Brevet FR2855753A1 — publié le 20041210

La présente invention concerne une composition utile en thérapeutique humaine ou animale, en dermatologie et en cosmétologie, et plus particulièrement une composition applicable par voie topique à base d'extrait de dioscorea, l'utilisation 5 d'une diosgénine pure extraite de dioscorea dans un traitement cosmétique, ainsi que l'utilisation d'un extrait de dioscorea pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'affections dermatologiques. La diosgénine est un analogue structurel du cholestérol 10 essentiellement utilisé en thérapeutique en raison de ses propriétés anti- inflammatoires et de son action de compensation des effets délétères des oestrogènes, plus particulièrement en périodes de périménopause et de ménopause, ainsi qu'en cosmétique et en dermatologie pour ses propriétés 15 antiseptiques cutanées. La diosgénine peut être extraite de plantes du genre dioscorea, en particulier dioscorea opposita, qui est une plante utilisée en médecine traditionnelle chinoise. L'extraction peut être faite par les techniques usuelles, par 20 exemple par extraction éthanolique, à partir de toute partie de la plante, et de préférence le rhizome, préalablement séché et broyé. Une méthode de culture de plantes de la famille des dioscorea, en particulier dioscorea floriburida et dioscorea composita, permettant d'améliorer la teneur en diosgénine est 25 décrite dans le brevet US-A-3.918.200. Une diosgénine extraite de dioscorea composita est décrite dans le brevet FR-A-2.367M qui mentionne son utilisation possible dans le traitement d'oedèmes trophiques ainsi que d'affections rhumatismales et vasculaires. Le brevet FR-A30 2.786.097 décrit des compositions cosmétiques amincissantes comprenant environ 5% d'extraits de dioscorea opposita, ayant pour effet d'agir sur le métabolisme lipidique de l'adipocyte en limitant l'accumulation des graisses dans la cellule. Le brevet US-A-5. 804.211 décrit une composition sous forme de 35 lotion nasale à base végétale destinée à limiter ou supprimer le ronflement, et contenant un extrait de dioscorea, du gingembre, de la camomille et un sel de potassium ou de sodium. L'extrait de dioscorea est de préférence dioscorea villosa, utilisé à raison de 0,01 à 0,4% en poids par rapport au poids total de la composition. L'utilisation de la diosgénine dans des compositions thérapeutiques a aussi été décrite, par exemple dans le brevet EP-A-873.125 relatif à une composition associant la diosgénine à des vitamines, telles que vitamine K et vitamine D, 10 administrable par voie orale ou transdermique, pour le traitement de l'ostéoporose. On sait aussi que la diosgénine, saponine stéroidienne, est un précurseur de divers stéroides, et notamment de la DHEA qui est une hormone importante de l'organisme humain ou 15 animal, produite par les glandes surrénales, et qui est transformée en oestrogène et testostérone. Cependant, la diosgénine ne se transforme pas directement en progestérone, et rien dans la littérature scientifique ne permet de supposer que la diosgénine, en particulier quand elle est administrée 20 par voie topique, pourrait avoir la même activité que la DHEA, notamment parce que les enzymes susceptibles de la transformer dans l'organisme n'ont jamais été mises en évidence. Par contre, on sait préparer de la DHEA en laboratoire à partir de diosgénine. Les études sur des fibroblastes et des kératinocytes d'épiderme ainsi que les études cliniques réalisées par la demanderesse ont permis de montrer que la diosgénine, en particulier sous forme d'extrait de dioscorea, possède des propriétés utiles en dermatologie et en cosmétique, et 30 notamment une action sur le système musculo-aponévrotique superficiel lorsqu'elle est administrée par voie topique, externe ou transdermique. La présente invention a donc pour objet une composition à base de diosgénine ou d'extrait de dioscorea utilisable en thérapeutique, en dermatologie et en cosmétologie, par voie topique. L'invention a encore pour objet une composition cosmétique et/ou dermatologique à teneur élevée en diosgénine pure ou en dioscorea, en particulier dioscorea opposita. La présente invention a aussi pour objet une composition possédant un effet adaptagène extra- ou intra-cellulaire au niveau des récepteurs des cellules de l'épiderme, de l'hypoderme, du derme et du système musculoaponévrotique super10 ficiel (SMAS), permettant son application en dermatologie et en cosmétologie, notamment pour la régénération et la restructuration cutanée, et d'une manière générale pour lutter contre les signes du vieillissement cutané. L'invention a enfin pour objet l'utilisation de la 15 diosgénine ou de dioscorea pour la fabrication d'un médicament dermatologique agissant par action sur le système musculoaponévrotique superficiel et sur les récepteurs cellulaires des oestrogènes et de la progestérone, pour le traitement des affections de la peau, ainsi qu'un procédé de traitement 20 cosmétique de la peau et des fibres kératiniques au moyen de diosgénine ou de dioscorea. La composition cosmétique et/ou dermatologique suivant l'invention se distingue en ce qu'elle contient de la diosgénine, plus particulièrement sous forme d'extrait de 25 dioscorea, en concentration relativement élevée, supérieure à 2 % en poids, exprimée en diosgénine pure par rapport au poids total de la composition. De préférence, la teneur en diosgénine, calculée en diosgénine pure, est comprise entre 5 % et 50 % en poids par rapport au poids total de la compo30 sition. La diosgénine utilisée dans la présente invention est de préférence sous forme d'extrait de dioscorea, plus particulièrement de dioscorea opposita. Suivant une variante conforme à la présente invention, un 35 alphahydroxy acide tel que les acides lactique, glycolique, mandélique, citrique, thiolactique, thioglycolique, ou un de leurs sels ou esters, et de préférence l'acide glycolique, est utilisé conjointement avec la diosgénine. Suivant une autre variante, la composition comprend en 5 outre un aminoacide, ou un sel ou ester, choisi parmi la leucine, la proline, la thymidine, la glucosamine, la sérine, l'arginine et la lysine. Une composition conforme à la présente invention comprend de préférence de la diosgénine, comme indiqué ci-dessus, en 10 combinaison avec l'acide glycolique et/ou la lysine. Il est particulièrement avantageux, conformément à la présente invention, d'utiliser la diosgénine en combinaison avec un mucopolysaccharide ou un glycosaminoglycane, en particulier un mucopolysaccharide hydrolysé. Les études effectuées ont montré que les compositions à forte teneur en diosgénine suivant l'invention, appliquées par voie topique, par exemple sous forme de gel, crème ou lotion, ou sous forme de patch pour administration transdermique, pénètrent mieux dans l'épiderme et présentent une excellente 20 biodisponibilité. Comme indiqué ci-dessus, la diosgénine peut être obtenue à partir d'extrait de dioscorea. L'extrait de dioscorea utilisé dans la présente invention pour la préparation de la composition à forte teneur en 25 diosgénine peut être tout extrait de dioscorea de la famille du yam, y compris les dioscoreacées, dioscorea opposita, dioscorea composita, dioscorea floriburida, dioscorea villosa, dioscorea hypoglauca, yam, wild yam, et de préférence dioscorea opposita. Il est obtenu sous forme d'extrait de 30 toute la plante ou, de préférence, du rhizome, comme extrait sec ou huile essentielle. Comme indiqué ci-dessus, les compositions suivant la présente invention contiennent une teneur élevée en diosgénine, qui peut être comprise entre 2 % et 50 % en poids 35 par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 5 % et 20 % en poids. Ces teneurs en diosgénine pure peuvent être choisies en fonction du mode d'administration de la composition de l'invention. Par exemple, dans le cas d'un patch pour administration transdermique, il est avantageux 5 d'utiliser une dose relativement élevée de diosgénine, qui peut être de l'ordre de 15 à 20 % en poids tandis que dans le cas d'un gel ou d'une crème, la teneur en diosgénine pure est généralement comprise entre 5 et 15 % en poids. L'effet adaptagène de la composition de l'invention 10 résulte de la teneur relativement élevée en diosgénine pure se traduisant par une activation de l'effet progestérone dans l'organisme, et une modulation des récepteurs cellulaires des oestrogènes et de la progestérone. En particulier, la composition de l'invention exerce ses 15 effets sur le système musculo-aponévrotique superficiel et sur tous les tissus en général, en provoquant une augmentation de la sensibilité des récepteurs membranaires ou cytoplasmique des cellules, aux hormones circulantes. Le système musculoaponévrotique superficiel est une trame fibreuse conjonctive 20 contenant des fibroblastes sensibles aux oestrogènes circulants et des fibres musculaires sensibles à la progestérone. Cette action est particulièrement efficace sur la peau présentant des signes de vieillissement cutané en compensant la perte hormonale par une augmentation de l'activité liée à 25 l'augmentation de la sensibilité des récepteurs. Cette activité peut être avantageusement mise à profit dans le traitement des signes du vieillissement cutané en entraînant une augmentation de l'épaisseur cutanée et une densification de la structure de l'épiderme, du derme et de 30 l'hypoderme, ainsi que du derme du système musculoaponévrotique superficiel. Ces signes du vieillissement cutané qui peuvent être avantageusement traités par la composition suivant l'invention sont plus particulièrement ceux qui se caractérisent par un relâchement de la structure cutanée et 35 une diminution de l'épaisseur de la peau. En raison de cette activité, les compositions de l'invention sont aussi utiles dans les traitements dermatologiques et de chirurgie esthétique en procurant une densification et une restructuration de la peau et une augmentation de la tension musculaire, notamment du visage. Une autre application dermatologique avantageuse de l'invention est le traitement des brûlures, de la cicatrisation, et le traitement associé, par exemple, de l'insuffisance veineuse ou des adiposités localisées, en raison de son 10 action anti-oedémateuse. Plus particulièrement, les compositions suivant la présente invention conviennent au traitement des brûlures quelle qu'en soit l'origine, par exemple des brûlures de la peau résultant de l'effet des UVA et des UVB lors d'une exposition excessive au soleil, des brûlures 15 provoquées par des produits chimiques, par une flamme ou par contact avec une surface très chaude. Elles conviennent aussi dans un traitement de l'épiderme suivant un traitement par laser. Les compositions de l'invention se sont également avérées 20 efficaces dans le traitement de l'inflammation, en particulier l'inflammation postopératoire, et le traitement de l'oedème intersticiel dans les suites opératoires, en chirurgie générale ou esthétique, par exemple en traitement post-lipoplastie. Dans une autre application cosmétologique, les compositions de l'invention peuvent être avantageusement utilisées pour le défrisage des fibres kératiniques, cils ou cheveux, plus particulièrement dans le cas des compositions contenant la diosgénine en combinaison avec de l'acide thiolactique ou 30 de l'acide thioglycolique ou un de leurs sels ou esters. Enfin, la composition suivant l'invention est utile dans le traitement des surcharges pondérales. En effet, les oestrogènes et progestérones sont les agents hormonaux connus de l'obésité des membres du corps humain. Au niveau des adipocytes, la répartition des récepteurs a-adrénergiques et des récepteurs P-adrénergiques est d'environ 85/15. De plus, on sait que la face antéro-interne de la cuisse comprend des graisses de type I ayant une sensibilité particulière aux oestrogènes et une activité lipoprotéine lipasique élevée, 5 tandis que la face externe de la cuisse a une sensibilité particulière à la progestérone dont on connaît l'action antioedémateuse. Ainsi, des troubles de la régulation hormonale peuvent occasionner une diminution, voire une disparition, des récepteurs Padrénergiques qui favorise la lipolyse plus 10 particulièrement dans la région pelvienne et à l'intérieur des genoux, pouvant entraîner des dysmorphies de ces régions. De plus, des troubles vasculaires peuvent favoriser encore la disparition des capteurs À. Il en résulte une accumulation de graisses sur la face interne des cuisses, en particulier chez 15 une femme hyperoestrogénique présentant des troubles circulatoires. La composition suivant l'invention permet de lutter contre ces surcharges pondérales en rétablissant un trophisme cutané et une microcirculation normale permettant la libéra20 tion de certains récepteurs Padrénergiques. Le rétablissement de la lipolyse et de la microcirculation périnodulaire est mise en évidence par l'augmentation de l'amplitude et la modification des tracés pléthysmographiques. Divers principes actifs connus peuvent être associés à la 25 diosgénine dans les compositions suivant l'invention, et notamment des antiinflammatoires, des anesthésiants, des veinotoniques, ou des agents cicatrisants. La diosgénine et/ou les extraits de dioscorea suivant la présente invention peuvent être formulés suivant les tech30 niques usuelles et être administrés sous forme d'émulsions, gels, masques, lotions, solutions pour pulvérisation, patches transdermiques, etc. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), par exemple des gels ou des crèmes. On peut aussi recourir aux techniques d'encapsulation et en particulier l'encapsulation dans des liposomes. L'émulsionnant utilisé pour la composition de l'invention est choisi en fonction des formulations et des conditions 5 d'administration. Par exemple, on peut choisir l'émulsionnant parmi des polymères carboxyvinyliques à haut poids moléculaire (par exemple le Carbopol ), des polysorbates (par exemple le Tween 20 ou le Tween 60 ), des esters de sorbitan et en particulier un monostéarate, un tristéarate, un monopalmitate, 10 et un laurate de sorbitan (par exemple les émulsionnants connus sous la marque Arlacel ). On peut encore utiliser d'autres agents émulsionnants tels que divers dérivés d'acide stéarique ou palmitique, et par exemple le stéarate de PEG 100 ou de PEG 20 ou un ester en C12-C20 de PEG 8 ou 15 PEG 9, des glycérides d'acide stéarique ou palmitique, le stéarate de glycérol, un stéarate de polyéthylène glycol, un stéarate de propylène glycol auto-émulsionnable, un steareth ou un ceteareth (par exemple le ceteareth 20), ou encore le polyglycéryl- 2-sesquioléate, l'éther cétylique de polyoxy20 éthylène, ou une silicone émulsionnable. Outre les divers émulsionnants, les compositions peuvent contenir divers adjuvants usuels des techniques utilisées pour la préparation de compositions cosmétiques et dermatologiques, et par exemple des conservateurs, des épaississants, des géli25 fiants hydrophiles ou lipophiles, des antioxydants, des agents hydratants, des tensioactifs, des agents complexants comme l'EDTA, des parfums, des colorants, des pigments, des charges et divers additifs destinés à améliorer les propriétés physiques de la composition. Il peut aussi être avantageux 30 d'incorporer dans la composition de l'invention, des écrans ou filtres solaires actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, choisis en fonction du degré de protection recherché. La diosgénine et les extraits de dioscorea suivant la présente invention peuvent être utilisés pour la fabrication 35 d'un médicament dermatologique agissant par action sur le système musculo-aponévrotique superficiel, pour le traitement de diverses affections de la peau, ainsi que dans un procédé de traitement cosmétique de la peau consistant à appliquer sur la zone à traiter, une quantité efficace de diosgénine, 5 isolément ou en combinaison avec des excipients et supports acceptables. Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. Exemple 1 En utilisant les techniques usuelles de formulations dermatologiques, on prépare une crème antirides à base de diosgénine pure extraite de dioscorea opposita ayant la composition suivante, indiquée en parties en poids: diosgénine 10,0 C1220 PEG-8 ester 14,0 propylène glycol décaprylate dicaprate 5,0 saccharides isomérate 1,0 amino-acides de soie 1,0 glycosaminoglycanes hydrolysés 1,0 conservateur 0,5 parfum 0,5 eau q. s.p. 100,0 Cette crème est utilisée par application sur la peau, deux fois par jour. L'effet antirides est observé dès la fin 25 de la deuxième semaine d'application sur les zones du visage et du cou des patients présentant des signes de vieillissement cutané constitués principalement par des rides. Exemple 2 En procédant comme indiqué dans l'Exemple 1, on prépare 30 une crème antirides ayant la composition pondérale suivante: diosgénine 12,0 C1220 PEG-8 ester 14,0 acide glycolique 15,0 propylène glycol décaprylate dicaprate 5,0 hydroxyde d'ammonium 3,0 saccharides isomérate 1,0 aminoacides de soie 1,0 conservateur 0,5 parfum 0,5 eau q.s.p. 100,0 Cette crème antirides est utilisée comme celle de l'Exemple 1 ci-dessus. Exemple 3 En procédant comme indiqué dans l'Exemple 1, on prépare une crème éclaircissante ayant la composition pondérale suivante: diosgénine 5,0 acide kojique 1,0 acide phytique 1,0 polyacrylate de sodium 1,0 isononanoate de cétéaryle 14,0 stéarate de glycéryle - PEG-20 7,0 conservateur 0,2 parfum 0,5 eau q.s.p. 100,0 Cette crème éclaircissante est utilisée par application sur la peau, une à deux fois par jour. REVENDICATIONS 1. Composition utile en dermatologie et en cosmétologie pour application par voie topique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la diosgénine ou un extrait de dioscorea à une concentration en diosgénine pure supérieure ou égale à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de dioscorea est choisi parmi dioscorea opposita, dioscorea composita, dioscorea floriburida, dioscorea villosa, dioscorea hypoglauca, yam, et wild yam. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la teneur en diosgénine pure est comprise entre 5 % et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée 15 en ce qu'elle comprend en outre un alpha-hydroxy acide ou un sel ou ester d'alphahydroxy acide. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'alphahydroxy acide est choisi parmi les acides les acides lactique, glycolique, mandélique, citrique, 20 thiolactique, thioglycolique, ou un de leurs sels ou esters. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un acide aminé choisi parmi la leucine, la proline, la thymidine, la glucosamine, la sérine, l'arginine et la lysine. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de la diosgénine en combinaison avec l'acide glycolique et/ou la lysine. 8. Composition selon l'une quelconque des revendica30 tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un mucopolysaccharide ou un glycosaminoglycane. 9. Utilisation de la diosgénine ou d'un extrait de dioscorea selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament dermatologique agissant par action sur le système musculo-aponévrotique superficiel et sur les récepteurs cellulaires des oestrogènes et de la progestérone, pour le traitement des affections de la peau. 10. Utilisation de la diosgénine ou d'un extrait de dioscorea selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament dermatologique pour le traitement des brûlures, de la cicatrisation et de l'inflammation postopératoire. 11. Utilisation de la diosgénine ou d'un extrait de 10 dioscorea selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament dermatologique pour le traitement de l'insuffisance veineuse et des adiposités localisées. 12. Procédé de traitement cosmétique de la peau et des fibres kératiniques consistant à appliquer sur la zone à 15 traiter, une quantité efficace de diosgénine ou d'extrait de dioscorea selon la revendication 1.