Brevet FR2834890A1 — publié le 20030725

en moins d'une minute. - 1 La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale d'agomélatine. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1-naphthyl)éthyl]acétamide est un agoniste sélectif des récepteurs mélatoninergiques. L'agomélatine peut être administré par voie orale sous forme de comprimés à libération immédiate à avaler avec un demi-verre d'eau. Ces comprimés d'agomélatine sont utiles, notamment pour le traitement de la dépression, les troubles du sommeil et l'ensemble des pathologies liées à un dérèglement des rythmes circadiens. Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité de o l'agomélatine par voie orale est très faible par rapport à la voie parentérale et varie considérablement pour un même individu et d'un individu à l'autre. Aussi, la biodisponibilité faible de l'agomélatine ainsi que les variations des concentrations inter et intra-individuelles ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus de la forme orale à libération immédiate mais également de proposer un service médical rendu supérieur permettant notamment l'amélioration de la qualité de vie des patients. La composition pharmaceutique orodispersible d'agomélatine présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif en évitant la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hopatique. La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nocessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de préférence en moins de trois minutes et de manière encore plus préférentielle en moins d'une minute. Elle est administrée de façon préférentielle mais non exclusive sous la langue. De nombreuses fommes à dissolution rapide sont décrites dans l'art antérieur. De manière générale, les technologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent s désintégrant comme le Kollidon CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), l'EXPLOTAB (fécule carboxyméthylée), l'AC DISOL (carboxyméthylcellulose sodique réticulée). Cet agent de désintogration est indispensable dans la fommulation des comprimés orodispersibles et doit être utilisé conjointement avec un excipient de compression directe. Les difficultés rencontrées pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il o est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés. En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très élevée totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la lyophilisation aboutissant à l'obtention de fommes solides très poreuses dénommées "lyophilisat oral". Ces fommes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en oeuvre, donnant une fomme médicamenteuse à prix de revient élevé. La présente invention pemmet de remédier à ces inconvénients. Elle conceme une fomme solide orodispersible d'agomélatine contenant un excipient simple, d'origine naturelle pemmettant la désagrégation rapide, présentant une neutralité gustative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintégrant. I1 pemmet d'obtenir une formulation d'agomélatine simple, ayant une excellente aptitude à la compression directe conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les techniques classiques de manipulation. - 3 Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodispersible d'agomélatine caractérisée en ce qu'elle contient - de l'agomélatine, - et des granules consistant en lactose et amidon coséchés. La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabrication, un ou plusieurs lubrifiants et un agent d'écoulement ainsi que des arOmes, des colorants et des édulcorants, classiquement utilisés. Pour des raisons d'amélioration de la tolérance locale de l'agomélatine (diminution de la sensation de picotements), l'agomélatine pourra éventuellement être associée à des 0 excipients comme les cyclodextrines ou enrobée avec des excipients par l'utilisation de technologies connues de l'Homme de l'Art comme par exemple l'enrobage en lit d'air fluidisé, l'atomisation, la coacervation. L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles d'agomélatine. On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins d'une minute. Lesdits graoules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de brevet EP 00/402159.8. Ces granules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC. Les propriétés désintégrantes desdits granules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. Il est particulièrement surprenant que de tels granules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent - 4 donner des résultats particulièrement satisfaisants en terrne de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons. La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la solubilistion, s entraînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits granules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits granules n'est pas un agent "super désintégrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur. La deuxième est basce sur le constat que les propriétés de désintégration d'un excipient 0 (utilisé dans un comprimé) évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désinrégration dans l'eau sont mesurées (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffisamment importante pour ne pas atteindre la saturation en terme de solubilisation, alors que in vivo, de par le faible volume de salive, les excipients sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in vivo. La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de l'art antérieur qui se délitent 2s rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un conditionnement spécifique et par des risque de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et ôté de son emballage. I1 est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibilité et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c'est-à-dire pour des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont prétérentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé: - de 0,2 % à 10 % en poids d'agomélatine. - de 85 % à 98,5 % en poids de STARLAC. Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poids d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou le stéaryl-fumarate de sodJum, prétérentiellement de 0,5 % à o 1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement comme la silice colloïdale, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon: Comprimés orodispersibles d'agomélatine EXEMPLE 1: Formulation: Comorimé terminé à 50 mú Constituants Quantité (mg) Agomélatine 0,5 Starlac 48,5 Stéarate de magnésium 0,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 EXEMPLE 2: Formulation: Comprimé terminé à 100 ma Constituants Quantité (mg) Agomélatine Starlac 93,5 Stéarate de magnésium 1 Silice colloïdale anhydre 0,5 - 6 Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Nevtons. Afin d'évaluer le temps de désagrégation en bouche, les comprimés orodispersibles d'agomélatine décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés sous la langue pour favoriser s le passage systémique par voie sublinguale de l'agomélatine et afin d'éviter au maximum l'effet de premier passage hopatique. Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute. REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersible d'agomélatine earactérisée en ee qu'elle eomprend: - de l'agomélatine, - des granules eonsistant en laetose et amidon eoséehés. 2- Composition pharmaeeutique selon la revendieation 1 earaetérisée en ee qu'elle eomprend, par rapport au poids total de la eomposition: - de 0,2 % à 10 % en poids d'agomélatine. - de 85 % à 98,5 % en poids de granules eonsistant en laetose et amidon eoséchés. lo 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lutrifiants, et un agent d'écoulement. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. - Comprimé selon la revendieation 4 earactérisé en ce qu'il est obtenu par eompression s direete. 6- Comprimé selon la revendieation 5 earaetérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons. 7- Comprimé selon la revendieation 6 caractérisé en ee que sa dureté est environ égale à 20 Newtons. - 8 8- Utilisation de granules consistent en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles d'agomélatine se délitant en Douche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute. 9- Composition pharmaceutique solide orodispersible d'agomélatine, selon la revendication 1, utile pour le traitement de la dépression, des troubles du sommeil et de l'ensemble des