Brevet FR2840899A1 — publié le 20031219

Dérivés d'acylaminothiazole, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique L'invention a pour objet des dérivés d'acylaminothiazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. La présente invention a pour premier objet des composés répondant à la formule générale (I): dans laquelle, n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; Ri représente, indépendamment l'un de l'autre lorsque n = 2 ou 3, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1-3 alkyle, un C1-3 alcoxy, un trifluorométhyle, un trifluorométhyloxy ou un méthylènedioxy ; R2 représente un groupe Ci-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe C3-7 cycloalkyle, un phényle, un groupe C1-3 alcoxy, un hydroxy ou un atome d'halogène ; un groupe C3-7 cycloalkyle, pipéridinyle ou phényle ; les groupes C3-7 cycloalkyle, pipéridinyle et phényle étant éventuellement substitués par un groupe Ci-3 alkyle, CI-3 alcoxy, un hydroxy ou un atome d'halogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe C3-7 cycloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle; et R5 et R5- représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe C1-3 alkyle; ou R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo. Parmi les composés de formule générale (1), les composés préférés sont ceux pour lesquels : # X représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou # R représente, indépendamment l'un de l'autre lorsque n = 2 ou 3, un atome d'halogène, un méthylènedioxy, un groupe C1-3 alkyle, Cl-3 alcoxy ou un trifluorométhyloxy; plus particulièrement un atome d'halogène ; et/ou # R2 représente un groupe Ci-4 alkyle éventuellement substitué par un groupe C4-7 cycloalkyle ou phényle ; un groupe C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle ou phényle ; les groupes C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle et phényle étant éventuellement substitués par un groupe 1-3 alkyle ou Cl-3 alcoxy ; et/ou # R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, éventuellement substitué par un groupe C4-7 cycloalkyle; et/ou # R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CI-3 alkyle, plus particulièrement le méthyle ; et/ou # R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène et plus particulièrement un atome de fluor, un hydroxy ou un groupe C1-3 alkyle et plus particulièrement un méthyle ; ou R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo. Les composés pour lesquels à la fois X, R1, R2, R3, R4, R5 et R5' sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés, sont particulièrement préférés et plus spécifiquement parmi ceux-ci les composés pour lesquels : X représente un atome d'oxygène ; et/ou R1 représente un atome de fluor en position 3 et un autre atome de fluor en position 5 (n=2). A titre d'exemple de composés préférés, on peut citer les composés suivants : 1: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-f5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 2: N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 3: 2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2-(éthoxyméthyl)phényl]-1,3thiazol-2-yl}propanamide 4: 2-{[2-{3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2-{isobutoxyméthyl)phényl]- 1,3-thiazol-2-yl}propanamide 5: 2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2-{phénoxyméthyl)phényl]- 1,3-thiazol-2-yl}propanamide 6 : N-(5-{2-[(benzyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 7 : N-(5-{2-cyclopentyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 8 : N-(5-{2-[(cyclohexylméthoxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 9 : N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)acétyl]amino}butanamide 10 : N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}-3-méthylbutanamide 11 : N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(2phénylacétyl)amino]propanamide 12 : N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2- (3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 13 : 2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-(2(méthoxyméthyl)phényl]- 1,3-thiazol-2-yl}propanamide 14 : N-(5-{2-[(cyclopentyloxy)méthyl]phényll-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2- (3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 15 : N-{2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2oxoéthyl}-2-(3,5-difluorophényl)acétamide 16 : (2S)-A/-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3méthylphényl)acétyl]amino}propanamide 17 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4- méthylphényl)acétyl]amino}propanamide 18 : (2S)-2-{[2-(3-chlorophényl)acétyl]amino}-N-(5-{2- [(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamide 19 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3fluorophényl)acétyl]amino}propanamide 20 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4- fluorophényl)acétyl]amino}propanamide 21 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino-N-{5-[2- (phénoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 22 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 23 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyf]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 24 : (2S)-N-(5-{3-[{cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 25 : (2R)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino} propanamide 26 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino} propanamide 27 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 28 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclopentyloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 29 : (2S)-2-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acétyl]amino}-N (5-{2- [(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamide 30 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,4difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 31 : (2S)-N-(5-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-([2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}3-méthylbutanamide 32 : (2S)-A/-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}butanamide 33 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4- méthoxyphényl)acétyl]amino}propanamide 34 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3- méthoxyphényl)acétyl]amino}propanamide 35 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5diméthoxyphényl)acétyl]amino}propanamide 36 : :(2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}-4-methylpentanamide 37 : :(2S)-N-(5-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)acétyl]amino}-3,3-diméthylbutanamide 38 : (2S)-2-{[2-(4-chlorophényl)acétyl]amino}-N-(5-f2- [( cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-ylpropanamide 39 : (2S)-N-(5-{4-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 40 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5[2- isobutoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 41 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]aminol-N-(5-[2- (éthoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 42 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}pentanamide 43 : (2S)-N-(5-{3-[(cyclohexylméthoxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2- (3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 44 : (2S)- 3-cyclohexyl-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2- yl)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 45 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-(5-{3- (isopropoxyméthy)phényl }-1,3-thiazol-2-yl)propanamide 46 : (2S)-N-(5-{4-[(cyclohexylméthoxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2- (3,5-difluorophényl)acétyl]amino} propanamide 47 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényil-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}hexanamide 48 : :(2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényll-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3trifluorométhoxyphényl)acétyl]amino}propanamide 49 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclopentyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 50 : (2S)-N-(5-{2-((cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2- (3,5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino}propanamide 51 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2- (3,5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino}propanamide 52 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}pentanamide 53 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[(2R)-2-(3,5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino} pentanamide 54 : (2S)-A/-(5-{2-[(cyclohexylsulfanyl)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2-{[2- (3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 55 : :(2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényll-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2- (3,5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino}pentanamide 56 : (2S)-N-(5-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényil-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2- (3,5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino}pentanamide 57 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[(2S)-2-(3, 5-difluorophényl)-2-hydroxyacétyl]amino}pentanamide 58 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)propanoyl]amino}pentanamide 59 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-éthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-d ifluorophényl)acétyl]amino}pentanamide 60 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)-2-oxoacétyl]amino}pentanamide 61 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényll-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)-2-oxoacétyl]amino}propanamide 62 : (2S)-N-(5-2-[(cyclohexyloxy)méthyi]phényl}-4-éthyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide 63 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)- 2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}pentanamide 64 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5difluorophényl)-2-fluoroacétyl]amino}pentanamide 65 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)- 2- (3,5-difIuorophényl)-2-fIuoroacétyl]amino}propanamide 66 : (2S)-N (5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2- (3,5-difluorophényl)-2-fluoroacétyl]amino}propanamide 67 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)-2-fluoroacétyl]amino}pentanamide 68 : (2S)-N-(5-{2-[(N-méthylpipéridin-4-yloxy)méthyl]phényl}-4-méthyl-1,3- thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}pentanamide 69 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl}butanamide 70 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}butanamide 71 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl}pentanamide 72 : (2S)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}-N-{5-[2- (isopropoxyméthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}pentanamide 73 : (2S)-2-{[2-(3,5-diffuorophényl)acétyl]amino}-N-[5-(2-{[(4méthoxycyclohexyl)oxy]méthyl}phényl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamide 74 : (2S)-N-(5-{2-(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5- difluorophényl)-2,2-difluoroacétyl]amino}pentanamide Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple CI-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, C3-6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 3 à 6 atomes de carbone,... ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, .....de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-7 cycloalkyle représente une chaîne carbonée cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, de préférence un cyclopentyle ou cyclohexyle ; - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; et - R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo , le groupe tel que : R5 # # R5 = O Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (1) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésylate, tosylate, triflate, acétyle, ...etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advanced Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316. On entend par groupe protecteur, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (1). Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. Selon le schéma 1, le composé de formule (1) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-amino-thiazole de formule (VII) avec l'acylaminoacide de formule (VIII) selon des conditions connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phophonium (BOP) et de N-éthylmorpholine ou N-méthyl morpholine dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane à une température pouvant aller de 0 C à la température ambiante. Le composé de formule (VIII) est obtenu par saponification préalable du composé de formule (IX) selon des méthodes connues de l'homme du métier. Schéma 1 Le composé de formule (VII) peut être préparé selon le schéma 2. Selon ce schéma, les aralkyles de formule (X), dans laquelle Y représente un groupe partant, de préférence un atome d'halogène tel que le brome et Z représente un atome d'halogène tel que le brome, sont condensés avec des alcoolates ou des thiolates alcalins, par exemple, de formule R2X- Na# dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre. La réaction est réalisée dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température pouvant aller de 0 C à 50 C, pour conduire aux composés de formule (II). L'aryle de formule (II) est transformé en acide boronique de formule (III) selon une adaptation du procédé décrit par Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 9550-9561. La transformation peut par exemple être réalisée par formation préalable de l'anion du composé de formule (II), par exemple par action d'une base forte telle que le butyllithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à des températures pouvant aller de -50 C à -80 C. Cet anion est ensuite mis en réaction avec un borate tel que le triméthylborate pour donner après hydrolyse, l'acide boronique de formule (III). Le couplage de l'acide boronique (III) avec le thiazole de formule (V) dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, tel qu'un imino par exemple plus particulièrement une diphénylcétone imine, peut être effectuée selon la réaction de Suzuki, par une adaptation du procédé décrit par Wolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948, pour conduire au 5-phényl-thiazole de formule (VI). Le couplage est réalisé par exemple dans un solvant éthéré tel que le dioxane en présence de phosphate de tripotassium trihydrate et d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine) de palladium (0) à une température pouvant aller de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Le 5-phényl-thiazole de formule (VI) ainsi préparé est ensuite déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier pour générer le 5-phényl-2-amino-thiazole de formule (VII). Schéma 2 Le 5-bromo-thiazole de formule (V) est obtenu par protection de la fonction amino du composé de formule (IV) correspondant. De préférence, elle est protégée sous forme de diphénylcétone imine dans des conditions connues de l'homme du métier. Alternativement, les composés optiquement actifs de formule (I), dans laquelle R3 n'est pas un hydrogène, peuvent être obtenus selon le schéma 3 par synthèse stéréospécifique. Selon ce schéma, le composé de formule (1) peut être obtenu par couplage peptidique de l'amine de formule (XIII) avec l'acide de formule (XIV) selon des conditions connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino)- phosphonium (BOP) et de N-éthylmorpholine ou N-méthylmorpholine dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane à une température pouvant aller de 0 C à la température ambiante. L'amine de formule (XIII) est obtenue par couplage peptidique de l'amine de formule (VII) avec l'aminoacide de formule (XI), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, dans les conditions telles que décrites ci-dessus, pour donner le composé de formule (XII). L'aminoacide de formule (XI) est, par exemple, protégé au moyen d'un N-tert-butyloxycarbonyl (Boc). Le composé (XII) est ensuite déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, si le groupe protecteur utilisé est le Boc, celui-ci peut être déprotégé par hydrolyse acide, en présence d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Les composés de départ, notamment les composés de formule (IV), (IX), (X), (XI) et (XIV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Par exemple, le 5-bromo-2-amino-thiazole (IV), peut être obtenu par bromation du 2-amino-thiazole correspondant selon une adaptation du procédé décrit par Kaye, J. Chem. Soc. Perkins 1, 1981, 2335-2339. Schéma 3 * : carbone asymétrique Par exemple, le composé de formule (IX) peut être obtenu selon les procédés décrits dans les demandes de brevets W098/22430 et W098/22441. Par exemple, le composé de formule (XIV) peut être obtenu par adaptation des procédés décrits par Middleton et al., J. Org. Chem., 45,14, 1980, 2883- 2887 et par Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., 114,15, 1992, 6256-6257. Lorsqu'une fonction d'un composé est réactive, par exemple lorsque R1 représente un hydroxy, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable. Les significations de n, X, Ri, R2, R3, R4, R5 et R5' dans les composés de formule (II) à (XIV) sont telles que définies pour les composés de formule (1). Les composés de formule (VI) , lorsque -NPg représente une diphénylcétone imine, de formule (VII) et de formule (XIII) sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (1). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide (composé n 26). Exemple 1.1 : 1-bromo-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]benzène A 5g de cyclohexanol en solution dans 150ml de diméthylformamide, on additionne à 5 C par portions 1,2g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans l'huile. On agite 1 heure à température ambiante et introduit, à 5 C, 12,5g de bromure de 2-bromobenzyle en solution dans 15ml de diméthylformamide. Après 2 heures à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir 13,3g d'huile. RMN1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,2-1,95 (massif, 10H) ; 3,45 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 7,25 (t,1H) ; 7,38 (t, 1 H) ; 7,55 (d, 1 H) ; 7,62 (d, 1 H). Exemple 1.2 : acide 2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phénylboronique. A 13,45g de 1-bromo-2-[(cyclohexyloxy)méthyl] benzène, obtenu à l'étape 1. 1, en solution dans 150ml de tétrahydrofurane, on additionne goutte à goutte à -70 C, 31,2ml de n-butyllithium (1,6 M) en solution dans le n-hexane. Après 2 heures à -70 C, on introduit goutte à goutte 10,2ml de triméthylborate et on laisse remonter la température du milieu réactionnel à -30 C. On hydrolyse avec une solution saturée en chlorure d'ammonium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation, on obtient 11,7g d'huile jaune. RMM1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,95 (massif, 10H) ; 3,35 (m ,1H) ; 4,61 (s, 2H) ; (massif, 3H) ; (d, 1 H) ; 8,00 (s, 2H). Exemple 1.3 : 5-bromo-N-(diphénylméthylène)-1,3-thiazol-2amine. A 34g de 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine bromhydrate, en suspension dans 300ml de 1,2-dichloroéthane, on additionne 26g de benzophénone imine. On maintient pendant 18 heures à reflux. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat pour obtenir 37,2 g de solide. F=109 C. RMN 1H # en ppm (DMSO d 6) : 7,34 (m, 2H) ; 7,50-7,76 (massif, 9H). Exemple 1.4: 5 -{2-[(cyclohexyloxy)méthylphényl}-N-(diphényl méthylène)-1,3-thiazol-2-amine. A 17g de 5-bromo-N-(diphénylméthylène)-1,3-thiazol-2-amine, obtenue à l'étape 1. 3, en suspension dans 250ml de 1,4-dioxane, on introduit successivement 24g de phosphate de tripotassium trihydrate, 16,7g d'acide 2- [(cyclohexyloxy)méthyl]phénylboronique, obtenu à l'étape 1. 2, 2g de tetrakis(triphénylphosphine) de palladium (0) et on maintient 18 heures à 60 C. On évapore le milieu réactionnel à sec, on le reprend à l'acétate d'éthyle et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en éluant au dichlorométhane pour obtenir 37,2g d'huile jaune. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 1,30-1,95 (massif, 10 H) ; 3,40 (m, 1H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,20-7,85 (massif, 15H). Exemple1.5 : 5-{-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-amine. A 11 g de 5-{-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-N-(diphényl méthylène)-1,3thiazol-2-amine, obtenue à l'étape 1. 4, en solution dans 150ml de méthanol, on additionne 75ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1 M) et on agite 18 heures à 20 C. On évapore à sec, on reprend le résidu à l'éther diéthylique et on lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,5 M). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2 (v/v), pour obtenir 5,3g d'un solide de couleur beige. F= 102 C. RMN1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,95 (massif, 10H) ; 3,40 (m, 1 H) ; 4,51 (s, 2H) ; (s, 2H) ; 7,08 (s, 1 H) ; 7,25-7,40 (massif, 4H). Exemple 1.6 : tert-butyl(1 S)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}- 1 ,3-thiazol-2-yl)amino ]-1-méthyl-2-oxoéthylcarbamate. A 4g d'acide (2S)-2-[(terbutyloxycarbonyl)amino]propionique en solution dans 35ml de diméthylformamide, on additionne à 0 C, 9g d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium puis, goutte à goutte, 5,5mi de N-éthylmorpholine. Après 15 minutes à cette température, on introduit 3,7g de 5-{-2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-amine, obtenue à l'étape 1. 5, en solution dans 10 ml de diméthylformamide et on agite 18 heures à température ambiante. On reprend le milieu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 96/4 (v/v) pour obtenir 5,4g d'huile incolore. RMN 1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,16-1,49 (massif, 18H) ; 1,68-1,88 ( massif, 4H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 4,27 (m, 1 H) ; 4,49 (s, 2H) ; 7,25 (d, 1 H), 7,37-7,61 (massif, 5H) ; 12,19 (s, 1H). [a] 20 = -56,7 (c = 1/CH3OH). Exemple 1.7 : chlorhydrate de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy) méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamide. A 4g de tert-butyl(lS)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényll-1,3-thiazol-2- yl)amino]-1-méthyl-2-oxoéthylcarbamate, obtenu à l'étape 1. 6, en solution dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on additionne goutte à goutte à 0 C, 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique gaz (4,5 N) dans l'éther diéthylique. On agite 18 heures à température ambiante. On filtre le précipité formé, on le rince 2 fois à l'éther diéthylique et on le sèche pour obtenir 2,9g de solide blanc. F= 140 C. RMN 1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,48 (massif, 9H) ; 1,66-1,90 ( massif, 4H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 4,18 (m, 1 H) ; 4,50 (s, 2H) ; (massif, 4H), 7,65 (s, 1 H) ; 8,52 (s, 3H) ; 12,80 (s, 1 H). [a] o = + 4,3 (c = 1/CH30H). Exemple 1.8: (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol- 2yl)-2-{[2-(3,5-difluorophényl)acétyl]amino}propanamide. A 0,344g d'acide 3,5-difluorophénylacétique en solution dans 10ml de diméthylformamide, on additionne à 0 C, 0,884g d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamine)phosphonium, 0,5ml de N- éthylmorpholine et on agite 15 minutes à cette température. On introduit par portion 0,65g de chlorhydrate de (2S)-2-amino-N-(5-{2- [(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)propionamide, obtenu à l'étape 1. 7, et on agite 18 heures à 20 C. On reprend le milieu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2 (v/v) pour obtenir après précipitation dans l'eau, 0,73g de solide blanc. F = 140 C. RMN 1H 3 en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,36 (massif, 8H) ; (m, 1 H) ; 1,64- 1,86 (massif, 4H) ; (m, 1 H) ; 3,56 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 6,98-7,11 (massif, 3H) ; 7,36-7,53(massif, 4H) ; 7,56 (s, 1 H) ; 8,58 (d, 1 H) ; 12,27 (s, 1 H). [a] D20 =-138,6 (c = 1/CH3OH). Exemple 2 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2- {[(2R)-2-[3,5-difluorophényl)-2-fluoroéthanoyl]amino}propionamide (composé n 65) et (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-[3,5- difluorophényl)-2-fluoroéthanoyl]amino}propionamide (composé n 66). Exemple 2.1 : 3,5-difluoromandélate de méthyle A 2 g d'acide 3,5-difluoromandélique en solution dans 25 ml de méthanol, on additionne 2 ml d'acide sulfurique à 95% massique et maintient 6 heures à reflux. On concentre le milieu, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution d'hydroxyde de sodium (0,1 N). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on obtient 2 g d'huile. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : (s, 3H) ; 5,10 (s, 1 H) ; 6,51 (s, 1 H) ; 7,11-7,44 (massif, 3H). Exemple 2.2 : (3,5-difluorophényl)fluoroacétate de méthyle A 2 g de 3,5-difluoromandélate de méthyle, obtenu à l'étape 2. 1, en solution dans 25 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte à 20 C 2,3g de N-éthyl-N-(trifluoro-#4-sulfanyl)-1-éthanamine et on agite 18 heures à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le lave à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec une solution (0,5 N) d'acide chlorhydrique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir 1,9g d'huile. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 3,72 (s, 3H) ; 6,28 (d, 1 H) ; 7,21-7,42 (massif, 3H). Exemple 2.3 : acide (3,5-difluorophényl)fluoroacétique A 1,9 g de (3,5-difluorophényl)fluoroacétate de méthyle, obtenu à l'étape 2. 2, dans 60ml de méthanol, on additionne 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium (1 N) et on agite 18 heures à température ambiante. On concentre le milieu sous vide, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse (0,5 M) d'acide chlorhydrique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir 1,6 g d'huile orange. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 6,10 (d, 1H) ;7,12-7,39 (massif, 3H). Exemple 2.4 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1 ,3-thiazol-2- yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorophényl)-2-fluoroéthanoyl]amino}propionamide et (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)- 2-(3,5-difluorophényl)-2-fluoroéthanoyl]amino}propionamide. On procède de la même manière que dans l'étape 1. 8 de l'exemple 1 en remplaçant l'acide 3,5-difluorophénylacétique par l'acide (3,5difluorophényl)fluoroacétique, obtenu à l'étape 2. 3. On obtient 0,5g du diastéréoisomère (SR) et 0,5g du diastéréoisomère (SS). Composé n 65 (SR) : F = 78 C. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,88 (massif, 13H) ; 3,38 (m, 1H) ; 4,48 (s, 2H) ; 4,57 (q, 1H) ; 6,07 (d, 1 H) ; 7,21-7,59 (massif, 8H) ; 8,96 (d, 1 H) ; 12,36 (s, 1 H). [a] D20 = -115,4 (c = 1/CH30H). Composé n 66 (SS) : F = 158 C. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,88 (massif, 13H) ; 3,34 (m, 1H) ; 4,49 (s, 2H) ; 4,57 (q, 1H) ; 6,09 (d, 1 H) ; 7,21-7,62 (massif, 8H) ; 8,91 (d, 1 H) ; 12,35 (s, 1 H). [[alpha]]D20 = -92 (c = 1/CH3OH). Exemple 3 : (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-2- {[(2R)-2-[3,5-difluorophényl)-2-hydroxyéthanoyl]amino}propionamide (composé n 50) et (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1,3-thiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-[3,5- difluorophényl)-2-hydroxyéthanoyl]amino}propionamide (composé n 51 ). A 0,5 g d'acide 3,5-difluoromandélique en solution dans 25 ml de diméthylformamide, on additionne à 0 C, 1,8g d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium et 0,45 ml de Nméthylmorpholine. Après 20 min à 0 C, on introduit 0,9g de chlorhydrate de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2- yl)propionamide, obtenu à l'étape 1. 7 de l'exemple 1, et on agite pendant 18 heures à 20 C. On verse le milieu réactionnel sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,5 M) et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99,5/0,5 (v/v) et on obtient 0,22 g de diastéréoisomère (SS) et 0,20g de diastéréoisomère (SR). Composé n 50 (SR) : F=169 C. RMN 1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,18-1,47 (massif, 9H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,86 (m, 2H) ; 3,35 (m, 1 H) ; 4,47 (s, 2H) ; (m, 1 H) ; 5,09 (m, 1 H) ; 6,50 (d, 1 H) ; 7,12-7,57 (massif, 8H) ; 8,35 (d, 1 H) ; 12,28 (s, 1 H). [[alpha]]D20 = -106 (c = 1/CH3OH). Composé n 51 (SS) : F = 159 C. RMN 1H # en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,48 (massif, 9H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 4,48 (s, 2H) ; 4,58 (m, 1 H) ; 5,07 (m, 1 H) ; 6,54 (d, 1 H) ; 7,09-7,60 (massif, 8H) ; (d, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H). [a] D20 = -95 (c = 1/CH30H)- Exemple 4: (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)-2-oxoacétyl]amino}propionamide (composé n 61 ). On procède de la même manière que dans l'étape 1. 8 de l'exemple 1 en remplaçant l'acide 3,5-difluorophénylacétique par l'acide (3,5difluorophényl)oxoacétique. On obtient 0,54g du composé. F= 78 C. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 1,17-1,48 (massif, 9H) ; 1,63 (m, 2H) ; 1,82- 1,86 (m, 2H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 4,48 (s, 2H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 7,34-7,74 (massif, 8H) ; 9,46 (d, 1 H) ; 12,48 (s, 1 H). [a] D20 = -122,9 (c = 1/CH3OH). Exemple 5: (2S)-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl)phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-2- {[2-(3,5-difluorophényl)propanoyl]amino}pentanamide (composé n 58). On procède de la même manière que dans l'étape 1. 8 de l'exemple 1 en faisant réagir le chlorhydrate de (2S)-2-amino-N-(5-{2- [(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide, obtenu par une méthode similaire à celle décrite pour la préparation du chlorhydrate de (2S)- 2-amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamide (étapes 1. 1 à 1. 7 de l'exemple 1), avec l'acide 2-(3,5difluorophényl)propanoïque. On obtient 0,52g du composé. F= 88 C. RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6) : 0,82 (t, 3H) ; 1,18-1,91 (massif, 17H) ; 2,51 (m, 1 H) ; 3,82 (q, 1 H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,49 (m, 1 H) ; 7,01-7,09 (massif, 3H) ; 7,36-7,64 (massif, 5H) ; 8,44 (d, 1 H) ; 12,30 (s, 1H). [a] D20 = -78 (c = 1/CH30H). Les tableaux suivant illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans ces tableaux : - F( C) représente le point de fusion du composé en degré Celsius ; - [[alpha]D] (c=1, CH30H) représente le pouvoir rotatoire du composé à la concentration de 1 g/l dans le méthanol ; - (S) ou (R) dans les colonnes R3 et R5, R5' indiquent la stéréochimie des carbones asymétriques, portant respectivement R3 ou R5, dans la formule (1). Pour le carbone portant R5, l'indication (S) ou (R) ne concerne pas le cas où R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo. Les composés décrits dans ce tableau sont à l'état de bases, sauf le composé n 68 qui est sous forme de sel d'hexafluorophosphate. Ils ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Tableau 1 R 5 Rs N Ra N V 0 I c1-4 alkylène-X-R2 (R1)n (1) //%> F [aD] N (R1)n R3 R4 Rs, Rs' - l7C1-4alkylène-X- (OC) (c=1, CH30H 1. 3-F,5-F -CH3 (RS) H H, H 175 O- 114 F taos ? (Rl)n R3 R4 Rs, R5, - tl;tC1-4a1ky1ène-X-R; (OC) (c=1, CH30H '~ 147 - 6. 3-F, 5-F -CH3 (RS) H H, H c7Zf~~\ 147 T\\ // 146 7. 3-F,5-F -CH3 (RS) H H, H )##' 146 0 8. 3-F, 5-F -CH3 (RS) H H, H o 143 179 9. 3-F, 5-F -CH2CH3(RS) H H, H 0 179- -\~/ 81 - 10. 3-F, 5-F -CH(CH3)2(RS) H H, H 0 "K/ 162 11. n=0 -CH3 (RS) H H, H ;##'/##. -+G 152- 12. 3-F, 5-F -CH3 (RS) -CH3 H, H 0-0 ~~~~~~~~~~~~~~~~~ / F la ] ? (Ri)n R3 R4 Rs, Rs' - l;tC1-4alkylène-X- (OC) (c=1, CH30H) 15. 3-F,5-F H H H, H # /#\ 172 /\~~~/ ~~~ QQ 16. 3-CH3 -CH3 (S) H H, H / /#\ 98 -125 / v~y -no 17. 4-CH3 -CH3 (S) H H, H /" /##\ 239 -132 \~~ .~~. .ITR 18. 3-CI -CH3 (S) H H, H / /\ 96 -128 -f() .~~. .144 19. 3-F -CH3 (S) H H, H / /\ 98 -144 \~ .~~. -128 20. 4-F -CH3 (S) H H, H 0 70 -128 0 21. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H, H } > 78 -141 22. 3-F,5-F -CH3 (S) H H, H 136 -137 O CH3 CH3 js F [ao] W (Rl)n R3 R4 R5, R5, )-Ca)ky)ène-X-R, (OC) (c=1, CH30H) 23. 3-F, 5-F -CH3 (S) -CH3 H, H 1 C:-O -V7 24. 3-F,5-F -CH3 (S) H H to-o 123 -190 25. 3-F. 5-F -CH3 (R) H H, H /"/#\ 95 +135'8 26. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H, H //#\ 140 '138'6 27. 3-F,5-F -CH3 (S) -CH3 H I I J il 74 1 1 7 ' 8 3-F, 5-F -CHs(S) -CHs ! N CH3 28. 3-F, 5-F -CH3 (S) -CH3 H, H I J 141 -93.5 141 -93,5 ~~~~~~ -0 29. 3,4 (-0- -CH3 (S) H H, H 0 11 -124 CH2-O-) ~~\#y~~~ 30. 3-F.4-F -CH3(S) H H, H 1 C:-o 136 -132 F [ac] ? (Rl)n R3 R4 R5, R5' - C1-4a1ky1ène-X (OC) (c=1, CH30H) 31. 3-F,5-F -CH(CH3)2 (S) H H, H 0 :-0 87 -106 32. 3-F,5-F -CHzCH3(S) H H, H 0 :-0 68 -122 33. 4-OCH3 -CH3 (S) H H, H 0 -0 74 -149 34. 3-OCH3 -CH3 (S) H H, H 0 :o 94 -139 35. 3-OCH3, -CH3 (S) H H, H C) -0 73 -131 5-OCH3 --(Ujo 5-OCH3 ~~~~~~~~~~~~~~~~~\#/~~~~~~~~ 36. 3-F, 5-F -CHzCH(CH3)2 H H, H 0 67 -93 (S) c'#\ / 37. 3-F,5-F -C(CH3)3 (S) H H, H ) C:-D 73 -107 38. 4-CI -CH3 (S) H H, H 0-0 125 -149,4 ic 0 39. 3-F , 5-F -CH3 (S) H H, H 6 155 -162 N" (Ri)n R3 R4 R5, R5, . l;tC1-4alkylène-X- (OC) (c=1, CH30H) 40. 3-F , 5-F -CH3 (S) H H, H .)## CH3 161 -139,1 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~\3C~~~~~~~ 41 3-F,5-F -CH3 (S) H H, H .)## 173 -149 CH 42. 3-F, 5-F -(CHZ)zCH3 (S) H H, H 1 t::-o 134 -102 0 43. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H, H O r\ 144 -165 44. 3-F,5-F 10 (S) H H, H o-( 120 (8) ~~~~~~ (S)~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ )/\H,C 45. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H, H H3C IO LCH3 136 -121 0 46. 3-F, 5-F -CH3 (S) H ## 166 -166,6 47. 3-F, 5-F -(CH2)3CH3 (S) H H, H / 77,6 -84 48 3-OCF3 -CH3 (S) H H, H 1 t::-o 60 -119 1 1 1 1 1 0 1 -J j F [aD] N (Ri)n R3 R4 R5, R5' - VC1-4alkylène-X-R (OC) CH30H 3-F.5-F -CH3(S) ~14Q3 49. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H -o 236 -140,3 O-( 50. 3-F, 5-F -CH3(S) H OH, H ( R) } t::-o 169 -106 ~~~~~~~~~~~~~~ ~~ 51. 3-F, 5-F -CH3(S) H OH, H ( S) } t::-o 159 -95 ~~~~~~~~~~~~~ -~~~~ 52. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) -CH3 H, H t::-o 94 -88,3 ~~~~~~~~~~~~~~ 7~~~ 53. 3-F.5-F -(CHz)2CH3 (S) -CH3 OH, H (R) t::-o 99,4 -101,9 ~~~~~~~~~~~~ -\~/~~~ 54. 3-F, 5-F -CH3 (S) H H, H 2::-0 91,6 -116,5 zij 55. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) H OH, H ( S) //\ 141 -74,5 ~~~~~~~~~~~~ ~~~ 56. 3-F, 5-F -(CHZ)zCH3 (S) H OH, H ( R) } t::-o 112 -64,2 ~~~~~~~~~~~~~~ ~~ 57. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3(S) -CH3 OH, H (S) t::-o 115 -63,2 I | | | | -\J | | / F M N (Ri)n R3 R4 R5, R5' - C1'4a1ky1ène-X'Rz (OC) (c=1, CH30H 58. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) H CH3, H 2'"/\ 88 -78 0-y7 59. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) -CH2CH3 H, H ) t::-o 80 -94,9 ~~~~~~~~~~~~~ -\~/~~~~ 60. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) H =0 ) t::-o 77 -94,5 7 61. 3-F, 5-F -CH3 {S) H =0 ) t::-o 78 -122,9 ~~~~~~~ 'v~~ 62. 3-F, 5-F -CH3 (S) -CH2CH3 H, H ) t::-o 70 -118 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ 63. 3-F, 5-F -(CH2)zCH3 (S) CH(CH3)2 H, H ) t::-o 74 -81,6 ~~~~~~~~~ Lv~~ 64. 3-F, 5-F -(CH2)2CH3 (S) H F, H ) t::-o 139 -109 ~~~~~~~~~~ 'yy~~ 65. 3-F, 5-F -CH,(S) H F, H ( R) 0 78 -115,4 66. 3-F, 5-F -CH3 (S) H F, H (S) ) t::-o 158 -92 11 11 I 7 l | F [ao] W (Ri)n R3 R4 Rs, Rs' . 0"-CI-4alkylène-X-R., (OC) (c=1, CH30H) 67. 3-F , 5-F -(CF12)2CH3 (S) H F, H /#\ 91 -91 0 68. 3-F, 5-F -(CH2)2CF13 (S) -CH3 H, H 0 N-CH3 1M -51,6 69. 3-F, 5-F -CH2CH3(S) -CH3 H, H J 79 -107,8 0- Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets d'inhibition de la production du peptide (3-amyloïde ((3-A4). Le peptide ss-amyloïde ((3-A4) est un fragment d'une protéine précurseur plus importante appelée APP (Amyloid Precursor Protein). Cette dernière est produite et présente dans différentes cellules de tissu animal ou humain. Au niveau cérébral, son clivage par des enzymes de type protéase conduit à la formation du peptide ss-A4 qui s'accumule sous forme de plaque amyloïde. Les deux protéases responsables de la production du peptide amyloide sont connues sous le nom de beta et gamma-secrétases (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease : identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 Jun 21;44(13), 2039-60). Or il a été démontré que ce dépôt progressif du peptide ss-A4 est neurotoxique et pourrait jouer un rôle important dans la maladie d'Alzheimer. Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'inhibiteur de la production du peptide (3-amyloïde (ss-A4) par inhibition de la gamma protéase, peuvent être utilisés dans le traitement de pathologies comme la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et/ou les désordres cérébrovasculaires. Les tests ont été réalisés selon le protocole décrit ci-après. Pour l'essai cellulaire p amyloïde, la lignée CHO-K1 coexprimant le CT100 de APP et PS1 M146L clone 30-12 est utilisée. La lignée cible l'inhibition de gamma secrétase. La préséniline est liée à l'activité gamma-secrétase (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb 23,276(8), 5413-6) et sa coexpression avec la protéine amyloïde ou son fragment N-terminal entraîne une augmentation de sécrétion du peptide A1-42 (ss-A4) générant ainsi un outil pharmacologique permettant d'évaluer l'inhibition par les composés de formule (I) de la production du peptide (3-A4. L'ensemencement des plaques de culture de 96 puits est réalisé à raison de 1x105 cellules par puits dans 150 l de milieu d'incubation. La présence d'un pourcentage minimal (1,3% final) de sérum permet l'adhésion cellulaire au plastique après 2-3 heures d'incubation à 37 C, en présence de 5% CO2. Les produits (15 l) sont testés à 10 M DMSO 1 % final et sont incubés durant 24-25h à 37 C en présence de 5% CO2 et de 100% d'humidité. Après cette incubation de 24-25h, les surnageants cellulaires (100 l) sont transférés dans les plaques ELISA, traitées avec l'anticorps de capture 6E10 (6E10, épitope : aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10), pour déterminer le taux de peptides amyloïdes sécrété par les cellules en présence de composés selon l'invention. Une gamme de peptide contrôle, peptide 1-40 , synthétique à 5 et 10 ng/ml est traitée parallèlement. Les plaques ELISA sont incubées pendant une nuit à 4 C. La quantité de peptide fixé est détectée de façon indirecte en présence d'un compétiteur correspondant au peptide tronqué, le peptide 1- 28 couplé à la biotine qui est ensuite détectée par la streptavidine couplée à la phosphatase alcaline. Le substrat, le p-Nitrophényl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophényl Phosphate, Sigma N2770), donne un produit de réaction soluble jaune lisible à 405nm. La réaction est stoppée avec une solution d'EDTA 0,1M. Pour cela, après fixation du peptide amyloïde dans la plaque ELISA, 50 l de peptide 1-28 biotinylé sont ajoutés aux 100 l de surnageant cellulaire et incubés 30 minutes à température ambiante. Les plaques ELISA sont ensuite lavées 3 fois. Après séchage par inversion sur papier absorbant, 100 l de streptavidine-Alcaline Phosphatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084), sont ajoutés par puits et incubés 1 heure à température ambiante. Les plaques sont à nouveau lavées puis le substrat de la phosphatase alcaline (pNPP 1mg/ml) est ajouté à raison de 1001 par puits. Après une incubation de 30 minutes à température ambiante, la réaction est stoppée par ajout de 100 l par puits d'EDTA 0,1M et la lecture est effectuée à 405nm. Les composés de formule (I) selon l'invention ont montré une Cl50 (concentration inhibitrice à 50%) inférieure à 500 nM, plus particulièrement inférieure à 100 nM. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés sont des inhibiteurs de la formation du peptide (3-amyloïde ((3-A4). Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un inhibiteur de la formation du peptide ssamyloïde ((3-A4) apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et les désordres cérébro-vasculaires. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (1). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, inraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I): dans laquelle, n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R1 représente, indépendamment l'un de l'autre lorsque n = 2 ou 3, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1-3 alkyle, un CI-3 alcoxy, un trifluorométhyle, un trifluorométhyloxy ou un méthylènedioxy ; R2 représente un groupe Ci-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe C3-7 cycloalkyle, un phényle, un groupe C1-3 alcoxy, un hydroxy ou un atome d'halogène; un groupe C3-7 cycloalkyle, pipéridinyle ou phényle ; les groupes C3-7 cycloalkyle, pipéridinyle et phényle étant éventuellement substitués par un groupe CI-3 alkyle, C1-3 alcoxy, un hydroxy ou un atome d'halogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CI-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe C3-7 cycloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-4 alkyle ; et R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe C1-3 alkyle; ou R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : X représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 représente, indépendamment l'un de l'autre lorsque n = 2 ou 3, un atome d'halogène, un méthylènedioxy, un groupe Cl-3 alkyle, Cl-3 alcoxy ou un trifluorométhyloxy ; R2 représente un groupe Ci-4 alkyle éventuellement substitué par un groupe C4-7 cycloalkyle ou phényle ; un groupe C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle ou phényle ; les groupes C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle et phényle étant éventuellement substitués par un groupe C1-3 alkyle ou C1-3 alcoxy; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-4 alkyle éventuellement substitué par un groupe C4-7 cycloalkyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle ; et R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy ou un groupe C1-3 alkyle ; ou R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : X représente un atome d'oxygène; R1 représente, indépendamment l'un de l'autre lorsque n = 2 ou 3, un atome d'halogène ; R2 représente un groupe Ci-4 alkyle éventuellement substitué par un groupe C4-7 cycloalkyle ou phényle ; un groupe C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle ou phényle ; les groupes C4-7 cycloalkyle, pipéridinyle et phényle étant éventuellement substitués par un groupe Cl-3 alkyle ou Ci-3 alcoxy ; R3 représente un méthyle, éthyle ou propyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; et R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, un hydroxy ou un méthyle; ou R5 et R5' forment ensemble un groupe oxo ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : on réalise un couplage peptidique du composé de formule (VII) avec l'aminoacide de formule (VIII) (VIII) dans lesquelles n, X, R1, R2, R3, R4, R5 et R5, sont tels que défini dans la formule (I) selon la revendication 1. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R3 ne représente pas un atome hydrogène, par couplage peptidique d'une amine de formule (XIII) avec un acide de formule (XIV) dans lesquelles n, X, R1, R2, R3, R4, R5 et R5- sont tels que défini dans la formule (I) selon la revendication 1. 6. Composé de formule (VI) dans laquelle X, R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg représente une diphénylcétone imine. 7. Composé de formule (VII) dans laquelle X, R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Composé de formule (XIII) dans laquelle X, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme médicament. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie dans laquelle un inhibiteur de la formation du peptide ss amyloïde ss-A4 apporte un bénéfice thérapeutique. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et/ou les désordres cérébrovasculaires.