Brevet FR2853532A1 — publié le 20041015

GÈNES DES CHROMOSOMES 6 ET 9 IMPLIQUÉS DANS LA CANITIE PRÉCOCE Annuler ou atténuer autant que faire se peut les effets du vieillissement est une préoccupation qui ne cesse de croître. Dans ce contexte, faire disparaître des cheveux blancs jugés disgracieux grâce à des shampoings traitants colorants est désormais une activité très répandue. Il est clair cependant que, même si cette technique permet effectivement d'annuler les effets du phénomène, elle n'en affecte nullement les causes. De ce fait, cette solution est temporaire et doit être fréquemment renouvelée. Dans ce contexte, les inventeurs ont choisi d'explorer l'apparition des cheveux blancs, ou canitie, sous un angle totalement nouveau, celui de la génétique. En effet, explorer la canitie de par son aspect génétique permet de mettre en évidence les mécanismes profonds de la dépigmentation. Cela permet aussi d'identifier les gènes qui sont impliqués dans la canitie. Cette identification ouvre la porte à de très nombreuses applications, dans le domaine du soin des cheveux, tant cosmétiques que thérapeutiques ou diagnostiques. Il est hautement novateur de chercher à connaître les régions génomiques de la canitie par analyse de liaison génétique alors que d'autres études visent plutôt à décrypter la biochimie de la canitie. Les inventeurs ont choisi de tirer partie de l'hypothèse proposée depuis bien longtemps du caractère héréditaire de la canitie précoce (CP), ou apparition des cheveux blancs tôt dans la vie. Le caractère familial du blanchiment précoce des cheveux chez certains est en effet aisément observable. Le deuxième obstacle de la mise en #uvre des méthodes de génétique inverse concerne la définition exacte du phénotype. Une parfaite définition du phénotype étudié est en effet nécessaire. Afin de garantir les meilleures chances de succès pour cette identification de gènes, le choix et la composition de l'échantillon utilisé dans la présente invention se sont déroulés selon un protocole rigoureux pour l'attribution du phénotype et la sélection des familles. Le phénotype canitie précoce fut attribué aux seuls individus qui présentaient des cheveux blancs avant 25 ans et dont la moitié de la chevelure était grise à 30 ans. De plus, il est vraisemblable que d'une part la canitie précoce ait une origine multigénique et non monogénique, et que d'autre part, des facteurs environnementaux aient une influence sur le phénotype. Il s'agit de fait de définir un ensemble de causes prédisposant à la canitie précoce plutôt qu'une mutation unique responsable du phénotype. Dans ce contexte, la génétique inverse n'est pas, habituellement, une technique recommandée par les généticiens. Il est donc original de la part des inventeurs d'avoir utilisé cette méthode. Les résultats de ces travaux ont permis aux inventeurs de définir des zones chromosiques et/ou génomiques comprenant des gènes impliqués avec une forte probabilité dans la canitie. Dans la présente demande, les régions des chromosomes ou les sous-parties de ces régions, identifiées par les inventeurs comme comprenant des gènes statistiquement impliqués dans la canitie, seront dénommées indifféremment "régions chromosomiques de l'invention" ou "régions génomiques de l'invention" ou "zones chromosomiques de l'invention" ou "zones génomiques de l'invention". Quant aux gènes identifiés dans le cadre de la présente invention au sein desdites régions, ils seront dénommés gènes de l'invention . L'objet de la présente invention concerne d'une part les gènes des régions chromosomiques identifiés et d'autre part l'utilisation de produits dérivés, tels que des produits de transcription ou de traduction, dans les domaines de la cosmétique, de la thérapeutique et du diagnostic. Pour les domaines de la thérapie et de la cosmétique, la présente invention concerne successivement l'utilisation de polynucléotides dérivant d'un gène compris dans une région chromosomique de l'invention, l'utilisation d'agents capables de modifier la fonction attachée à ce gène, l'utilisation des produits d'expression du gène et l'utilisation d'agents capables de modifier la fonction de ces produits d'expression. L'utilisation conjointe ou combinée d'au moins deux des produits précédents peut s'avérer judicieuse, en particulier dans le domaine thérapeutique. La présente invention concerne aussi un procédé pour le diagnostic d'une canitie précoce basé sur les variations alléliques au sein des gènes compris dans les régions chromosomiques de l'invention. En matière de diagnostic, il peut être, de plus, particulièrement pertinent de combiner les renseignements provenant de différents gènes des zones chromosomiques de l'invention. GLOSSAIRE Dans le cadre de la présente invention, les termes énoncés revêtent la signification suivante : Par fragment polynucléotidique, on entend toute molécule résultant de l'enchaînement linéaire d'au moins deux nucléotides, cette molécule pouvant être monocaténaire, bicaténaire ou tricaténaire. Il peut donc s'agir d'une molécule d'ADN double-brin, d'un ADN simple brin, d'un ARN, d'un duplex ADN simple brin-ARN, d'un triplex ADN-ARN ou de toute autre combinaison. Le fragment polynucléotidique peut être naturel isolé, recombinant ou bien synthétique. Lorsque le fragment polynucléotidique comporte des brins complémentaires, la complémentarité n'est pas nécessairement parfaite, mais l'affinité entre les différents brins est suffisante pour permettre l'établissement de liaison stable de type Watson Crick entre les deux brins. Bien que l'appariement des bases soient de préférence de type Watson-Crick, d'autres types ne sont pas exclus, tels qu'un appariement de type Hoogsteen ou Hoogsteen inverse. On considère que la séquence S d'une molécule correspond à la séquence d'une molécule d'ADN donnée si l'on peut déduire l'enchaînement des bases de S de celui de la molécule d'ADN donnée par l'un des processus suivants 1. par identité, ou bien 2. par identité mais en changeant tout ou partie des Thymine en Uracile, ou bien 3. par complémentarité, ou bien 4. par complémentarité mais en changeant tout ou partie des Thymine en Uracile. De plus, on considère que deux séquences restent correspondantes s'il est introduit globalement moins d'une erreur sur 10 dans l'un des processus précédents (complémentarité ou bien identité, avec ou sans échange T, U), de préférence moins d'une erreur sur 100. Par conséquent, les deux molécules ont aussi nécessairement des longueurs voisines, la variation maximale de longueur étant de 10% d'après le taux d'erreur accepté, elles ont de préférence une différence de longueur inférieure à 1%. Cette définition ne suppose pas que les deux molécules soient de même nature, en particulier pour ce qui est de leur squelette, il s'agit d'une correspondance entre leur séquence uniquement. Par exemple, deux séquences d'ADN identiques correspondent l'une à l'autre. De même, si ces deux séquences sont substantiellement identiques, c'est-à-dire identiques à plus de 90%, elles correspondent l'une à l'autre. Une séquence d'ARN, issue de la traduction d'une molécule d'ADN quelconque, correspond à la séquence de cette molécule d'ADN. De même, une séquence synthétique, par exemple hybride ADN-ARN, peut correspondre à une séquence d'ADN. Il en va de même entre une séquence d'ADN et l'ARN anti-sens ayant pour cible cette séquence. Sur le même schéma, on considère que la séquence S d'une molécule d'ADN correspond à la séquence d'une molécule d'ADN donnée si l'on peut déduire la séquence S de celle de la molécule d'ADN donnée par le processus 1 ou 3 uniquement. La même latitude est autorisée concernant la possibilité d'introduction d'erreurs dans ces processus, c'est-à-dire que l'on considère que deux séquences d'ADN restent correspondantes s'il est introduit globalement moins d'une erreur sur 10 dans les processus de complémentarité ou bien d'identité, de préférence moins d'une erreur sur 100. Les produits d'expression d'un fragment d'ADN englobent toutes les molécules traduisant l'information génétique portée par ce fragment. Les ARN correspondant à la transcription du fragment d'ADN, à tous les stades de maturation, sont donc des produits d'expression ; il en est de même pour les polypeptides, à tous les stades de maturation, résultant de la traduction des ARN. Si des clivages interviennent au sein du polypeptide, comme par exemple le clivage de signaux d'adressage, tous les polypeptides résultants sont aussi considérés comme des produits d'expression du fragment d'ADN initial. Dans le contexte de l'invention, la fonction primaire d'un fragment d'ADN est de préférence d'être transcrite puis traduite en protéine. La fonction secondaire de l'ADN peut être assimilée à la fonction de la protéine résultant de la traduction de cet ADN. La fonction d'un fragment d'ADN revêt aussi d'autres significations dans la présente invention. En particulier, un fragment d'ADN peut appartenir à une région régulatrice d'un gène, sa fonction est alors, ou bien d'être le site de fixation d'enhancers ou d'inhibiteurs, ou bien d'être le site de fixation de l'ARN polymérase, ou bien d'être un site de reconnaissance pour le positionnement de l'ARN polymérase, ou bien toute autre fonction généralement assimilée à une séquence régulatrice. D'autres fonctions sont envisageables pour les fragments d'ADN. En particulier, leur simple présence au sein d'un gène peut faciliter les recombinaisons. De même, une fonction selon l'invention peut être celle des télomères et avoir trait à la dégénérescence. D'autres fonctions particulières attribuées à des fragments d'ADN sont bien connues par les biologistes. Un marqueur génétique est une séquence d'ADN détectable. En génétique humaine, les marqueurs sont des séquences particulières de l'ADN pouvant prendre différentes formes selon les individus. Ce polymorphisme des marqueurs permet de suivre leur transmission dans le cadre des arbres généalogiques. Parmi les marqueurs classiques, on peut identifier deux grandes catégories de marqueurs qui sont les marqueurs microsatellites et les SNPs (Single Nucleotide Polymorphism). Un microsatellite est une séquence d'ADN répétée, constituée d'un motif relativement simple : un di, un tri ou un tétra nucléotide le plus souvent. Le nombre de répétitions change pour un même motif selon les individus et peut varier de quelques unités (une douzaine au minimum pour un dinucléotide), jusqu'à plus d'une centaine. Ces séquences sont dispersées un peu partout dans le génome, de façon presque aléatoire, mais à des endroits identiques d'un individu à un autre. Elles sont très abondantes (environ une tous les 10000 nucléotides = 10 kb) et elles sont très polymorphes. C'est la variation de longueur de la répétition en tandem qui constitue le marqueur. Ces séquences microsatellites sont donc très utilisées comme marqueurs génétiques. Normalement, il n'y a pas de lien explicite entre un marqueur microsatellite et un gène, sinon une co-localisation. La longueur d'une répétition en tandem n'a pas, selon les connaissances actuelles, et en dehors de quelques rares cas de marqueurs intragéniques associés à certaines pathologies, de lien avec le rôle d'un gène. Dans le cadre de la présente invention, les marqueurs microsatellites sont des outils pour localiser les gènes impliqués dans la canitie précoce. Comme il existe beaucoup moins de polymorphisme dans les gènes que dans les marqueurs, un allèle génique sera représenté par plusieurs allèles d'un même marqueur microsatellite. Il existe différentes méthodes pour définir la localisation de séquences particulières d'ADN le long des chromosomes. L'unité de mesure physique est le nombre de paires de bases. Toutefois, le centimorgan est souvent utilisé, c'est une unité de recombinaison donc une unité de mesure génétique et non physique. Deux séquences particulières d'un même chromosome sont distantes d'un centimorgan si elles recombinent une fois sur cent lors de la méiose. Un centimorgan équivaut approximativement à 106 paires de bases. Une autre méthode pour localiser des séquences particulières d'ADN le long des chromosomes consiste à définir leur position relativement à des marqueurs jalonnant les chromosomes et dont la position est parfaitement déterminée et connue. Des marqueurs très utilisés sont les marqueurs microsatellites dont il existe des cartographies très complètes. En particulier le GDB Genome Database est une banque de données, connue mondialement pour répertorier entre autres les STSs (Sequence tagged sites), bornes spécifiques et uniques de l'ADN dont font partie les microsatellites. Les codes DxSxxxx (par exemple D6S257), servant à identifier ces marqueurs, sont leur numéro d'accession dans GDB. Ces codes sont un moyen d'identification non ambigu et universel car seul GDB attribue ce type de code. Comme on peut trouver de tels marqueurs microsatellites environ tous les 10 kb, il est donc possible de définir la position de toute séquence à lOkb près, en indiquant les marqueurs micro satellites l'encadrant. Un SNP (Single Nucleotide Pholymorphism) est un polymorphisme qui touche une unique base de l'ADN. C'est la forme de polymorphisme la plus répandue dans le génome humain, et elle se caractérise également par une grande stabilité lors de la transmission. La plupart de ces polymorphismes n'ont pas d'implications fonctionnelles. On compte environ 1 SNP sur 100 paires de bases. La connaissance de ces SNPs permet d'établir une cartographie du génome humain et les SNPs servent alors de véritables marqueurs du génome, d'autant plus qu'ils mutent lentement et ont peu de chance de réapparaître de façon récurrente. Par région chromosomique entre deux marqueurs, on entend toute la séquence comprise entre ces deux marqueurs, les bornes étant comprises, donc la séquence des marqueurs y compris. En génétique inverse, les indices permettant de localiser un gène proviennent de la comparaison de la transmission d'un phénotype, supposé induit par un gène muté ou par un allèle donné, avec la transmission de marqueurs connus, au sein d'une même famille. Ces données de co-ségrégation d'un phénotype et d'un marqueur permettent d'établir une analyse de liaison génétique. La co-transmission d'un phénotype et d'un marqueur suggère que le gène responsable du phénotype et le marqueur sont physiquement proches l'un de l'autre sur le chromosome. La liaison est déterminée par l'analyse du schéma de transmission d'un gène et d'un marqueur dans des familles qui s'y prêtent. L'analyse de liaison repose sur la co-transmission de certaines formes de marqueurs avec la forme défectueuse, ou modifiée d'un gène. Mais c'est une analyse indirecte dans le sens où d'une part, lors d'une première étape, un phénotype est associé à la forme défectueuse ou modifiée du gène. Une erreur dans l'assignation de certains phénotypes fausse l'étude. D'autre part, cette étude est basée sur des statistiques, ces statistiques reposant sur l'analyse d'un échantillon de la population, il s'agit donc d'un sondage. Enfin, il faut noter que lorsqu'il est possible d'associer un allèle particulier du marqueur avec un allèle du gène (en fait un phénotype), cette association n'est a priori valable que pour les échantillons inter-familiaux. Le résultat des analyses de liaison dépend évidemment du degré de liaison entre le marqueur et le locus de la maladie. Cinq centimorgans (5 cM) est considéré comme un minimum de liaison pour un diagnostic. Une liaison à 5 cM signifie que l'on a 95% de chances d'arriver à une conclusion correcte et seulement 1 chance sur 20 qu'une recombinaison soit survenue entre le marqueur et le locus de la maladie. Par le terme gène, dans le cadre de la présente invention, on entend non seulement la partie strictement codante, mais également les parties non codantes telles que les introns, et les parties régulatrices, en 5' et 3', les UTR (UnTranslated Region), notamment le ou les promoteurs, enhancers etc... associés. Les inventeurs ont identifié deux régions chromosomiques distinctes, appartenant aux chromosomes 6 et 9 et qui sont impliquées dans la canitie précoce. Ces deux régions sont chacune des régions ou zones chromosomiques de l'invention. Les inventeurs ont plus particulièrement mis en évidence l'implication de certains gènes appartenant à ces régions chromosomiques, appelés gènes de l'invention. Selon un premier aspect, l'invention concerne les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1 (neuraminidase precursor), NG22, BAT8 (ankyrin repeat-containing protein), HLADMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4 (glutamate receptor, metabotropic 4), RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457 du chromosome 6 humain identifiés par les inventeurs comme étant impliqués dans la canitie précoce et les utilisations des produits dérivés de ces gènes, tels que des produits de transcription ou d'expression. Ces gènes appartiennent à la première zone chromosomique de l'invention qui est délimitée sur le chromosome 6 par les marqueurs microsatellites D6S1629 et D6S257. Cette zone sera plus particulièrement dénommée première zone chromosomique de l'invention . Des gènes préférés parmi les gènes précédemment cités au sein de la première zone chromosomique de l'invention sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588. Des gènes tout particulièrement préférés sont les gènes NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508. Selon un second aspect, l'invention concerne les gènes FREQ (frequenin homolog), NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5 (general transcription factor IIIC, polypeptide 5), CEL (carboxyl ester lipase bile salt-stimulated), CELL (carboxyl ester lipase-like bile salt-stimulated), FS (Forssman synthetase), ABO blood group (transferase A, alpha), BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6 du chromosome 9 humain identifiés par les inventeurs comme étant impliqués dans la canitie précoce et les utilisations des produits dérivés de ces gènes, tels que des produits de transcription ou d'expression. Ces gènes appartiennent à la seconde zone chromosomique de l'invention qui est délimitée sur le chromosome 9 par le marqueur microsatellite D9S290 et la région télomérique (télomère du bras long). Cette zone sera plus particulièrement dénommée deuxième ou seconde zone chromosomique de l'invention . Des gènes préférés parmi les gènes précédemment cités au sein de la deuxième zone chromosomique de l'invention sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes tout particulièrement préférés sont les gènes DDX31 et BARHL1. Pour les 2 zones chromosomiques identifiées ci-dessus, la présente invention couvre des fragments polynucléotidiques ayant une longueur minimale de 18 nucléotides, dont la séquence correspond au moins partiellement à l'un des gènes du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, ou à l'un des gènes du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Ces fragments polynucléotidiques se caractérisent de plus fonctionnellement par leur implication dans la canitie, ou bien dans la canitie précoce, et éventuellement dans les deux phénomènes. En effet, les gènes impliqués dans la canitie précoce sont très vraisemblablement également impliqués dans la canitie due au vieillissement. Selon une possibilité envisagée par la présente invention, un fragment impliqué dans la canitie ou la canitie précoce et possédant une séquence répondant aux exigences mentionnées plus haut peut être utilisé en thérapie. Plus particulièrement, le premier aspect de l'invention concerne les gènes du chromosome 6 humain identifiés par les inventeurs comme étant impliqués dans la canitie précoce. Selon cet aspect, un fragment tel que couvert par l'invention a une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Ces gènes sont compris dans la première zone chromosomique de l'invention délimitée sur le chromosome 6 par les marqueurs microsatellites D6S1629 et D6S257. De préférence, un fragment selon l'invention a une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588. De manière encore préférée, le gène est choisi parmi les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. Le second aspect de l'invention concerne les gènes du chromosome 9 humain identifiés par les inventeurs comme étant impliqués dans la canitie précoce. Selon cet aspect de l'invention, un fragment tel que couvert par l'invention a une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Ces gènes sont compris dans la seconde zone chromosomique de l'invention délimitée sur le chromosome 9 par le marqueur microsatellite D9S290 et la région télomérique (télomère du bras long). De préférence, un fragment selon l'invention a une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène choisi parmi les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. De manière encore préférée, le gène est choisi parmi les gènes DDX31et BARHL1. Le fragment polynucléotidique dont il est fait référence dans le cadre de l'invention correspond à un fragment d'un chromosome. Ce fragment a une longueur minimale de 18 nucléotides, et une longueur maximale qui peut aller jusqu'à la longueur totale du gène en question, ou de plusieurs gènes de l'invention qui sont contigus au sein de la région chromosomique. De préférence, le fragment a un nombre de nucléotides supérieur à 18. Une longueur particulièrement préférée est comprise entre 18 et 10000 nucléotides, de préférence entre 30 et 8000 nucléotides. Selon des variantes préférées de l'invention, il est fait référence à des fragments dont la longueur est comprise entre 30 et 5000 nucléotides, de préférence entre 50 et 3000 nucléotides, par exemple entre 100 et 2000 nucléotides, ou entre 200 et 1000 nucléotides. L'invention concerne également l'utilisation en cosmétique ou en thérapie d'un fragment polynucléotidique ou du produit d'expression d'un fragment ou d'un agent modulant la fonction d'un fragment, ou bien d'un agent modulant la fonction du produit d'expression d'un fragment, où le fragment en question correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, ou à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, de l'une des deux zones chromosomiques de l'invention. Selon un cas préféré, le fragment correspond plus particulièrement à une partie d'un exon de l'un de ces gènes. Dans ce qui suit, seront désignés produits de l'invention , le fragment, le produit d'expression d'un fragment, l'agent modulant la fonction d'un fragment, et l'agent modulant la fonction du produit d'expression d'un fragment polynucléotidique correspondant à tout ou partie de l'un des 22 gènes du chromosome 6 ou l'un des 12 gènes du chromosome 9 identifiés par les inventeurs. Pour ces gènes identifiés par les inventeurs, la présente invention concerne tout d'abord des utilisations dans le domaine de la cosmétique. On entend par cosmétique toute application qui ne tend à modifier que l'esthétique et n'a aucune visée thérapeutique. Pour toutes les utilisations selon l'invention dans le domaine de la cosmétique, le produit de l'invention peut être conditionné sous différentes formes appropriées, seul ou en combinaison avec d'autres agents. En particulier, des formes préférées sont destinées à des applications locales et elles concernent les crèmes, les lotions, les gels, les émulsions, les pommades et les shampoings. D'autres formes sont aussi envisageables pour des utilisations selon l'invention, en particulier sous forme de pilules pour une administration orale. Parmi les différentes visées cosmétiques dans le cadre de la présente invention, un domaine particulièrement préféré est celui de la pigmentation. La pigmentation peut être celle de la peau ou bien des phanères. Il peut s'agir de la couleur de la pigmentation comme de l'absence de pigmentation ; les problèmes touchant à la qualité et à l'intensité de la pigmentation sont aussi concernés par la présente invention. En particulier, l'objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un produit de l'invention pour prévenir et/ou limiter et/ou arrêter le développement de la canitie. L'objet de l'invention se rapporte aussi à l'utilisation d'au moins un produit de l'invention pour favoriser la pigmentation naturelle des cheveux et/ou des poils gris. Un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de traitement cosmétique de la canitie caractérisé en ce qu'on applique sur la zone à traiter une composition comprenant au moins un produit de l'invention. L'invention se rapporte aussi à un procédé de traitement cosmétique destiné à favoriser la pigmentation naturelle des cheveux et/ou des poils gris ou blancs caractérisé en ce qu'on applique sur la zone à traiter une composition comprenant au moins un produit de l'invention. Les zones à traiter peuvent être, par exemple et sans aucune limitation, le cuir chevelu, les sourcils, la moustache et/ou la barbe. Plus particulièrement, les procédés de traitement de la canitie et de pigmentation naturelle des cheveux et/ou poils gris ou blancs consistent à appliquer une composition comprenant au moins un produit de l'invention. Les procédés de traitement pour lutter contre la canitie et/ou pour stimuler la pigmentation naturelle des cheveux et/ou des poils gris ou blancs peut par exemple consister à appliquer la composition sur les cheveux et le cuir chevelu, le soir, garder la composition toute la nuit au contact et éventuellement effectuer un shampooing le matin ou laver les cheveux à l'aide de cette composition et à laisser à nouveau en contact quelques minutes avant de rincer. La composition conforme à l'invention s'est révélée particulièrement intéressante lorsqu'elle est appliquée sous forme de lotion capillaire, éventuellement rincée ou même sous forme d'un shampooing. Pour ces gènes identifiés par les inventeurs, la présente invention concerne ensuite des utilisations thérapeutiques dans le domaine de la pigmentation. Les affections touchant le système de pigmentation, que ce soit celui de la peau ou celui des phanères, peuvent avoir de graves conséquences sur la santé des personnes atteintes. En effet, la pigmentation de la peau joue le rôle de barrière protectrice face aux agressions lumineuses en particulier, les personnes souffrant d'albinisme sont dépourvues de protection faces aux rayons du soleil qui constituent pour eux un danger important. D'autres affections mettant en jeu la pigmentation sont aussi concernées par la présente invention. Dans le cadre des utilisations thérapeutiques et cosmétiques tendant à modifier une caractéristique de la pigmentation, il s'agit de préférence de la pigmentation de la peau. Selon d'autres cas envisagés par la présente invention, le type de pigmentation qui doit être modifiée concerne la pigmentation des phanères, en particulier les ongles ou les poils. Selon un cas particulier préféré de la présente invention, la pigmentation dont on cherche à modifier les caractéristiques est celle du système pileux en général et de la chevelure, moustache et sourcils en particulier. La présente invention permet de modifier le phénomène d'arrêt de la pigmentation des cheveux, c'est-à-dire la canitie, en particulier lorsque celle-ci survient de manière prématurée chez une personne et que l'on parle de canitie précoce. Pour toutes les utilisations en thérapeutique, les produits actifs entrant dans la composition d'un médicament sont de préférence associés à des excipients pharmaceutiquement acceptables. Toutes les voies d'administration considérées comme acceptables peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, en particulier voie intradermique, intraveineuse, musculaire, orale, otique, nasale, optique. La formulation est de préférence adaptée à la voie d'administration choisie. Les utilisations pour la fabrication d'un médicament selon l'invention peuvent faire entrer dans leur formulation d'autres principes actifs. De même, l'administration d'un médicament comme défini dans l'invention peut être combinée avec l'administration d'un autre médicament, que cette administration soit simultanée, séquentielle ou séparée. De même, les différents produits dont il est fait usage dans le cadre des utilisations en thérapie, peuvent être combinés et entrer dans la composition d'un unique médicament ou bien peuvent servir à la fabrication de différents médicaments. En particulier, s'ils entrent dans la composition de médicaments distincts, ils peuvent être administrés à des fréquences différentes. Les caractéristiques et les variantes préférées des produits dont il est fait usage dans les utilisations selon l'invention peuvent être identiques dans le cadre des utilisations en cosmétologie et pour des utilisations du même produit dans la fabrication d'un médicament. Dans les deux cas, l'utilisation de produits selon l'invention peut nécessiter que le produit soit introduit dans un fluide corporel, ou bien dans des tissus, ou dans des cellules. Pour l'introduction dans des cellules, l'utilisation peut prévoir que le produit soit actif dans le cytoplasme des cellules, ou bien dans le noyau cellulaire. La première utilisation, cosmétique ou thérapeutique, envisagée dans le cadre de l'invention est l'utilisation d'un fragment polynucléotidique dont la séquence correspond, au moins en partie, à l'un des gènes du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, ou à l'un des gènes du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Pour les utilisations en thérapeutique, le fragment polynucléotidique entre dans la fabrication d'un médicament. Dans le cadre de cette première utilisation selon l'invention, les gènes préférés du chromosome 9 sont BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. Les gènes préférés du chromosome 6 sont HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. Concernant la nature chimique de ce fragment polynucléotidique, il peut s'agir d'une molécule d'ADN, simple ou double brin, circulaire ou linéaire, d'une molécule d'ARN ou de toute autre molécule envisagée dans la définition de fragment polynucléotidique donnée plus haut. Concernant son environnement, ce fragment peut être ou faire partie d'un plasmide, d'un génome viral ou d'un autre type de vecteur. Il peut, dans d'autres cas, faire partie du génome d'une cellule, ou bien d'une cellule génétiquement modifiée pour comporter ce fragment dans son génome. Il peut s'agir aussi d'une molécule isolée. Concernant les régions encadrant ce fragment, il est de préférence sous le contrôle de séquences régulatrices. Si le fragment est inséré dans un vecteur, le dit vecteur comprend de préférence toutes les séquences nécessaires à la transcription et éventuellement la traduction du fragment. Ce fragment peut aussi être entouré par des régions flanquantes permettant une étape de recombinaison homologue avec un autre fragment polynucléotidique, conduisant éventuellement à l'insertion du fragment de l'invention dans l'ADN génomique d'une cellule cible. Le fragment polynucléotidique tel que décrit peut se trouver sous forme naturelle ou bien être de nature synthétique, ou bien être en partie l'un et en partie l'autre, en particulier s'il s'agit d'une molécule duplex constitué de deux brins aux origines différentes. Selon différents cas envisagés par la présente invention, le fragment polynucléotidique peut être isolé, il peut avoir subi une étape de purification. Il peut s'agir aussi d'un fragment recombinant, par exemple synthétisé dans un autre organisme. Selon un exemple préféré, il s'agit d'un fragment d'ADN ayant été amplifié par PCR (Polymérisation Chain Reaction) puis purifié. Selon d'autres constructions envisagées par la présente invention, la première utilisation fait usage d'une fragment polynucléotidique associé à une sonde. Cette caractéristique peut permettre, entre autres, de suivre la localisation du fragment, du milieu extracellulaire vers la cellule, ou du cytoplasme vers le noyau, ou bien de préciser son interaction avec l'ADN, ou l'ARN ou des protéines. La sonde peut aussi permettre de suivre la dégradation du fragment. La nature de la sonde est de préférence fluorescente, radioactive ou enzymatique. L'homme du métier saura quelle sonde est la mieux adaptée en fonction de la caractéristique qu'il veut pouvoir suivre. Le fragment polynucléotidique, dont il est fait usage dans le cadre de cette première utilisation selon l'invention, peut être utilisé dans un test d'hybridation, un séquençage, un microséquençage ou bien un test de détection de mésappariement. Ce fragment selon l'invention contient au moins 18 nucléotides successifs, ces 18nucléotides constituant une séquence qui correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457 ou à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. En particulier, un fragment selon l'invention peut ne contenir que 18 bases complémentaires de 18 bases successives de l'un des gènes précédemment décrits. Selon un autre cas particulier, le fragment décrit peut être l'ADNc ou l'ARN de l'une des gènes précédemment décrits. Il peut correspondre à un ou plusieurs exons de l'un des gènes, il peut correspondre à une séquence de régulation de l'un des gènes identifiés sur les chromosomes 6 et 9. Dans le cadre de cette première utilisation, le nombre de fragments polynucléotidiques tels que définis précédemment n'est pas limité et ne se restreint pas nécessairement à un seul. En particulier, il peut être fait usage de plusieurs fragments polynucléotidiques dont la séquence correspond, au moins en partie, à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. De préférence, les séquences des différents fragments correspondent à des gènes distincts ou à des exons distincts. Alternativement, il peut être fait usage de plusieurs fragments polynucléotidiques dont la séquence correspond, au moins en partie, à un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. De préférence, les séquences des différents fragments correspondent à des gènes distincts ou à des exons distincts. Cette première utilisation selon l'invention est de préférence dans le domaine de la cosmétique. Cette utilisation peut aussi permettre la fabrication d'un médicament pour une action thérapeutique, dans le domaine de la pigmentation. Selon un cas particulier envisagé, la première utilisation décrite implique une modification génétique, qu'elle soit induite par un fragment nucléotidique tel que décrit ou non. Dans le cas où un gène responsable de la pigmentation est défectueux car muté, cette première utilisation selon l'invention permet de restaurer la fonction de ce gène en introduisant un fragment polynucléotidique qui représente une nouvelle copie sauvage du gène endogène défectueux. Dans le cas où l'activation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette première utilisation selon l'invention permet d'abolir la fonction de ce gène en introduisant un ARN antisense qui va bloquer la traduction dudit gène. Une deuxième utilisation envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'un agent modulant la fonction d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes identifiés dans le cadre de la présente l'invention. Pour les utilisations en thérapeutique, l'agent ainsi défini entre dans la fabrication d'un médicament. De préférence, le fragment d'ADN possède au moins 18 nucléotides. Un tel agent selon l'invention peut être capable de moduler la fonction d'un fragment d'ADN exogène dont une partie de la séquence correspond à l'un des gènes identifiés par les inventeurs, ou bien il peut être capable de moduler la fonction d'une séquence endogène comprise dans l'un de ces gènes identifiés par l'invention. De préférence, un agent servant pour cette deuxième utilisation selon l'invention module non seulement la fonction d'un fragment d'ADN exogène tel que défini, mais aussi du fragment d'ADN endogène correspondant. Le fragment d'ADN dont la fonction est modulée peut correspondre partiellement à l'un des gènes du chromosome 6 choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Alternativement, le fragment d'ADN dont la fonction est modulée peut correspondre partiellement à l'un des gènes du chromosome 9 choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. En particulier, il peut s'agir d'un plasmide ayant uniquement une courte séquence correspondante à l'une des régions chromosomiques mentionnées. De préférence, la correspondance des séquences est établie sur au moins 18 nucléotides successifs. Dans le cadre de cette deuxième utilisation selon l'invention, les gènes préférés du chromosome 9 sont BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. Les gènes préférés du chromosome 6 sont HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. Toutes les remarques qui précèdent, dans la partie définition, sur ce qu'il faut entendre par fonction d'un fragment d'ADN sont valables pour envisager toutes les utilisations correspondant à un deuxième utilisation selon l'invention. Etant donné la pluralité de fonctions des fragments d'ADN, la modulation de ces fonctions comprend des aspects très différents. Dans le cas particulier où la fonction dudit fragment est d'être transcrite, moduler une telle fonction consiste à favoriser ou inhiber la capacité dudit fragment à être transcrit. Cela peut aussi consister à modifier le site d'initiation et de terminaison de la transcription, ou bien à modifier le taux d'initiation de la transcription. Selon un autre cas, moduler la fonction peut aussi consister à modifier l'épissage de l'ARN, par exemple en modifiant des signaux de reconnaissance de l'ADN responsables la répartition entre introns et exons. Quand le fragment d'ADN appartient à une séquence régulatrice, modifier sa fonction peut consister à inhiber la fixation des enhancers ou des inhibiteurs. Elle peut consister au contraire à favoriser leur fixation, ou bien à favoriser la fixation d'autres facteurs de transcription. Il en est de même lorsqu'il s'agit de séquences utilisées par l'ARN polymérase. Dans le cadre de cette utilisation selon l'invention, comme dans le cadre de toutes les autres utilisations selon l'invention, le nombre de produits, en l'occurrence d'agents modulant la fonction d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes identifiés dans le cadre de la présente invention, n'est pas limité et peut être supérieur à un. Cependant, dans le cadre de cette deuxième utilisation, les différents agents dont il est fait usage peuvent avoir en commun de tous moduler la fonction de fragments d'ADN dont la séquence appartient ou correspond à au moins une partie d'un même gène de l'invention. Selon le premier aspect de l'invention, ce gène est l'un des gènes du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Selon le deuxième aspect de la présente invention, le gène en question est l'un des gènes du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des agents selon l'invention sont par exemple des molécules d'ADN simple brin capable de se fixer à des sous-régions définies de l'un des gènes de l'invention, pour former des triples hélices. Dans ces conditions, des agents selon l'invention abolissent la fonction de la sous-région à laquelle ils s'hybrident. D'autres agents selon l'invention sont de préférence des polypeptides capables d'interagir avec des sous-régions définies de l'un des gènes de l'invention. De préférence, des agents selon l'invention sont des enhancers ou des inhibiteurs se fixant sur des régions régulatrices de l'un des gènes du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 etNT~007592.457. Alternativement, des agents selon l'invention sont des enhancers ou des inhibiteurs se fixant sur des régions régulatrices de l'un des gènes du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Une autre catégorie d'agents selon l'invention concerne des molécules capables d'interagir avec des régions précises de l'ADN pour en changer sa conformation. Une autre catégorie concerne des molécules interagissant avec des inhibiteurs ou des enhancers pour en modifier leur fonction, les inhibiteurs ou enhancers ayant la fonction initiale de modifier l'expression de fragments d'ADN appartenant à l'un des gènes identifiés dans le cadre de la présente l'invention. Un agent dont il est fait usage selon cette deuxième utilisation de l'invention peut en particulier moduler la fonction d'un fragment d'ADN correspondant à 18 bases successives de l'un des gènes précédemment décrits. Cette deuxième utilisation selon l'invention est de préférence dans le domaine de la cosmétique. Cette utilisation peut aussi permettre la fabrication d'un médicament pour une action thérapeutique, dans le domaine de la pigmentation. Selon un cas particulier envisagé, la seconde utilisation décrite implique une modification génétique, qu'elle soit induite par un agent modulant la fonction d'un fragment d'ADN tel que décrit ou non. Dans le cas où l'activation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette seconde utilisation selon l'invention permet d'abolir la fonction de ce gène en introduisant un agent qui va bloquer la traduction dudit gène en se fixant, par exemple, à sa région promotrice. Dans le cas où l'inactivation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette seconde utilisation selon l'invention permet de restaurer la fonction de ce gène en introduisant un agent qui va activer la transcription dudit gène, par exemple en se fixant à sa région promotrice, ou bien en se fixant à un éventuel inhibiteur qui cessera de ce fait d'inactiver ledit gène. Une troisième utilisation envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'un agent modulant la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes de l'invention. Pour les utilisations en thérapeutique, l'agent ainsi défini entre dans la fabrication d'un médicament. De préférence, le fragment d'ADN possède au moins 18 nucléotides. En particulier, un tel agent selon l'invention module la fonction d'un transcrit issu d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes du chromosome 6 choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Selon un autre cas, un agent selon l'invention module la fonction d'un polypeptide issu de la traduction d'un des transcrits mentionnés. Alternativement, le fragment d'ADN dont la fonction du produit d'expression est modulée, peut correspondre au moins en partie à l'un des gènes du chromosome 9 choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Dans le cadre de cette troisième utilisation selon l'invention, les gènes préférés du chromosome 9 sont BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. Les gènes préférés du chromosome 6 sont HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. Un tel agent selon l'invention peut être capable de moduler la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN exogène dont une partie de la séquence correspond à l'un des gènes de l'invention identifiées par les inventeurs, ou bien il peut être capable de moduler la fonction du produit d'expression d'une séquence endogène comprise dans l'un des gènes de l'invention. De préférence, un agent servant pour cette troisième utilisation selon l'invention module non seulement la fonction d'un produit d'expression d'un fragment d'ADN exogène tel que défini, mais aussi du fragment d'ADN endogène correspondant. Moduler la fonction d'un polypeptide peut être réalisé de différentes manières. En particulier, il est possible de croître ou décroître son activité, son rendement, sa spécificité, son avidité pour un anticorps, il est possible de modifier son substrat pour une enzyme, son taux de conversion. Des agents selon l'invention sont de préférence des molécules d'ARN, dites ARN antisense, qui s'hybrident avec au moins un transcrit issu d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes identifiés par les inventeurs sur le chromosome 6, ou bien à l'un des gènes identifiés par les inventeur sur le chromosome 9. D'autres agents remplissant les mêmes rôles peuvent être des molécules d'ADN simple brin, ou bien des molécules hybrides ADN-ARN. Le rôle de ces agents selon l'invention est de préférence de favoriser, empêcher, retarder, accélérer ou introduire des erreurs dans la traduction dudit transcrit. D'autres agents préférés selon l'invention appartiennent à la classe des polypeptides. En particulier, l'invention concerne des protéines capables de se fixer sur ledit transcrit et ainsi d'en moduler sa traduction. De tels agents de la classe des polypeptides peuvent être d'origine naturelle ou synthétique (synthétisés chimiquement ou par voie biotechnologique). Notamment il peut s'agir d'anticorps. Comme mentionné plus haut, cette modulation peut se traduire par l'action de favoriser, empêcher, retarder, accélérer ou introduire des erreurs dans la traduction dudit transcrit. En particulier, l'interaction entre le polypeptide et ledit transcrit peut constituer un obstacle à la fixation normale des ribosomes. Des agents tels que définis dans la présente invention peuvent moduler la fonction de la protéine codée par un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes du chromosome 6 choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT 007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Ces agents sont ou non de nature protéique. Un agent selon l'invention peut intervenir à un stade précoce en empêchant le repliement correct de la protéine. Un agent selon l'invention peut aussi modifier la fonction de ladite protéine en modifiant sa structure tridimentionnelle après le repliement. Il est aussi envisageable que cet agent soit un inhibiteur de la protéine, en particulier un inhibiteur compétitif. Selon l'autre aspect de l'invention, des agents tels que définis dans la présente demande peuvent moduler la fonction de la protéine codée par un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes du chromosome 9 choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Les agents qui peuvent convenir dans le cadre de la présente invention ne sont pas limités à ceux cités précédemment. Dans le cadre de cette troisième utilisation, le nombre d'agents modifiant la fonction d'un produit d'expression tels que définis précédemment n'est pas limité et ne se restreint pas nécessairement à un seul. Cependant, dans le cadre de cette troisième utilisation, les différents agents dont il est fait usage peuvent avoir en commun de tous moduler la fonction de produits d'expression de fragments d'ADN dont la séquence appartient ou correspond à au moins une partie d'un même gène de l'invention. Selon le premier aspect de l'invention, ce gène est choisi sur le chromosome 6 humain parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 etNT~007592.457. Selon le deuxième aspect de la présente invention, le gène en question est choisi sur le chromosome 9 parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Cette troisième utilisation selon l'invention est de préférence dans le domaine de la cosmétique. Cette utilisation peut aussi permettre la fabrication d'un médicament pour une action thérapeutique, dans le domaine de la pigmentation. Selon un cas particulier envisagé, la troisième utilisation décrite implique une modification génétique, qu'elle soit induite par un agent modulant la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN tel que décrit ou non. Dans le cas où l'activation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette troisième utilisation selon l'invention permet d'abolir la fonction de ce gène en introduisant un ARN antisens qui va bloquer la traduction dudit gène en empêchant le passage ARN-protéine. Une autre situation préférée consiste à choisir pour agent un anticorps capable de se fixer sur la protéine résultant de la traduction dudit gène. Une quatrième utilisation envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'un produit d'expression d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes identifiés dans le cadre de la présente invention. Pour les utilisations en thérapeutique, l'agent ainsi défini entre dans la fabrication d'un médicament. De préférence, le fragment d'ADN possède au moins 18 nucléotides. En particulier, un tel produit d'expression est le transcrit ARN, quelque soit le stade de maturation dudit transcrit, issu d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes du chromosome 6 choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, ou bien à l'un des gènes du chromosome 9 choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. En cas d'épissage, le transcrit peut donc être de taille inférieure au fragment d'ADN dont il est issu. De préférence, si le produit d'expression est une molécule d'ARN, elle comporte au moins 18 nucléotides. Dans le cadre de cette quatrième utilisation selon l'invention, les gènes préférés du chromosome 9 sont BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. Les gènes préférés du chromosome 6 sont HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. Selon un autre cas préféré, un produit d'expression selon l'invention est issu de la traduction d'un des transcrits mentionnés. Un tel produit d'expression peut donc comporter moins de 6 acides aminés si le transcrit dont il est issu a subi des étapes d'épissage. De préférence, un produit d'expression peptidique contient au moins 6 acides aminés. Le produit d'expression selon l'invention ne provient pas nécessairement des étapes de transcription ou de traduction d'ADN génomique. En particulier, un produit d'expression utilisé selon l'invention peut être un produit d'expression issu d'ADN exogène dont une partie de la séquence au moins correspond à une partie de l'un des gènes de l'invention. Est aussi envisagée par la présente invention l'utilisation d'un agent parfaitement synthétique mais semblable au produit d'expression d'un fragment d'ADN exogène ou endogène correspondant au moins en partie à l'un des gènes de l'invention. Des produits d'expression tels qu'utilisés par la présente invention sont de préférence des molécules d'ARN, dites ARN antisense, qui s'hybrident avec au moins un transcrit issu d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à l'un des gènes identifiés sur le chromosome 6 ou bien à l'un des gènes identifiés sur le chromosome 9. En particulier, pour former des ARN anti-sens ayant pour cible un ARN spécifique, il est envisageable d'utiliser des ARN issus de la transcription de la même séquence d'ADN que la cible mais non pas du brin leader, mais de sa séquence complémentaire portée par l'autre brin. On obtient ainsi des fragments d'ARN complémentaires des fragments cibles normalement synthétisés par la cellule. Le rôle attendu de ces produits d'expression selon l'invention est de préférence de favoriser, empêcher, retarder, accélérer ou introduire des erreurs dans la traduction des transcrits normalement synthétisés par la cellule. D'autres produits d'expression préférés selon l'invention appartiennent à la classe des polypeptides. En particulier, l'invention concerne des protéines capables d'introduire un changement dans le fonctionnement de la cellule dans laquelle elles agissent. Dans le cadre de cette utilisation selon l'invention, le nombre de produits d'expression d'un fragment d'ADN dont la séquence appartient ou correspond au moins en partie à l'un des gènes de l'invention, n'est pas limité et peut être supérieur à un. Cependant, dans le cadre de cette quatrième utilisation, les différents produits dont il est fait usage peuvent avoir en commun d'être tous des produits d'expression de fragments d'ADN dont la séquence appartient ou correspond à au moins une partie d'un même gène de l'invention. Selon le premier aspect de l'invention, ce gène est l'un des gènes du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 etNT~007592.457. Selon le deuxième aspect de la présente invention, le gène en question est l'un des gènes du chromosome 9 choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Cette quatrième utilisation selon l'invention est de préférence dans le domaine de la cosmétique. Cette utilisation peut aussi permettre la fabrication d'un médicament pour une action thérapeutique, dans le domaine de la pigmentation. Selon un cas particulier envisagé, la quatrième utilisation décrite implique une modification génétique, qu'elle soit induite par un produit d'expression d'un fragment d'ADN tel que décrit ou non. Dans le cas où l'activation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette quatrième utilisation selon l'invention permet d'abolir la fonction de ce gène en introduisant un ARN anti-sens qui va bloquer la traduction dudit gène en se fixant, au transcrit synthétisé par la cellule. Dans le cas où l'inactivation d'un gène est responsable de la dépigmentation, cette quatrième utilisation selon l'invention permet de restaurer la fonction de ce gène en introduisant dans la cellule ou bien une molécule d'ARN permettant la synthèse de la protéine codée par le gène ou bien la protéine codée par le gène. Pour les quatre types d'utilisations décrits précédemment dans le cadre de l'invention, les utilisations en cosmétique sont de préférence dans le domaine de la pigmentation. Pour les quatre types d'utilisation décrits précédemment, le produit de l'invention pourra être incorporé dans une composition cosmétique ou pharmaceutique. Une telle composition comprend, dans un milieu pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, une quantité de produits de l'invention comprise entre 0,001 et 10 % en poids par volume. La composition peut être administrée par voie orale ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) et/ou le cuir chevelu ou les cheveux. Par voie orale, la composition peut contenir le ou les produits de l'invention en solution dans un liquide alimentaire tel qu'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement aromatisée. Ils peuvent également être incorporés dans un excipient solide ingérable et se présenter par exemple sous forme de granulés, de pilules, de comprimés ou de dragées. Ils peuvent également être placés en solution dans un liquide alimentaire luimême éventuellement conditionné dans des capsules ingérables. Selon le mode d'administration, la composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement en cosmétologie. Une composition préférée de l'invention est une composition cosmétique adaptée à une application topique sur le cuir chevelu et/ou la peau. Pour une application topique, la composition utilisable peut être notamment sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Elle peut ainsi se présenter sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray, de suspension, de shampooing, d'aérosol ou de mousse. Elles peuvent être anhydres ou aqueuses. Elle peut également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition peut en particulier être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, de masque. Lorsque l'invention consiste en une utilisation à des fins cosmétiques, la composition sera préférentiellement une crème, une lotion capillaire, un shampoing ou un après-shampoing. Les quantités des différents constituants des compositions utilisables sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, et de préférence de 5% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90% du poids total de la composition. Dans une variante, la composition sera telle que le ou les produits de l'invention sont encapsulés dans un enrobage tel que des microsphères, des nanosphères, des oléosomes ou des nanocapsules, l'enrobage sera choisi selon la nature chimique du produit de l'invention. A titre d'exemple, les microsphères pourront être préparées selon la méthode décrites dans la demande de brevet EP 0 375 520. Les nanosphères pourront se présenter sous forme de suspension aqueuse et être préparées selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet FR 0015686 et FR 0101438. Les oléosomes consistent en une émulsion huile dans eau formée par des globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire dispersé dans une phase aqueuse (voir les demandes de brevet EP 0 641 557 et EP 0 705 593). Les produits de l'invention pourront aussi être encapsulés dans des nanocapsules consistant en un enrobage lamellaire obtenu à partir d'un tensio-actif siliconé (voir la demande de brevet EP 0 780 115), les nanocapsules pourront également être préparées à base de polyesters sulfonique hydrodispersibles (voir la demande de brevet FR 0113337). Les produits de l'invention pourront également être complexés à la surface de globules huileux cationiques, quelque soit leur taille (voir les demandes de brevet EP 1 010 413, EP 1 010 414, EP 1 010 415, EP 1 010 416, EP 1 013 338, EP 1 016 453, EP 1 018 363, EP 1 020 219, EP 1 025 898, EP 1 120 101, EP 1 120 102, EP 1 129 684, EP 1 160 005 et EP 1 172 077). Les produits de l'invention peuvent enfin être complexés à la surface de nanocapsules ou nanoparticules pourvues d'un enrobage lamellaire (Voir EP 0 447 318 et EP 0 557 489) et contenant un tensio-actif cationique à la surface (voir les références citées précédemment pour les tensio-actifs cationiques). En particulier, on préférera une composition telle que l'enrobage du ou des produits de l'invention a un diamètre inférieur ou égal à 10 m. De façon connue, la composition peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01% à 10% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffme. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. Les compositions peuvent associer au moins un produit de l'invention à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : - les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation des cellules de la peau tels que le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, les modulateurs de l'AMPc tels que les dérivés de POMC, l'adénosine, ou la forskoline et ses dérivés, les prostaglandines et leurs dérivés, la triiodotrionine et ses dérivés ; - des extraits de végétaux tels que ceux d'Iridacées ou de soja, extraits pouvant alors contenir ou non des isoflavones ; - des extraits de micro-organismes ; - les agents anti-radicaux libres tels que l'a-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases ou ses mimétiques, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ; - les anti-séborrhéiques tels que certains acides aminés soufrés, l'acide 13-cis rétinoïque, l'acétate de cyprotérone ; - les autres agents de lutte contre les états desquamatifs du cuir chevelu comme le zinc pyrithione, le disulfure de sélénium, le climbazole, l'acide undécylénique, le Kétoconazole, la piroctone olamine (octopirox) ou la ciclopiroctone (ciclopirox) ; en particulier, il pourra s'agir d'actifs stimulant la repousse et/ou favorisant le ralentissement de la chute des cheveux, on peut plus particulièrement citer à titre non limitatif : - les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle ; - les dérivés de pyrimidine, comme le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3oxyde ou "Minoxidil" décrit dans les brevets US 4,139,619 et US 4,596,812 ; - les agents inhibiteurs de lipoxygenase ou inducteur de cyclo-oxydase favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet européen EP 0 648 488 ; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'Erythromycine ; - les agents antagonistes de calcium, comme la Cinnarizine, la Nimodipine et la Nifedipine ; - des hormones, telles que l'estriol ou des analogues, ou la thyroxine et ses sels ; - des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone et la flutamide ; - des inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens des 5-a-réductases tels que ceux décrits par la Demanderesse dans les demandes de brevet européen EP 0 964 852 et EP 1 068858 ou encore le finastéride ; - des agonistes des canaux potassiques dépendant de l'ATP tels que la cromakalim et le nicorandil. Dans une autre possibilité de mise en #uvre, la présente invention concerne des procédés pour le diagnostic d'une prédisposition à la canitie précoce chez un individu. En effet, la canitie précoce est un phénotype qui a été défini par les inventeurs comme étant, entre autres, caractérisé par l'apparition des premiers cheveux blancs tôt dans la vie, et de préférence vers l'âge de 18 ans. Comme ce phénotype est transmis à la génération suivante, il peut s'avérer important, pour les individus dont un parent ou un proche est atteint, de déterminer, avant l'apparition des symptômes, s'ils seront ou non sujets à cette atteinte. Le procédé de diagnostic selon l'invention est parfaitement adapté aux individus âgés de moins de 18ans. Comme il est très probable que des facteurs environnementaux jouent un rôle dans le phénotype canitie comme dans celui canitie précoce , il s'agit, grâce aux procédés de l'invention, d'évaluer les risques de développer un tel phénotype, c'est-à-dire une prédisposition à la canitie précoce. Un procédé selon l'invention pour la détermination d'une prédisposition à la canitie précoce comprend une première étape de sélection d'un ou de plusieurs marqueurs dont il va être fait usage dans les étapes suivantes. Par marqueur, on entend une séquence d'ADN dont les différentes variations alléliques sont porteuses d'informations. Un tel marqueur peut être une courte séquence d'un gène dont la mutation est source du phénotype. Il peut s'agir aussi d'un marqueur situé physiquement sur le chromosome dans une région très proche d'un gène impliqué dans la canitie précoce. De préférence, le marqueur est un SNP (Single nucleotide polymorphism). Selon un premier aspect d'un procédé de l'invention, le ou les marqueurs sélectionnés appartiennent à la région du chromosome 6 humain comprenant les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. De préférence, les marqueurs sont choisis comme appartenant à la séquence de l'un de ces gènes. Des gènes préférés sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Selon un deuxième aspect d'un procédé de l'invention, le ou les marqueurs sélectionnés appartiennent à la région du chromosome 9 humain comprenant les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. De préférence, les marqueurs sont choisis comme appartenant à la séquence de l'un de ces gènes. Des gènes préférés sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6 et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. L'étape suivante de la mise en #uvre d'un procédé selon l'invention consiste, pour le ou les marqueurs choisis, à déterminer les allèles présents dans un échantillon de matériel génétique issu de l'individu qui subit le test diagnostique. Deux allèles différents, portés par les deux versions du chromosome, peuvent être identifiés. L'échantillon contenant le matériel génétique peut être le sang, une unique goutte étant suffisante pour la mise en #uvre d'un procédé selon l'invention. D'autres échantillons de fluides corporels peuvent être utilisés dans le cadre de l'invention. Il est aussi envisageable d'utiliser quelques cellules issues de l'individu. L'homme de l'art saura déterminer quel échantillon pourra être utilisé dans le cadre de ce test, tout en minimisant le désagrément pour l'individu le subissant. Ce test diagnostic pourra éventuellement être couplé avec d'autres tests génétiques. Les techniques courantes, bien connues du biologiste moléculaire, peuvent être utilisées pour effectuer la détermination des allèles du ou des marqueurs choisis ; des tests d'hybridation sont en particulier très courants dans ce genre d'étapes. Divers marqueurs sont potentiellement préférés dans le cadre de la mise en #uvre du procédé de l'invention. En particulier, des marqueurs bi-alléliques peuvent s'avérer particulièrement adéquats si une forme allélique traduit une prédisposition à la canitie précoce alors que l'autre forme allélique reflète au contraire l'absence d'une telle prédisposition. D'autres marqueurs plus courants sont polymorphiques et peuvent être trouvés sous au moins deux formes alléliques et généralement plus de deux. Parmi les marqueurs qui peuvent être sélectionnés à la première étape du procédé de l'invention, des marqueurs particulièrement bien connus sont les SNPs. Lors de la sélection du marqueur, il est très important de se baser sur la valeur informative du polymorphisme du marqueur. Une situation particulièrement privilégiée consiste à sélectionner un marqueur dont certains variants alléliques traduisent une prédisposition à la canitie précoce alors que tous les autres variants reflètent au contraire l'absence d'une telle prédisposition. Dans de nombreuses situations, le marqueur ne remplit pas entièrement une telle condition, c'est-à-dire que par exemple certains allèles sont présents préférentiellement mais non exclusivement chez les individus prédisposés à la canitie. Dans ces situations, il peut être très judicieux de sélectionner plusieurs marqueurs, afin d'établir un test diagnostic aussi fiable que possible. Lorsque les marqueurs sélectionnés sont des SNP, les différents variants alléliques correspondent à la modification d'une base. Une situation particulièrement avantageuse à rechercher lors de la sélection du marqueur, correspond à la situation où certains allèles (modification d'une base) sont caractéristiques d'une prédisposition à la canitie précoce. Selon le premier aspect d'un procédé de l'invention, le ou les marqueurs sélectionnés à la première étape peuvent être choisis parmi les marqueurs SNP suivants : 2734988,2734967, 1419664,2517502, rs733539, rs494620,154973, 206779,60071, rs763028. Selon le deuxième aspect d'un procédé de l'invention, le ou les marqueurs sélectionnés à la première étape peuvent être choisis parmi les marqueurs SNP suivants : 418620, rs302919,913705, 932886,429269 et rs2526008. Les procédés de l'invention ne sont pas limités aux deux étapes décrites et peuvent contenir d'autres étapes antérieures ou postérieures aux deux étapes mentionnées. En particulier, un procédé de l'invention peut comporter l'étape supplémentaire de comparaison de la forme allélique du ou des marqueurs sélectionnés à la forme allélique de ce ou de ces mêmes marqueurs chez d'autres individus. Cette étape de comparaison supplémentaire peut s'avérer nécessaire afin d'établir le diagnostic. Dans ce cas, il peut être utile de faire la comparaison avec la forme du ou des marqueurs chez des individus notoirement atteints de canitie précoce et éventuellement aussi avec la forme du ou des marqueurs chez des individus notoirement exempts d'une telle prédisposition. Etant donné que la canitie précoce est une atteinte vraisemblablement multigénique, les causes de prédisposition sont nombreuses et peuvent difficilement être toutes envisagées de manière exhaustive. Par contre, au sein d'une même famille dont certains membres ont été précocement atteints de canitie, il est très probable que la cause de la susceptibilité est unique. De ce fait, lors de l'étape de comparaison, mentionnée comme éventuelle troisième étape des procédés de l'invention, une comparaison particulièrement riche en information est la comparaison des allèles du marqueur de l'individu subissant le test aux allèles du même marqueur pour les personnes de sa famille dont le phénotype est connu. Si plusieurs marqueurs ont été sélectionnés, il faut de préférence répéter cette opération pour tous les marqueurs. La présente invention concerne aussi des procédés de criblage de molécules ayant un effet particulier. En particulier, l'invention concerne un procédé d'identification de molécules capables de moduler la fonction d'un fragment polynucléotidique. Selon le premier aspect de l'invention, le fragment polynucléotidique dont on cherche à moduler la fonction comprend au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Des gènes préférés sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Selon le deuxième aspect de l'invention, le fragment polynucléotidique dont on cherche à moduler la fonction comprend au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. Le procédé d'identification de molécules capables de moduler la fonction de l'un ou l'autre de ces fragments comprend une étape de mise en présence de la molécule à tester et du fragment polynucléotidique. Une autre étape du procédé est la détection d'une variation d'un paramètre lié à la fonction dudit fragment, par exemple la détection d'une éventuelle fixation de cette molécule sur le fragment polynucléotidique mise en évidence par une technique de détection de ligands. La deuxième utilisation selon l'invention est l'utilisation d'un agent modulant la fonction d'un fragment d'ADN correspondant au moins en partie à un des gènes de l'invention. Le procédé de criblage permet d'identifier de tels agents. Les différentes fonctions que peuvent revêtir un fragment polynucléotidique ont déjà été explicitées dans la présente demande. En particulier, ces fonctions dépendent de la nature du fragment polynucléotidique, selon s'il s'agit d'ADN ou d'ARN par exemple. Une modulation de la fonction peut correspondre à une diminution de la capacité à être transcrit, ou traduit, ou bien à un changement dans la capacité à interagir avec d'autres facteurs. En fonction des propriétés dudit fragment utilisé, l'homme de l'art est capable de déterminer quel est le paramètre dont la variation est facile à monitorer. Le procédé d'identification de l'invention n'est pas limité aux étapes précédemment décrites, d'autres étapes antérieures ou postérieures peuvent être appliquées. La présente invention couvre aussi les molécules identifiées par le procédé précédemment décrit. En particulier, la présente invention couvre les inhibiteurs des fonctions des fragments polynucléotidiques de l'invention. La présente invention concerne aussi des procédés de criblage de molécules capables de moduler la fonction du produit d'expression d'un fragment polynucléotidique de l' invention. Selon le premier aspect de l'invention, le produit d'expression dont on cherche à moduler la fonction est celui d'un fragment d'ADN appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Des gènes préférés sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT~007592.508. Selon le deuxième aspect de l'invention, le produit d'expression dont on cherche à moduler la fonction est celui d'un fragment d'ADN appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. De préférence, le fragment d'ADN comprend au moins 18 nucléotides. Le procédé d'identification de molécules capables de moduler la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN tel que décrit comprend une étape de mise en présence de la molécule à tester et du produit d'expression. Une autre étape du procédé est la détection d'une variation d'un paramètre lié à la fonction dudit produit d'expression, par exemple la détection d'une éventuelle fixation de cette molécule sur le produit d'expression mise en évidence par une technique de détection de ligands. Comme mentionné précédemment dans la demande, on entend par produit d'expression d'un fragment d'ADN aussi bien les molécules d'ARN issues de la transcription du fragment, à tout stade de maturation, que les polypeptides issus de la traduction, aussi à tout stade de maturation. Pour une molécule d'ARN, différents stades de maturation sont représentés par la présence ou l'absence de coiffe, de queue polyadénylée, par exemple. Par différents stades de maturation d'un polypeptide, on inclut entre autres les polypeptides avant et après le repliement, avant et après clivage des différents signaux d'adressage, avec et sans glycosylation, avec et sans ponts disulfure. Quant aux fonctions remplies par les produits d'expression des fragment d'ADN, elles sont très nombreuses et elles dépendent de la nature du produit d'expression en question. Des exemples ont déjà été donnés plus haut dans la présente demande. La troisième utilisation selon l'invention est l'utilisation d'un agent modulant la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN. Le procédé de criblage permet d'identifier de tels agents. Pour ce qui doit être compris par la locution moduler la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN , des exemples ont déjà été donnés pour définir la troisième utilisation selon l'invention. En fonction des propriétés dudit produit d'expression utilisé, l'homme de l'art est capable de déterminer quel est le paramètre dont la variation est facile à monitorer. Le procédé d'identification de l'invention n'est pas limité aux étapes précédemment décrites, d'autres étapes antérieures ou postérieures peuvent être appliquées. La présente invention couvre aussi les molécules identifiées par le procédé précédemment décrit. En particulier, la présente invention couvre les inhibiteurs des fonctions des produits d'expression des fragments polynucléotidiques de l'invention. La présente invention permet aussi de mettre en évidence les mutations des gènes impliqués dans la pigmentation de la peau, des cheveux et des phanères, pour les gènes de l'invention. Une utilisation particulière envisagée par la présente invention consiste donc à utiliser les marqueurs SNPs décrits précédemment au sein de chacune des régions comprenant les gènes d'intérêt dans le but de localiser plus finement les mutations de ces gènes impliquées dans la pigmentation, et plus particulièrement ceux impliqués dans l'interruption progressive ou subite de la pigmentation de la peau ou des phanères. Dans le cadre de ces utilisations, selon le premier aspect de l'invention, les marqueurs dont il est fait usage pour la détermination des gènes d'intérêt sont choisis parmi les marqueurs SNP : 2734988,2734967, 1419664,2517502, rs733539, rs494620, 154973, 206779, 60071, rs763028. Selon le deuxième aspect de l'invention, les marqueurs dont il est fait usage pour la détermination des gènes d'intérêt sont choisis parmi les marqueurs SNP 418620, rs302919,913705, 932886, 429269 et rs2526008. La présente invention repose sur l'identification par les inventeurs de gènes, sur les chromosomes 6 et 9 humains, impliqués dans le phénomène de pigmentation ou de dépigmentation. Cette base génétique leur a permis d'envisager les utilisations en thérapie et en cosmétique décrites précédemment, ainsi que les procédés de diagnostic illustrés précédemment. Mais comme déjà mentionné, les inventeurs soupçonnent que de nombreux gènes sont impliqués dans les phénomènes de pigmentation, et dans ceux liés à la régulation et la cessation de cette pigmentation. Notamment, il est envisagé que les gènes de l'invention sur le chromosome 9 sont principalement responsables de la canitie, alors que les gènes de l'invention sur le chromosome 6 sont concernés par la précocité de la canitie. De ce fait, un part importante de la présente invention consiste à combiner les résultats obtenus pour les gènes de l'invention, pour en tirer le plus d'informations complémentaires. En particulier, une première utilisation de combinaison dans le domaine de la cosmétique et de la thérapie, fait de préférence usage d'au moins deux fragments polynucléotidiques dont la séquence de chacun correspond, au moins en partie, à celle d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457 ou bien à celle d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT 030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. De préférence, parmi les différents fragments polynucléotidiques dont il est fait usage, au moins deux ont des séquences correspondant à deux gènes distincts. Il est aussi envisageable que pour un même gène de l'invention, les différents fragments dont il est fait usage aient des natures chimiques différentes, par exemple de l'ADN pour le premier fragment et de l'ARN pour le second. Il est aussi envisageable que différents fragments aient une séquence correspondant au même gène, mais avec les faibles variations permises par la définition de séquences correspondances , c'est-à-dire au plus un nucléotide différent sur 10, de préférence 1 sur 100. Les fragments selon l'invention contiennent au moins 18 nucléotides successifs, ces 18nucléotides formant la séquence qui doit correspondre au moins partiellement à l'un des gènes de l'invention. Toutes les utilisations préférées, la nature chimique des fragments, leur environnement, ont déjà été explicités en détails dans la partie décrivant la première utilisation selon l'invention. Lorsqu'il est fait usage d'au moins deux fragments polynucléotidiques, ces deux fragments sont de préférence portés par des molécules distinctes. Il est aussi envisageable que ces deux fragments fassent partie par exemple d'un même vecteur. Selon un cas préféré, les différents fragments sont de même nature chimique, par exemple de l'ADN pour tous les fragments. Pour les utilisations en thérapeutique, les fragments polynucléotidiques entrent dans la fabrication d'un médicament. Une deuxième utilisation de combinaison envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'une combinaison d'au moins deux agents modulant chacun la fonction d'un fragment d'ADN choisi parmi les fragments appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, et ceux appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. De préférence, parmi les différents agents dont il est fait usage, au moins deux modulent la fonction de fragments d'ADN correspondant à deux gènes distincts. Il est aussi envisageable que pour un même gène de l'invention, les différents agents dont il est fait usage modulent des fonctions différentes d'un même fragment d'ADN. Les fragments d'ADN dont la fonction est modulée selon l'invention contiennent de préférence au moins 18 nucléotides successifs, ces 18 nucléotides formant la séquence qui doit correspondre au moins partiellement à l'un des gènes identifiés dans le cadre de la présente invention. Toutes les utilisations préférées de tels agents ont déjà été explicitées en détails dans la partie décrivant la deuxième utilisation selon l'invention. Pour les utilisations en thérapeutique, les agents entrent dans la fabrication d'un médicament. Une troisième utilisation de combinaison envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'une combinaison d'au moins deux agents modulant chacun la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN choisi parmi les fragments appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLADQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, et ceux appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. * Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQAl, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. De préférence, parmi les différents agents dont il est fait usage, au moins deux modulent la fonction du produit d'expression de fragments d'ADN correspondant à deux gènes distincts. Il est aussi envisageable que pour un même gène de l'invention, les différents agents dont il est fait usage modulent des fonctions différentes d'un même produit d'expression d'un fragment d'ADN ou bien modulent différents produits d'expression d'un fragment d'ADN, par exemple les ARN à différents stades de maturation, ou bien les ARN issus de différents épissages. Les fragments d'ADN dont la fonction du produit d'expression est modulée selon l'invention contiennent de préférence au moins 18 nucléotides successifs, ces 18 nucléotides formant la séquence qui doit correspondre au moins partiellement à l'un des gènes de l'invention. Toutes les utilisations préférées de tels agents ont déjà été explicitées en détails dans la partie décrivant la troisième utilisation selon l'invention. Pour les utilisations en thérapeutique, les agents entrent dans la fabrication d'un médicament. Une quatrième utilisation de combinaison envisagée par la présente invention, dans le domaine de la thérapie et dans celui de la cosmétique, est l'utilisation d'une combinaison d'au moins deux produits d'expression de fragments d'ADN choisis parmi les fragments appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, et ceux appartenant et/ou correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement le gène Q96MA6. De préférence, parmi les différents produits d'expression dont il est fait usage, au moins deux sont issus de fragments d'ADN correspondant à deux gènes distincts. Il est aussi envisageable que pour un même gène de l'invention, les différents produits d'expression dont il est fait usage soient issus d'un même fragment d'ADN, il peut s'agir par exemple des ARN à différents stages de maturation, ou bien des ARN issus de différents épissages. Les mêmes possibilités sont offertes pour les polypeptides issus de la traduction des ARN Les fragments d'ADN dont les produits d'expression sont utilisés selon l'invention contiennent de préférence au moins 18 nucléotides successifs, ces 18 nucléotides formant la séquence qui doit correspondre au moins partiellement à l'un des gènes de l'invention. Toutes les utilisations préférées de tels produits d'expression ont déjà été explicitées en détails dans la partie décrivant la quatrième utilisation selon l'invention. Pour les utilisations en thérapeutique, les produits d'expression entrent dans la fabrication d'un médicament. Pour les quatre types d'utilisations de combinaison décrits précédemment dans le cadre de l'invention, les utilisations en cosmétique sont de préférence dans le domaine de la pigmentation. Parmi les nombreuses combinaisons envisagées par la présente invention, une combinaison très intéressante comprend au moins un fragment polynucléotidique correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457 pour la première utilisation de combinaison. Pour la deuxième utilisation de combinaison, parmi les agents dont il est fait usage, de préférence un au moins de ces agents module la fonction d'un fragment d'ADN correspondant ou bien appartenant à un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT 007592.457. Pour la troisième utilisation de combinaison, parmi les agents dont il est fait usage, de préférence un au moins de ces agents module la fonction du produit d'expression d'un fragment d'ADN correspondant ou bien appartenant à un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 etNT~007592.457. Pour la quatrième utilisation de combinaison, parmi les produits d'expression dont il est fait usage, de préférence, un au moins de ces produits d'expression est issu d'un fragment d'ADN correspondant ou bien appartenant à un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQAl, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457. Dans toutes les utilisations de combinaison précédemment décrites, en cosmétique ou en thérapie, il est fait usage de plusieurs fragments ou de plusieurs produits d'expression de fragment ou de plusieurs agents modulant la fonction de fragments, ou bien de plusieurs agents modulant la fonction du produit d'expression de fragments, où le fragment en question correspond à tout ou partie de l'un des gènes de l'invention. De préférence, l'un au moins des fragments dont il est question correspond à un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQAl, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 etNT~007592.457. De préférence, l'un au moins des fragments dont il est question dans les utilisations de combinaison correspond à un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Pour les quatre types d'utilisation de combinaison décrits précédemment, les combinaisons de l'invention pourront être incorporées dans une composition cosmétique ou pharmaceutique telle que décrite plus haut. Afin de tirer profit de la combinaison de ces gènes sur les deux régions chromosomiques, la présente invention concerne aussi des procédés de combinaison. Ces procédés sont mis en #uvre pour la détermination d'une éventuelle prédisposition à la canitie précoce. Un procédé de combinaison selon l'invention pour la détermination d'une prédisposition à la canitie précoce comprend une première étape de sélection d'au moins deux marqueurs dont il va être fait usage dans les étapes suivantes. Les marqueurs sélectionnés sont choisis parmi les marqueurs appartenant à la région du chromosome 6 humain comprenant les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, les marqueurs appartenant à la région du chromosome 9 humain comprenant les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. De préférence, les marqueurs sélectionnés appartiennent à la séquence de l'un des gènes mentionnés sur les chromosomes 6 et 9. Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARLH1, DDX31, GTF3 C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31et BARHL1. De préférence, parmi les marqueurs sélectionnés, deux au moins n'appartiennent pas au même gène de l'invention. Selon un cas particulier de la présente invention, les marqueurs, au nombre de deux au minimum, sont choisis parmi la liste suivante de marqueurs SNP : 2734988,2734967, 1419664,2517502, rs733539, rs494620,154973, 206779, 60071, rs763028, 418620, rs302919, 913705,932886, 429269 et rs2526008. L'étape suivante de la mise en #uvre d'un procédé selon l'invention consiste, pour les marqueurs choisis, à déterminer les allèles présents dans un échantillon de matériel génétique issu de l'individu qui subit le test diagnostique. Deux allèles différents, portés par les deux versions du chromosome, peuvent être identifiés. Les modalités de mise en oeuvre de ces procédés ont déjà été explicitées dans la partie consacrée aux procédés de diagnostic. Les procédés de combinaison de l'invention ne sont pas limités à l'utilisation de deux marqueurs, ils ne sont pas limités non plus aux deux étapes décrites et peuvent contenir d'autres étapes antérieures ou postérieures aux deux étapes mentionnées. En particulier, un procédé de combinaison de l'invention peut comporter l'étape supplémentaire de comparaison de la forme allélique des marqueurs sélectionnés à la forme allélique de ces mêmes marqueurs chez d'autres individus. Cette étape de comparaison supplémentaire peut s'avérer nécessaire afin d'établir le diagnostic. Dans ce cas, il peut être utile de faire la comparaison avec la forme des marqueurs chez des individus notoirement atteints de canitie précoce et éventuellement aussi avec la forme des marqueurs chez des individus notoirement exempts d'une telle prédisposition. Comme pour les procédés de diagnostic déjà mentionnés dans la présente demande, une situation particulièrement intéressante consiste à comparer les allèles des marqueurs sélectionnés aux allèles de ces mêmes marqueurs chez d'autres individus de la même famille que l'individu à diagnostiquer. Enfin, la présente invention concerne un kit comprenant une combinaison d'au moins deux fragments polynucléotidiques choisis parmi ceux comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT 007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, et ceux comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Des gènes préférés sur le chromosome 6 sont les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQAl, HLA-DQA2 et NT~007592.588, et tout particulièrement les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT 007592.508. Des gènes préférés sur le chromosome 9 sont les gènes BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et tout particulièrement les gènes DDX31 et BARHL1. Les fragments ont de préférence une longueur comprise entre 15 et 5000 nucléotides, de préférence entre 30 et 5000, de préférence entre 40 et 3000 nucléotides. Légende des figures Figure 1 : des familles analysées pour liaison avec la région-candidate Figure 2 : Région candidate pour la CP sur le chromosome 6 : Localisation chromosomique et distribution des marqueurs Figure 3 : Représentation graphique des scores NPL obtenus pour l'analyse de liaison non-paramétrique multipoints génome global sur les familles CP pour les chromosomes 6 et 9. Abscisse = position sur la carte génétique (0 = pter) Ordonnée = score NPL Figure 4 : Représentation schématique des loci CP identifiés sur les chromosomes 6 et 9 par l'étude génome global. La distance entre marqueurs est indiquée en cM. Figure 4A : 6, locus6p21-p 12 Figure 4B : 9, locus 9q34 Figure 5 : Lod scores simulés pour les 29 familles sélectionnées. Dans l'ordre, les colonnes affichent le Lod score moyen, la déviation standard, le Lod score minimum, le Lod score maximum et le groupe (A-E) dans lequel la famille se place selon son score. Figure 6 : Lod scores potentiels par famille en fonction du taux d'hétérogénéité génétique de la CP. Figure 7 : scores détaillé par famille en fonction du taux d'hétérogénéité génétique de la CP : simulation après collection des nouvelles familles. Figure 8 : simulation sur les familles finalisées pour la recherche des régions chromosomiques candidates. Lod scores potentiels en fonction du taux d'hétérogénéité. Les résultats sont exprimés par famille. Figure 9 : (en %) d'atteindre ou de dépasser un Lod score de 1, 2 ou 3 pour chaque taux d'hétérogénéité. Les résultats sont exprimés par famille. Figure 10 : de la composition des familles entre l'analyse région- candidate et l' analyse Génome-global. Figure 11 : Lod scores potentiels en fonction du taux d'hétérogénéité de la CP. Les résultats sont exprimés par famille. Figure 12 : (en %) d'atteindre ou de dépasser un Lod score de 1, 2 ou 3 pour chaque taux d'hétérogénéité. Les résultats sont exprimés par famille. Figure 13 : récapitulatif des différentes étapes de l'analyse des régions A et B à l'aide de la technologie basée sur les SNPs. Figure 14 : Composition des 4 pools. Les pools AI et AII sont composés d'individus atteints de canitie précoce. Les deux pools contrôles BI et BII sont composés d'individus croisés pour origine et âge avec les individus atteints de canitie précoce. Figure 15 : Graphe indiquant la significativité des 288 SNPs testés sur les pools pour la régions A. L'abscisse représente les SNPs, numérotés de 1 à 288 le long de la région A (du télomère p vers le télomère q), chaque SNP étant séparé de ses voisins par une région de 30kb en moyenne. L'ordonnée représente 1/p, p étant la significativité statistique. Cependant, les valeurs 1/p supérieure à 500 (c'est-à-dire p Figure 16 : Graphe indiquant la significativité des 171 SNPs testés sur les pools pour la régions B. L'abscisse représente les SNPs, numérotés de 1 à 171 le long de la région B (du télomère p vers le télomère q), chaque SNP étant séparé de ses voisins par une région de 30kb en moyenne. L'ordonnée représente 1/p, p étant la significativité statistique. Cependant, les valeurs 1/p supérieure à 500 (c'est-à-dire p Figure 17 : Tableau répertoriant les 43 SNP retenus pour le génotypage individuel. La première colonne indique leur numéro (numéro attribué à l'étape précédente de 1 à 288 le long de la région A, du télomère p vers le télomère q). La seconde colonne indique le nom du SNP. Les colonnes suivantes indiquent les valeurs des différentes comparaisons A-B (AI-BI ; AII-BII ; AI-BII) avec la valeur p associée. La mention M signifie que la valeur de la significativité p est inférieure à 0,05. La dernière colonne précise le gène éventuellement chevauché par ledit SNP. Figure 18 : répertoriant les 33 SNP retenus pour le génotypage individuel. Les colonnes contiennent le même type d'informations que pour la figure 17. Figure 19 : répertoriant les 43 SNP retenus pour le génotypage individuel. La première colonne indique la position sur le chromosome, la seconde leur identifiant, la colonne suivante leur numéro (numéro attribué à l'étape précédente de 1 à 288 le long de la région A, du télomère p vers le télomère q). Les colonnes suivantes indiquent s'il s'agit de SNPs présents au sein d'un cluster ou de doubles spots. Figure 20 : Tableau répertoriant les 33 SNP retenus pour le génotypage individuel. Les colonnes contiennent le même type d'informations que pour la figure 19. Figure 21 : Représentation schématique des résultats de déséquilibre de liaison sur la région A. La significativité des associations entre SNPs pris deux à deux est représentée par un code de couleur. Figure 22 : Représentation schématique des résultats de déséquilibre de liaison sur la région B. La significativité des associations entre SNPs pris deux à deux est représentée par un code de couleur. Figure 23 : représentant la comparaison des fréquences alléliques/ génotypiques pour chaque SNP de la région A dans les groupes 'canitie précoce' et contrôle, mettant en lumière les associations SNPs/phénotypes. Les gènes concernés sont indiqués en abscisse avec les SNPs. Figure 24 : représentant la comparaison des fréquences alléliques/ génotypiques pour chaque SNP de la région B dans les groupes 'canitie précoce' et contrôle, mettant en lumière les associations SNPs/phénotypes. Les gènes concernés sont indiqués en abscisse avec les SNPs. EXEMPLES EXEMPLE 1 Résumé des travaux effectués Afin de localiser le ou les gènes de la canitie précoce (CP), il a été réalisé un programme d'analyse de ségrégations (liaison génétique) chez des familles où ce trait se transmet à travers les générations. Au terme d'une série de présélections sur la base de la puissance statistique de l'échantillon et de la confirmation des phénotypes, douze familles sont retenues pour participer à une étude de liaison et l'ADN fut préparé à partir d'un échantillon de sang périphérique de chacun des individus informatifs (présentant et ne présentant pas le trait). L'étude a été réalisée selon deux approches principales, analyse ciblée sur une région-candidate et étude génome-global sur les vingt-deux chromosomes autosomiques et le chromosome X. De l'ensemble des analyses réalisées en fixant ou ne fixant pas des paramètres pour la transmission du trait de CP, deux loci potentiels se dégagent sur les chromosomes 6 et 9. Le locus sur le chromosome 6p21-p12 entre les marqueurs D6S1629 et D6S1280, dans la région des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC, HLA) présente de robustes évidences pour contenir un gène de prédisposition et un autre locus (chromosome 9q31-q32) montre également des signes suggestifs de liaison à la CP. Cette étude, et en particulier la discordance entre les scores obtenus pour les analyses paramétrique/non-paramétrique, suggère que la canitie précoce ne serait pas provoquée par un petit nombre de gènes à effet majeur, mais serait plutôt gouvernée par un système multifactoriel incluant l'action de plusieurs gènes de prédisposition. INTRODUCTION Le caractère héréditaire de la canitie précoce (CP), ou apparition des cheveux blancs tôt dans la vie, est une hypothèse proposée depuis bien longtemps, du fait du caractère familial du blanchiment précoce des cheveux chez certains. Pour explorer la canitie de par son aspect génétique, il a été réalisé une étude de ségrégation de l'ADN chez des familles dont la canitie apparaît très tôt dans la vie. Afin de garantir les meilleures chances de succès pour cette chasse aux gènes, la composition de l'échantillon pour l'étude s'est déroulée selon un protocole rigoureux pour l'attribution du phénotype et la sélection des familles. Le phénotype CP fut attribué aux seuls individus qui présentaient des cheveux blancs avant 25 ans et dont la moitié de la chevelure était grise à 30 ans. Les familles furent retenues pour l'étude sur la base de leurs performances statistiques dans l'analyse de ségrégation. La partie de l'étude réalisée est décrite selon quatre époques principales: A- Epoque 1 : du potentiel de l'étude. Un première sélection des familles les plus informatives est réalisée par une simulation d'analyse de liaison. B- Epoque 2 : médicale des phénotypes et collection des échantillons sanguins chez les familles présélectionnées. Cette campagne de vérification aboutit à une nouvelle liste de familles candidates pour l'étude. Une nouvelle simulation de liaison permet d'estimer le potentiel de l'échantillon corrigé. C- Epoque 3: Analyse de liaison génétique avec la région chromosomique candidate pour la CP. Première phase d'analyse des ADNs pour la région chromosomique qui pourrait contenir les gènes de la CP. D- Epoque 4 : de liaison génétique globale de la CP sur tout le génome humain. Analyse de ségrégations familiales sur l'ADN des 22 chromosomes autosomiques et le chromosome X afin de détecter les régions qui se lient au trait CP. Les résultats obtenus à chaque époque sont présentés sous forme de tableaux et de figures de manière synthétique dans les tableaux récapitulatifs ou de manière profonde dans les tableaux détaillés. RESULTATS A- Epoque 1: Choix des familles avec l'aide de la simulation d'analyse de liaison Au terme d'une tentative de sélection des familles avec une canitie précoce selon des critères d'informativité pour une localisation génique, 29 familles ont été soumises à une simulation d'analyse de liaison génétique. Sur la base de la disponibilité de tous les individus, il s'avérait que ce projet possédait un potentiel de succès très encourageant car dix-neuf pedigrees (soit 255 individus) furent alors retenus. Cette conclusion n'étant valable que si les phénotypes sont confirmés et si la majorité des sujets acceptent de participer à l'étude. Parmi cette sélection se trouvent sept familles très informatives qui individuellement pourraient atteindre ou dépasser un Lod score Z=4. 00 (soit plus que la limite inférieure de significativité du Lod score qui est de Z=3.00). Afin de rassembler un maximum de chance de succès, il était très important que le diagnostic de CP soit attribué avec rigueur. Le résultat de cette étude permet, selon la robustesse de l'évaluation clinique, de qualifier les familles qui sont ensuite collectées pour l'étude génétique. 1. Critèrespour l'attribution du phénotype CP Vingt-neuf familles parmi les 65, ont été retenues, sur des critères de structure (nombre d'individus total, atteints, disponibles), pour être analysées en simulation. Lors du processus de simulation: a) un logiciel génère une série de réplicats du fichier code en assignant des génotypes simulés. Le fichier obtenu pour chaque famille explore plusieurs combinaisons alléliques (génotypes) chez chacun des individus. b) un logiciel vient ensuite analyser chacun des réplicats pour estimer les Lod scores (Z) possibles de analyse de liaison génétique chez chaque famille. Les résultats, sous forme de Lod scores minimum, moyen et maximum permettent ainsi d'évaluer le potentiel de chaque famille dans ce type d'étude. Evidemment, ces estimations ne restent valables que dans le cas où chaque individu s'est vu attribuer un phénotype correct. En cas d'incertitude, le phénotype doit être indiqué comme inconnu; il n'est alors pas pris en compte dans l'étude et donc ne nécessite pas d'être prélevé. Le Lod score diminue (dans des proportions variables) chaque fois qu'un individu est enlevé pour phénotype incertain. Les arbres généalogiques ont été redessinés à l'aide d'un logiciel de gestion de pedigrees, qui construit également les fichiers codés (fichiers preplink) pour l'analyse de liaison génétique. En plus des codes indiquant pour chaque individu, les liens de parenté, le sexe, le phénotype ainsi que le génotype qui sera incrémenté par le logiciel de simulation SLINK, un code de disponibilité (cd) (tableau 1) est attribué. Il pondère ainsi, par un code de 0 à 3, le caractère informatif de chaque individu dans l'étude. Le phénotype de chaque individu fut assigné d'après les informations figurant dans les pedigrees et les tableaux de description du rapport Genormax. Toutefois, pour certains individus, le phénotype a été modifié d'après les critères indiqués dans le tableau 2. Les individus, non-présents sur les pedigrees initiaux (identifiés par un numéro seulement) ont été portés phénotypiquement inconnu, et sont été considérés indisponibles (cd=3). a. Codes de disponibilité Lors de la simulation, n'ont été pris en compte que les individus pour lesquels (tableau 1): - il sera possible, d'après l'étude Genormax, de prélever du sang en vue de préparer l'ADN pour les étude de génétique (âge, domicile en France métropolitaine/outremer/étranger, consentement à priori); - le phénotype de canitie précoce aura été clairement défini (tableau 2). Tableau 1 : Définition des codes de disponibilité code de disponibilité (cd) ADN phénotype 0 indisponible connu 1 disponible inconnu 2 disponible connu 3 indisponible inconnu Tableau 2 : Définition des phénotypes 25 ans >25ans pas de cheveux blancs 0 0 1 quelques cheveux blancs (qb) (- de 50%) 2 0 0 b. Assignation du phénotype selon l'âge Afin d'écarter les risques d'erreurs, les critères suivants ont été définis pour l'assignation du phénotype en fonction de l'âge chez les individus de moins de 30 ans. Toutefois, lors de l'examen clinique final, il est souhaitable que la définition du phénotype soit plus quantitative. c. Autres paramètres Après examen de la variation du Lod score maximum chez la famille Can65 (test 100,200, 300,500 réplications), le nombre de réplications (générations des combinaisons alléliques) a finalement été fixé à 200. La fréquence du trait a été fixée à 1%. Le nombre d'allèles possibles pour le génotype est fixé à 6 avec une fréquence équivalente pour chacun. 2. Résultats a- Classification desfamilles selon leurs scores Le tableau 3 donne une indication du potentiel des familles GENORMAX en fonction du Lod score maximum (Zmax) atteint (groupe A-E). La figure 5 rapporte le Lod score simulé pour chaque famille. Tableau 3 : familles/Lod scores maximum. Les résultats détaillés figurent dans le tableau de la figure 5. Lod Score Maximum (LMx) nombre de familles groupe Zmax > ou = 4 7 A 3 6 B 2 6 C 1#Zmax 7 D Zmax E Le Lod score maximum ne peut être atteint que lorsqu'un marqueur de l'ADN est informatif à 100% dans une famille. Le plus souvent, même avec le type de marqueurs utilisés (les marqueurs les plus informatifs dans les régions chromosomiques à visiter), le Lod score n'atteindra pas sa valeur maximum. En analyse de liaison génétique, pour être significatif, le Lod score doit atteindre ou excéder la valeur de 3 (résultat à 1000/1). b- Effet d'un diagnostic incorrect sur les résultats d'analyse de liaison L'effet de l'attribution d'un diagnostic incorrect a été testé sur les résultats d'analyse (en cas de liaison à un locus) par une simulation sur la famille Can46 en variant le phénotype de 1,2 ou 3 individus (tableau 4). Tableau 4: Lod score obtenus pour une série de distances du marqueur au locus du trait (Lod score maximum en gras). 1- selon le diagnostic actuel(lod score maximum) distance 0. 0 0. 01 0. 05 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 Lod score 2.28 2. 24 2. 08 1. 88 1. 44 0. 95 0. 43 a 2- 3 individus incorrectement diagnostiqués (A2, R10, R19) distance 0. 0 0. 01 0. 05 0. 1 0. 2 0. 3 0.4 Lod score-3.89 -1. 75 -0. 90 -0. 50 -0. 14 -0. 01 0. 01 a 3- 2 individus incorrectement diagnostiqués(A2, R19) distance 0. 0 0. 01 0. 05 0. 1 0. 2 0. 3 0.4 Lod score-2.85 -0. 75 -0. 05 0. 22 0. 36 0. 30 0. 17 a 4- 1 individu incorrectement diagnostiqué (R19) distance 0. 0 0. 01 0. 05 0. 1 0. 2 0. 3 0.4 Lod score 1. 24 1. 24 1. 23 1. 16 0. 94 0. 63 0. 27 a 3. Discussion, conclusion et décisions Cette étude de simulation permet de placer les 29 familles présélectionnées en 5 groupes selon le Lod score maximum potentiel. Bien qu'une liaison soit significative dès que la valeur de Lod score de Z=3.00 est atteinte, les inventeurs ont préféré distinguer 2 groupes lorsque ce critère est vérifié car le Lod score simulé maximum est très rarement atteint. Ainsi la probabilité que le Lod score réel pour des familles se plaçant dans le groupe B (3 Les familles du groupe A seront informatives dans une analyse de liaison génétique pour la localisation du/des gènes de la canitie précoce. Pour cela, aucune incertitude ne doit subsister quant au phénotype. Dans le doute, il est conseillé d'exclure des individus, voire des familles de l'étude. Toutefois, chez certaines de ces familles, la proportion élevée d'individus atteints/non-atteints (parfois tous les enfants atteints) doit inciter à une extrême méfiance sur le caractère génétique à 100% du trait. Bien entendu, il n'est pas exclu que dans certaines familles, le gène CP ait été transmis simultanément par les branches paternelle et maternelle de la première génération. Dans ce cas, les petits enfants seraient tous atteints (Can28,43, 53...). Afin de pouvoir considérer positivement ces quelques familles, il est hautement souhaitable de vérifier cette hypothèse. Les familles du groupe B sont elles-mêmes très intéressantes car elles permettent d'étoffer l'échantillon, même si individuellement elles ne pourront accéder à un Lod score significatif dans la plupart des cas. En groupe, elles peuvent cependant permettre de consolider le Lod score, spécialement s'il s'avère que le trait était génétiquement hétérogène (légèrement). Les familles du groupe C, peuvent être également utilisées dans des études de réplications des résultats de liaison génétique. Les familles des groupes D et E (Zmax Il semble, sous réserve d'une caractérisation clinique robuste, que les familles des groupes A, B et C sont appropriées pour une étude d'analyse de liaison génétique et qu'elles doivent être collectées (individus avec cd=2). En effet, les analyses de liaison génétique réalisées sur des échantillons insuffisamment caractérisés sont vouées à l'échec ou à un "pâle" résultat (locus imprécis). Etant donné, que dans de telles analyses, certains paramètres ne peuvent être sous total contrôle (en particulier l'informativité des génotypes), et que l'hétérogénéité génétique toujours possible rend la tâche plus délicate (car elle réduit la puissance de l'analyse sur l'ensemble des familles), il semble donc indispensable de rassembler dès le départ tous les atouts qui peuvent être gérés. Dans cette première étape, les inventeurs ont donc fortement recommandé que le phénotype de chaque individu avec un code de disponibilité approprié (cd=2) soit soigneusement vérifié avant collection (phénotype confirmé, ou exclusion de l'échantillon/de la famille). B- Epoque 2: Collection des échantillons, confirmation des phénotypes et nouvelles estimations dupotentiel de l'étude Sur la base des résultats de l'époque 1, les 19 familles (groupes A, B, et C) retenues pour former une banque dans laquelle seront prélevés les pedigrees pour les analyses de liaison génétique, furent contactées pour confirmation du diagnostic CP et collection d'une série d'individus atteints et non atteints. Cette campagne de vérification médicale des phénotypes a permis de confirmer un grand nombre des diagnostiques CP, mais pas tous comme prévu. Le refus de quelques individus clés (atteints de CP) de participer au projet, le décès de certains ainsi que réajustement d'une partie des phénotypes a conduit à ne pas retenir un certain nombre de familles et réduit le potentiel d'informativité de plusieurs autres familles. 1- Ré-estimation du potentiel de l'étude après confirmation desphénotypes Afin de ré-estimer le potentiel de l'étude après la vérification des phénotypes, les inventeurs ont simulé une analyse de liaison sur les 8 familles qui pouvaient encore être informatives. Le tableau 5 présente les résultats obtenus pour l'ensemble des 8 familles dans 3 situations d'hétérogénéité génétique (0%, soit toutes les familles liées au même locus, 50% ou seulement la moitié des familles liées au locus, 70% ou seulement environ un tiers des familles liées). Tableau 5 : Lod scores potentiels en fonction du taux d'hétérogénéité génétique de la CP Les résultats détaillés par familles figurent dans le tableau de la figure 6. Taux d' Hétérogénéité Moyen StdDev Minimun Maximum Max époquel 0% 5. 094620 1. 679698 1. 221207 8. 835722 38. 823 50% 1. 619190 1. 553049 0. 000000 7. 409957 - 70% 0. 835383 1. 022004 0. 000000 5. 517145 2- Conclusion Dans un effort continuel pour l'optimisation de l'échantillon pour les analyses de liaison, 4 familles supplémentaires ont été identifiées (tableau 6 ; 2 familles-can65B et can46B- sont des branches collatérales des familles can65 et can46) et les phénotypes de nouveau vérifiés. Après une nouvelle simulation (tableau 7), il s'avère que le Lod score maximum général de liaison est à peine supérieur (Z=8. 91) si les 12 familles retenues (phénotypes strictement définis) sont liées au même locus. L'augmentation attendue du Lod score par l'apport de nouvelles familles est cependant réduite par la correction et le durcissement des phénotypes. Tableau 6: Liste finale des familles 1 c103974 2 F104512 3 CAN33 4 CAN35 5 CAN43 6 CAN46 7 CAN46B 8 Can53 9 CAN55 10 CAN62 11 CAN65 12 CAN65B Tableau 7 : Nouvelle simulation après collection des nouvelles familles. Les Lod scores potentiels sont exprimés en fonction du taux d'hétérogénéité génétique Les résultats détaillés figurent dans le tableau de la figure 7. Taux d' Hétérogénéité Moyen StdDev Minimun Maximum 0% 4. 752321 1. 748924 0. 356854 8. 914062 50% 1. 535356 1. 418022 0. 000000 6. 078132 70% 0. 719737 0. 978920 0. 000000 5. 282466 La puissance de l'échantillon peut être également observée sous l'angle du nombre de réplications qui atteignent ou dépassent les Lod scores Z=1.0, Z=2. 0, Z=3. 0 respectivement et qui donne une approximation de la chance de trouver une liaison significative (tableau 8). Tableau 8 : (en %) d'atteindre ou de dépasser un Lod score de 1,2 ou 3 pour chaque taux d'hétérogénéité Taux d' hétérogénéité 0% 50% 70% Lod score 1. 000 99. 500 57. 000 27.000 2. 000 95. 500 31. 000 8. 500 3. 000 84. 500 14. 000 3. 500 C- Epoque 3: Analyse de liaison génétique de la CP avec la région candidate 1- Hypothèse La région 6p21 est dite région-candidate (RC) car elle est associée à la canitie précoce par le biais d'affections auto-immunes (maladie de Biermer, maladie de Basedow, Thyroïdites, Myasthénie) auxquelles le trait est associé. 2- Composition finale des familles Dans un souci d'optimisation technique, un échantillon de 92 individus atteints et non-atteints parmi les 12 familles est retenu (voir figure 1). Cette sélection est formée en fonction de l'informativité potentielle de chaque individu et confirmée par une nouvelle simulation de liaison. L'ajout de quelques individus conduit à une légère augmentation du Lod score potentiel (de 8. 91 à 9. 04, selon homogénéité complète, tableau 9) et donc de la puissance de l'échantillon (tableau 10). Tableau 9 Nouvelle simulation sur les familles finalisées pour la recherche sur la région chromosomique candidate. Lod scores potentiels en fonction du taux d'hétérogénéité génétique. Les résultats détaillés figurent dans le tableau de la figure 8. Taux d' hétérogénéité Moyen StdDev Minimun Maximum 0% 4. 367608 1. 649267 0. 564761 9. 042465 50% 1. 354325 1. 359845 0. 000000 6. 610168 70% 0. 666549 0. 891330 0. 000000 4. 988076 90% 0. 222622 0. 378039 0. 000000 2. 528617 Tableau 10 : (en %) d'atteindre ou de dépasser Lod score de 1, 2 ou 3 pour chaque taux d'hétérogénéité. Les résultats détaillés figurent dans le tableau de la figure 9. Taux d' hétérogénéité 0% 50% 70% 90% Lod score 1. 000 98. 000 48. 500 21. 500 4. 000 2. 000 94. 500 23. 500 9. 500 0. 500 3. 000 79. 000 12. 000 3. 000 0. 000 3- Marqueurs microsatellites utilisés La distribution des marqueurs sur la région candidate du chromosome 6 est présentée dans la figure 2. 4- Analyses de liaison Plusieurs types d'analyses de liaison ont été réalisés afin d'augmenter la probabilité d'observer une liaison existante entre cette région chromosomique et la CP. Pour cette analyse, les deux approches suivantes ont été réalisées: - 2-points (analyse itérative entre le trait et les marqueurs pris un-à-un); - multipoints (analyse pour chaque chromosome selon une carte de marqueurs placés en fonction de leurs distances respectives). 1. Analyses avec paramètres définis, paramétriques (PL) : Mode de transmission (dominant), fréquence du trait (1%), équifréquence des allèles de marqueurs testés et pénétrance (90 % hétérozygotes mutants- 100% homozygotes mutants). Méthode 2- points et multipoints. 2. Analyse indépendante du mode de transmission du trait, non-paramétrique (NPL): Analyse de déviation de la proportion d'allèles partagés pour chaque paire d'individus atteints (dans chaque famille par identité par descendance) par rapport à une transmission au hasard. Dans l'analyse multipoints, toutes les paires d'atteints (all-pairs, score Z-all=logio de p-values, et p-values) ont été considérées. Dans la méthode 2- points, ce sont les paires de germains qui ont été étudiées (affected sib-pair, p-values). 5- Résultats Les résultats sont exposés dans le tableau 11. Tableau 11: Résultat de l'analyse de liaison sur la région-candidate Quand seule une position est indiquée, et non pas un nom de marqueur, cela signifie que la position est intermédiaire entre 2 marqueurs. Global 2-points multipoint Chromo- @ Marqueur/ Marqueur/ @ Marqueur/ some Région Lod position cM Lod position cM NPL position some "eglon position cM position cM position cM 6 6p21 1.12@0.1 D6S1017/54 1,28 58 3,56 D6S1017/54 .............. Il ......... ChromoSOME region 6 6p21 35 1,67 D6S1629 0,93 40@D6S1629 6- Discussion et conclusion Cette étude distingue un locus prédominant de prédisposition à la canitie précoce sur le chromosome 6p21-p12 dans la région des gènes HLA (autour de D6S1017; scores maximum NPL= 3.52, p=0.000514, HLod :=2.01). La région de liaison (avec un degré de confiance de 99%, NPL>2.50) se situe entre les position 41 et 67 sur la carte des marqueurs sélectionnés. L'analyse non-paramétrique fournit une série de valeurs significatives entre les positions 47 cM et 58 cM (entre D6S1019 et D6S1280). Le Lod score bien que de rang suggestif supporte également la localisation d'un gène important sur le chromosome 6p. Ces résultats documentent positivement les présomptions d'association qui portent sur la région du chromosome 6p21 vis-à-vis de la canitie précoce. Il est à noter qu'une famille (CAN35) montre une liaison relativement élevée. Le résultat de la liaison sur le chromosome 6p21 dans la région du HLA est très encourageant si l'on se souvient que la littérature fournit peu d'exemples d'analyses non- paramétriques aussi informatives. Il fournit un point de départ prometteur vers l'identification des gènes de susceptibilité à la Canitie Précoce, à l'aide des stratégies d'associations de polymorphismes. D- Epoque 4: Analyse de liaison génétique globale de la CP avec le génome. L'analyse globale du génome permet de faire une visite de tous les chromosomes (un sondage global) afin de trouver des régions impliquées et éventuellement un locus majeur qui gouvernerait la canitie précoce. Cette grande analyse permet également d'estimer le taux d'hétérogénéité génétique de la CP. 1- Contenu des familles Ce sont les mêmes familles que celles qui ont été étudiées dans la phase régionscandidates (époque 3), mais avec cependant un ajustement de certaines dans leur contenu (voir tableau 12). Certains membres peu informatifs ont été remplacés par d'autres, plus récemment recrutés, ou dont le diagnostic a été précisé plus tardivement. Tableau 12 : Comparaison du nombre d'individus étudiés dans chaque familles entre l'analyse régions-candidates et l'analyse génome-global. (détail composition des familles, tableau de la figure 10) familles Région Candidate Génome Global A35 11 11 A46 12 12 A65 5 9 A53 8 9 B43 7 7 B55 7 7 C33 6 6 C62 6 6 A46B 6 7 A65B 6 6 103974 12 10 104512 6 6 Total individus 92 96 Afin de confirmer le bénéfice de l'évolution de l'échantillon, une nouvelle simulation d'analyse de liaison a été réalisée pour différentes situations d'hétérogénéité génétique (tableau 13 et tableaux des figures 11A, 11B, 11C et 11D). Les Lods scores exprimés montrent une évolution favorable. Ainsi, considérant le Lod score moyen possible, il serait possible d'obtenir un résultat significatif (Z#3.0) pour une hétérogénéité atteignant 20% (soit 1/5 des familles non liées au locus). En fait, ce résultat est très conservateur et il serait possible d'atteindre la significativité avec un échantillon nettement plus hétérogène (soit 50-70% avec l'utilisation de marqueurs microsatellites montrant une hétérozygosité moyenne de 0.7). Tableau 13 : scores potentiels en fonction du taux d'hétérogénéité génétique de la CP Les résultats détaillés figurent dans les tableaux de la figure 11. Taux d' hétérogénéité Moyen StdDev Minimun Maximum 0% 4. 751841 1. 749689 0. 334792 9. 338889 20% 3. 115806 1. 866821 0. 024841 8. 780452 50% 1. 378378 1. 467071 0. 000000 7. 508479 70% 0. 672997 0. 904472 0. 000000 5. 226281 90% 0. 242418 0. 402384 0. 000000 2. 722478 La puissance de l'échantillon peut être également observée sous l'angle du nombre de réplications (de génotypes) qui atteignent ou dépassent les Lod scores Z=1.0, Z=2.0, Z=3.0 respectifs. La probabilité de trouver une liaison significative (tableau 14 et figure 12) avec 4/5 des familles liées au même locus est de 50%. Ce résultat est basé sur un lod score moyen qui est conservateur. Tableau 14 : (en %) d'atteindre ou de dépasser Lod score de 1,2 ou 3 pour chaque taux d'hétérogénéité Les résultats détaillés figurent dans les tableaux de la figure 12. Taux d' hétérogénéité 0% 20% 50% 70% 90% 1. 000 99. 000 87. 500 47. 000 23. 000 5. 500 2. 000 93. 500 69. 500 25. 500 11. 500 0. 500 3. 000 84. 000 48. 500 15. 000 3. 500 0. 000 Les analyses peuvent donc indiquer des liaisons significatives si l'hétérogénéité de l'échantillon ne dépasse pas 20 % (soit seulement 1/5 des familles ne se liant pas à un locus majeur unique), mais il est encore possible d'identifier une liaison dans le cas où la moitié des familles ne sont pas liées à ce locus. 2- Marqueurs de l'ADN L'ADN de 96 individus appartenant aux 12 familles sélectionnées a été génotype pour 400 marqueurs polymorphes distribués sur les 22 autosomes et le chromosome X (tableau 15) selon un intervalle inter-marqueurs moyen de 9. 2 cM (densité). Ce sont des microsatellites de l'ADN, qui sont composés de répétitions en tandem de type dinucléotidique (CA)n de la collection du Généthon (Evry, France). Tableau 15 : de marqueurs analysés pour chaque chromosome durant le genome wide-scan. Chromosome Nb de marqueurs 1 31 2 30 3 23 4 22 5 22 6 20 7 22 8 14 9 20 10 20 11 18 12 19 13 14 14 14 15 14 16 13 17 15 18 14 19 12 20 13 21 5 22 7 X 18 total 400 Le taux d'hétérozygosité moyen observé est de 0. 70, et la taille moyenne de l'intervalle inter-marqueurs se situe à 9. 2 cM. 3- Analyses de liaison Pour cette approche globale, les inventeurs ont réalisé plusieurs types d'analyses afin d'optimiser leurs performances pour trouver une liaison entre une région du génome et la CP. L'analyse paramétrique, plus performante sur le plan de la puissance, tient compte du mode de transmission du trait et est la plus adaptée dans le cas des traits monogéniques. L'analyse non-paramétrique qui permet d'identifier une liaison même si le mode de transmission supposé est erroné, est aussi plus robuste dans le cas des traits multigéniques. Pour chacune de ces analyses, les inventeurs ont utilisé les méthodes déjà évoquées, la méthode 2-points (analyse itérative entre le trait et chaque marqueur) et la méthode multipoints (analyse globale sur chaque chromosome selon une carte de marqueurs). a- Analyses avecparamètres définis, paramétriques (PL) # Mode de transmission (dominant), # Fréquence du trait (1%), # Equi-fréquences alléliques de tous les marqueurs, # Pénétrances définies (90 % hétérozygotes mutants- 100% homozygotes mutants), # Méthodes 2-points et multipoints. # Les Scores de probabilité de liaison sont exprimés en: - Lod score Z (échantillon homogène); - Lod score ZH (échantillon hétérogène) et taux d'hétérogénéité a (proportion de familles qui ne sont pas liées à ce locus). b- Analyse indépendante du mode de transmission du trait, non-paramétrique (NPL), Il s'agit d'une analyse de la déviation de la proportion d'allèles partagés par paires d'individus atteints par rapport à une transmission des allèles au hasard (identité par descendance). Les inventeurs ont considéré toutes les paires d'individus atteints pour l'analyse multipoints, et les paires de germains pour l'analyse 2-points. Les scores de probabilité de liaison sont exprimés en - NPL ou Z-all (LoglO de valeur p) pour la méthode multipoints sur toutes les paires d'individus atteints; - valeur "p" pour la méthode 2-points sur les paires de germains atteints. 4- Résultats a- résultats détaillés Pour le chromosome 6 en particulier, les 20 marqueurs appartenant à la batterie du génome global (GG) ont d'abord été analysés, puis l'analyse a été répétée en additionnant les 13 marqueurs utilisés pour l'analyse région-candidate (RC) aux 20 marqueurs du génome global. La figure 3 rapporte les scores NPL obtenus pour l'analyse de liaison nonparamétrique sur les chromosomes 6 et 9. Le tableau 16 rapporte les meilleurs résultats retenus pour chaque type d'analyse (PL, NPL) discutés ci-dessous: Tableau 16 : Meilleurs résultats retenus pour chaque type d'analyse (PL, NPL) sur les marqueurs utilisés pour l'analyse GG sauf * (* 33 marqueurs RC+GG). 2-point (2P) or Chromosome Position/pter Score Multipoint (MP) Non-paramétrique npl >3.0 Z-all 9 151 3,37 MP npl >2.0 Z-all 131. 00 2,13 154,1 2P Paramétrique Lod>1.0 Lod %4eh 89,7 !4e 2P * 33 marqueurs (RC+GG) i En terme de PL: Lod score intéressants (1.0 Il a été distingué ici les scores logio pour l'étude de déviation du partage allélique, identité par descendance (IBD), pour toutes les paires d'atteints (scores étude multipoints Z-all) ainsi que les valeurs p pour les paires de germains atteints (affected sib-pairs, scores étude 2-points, p-values). Sur le chromosome 6p21-pl2, le score atteint en utilisant les marqueurs génomeglobal maximise à un Z-all=3. 52 à la position 71 (entre les marqueurs D6S1610 et D6S257). Toutefois, la précision du locus est probablement affectée par la grande distance entre ces 2 marqueurs de la batterie génome-global qui est plus nettement plus importante que l'intervalle moyen observé (26.11cM). Compte-tenu de la taille de cet intervalle, une analyse complémentaire a été réalisée sur l'ensemble des 33 marqueurs utilisés lors des analyses GG et RC. Cette analyse permet de retrouver un score plus élevé (Z-all=3,59) pour la position 57cM (voir tableau 16). Le second meilleur score est atteint sur le chromosome 9q31-q32, position 151 (Z-all=3.37) iii Le locus qui est identifié simultanément par PL et NPL: PL NPL 6p21-p12, position 57-61 1.42 3.59 5- Discussion et conclusion Les 2 scores significatifs ou à la bordure de la significativité selon que l'on considère le trait comme étant monogénique ou multifactoriel (Lander et Kruglyak 1995) ont été observés pour les chromosomes 6p21-pl2 (NPL MP Z-all=3. 59) et 9q31-q32 (NPL MP Z-all=3.37). Parmi ces 2 loci, le plus robuste est celui du 6p21-p12 qui est renforcé par un MPPL Lod score, qui bien que moyen, maximise à ZH=1.42. D- Discussion et conclusion générales Au terme des différentes époques d'analyses, plusieurs régions chromosomiques sont identifiées ou suggérées. C'est la région 6p21-p12 (voir Figure 4A) qui a recueilli le meilleur consensus pour une liaison génétique au trait CP. La discordance entre analyses paramétriques et non- paramétriques génère quelques incertitudes quant à l'importance du rôle du ou de ces gènes dans la pathophysiologie de la canitie. Le second locus est sur le chromosome 9q31-q32 avec un score NPL presque significatif (Z-all=3.37). a Chromosome 6p21-p12: Les limites de la région désignée par l'analyse de liaison, se situent sur la position 41 (limite supérieure, Z-all=2. 02) et la position 95 (limite inférieure, Z-all=2. 09) soit 54 cM. Il est possible de réduire cette région à une longueur de 15cM en considérant des bornes 65 cM et 80 cM (entre D6S1610 et D6S257 respectivement ; analyse 20 marqueurs) ou 50 cM et 73 cM (entre D6S1629 et D6S1280 respectivement ; analyse 33 marqueurs). La région identifiée contient les gènes du complexe majeur histocompatibilité (MHC, HLA). Il ne faut cependant pas exclure qu'un gène indépendant du HLA puisse être impliqué dans la gouverne, ou la susceptibilité au trait CP. b Chromosome 9q34 Les inventeurs placent la limite proximale de cette région à partir de la position qui recueille un score Z-all=2.5 sur le marqueur D9S290; la limite distale se plaçant sur le télomère du bras long du chromosome 9 (vers le marqueur D9S158). Cette région s'étend sur une longueur de 10 cM (figure 4B). EXEMPLE 2 : Analyse des régions d'intérêt avec des SNP 'Single Nucleotide Polymorphism' A la suite des travaux présentés dans l'exemple 1, les inventeurs ont poursuivi l'analyse des régions des chromosomes 6 et 9 à l'aide la technologie basée sur les SNP, afin de mettre en évidence les gènes impliqués dans la canitie précoce. Les SNP (single nucleotide polymorphism) représentent une forme de polymorphisme particulièrement répandue dans le génome humain et très stable. On évalue le nombre de SNP à environ 1 SNP tous les 100 nucléotides, ce qui permet d'établir une véritable cartographie du génome humain à l'aide des SNP. Les SNP sont souvent classés en différentes catégories, notamment selon qu'ils sont dans une région codante ou non, dans une région régulatrice ou dans une autre région non codante du génome, que le polymorphisme modifie l'acide aminé codé ou non, etc... A l'issue du programme Human Genome Project , les SNP sont désormais mieux connus et référencés, ainsi que leur position dans le génome (GDB). Différentes méthodes ont été mises au point pour mettre en évidence ces polymorphismes entre différents individus, souvent basées sur les méthodes utilisées pour détecter des mutations ponctuelles (RFLP-PCR, hybridation avec des oligomères spécifiques des allèles, mini-séquençage, séquençage direct...). Dans le cadre de la présente demande, les inventeurs ont utilisé la technologie MALDITOF (matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry) pour détecter les différents allèles des SNPs candidats. De plus amples détails sur cette technologie sont connus de l'homme du métier et sont décrits dans diverses publications (Stoerker J, et al, Nat Biotechnol 2000 Nov; 18(11): 1213-6 et Tang K et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 Aug, 96,10016-20). Dans un premier temps, les inventeurs ont défini très précisément les régions des chromosomes 6 et 9 à analyser avec les SNPs. Dans une seconde étape, 1500 SNPs appartenant aux régions précédentes ont été pré-sélectionnés sur certains critères (SNPs candidats in silico) et 697 ont été retenus suite à une étape de validation expérimentale. Dans une étape suivante, les inventeurs ont assemblé les ADN des différents individus atteints de canitie précoce et des individus 'contrôles' en différents groupes, puis effectué le génotypage de ces différents groupes grâce à 450 SNPs choisis parmi les 697. A l'issue de ce génotypage, les résultats ont permis de définir 76 SNPs pour effectuer ensuite un génotypage individuel (et non plus sur des groupes). Les différentes étapes sont décrites plus amplement dans les sections suivantes et représentées schématiquement dans la figure 13. 1- Définition des régions à analyser par les SNP Dans un premier temps, les inventeurs ont défini plus précisément les régions d'intérêt sur les chromosomes 6 et 9, à partir des résultats obtenus grâce à l'analyse avec les marqueurs microsatellites (voir les travaux décrits dans l'exemple 1) sur les 12 familles sélectionnées (voir tableau 6). La région sur le chromosome 6, dénommée région A, est définie par sa position chromosomique ainsi que par trois autres types de coordonnées pour une précision et une sécurité optimale dans la définition de cette région pour les étapes ultérieures. Il en est de même pour la région du chromosome 9, dénommée région B. Région A : position chromosomique : 6p22-6pl2.3 Entre le gène HLA-F et le marqueur microsatellite D6S1651 Entre le SNP rs2075682 et le SNP rsl973934 Entre les positions 39'625'529 bp* et 50'602'544 bp* Région B : position chromosomique 9q34.13-9q34.3 (qter) Entre le marqueur D9S290 et le télomère 9q Entre le SNP rs2096071 et le SNP rsl378955 Entre les positions 123'405'258 bp* et 133'021'490 bp*. * La position de la séquence (en terme de paires de bases bp) est exprimée en fonction de la version de la banque de données sur le génome humain mise à jour en décembre 2001 (soit NCBI Build28). 2- Recherche des SNP candidats (in silico) et validation (expérimental). A partir des régions A et B telles que définies plus haut, une seconde étape a consisté à déterminer une collection de SNPs appartenant à ces régions, de façon à obtenir une carte de marqueurs des deux régions. Ces marqueurs ont également été définis de telle façon qu'ils couvrent les 21Mbp (longueur totale des deux régions) d'une façon homogène et équidistante. La distance entre les différents SNPs a été fixée en moyenne à 30 kb. Cette opération a été réalisée par la sélection de 1500 SNPs répondant à ces critères (SNPs candidats in silico). Parmi les 1500 ainsi présélectionnés lors de la première étape, 1379 SNPs se sont avérés opérationnels. Par opérationnel, on entend amplifiables à l'aide des réactifs définis de manière usuelle. Les 1379 SNPs sélectionnés ont été analysés sur 92 individus contrôles (individus du Centre d'Etude du Polymorphisme Humain) afin de valider la présence d'au moins deux allèles pour chacun des SNP (validation du polymorphisme). A l'issue de cette sélection expérimentale, seuls les SNPs présentant une fréquence allélique de l'allèle le plus rare d'au moins 10%, ont été retenus. Par cette méthode, 697 SNPs ont été validés, 465 sur la région A et 232 sur la région B. 3- Assemblage des ADN (Pooling) Afin d'augmenter la capacité de génotypage, une stratégie de pooling a été effectuée sur les différents ADN. La puissance de cette méthode est rapportée dans différentes publications (notamment Werner et al, Hum Mutat 2002 Jul;20(l): 57-64, Bansal et al, Proc Natl Acad Sci U S A 2002 Dec 24;99(26):16871-4). Pour effectuer ce pooling, les ADN des différents individus avec le trait 'canitie précoce' (CP) et celui des individus contrôles ont été assemblés suivant 4 groupes. Cet assemblage a été réalisé de façon à ce que chacun des ADN soit représenté de manière équimolaire dans chacun des groupes, afin de garantir qu'aucun individu n'ait d'influence prépondérante sur le résultat par rapport à un autre. A cette fin, la concentration exacte de chacun des ADN a été mesurée par la méthode Picogreen dans les différents échantillons des individus. Les groupes ont été ainsi constitués en tenant compte d'un score phénotypique (score canitique) qui a été attribué pour chaque individu. Les scores canitiques ont été établis de la façon suivante. Dans un premier temps, deux sortes de critères ont été définis, les critères primaires, dont le score est de 2 et les critères secondaires, dont le score est de 1. Il y a 2 critères primaires (score=2) qui sont : 1) premiers cheveux blancs avant 18 ans ; 2) chevelure poivre et sel claire à 30 ans (index 4) : Il y a 3 critères secondaires (score=l) qui sont : 1) premiers cheveux blancs avant 25 ans ; 2) Chevelure poivre et el foncée à 30 ans (index 3) ; 3) notion familiale de canitie précoce. Pour chaque individu, la présence d'un critère primaire incrémente le score de 2 et la présence d'un critère secondaire incrémente le score canitique de 1. Il a ainsi été possible de définir 5 groupes différents selon le score phénotypique. Parmi les individus atteints, 72 individus dont le score est supérieur ou égal à 4 ou 5 et 132 individus dont le score canitique est strictement supérieur à 2. Groupe AI : ce groupe est constitué par l'ADN des 72 individus CP dont le score phénotypique est de 4 ou 5. Groupe AII: ce groupe est constitué par l'ADN des 132 individus CP, dont le score phénotypique est de 3,4 ou 5. Groupes BI et BII : ces groupes sont constitués par l'ADN des individus contrôles dont l'origine ethnique ou géographique est proche de celle des individus CP. Pour ces individus contrôle, les critères de sélection ont été un âge supérieur à 40 ans avec l'absence de critère de canitie. Les critères d'appariement avec un individu du groupe AI ou AII est l'origine géographique, le sexe et la couleur des cheveux à 18 ans. De cette manière, chaque individu CP du groupe AI est représenté par un individu contrôle dans le groupe BI dont le lieu d'origine (familial ou bien lieu de naissance) est proche ou identique. Il en va de même pour chaque individu du groupe AII. Par cette méthode, les pools AII et BII présentent une plus grande fiabilité du point de vue statistique car ils comprennent un nombre plus important d'individus. Les pools AI et BI sont quant à eux plus fiables quant au phénotype des individus le composant. La constitution des différents groupes est représentée schématiquement sur la figure 14. 4- Sélection des SNPs validés pour le génotypage sur les ADN groupés. Parmi les 697 SNPs validés à l'étape 2,450 ont été choisis lors d'une nouvelle étape de sélection. Cette nouvelle sélection est basée sur l'intervalle entre les SNPs, fixé en moyenne entre 30 et 50 kb. Les 450 SNPs retenus se partagent ainsi : Région A : 283 SNPs Région B : 167SNPs. Les différents SNPs utilisés pour les étapes successives sont répertoriés dans les tableaux suivants. Ces tableaux comportent également 9 SNPs additionnels, qui ont été rajoutés à une étape suivante pour compléter la liste. Ces 9SNPs additionnels sont les SNPs n 19, 38, 103,105 et 287 pour la région A et les SNPs n 86, 97, 131et 137 pour la région B. Les 288 SNPs de la région A et les 171 SNPs de la régions B ont été numérotés par ordre de croissant le long (télomère p vers télomère q) des régions A et B qu'ils couvrent de manière quasi-équidistante et homogène. Région A : SNP SNP SNP SNP N Identifiant N Identifiant N Identifiant N Identifiant 1 rs1610602 73 rs1061808 145 rs847852 217 326799 2 rs1737071 74 rs1044506 146 rs847846 218 1384546 3 rs1737006 75 rs367398 147 rs707967 219 477011 4 rs1736936 76 rs397379 148 rs1886243 220 227813 5 2734988 77 rs482194 149 rs942373 221 609699 6 2734967 78 rs505274 150 rs1888822 222 1338908 7 2524033 79 rs1265758 151 2071920 223 1557143 8 ucla34k~818417 80 1555115 152 2267663 224 1293467 9 rs426483 81 rs743862 153 rs1888823 225 rs542444 10 rs259926 82 rs983561 154 2267664 226 626965 11 rs259919 83 rs1548306 155 rs2038067 227 857318 12 rs1264708 84 2308818 156 2894401 228 636845 13 1015465 85 rs1987948 157 rs1016146 229 1329711 SNP SNP SNP SNP N Identifiant N Identifiant N Identifiant N Identifiant 14 rs757259 86 608766 158 rs2064319 230 1329714 15 rs1029237 87 60071 159 2395634 231 2396380 16 rs971570 88 rs763024 160 rs1360780 232 1285007 17 rs962899 89 rs763028 161 2766532 233 1748235 18 rs1045251 90 2857152 162 2766557 234 1284958 19 rs261943 91 241455 163 rs1998894 235 2763135 20 rs1264585 92 2621426 164 rs879668 236 2024786 21 984802 93 rs241405 165 rs1049649 237 1321081 22 1245219 94 241398 166 2395639 238 rs1321076 23 rs1264562 95 154973 167 2250151 239 1343799 24 rs1264513 96 206779 168 rs651158 240 1934328 25 rs1059510 97 2856817 169 rs969659 241 1928533 26 rs1362119 98 rs1883414 170 rs743923 242 713270 27 rs1110465 99 rs721393 171 rs851016 243 1449648 28 rs1264432 100 rs1799908 172 rs851007 244 1449642 29 rs1264420 101 rs439205 173 rs743926 245 1375696 30 1076829 102 rs213194 174 2859129 246 756081 31 1075496 103 rs462618 175 2245972 247 3088356 32 51457 104 rs213201 176 1029312 248 2095771 33 2535323 105 rs462093 177 rs1541316 249 1555214 34 rs1264377 106 rs1014779 178 rs933234 250 1338471 35 rs1264347 107 rs211467 179 rs763021 251 2179994 36 2535326 108 rs211457 180 2071794 252 1555215 37 rs1264326 109 381847 181 rs941816 253 rs1204296 38 rs1419693 110 rs1755047 182 rs664370 254 995564 39 rs1264300 111 769051 183 rs1061632 255 ucla34k~299503 40 2532921 112 rs396516 184 rs605684 256 2799353 41 rs1634713 113 rs210145 185 rs648125 257 1442224 42 1419664 114 rs494835 186 rs1406945 258 1899405 43 2517502 115 rs1570760 187 rs720170 259 2396635 44 2535291 116 rs943470 188 2395656 260 2277121 45 2284177 117 rs498114 189 rs236470 261 1867015 46 rs1265111 118 rs652049 190 rs236430 262 953887 47 rs1265181 119 rs943475 191 rs236402 263 1527707 48 rs1639108 120 942496 192 rs236375 264 871728 49 1793891 121 2104362 193 625474 265 1881030 50 rs1819788 122 rs1853656 194 449840 266 1234181 51 rs1005248 123 747889 195 rs8472 267 699945 52 rs1620583 124 2499740 196 707542 268 2206927 53 2596429 125 2495975 197 831477 269 952884 54 2507977 126 902197 198 2567280 270 2216464 SNP SNP SNP SNP N Identifiant N Identifiant N Identifiant N Identifiant 55 2516446 127 rs733457 199 2734977 271 1421372 56 2523675 128 rs2029461 200 445117 272 1862008 57 rs1065076 129 1776888 201 1565356 273 1410820 58 2857605 130 1759627 202 2252937 274 1410825 59 239157 131 rs206942 203 2596464 275 ucla34k~810022 60 2736176 132 rs206930 204 2442750 276 220669 61 rs805303 133 rs206919 205 1041523 277 220711 62 rs805282 134 2395560 206 1041524 278 2021916 63 rs805293 135 rs205284 207 693955 279 1932033 64 rs707939 136 2744971 208 483536 280 1226490 65 rs743399 137 2814986 209 ucla34k~654528 281 2171937 66 rs733539 138 rs2064253 210 2396240 282 819511 67 rs494620 139 2814951 211 2221224 283 937054 68 rs644045 140 rs912716 212 1331293 284 926774 69 ucla34k~328681 141 rs1555773 213 545455 285 1986278 70 1265899 142 2395607 214 911983 286 2207224 71 rs1150755 143 2296362 215 2025230 287 2281458 72 204999 144 rs1051115 216 1322651 288 993612 RégionB : SNP SNP SNP SNP N Identifiant N Identifiant N Identifiant N Identifiant 1 2096071 44 2987903 87 787469 130 2989736 2 2282394 45 2314027 88 rs302919 131 2989728 3 2805103 46 1544012 89 913705 132 3012797 4 1331336 47 1997242 90 932886 133 1038193 5 1533967 48 928677 91 429269 134 2279265 6 2282179 49 928678 92 2526008 135 964138 7 2011978 50 2315073 93 2072058 136 515078 8 955910 51 933093 94 rs739441 137 484397 9 1147360 52 2315076 95 2905078 138 518630 10 rs940373 53 2315078 96 64967 139 752835 11 2498905 54 981759 97 2905179 140 1778993 12 2542248 55 2483469 98 rs649168 141 1891996 13 1220653 56 2478858 99 645841 142 1106256 14 1867099 57 2966373 100 rs644234 143 2382867 15 ucla34k~454177 58 540621 101 532861 144 2065385 16 2241271 59 2994056 102 59071 145 872667 17 1017509 60 2275500 103 1179040 146 914400 18 rs1182 61 10K-56700 104 1887519 147 ucla34k 923462 SNP SNP SNP SNP N Identifiant N Identifiant N Identifiant N Identifiant 19 rs732074 62 rs943851 105 1179001 148 1412512 20 rs1125962 63 2282006 106 ucla34k~576465 149 rs968569 21 ucla34k~598296 64 1887786 107 954052 150 210086 22 1322671 65 2076 108 2492057 151 783770 23 1570381 66 928013 109 2506715 152 872006 24 rs676492 67 869381 110 2506696 153 1537414 25 2286792 68 3012757 111 1079783 154 574840 26 53558 69 2987378 112 rs77905 155 1001523 27 1860641 70 3012717 113 129891 156 755722 28 885345 71 1331631 114 2027963 157 1318383 29 rs1043368 72 1412075 115 628936 158 730399 30 1557126 73 1331625 116 rs602990 159 1009473 31 947507 74 2149171 117 2428091 160 47713 32 914977 75 ucla34k~694625 118 2428123 161 2297690 33 2210623 76 2296868 119 2519770 162 2139881 34 1475731 77 rs1185193 120 2428083 163 1335099 35 928518 78 10K-52978 121 2789861 164 55096 36 1864709 79 563521 122 414848 165 2501566 37 944605 80 507998 123 1536474 166 2501559 38 2304812 81 2362369 124 943435 167 2183138 39 1866974 82 577416 125 943429 168 1054864 40 2269337 83 944812 126 2182640 169 2275781 41 2583839 84 rs1470190 127 ucla34k~177347 170 1891629 42 2791743 85 2247393 128 16832 171 1099298 43 2855181 86 418620 129 ucla34k 642641 5- Génotypage sur les ADN assemblés. Pour les 459 SNPs retenus lors de l'étape 4, l'étape suivante a été de déterminer leur allélotype, c'est-à-dire la fréquence de chacun des allèles, et ce pour les 4 groupes d'ADN assemblés (poolés) selon la sévérité et la précocité du phénotype (voir la définition des 4 groupes à l'étape 3 et figure 14). La fréquence allélique des deux allèles a été déterminée pour chacun des SNP dans les 4 groupes. La signification statistique des écarts de fréquences alléliques entre les groupes AI et BI ou AII et BII est estimée par la valeur p représentant la significativité. Plus la valeur p est faible, plus l'écart est statistiquement significatif. Les expériences ont été reproduites 3 fois (3 PCR), chacune des trois PCR étant ensuite testée 5 fois sur le MALDI-TOF afin d'obtenir une valeur moyenne fiable. Les figures 15et 16 illustrent les résultats obtenus sur les régions A et B respectivement pour chaque SNP (numéroté de 1 à 288 le long de la région A et de 1 à 171 le long de la région B). L'ordonnée représente 1/p, mais les valeurs supérieures à 500 (soit p Le tableau 17 résume les résultats obtenus : Chromosome 6 AI-BI ET AII-BII AI-BI AII-BII 11 20 10 Chromosome 9 AI-BI ET AII-BII AI-BI AII-BII 2 9 22 Tableau 17 : sur les pools, nombre de SNPs positifs (total 74) Ces résultats mettent en évidence l'existence de clusters, c'est-à-dire au moins trois SNPs consécutifs (donc physiquement proches les uns des autres dans le génome humain) qui ont tous une significativité p inférieure à 0,05 (appelés SNPs positifs ). Certains de ces clusters sont illustrés sur les figures 15 et 16. Le tableau 18 récapitule les différentes particularités dans la répartition des SNPs dans les régions A et B. Chromosome 6 Clusters (3 SNPs consécutifs positifs ou plus) 4 Paires (2 SNPs consécutifs positifs) 5 'Double spots' (2 SNPs positifs séparés par un SNP négatif) 2 Chromosome 9 Clusters (3 SNPs consécutifs positifs ou plus) 2 Paires (2 SNPs consécutifs positifs) 4 'Double spots' (2 SNPs positifs séparés par un SNP négatif) 2 Tableau 18 : de la répartition des SNPs positifs dans les régions A e B. Les différents gènes des régions A et B qui sont mis en évidence par des SNPs positifs répartis en clusters, isolés ou répartis en double 'spots' constituent une première série de gènes candidats, y compris les gènes prédits. Leur liste est la suivante: Région A : RNF9, TRIM15, TRIM26, RNF23, FLJ22638, DDR1, HLA-B, HLA-DMB, HLA-DMA, COL11A2, SACM2L, RPS18, B3GALT4, HKE2 , RAB2L, TAPBF, ZNF297, DAXX, MAPK14, DOM3Z, MICA, LOC51323, TNFRSF21, MICA, HSPA1B, TNXB, CYP21A2, NOTCH4, PBX2, HLA-DRA, PHF1, ITPR3, MGC14833, BAK1, IHPK3, GRM4, TCP11, TEAD3 Région B : DDX31, GTF3C4, C90RF9, TSC1, ABL1, LOC57109, FREQ, ADAMTS13, LAMC3, SURF5, SURF6, FCN2, FCN1, OLFM1, VAV2, ABO, CELL, SARDH. Une analyse plus fine a été réalisée qui a permis d'élaborer une nouvelle liste de gènes chevauchés par un SNP positif, grâce à ENSEMBL (ENSEMBL v.8.30a.1 17 sep 2002). Cette liste comprend les gènes chevauchés (codants, UnTranslated Region UTR, et intronique) par un SNP positif, à l'exclusion des gènes qui sont proches d'un SNP positif situé dans une région régulatrice. Codante : chromosome 6 : TRIM40, C60RF29, NOTCH4 UTR : chromosome 6 : Q9UBA7 Intronique : Chromosome 6 : BRD2, GRM4, TEAD3, MAPK14 Chromosome 9 : Q96RU3,ABL1, LAMC3, Q96MA6, Q9NXK9, Q9GZR2, VAV2, COL5A1, KCNT1, Q8WX41 Une nouvelle analyse pour les gènes prédits, grâce à ENSEMBL, a donné les résultats suivants : Chromosome 6 : ENST00000259854 ENST00000259855 ENST00000259941 ENST00000259940 ENST00000259930 ENST00000274855 ENST00000259847 ENST00000293587 ENST00000299124 ENST00000259945 ENST00000259862 ENST00000259876 ENST00000259875 ENST00000259895 ENST00000293682 ENST00000229412 ENST00000229725 ENST00000229729 ENST00000229825 ENST00000244501 ENST00000293728 ENST00000244371 ENST00000293739 ENST00000230240 ENST00000211372 ENST00000244475 ENST00000266008 ENST00000230251 ENST00000244369 ENST00000299851 ENST00000230255 ENST00000229795 ENST00000229794 ENST00000296861 ENST00000274795 ENST00000293645 ENST00000293707 ENST00000229780 ENST00000299791 ENST00000293720 ENST00000244411 ENST00000266007 ENST00000229422 Chromosome 9 : ENST00000298489 ENST00000266097 ENST00000263612 ENST00000245590 ENST00000298545 ENST00000298546 ENST00000298552 ENST00000298554 ENST00000298555 ENST00000277434 ENST00000277433 ENST00000298632 ENST00000291687 ENST00000298656 ENST00000298658 ENST00000298660 ENST00000277355 ENST00000298678 ENST00000298676 ENST00000298656 ENST00000298658 ENST00000298660 ENST00000277355 ENST00000298678 ENST00000298676 ENST00000298682 ENST00000298683 ENST00000291744 ENST00000291741 ENST00000223427 ENST00000198253 ENST00000277527 ENST00000263 604 ENST00000266109 ENST00000298467 ENST00000266100 ENST00000277422 ENST00000263609 Les tableaux suivants répertorient les gènes prédits des régions A et B dans les clusters, les doubles spots (DS) et les SNP positifs individuels, à partir de la version NCBI Build 28 (Déc. 2001). CDS indique la séquence codante et tx le transcrit. REGION A SNP# NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS 5 à6 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000259854 chr6 39694455 39909459 39694455 39909459 + 7 ENST00000259855 chr6 39730113 39909459 39730113 39909459 + 7 13 à 15 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000259941 chr6 40054160 40061326 40052414 40061402- 8 ENST00000259940 chr6 40054447 40061281 40053956 40061402- 5 ENST00000259930 chr6 40064144 40072806 40063675 40073156 + 7 ENST00000274855 chr6 40064144 40073064 40064144 40073064 + 2 13 à 19 (cluster grouping) NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000259941 chr6 40054160 40061326 40052414 40061402- 8 ENST00000259940 chr6 40054447 40061281 40053956 40061402- 5 ENST00000259930 chr6 40064144 40072806 40063675 40073156 + 7 ENST00000274855 chr6 40064144 40073064 40064144 40073064 + 2 ENST00000259847 chr6 40086320 40099537 40085023 40105196- 9 ENST00000293587 chr6 40160063 40162772 40160063 40162772 + 6 13 à 21 (cluster grouping) Nb FYONS NOM grouping) chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000259941 chr6 40054160 40061326 40052414 40061402- 8 ENST00000259940 chr6 40054447 40061281 40053956 40061402- 5 ENST00000259930 chr6 40064144 40072806 40063675 40073156 + 7 ENST00000274855 chr6 40064144 40073064 40064144 40073064 + 2 ENST00000259847 chr6 40086320 40099537 40085023 40105196- 9 ENST00000293587 chr6 40160063 40162772 40160063 40162772 + 6 ENST00000299124 chr6 40229717 40242662 40228052 40244119 + 8 ENST00000259945 chr6 40229717 40242662 40228052 40244119 + 9 ENST00000259862 chr6 40245577 40247213 40245564 40247263 + 5 18 à 21 DS NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000299124 chr6 40229717 40242662 40228052 40244119 + 8 ENST00000259945 chr6 40229717 40242662 40228052 40244119 + 9 ENST00000259862 chr6 40245577 40247213 40245564 40247263 + 5 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000259876 chr6 40789238 40799804 40784592 40800667 + 20 ENST00000259875 chr6 40789238 40799804 40784592 40800667 + 19 ENST00000259895 chr6 40809542 40814486 40808733 40814609 + 14 66 à 67 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000293682 chr6 41735883 41738214 41733465 41738312 + 4 ENST00000229412 chr6 41733505 41735914 41733465 41738312 + 4 ENST00000229725 chr6 41758412 41761467 41757893 41761597- 6 ENST00000229729 chr6 41762320 41777667 41762320 41777667- 21 95 à 96 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000229825 chr6 42776521 42781987 42775815 42782220- 6 ENST00000244501 chr6 42790440 42794203 42789785 42794258- 5 ENST00000293728 chr6 42790440 42793704 42790440 42793704- 4 ENST00000244371 chr6 42814079 42821890 42809841 42822479 + 13 103 106 NOM DS chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000293739 chr6 43091805 43112637 43091802 43112637- 20 ENST00000230240 chr6 43091805 43112637 43091802 43112637- 18 ENST00000211372 chr6 43113589 43117425 43113036 43117466 + 6 ENST00000244475 chr6 43118381 43119515 43118381 43119515 + 1 ENST00000266008 chr6 43120240 43130132 43120066 43130176- 15 ENST00000230251 chr6 43130818 43131804 43130818 43131804 + 4 ENST00000244369 chr6 43133066 43139572 43132620 43139923- 18 ENST00000299851 chr6 43136980 43138945 43136980 43138945- 6 ENST00000230255 chr6 43144915 43155002 43142556 43155173- 8 172 173 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000229795 chr6 45869083 45949370 45868721 45951684 + 12 ENST00000229794 chr6 45869083 45949370 45868721 45951684 + 12 285 à 286 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000296861 chr6 50493533 50493905 50493248 50548202- 5 ENST00000274795 chr6 50494484 50571228 50494205 50571622- 6 SNP + individuels 10 pas de gènes 52 pas de gènes 55 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000293645 chr6 41309005 41405874 41309005 41405874 + 3 71 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000293707 chr6 41935275 41963926 41935275 41963926- 15 74 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000229780 chr6 42061138 42089652 42061115 42089727- 31 83 pas de gènes 87 pas de gènes 89 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000299791 chr6 42501668 42604749 42501668 42604749- 5 ENST00000293720 chr6 42501668 42658154 42501668 42658154- 4 99 pas de gènes 110 pas de gènes 115 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000244411 chr6 43462531 43536706 43462495 43537491 + 58 126 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000266007 chr6 43863752 43974425 43862779 43974595- 10 148 pas de gènes 157 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000229422 chr6 45315972 45327588 45314555 45337961- 12 178 pas de gènes 199 pas de gènes 201 pas de gènes 215 pas de gènes 226 pas de gènes REGION B SNP# NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS 47 à 49 DS NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298489 chr9 125457741 125470257 125373136 125470567 + 28 ENST00000266097 chr9 125373234 125470257 125373136 125470567 + 28 86 à 92 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000263612 chr9 127045062 127120443 127044482 127120595- 20 ENST00000245590 chr9 127120792 127139136 127120534 127139622 + 5 ENST00000298545 chr9 127175884 127328449 127175884 127328449- 13 97 à 99 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298555 chr9 127469679 127471065 127469615 127471372 + 1 ENST00000277434 chr9 127501047 127508171 127501047 127508171 + 8 ENST00000277433 chr9 127481205 127508171 127480906 127508695 + 11 86 à 99 DS chr9:127094511-127505542 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000263612 chr9 127045062 127120443 127044482 127120595- 20 ENST00000245590 chr9 127120792 127139136 127120534 127139622 + 5 ENST00000298545 chr9 127175884 127328449 127175884 127328449- 13 ENST00000298546 chr9 127334141 127338631 127328556 127340224 + 4 ENST00000298552 chr9 127346431 127379066 127341543 127394815- 23 ENST00000298554 chr9 127436872 127441241 127436872 127441244 + 6 ENST00000298555 chr9 127469679 127471065 127469615 127471372 + 1 ENST00000277434 chr9 127501047 127508171 127501047 127508171 + 8 ENST00000277433 chr9 127481205 127508171 127480906 127508695 + 11 118 à 120 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298632 chr9 128877580 128878579 128877580 128878579- 1 ENST00000291687 chr9 128750384 128978689 128750384 128978689- 27 128 à 129 NOM chr9:129656527-129827634 cdsDébut cdsfin txDébut txfin Brin NBEXONS NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298656 chr9 129757553 129770881 129757553 129770881- 16 ENST00000298658 chr9 129757607 129781523 129757607 129781523- 13 ENST00000298660 chr9 129757553 129786638 129757553 129786638- 26 ENST00000277355 chr9 129607564 129789067 129607564 129789067 + 29 ENST00000298678 chr9 129811215 129812613 129811213 129812613 + 2 ENST00000298676 chr9 129814180 129826506 129607438 129826534 + 37 133 à 134 chr9:129947144-129977399 0 137 à 138 chr9:130035429-130045373 0 128 à 134 DS chr9:129656527-129977399 cdsDébut cdsfin txDébut txfin Brin NBEXONS NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298656 chr9 129757553 129770881 129757553 129770881- 16 ENST00000298658 chr9 129757607 129781523 129757607 129781523- 13 ENST00000298660 chr9 129757553 129786638 129757553 129786638- 26 ENST00000277355 chr9 129607564 129789067 129607564 129789067 + 29 ENST00000298678 chr9 129811215 129812613 129811213 129812613 + 2 ENST00000298676 chr9 129814180 129826506 129607438 129826534 + 37 ENST00000298682 chr9 129864608 129868564 129864598 129870351 + 5 ENST00000298683 chr9 129864608 129869270 129864598 129871307 + 7 ENST00000291744 chr9 129864608 129871199 129864598 129871307 + 8 ENST00000291741 chr9 129864608 129871199 129864598 129871307 + 7 ENST00000223427 chr9 129893584 129901655 129893369 129901747- 9 ENST00000198253 chr9 129896270 129901655 129893369 129901747- 8 155 à 156 chr9:130714327-130728681 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000277527 chr9 130609471 130715656 130609471 130715656- 4 ENST00000263604 chr9 130691065 130775279 130691064 130775281 + 29 SNP + individuels 6 pas de gènes 17 pas de gènes 24 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000266109 chr9 124213577 124360885 124213576 124360901- 15 27 pas de gènes 44 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000298467 chr9 125063030 125234391 125063030 125234391 + 11 ENST00000266100 chr9 125184157 125234391 125183776 125236384 + 11 57 pas de gènes 100 pas de gènes 104 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000277422 chr9 128045772 128056657 128044878 128056857- 8 108 pas de gènes 125 NOM chrom cdsDébut cdsFin txDébut txFin Brin Nb EXONS ENST00000263609 chr9 129380168 129507477 129380168 129507477 + 9 141 pas de gènes 6- Sélection des SNPs pour le génotypage sur les ADN individuels. Parmi les 459 SNPs utilisés pour le génotypage sur les ADN assemblés, 76 ont été retenus pour le génotypage des ADN individuels. Les SNPs retenus montrent en effet un écart statistiquement significatif lors du génotypage sur les pools, c'est-à-dire p La liste des SNPs ainsi choisis et la comparaison A-B sont données dans les figures 17 (région A) et 18 (région B). Le tableau 19 résume les résultats obtenus. Chromosome 6 AI-BI ET AII-BII AI-BI AII-BII AI-BII 10 30 20 13 Chromosome 9 AI-BI ET AII-BII AI-BI AII-BII AI-BII 3 11 25 11 Tableau 19 : des SNPs positifs (total 76) suite aux résultats de génotypage sur les pools. *Le choix des 76 SNPs pour le génotypage individuel s'est concentré sur les SNPs présents dans les clusters, ceux formant des paires (2SNPs consécutifs positifs) et ceux formant des 'double spots' (2 SNPs positifs séparés par un SNP négatif). Les figures 19 et 20 illustrent la répartition des 76SNPs choisis. En effet, il a été observé que l'estimation des fréquences alléliques sur des pools (et non sur des individus) peut conduire à des faux 'positifs' et que cette tendance est majorée lorsque les pools contiennent moins de 200 ADN. De ce fait, les SNPs positifs isolés ont été écartés ainsi que ceux ayant une discordance dans les contrôles (BI et BII). Les 76 SNPs ont été analysés individuellement sur tous les ADN disponibles (187 individus avec le phénotype CP et 186 individus contrôles sans phénotype CP). Ce génotypage individuel permet de calculer précisément la fréquence des allèles et des génotypes observés dans les différents groupes. L'ensemble de ces données permet également de comparer la distribution des haplotypes observés au niveau des SNPs positifs organisés en 'clusters'. Par haplotype, on entend la combinaison d'allèles tendant à être transmis ensemble. L'analyse intégrée de l'ensemble de ces données permet de déterminer les SNPs ou des groupes de SNPs qui montrent une association avec le trait CP, c'est-à-dire un allèle ou un ensemble d' allèles qui, dans une population, sont transmis plus fréquemment avec ce trait. 7- Etude du déséquilibre de liaison. Le déséquilibre de liaison (LD, Linkage Desequilibrium) a été analysé par le programme GenePop, en l'absence de données sur la phase des haplotypes sur les chromosomes analysés. Le déséquilibre de liaison est une situation où 2 gènes (allèles) ségrègent ensemble à une fréquence plus haute que la fréquence prédite par le produit de leurs fréquences individuelles. Cela signifie que les deux gènes ne sont pas indépendants puisqu'ils ségrègent ensemble plus fréquemment que prévu par les statistiques, il y a donc un déficit d'indépendance entre des allèles situés proche l'un de l'autre sur un même chromosome. Cette analyse de déséquilibre de liaison a permis de définir des blocs d'ADN qui sont matérialisés par plusieurs marqueurs qui ont tendance à se transmettre plus souvent ensemble que ce qui est prévu par les lois statistiques. Cette situation est produite par une absence ou un déficit de recombinaison au sein de ce bloc. La taille des régions présentant un déséquilibre de liaison est variable selon les régions chromosomiques, elle peut varier entre lOkb et 200kb. Les résultats sont présentés dans les figures 21 et 22. 8- Comparaison des fréquences alléliques/génotypiques pour chaque SNP. Cette comparaison des fréquences alléliques/génotypiques a été réalisée pour chaque SNP dans les groupes canitie précoce (1 à 5 et p) et dans les groupes de contrôles. Les résultats obtenus sont reproduits dans les tableaux suivants et représentés dans les figures 23 (région A) et 24 (région B). La colonne con-con indique la comparaison entre les différents groupes d'individus contrôles. La colonne aff indique les comparaisons pour chaque groupe d' affectés, contre tous les autres groupes d'affectés ou de contrôle. Chromosome 6, région A Chromosome 9, région B SNP Con-con aff counts SNP Con-con aff counts 5 0 2 2 6 0 5 5 6 5 17 22 24 2 0 2 10 0 7 7 27 0 21 21 14 2 2 4 44 0 2 2 15 2 2 4 49 0 4 4 19 3 11 14 57 3 2 5 21 6 16 22 86 2 4 6 36 0 3 3 88 0 7 7 42 1 2 3 90 0 6 6 43 3 8 11 91 0 1 1 52 1 8 9 92 0 5 5 55 0 7 7 97 2 3 5 66 1 7 8 99 0 6 6 67 7 12 19 100 0 4 4 71 1 2 3 104 0 1 1 83 0 4 4 118 0 4 4 87 0 5 5 120 0 6 6 89 0 9 9 125 0 2 2 103 2 3 5 128 0 2 2 105 0 7 7 129 0 3 3 110 1 17 18 131 2 5 7 115 2 5 7 133 4 4 8 126 0 11 11 134 2 6 8 148 4 15 19 137 0 10 10 172 0 1 1 138 0 1 1 173 0 6 6 141 0 3 3 178 0 5 5 155 0 5 5 199 6 6 12 201 8 8 16 226 6 10 16 285 0 2 2 286 4 6 10 287 0 4 4 9- Conclusions. Les principales conclusions qui peuvent être tirées des résultats sont les suivantes : Tout d'abord, il y a une grande similitude entre les observations faites sur l'analyse des pools et les génotypages individuels. Les grands clusters sont confirmés. Le chromosome 9 révèle un intervalle, en déséquilibre de liaison (cluster majeur) qui est fortement associé au trait canitie précoce (SNP 418620 à SNP 2526008, position 126'544'533 nt à position 126'745'296 nt, soit une taille de 201 kb). Ce cluster comprend les gènes DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. Les gènes ou gènes prédits identifiés dans les intervalles associés à un haplotype positif ou un cluster de SNPs positifs sont les suivants : Région A Haplotype 5-6 HLAG Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 39733287NT 007592.445 Début (position sur chrom.): 39750711 Fin (position sur chrom.): 39778231 NT 007592.446 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 39809968Haplotypes 42-43 NT 007592.506 Début (position sur chrom.) : 40890755Fin (position sur chrom.) : 40945799NT~007592.507) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 40968983NT~007592.508) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 41013059Haplotypes 66-67 HSPA1B Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : G8 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 41738312NEU1 neuraminidase precursor Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : NG22 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 41777684BAT8 ankyrin repeat-containing protein ; Mouse Ortholog: Bat8 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 41791599Haplotypes 95-96 HLA-DMB Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 27223420HLA-DMA Début (position sur chrom.): 27231061 Fin (position sur chrom.): 27235519 BRD2 Début (position sur chrom.): 27251103 Fin (position sur chrom.) : 27263747Haplotvpes 89 (87) HLA-DQA1 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : HLA-DQA2 Début (position sur chrom.): 42582711 Fin (position sur chrom.) : 42587664NT~007592.588) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.): 42505711 Haplotypes 126 GRM4 glutamate receptor, metabotropic 4 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 43974595Haplotvpes 21 (18-21) RNF23 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : hypothetical protein FLJ22638 Début (position sur chrom.): 40245566 Fin (position sur chrom.) : or (NT~007592.459) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 40369534NT~007592.457) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 40218336Région B Haplotype 27 FREQ PubMed on Product : frequeninhomolog/ Mouse Ortholog : Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 124554366NT 030046.18 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 124489558NT~030046.17 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 124452860Haplotype 97-100 GTF3C5 PubMed on Product: general transcription factor IIIC, polypeptide 5 Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : CEL PubMed on Product : ester lipase (bile salt-stimulated) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : CELL PubMed on Product : ester lipase-like (bile salt-stimulated) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : FS PubMed on Product : synthetase Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : ABO blood group (transferase A, alpha) Début (position sur chrom.) : Fin (position sur chrom.) : 127924298Haplotvpe 86-92 BARHL1 DDX31 GTF3C4 Q96MA6 (Adenylate cyclase) EXEMPLE 3 Exemples de compositions - lotion capillaire fragment d'ADN issu de l'un des gènes de l'invention appartenant à la zone chromosomique comprise entre les marqueurs D6S1629 et D6S257 0,5 g Propylène glycol 20 g Ethanol 95 30 g Eau qsp 100 g Cette lotion est appliquée quotidiennement sur les zones à traiter et de préférence sur l'ensemble du cuir chevelu pendant au moins 10 jours et préférentiellement 1 à 2 mois. On constate alors une diminution de l'apparition des cheveux blancs ou gris et une repigmentation des cheveux gris. - shampooing traitant fragment d'ADN issu de l'un des gènes de l'invention appartenant à la zone chromosomique comprise entre le marqueur D9S290 et le télomère du bras long 1,5 g Polyglycéryl 3-hydroxylarylether 26 g Hydroxy propyl cellulose vendue sous la dénomination de Klucell G par la société Hercules 2 g Conservateurs qps Ethanol 95 50 g Eau qsp 100 g Ce shampooing est utilisé à chaque lavage avec un temps de pose d'environ d'une minute. Un usage prolongé, de l'ordre de deux mois, conduit à la repigmentation progressive des cheveux gris. Ce shampooing peut également être utilisé à titre préventif afin de retardé le blanchissement des cheveux. - Gel traitant fragment d'ADN issu de l'un des gènes de l'invention appartenant à la zone chromosomique comprise entre les marqueurs D6S 1629 et D6S257 0,75 g Huiles essentielles d'Eucalyptus 1 g Econozole 0,2 g Lauryl polyglyceryl 6 cetearyl glycoether 1,9 g Conservateurs qs Carbopol 934P vendu par la société BF Goodrich Corporation 0,3 g Agent de neutralisation qs pH 7 Eau qsp 100 g Ce gel est appliqué sur les zones à traiter deux fois par jour (matin et soir) avec un massage terminal. Après trois mois d'application, on observe une repigmentation des poils ou cheveux de la zone traitée. Références bibliographiques # E. Lander and L. Kruglyak. Genetic dissection of complex traits : for interpreting and reporting linkage results. Nat.Genet. 11 (3) :241-247, 1995. Revendications 1. Utilisation d'au moins un fragment polynucléotidique comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, à des fins cosmétiques, dans le domaine de la pigmentation, ledit fragment ayant une longueur comprise entre 30 et 5000 nucléotides. 2. Utilisation d'au moins un fragment polynucléotidique comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, pour la fabrication d'un médicament pour une utilisation thérapeutique dans le domaine de la pigmentation, ledit fragment ayant une longueur comprise entre 30 et 5000 nucléotides. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit fragment a une longueur comprise entre 50 et 3000 nucléotides. 4. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite pigmentation est celle des phanères. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que lesdits phanères sont les cheveux. 6. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle concerne la prévention ou le traitement de la canitie. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite canitie est une canitie précoce. 8. Utilisation d'un fragment polynucléotidique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit fragment est associé à une sonde fluorescente, radioactive ou enzymatique. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la séquence correspond à tout ou partie du gène DDX31ou du gène BARHL1. 11. Procédé pour le diagnostic d'une prédisposition à la canitie précoce chez un individu, comprenant les étapes suivantes : i) sélection d'un marqueur appartenant à un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, ii) détermination des allèles du marqueur choisi présents dans un échantillon de matériel génétique dudit individu. 12. Procédé selon la revendication 11comprenant l'étape supplémentaire iii) comparaison de la forme allélique du marqueur à celle d'autres individus pour établir le diagnostic. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que les autres individus sont des membres de la même famille que celle de l'individu à diagnostiquer. 14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que le marqueur est choisi parmi les gènes BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que le marqueur est choisi parmi les gènes DDX31 et BARHL1. 16. Utilisation d'au moins un des marqueurs choisis parmi les SNP 418620, rs302919,913705, 931886,429269 et 2526008 pour la détermination des gènes impliqués dans la pigmentation de la peau ou des phanères. 17. Utilisation à des fins cosmétiques, dans le domaine de la pigmentation, d'une combinaison d'au moins deux fragments polynucléotidiques comprenant chacun au moins 18nucléotides successifs dont la séquence est choisie parmi : # une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT 030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et # une séquence correspondant à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT 007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT 007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, lesdits fragments ayant une longueur comprise entre 30 et 5000 nucléotides. 18. Utilisation d'une combinaison d'au moins deux fragments polynucléotidiques choisis parmi: # un fragment comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et # un fragment comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, pour la fabrication d'un médicament pour une utilisation thérapeutique dans le domaine de la pigmentation, lesdits fragments ayant une longueur comprise entre 30 et 5000 nucléotides. 19. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce qu'au moins un fragment correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. 20. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce qu'au moins un fragment correspond à tout ou partie du gène DDX31 ou du gène BARHL1. 21. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce qu'au moins un fragment correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT 007592.588. 22. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce qu'au moins un fragment correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 choisi parmi les gènes NT~007592.506, NT~007592.507 et NT~007592.508. 23. Procédé pour le diagnostic d'une prédisposition à la canitie précoce chez un individu, comprenant les étapes suivantes : i) sélection d'une combinaison d'au moins deux marqueurs choisis parmi # les marqueurs appartenant à un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT~030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et . les marqueurs appartenant à un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA- DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, ii) détermination des allèles des marqueurs choisis présents dans un échantillon de matériel génétique dudit individu. 24. Procédé selon la revendication 23 comprenant l'étape supplémentaire iii) comparaison de la forme allélique du marqueur à celle d'autres individus pour établir le diagnostic. 25. Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que les autres individus sont des membres de la même famille que celle de l'individu à diagnostiquer. 26. Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé en ce qu'au moins un marqueur est choisi parmi les gènes BARHL1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6. 27. Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé en ce qu'au moins un marqueur est choisi parmi les gènes DDX31 et BARHL1. 28. Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé en ce qu'au moins un marqueur est choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2 et NT~007592.588. 29. Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé en ce qu'au moins un marqueur est choisi parmi les gènes NT~007592.506, NT 007592.507 et NT 007592.508. 30. Kit comprenant une combinaison d'au moins deux fragments polynucléotidiques choisis parmi ceux comprenant au moins 18nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 9 humain choisi parmi les gènes FREQ, NT~030046.18, NT 030046.17, GTF3C5, CEL, CELL, FS, ABO, BARLH1, DDX31, GTF3C4 et Q96MA6, et ceux comprenant au moins 18 nucléotides consécutifs dont la séquence correspond à tout ou partie d'un gène du chromosome 6 humain choisi parmi les gènes HLAG, NT~007592.445, NT~007592.446, NT~007592.506, NT~007592.507, NT~007592.508, HSPA1B, G8, NEU1, NG22, BAT8, HLA-DMB, HLA-DMA, BRD2, HLA-DQA1, HLA-DQA2, NT~007592.588, GRM4, RNF23, FLJ22638, NT~007592.459 et NT~007592.457, lesdits fragments ayant une longueur comprise entre 30 et 5000 nucléotides.