Brevet FR2844798A1 — publié le 20040326

SYNTHESE ET CARACTERISATION DE NOUVEAUX SYSTEMES DE GUIDAGE ET DE VECTORISATION DE MOLECULES D'INTERET THERAPEUTIQUE VERS DES CELLULES CIBLES. La présente invention concerne la synthèse et la caractérisation de nouveaux systèmes de guidage et de vectorisation de molécules d'intérêt thérapeutique vers des cellules cibles. Plus précisément, l'invention s'intéresse à des complexes moléculaires capables de combiner plusieurs molécules fonctionnelles, possédant des propriétés prédéfinies de reconnaissances ou effectrices, à leur procédé de préparation et à leur utilisation thérapeutique 15 ou comme outils de diagnostic. La littérature décrit de nombreux procédés d'obtention de complexes bioconjugués polyfonctionnels monovalents (Lemieux et al. Trends in Biotechnology, 1998, 16, 506-513). Toutefois, ces complexes suscitent une 20 réponse biologique relativement faible. Des systèmes multivalents ont alors été préparés (Tam et al., Biomedical Peptides, Proteins & Nucleic Acids, 1995, 1, 123-132). Des études ont démontré que les complexes polyvalents étaient, de manière générale, de bien meilleurs outils biologiques 25 que les complexes bio-conjugués monovalents (Grubbs, R.H. et al., J.Am. Chem. Soc., 2001,123,1275-1279). L'intérêt de tels complexes bio-conjugués est d'associer les propriétés propres d'au moins deux classes de molécules différentes. Toutefois, une des difficultés qui se présente 30 est l'interaction potentielle que peuvent présenter les différentes molécules d'un bio-conjugué. Cette interaction peut modifier les propriétés résultant de la bioconjugaison. Une solution à ce problème consiste à séparer spatialement les points de bio-conjugaison, ce qui a conduit au développement de gabarit ou de châssis moléculaires adressables. L. Scheibler, P. Dumy et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3725-3734, décrit la synthèse et la caractérisation de châssis moléculaires fonctionnarisés avec des groupes de coordination et des chaînes alcanes. Une autre difficulté est la fixation sur le châssis des molécules d'intérêt. L. Scheibler, P. Dumy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 696-699, décrit un châssis fonctionnalisé chimiosélectivement sur une face au moyen 10 d'une liaison oxime. Les enseignements de l'état de la technique ne permettent toutefois pas de synthétiser un châssis fonctionnalisé sur les deux faces, une au moins des fonctionnalisations étant chimiosélective, chaque face 15 portant des molécules d'intérêt thérapeutique ou de diagnostic ou de marquage. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé sur ses deux faces. Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé formant un châssis définissant deux faces, une face dite supérieure et une face dite inférieure, lesdites deux faces étant toutes les deux greffées, caractérisé en ce que l'on 25 synthétise un peptide linéaire, ladite synthèse étant effectuée à partir d'acides aminés modifiés ou non, certains d'entre eux portant des groupes protecteurs orthogonaux, on effectue une cyclisation intramoléculaire du peptide linéaire obtenu, on substitue tout ou partie des 30 groupes protecteurs orthogonaux par un précurseur protégé, on greffe sur l'une et/ou l'autre face dudit châssis, par une liaison oxime, au moins une molécule d'intérêt. La présente invention concerne donc un procédé de préparation du châssis moléculaire d'une molécule polyfonctionnelle, obtenue en quatre étapes (1) la synthèse d'un peptide linéaire; (2) la cyclisation 5 intramoléculaire de ce peptide linéaire de manière à obtenir un châssis moléculaire; (3) la fonctionnalisation de ce châssis; (4) le greffage d'au moins une molécule d'intérêt sur l'une et/ou l'autre face de ce châssis. Les acides aminés utilisés pour la synthèse peptidique 10 sont de toute nature, y compris les acides aminés de la série (D), les acides aminés de la série (L), ainsi que tout acide aminé modifié, les acides aminés étant naturels ou synthétiques. Certains de ces acides aminés sont substitués par des groupes protecteurs orthogonaux. Les 15 groupes protecteurs orthogonaux sont des groupes chimiques orientés perpendiculairement par rapport au plan médian du châssis; ils masquent la réactivité d'un atome ou d'un groupe d'atome et leur élimination chimique n'affecte pas les autres groupes protecteurs de nature différente 20 présents au sein de la molécule. Leur choix dépend de la nature de l'acide aminé et du châssis désiré. Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, la synthèse du peptide linéaire, effectuée sur phase solide, est initiée à partir d'un résidu de glycine 25 dont la fonction carboxylique est ancrée à une résine, et la cyclisation du peptide linéaire obtenu est effectuée en solution après libération de la résine. La stratégie d'élongation d'un tel peptide linéaire est décrite dans l'état de la technique (P. Dumy et al., Tetrahedron Lett. 30 1995, 36, 1255-1258). L'initiation de la synthèse par un résidu de glycine permet d'éviter tout risque d'épimérisation durant l'étape suivante de cyclisation. De préférence, la glycine est reliée à la résine par sa fonction carboxylique. Sa fonction alpha amine est protégée par un groupe protecteur permettant par synthèse l'élongation du peptide. l'issue de la synthèse du peptide linéaire, la fonction alpha aminoterminale du peptide est libérée du groupe protecteur au cours d'une 5 première étape et la fonction carboxyterminale est libérée de la résine au cours d'une seconde étape de libération du peptide linéaire protégé, les chaînes latérales restant protégées par leur groupe protecteur orthogonal. Les fonctions chimiques N- et C- terminales libérées du peptide 10 linéaire solubilisé réagissent pour former une liaison peptidique intramoléculaire au cours d'une étape de cyclisation intramoléculaire effectuée en solution. Suivant un second mode de réalisation, la synthèse 15 du peptide linéaire puis sa cyclisation sont entièrement effectuées sur phase solide. Dans ce mode de réalisation, la synthèse du peptide linéaire est initiée par un résidu d'acide aminé dont la chaîne latérale est ancrée à une résine, laissant sa fonction carboxylique libre d'ancrage. 20 La fonction alpha amine et la fonction carboxylique de cet acide aminé sont protégées chacune par un groupe protecteur, les deux groupes protecteurs étant orthogonaux entre eux. l'issue de la synthèse du peptide linéaire, les 25 fonctions alpha aminoterminale et carboxyterminale sont libérées sélectivement de leur groupe protecteur respectif et le peptide linéaire obtenu reste lié à la résine par la chaîne latérale du premier résidu d'acide aminé. Les fonctions chimiques terminales du peptide linéaire obtenu 30 sont alors libres pour pouvoir réagir entre elles et former un cycle intramoléculaire au cours d'une étape de cyclisation intramoléculaire effectuée sur phase solide. Dans ce mode de réalisation, le procédé est avantageusement entièrement ou partiellement automatisé sur robot synthétiseur de peptides. Avantageusement, le cyclopeptide est formé de 5, 10 5 ou 14 résidus d'acides aminés, de préférence 10 acides aminés formant un cyclodécapeptide. Le cyclopeptide cyclisé selon l'invention présente au moins un coude, préférentiellement deux coudes. Certains cyclopeptides selon l'invention présentent une symétrie centrale. 10 Suivant un mode de réalisation préféré, le cyclopeptide présente 10 ou 14 résidus d'acides aminés et forme deux coudes, chaque coude étant formé par une combinaison (L)Pro-(D)AA ou (D) Pro-(L)AA, AA étant un acide aminé et de préférence la glycine, les deux coudes étant 15 séparés par trois et/ou cinq résidus d'acides aminés. La présence du réside proline au niveau du coude est justifiée par le fait que la proline montre une configuration spatiale caractéristique, en comparaison des autres acides aminés, du fait de sa structure cyclique. 20 Cette caractéristique confère une restriction conformationnelle au squelette peptidique en comparaison à celle adoptée avec des acides aminés autre que la proline ou ses dérivés. Cette restriction est, notamment, à l'origine des coudes dans les structures polypeptidiques 25 secondaires et supersecondaires. L'autre résidu d'acide aminé du coude, ci-dessus représenté par le sigle AA, est préférentiellement un résidu d'acide aminé autre que celui de la proline et de stéréochimie opposée et très préférentiellement le résidu 30 glycine. Les coudes sont séparés par des résidus d'acides aminés, préférentiellement un nombre impair de résidu d'acides aminés et très préférentiellement trois et/ou cinq acides aminés pour un cyclodécapeptide et un cyclotérapeptide respectivement. Les cyclopeptides à deux coudes et ayant un nombre pair de résidus d'acides aminés présentent un plan médian 5 qui définit une face dite supérieure et une face dite inférieure. De préférence, les trois et/ou cinq résidus d'acides aminés ont chacun une fonction chimique protégée orthogonalement par un groupe protecteur. Les groupes 10 protecteurs des chaînes latérales de ces acides aminés se dirigent alternativement de part et d'autre du plan médian dudit châssis et définissent une face dite inférieure et supérieure par rapport à ce plan. Ces résidus d'acides aminés sont préférentiellement 15 des résidus d'acides aminés portant des fonctions chimiques du type -NH2, -SH ou -COOH. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, ces trois ou cinq résidus d'acides aminés sont préférentiellement des acides aminés à chaîne latérale amine, et très préférentiellement, la 20 lysine. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, les groupes protecteurs orthogonaux des résidus d'acides aminés centraux sont identiques entre eux, les groupes protecteurs orthogonaux des résidus d'acides 25 aminés autres que centraux sont identiques entre eux, les groupes protecteurs orthogonaux des résidus d'acides aminés centraux, d'une part, et les groupes protecteurs orthogonaux des autres résidus d'acides aminés, d'autre part, sont différents les uns des autres. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, on débute le greffage du châssis en substituant des groupes protecteurs orthogonaux par un précurseur protégé de la fonction oxyamine ou un précurseur masqué et protégé de la fonction aldéhyde, en particulier a-oxoaldéhyde ou par un marqueur. Avantageusement, ce précurseur protégé est l'acide 2-oxyamino-acétique protégé (AOA) sur l'azote ou encore un 5 dérivé de la sérine, précurseur de la fonction cxoxoaldéhyde, dont les fonctions amine et hydroxyle sont protégées, et dont la déprotection puis le clivage oxydatif libère le groupement aldéhyde, et de préférence est BocSer(tBu) OH. Suivant un premier mode de réalisation, l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs orthogonaux de la face inférieure par un marqueur, de préférence la biotine ou la fluorescéine, puis dans une deuxième étape, on substitue les groupes 15 protecteurs orthogonaux de la face supérieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction oxyamine ou de la fonction a-oxoaldéhyde. On fait réagir ensuite la fonction oxyamine ou cxoxoaldéhyde du précurseur, préalablement déprotégé, avec 20 une molécule d'intérêt ou une molécule intermédiaire portant une fonction respectivement a- oxoaldéhyde ou oxyamine. Dans ce mode de réalisation, la substitution de la face inférieure est classique, tandis que la substitution de la face supérieure est chimiosélective. 25 Suivant un second mode de réalisation, l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs orthogonaux de la face inférieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction oxyamine puis dans 30 une deuxième étape on substitue les groupes protecteurs orthogonaux de la face supérieure du cyclopeptide par un précurseur protégé de la fonction cx-oxoaldéhyde. Suivant un troisième mode de réalisation de l'invention l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs orthogonaux de la face supérieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction 5 oxyamine puis dans une deuxième étape on substitue les groupes protecteurs orthogonaux de la face inférieure du cyclopeptide par un précurseur protégé de la fonction aoxoaldéhyde. Avantageusement, l'on fait réagir les fonctions 10 oxyamine ou "oxoaldéhyde des précurseurs, préalablement déprotégées, avec une ou plusieurs molécules d'intérêt ou une molécule intermédiaire portant une fonction respectivement a-oxoaldéhyde ou oxyamine. De préférence, l'on fait réagir la fonction 15 oxyamine du précurseur située sur le châssis avec une molécule d'intérêt portant une fonction aoxoaldéhyde, puis on oxyde le précurseur de la fonction a-oxoaldéhyde situé sur le châssis et l'on poursuit la réaction avec une mise en contact du châssis avec au moins une molécule d'intérêt 20 ou une molécule intermédiaire portant une fonction oxyamine. La ou les molécules intermédiaires portent d'une part une fonction oxyamine capable de réagir avec la ou les fonctions aoxoaldéhydes situées sur le châssis, et portent 25 d'autre part un précurseur d'au moins une fonction aoxoaldéhyde. La ou les molécules d'intérêt sont identiques ou différentes les unes des autres. Avantageusement, la molécule d'intérêt est un acide 30 nucléique, un peptide, un oligosaccharide, ou une molécule organique. Toute molécule d'intérêt thérapeutique ou de diagnostic portant une fonction oxyamine ou a-oxoaldéhyde peut être greffée sur le châssis. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, la molécule d'intérêt est le cyclopentapeptide c(RGDfK). Avantageusement, le procédé selon l'invention, 5 lorsque la synthèse et la cyclisation sont réalisées en phases solides, est entièrement ou partiellement automatisé sur robot synthétiseur de peptide. L'invention a également pour objet un cyclopeptide homodétique greffé caractérisé en ce qu'il est obtenu par 10 le procédé selon l'invention. Un autre objet de l'invention est une composition thérapeutique ou de diagnostic caractérisée en ce qu'elle comprend un cyclopeptide homodétique greffé obtenu par le procédé selon l'invention. L'invention concerne également l'utilisation d'un cyclopeptide homodétique greffé obtenu par le procédé selon l'invention ou d'une composition le contenant, pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner le cancer. L'invention concerne également l'utilisation d'un 20 cyclopeptide homodétique greffé obtenu par le procédé selon l'invention ou d'une composition le contenant, comme outil de diagnostic du cancer. Enfin, l'invention concerne également l'utilisation d'un cyclopeptide homodétique greffé obtenu par le procédé 25 selon l'invention ou d'une composition le contenant, pour le diagnostic et/ou la suppression de la néoangiogénèse. D'autres modes de réalisation du châssis et de son greffage selon l'invention sont représentés dans la 30 description détaillée ci-dessous, qui se lit en regard des figures et illustre non limitativement l'invention. La figure 1 illustre le schéma de préparation de cyclodécapeptides selon l'invention comportant, d'une part sur la face supérieure la sérine précurseur de la fonction c-oxoaldéhyde et sur la face inférieure la fonction oxyamine, et d'autre part sur la face supérieure la fonction oxyamine et sur la face inférieure la sérine précurseur de la fonction xoxoaldéhyde. La figure 2 illustre le schéma de préparation de macromolécules polyfonctionnelles par assemblage chimiosélectif successif des biomolécules R1 et R2 par lien oxime, d'une part sur la face inférieure puis supérieure du 10 cyclodécapeptide, et d'autre part sur la face supérieure puis inférieure du cyclodécapeptide. La figure 3 illustre le schéma de synthèse de macromolécules polyfonctionnelles par assemblage chimiosélectif successif par lien oxime, o la biomolécule 15 Ri est greffée sur une face du cyclodécapeptide, o quatre molécules comportant une fonction oxyamine et au moins une sérine précurseur de la fonction a-oxoaldéhyde est greffée sur l'autre face du cyclodécapeptide, et finalement o la biomolécule R2 est greffée après démasquage des fonctions 20 a-oxoaldéhydes. La figure 4 illustre le schéma de synthèse de macromolécules polyfonctionnelles par assemblage chimiosélectif successif par lien oxime, o la biomolécule Ri est greffée sur une face du cyclodécapeptide, o quatre 25 molécules comportant une fonction oxyamine et quatre sérine précurseurs de la fonction a-oxoaldéhyde est greffée sur l'autre face du cyclodécapeptide, et finalement o la biomolécule R2 est greffée après démasquage des fonctions c-oxoaldéhydes. Selon le premier mode de réalisation illustré sur la figure 1, on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs orthogonaux PG de la face inférieure soit PG2 et PG5, par un précurseur protégé de la fonction ox-oxoaldéhyde, et de préférence Boc-Ser(tBu)OH; dans une deuxième étape, on substitue les groupes 5 protecteurs orthogonaux de la face supérieure du châssis, PG1, PG3, PG4, PG6 par un précurseur protégé de la fonction oxyamine, et de préférence Boc-AOA-OSu; dans une troisième étape représentée sur la figure 2, on enlève tous les groupes protecteurs, la fonction oxyamine sur la face 10 inférieure ainsi déprotégée va réagir en présence d'une première molécule d'intérêt portant une fonction Oxoxoaldéhyde; dans une quatrième étape représentée sur la figure 2, on oxyde les résidus séryles, en fonction Oxoxoaldéhyde sur la face supérieure; dans une cinquième 15 étape, on fait réagir les fonctions a-oxoaldéhydes de la face supérieure avec une seconde molécule d'intérêt portant une fonction oxyamine. Selon le second mode de réalisation représenté sur 20 la figure 1 et 2, on inverse l'ordre de substitution des groupes protecteurs orthogonaux et greffage des faces supérieure et inférieure par rapport au mode premier respectivement. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention présenté figure 3, la dernière molécule 25 d'intérêt greffée sur le châssis via sa fonction oxyamine permettant son greffage sur la ou les fonctions aoxoaldéhydes situées sur le châssis, porte au moins un précurseur d'une fonction cx-oxoaldéhyde qui permet de poursuivre le procédé selon l'invention en oxydant ce 30 précurseur en a-oxoaldéhyde et en faisant réagir cette dernière avec une molécule d'intérêt présentant une fonction oxyamine, de manière à créer un lien oxime supplémentaire. Cette étape complémentaire permet la construction de système modulaire via couplage oxime itératif sur le châssis par démasquage de fonction cXoxoaldéhyde par oxydation successive. Comme le décrit la figure 4, ce mode particulier permet avantageusement d'amplifier le nombre de molécules présentées in situ par le châssis dans le cas de molécule d'intérêt qui, greffée sur le châssis via sa fonction oxyamine permettant son greffage sur la ou les fonctions a10 oxoaldéhydes situées sur le châssis, porte plus d'un précurseur d'une fonction ox-oxoaldéhyde. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé formant un châssis définissant deux 5 faces, une face dite supérieure et une face dite inférieure, lesdites deux faces étant toutes les deux greffées, caractérisé en ce que l'on synthétise un peptide linéaire, ladite synthèse étant effectuée à partir d'acides aminés modifiés ou non, certains d'entre eux portant des 10 groupes protecteurs orthogonaux, on effectue une cyclisation intramoléculaire du peptide protégé linéaire obtenu, on substitue tout ou partie des groupes protecteurs orthogonaux par un précurseur protégé, on greffe sur l'une et/ou l'autre face dudit châssis, par une liaison oxime, au 15 moins une molécule d'intérêt. 2. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite synthèse du peptide linéaire, effectuée sur 20 phase solide, est initiée à partir d'un résidu de glycine dont la fonction carboxylique est ancrée à une résine, et la cyclisation du peptide linéaire obtenu est effectuée en solution après libération de la résine. 3. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite synthèse du peptide linéaire puis sa cyclisation sont entièrement effectuées sur phase solide. 4. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite synthèse du peptide linéaire est initiée par un résidu d'acide aminé dont la chaîne latérale est ancrée à une résine. 5. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est 5 entièrement ou partiellement automatisé sur robot synthétiseur de peptides. 6. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit cyclopeptide est formé de 5, 10 ou 14 résidus d'acides aminés, de préférence 10 acides aminés formant un cyclodécapeptide. 7. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le cyclopeptide présente 10 ou 14 résidus d'acides aminés et forme deux coudes, lesdits deux coudes étant formés par une combinaison (L)Pro-(D)AA ou/et 20 (D)Pro-(L)AA, AA étant un acide aminé et de préférence la glycine, les deux coudes étant séparés par trois ou cinq résidus d'acides aminés respectivement. 8. Procédé de préparation d'un cyclopeptide 25 homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que lesdits trois ou cinq résidus d'acides aminés ont chacun, sur leur chaîne latérale, une fonction chimique initialement protégée orthogonalement par un groupe protecteur, les groupes 30 protecteurs des chaînes latérales de ces acides aminés se dirigent alternativement de part et d'autre du plan médian dudit châssis et définissent une face dite inférieure et supérieure par rapport à ce plan. 9. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce lesdits trois ou cinq résidus d'acides aminés sont préférentiellement des 5 résidus aminoacides à chaîne latérale amine, et très préférentiellement la lysine. 10. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des 10 revendications 6 à 9, caractérisé en ce que les groupes protecteurs orthogonaux desdits résidus d'acides aminés centraux sont identiques entre eux, les groupes protecteurs orthogonaux desdits autres résidus d'acides aminés sont identiques entre eux, les groupes protecteurs orthogonaux 15 desdits résidus d'acides aminés centraux d'une part, et les groupes protecteurs orthogonaux desdits autres résidus d'acides aminés d'autre part, sont différents les uns des autres. 11. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on débute le greffage du châssis en substituant des groupes protecteurs orthogonaux par un précurseur protégé de la fonction oxyamine ou un précurseur 25 masqué protégé de la fonction aldéhyde ou par un marqueur. 12. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit précurseur protégé est l'acide 30 2-oxyamino-acétique protégé (AOA). 13. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit précurseur masqué protégé est un résidu de la sérine dont les fonctions amine et hydroxyle sont protégées, et dont l'oxydation libère un groupement aldéhyde, et de préférence est Boc-Ser(tBu)OH. 14. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs orthogonaux de la face inférieure par un marqueur, de 10 préférence la biotine ou la fluorescéine, puis dans une deuxième étape, on substitue les groupes protecteurs orthogonaux de la face supérieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction oxyamine ou de la fonction aldéhyde. 15. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs 20 orthogonaux de la face inférieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction oxyamine puis dans une deuxième étape on substitue les groupes protecteurs orthogonaux de la face supérieure du cyclopeptide par un précurseur masqué protégé de la fonction aldéhyde. 25 16. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications l à 13, caractérisé en ce que l'on effectue en premier lieu la substitution des groupes protecteurs 30 orthogonaux de la face supérieure du châssis par un précurseur protégé de la fonction oxyamine puis dans une deuxième étape on substitue les groupes protecteurs orthogonaux de la face inférieure du cyclopeptide par un précurseur masqué protégé de la fonction aldéhyde. 17. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir les fonctions oxyamine ou aldéhyde générées à partir 5 des précurseurs, préalablement déprotégées, avec une ou plusieurs molécules d'intérêt ou une molécule intermédiaire portant une fonction respectivement aldéhyde ou oxyamine. 18. Procédé de préparation d'un cyclopeptide 10 homodétique greffé selon la revendication 17, caractérisé en ce que lesdites molécules d'intérêt sont identiques ou différentes les unes des autres. 19. Procédé de préparation d'un cyclopeptide 15 homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce que lesdites molécules d'intérêts sont des acides nucléiques, des peptides, des oligosaccharides, ou des molécules organiques. 20. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'une au moins des molécules d'intérêt est le cyclopentapeptide c(RGDfK). 25 21. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que l'on fait réagir la fonction oxyamine du précurseur situé sur le 30 châssis avec au moins une molécule d'intérêt portant une fonction aldéhyde, puis on oxyde le précurseur de la fonction aldéhyde situé sur le châssis et l'on poursuit la réaction avec une mise en contact du châssis avec une molécule d'intérêt ou une molécule intermédiaire portant une fonction oxyamine. 22. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que ladite molécule intermédiaire porte d'une part une fonction oxyamine capable de réagir avec la ou les fonctions aldéhydes situées sur le châssis, et porte d'autre part un 10 précurseur d'au moins une fonction aldhéhyde. 23. Procédé de préparation d'un cyclopeptide homodétique greffé selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisé en ce qu'il est 15 entièrement ou partiellement automatisé sur robot synthétiseur de peptide. 24. Cyclopeptide homodétique greffé caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon 20 l'une quelconque des revendications 1 à 23. 25. Composition thérapeutique ou de diagnostic caractérisé en ce qu'elle comprend un cyclopeptide homodétique greffé selon la revendication 24. 25 26. Utilisation d'un cyclopeptide selon la revendication 24 ou d'une composition selon la revendication 25, pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner le cancer 30 27. Utilisation d'un cyclopeptide selon la revendication 24 ou d'une composition selon la revendication 25, pour la fabrication d'un outil de diagnostic du cancer. 28. Utilisation d'un cyclopeptide selon la revendication 24 ou d'une composition selon la revendication 25, pour le diagnostic de la néoangiogénèse. 29. Utilisation d'un cyclopeptide selon la revendication 24 ou d'une composition selon la revendication 25, pour la suppression de la néoangiogénèse.