Brevet FR2859114A1 — publié le 20050304

La présente invention a pour objets un dispositif de filtration, utile notamment dans le traitement extracorporel d'un fluide tel que le sang ou le plasma, une membrane semi-perméable notamment constituée par une membrane plane ou un faisceau de fibres creuses conformés à partir d'un élément unitaire constitué par un film plan ou une fibre creuse, respectivement, ledit élément unitaire ainsi que les procédés de fabrication de ces objets. io ART ANTERIEUR Des dispositifs de filtration, pour le traitement du sang ou du plasma par circulation extracorporelle sont utilisés dans diverses applications médicales ou paramédicales telles que le traitement de l'insuffisance rénale par dialyse, ultrafiltration, hémofiltration ou hémodiafiltration, plasmaphérèse et aphérèse à visée thérapeutique et non thérapeutique, oxygénation du sang, immunoépuration etc EXPOSE D'UN PREMIER PROBLEME Chez des patients insuffisants rénaux traités par exemple par hémodialyse, ultrafiltration, hémofiltration ou hémodiafiltration au moyen d'un échangeur à membrane, on observe des réactions indésirables dites anaphylactoïdes. L'existence de telles réactions peut avoir des conséquences très graves allant jusqu'au décès des patients. En général, ces réactions se manifestent en quelques minutes après le début du traitement par différents symptômes, parmi lesquels la sensation de chaleur généralisée, l'engourdissement des doigts, des lèvres ou de la langue, le halètement, la nausée, l'cedème laryngé... Les réactions anaphylactoïdes ont notamment ainsi été observées lors de l'utilisation de dispositifs médicaux du type échangeurs à membrane, equipés de membranes constituées de matériaux de différentes compositions chimiques, que ce soit lors d'une utilisation unique ou après usages multiples. Comme exemple d'échangeurs dont une première utilisation s'est accompagnée d'une réaction anaphylactoïde indésirable, on peut citer les dialyseurs ayant une membrane de polyméthylméthacrylate et de polyacrylonitrile. io Des réactions anaphylactoïdes associées à des réutilisations de dialyseurs à membrane d'acétate de cellulose et de polysulfone ont été également largement documentées (se reporter à D.A.P. et al., anaphylactoïd reactions associated with the reuse of hollow fibers hemodialysers and ACE inhibitors in Kidney International 42, 1232-1237 (1992)). Ces réactions anaphylactoïdes sont imputées à une concentration excessive, dans le sang ou le plasma, d'une substance peptidique, la bradykinine. Une explication qui a été proposée à la génération de cette bradykinine va être rappelée brièvement: le sang de patients traités par circulation extracorporelle entrant en contact avec la surface chargée négativement des membranes de dispositifs de filtration, est le siège d'un phénomène biologique appelé activation de la phase de contact . Cette activation due à la densité de charges négatives présentes à la surface desdites membranes a pour conséquence la production de substances actives telles que la kallicréine et le facteur Xlla, à partir de substances inactives telles que la prékallicréine et le facteur XII, la kallicréine ayant un effet catalytique sur la production du facteur Xlla et inversement. Or la bradykinine résulte de la transformation opérée par la kallicréine qui a lieu lors de l'activation de la phase de contactd'une protéine du plasma, le kininogène de haut poids moléculaire. Des complications peuvent survenir lorsque l'activation de la phase contact se produit simultanément à la présence dans le sang de facteurs perturbateurs tels que par exemple: É médicament(s) destiné(s) à combattre l'hypertension artérielle par inhibition du mécanisme naturel de la vasoconstriction, génériquement désignés sous le vocable d'inhibiteurs d'enzyme de conversion ou IEC; ces IEC sont également utilisés pour d'autres applications thérapeutiques, notamment pour traiter io certaines formes d'insuffisance cardiaque; or les IEC ont également pour effet d'empêcher la dégradation de la bradykinine; É sang dilué -il s'agit de la dilution du sang entrant dans le dispositif tel qu'un dialyseur rempli de solution saline-15 et/ou un pH du sang inférieur à 7,4 -l'abaissement du pH ayant pour effet d'amplifier la réaction d'activation de la phase contact. EXPOSE D'UN SECOND PROBLEME Dans le cas de dispositifs de filtration tels que dialyseurs par exemple, on constate un phénomène dit de croisement des pressions . En effet dans la majeure partie du filtre, les pressions sont telles qu'il se produit une filtration des molécules contenues dans le sang vers le liquide de dialyse. II reste que dans une zone déterminée du filtre, les pressions sont telles qu'on observe une rétro-filtration, à savoir que certaines molécules peuvent passer du liquide de dialyse vers le sang. En conséquence, si dans le cas de dispositifs de filtration tels que des dialyseurs à bas ou moyen flux, la qualité du dialysat utilisé est généralement peu critique du fait de la faible porosité de le membrane, la situation est différente avec des unités de filtration à flux élevé ; tel peut être le cas des hémodiafiltres modernes à haute perméabilité où le risque de rétro-filtration y est plus important. En cas de rétro-filtration avérée, si le liquide de dialyse est de mauvaise qualité bactériologique, par exemple, il se produit un 5 passage d'endotoxines ou fragments d'endotoxines du liquide de dialyse vers le sang. Un risque réel de réaction inflammatoire est donc à craindre chez le patient traité. SOLUTION ANTERIEURE CONNUE POUR LE PREMIER 10 PROBLEME Le document EP 0. 925.826, au nom du Demandeur, enseigne un dispositif de filtration pour traitement extracorporel du sang d'un patient comprenant une membrane semi-perméable à base de polyacrylonitrile chargé négativement, ladite membrane ayant pour caractéristique de présenter une capacité ionique globale limitée en surface et étant traitée dans la masse ou en surface de la membrane respectivement avec un polymère neutre ou un polymère cationique. Ainsi selon ce document, une telle membrane ayant de la sorte une capacité ionique globale contrôlée peut ne pas conduire à une activation de phase contact dans des conditions normales d'utilisation si on réalise une neutralisation des charges négatives, en particulier, à sa surface - qui seraient susceptibles d'entrer en jeu dans l'activation de la phase contact- par combinaison dudit polymère cationique à ladite membrane. Dans le dispositif enseigné dans ce document, seule la face de la membrane directement concernée par l'activation de la phase contact est traitée, à savoir la face qui sera en contact avec le sang du patient. Une inhibition de l'activation de la phase contact y est illustrée dans le cas d'un dialyseur à fibre creuses d'une surface destinée à venir en contact avec le sang d'environ 1,34 m2 et est quantifiée avec le potentiel d'écoulement qui a pour valeur +2,7 V/mm Hg par comparaison avec un dialyseur non traité (pour lequel ledit potentiel d'écoulement est de -22.tV/mm Hg). Des études récentes du Demandeur ont cependant montré que l'activation de la phase contact n'était en réalité pas totalement inhibée. Il a été constaté, en effet, qu'une activation peut apparaître de façon résiduelle et retardée dans la première demi-heure qui suit le début d'un traitement. Cette apparition n'est pas systématique et dépend de nombreux facteurs tels que io notamment le patient ou l'unité de filtration utilisée. Peuvent survenir alors des symptômes cliniques gênants du type hypotension, diarrhée etc., même s'ils ne sont pas aussi graves que lors de l'activation de la phase contact immédiate. Il existe donc un réel besoin d'un dispositif amélioré de filtration pour traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma surmontant les difficultés rencontrées dans l'art antérieur. SOLUTIONS DE L'INVENTION Il a été découvert de manière surprenante sur un dispositif de filtration équipé d'une membrane chargée négativement qu'un traitement de surface avec au moins un polymère cationique tel qu'un polymère cationique hydrophile, de préférence hydrosoluble, ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique, d'une telle membrane sur la face externe de celle-ci, à savoir la face qui sera directement en contact avec le liquide de filtration ou de dialyse, permet la rétention d'endotoxines qui autrement passeraient dans le sang par rétro- filtration. Par ailleurs il a été également montré qu'une telle membrane traitée sur sa face externe et sur sa face interne présente une capacité d'adsorption de l'héparine améliorée, ce qui représente un avantage certain vis à vis de la nonthrombogénéicité du dispositif équipé d'une telle membrane. A la connaissance du Demandeur, il n'existe pas à ce jour de publication décrivant un dispositif de filtration du type rein s artificiel équipé d'une membrane ainsi traitée sur sa face externe ce qui a pour résultat inattendu de limiter au maximum les risques de rétro-filtration d'endotoxines. C'est cette découverte qui est à la base de la présente invention. io Par ailleurs en mettant en oeuvre cette découverte sur une membrane d'un dispositif de filtration connu dont la face interne, amenée à être directement en contact avec le sang, est traitée en surface avec au moins un polymère cationique tel qu'un polymère cationique hydrophile, de préférence hydrosoluble, ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique, le Demandeur a ainsi mis au point de nouveaux produits, tels qu'une membrane et un dispositif de filtration, dont l'élément unitaire est traité sur ces deux faces, interne et externe, et appelé ci-après bi-face . De manière surprenante, ces produits présentent en particulier le double avantage d'empêcher efficacement la rétro-filtration d'endotoxines ainsi que l'apparition retardée de l'activation de la phase contact. Outre le fait de présenter ces propriétés tout à fait 25 avantageuses et simultanément, ces produits possèdent également une capacité d'adsorption d'héparine améliorée. OBJETS DE L'INVENTION La présente invention a donc d'abord pour objet un élément unitaire formant membrane constituée d'un matériau semi-perméable apte à séparer en deux compartiments un dispositif de filtration pour le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma, ledit matériau étant chargé négativement, ledit élément présentant une première face interne destinée à être en contact avec du sang ou du plasma et une seconde face externe destinée à être en contact avec du filtrat, caractérisé en ce que ladite seconde face dudit élément est traitée en surface par au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique. Un tel objet sera appelé ci-après uniface . La présente invention a encore pour objet un élément unitaire tel que décrit ci-dessus dont ladite première face est io également traitée en surface par au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique, ci-après biface . La présente invention a en outre pour objet une membrane semi-perméable constituée d'un assemblage de tels éléments is unitaires. La présente invention a encore pour objet un dispositif de filtration utile pour le traitement extracorporel, d'un fluide tel que sang ou plasma, comportant deux compartiments séparés par une membrane semiperméable définie ci-dessus montée dans un boîtier, un premier compartiment interne étant destiné à la circulation du sang ou du plasma et comportant deux accès et un second compartiment externe étant destiné à la circulation de filtrat et comportant un ou deux accès, les deux compartiments étant en outre séparés par une masse d'empotage, à base d'une composition adhésive appropriée, destinée à former une cloison étanche de séparation des deux compartiments. La présente invention a en outre pour objet un procédé de fabrication d'un élément unitaire, d'une membrane et d'un dispositif de filtration tels que définis ci-dessus. Les différents objets de la présente invention ainsi que certaines de leurs variantes vont maintenant être présentés. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention ledit élément unitaire présente les caractéristiques alternatives ou complémentaires suivantes: É ledit matériau de la membrane est un homopolymère ou un copolymère d'acrylonitrile É ledit matériau de la membrane est un copolymère d'acrylonitrile et d'au moins un monomère non ionique et non ionisable, renfermant, éventuellement, des unités io provenant d'au moins un autre monomère à insaturation oléfinique capable d'être copolymérisé avec l'acrylonitrile; É ledit matériau de la membrane est un copolymère d'acrylonitrile choisi dans le groupe constitué par un copolymère d'acrylonitrile et d'au moins un monomère anionique ou anionisable, renfermant, éventuellement, des unités provenant d'au moins un autre monomère à insaturation oléfinique capable d'être copolymérisé avec l'acrylonitrile; É ledit au moins un monomère anionique ou anionisable est un comonomère anionique ou anionisable oléfiniquement insaturé et porteur de groupements anioniques choisis parmi les sulfonates, carboxyles, phosphates, phosphonates et sulfates, de préférence sulfates; É ledit comonomère est le méthallylsulfonate de sodium; É ledit au moins un polymère cationique est un polymère hydrophile choisi dans le groupe constitué par une polyamine, un diéthylaminoéthyldextran (DEAE dextran) et un polymère et copolymère contenant un ou plusieurs 30 groupes ammonium quaternaires; É outre les caractéristiques préférées déjà reportées, ledit matériau de la membrane a potentiel d'écoulement supérieur à zéro après stérilisation. É l'élément unitaire est une fibre creuse et elle est susceptible d'être obtenue par un procédé de fabrication qui comprend, de préférence, les étapes consistant à (i) préparer une solution de polymères comportant un matériau tel que défini ci-dessus; (ii) extruder le produit obtenu dans une filière ayant deux lo buses concentriques, un fluide étant injecté dans la buse interne pour former la lumière de la fibre creuse puis à traiter de façon thermomécanique (par exemple par étirement) la fibre de gel sortant de la filière; et (iii) traiter la face externe de ladite fibre creuse par trempage ou aspersion d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini ci- dessus; É ledit procédé comprend en outre une étape consistant à traiter la face interne de ladite fibre creuse avec ladite solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique; É l'élément unitaire est un film plan et est susceptible 25 d'être obtenu par un procédé de fabrication qui comprend les étapes consistant à : (i) préparer une solution de polymère comportant un matériau tel que défini ci-dessus; (ii) extruder après filtration et dégazage ladite solution de polymère au moyen d'une filière en forme de fente sur un cylindre rotatif; et (iii) traiter le face externe du film plan par pulvérisation (ou trempage ou aspersion) d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères i0 dont au moins un polymère est cationique tel que défini ci-dessus. L'extrusion (ii) peut comporter une étape d'étirage de l'ordre de trois fois et demi le film obtenu. É ledit procédé comporte en outre une étape consistant à traiter la face interne du film plan obtenu par pulvérisation (ou trempage ou aspersion) d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique. i0 Selon un mode de réalisation préféré, la membrane semi-perméable conforme à la présente invention possède les caractéristiques alternatives ou complémentaires suivantes: É elle est constituée d'un assemblage d'éléments unitaires tels que des fibres creuses pour former un faisceau de fibres creuses É elle est constituée d'un assemblage d'éléments unitaires tels que des films plans pour former une membrane plane La membrane semi-perméable chargée négativement peut avoir une capacité ionique globale -ou encore charge éléctrique- inférieure à -30 peq/g de la membrane. Le dispositif conforme à l'invention présente les caractéristiques alternatives ou complémentaires suivantes: É ledit dispositif de filtration, utile pour le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma, comporte deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable montée dans un boîtier, un premier compartiment interne étant destiné à la circulation du sang ou du plasma et équipé de deux accès et un second compartiment externe étant destiné à la circulation de filtrat et équipé d'un ou de deux accès, les deux compartiments étant en outre séparés par une masse d'empotage, à base d'une composition adhésive appropriée, destinée à former selon le cas É (i) une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments dudit dispositif comportant une membrane semi-perméable du type faisceau de fibres creuses définies ci-dessus ou io É (ii) un joint étanche dans ledit dispositif comportant une membrane semi-perméable du type membrane plane définie ci-dessus. Le procédé de fabrication dudit dispositif de l'invention, is utile pour le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma, comportant deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable montée dans un boîtier, un premier compartiment interne étant destiné à la circulation du sang ou du plasma et équipé de deux accès et un second compartiment externe étant destiné à la circulation du filtrat et équipé d'un ou deux accès, les deux compartiments étant en outre séparés par la masse d'empotage, à base d'une composition adhésive appropriée, destinée à former une séparation étanche, se caractérise en ce qu'il comporte une étape consistant à faire circuler, dans ledit compartiment externe une solution de polymères comportant au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique É ledit procédé de fabrication d'un dispositif conforme à l'invention comporte en outre une étape consistant à faire circuler, simultanément ou non à la circulation dans le compartiment externe, dans ledit compartiment interne une solution de polymère comportant au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique. É ledit procédé comporte une étape consistant à faire circuler ladite solution de polymère d'une extrémité à l'autre d'un ou des compartiments puis à inverser le sens de circulation dans le même compartiment. É Ledit procédé comporte en outre une étape consistant à faire circuler ladite solution de polymère d'une extremité à l'autre d'un ou des compartiments dans un seul sens de io circulation. É ledit procédé comporte en outre une étape d'héparinisation de la membrane semi-perméable consistant, avant emploi, en une préhéparinisation de ladite membrane ou, après montage, en une héparinisation au moment du rinçage dudit dispositif É ledit procédé comporte une étape de stérilisation aux rayons gamma après fabrication dudit dispositif On peut également envisager un procédé de traitement d'une membrane semi-perméable non encore incorporée dans le dispositif de traitement défini ci-dessus et qui comprend les mêmes étapes de traitement que le procédé de fabrication du dispositif fini. DESCRIPTION DETAILLEE DE LA PRESENTE INVENTION La présente invention va maintenant être décrite de manière plus détaillée dans ses modes de réalisation préférés et à l'aide d'exemples de réalisation en référence aux dessins annexés dans lesquels La Figure 1 illustre un dispositif de filtration conforme à l'invention biface pour le traitement extracorporel du sang du type hémodialyseur/hémofiltre; la Figure 2 illustre une membrane semi-perméable conforme à l'invention du type membrane plane formée à partir d'éléments unitaires que sont les films plans; la Figure 3 illustre une membrane semi-perméable conforme à l'invention assemblée à partir d'éléments unitaires que sont les fibres creuses pour former un faisceau de fibres creuses; la Figure 4 illustre les résultats des mesures de l'activation de la phase contact et la constatation d'une activation résiduelle et retardée d'une série de dispositifs de filtration le compartiment interne est traité par un procédé selon l'état de la technique; la Figure 5 illustre les résultats des mesures de l'activation de la phase contact et la constatation d'une telle activation résiduelle et retardée inhibée d'une série de dispositifs de filtration biface conformes à la présente invention dont le compartiment interne et externe sont traités conformément à l'invention par comparaison avec un dispositif traité par un procédé selon l'état de la technique; et la Figure 6 illustre la capacité d'adsorption d'héparine d'une série de dispositifs de filtration conformes à l'invention comparée 25 à des dispositifs traités selon l'état de la technique. La Figure 1 illustre un dispositif conforme à l'invention qui est un appareil pour le traitement extracorporel du sang utile pour 30 pallier l'insuffisance rénale. Un tel appareil comprend de manière classique deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable. Un premier compartiment est destiné à être relié au moyen d'une canalisation de prélèvement et d'une canalisation de restitution au circuit vasculaire d'un patient respectivement appelées ligne artérielle et ligne veineuse, tandis que le second compartiment a une entrée éventuellement reliée à une source de liquide de dialyse frais et une sortie reliée à une évacuation de liquide usagé. La membrane est choisie pour permettre les transferts diffusifs et/ou convectifs des déchets du métabolisme, à partir du compartiment sang vers le compartiment pour filtrat. La membrane peut être fabriquée à partir d'un élément lo unitaire tel qu'une fibre creuse ou un film plan. Par exemple, un dispositif de filtration tel qu'un dialyseur à membrane plane peut comprendre une bande de film plan pliée en accordéon, une plaque intercalaire étant introduite dans tous les plis ouvrant d'un même côté (se reporter à la Fig. 2). 1s Comme on peut le voir à la Figure 1, un dispositif de filtration conforme à la présente invention comprend une membrane semi-perméable tel qu'un faisceau de fibres creuses (1), qui est disposé dans un boîtier tubulaire (2) où il est assujetti à ses deux extrémités par une cloison en forme de disque (3,4). Outre le fait de lier par collage les fibres les unes aux autres, les disques ont pour fonction de délimiter dans le boîtier tubulaire (2) un compartiment étanche auquel deux tubulures (5,6) perpendiculaires à l'axe du boîtier (2) donnent accès. A chaque extrémité du boîtier (2) est fixé un embout (7,8) comprenant une tubulure d'accès axiale (9,10). Les deux tubulures (9,10) sont symétriques. Le compartiment sang du dispositif conforme à l'invention est constitué par l'espace intérieur délimité entre chaque disque de colle (3,4) et l'embout (8,9) fermant l'extrémité correspondante du boîtier tubulaire (2), et par l'intérieur des fibres creuses. Le compartiment destiné au filtrat est constitué par l'espace auquel les deux tubulures (5,6) perpendiculaires à l'axe du boîtier (2) donnent accès et comprend l'extérieur des fibres creuses. Dans le cadre de la présente invention: A titre de matériau préféré formant membrane on peut citer, 5 un copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium. Comme polymère cationique préféré utile dans le traitement de surface conformément à la présente invention on peut citer une polyéthylèneimine (PEI) de masse moléculaire élevée. i0 Comme autres polymères cationiques utiles dans le cadre de la présente invention on peut citer des polymères cationiques hydrophiles, avantageusement hydrosolubles à température ambiante, tels que le DEAE dextran, les polymères et copolymères contenant un ou plusieurs groupes ammonium quaternaires. Le mélange de polymères consiste, de préférence, en l'association d'au moins un polymère cationique tel qu'il vient d'être décrit avec au moins un polymère neutre, avantageusement hydrosoluble à température ambiante, tel qu'une polyvinylpyrrolidone (PVP) , un polyéthylèneglycol (PEG) Lorsque le composé chimique utilisé dans le traitement de surface est une polyéthylèneimine (PEI), de préférence de masse moléculaire moyenne élevée supérieure à 25.000 Dalton (u), mieux encore supérieure à 100.000 Dalton (u), elle est préparée de préférence dans les conditions suivantes: -concentration de PEI de 0,04 g/L à 20 g/L -milieu: eau; eau glycérinée; tampons salins; solutions salines - pH:de7à12 -débits de traitement (cas du traitement par circulation dans le dispositif de filtration conforme à la présente invention: de 50 mL à 500 mL/min) dans le cas d'un traitement par pulvérisation, le débit de pulvérisation sera compris entre 5 et 100 mg/m2 (concentration en PEI entre 0.1 et 30 g/L) -durée: de 1 à 30 min -circuit ouvert ou fermé -dans ces conditions la concentration surfacique de PEI est de 1 mglm2 à 30 mglm2 Dans le cadre de la présente invention, les propriétés remarquables des objets y enseignés ont été mises en évidence en utilisant le test, les mesures et/ou les notions qui suivent: Afin de montrer l'efficacité du dispositif de filtration de 15 l'invention dans l'inhibition de l'activation de la phase contact résiduelle et retardée, on réalise le test suivant: Un liquide biologique, propre à stimuler la production de kallicréines (KK) au contact de la membrane, chargée négativement en surface, au sens de l'invention est préparé. Comme liquide utile pour ce test on peut utiliser du plasma humain pauvre en plaquettes, dilué à 5%. Deux litres de ce liquide sont mis en circulation, en circuit fermé au débit de 100 mL/min dans le compartiment interne du dispositif selon l'invention. Les kallicréines plasmatiques sont dosées dans des échantillons de liquide prélevés au cours du temps à l'aide d'un test chromogénique classique, à partir du substrat S2302 mis dans le commerce par la Société BIOGENIC. Ainsi sont mesurées les élévations du taux de kallicréines (U.K.K/L) au cours du temps (min) dans des dispositifs selon l'invention par comparaison avec des dispositifs témoins de l'art antérieur. Mesure des potentiels d'écoulement Les mesures de potentiel d'écoulement sont utiles pour comparer des membranes de même composition massique ayant subis des traitements de surface différents. On mesure la différence de potentiel électrique développé aux bornes d'un élément unitaire au sens de l'invention, tel qu'une fibre creuse par exemple ou aux bornes d'une membrane au sens de l'invention, en particulier, un faisceau de fibres creuses en parallèle, dans lequel ou dans io lesquelles circule un électrolyte, comme une solution de chlorure de sodium 0,01 M. Le potentiel d'écoulement représente le rapport de la différence de potentiel mesurée et de la différence de pression appliquée aux bornes de l'élément unitaire (la fibre) ou du faisceau de fibres (la membrane). Il est exprimé en p.V/mmHg. Ainsi sont mesurés des potentiels d'écoulement dans des dispositifs selon l'invention par comparaison avec des dispositifs témoins de l'art antérieur (non traités en surface ou traités uniquement sur la face en contact avec le sang). Mesure de la capacité d'adsorption d'héparine On mesure la capacité d'adsorption d'héparine au cours du rinçage d'un dispositif traité biface conforme à l'invention et d'un dispositif témoin traité uniface côté sang de l'art antérieur, avec 1 litre de sérum physiologique contenant 5000 UI d'héparine non fractionnée avec circulation dans le compartiment interne, côté sang , circuit ouvert au débit de 150 mL/min. L'évaluation de la capacité d'adsorption de l'héparine par le dispositif conforme à l'invention et le dispositif témoin est réalisée en déterminant la concentration d'héparine dans le liquide ayant circulé dans le dispositif (dosage anti Xa, Stachrome héparine de Diagnostica Stago). Les propriétés, caractéristiques et avantages des objets de l'invention vont maintenant apparaître encore plus clairement dans les exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non limitatif. EXEMPLES Exemple 1: lo Membrane semi-perméable biface comportant une membrane plane Une membrane semi-perméable d'un dialyseur telle que schématisée sur la Figure 2, est fabriquée et traitée selon un 15 procédé comportant les étapes suivantes: É assemblage de films plans (26) préalablement traités sur leur face interne et externe pour donner un dialyseur selon l'invention biface constitué d'environ 50 films plans (26) formant compartiments sang parallèles, la surface susceptible d'être en contact avec le sang étant d'environ 1,53m2 É circulation d'eau au débit de 150 mLlmin pendant 5 min; É préparation d'une solution de PEI, de masse moléculaire moyenne > 750 000 Dalton obtenue par purification par ultrafiltration de PEI P provenant de BASF, à la concentration de 0,18 gIL dans l'eau et à un pH ajusté à 11 avec l'hydroxyde de sodium; Pour la préparation de la PEI, on peut par ailleurs se reporter à titre de référence au brevet FR 2 804 328 du même Demandeur; É circulation de la solution de PEI dans les compartiments internes (27) ( côté sang ) et externes (28) ( côté dialysat ) comme suit: - débit de 300 mLlmin, 5 min É purge des compartiments internes et externes avec de l'air: 1 min à une pression d'entrée de 400 mmHg; et É stérilisation par irradiation gamma aux environs de 30kGy. Au lieu de la circulation de PEI, on peut également pulvériser celle-ci sur les plaques. lo L'avantage procuré par cet exemple est notamment l'inhibition de l'activation de la phase contact retardée. Exemple 2: Dispositif de filtration classique et traité selon un procédé de l'état de la technique Un dispositif de filtration tel que l'hémodialyseur/filtre 20 schématisé à la Figure 1 est fabriqué à partir d'une membrane du type faisceau de fibres creuses illustrée à la Figure 3. On traite le compartiment interne en contact avec le sang-d'une série de produits fabriqués à partir d'une membrane semi-perméable commercialisée par la Société GAMBRO, sous la dénomination AN69 (marque déposée), c'est-à-dire en copolymère d'acrylonitrile et de methallyle sulfonate de sodium. Ces produits sont par exemples des dialyseurs appelés NEPHRAL (marque déposée), également commercialisés par la Société GAMBRO et correspondent à des faisceaux de fibres creuses formant membrane AN69 de surface utile d'environ 1m2 à environ 2m2. Ces dialyseurs NEPHRAL ont des fibres creuses ayant une longueur comprise entre 220 et 280 mm, un diamètre interne d'environ 220,um, et une épaisseur d'environ 42,um. Le procédé de traitement comporte les étapes suivantes: É circulation d'eau au débit de 150 mL/min pendant 5 min É identique à l'exemple précédent, à la concentration de 0,18 g/L dans l'eau et à un pH ajusté à 11 avec l'hydroxyde de sodium; É circulation de la solution de PEI dans le compartiment interne (1) ( côté sang ) du dispositif de la Figure 1 comme suit: débit de 300 mLlmin, 2,5 min dans le sens 1; débit de 300 mLlmin, 2,5 min dans le sens 2; io É purge du compartiment interne (1) avec de l'air: 1 min à une pression d'entrée de 400 mmHg; et É stérilisation par irradiation gamma aux environs de 30 kGy. RESULTATS Mesure des potentiels d'écoulement Le dialyseur non traité côté sang appelé NEPHRAL XT (témoin) possède un potentiel d'écoulement de -20 +1-2 V/mmHg, alors que les dialyseurs de la série des NEPHRAL 300, 400 et 500 traités selon un procédé de l'état de la technique côté sang tel qu'il vient d'être décrit à l'Exemple 3 présentent un potentiel d'écoulement de -5 +1-2 pV/mmHg après stérilisation par irradiation gamma Mesure de l'activation de la phase contact Comme on peut le voir sur la Figure 4, l'activation de la phase contact est mesurée quantitativement avec la concentration de kallicréines produites en fonction du temps de traitement durant les 2 premières heures, et ce pour plusieurs dialyseurs NEPHRAL utilisés (gammes N300ST, N400ST et N500ST dont les numéros de série sont indiqués après le numéro de gamme). Comme cité plus haut, l'activation de phase contact est retardée car apparaît après les 20 première minutes, mais n'est pas systématique car dépend de plusieurs paramètres tels que la nature du sang du donneur par exemple. Cette activation de phase contact retardée n'est quantitativement pas aussi grave que l'activation immédiate en termes de conséquences sur le patient. En effet, la concentration de kallicréines produites est environ égale à 10 unités. Ainsi cet exemple illustre l'activation de phase contact retardée sur les dialyseurs à fibres creuses selon l'état de la technique. Exemple 3 Dispositif de filtration biface conforme à l'invention Les mêmes produits de l'Exemple 2 sont soumis au même 20 traitement, à l'exception de l'étape de stérilisation, puis le traitement se poursuit comme suit: É traitement avec solution de PEI comme ci-dessus à la concentration de 0, 18 g/L dans l'eau et à un pH ajusté à 11 avec l'hydroxyde de sodium dans le compartiment externe ( côté dialysat ) du dispositif de la Figure 3; É débit de 300 mLlmin pendant 5 min; É purge du compartiment externe avec de l'air pendant 1 min avec une pression de 400 mmHg et É stérilisation par irradiation gamma aux environs de 30 kGy. Après stérilisation, le dispositif biface conforme à la présente invention ainsi obtenu se caractérise par les propriétés remarquables suivantes: É Un potentiel d'écoulement de +5 +1-2 VlmmHg après stérilisation gamma; É Une inhibition totale de l'activation résiduelle et retardée de la phase contact (comme illustré à la Fig. 5) en effet, 5 on ne distingue plus de formation de kallicréine, même après 2 heures de traitement; É Une capacité d'adsorption d'héparine améliorée (comme illustré à la Fig. 6) REVENDICATIONS 1. Elément unitaire formant membrane comprenant un matériau semiperméable apte à séparer en deux compartiments un dispositif de filtration pour le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma, ledit matériau étant chargé négativement, ledit élément présentant une première face interne destinée à être en contact avec du sang ou du plasma et une seconde face externe destinée à être en contact avec du filtrat, caractérisé en ce que ladite seconde face dudit élément est traitée en surface par au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique. 2. Elément unitaire selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite première face est traitée en surface par au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique. 3. Elément unitaire selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit matériau de la membrane est un copolymère d'acrylonitrile et d'au moins un comonomère anionique ou anionisable renfermant, éventuellement, des unités provenant d'au moins un autre monomère à insaturation oléfinique capable d'être copolymérisé avec l'acrylonitrile. 4. Elément unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit comonomère est un comonomère anionique ou anionisable oléfiniquement insaturé et porteur de groupements anioniques choisis parmi les sulfonates, carboxyles, phosphates, phosphonates et sulfates. 5. Elément unitaire selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit matériau est un copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium. 6. Elément unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit au moins un polymère cationique est un polymère hydrophile choisi dans le groupe constitué par une polyamine, un diéthylaminoéthyldextran et un polymère et copolymère contenant un ou plusieurs groupes ammonium quaternaires. 7. Elément unitaire selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite polyamine est une polyéthylèneimine. 8. Elément unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est une fibre creuse. 9. Elément unitaire selon l'une quelconque des io revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est un film plan. 10. Procédé de fabrication d'un élément unitaire selon la revendication 8 prise en combinaison avec la revendication 1, ou avec l'une quelconque des revendications 3 à 7 lorsque ces dernières dépendent de la revendication 1, comportant les étapes suivantes consistant à : (iv) préparer une solution de polymère comportant un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 3 à 5, (v) extruder le produit obtenu dans une filière ayant deux buses concentriques, un fluide étant injecté dans la buse interne pour former la lumière de la fibre creuse puis à traiter de façon thermomécanique la fibre de gel sortant de la filière et traiter la face externe de ladite fibre creuse par trempage ou aspersion d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 11. Procédé de fabrication d'un élément unitaire selon la revendication 8 prise en combinaison avec la revendication 2, ou avec l'une quelconque des revendications 3 à 7 lorsque ces dernières dépendent de la revendication 2, comportant les étapes suivantes consistant à : 25 i0 15 (i) préparer une solution de polymère comportant un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 3 à 5, (ii) extruder le produit obtenu dans une filière ayant deux buses concentriques, un fluide étant injecté dans la buse interne pour former la lumière de la fibre creuse puis à traiter et à étirer la fibre de gel sortant de la filière; (iii) traiter la face externe de ladite fibre creuse ainsi obtenue par trempage ou aspersion d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7 et (iv) traiter la face interne de ladite fibre creuse avec ladite solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 12. Procédé de fabrication d'un élément unitaire selon la revendication 9 prise en combinaison avec la revendication 1, ou avec l'une quelconque des revendications 3 à 7 lorsque ces dernières dépendent de la revendication 1, comportant les étapes suivantes consistant à : (i) préparer une solution de polymère comportant un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 3 à 5; (ii) extruder après filtration et dégazage ladite solution de polymère au moyen d'une filière en forme de fente sur un cylindre rotatif; et (iii) traiter le face externe du film plan par pulvérisation d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 13. Procédé de fabrication d'un élément unitaire selon la revendication 9 prise en combinaison avec la revendication 2, ou avec l'une quelconque des revendications 3 à 7 lorsque ces dernières dépendent de la revendication 2, comportant les étapes suivantes consistant à : (i) préparer une solution de polymère comportant un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 3 à 5; (ii) extruder après filtration et dégazage ladite solution de polymères au moyen d'une filière en forme de fente sur un cylindre rotatif; et (iii) traiter la face externe et la face interne du film plan obtenu par pulvérisation ou trempage d'une solution d'au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 14. Membrane semi-perméable formée d'un faisceau d'éléments unitaires selon la revendication 8 ou obtenu par assemblage d'éléments unitaires tels que fabriqués par un procédé selon la revendication 10 ou 11. 15. Membrane semi-perméable formée d'éléments unitaires selon la revendication 9 ou obtenus par assemblage d'éléments unitaires tels que fabriqués par un procédé selon la revendication 12 ou 13. 16. Dispositif de filtration utile notamment dans le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma comportant deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable montée dans un boîtier (2), un premier compartiment interne étant destiné à la circulation du sang ou du plasma et équipé de deux accès (9, 10) et un second compartiment externe étant destiné à la circulation de filtrat et équipé d'un ou deux accès (5,6), les deux compartiments étant en outre séparés par la masse d'empotage, à base d'une composition adhésive appropriée, destinée à former selon le cas (i) une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments dudit dispositif comportant une membrane semi-perméable selon la revendication 14 ou (ii) un joint étanche dans ledit dispositif comportant une membrane semi- perméable selon la revendication 15. 17. Procédé de fabrication d'un dispositif de filtration pour s le traitement extracorporel d'un fluide tel que sang ou plasma comportant deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable montée dans un boîtier (2), un premier compartiment interne pour la circulation du sang ou du plasma et équipé de deux io accès et un second compartiment externe pour la circulation de filtrat et équipé d'un ou de deux accès, les deux compartiments étant en outre séparés par la masse d'empotage (3), à base d'une composition adhésive appropriée, destinée à former une séparation étanche caractérisé en ce qu'il comporte une étape consistant à faire circuler, dans ledit compartiment externe une solution de polymères comportant au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 18. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape consistant à faire circuler dans ledit compartiment interne simultanément ou non à la circulation dans le compartiment externe, une solution de polymères comportant au moins un polymère cationique ou un mélange de polymères dont au moins un polymère est cationique tel que défini à la revendication 6 ou 7. 19. Procédé selon la revendication 17 ou 18 caractérisé en ce qu'il comporte une étape consistant à faire circuler ladite solution de polymère d'une extrémité à l'autre d'un ou des compartiments puis à inverser le sens de circulation dans le même compartiment. 20. Procédé selon la revendication 17, 18 ou 19 caractérisé en ce qu'il comporte une étape consistant à faire circuler ladite solution de polymère d'une extrémité à l'autre d'un ou des compartiments dans un seul sens de circulation. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20 caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape d'héparinisation de la membrane semi-perméable consistant, avant emploi, en une pré-héparinisation de ladite membrane ou, après montage, en une héparinisation au moment du rinçage dudit dispositif. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de stérilisation aux rayons gamma après fabrication dudit dispositif.