Brevet FR2845600A1 — publié le 20040416

COMPOSITION DE TRAITEMENT ET DE REHYDRATATION POUR LIMITER LES EFFETS SECONDAIRES DES GASTRO-ENTERITES CHEZ L'ADULTE La présente invention concerne une composition de traitement et de réhydratation pour limiter les effets secondaires des gastro-entérites chez l'adulte. Ces diarrhées aigues se définissent par des notions physiopathologiques, à savoir 5 une malabsorption de l'eau qui entre chaque jour en grande quantité dans l'intestin. De plus, s'ajoutent à ce grand volume liquide, les sécrétions d'origine digestive, stimulées par l'ingestion des aliments. Ce volume d'eau est normalement réabsorbé en régime normale par l'intestin 10 grêle et le colon en n'en laissant qu'une faible partie dans les selles. La diarrhée résulte donc d'un excès d'eau dans les selles, lié à une mauvaise réabsorption et/ou une sécrétion anormale. On sait que la déshydratation est une complication majeure des diarrhées et on sait que chez les nourrissons, on peut diminuer les risques de décès liés à cette 15 déshydratation en administrant de force des produits de réhydratation par voie intraveineuse en milieu hospitalier ou par ingestion par voie orale de solutés spécifiques avec des compositions et osmolalités bien précises. Les gastro-entérites aigues chez l'adulte sont accompagnées d'une grande fatigue, de sensations de malaise et d'une hypotension. Ainsi, on a attribué à la gastro-entérite ces signes généraux. Selon l'inventeur de la composition qui va être décrite, ces signes généraux seraient en réalité des signes liés directement à la déshydratation. Cette interprétation n'a jamais été décrite de cette façon à ce jour. La solution de l'art antérieur consistait à soigner la gastro-entérite avec des antiseptiques, des prébiotiques, des modificateurs du transit intestinal ou des terres, des argiles notamment. On connaît ainsi comme antiseptique le Nifuroxazide et comme ralentisseur du transit intestinal le Lopéramide. On conseille d'associer à ce traitement la prise de glucose dont on sait qu'il semble agir pour améliorer le système d'absorption du sodium car il est intimement lié aux mouvements de l'eau dans le corps. Le glucose, mais de préférence le saccharose permet, dans une proportion définie et associé à des électrolytes, l'inversion des flux d'eau et 15 d'électrolytes, réhydratant le sujet. C'est ainsi que les conseils donnés consistent notamment à ingérer des boissons sucrées. Chez l'adulte normalement constitué, la corpulence est estimée suffisante et les risques de décès sont plus rares. La forte perte d'eau enregistrée lors d'une 20 diarrhée aigue arrive à être compensée. On sait aussi que le volume de liquides extra-cellulaires par rapport à la perte liquidienne chez l'adulte est plus élevé que celui du nourrisson ou du vieillard. Néanmoins, chez l'adulte dans la force de l'âge, les symptômes que la présente invention lie à la déshydratation associée à la diarrhée, provoquent une sensation 25 d'inconfort et restent invalidantes. Comme ce risque de mortalité est écarté, les compositions administrées de façon habituelle consistent uniquement en des compositions d'un ou plusieurs des médicaments connus de l'art antérieur en donnant des conseils diététiques consistant en la prise de boisons sucrées ou salées. Tout d'abord, on sait que de telles boissons n'ont pas l'osmolalité nécessaire et sont peu efficaces voire augmentent la quantité de liquide en transit. En outre, le patient ne respecte pas toujours les consignes diététiques. La composition selon la présente invention consiste à associer de façon systématique, pour l'adulte, sous la même forme galénique, un ou plusieurs produits connus de traitement de la diarrhée tel qu'un antiseptique, le Nifuroxazide ou un modificateur du transit intestinal, le Lopéramide ou un 10 prébiotique ou un probiotique ou encore des argiles et, nécessairement, un produit réhydratant. Selon la présente invention, la composition ainsi préparée est efficace comme cela va être décrit ci-après car elle est nécessairement absorbée simultanément. Mais il subsiste un autre problème, celui de la certitude que ladite composition 15 efficace est bien prise. Or l'acceptabilité d'une telle composition n'est pas acquise et si la boisson n'est pas prise, le patient ne reçoit aucun traitement. Le critère du got est primordial pour que le patient ingère le produit proposé. Or on sait que les solutions à base de glucose ou de bicarbonate sont totalement inacceptables pour l'adulte, plus que pour un nourrisson qui est en état de 20 déshydratation sévère par réflexe de survie, absorbe même une boisson dont le got serait inacceptable pour un adulte. Le glucose a été remplacé de façon intéressante, au moins en partie par du saccharose. Quant au bicarbonate, on lui substitue le citrate de bicarbonate. Néanmoins, on ne connaît aucune composition dont l'acceptabilité a été travaillée 25 pour en améliorer la prise comme dans le cas de la présente invention. Une osmolalité trop importante est liée à un mauvais got mais il faut maintenir une osmolalité suffisante de l'ensemble de la composition pour la rendre aussi efficace que possible. C'est le but de la présente invention qui décrit une telle composition et montre 5 par des résultats de tests, I'efficacité surprenante qu'elle peut avoir sur les effets secondaires. La composition selon l'invention est maintenant décrite en regard d'exemples précis pour montrer ses capacités surprenantes sur les effets secondaires d'une gastro-entérite aigue chez l'adulte. 10 AI COMPOSITION5 1/ Antiseptique intestinal On sait que l'antiseptique intestinal a une action sur l'agent étiologique et un effet curatif. La composition propose d'associer le Nifuroxazide et une solution de 15 réhydratation. La posologie est déterminée par la fréquence des prises de la solution de réhydratation et la quantité d'antiseptique est adaptée en conséquence. Une composition particulièrement convenable comprend - 909,2 mg de Nifuroxazide, 20 - 16 g de glucose, - 20 g de saccharose, - 23,1 milliéquivalents de citrate, - 26,5 milliéquivalents de chlorure, - 26 milliéquivalents de potassium, et 25 - 67,8 milliéquivalents de sodium. L'ensemble présentant une osmolalité de 280 mosml/g Aussi pour obtenir cette composition, on mélange sous forme de poudre: - 909,2 mg de Nifuroxazide, - 16 9 de glucose, - 20 9 de saccharose - 2 9 de chlorure de potassium, et - 6 9 de citrate de potassium. L'administration de cette composition s'effectue par voie orale. Une dose de 200 mg de cette poudre permet d'obtenir une composition de 220 ml par adjonction d'eau. Ceci correspond à la dilution de ces 200 mg dans un verre d'eau. Il convient de respecter une osmolalité comprise entre 260 et 290 mosm par les proportions de glucose et de saccharose. De façon surprenante, ces plages doivent être très étroites pour conserver l'efficacité souhaitée et la meilleure acceptabilité. Cette sélection de l'osmolalité permet d'augmenter considérablement les résultats auprès des 15 patients. Il est possible d'adjoindre une arôme pour optimiser l'acceptabilité. 2/ Modificateur du transit intestinal: On sait donc que le modificateur de transit intestinal a un effet curatif. La composition propose d'associer cette fois le Lopéramide et une solution de 20 réhydratation. La posologie est déterminée par la fréquence des prises de la solution de réhydratation et la quantité d'antiseptique est adaptée en conséquence. Une composition particulièrement convenable comprend - 9,08 mg de Lopéramide, 25 - 16 9 de glucose, - 20 9 de saccharose, - 23,1 milliéquivalents de citrate, - 26,5 milliéquivalents de chlorure, - 26 milliéquivalents de potassium, et - 67,8 milliéquivalents de sodium. L'ensemble présentant une osmolalité de 280 mosml/g. Aussi pour obtenir cette composition, on mélange sous forme de poudre: 9,08 mg de Lopéramide, - 16 g de glucose, - 20 g de saccharose - 2 g de chlorure de potassium, et 10 - 6 g de citrate de potassium. L'administration de cette composition s'effectue par voie orale. Un dose de 2 mg de cette poudre permet d'obtenir une composition de 220 ml par adjonction d'eau. Ceci correspond à la dilution de ces 2 mg dans un verre d'eau. Il convient de respecter une osmolalité comprise entre 260 et 290 mosm par les proportions de glucose et de saccharose. De façon surprenante, ces plages doivent être très étroites pour conserver l'efficacité souhaitée et la meilleure acceptabilité. Il est possible d'adjoindre un arôme pour optimiser l'acceptabilité. 20 B/ ESSAIS CLINIQUES: Des essais sont conduits sur des patients adultes, présentant une diarrhée aigue, avec des produits du commerce en gélules versus les sachets de poudre combinant le réhydratant et le même principe actif. Tous les essais cliniques sont conduits en Cross-over intra-individuel, chaque 25 patient reçoit nécessairement chaque produit, dans un ordre aléatoire ou en groupes parallèles. Ces essais portent sur l'efficacité, la tolérance et l'acceptabilité des produits. EFFICACIrE 1er essai 31 patients adultes, analyse croisée, essai randomisé avec des sachets 5 de poudre ayant la composition 1/ à base de Nifuroxazide versus Nifuroxazide seul, en gélules. Le test porte sur la sensation de fatigue et la sensation de malaise avec des valeurs exprimées selon l' EVA (Echelle Visuelle Analogique) de 0 à 100. Fatique NIFUROXAZIDE Gélule Sachet TO 60,13 31,31 T 48 Heures 31,90 26,40 belta 28,23 34,91 On note une amélioration de la sensation de fatigue car l'écart est plus important dans le cas de la poudre ayant la composition suivant l'invention que dans le cas des gélules du commerce. 2ème essai: 36 patients adultes, analyse croisée, essai randomisé avec des sachets de poudre ayant la composition 2/ à base de Lopéramide versus Lopéramide seul, en gélules. Le test porte sur la sensation de malaise avec des valeurs exprimées selon 1' EVA 20 (Echelle Visuelle Analogique) de 0 à 100. Malaise LOPERAMIDE Gélule Sachet TO 34,67 35,33 T 48 Heures 16,10 7,72 Delta 18,49 27,61 On note une amélioration des sensations de malaise car l'écart est plus important dans le cas de la poudre ayant la composition selon l'invention que dans le cas des gélules. La valeur obtenu de 7,72 sur l'échelle EVA est également 5 faible, ce qui est important en plus de la notion de diminution en valeur absolue, le patient ressent plus faiblement les malaises. 3èe essai: Cet essai est conduit avec 82 patients adultes affectés d'une diarrhée aigue, 10 pendant 48 heures, randomisé, en 4 groupes parallèles, avec les deux principes actifs. Fatigue Malaise Groupes Parallèles Gélule Sachet Gélule Sachet TO 65,95 62,84 30,87 41,70 T 48 Heures 32,95 22,60 9,60 7,42 Delta 33,00 40,24 21,27 34,28 On remarque de nouveau que les résultats confirment la tendance des essais 15 précédents. Les compositions selon la présente invention permettent d'améliorer l'état général du patient en faisant disparaître les sensations d'inconfort liées à la déshydratation. On peut remarquer que les essais, même significatifs, doivent être prolongés par 5 des essais cliniques sur des populations plus importantes et de façon préférentielle sur des cas de diarrhées plus sévères. t)e la même façon que des antiseptiques et/ou des modificateurs du transit intestinal ont pu être utilisés, on peut recourir à des prébiotiques ou à des terres comme les argiles, Smectite, Attapulgite et des résultats identiques sont 10 prévisibles. 4ème essai Il s'agit non pas d'un essai à part entière mais les conclusions résultent d'analyses statistiques qui portent sur l'amélioration de la consistance des 15 selles, ces analyses étant réalisées parallèlement aux traitements administrés aux patients. On remarque un écart plus important dans le cas du traitement avec la composition de l'invention, sous forme de poudre. On arrive à une valeur sur l'échelle EVA qui est intéressante, inférieure à 20. Le test a porté sur les mêmes 82 patients adultes affectés d'une diarrhée aigue, pendant 48 heures, randomisé, en groupes parallèles, avec les deux principes actifs. Consistance Groupes Parallèles Gélule Sachet TO 87,2 90,4 T 48 Heures 27,00 17,8 Delta 60,00 72,20 ACCEPTABILITE ème essai Afin d'avoir la certitude que le patient va ingérer la poudre diluée dans un verre d'eau, soit plus de 200 ml de liquide, encore fautil que la composition présente une certaine acceptabilité. Les tests effectués sur 82 patients adultes affectés d'une diarrhée aigue, pendant 48 heures, randomisé, en groupes parallèles, avec les deux principes actifs, montrent, dans le tableau qui suit, des résultats moins bons pour la poudre diluée que pour les gélules. Ces gélules, par principe même, ne laissent 10 aucun got et sont avalées, ce qui ne pose pas réellement de problèmes de déglutition ou de got. Le tableau ci-dessous montre pour la poudre des valeurs qui se situent néanmoins dans le tiers inférieur de la plage de 1 à 100 de l'échelle EVA, ce qui est tout à fait acceptable et qui ne pose pas de problème général d'acceptabilité. On est loin de résultats qui pourraient être obtenus avec des poudres de bicarbonate et/ou de glucose. béQlutitionGot Groupes Parallèles Gélule Sachet Gélule Sachet T 48 Heures 3,50 19,50 15,5 31,00 Le fait de disposer d'une poudre nécessitant un volume de liquide de 20 réhydratation, dont l'osmolalité est adaptée et dont l'acceptabilité est bonne, permet de traiter plus rapidement les sensations d'inconfort liées aux gastroentérites aiguÙs. - 'r Cette combinaison de produit actifs et d'une solution de réhydratation dont l'osmolalité est spécifiquement adaptée, est particulièrement efficace car la réhydratation n'est plus une simple préconisation mais une obligation. Il ne s'agit plus d'une simple préconisation de réhydratation plus ou moins suivie 5 et qui, dans le cas o elles sont suivies, le sont en ingérant des liquides d'osmolalité non adaptée mais bien d'une composition à part entière dont la synergie des effets est particulièrement concrète. Compte tenu des proportions entre la masse d'eau intercellulaire et le volume des selles, le sujet âgé est plus sensible à cet effet de réhydratation qu'un 10 adulte sain d'âge moyen. Le bénéfice fonctionnel observé chez l'adulte d'âge moyen, est plus marqué chez le sujet âgé et globalement se traduit en bénéfices en terme de morbidité (diminution des hospitalisations, hypotension...). Le bénéfice sera d'autant plus important que la diarrhée est sévère et que le sujet est fragilisé par une dénutrition ou d'autres pathologies associées. REVENDICATIONS 1. Composition de traitement et de réhydratation pour limiter les effets secondaires tel que les sensations de malaise et de fatigue, au cours des gastroentérites chez l'adulte, particulièrement chez les sujets agés, comprenant un antiseptique intestinal tel que le nifuroxazide ou un modificateur du transit 5 intestinal tel que le lopéramide ou encore des argiles, du glucose et du saccharose, caractérisée en ce que le rapport du glucose sur le saccharose est tel que l'osmolalité est comprise entre 260 et 290 mosm, en sorte de combiner efficacité et acceptabilité 2. Composition de traitement et de réhydratation selon la revendication 1, 10 caractérisée en ce que l'osmolalité est de 280 mosm. 3. Composition de traitement et de réhydratation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un arôme. 4. Composition de traitement et de réhydratation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'une composition adaptée 15 comprend: - 909,2 mg de Nifuroxazide, - 16 g de glucose, - 20 g de saccharose, - 23, 1 milliéquivalents de citrate, - 26,5 milliéquivalents de chlorure, - 26 milliéquivalents de potassium, et - 67,8 milliéquivalents de sodium. 5. Composition de traitement et de réhydratation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'une composition adaptée comprend: - 9,08 mg de Lopéramide, - 16 9 de glucose, - 20 9 de saccharose, - 23,1 milliéquivalents de citrate, - 26,5 milliéquivalents de chlorure, - 26 milliéquivalents de potassium, et - 67,8 milliéquivalents de sodium.