Brevet FR2852249A1 — publié le 20040917

La présente invention est relative à un nouveau biomatériau utilisable en particulier comme matériau de comblement osseux. Il est particulièrement adapté au comblement osseux dans le domaine de l'implantologie orale en paradontologie et en odontologie. L'os est un système minéralisé complexe, comprenant une phase organique (la matrice organique ou ostéoïde), une phase minérale et de l'eau. La phase minérale se compose principalement de phosphate de calcium cristallin (hydroxyapatite), tandis que la phase organique se compose de collagène de type 1, le composé principal, et de protéines non collagéniques. La formation de l'os, ainsi que son renouvellement et sa résorption, sont liés à l'action de cellules spécifiques, les ostéoblastes, les ostéocytes et les ostéoclastes Les ostéoblastes produisent la matrice extracellulaire, ou matrice ostéoïde, formée de coilagène de type lIl, puis transformée en collagène de type I. La croissance des cristaux de phosphate de calcium et l'organisation du coilagène conduisent à la minéralisation ou calcification du tissu osseux. Depuis quelques années, I'on sait préparer des matériaux de synthèse à base de phosphates de calcium, destinés à former de l'os synthétique, ce qui permet notamment d'éviter de recourir à des greffes osseuses autogènes ou hétérogènes. Ces matériaux de comblement osseux peuvent être utilisés dans différentes circonstances, telles que le traitement de fractures, la fixation de prothèses métalliques ou de vis, et dans le domaine dentaire ainsi qu'en chirurgie plastique. Le composant principal de ces matériaux est une source de calcium, telle que les phosphates dicalciques (DCP), tricalciques (alpha et beta TCP), et tetracalciques (TTCP), qui, en présence d'eau, donnent de l'hydroxyapatite. Cet hydroxyapatite formée in situ dans un environnement aqueux ressemble sensiblement à l'hydroxyapatite naturelle, permet la reconstitution osseuse en s'intégrant facilement aux structures osseuses en formation. Des exemples sont décrits dans les documents suivants: US-A6,206,957, US-A-6,323,146, US-A-6,325,992, US-A4,518,430 (Re.33,221), USA-4,612,053, US-A-4,880,610, US-A-5,053,212, US-A5,152,836, US-A-5,605, 713, Re.33,161, US-A 5,129,905, US-A-5,047,031, EP-A- 416,761, EP-A-543,765, EP-A-664,133, WO-A-96 36562. Ces matériaux peuvent être préparés sous forme de pâte apte à être introduite dans la perte osseuse ou l'espace osseux à combler, à l'aide d'une seringue. Par exemple, en implantologie dentaire, il est souvent nécessaire de recourir à une greffe osseuse ou à l'introduction de matériau de comblement entre la corticale du sinus et la membrane du sinus (membrane de Schneider). Cette opération permet d'augmenter la hauteur d'os lorsque la distance entre la crête du maxillaire et la corticale du sinus n'est pas suffisante pour loger des implants de longueur suffisante. En parodontologie, une perte de substance osseuse doit être comblée après débridement de la poche infra-osseuse. D'une ossification performante et rapide de la zone ainsi traitée, dépend le succès à long terme de l'ossification. Les propriétés les plus attendues des matériaux de comblement osseux est la possibilité qu'ils ont de se résorber au fur et à mesure que de l'os se forme et/ou de s'intégrer à l'os en formation et/ou de servir de précurseur à cet os en formation. D'autres propriétés attendues sont une capacité de durcissement adaptée, ou encore des propriétés physiques facilitant la mise en place du matériau. La composition de ce dernier joue donc un rôle essentiel et c'est là un axe de recherche constant. Les travaux portent ainsi sur le choix de la source de calcium (e.g. US-A-6,325,992, Re.33, 221), sur l'adjonction d'additifs, comme des promoteurs de cohésion et des accélérateurs de prise (e.g. US-A-6,206,957, US-A5,980,625, US-A-5, 952,010), sur la granulométrie, sur les procédés de fabrication, etc. Un besoin d'amélioration de ces matériaux existe toujours. La présente invention a pour objectif d'apporter un perfectionnement aux matériaux de comblement osseux, en particulier dans le domaine de l'implantologie orale en parodontologie et en odontologie, mais pas exclusivement. L'invention a en effet aussi pour objectif de pouvoir être utilisée pour le comblement osseux dans les autres domaines traditionnels, et notamment dans le comblement de pertes osseuses, notamment sur les os longs. 3 2852249 Dans un tout autre domaine, celui de la cosmétologie, la recherche de compositions régénératrices de la peau a pris un essor considérable. L'un des axes de recherche est la stimulation de la synthèse de collagène. Ainsi, des composés stimulant la synthèse de collagène par les fibroblastes ont été décrits dans FR-A-2 682 121, FRA-2 682 038, US-A-6,238,678 et US-A-6,150,403. De tels composés incluent les oestrogènes (e.g. oestradiol, estriol, estrone) et les composés mimant les oestrogènes, la vitamine D et ses précurseurs et dérivés (e.g. ergostérol, 7déshydrocholestérol, vitamine D2, vitamine D3, calcitriol, calcipotriène), le Facteur X (kinétine), le Facteur Z (zéatine), la nméthyltaurine, la dipalmitoyl hydroxyproline, le composé connu sous le nom de palmitoyl hydroxyl wheat protein (proteine de blé palmitol- hydroxyle), le biopeptide CL (palmitoyl glycylhistidyl-lysine), le produit vendu par Merck Darmstadt sous la dénomination ASCIII , le bêta- glucane (US-A6,238,678). Il n'a cependant jamais été proposé d'ajouter ce type de composés dans des matériaux de comblement osseux. Le demandeur a trouvé qu'en combinant au moins une source de calcium et de phosphate et au moins un composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes, on obtient une composition capable, en liaison avec les ostéoblastes, de contribuer à, et de favoriser, un phénomène d'ossification rapide et efficace, rendant une telle composition apte à servir de matériau de comblement osseux dans les domaines visés par l'invention, à savoir en implantologie orale et en comblement de perte osseuse. Un premier objet de l'invention est donc un matériau de comblement osseux, comprenant au moins une source de calcium et de phosphate et au moins un composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes. En particulier, le composé stimule la synthèse de collagène de type IlIl, précurseur du collagène de type I formant la matrice ostéolde. Le composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes est de préférence un ester gras d'un acide aminé hydroxylé, de préférence les esters gras de l'hydroxyproline. Il peut notamment s'agir des palmitates, oléates, stéarates, mono- ou di-. De manière préférée, il s'agit du palmitate ou du dipalmitate d'hydroxyproline. 4 2852249 Il peut aussi s'agir d'un ester gras de l'acide ascorbique, notamment palmitate, stéarate, oléate, plus particulièrement le palmitate de l'acide ascorbique ou palmitate d'ascorbyle, du palmitate d'hydrolysat de collagène. D'autres composés qui conviennent sont ceux cités dans US-A-6,238,678: oestrogènes (e.g. oestradiol, oestriol, oestrone), vitamine D et ses précurseurs et dérivés (e.g. ergostérol, 7-déshydrocholesterol, vitamine D2, vitamine D3, calcitriol, calcipotriène), Facteur X (kinétine), Facteur Z (zéatine), n-méthyltaurine, palmitoyl hydroxy wheat protein, biopeptide CL (palmitoyl glycyl-histidyl-lysine), bêta-glucane. Eventuellement, ce composé stimulant peut être formulé dans des vecteurs vésiculaires du type vésicule, capsule, nanocapsule, liposome. Ces vecteurs peuvent avoir notamment un diamètre allant de 30 à 1000 nanomètres. Ils incorporent le composé soit dans un milieu aqueux remplissant le volume intérieur du vecteur, soit dans la paroi du vecteur. Les liposomes et leurs modes de préparation sont parfaitement connus de l'homme du métier et incluent les vésicules multilamellaires (MLV), les petites vésicules unilamellaires (SUV) et les grandes vésicules unilamellaires (SUV). L'homme du métier a à sa disposition de nombreux procédés permettant de produire de tels vecteurs, e.g. des liposomes, et il peut les mettre en oeuvre pour incorporer les composés stimulant la synthèse de collagène selon l'invention. Une méthode avantageuse pour produire des liposomes est celle décrite dans FR-A-2 649 335 auquel l'homme du métier pourra se référer. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé stimulant la synthèse de collagène est formulé sous forme de vecteur, e.g. de liposome, conformément à FR-A-2 682 038 et FR-A-2 682 121, auxquels l'homme du métier peut se référer. L'homme du métier dispose d'autres méthodes bien connues pour la réalisation de liposomes. Par exemple, l'émission d'ultra-sons au moyen d'une sonde métallique immergée directement dans une suspension de MLV est une manière courante de préparer des SUV. La préparation des liposomes de type MLV consiste usuellement à dissoudre les lipides dans un solvant organique approprié, puis à retirer le solvant sous un courant d'air ou de gaz. il en résulte la formation d'une fine pellicule de lipides à la surface du récipient. Une solution aqueuse est ensuite introduite dans le récipient, sous agitation, pour détacher les lipides des parois du récipient. On obtient une dispersion des lipides, conduisant à la formation des liposomes. Les liposomes de type LUV peuvent être réalisés par hydratation lente d'une couche fine de lipides, avec de l'eau distillée ou une solution aqueuse appropriée. Il est également possible de préparer des liposomes par lyophilisation. Une telle méthode comprend la formation d'une pellicule lipidique sous l'action d'un courant d'azote, puis la dissolution de cette pellicule par un solvant volatile, suivie d'une congélation et d'une lyophilisation permettant d'éliminer le solvant. Il est possible de se référer aux revues suivantes: Pagano and Weinstein (Ann. Rev. Biophysic, Bioeng., 7, 435-68 (1978)) et Szoka and Papahadjopoulos (Ann. Rev. Biophysic. Bioeng., 9, 467-508 (1980)). Selon le mode de réalisation préféré, le composé est le palmitate ou le dipalmitate d'hydroxyproline, éventuellement formulé dans des liposomes, en particulier selon l'enseignement de FR-A-2 682 038 et FR-A-2 682 121. Un tel composé formulé en liposome peut être trouvé dans le commerce sous le nom ASC lll (Merck Darmstadt). La source de calcium et de phosphate comprend un ou des phosphates de calcium, notamment un ou plusieurs composants choisis parmi l'hydroxyapatite HA, les phosphates dicalciques (DCP; e.g. phosphate dicalcique anhydre ou monetite CaHPO4 ou dihydrate ou brushite CaHPO4. 2H20, les phosphates tricalciques (TCP; alpha-Ca3(PO4)2 et notamment bêtaCa3(PO4)2), les phosphates tétracalciques (TTCP; Ca4(PO4)20) et les phosphates octacalciques (Ca8H2(PO4)6.5H20). On peut aussi mentionner les phosphates tricalciques modifiés par l'addition de protons ou de magnésium jusqu'à 10% en poids environ (whitlockite). Dans un premier mode de réalisation, on emploie un mélange d'au moins deux types de phosphates, en particulier un mélange comprenant de l'hydroxyapatite et un phosphate di-, tri- ou tétracalcique, notamment tricalcique. Dans un deuxième mode de réalisation, on emploie un mélange comprenant un phosphate tétracalcique et au 6 2852249 moins un autre phosphate parmi les di- et tri-calciques. Dans un mode de réalisation particulier, on emploie un phosphate tétracalcique et au moins un phosphate de calcium, notamment du phosphate dicalcique anhydre ou du phosphate dicalcique dihydrate. Pour plus de détails, l'homme du métier peut se référer au brevet US Re.33,221. De préférence, le ratio calcium sur phosphate des compositions selon l'invention est inférieur à 2. Les différents phosphates de calcium présents dans un même matériau sont de préférence en quantités équimolaires. Les proportions peuvent cependant varier. Par exemple, pour un biphasique, le ratio peut aller de 1: 1 à 1: 4. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre notamment: - de 40 à 80 ou 90%(p/p) de phase minérale (phosphates de calcium et éventuellement autres matières minérales), plus particulièrement de 50 à 70%, plus particulièrement encore de l'ordre de 60%, et/ou - de 10 ou 20 à 60% de phase organique (composé stimulant la synthèse de collagène, présent à raison de 0,01 à 50 % de cette phase, + excipient, et éventuels autres ingrédients tels que eau, autre milieu aqueux, additifs, e.g. accélérateur de prise, promoteur de cohésion), plus particulièrement de 30 à 50%, plus particulièrement encore de l'ordre de 40%. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes. Il peut s'agir d'une forme pâteuse prête à l'emploi. Une telle composition comporte alors un excipient aqueux. La teneur en excipient aqueux dépend de la viscosité que l'on souhaite conférer à la pâte et peut se situer entre 0.1 et 1 ml d'excipient aqueux pour 1 g de source de calcium et de phosphate, notamment de 0.3 à 0.45 ml/g, de préférence entre 0.35 et 0.4 ml/g. Cela permet d'obtenir une pâte pouvant avantageusement être appliquée à l'aide d'une seringue. Le phosphate de calcium peut avoir une granulométrie moyenne inférieure à 100, notamment à 50, par exemple inférieure à 20, 10 ou 5 pm. 7 2852249 La composition peut aussi se présenter sous forme pulvérulente ou granulaire et être apte à être combinée avec un milieu aqueux de manière extemporanée. Le phosphate de calcium peut ainsi avoir une granulométrie moyenne inférieure à 100, notamment à 50, par exemple inférieure à 20, 10 ou 5 ium. Les compositions selon l'invention peuvent incorporer d'autres ingrédients. Elles peuvent ainsi comprendre un ou plusieurs promoteurs de cohésion, notamment polymère ou oligomère, e.g. celluloses, amidons, cyclodextrines, alginates, dextransulphates, polyvinylpyrrolidone, acide hyaluronique. Ils s'agit avantageusement d'un polymère cellulosique, e.g. l'hydroxypropylméthylcellulose. La concentration en promoteur de cohésion peut aller par exemple de 0.1 à 20 %, notamment de 1 à 10 % (p/p) de la phase organique par rapport à la composition totale. Le milieu aqueux de reprise du matériau pulvérulent est avantageusement un produit sanguin, de préférence issu du patient à traiter. Il peut s'agir de sang total auquel on ajoute un anticoagulant ou de plasma, notamment du plasma enrichi en plaquettes. Si nécessaire, un milieu aqueux tel que de l'eau stérile peut être ajouté en plus. Le sang, le plasma et encore plus le plasma riche en plaquettes apportent avec eux ce qu'on appelle des facteurs de croissance plaquettaires, qui sont au nombre de deux: le PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et le TGF (Transforming Growth Factor Beta). Ces facteurs jouent un rôle important dans le processus de cicatrisation. Le PDGF active notamment la multiplication cellulaire des ostéoblastes et le TGF 3 celle des cellules préostéoblastiques, tout en favorisant l'angiogénèse. Ils activent donc la cicatrisation des tissus minéralisés (os et gencive). Leur ajout aux compositions de l'invention sont donc un plus en faveur d'une cicatrisation et d'une ossification plus rapide et performante. Il est d'ailleurs aussi possible d'ajouter extemporanément à une composition pâteuse selon l'invention, du plasma riche en plaquettes. Enfin, on peut ajouter directement ces facteurs de croissance, notamment produits par génie génétique. 8 2852249 Il existe plusieurs méthodes de préparation du plasma riches en plaquettes. On peut citer les deux méthodes suivantes. On prélève par exemple de 50 à 100 mi de sang du patient dans une poche contenant un anticoagulant. Le sang est ensuite centrifugé et l'on obtient trois couches: la couche supérieure est constituée de plasma pauvre en plaquettes, la couche inférieure contient essentiellement les globules rouges, et la couche intermédiaire est formée de plasma riche en plaquettes (forte concentration de plaquettes dans du plasma). Cette couche peut ensuite être recoagulée par exemple à l'aide de CaCI2 et de thrombine bovine. Une deuxième méthode, plus avantageuse, est la suivante. On prélève par exemple de 40 à 100 mi de sang du patient dans des tubes stériles de 10 ml, environ 15 minutes avant la fin de l'intervention chirurgicale. Le sang est alors centrifugé à 2500 tr/min pendant 12 minutes. Il se répartit en trois couches qui sont, de haut en bas, du plasma pauvre en plaquettes, du plasma riche en plaquettes et les globules rouges. Le plasma riche en plaquettes peut être récupéré et utilisé. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le mélange phosphate de calcium et stimulant de la synthèse du collagène peut se faire extemporanément, dans le milieu aqueux final, notamment dans le sang du patient ou dans le plasma enrichi en plaquettes. La composition selon l'invention peut donc se présenter sous forme bicomposant, la phase minérale dans un premier emballage, la phase organique dans un deuxième emballage. La présente invention a également pour objet la méthode comprenant l'emploi d'une composition selon l'invention comme matériau de comblement osseux. Dans une première application, la méthode comprend l'application de la composition de façon à combler en tout ou partie une perte osseuse. On peut appliquer directement la composition ou, notamment dans le cas d'un ciment pulvérulent, la mélanger extemporanément à un milieu aqueux, notamment du sang, si possible du patient, et de préférence du plasma enrichi en plaquettes. Cette méthode peut ainsi se substituer aux techniques classiques de greffe osseuse autogène, ou s'y associer. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention est utilisée en association avec un greffon osseux autogène. Dans une deuxième application, la méthode comprend l'application de la composition pour créer de la masse osseuse. Ceci est notamment applicable à la création de masse osseuse en implantologie dentaire. Un exemple d'application est l'élévation du plancher du sinus, lorsque la distance entre la crête du maxillaire et la corticale du sinus laisse peu de place pour loger des implants d'une longueur suffisante. Pour augmenter cette hauteur, on introduit une composition selon l'invention entre la corticale du sinus et la membrane du sinus. On peut appliquer directement la composition ou, notamment dans le cas d'un ciment pulvérulent, la mélanger extemporanément à un milieu aqueux, notamment du sang, si possible du patient, et de préférence du plasma enrichi en plaquettes. Cette méthode peut ainsi se substituer aux techniques classiques de greffe osseuse autogène, ou s'y associer. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention est utilisée en association avec un greffon osseux autogène. Dans un deuxième objet, plus général, l'invention concerne l'utillisation d'un tel composé stimulant pour stimuler la synthèse de collagène par les ostéoblastes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation de phosphate de calcium et de stimulant de la sécrétion de collagène, e.g. sous forme d'une composition telle que décrite, pour la réalisation d'un ciment de comblement osseux ou d'un ciment destiné à créer de la masse osseuse. Les différentes caractéristiques mentionnées à propos des compositions, de leur préparation extemporanée et des méthodes d'application trouvent leur application dans cet autre objet de l'invention. L'invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide de modes de réalisation pris à titre d'exemples non limitatifs. Les phosphates de calcium peuvent être préparés suivant les techniques usuelles telles que celles décrites dans: McDowel et ai., Inorg. Chem. 1971, 10: 1638-1643 2852249 Gregory et al., J. Res. Nat. Bur. Stand. 1974, 78A: 667-674; Moreno et al., Soil Sci. Soc. Am. Proc. 1960, 21: 99-102; Brown et al., J. Res. Nat. Bur. Stand. 1965, 69A: 547-551; Patel at al., J. Res. Nat. Bur. Stand. 1974, 78A: 675-681; ou procédés décrits dans les brevets précités, notamment US-A-6,325,992, exemple 1 qui décrit un mode de préparation d'un phosphate tétracalcique ayant un ratio Ca/P inférieur à 2. Des phosphates de calcium utilisables sont aussi décrits dans Grimandi et al., J. Biomed. Mater. Res. 1998, 39: 660-666; Gauthier et al. , J. Periodontol. 1999, 70: 375-383. Les phosphates de calcium peuvent aussi être des produits commerciaux, e. g. le phosphate tricalcique vendu sous la dénomination calcium phosphate tribasic par Mallinckrodt Baker Inc., Phillipsburg, New Jersey, USA (CAS n 1306-06-5), ou le phosphate tricalcique commercialisé par Astaris, LLC, St-Louis, Missouri, USA (CAS n 62974-97-4). Les phosphates de calcium peuvent éventuellement être déshydratés, par exemple aux environs de 120 C. Les phosphates de calcium obtenus peuvent être broyés pour obtenir la granulométrie souhaitée. Exemple 1 On produit un mélange équimolaire de phosphate de calcium comprenant du phosphate tétracalcique (5 g) et du phosphate dicalcique (5 g). A ce mélange, on ajoute 0,1 g, 0,5 g ou 1 g de dipalmitate d'hydroxyproline. Le matériau ainsi obtenu est mélangé soit à du sang du patient à traiter, soit à du plasma riche en plaquettes préparé à partir de ce sang, jusqu'à obtention d'une pâte homogène injectable à l'aide d'une seringue. Exemple 2 On produit un mélange équimolaire de phosphate de calcium comprenant du phosphate tétracalcique (5 g) et du phosphate tricalcique bêta (5 g). A ce mélange, on ajoute 0,1 g, 0,5 g ou I g de dipalmitate d'hydroxyproline. 1 1 2852249 Le matériau ainsi obtenu est mélangé soit à du sang du patient à traiter, soit à du plasma riche en plaquettes préparé à partir de ce sang, jusqu'à obtention d'une pâte homogène injectable à l'aide d'une seringue. Exemple 3 On produit un mélange équimolaire de phosphate de calcium comprenant du phosphate tétracalcique (5 g), du phosphate dicalcique (5 g) et du phosphate tricalcique bêta (5 g). A ce mélange, on ajoute 0,15 g, 0,75 g ou 1,5 g de dipalmitate d'hydroxyproline. Le matériau ainsi obtenu est mélangé soit à du sang du patient à traiter, soit à du plasma riche en plaquettes préparé à partir de ce sang, jusqu'à obtention d'une pâte homogène injectable à l'aide d'une seringue. Exemple 4 Les mélanges de phosphate de calcium et de dipalmitate d'hydroxyproline des exemples précédents sont additionnés d'un excipient aqueux, de façon à former une pâte homogène prête à l'emploi. Exemple 5: On prépare des liposomes contenant du dipalmitate d'hydroxyproline, selon le procédé décrit dans FR-A-2 649 335 et en reproduisant les spécifications de l'exemple 1 de FR-A-2 649 335, en remplaçant la vitamine E par le dipalmitate d'hydroxyproline. On mélange ensuite 10 g de phosphate de calcium selon l'exemple 1, 2 ou 3 et 10 g de liposomes. Le matériau ainsi obtenu est mélangé soit à du sang du patient à traiter, soit à du plasma riche en plaquettes préparé à partir de ce sang, jusqu'à obtention d'une pâte homogène injectable à l'aide d'une seringue. 12 2852249 Il doit être bien compris que l'invention définie par les revendications annexées n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers indiqués dans la description cidessus, mais en englobe les variantes qui ne sortent ni du cadre ni de l'esprit de la présente invention. 13 2852249 Revendications 1. Composition utilisable notamment comme matériau de comblement osseux, en particulier en implantologie orale, comprenant au moins une source de phosphate et de calcium et au moins un composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes comprend un ester gras d'un acide aminé hydroxylé, de préférence un ester gras de l'hydroxyproline, notamment mono- ou di-palmitate, -oléate, - stéarate; un ester gras de l'acide ascorbique, notamment palmitate, stéarate, oléate, de préférence le palmitate de l'acide ascorbique; du palmitate d'hydrolysat de collagène; de la vitamine D ou un de ses précurseurs ou dérivés, du Facteur X; du Facteur Z; de la n-méthyltaurine; de la protéine de blé palmitoyl-hydroxyle; de la palmitoyl glycylhistidyl-lysine; du bêta-glucane. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes comprend du palmitate ou du dipalmitate d'hydroxyproline. 4. Composition selon l'une des revendications I à 3, caractérisée en ce que le composé stimulant la production locale de collagène par les ostéoblastes est formulé dans des vecteurs vésiculaires. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composants choisis parmi l'hydroxyapatite, les phosphates dicalciques, les phosphates tricalciques, les phosphates tétracalciques et les phosphates octacaiciques. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux types de phosphates de calcium, et de préférence avec un phosphate tétracalcique ou un phosphate tricalcique bêta. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce le ratio calcium sur phosphate est inférieur à 2. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un promoteur de cohésion polymérique ou oligomérique, de préférence un polymère cellulosique. 14 2852249 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs facteurs de croissance plaquettaires.