Brevet FR2836143A1 — publié le 20030822

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides aminés, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentés à la trypsine. L'une de ces protéases à sérine, la protéine C activée, est l'enzyme clé d'un puissant processus d'anticoagulation physiologique puisque ses substrats naturels, les facteurs V activé et VIII activé, sont de puissants promoteurs de la coagulation sanguine (Dahlbäck B, Thrombosis Research 1995,77, 1-43) L'inhibition directe et spécifique de la protéine C activée est un moyen efficace pour inhiber ce processus anticoagulant naturel et promouvoir la coagulation sanguine dans des situations cliniques hémorragiques, et représente donc une approche extrêmement intéressante dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B. Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité inhibitrice de la Protéine C activée ont déjà été décrits dans le brevet W098/22125. Il était particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à sérine afin d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà décrits dans la littérature. De plus, en présence de traces de facteur tissulaire et de thrombomoduline, ces nouveaux composés augmentent la génération de la thrombine dans le plasma humain et sont actifs par voie orale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : RI représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien RI représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel : - R6 représente un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (Cs-Cg) ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-Cg) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (Cs-Cg), - Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi : * alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, . aryle, . hétéroaryle, # ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3- C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (Cs-Cg) ou hétérocycloalkyle, # R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, # R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi-ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) 1 linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Les groupements hétérocycloalkyle préférés sont les groupements morpholinyle, pipérazinyle ou pipéridyle. Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces 1 groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) ou carboxy. Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel l'un au moins des cycles est aromatique, composé de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement 1 substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi 1 halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyl, pyrazinyle, pyridazinyl, pyrazolyle, quinolyle. Les groupements hétéroaryle préférés sont les groupements pyridyle éventuellement substitué, benzisoxazolyle ou indazolyle. Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et Rg représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou carbamoyl, et alkylsulfonyl (CiC6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8). Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement indanyle. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels n représente 1. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels Ar représente un groupement phényle, et Rs représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et Rs représente un groupement amino. Lorsque Ri représente un groupement de formule- (CO)-CHR6NRsR9 dans laquelle R6, Rs et Rg sont tels que définis dans la formule (1), l'atome de carbone portant les substituants R6 et NR8R9 constitue un centre asymétrique dont la configuration est préférentiellement R. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement : - l'acide { [ (lR)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1- cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le { [ (lR)-2- ( {2- [ ( {4- [amino- (hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - l'acide { [ (IR)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1- cyclohexylméthyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - l'acide {[ (1 R)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1isopropyl-2-oxoéthyIJ-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceuliquement acceptable, - et le N- (4-amidinobenzyl)-2- [ ( (2R)-2-cyclohexyl-2- { [ (cyclohexylméthyl)-sulfonyl]amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et Pl représente un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) : dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R's représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyl (CI-C6) linéaire ou ramifié, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un groupement protecteur, pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) : dans laquelle R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : g > soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (V) : dans laquelle Ria représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ria, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, a soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice : dans laquelle Rib représente un groupement alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Rlb, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule- (CO)-CR6R7NRsR9 dans lequel R6, R7, Rg et R9 sont tels que définis dans la formule (1), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique : dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (1), et P2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII) : dans laquelle R6, R7, R2, R3, R+, n, Ar et RIS sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) : dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (1), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) : dans laquelle R'g représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un 1 groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (XII) : dans laquelle R'8, R, R7, R2, R3, R ;, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, et Rg est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Rg, Rg, R, R7, Rx, Rs, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, composés de formule (la), (Ib) et (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont de puissants inhibiteurs de la protéine C activée, ce qui les rend utiles dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C activée, et notamment dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B. Il peuvent également être utilisés en tant que médicaments antidotes des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (1) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les 9 1 > pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg 1 par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les préparations A à C conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). PREPARATION A : (4-Aminométhyl-phényl]- (imino) -méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 NO 23, pp. 4419-4429). PREPARATION B : [4-Aminométhy !-phé ! iyI]- (hydroxyimmo)-méthyt-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 NO 23, pp. 4419-4429). PREPARATION C : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Stade A : 6-Amino-3-cyano-2-méthylpyridine A 10 mmoles de 6-amino-3-bromo-2-méthylpyridine en solution dans le diméthylformainide est ajouté du cyanure de cuivre (1) (12 mmoles). Le mélange est porté au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à 80 C et coulé dans une solution de cyanure de sodium (40 mmoles) dans l'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide ocre. Stades : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu. PREPARATION D : [4-Amiaométhyt-phényl]- (immo)-méthy !-carbamate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 NO 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate de méthyle. PREPARATION E : [4-Aminométhyl-phényl]- (imino)-méthyl-carbamate d'hexyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 NO 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate d'hexyle. EXEMPLE 1 : Acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2- yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, chlorhydrate Stade A : (4-{[({2-[(Tert-butyloxycarbonyl)-amino]-indan-2-yl}-carbonyl)-amino]- méthyl}-phényl)-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle A une solution d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique (10 mmoles) et du composé décrit dans la préparation A (10 mmoles) dans le diméthylformamide, sont ajoutés du tétrafluoroborate de 0- (IH-benzotriazol-1-yl)- N, N, N', N'-tétraméthyluronium (11 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1). Stade B : (4- ( [ (2-Amino-indan-2-yl]-carbonyl)-amino]-méthyl)-phényl)- (imino)méthyl-carbamate de benzyle, dichlorhydrate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0 C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur. Stade C ; -/'/'2--2-/'e- & M/c'ca/' & o-aMoy-2-cyc/oe/eaKOamino)-indan-2-yl7-carbonyl}-amino)-méthyl7-phényl}-(imino)cyM Stade D : -[/{[2-)-2-Amino-2-cyclohexyléthanoyl Stade .'//'-2---/'eMzy/occ'M-a/K ! MO-c-6//- & eMzy//Mo)-cao-aM-2--ac-7-cc/o/ ! e/-2-ooe//-aoacétate de benzyle A une solution du composé décrit au stade précédent (10 mmoles) dans l'acétonitrile est ajouté du carbonate de potassium (30 mmoles) puis du 2-bromoacétate de benzyle (11 mmoles). Après une nuit d'agitation, la solution est filtrée et évaporée, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Stade F : Acide 7-2-2-/'-amidinobenzy-amino)-carconylc-indan-2-ylamino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl/-aminoo acétique, chlorhydrate Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g). Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire après salification par l'acide chlorhydrique au produit attendu. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 62,04 6,69 12,92 6,54 Trouvé : 61,61 6,35 12,74 7,86 EXEMPLE 2 : Acide {[ (lR) -2- ( {1-[ { {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]cyclobexyll-amîno)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyll-aminol acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 1- [ (tert- butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % ci Calculé : 59,10 7,54 13,78 6,98 Trouvé : 59,20 7,30 13,52 8,09 EXEMPLE 3 : Acide [ ( (1R)-2- { [2- ( {4-Amidinobenzyl}-amino)-l, 1-diméthyl-2- oxoéthyl]-amino}-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl)-amino] acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la N- (tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine. EXEMPLE 4 : N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (benzylsulfonyl) -amino]-2cyclohexyléthanoyl)-amin o)-2-méthylp ropion amide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Miçroanaly e élémentaire : %C %H %N %Cl %S Calculé : 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68 Trouvé : 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59 EXEMPLE 5 : N-(4-Amidinobenzyl)-1-({(2R)-2-[benzylsulfonyl)-amino]-2cyc ! ohexy ! éthanoy !}-ammo)-cycIopentaNecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide l- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyc1ohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. EXEMPLE 6 : N- (4-Amidinobenzyl)-2- (t (2R)-2- [ ( [1, 1'-biphényll-4-yl-suifonyl)aminoj-2-cyelohexy ! éthanoy !}-amino)-2-méthytpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de [1, 1' -biphényl]-4-sulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 61,38 6,44 11, 18 5,66 5,12 Trouvé : 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86 EXEMPLE 7 : -N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (phénylsulfonyl) -amino]-2 cyclohexyléth an oyl} -amino) -2-méthylpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de benzènesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68 Trouvé : 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06 EXEMPLE 8 : N- (4-Amidinobenzyl)-2- ( { (2R)-2- [ (2-naphtylsulfonyl)-aminoI-2cyclohexyléthan oyl} -amino) -2-méthylpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle. Microanalyse élémentaire : taire : %C %H %N %Cl %8 Calculé : 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34 Trouvé : 60,03 6,47 11, 37 5,79 5,25 EXEMPLE 9 : N- (4-Amidinobenzyl)-2- ( { (2R)-2-n4- (4-pyridyloxy)-phénylsulfonyl]amino]-2-cyc ! ohexy ! éthanoyl}-amino)-2-méthy ! propionamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4- (4-pyridyloxy)benzènesulfonyle. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % ci % S Calculé : 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72 Trouvé 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41 EXEMPLE 10 : -N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (benzylsulfonyl) -amino]-2 phény ! éthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Trouvé 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76 EXEMPLEEll : N- (4-Amidinobenzyl)-2- ( { (2R)-2- [ [ (4-pyridyl)-méthyl-sulfonyl]amino ]-2-cycloh exyléthanoyl} -amino) - 2-méthylpropion amide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de (4-pyridyl)-méthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl %S Calculé : 51,91 6,37 13,97 11, 79 5,33 Trouvé 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07 EXEMPLE 12 : Acide {[ (IR) -2- ( {I-[ ( {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]cyclopentyl}-amino)-I- (dicyclohexylméthyl)-2-oxoéthyll- amino} acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-dicyclohexylalanine et de 2-bromoacétate de benzyle. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % ci Calculé : 61,57 8,07 11,58 8,21 Trouvé 61,58 8,00 11,25 7,75 EXEMPLE 13 : N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (cyclohexylméthylsulfony1) -aminoI- 2-cyclohexyléthanoyl} -amin 0) -2-méthylp ropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. Miçroanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %5 Calculé : 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62 Trouvé : 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 EXEMPLE 14 : N- (4-Amidinobenzyl)-2- (1 (2R)-2- [ (4-morpholinylsulfonyl)-aminol-2cyc ! ohexyléthanoyl}-ammo)-2-méthytpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-morpholinesulfonyle. 4D Micrqanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Trouvé : 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37 EXEMPLE 15 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-({(2R)-2-[[3-(4-morpholinyl)-propylsulfonyl]- amino]-2-cyclohexyléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 3- (4-morpholinyl) - propanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl %8 Calculé : 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70 Trouvé : 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70 EXEMPLE 16 : N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (benzylsulfonyl) -amino]-2eyclohexytéthanoyl}-amino)-2-indanecarboxamide chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02 Trouvé : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99 EXEMPLE 17 : N- (4-Amidinobenzyl) -1- ( { (2R) -2-[ (benzylsulfonyl) -amino} -2cyclobexyléthanoyll-amino)-cyclohexanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyc1ohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31 Trouvé : 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07 EXEMPLE 18 : Acide {[ (1R) -2- ( {1-[ ( {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]cyclopentyll-amino)-l-cyclobe. xyl-2-oxoéthyll-aminol-acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 1- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé : 57,08 7,26 13,87 9,13 Trouvé : 57,03 7,17 13,40 9,31 EXEMPLE 19 : N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (benzyIsulfonyI) -amino]-2benzyléthan oy l} -amino) - 2-méthylp ropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- (tert- butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %8 Calculé : 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60 Trouvé : 59,28 6,10 11, 99 6,21 5,57 EXEMPLE 20 : {[ (lR) -2- ( {2-[ ( {4-[Amino- (hydroxyimino) -méthyl]-benzyl} -amino) carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}- acétate d'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation B, de (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyc1ohexylglycine et de 2bromoacétate d'éthyle. Microanalyse élémentaire : % C % H % N Calculé : 65,55 7,15 12,74 Trouvé : 65,47 6,91 12,59 EXEMPLE 21 : 2- {[ (2R) -2-Amino-2-cyclohexyléthanoyl]-amino} -N-[ {6-amino-2méthyl-3-pyridy 1) - méthyl]- 2-indanecarboxamide, dichlorhydrate Stade A : 2-Amino-N-[ (6-amino-2-méthyl-3-pyridyl) -méthyl} -2-indanecarboxamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B de l'exemple 1, à partir d'acide 2- ( (tert-butyloxycarbonyl) -amino J-2-indanecarboxylique et du composé décrit dans la préparation C. Stade B : 2- -2-Amino-2-cyclohexyléthanoyl/-ayMc-N-7[(6-amino-2-méthyl-3p Microanalyse élémentaire : -------- gptaire %C %H %N %CI Calculé : 59,05 6,94 13,77 13,94 Trouvé : 59,35 6,55 13,60 14,27 EXEMPLE 22 : Acide ff (IR)-2- (12- [ ( [6-amino-2-méthyl-3-pyridyll-méthyl}-amino)carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-cycIohexyl-2-oxoéthyl]amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyc1ohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. Microanalyseelémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 57,24 6,58 12,36 12,52 Trouvé : 57,53 6,58 12,31 12,08 EXEMPLE 23 : N- { (6-Amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyll-2- ( { (2R)-2- [ (benzylsulfonyl) -amin 0 ]-2-cycloh exyléthan oyl} -amin 0- 2- indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle. çp. taire : Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl %8 Calculé : 61, 38 6,44 11, 18 5,66 5,12 Trouvé : 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83 EXEMPLE 24 : Acide [((1R)-2-{[2-({4-Amidinobenzyl}-amino)-1,1-diméthyl-2- oxoéthyl]-amino} -1-phényl-2-oxoéthyl) -amino ] acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de N- (tertbutyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. EXEMPLE 25 : Acide [ ((1R)-2-{[2-({[(3-amino-1H-indazol-6-yl)-méthyl]-amino}- carbonyl)-indan-2-yl]-amino}-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl)- amino] acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-(aminométhyl)-lH-indazol-3amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26211), de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle. EXEMPLE 26 : Acide [ ( (lR)-2- { [2- ( { [ (3-amino-l, 2-benzisoxazoI-6-yi)-méthyIi- aminol-carbonyl)-indan-2-yll-amino}-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl)aminolacétique, trifluoroacétate Stade A : 4ciJg['7-2-2--am/no-1, 2-benzisoxazol-6-yl)-méthyl/-aminoca6'/ ! - !'n-2-//-a7no-7- Stade B : Acide [ ( (lR) -2- {[2- ( {[ (3-amino-l, 2-benzisoxazol-6-yl) -méthyl]-amino) carbonyl) -indan-2-yl] -amino) -1-cyclohexyl-2-oxoéthyl) -amino] acétique, trifluoroacétate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple 1, en remplaçant l'HCl gaz par l'acide trifluoroacétique. Microanalyse élémentaire : çp. tairç : % C % H % N % ci Calculé : 59,81 6,42 13,95 7,06 Trouvé 59,75 6,35 13,60 6,76 EXEMPLE 27 : Acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinophényl}-amino)-carbonyl]-indan-2- yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le (4-aminophényl)- (imino)-méthyl-carbamate de benzyle. EXEMPLE 28 : Acide {[ (lR) -2- ( {2-[ ( {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]-indan-2yl}-amino)-l-phényl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)- phénylglycine. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl Calculé : 58,74 5,46 12,23 12,39 Trouvé 59,06 5,49 12,14 12,13 EXEMPLE 29 : Acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2- yl}-amino)-1-benzyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)- phénylalanine. Microanalyse élémentaire : MiÇ [ ;Q.' !. llaJ Y. ê 1111. YD1 % C % % V % C/ Calculé : 59,39 5,67 11,94 12,09 Trouvé 59,70 5,65 11,84 11,68 EXEMPLE 30-Acide ( [ (IR)-2- ( {2- [ (14-amidinobenzyll-amino)-carbonyll-indan-2yll-amino)-l-cyclohexylméthyl-2-oxoéthyl]-aminol acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)- cyclohexylalanine. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % Cl Calculé : 58,78 6,63 11,82 11,97 Trouvé 59,55 6,55 11,92 11,92 EXEMM3i : N-î (6-Amino-2-méthyï-3-pyndyI)-méthyt]-2- [ (2-phénéthyt)-amino !-2indanecarboxamide, dichlorhydrate A 10 mmoles du composé décrit au stade A de l'exemple 21 en solution dans le 1, 2- dichloroéthane sont ajoutées 10 mmoles de phénylacétaldéhyde, puis 14 mmoles de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 4 heures d'agitation, de l'eau est ajoutée, puis le milieu réactionnel est décanté et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées, puis filtrées et évaporées. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5), pour conduire, après salification par l'acide chlorhydrique, au produit attendu. Miçroanalye élémentaire : %C %H %N %CI Calculé : 63,42 6,39 11,83 14,98 Trouvé 63,92 6,33 11,89 15,36 EXEMPLE 32 : Acide { [ (lS)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2- yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C à F de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B de l'exemple 1 et de (S)-N- (tert- butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine. . Micrqanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé : 58,13 6,45 12, 11 12,26 Trouvé : 58,46 6,59 12,02 11,99 EXEMPLE 33 : N- [ (6-Amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-2- [ (2, 2-diphényléthyl)amino] -2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le diphénylacétaldéhyde. Microanalyse élémentaire : % C % H % N % cl Calculé : 67,75 6,24 10,20 12,90 Trouvé : 68,15 6,18 10,19 12,96 EXEMPLE 34 : N-[ (6-Amino-2-méthyl-3-pyridyl) -méthyl]-2-[ (3-phénylpropyl) - amino]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le 3-phénylpropanal. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 64,06 6,62 11,49 14,55 Trouvé : 64,74 6,51 11,59 14,68 EXEMPLE 35 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[(2,2-diphényléthyl)-amino]-2- indanecarboxamide, chlorhydrate Stade A : (4-{[({2-[(2,2-Diphényléthyl)-amino]-indan-2-yl}-carbonyl)-amino]- méthyl}-phényl)-(imino)-méthylcarbamate de benzyle, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, à partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 1 et de diphénylacétaldéhyde. Stade B : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[(2,2-diphényléthyl)-amino]-2- indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 73,20 6,33 10,67 6,75 Trouvé : 72,55 5,96 10,15 7,42 EXEMPLE 36 : ( { (lR)-l-Cyclobexyl-2- [ (2-f [ (4- {imino- [ (méthoxycarbonyl)-aminol- méthyl}-benzyl)-amino]-carbonyl}-indan-2-yl)-amino]-2-oxoéthyl}amino) -acétate d'éthyle : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation D, et au stade E, le 2bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N Calculé : 64,96 6,98 11,84 Trouvé : 64,29 6,91 i 1, 45 EXEMPLE 37 ( { (lR)-l-Cyclohexyl-2- [ (2- {t (4- {imino- [ ( {hexyloxy}-carbonyl)-amino]- méthyl}-benzyl)-amino]-carbonyl}-indan-2-yl)-amino]-2-oxoéthyl}- amino) -acétate d'éthyle : Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation E, et au stade E, le 2bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle. Microanalyse élémentaire : % C % H % N Calculé : 67,15 7,77 10,58 Trouvé : 67,21 7,85 10,57 EXEMPLE 38 : N- (4-Amidinobenzyl) -2- ( { (2R) -2-[ (2-amino-2-oxoéthyl) -amino]-2cyclohexyléthanoyl} -amino) -2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, en remplaçant, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétamide. Miçroanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 62,15 6,89 15,53 6,55 Trouvé : 62,77 6,70 15,33 6,75 EXEMPLE 39 : Acide { [ (lR)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyl}-amino)-carbonylJ-indan-2yl} -amino) -1-isopropyl-2-oxoéthyl]-amino} acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)- valine. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé : 59,81 6,42 13,95 7,06 Trouvé : 59,75 6,35 13,60 6,76 EXEMPLE 40 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)- sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI %S Calculé : 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98 Trouvé : 61, 22 7,22 10,67 5,49 4,91 EXEMPLE 41 : N- (4-Amidinobenzyl)-2- [ ( (2R)-2-cyclohexyl-2- { [ (cyclohexylméthyl)sulfonyl]-amino} -éthanoyl) -amino ]-2, 3-dihydro-1Hcyclopenta[b] naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-17cyclopenta [b] naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. EXEMP42 : N- (4-Amidïnobenzy !)-2- [ ( (2R)-2-cyc ! ohexy !-2- { [ (cyc ! ohexy ! méthyt)sulfonyl]-aminol-éthanoyl)-aminol-2, 3-dihydro-IHcyclopenta [a] naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-ammo]-2, 3-dihydro-17 : f-cyclopenta [a] naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. EXEMPLE 43 : N- (4-Amidinobenzyl) -2-[ ( (2R) -2- {[ ( cyclohexylméthyl) -sulfonyl]amino}-3-méthylbutanoy !)-amino]-2, 3-dihydro-lcyciopenta {a] naphtatène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-lf-cyclopenta [a] naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. EXEMPLE : N- (4-Amïdmobenzy !)-2- [ ( (2R)-2- {Kcyc ! ohexytméthy !)-su ! fony !]amino}-3-méthyïbutanoyl)-amino]-2, 3-dihydro-lcYclopen ta [b ]naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-lf-cyclopenta [b] naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle. EXEMPLE 45 : Acide {[ (lR) -2- ( {2-[ ( {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]-2, 3dihydro-lI-I-cyclopenta [blnaphtalén-2-yll-amino)-l-cyclobexyl-2oxoéthyll-amino} acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-17 : f-cyclopenta [b] naphtalène-2-carboxylique. EXEMPLE 46 : Acide { [ (lR)-2- ( {2- [ ( {4-amidinobenzyt}-ammo)-carbonyI]-2, 3dihydro-lH-cyclopenta [alnaphtalén-2-yll-amino)-l-cyclohexyl-2oxoéthyll-anùnol acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-177-cyclopenta [a] naphtalène-2-carboxylique. EXEMPLE 47 : Acide ( { (lR) -l-[ ( { 2-[ ( {4-amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]-2, 3dihydro-lH-cyclopenta] naphta ! én-2-y !}-amino)-carbonyt]-2méthylpropyll-amino)-acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-lf-cyclopenta [a] naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -cyc1ohexylglycine par la (R)-N- (tert- butyloxycarbonyl)-valine. EXEMPLE 48 : Acide ( { (1R)-1- [ ( { 2-K {4-amidinobenzyI}-amino)-carbony ! j-2, 3- dihydro-IH-cyclopenta [blnaphtalén-2-yll-amino)-carbonyll-2- méthylpropyl} -amino) -acétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2- [ (tcrt-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2- [ (tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2, 3-dihydro-17 : f-cyclopenta [b] naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N- (tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N- (tert- butyloxycarbonyl)-valine. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 49 : Inhibition de la Protéine C activée et de protéases à sérine de la coagulation et de la fibrinolyse Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la protéine C activée humaine purifiée (Diagnostica Stago), le substrat chromogène pyroGlu-Pro-ArgpNA (0.39 mM, S2366, Chromogenix) a été ajouté à une quantité donnée de protéine C activée (2 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20 C, 30 minutes). Pour évaluer in vitro la sélectivité vis-à-vis de la thrombine et de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la thrombine humaine purifiée (0.7 nM, Sigma) et à la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago) en utilisant respectivement pour substrat le fibrinogène humain purifié (6 pM, Enzyme Research Laboratories) et le peptide paracitroanilidé Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0.01 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la thrombine et tampon TRIS-HCI 50 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium, 3 mM de chlorure de calcium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la protéine C activé et de la plasmine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 full. Le paranitroanilide libéré ou la fibrine formée par l'action de la protéase à sérine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 10 à 30 minutes de réaction à 20 C. Dans ce test, les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la protéine C activée (concentration des composés inhibant 50 % (ICso) de l'activité enzymatique de l'ordre de 20 à 1000 nM). De plus, les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis d'une protéase à sérine de la fibrinolyse, la plasmine, et de la coagulation, la thrombine. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une ICo de 820 nM vis-à-vis de la protéine C activée, de 1100 nM vis-à-vis de la plasmine et > 33000 nM vis-à-vis de la thrombine. EXEMPLE 50 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 1..................................................................................... log Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé log Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3g REVENDICATIONS dans laquelle : Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien Ri représente un groupement de formule - (CO) -CR7NRsR9 dans lequel : - Rg représente un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-Cg) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-Cs), - Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi : alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou carbamoyl, aryle, . hétéroaryle, 1. Composé de formule (I) : # ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3- Cg), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle, \t. R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, s R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi-ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou 1 fi linéaire ou ramifié, amino (substitué ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, Rs représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (CrCe) linéaire ou ramifié et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié) et carboxy, et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono-ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) 1 linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Ri représente un groupement de formule- (CO)-CHRNHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle (C3-Cs), ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et Rg représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8). 3. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. 4. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R3 et R4 forment ensemble un groupement indanyle. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tel que n représente 1. 6. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement phényle et R5 représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et Rs représente un groupement amino. 8. Composé de formule (I), selon la revendication 1 tel que Ri représente un groupement de formule- (CC-CHReNRgRg dans laquelle R6, Rg et R9 sont tels que définis dans la formule (I), et le centre asymétrique constitué par l'atome de carbone qui porte les substituants R et NRgRg est de configuration R. 9. Composé de formule (1) selon la revendication 1 qui est l'acide {[ (lR) -2- ( {2-[ ( {4- amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexyl-2-oxoéthyl]- amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10. Composé de formule (1) selon la revendication 1 qui est le {[ (lR) -2- ( {2-[ ( {4-[amino- (hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-cyclohexyl- 2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé de formule (1) selon la revendication 1 qui est l'acide { [ (1R)-2- ( {2- [ ( {4- amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-l-cyclohexylméthyl-2- oxoéthyl]-amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12. Composé de formule (1) selon la revendication 1 qui est l'acide { [ (1R)-2- ( {2- [ ( {4- amidinobenzyl} -amino) -carbonyl]-indan-2-yl} -amino) -1-isopropyl-2-oxoéthyl]- amino} acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N- (4-amidinobenzyl)-2- [((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2- indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 14. Procédé de préparation des composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1), et Pl représente un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) : dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R's représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) : dans laquelle R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : 'soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (V) : dans laquelle RIa représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle Rla, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, e soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (Cz-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice : dans laquelle Rib représente un groupement alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Rlb, R2, R3, R4, n, Ar et R$ sont tels que définis précédemment, soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (1) pour lesquels Ri représente un groupement de fonnule - (CO) -CR7NRsR9 dans lequel R6, Ry, Rs et R9 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique : dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (1), et P2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII) : dans laquelle R, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) : dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, Rt, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) : dans laquelle R's représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un 1 groupement tosylate, mésylate ou triflate, 1 pour conduire au composé de formule (XII) : dans laquelle R'8, R6, R7, Rz, R3, R., n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle Rg, R9, R, R7, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, composés de formule (la), (Ib) et (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 utile en tant que médicament dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C activée. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques ZD hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament antidote des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.