Brevet FR2836231A1 — publié le 20030822

\\HIRSCH4\VOL 1 \DACTYLO\ I 8400\18429. doc - 15102102 - 1 S/ 19 i PROCEDE D'ELABORATION D'UN DIAGRAMME TERNAIRE D'UN MELANGE' ET INSTALLATION POUR LA MISE EN _UVRE DU PROCEDE L'invention concerne un procédé d'élaboration d'un diagramme ternaire cl'un mélange comprenant au moins trois constituants, respectivement un agent lipophile, un agent tensioactif et un solvant, en particulier une phase hydrophile. Elle se rapporte également à l'utilisation du diagramme obtenu par ledit procédé pour détenniner les proportions de chaque constituant pour lesquels le mélange to fone une émulsion ou une microémulsion. L'invention vise en outre une installation pour la mise en _uvre du procédé. Le document FR-A-2 553 888 concerne le domaine pétrolier. Plus précisément, il est indiqué dans ce document que pour améliorer le rendement d'extraction du pétrole, on injecte dans le puit de pétrole une microémulsion monopllasique, qui devient, lors du balayage du gisement, un système triphasique. L'objectif de ce document est donc de déterminer les proportions de chacun des constituants d'un mélange comprenant un hydrocarbure, un agent tensioactif, un agent cotensioactif et un solvant pour que ledit mélange forme une micrcémulsion, susceptible de former un système tiphasique lorsqu'elle est mise en contact avec le pétrole. Pour ce faire, ce document décrit un compteur de pllases liquides qui détermine, pour chaque aj out de solvant à un mélange initial dolé, le nombre de phases du mélange obtenu. La composition de chaque mélange est rep ortée sur un diagramme de phases, qui p ermet de visuali ser. sous fonne d'un trait discontinu, gras ou fn et pour chaque mélange, le nombre de phases en fonction du volume de solvant ajouté. La tecllique décrite dans ce docament nécessite donc de reporter manuellement l'ensemble des compositions analysées, sur le diagramme ternaire, ce qui est particulièrement long et fastidieux. L' installation pour la mise en oeuvre de ce procédé est relativement complexe et requiert, en particulier, le déplacement de la photodiode sur toute la auteur de la cellule contenant le mélange nocessitant des moyens de positiomement motorisés pour chaque tube. La présente invertion trouve une application plus particulièrenent avantageuse dans les domaines de la pllarmacie et de la cosmétique. Les émulsions de mêne que les microémulsions sont des fonnes en effet très usitées dans ces domaines, qui se distinguent notamment de par la tailles des gouttelettes qui les composent, de l'ordre de 1000 nm pour les énulsions, entre 10 et 200 nm pour les nicroémulsions. Des systèmes du type microémulsion sont plus particulièrement décrits par le Demandeur dans les documents EP-A-670 715 et US-A-6 054 136, sous la dénonnination "système auto-micro-émulsionnable". Plus précisément, ces systèmes connus sous la dénomination SMEDDS, marque déposée par le s Denandeur signifiant Self Micro Emulsifying Drug Delivery System, résultent d'un mélange d'un constituant lipophile, d'un agent tensioactif et d'un agent co- tensioactif qui, au contact d'une phase hydrophile, forment une microémulsion parfaitement translucide qui pemet de solubiliser les principes actifs insolubles dans une phase hydropllile et par conséquent d'augmenter la biodisponibilité du ou des actifs microémulsionnés qu'ils véhiculent. Plus précisément, le SMEDDS) pennet de solubiliser les principes actifs insolubles de manière instantanée, en les présentant sous fonne d'une structure supramoléculaire multiparticulaire. Toutefois, la difficulté dans l'élaboration d'un tel système réside dans la 2s sélection appropriée des proportions de chacun des constituants (agents lipophile, tensioactif, et co-tensioactif) pour former une microomulsion, au contact d'une pllase aqueuse représentant une proportion importante du mélange final (reproduisant ainsi les conditions physiologiques). La détermination des proportions adaptées de chacun des constituants est actuellenent effectuée manuellement. En pratique, on mélange les agents tensioactif et éventuellement co-tensioactif avec la phase lipophile, puis on rajoute progressivement la phase aqueuse jusqu'à ce que l'on observe visuellement, le passage d'un aspect transparent à un aspect trouble et vice versa. On reporte ensuite manuellement les caractéristiques de chaque mélange pour lesquels on observe un cllangement d'aspect trouble / transparent sur un diagramune ternaire, puis on évalue la zone de formation de la microénulsion. Une telle technique est extrêmeinent fastidieuse puisqu'elle nécessite d'opérer par tâtonnement jusqu'à trouver la composition adéquate. De plus, la composition déterminée n'est pas idéale dans la mesure o l'appréciation transparence / trouble se fait visuellement io de sorte qu'il est difficile, sinon impossible, de délimiter précisément la zone dans laquelle on obtient une microémulsion. En outre, l'appréciation de la notion de trouble et de transparence peut varier d'un individu à l'autre. Le problème que se propose de résoudre l'invention est donc de développer un procédé d'élaboration d'un diagramme ternaire qui pennette, en nécessitant le traitement d'un nombre d'informations minimum, de délimiter très précisément des zones d' émulsion et de micro émulsion d'un mélange comprenant au moins un agent lipophile, un agent tensioactif et une phase hydrophile. Un autre objectif de l'invention est de développer une technique permettant de déteminer de manière précise et à l'avance, les proportions de chacun des constituants d'un mélange qui formera une microémulsion transparente ou une émulsion trouble. Un autre obj ectif de l' invention est de pouvoir déterminer la meilleure composition d'un système automicro-émulsionable susceptible de s foner une micro émulsion en présence d'une phase lydrophile, représentant en pratique au moins 80% en poids de la composition. Pour ce faire, l'invention propose un procédé d'élaboration d'un diagramme ternaire d'un mélange liquide comprenant au moins trois constituants, respectivement un agent lipophile, un agent tensioactif et une phase hydrophile, caractérisé en ce qu'il consiste: - à préparer au moins un mélange initial comprenant deux des trois cons titu ants, - à ajouter progressivement au mélange le troisième constituant, - pour claque ajout du troisième constituant, à déteniner l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange obtenu, - à identifier les points d'infiexion de la courbe donnant l'intensité de la lumière transmise par le mélange en fonction du volume du troisième constituant ajouté, et mémoriser les proportions correspondantes de claque constituant, chaque point d'inflexion marquant le passage d'une o zone trouble à une zone de transparence ou vice versa, - à placer les différents points d'inflexion sur un diagramme ternaire, en rep ortant l es proportions de chaque constituant mémori sces, - à délimiter les zones de transparence et de trouble à partir des différents points reproduits. En d'autres tenes, le procédé de l'invention se distingue de la technique mise en ceuvre dans le document FR-A-2 553 888 en ce qu'il ne vise pas à déconpter le nombre de phases du mélange obtenu mais à délimiter précisément les zones dans lesquelles on observe la formation d'une émulsion ou d'une microomulsion. Dans une première étape du procédé, on prépare un mélange initial comprenant deux des trois constituants. Ce mélange est effectué à température anbiante ou à une température plus élevée en fonction des caractéristiques physico-cllimiques des constituants mis en _uvre. En particulier, pour les constitu ants so lides ou semi solides à temp érature amb i ante, on prép are l e mélange initial à chaud à une température proche de la température de fusion du constituant. Dans une seconde étape, on ajoute le troisième constituant au mélange fonné par les deux constituants formant le mélange initial. Cet ajout peut se faire en continu mais avantageusement sous fonne d'ajouts discrets. s Dans un mode de réalisation avantageux, on déte1nine préalabletrent la proportion du troisiène constituant souhaitée dans le mélange final. Cette approcle est paticulièrement appropriée pour la préparation des systèmes auto micro-émulsionnables en présence d'une phase hydrophile. Dans le cas des systèmes de ce type destinés à être ingérés, les mélanges adéquats de phase o lipophile, de tensicactif et de co-tensioactif, seront ceux qui formeront une microémulsion avec une quantité maximale de phase llydrophile, de manière à reproduire les conditions in vivo. Toujours selon ce mode de réalisation, on détemine avantageusement le nombre souhaité d'ajout de troisième constituant pour atteindre la proportion souhaitée dudit troisième constituant dans le mélange final. A chaque ajout, correspond une mesure d'intensité de la lurnière transmise à travers le mélange. Selon une autre caractéristique du procédé, chaque ajout de troisième constituant est suivi d'une étape d'homogéncisation du mélange obtenu. La durée et la vitesse d'homogénéisation varieront en fonction de la nature des produits. Au fur et à mesure des ajouts du troisième constituant, les concentrations relatives des différents composés varient. Après chaque ajout, on relève la valeur de l'intensité de la lu1nière transmise à travers le mélange. 2s L'élaboration d'un diagramme ternaire selon le procédé de l'invention peut être effectué pour un seul mélange. Dans ce cas, il sera possible, à partir d'un mélange initial dans lequel la proportion des constituants est fixée, de déterrniner précisément et en fonction de la proportion du troisième constituant, les zones de transparence et de trouble. Cependant, le procédé de l'invention est particulièrement intéressant lorsqu'il est appliqué sur n mélanges initiaux dans lesquels les proportions de chacun des constituants varient d'un mélange à l'autre. Dans ce mode de réalisation, l'étape de délimitation des zones de transparence et des zones de trouble est effectuce en reliant entre eux, pour chaque nélange initial, d'une part les points d'entrce dans les zones de transparence et d'autre part les points de sortie des zones de transparence. 0 Dans une fonne de réalisation particulière, le procédé de l'invention concene l'élaboration d'un diagramme tenaire, d'un mélange comprenant non pas trois mais quatre constituants, respectivement un agent lipophile, un agent tensioactif, un agent co-tensioactif et une phase hydrophile. Appliqué au systèmes auto-micro-emulsioables en présence d'eau, le diagramme est élaboré à partir d'un mélange initial comprenant un agent lipophile, un agent tensioactif et un agent cotensioactif, la phase hydrophile correspondant au constituant ajouté. Dans ce cas, un diagramme ternaire ne pouvant être construit qu'à partir de trois variables, le ratio agent tensioactif / agent co-tensioactif est prédéterminé et constant d'un mélange à l'autre. Les diagrammes ternaires peuvent en outre étre réalisés en présence d'un principe actif pour déterminer directement les mélanges fmaux auto-micro émulsioables. 2s Comme déJà dit, les diagrammes obtenus par le procédé tel que décrit ci avant peuvent être utilisés pour déterminer les proportions de chacun des constituants d'un mélange comprenant au moins un agent lipophile et un agent tensioactif pour en faire un système automicro-émulsioable au contact d'une phase aqueuse. L'invention concerne également une installation pour la mise en _uvre du procédé tel que décrit ci-avant. Cette installation se caractérise en ce qu'elle conprend: s - au moins un tube destiné à recevoir le mélange initial et le constituant ajouté, - un moyen d'homogénéisation du contenu du tube, - un moyen de mesure de l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange obtenu au fur et à mesure que le troisième o constituant est ajouté; - un moyen de mémorisation des valeurs d'intensité de lumière transmise à travers le mélange en fonction du volume de troisième constituant aJouté; - un moyen de calcul pennettant d'identifier les points d'inflexion de la courbe donnant les valeurs d'intensité de la lumière transmise à travers le mélange en fonction du volume de troisième constituant ajouté; - un moyen de mémorisation des proportions de chaque constituant correspondant aux points d'inflexion; - un moyen de positionnement sur un diagramme ternaire des proportions de chaque constituant correspondant aux points d'inflexion; - des moyens de délimitation des zones de transparence et de trouble. 2s Bien entendu, le nombre de tubes n'est pas limité et sera déterminé en fonction du nombre de mélanges initiaux souhaité. Avantageusement, l'installation comprend des moyens d'amenée de chaque constituant, sous forme d'un injecteur, reliés chacun à une pompe volumétrique. En pratique, les noyens d'amenée sont déplacés sur un guide par un moteur de sorte à venir en regard de chaque tube de nanière à en assurer le remplissage. Par ailleurs et selon une autre caractéristique, les moyens de mesure de l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange se présentent sous forme d'un photodétecteur à diodes, en pratique une LED, agencce de part et d'autre de s chaque tube, l'intensité relevée étant transfonnée en un signal électrique. Avantageusement, l'installation comprend en outre des moyens de mémorisation des proportions souhaitées de chaque constituant dans le mélange initial et de la proportion souhaitée du constituant ajouté dans le mélange final. Dans une fonne de réalisation perfectionnée, l'installation comprend des moyens de conversion des différentes proportions des constituants en qualtité massique. Par ailleurs et selon une autre caractéristique, l'installation comprend un moyen de mémorisation du nombre souhaité d'ajouts de troisième constituant pour atteindre la proportion souhaitée dudit troisième constituant dans le mélange fnal. Dans ce cas, la pompe volumétrique délivrera le volume déterminé de troisième constituant en une ou plusieurs fois, en fonction du volume de la ponpe. Le positiomement sur un diagramme ternaire des proportions de chaque constituant correspondant aux points d'inflexion calculés par le système, est effectué par transfonnation des coordonnées de chaque point d'inflexion dans un système ternaire par une méthode de calcul connue de l'llomme du métier à l'aide 2s d'une macro-commande gérce par un tableur. Dans l'hypothèse o le constituant du mélange aurait un point de fusion supérieur à 25 C, l'installation comprend en outre un système de chauffage et de naintien en température des mélanges préparés. L' inventi on et les avantages qui en découlent ressortiront mi eux de l'exemp le de réali sation suivant à l' appui des figures arlexées. La figure 1 est une représentation schématique de l'installation de l' invention. s La figure 2 est une représentation du principe d'élaboration du diagramme tenaire de l'invention. Les fr;,ures 3A, 3B, 3C représentent la courbe I=f(V) pour trois mélanges de base déterrninés. La figure 4 est une représentation d'un diagramme temaire obtenu par le o procédé de l'invention pour un mélange déterniné. Sur la frgure 1, est représentée schématiquement l'installation de l'invention. Cette installation comprend un support (1) sur lequel sont positionnés différents tabes (2) destinés à recevoir les différents mélanges. Bien entendu, le nombre de tubes variera en fonction du nombre de mélanges à analyser. Ie support (1) repose sur Ul1 agitateur magnétique (3) agissant sur des barTeaux magnétiques présents dans chaque tube et non représentés, l'agitateur étant relié à un poste de contrôle de l'agitateur (4). Dans cet exemple, I'installation comporte en outre un système d'injection (5) de constituants, le système d'injection étant relié à une double pompe volumétrique (6a,6b), elle-même alimentée par deux sources (7a,7b) de 2s constituants. Bien entendu, il est possible de prévoir autant de tuyaux d'injection et de ponpes que de constituants. Le système d'injection (5) se déplace en regard de chaque tube le long d'un guide horizontal (8), le déplacement du système d'injection (5) le long de ce guide étant assuré par le biais d'un moteur (9). Par ailleurs, des photodétecteurs à diodes, se présentant sous forTme d'une LED emettant à 626 nrn et non représentés sont positionnés dans le support (l) en regard de chaque tube (2). Les photodétecteurs détectent l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange et la transforrnent en un signal électrique. Dans le présent exemple, le signal éIectrique est paraméké ertre O et 15 V. Plus l'intensité transmise est élevée, et plus le système est limpide. s L'ensenUle des infonnations fournies par les photodétecteurs est transmis à une unité centrale (lO) qui, d'une part, mémorise l'ensemble des valeurs relevoes, et d'autre part, effectue les calculs permettant de déterrniner les points d'infiexion de la courbe donnant l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange en fonction du volune de constituant ajouté. Les coordor1ées des proportions de chaque constituant correspondant aux différents points d'inflexion sont ensuite traitées par l'unité centrale (lO) au moyen d'une nacro-conrnande gérce par un tableur et reportées sur un diagramme ternaire représenté sur un écran (11). Sur la figure 2, on a représenté le principe du procédé de l'invention. Cette figure correspond à un diagramme ternaire représenté de manière connue sous fone d'un triangle équilatéral. Sur le côté (a) de ce triangle, on peut lire la proportion de phase lipophile dans le mélange initial, cet axe étant gradué de lOO en bas à 0 % en haut. Sur le côté (b), on lit la proportion d'agent tensioactif et cotensioactif dans le mélange, cet axe étant gradué de bas en haut de O à 100 %. 2s Enfin, sur l'axe (c), on lit la proportion en eau dans le mélange, cet axe étant gradué de O à lOO de droite à gauche. Sur ces diagranmes ternaires, sont représentées deux droites, dont chaque point corespond à des mélanges de tensioactifs/co-tensioactifs/agents lipophiles et phase hydrophile en proportions déterrninées lisibles sur les axes précités. Les points mis en évidence pour chacune de ces droites correspondent aux nélanges pour lesquels on passe d'une zone trouble à une zone transparente et vice-versa. Comme montré sur cette figure, ces points correspondent aux points d'inflexion de la courbe donnent l'intensité de la lumière transmise à travers le s mélange en fonction du volume de troisième constituant ajouté. Le procédé de l'invention et la mise en _uvre de ce procédé pour l'installation vont maintenant être explicités par un exemple de réalisation. La formulation étudice dans cet exemple présente la composition suivante: - agent lipophile: LABFIE MI944 CS commercialisé par GATTEFOSSE - agent tensioactif: LABSOL commercialisé par GATTEFOSSE - Agent co-tensioactif: CAPRYOL 90 cornmercialisé par GATTEFOSSE - Solvant: eau - Le rapport TA/CoTA est fixé à 6. Les différents constituants utilisés ont un point de fusion inférieur à 25 C de sote que l'ensemble des mélanges est effectué à température ambiante. Le mélange TA + CoTA + agent lipophile analysé constitue un système automicroémulsiolable en présence d'une phase hydrophile. Dans cet exemple, 2s on cherclle à analyser dans quelles zones en fonction de la quantité de phase hydrophile ajoutée on obtient une microémulsion. L'expérimentation est effectuée de la manière suivante sur 11 mélanges initiaux introduits dans 11 tubes. Pour chaque tube, on saisit les informations suivantes: - composition initiale souhaitée en agents tensioactif, co-tensioactif et phase lipophile en pourcentage, la somme des trois constituants étant égale à 100 %; Le programme, en fonction de la composition initiale indiquce, calcule les quantités massiques de chaque constituant à s introduire dans chaque tube; - pourcentage de phase aqueuse souhaitée dans le nélange final (90 %); - nombre de valeurs d'intensité transmise souhaitées pour atteindre la proportion d'eau souhaitée dans le mélange final. Le nombre 0 d'intensité souhaité est égale ici à 20. Le programme calcule alors automatiquement les volumes nocessaires pour atteindre cette composition. - temps et vitesse (constante ou variable) d'honogéncisation après chaque ajout d'eau. Une fois que l'ensemble de ces donnces sont saisies, la manipulation débute. Chaque pompe volumétrique délivre les quantités détenninces d'agents tensioactifs, de co-tensioactifs ou de phases lipophiles dans chaque tube. L'eau est ajoutée progressivement sous forme discrète jusqu'à atteindre la proportion souhaitée. Pour chaque ajout d'eau, la diode détermine l'intensité transmise à kavers le mélange. Cllaque photodiode est étalonnée par rapport à la phase hydrophile, l'intensité lumineuse étant alors égale à 1 S. On a représenté dans les tableaux suivants, l'ensemble des données pour les tubes 1, 5 et 11, à titre d'exemple. s TUBE 1 % p/tose Mnssepltose Masse Masse Iztelsilé ipoplile lipoplzile TO +Co TA TA+CoTA d 'earl d 'earl 4.00 0.40 96.00 9.59 0.00 0.00 13.76 3.81 0.40 91.45 9.59 4.74 0.50 10.88 3.62 0.40 86.91 9.59 9.47 1.05 5.74 3.43 0.40 82.36 9.59 14.21 1.65 0.42 3.24 0.40 77.81 9.59 18.95 2.34 0.45 3.05 0.40 73.26 9.59 23.68 3.10 0.34 2.86 0.40 68.72 9.59 28.42 3.97 0.32 2.67 0.40 64.17 9.59 33.16 4.96 3.24 2.48 0.40 59.62 9.59 37.89 6.10 3.49 2.29 0.40 55.07 9.59 42.63 7.42 3.30 2.11 0.40 50.53 9.59 47.37 8.99 3.29 1.92 0.40 45.98 9.59 52.11 10.87 2.95 1.73 0.40 41.43 9.59 56.84 13.16 3.58 1.54 0.40 36.88 9.59 61.58 16.01 4.55 1.35 0.40 32.34 9.59 66.32 i9.67 4.89 1.16 0.40 27.79 9.59 71.05 24.52 6.50 0.97 0.40 23.24 9.59 75.79 31.27 5.91 0.78 0.40 18.69 9.59 80.53 41.31 5.25 0.59 0.40 14.15 9.59 85.26 57.80 5.54 0.40 0.40 9.60 9.59 90.00 89.91 5.09 TUBE 5 s SY, please impasse pltuse Masse Masse Ittelsité lipoplile lipopltile TO +Co TO TA+CoTA d 'earl d relit 36.00 3.60 64.00 6.40 0.00 0.00 14.56 34.29 3.60 60.97 6.40 4.74 0.50 0.37 32.59 3.60 57.94 6.40 9.47 1.05 0.55 30.88 3.60 54.91 6.40 14.21 1.66 0.46 29.18 3.60 51.87 6.40 18.95 2.34 0.29 27.47 3.60 48.84 6.40 23.68 3.10 4.73 25.77 3.60 45.81 6.40 28.42 3.97 5.39 24.06 3.60 42.78 6.40 33.16 4.96 6.03 22.36 3.60 39.75 6.40 37.89 6.10 0.22 20.65 3.60 36.72 6.40 42.63 7.43 0.25 18.95 3.60 33.68 6.40 47.37 9.00 0.20 17.24 3.60 30.65 6.40 52.11 10.88 -0.06 15.54 3.60 27.62 6.40 56.84 13.17 -0.01 13.83 3.60 24.59 6.40 61.58 16.03 0.06 12.13 3.60 21.56 6.40 66.32 19.69 0.04 10.42 3.60 18.53 6.40 71.05 24.55 0.01 8.72 3.60 15.49 6.40 75.79 31.30 0.03 7.01 3.60 12.46 6.40 80.53 41.35 0.10 5.31 3.60 9.43 6.40 85.26 57.86 0.03 3.60 3.60 6.40 6.40 90.00 90.00 0.02 TUBE 11 i please l/fasse,J,os | Yo Masse % Masse Inte''sité lrpopl'ile lipopl'ile TA +Co TA 1A +Co TA d'eau d'ea'' 95.00 9.69 5.00 0.51 0.00 0.00 11.74 90.50 9.69 4.76 0.51 4.74 0.51 O.O 86.00 9.69 4.53 0.51 9.47 1.07 0.37 81.50 9.69 4.29 0.51 14.21 1.69 0.40 77.00 9.69 4.05 0.51 18.95 2.38 0.28 72.50 9.69 3.82 0.51 23.68 3.17 0.20 68.00 9.69 3.58 0.51 28.42 4.05 0.26 63.50 9.69 3.34 0.51 33.16 5.06 0.07 59.00 9.69 3.11 0.51 37.89 6.22 0.15 54.50 9.69 2.87 0.51 42.63 7.58 0.04 50.00 9.69 2.63 0.51 47.37 9.18 0.06 45.50 9.69 2.39 0.51 52.11 11.10 0.07 41.00 9.69 2.16 0.51 56.84 13.43 -0.00 36.50 9.69 1.92 0.51 61.58 16.35 0.03 32.00 9.69 1.68 0.51 66.32 20.08 -0.02 27.50 9.69 1.45 0.51 71.05 25.04 -0.08 23.00 9.69 1.21 0.51 75.79 31.93 0.03 18.50 9.69 0.97 0.51 80.53 42.18 -0.03 14.00 9.69 0.74 0.51 85.26 59.01 -0.02 9.50 9.69 0.50 0.51 90.00 91.80 0.04 Le programme construit la courbe donnant l'intensité en fonction du volume. Sur la figure 3, sont reproduites les courbes I=f(V) pour les tubes l, et l l. Ainsi, comme le montre la figure 3A, le mélange initial du tube 1 présente, au fur et à mesure de l'ajout d'eau, une première zone limpide s'étendant sensiblement entre le point 1 et le point 2 d'inflexion, puis une zone trouble s'étendant sensiblenent entre le point 2 d'inflexion et le point 3 d'inflexion, et elfin une seconde zone limpide s'étendant du point 3 d'inflexion jusqu'au demier point. Comne le nontre la figure 3B, le mélange initial du tube S présente, au fur et à nesure de l'ajout d'eau, une première zone linpide s'étendant du point 1 au point 2 d'inflexion, puis une zone trouble s'étendant du point 2 d'inflexion au point 3 d'inflexion, puis une zone limpide s'étendant du point 3 d'inflexion au o point 4 d'inflexion, puis enfin une zone trouble s'étendant du point 4 d'inflexion jusqu'au demier point. Comme le montre la figure 3C, le mélange initial du tube 11 présente au fur et à mesure de l'ajout d'eau, une première zone limpide s'étendant du point 1 au point 2 d'inflexion, puis une zone trouble s'étendant du point 2 d'inflexion au denier point. Pour chaque tube, chaque point d'inflexion est donc identifié, puis les proportions de clac ue constituant respectivement agents lipophiles/agents o tensioactif et co-tensioactifleau correspondant à ces points sont mémorisés. Les résultats pour les 11 tubes figurent dans le tableau suivant. Aspec, liar pide Troubie linpide Trouble 2 3 5 6 S Masse Masse Masse Masse % -ra+coTA 959 96 9,59 85,48 9,59 61,53 _ Agent lipophiie 0,4 4 0,4 3,56 0,4 2,56 _ EaL 0 0 1,24 10,')6 5,62 35,9 TOTAL 9,99 100 1 1,23 100 15,61 99,99 - Ta+CoTA 8,8 88 8,8 82,07 8,8 60,57 r' Agent lipophile 1,2 12 1,2 11, 19 1,2 8,26 _ Eau 0 0 0,73 6,74 4,55 31,17 TOTA L 10 100 10,73 100 14,55 100 Ta+Co rA 80 8 74,38 58,66 8 32,48 Agent iipopllile 2 20 2 i8,6 2 14, 67 2 8,12 rit' o o 0,77 7,03 3,6s 26,67 14,71 s94 TOTA L 10 100! 0,77 100 13,65 100 24,71 100 Ta+C oTA 7,2 72 7,2 67,1 7,2 22,69 7,2 39,29 Agent lipopllile 2,8 28 2, 8 26,09 2,8 20,49 2,8 15,28 Eau o o 0,74 6,8 3,68 26,82 8,36 4s,43 TOTAL 10 100 10,74 100 13,68 100 18,36 100 Ta+CoTA 6,4 64 6,4 62,77 6,4 49,71 6,4 40,69 Agent lipopllile 3.6 36 3, 6 3531 3,6 27,96 3,6 22,89 Eau o o 0,2 l,93 2,88 22,32 s,7s 36,43 TOTAL 10 100]02 1 100 12,88 99,99 15,75 lO0 Ta+CoTA 60 58,87 46,61 41,39 Agent lipoplile 4 40 4 39,2s 4 31,08 4 27,s9 Eau 0 0 0,2 I,88 2,88 22, 32 4,51 31,03 TOTAL 10 100 10,2 too 12,88 100 14,51 100,01 -ra+GoTA 5, 2 s2 s,2 51,02 s,2 40,86 s,2 38,2 Agent lipoplliie 4,8 48 4,8 47,1 4,8 37, 72 4,8 3s,27 Eau 0 0 0,2 I,88 2,74 21,42 3,62 26,s3 TOTA L 10 100 10,2: 100 12,74 100 13,62 100 Ta+C'oTA 4 40 39,26 Agent iipopllile 6 60 6 s8,89 Eau 0 0 0,19 I,8s TOTAL 10 100 10,19 100 Ta+CoTA 2,s 2s 2,s 24,s4 Agent lipopllile 7,s 7s 7,s 73,62 Eat' 0 0 0,1 9 I,8s 1 OTAL 10 100 10,19 100 Ta+C'oTA I,51 I 5 I,51 14,73 Agent lipopllile 8,56 8s 8,s6 83,4s Eau 0 0 0,19 I,82 TOTA L I 0,07 100 10,26 100 Ta+CoTA 0,5 i s 0,51 4,9 Agent lipopllile 9,69 9s 9,69 93,21 Eatt 0 0 0, 2 I,89 TOTA L 10,2 I oo 10,4 l oo I La co lole 1 con espond à la quantité en mg d'agents tensioactit/co- tensio acti f et d' agent lip ophile dans le mélange initial. La colonne 2 correspond aux proportions de ces constituants en pourcentage dans le mélange initial. La colonne 3 correspond à la quantité de chacun des constituants (tensioactif/co-tensioactif/agent lipophile et eau), pour laquelle on observe le passage d'une zone de transparence à une zone trouble. Dans la colonne 4, est représenté le pourcentage de cllacun des s constituants cotespondant à ses quantités. Les colomes 5 à du tableau correspondent respectivement aux quantités de constituants et aux proportions pour lesquelles on observe un second passage d'une zone trouble à une zone limpide puis d'une zone limpide à une zone trouble. Dans ce cas, pour un méme mélange initial, on observe plusieurs zones de microémulsion et plusieurs zones d'émulsion. Les coordonnces de chaque point mémorisé sont ensuite stochées sur un fichier texte puis repris sous une macro-comrnande gérce par un tableur qui importe les données et automatiquement reporte les points et trace le diagramme s ternaire. Enfin, le programme relie d'une part les points de sortie des zones de transparence, et d'autre part, les points d'entrée dans les zones de transparence. La figure 4 correspond au diagramme ternaire tracé à partir des 11 tubes. Le diagramme permet d'identifier les zones d'émulsion et de microémulsion pour claque mélange initial. Ainsi, ce diagramme peut étre utilisé pour déterminer les proportions de l'agent tensioactifico-tensioactif et lipophile pour la préparation d'une composition auto-microémulsiolable au contact d'une pllase aqueuse. Dans ce cas, la proportion de chacun des constituants précités sera détenninée dans les zones délimitées, telles qu'elles apparaissent sur la figure. REVENDICATIONS 1/ Procédé d'élaboration d'un diagramme tenaire d'un mélange liquide s comprenant au moins trois constituants, respectivement un agent lipophile, un agent tensioactif et un solvant, caractérisé en ce qu'il consiste: - à préparer au moins un mélange initial comprenant deux des trois constituants, - à ajouter progressivement au mélange le troisième constituant, o - au fur et à mesure de l'ajout du troisième constituant, à déterminer l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange obtenu, - à identifer les points d'inflexion de la courbe donnant l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange en fonction du volume du troisième constituant ajouté, et mémoriser les proportions conespondantes de cl1aque constituant, cl1aque point d'inflexion marquant le passage d'une zone trouble à une zone de transparence ou vice versa, - à placer les différents points d'inflexion sur un diagramme ternaire, en reportant les proportions de chaque constituant mémorisées, - à délimiter les zones de transparence et de trouble à partir des différents points reproduits. 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ajout progressif de troisième constituant se fait sous forme d' aj outs discrets. 2s 3/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le mélange est Iomogéncisé après chaque ajout de troisième constituant. 4/ Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que I'intensité transmise à travers le mélange est mesurce pour chaque ajout de troisième constituant. / Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on détellline préalablement la proportion de troisième constituant soullaitée dans le mélange final. 6/ Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on détermine le nonbre souhaité d'ajout de troisième constituant pour atteindre la proportion souhaitée dudit troisième constituant dans le mélange final. 0 7/ Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on prépare n mélanges initiaux dans lesquels les proportions de chacune des deux pllases varient d'un mélange à l'autre. 8/ Procédé selon la revendication 7, caractérisé en que la délimitation des zones de transparence et des zones de trouble est effectuée en reliant entre eux, d'une part les points d'entrée dans les zones de transparence et d'autre part, les pOiltS de sortie des zones de transparence. 9/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange comprend un agent co-tensioactif en tant que quatrième constituant. / Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le mélange ili ti al comp rend un agent lipophile, un agent co-tensio actif, et un agent tensioactif, le solvant correspondant à la phase ajoutée. 11/ Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que le ratio agent tensioactif / agent co-tensioactif est prédéterminé et constant d'un nélange à l'autre. 12/ Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le nélange initial contient en outre un principe actif. 13/ Utilisation du diagramme ten1aire obtenu par le procédé objet de lune des revendications 1 à 12, pour déterminer les proportions de chacun des constituants d'un mélange conprenant au moins un agent lipophile et un agent s tensioactif pour en faire un systètue auto-micro-émulsionnable au contact d'une phase 11ydrophile. 14/ Installation pour la mise en _uvre du procédé objet de l'une des revendications 1 à 12, caractérisoe en ce qu'elle comprend: o - au moins un tube (2) destiné à recevoir le mélange initial et le constituant ajouté, - un moyen d'homogéncisation (3) du contenu du tube, un noyen de mesure de l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange obtenu au fur et à mesure que le troisième constituant est ajouté; - un moyen de mémorisation (10) des valeurs d'intensité de la lumière transmise à travers le mélange en fonction du volume de troisième constituant ajouté; - un moyen de calcul (10) permettant d'identifier les points d'inflexion de la courbe donnant les valeurs d'intensité de lumière transmise à travers le mélange en fonction du volume de troisième constituant ajouté; - un moyen de mémorisation (10) des proportions de chaque constituant correspondant aux points d'inflexion; ?5 - un moyen de positionnement (10) sur un diagramme tenaire des proportions de chaque constituant correspondant aux points d'inflexion; - des n1oyens de délimitation (10) des zones de transparence et de trouble. / Installation selon la revendication 14, caractérisce en ce qu'elle contient des moyens d'amence (5) de chacune des phases reliés chacun à une pompe volumétrique (6a, 6b). s 16/ Installation selon l'une des revendication 14 ou 15, caractérisée en ce le moyen de mesure de l'intensité de la lumière transmise à travers le mélange se présente sous fonne d'un photodétecteur à diodes. 17/ Installation selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée en ce 0 qu'elle comprend en outre des moyens de mémorisation (10) des proportions souhaitées de cl1aque constituant dans le mélange initial et de la proportion souhaitée de constituant ajoutée dans le mélange final. 18/ Installation selon la revendication 17, caractérisce en ce qu'elle comprend en outre un moyen de mémorisation (10) du nombre souhaité d'ajout de troisiène constituant pour atteindre la proportion souhaitée dudit troisième constituant dans le mélange final. DEPOSANT: GATTEFOSSE HOLDING MANDATAIRE: CABINET LAURENT ET CHARRAS