Brevet FR2849055A1 — publié le 20040625

NOUVELLE CIBLE MOLECULAIRE DE L'ANGIOGENESE ET UTILISATIONS La présente demande concerne le domaine de la biologie et de la santé. Elle concerne plus particulièrement l'identification et la caractérisation fonctionnelle d'une nouvelle protéine impliquée dans les mécanismes d'angiogénèse, ainsi que l'utilisation de cette protéine comme cible thérapeutique, diagnostique ou de criblage. Elle porte également sur des outils utilisables pour la mise en #uvre de méthodes thérapeutiques, diagnostiques ou de criblage, comme notamment des sondes, anticorps, vecteurs, cellules recombinantes, etc. L'invention est particulièrement utile pour la préparation de composés pharmaceutiques dans le domaine des cancers, de l'angiogenèse et de l'hypoxie. L'angiogénèse, est un processus complexe par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont formés, typiquement à partir de la vasculature préexistante. L'angiogénèse a lieu principalement au cours du développement embryonnaire, mais joue également un rôle essentiel au stade adulte dans certains processus physiologiques hautement régulés, tels que notamment durant les processus de cicatrisation, d'ovulation et de menstruation. De nombreuses pathologies ont été décrites comme ayant une composante ou un stade lié au phénomène d'angiogénèse. On peut citer entre autres de très nombreux cancers, des troubles ophtalmologiques de type rétinopathies (notamment les rétinopathies diabétiques et la dégénérescence maculaire), l'athérosclérose, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, ou les pathologies liées à une cicatrisation retardée. Dans le cas des cancers, il est établi que l'angiogenèse est non seulement essentielle à la croissance d'une tumeur, mais est aussi impliquée dans la progression du stade bénin au stade du cancer invasif, et dans la progression de métastases dormantes vers des lésions métastatiques. Comme indiqué ci-avant, l'angiogenèse est un processus complexe, qui implique différents événements tels que la dégradation de la matrice extracellulaire, la proliferation et la migration des cellules endothéliales, la synthèse d'une nouvelle matrice extracellulaire, la formation de tubules et l'anastomose de nouveaux vaisseaux. Au niveau moléculaire, l'élastine est une protéine de la matrice extracellulaire qui est sécrétée sous une forme soluble (tropoélastine) puis s'agrège pour former les fibres insolubles d'élastine. Ces fibres sont présentes entre autre au niveau de la peau, des alvéoles pulmonaires et de la vasculature. Ce sont les propriétés mécaniques particulières des fibres d'élastine qui confèrent à un certain nombre de vaisseaux leur élasticité. L'élastine est exprimée principalement au cours du développement embryonnaire et de la croissance postnatale puis son expression est très fortement réduite au stade adulte. De sévères pathologies vasculaires (neointima hyper proliférative) sont associées à un défaut des fibres d'élastine. Une mauvaise incorporation de la tropoélastine dans les fibres d'élastine ainsi que la dégradation des fibres d'élastine par des protéases peuvent conduire à l'hyper prolifération des cellules vasculaires musculaires lisses, qui est observée dans ces pathologies. En effet, les fibres d'élastine agissent comme des réservoirs pour de nombreux facteurs de croissance présents dans le sérum. Les graves défauts dans l'élastogénèse, observés dans la sténose supra valvulaire aortique ou dans la maladie de Williams-Beuren, conduisent à une exposition plus grande des cellules vasculaires à ces facteurs de croissance. Cette hypothèse a été récemment confortée par un modèle murin dans lequel le gène codant pour l'élastine a été invalidé. Les souris homozygotes pour la mutation développent une hyper prolifération de l'intima, en particulier au niveau de l'aorte. La tropoélastine, ou des peptides issus de la dégradation des fibres d'élastine, peuvent interagir avec des récepteurs membranaires (S-gal/EBP et Galectin-3) présents dans de nombreux types cellulaires. La liaison de ces ligands à EBP entraîne de puissants effets mitogéniques. Ainsi, un défaut d'incorporation de la tropoélastine dans les fibres existantes conduit également à une hyper prolifération cellulaire. Enfin, certaines cellules cancéreuses, notamment dans le cancer du sein et de la vessie, synthétisent de l'élastine et interagissent spécifiquement avec celle-ci. L'expression des récepteurs de l'élastine est étroitement associée avec le potentiel métastatique et invasif de différentes lignées cancéreuses. La présente invention décrit à présent l'identification d'une nouvelle protéine impliquée dans les phénomènes d'angiogenèse et de réponse à l'hypoxie. Une approche originale a permis d'identifier un ADNc correspondant à une portion de la protéine FKBP65, ainsi que des formes modifiées de cette protéine, dans des conditions d'hypoxie. Cette protéine fournit ainsi de nouvelles bases pour des approches thérapeutiques et diagnostiques des pathologies associées aux phénomènes d'angiogenèse et, plus généralement, à des processus prolifératifs. Plus particulièrement, une analyse qualitative différentielle a été effectuée à partir d'ARN extraits de cellules HMEC-1 ( Human dermal Microvascular Endothelial Cell ) en culture, exposées ou non à l'hypoxie (par traitement avec la desferoxiamine (DFO) pendant 16 heures). Cette analyse a été effectuée par criblage différentiel qualitatif selon la technique DATAS décrite dans le brevet n W099/46403. Cette analyse a permis la construction, par le demandeur, d'un répertoire des altérations d'épissage dans les cellules HMEC-1 exposées à l'hypoxie. Ce répertoire qui contient plus de 1100 séquences distinctes, implique des acteurs clefs du phénomène de réponse à l'hypoxie tels que les enzymes de la glycolyse (phosphofructokinase, pyruvate kinase ou lactate deshydrogénase) ou le transporteur de glucose GLUT-1. Des séquences dérivées d'ARNs codant pour des protéines impliquées dans la réponse au stress, et notamment ORP150, qui est directement impliqué dans la réponse au stress hypoxique et dans la stabilisation du facteur VEGF, font également partie de ce répertoire, soulignant l'implication de cette réponse dans la réponse à l'hypoxie. La réalisation de DATAS sur des ARN de cellules HMEC-1 traitées ou non par le DFO a permis d'isoler deux fragments d'ADNc dérivés de l'ARNm du gène codant pour la protéine FKBP65 (GenBank sous la référence NM~021939). La protéine FKBP65 appartient à la famille des peptidyl-prolyl cis-trans isomérases, impliquées dans le repliement des protéines. La FKBP65 est un enzyme localisée dans le réticulum endoplasmique, pouvant intervenir dans la maturation de la tropoélastine. La protéine FKBP65 est principalement exprimée au cours du développement, et son expression n'est pas détectable au stade adulte. La présente demande décrit pour la première fois l'identification d'une expression de la protéine FKBP65, et de formes altérées de celle-ci, dans des tissus adultes pathologiques. La présente demande démontre que cette séquence est exprimée et possède des propriétés biologiques importantes dans la régulation de l'hypoxie et de l'angiogénèse. Elle montre notamment une dérégulation de l'expression de cette protéine en réponse au stress hypoxique, en réponse au VEGF, ainsi que dans des situations pathologiques telles que l'ischémie, où la régulation de l'angiogénèse est importante. En utilisant des techniques des puces à ADN et de Northern Blot, une forte surexpression de l'ARNm de la protéine FKBP65 a été mise en évidence dans des cellules exposées à un traitement hypoxique. D'autre part, des expériences d'hybridation in situ et d'immuno-histochimie ont permis de montrer que l'ARNm et la protéine FKBP65 étaient fortement sur-exprimés lors de l'ischémie sévère des membres inférieurs chez l'être humain. En outre, une sur-expression de la protéine FKBP65 a également été mise en évidence dans des cellules traitées par le facteur de croissance des cellules endothéliales (VEGF), confirmant encore l'implication de cette protéine dans les mécanismes de l'angiogénèse. La présente demande fournit ainsi une nouvelle cible moléculaire de l'angiogénèse et de la réponse à l'hypoxie, et permet le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et diagnostiques de pathologies impliquant ces mécanismes, ainsi que de nouvelles approches pour la recherche, la sélection, l'optimisation ou la production de composés actifs sur ces pathologies. A cet égard, et de manière remarquable, les résultats fournis dans la présente demande démontrent également les propriétés anti-angiogéniques de composés inhibiteurs de la protéine FKBP65. La présente demande concerne donc l'utilisation de cette protéine comme cible pour le développement de nouvelles molécules ou de méthodes de diagnostic. Elle concerne également des composés régulateurs de la protéine FKBP65 et leur utilisation thérapeutique. Elle concerne également des méthodes et compositions pour le criblage de composés actifs. Elle est particulièrement adaptée au diagnostic, suivi ou traitement de cancers, de rétinopathies liées au diabète, de la dégénérescence maculaire, de l'athérosclérose, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, ou de pathologies liées à une cicatrisation retardée. Un premier objet de l'invention concerne des variants de la protéine FKBP65 (typiquement sous forme isolée ou purifiée), ainsi que des fragments spécifiques de ceux-ci. Un autre objet de l'invention concerne des acides nucléiques codant des variants de la protéine FKBP65 (typiquement sous forme isolée ou purifiée), ainsi que des fragments spécifiques de ceux-ci. Les acides nucléiques peuvent être de l'ADN ou de l'ARN, par exemple. Un autre objet de l'invention concerne une composition comprenant un variant de la protéine FKBP65 (typiquement sous forme isolée ou purifiée), ou un fragment spécifique de celui-ci, ou un acide nucléique codant un tel variant ou fragment. Un autre objet de l'invention concerne un vecteur comprenant un acide nucléique tel que défini ci-avant, ainsi que toute cellule recombinante comprenant un tel vecteur ou acide nucléique, et/ou exprimant un variant de FKBP65. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, notamment pour inhiber la croissance des tumeurs ou la formation de métastases chez les patients atteints de cancers. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de rétinopathies liées au diabète, de la dégénérescence maculaire, de l'athérosclérose, de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, ou de pathologies liées à une cicatrisation retardée. Un autre objet de l'invention réside dans une méthode de traitement d'une pathologie telle que définie ci-avant chez un sujet, notamment d'une pathologie ayant une composante liée à l'angiogénèse, comprenant l'administration à un sujet atteint d'une quantité efficace d'un inhibiteur de la protéine FKBP65. Un autre objet de l'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine FKBP65, notamment un anticorps, un antisens ou un ligand cytotoxique, ainsi que des compositions les contenant. L'invention concerne également un procédé de détection d'une pathologie ou d'une prédisposition à une pathologie chez un sujet, ou de suivi de l'évolution ou du stade d'avancement d'une pathologie, comprenant la détermination de la présence, de la quantité (relative ou absolue) ou de la distribution, dans un échantillon dudit sujet, de la protéine FKBP65, de son expression, de formes altérées de celle-ci ou du gène ou ARN messager correspondant. Elle concerne encore des procédés de sélection, criblage, caractérisation, optimisation ou production de composés actifs, comprenant une étape de détermination de la capacité d'un composé test à interagir avec la protéine ou le gène FKBP65, à moduler son expression ou à moduler son activité. L'invention est particulièrement adaptée au développement de médicaments ou de procédés de diagnostic ou dépistage de maladies ayant une composante liée à l'angiogénèse, comme indiqué ci-avant. PRODUITS ET DEFINITIONS Protéine FKBP65 Dans le contexte de l'invention, le terme protéine FKBP65 désigne tout polypeptide comprenant la séquence SEQ ID NO : 2 (isoforme sauvage), un variant de la séquence SEQ ID NO : 2, ou un fragment de celles-ci. Le terme variant désigne en particulier tous les variants naturels de la séquence SEQ ID NO : 2, résultant par exemple de polymorphisme (s), mutations (s), De tels variants naturels peuvent donc comprendre une ou plusieurs mutations ou substitutions, une délétion d'un ou plusieurs résidus, etc. par rapport à la séquence SEQ ID NO : 2. Dans ce contexte, la présente invention décrit à présent l'identification de nouveaux isoformes de la protéine FKBP65 humaine, résultant d'altérations qualitatives au niveau des ARN, notamment d'épissages. Ainsi, les demandeurs ont mis en évidence trois nouvelles isoformes d'épissage, dont les caractéristiques sont résumées ci-après : Isoforme 2 : présence d'un premier exon alternatif noté 6B, situé entre l'exon 6 et l'exon 7. La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO : 4. La région additionnelle résultant de la présence de l'exon alternatif 6B correspond aux résidus 356 à 417 inclus. La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 3. Isoforme 3 : présence d'un second exon alternatif noté 7B, situé entre l'exon 7 et l'exon 8. La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO : 6. La région additionnelle résultant de la présence de l'exon alternatif 6B correspond aux résidus 420 à 438 inclus. La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 5. Isoforme 4 : présence de l'exon 6B en l'absence de l'exon 7 (exons mutuellement alternatifs). La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO: 8. La région additionnelle résultant de la présence de l'exon alternatif 6B correspond aux résidus 355 à 431 inclus (les résidus 417 à 431 correspondent à une séquence nouvellement créée). La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 7. Ces isoformes représentent des objets particuliers de l'invention. Ainsi, un aspect de l'invention concerne un polypeptide comprenant une séquence choisie parmi les séquences SEQ ID NO : 4,6 et 8, ou un fragment spécifique de ces séquences. Le terme fragment ou partie spécifique désigne un fragment caractéristique des variants considérés, typiquement un fragment portant au moins une altération génétique caractéristique des variants considérés. De tels fragments spécifiques se distinguent donc de la séquence sauvage par la présence d'une caractéristique structurale propre (e.g., mutation, nouvelle jonction, rétention d'intron, délétion d'une séquence, codon stop, nouvelle séquence résultant d'un décalage du cadre de lecture, etc. ) résultant d'un événement d'altération mis en évidence par les demandeurs. Cette caractéristique structurale propre est également désignée par l'expression séquence cible . Des fragments spécifiques selon l'invention comprennent donc au moins une séquence cible telle que définie ci-avant. Des fragments préférés comportent au moins 5 nucléotides consécutifs de la séquence considérée, de préférence au moins 8, plus préférentiellement au moins 12. Des fragments peuvent comprendre jusqu'à 50,75 ou 100 nucléotides, voire plus. Un objet particulier de l'invention réside notamment dans un polypeptide comprenant les résidus 356 à 417 de la séquence SEQ ID NO : 4 ou les résidus 420 à 438 de la séquence SEQ ID NO : 6 ou les résidus 355 à 431 ou 417 à 431 de la séquence SEQ ID NO : 8, un un fragment de ceux-ci comprenant au moins 5 résidus consécutifs, de préférence au moins 8, plus préférentiellement au moins 12. Le terme variant désigne également les polypeptides FKBP65 ayant pour origine une autre espèce, par exemple de rongeurs, bovins, etc. Avantageusement, le terme protéine FKBP65 désigne un polypeptide d'origine humaine. Le terme variant inclut également tout variant synthétique d'une protéine FKBP65, et notamment tout polypeptide comprenant une ou plusieurs mutations, délétions, substitutions et/ou additions d'un ou plusieurs acides aminés par rapport à la séquence SEQ ID NO 2,4, 6 ou 8. De préférence, il s'agit de polypeptides reconnus par un anticorps polyclonal produit à partir de la protéine FKBP65 de séquence SEQ ID NO 2, 4, 6 ou 8. Des variants synthétiques préférés comportent avantageusement au moins 75% d'identité avec la séquence primaire SEQ ID NO : 2,4, 6 ou 8, préférentiellement au moins 80%, plus préférentiellement au moins 85%. Encore plus préférentiellement, les variants synthétiques préférés comportent au moins 90% d'identité avec la séquence primaire SEQ ID NO : 2,4, 6 ou 8, de préférence au moins 95%, 96%, 97% ou 98%. Le degré d'identité peut être déterminé par différentes méthodes et au moyen de logiciels connus de l'homme du métier, comme par exemple selon la méthode CLUSTAL. Des variants particuliers possèdent une mutation ou une substitution affectant 5 acides aminés au plus de la séquence SEQ ID NO 2, 4, 6 ou 8. Typiquement, les variants selon l'invention sont des polypeptides conservant au moins une propriété immunologique, biologique ou pharmacologique de la protéine FKBP65 de séquence SEQ ID NO : 2, 4,6 ou 8. Les propriétés biologiques sont notamment la modulation de l'angiogénèse ou de la production d'élastine. Les propriétés immunologiques sont par exemple la capacité de produire des anticorps reconnaissant la protéine de SEQ ID NO : 2, 4, 6 ou 8. Comme indiqué, le terme protéine FKBP65 inclut également des polypeptides comprenant des fragments de la séquence SEQ ID NO : 2 ou d'un variant de celle-ci. Il s'agit plus particulièrement des polypeptides comprenant une partie de la séquence SEQ ID NO :2,4, 6 ou 8. Les polypeptides fragments de l'invention contiennent de préférence moins de 200 acides aminés, plus préférentiellement moins de 180 acides aminés, encore plus préférentiellement moins de 150 acides aminés, par exemple moins de 120 acides aminés. Ils comportent avantageusement au moins 5 résidus consécutifs de la séquence de la protéine FKBP65. Avantageusement, les polypeptides fragments contiennent au moins une région ou un domaine fonctionnel de la protéine FKBP65de séquence SEQ ID NO : 2, comme par exemple un domaine FKBP, un domaine de rétention dans le réticulum endoplasmique, un domaine EF, un épitope, une structure secondaire (boucle, feuillet, etc. ), un site consensus, etc. Par rapport à la séquence SEQ ID NO : 2, le peptide signal est localisé au niveau des résidus 1-26, le domaine EF au niveau des résidus 501- 529 et/ou 546-574, le signal de rétention dans le réticulum au niveau des résidus 579- 582 et le domaine FKBP au niveau des résidus 53-147, 165-259, 277-371 et/ou 390-483. Des fragments préférés de l'invention comprennent moins de 200 acides aminés de la séquence SEQ ID NO 2,4, 6 ou 8 et comportent au moins un domaine antigénique ou immunogène spécifique de celle-ci. La présente demande propose en effet la production de polypeptides fragments de FKBP65 comportant de préférence une portion immunogène de FKBP65, qui sont utilisables pour la production d'anticorps, de tests de dosages, etc. Ces polypeptides peuvent être élaborés en utilisant des algorithmes permettant d'évaluer l'hydrophilicité ou l'antigénicité d'un polypeptide. Au sens de l'invention, le terme "fragment ou portion immunogène désigne toute portion du polypeptide comprenant un épitope, de préférence un épitope T ou B. Un tel fragment comprend donc avantageusement au moins 7 acides aminés consécutifs de la séquence SEQ ID NO : 2, 4,6 ou 8, plus préférentiellement au moins 10 acides aminés consécutifs de la séquence considérée, encore plus préférentiellement au moins 15 acides aminés consécutifs. Des fragments particuliers au sens de l'invention conservent une ou plusieurs propriétés de FKBP65 telles que mentionnées ci-avant. De tels variants ou fragments biologiquement actifs sont utilisables pour mimer l'action de FKBP65 ou pour produire des anticorps correspondants. D'autres fragments particuliers au sens de l'invention sont des polypeptides capables d'antagoniser l'activité de FKBP65. De tels fragments sont utilisables pour inhiber l'action de FKBP65. De tels fragments peuvent comprendre par exemple le domaine FKBP ou une partie fonctionnelle de celui-ci, et agir comme compétiteur de la protéine active. Les polypeptides ou protéines FKBP65 de l'invention peuvent comprendre des résidus hétérologues ajoutés à la séquence d'acides amines indiquée. Ainsi, un objet de l'invention réside dans un polypeptide comprenant tout ou partie de la séquence SEQ ID NO :2, 4, 6 ou 8, ou d'un variant de celles-ci, et une partie hétérologue. La partie hétérologue peut correspondre à des acides aminés, lipides, sucres, etc. Il peut également s'agir de groupe (s) enzymatique(s), radioactif(s), etc. La partie hétérologue peut en particulier constituer un marqueur, un agent de ciblage, un agent stabilisateur, un agent améliorant l'immunogénicité ou facilitant la production, un agent protecteur, un agent facilitant la pénétration du polypeptide dans les cellules, une toxine, ou composé actif, un anticorps, etc.. Les protéines FKBP65 de l'invention peuvent se présenter sous forme soluble, purifiée ou complexée avec une molécule porteuse telle que KLH ou la sérum-albumine, ou toute autre molécule inerte (par exemple synthétique), telle qu'une bille par exemple. Les polypeptides selon l'invention sont préférentiellement dépourvus de contamination par des protéines naturellement présentes dans leur environnement naturel. Dans un mode de mise en #uvre particulier, les polypeptides sont couplés à une molécule porteuse notamment pour la fabrication d'anticorps. Le couplage peut être réalisé selon des techniques conventionnelles. Les polypeptides peuvent également être conjugués ou fusionnés à toute autre molécule polypeptidique ou peptidique telle que par exemple un peptide, polypeptide ou une protéine biologiquement active. Les protéines FKBP65 de l'invention peuvent être fabriquées par toute technique connue en soi de l'homme du métier, notamment par toute technique chimique, biologique, génétique, enzymatique, etc., seule ou en combinaison (s). méthodes préférées comprennent l'expression, dans un hôte cellulaire approprié, d'un acide nucléique correspondant ou la synthèse artificielle selon des techniques conventionnelles telles que la synthèse en phase solide. Les protéines FKBP65 selon l'invention peuvent être utilisées dans des tests de sélection ou de criblage, dans des méthodes de dosage, pour réguler l'activité de FKBP65 in vitro ou in vivo, pour la production de médicaments ou vaccins, pour le ciblage de molécules, pour la production d'anticorps anti-FKBP65, notamment d'anticorps thérapeutiques, etc. Gène FKBP65 Au sens de l'invention, on entend par gène FKBP65 tout acide nucléique codant une protéine FKBP65 telle que définie ci-avant. Il peut s'agir d'un ADN ou d'un ARN, d'origine naturelle ou synthétique. Il peut notamment s'agir d'ADN génomique, complémentaire, chimérique, artificiel, d'ARNm, etc. Le gène FKBP65 peut être sous forme simple-brin ou double-brin. Il peut être obtenu par toute technique connue de l'homme de l'art à partir de la séquence SEQ ID NO : 1 et des informations contenues dans la présente demande. Un gène FKBP65 particulier comprend tout ou partie de la séquence SEQ ID NO:1, 3,5 ou 7 ou d'une séquence complémentaire, ou d'une séquence différente en raison de la dégénérescence du code génétique, ou d'une séquence hybridant avec celles-ci dans des conditions de stringence élevée et codant une protéine FKBP65. Le gène FKBP65 de l'invention peut être incorporé dans un vecteur de clonage ou d'expression, dans le génome d'une cellule, etc. Des exemples de vecteurs utilisables pour cloner un gène FKBP65 de l'invention sont notamment des plasmides, cosmides, épisomes, chromosomes artificiels, virus, phages, etc. On peut citer divers plasmides commerciaux tels que pUC, pcDNA, pBR, etc. Parmi les vecteurs viraux, on peut citer les rétrovirus, adénovirus, AAV, herpès virus, etc. De tels vecteurs constituent des objets particuliers de l'invention. Le gène ou vecteur peut être introduit dans une cellule hôte, afin de produire une protéine FKBP65. Des exemples de cellules utilisables sont notamment des cellules de mammifères, de levure, de plante, d'insecte ou de bactérie. On peut citer des cellules primaires ou des lignées établies de cellules de mammifère. On peut citer comme exemple de cellules de mammifères des hépatocytes, des fibroblastes, des cellules endothéliales ou des lignées cellulaires telles que MDCK, HepG2, CHO, Véro, 293, etc. Parmi les cellules de bactérie ou de levure, on peut citer notamment E. Coli, Saccharomyces et Kluyveromyces, par exemple. De telles cellules recombinantes constituent des objets particuliers de l'invention. Inhibiteur de la protéine FKBP65 Dans le contexte de la présente demande, le terme inhibiteur de la protéine FKBP65 ou inhibiteur de FKBP65 désigne toute molécule, composition, condition ou traitement permettant de réduire l'expression ou l'activité biologique de la protéine FKBP65 dans une cellule, un tissu ou un organisme. Il peut s'agir notamment d'un composé, traitement ou composition inhibant la transcription d'un gène FKBP65, la maturation des ARNs, la traduction de l'ARNm, la modification post-traductionnelle de la protéine, sa translocation vers le réticulum, etc. Il peut également s'agir d'un composé, traitement ou composition inhibant l'activité de la protéine FKBP65, par exemple en inhibant son interaction avec d'autres constituants cellulaires, ou son activité sur la tropoélastine. Des composés inhibiteurs peuvent être de nature diverse, comme par exemple des antisens, anticorps, peptides, molécules synthétiques, etc. Le terme inhiber inclut toute réduction de l'expression ou de l'activité de la protéine FKBP65, même si celle-ci n'est pas totale. On préfère néanmoins des inhibiteurs capables de réduire in vitro de 20% au moins l'expression ou l'activité de la protéine FKBP65, plus préférentiellement de 30% au moins. En outre, des inhibiteurs particulièrement préférés sont des inhibiteurs sélectifs, c'est-à-dire qui agissent principalement sur la protéine FKBP65 et, dans une moindre mesure ou de manière essentiellement indirecte, sur d'autres cibles ou mécanismes. La sélectivité peut être déterminée en testant l'effet des inhibiteurs sur d'autres protéines cellulaires. Sonde Nucléique Un objet particulier de l'invention concerne une sonde nucléique caractérisée en ce qu'elle permet la détection d'un gène FKBP65 ou d'un ARN correspondant, typiquement par hybridation sélective à partir d'un échantillon. Généralement, la sonde comprend la séquence d'un gène FKBP65 tel que défini ci-avant ou une partie de celleci. Une sonde de l'invention comprend typiquement de 10 à 1000 nucléotides, de préférence de 20 à 800, plus préférentiellement de 50 à 600, et est généralement simplebrin. Un exemple particulier de sonde est représenté par un oligonucléotide spécifique et complémentaire d'une région au moins d'un gène FKBP65 ou de l'ARN correspondant. L'oligonucléotide est typiquement simple-brin, et comporte généralement de 10 à 100 bases. Un autre exemple de sonde nucléique de l'invention comprend la séquence SEQ ID NO :1, 3, 5 ou 7 ou une partie codante de celles-ci. Une sonde particulière selon l'invention est une sonde spécifique d'une séquence SEQ ID NO : 1, 3,5 ou 7 et capable de distinguer entre les différentes isoformes de FKBP65. Il s'agit typiquement d'une sonde spécifique et complémentaire des exons spécifiques de chacune de ces isoformes ou de régions de jonctions nouvelles créées par la présence ou l'absence d'exons alternatifs. Les sondes nucléiques selon l'invention peuvent être marquées, par exemple au moyen de marqueurs radioactifs, enzymatiques, fluorescents, luminescents, etc. Les sondes peuvent être sous forme libre ou immobilisée sur un support (colonne, bille, lame, membrane, etc.). A cet égard, un objet particulier de l'invention concerne un produit comprenant au moins une sonde telle que définie ci-avant, immobilisée sur un support. Le support peut être solide, plan ou non, régulier ou non, comme par exemple du nylon, verre, plastique, métal, fibre, céramique, silice, polymère, etc., ou tout autre matériau compatible. La sonde est préférentiellement immobilisée par une extrémité, dans des conditions laissant la molécule accessible pour une réaction d'hybridation. Des techniques d'immobilisation de matériels (tels que acides nucléiques, polypeptides, anticorps, etc. ) sur des supports ont été décrites dans la littérature, et notamment dans les demandes ou brevets n EP619 321, W091/08307, US4,925,785 et GB2,197,720. Amorce Spécifique Un autre objet de l'invention concerne une amorce nucléique, permettant l'amplification (sélective) d'un gène FKBP65 ou d'une partie (spécifique) de celui-ci. Une amorce selon l'invention est avantageusement composée de 3 à 50 bases, de préférence de 5 à 40 et encore plus préférentiellement de 6 à 35 bases. Elle est typiquement simple-brin. Une amorce particulière est complémentaire d'une région au moins du gène FKBP65 ou de l'ARN correspondant. Un mode de réalisation préféré réside dans une amorce constituée d'un acide nucléique simple-brin comprenant de 6 à 50 nucléotides complémentaires d'une partie au moins de la séquence SEQ ID NO : 1, 3, 5 ou 7 ou de leur brin complémentaire. Un autre mode de réalisation préféré réside dans une amorce constituée d'un acide nucléique simple-brin comprenant de 6 à 50 nucléotides complémentaires d'une région bordant la séquence SEQ ID NO : 1, 3, 5 ou 7 et permettant l'amplification d'une partie au moins de cette séquence. Le terme bordant indique que la région est située préférentiellement à moins de 300 pb de la séquence considérée, plus préférentiellement à moins de 200pb, encore plus préférentiellement à moins de 150pb. L'amorce peut ainsi être complémentaire et spécifique d'une région bordant un gène FKBP65 dans un génome, ou bordant une séquence codante dans un génome ou un ARN. Une amorce particulière selon l'invention est une amorce spécifique d'une séquence SEQ ID NO : 1, 3,5 ou 7 et capable de distinguer entre les différentes isoformes de FKBP65. Il s'agit typiquement d'une sonde spécifique et complémentaire (ou permettant l'amplification spécifique) de tout ou partie d'un exon spécifique de chacune de ces isoformes ou de régions de jonctions nouvelles créées par la présence ou l'absence d'exons alternatifs. L'invention concerne également une paire d'amorces comprenant une séquence sens et une séquence inverse, caractérisée en ce que les amorces de ladite paire s'hybrident avec une région d'un gène FKBP65 et permettent l'amplification d'au moins une portion de celui-ci. Les amorces peuvent être complémentaires d'une partie de la région codante du gène FKBP65, ou des régions régulatrices (promoteur, terminateur, etc. ). Antisens On entend par acide nucléique anti-sens tout acide nucléique capable d'inhiber la transcription du gène FKBP65 ou la traduction du messager correspondant. L'acide nucléique anti-sens peut comprendre tout ou partie de la séquence du gène FKBP65, d'un fragment de celle-ci, du messager de la FKBP65, ou d'une séquence complémentaire à celles-ci. L'antisens peut notamment comprendre une région complémentaire d'une partie de la séquence SEQ ID NO :1, 3,5 ou 7 et inhiber (ou réduire) sa traduction en protéine. L'antisens est préférentiellement complémentaire d'une portion au moins de la région codante de la séquence SEQ ID NO : 1, 3,5 ou 7. La complémentarité de l'antisens est préférentiellement parfaite, même si certains mésappariements peuvent être tolérés. L'antisens peut être un ADN, un ARN, un ribozyme, un ARNi, etc. Il peut être simple-brin ou double-brin. Sa longueur peut varier entre quelques bases et plusieurs centaines de bases, par exemple jusqu'à la longueur complète de la séquence SEQ ID NO :1, 3,5 ou 7 ou de l'ARNm de FKBP65. Il peut également s'agir d'un ARN codé par un gène antisens. S'agissant d'un oligonucléotide antisens, il comprend typiquement moins de 100 bases, par exemple de l'ordre de 10 à 50 bases. Cet oligonucléotide peut être modifié pour améliorer sa stabilité, sa résistance aux nucléases, sa pénétration cellulaire, etc. Dans une première variante, les antisens sont capables d'inhiber la transcription et/ou la traduction de toutes les isoformes de séquence SEQ ID NO : 1, 3, 5 et 7. De tels antisens sont donc dirigés contre des régions spécifiques de FKBP65 communes à ces isoformes, préférentiellement dans la région 5'-terminale. D'autres antisens particuliers au sens de l'invention sont spécifiques d'une isoforme de la protéine FKBP65 de séquence SEQ ID NO : 3,5 ou 7. En particulier, des antisens préférés au sens de l'invention sont des antisens spécifiques de régions de jonctions créées au niveau des ARNm par les épissages alternatifs spécifiques de chacune des isoformes identifiées. De tels antisens permettent de discriminer entre ces différentes formes et de moduler spécifiquement l'activité de l'une des formes seulement. Les antisens spécifiques de FKBP65 représentent des objets particuliers de l'invention, ainsi que des compositions pharmaceutiques les comprenant, en association avec tout véhicule ou excipient acceptable sur la plan pharmaceutique. Anticorps Un autre objet de l'invention concerne tout anticorps spécifique d'une protéine ou d'un polypeptide FKBP65, c'est-à-dire capable de se lier, de préférence de manière sélective, à un tel polypeptide ou protéine. L'anticorps peut être polyclonal ou monoclonal. Il peut également s'agir de fragments et dérivés d'anticorps présentant substantiellement la même spécificité antigénique, en particulier des fragments d'anticorps (e. g., Fab, Fab'2, CDRs), d'anticorps humanisés, poly-fonctionnels, monocaténaires (ScFv), etc. Les anticorps peuvent être produits à l'aide de méthodes conventionnelles, comprenant l'immunisation d'un animal non-humain avec une protéine FKBP65 ou un fragment de celle-ci comportant un épitope, et la récupération de son sérum (polyclonal) ou de cellules spléniques (de manière à produire des hybridomes par fusion avec des lignées cellulaires appropriées). Diverses méthodes de production d'anticorps polyclonaux à partir d'espèces variées ont été décrites dans l'art antérieur. Typiquement, l'antigène est combiné avec un adjuvant (e. g., Freund's adjuvant) et administré à un animal, par exemple par injection souscutanée. Des injections répétées peuvent être réalisées. Les échantillons sanguins sont collectés et l'immunoglobuline ou le sérum sont séparés. Les méthodes classiques de production d'anticorps monoclonaux comprennent l'immunisation d'un animal non-humain avec un antigène, suivie de la récupération des cellules spléniques qui sont ensuite fusionnées avec des cellules immortalisées, telles que des cellules de myélome. Les hybridomes résultant produisent des anticorps monoclonaux et peuvent être sélectionnés par dilutions limites de manière à isoler les clones individuels. Les fragments Fab ou F (ab')2 être produits par digestion à l'aide d'une protéase selon les techniques conventionnelles. L'invention concerne également une méthode de production d'anticorps, comprenant l'injection d'une protéine FKBP65 telle que définie ci-avant (ou d'un fragment immunogène de celle-ci) à un animal non humain et la récupération des anticorps ou des cellules productrices d'anticorps. Les anticorps préférés sont des anticorps spécifiques de la protéine FKBP65, c'est-à-dire ayant une affinité supérieure pour la protéine FKBP65 que pour d'autres antigènes, même si une liaison non-spécifique ou moins affine ne peut être exclue. Dans une première variante, les anticorps sont capables de reconnaître toutes les isoformes de séquence SEQ ID NO : 2,4, 6 et 8. De tels anticorps sont donc dirigés contre des épitopes spécifiques de FKBP65 communs à ces isoformes, préférentiellement dans la région N-terminale. D'autres anticorps particuliers au sens de l'invention sont spécifiques d'une isoforme de la protéine FKBP65 de séquence SEQ ID NO : 4,6 ou 8. En particulier, des anticorps préférés au sens de l'invention sont des anticorps spécifiques de (ou générés par immunisation avec un polypeptide comprenant) la séquence suivante : - résidus 356 à 417 de la séquence SEQ ID NO : 4, ou - résidus 420 à 438de la séquence SEQ ID NO : 6, ou - résidus 355 à 431ou 417 à 431de la séquence SEQ ID NO : 8, ou - un fragment de ceux-ci comprenant au moins 5 résidus consécutifs, de préférence au moins 8, plus préférentiellement au moins 12. De tels anticorps permettent de discriminer entre ces différentes formes et d'analyser leur régulation dans des échantillons et de moduler spécifiquement l'activité de l'une des formes seulement. L'invention concerne également des hybridomes produisant les anticorps monoclonaux décrits ci-dessus et leur utilisation pour produire lesdits anticorps. Les anticorps de l'invention peuvent être couplés à des fragments hétérologues tels que des toxines, des marqueurs, des médicaments ou tout autre agent thérapeutique, de façon covalente ou non, soit directement, soit par l'intermédiaire d'agents de couplage. Les marqueurs peuvent être choisis parmi les radio-marqueurs, des enzymes, des agents fluorescents, des particules magnétiques, etc. Les toxines peuvent être choisies parmi la toxine dipthérique, botulique, la ricine, etc. Les anticorps de l'invention peuvent également être immobilisés sur un support, tel qu'une bille, colonne, gel, puce, etc. A cet égard, un objet particulier de l'invention concerne un produit comprenant au moins un anticorps spécifique d'une protéine FKBP65 immobilisé sur un support. Le support peut être solide, plan ou non, régulier ou non, comme par exemple du nylon, verre, plastique, métal, fibre, céramique, silice, polymère, etc., ou tout autre matériau compatible. L'anticorps est préférentiellement immobilisé par une extrémité, dans des conditions laissant la molécule accessible pour une réaction immunologique. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES La présente demande décrit l'identification d'une nouvelle protéine impliquée dans l'angiogénèse. Cette protéine est surexprimée en condition d'hypoxie, en réponse au VEGF et en conditions d'ischémie. Cette protéine est donc impliquée dans la réguilation de l'angiogénèse et représente une cible particulièrement intéressante pour des interventions thérapeutiques dans différentes pathologies, comme notamment les cancers ou les rétinopathies. En effet, des inhibiteurs de FKBP65 peuvent conduire à la formation de vaisseaux sanguins immatures en inhibant la sécrétion d'élastine au cours de l'angiogenèse. Dans le cas plus particulier des cancers, des inhibiteurs de FKBP65 peuvent conduire à une diminution de la sécrétion de la tropoélatine et des fragments de protéolyse de l'élastine, qui agissent comme des facteurs induisant la prolifération dans ces cancers. Ils peuvent également réduire l'irrigation des tumeurs et donc réduire leur croissance. Une première application thérapeutique particulièrement bénéfique réside dans le traitement des pathologies liées à une prolifération cellulaire incontrôlée ou pathologique, notamment les cancers. Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers. Un objet particulier de l'invention réside dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la croissance tumorale et/ou la formation de métastases chez les patients atteints de cancers. En effet, il est établi que l'angiogenèse est non seulement essentielle à la croissance d'une tumeur mais est aussi impliquée dans la progression du stade bénin au stade du cancer invasif, et dans la progression de métastases dormantes vers des lésions métastatiques. La possibilité de réguler négativement l'angiogénèse permet de réduire la progression métastasique des cancers. L'invention est utilisable pour la traitement de différents types de cancers, notamment de tumeurs solides, comme par exemple les cancers du sein, du poumon, de la prostate, du colon, de l'utérus, tête-et-cou, du cerveau (e. g., glioblastome), de la peau, du foie, de la vessie, etc. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse. De nombreuses pathologies ont été décrites comme ayant une composante ou un stade lié au phénomène d'angiogenèse. On peut citer entre autres de très nombreux cancers, les rétinopathies (notamment les rétinopathies liées au diabète et la dégénérescence maculaire), l'athérosclérose, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, ainsi que les pathologies liées à une cicatrisation retardée. L'invention permet donc de contrôler la l'apparition, la progression ou le développement de ces pathologies chez des patients. Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des rétinopathies liées au diabète, de la dégénérescence maculaire, de l'athérosclérose, de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, ainsi que de pathologies liées à une cicatrisation retardée. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à favoriser la cicatrisation. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'ischémie. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à préserver ou restaurer l'intégrité tissulaire. Un autre objet de l'invention concerne des méthodes de traitement des pathologies mentionnées ci-dessus, comprenant l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un inhibiteur de la protéine FKBP65. Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie génique, etc. ). Les traitements et médicaments de l'invention sont tout particulièrement destinés aux humains. Le composés inhibiteur peut être de nature variée. Dans un premier mode de réalisation particulier, le composé est un acide nucléique antisens capable d'inhiber la transcription du gène FKBP65 ou la traduction du messager correspondant. Il s'agit tout particulièrement d'un oligonucléotide antisens ou d'un gène codant un ARN antisens. Dans un autre mode de réalisation, le composé est un peptide comprenant une région de la protéine FKBP65 et capable d'antagoniser son activité. Le peptide comprend avantageusement 5 résidus consécutifs au moins de la protéine FKBP65, plus généralement entre 10 et 100. Le peptide comprend typiquement le site FKBP de la protéine FKBP65. Selon un autre mode de réalisation, l'inhibiteur est un anticorps spécifique de la protéine FKBP65, ou un fragment ou dérivé d'un tel anticorps, tels que définis ci-avant, notamment un anticorps intracellulaire (e. g., de type ScFv). L'anticorps peut également être couplé à un fragment hétérologue, tel qu'une toxine, un médicament ou tout autre agent thérapeutique, de façon covalente ou non, soit directement, soit par l'intermédiaire d'agents de couplage. A cet égard, dans une variante particulière de mise en #uvre, le composé inhibiteur est un ligand cytotoxique spécifique de FKBP65. De tels ligands cytotoxiques sont particulièrement adaptés pour le traitement de cancers. Des ligands cytotoxiques spécifiques sont typiquement des molécules comportant une région conférant la cytotoxicité et une région conférant la spécificité vis-à-vis de FKBP65. La région conférant la cytotoxicité peut être toute molécule toxique pour une cellule, soit par elle-même, soit de manière conditionnelle ou indirecte (c'est-à-dire en rendant la cellule sensible à un agent chimique ou au système immunitaire du patient, par exemple). La région conférant la spécificité vis-à-vis de FKBP65 est typiquement un anticorps ou fragment d'anticorps tel que défini ci-avant. Il peut cependant s'agir également de ligands spécifiques de FKBP65, notamment d'une partie d'un récepteur ou partenaire cellulaire de FKBP65. Selon un autre mode de réalisation, le composé inhibiteur est un composé chimique, d'origine naturelle ou synthétique, notamment une molécule organique ou inorganique, d'origine végétale, bactérienne, virale, animale, eucaryote, synthétique ou semisynthétique, capable de moduler l'expression ou l'activité de la protéine FKBP65. Un tel inhibiteur peut être obtenu ou issu d'une méthode de sélection, telle que définie ci-après. Dans un mode de mise en #uvre particulier, l'inhibiteur est l'Ascomycin, produit de fermentation ascomycete, de formule C43H69N012, ou un dérivé d'ascomycin capable de lier FKBP65. Un exemple spécifique de composé dérivé d'ascomycin est le composé FK506, qui possède un groupement ethyle en position 21 à la place d'un allyle. Un objet particulier de l'invention réside dans l'utilisation du FK506 ou un dérivé de celui-ci pour le traitement du cancer ou des pathologies associées à l'angiogénèse, notamment les rétinopathies. Les résultats fournis dans les exemples démontrent que des inhibiteurs de FKBP65, notamment le composé FK506, sont capables d'inhiber l'angiogénèse, et représentent donc des médicaments utilisables dans le traitement des pathologies décrites ci-avant. Pour la mise en #uvre des méthodes thérapeutiques définies ci-avant, l'inhibiteur peut être utilisé à différentes doses et selon différents protocoles. En outre, il peut être utilisé seul ou, de préférence, combiné à d'autres agents actifs. L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par injection, typiquement par voie intra-péritonéale, intra-tumotale, intra-dermique, intra-cérébrale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire. Les doses administrées peuvent être adaptées par l'homme de l'art. Typiquement, de 0,01 mg à 100 mg/ kg environ sont injectés, pour des composés inhibiteurs de nature chimique. Pour des composés nucléiques, les doses peuvent varier par exemple entre 0,01mg et 100 mg par dose. Pour des anticorps thérapeutiques, les doses peuvent varier par exemple entre 0,01mg et 100 mg par dose. Il est entendu que des injections répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres agents actifs. Les composés inhibiteurs peuvent être formulés en présence de tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (ex., tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc. ). Le véhicule ou excipient acceptable sur le plan pharmaceutique peut être choisi parmi des solutés tampons, solvants, liants, stabilisants, émulsifiants, etc. Des solutés tampons ou diluant sont notamment le phosphate de calcium, sulfate de calcium, lactose, cellulose, kaolin, mannitol, chlorure de sodium, amidon, sucre en poudre et hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) (pour libération retard). Des liants sont par exemple l'amidon, la gélatine et des solutés de remplissage comme le sucrose, glucose, dextrose, lactose, etc. Des gommes naturelles ou synthétiques peuvent aussi être utilisées, comme notamment l'alginate, la carboxymethylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinyl pyrrolidone, etc. D'autres excipients sont par exemple la cellulose et du stéarate de magnésium. Des agents stabilisants peuvent être incorporés aux formulations, comme par exemple des polysaccharides (acacia, agar, acide alginique, gomme guar et tragacanth, la chitine ou ses dérivés et des éthers de cellulose. Des solvants ou solutés sont par exemple la solution Ringer, l'eau, l'eau distillée, des tampons phosphates, des solutions salines phosphatées, et autres fluides conventionnels. L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain. Les résultats présentés dans cette demande illustrent l'implication de la protéine FKBP65 dans les mécanismes d'angiogénèse et démontrent l'intérêt d'approches thérapeutiques basées sur la régulation de cette protéine. METHODES DE DETECTION/DIAGNOSTIC La présente demande décrit de nouveaux procédés de détection d'une pathologie ou d'une prédisposition à une pathologie chez un sujet, ou de suivi de l'évolution ou du stade d'avancement d'une pathologie, comprenant la détermination de la présence, de la quantité (relative ou absolue) ou de la distribution, dans un échantillon dudit sujet, de la protéine FKBP65, de son expression, de formes altérées de celle-ci ou du gène ou ARN messager correspondant. La détermination peut être réalisée par différentes techniques, telles que séquençage, hybridation et/ou amplification sélectives. Des méthodes utilisables pour déterminer la présence de protéines (ou domaines protéiques) sont basées par exemple sur des réactions immuno-enzymatiques, telles que ELISA, RIA, EIA, etc. Des techniques utilisables pour déterminer la présence ou l'expression de gènes ou d'ARN sont par exemple la PCR, la RT-PCR, la réaction de ligation en chaîne (LCR), la technique de PCE ou TMA ( Transcriptional Mediated Amplification ), la migration sur gel, l'électrophorèse, notamment la DGGE ( denaturing gel gradient electrophoresis ), etc. Dans le cas où une étape d'amplification est réalisée, celle-ci met préférentiellement en oeuvre une amorce ou une paire d'amorces telle que définie ci-avant. Un objet particulier de l'invention concerne l'utilisation d'acides nucléiques complémentaires et spécifiques du gène FKBP65 pour la détection de cancers, la caractérisation de cancers ou pour le suivi de la progression de cancers, notamment de la formation de métastases. Cette détection peut s'effectuer grâce à des puces à ADN ou par mise en #uvre d'une PCR à partir de biopsie ou de fluides biologiques tels que du sang (le sérum notamment), des urines, du fluide séminal, etc. L'invention réside également dans la mise au point et l'utilisation de tests immunologiques contenant un ou plusieurs anticorps tels que décrits ci-dessus ou fragments de ces derniers. Ces tests permettent de détecter et/ou mesurer la présence et/ou la quantité de protéine FKBP65 dans un échantillon biologique, cette quantité étant corrélée à un processus pathologique. Une méthode particulière comprend la mise en contact d'un échantillon provenant d'un sujet avec une sonde nucléique telle que définie ci-avant, et la mise en évidence d'une hybridation. Une autre méthode particulière comprend la mise en contact d'un échantillon provenant d'un sujet avec une amorce ou une paire d'amorces telles que définies ci-avant, et la mise en évidence d'un produit d'amplification. Une autre méthode particulière comprend la mise en contact d'un échantillon provenant d'un sujet avec un anticorps tel que défini ci-avant, et la mise en évidence d'un complexe antigène-anticorps. Plusieurs tests peuvent réalisés en parallèle, à partir de plusieurs échantillons et/ou en utilisant plusieurs sondes, amorces et/ou anticorps. Comme indiqué ci-avant, la protéine FKBP65 est impliquée dans les mécanismes d'angiogénèse. La surexpression de cette protéine est observée en réponse au stress hypoxique et dans l'ischémie. La détection ou le dosage de cette protéine (ou de formes altérées) dans un échantillon d'un sujet constitue donc un indicateur de la présence de telles événements pathologiques et de la sévérité de ces pathologies. Un autre objet de l'invention réside dans un kit utilisable pour la mise en #uvre d'un procédé tel que défini ci-avant comprenant i. un couple d'amorces ou une sonde ou un anticorps tels que définis ci-avant, et ii. les réactifs nécessaires à l'amplification ou à une réaction d'hybridation ou immunologique. CRIBLAGE DE COMPOSES ACTIFS La protéine FKBP65 selon l'invention représente une cible thérapeutique particulièrement intéressante pour le traitement des cancers, de l'angiogénèse, et des maladies associées (notamment des rétinopathies et de l'athérosclérose). L'invention permet donc la mise au point de procédés de sélection, criblage, caractérisation, optimisation ou production de composés actifs, basés sur une détermination de la capacité de composés tests à interagir avec FKBP65, à moduler son expression ou à moduler son activité. A cet égard, un objet particulier de l'invention réside dans une méthode de sélection, d'identification, de caractérisation, d'optimisation ou de production de composés actifs, comprenant la mise en contact in vitro ou ex vivo d'un composé test avec une protéine FKBP65 telle que définie ci-avant, et la sélection ou l'identification des composés se liant à ladite protéine. Dans ce procédé, la protéine FKBP65 (ou tout fragment de celleci) peut être utilisée sous forme soluble ou immobilisée à un support (colonne, bille, plaque, etc.). Dans un autre mode de réalisation, l'invention réside dans une méthode de sélection, d'identification, de caractérisation, d'optimisation ou de production de composés actifs, comprenant la mise en contact in vitro ou ex vivo d'un composé test avec une cellule exprimant une protéine FKBP65 telle que définie ci-avant, et la sélection ou l'identification de composés modulant l'expression ou l'activité de ladite protéine. Dans un autre mode de réalisation, l'invention réside dans une méthode de sélection, d'identification, de caractérisation, d'optimisation ou de production de composés actifs, comprenant la mise en contact in vitro ou ex vivo d'un composé test avec un gène FKBP65 ou un ARN correspondant, et la sélection ou l'identification de composés se liant au dit gène ou ARN. Dans ce procédé, il est possible d'utiliser des portions du gène ou de l'ARN. Dans un autre mode de réalisation, l'invention réside dans une méthode de sélection, d'identification, de caractérisation, d'optimisation ou de production de composés actifs, comprenant la mise en contact in vitro ou ex vivo d'un composé test avec un acide nucléique comprenant la séquence du promoteur du gène FKBP65, et la sélection ou l'identification de composés se liant au dit promoteur. Dans une variante particulière, on utilise une construction génétique comprenant un gène rapporteur placé sous le contrôle du promoteur, et l'effet du composé est déterminé par mesure de l'expression du gène rapporteur (ou de variation dans le niveau d'expression, par rapport à une situation contrôle). La liaison à la protéine FKBP65, au gène ou à l'ARN correspondant peut être mesurée par différentes techniques, telles que le déplacement d'un ligand marqué, la migration sur gel, l'électrophorèse, etc. La modulation de l'expression peut être déterminée par dosage des ARN ou des protéines, ou au moyen d'un système rapporteur. Les cellules utilisées peuvent être toute cellule compatible, notamment des cellules eucaryotes ou procaryotes. Ces cellules peuvent être des cellules de mammifères, des bactéries, des cellules de levure, de plante, d'insecte, etc. Il peut s'agir de cultures primaires ou de lignées établies. On peut citer comme exemple de cellules de mammifères des hépatocytes, des fibroblastes, des cellules endothéliales ou des lignées cellulaires telles que MDCK, HepG2, CHO, Véro, 293, etc. Parmi les cellules de bactérie ou de levure, on peut citer notamment E. Coli, Saccharomyces et Kluyveromyces, par exemple. Le procédé de sélection peut être mis en #uvre dans tout support approprié, comme par exemple une plaque, un tube, une flasque, etc., typiquement dans un support multirécipients, comme des plaques multi-puits. Le procédé peut être mis en #uvre pour sélectionner ou identifier un activateur ou, de préférence, un inhibiteur de l'expression ou de l'activité de la protéine FKBP65. Pour l'obtention de composés anti-cancéreux ou anti-angiogéniques, on sélectionne des inhibiteurs de FKBP65. A cet égard, un objet particulier de l'invention concerne des méthodes de sélection, d'identification, ou de caractérisation de composés anti-cancéreux, comprenant la mise en contact d'un ou de plusieurs composés tests avec une protéine FKBP65, un gène FKBP65 ou une cellule exprimant une protéine FKBP65, et la sélection des composés inhibant l'expression ou l'activité de FKBP65 ou se liant à celle-ci. L'invention porte également sur un procédé de production d'un médicament pour le traitement de cancers ou maladies liées à l'angiogénèse, notamment les rétinopathies, comprenant (i) la sélection de composés actifs selon les procédés ci-dessus et (ii) le conditionnement dudit composé ou d'un analogue fonctionnel de celui-ci en présence d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. L'analogue fonctionnel est typiquement un composé dérivé du composé actif identifié, par modification chimique, notamment dans le but d'améliorer son activité ou sa pharmaco-cinétique, ou dans le but de réduire sa toxicité. L'analogue fonctionnel peut être une pro-drogue du composé identifié. Des techniques de préparation d'analogues fonctionnels sont bien connues de l'homme du métier, par exemple la modélisation moléculaire, le couplage de groupes NO, etc. Le procédé peut à cet égard comprendre une étape intermédiaire de synthèse du composé sélectionné ou de l'analogue fonctionnel de celui-ci. Le véhicule ou excipient acceptable sur le plan pharmaceutique peut être choisi parmi des solutés tampons, solvants, liants, stabilisants, émulsifiants, etc., tels que définis ciavant. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. MATERIELS ET METHODES UTILISES Toute la partie de biologie moléculaire (clonage, constructions plasmidiques, transfections, établissement de clones stables, immunofluorescence, ...) a été réalisée en utilisant des protocoles classiques connus de l'homme de l'art. Les séquences protéiques et nucléiques sont fournies dans la liste de séquence annexée. LEGENDE DES FIGURES Figure 1 : Représentation du gène FKBP65 et des nouvelles isoformes. Figure 2 : Analyse par Northern Blot de l'expression du transcrit codant pour FKBP65 en réponse au sress hypoxique. Figure 3 : par hybridation in situ et immuno-histochimie de l'expression du transcrit ou de la protéine FKBP65 en condition d'ischémie. Figure 4 : Analyse par Western Blot de l'expression de la protéine FKBP65 en réponse au VEGF. Figure 5 : Analyse par immunofluorescence de la localisation cellulaire de FKBP65. Figure 6 : Effets du FK506 et du CAI sur la tubulogenèse des HMEC-1 in vitro. Fig. 6a, en l'absence de composé (contrôle) ; Fig. 6b, en présence de 60 M de FK506 ; Fig. 6c, en présence de 100 M de CAI. Figure 7 : Mesure de la longueur des tubules et du nombre de branchements après culture de cellules en présence d'un inhibiteur de FKBP65. EXEMPLES 1. Mise en évidence d'une dérégulation et de nouvelles isoformes de FKBP65 en réponse à l'hypoxie Une analyse qualitative différentielle a été effectuée à partir d'ARN extraits de cellules HMEC-1( Human dermal Microvascular Endothelial Cell ) en culture, exposées ou non à l'hypoxie (par traitement avec la desferoxiamine (DFO) pendant 16 heures). Cette analyse a été effectuée par criblage différentiel qualitatif selon la technique DATAS décrite dans le brevet n W099/46403. Cette analyse a permis d'isoler deux fragments d'ADNc dérivés de l'ARNm du gène codant pour la protéine FKBP65 (GenBank sous la référence NM 021939). Des expériences de RT-PCR complétées par une analyse bioinformatique détaillée ont permis de mettre en évidence au moins 3 nouvelles isoformes d'épissage différentes de FKBP65, dont les caractéristiques sont résumées ciaprès (Figure 1) : Isoforme 2 : présence d'un premier exon alternatif noté 6B, situé entre l'exon 6 et l'exon 7. La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO : 4. La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 3. Isoforme 3 : présence d'un second exon alternatif noté 7B, situé entre l'exon 7 et l'exon 8. La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO : 6. La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 5. Isoforme 4 : présence de l'exon 6B en l'absence de l'exon 7 (exons mutuellement alternatifs). La séquence en acides aminés de cette isoforme est présentée en SEQ ID NO : 8. La séquence codante correspondante est représentée sur le SEQ ID NO : 7. 2. Mise en évidence d'une expression différentielle de FKBP65 en réponse à l'hypoxie L'ARNm codant pour la protéine FKBP65 est exprimé de manière différentielle au cours du stress hypoxique. Cette forte sur expression a été mise en évidence par les techniques des puces à ADN, et du Northern Blot. On observe par macroarray une sur-expression d'un facteur 2. 3 de l'ARNm codant pour FKBP65 dans les cellules HMEC-1 soumises à un stress hypoxique (3% 02, 16 h). De plus, ce résultat a été confirmé par Northern Blot où l'on observe une forte sur-expression du transcrit codant pour FKBP65 (Figure 2). 3. Mise en évidence d'une sur-expression de FKBP65 dans l'ischémie Des expériences d'hybridations in situ ainsi que d'immunohistochimie (à l'aide d'un anticorps monoclonal de souris disponible commercialement) ont permis de montrer que l'ARNm et la protéine FKBP65 étaient fortement sur-exprimés lors de l'ischémie sévère des membres inférieurs humaine (Figure 3). 4. Mise en évidence d'une sur-expression de FKBP65 en réponse au VEGF Nous avons caractérisé l'expression de la protéine FKBP65 par western Blot dans la lignée HMEC-1 après un traitement par le facteur de croissance des cellules endothéliales VEGF. On observe une sur-expression de la protéine FKBP65 suite au traitement VEGF (Figure 4). 5. Localisation cellulaire de la protéine FKBP65 Nous avons localisé la protéine FKBP65 dans la lignée HMEC-1 par immunofluorescence. Le signal se retrouve concentré dans la région péri nucléaire, ce qui confirme le fait que FKBP65 est une protéine du réticulum endoplasmique (Figure 5). 6. Action anti-angiogénique d'inhibiteurs de FKBP65 L'angiogenèse implique différents événements tels que la dégradation de la matrice extracellulaire, la proliferation et la migration des cellules endothéliales, la synthèse d'une nouvelle matrice extracellulairé, la formation de tubules et l'anastomose de nouveaux vaisseaux. Afin d'étudier ces phénomènes, différents tests in vivo ont été développés, tels le test CAM (chick ChorioAllantoicMembrane assay) et les test de l'anneau aortique. A côté de ces tests ont été mis en place des moyens d'étudier in vitro la prolifération, la migration et l'invasivité des cellules endothéliales. La formation de tubules par des cellules endothéliales, ou tubulogenèse, peut ainsi être étudiée au travers d'un test in vitro qui est largement reconnu comme reflétant bien les stades tardifs de l'angiogenèse qui nécessitent la migration, l'attachement ainsi que la différenciation structures tubulaires des cellules endothéliales. Dans ce test, des cellules endothéliales sont cultivées sur une couche de Matrigel qui reconstitue la membrane basale et forment en quelques heures des structures de capillaires. Par conséquent, ce système, en permettant de suivre la morphogénèse des cellules endothéliales sur une couche de matrice extracellulaire, représente un outil rapide et puissant pour cribler des agents antiangiogéniques. Dans le cadre de la présente invention, la tubulogenèse a été étudiée en utilisant des cellules HMEC-1 qui constituent une lignée de cellules endothéliales humaines de microvasculature immortalisées par l'antigène grand T de SV40. Les cellules HMEC-1 sont ensemencées dans une plaque à 96 puits dont les fonds sont recouverts par du matrigel, et incubées à 37 C pendant 6 à 8 heures. La formation de tubules est visualisée, après marquage à l'aide de la calcéine, par analyse d'image permettant la quantification grâce au logiciel disponible commercialement TCS AngioSys TM . Plusieurs paramètres relatifs à la formation des tubules peuvent être déterminés, tels la longueur des tubules et le nombre de branchements. Un composé anti-angiogénique connu de l'homme de métier, le CAI (carboxyamidotriazol), a été utilisé comme témoin positif d'inhibition de la tubulogenèse. 6.1. Procédure expérimentale de la tubulogenèse 6.1.1. Culture cellulaire La lignée HMEC-1 est cultivée dans du milieu MCDB-131 (Sigma) supplémenté avec 15% de sérum de veau f#tal, 10 ng/ml EGF ( Epidermal Growth Factor ) humain recombinant (Invitrogen) et 1 g/ml d'hydrocortisone. Les cellules sont cultivées à une confluence comprise entre 70 et 80%. 6. 1.2. Formation des tubules Le fond des 96 puits d'une plaque de microtitration est recouvert de Matrigel (Matrigel Basement Membrane Matrix ; Dickinson). La matrice de Matrigel polymérise en 30 mn à température ambiante puis 5 mn at 37 C, en présence de 5% de C02. Une suspension de HMEC-1 à 2-4.105 cellules/ml de milieu de culture est préparée par trypsination. Chaque puits est ensemencé par 2.10 cellules. Le composé test ou le contrôle positif (CAI) sont dilués dans le milieu de culture (volume final de 150 l par puits) à différentes concentrations et additionnés aux cellules au moment de l'ensemencement sur la matrice. Les cellules sont incubées 6 à 8 heures à 37 C, en présence de 5% de C02. 6.1.3. Marquage à la Calcéïne Après les 6 à 8 heures d'incubation, le milieu de culture cellulaire est dilué à l'aide de 200 l PBS puis retiré. Les cellules sont ensuite marquées à l'aide de 1501 d'une solution à 1,25 g/ml de Calcéine AM (acetoxyméthyle) préparée dans du PBS. La plaque est ensuite incubée 15 minutes at 37 C en présence de 5% de CO2. Le milieu est ensuite dilué à l'aide de 250 l de PBS puis retiré. L'analyse d'image est réalisée à l'aide de prises de vue au microscope à fluorescence et utilisation du logiciel d'analyse d'images disponible gratuitement GIMP. 6.1.4. Mesure de la formation de tubules Les images sont analysées grâce au logiciel AngioSys qui permet de quantifier la surface et la longueur des tubules ainsi que le nombre de leurs jonctions, paramètres qui sont représentatifs de la formation ou la destruction des tubules. 6. 2. Impact d'un inhibiteur de FKBP65 sur la tubulogenèse L'impact du composé FK506 (Calbiochem), ou Tacrolimus, sur la tubulogenèse a été déterminé selon la procedure détaillée plus haut. Ce composé est capable de se lier aux protéines FKBP (FK506 Binding Proteins) et d'en inhiber l'activité. La figure 6a montre la capacité des cellules HMEC-1 à former des tubules en 7 heures en l'absence de FK506 ou du contrôle positif CAI. Les figures 6b et 6c illustrent les capacités du FK506 (60uM) et du CAI (lOOuM) à inhiber la formation de microtubules. Après analyse par le logiciel AngioSys, le FK506 apparaît au moins aussi efficace que le CAI, que soient considérés les longueurs des tubules ou le nombre de branchements. (figure 7a et 7b). Ces résultats indiquent un fort potentiel anti-angiogénique du FK506 et démontrent les propriétés anti-angiogéniques d'inhibiteurs de la protéine FKBP65. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la croissance tumorale ou la formation de métastases chez les patients atteints de cancers. 3. Utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse. 4. Utilisation d'un inhibiteur de la protéine FKBP65 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des rétinopathies liées au diabète, de la dégénérescence maculaire, de l'athérosclérose, de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, ainsi que de pathologies liées à une cicatrisation retardée. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la protéine FKBP65 est un acide nucléique antisens spécifique d'un acide nucléique codant FKBP65. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la protéine FKBP65 est un anticorps spécifique de la protéine FKBP65. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la protéine FKBP65 est un ligand cytotoxique spécifique de la protéine FKBP65. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la protéine FKBP65 est le composé FK506 ou un dérivé de celui-ci. 9. Utilisation du composé FK506 ou d'un dérivé de celui-ci, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers ou de rétinopathies. 10. Polypeptide, caractérisé en ce qu'il comprend la séquence SEQ ID NO : 4,6 ou 8 ou un fragment spécifique de celles-ci. 11. Acide nucléique codant un polypeptide selon la revendication 10. 12. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'anticorps est spécifique d'une protéine comprenant la séquence SEQ ID NO : 4,6 ou 8 ou un fragment spécifique de celles-ci. 13. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'antisens comprend une séquence complémentaire et spécifique d'un acide nucléique codant FKBP65 et en ce qu'il inhibe la transcription du gène FKBP65 ou la traduction de l'ARNm correspondant. 14. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le ligand cytotoxique comprend une région conférant la cytotoxicité et une région conférant la spécificité pour la protéine FKBP65. 15. Sonde nucléique caractérisée en ce qu'elle permet la détection d'un gène FKBP65 ou d'un ARN correspondant par hybridation sélective et en ce qu'elle comprend la séquence SEQ ID NO :1, 3, 5 ou 7, ou une partie de celles-ci. 16. Amorce constituée d'un acide nucléique simple-brin comprenant de 6 à 50 nucléotides complémentaires d'une partie au moins de la séquence SEQ ID NO : 1, 3,5 ou 7 ou de leur brin complémentaire ou de régions bordant celles-ci. 17. Procédé de détection d'une pathologie ou d'une prédisposition à une pathologie chez un sujet, ou de suivi de l'évolution ou du stade d'avancement d'une pathologie, comprenant la détermination de la présence, de la quantité (relative ou absolue) ou de la distribution, dans un échantillon dudit sujet, de la protéine FKBP65, de son expression, de formes altérées de celle-ci ou du gène ou ARN messager correspondant. 18. Procédé de sélection, criblage, caractérisation, optimisation ou production de composés actifs, comprenant une étape de détermination de la capacité d'un composé test à interagir avec la protéine ou le gène FKBP65, à moduler son expression ou à moduler son activité. 19. Procédé de production d'un médicament, comprenant une étape de sélection, criblage ou optimisation d'un composé actif selon la revendication 18, et une étape de formulation dudit composé actif ou d'un analogue fonctionnel de celui-ci en présence d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. 20. Vecteur de clonage ou d'expression comprenant un acide nucléique selon la revendication 11. 21. Cellule recombinante, caractérisée en ce qu'elle comprend un vecteur selon la revendication 20 ou un acide nucléique selon la revendication 11.