Brevet FR2848454A1 — publié le 20040618

i La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins du calcitriol et un corticostérode, et à l'utilisation de cette composition pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique. Plus spécifiquement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques comprenant au moins du calcitriol et un corticostérode, dans un rapport déterminé tel qu'un effet synergique entre les deux principes actifs soit observé dans le traitement 10 d'affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique. L'association de principes actifs n'est pas utilisée d'une manière classique dans le traitement des affections dermatologiques. Ceci est d, en général, à la difficulté que 15 rencontre l'homme du métier lors de l'association de deux principes actifs quant à la stabilité chimique et les interactions que les médicaments peuvent présenter, quand ils sont présents dans la même formulation. Le calcitriol est un analogue de la vitamine D utilisé pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. Son utilisation dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment 20 été décrite dans le brevet US 4, 610,978 pour le traitement du psoriasis. Ce brevet suggère des compositions comprenant du calcitriol qui peuvent en outre contenir une quantité d'un agent anti-inflammatoire tel qu'un corticostéroide, cependant aucun mode de réalisation concret d'association de calcitriol et de corticostéroide n'est décrit ni testé en terme d'efficacité. Par conséquent, il n'était pas évident pour un homme du métier d'anticiper 25 que l'association du calcitriol avec un corticostérode aurait un quelconque effet synergique. WO 00/64450 mentionne l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant un analogue de la vitamine D et un corticostérode. Tous les exemples de compositions de 30 cette demande de brevet associent calcipotriol et bétaméthasone. La comparaison des mesures de l'efficacité sur des patients atteints de psoriasis d'une composition comprenant du calcipotriol seul, du bétaméthasone seul ou l'association des deux actifs montrent que l'effet obtenu par l'association correspond à un effet additif. Ainsi au regard de ce document, l'homme du métier ne pouvait nullement imaginer que l'association d'un analogue de la vitamine D avec un corticostéroide puisse présenter un effet synergique. La demanderesse a découvert, de manière surprenante, que l'association du calcitriol avec 5 un corticostérode permet d'obtenir un effet synergique dans le traitement de certaines affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique. Ainsi la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour utilisation 10 topique, comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable: a) du calcitriol, et b) un corticostéroide. Le calcitriol et le corticostéroide sont présents, dans la composition selon l'invention, en 15 une quantité telle qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet thérapeutique supérieur à l'effet théorique obtenu en additionnant les effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément. La demanderesse a mis en évidence, d'une manière surprenante, qu'ainsi associé dans une 20 même composition, le calcitriol et un corticostérode tel que le propionate de clobétasol sont plus efficaces dans le traitement d'affections dermatologiques que s'ils sont utilisés séparément. L'effet synergique entre ces deux principes actifs a été observé dans un modèle de réaction d'hypersensibilité retardée chez la souris, qui constitue une réponse immunologique de 25 type Thl. Ce test représente un modèle fiable de prédiction de propriétés immumodulatrices d'un produit dans une pathologie de type Thl tel que le psoriasis. Ainsi, des doses faibles de propionate de clobétasol sont suffisantes pour avoir une action efficace quand il est utilisé en association avec le calcitriol, par exemple, l'utilisation de 30 0,01% de propionate de clobétasol résulte en une diminution de l'inflammation quand il est associé à 0,0003% de calcitriol (Figure 2), alors que le propionate de clobétasol seul à cette concentration, montre une efficacité modéré (Figures 1 et 2). Dans les composition selon l'invention, le calcitriol pourra être utilisé à des concentrations comprises entre 0,001 et 1 mg/g de composition. Par corticostéroide, on entend les hormones corticosurrénales et des les dérivés de ces hormones obtenus par synthèse chimique. Parmi les corticostéroides, on peut citer à titre d'exemple non limitatif, le clobétasol, le butyrate de clobetasone, l'hydrocortisone, la cortisone, la prednisolone, le miconazole, la prednisone, la triamcinolone acetonide, la methylprednisolone, la fluometholone, la 10 fluocinolone acetonide, le desonide, la betamethasone, la dexamethasone ou leurs mélanges. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le corticostérode est un dérivé de clobétasol tel que le propionate de clobétasol. Le propionate de clobétasol pourra être utilisé à des concentrations comprises entre 0,01 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence, les compositions de l'invention contiennent de 0,001 à 1 mg/g de calcitriol 20 et de 0,01 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition de propionate de clobétasol. Les compositions selon la présente invention peuvent être formulées sous forme de crèmes, lotions, pommades ou gels, en utilisant un véhicule approprié. De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le calcitriol, dissout dans une petite quantité d'huile tel que l'huile d'amande. De préférence les lotions peuvent être préparées en dissolvant le calcitriol et le 30 corticostéroide dans un alcool à masse moléculaire élevée, tel que le polyéthylène glycol. Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution de calcitriol et de corticostéroide dans une huile tel que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le calcitriol et le corticostéroide dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique. D'autres ingrédients peuvent être additionnés à la composition topique, tels que des 10 conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, ou des parfums, si nécessaire. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle montre un effet synergique entre le calcitriol et le corticostérode dans le traitement des affections dermatologiques telles que 15 le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique La présente invention se rapporte aussi à l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la 20 dermatite séborrhéique. La composition de l'invention offre les avantages suivants, par rapport à l'art antérieur, dans le cas de traitement d'affections cutanées: - Une composition contenant une association de calcitriol et de propionate de clobétasol 25 aura l'avantage d'avoir une meilleure efficacité que l'utilisation du calcitriol seul, - L'utilisation d'une association de propionate de clobétasol et de calcitriol permet de raccourcir la période de traitement, - Une composition contenant le mélange de calcitriol et d'un corticostérode topique, tel que le propionate de clobétasol, permet d'utiliser une dose plus faible de calcitriol, et 30 de diminuer ainsi les effets secondaires du calcitriol (irritation et hypercalcémie) ainsi que les risques associés avec l'utilisation de corticostérode, en particulier la déficience immunitaire et les modifications fonctionnelles de l'axe HPA (axe adrénalohypothalamo-hypophysaire). - L'utilisation d'une association de calcitriol et de propionate de clobétasol diminue les effets secondaires d'irritation du calcitriol sur une peau sensible telle que la peau atteinte de psoriasis, augmentant ainsi la tolérance du traitement au calcitriol. Description des Figures Figure 1: Effet dose-réponse de l'application topique du propionate de clobétasol (produit B) sur l'intensité de l'oedème de l'oreille chez la souris. Les résultats exprimés sont la moyenne de sept souris (+/- SD (déviation standard)). La valeur statistique a été déterminée en utilisant le test du t de Student (NS: Non significatif 10 p > 0,05; *** p Figure 2: Effet synergique produit par l'application d'une association du calcitriol (produit A) et du propionate de clobétasol (produit B) sur l'oedème de l'oreille chez la souris. Les résultats exprimés sont la moyenne de sept souris (+/- SD (déviation standard). La valeur statistique a été déterminée en utilisant le test du t de Student (NS: Non significatif p > 0,05; *** p Figure 3: Effet dose-réponse de l'application topique du propionate de clobétasol (produit 20 B) sur la numération des cellules ganglionnaires auriculaires. Figure 4: Effet synergique produit par l'application d'une association du calcitriol (produit A) et du propionate de clobétasol (produit B) sur la numération des cellules ganglionnaires. Figure 5: Effet synergique produit par l'application d'une association du calcitriol (produit A) et du propionate de clobétasol (produit B) sur la concentration cutanée en IFNY. Les concentrations sont exprimées en pg/ml +/-SD. La signification statistique a été 30 déterminée en utilisant le test du t de Student (NS: Non significatif p > 0,05; * p Les exemples suivants illustrent, sans limitation, l'objet de l'invention. Exemple 1: Modèle de souris sensibilisées par un haptène. Pour simplifier, dans les exemples qui suivent, calcitriol est désigné par produit A et propionate de clobétasol par produit B. Des souris Balb/c, agées de 8 semaines, sont prétraitées au niveau de la peau abdominale de JI à J6 utilisant le produit A ou B, ou A et B dilué dans l'éthanol. A J6, les souris sont sensibilisées activement par l'application topique de 50mg d'oxazolone (oxa) dans l'éthanol sur la peau abdominale. A JI 1, une application de 20mg d'Oxa dans l'éthanol est 1i0 réalisée sur l'oreille droite. Le test du t de Student a été utilisé pour l'analyse statistique des résultats. L.A. îedème de l'oreille: L'épaisseur de l'oreille est mesurée, à l'aide d'un micromètre, à JI 1, (juste avant 15 l'application d'oxazolone sur les souris préalablement sensibilisées) et après 24h, à J12. L'oedème de l'oreille est exprimé par la différence entre la mesure de l'épaisseur de l'oreille entre J12 et JI 1. Les valeurs de l'épaisseur de l'oreille sont analysées statistiquement en utilisant le test du t de Student. Les résultats expérimentaux montrent un effet dose-réponse pour le produit B (Figure 1). La dose 0,01% a été choisie pour 20 effectuer le traitement utilisant l'association du produit A et du produit B, afin de pouvoir observer un effet synergique. La figure 2 représente un effet synergique lors de l'utilisation d'une association du produit A avec le produit B. 1.B. Numération des cellules ganglionnaires: A J12, un jour après l'application répétée de l'Oxa, les animaux ont été sacrifiés par dislocation cervicale. Les cellules ganglionnaires sont recueillies et rassemblées par groupe expérimental. Une suspension cellulaire est préparée et les cellules sont ensuite énumérées. Le nombre de cellules est exprimé par animal. La figure 3 montre un effet dose- réponse du produit B. La dose 0,01% a été choisie pour effectuer le traitement 30 utilisant l'association du produit A et du produit B, afin de pouvoir observer un effet synergique. La figure 4 montre un effet synergique lors de l'utilisation d'une association du produit A avec le produit B. 1.C. Détermination de la concentration cutanée en Interféron-x: Une biopsie de 8mm a été pratiquée à J12 sur l'oreille ayant reçu l'oxazolone. Après homogéinisation, le taux d'IFN-,y a été mesuré par un test ELISA classique. Les résultats sont exprimés en pg/ml d'homogénat et l'analyse statistique des résultats est effectuée en 5 utilisant le test du t de Student. L'interféron gamma est une cytokine de type Thl qui est exprimée fortement dans ce modèle animal. Les résultats des expériences montrent un effet synergique lors de l'association du produit A et du produit B. Revendications 1. Composition pharmaceutique pour utilisation topique, comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable: a) du calcitriol, et b) un corticostéroide. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le corticostéroide est un dérivé de clobétasol. 10 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dérivé de clobétasol est le propionate de clobétasol. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 15 caractérisée en ce que le calcitriol est utilisé à une concentration comprise entre 0,001 et 1 mg/g de composition. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le propionate de clobétasol est utilisé à une concentration comprise entre 0, 01 et 2% en 20 poids par rapport au poids total de la composition. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est une pommade, une crème, une lotion ou un gel. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition montre un effet synergique dans le traitement des affections dermatologiques. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce 30 que la composition montre un effet synergique entre le calcitriol et le corticostérode dans le traitement du psoriasis, de la dermatite atopique, de la dermatite de contact et de la dermatite séborrhéique. [ ' - b 2848454 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la composition montre un effet synergique entre le calcitriol et le corticostérode dans le traitement du psoriasis. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la composition montre un effet synergique entre le calcitriol et le corticostérode dans le traitement de la dermatite séborrhéique. 11. L'utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour 10 la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique.