Brevet FR2839888A1 — publié le 20031128

COMPLEXES D'INCLUSION DE FENOFIBRATE ET DE CYCLODEXTRINE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LES RENFERMANT REFERENCES RELATIVES A DES DEMANDES DE BREVET CO-PENDANTES La présente invention revendique le bénéfice de la priorité de la demande de brevet provisoire US n 60/382 997, déposée le 23 mai 2002, incorporée ici dans son intégralité à titre de référence. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques présentant un profil de dissolution élevée. En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions renfermant de la cyclodextrine, des complexes d'inclusion et des méthodes pour leur préparation. ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Le fénofibrate selon la nomenclature correspond au 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl propionate et est insoluble dans l'eau. Le fénofibrate répond à la formule : Avec une solubilité dans l'eau inférieure à 0,5 mg/1, il est vraisemblable que la dissolution du fénofibrate constitue le facteur limitatif de la vitesse avant que le médicament ne soit adsorbé par l'organisme. Le fénofibrate est un composé neutre, lipophile, ayant un coefficient de distribution de lipides dans l'eau de log P = 5,24, et consiste en un hypolipémiant bien connu de la famille des fibrates, commercialement disponible sous différents dosages (100 et 300 mg par exemple Secalip) mais sous une forme conduisant à une médiocre biodisponibilité de l'ingrédient actif. La biodisponibilité est le degré auquel ou la vitesse à laquelle un médicament ou autre substance, après administration, est absorbé ou devient disponible au site de son activité physiologique. Les médicaments présentant un profil de dissolution élevée présentent une biodisponibilité meilleure que les médicaments qui ont un profil de dissolution bas. Un hypolipémiant est un médicament qui diminue le taux de lipides (matières grasses) sanguins. Une substance lipophile est une substance présentant une affinité pour les lipides, ou ayant tendance à se combiner avec les lipides ou pouvant se dissoudre dans les lipides. Le fénofibrate est à la fois hypolipémiant et lipophile. Du fait de sa médiocre hydrosolubilité (solubilité dans l'eau), cependant, le fénofibrate s'absorbe médiocrement dans le tractus digestif et par conséquent, sa biodisponibilité est incomplète, irrégulière et varie souvent d'une personne à une autre. Il en résulte que les doses commercialement disponibles doivent être plus fortes et exigent plusieurs administrations quotidiennes. Dans EPA-0330532 de Curtet et al. EST décrit un procédé pour améliorer la biodisponibilité du fénofibrate par une co-micronisation du fénofibrate avec un agent tensioactif, par exemple du lauryl sulfate de sodium, afin d'améliorer la solubilité du fénofibrate. Selon cette invention, on a trouvé que 200 mg de fénofibrate comicronisé étaient équivalents à 300 mg de fénofibrate non-micronisé. Cependant, cette amélioration en matière de dissolution et de biodisponibilité n'est pas satisfaisante car la technique de co-micronisation avec un agent tensioactif conduit toujours à une dissolution incomplète du fénofibrate. Dans US-6 277 405 B1 de Stamm et al., on décrit une composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une meilleure biodisponibilité. Elle comprend la pulvérisation d'une suspension de fénofibrate micronisé avec un polymère hydrophile, par exemple, la polyvinyl pyrrolidone sur un support inerte. Après granulation, les granulés formés consistent en cristaux de, par exemple lactose qui sont isolés et de particules de fénofibrate micronisé et du PVP adhère à la surface du cristal. Le granulat obtenu est comprimé sous forme de pilules. On a montré que cette composition présente une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes par mesures utilisant le procédé à la lame rotative, tournant à 75 t/min. dans un milieu dissolvant constitué d'eau contenant 2% en poids de polysorbate 80 ou avec 0,025 M de lauryl sulfate de sodium. Bien que la composition décrite dans ce brevet US 6277405 semble présenter une biodisponibilité améliorée, sa méthode de préparation est complexe et coûteuse. Par exemple, le procédé de Stamm et al. implique l'application par pulvérisation de fénofibrate avec de la polyvinyl pyrrolidone sur un support inerte. Ce procédé n'implique pas seulement des pertes de produit consistant en fénofibrate mais aussi exige un équipement coûteux comme un dispositif d'application/granulation à lit fluidisé qu'il est difficile d'extrapoler à grande échelle pour l'obtention d'un produit commercial. Dans le brevet US 6 294 192 de Patel et al., on décrit des compositions exemptes de triglycérides et des méthodes améliorées d'administration d'agent thérapeutique hydrophobe, par exemple, de fénofibrate. Préparées par simple malaxage physique, les compositions renferment un agent thérapeutique hydrophobe et un support, le support étant formé d'une combinaison d'un agent tensioactif hydrophile et d'un agent tensioactif hydrophobe. Après dilution dans un agent aqueux, la composition forme une dispersion aqueuse limpide d'agent tensioactif contenant l'agent thérapeutique hydrophobe. Patel et al., décrivent en outre le fénofibrate comme étant l'un des agents thérapeutiques hydrophobes mais ne fournit aucune donnée montrant une amélioration de la biodisponibilité relative au fénofibrate. Le support décrit par Patel et al. comprend en outre de la cyclodextrine ou des dérivés de cyclodextrine en tant que solubilisant supplémentaire pour améliorer la solubilité de l'agent thérapeutique hydrophobe et non en tant que support lui-même. En outre, Patel et al. ne donne aucun renseignement ni résultat sur l'utilisation et l'effet de ces agents solubilisants ni quant à leur concentration. En malaxant ou en agitant doucement la cyclodextrine et le support, le médicament utilisé dans les compositions de Patel et al. ne bénéficie que d'une amélioration marginale quant à la solubilité (dissolution) et/ou biodisponibilité. La présente invention se rapporte à un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine, le complexe ayant une biodisponibilité améliorée par comparaison avec le fénofibrate seul ou une suspension de fénofibrate micronisé dans un polymère hydrophile tel que le PVP. Ainsi, la présente invention pallie les limitations existant encore pour les produits à base de fénofibrate disponibles, de manière à améliorer le profil de dissolution, les caractéristiques d'absorption et la biodisponibilité du fénofibrate et à diminuer les doses nécessaires pour que l'administration atteigne l'effet désiré par comparaison avec des compositions pharmaceutiques de fénofibrate qui ne soit pas partie d'un complexe avec la cyclodextrine. Donc, il existe encore un besoin de compositions pharmaceutiques à base de fénofibrate et sous forme de doses ayant une meilleure biodisponibilité, où la dissolution du fénofibrate dans l'organisme est augmentée d'un taux de 100% peu de temps après administration par comparaison au taux de dissolution que le fénofibrate présente par lui-même, avant qu'il ne forme un complexe d'inclusion avec la cyclodextrine. En fait cela signifie que la composition pharmaceutique de fénofibrate présente une caractéristique qui permet la dissolution complète en une période courte, après administration, sous forme de doses, du complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine. RESUME DE L'INVENTION Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à libération immédiate comprenant un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine, ledit complexe présentant une dissolution rapide et complète du fénofibrate, ce qui conduit à une amélioration de la biodisponibilité. Selon un autre aspect de l'invention, elle se rapporte à un procédé de préparation d'un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine qui est efficace, économique, simple et moins laborieux que les techniques classiques et qui convient à la fabrication d'un produit à l'échelle industrielle. De préférence, le complexe de fénofibrate et de cyclodextrine rend le médicament actif à base de fénofibrate hautement soluble et/ou rapidement solubilisable dans des fluides physiologiques, dont le fluide gastrique. Les taux de taux de dilution du fénofibrate peuvent atteindre environ 80% et environ 100% en un temps relativement bref, compris entre environ 10 et 30 minutes environ, de préférence compris entre environ 10 et environ 20 minutes. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques formées d'un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine, qui rend le médicament actif que consiste le fénofibrate, fortement soluble et/ou rapidement solubilisable et sûr pour un usage pharmaceutique. Selon un autre aspect encore, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques renfermant un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine, qui donne un produit sûr pour une utilisation comme produit pharmaceutique et qui rend le médicament actif consistant en fénofibrate, fortement soluble au pH physiologique ainsi qu'au pH du fluide gastrique. D'autres améliorations que fournit la présente invention par rapport à l'art antérieur, apparaîtront à la lecture de la description suivante où on expose les modes de réalisation préférés de la présente invention. La présente description n'est en aucune façon limitative de la portée de la présente invention, mais n'est donnée que pour donner des exemples pratiques des modes de réalisation préférés de l'invention. La portée de la présente invention est précisée dans les revendications en annexe. DESCRIPTION SOMMAIRE DES FIGURES La figure lA est un thermogramme par DSC du fénofibrate. La figure 1B est un thermogramme par DSC de la bétacyclodextrine. La figure 1C est un thermogramme par DSC d'un mélange physique de fénofibrate et de bétacyclodextrine. La figure 1D est un thermogramme par DSC d'un complexe d'inclusion de fénofibrate et de bétacyclodextrine. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à un complexe d'inclusion de l'acide 2-[4-(4chlorobenzoyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, généralement désigné par le terme de fénofibrate, présentant la formule 1 ci-dessous: dans la cyclodextrine. Dans le complexe d'inclusion de la présente invention, le fénofibrate est sous forme micronisée et présente une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 1 rum et environ 40 rum, de préférence comprise entre environ 2 um et environ 20 rum et la cyclodextrine présente une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 350 m, de préférence comprise entre environ 10 m et environ 250 m. Dans le complexe d'inclusion de la présente invention, le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 et environ 1/4. La présente invention se rapporte aussi à un procédé de préparation d'un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine qui comprend: a) le mouillage de la cyclodextrine ou du dérivé de cyclodextrine de dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 250 m, avec un solvant comme l'eau, l'acétone, les alcools aliphatiques en C1-C4 (autre que l'éthanol et autre que l'alcool rectifié) ou de mélanges des solvants précédents; b) le malaxage du produit semi-solide résultant avec du fénofibrate de dimension particulaire moyenne micronisée comprise entre environ 1 m et environ 40 m; et c) le séchage du complexe d'inclusion ainsi mélangé à une température comprise entre environ 40 C et environ 80 C, le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivé de cyclodextrine étant compris entre environ 1/0,5 et environ 1/4, et le rapport molaire du solvant à la cyclodextrine ou au dérivé de cyclodextrine étant compris entre environ 1/1,5 et environ 1/4. La présente invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques formées d'un complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, le fénofibrate étant sous forme micronisée et présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 1,0 m et environ 40 m et la cyclodextrine ou dérivé de cyclodextrine se trouvant sous une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 250 m, le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivé de cyclodextrine étant compris entre environ 1/0,5et environ 1/4. La présente invention se rapporte en outre à un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine, en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, le fénofibrate étant sous une forme micronisée et présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 1,0 m et environ 40 m, et la cyclodextrine ou dérivé de cyclodextrine présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 250 m, et le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivés de cyclodextrine étant compris entre environ 1/0,5 et environ 1/ 4, ce procédé comprenant le malaxage du complexe d'inclusion avec les excipients et le cas échéant, la mise du mélange résultant sous la forme de doses pharmaceutiques souhaitée. De préférence, les dimensions particulaires moyennes du fénofibrate peuvent être comprises entre environ 2 m et environ 20 m. Les cyclodextrines utiles dans le complexe d'inclusion de la présente invention comprennent à titre non limitatif les alpha-cyclodextrine, béta-cyclodextrine, gamma-cyclodextrine, et leurs dérivés alkyl, hydroxy alkyl ou leurs mélanges. De préférence,la cyclodextrine peut être une béta-cyclodextrine, une gamma- cyclodextrine, une hydroxypropyl béta-cyclodextrine, une béta-cyclodextrine aléatoirement méthylée ou leurs mélanges. Dans la présente description, le terme "cyclodextrine" désigne des oligosaccharides cycliques à liaison a-1,4 composées d'unités glucopyranose. Le nombre de glucose formant le cycle n'est pas du tout limité et les [alpha], ss et y-cyclodextrines comportant 6 à 8 glucoses sont disponibles dans le commerce la cyclodextrine peut avoir une ramification. Les groupes hydroxyle de la cyclodextrine peuvent être modifiés ; cyclodextrines portant ces groupes modificateurs entrent dans le cadre de la définition des dérivés modifiés de cyclodextrine. A titre illustratif, la modification comprend l'alkylation comme la méthylation, l'hydroxyalkylation, l'hydroxypropylation, l'estérification comme l'acétylation ou la succinylation, la glucosylation, la carboxyméthyl-éthérification, l'estérification phosphorique, l'éthérification sulfobutylique et la carboxyméthylation. Ces dérivés modifiés sont décrits dans Loftsson et al., J. Pharmaceu. Sci. 85 :1017 (1996) ; Stella et al., Pharmaceutical res. 14:556 (1997). De préférence, on peut utiliser de l'eau ou de l'alcool isopropylique comme solvant, soit seul soit en combinaison entre eux. Quelle que soit la combinaison utilisée, l'eau et l'alcool isopropylique peuvent être dans un rapport compris entre environ 1/9 et environ 9/1, de préférence entre environ 1/7,5 et environ 7,5/1. On peut soumettre le complexe d'inclusion à une lyophilisation ou un séchage par pulvérisation ou à un séchage par évaporation sous vide à basse température dans un séchoir à plateau ou dans un séchoir à lit fluidisé. De préférence, on peut sécher le complexe d'inclusion mixte sur un séchoir à plateau. De préférence, on effectue le séchage à une température comprise entre environ 40 C et environ 60 C. Le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivé de cyclodextrine est de préférence compris entre environ 1/1 et environ 1/2. Le rapport molaire solvant/cyclodextrine ou solvant/dérivé de cyclodextrine peut de préférence être d'environ 1/ 2,4. Des excipients utilisables pour le complexe d'inclusion fénofibratecyclodextrine comprennent à titre non limitatif les lactose, cellulose microcristalline, carbonate de calcium, amidon, dioxyde de silicium colloïdal, glycolate d'amidon sodique, talc, stéarate de magnésium, polyvinyl pyrrolidone, et leurs mélanges et/ou autres excipients connus dans l'art. On peut administrer le complexe d'inclusion fénofibrate-cyclodextrine sous forme de formulation pharmaceutique sous la forme de comprimés ou sous la forme de granulés à l'intérieur d'une capsule. On peut préparer les comprimés et capsules par malaxage du complexe de fénofibrate séché et tamisé avec des excipients pharmaceutiques et comprimer le mélange résultant en comprimés ou l'introduire dans des gélules. On prépare les comprimés et gélules selon l'invention en utilisant les mêmes techniques que celles qui sont bien connues dans l'art de la fabrication des comprimés et gélules renfermant d'autres types d'ingrédient. Le cas échéant, on peut encapsuler les compositions dans une capsule de gélatine dure ou molle, une capsule d'amidon ou une capsule à revêtement entérique. Le terme "capsule à revêtement entérique" tel qu'utilisé dans la présente demande, désigne une gélule ou capsule enrobée d'un revêtement résistant aux acides, en particulier au suc gastrique. La dose unitaire de fénofibrate renfermée dans chaque comprimé peut varier entre environ 100 mg et environ 300 mg. La dose unitaire de fénofibrate dans chaque capsule peut également varier entre 100 mg et environ 300 mg, ou la quantité de dose unitaire administrée à un patient peut être supérieure ou inférieure selon les prescriptions du médecin en fonction de l'âge du patient, de son poids et de sa réponse à cette administration. Le cas échéant, les capsules ou comprimés peuvent être enrobés de manière à améliorer leur aspect. Selon un mode de réalisation préféré, les comprimés ou gélules renfermant le complexe d'inclusion fénofibrate-cyclodextrine de la présente invention peuvent être obtenus par un procédé qui comprend: (i) le mouillage de la cyclodextrine ou du dérivé de cyclodextrine présentant une dimension particulaire comprise entre environ 100 m et presque 250 m, à l'aide d'un solvant pharmaceutiquement acceptable comme l'eau, l'acétone et/ou un alcool aliphatique en C1-C4 (autre que l'éthanol et autre que l'alcool rectifié) à la température ambiante pour former un mélange semi-solide; (ii) le malaxage du mélange semi-solide avec du fénofibrate présentant une dimension particulaire micronisée comprise entre environ 1 m et environ 40 m pour former un complexe d'inclusion mixte de fénofibrate- cyclodextrine ; (iii) le séchage du complexe d'inclusion mixte fénofibrate-cyclodextrine à une température comprise entre environ 40 C et environ 80 C pour former un complexe d'inclusion fénofibrate-cyclodextrine, le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivé de cyclodextrine étant compris entre 1/0,5 et 1/4 et le rapport molaire solvant/cyclodextrine ou solvant/dérivé de cyclodextrine étant compris entre 1/1,5 et 1/4; (iv) le malaxage du complexe de fénofibrate séché et tamisé avec des excipients pharmaceutiquement acceptables de la compression du mélange résultant en comprimés ou le remplissage avec celui-ci de gélules. Le complexe d'inclusion fénofibrate-cyclodextrine de la présente invention est à ce jour inconnu et est nouveau. Selon la présente invention, le fénofibrate est sous forme micronisée, présentant une dimension particulaire qui convient à l'interaction avec la cyclodextrine. Le fénofibrate micronisé à une surface spécifique élevée pour une meilleure interaction avec la cyclodextrine ou le dérivé de cyclodextrine. Le solvant utilisé l'est en quantité beaucoup moindre que dans le cas des techniques connues de l'art antérieur. Par exemple, un rapport molaire solvant/cyclodextrine compris entre environ 1 et 1,5 et d'environ 1/4 suffit pour le mouillage de la cyclodextrine et conduit à un mélange réactionnel semi-solide. On peut soumettre le mélange semi-solide de cyclodextrine à un malaxage à fort cisaillement avec le fénofibrate ce qui permet d'obtenir un complexe d'inclusion dans lequel le fénofibrate est uniformément réparti et dispersé dans la matrice de cyclodextrine. Les complexes d'inclusion obtenus par malaxage à cisaillement obtenus par le procédé de l'invention donnent lieu à une solubilité dans l"eau rapide et élevée du fénofibrate. Par exemple, les complexes d'inclusion malaxés sous haut cisaillement présentent - au pH physiologique de 6,8 une dissolution de 95% en moins de 15 minutes et une dissolution de 100% en moins de 30 minutes, - au pH neutre de l'eau une dissolution de 70% en moins de 30 minutes et - au pH 1,2 (fluide gastrique) une dissolution de 45% en moins de 30 minutes. Le malaxage à haut cisaillement s'obtient par des méthodes bien connues dans l'art, par exemple en utilisant un malaxeur à haut cisaillement comme ceux fabriqués par Diosna Mixer, Allemagne ou autres. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples expérimentaux suivants donnés à titre illustratif des meilleurs modes de réalisation de l'invention mais non limitatifs de la portée de celle-ci. Tous les produits utilisés dans les exemples ci-après sont facilement disponibles dans le commerce. EXEMPLE 1 Le but de cet exemple est de préparer un complexe d'inclusion de fénofibrate et de béta-cyclodextrine. On mélange de la béta-cyclodextrine (504 g), d'une dimension particulaire comprise entre environ 10 m et environ 70 m, avec 216 ml d'eau déminéralisée. Le rapport eau/béta-cyclodextrine est de 1/2,33. On malaxe le mélange réactionnel dans un malaxeur à haut cisaillement disponible auprès de Diosna Mixer, Allemagne ou autres pour obtenir un mélange semi-solide. A ce mélange semi-solide de béta- cyclodextrine, on ajoute le fénofibrate (160 g) broyé à une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 2 m et environ 40 m et on malaxe à l'aide d'un malaxeur à fort cisaillement pendant 1 heure. Le rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine est de 1/1. On sèche la masse semi-solide résultante à une température comprise entre environ 40 C et environ 60 C pour obtenir un complexe d'inclusion solide de fénofibrate et de béta- cyclodextrine. EXEMPLE 2 On prépare un complexe d'inclusion de fénofibrate et de béta-cyclodextrine selon un mode opératoire analogue à celui de l' exemple 1. On utilise un mélange d'alcool isopropylique (80 ml) et d'eau (120 ml) au lieu d'eau déminéralisée. On malaxe le mélange d'alcool isopropylique et d'eau avec 504 g de béta- cyclodextrine pour obtenir un complexe d'inclusion présentant un rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine d'environ 1/1. Le rapport molaire du (mélange alcool isopropylique+eau)/béta-cyclodextrine est de 1/2,52. EXEMPLE 3 On opère de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant 1008 g de béta- cyclodextrine. On obtient un complexe d'inclusion qui présente un rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine de 1/ 2 et un rapport molaire eau/béta-cyclodextrine de 1/2,33. EXEMPLE 4 On opère de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant de l'hydroxypropyl-béta-cyclodextrine (670 g) obtenu auprès de Cerestar Inc. USA. On obtient ainsi un complexe d'inclusion présentant un rapport molaire fénofibrate/hydropropyl béta-cyclodextrine de 1/1 et présentant un rapport molaire eau/hydroxypropyl béta-cyclodextrine de 1/3,72. EXEMPLE 5 On opère de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant de la gammacyclodextrine (575 g) (Cerestar Inc., USA) pour obtenir un complexe d'inclusion où le rapport molaire fénofibrate/gamma-cyclodextrine est de 1/2 et le rapport molaire eau/gamma-cyclodextrine est de 1/2,21. EXEMPLE 6 On opère de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant de la bétacyclodextrine statistiquement méthylée (190 g) (Cerestar Inc., USA) pour obtenir un complexe d'inclusion présentant un rapport molaire fénofibrate/gammacyclodextrine de 1/1et un rapport eau/gamma-cyclodextrine de 1/2,10. EXEMPLE 7 On opère de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant de l'alcool isopropylique (230 ml) (MERCK KgaA, Allemagne) au lieu d'eau déminéralisée pour obtenir un complexe d'inclusion. Le rapport alcool isopropylique/béta-cyclodextrine est de 1/2,19. Le rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine est de 1/1. EXEMPLE 8 On opère de la même façon que dans l'exemple 9 en utilisant de l'alcool isopropylique (460 ml) et de la béta-cyclodextrine (1008 g) pour obtenir un complexe d'inclusion où le rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine est de 1/2, et le rapport molaire alcool isopropylique/béta-cyclodextrine est de 1/2,19. EXEMPLE 9 On opère de la même façon que dans l'exemple 6, en utilisant de l'hydropropyl béta-cyclodextrine (670 g) (Cerestar Inc., USA) et de l'alcool isopropylique. Le complexe d'inclusion résultant présente un rapport molaire fénofibrate/hydroxypropyl béta-cyclodextrine de 1/1 et un rapport molaire alcool isopropylique/hydroxypropyl béta-cyclodextrine de 1/3,72. EXEMPLE 10 On prépare une composition pharmaceutique sous forme de comprimé comprenant 160 mg de fénofibrate en malaxant de façon homogène le complexe d'inclusion de l'exemple 1 avec les excipients énumérés dans le tableau 1 ci-après: Tableau 1 Ingrédients Fabricant Teneurs par comprimé Complexe d'inclusion de l'ex.1 664 m Cellulose microcristalline FMC International 32 mg Glycolate d'amidon sodique Avebe, Pays-Bas 12 mg Talc Aldrich Chemical Co. 8 mg Crosspovidone BASF, USA 12 mg Dioxyde de silicium colloïdal Degussa, Allemagne 4 mg Stéarate de magnésium Aldrich Chemical Co. 10 mg Les ingrédients énumérés dans le Tableau 1 ci-dessus sont facilement disponibles dans le commerce. Ensuite, on comprime directement la composition pharmaceutique résultante en comprimés par des méthodes bien connues dans l'art. Par exemple, on peut obtenir les comprimés sur une machine à comprimer des médicaments alternatifs (par exemple Korsch EKO) ou une machine rotative (par exemple Fette Perfecta 2). EXEMPLE 11 On enrobe les comprimés de fénofibrate obtenus dans l'exemple 13 à l'aide d'un film en utilisant un revêtement pelliculaire présentant la composition donnée dans le Tableau 2 ci-après: Tableau 2 Ingrédients Teneurs par comprimé Hydroxypropyl méthyl cellulose E-15 8 mg Polyéthylène glycol 0,62 mg Propylène glycol 0,62 mg Talc 4,7 mg Dioxyde de titane 3,3 mg Alcool isopro yli ue 43 mg Eau 130 mg Les ingrédients ci-dessus sont facilement disponibles dans le commerce. Pour enrober les comprimés de fénofibrate, on utilise des procédés d'application de film connus dans l'art. On a enrobé les comprimés au moyen d'un appareil Accela Coater en pulvérisant la solution d'enrobage de la composition ci-dessus à un débit compris entre environ 40 et environ 80 ml par minute et une pression comprise entre environ 4 et environ 6 kg/cm2. Au cours de l'application, la température du lit de comprimé est maintenue entre environ 35 C et environ 45 C à l'aide d'une soufflerie d'air avec dégazage pendant toute l'opération d'enrobage. EXEMPLE 12 On prépare une composition pharmaceutique sous forme de gélule comprenant 160 mg de fénofibrate en malaxant de façon homogène le complexe d'inclusion de l'exemple 1 avec les additifs énumérés dans le Tableau 3 ci-après, avant de l'introduire dans des capsules ou gélules de gélatine dure de taille 0 par des méthodes bien connues dans l'art. Tous les ingrédients énumérés ci-après sont facilement disponibles dans le commerce auprès des fournisseurs énumérés dans le tableau 1. Tableau 3 Ingrédients Teneurs par comprimé Complexe d'inclusion de l'exemple 1 664 mg Cellulose microcristalline 32 mg Glycolate d'amidon sodique 12 mg Talc 8 mg Crosspovidone 12 mg Dioxyde de silicium colloïdal 4 mg Stéarate de magnésium~~~~~~~~~~~~~~~~~~~10 mg EXEMPLE 13 On malaxe 160 g de fénofibrate avec 504 g de béta-cyclodextrine pour obtenir un mélange contenant 160 mg de fénofibrate pour 664 mg de mélange, le rapport molaire fénofibrate/béta-cyclodextrine étant de 1/1. EXEMPLE 14 Dans cet exemple, le complexe d'inclusion de l'exemple 1 a été caractérisé par chromatographie liquide haute pression (HPLC) et calorimétrie différentielle à balayage (DSC). A. DOSAGE QUANTITATIF DU FENOFIBRATE SOUS FORME DE COMPLEXE D'INCLUSION PAR HPLC On a calculé la puissance du complexe d'inclusion par HPLC en utilisant les paramètres suivants énumérés dans le tableau 4 ci-après. Tableau 4 Phase mobile Tampon/acétonitrile (300/700) Tampon - 300 ml d'eau acidifiée à pH 2,5 à l'aide d'acide orthophosphorique. Débit 1 ml par min. Température Température ambiante Colonne (indication Inertsil C18, ODS-3,250 mm x 4,6 mm, colonne 5 m du fabricant) (fabricant: Gl Sciences Inc., Japon) Longueur d'onde 286 mm de détection La rétention du fénofibrate s'est révélée être de 12,5 minutes pour 32 mg de complexe d'inclusion de l'exemple 1 qui renferme 5,01 mg de fénofibrate. Ces résultats de mesure montrent que le fénofibrate est uniformément réparti dans tout le complexe d'inclusion. B. ETUDE PAR CALORIMETRIE DIFFERENTIELLE Les thermogrammes du fénofibrate, de la béta-cyclodextrine, d'un mélange physique de fénofibrate et de béta-cyclodextrine selon un rapport molaire 1/1 et du complexe d'inclusion fénofibrate/béta-cyclodextrine de l'invention sont comme décrits sur les figures 1 A, 1 B, 1 C et 1 D respectivement. On a obtenu les thermogrammes à l'aide d'un appareil de Mettler TC11KDSC, fabriqué par Metter Instruments AG, Suisse. Le pic à 80,1 C de la figure lA est dû à la fusion du fénofibrate. La figure 2B présente un pic endothermique à 303,3 C correspondant à la béta- cyclodextrine et un pic à 96 C provenant de la teneur en humidité de la béta- cyclodextrine. Le mélange physique présente des pics endothermiques à la fois du fénofibrate à 79,8 C et de la béta-cyclodextrine à 299,9 C comme dans la figure 1C. Le complexe d'inclusion présente une baisse spectaculaire de l'intensité du pic du fénofibrate à 79,4 C comme indiqué figure 1D, ce qui montre la formation d'un complexe d'inclusion. EXEMPLE 15 Dans cet exemple, on a effectué une étude de dissolution in vitro des complexes d'inclusion de fénofibrate de la présente invention et de fénofibrate (forme micronisée) en utilisant le procédé à la lame rotative à 75 t/min. selon USP24, dans un milieu de dissolution constitué par de l'eau renfermant du lauryl sulfate de sodium 0,025 M et de l'eau additionnée à 2% en poids de polysorbate 80. Les résultats sont consignés dans le tableau 5 ci-dessous. Tableau 5 Echant. Milieu de Volume de Temps Essai #1 Essai Essai Essai N dissolution milieu de (min. ) #2 #3 #4 dissolution 1 Eau additionnée de 1200 ml 5 73-76 8-10 55-81 11-29 lauryl sulfate de 10 90-93 16-22 98-101 50-67 sodium 0,025 M 20 100-102 24-30 99-102 79-85 2 Eau additionnée de 1200 ml 5 38-44 4-8 30-52 10-13 2% en poids de 10 60-65 19-22 72-79 30-37 polysorbate-80 20 78-84 30-32 88-92 76-79 30 92-95 36-38 98-101 84-88 L'essai #1 indique le pourcentage de libération de fénofibrate à partir du complexe d'inclusion de fénofibrate de l'exemple 1 de la présente invention contenant 160 mg de fénofibrate. L'essai #2 illustre le pourcentage de libération de fénofibrate à partir de 160 mg de fénofibrate brut. L'essai #3 représente le pourcentage de libération de fénofibrate à partir de comprimés de fénofibrate de l'exemple 14 de l'invention contenant 160 mg de fénofibrate. L'essai #4 représente le pourcentage de libération de fénofibrate à partir du produit commercial, des comprimés de Supralip à 160 mg, fabriqués par Fournier Pharmaceutical Ltd. Les résultats des essais #1 et #3 montrent que les complexes d'inclusion de fénofibrate obtenus par le procédé de la présente invention donnent lieu à une libération in vitro de fénofibrate élevée par rapport au produit brut consistant en fénofibrate micronisé et du produit disponible dans le commerce, correspondant aux résultats des essais #2 et #4. Donc, bien qu'on ait décrit ce que les présents inventeurs pensent être les modes de réalisation préférés de la présente invention, il est évident pour les spécialistes que bien d'autres variantes peuvent être apportées sans s'écarter de la portée de la présente invention et celle-ci englobe donc toutes les modifications et variantes qui entrent dans le cadre des revendications en annexe. REVENDICATIONS 1. Un complexe d'inclusion qui comprend du fénofibrate de formule I Formule I avec la cyclodextrine, où ledit fénofibrate est sous une forme micronisée et présente une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 1 m et environ 40 m, ladite cyclodextrine ayant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 350 m, dans lequel le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 et environ 1/4. 2. Le complexe d'inclusion selon la revendication 1, dans lequel ledit fénofibrate présente une dimension particulaire moyenne micronisée comprise entre environ 2 m et environ 20 m. 3. Le complexe d'inclusion selon la revendication 1, dans lequel la cyclodextrine du complexe d'inclusion est la béta-cyclodextrine, la gammacyclodextrine, l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine, la béta-cyclodextrine aléatoirement méthylée ou leurs mélanges. 4. Le complexe d'inclusion selon la revendication 1, dans lequel le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 et environ 1/3. 5. Un procédé de préparation d'un complexe d'inclusion comprenant du fénofibrate de formule 1 Formule I dans de la cyclodextrine, ledit procédé comprenant: a) le mouillage de la cyclodextrine ou du dérivé de cyclodextrine présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 250 m, avec un solvant choisi dans le groupe consistant en eau, acétone, alcool aliphatique en C]-C4 (autre que l'éthanol et autre que l'alcool rectifié) et leurs mélanges, ledit solvant étant en une quantité suffisante pour former un mélange semi-solide; b) le malaxage du mélange semi-solide résultant avec du fénofibrate micronisé présentant une dimension particulaire moyenne micronisée comprise entre environ 1 m et environ 40 m pour former ainsi un complexe d'inclusion mixte de fénofibrate/cyclodextrine; et c) le séchage du complexe d'inclusion mixte entre environ 40 C et environ 80 C, pour former ledit complexe d'inclusion fénofibrate-cyclodextrine, où le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine ou fénofibrate/dérivé de cyclodextrine est compris entre 1/0,5 et environ 1/4, et où en outre le rapport molaire solvant/cyclodextrine ou solvant/dérivé de cyclodextrine est compris entre environ 1/1,5 et environ 1/4. 6. Le procédé selon la revendication 5, dans lequel le fénofibrate est sous forme micronisée et présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 2 m et environ 20 m. 7. Le procédé selon la revendication 5, dans lequel le solvant est l'eau, l'alcool isopropylique ou leurs mélanges, où le rapport molaire eau/alcool est compris entre environ 1/9 et environ 9/1. 8. Le procédé selon la revendication 5, dans lequel la cyclodextrine du complexe d'inclusion est la béta-cyclodextrine, la gamma-cyclodextrine, l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine, la béta-cyclodextrine méthylée aléatoirement ou leurs mélanges. 9. Le procédé selon la revendication 5, dans lequel le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 à 1/3. 10. Une formulation pharmaceutique de fénofibrate de formule I dans la cyclodextrine et d'un excipient pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle ledit fénofibrate se trouve sous une forme micronisée présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 1 m et environ 40 m, ladite cyclodextrine présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 10 m et environ 250 m, et où en outre le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est de 1/0,5 et environ 1/4. 11. La formulation pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle ledit fénofibrate est sous une forme micronisée présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 2 m et environ 20 m. 12. La formulation pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle la cyclodextrine du complexe d'inclusion est la béta-cyclodextrine, la gamma-cyclodextrine, l'hydropropyl béta-cyclodextrine,la cyclodextrine méthylée aléatoirement ou leurs mélanges. 13. La formulation pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle ledit excipient comprend les lactose, cellulose microcristalline, carbonate de calcium, amidon, dioxyde de silicium colloïdal, glycolate d'amidon sodique, talc, stéarate de magnésium, polyvinyl pyrrolidone, et leurs mélanges. 14. La formulation pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 et environ 1/3. 15. Un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique d'un complexe d'inclusion de fénofibrate de formule I: Formule I dans la cyclodextrine, ledit procédé comprenant le malaxage dudit complexe d'inclusion de fénofibrate dans la cyclodextrine avec une quantité efficace d'un excipient pharmaceutiquement acceptable, ledit fénofibrate étant sous forme micronisée présentant une dimension particulaire comprise entre environ 1 um et environ 40 m, ladite cyclodextrine ayant une dimension particulaire comprise entre environ 10 m et environ 250 m, et où en outre le rapport molaire fénofibrate/cyclodextrine est compris entre environ 1/0,5 et environ 1/4. 16. Le procédé selon la revendication 15, dans lequel ledit fénofibrate est sous forme micronisée présentant une dimension particulaire moyenne comprise entre environ 2 m et environ 20 m. 17. Le procédé selon la revendication 15, dans lequel ladite cyclodextrine du complexe d'inclusion est la béta-cyclodextrine, la gamma-cyclodextrine, l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine, la béta-cyclodextrine méthylée aléatoirement ou leurs mélanges. 18. Le procédé selon la revendication 15, dans lequel le rapport molaire de fénofibrate à la cyclodextrine est comprise entre environ 1/1 et environ 1/ 2. 19. Un comprimé renfermant une formulation pharmaceutique préparée selon la revendication 10. 20. Une gélule ou capsule comprenant une formulation pharmaceutique préparée selon la revendication 10.