Brevet FR2849377A1 — publié le 20040702

i COMPOSITION COSMETIQUE, REGULATRICE DE LA FLORE CUTANEE La présente invention concerne les compositions à usage topique, destinées au traitement superficiel ou systémique des parties superficielles du corps humain ou animal, par exemple de la peau. La peau constitue l'enveloppe de revêtement du corps, le protégeant des agressions extérieures. Outre ses caractéristiques physiques, la peau est composée de différents composés chimiques, parmi lesquels: - l'eau qui constitue environ 70% de la composition de la peau; sa 10 répartition varie selon les différentes couches cutanées, l'hypoderme étant le plus hydraté; - des sels minéraux parmi lesquels on distingue les sels de métaux et les sels de métallodes; - des protides comprenant des acides aminés comme la tyrosine, la 15 cystine, l'hydroxyproline, la valine, et des protéines comme les collagènes, l'élastine, la kératine, mais également des enzymes, et des hormones; - des acides nucléiques, à savoir ADN et/ou ARN; - des lipides regroupant les sphingolipides, le cholestérol, les acides gras, les triglycérides et les prostaglandines; 20 - des glucides, etc; La plupart de ces substances ou composés, ainsi que beaucoup d'autres plus complexes forment le film cutané de surface, ou film hydrolipidique, défini comme une émulsion de type eau dans huile recouvrant la couche cornée. Le rôle de ce film consiste à maintenir l'hydratation de la couche cornée, maintenir l'acidité cutanée, et jouer un rôle de barrière contre les agressions extérieures et les agents pathogènes. En surface, la peau est constituée de l'épiderme qui est un tissu épithélial stratifié, c'est-à-dire un ensemble de cellules semblables entre elles 30 réunies pour accomplir une même fonction; en couche intermédiaire elle est constituée du derme, tissu conjonctif, et en couche profonde de l'hypoderme, tissu conjonctif adipeux. L'épiderme est un épithélium de revêtement cutané dont la fonction majeure est de protéger; il est constitué de quatre types de cellules, les 35 cellules de Langerhans, les cellules de Merckel, les mélanocytes, les kératinocytes. Les kératinocytes, cellules épidermiques les plus nombreuses jouent un rôle essentiel dans le phénomène de kératinisation de l'épiderme, elles sont réparties sur six couches dont les trois les plus proches de la surface de la peau sont, le stratum lucidum, le stratum cornéum et le stratum 5 disjunctum, qui forment l'enveloppe superficielle dans laquelle la majorité des produits cosmétiques et ou dermatologiques exercent leur activité. On attribue classiquement trois rôles à cette couche cornée, notamment un rôle métabolique, les deux autres rôles étant la régulation thermique et la protection des organes internes. L'épiderme comme tous les autres tissus possède l'ensemble des systèmes enzymatiques nécessaires au maintien des activités cellulaires, telles que par exemple, le métabolisme de base, la respiration et la division cellulaire. Ces systèmes enzymatiques participent à l'élaboration de la fonction principale, c'est-à-dire établir une barrière pour protéger la peau des atteintes de 15 l'environnement et cette fonction est assurée en grande partie par le stratum cornéum. L'épiderme doit aussi protéger l'organisme des rayonnements ultraviolets, et cette fonction est assurée par le système pigmentaire. Les enzymes sont des macromolécules protéiques, agissant comme des catalyseurs biochimiques, leurs principales propriétés étant 20 d'accélérer les réactions du monde vivant. La plupart des enzymes contenues dans la couche cornée catalyse des dégradations, ce sont principalement des hydrolases. Mais si la peau constitue une barrière très efficace, elle peut cependant être traversée par de petites quantités de substances lipophiles, 25 capables de pénétrer dans les couches cornées; en fonction de leur hydrophilie, ces substances pourront diffuser plus profondément et ainsi avoir une activité systémique. Les mécanismes de la pénétration de principes actifs aux différents niveaux de la peau sont très complexes, ils dépendent cependant des 30 propriétés physico-chimiques des principes actifs et des excipients utilisés dans les formulations, de l'état de la peau et du mode d'application. La présente invention procède du concept inventif suivant. La réponse aux différents disfonctionnements de la peau se trouve 35 dans la peau elle-même. La peau possède en elle-même toutes les réponses pour lutter contre les agressions extérieures, pour se renouveler, pour corriger les petites imperfections qui apparaissent. Mais, soit les agressions sont trop nombreuses, ou différentes au même moment, ou trop répétées, et les mécanismes naturels de défense ou 5 réponse existant dans la peau ne peuvent plus suffire à corriger et à défendre celle-ci contre lesdites agressions, soit sous l'effet du vieillissement les mécanismes permettant par exemple la régénérescence ne sont plus suffisamment actifs pour permettre un renouvellement suffisant, moléculaire, cellulaire, ou tissulaire, pour garder à la peau un aspect satisfaisant. C'est alors que différentes pathologies de la peau apparaissent. La présente invention a donc pour objet une nouvelle classe d'actifs conférant à la peau ou aux parties superficielles du corps humain ou animal, la capacité d'agir ou de réagir par elle-même à toute agression ou disfonctionnement, uniquement en activant des mécanismes moléculaires, 15 et/ou cellulaires, et/ou tissulaires, par exemple métaboliques, préexistant dans la peau ou ladite partie superficielle du corps humain ou animal. Conformément à la présente invention, il est proposé, aux fins précitées, une composition à usage topique, par exemple cosmétique ou dermocosmétique, comprenant de manière nouvelle un complexe actif 20 constitué d'au moins un peptide ou une protéine choisi dans le groupe constitué par la nisine, et la bactinecine, à savoir le peptide Arg-Leu-Cys-Arglle-ValVal-lle-Arg-Val-Cys-Arg, et d'au moins un nucléotide, polynucléotide, ou acide nucléiques, choisi dans le groupe constitué par du AMP, GMP, CMP, UMP, dTMP, dAMP, dCMP, GTP, CTP, UTP, TMP, GP4G, IP3, , les 25 hydrolysats d'ADN et ou ARN, l'UDP-Glucose-galactose, GDP-Mannose, UDPN- acétyl glucosamine, CNP-N-acétyl acide neuraminique. Le complexe actif selon l'invention permet à la peau de produire ellemême les éléments nécessaires dont elle a besoin pour assurer son équilibre, et fonctionner idéalement en donnant ou redonnant à la peau la 30 capacité de s'adapter, de résister et de développer éventuellement une protection. Le processus d'action d'un complexe actif selon l'invention est sans doute bio-enzymologique. Il repose sur l'effet conjugué d'acides nucléiques et de protéines et/ou peptides. Acides nucléiques et protéines sont consubstantiels à la vie. Le processus mis en oeuvre avec un complexe actif selon la présente invention se différencie radicalement des processus habituels de la cosmétologie, car il tient compte de l'ensemble des interactions du système cutané, agit sur l'intégralité de la cellule et de son environnement, et respecte l'ensemble des cellules de la peau. En réactivant les mécanismes des cellules de la peau, tout complexe actif selon l'invention réapprend à l'épiderme à utiliser ses propres ressources. En réveillant la mémoire des cellules et en stimulant leurs 10 potentiels, tout complexe actif selon l'invention permet à la peau de retrouver ses facultés originelles, et/ou de mettre en oeuvre des facultés de défense et de lutte contre les agressions extérieures, qui n'étaient pas ou étaient insuffisamment stimulées. L'art antérieur décrit, certes, l'utilisation de peptides ou d'oligo15 nucléotides dans des applications cosmétiques. Le brevet FR 98 09193 décrit par exemple une application o des peptides sont rendus lipophiles par un greffage d'un acide gras, de plus ou moins longue chaîne, sur l'amine N-terminale, et/ou d'estérifier le groupe carboxyle du peptide. Les produits selon cette invention ne sont pas utilisables dans des formulations ou lotions 20 constitués uniquement d'ingrédients aqueux. L'utilisation d'acides nucléiques, en particulier d'oligonucléotides, pour traiter des maladies est connue; en particulier une application est décrite dans le brevet WO 99/25819. Les oligonucléotides décrits sont utilisés seuls, et ils sont utilisés comme antisens, c'est à dire qu'il bloquent des mécanismes 25 biologiques. Dans un complexe actif selon l'invention, un peptide est utilisé dans sa forme naturelle, ou en association avec un oligonucléotide, par exemple. L'effet synergique obtenu est tout à fait inattendu et fait l'objet de l'invention. Les peptides, entrant dans la constitution d'un complexe actif selon 30 l'invention, peuvent être obtenus soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kulîman et al., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234), à partir des acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Les peptides peuvent être obtenus également par fermentation 35 d'une souche de bactérie, modifiée ou non par génie génétique, pour produire les séquences recherchées ou leurs différents fragments. Enfin, les peptides peuvent être obtenus par extraction de protéines d'origine animale ou végétale, préférentiellement végétale, suivie d'une hydrolyse contrôlée qui libère les fragments peptidiques en question, De nombreuses protéines trouvées dans les plantes sont susceptibles de contenir 5 des séquences intéressantes au sein de leur structure. L'hydrolyse ménagée permet de dégager ces fragments peptidiques. Pour obtenir un peptide entrant dans la constitution d'un complexe actif selon l'invention, il est possible, mais non nécessaire, d'extraire soit les protéines concernées d'abord et de les hydrolyser ensuite, soit d'effectuer 10 l'hydrolyse d'abord sur un extrait brut et de purifier les fragments peptidiques ensuite. On peut également utiliser l'hydrolysât sans en extraire les fragments peptidiques en question, en s'assurant toutefois d'avoir arrêté la réaction enzymatique d'hydrolyse à temps et de doser la présence des peptides en question par des moyens analytiques appropriés (traçage par radioactivité, 15 immunofluorescence, ou immunoprécipitation avec des anticorps spécifiques, etc.). D'autres procédés, plus simples ou plus complexes, conduisant à des produits moins chers ou plus purs sont facilement envisageables par l'homme de l'art connaissant le métier de l'extraction et de la purification des 20 protéines et peptides. Les extraits d'ADN ou ARN entrant dans la constitution d'un complexe actif selon l'invention sont obtenus par hydrolyse enzymatique contrôlée, à partir par exemple de toute source naturelle facilement disponible. Ils peuvent également être obtenus par synthèse en utilisant un synthétiseur 25 automatique. D'autres procédés, plus simples ou plus complexes, conduisant à des produits moins chers ou plus purs sont facilement envisageables par l'homme de l'art connaissant le métier de la synthèse ou de l'hydrolyse des oligonucléotides. Les oligonucléotides ou nucléotides susceptibles d'entrer dans la constitution d'un complexe actif selon la présente invention seront choisis parmi les extraits d'ADN, les extraits d'ARN, les extraits biologiques comme les biolysats de microorganismes, les extraits végétaux, et les extraits de plancton riches en oligonucléotides, en fonction des peptides et/ou protéines et de leur 35 capacité à stimuler leur action. L'invention concerne donc une composition cosmétique et/ou dermocosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe actif associant, au moins un peptide et/ou une protéine, avec au moins un nucléotide, et/ou polynucléotide, et/ou un acide nucléique. De préférence, les composants du complexe actif agissent ensemble de manière synergique. Dans un mode de réalisation, les peptides et/ou protéines représentent entre 1/10 à 8% et 1% en poids de la composition, et le nucléotide, représente entre 2/10 à 8% et 0,2% en poids de ladite composition, 10 ou entre 0,1% et 20% en poids de la composition lorsque les nucléotides sont des extraits ou hydrolysats d'ADN ou d'ARN. Selon l'invention, les peptides et/ou protéines seront mis en oeuvre, seuls ou en association entre eux, dans un produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, 15 ou encapsulés dans des vecteurs comme les macro-, micro- ou nanocapsules, des liposomes ou des chylomicrons, ou inclus dans des macro-, micro-ou nanoparticules, ou dans des microéponges, ou adsorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. Les produits cosmétiques ou dermopharmaceutiques finis, seront 20 formulés selon toute forme galénique comme les émulsions H/E et E/H, laits, lotions, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, poudres, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles. Les ingrédients habituellement utilisés comme les lipides 25 d'extraction et ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits de plantes, extraits tissulaires, extraits marins, et autres agents biologiques seront additionnés aux formulations selon les règles habituellement utilisées. A titre d'exemple, un complexe actif selon l'invention peut entrer 30 dans la composition d'un gel régulateur de la flore cutanée, comprenant par ailleurs tous ingrédients et excipients entrant classiquement dans la composition d'un gel. A titre d'exemple, une lotion antiseptique selon l'invention a la composition suivante: Ethanol Propylène glycol Dimnéthicone copolyol PPG1-PEG-9 lauryl glycol éther Nisine (peptide) Adenine Cytosine Guanine ADN conservateurs, parfum Eau 5,0% (en poids) 2,0% 0,5% 0,6% 0,001% 0.0005% 0.01% 0.002% 0.01% qsp qsp 100 % REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique et/ou dermocosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe actif constitué d'au moins un peptide ou une protéine choisi dans le groupe constitué par la nisine, la Nacétylglucosamine et la bactinecine, à savoir le peptide Arg-Leu-Cys-ArgleVal-Val-lle-Arg-Val-Cys-Arg, et d'au moins un nucléotide polynucléotide, ou 10 acide nucléique, choisi dans le groupe constitué par du AMP, GMP, CMP, UMP, dTMP, dAMP, dCMP, ATP, GTP, CTP, UTP, TMP, GP4G, IP3,, les hydrolysats d'ADN et ou ARN, I'UDP-Glucose-galactose, GDP-Mannose, UDPNacétyl glucosamine, CNP-N-acétyl acide neuraminique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les 15 peptides et/ou protéines représentent entre 1/10 à 8% et 1% en poids de la composition. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le nucléotide représente entre 2/10 à 8% et 0,2% en poids de la composition, ou entre 0,1% et 20% en poids de la composition lorsque les nucléotides sont des 20 extraits ou hydrosats d'ADN ou d'ARN.