels, et al. (1999). "Effects of Pinus pinaster and Pinus koraiensis seed oil supplementation on lipoprotein metabolism in the rat. " Lipids 34(1): 39-44. Bhatia, S. K. and J. Hajdu (1987). "Stereospecific synthesis of 2- thiophosphatidylcholines; a new class of biologically active phospholipid analogues." Tetrahedron Lett 28 (33): 3767-3770. Chinetti, G., S. 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Utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une pathologie impliquant une dérégulation du métabolisme des lipides et/ou des glucides, d'une pathologie liée à l'inflammation, et/ou d'une pathologie liée à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire, d'au moins un composé de l'invention répondant à la formule générale (I) : dans laquelle : # G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R4, # R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, # R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2)2n+i-X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R6, # R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, # X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2, # n est un nombre entier compris entre 0 et 11, # R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02., ses isomères optiques et géométriques, ses racémates, ses sels, ses hydrates et leurs mélanges. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6, X représente un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre. 4. Utilisation selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, n est compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R6 comporte un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0,1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe de formule CO-(CH2)2n+rX-R6 est le groupe CO-CH2-S-Cl4H29. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+i-X-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence de 14 à 17, plus préférentiellement de 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+1-X-R6, identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. 10. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que R2 représente un groupe de formule CO-(CH2)2n+i-X-R6. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1-8, caractérisée en ce que : # G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou # R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence de 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, d'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29. 13. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en que le composé de formule (I) est choisi parmi : - 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol ; - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ; - 3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ; - 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane ; - 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la pathologie liée aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique est choisie parmi le syndrome X, le diabète, l'athérosclérose et l'obésité. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 13, caractérisée en ce que la pathologie liée à l'inflammation est choisie parmi l'athérosclérose, une allergie, l'asthme, l'eczéma, le psoriasis et les démangeaisons. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 13, caractérisée en ce que la pathologie liée à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire est choisie parmi la carcinogenèse, le psoriasis et l'athérosclérose. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 13, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les maladies cardiovasculaires, le syndrome X, la resténose, le diabète de type # ou II, de préférence de type II, l'obésité, l'hypertension, en particulier l'hypertension artérielle, de cancers, en particulier le cancer de l'anus, du rectum, du colon, de l'intestin, du duodénum, de l'estomac, de la prostate, des testicules, de la vessie, du rein, du pancréas, du foie, du larynx, du sein, des poumons, la leucémie et les mélanomes, et des maladies dermatologiques. 18. Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 13, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition cosmétique, pour prévenir ou traiter les effets du vieillissement intrinsèque ou extrinsèque cutané.