Brevet FR2851769A1 — publié le 20040903

La présente invention concerne de nouveaux composés ligands et modulateurs des récepteurs LXRs, leur procédé de préparation ainsi que l'utilisation d'au moins un composé ligand sélectif des récepteurs de type LXRs dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique, la composition étant destinée à traiter les désordres ou affections liés aux récepteurs LXRs. Les récepteurs LXRs (Liver X Receptor) appartiennent à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens. En 1995, P.Willy et J.Mangelsdorf ont cloné un nouveau récepteur appartenant à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens, référé LXRa (Liver X Receptor), par criblage à basse stringence d'une banque d'ADN complémentaire de foie humain avec un pool d'oligonucléotides dégénérés correspondant au domaine de liaison de l'ADN des récepteurs nucléaires RARa. La comparaison de la séquence nucléotidique de LXRa humain avec d'autres récepteurs déjà connus a révélé de fortes similarités avec deux séquences de récepteurs orphelins : 77% d'homologie avec le récepteur humain NER-1 ou Ubiquitous Receptor UR, décrit de ce fait comme le deuxième sous type de LXR et référé LXRss et 92 % avec le récepteur de rat RLD-1 qui semble être l'homologue murin de hLXRa. L'isoforme LXRss présente elle de très grandes homologies avec un récepteur orphelin cloné en 1993 chez le rat : OR-1. L'analyse par expérience d'hybridation in situ et de northen blot des ARN messagers des deux sous-types de LXRs humains identifiés et décrits : les LXRa et LXRss, démontre une distribution tissulaire accrue dans les organes à activité métabolique intense comme les reins, le foie, les intestins ainsi que plus faiblement dans la rate, les glandes surrénales et la peau. L'isoforme hLXRss est beaucoup plus ubiquitaire et est également présente dans le cerveau, les testicules et les ovaires. Ces récepteurs ont la capacité de former des hétérodimères fonctionnels avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXRs). Sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs), les récepteurs LXRs activent la transcription en se liant à des éléments de séquence d'ADN spécifiques, appelés les éléments de réponse (LXRE), situés dans le promoteur de gène cible dont ils régulent la transcription. Aujourd'hui, il n'est connu qu'un seul site de liaison LXRE, caractérisé dans le promoteur du gène CYP7a de rat (cholestérol-7a-hydroxylase), qui code pour une enzyme impliquée dans une étape clef de la conversion du cholestérol en acides biliaires et se trouve fortement exprimée dans le foie. L'identification de ligands spécifiques des LXRs a été réalisée par Janowsky et al. Il a ainsi été montré, que seul un groupe spécifique d'oxystérol ayant un squelette et structure de cholestérol était susceptible d'activer les récepteurs LXRs. L'étude des relations structure/activité a révélé l'engagement d'un groupe 3ss-hydroxy du cholestérol et d'un groupe hydroxyl additionnel préférentiellement localisé sur une chaîne latérale de la molécule. Ces composés ont été montrés actifs à leur concentration physiologique et plus particulièrement un composé synthétisé par l'organisme : le 22(R)-hydroxycholestérol, qui est décrit comme l'activateur le plus puissant. Une expérience de digestion protéolytique ménagée a établi que ce composé est un ligand potentiel de LXRa. Des activateurs des récepteurs LXRa ont été décrits dans la demande de brevet W098/32444. Ces composés sont notamment: le 7a-hydroxycholestérol, le 27hydroxycholestérol, le 4ss-hydroxycholestérol, le 24-hydroxycholestérol, le 20(S)hydroxycholestérol, le 22(R)-hydroxycholestérol, le 20, 22-dihydroxycholestérol et présentent une application thérapeutique dans la restauration de la fonction barrière cutanée, l'induction de la différenciation et l'inhibition de la prolifération. Certains de ces composés, produits sous l'action des cytochromes P450, sont des intermédiaires conduisant aux acides biliaires ou aux hormones stéroïdes, mais la plupart résulte d'une auto-oxydation du cholestérol libre ou de ses esters. Ces produits de dégradation interviennent alors dans le système de répression de la synthèse du cholestérol. En dépit de la connaissance de ce système, l'ensemble des mécanismes mis en jeu dans l'homéostasie du cholestérol ne sont pas élucidés. La distribution tissulaire des ARN messagers de LXRa a révélé une forte prépondérance de ces messagers dans les organes à activité métabolique comme le foie, les reins et les intestins, ainsi qu'une présence à un degré moindre au niveau de la rate, des glandes surrénales et de la peau. Parallèlement, la distribution tissulaire des LXRss a été montrée plus ubiquitaire avec, notamment, une présence dans le cerveau et les testicules. Plus récemment, il a été décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les activateurs des récepteurs FXR, PPARy et LXR sont susceptibles de restaurer le rôle de la fonction barrière. Ces activateurs sont également présentés comme augmentant la différenciation en inhibant la prolifération épidermique. En effet, la peau possède une structure lui conférant de nombreuses propriétés et un rôle majeur dans la fonction barrière. Cette régulation de la fonction barrière est particulièrement assurée par l'épiderme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. L'épiderme se forme continuellement par prolifération des cellules basales de l'épiderme. Les kératinocytes formés dans la partie la plus profonde de l'épiderme vont migrer vers la surface de la peau. Au cours de cette migration, les kératinocytes se différencient par de profondes modifications biochimiques et structurales pour aboutir à la formation de cellules dépourvues de leur noyau et de leurs organites cytoplasmiques, mais ayant synthétisé une enveloppe cornée, ce sont les cornéocytes. L'enveloppe cornée confère une grande rigidité aux cornéocytes et assure la résistance mécanique du stratum corneum. L'ensemble des cornéocytes constitue la couche cornée ou stratum corneum, couche la plus externe de l'épiderme et principale régulatrice de la fonction barrière cutanée. Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont essentiellement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Au cours de la différenciation cellulaire, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides, constituants essentiels de la couche cornée de l'épiderme (stratum corneum). A ce titre, le taux intercellulaire de cholestérol a été décrit par Schmidt et al.; The Journal of Investigative Dermatology, No 5,771-775; comme un élément prépondérant dans la formation spontanée de l'enveloppe cornée. On observe, par exemple, l'augmentation du taux de phosphorylation et du taux d'ARN messagers des enzymes liées à la synthèse de novo des trois types de lipides clefs de la maturation cellulaire : la serine palmitoyle transférase pour la formation des céramides, l'HMGCoA réductase impliquée dans la synthèse du cholestérol et de ses dérivés et de l'acétyl CoA carboxylase et les acides gras synthases impliquées dans la formation des acides gras cutanés. Il apparaît que la capacité à modifier la maturation cellulaire, et plus particulièrement à restituer une fonction barrière efficace, soit directement liée à la régulation de la synthèse des lipides clefs. La dérégulation de la fonction barrière, qu'elle soit généralisée ou localisée, est connue pour être une composante importante de nombreux troubles et maladies de la peau et des muqueuses. Cette perturbation de la fonction barrière peut entraîner l'entrée d'éléments pathogènes sur la partie de la peau atteinte, mais également se révèle être un facteur aggravant de nombreuses pathologies cutanées corrélées à des troubles de la différenciation et/ou de la prolifération des cellules épidermiques. Pour traiter ces déséquilibres de la fonction barrière, ainsi que les désordres cutanés liés à une différenciation épidermique insuffisante et/ou un excès de la prolifération des cellules épidermiques, différentes approches pharmaceutiques ont été envisagées. De nombreuses recherches sont actuellement menées pour trouver des composés pouvant réguler la fonction de la couche cornée, ainsi que développer une action sur la différentiation et la prolifération épidermique. Mais, aucun traitement aujourd'hui ne donne une entière satisfaction notamment en raison des effets secondaires induits par les composés connus. Ainsi, il existe un réel besoin d'améliorer les traitements existants en recherchant de nouveaux dérivés plus actifs et pouvant être utilisés en limitant les effets périphériques indésirables. Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés ligands des récepteurs LXRs répondant à la formule générale (I) suivante : (I) dans laquelle : - R1 représente : - un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle, aralkényle et hétéroaryle - un radical : R3, R4 et R5 ayant les significations données ci-après, - un radical : R6 et R7 ayant les significations données ci-après, - un radical : Ruz R5 \ - un radical : R3 et R5 ayant les significations données ci-après, - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle hétéroaryle ou aralkyle, - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle, hétéraryle ou le radical -COR6 R6 ayant les significations données ci-après, R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, - Ar représente un radical aryle, hétéroaryle ou aralkyle, - X représente deux atomes d'hydrogènes, un atome d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, n pouvant prendre les valeurs 0 ou 1, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend un radical ayant de 1 à 12 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou poly-substitué, de préférence di-substitué, par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou poly-substitué, de préférence di-substitué, par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. 1-[1-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone 2. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one 3. 1-{1-[5-(2-Methyl-5- trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-ethanone 4. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 5. 1 -{1 -[5-(2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-butan-1-one 6. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridin-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-butan-1-one 7. 1-{1-[2-( 4-Chloro-phenyl)-indolizine-1-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-ethanone 8. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 9. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 10. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 11. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 12. 1,1-Dimethyl-N-[3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 13. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]indan-4-carboxam ide 14. 4-tert-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-benzamide 15. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 16. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 17. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-tert-butyl-benzamide 18. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyi-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzam ide 19. 1-{1-[2-(4-Chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 20. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methyl- benzamide 21. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-N-methyl-benzamide 22. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridin-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-ethanone 23. N-[2-( 4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-N-biphényl-4- carboxamide 24. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-butan-1-one 25. N-[2-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzamide 26. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-indan-4-carboxamide 27. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(2-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1-one 28. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-tert-butyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)- propenone 29. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 30. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide 31. N-[2-( 4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-trifluoromethyl-benzam ide 32. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-3-trifluoromethyl- benzamide 33. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(4-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1-one 34. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-benzenesulfonyl-ethanone 35. 1-[1-(2-Benzenesulfonyl-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 36. N- [2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-bi phényl-4-carboxam ide 37. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 38. 1-{1-[3-(1-tert-Butyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}- butan-1-one 39. 1-{1-[2-(2-tert-Butyl-6-methyl-phenoxy)-acetyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 40. 4-Butyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzamide 41. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-benzamide 42. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 43. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 44. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-indan-4- carboxamide 45. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methyl- benzamide 46.1-( 1-{3-[3-(2,6-Dichloro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-acryloyl}-4-phenyl-piperidin-4- yl)-butan-1-one 47.1-{1-[2-(2-Chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 48. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propylj-biphényl -4-carboxamide 49. 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- isoxazole- 4-carboxamide 50. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-ethanone 51. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzamide 52. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 53. 1-{1-[3-(1-Ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1- one 54. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide 55. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphtalène-2- carboxamide 56. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-naphtalène-2-carboxamide 57. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 58. 4-tert-Butyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzamide 59. 1 -(4-Acetyl -4-ph enyl -pipe ridi n- 1 -yl)-3-[3- (2,6-dich loro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]- propenone 60. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-biphényl-4-carboxamide 61. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphthalene-2- carboxamide 62. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-ethanone 63. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-biphenyl-4-carboxamide 64. 1,1-Dimethyl- N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 65. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-4-trifluoromethyl- benzamide 66. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 67. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-tert-butyl-benzam ide 68. 1-{1-[3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan- 1-one 69. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(2-tert-butyl-6-methyl-phenoxy)-ethanone 70.3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid [2-(4-butyryl-4-phenyl- piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amide 71. 1-[1-(2-Phenoxy-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 72. 4-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]-benzam ide 73. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide 74. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-2-phenoxy-butan-1 -one 75. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-trifluoromethyl-benzamide 76. N-[3-{4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide 77. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-trifluoromethyl-benzamide 78. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 79. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- naphthalene-2-carboxamide 80. 1-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-butan-1-one 81. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-dimethylamino-benzamide 82. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide 83. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 84. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-dimethylamino-benzamide 85. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 86. Biphenyl-4-carboxylic acid [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amide 87. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide 88. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 89. N- [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide. Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - Ar représente un radical phenyl, - Y représente un atome d'oxygène, - R2 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle ou propyle, - X représente un atome d'oxygène, - R1représente le radical Rus ours bzz3 ou Rs Rs 1 4 N 3 ' 4 3 - R3 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle, - R5 représente un radicale aryle [2-chlorophenyl] quand R1 représente R5-O-R3- et R5 représente un atome d'hydrogène quand R1 représente le radical FL Rs 1 R4#N#R3# - R4 représente le 4-cyclohexyl benzoyle. L'invention se rapporte également à la méthode de préparation des composés de formule (1), comme suit. La cétopipéridine est couplée à un acide benzoique par utilisation d'agents de couplage couramment rencontrés en synthèse peptidique comme HOBT/HBTU ou HATU en présence éventuellement d'une base comme de la triéthylamine dans un solvant comme le DMF ou un mélange de solvants comme, dichlorométhane/DMF. Le traitement est une série d'extractions par un solvant organique et de lavages par de l'eau. Si l'acide couplé contient une fonction amine protégée, celle ci peut être déprotégée puis couplée a son tour avec un autre acide carboxylique selon les mêmes méthodes de couplage que précédemment. Les composés selon l'invention cités précédemment ont tous été obtenus selon la méthode de préparation décrite ci-dessus et/ou selon les méthodes de synthèse connues de l'homme du métier. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type LXRss. Par récepteurs LXRss, on entend d'une façon générale, les récepteurs LXRss pris isolément et/ou sous forme d'homodimères et/ou sous forme d'hétérodimères tels que, et sans limitation, les hétérodimères LXR/RAR; LXR/LXR ; LXR/PPAR ; LXRNDR quels que soient les sous-types mis en jeu pour chacun des récepteurs cités. Cette activité sur les récepteurs LXRss est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 3. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 10000 nM, et avantageusement inférieure ou égal à 3000 nM. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (1) pour fabriquer une composition pharmaceutique ou cosmétique plus particulièrement destinées au traitement des désordres ou affections suivantes : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendances acnéiques, pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit et/ou chronologique. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1: 1-[1-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone: L'acide 4-cyclohexylbenzoique (204 mg, 1 mmole) dans 6 ml DMF est activé par un mélange HOBt (135 mg, 1 mmole)/HBTU (379 mg, 1 mmole) en présence de 3 équivalents de triéthylamine (418 l, 3 mmoles) pendant 10 minutes à température ambiante avant d'ajouter le 4-Acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmole). Après 3h, le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution de bicarbonate de sodium 0,1 M, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le solide est repris avec quelques ml d'heptane, filtré, séché pour donner le 1-[1-(4Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone (340 mg, 87%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 1. 23-1.26 (m, 5H), 1. 73-1.85 (m, 6H), 1. 94 (s, 3H), 2. 2 (m, 1 H), 2. 35-2.51 (m, 3H), 3. 35 (m, 2H), 3. 3 (m, 1 H), 4. 3 (m, 1 H), 7. 21 (d, 2H), 7. 30 (m, 5H), 7. 38 (d, 2H). EXEMPLE 2 : 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one L'acide 4-phénylbutyrique (164 mg, 1 mmole) dans 6 ml DMF est activé par un mélange HOBt (135 mg, 1 mmole)/HBTU (379 mg, 1 mmole) en présence de 3 équivalents de triéthylamine (418 l, 3 mmoles) pendant 10 minutes à température ambiante avant d'ajouter le 4-Acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmole). Après 2h, le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution de bicarbonate de sodium 0,1 M, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner une huile 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one (326 mg, 93% brut). EXEMPLE 3 : Activité LXRss, aaonistes et antagonistes : L'activité des récepteurs LXRss est mesurée dans un test de transactivation. L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits antagonistes vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur : il y aura donc une baisse de la lumière produite que l'on peut quantifier. Les produits agonistes sont testés seuls et l'on mesure leur effet par mesure de l'activation de la luminescence après incubation. Détermination du Kdapp : Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp). Pour déterminer cette constante, nous réalisons en plaque 96 des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 (en ligne) et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 (en colonne). Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour les témoins 100% (agoniste total) et 0% (DMSO). Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité)en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Les lignées cellulaires utilisées sont les cellules HG5LN, cellules HeLa transfectées de façon stable par le reporter (17mer)5-bGlob-Luc et également transfectées de façon stable avec le plasmide Gal-hLXRss-DEF. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence et du témoin 100% (N-(2,2,2-Trifluoro-ethyl)-N-[4-(trifluoro-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl)-phenyl]benzenesulfonamide) et du témoin 0% (Dimethylsulfoxide 0. 2%) sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Tableau : Affinité pour le récepteur LXR p : Calcul du Kd App. Composé testé KdR KdA KdR/Kd KdApp A 2000 500 4 2000 Composé 18 : N- [2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide 2000 20000 0,1 2000 Composé 47 1-{1-[2-(2-Chloro-phenoxy)-2-methylpropionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}butan-1-one 2000 500 4 2000 Composé 54 : N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)- 2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide EXEMPLE 4 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 18 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 54 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 1 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé 20 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 54 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé 47 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 18 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé 47 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 54 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 18 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications 1. Composés caractérisés en ce qu'il répondent à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - Ri représente : - un radical alkyle, aryle, aralkyle, aralkényle et hétéroaryle - un radical : R3, R4 et R5 ayant les significations données ci-après, - un radical : R6 et R7 ayant les significations données ci-après, - un radical : un radical : R3 et R5 ayant les significations données ci-après, - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, aryle , hétéroaryle ou aralkyle, - R4 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétéraryle ou le radical -COR6 R6 ayant les significations données ci-après, - R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle ou hétéraryle, - Ar représente un radical aryle, hétéroaryle ou aralkyle, - X représente un atome d'hydrogène, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, n pouvant prendre les valeurs 0 ou 1. et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles sont choisis parmi les radicaux ayant de 1 à 12 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : 1. 1-[1-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone 2. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-4-phenyl-butan-1 -one 3. 1 -{1 -[5-(2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-ethanone 4. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 5. 1-{1-[5-(2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-butan-1-one 6. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridin-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-butan-1-one 7. 1-{1-[2-(4-Ch loro-phenyl)-indolizine-1-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-ethanone 8. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 9. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 10. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 11. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 12. 1,1-Dimethyl-N-[3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 13. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]indan-4-carboxam ide 14. 4-tert-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-benzamide 15.1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 16. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 17. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-tert-butyl-benzam ide 18. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl- benzam ide 19. 1-{1-[2-(4-Chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 20. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methyl- benzamide 21. N-[2-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-N-methyl-benzam ide 22. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridi n-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-ethanone 23. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-N-biphényl-4- carboxamide 24. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-butan-1-one 25. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzamide 26. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-indan-4-carboxam ide 27. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl}-2-(2-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1-one 28. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1 -tert-butyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)- propenone 29. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 30. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide 31. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1 -yl) -2-oxo-ethyl]-3-trifluorom ethyl-be nzam ide 32. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-3-trifluoromethyl- benzamide 33. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-2-(4-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1 -one 34. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl}-2-benzenesulfonyl-ethanone 35. 1-[1-(2-Benzenesulfonyl-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 36. N- [2-( 4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl}-2-oxo-ethyl]-biphényl-4-carboxamide 37. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 38. 1-{1-[3-(1-tert-Butyl-3,5-di methyl-1 H-pyrazol-4-yi)-acryloyl]-4-phenyi-piperidin-4-yl}- butan-1-one 39.1-{1-[2-(2-tert-Butyl-6-methyl-phenoxy)-acetyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 40. 4-Butyl-N-[2-{4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzam ide 41. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-benzamide 42. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 43. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 44. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-indan-4- carboxamide 45. N-[2-( 4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methylbenzamide 46. 1 -(1 -{3-[3-(2,6-Dichloro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-acryloyl}-4-phenyl-piperidin-4yl)-butan-1-one 47. 1-{1-[2-(2-Chloro-phenoxy}-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 48. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-biphényl -4-carboxamide 49. 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- isoxazole- 4-carboxamide 50. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-ethanone 51. N- [2-(4- Butyryl-4-phenyl- pipe ridin- 1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzam ide 52. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 53. 1-{1-[3-(1-Ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1- one 54. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide 55. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphtalène-2- carboxamide 56. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-naphtalène-2-carboxamide 57. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 58. 4-tert-Butyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzam ide 59. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]- propenone 60. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-biphényl-4-carboxamide 61. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphthalene-2- carboxamide 62. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-ethanone 63. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-biphenyl-4-carboxamide 64. 1,1-Dimethyl- N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 65. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-4-trifluoromethyl- benzamide 66. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 67. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-tert-butyl-benzamide 68. 1 -{1 -[3-(1 -Ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl)-butan- 1-one 69. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-2-(2-tert-butyl-6-methyl-phenoxy)-ethanone 70.3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid [2-(4-butyryl-4-phenyl- piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amide 71. 1-[1-(2-Phenoxy-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 72. 4-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-benzamide 73. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide 74. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-butan-1-one 75. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-trifluoromethyl-benzamide 76. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide 77. N-[3-( 4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-trifluoromethyl-benzam ide 78. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 79. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- naphthalene-2-carboxamide 80. 1-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-butan-1-one 81. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-dimethylamino-benzamide 82. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide 83. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 84. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-dimethylamino-benzamide 85. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 86. Biphenyl-4-carboxylic acid [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amide 87. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide 88. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 89. N- [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide. 9. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes - Ar représente un radical phenyl, - Y représente un atome d'oxygène, - R2 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle ou propyle, - X représente un atome d'oxygène, - R1 représente le radical Ou - R3 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle, - R5représente un radicale aryle [2-chlorophenyl] quand R1 représente R5-0-R3- et R5 représente un atome d'hydrogène quand R1 représente le radical - R4 représente le 4-cyclohexyl benzoyle. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 à titre de médicament. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 14. Composition selon les revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 15. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) est comprise entre 0,001 et 1 %(ne peut-on pas envisager une borne sup plus faible que celle des compositions pharmaceutiques ? ) en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.