Brevet FR2844717A1 — publié le 20040326

PLAQUE DE RENFORT COMPRENANT NOTAMMENT DU CHITOSANE La présente invention concerne une plaque de renfort comprenant du chitosane pour des applications médico-chirurgicales. La chirurgie de l'abdomen et notamment les interventions invasives sur les viscères ou la réduction des hernies nécessitent souvent l'application de plaques de renfort des tissus. Ce type d'opération engendre souvent 10 des problèmes post-opératoires dus à l'adhésion postchirurgicale de tissus, notamment les tissus de la paroi viscérale avec la membrane péritonéale ou les tissus altérés de la paroi abdominale avec la membrane péritonéale. Les plaques de renfort décrites dans l'état de 15 la technique ne permettent généralement pas d'éviter ces adhésions. On connaît dans l'art antérieur des plaques de renfort: la demande de brevet internationale WO 01/80774 20 décrit une plaque de renfort en polypropylène comportant des perforations dites de colonisation; cette plaque de renfort participe à la cicatrisation par le fait qu'elle génère une réaction immunitaire localisée induisant une fibrose. Cette réaction immunitaire est une réaction 25 d'inflammation, générée autour de la plaie du fait de la présence de la plaque. Toutefois la fibrose générée, combinée avec la résorption de la plaque, provoque une cicatrisation anarchique de la plaie et induit des phénomènes d'adhésion des tissus. Cette plaque de renfort 30 ne permet donc pas une cicatrisation ordonnée de la plaie, ni le retour du tissu lésé à un état proche de son état natif. Le chitosane est un composé connu dans l'état de la technique, notamment pour ses propriétés de biocompatibilité, de bio-résorbabilité et aussi pour ses propriétés antiadhésives et cicatrisantes. Ces propriétés exceptionnelles ont été utilisées, en médecine et en chirurgie, dans diverses compositions telles des gels, ou 5 dans divers produits tels des pansements et des emplâtres. En chirurgie, le brevet américain 5,679,658 décrit l'utilisation de N,Ocarboxyméthyl chitosane comme solution ou gel de lavage en fin d'opération, pour limiter l'adhésion post-chirurgicale. Le brevet américain 5,888,988 10 décrit l'utilisation d'un gel et/ou d'une poudre à base de N,O-carboxyméthyl chitosane pour tenter de limiter les phénomènes d'adhésions post-chirurgicales; la composition est appliquée au niveau de la plaie entre les deux surfaces susceptibles d'adhérer. Néanmoins, la formulation gel ou 15 poudre utilisée ne permet pas d'obtenir le résultat voulu de manière satisfaisante: le gel, aussi bien que la poudre, présentent l'inconvénient de se disperser dans l'espace adjacent à la plaie et de ne pas rester localisés sur la plaie durant le laps de temps nécessaire à la 20 cicatrisation et la régénération des tissus. Cette dispersion provoque un anéantissement de l'effet recherché. Un but de la présente invention est donc de proposer une plaque de renfort biocompatible et 25 biorésorbable comprenant du chitosane, qui, outre sa fonction de renfort, empêche les adhésions post-opératoires et participe à la cicatrisation et à la régénération des tissus de manière à ce que les tissus lésés reviennent à leur état natif. La présente invention concerne plus précisément une plaque de renfort des tissus, notamment de la paroi abdominale, caractérisée en ce qu'elle est constituée en tout ou partie de chitosane dont le degré d'acétylation est inférieur à 60 %. On appelle degré d'acétylation, la fraction molaire des résidus N-acétylglucosamine par rapport à l'ensemble des unités monomères constituant le copolymère appelé chitosane. Le deuxième type d'unité est alors représenté par les résidus glucosamine. De préférence, le degré d'acétylation du chitosane est compris entre 0 et 40 % et est de préférence inférieur à 5 %. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit chitosane se présente sous forme de 10 fibres de chitosane. Avantageusement, la plaque de renfort comprend en outre au moins un autre polymère. Cet autre polymère est présent en quantité très minoritaire par rapport à la quantité de chitosane. Avantageusement, ce polymère est hydrophile. Suivant une première variante de l'invention, les polymères sont choisis parmi les polymères hydrophiles naturels, tels que notamment des polysaccharides, des protéines, des polyhydroxyesters. Suivant une seconde variante de l'invention, les polymères sont choisis parmi les polymères hydrophiles synthétiques, tels que notamment les polyamides ou les polyacryliques. Suivant un mode de réalisation particulier de 25 l'invention, la plaque de renfort comprend en outre au moins un polymère hydrophobe. Avantageusement, les polymères hydrophobes associés au chitosane dans la plaque de renfort de l'invention sont un ou plusieurs polymères choisis parmi le groupe 30 comprenant le polypropylène, les polyesters et notamment le poly(éthylène téréphtalate) et les polyuréthanes. Les matériaux constituant la plaque de renfort de l'invention peuvent être tissés ou non tissés. L'invention concerne également l'utilisation de la plaque de renfort selon l'invention pour son application intrapéritonéale ou extrapéritonéale. L'invention a également pour objet l'utilisation de 5 la plaque de renfort en chirurgie traumatique, viscérale ou musculaire, et également en chirurgie esthétique. L'invention se comprendra mieux à la lumière de la description qui suit, qui illustre non limitativement 10 l'invention. L'objet de la présente invention est donc de proposer une plaque de renfort comprenant du chitosane, éventuellement en association avec d'autres composés. Les propriétés propres du chitosane et les propriétés combinées 15 du chitosane et des autres composés avec lesquels il est associé conduisent de manière remarquable à la fois à la prévention de l'adhésion post-chirurgicale entre les tissus, et à la cicatrisation et à la régénération des tissus, éventuellement de part et d'autre de la plaque de 20 renfort. De préférence, le chitosane utilisé pour la réalisation de l'invention est sous forme de fibres. Dans un premier mode de réalisation, la plaque de renfort selon l'invention est constituée entièrement en fibres de chitosane. Avantageusement, le degré 25 d'acétylation des fibres de chitosane utilisées est inférieur à 60 %, de préférence compris entre 0 et %, et très préférentiellement inférieur à 5 %. Le degré d'acétylation influe sur la résorbabilité du chitosane. En effet, plus le degré d'acétylation croît, 30 plus la cinétique de biodégradation et de biorésorption est élevée. Le degré d'acétylation influe aussi sur la solubilité des fibres de chitosane entrant dans la composition de la plaque de renfort selon l'invention, et l'on observe que jusqu'à un degré d'acétylation égal à 50 %, la solubilité croît, alors que, lorsque le degré d'acétylation dépasse 50 %, la solubilité décroît pour devenir nulle à partir de 60 %. Toutefois, le degré d'acétylation n'est pas le seul facteur à prendre en compte, pour la solubilité du chitosane: le pH a également une influence, car le chitosane a un domaine de pH de solubilité restreint. Par exemple, pour des degrés d'acétylation inférieurs à 5 %, les fibres de chitosane de 10 la plaque de renfort selon l'invention ne sont solubles qu'à des valeurs de pH comprises entre 1 et 6, alors que pour des degrés d'acétylation compris entre 40 % et 60 %, ces fibres de chitosane sont solubles quel que soit le pH. Suivant l'application qui veut en être faite, il 15 est donc possible d'adapter la plaque de renfort selon l'invention: si l'on souhaite que la plaque de renfort implantée se résorbe rapidement, on peut implanter une plaque de renfort à base de chitosane à haut degré d'acétylation. Cette application peut être préférée quand 20 la cicatrisation de la plaie est prévue pour être rapide ou quand on souhaite réduire la gêne occasionnée chez le patient par la présence de cet implant. Au contraire, si l'on souhaite que la plaque de renfort implantée reste en place pendant une durée de plusieurs semaines, voire 25 plusieurs mois, on peut implanter une plaque de renfort à base de chitosane à faible degré d'acétylation. Cette application peut être préférée quand on souhaite prolonger l'action du chitosane, notamment, sur la cicatrisation et la régénération des tissus. Les plaques de renfort selon l'invention présentent des propriétés de biocompatibilité et des propriétés antifongiques, anti-virales, antibactériennes et bactériostatiques et sont donc particulièrement adaptées à la chirurgie de l'abdomen. Elles permettent la prévention de la survenue d'infections post-opératoires, notamment lorsque les risques d'infection sont grands comme dans le cas d'éventrations, d'ulcères, d'abcès ou d'interventions invasives des viscères de l'appareil digestif o la flore bactérienne est très importante. Les plaques de renfort selon l'invention sont également remarquables en ce qu'elles ne génèrent pas de réaction immunitaire in situ ce qui évite les problèmes inflammatoires secondaires. Les plaques de renfort selon l'invention permettent également d'éviter les troubles liés aux adhésions postchirurgicales. L'adhésion postchirurgicale, provoquée par divers facteurs, consiste en un accolement entre deux surfaces ou segments d'organes normalement séparés. Cette 15 adhésion peut conduire à une réaction inflammatoire et/ou à la formation de tissu fibreux. Or, La plaque de renfort selon l'invention présente des propriétés anti-adhésives et peut être intercalée entre les viscères et la paroi abdominale o d'une part, elle constitue une barrière 20 physique entre les deux tissus susceptibles de s'accoler et d'autre part elle participe activement à la reconstruction éventuelle d'un tissu suite à une destruction accidentelle ou pathologique. La plaque de renfort selon l'invention présente enfin des propriétés biostimulantes dues, notamment, aux propriétés biologiques et hémostatiques du chitosane; elle accélère la coagulation du sang au niveau de la plaie et contribue à la migration cellulaire, à la production de 30 matrice extracellulaire, à la prolifération des cellules et à la régénération finale d'un tissu semblable au tissu natif. Dans un second mode de réalisation de l'invention, la plaque de renfort est constituée principalement de chitosane ainsi que de quelques fibres d'au moins un autre polymère. Avantageusement, ce ou ces polymères sont 5 hydrophiles. Leur hydrophilie leur confère une sensibilité au milieu aqueux et par extension une résorbabilité spécifique. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, cet (ces) autre (s) polymère (s) est naturel ou synthétique. La combinaison de chitosane, et notamment 10 de fibres de chitosane, et de ces polymères permet de moduler la longévité de la plaque de renfort selon l'invention, lorsqu'elle est implantée. Suivant une variante, la plaque de renfort selon l'invention comprend quelques fibres d'au moins un polymère 15 hydrophobe. De préférence, ce polymère hydrophobe est le polypropylène. Il peut être associé dans la plaque de renfort soit à du chitosane seul, soit à une association de chitosane et d'un autre polymère hydrophile. Il apporte des propriétés hydrophobes et de renfort mécanique à la plaque 20 de renfort selon l'invention. Le polypropylène est connu pour ses propriétés cicatrisantes et notamment pour favoriser la fibrose. Cependant la fibrose induite par le polypropylène seul se déroule de manière anarchique. Les inventeurs ont mis en évidence que la présence d'une faible 25 quantité de polypropylène dans la plaque de renfort selon l'invention accélère de manière inattendue la cicatrisation de la plaie et en améliore la qualité. En effet, et de manière surprenante, les inventeurs ont constaté une action conjuguée entre le chitosane et le polypropylène: la 30 fibrose normalement induite par le polypropylène n'a pas lieu et l'on constate une accélération significative d'une cicatrisation ordonnée. Ainsi, l'effet synergique du chitosane et du polypropylène va permettre une reconstitution contrôlée et structurée des tissus permettant d'obtenir en fin de cicatrisation un tissu similaire au tissu natif. Les plaques de renfort selon l'invention peuvent être fabriquées sous forme d'une plaque non tissée obtenue 5 par moulage de chitosane seul ou de chitosane en association avec d'autres polymères hydrophiles et/ou hydrophobes. Lorsqu'elles sont appliquées sur la plaie, les plaques non tissées vont former une barrière physique intégrale entre les deux tissus qu'elle sépare. La 10 régénération de l'un et/ou de l'autre tissu se fera donc de manière indépendante. Les plaques de renfort peuvent également être tissées à partir de fibres de chitosane ou d'un mélange de polymères. La plaque de renfort selon l'invention peut être utilisée en chirurgie vasculaire, notamment au niveau de la portion de l'aorte, et plus particulièrement pour l'opération de l'anévrisme de l'aorte abdominale, qui présente de grands risques d'éventration. Elle peut 20 également être utilisée au cours de la chirurgie des viscères intrapéritonéaux en l'intercalant entre le viscère et le péritoine. Elle peut encore être utilisée pour réduire une hernie en l'intercalant entre le péritoine et la paroi abdominale. 9 2844717 REVENDICATIONS 1. Plaque de renfort des tissus biologiques 5 caractérisée en ce qu'elle comprend du chitosane dont le degré d'acétylation est inférieur à 60 %. 2. Plaque de renfort selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit degré d'acétylation du 10 chitosane est compris entre 0 et 40 % et de préférence inférieur à 5 %. 3. Plaque de renfort selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce ledit chitosane 15 se présente sous forme de fibres de chitosane. 4. Plaque de renfort selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre polymère. 20 5. Plaque de renfort selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit autre polymère est présent en quantité très minoritaire par rapport à la quantité de chitosane. 6. Plaque de renfort selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que ledit polymère est hydrophile. 7. Plaque de renfort selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit polymère est choisi parmi les polymères hydrophiles naturels, tels que notamment des polysaccharides, des protéines, des polyhydroxyesters. 2844717 8. Plaque de renfort selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit polymère est choisi parmi les polymères hydrophiles synthétiques, tels que notamment les polyamides ou les polyacryliques. 9. Plaque de renfort selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un polymère hydrophobe. 10. Plaque de renfort selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit polymère est choisi parmi le groupe comprenant le polypropylène, les polyesters et les polyuréthanes. 11. Plaque de renfort selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que les matériaux la constituant sont tissés ou non tissés. 12. Utilisation de chitosane pour la fabrication 20 d'une plaque de renfort destinée à être appliquée intrapéritonéalement ou extrapéritonéalement. 13. Utilisation de chitosane pour la fabrication d'une plaque de renfort destinée à être utilisée en 25 chirurgie traumatique, viscérale ou musculaire. 14. Utilisation de chitosane pour la fabrication d'une plaque de renfort destinée à être utilisée en chirurgie esthétique.