Brevet FR2838968A1 — publié le 20031031

La présente invention concerne une association d'au moins un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione tel que décrit par exemple dans WO 97/47612 et de l'insuline. Elle a également pour objet l'utilisation d'une association d'un 5phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione et de l'insuline pour la préparation de médicaments destinés à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256 et Sankyo brevet EP 207 581). Ces composés sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPAR y). L'insuline est connue comme agent pour traiter le diabète de type # (ou le diabète insulino-dépendant). L'insuline est également utilisée en tant qu'agent hypoglycémiant dans le traitement du diabète non insulinodépendant (NIDDM). Pour traiter le diabète, l'association de certains dérivés de la thiazolidine-2,4-dione PPAR y tels que la rosiglitazone et l'insuline a déjà été décrite par la société Smithkline Beecham dans la demande de brevet WO 98/57636. Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Ainsi, le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise notamment par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications macrovasculaires comme l'athérosclérose, et microvasculaires comme les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. L'association spécifique d'insuline avec une 5-phénoxyalcoyl-2,4thiazolidinedione, qui n'a pas d'activité sur la transactivation du PPARy, n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment une réduction des doses d'insuline à administrer, par rapport à une thérapie à base d'insuline seule, d'autre part une absence de prise de poids. Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une association pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative le métabolisme du glucose. Elle a également pour but de proposer une association pharmaceutique adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance. Elle a enfin pour but de proposer une association particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui associe l'insuline et au moins un composé de formule (1) telle que définie plus bas. Selon un premier aspect préféré de l'invention, l'insuline et au moins un composé de formule (1) sont administrés de manière simultanée ou séquentielle, sous la forme de compositions pharmaceutiques distinctes, l'une comprenant l'insuline dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l'autre comprenant le composé de formule (1) dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un deuxième aspect de l'invention, l'insuline et au moins un composé de formule (I) sont associés au sein d'une même composition pharmaceutique. Dans le contexte de la présente invention, le terme "association pharmaceutique" se réfère à l'un ou l'autre de ces aspects. Une telle association est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. Elle est aussi adaptée pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications macrovasculaires comme l'athérosclérose, et microvasculaires comme les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Ces traitements peuvent être réalisés à titre préventif et/ou curatif. Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante : dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente un substituant de la structure aromatique , choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a- ou ss- naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3. Parmi ces composés ont déjà été décrits par ailleurs notamment ceux avec A représentant le radical butyle et (X)n#D représentant le groupe 4-chlorophenyle. Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ssnaphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle. D représente de préférence le radical phényle ou naphtyle. Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyle. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1-methylhexyle ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3hydroxypropyle. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle ou 2,3,4,5-tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonées ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle. On préfère le radical divalent éthyle ou propyle. La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (I), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates. On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-{ [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5- [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet On préfère utiliser la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4dione. L'insuline est l'hormone hypoglycémiante de nature polypeptidique qui peut être obtenue selon de nombreuses méthodes connues. Ces méthodes peuvent être plus particulièrement chimiques, hémi-synthétiques, biologiques (notamment par simple extraction de l'insuline humaine ou animale) ou biogénétiques (par expression d'une insuline recombinante). L'insuline, au sens de l'invention, inclut les analogues d'insuline qui présentent des différences structurales avec l'insuline humaine, ces différences structurales ne modifiant cependant pas de manière significative leur activité biologique par rapport à l'insuline humaine ou animale. Ainsi, on peut notamment citer, comme insuline, Insuman (AVENTIS), Organosuline (ORGANON), Humalog (Insulin lispro de LILLY), Lantus (Insulin Glargin d'AVENTIS) et Novolog (Insulin Aspart de NOVO NORDISK). Un objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs, (i) de l'insuline et (ii) au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par "excipient" ou "véhicule pharmaceutiquement acceptable", on entend tout solvant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption etc, qui ne produisent pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'humain ou l'animal. Cette composition contient des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives d'insuline et de composé de formule (I) varient donc en conséquence. Un autre mode de réalisation de l'invention inclut l'administration essentiellement simultanée de compositions séparées comprenant d'une part le composé de formule (I) et d'autre part l'insuline. L'administration peut également être réalisée de manière séquentielle, au moyen de compositions séparées comprenant d'une part le composé de formule (I) et d'autre part l'insuline. Le composé de formule (1) et l'insuline peuvent donc être individuellement administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, incluant pour le composé de formule (1) ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, tels que ses sels pharmaceutiquement acceptables ou ses solvates. La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. La dose unitaire d'insuline comprend préférablement de 10 à 400 Ul (unités internationales) d'insuline de préférence (la dose dépend notamment de l'insuline considérée et de l'état du patient). La dose unitaire du composé de formule (I) comprend de 12,5 à 200 mg de ce composé (la dose dépendant notamment des actifs considérés). De façon particulière, la posologie journalière varie entre 0,1 à 1 Ul, de préférence 0,5 à 1,0 Ul par kg de poids corporel d'insuline et entre 25 et 200 mg de composé de formule (1) pour un adulte. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées de manière à être administrées au patient par une unique voie (par exemple par injection) ou par des voies différentes (par exemple la voie orale pour le composé de formule (1) et la voie injectable pour l'insuline). Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, plus particulièrement par injection, les compositions de l'invention comprenant le ou les principes actifs se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion lente. L'injection peut notamment être réalisée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. De préférence, la composition comprenant l'insuline est destinée à une administration par voie parentérale, plus particulièrement par injection. L'insuline et/ou le composé de formule (I) peuvent également être administrés par inhalation. L'efficacité d'une inhalation d'insuline est notamment discutée dans l'article de Skyler et al., Lancet, 2001,357(9253) : 331-5. Par exemple, des aérosols et méthodes d'inhalation mis au point par Inhale Therapeutic Systems, CA, et décrits notamment dans le brevet U.S. 5,997,848, permettent d'optimiser l'absorption et la reproductibilité de la dose délivrée. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium. Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en #uvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange du ou des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. Pour la préparation de suppositoires, le ou les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association d'insuline et d'un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter le diabète. Ces médicaments associés en vue d'un traitement thérapeutique sont également désignés "association médicamenteuse" dans le contexte de la présente invention. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'insuline en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation de médicaments dont l'association est destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de d'insuline en association avec ledit composé de formule (I) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, telle que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation telle que définie précédemment, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration simultanée. Alternativement, l'invention vise également l'utilisation telle que définie précédemment, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration séquentielle. Un autre objet de l'invention est un kit pharmaceutique pour le traitement du diabète, comprenant : - dans un premier récipient, une composition pharmaceutique comprenant de l'insuline dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable ; - dans un deuxième récipient, une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a en outre pour objet une méthode pour traiter le diabète, qu'il soit insulino ou non insulino-dépendant, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration simultanée ou séquentielle chez ledit mammifère, d'insuline et d'au moins un composé de formule (1). La présente invention a aussi pour objet une méthode pour traiter le diabète, qu'il soit insulino ou non insulino-dépendant, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère d'une composition comprenant de l'insuline et au moins un composé de formule (1). Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : mg % -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile* 200 87,0 Lactose 10,5 4,6 Amidon 5,7 2,5 crospovidone 5,7 2,5 Talc 7 3,0 Stéarate de Mg 1,1 0,5 * ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl)]thiazolidine-2,4-dione. EXEMPLE 2 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Mg % -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile 100 43,5 mannitol 50,5 22,0 vicel ph 102 60 26,1 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 amidon 5,7 2,5 talc 3,0 stéarate de Mg 1,1 0,5 EXEMPLE 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Mg % 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile 50 21,7 Mannitol 80,5 35,0 vicel ph102 80 34,8 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 Amidon 5,7 2,5 alc 7 3,0 stéarate de Mg 1,1 0,5 EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : mg % 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile 200 87,0 Mannitol 10,5 4,6 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 amidon 5,7 2,5 talc 7 3,0 stéarate de Mg ~~~ 1,1 0,5 otal @ *ici î 230. 100,0 EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : mg % -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile 100 79,4 lactose 12,2 9,7 Hydroxypropylcellulose 5,7 4,5 alc 7 5,6 stéarate de Mg 1,1 0,9 ''ai pss 126 100,0 EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Mg % 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) ethoxy]benzonitrile 50 12,7 lactose 172,2 43,7 avicel ph102 152 38,6 Hydroxypropylcellulose 7,1 1,8 Glycolate sodique d'amidon 11,5 2,9 stéarate de Mg 1,2 0,3 EXEMPLE 7 : Protocole : Des rats mâles ou femelles Wistar (de la société Iffa Credo) sont rendus diabétiques par administration intraperitonéale de Streptozotocine. Quelques mois après l'induction du diabète, les rats sont sélectionnés selon le critère d'une hyperglycémie (350mg/dl). La technique de la patte perfusée utilisée est celle décrite par Ruderman et al. (Biochem. J. 124 : 639-651,1971). La patte est perfusée à un rythme de 5ml/minute avec une solution de Krebs-Ringer contenant 8mM de glucose. Le système de perfusion est non recirculatoire. Le captage du glucose est défini par la différence entre la concentration du perfusat entrant et sortant, multipliée par le débit de perfusion. La normalisation en gramme de tissu est réalisée sur la base d'un poids de masse musculaire de la patte égal à 6,5% du poids corporel de l'animal. Les effets de l'insuline sont déterminés à diverses concentrations : 0-30-62,5-125 et 500 U/ml/minute. Chaque concentration est perfusée durant 60 minutes, après une perfusion dite de lavage par le liquide nutritionnel durant 45 minutes. L'analyse du perfusat, après cette période de lavage montre une absence d'insuline détectable dans le perfusat. La 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione (composé A) est perfusée à la concentration de 10 g/ml, seul ou en présence des diverses concentrations d'insuline. Les résultats sont exprimés par l'analyse de l'aire sous la courbe (AUC) de la captation de glucose. Chaque valeur, après le début de la perfusion, correspond à la différence entre la valeur mesurée et la valeur de base avant perfusion. Les temps de mesure pour calculer l'AUC sont 0 - 10 - 20 - 30 - 40 - 50 et 60 minutes. Résultats : Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé ci-dessous. L'insuline induit une augmentation de façon dose-dépendante du captage du glucose musculaire. La perfusion simultanée du composé A accroît significativement les effets de l'insuline et ceci à toutes les concentrations d'insuline utilisées. Ainsi, le composé A permet soit de réduire les doses d'insuline souvent associée au traitement des antidiabétiques oraux, soit d'améliorer le contrôle du métabolisme glucidique des patients diabétiques non insu linodépendants traités avec de l'insuline. Insuline 0 30 62,5 125 500 U/ml/min U/ml/min U/ml/min U/ml/min U/ml/min Composé A 19,24 9,9 101,8 10,5 150,6 58,2 202,1 14,8 264,1 12,5 (0 g/ml) (AUC) (AUC) (AUC) (AUC) (AUC) Composé A 26,16 35,9 179,7 19,5 343,7 26,7 372,5 35,8 346 39,4 (10 g/ml) (AUC) (AUC) (AUC) (AUC) (AUC) Tableau 1 AUC signifie aire sous la courbe de la cinétique du captage de glucose musculaire exprimée en delta vs. La valeur de base du captage du glucose en mol/g.h. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant (i) de l'insuline et (ii) au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (I) étant défini de la manière suivante : dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a- ou ss- naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3. 2. Composition selon la revendication 1, pour traiter le diabète. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour traiter le diabète non insulino-dépendant. 4. Composition selon la revendication 1, pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (!) est choisi parmi : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-{ [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl } thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4dione. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration parentérale, plus particulièrement par injection. 9. Utilisation d'insuline en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation de médicaments dont l'association est destinée à traiter le diabète. 10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle le diabète est un diabète non insulino-dépendant. 11. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle le diabète est un diabète insulino-dépendant. 12. Utilisation d'insuline en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation de médicaments dont l'association est destinée à traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance. 13. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle la pathologie est choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 14. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5- [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-{ [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 15. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 14, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration simultanée. 16. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 14, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration séquentielle. 17. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 16, dans laquelle l'insuline est sous une forme appropriée à une administration par voie injectable. 18. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 17, dans laquelle le composé de formule (I) est sous une forme appropriée à une administration par voie orale. 19. Kit pharmaceutique utile pour le traitement du diabète, comprenant : - dans un premier récipient, une composition pharmaceutique comprenant de l'insuline dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable ; - dans un deuxième récipient, une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.