Brevet FR2856401A1 — publié le 20041224

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome ProliferatorActivated Receptor de sous-type y (PPARy). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111,1998, p 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARa, PPARy et PPARS (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR # est ubiquitaire. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit des composés PPARy et/ou leur utilisation dans le document FR2773075 qui décrit l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy, présentant une très bonne affinité spécifique pour les PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) suivantes : R3 et R4 ayant les significations données ci-après, R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, un radical 9- fluorenylméthyle ou un radical de formule (CH2)m(NR5)n(C(O,N)pR6; R5, R6, m, n, p ayant les significations données ci-après ; - R3 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R7, R8, V, W, Y ayant les significations données ci-après ; - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OR9, un radical SR9 ou NHR9 ; - R5 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R6 et R8 identiques ou différents représentent - un radical O-(CH2)v-R10, - un radical hydroxyle, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical - le radical NR'(CH2)vR10, R10, R' et R" et v ayant les significations données ci-après ; R9 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical choisi parmi les formules suivantes : (g) -(CH2)m-(CO)n-(Q)p-(CH2)q-R11 ou (h) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R11, Q, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - m, n, p, q peuvent prendre les valeurs 0,1 ou 2 ; - Q représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR5 ; - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R5 ; - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; - v peut prendre les valeurs 1,2 ou 3 ; - R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atome de carbone, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétérocyclique, le radical NH-CO-R12, le radical NH-CO-O-R12 , CR12R13 ou le radical N-R12R13 R12 et R13 ayant les significations données ci-après, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, un radical (CH2)v- R10, un radical NHR10 ou NR10R10; - R11représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CO)s(Z)tR10 s et t peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 ; - R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - X représente une liaison de structure suivante : - (CH2)z-(N-R14)y-(CO)x-(D)w- D, w, x, y, z et R14 ayant les significations données ci-après, - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR15 ou un radical CH2 ; R15 ayant la signification donnée ci-après, - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; - R14 et R15 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, Ar1 et Ar2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical aromatique éventuellement substitué de formule: - A représente un atome de S, d'O ou un radical N-R13, étant entendu que lorsque Ar1 ou Ar2 est un radical phényle alors Ar2 ou Ar1 est obligatoirement un radical hétéroaryle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, de sels de maléate ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical-OH. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy, on entend un radical méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, quinoxalyle, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 2. N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 3. N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 4. N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl-octane-1 - carboxylamide 5. acide 2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propionique 6. Acide (S)-2-Ethoxy-3-{5-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-furan-2-yl}-propionique 7. Acide (S)-2-Ethoxy-3-{5-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyll-thiophen-2-yl}- propionique 8. acide (S)-2-Ethoxy-3-{2-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-5-yl}- propionique 9. acide (S)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyll-pyridin-3-yllpropionique 10. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyl]-thiazol-2-yl)- propionique 11. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-thiazol-4-yl]-phenyl}- propionique 12. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-thiazol-5-yl]-phenyl)- propionique 13. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[5-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-thiophen-2-yl]-phenyl}- propionique 14. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(5-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-furan-2-yl)-phenyl]-propionique 15. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[5-(3-heptyl-1-m ethyl-ureid o)-fu ra n-2-yl]-phenyl}-pro pion iq ue 16. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(5-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-thiophen-2-yl)-phenyl]-propionique 17. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(4-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-thiophen-2-yl)-phenyl]-propionique 18. acide (S)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}- propionique 19. acide (S)-3-(6-{3-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-phenyl}-pyridin-3-yl)- 2-ethoxy-propionique 20. acide (S)-2-Ethoxy-3-[6-(3-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-phenyl)-pyridin-3-yl]-propionique 21. acide (S)-2-Ethoxy-3-(6-{3-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-pyridin-3-yl)- propionique22acide (S)-2-Ethoxy-3-(6-{3-[(hexanoyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- pyridin-3-yl)-propionique 22. acide (S)-2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-furan-2-yl}-phenyl)- propionique 23. acide (S)-2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)- propionique 24. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl)- propionique 25. N-{3-[5-(3-hydroxy-2-phenylamino-but-3-enyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl- octanoylcarboxylamide 26. acide (S)-2-Ethoxy-3-[6'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-[2,2']bipyridinyl-5-yl]-propionique 27. 1-(3-{2-[2-Ethoxy-3-(4-methyl-piperidin-1-yl )-3-oxo-propyl]-th iazol-4-yl}-phenyl)-1methyl-3-pentyl-urée 28. 1-(3-{5-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-pyrimidin-2-yl}-phenyl)-3- heptyl-1-methyl-urée Selon la présente invention, les composés de formule (1) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) ; Dans le cas où R1 correspond à la formule (b), R3 est préférentiellement un radical de formule (d) avec R8 un radical hydroxyle, NR'R " ou hétérocyclique et R4 préférentiellement un radical de formule OR9 où R9 est un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupement de formule (f) avec R11un hydrogène ou un groupement COOR10. - R2 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle . - X représente la liaison de structure -CH2N(R14)CO- ou -N(R14)-CO-(D)w- avec w = 0 ou 1. - Les composés préférentiels présentent au moins un groupement Ar1 ou Ar2 de type pyridine, thiazole, pyrimidine ou triazole. Une description générale de la préparation des composés de formule générale (I) avec R1 de formule (b) (composés 12 à 16 et 26 à 30 des figures 1,2 et 3 ci-jointes) est donnée ci-après. Le schéma réactionnel décrit dans la figure 1 est un schéma général permettant l'obtention de dérivés mono ou di hétérocycliques. Il est particulièrement utilisé dans le cas où Ar2 est un phényle puisque le composé 2 est alors commercial. Le composé 1 avec R''' égal à NR14G peut être obtenu à partir du dérivé amino par monoprotection (par exemple avec un groupement G égal à boc ) suivi d'une alkylation avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. Le composé 1 pour lequel R''' est égal à CHzNR14G est généralement préparé par une réaction d'amination réductrice sur une fonction aldéhyde. L'intermédiaire 3 est obtenu par un couplage de type Suzuki entre un acide boronique aryle (acide 4-formyl-benzène boronique) ou hétéroaryle (commercial ou qu'il faudra préalablement préparé à partir du dérivé halogéné correspondant) et un dérivé hétéroaryle halogéné (par exemple, (6-Bromo-pyridin-2-yl)-methyl-amine ou (5-Bromothiazol-2-yl)-methyl-amine éventuellement protégés par un groupement G). La préparation du composé 4 est réalisée par couplage d'un réactif chiral d'Evans (par exemple (S)-4-benzyloxazolidin-2-one) et d'un chlorure d'acide ( alkoxy ou aralkoxyacétique, dans le cas de Y = 0), préférentiellement commercial, en présence d'une base, le butyllithium par exemple. L'intermédiaire chiral 5 est obtenu par addition énantiosélective du composé 4 sur l'intermédiaire 3, en présence d'un dérivé de bore. L'obtention du composé 6 par déhydroxylation du composé 5 est réalisée en utilisant la réaction de Barton : formation d'une liaison thiocarbonique entre le groupement hydroxyle à enlever et le phenylchlorothionoformate puis chauffage à 110 C en présence d'hydrure de tributylétain et d'un agent radicalaire AIBN. Les intermédiaires 9 et 11peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-G) par addition sur un isocyanate si D = N ou sur un halogénure d'acide si D = C. L'hydrolyse de la partie benzyloxazolidin-2-one pour conduire au composé 12 est réalisée dans des conditions permettant la conservation de la stéréochimie du C-OR9, par exemple, avec 1,5 equivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M dans du tétrahydrofurane, à température ambiante. Les composés hétérocycliques 13 et 14 sont synthétisés par des méthodes classiques de synthèse des hétérocycles avec dans le cas du composé 14, condensation de l'hydrazide butyrique et cyclisation en chauffant à 105 C en présence de l'oxyde de phosphore trichloré. Les esters 15 peuvent être préparés par exemple par estérification avec des alcools HO (CH2)vR10. Les composés 16 sont obtenus par réaction d'amidification avec une amine de type HNR'R". Une autre voie réactionnelle permettant l'obtention des composés 12 à 16 est décrite dans la figure 2. La variation du schéma réactionnel se situe essentiellement au niveau de l'obtention du dérivé 5 . En effet, l'intermédiaire 5 peut également être obtenu comme décrit dans la figure 2 par un couplage de type Suzuki entre l'acide boronique 18 et le dérivé 19 (analogue du composé 34 pour lequel G= R9). Cette voie de synthèse est particulièrement adaptée pour l'obtention de dérivés pour lesquels Ar1 est un phényle. Lorsque Ar1 est un hétérocycle aromatique, il faut préparer au préalable l'acide boronique correspondant selon les méthodes classiques. Le dérivé 19 est obtenu selon le schéma décrit dans la figure 4: La préparation du composé 32 est réalisée par couplage d'un réactif chiral d'Evans (par exemple (S)-4benzyloxazolidin-2-one) et d'un chlorure d'acide (la fonction Y étant éventuellement protégée par un groupement G ou alkylée), préférentiellement commercial, en présence d'une base, le butyllithium par exemple. La condensation du dérivé 32 sur l'aldéhyde halogéné 31 permet l'obtention du composé 33. Par réaction de déhydroxylation selon Barton, le composé 34 (ou 19 lorsque la fonction Y est alkylée par un groupement Rg) est obtenu. Pour l'obtention de dérivés avec plus de diversité au niveau des groupements Rg introduits, la voie de synthèse décrite dans la figure 3 est utilisée. L'intermédiaire 20 est obtenu par un couplage de type Suzuki entre l'acide aryle boronique 18 (acide 3-formyl-benzène boronique) ou hétéroaryle (commercial ou qu'il faudra préalablement préparer à partir du dérivé halogéné correspondant) et le dérivé 36. L'intermédiaire 36 peut être préparé à partir du composé 34, comme décrit dans la figure 4, après déprotection de l'amine (-G) par addition sur un halogénure d'acide (n=1 ) ou alkylation à partir d'un halogénure d'alkyle (n=0). Le dérivé 34 est obtenu par déhydroxylation du composé 33 en utilisant la réaction de Barton, l'intermédiaire chiral 33 ayant été obtenu par addition énantiosélective du composé 32 sur l'aldéhyde aromatique halogéné 31, en présence d'un dérivé de bore. Pour les composés avec Y égal à N et Ar2 étant un phényle, l'intermédiaire 36 peut être obtenu à partir de l'ester méthylique de la 4-bromophenylalanine (L ou D) ou de l'ester méthylique de la tyrosine (L ou D) par addition sur un halogénure d'acide (n=1)ou alkylation à partir d'un halogénure d'alkyle (n=0). Les intermédiaires 22 et 24 peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-G) (composés 21 et 23) par addition sur un isocyanate si D = N ou sur un halogénure d'acide si D = C. L'hydrolyse de la partie benzyloxazolidin-2-one pour conduire au composé 25 est réalisée dans des conditions permettant la conservation de la stéréochimie du C-OR9, par exemple, avec 1,5 equivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M dans du tétrahydrofurane, à température ambiante. Le composé 25 ainsi obtenu est transformé en composés 26,27, 28,29 selon les méthodes décrites successivement pour l'obtention des dérivés 13,14, 15 et 16. Une description générale de la préparation des composés de formule générale (I) avec R1 de formule (a) (composé 44 des figures 5 et 6 ci-jointes) est donnée ci-après. Le schéma réactionnel décrit dans la figure 5 est un schéma général permettant l'obtention de dérivés mono ou di hétérocycliques pour lesquels les variations de groupements R2 sont réalisées en fin de synthèse. La condensation de la 2,4-thiazolidinedione sur l'aldéhyde 3 (obtenu comme décrit précédemment) en présence d'acétate de pipéridinium par exemple conduit au composé 37. L'intermédiaire 38 est obtenu par réduction de la fonction nitro par du chlorure d'étain en présence d'acide chlorhydrique. Les intermédiaires 39 et 40 sont obtenus par déprotection de l'amine (- G). Les composés 41 et 42, que l'on peut regrouper sous le composé 43 ( Z=0 ou Z=1 respectivement) peuvent être préparés par addition sur un isocyanate si D = N ou sur un halogénure d'acide si D = C. Le composé 44 est obtenu par exemple par hydrogénation du composé 43 sous une pression de 3 atm, en présence de palladium sur charbon dans un solvant comme le dioxanne. Le schéma réactionnel décrit dans la figure 6 est un schéma pour lequel les différents groupements R2 sont introduits en début de synthèse. Le composé 45 est obtenu par réduction de la fonction nitro du composé 1. Les intermédiaires 46 et 47 sont obtenus par déprotection de la fonction amine (- G). Les intermédiaires 48 et 49 sont obtenus par addition sur un isocyanate si D = N ou sur un halogénure d'alkyle si D = C. Par réaction de Suzuki entre les composés 48 ou 49 et l'acide boronique 2, le composé 50 est obtenu. La condensation de la 2,4-thiazolidinedione sur l'aldéhyde 50 (obtenu comme décrit précédemment) en présence d'acétate de pipéridinium par exemple conduit au composé 43. Le composé 44 est obtenu par exemple par hydrogénation du composé 43 sous une pression de 3atm, en présence de palladium sur charbon dans un solvant comme le dioxanne. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, # et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 6 ; Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 5000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 1000 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa ou PPARS, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARa/PPARy ou PPAR8/PPARy est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent également particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,0001 et 2% en poids ou entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment. La régulation et/ou la restauration du métabolisme des lipides cutanés permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embellie. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. Exemple 1 : N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methyl- benzamide (a) (4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine A une solution de 10g (50 mmoles) de 4-bromo-2-thiophène carboxyaldéhyde dans 150ml de méthanol, sont additionnés successivement 18g (260 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine puis 7,5g (100 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h puis filtré sous vide. Après évaporation à sec du filtrat, le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse ainsi obtenue est traitée avec une solution aqueuse 1 N de soude et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. 4,5g (44%) de (4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine sont obtenus. (b) N-(4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-benzamide A une solution de 4,5g (22 mmoles) de (4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine et 6ml (44 mmoles) de triéthylamine dans 75 ml de tétrahydrofuranne, sont additionnés goutte à goutte 2,8 ml (24 mmoles) de chlorure de benzoyle. Après agitation à température ambiante pendant 1 h, le précipité est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 4,8g (71%) de N-(4-Bromo-thiophen-2- ylmethyl)-N-methyl-benzamide sont obtenus sous la forme d'une huile. (c) N-[4-(4-Formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-N methyl-benzamide A une solution de 4,75 g (15 mmoles) de N-(4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl- benzamide dans 60 ml de toluène sont ajoutés successivement 3g (20 mmoles) d'acide 4-formylbenzène boronique, puis goutte à goutte 5,5g (40 mmole) d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est dégazé, puis 530mg (0,5 mmole) de palladium tétrakis sont additionnés et le milieu est chauffé à 80 C pendant 18h. Après extraction à l'acétate d'éthyle et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane acétate d'éthyle 1/1. 4g (78%) de N [4-(4-Formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-N-methyl-benzamide sont obtenus. (d) N {4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N- methyl-benzamide Une solution de 4g (9 mmoles) de N [4-(4-Formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-N-methyl- benzamide, de 1,1g (9 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione et 0,3g (1,8 mmoles) d'acétate de pipéridinium dans 40 ml de toluène sont portés à reflux pendant 2h dans un système Dean Stark. Le milieu réactionnel est refroidi et le précipité est filtré sous vide. 3g (78%) de N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methylbenzamide sont obtenus. (e) N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methyl- benzamide A une solution de 2g (4,6 mmoles) de N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)- phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methyl-benzamide dans 20ml de dioxane préalablement dégazée, 2g (1 équivalent massique) de palladium sur charbon sont additionnés et le milieu réactionnel est placé sous 3 atm d'hydrogène, à 50 C pendant 6h. Après filtration sur célite du palladium, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane /méthanol 9,5/0,5. 1,5g (75%) de N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-2- ylmethyl}-N-methyl-benzamide sont obtenus sous la forme d'un solide de point de fusion 134 C. Exemple 2 : N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide (a) thiophene-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 9g (70 mmoles) d'acide 3-thiophene carboxylique et de 86 mg (0,7 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 100ml d'éthanol, 13ml (200 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte, à 0 C. Le milieu réactionnel est agité de 0 C à température ambiante pendant 48h puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane dichlorométhane 1/1. 10g (91%) de thiophène-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus. (b) 5-Bromo-thiophene-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 10g (67 mmoles) de thiophène-3-carboxylate d'éthyle dans 160 ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à 0 C, 20g (147 mmoles) de chlorure d'aluminium sont additionnés par portions. Le milieu réactionnel est porté à température ambiante puis une solution de 4ml (73 mmoles) de brome dans 10 ml de dichlorométhane est additionnée. Après 50 min de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un mélange eau + glace et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 9/1. 9g (57%) de 5-Bromo-thiophene-3-carboxylate d' éthyle sont obtenus. (c) acide 5-Bromo-thiophene-3-carboxylique A une solution de 8,7g (37 mmoles) de 5-Bromo-thiophene-3-carboxylate d' éthyle dans 100ml de tétrahydrofuranne, 10ml de méthanol et quelques gouttes d'eau, 7,4g (185 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 18h, le milieu réactionnel est repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase aqueuse obtenue est acidifiée à pH1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. 7g (92%) d' acide 5-Bromo-thiophene-3-carboxylique sont obtenus. (d) 5-Bromo-thiophene-N-méthyl-3-carboxylamide A une solution de 6,7g (32 mmoles) d' acide 5-Bromo-thiophene-3-carboxylique dans 120ml de dichlorométhane, 4,7g (35 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 2,2g (32 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine et 4,5ml (32 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés successivement au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et une solution de 6,7g (35 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide est additionnée goutte à goutte. Après 1 h à 0 C, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange heptane / acétate d'éthyle, filtré et évaporé. 5,6g (60%) de 5Bromo-thiophene-N-méthyl-3-carboxylamide sont obtenus. (e) (5-Bromo-thiophen-3-ylmethyl)-methyl-amine Une solution de 9ml (18 mmoles) de borohydrure diméthylsulfure 2M dans du toluène est additionnée goutte à goutte à une suspension de 3,7g (17 mmoles) de 5-Bromothiophene-N-méthyl-3-carboxylamide dans 50ml de toluène, préalablement refroidie à - 78 C. Après addition, le milieu réactionnel est agité de -78 C à température ambiante pendant 16h puis chauffé à reflux pendant 5h. Une solution aqueuse de carbonate de sodium 10% est additionnée au milieu réactionnel, et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Après lavage acido-basique, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. 2,3g (66%) de (5-Bromo-thiophen-3ylmethyl)-methyl-amine sont obtenus. (f) N-(5-Bromo-thiophen-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide 1,6ml (13 mmoles) de chlorure de benzoyle sont additionnés goutte à goutte à une solution de 2,3g (11 mmoles) de (5-Bromo-thiophen-3-ylmethyl)-methyl-amine, 3ml (22 mmoles) de triéthylamine dans 30ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, filtré, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 3,1g (80%) de N-(5-Bromo-thiophen-3-ylmethyl)N-methyl-benzamide sont obtenus. (g) N-[5-(4-Formyl-phenyl)-thiophen-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(c), à partir de 3g (10 mmoles) de N-(5-Bromothiophen-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide et de 1,9g (13 mmoles) d'acide 4-formyl benzène boronique, 2,6g (80%) de N-[5-(4-Formyl-phenyl)-thiophen-3-ylmethyl]-N methyl-benzamide sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 7/3. (h) N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N- methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(d), à partir de 2,6g (8 mmoles) de N-[5-(4-Formyl- phenyl)-thiophen-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide et de 1g (8,5 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, 2,2g (63%) de N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]- thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide sont obtenus. (i) N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1(e), par hydrogénation de 1,8g (4,2 mmoles) de N-{5- [4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide, 800 mg (45%) de N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen- 3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide sont obtenus sous la forme d'un solide de point de fusion 153 C. Exemple 3 : N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide (a) 5-Bromo-nicotinate d' éthyle A une solution de 10g (49 mmoles) d'acide 5-bromo-nicotinique dans 250 ml d'éthanol, 20ml (27 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte, à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours puis évaporé sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 7/3.9g (82%) de 5-Bromo-nicotinate d' éthyle sont obtenus. (b) (5-Bromo-pyridin-3-yl)-methanol Une solution de 9g (40 mmoles) de 5-Bromo-nicotinate d' éthyle dans 25ml de méthanol est additionnée goutte à goutte, à température ambiante, à une suspension de 14,8g (400 mmoles) de borohydrure de sodium dans 75ml de méthanol. Après addition, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH9, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous vide. 3,7g (50%) de (5-Bromo-pyridin-3-yl)-methanol sont obtenus. (c) 5-Bromo-pyridine-3-carbaldehyde 4,5g (21 mmoles) de chlorochromate de pyridinium sont ajoutés à température ambiante à une solution de 3g (16 mmoles) de (5-Bromo-pyridin-3-yl)-methanol dans 70ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 1 h, 70ml d'éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est à nouveau agité pendant 1h. Le précipité est filtré sur sulfate de sodium, le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 7/3. 1g (35%) de 5Bromo-pyridine-3-carbaldehyde est obtenu. (d) (5-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-methylamine A une solution de 1g (5,4 mmoles) de 5-Bromo-pyridine-3-carbaldehyde dans 20ml de méthanol, sont additionnés successivement 1,8g (27 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine, puis 0,4g (6 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris avec du dichlorométhane, lavé à l'eau. Après extraction, la phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse ainsi obtenue est passée à pH9 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis extraite au dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 9,5/0,5. 0,5g (50%) de (5-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-methylamine sont obtenus. (e) N-(5-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 2(f), à partir de 0,5g (3 mmoles) de (5-Bromo-pyridin- 3-ylmethyl)-methylamine et de 0,4ml (3,6 mmoles) de chlorure de benzoyle, 0,8g (90%) de N-(5-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide sont obtenus. (f) N-[5-(4-Formyl-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-N methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (c), à partir de 0,8g (2,6 mmoles) de N-[5-(4-Formyl- phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide et de 0,5g (3,15 mmoles) d'acide 4formyl-benzène boronique, 0,8g (93%) de N-[5-(4-Formyl-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-Nmethyl-benzamide sont obtenus après purification sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 7/3. (g) A/-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-A/-methyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1(d), à partir de 0,8g (2,4 mmoles) de N-[5-(4-Formyl- phenyl)-pyridin-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide et de 0,35g (2,9 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, 0,6g (60%) de N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]- pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide sont obtenus. (h) N-t5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (e), par hydrogénation de 0,6g (1,4 mmoles) de N-{5- [4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide, 0,2g (33%) de N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-pyridin-3- ylmethyl}-N-methyl-benzamide sont obtenus sous la forme d'un solide de point de fusion 92 C. Exemple 4 : N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl-octanoylamide (a) 6-(3-Formyl-phenyl)-nicotinate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1 (c), à partir de 26,3g (95 mmoles) de 6-iodonicotinate d'éthyle et de 18,5g (123 mmoles) d'acide 4-formyl-benzène boronique, 6g (27%) de 6- (3-Formyl-phenyl)-nicotinate d'éthyle sont obtenus après chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 7/3. (b) 6-(3-Methylaminomethyl-phenyl)-nicotinate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 3 (d), à partir de 6,2g (25,5 mmoles) de 6-(3-Formylphenyl)-nicotinate d'éthyle et de 8,6g (127,5 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine, 2,7g (40%) de 6-(3-Methylaminomethyl-phenyl)-nicotinate d'éthyle sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange dichlorométhane / méthanol / isopropylamine 95/5/0,5. (c) 6-{3-[(Methyl-octanoyl-amino )-methyl]-phenyl}-nicotinate d' éthyle De manière analogue à l'exemple 1(b), à partir de 2,1g (7,8 mmoles) de 6-(3Methylaminomethyl-phenyl)-nicotinate d'éthyle et de 1,3g (8 mmoles) de chlorure d'octanoyle, 2,9g (100%) de 6-{3-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-nicotinate d' éthyle sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 6/4. (d) N-[3-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-benzyl]-N methyl-octanoylamide 0,8g (35 mmoles) de borohydrure de lithium sont additionnés lentement à une solution de 3,3g (9 mmoles) de 6-{3-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-nicotinate d'éthyle dans 35ml de tétrahydrofuranne, préalablement refroidie à 0 C. Le milieu réactionnel est agité de 0 C à température ambiante pendant 24h puis versé dans un mélange eau + glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 1,9g (61 %) de N-[3-(5-hydroxymethyl-pyridin-2yl)-benzyl]-N-methyl-octanoylamide sont obtenus. (e) N-[3-(5-formyl-pyridin-2-yl)-benzyl]-N-methyl-octanoylamide 5,5g (63 mmoles) de dioxyde de manganèse sont placés dans une solution de 2,25g (6,3 mmoles) de N-[3-(5-hyd roxym ethyl-pyrid in-2-yl)-benzyl]-N-m ethyl-octan oyla m ide dans 50ml de dichlorométhane. Après agitation à température ambiante pendant 18h, le milieu réactionnel est filtré sur célite, le précipité est abondamment lavé au dichlorométhane et le filtrat est concentré sous vide. 1,7g (78%) de N-[3-(5-formyl-pyridin-2-yl)-benzyl]-N- methyl-octanoylamide sont obtenus. (f) N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazofidin-5-ylidenemethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl- octanoylamide De manière analogue à l'exemple 1 (d), à partir de 1,7g (4,8 mmoles) de N-[3-(5-formyl= pyridin-2-yl)-benzyl]-N-methyl-octanoylamide et de 0,6g (4,8 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, 1,4g (62%) de N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-pyridin-2- yl]-benzyl}-N-methyl-octanoylamide sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 4/6. (g) N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl- octanoylamide De manière analogue à l'exemple 1 (e), par hydrogénation de 400mg (0,9 mmoles) de N- {3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl- octanoylamide, 210mg (53%) de N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-pyridin-2-yl]- benzyl}-N-methyl-octanoylamide sont obtenus après purification sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 3/7. Exemple 5 : Acide 2- Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propionique (a) (4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine De manière analogue à l'exemple 3 (d), à partir de 4,7g (24,6 mmoles) de 4-Bromothiophene-2-carbaldehyde et de 8,3g (123 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine, 1,7g (33%) de (4-Bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. (b) N-(4-bromo-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide De manière analogue à l'exemple 1 (b), à partir de 1,7g (8,25 mmoles) de (4-Bromothiophen-2-ylmethyl)-methyl-amine et de 1,6ml (9 mmoles) de chlorure d'octanoyle, 2,1 g ((80%) de N-(4-bromo-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide sont obtenus après purification sur colonne de silice élués avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. (c) A/-[4-(4-formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-A/-methyl-octanoylamide De manière analogue à l'exemple 1(c), à partir de 2,1g (6,3 mmoles) de N-(4-bromo- thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide et de 1,1g (7,6 mmoles) d'acide 4formylbenzène boronique, 1,4g (61 %) de N-[4-(4-formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-Nmethyl-octanoylamide sont obtenus après purification par chromatographie sur colonne de silice élués avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 7/3. (d) N-(4-{4-[3-(4-benzyl-2-ôxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-phenyl}- thiophen-2-ylmethyl) -N-methyl-octanoylamide - Préparation de S(-)-4-Benzyl-3-(2-ethoxy-acetyl)-oxazolidin-2-one 93ml (232 mmoles) de butyl lithium sont additionnés goutte à goutte à une solution de 41g (232 mmole) de S(-)-4-benzyloxazolidin-2-one dans 600ml de tétrahydrofuranne préalablement refroidi à -78 C. Après agitation pendant 30min, 35g (279 mmoles) de chlorure d' éthoxy-acétyle sont additionnés goutte à goutte. Après agitation pendant 1 h à -78 C, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée.. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane acétate d'éthyle 8/2. 54g (90%) de S(-)-4-Benzyl-3-(2-ethoxy-acetyl)-oxazolidin-2-one sont obtenus. - Préparation de N-(4-{4-[3-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo- propyf]-phenyl}-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide A une solution de 1,2g (4,7 mmoles) de S(-)-4-Benzyl-3-(2-ethoxy-acetyl)-oxazolidin-2one dans 20 ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à 0 C , 5,9 ml (5,9 mmoles) de triflate de dibutylbore sont additionnés goutte à goutte puis ml (5,9 mmoles) de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 30min puis refroidi à -78 C et 1,4g (3,9 mmoles) de N-[4-(4-formyl-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-N-methyloctanoylamide dans 15ml de dichlorométhane sont additionnés goutte à goutte. L'agitation est maintenue à -78 C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 2h30. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 11 ml de solution tampon pH7 dans 11 ml de méthanol sont additionnés suivi de l'addition de 11 ml d'eau oxygénée 30% dans 11 ml de méthanol. Après agitation à 0 C pendant 1 h30, de l'eau est additionnée et le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 6/4. 1,8g (75%) de N- (4-{ 4-[3-( 4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-phenyl}- thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide sont obtenus. (e) (4-{4-[3-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]-phenyl}-thiophen-2- ylmethyl) -methyl-octanoylamide 0,9ml (1,8 mmole) de sodiumbis(triméthylsilyl)amide sont additionnés à une solution de 1g (1,6 mmole) de N-(4-{4-[3-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo- propyl]-phenyl}-thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-octanoylamide dans 20ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à -78 C. Après agitation à -78 C pendant 1h, 0,25ml (1,8 mmole) de phenylchlorothionoformate sont additionnés et le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 2h.Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous vide. Le résidu obtenu est placé dans 30ml de toluène puis 13mg (0,1mmole) de 2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile) et 0,65ml (2,4 mmole) d'hydrure de tributylétain sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 C pendant 30min. Le milieu réactionnel est refroidi, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 6/4. 0,65g (65%) de (4-{4-[3-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3- oxo-propyl]-phenyl}-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-octanoylamide sont obtenus. (f) acide 2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propionique A une solution de 0,6g (1 mmole) de (4-{4-[3-(4-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3- oxo-propyl]-phenyl}-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-octanoylamide dans 10ml de tétrahydrofuranne, refroidie à 0 C, 1,3ml (1,6 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 0,5N sont additionnés. Après agitation à 0 C pendant 30min, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h30. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont additionnés au milieu réactionnel puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium est ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH 8-9. Après extraction et séparation des phases répétées deux fois, le produit se trouve dans la phase aqueuse. Cette phase aqueuse est acidifiée à pH 3-4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2. 0,35g (76%) d' acide 2-Ethoxy-3-(4- {5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propionique sont obtenus. Exemple 6 - TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs PPAR par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs PPAR est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur PPAR. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1- heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl- 4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPAR8 et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4- dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-ssGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, 8, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% C02. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation : PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Composés Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1 : acide 2-(4-{2-[3- 200 n.a. n.a (2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptyl- n. a. ureido] -ethyl}-phenylsulfanyl)-2methyl-propionique Référence 2 : acide{2-Methyl-4- n. a. 10 [4-methyl-2-(4-trifluoromethyl- .a. n.a phenyl)-thiazol-5ylmethylsulfanyl]-phenoxy}acetique Référence 3 : 5-{4-[2-(Methyl-n.a n.a 30 pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]- .a n.a benzyl}-thiazolidine-2,4-dione Exemple 1 n.a n.a 4000 Exemple 2 n.a n.a 4000 Exemple 3 n.a n.a 4000 Exemple 4 n.a n.a 500 n. a signifie non actit Ces résultats montrent l'affinité des composés pour PPAR-y et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARy, comparé à l'affinité des composés pour le sous-type PPARa ou pour le sous-type PPAR8. Exemple 7 - COMPOSITIONS Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 4 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 1 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 4 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 4 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 3 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 4 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) suivantes : R3 et R4 ayant les significations données ci-après, R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, un radical 9- fluorenylméthyle ou un radical de formule (CH2)m(NR5)n(C(O,N))pR6; R5, R6, m, n, p ayant les significations données ci-après ; - R3 représente un radical choisi parmi les formules suivantes : R7, R8, V, W, Y ayant les significations données ci-après, - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OR9, un radical SR9 ou NHR9 ; - R5 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R6 et R8 identiques ou différents représentent - un radical O-(CH2)v-R10, - un radical hydroxyle, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, ou - le radical - le radical NR'(CH2)vRio. R10, R' et R" et v ayant les significations données ci-après, R9 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical choisi parmi les formules suivantes : (g) -(CH2)m-(CO)n-(Q)p-(CH2)q-R11 ou (h) alpha-amino-acide N-protégé par les groupements protecteurs classiques des amines, tels, le 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (BOC), benzyle ou trifluoroacétyle ; R11, Q, m, n, p et q ayant les significations données ci-après, - m, n, p, q peuvent prendre les valeurs 0,1 ou 2 ; - Q représente un atome d'oxygène, de soufre ou NR5 ; - V représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - W représente un atome d'azote ou un radical C-R5 ; - Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone ; - Z représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; -v peut prendre les valeurs 1,2 ou 3 ; - R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atome de carbone, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétérocyclique, le radical NH-CO-R12, le radical NH-CO-O-R12 , CR12R13 ou le radical N-R12R13, R12 et R13 ayant les significations données ci-après ; - R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique, un radical (CH2)v- R10 , un radical NHR10 ou NR10R10; - R11représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique ou un radical (CO)s(Z)tR10 s et t peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 ; - R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle ou un radical hétérocyclique ; - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; - X représente une liaison de structure suivante : - (CH2)z-(N-R14)y-(CO)x-(D)w- D, w, x, y, z et R14 ayant les significations données ci-après ; - D représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -NR15 ou un radical CH2 ; R15 ayant la signification donnée ci-après ; - x, y, z identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 ; - w pouvant prendre les valeurs de 0 à 6 ; - R14 et R15 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, Ar1 et Ar2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical aromatique éventuellement substitué de formule: - A représente un atome de S, d'O ou un radical N-R13, étant entendu que lorsque Ar1 ou Ar2 est un phényle alors Ar2 ou Ar1 est obligatoirement un radical hétéroaryle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, de sels de maléate , ou de sels d'une amine organique. 3/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. 4/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, quinoxalyle, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 7/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8/ Composés selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome. 9/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : 1. N-{4-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 2. N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 3. N-{5-[4-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide 4. N-{3-[5-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl-octane-1- carboxylamide 5. acide 2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propionique 6. acide (S)-2-Ethoxy-3-{5-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyl]-furan-2-yl}- propionique 7. acide (S )-2-Ethoxy-3-{5-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido )-phenyl]-thiophen-2-yl}propionique 8. acide (S)-2-Ethoxy-3-{2-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyi]-pyrimidin-5-yi- propionique 9. acide (S)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}- propionique 10. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-phenyl]-thiazol-2-yll- propionique 11. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-thiazol-4-yl]-phenyl}- propionique 12. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-thiazol-5-yl]-phenyl}- propionique 13. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[5-(3-heptyl-1 -methyl-ureido)-thiophen-2-yl]-phenyl)- propionique 14. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(5-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-furan-2-yl)-phenyl]-propionique 15. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[5-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-furan-2-yl]-phenyl}- propionique 16. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(5-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-thiophen-2-yl)-phenyl]-propionique 17. acide (S)-2-Ethoxy-3-[4-(4-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-thiophen-2-yl)-phenyl]-propionique 18. acide (S)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}- propionique 19. acide (S)-3-(6-{3-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-phenyl}-pyridin-3- yl)-2-ethoxy-propioniq ue 20. acide (S)-2-Ethoxy-3-[6-(3-{[methyl-(6-propoxy-naphthalene-2-carbonyl)-amino]- methyl}-phenyl)-pyridin-3-yl]-propionique 21. acide (S)-2-Ethoxy-3-(6-{3-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-pyridin-3- yl)-propionique22acide (S)-2-Ethoxy-3-(6-{3-[(hexanoyl-methyl-amino)-methyl]- phenyl}-pyridin-3-yl)-propionique 22. acide (S)-2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-furan-2-yl}-phenyl)- propionique 23. acide (S)-2-Ethoxy-3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}- phenyl)-propionique 24. acide (S)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}- propionique 25. N-{3-[5-(3-hydroxy-2-phenylamino-but-3-enyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-N-methyl- octanoylcarboxylam ide 26. acide (S)-2-Ethoxy-3-[6'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-[2,2']bipyridinyl-5-yl]- propionique 27. 1-(3-{2-[2-Ethoxy-3-( 4-methyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-thiazol-4-yl}-phenyl)-1- methyl-3-pentyl-urée 28. 1-(3-{5-[2-Ethoxy-2-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-pyrimidin-2-yl}-phenyl)- 3-heptyl-1-methyl-urée. 10/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) ; Dans le cas où R1 correspond à la formule (b), R3 est préférentiellement un radical de formule (d) avec R8 un radical hydroxyle, NR'R " ou hétérocyclique et R4 préférentiellement un radical de formule OR9 où R9 est un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupement de formule (f) avec R11un hydrogène ou un groupement COOR10. - R2 représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle. - X représente la liaison de structure -CH2N(Ri4)CO- ou -N(R14)-CO-(D)w- avec w = 0 ou 1. - Ar1 ou Ar2 présentent au moins un groupement de type pyridine, thiazole, pyrimidine ou triazole. 11/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12/ Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 13/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie dans l'une des revendications 11 ou 12 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 14/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 à titre de médicament. 15/Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 16/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, duvieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 17/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 18/ Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 19/Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 20/ Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10.