Brevet FR2847254A1 — publié le 20040521

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés antagonistes du récepteur de la vitronectine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et G ont les significations indiquées plus bas ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et sont donc utilisables à titre de médicaments. Ce sont des antagonistes du récepteur de la vitronectine et des inhibiteurs de l'adhésion cellulaire et ils inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Ils sont donc utiles pour le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies qui sont causées au moins en partie par une augmentation non désirée de la résorption osseuse, par exemple l'ostéoporose. L'invention de plus a pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), leur application, en particulier à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'os est constamment soumis à un processus dynamique qui inclut la résorption osseuse et la formation osseuse. Ces processus sont médiés via des cellules spécialisées. La formation osseuse est le résultat du dépôt d'une matrice minérale par les ostéoblastes et la résorption osseuse est le résultat de la dissolution de cette matrice osseuse par les ostéoclastes. La majorité des désordres au niveau de l'os sont basés sur un équilibre perturbé entre la formation osseuse et la résorption osseuse. L'ostéoporose est caractérisée par une perte sèche de cette matrice osseuse. Un ostéoclaste mature activé résorbe l'os après adhésion à la matrice osseuse via la sécrétion d'enzyme protéolytique, et de protons à l'intérieur de la zone d'adhésion, aboutissant à des dépressions ou des creusements de la surface de l'os qui apparaissent au moment où l'ostéoclaste se détache de l'os. Des études ont montré que la fixation de l'ostéoclaste sur l'os est médiée par des récepteurs : les intégrines. Les intégrines sont une superfamille de récepteurs médiant les processus d'adhésion cellule/cellule et plus particulièrement cellule/matrice, incluant notamment [alpha]IIbss3 comme récepteur des plaquettes sanguines (fibrinogène) et [alpha]vss3 comme récepteur de la vitronectine. Les peptides contenant le motif RGD ainsi que les anticorps anti [alpha]vss3 sont connus pour leur capacité d'inhibition de la résorption de la dentine et d'empêchement de l'adhésion des ostéoclastes sur les matrices minéralisées (Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195,368). Le peptide Echistatine, isolé du venin de serpent contenant également un motif RGD et décrit comme inhibiteur de l'adhésion des ostéoclastes à l'os est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse dans les tissus en culture in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) et in vivo chez le rat (Fisher et al. Endocrinology (1993), 132,1411). Le récepteur [alpha]vss3 est une glycoprotéine transmembranaire qui est exprimée dans un grand nombre de cellules incluant les cellules endothéliales, les cellules du muscle lisse, l'ostéoclaste et des cellules cancéreuses ce qui entraîne ainsi une pluripotentialité des composés de formule (I) selon l'invention. En effet, les récepteurs [alpha]vss3, exprimés au niveau de la membrane des ostéoclastes sont à la base du processus d'adhésion/résorption, contribuent à l'organisation du cytosquelette cellulaire, et sont impliqués dans l'ostéoporose. Les récepteurs [alpha]vss3 exprimés au niveau des cellules du muscle lisse de l'aorte, stimulent leur migration vers la néointima, ce qui entraîne la formation de l'artériosclérose et la survenue de resténose post-angioplastique (Brown et al., cardiovascular Res. (1994), 28,1815). Les cellules endothéliales sécrètent des facteurs de croissance qui sont mitogènes pour l'endothélium et peuvent contribuer à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (Angiogenèse). Les antagonistes de l'intégrine [alpha]vss3 peuvent ainsi entraîner une régression des tumeurs cancéreuses en induisant l'apoptose des vaisseaux sanguins angiogéniques. (Brook et al. Cell (1994) 79, 1157) . Cheresh et al (Science 1995,270, 1500) ont décrit des anticorps anti-[alpha]vss3 ou des antagonistes du récepteur [alpha]vss qui inhibent le processus d'angiogénèse induit par bFGF dans l'oeil de rat, une propriété qui peut être utilisée pour le traitement des rétinopathies, notamment du diabétique. La demande de brevet WO-A-94/12181 décrit des systèmes aromatiques ou non aromatiques substitués et WO-A-94/08577 décrit des hétérocycles substitués comme antagonistes du récepteur de fibrinogène et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. EP-A-528586 et EP-A-528587 décrivent des dérivés de la phénylalanine substitués par un aminoalkyle ou un hétérocycle et WO-A-95/32710 décrivent des dérivés aryliques comme inhibiteurs de la résorption osseuse par les ostéoclastes. WO-A-96/00574 décrit des benzodiazépines et WOA-96/00730 décrit des composés inhibiteurs du récepteur fibrinogène, en particulier benzodiazépines qui sont liés à un cycle à 5 chaînons azoté comme antagonistes du récepteur de la vitronectine. W09800395, W099/32457 et W099/37621 décrivent des antagonistes du récepteur de la vitronectine dérivés de la tyrosine. EP0820991 revendique des dérivés de cycloalkyle comme antagonistes du récepteur de la vitronectine. D'autres investigations ont permis de montrer que les dérivés de formule (I) présentent une forte activité comme antagonistes du récepteur de la vitronectine et de la résorption osseuse médiée via les ostéoclastes. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : sous toutes leurs formes isomères, seules ou en mélange, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables, dans laquelle - G représente R7R8N-C (=NR6) -NH-CO- Het-NH-CO- ; Het-NH-CH2-, Het-, Het représentant un système monocyclique ou polycyclique, chaque cycle étant constitué de 4 à 10 chaînons aromatiques ou non aromatiques, le cycle ou au moins l'un des cycles renfermant de 1 à 4 atome d'azote, substitué ou non substitué par un ou plusieurs groupements R9 - R1 représente un atome d'hydrogène ; groupement (CS-C14)- aryle ; (C5-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyle- ; un radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical alkyle et/ou un radical acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; - R2 représente un atome d'hydrogène ; atome d'halogène ; groupement nitro ; radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones ; radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical alkyle et/ou un radical acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ; groupement - (CH2) 0-2-CO2Rs : ou un groupement - ( CHZ ) 0-2 -ORs ; -R3 représente - un radical -CO2R5, - un radical -SO2R5 ou - un système monocyclique ou polycyclique, chaque cycle étant constitué de 4 à 10 chaînons aromatiques ou non aromatiques, le cycle ou au moins l'un des cycles renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S, substitué ou non substitué par un ou plusieurs radicaux R9, - R4 représente OH; (C1-C8) -alkoxy-; (C5-C14) -aryl- (Cl-C4) alkyloxy-; (C5-C14) -aryloxy-; (C3-C12) -cycloalkyloxy ; (C3-C12) - cycloalkyl- (Ci-C4) -alkyloxy-; (C1-C8) -alkylcarbonyloxy- (Ci-C4) - alkyloxy-; (C5-C14) -aryl- (Ci-C4) -alkylcarbonyloxy- (Ci-C4) alkyloxy- ; (Ci-C8)dialkylaminocarbonylméthyloxy-; (C5-C14) - aryl-(Cl-C4)-dialkylaminocarbonylméthyloxy-; un radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical (Cl-C4) -alkyle et/ou (C5-C14) -aryle et/ou (C5-C14) -aryl- (C1-C4) - alkyle- et/ou un radical (C1-C5)-acyle ; ou bien le reste d'un aminoacide D ou L; - R5 représente (C1-C8)-alkyle ; (C5-C14)-aryle ; (C5-C14)-aryl- (C1-C4)-alkyle- ; (C3-C12) -cycloalkyle ou (C3-C12) -cycloalkyl- (C1-C4)-alkyle-, bicycloalkyle-(C1-C4)-alkyle-, tricycloalkyle- (C1-C4)-alkyle-, les dits radicaux aryles, alkyles, cycloalkyles, bicycloalkyles et tricycloalkyles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis R9 ; - R6 représente un atome d'hydrogène ; groupement hydroxyle; nitro, (C1-C6)-alkyl-O-CO- ; ou (C1-C6)-alkyl-O-CO-O- ; - R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)-alkyle non substitué ou substitué par R9; - R9 représente halogène ; amino ; nitro ; hydroxyle, (Cl-C4)- alkyloxy- ; (Cl-C4) -alkylthio- ; carboxy ; (C1-C4) - alkyloxycarbonyle-; (C1-C8)-alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C5-C14)-aryle,(C5C14) -aryl- (C1-C4) -alkyle- . Tous les radicaux qui peuvent se retrouver plusieurs fois dans les composés de formule (I), comme par exemple le radical R9, sont indépendants les uns des autres et peuvent être identiques ou différents. Les radicaux alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés. Ceci s'applique également lorsqu'ils portent un substituant ou lorsqu'ils sont inclus dans des groupements tels que par exemple alkoxy, alkoxycarbonyle ou aralkyle. Par (C1-C8)-alkyle on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, les n-isomères de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, néopentyle, isohexyle, 3méthylepentyle, 2,3,4-triméthylhexyle, sec-butyle, tertbutyle, tert-pentyle. Parmi les radicaux préférés on peut citer les groupements (C1-C4)-alkyles tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tertbutyle. De préférence alkyle représente méthyle ou éthyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent être monocycliques, bicycliques ou tricycliques. Il s'agit par exemple des radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle, cyclododécyle, cyclotétradécyle ou cyclooctadécyle qui le cas échéant peuvent être substitués par exemple par un alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme radicaux cycloalkyles substitués, on peut citer le 4méthylecyclo-hexyle et le 2,3-diméthylecyclo-hexyle. Les radicaux bicycloalkyles et tricycloalkyles peuvent être non substitués ou substitués en toute position, par exemple par un ou plusieurs groupes oxo et/ou 1 ou plusieurs groupes alkyles identiques ou différents tels que méthyle ou isopropyle et de préférence méthyle. La liaison de jonction du radical bi ou tricyclique peut se situer en toutes positions de la molécule. La liaison peut se situer au niveau de l'atome de carbone ponté ou d'un des autres atomes de carbone. Cette liaison peut présenter également toute position du point de vue de la stéréochimie, par exemple exo ou endo. Comme exemple de radicaux bicycloalkyles ou tricycloalkyles, on peut citer le camphanyle, le bornyle, l'adamantyle tel que le 1-adamantyle ou le 2-adamantyle, le caranyle, l'épiisobornyle, l'épibornyle, le norbornyle ou le norpinanyle. Par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode. Par le terme (C5-C14)-aryle on entend : - soit les radicaux (C5-C14) -aryle hétérocycliques (= (C5-C14) - hétéroaryle), dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone du cycle sont remplacés par un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre, - soit les radicaux (C6-C14)-aryle carbocyclique. Parmi les radicaux(C6-C14)-aryle carbocycliques, on peut citer le phényle, le naphtyle, le biphénylyle, l'anthryle ou le fluorényle et tout particulièrement le 1-naphtyle, le 2naphtyle et le phényle. Sauf indication contraire, les radicaux aryles, en particulier phényle, peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (C1-C8)-alkyle, en particulier (C1- C4) -alkyle, hydroxyle, (Cl-C8) -alkyloxy, (Cl-C8) -alkylthio, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, amino, (CiC4)-alkylamino, di-(C1-C4)-alkylamino, trifluorométhyle, méthylènedioxy, cyano, aminocarbonyle, (Cl-C4)- alkylaminocarbonyle, di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyle, carboxy, (C1-C4)-alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle et benzyloxy. Dans le cas du phényle monosubstitué, le substituant peut être situé en position 2,3 ou 4, et de préférence en position 3 ou 4. Dans le cas où le phényle est di-substitué, les substituants peuvent être en position 2,3 ou 2,4 ou 2, 5 ou 2,6 ou 3, 4 ou 3, 5. De préférence, dans les phényles di-substitués, les deux substituants sont en position 3,4. Lorsque ce phényle est tri-substitué les positions sont les suivantes : 2,3, 4 ou 2,3, 5 ou 2,3, 6 ou 2,4, 5 ou 2,4, 6 ou 3,4, 5. De la même manière, les radicaux naphtyles ou d'autres radicaux aryles peuvent être substitués en toute position, par exemple le radical 1-naphtyle en position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, et 8 et le radical 2-naphtyle en position 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, et 7. Le groupement (C5-C14)-aryle peut représenter également un système aromatique monocyclique ou polycyclique dans lequel 1, 2,3, ou 4 atomes de carbone du cycle sont remplacés par des hétéroatomes, en particulier identiques ou différents du groupe constitué de l'azote, l'oxygène et le soufre. Parmi les groupements (C5-C14)-aryle hétérocycliques (= (C5-C14)-hétéroaryle) on peut citer les groupements 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, P-carbolinyle, ou encore des dérivés benzocondensés, cyclopenta-, cyclohexa-, ou cyclohepta- condensés de ces radicaux. Le système hétérocyclique peut être substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique. Les atomes de carbone optiquement actifs contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R ou la configuration S. Les composés de formule (I) peuvent être sous la forme d'énantiomères purs ou de diastéréoisomères purs ou sous la forme d'un mélange d'énantiomères, par exemple sous forme de racémates ou de mélanges de diastéréoisomères. La présente invention a donc pour objet les énantiomères purs, les mélanges de ces énantiomères, les diastéréoisomères purs et les mélanges de ces diastéréoisomères. L'invention comprend les mélanges de deux ou plus de deux stéréoisomères de formule (I) et tous les rapports de ces stéréoisomères au sein des dits mélanges. Les composés de formule (I) peuvent le cas échéant être présent sous forme d'isomères E ou d'isomères Z. L'invention a donc pour objet les isomères E purs, les isomères Z purs et les mélanges E/Z selon un rapport quelconque. L'invention comprend également toutes les formes tautomères des composés de formule (I), par exemple en ce qui concerne la forme représentée par la formule (I), avec G = R7R8N-C(=NR6)-NH-CO- on considère la forme dans laquelle l'acylguanidine est présente sous la forme d'un groupe -CON=C(NR6)-NR7R8, et toutes les autres formes qui diffèrent par la position différente de l'atome d'hydrogène. Les diastéréoisomères, incluant les isomères E/Z peuvent être séparés en isomères individuels, par exemple par chromatographie. Les racémates peuvent être séparés en deux énantiomères par des méthodes courantes telles que la chromatographie en phase chirale ou par des méthodes de résolution. Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) sont en particulier des sels pharmaceutiquement utilisables ou non toxiques ou physiologiquement utilisables. Lorsque les composés de formule (I) renferment un groupe acide tel que l'acide carboxylique, il s'agit par exemple des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux tels que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, et également les sels formés avec des ions ammonium quaternaires physiologiquement acceptables et les sels d'addition avec les acides tel que l'ammoniac et des amines organiques physiologiquement acceptables telles que par exemple la triéthylamine, l'éthanolamine ou le tris-(2-hydroxyéthyle)amine. Lorsque les composés de formule (I) contiennent un groupe basique, ils peuvent former un sel d'addition avec les acides par exemple avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou avec les acides organiques carboxyliques tels que l'acide acétique, trifluoroacétique, citrique, benzoique, maléique, fumarique, tartarique, méthanesulfonique ou para toluène sulfonique. Les composés de formule (I) qui comportent un groupe basique et un groupe acide, tel que par exemple guanidino et carboxylique, peuvent être présents sous forme de Zwiterions (bétaînes), qui sont également inclus dans la présente invention. Le cas échéant un anion Q- physiologiquement acceptable peut être contenu dans les composés de formule (I) renfermant un groupement ammonium chargé. Il s'agit de préférence d'un anion monovalent ou d'un équivalent d'anion polyvalent d'un acide organique ou inorganique non toxique, physiologiquement acceptable et en particulier pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'anion ou un équivalent d'anion d'un des acides cités plus haut utile pour la formation des sels d'addition. Q- peut être par exemple un des anions (ou équivalent d'anion) d'un groupe choisi parmi chlore, sulfate, phosphate, acétate, trifluoroacétate, citrate, benzoate, maléate, fumarate, tartrate, méthanesulfonate et paratoluènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) peuvent être obtenus par les méthodes ordinaires connues de l'homme du métier, par exemple en combinant un composé de formule (I) avec un acide organique ou inorganique ou une base dans un solvant ou un dispersant ou à partir d'un autre sel par échange de cation ou d'anion. L'invention inclut également tous les sels des composés de formule (I) qui, à cause de leur faible acceptabilité physiologique, ne sont pas directement utilisables comme médicament, mais sont utilisables comme produits intermédiaires pour mettre en oeuvre des modifications chimiques ultérieures au niveau des composés de formule (I) ou comme produits de départ pour la préparation de sels physiologiquement acceptables. La présente invention inclut également tous les solvates des composés de formule (I) par exemples les hydrates, les solvates formés avec les alcools, et tous les dérivés des composés de formule (I), par exemple les esters, prodrogues et autres dérivés physiologiquement acceptables, ainsi que les métabolites des composés de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle G représente un groupement Het, Het-NHCO-, ou Het-NH-CH2- dans lequel Het représente L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut dans laquelle R3 est - un hétérocycle choisi parmi ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut dans laquelle R3 est un groupement benzyloxycarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut dans laquelle R2 est un hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones, et tout particulièrement méthyle et éthyle, ou un atome de fluor ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut dans laquelle : . G représente ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut dans laquelle G représente R1 représente un atome d'hydrogène R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical méthyle ou un radical éthyle, R3 représente un groupement benzyloxycarbonyl R4 représente un groupement hydroxy ou (C1-C4)-alkyloxy, Ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables L'invention a également pour objet les composés de formule (I) dont les noms suivent : 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl) -1-pipéridinyl] -4-pyrimidinyl] amino] -N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine, bis(trifluoroacetate) 3-[[5-éthyl-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-4- pyrimidinyl] amino] -N- [ (phénylméthoxy) carbonyl] alanine 3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)-1- pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine 3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4pyrimidinyl] amino] -N- [ (phénylméthoxy) carbonyl] alanine 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl) -1-pipéridinyl] -4-pyrimidinyl] amino] -N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate d'éthyle, dichlorhydrate La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Les composés peuvent généralement être préparés, par exemple au cours d'une synthèse convergente par couplage de deux ou plusieurs fragments qui peuvent être dérivés par rétrosynthèse des composés de formule (I). Afin d'éviter que les groupes fonctionnels puissent mener à des réactions indésirables ou secondaires au cours de chaque étape de synthèse, il peut être avantageux ou nécessaire au cours de la synthèse des composés de formule (I), d'introduire les groupes fonctionnels sous forme de précurseurs qui sont par la suite convertis en groupes fonctionnels désirés ou de bloquer temporairement ces groupes fonctionnels en mettant en oeuvre une stratégie de groupe protecteur appropriée à la synthèse qui est connue par l'homme de l'art (Greene, Wuts protective Group in Organic Synthesis, Wiley 1991). Ainsi les composés de formule (I) peuvent être préparés, selon le schéma suivant : L'invention a donc pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, a) avec un composé de formule (III) dans laquelle G est telle que définie précédemment en présence d'une base ou un réactif de couplage de métal de transition b) puis le composé de formule (I) est soumis , le cas échéant à l'action d'un agent de saponification et/ou d'estérification et/ou de salification. A titre de variante, l'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans lequel a) on fait réagir un composé de formule (II) telle que définie précédemment avec un composé de formule (IIIa) . afin d'obtenir le composé intermédiaire de formule (IV) : b) puis on fait réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule Het-NH2, afin d'obtenir les composés de formule (I) avec G représentant un groupement Het-NHCO-, c) puis le composé de formule (I) obtenu est soumis, le cas échéant, à l'action d'un agent de saponification et/ou d'estérification et/ou de salification. Le couplage d'un composé de formule (II) avec un dérivé de pipéridine de formule (III) ou (IIIa) peut s'effectuer en présence d'une base forte encombrée au reflux. En particulier on utilise de la diisopropyléthylamine. La réaction peut varier de 4 à 12 heures au reflux. Au niveau du composé de formule (IV), lorsque OR est un hydroxyle, donc si une guanidine de formule (Het-NH2) réagit avec un acide carboxylique de formule (IV), alors l'acide carboxylique est d'abord activé. L'activation peut être effectuée par exemple avec le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) ou avec le O-((cyano (éthoxycarbonyl)-méthylène)amino)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TOTU ; Kônig et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt, Andreu, Escom, Leiden 1991, p. 243) ou d'autres agents activants courants en synthèse peptidique. Outre les guanidines libres de formule (Het-NH2), les sels de guanidine peuvent également être mis en oeuvre dans la réaction avec les composés de formules (IV), les guanidines libres étant formés in situ ou par une étape séparée au moyen d'une base. La réaction d'un dérivé activé d'acide carboxylique de formule (IV) avec la guanidine (ou dérivé) de formule (HetNH2) est de préférence effectuée d'une manière connue en soi dans un solvant organique protique ou aprotique, mais inerte. Dans ce cas on utilise des solvants tels que le méthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le diméthylformamide, le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane à des températures allant de 0 C à la température de reflux de ces solvants, notamment lors de la réaction des esters méthyliques ou éthyliques (OR est un méthoxy ou un éthoxy) avec les guanidines. Les réactions des composés de formule (IV) avec les guanidines libres sont avantageusement mises en oeuvre dans un solvant aprotique inerte tel que le diméthylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diméthoxyéthane, ou le dioxane, le cas échéant en additionnant une base telle que par exemple le tert-butoxide de potassium, le méthoxide de sodium ou une base organique telle que la N-méthylmorpholine. Cependant, l'eau peut également être utilisée comme solvant dans les réactions des composés de formule (IV) avec les guanidines de formule (Het-NH2), par exemple en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite traité et si désiré le produit réactionnel est purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier. Les groupes protecteurs éventuellement présents dans les composés de formule (I) obtenus à partir des composés de formule (IV) avec les amines ou guanidines de formule Het-NH2 ou à partir des composés de formule (II) avec les composés de formule (III) sont ensuite éliminés par des procédés classiques ; par exemple, les groupes tert-butyl ester sont convertis en acide carboxylique par traitement avec de l'acide trifluoroacétique, les groupes benzyles sont éliminés par hydrogénation ou encore les groupes fluorénylméthoxycarbonyle sont éliminés en présence d'amine secondaire et d'autres réactions sont mises en oeuvre par des procédés standards, par exemple par des réactions d'acylation. Les réactions de saponification afin d'obtenir un dérivé d'acide (COR4 - C02H) , d'estérification afin d'obtenir un ester ou une prodrogue (COR4 = alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle à partir de l'acide correspondant) ou d'amidification (COR4 = aminocarbonyle mono ou disubstitué à partir de l'acide correspondant) s'effectuent selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier Si nécessaire, la conversion en des sels physiologiquement acceptables s'effectue par des procédés connus de l'homme du métier. Les composés de départs de formule (II) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature ou encore sont accessibles par analogie. La préparation des composés de formule (II) est illustrée dans le schéma décrit plus haut, étant entendu que la présente invention n'est pas restreinte à ces synthèses ou ces produits de départ. Il n'y a pas de difficulté majeure pour l'homme du métier de prévoir des modifications des synthèses décrites dans notre demande pour la préparation d'autres composés de formule (II) selon l'invention. L'invention a donc pour objet le procédé de préparation des composés de formule (II) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et X représente un halogène, de préférence chlore avec un composé de formule (VI) : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, en présence d'une base forte. En général, on utilise une base forte encombrée telle que la diisopropylamine dans des conditions réactionnelles connues de l'homme du métier dans la mise en oeuvre de substitution nucléophile. De préférence on opère en présence de Diméthylformamide et à la température de reflux. Par ailleurs le groupement COR4 représentera de préférence un groupement ester encombré tel que le groupement tertbutyloxycarbonyle. Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et peuvent ainsi être utilisés à titre de médicaments notamment dans le traitement ou la prévention des maladies de l'os, des maladies tumorales ainsi que des désordres cardiovasculaires. La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables à titre de médicament. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique. Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables ainsi que des supports et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent une administration entérale ou parentérale qui renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement inertes, et/ou un ou plusieurs additifs usuels. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) tel que défini précédemment ainsi qu'un ou plusieurs excipients. Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol. L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire, par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique sous forme de patchs ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles naturelles ou modifiées etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injectables, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxylique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5 % à 90 % en poids de composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique. Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) renferment normalement de 0,2 à 500 mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. Les composés de formule (I) sont tout particulièrement des antagonistes des récepteurs de la Vitronectine et sont capables ainsi par exemple d'inhiber l'adhésion des ostéoclastes sur la surface de l'os et ainsi la résorption osseuse par les ostéoclastes. L'action des composés de formule (I) peut être démontrée par exemple dans un test dans lequel l'inhibition de la liaison de la vitronectine aux cellules qui contiennent le récepteur de la vitronectine est déterminée. Des précisions sur ce test sont données plus bas. Comme antagonistes du récepteur de la vitronectine, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables conviennent en général pour le traitement ou la prévention de maladies liées aux interactions entre les récepteurs de la vitronectine et leurs ligands, dans les processus d'interaction cellulecellule ou cellule-matrice ou qui peuvent être influencés par l'inhibition des interactions de ce type, pour soulager ou guérir lorsqu'une inhibition des interactions de ce type est désirée. Comme on l'a expliqué au début, une telle interaction joue un rôle important dans la résorption osseuse, dans l'angiogénèse ou dans la prolifération des cellules du muscle vasculaire lisse. Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule (I), sont notamment l'ostéoporose, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, l'hyperparathyroïdisme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, et la maladie de Paget. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traitements, par les glucocorticoïdes, les thérapies liées à la prise de stéroïdes ou de corticostéroïdes ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles. Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes. A côté de cette utilisation comme inhibiteur de la résorption osseuse médiée via les ostéoclastes, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables sont utilisés comme inhibiteurs de la croissance tumorale ou des métastases cancéreuses, dans le traitement des désordres inflammatoires, pour le traitement ou la prévention des désordres cardiovasculaires, telles que l'artériosclérose ou la resténose, ou le traitement ou la prévention de néphropathie ou rétinopathie tel que par exemple la rétinopathie diabétique. Les composés selon l'invention peuvent posséder également une activité vis-à-vis d'autres intégrines qui interagissent avec leur ligand via la séquence tripeptidique RGD ([alpha]vss1, [alpha]vss5, [alpha]IIbss3), leur conférant des propriétés pharmacologiques utilisables pour traiter les pathologies associées à ces récepteurs. Cette activité vis-à-vis des intégrines rend ainsi les composés de formule (I) utilisables dans la prévention ou le traitement de nombreuses maladies telles que celles mentionnées plus haut ou dans la revue de Dermot Cox DNP 8 (4) mai 1995,197-205 dont le contenu est intégré dans la présente demande. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité antagoniste du récepteur de la vitronectine. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité inhibitrice de la résorption osseuse ou pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité inhibitrice de la croissance tumorale ou des métastases cancéreuses. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité anti-inflammatoire ou pour le traitement ou la prévention des désordres cardiovasculaires, la resténose, l'artériosclérose, les néphropathies ou rétinopathies. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à inhiber la croissance tumorale ou les métastases cancéreuses. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des désordres cardiovasculaires, de la resténose, de l'artériosclérose, des néphropathies ou des rétinopathies. Lorsqu'on utilise les composés de formule (I), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique. Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Par exemple pour un adulte de 75 kg on pourra envisager une dose quotidienne variant de 0,3 à 0,5 mg/kg. Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,05 à 10 mg/kg. La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2,3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Mis à part l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments, on peut également envisager leur utilisation comme véhicule ou support de composés actifs afin de transporter ces composés actifs de manière spécifique vers un site d'action (Drug targeting, voir Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Expérimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G. V. R. et al, Springer Verlag). Les composés actifs qui peuvent être transportés sont en particulier ceux utilisés pour le traitement ou la prévention des maladies citées plus haut. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent également être employés comme agent de diagnostique, par exemple pour des méthodes in vitro ou comme auxiliaire dans des études biochimiques dans lesquelles on désire bloquer le récepteur de la vitronectine ou influencer les interactions cellules-cellules ou cellules-matrices. Ils peuvent en outre être utilisés comme intermédiaire pour la préparation d'autres composés, en particulier d'autres agents actifs, qui sont accessibles à partir des composés de formule (I), par exemple par modification ou introduction de radicaux ou de groupes fonctionnels. Exemples Les produits ont été identifiés par spectre de masse (MS), infrarouge (IR) et/ou spectre RMN. Les composés, qui ont été purifiés par chromatographie en utilisant un éluant qui contient par exemple de l'acide acétique ou trifluoroacétique, et qui ensuite sont séchés ou dans lesquels lors de la dernière étape de synthèse, par exemple de l'acide trifluoroacétique a été utilisé pour éliminer un groupe protecteur tert-butyl, contiennent parfois, en fonction de la manière dont le produit a été séché, l'acide provenant de l'éluant ou de la dernière étape de synthèse et donc se trouvent partiellement ou complètement sous la forme du sel de l'acide utilisé, par exemple sous la forme d'un sel d'acide acétique ou trifluoroacétique. Ils peuvent également être plus ou moins hydratés. Abréviations/noms chimiques éventuellement employés AcOEt : acétate d'éthyle ; EDCI : chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide ; DMF : diméthylformamide ; DIPEA : Diisopropyléthylamine ; MeOH : méthanol ; TEA : triéthylamine ; TFA : acide trifluoroacétique ; THF : tétrahydrofurane ; MCPBA : acide méta-chloroperoxybenzoique ; DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene ; APTS : acide paratoluènesulfonique ; DPPA : diphénylphosphorylazide ; DMSO : diméthylsulfoxyde ; Pd/C Palladium sur charbon ; Boc : terbutoxycarbonyl ; CBz : benzyloxycarbonyl ; DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ; TMSBr : bromotriméthylsilane ; TMSI : iodure de triméthylsilane. IR : Infrarouge ; RMN : Résonnance Magnétique Nucléaire ; SM : Spectre de Masse ; ESP : Electrospray mode positif ; ep. : Épaulement ; F : fort ; s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; q : quadruplet ; quint : quintuplet ; 1 : large ; m : multiplet ou massif ; J : constante de couplage ; Rf : facteur de rétention (chromatographie). Préparation 1 Synthèse de la 4,6-dichloro-5-éthyl-pyrimidine (Composé de formule (V) . Un mélange de 5 g (35,7 mmoles) de 5-éthyl-4,6dihydroxy-pyrimidine (commercialisée par Aldrich) dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore est porté au reflux durant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute goutte à goutte un mélange de 4 ml de N, N-diéthylaniline dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore et porte le tout au reflux pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de glace et d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 2N, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On obtient 6 g (Rdt=95 %) d'une huile marron de produit attendu utilisée telle quelle pour la suite. CCM : Rf=0,5 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanol 90-10) Exemple 1 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)- 1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]alanine, bis(trifluoroacetate) Etape a) Synthèse du 3-[(6-chloro-5-éthyl-4-pyrimidinyl)amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl] alaninate de (1,1-diméthyléthyle). A un mélange de 3,8 g (21 mmoles) de 4,6-dichloro-5-éthylpyrimidine et de 4,4 g (15 mmoles) de 3-amino-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) (préparé selon J. Med. Chem.(2001), 44 (8), 1158-1176) dans 50 ml de diméthylformamide, on additionne 10 ml de diisopropyléthylamine puis chauffe ce mélange à 120 C pendant 6 heures. On élimine alors la diméthylformamide sous vide et reprend le résidu par un mélange d'acétate d'éthyle, d'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et le solvant éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est chromatographié sur silicagel en éluant avec un gradient d'heptane 100 % jusqu'à heptane-acétate d'éthyle 50-50. On obtient 4,7 g (Rdt=70 %) de produit attendu sous forme d'une huile. CCM : Rf=0,2 (silicagel, éluant : heptane-acétate d'éthyle 70-30) IR (CHC13) : 3411 (NH) ; 1718 (C=O) ; 1571 ;1498 cm-1 (Hétérocycle+Aromatique+Amide) 1H-RMN (DMSO-d6) : 5 1,02 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,30 (s, 9H, tBu) ; 2,57 (q, 2H, CH2-CH3) ; 3,74 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,29 (ql, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,00 et 5,06 (syst. AB, 2H, 0- CH2-Ph) ; 7,22 (tl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7,34 (m, 5H, Ph) ; 7,64 (dl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 8,16 ppm (s, 1H, N=CH-N) HPLC/SM : (tr=26 min) : 435 (MH+) ; 379 (MH-tBu+). Etape b) Synthèse du 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8- naphthyridin-7-yl)-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle). Un mélange de 1,68 g (3 mmoles) de 1,2,3,4-tétrahydro-7-(4pipéridinyl)-1,8-naphthyridine, tris(trifluoroacetate) (préparé selon les brevets EP1065207 ou WO 0078317) et de 7,5 g (14,1 mmoles équivalents base) d'aminométhyl polystyrène (Polymer Labs 1,88 mmoles/g) dans 200 ml de solution de dichlorométhane-méthanol 50-50 est agité à température ambiante durant 1 heure. Le mélange est filtré, la résine lavée avec du méthanol et du dichlorométhane et le filtrat concentré à sec sous vide donnant 630mg d'amine libre. On rajoute à ce résidu 651 mg (1,5 mmoles) de 3-[(6chloro-5-ethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et 2 ml de diisopropyléthylamine et porte au reflux durant 8 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous vide. Le résidu est chromatographié sur silicagel en éluant successivement avec du dichlorométhane pur, un mélange de dichlorométhane-méthanol 90-10 puis un mélange de dichlorométhane-méthanol-eau-acide acétique 90-10- 1-1. On obtient 115 mg (Rdt=12%) de produit attendu sous forme d'huile. On récupère également 280 mg (43 %) de composé chloré de départ. CCM : Rf= 0,55 (alumine, éluant : heptane-acétate d'éthyle 50-50) . IR (CHC13) : 3438 (NH 1717 (C=O) ; 1583 ; 1500 cm-1 (Hétérocycle+Aromatique+Amide). 1H-RMN (DMSO-d6) : 5 1,06 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,31 (s, 9H, tBu) ; 1,77 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 1,78 (m, 4H, CH2-CH- CH2) ; 2,43 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2,51 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2,61 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,82 et 3,44 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2CH2) ; 3,23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,72 (m, 2H, NH-CH2-CHNH) ; 4,23 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,03 (dl, 2H, CH2-Ph) ; 6,22 (m, 1H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 6,30 et 7,05 (2m, 2H, H naphthyridine) ; 6,35 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7,34 (m, 5H, Ph) ; 7,60 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 8,11 ppm (N=CH-N). HPLC/SM : (tr=14 min) : 616 (MH+). Etape c) Synthèse de la 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8- naphthyridin-7-yl)-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine, bis(trifluoroacetate). On agite 110 mg (0,18 mmoles) de 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4- tétrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)-1-pipéridinyl]-4- pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) dans 5 ml de dichlorométhane avec 1 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ en CCM (silicagel, éluant : CH2C12-MeOH-H20-AcOH 90-10-1-1). On rajoute du toluène et évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est solubilisé dans le minimum de dichlorométhane avec un peu de méthanol puis versé sur de l'éther diisopropylique. Le précipité est filtré. On obtient 108 mg (Rdt=76 %) de produit attendu sous forme d'un solide amorphe. CCM : Rf=0,33 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanol- eau-acide acétique 90-10-1-1) IR (CHC13) . 1677 (C=O) ; 1626 ; 1586 ; 1500 cm-1 (Hétérocycle+Aromatique+Amide). 1H-RMN (DMSO-d6) : 5 1,07 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,77 et 1,94 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-) ; 1,84 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ; 2,45 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2,75 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ; 2,85 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ; 2,98 et 3,53 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH- ) ; 3,43 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2-) ; 3,61 et 3,85 (2m, 2H, NH- CH2-CH-NH) ; 4,32 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; et 5,04 (syst AB, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,67 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7,22(si, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 5H, Ph) ; (d, 1H, NH-CH2- CH-NH) ; 7,64 (d, 1H, H naphthyridine), 8,26 (s, 1H, N=CH- N) ; 8,29 ppm (si, 1H, NH-CH2-CH2-CH2-). HPLC/SM : (tr=8,0 min) : 560 (MH+) ; 427 (MH-Naphthyridine+); 280 (M+2H++) Microanalyse : théorie C=51,84 % ; H=4,99% ; N=12,45 % ; trouvé C=52,0 % ; H=5,2 % ; N=12,4 % ; Exemple 2 3-[[5-éthyl-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-l-pipéridinyl]-4- pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alanine. Etape a) Synthèse du 3-[[5-éthyl-6-[4-(méthoxycarbonyl)-1pipéridinyl] -4-pyrimidinyl] amino] -N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle). Un mélange de 1,2 g (2,8 mmoles) de 3-[(6-chloro-5-éthyl-4pyrimidinyl)amino]-N-[(phényl méthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle), de 5 ml de 4-pipéridinylcarboxylate de méthyle et de 1 ml d'isopropyléthylamine est chauffé entre 110 et 120 C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est repris par de l'acétate d'éthyle, de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur silicagel avec un gradient d'heptane pur à l'acétate d'éthyle pur. On obtient 260 mg (Rdt=17 %) de produit attendu sous forme d'une huile. CCM : Rf=0,36 (silicagel, éluant : heptane-acétate d'éthyle 50-50) . IR (CHC13) . 3422 (NH) ; 1725 (C=O) ; 1582 ; 1499 cm-1 (Hétérocycle+Aromatique+Amide) 1H-RMN (DMSO-d6) : 5 1,05 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,30 (s, 9H, tBu) ; 1,67 et 1,88 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 2,40 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2,50 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; et 3,33 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 3,62 (s, 3H, O-CH3) ; 3,71 (m, 2H, NH-CH2-CH- NH) ; 4,22 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; (s, 2H, 0-CH2-Ph) ; 6,36 (t, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 5H, Ph) ; 7,64 (d, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 8,10 ppm (s, 1H, N=CH-N). HPLC/SM : (tr=12min) : 564 (MNa+) ; 542 (MH+) ; 486 (MH- tBu+). Etape b) Synthèse de la 3-[[5-éthyl-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl] amino] -N- [ (phénylméthoxy) carbonyl] alanine. Un mélange de 250 mg (0,46 mmoles) de 3-[[5-éthyl-6-[4- (méthoxycarbonyl)-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et de 200 mg (2,0 mmoles) de 2-amino-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine (préparée selon R. F. Evans J. Chem. Soc. 1964 , 2450-2455) dans 15 ml de dichlorométhane est agitée pendant 24 heures à température ambiante. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est chromatographié sur silicagel en éluant avec un gradient de dichlorométhane pur jusqu'au mélange dichlorométhane-méthanol-eau-acide acétique 85-15-2- 2. Après évaporation du solvant des fractions intéressantes, le résidu est repris dans le minimum d'un mélange de méthanol-dichlorométhane 50-50 et l'acide précipité par l'addition d'éther éthylique. Après filtration et séchage sous vide on obtient 18 mg (Rdt=7 %) de produit attendu sous forme d'un solide amorphe. CCM : Rf=0,5 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanolacide acétique 70-20-10) IR (CHC13) . 3287 (OH/NH) ; 1700 ; 1600 (C=O) ; 1582 ; 1499 cm-1 (Hétérocycle+ Aromatique+Amide). 1H-RMN (DMSO-d6) : 5 1,05 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,67 et 1,86 (2m,4H, N-CH2-CH2-CH-) ; 1,80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,26 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ; 2,38 (m, 2H, CH2-CH3) ; 2,78 et 3,33 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-) ; (m, 4H, NH-CH2-CH2-CH2NH) ; 3,42 et 3,75 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 1H, NH- CH2-CH-NH) ; 4,95 et 5,00 (syst AB, 2H, 0-CH2-Ph) ; 6,10 (tl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6,74(si, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7,30 (m, 5H, Ph) ; 8,05 (s, 1H, N=CH-N) ; 8,55 ppm (si, 2H, NH-CH2- CH2-CH2-NH) . HPLC/SM : (tr=6min) : 553 (MH+) ; 364 (MH-tBu-PhCH2+) ; 320 (MH-tBu-Z+). Exemple 3 3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)-1- pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]alanine Stade a) Synthèse du 3-[(6-chloro-5-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl] alaninate de (1,1-diméthyléthyle). On chauffe à 120 C un mélange de 325 mg (2 mmoles) de 4,6dichloro-5-méthyl-pyrimidine (commercialisée par SPECS), de 600 mg (2 mmoles) de 3-amino-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alaninate de (1,1-diméthyléthyle) (préparé selon J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) dans 3ml de diméthylformamide et 3 ml de diisopropyléthylamine pendant une nuit. On concentre le milieu réactionnel à sec sous vide et reprend le résidu par un mélange d'eau, d'acétate d'éthyle et d'une solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est séparée et la phase acqueuse réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium puis le solvant évaporé sous vide. Le résidu est chromatographié sur silicagel en éluant avec un gradient d'heptane (100 %) jusqu'à un mélange d'heptane- acétate d'éthyle (50-50). On obtient 450 mg (Rdt=53 %) de produit attendu sous forme d'une huile. CCM : Rf=0,5 (silicagel, éluant : acétate d'éthyle-heptane( 25-75) 1H-RMN (CDC13) : 5 1,48 (s, 9H, tBu) ; 2,08 (s, 3H, CH3) ; 3,80 et 3,97 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ; 5,08 et 5,15 (syst AB, 2H, 0-CH2-Ph) ; 5,86 (dl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6,12 (si, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7,35 (m, 5H, Ph) ; 8,30 ppm (s, 1H, N=CH-N). SM (FAB) : 421 (MH+) ; 365 (MH-tBu). Etape b) Synthèse du 3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl)-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle). Un mélange de 370 mg (0,88 mmoles) de 3-[(6-chloro-5-méthyl- 4-pyrimidinyl)amino]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et de 1,0 g (1,79 mmoles) de 1,2,3,4- tétrahydro-7-(4-pipéridinyl)-1,8-naphthyridine, tris (trifluoroacétate) (préparé selon les brevets EP1065207 ou WO 0078317) dans 1 ml de diisopropyléthylamine est chauffé à 120 C pendant 2 heures. On ajoute alors 10 ml de xylène et porte le milieu au reflux durant 4 heures. Le milieu réactionnel est repris par un mélange d'eau, d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée et la phase acqueuse est réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur silicagel avec un gradient d'acétate d'éthyle 100% jusqu'à un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine- dichlorométhane 50-10-10-50. On obtient 32 mg (Rdt=6 %) de produit attendu et récupère 200 mg (54 %) de produit chloré de départ. CCM : Rf=0,6 (silicagel, éluant : acétate d'éthyle- dichlorométhane-méthanol 50-40-10) 1H-RMN (CDC13) . 8 1,49 (s, 9H, tBu) ; (m, 2H, NH-CH2- CH2-CH2) ; 2,01 (s, 3H, CH3) ; 2,18 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 2,79 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2,98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; 3,39 et 3,89 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; (m, 2H, NH-CH2CH2-CH2) ; 3,77 et 4,09 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,13 (si, 2H, 0-CH2-Ph) ; 5,92 (si, 1H, NH- CH2-CH-NH) ; 6,47 (dl, 1H, H naphthyridine); 7,37 (m, 5H, Ph) ; 7,38 (m, 1H, H naphthyridine) ; 8,41 ; 8,68 et 14,80 ppm (3sl, 3H, N=CH-N et mobiles). SM : 602 (MH+) ; 546 (MH-tBu+). Etape c) Synthèse de la 3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin- 7-yl)-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine. On agite à température ambiante un mélange de 38 mg (0,06 mmoles) de 3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl)-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-[(phényl méthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et de 2 ml d'acide trifluoroacétique dans 10 ml de dichlorométhane pendant 3 heures. On additionne alors 5 ml de toluène et évapore à sec le mélange. On obtient 26 mg (Rdt=76 %) de produit attendu sous forme d'un solide amorphe. CCM : Rf=0,8 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanoleau-acide acétique 90-10-1-1). 1H-RMN (DMSO-d6) : # 1,84 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 1,92 (s, 3H, CH3) ; 1,75 et 1,91 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 2,74 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2,84 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; 2,92 et 3,67 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; et 3,82 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,02 (si, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,68 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7,20 à 7,40 (m, 5H, Ph) ; 7,64 (dl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; (d, 1H, H naphthyridine) ; 7,82 et 8,21 ppm (2sl, 3H, N=CH-N et mobiles) . HPLC/SM : (tr=7min) 546 (MH+) ; 273 (M+2H++). Exemple 4 3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-pyrimidinyl)iminocarbonyl] -1-pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-[(phényl- méthoxy)carbonyl]alanine Etape a) Synthèse du 3- [ [6- [4- (méthoxycarbonyl) -1-pipéridinyl] -5- méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle). On chauffe au reflux un mélange de 80 mg (0,19 mmoles) de 3- [(6-chloro-5-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl] alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et 3 ml de 4pipéridinylcarboxylate de méthyle pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est repris après refroidissement par de l'eau, de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée et la phase acqueuse réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium puis le solvant éliminé sous vide. Le résidu est chromatographié sur silicagel en éluant avec un gradient d'heptane (100 %) jusqu'à de l'heptane-acétate d'éthyle (50-50). On obtient 25 mg (Rdt=25 %) du produit attendu sous forme d'huile. CCM : Rf=0,3 (silicagel, éluant : acétate d'éthyle-heptane 50-50) IR (CHCl3) . 3421(NH) ; 1724 (C=O) ; 1585 ; 1501 cm-l(C=C, C=N) 1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,31 (s, 9H, tBu) ; 1,68 (ql, 2H, CH2CH(C=O)) ; 1,87 (m, 2H, CH2-CH(C=O)) ; 1,87 (s, 3H, CH3-C=) ; 2,51 (masqué, 1H,-CH2-CH-CH2-) ; 2,80 (tl, 2H, -N-(CH2)2- (CH2) 2-) ; 3,44 (dl, 2H, -N-(CH2)2-(CH2)2-) ; 3,62 (s, 3H, CH3-0) ; 3,71 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH-) ; 4,22 (m, 1H, NH-CH2CH-NH-) ; 5,03 (si, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,35 si, 1H, NH-CH2-CH- NH-) ; 7,34 (m, 5H, Ph) ; (dl, 1H, NH-CH2-CH-NH-) ; 8,08 ppm (s, 1H, N=CH-N). HPLC/SM : (tr=17min) 528 (MH+) ; 472 (MH-tBu+) Etape b) Synthèse de la 3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4pyrimidinyl] amino] -N- [ (phénylméthoxy) carbonyl] alanine. On agite à température ambiante un mélange de 100 mg (0,19 mmoles) de 3-[[6-[4-(méthoxycarbonyl)-1-pipéridinyl]-5- méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]alaninate de (1,1-diméthyléthyle) et de 150 mg (1,5 mmoles) de 2-amino-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine (préparée selon R. F. Evans J. Chem. Soc. 1964,2450-2455) dans 10 ml de dichlorométhane pendant 5 heures. On évapore à sec sous vide le milieu réactionnel et chromatographie le résidu sur silicagel en éluant avec un mélange dichlorométhane-methanol-eau-acide acétique 85-15-2-2. On obtient 10 mg (Rdt=10 %) de produit attendu sous forme d'un solide amorphe. CCM : Rf=0,4 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanoleau-acide acétique 85-15-2-2) 1H-RMN (DMSO-d6) : # 1,64 et 1,74 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 1,77 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; (s, 3H, CH3) ; (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; (m, 4H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,68 et 3,42 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; et 3,62 (2m, 2H, HN-CH2-CH-NH) ; 3,73 (m, 1H, N-CH2-CH-NH) ; (m, 2H, 0CH2-Ph) ; 6,54 (dl, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6,77(si, 1H, NH-CH2- CH-NH) ; 7,33 (m, 5H, Ph) ; 8,04 ppm (s, 1H, N=CH-N). HPLC/SM : (tr=l,9min) 1077 (2MH+) ; 539 (MH+) ; 440 (MH- aminotetrahydro pyrimidine+) Exemple 5 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)- 1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate d'éthyle, dichlorhydrate A 4 ml d'éthanol refroidi à -12 C sous atmosphère d'azote on ajoute 160 /il (2,19 mmoles) de chlorure de thionyle et agite le mélange pendant 30 minutes. On additionne alors une solution de 354 mg (0,45 mmoles) de 3-[[5-éthyl-6-[4- (1,2, 3,4-tétrahydro-l, 8-naphthyridin-7-yl) -1-pipéridinyl] -4- pyrimidinyl] amino] -N- [ (phénylméthoxy) carbonyl] alanine, bis(trifluoroacetate) dans 13 ml d'éthanol. Le mélange est agité 30 minutes à -12 C puis on laisse revenir à température ambiante et enfin chauffe à 40 C pendant 4 heures sous azote. On évapore le milieu réactionnel à sec sous vide et cristallise le résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et de pentane et filtre le solide. On obtient 284 mg (Rdt = 95%) de produit attendu sous forme d'un solide beige amorphe. CCM : Rf=0,4 (silicagel, éluant : dichlorométhane-méthanoleau-acide acétique 90-10-1-1) IR (CHC13) . 3400-3000(OH, NH) ; 1719(C=O); 1654 ; 1623 ; 1580 ; 1504 cm-l(C=C, C=N, aromatique) 1H-RMN (DMSO-d6) : # 1,09 (t, 3H, CH2-CH3) ; (t, 3H, 0- CH2-CH3); 1,85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 1,85 et 2,00 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH); 2,48 (m, 2H, CH2-CH3); 2,75 (t, 2H, NH-CH2CH2-CH2); 2,92 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH); 3,03 et 3,57 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH); 3,44 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH2); 3,76 et 3,87 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,07 (q, 2H, O-CH2-CH3); 4,39 (q, 1H, NHCH2-CH-NH); 5,03 (s, 2H, 0-CH2-Ph); 6,62 (d, 1H, H naphthyridine); 6,86 (si, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,30 (m, 5H, Ph); 7,33 (si, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,58 (d, 1H, H naphthyridine); 8,20 ppm (s, 1H, N=CH-N). HPLC/SM : (tr=6,2min) 588 (MH+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+) ; 437 (MH-NHCOOCH2Ph+). Test pharmacologique : Test ELISA Kistrine/Récepteur Vitronectine ([alpha]vss3) Protocole : Des plaques 96 puits MaxiSorp sont coatées une nuit à 40 C avec 100 l de Kistrine à 1 ug/ml (dilution en tampon de coating : carbonate 0,05 M/NaOH pH 9,6). Le lendemain, les puits sont vidés et les ligands (kistrine) sont ensuite fixés (tampons de fixation : PBS contenant 0,5 % de BSA (pH= 7,4)) pendant 1 heure à température ambiante avec une agitation douce de 125 rpm. Les puits sont lavés six fois (tampon de lavage : PBS contenant 0,05 % de Tween 20 (pH 7,7) puis on ajoute par puits et dans cet ordre : - 40 l de tampon d'incubation - 10 l de la dilution du produit à tester (les produits sont dilués dans un mélange 50 :50 - 50 l de récepteur [alpha]vss3 humain (cf Pytella et al. Methods Enzymol. (1987) 144 (Dilution en tampon d'incubation, à adapter suivant le lot de récepteur et selon le ligand). Le ligand, le récepteur [alpha]vss3 et les produits à étudier sont co-incubés pendant 3 heures à température ambiante avec une agitation douce de 125 rpm. Les puits sont à nouveau lavés six fois, puis incubés pendant 2 heures à température ambiante avec une agitation douce de 125 rpm, en présence de 100 l d'anticorps anti-récepteur couplé à une peroxydase (L'anticorps 4B12-HRP est dilué en tampon d'incubation (50 mM TRIS pH 7,4 ; % BSA ; % Tween 20 ; 1 mM MnCl2 ; 50 M CaCl2 ; 50 M MgCl2 ; 100 mM NaCl). La dilution est à adapter suivant le lot de récepteur. Les puits sont ensuite lavés six fois avant la mesure de la liaison ligand-récepteur faite par l'intermédiaire d'un kit révélateur de peroxydase (TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard ; Ref cat 50-76-00). Ce kit contient un flacon A de substrat (3,3',5,5'tétraméthylebenzidine à 0,4 g/1) et un flacon B (H202 à 0,02 en tampon Citrate/Acide citrique). Extemporanément, un volume de A est mélangé à un volume de B, puis le mélange réactionnel est distribué à raison de 100 ul/puits. La réaction enzymatique se développe entre 6 à 10 minutes pour Kistrine/av3 puis son évolution est stoppée par l'addition de 100 ul d'acide phosphorique 1M. La densité optique est déterminée à 450 nm. Expression des résultats On trace la courbe suivante : le pourcentage de liaison en fonction du logarithme de chaque concentration du produit testé. Pour chaque produit, on détermine l'IC50 suivant la formule suivante : IC50=(BO+ Bmin)/2 BO = Maximum de liaison en l'absence de tout produit Bmin = Minimum de liaison en présence de la concentration la plus élevée de produit. EXEMPLE K/VnR IC50 (nM) 1 3 2 160 3 3,1 4 5, 1 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) : sous toutes leurs formes isomères, seules ou en mélange, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables, dans laquelle - G représente R7R8N-C(=NR6) -NH-CO- Het-NH-CO-; Het-NH-CH2-, Het-, Het représentant un système monocyclique ou polycyclique, chaque cycle étant constitué de 4 à 10 chaînons aromatiques ou non aromatiques, le cycle ou au moins l'un des cycles renfermant de 1 à 4 atome d'azote, substitué ou non substitué par un ou plusieurs groupements R9 - R1 représente un atome d'hydrogène ; groupement (C5-C14)- aryle ; (C5-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyle- ; un radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical alkyle et/ou un radical acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; - R2 représente un atome d'hydrogène ; atome d'halogène ; groupement nitro ; radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones ; radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical alkyle et/ou un radical acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ; groupement - ( CH2 ) o ~2 - C02R5 ; ou un groupement - ( CHZ ) 0-2 - OR5 ; -R3 représente - un radical -CO2R5, - un radical -S02R5 ou - un système monocyclique ou polycyclique, chaque cycle étant constitué de 4 à 10 chaînons aromatiques ou non aromatiques, le cycle ou au moins l'un des cycles renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S, substitué ou non substitué par un ou plusieurs radicaux R9, - R4 représente OH; (Ci-C8) -alkoxy-; (C5-C14) -aryl- (Cl-C4) alkyloxy-; (C5-C14) -aryloxy-; (C3-C12) -cycloalkyloxy ; (C3-C12) cycloalkyl- (C1-C4) -alkyloxy-; (C1-C8) -alkylcarbonyloxy- (C1-C4) - alkyloxy-; (C5-C14) -aryl- (C1-C4) -alkylcarbonyloxy- (C1-C4) alkyloxy-; (Ci-Ce) dialkylaminocarbonylméthyloxy-; (C5-C14)aryl-(C1-C4)-dialkylaminocarbonylméthyloxy- ; un radical amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un radical (C1-C4) -alkyle et/ou (C5-C14) -aryle et/ou (C5-Cl4) -aryl- (C1-C4) - alkyle- et/ou un radical (C1-C5)-acyle ; ou bien le reste d'un aminoacide D ou L; - R5 représente (Ci-C8) -alkyle ; (C5-C14) -aryle; (C5-C14) -aryl- (Cl-C4) -alkyle-; (C3-C12) -cycloalkyle ou (C3-C12) -cycloalkyl- (C1-C4) -alkyle- , bicycloalkyle- (C1-C4) -alkyle- , tricycloalkyle- (C1-C4)-alkyle-, les dits radicaux aryles, alkyles, cycloalkyles, bicycloalkyles et tricycloalkyles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis R9 ; - R6 représente un atome d'hydrogène ; groupement hydroxyle; nitro, (Cl-C6) -alkyl-0-CO-; ou (Cl-C6) -alkyl-O-CO-O-; - R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)-alkyle non substitué ou substitué par R9; - R9 représente halogène ; amino ; nitro ; hydroxyle, (Cl-C4)- alkyloxy- ; (C1-C4) -alkylthio- ; carboxy ; (C1-C4) - alkyloxycarbonyle-; (Ci-C8) -alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C5-C14)-aryle, (C5C14)-aryl- (C1-C4)-alkyle-. 2) Les composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle G représente un groupement Het, Het-NHCO-, ou HetNH-CH2- avec Het représentant les hétérocycles suivants : 3) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans laquelle R3 est : - un hétérocycle choisi parmi ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 4) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans laquelle R3est un groupement benzyloxycarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 5) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle R2 est un hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones ou un atome de fluor ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 6) Les composés de formule (I) selon la revendication 5 dans laquelle R2 est un méthyle ou éthyle 7) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle : . G représente ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 8) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical méthyle ou un radical éthyle, R3 représente un groupement benzyloxycarbonyl R4 représente un groupement hydroxy ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables 9) Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dont les noms suivent : 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl)-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine, 3-[[5-éthyl-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-4- pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alanine 3- [[6-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)-1- pipéridinyl]-5-méthyl-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alanine 3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-2- pyrimidinyl)iminocarbonyl]-1-pipéridinyl]-5-méthyl-4- pyrimidinyl]amino]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]alanine 3-[[5-éthyl-6-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-1,8-naphthyridin-7- yl)-1-pipéridinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]alaninate d'éthyle ainsi que leurs sels d'additions. 10) Un procédé de préparation des composés de formule (I) dans lequel a) on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule (III) dans laquelle G est telle que définie à la revendiction 1 en présence d'une base ou un réactif de couplage de métal de transition b) le composé de formule (I) ainsi obtenu est soumis, le cas échéant, à l'action d'un agent de saponification et/ou d'estérification et/ou de salification. 11) Un procédé de préparation des composés de formule (I) dans lequel a) on fait réagir un composé de formule (II) telle que définie à la revendication 10 avec un composé de formule (IIIa) afin d'obtenir le composé intermédiaire de formule (IV) b) on fait réagir le composé de formule (IV) avec un composé de formule Het-NH2, afin d'obtenir les composés de formule (I) avec G représentant un groupement Het-NHCO-, c) le composé de formule (I) obtenu est soumis , le cas échéant, à l'action d'un agent de saponification et/ou d'estérification et/ou de salification 12) A titre de médicament, les composés de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13) Une composition pharmaceutique comprenant un médicament tel que défini à la revendication 12 ainsi qu'un ou plusieurs excipients. 14) A titre de médicament, selon la revendication 12, ayant une activité antagoniste du récepteur de la vitronectine, un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 15) A titre de médicament, selon la revendication 12, ayant une activité inhibitrice de la résorption osseuse ou pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose, un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 16) A titre de médicament, selon la revendication 12, ayant une activité inhibitrice de la croissance tumorale ou des métastases cancéreuses, un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 17) A titre de médicament, selon la revendication 12, ayant une activité anti-inflammatoire ou pour le traitement ou la prévention des désordres cardiovasculaires, la resténose, l'artériosclérose, les néphropathies ou rétinopathies, un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 18) Utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose. 19) Utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation de médicaments destinés à inhiber la croissance tumorale ou les métastases cancéreuses. 20) Utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des désordres cardiovasculaires, de la resténose, de l'artériosclérose, des néphropathies ou des rétinopathies.