Brevet FR2835433A1 — publié le 20030808

UTILISATION DE LA 1- (4-CHLOROBENZOYL)-5-METHOXY-2- METHYL-IH-INDOLE-3 ACETIC 4- (ACETYLAMINO) PHENYLESTER POUR LA FABRICATION D'UN MEDICAMENT DESTINE A INHIBER EXCLUSIVEMENT LA COX2 L'invention concerne une nouvelle utilisation de la 1-(4-chlorobenzoyl)-5- méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber exclusivement la COX2. Ledit médicament trouve donc plus particulièrement son application dans le traitement thérapeutique curatif ou préventif, des pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée. Les cyclooxygénases (COX) sont des enzymes qui interviennent dans la production des prostaglandines (PG) par transformation de l'acide arachidonique. Les PG sont impliquées dans différents processus biologiques, physiologiques ou pathologiques. Elles interviennent, physiologiquement, par exemple dans le processus de vasodilatation, d'agglutination plaquettaire. Elles ont par ailleurs pour effet de réduire la gravité de l'infarctus du myocarde probablement par un effet cytoprotecteur, d'inhiber le développement des athéromes, d'inhiber la sécrétion gastrique. Elles présentent en outre un effet dilatateur des bronches, etc... Toutefois, à côté de ces effets physiologiques, les prostaglandines sont dotées d'un certain nombre d'effets délétères puisqu'elles sont directement impliquées dans le développement du processus inflammatoire intervenant dans un certain nombre de pathologies. Deux formes de cyclooxygénase ont été mises en évidence : - la cyclooxygénase 1 (COX1) constitutive, physiologique, présente dans la plupart des tissus et induisant la production de prostaglandine physiologiques variables selon le tissu considéré. Les cellules endothéliales par exemple, synthétisent surtout de la PGI2 (prostacycline) aux effets contraires. La PG prédomine aussi dans la muqueuse gastrique exerçant une activité cytoprotectrice ; - la cyclooxygénase 2 (COX2) inductible, qui ne s'exprime que dans des conditions pathologiques, apparaît en particulier lors du processus inflammatoire. La plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens (A. I. N. S. ), de même que l'aspirine, inhibent les deux types de cyclooxygénase (COX1 et COX2), ce qui permet d'expliquer qu'à côté de leurs effets thérapeutiques (action antiinflammatoire), ils développent une certaine gastrotoxicité. En conséquence, les travaux de recherche se sont orientés sur le développement de molécules aptes à inhiber sélectivement la COX2, c'est-à-dire à inhiber davantage la COX2 que la COX1, de sorte à limiter, voire supprimer les effets indésirables des traitements au long cours sur la muqueuse gastrique. Ainsi, des molécules comme le réfécoxib ou le celecoxib ont été mises sur le marché avec comme indications"le soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose"et"la polyarthrite rhumatoïde", pathologies à dominante inflammatoire. Toutefois, malgré la sélectivité importante de ces molécules vis-à-vis de la COX2, une inhibition non négligeable de la COX1 demeure, laissant subsister des effets indésirables, en particulier au niveau de la muqueuse gastrique. On a par ailleurs mis en évidence l'implication de la COX2 dans un certain nombre de pathologies n'entraînant pas de syndromes inflammatoires. Ainsi, on a démontré que la COX2 est exprimée : dans certains cancers : carcinome du poumon, cancer colorectal, cancer des glandes mammaires, cancer de la vessie, cancer de la prostate, cancer de l'oesophage, dans les maladies neurodégénératives : - maladie d'Alzheimer, - sclérose latérale amyotrophique, . dans les maladies cardiovasculaires : - angiogénèse, - infarctus, - athérosclérose et insuffisance cardiaque, . dans les maladies pulmonaires : - asthme dans certaines maladies métaboliques : - diabète sucré insulino-dépendant, dans les douleurs sévères postchirurgicales. Compte tenu du nombre de pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée, il existe aujourd'hui une grande attente pour toute molécule susceptible d'inhiber exclusivement la COX2, c'est-à-dire sans action aucune vis-à-vis de la COX1, permettant ainsi d'éviter tous les effets indésirables entraînés par les inhibiteurs sélectifs de la COX2. Or le Demandeur a démontré que le 1- (4- chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester présentait, de manière tout à fait surprenante, un tel effet. En conséquence, l'invention se rapporte à l'utilisation de la 1- (4chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement thérapeutique curatif ou préventif, des pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée, ledit médicament agissant comme inhibiteur exclusif de la COX2. Plus particulièrement, la molécule précitée est utilisée selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament destiné'au traitement des pathologies n'entraînent pas de syndromes inflammatoires dans lesquelles la COX2 est impliquée. La 1- (4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester, de même que son procédé de fabrication sont plus particulièrement décrits dans le document FR-A-2 358 145 et correspond à la formule développée suivante : Selon le document suscité, cette molécule est utilisée pour traiter les syndromes douloureux d'origine inflammatoire associés ou non à des poussées fébriles. Si l'activité anti-inflammatoire de la molécule est expressément décrite, en revanche, il n'est aucunement fait référence au mécanisme d'action de la molécule agissant comme inhibiteur exclusif de la COX2. Une telle découverte permet donc d'envisager, comme déjà dit, l'utilisation de la molécule pour le traitement des pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée, sans intervention de ladite molécule sur la COX1. En particulier, les pathologies sont des pathologies n'entraînant pas de syndrome inflammatoire et sont choisies dans le groupe comprenant le carcinome du poumon, le cancer colorectal, le cancer des glandes mammaires, le cancer de la vessie, le cancer de la prostate, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies cardiovasculaires (en particulier, l'angiogénèse, l'infarctus, l'athérosclérose, l'insuffisance cardiaque), l'asthme, le diabète sucré insulino-dépendant, les douleurs sévères post-chirurgicales. L'invention concerne également une méthode pour inhiber exclusivement la COX2 chez l'animal, consistant à administrer à l'animal une quantité efficace de 1- (4-chlorobenzoyl) -5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester. Bien entendu, la méthode d'administration peut être variée, soit par voie orale, soit par injection intramusculaire, par injection intraveineuse, ou encore par voie transdermique. En particulier, la méthode est appliquée à l'homme. Les doses seront adaptées en fonction du patient et de la pathologie à- traiter, et sont par exemple comprises entre 100 et 800 mg, avantageusement 300 à 600 mg. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple de réalisation suivant à l'appui de la figure annexée. La figure 1 représente l'effet inhibiteur de l'indométacine et de la molécule de l'invention sur COX1 et COX2. Exemple 1 : Préparation de la molécule 1- (4-chlorobenzoyl) -5- méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester La préparation, en atelier pilote, s'effectue selon un procédé en trois étapes : 1/Préparation du chlorure d'acide de l'indométacine En réacteur, sont placés sous azote : indométacine, dichloroéthane, diméthylfbrmamide et chlorure de tllionyle. Le mélange est chauffé pendant 2 heures à 40 C. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle est alors distillé sous vide, puis on effectue un entraînement en ajoutant du dichloroéthane que l'on distille ensuite. Le concentrat est alors repris avec du dichloroéthane. 2/Condensation avec l'acétaminophène En réacteur, sont placés successivement sous azote de l'acétaminophène, du tétrahydrofurane et de la triéthylamine. Le mélange est chauffé à 40 C puis la solution dichloroéthanique précédente est introduite. Le pH est ajusté à 9 par ajout de triéthylamine. La solution est agitée 3 heures à 50 C puis on ajoute de la lessive de soude. Le milieu est alors refroidit à 10oC, essoré et lavé par de l'eau déminéralisée puis par du dichloroéthane. Le résidu (molécule de l'invention brute) est séché sous vide à 60 C. 3/Purification En réacteur sont placés la molécule de l'invention brute et de l'acétone. Le mélange est chauffé à reflux puis filtré. Une partie de l'acétone est distillée puis on refroidit le milieu et on essore la suspension. Cette dernière est alors séchée sous vide à 60 C pour obtenir le produit pur. Le rendement global est supérieur à 50 %. Le produit obtenu est contrôlé selon les spécificités suivantes : point de fusion : 190 C - cendres sulfuriques : spectre infra-rouge : conforme métaux lourds : Exemple 2 Les concentrations inhibitrices 50 (IC50) (de l'indométacine et la molécule de l'invention) ont été mesurées pour chacune des enzymes (COX1 et COX2), par une méthode in vitro, utilisée en pharmacologie moléculaire, basée sur l'inhibition sélective des deux isofonnes d'enzyme, puis par dosage des prostaglandines formées par technique ELISA (Société CAYMAN, Aim Arbor, MI48108, USA). Les résultats apparaissent sur la figure 1. IC50 COX1 IC50 COX2 Ratio COX1 / COX2 Indométacine 0,03 0,7 0,04 Molécule de l'invention > 50 0,1 > 500 IC50 expi-iinées ejium Comme il ressort du tableau ci-dessus et de la figure 1, aux doses phmmaco1ogiques, la molécule de l'invention n'inhibe pas la COX1, alors qu'elle inhibe la COX2 plus que l'indométacine. Compte-tenu des concentrations trouvées, la molécule de l'invention est donc une molécule inhibitrice exclusivement de la COX2. REVENDICATIONS 1/Utilisation de la 1- (4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3 acetic 4- (acétylamino) phénylester pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement thérapeutique curatif ou préventif, des pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée, ledit médicament agissant comme inhibiteur exclusif de la COX2. 2/Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pathologies dans lesquelles la COX2 est impliquée n'entraînent pas de syndromes inflammatoires. 3/Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les pathologies sont choisies dans le groupe comprenant le carcinome du poumon, le cancer colorectal, le cancer des glandes mammaires, le cancer de la vessie, le cancer de la prostate, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies cardiovasculaires, l'asthme, le diabète sucré insulino-dépendant, les douleurs sévères post-chirurgicales. 4/Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médicament est administré soit par voie orale, soit par injection intramusculaire, par injection intraveineuse, ou encore par voie transdermique.