Brevet FR2838055A1 — publié le 20031010

tol'une des revendications 1 à 5. 1 2838055 NOUVELLE UTILISATION D'UN EXTRAIT DE CACAO ET LES COMPOSITIONS COSMETIQUES ET/OU DERMATOLOGIQUES A CET EFFET La présente invention se rapporte à une nouvelle utilisation d'un extrait de cacao [Theobroma cacao (Sterculiacées)] pour la modulation de la réaction cutanée inflammatoire. Elle a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'extraits de cacao pour moduler la formation d'agents proinflammatoires et notamment de cytokines à la suite d'agressions chimiques. Elle a spécifiquement pour objet l'utilisation de nouvelles compositions topiques pour la prévention et le traitement des phénomènes inflammatoires consécutifs à une agression chimique, caractérisée en ce que le principe actif est un extrait d'au moins une espèce de cacaoyer, en mélange ou en association avec des excipients ou des véhicules inertes compatibles avec la peau. L'invention se rapporte d'une manière plus spécifique à l'utilisation de nouvelles compositions cosmétologiques et/ou dermatologiques renfermant comme principe actif un extrait d'au moins une espèce de cacaoyer en vue de protéger la peau contre les phénomènes inflammatoires et allergiques liés au contact avec le nickel ou avec des alliages contenant du nickel. Bien qu'apparemment non ou peu toxique chez l'humain, le nickel est toutefois un métal responsable de bon nombre d'allergies de contact. Certaines références (Encyclopédie Pratique des Vitamines et des Oligoéléments, Dr. J.P. Curtay) vont jusqu'à affirmer que la sensibilisation au nickel touche près de 8 % des femmes et près de 2 % des hommes en France. Chez l'enfant, la fréquence est encore plus forte quoique variable en fonction de l'âge (Prof.Larrègue, Journées Dermatologiques de Paris, 2001). Le nickel est une toute petite molécule qui pour créer des intolérances avec la peau doit se fixer sur des molécules plus grosses comme la kératine, avec lesquelles il va former un complexe allergisant appelé également haptène. 2 2838055 La peau (au niveau du cou, des bras, des poignets, des lobes d'oreilles, du ventre...) est régulièrement confrontée au contact du nickel contenu dans de nombreux produits avec lesquels elle entre souvent en contact, notamment les pièces de monnaie (Euro), les bijoux fantaisie, les bijoux en plaqué or, les bracelets-montre, les boucles d'oreilles, les lessives, les boutons de pantalon, les objets en acier inoxydable, les ciseaux et surtout les bijoux en or contenant un alliage de nickel, comme des bagues, des alliances ou des bracelets. La sensibilisation au nickel se traduit au niveau de la peau par des manifestations d'allergie cut anée que l' on re group e généralement sou s le term e d' eczéma de c ont act (prurit, dermite localisée, rougeurs diffuses, apparition de cloques). Pour éviter de telles manifestations, la première mesure à prendre en cas de réaction d'hypersensibilité est de supprimer le produit ou le composant responsable de l'eczéma puis d'appliquer des crèmes calmantes. Une autre approche consiste à adopter des mesures préventives visant à minimiser les inconvénients du contact du nickel sur la peau. De manière surprenante, la Demanderesse poursuivant des recherches approfondies dans le domaine de l'extraction végétale et dans la valorisation de plantes généralement utilisces pour leur histoire et leur symbolisme, a montré qu'un extrait d'au moins une espèce de cacaoyer (Theobroma cacao), permettait non seulement de protoger efficacement la peau contre l'effet cytotoxique du nickel et de contrôler la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment 1'IL8 chez des kératinocytes, mais aussi à la suite d'une stimulation, par exemple par des l'IL1 p, autre cytokine pro-inflammatoire, et de ce fait lutter contre l'allergie au nickel, sous forme de préparations topiques contenant au moins un extrait d'une espèce de cacaoyer, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour l'application sur la peau, les muqueuses ou les phanères. Le cacaoyer Theobroma cacao appartient à la famille des Sterculiacces. C'est un arbuste de 4 à 10 mètres de hauteur possédant de gros fruits de 15 à 25 cm de long poussant à même le tronc, les cabosses. Ces cabosses contiennent dans leur cavité un ensemble de graines, ou fèves, recouvertes d'une coque résistante, nervurées et enveloppées dans une pulpe mucilagineuse. Les fèves frâîches recuoillies dans la cabosse sont mises à fermenter puis à sécher pour donner ce que l'on appelle les fèves de cacao qui serviront à la préparation du cacao proprement dit. 3 2838055 Le terme cacao dérive de la langue aztèque. I1 servait à désigner une boisson destinée au roi et aux hauts dignitaires du royaume aztèque. I1 existe différentes variétés de cacao. La variété "criollos" est originaire du Vénézuela et retrouvoe par exemple au Mexique, en Amérique Centrale, en Colombie. La cabosse est peu épaisse et donne un cacao fin et délicat. La variété "Foresteros" est originaire d'Amazonie et se retrouve au Brésil, en Equateur, en Amérique Centrale et dans l'Ouest Africain. Les cabosses donnent un cacao présentant une forte amertume. La variété "Trinitarios" semble résulter du croisement de cacaoyers plantés au 17ème siècle par les Espagnols à Trinidad. Largement implantée en Amérique Centrale mais aussi à Ceylan et en Indonésie, cette variété donne des cacaos corsés, riches en matières grasses. D'après la bibliographie, les fèves de cacao, toutes variétés confondues renferment principalement des lipides et des acides gras (acide stéarique, acide oléique et acide palmitique), de la théobromine, de la caféine, des glucides, des protéines, des sels minéraux et des oligo-éléments, notamment le magnésium. Les fèves de cacao se caractérisent également par leur teneur importante en polyphénols. Les composés phénoliques du cacao regroupés empiriquement sous les termes de "rouge de cacao, "pourpre de cacao" ou encore "cacaonine" furent la première fois étudiés et identifiés en 1952 par Forsyth (Forsyth W.G.C., 1952, Cacao polyphenolic substances, Biochem. J., 51, 511-520) puis en 1958 par Griffiths (Griffiths, L.A., (1958), Phenolic acids and flavonods of Theobroma cacao L. Separation and identification by paper chromatography. Biochem. J., 70, -125). Les travaux scientifiques ont mis en évidence la présence de procyanidines, notamment la 3-oc-L-arabinosyl-cyanidine, la 3--Dgalactosyl-cyanidine, des leucocyanidines L1 et L2, de l'(-) épicatéchine, de l'acide p-coumaryl quinique et d'un grand nombres de dérivés phénoliques. (Flavonols, dérivés hydroxycinnamiques, anthocyanes) en sachant qu'il existe des différences de composition selon que la fève a subi une fermentation ou non. Les substances polyphénoliques contenues dans le cacao contribuent à la saveur amère du cacao et surtout du chocolat. De ce fait, pour conserver intacte l'odeur et la saveur du chocolat, les procédés d'extraction ont pour objectif de maintenir une teneur en polyphénols 4 2838055 augmentée ou tout au moins conservée (voir en particulier la demande PCT/US97/15893 au nom de Mars c). L'analyse de la littérature et en particulier celle des brevets a permis de mieux connaître les applications du cacao dans le domaine de la santé humaine. Ainsi un brevet japonais décrit l'utilisation de graines de cacao dans des boissons afin d'inhiber l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales vasculaires. Un autre brevet japonais fait état de l'utilisation de cacao pour réduire l'adhésion de la bactérie Helicobacter pylori. De nombreuses études ont été menées par ailleurs sur les bénéfices apportés par le cacao et plus largement par le chocolat dans le domaine alimentaire. Ainsi les travaux de Waterhouse et coll. (1996) ont mis en évidence les vertus antioxydantes du chocolat sur l'oxydation des LDL (low density lipoproteins). Le cacao est par ailleurs utilisé en cosmétologie pour les propriétés de son beurre que l'on retrouve dans de nombreuses formulations cosmétiques. Un brevet russe décrit la composition d'une crème pour le visage, antiâge contenant notamment de l'huile d'amande douce et du bourre de cacao. Un second brevet russe décrit la composition d'une crème nutritive, contenant notamment du beurre de cacao. On a décrit par ailleurs récemment l'utilisation de polyphenols de cacao dans des formulations cosmétiques et/ou dermatologiques en présence ou non d'amino acides et d'une fraction insaponifiable, pour la prévention ou le traitement de signes de vieillissement cutané (BF2.810.242). Il est également connu que des coques de fève de cacao ont fait l'objet d'une extraction hydroglycolique afin d'obtenir un produit permettant d'activer la lipolyse (transformation des triglycérides en acides gras) et de stimuler la libération de molécules dite anti-stress, les p- endorphines, chez des kératinocytes humains normaux. La présente invention se rapporte à une nouvelle utilisation des extraits de cacao que l'on peut attribuer notamment à la forte teneur en polyphénols, dont les effets sur la santé et sur l'organisme ont déjà été largement démontrés. 2838055 Parmi les polyphénols on distingue plus particulièrement les OPC ou oligomères procyanidoliques (proanthocyanes) qui au méme titre que ceux isolés des feuilles de thé vert ou des pépins de raisin (picnogénol) protégent l'organisme contre le stress et les agressions nocives des radicaux libres. s I1 est apparu souhaitable de rechercher de nouvelles applications pour cette source de composés polyphénoliques et la Demanderesse a trouvé qu'ils pouvaient servir de base à un actif spécialement conçu pour renforcer les systèmes de protection de la peau contre la pollution et la réponse inflammatoire de la peau. La Demanderesse a pu mettre en évidence une propriété inattendue d'un extrait de cacao et a montré que le cacao, extrait en milieu liquide selon des méthodes connues de l'homme de l'art, permettait d'obtenir une préparation susceptible de limiter les phénomènes d'hyper- sensibilisation cutanée et la propagation de la réponse inflammatoire de la peau en cas d'agression par des agents irritants de toute sorte, comme par exemple le nickel, les gaz d'échappement, la fumée de cigarette, les rayonnements ultra-violet etc. Par milieu liquide, on entend au sens de l'invention l'extraction des cabosses ou autres parties du fruit de cacaoyer au moyen d'un solvant liquide. Le choix du solvant et les conditions d'extraction comme par exemple la température d'extraction, la durce d'extraction... dépendent de la matière première utilisée. Comme solvant, on choisira préférentiellement selon l'invention, l'eau, le monopropylène glycol pur et/ou un mélange eau/monopropylène glycol selon un ratio compris entre 10/90 et 90/10 respectivement en eau et autres solvants. La température d'extraction sera comprise entre 10 et 100 C, préférentiellement de 50 à C selon l'invention et cette extraction pourra étre précédée par une étape de macération à une température comprise entre 4 et 30 C, et à température ambiante préférentiellement selon l'invention. Le temps d'extraction sera compris entre 30 minutes et 24 heures, préférentiellement 2 heures selon l'invention. D'autre part, la matière première pourra être "épuisoe" c'est-à-dire ré-extraite plusieurs fois selon les différentes conditions de températures et de temps décrits cidessus jusqu'à récupération complète des molécules actives. 6 2838055 La proportion plante/solvant sera variable en fonction des différents paramètres indiqués ci- dessus. On pourra mettre en _uvre de 0,01 à 30 % de plante qsp 100 % avec le solvant, et préférentiellement de 1 à 20 % et en particulier de 5 à 15 % selon l'invention. L'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation d'un extrait de cacao pour moduler la réponse inflammatoire cutanée en inhib ant la libération d'une cytokine pro -inflammatoire, 1'IL8. Parmi les très nombreuses cytokines qui interviennent dans les réactions inflammatoires, 1'IL8 occupe une place prépondérante. Son action se situe essentiellement au niveau des neutrophiles dont elle active les fonctions et pour lesquels elle est chimiotactique, ce qui facilite ainsi leur recrutement sur le site inflammatoire. I1 en est de méme pour d'autres espèces cellulaires telles les monocytes, les lymphocytes et les basophiles. L'IL8 est produite notamment par les cellules épidermiques sous l'effet d'autres cytokines telles l'IL1 (a et O et le TNF a, qui sont elles méme libérées suite à un stress. L'IL8 induit la production de leucotriènes LTB4, de NO-synthase et stimule la production de Paf (Platelet aggregating factor) et d'élastase. Les exemples et les préparations suivants illustrent l'invention sans la limiter en aucune façon. Dans les exemples et les préparations, les proportions indiquées sont des pourcentage en poids/volume. EXEMPLE l Préparation d'un extrait de cacaoyer On met en _uvre 1 partie de poudre de cacao dograissce et 9 parties du mélange eau/propylène glycol 30/70 L'extraction est effectuée à 90 C pendant 2 heures Le milieu obtenu est filtré selon les méthodes connues jusqu'à obtention d'un extrait translacide. On ajoute ensuite un agent conservateur à l'extrait liquide obtenu. Cet agent conservateur peut étre tout conservateur connu pour ce type d'application et d'extraction, comme par exemple un mélange de méthylparaben et de propylparaben. Ce conservateur est ajouté de préférence à 7 2838055 des teneurs comprises entre O,05 % et 0,20 % pour le méthylparaben et entre 0,03 et 0,20 % pour le propylparaben. L'extrait de cacaoyer ainsi produit présente les caractéristiques suivantes: - couleur: bran foncé - odeur: caractéristique du cacao solubilités: sol dans l'eau, propylène glycol mais insoluble dans les huiles végétales et minérales - teneur en phénols: comprise entre 0,01 et 20g/1 et en particulier supérieure à 5 et inférieure à 15g/1 EXEMPLE 2 Evaluation de l'effet cytoprotecteur de l'extrait de cacao selon l'invention, sur des kératinocytes humains exposés au nickel. Résumé des conditions expérimentales. Quantification de la viabilité et de la prolifération cellulaire de kératinocytes en culture exposé au nickel. Ce test utilise le système XTT (sel de tétrazolium) qui fait intervenir l'activité déshydrogénasique des mitochondries. Le clivage du sel de XTT (jaune), par le système "succinate tétrazolium déshydrogénase" présent dans la châîne respiratoire, des cellules métaboliquement actives (donc vivantes), donne naissance à un dérivé de formazan (orange) dont la coloration est mesurable par spectrophotométrie. Après la mise en culture des kératinocytes humains jusqu'à l'obtention de cellules confluentes, l'extrait de cacao est ajouté à différentes concentrations dans le milieu de culture en présence ou non de nickel. En parallèle, un témoin non exposé (sans extrait de cacao) et un témoin exposé (nickel seul) sont réalisés. Le réactif est enfin ajouté après 24 heures d'incubation et on mesure l'absorbance à 450 nm après 4 heures. Résultats: Les tableaux suivants expriment: 1 - Le potentiel cytotoxique de l'extrait de cacao (% viabilité cellulaire). 8 2838055 : ::: 2 - Le pourcentage de protection apporté par l'extrait de cacao suite à l'agression des kératinocytes humains par du nickel.: : Sans Nickel DO à 450 nm Moyenne % Viabilité : 0.059/0.077 TEMOIN 0.076 /0.076 0.071 0.008 100 % 0.077/0.064 - 0.070,'0083 :. EXTRAIT DE (:ACAO 0.068 /0.070 0.071 + 0.006 100 % 0.01 % û.071 /0.064 0.065/0.073 EXTRAIT Dt C4CAO 0.062 /0.073 0.068 0.005 96 oMo 0.05 % 0.069/0.063 0.055 /0.074 EXTRAIT DE CACAO 0.068 /0.063 0.063 0.007 89 % 0.5% 0.061/0.055 : :: Ces premiers résultats permettent de conclure à l'absence de cytotoxicité de l'extrait de cacao et confirment la bonne conduite de l'expérimentation sulvante, en présence de nickel. Avec exposition au Nickel 1 DO à 450 nm Moyenne % Viabilité 0.059/0.077 TEMOIN NON EXPOSE 0.076/0.076 0.071 0.008 100% 0.077 /0.064 0.045/0.043 NICKEL 0.037 /0.037 0.039 0.005 55 % 0.038/0.031 0.052 /0.047; EXTRAIT DE CACAO 0.049/0.039 0.048 + 0.005 68 % 0.01 % 0.055/0.047 :: 0.045 / 0.051 EXTRAIT DE CACAO 0.046/0.043 0.046 0.003 65 % 0.05 % 0.û49 /0.043 EXTRAIT DE CACAO | 0.058/0.059 0.5% 0.050/0.048 0.050 0.007 70 % 1 0.048/0.039 ::: L'effet cytoprotecteur de l'extrait de cacao est calcule de la façon suivante: 9: 2838055 : /O Protection = (ViabilitécacaO - ViabilitéNickel/ViabilitéNickel) X 100 ESSAIS % DE PROTECTION EXTRAIT DE CACAO 0.01 % 24 % EXTRAIT DE CACAO 0.05 % 18 % EXTRAIT DE CACAO 0.5 % 27 % Ces résultats montrent que l'extrait de Theobroma cacao limite la toxicité cutanée du nickel et : représente un principe actif de choix pour empêcher ou limiter les phénomènes d')ypersensibilisation liés à la présence de nickel. : EXEMPLE 3 Evalảtion de l'effet d'un extrait de Theobroma cacao sur la libération d'IL8 par des kératinocytes humains stimulés par 1'IL- 1 0 R é sum é de s conditions exp érimental e s L'IL-13 est une cytokine pro-inflamrnatoire libérce notamrnent à la suite de l'agression de la peau par divers types de facteurs (pollution, agents chimiques, UV, etc). Ce messager soluble constitue un signal pour les autres cellules de la peau et induit d'autres réactions en cascade et en particulier la libération d'une autre cytokine proinflammatoire IL8. :: L'objectif de ce test est d'évaluer l'effet d'un extrait de Theobroma cacao selon l'invention, sur la libération de l'IL8 sur des kératinocytes humains normaux stimulés par IL-13. La mesure est effectuée par dosage de l'IL8 selon une méthode ELISA. Après la mise en culture des kératinocytes humains jusqu'à l'obtention de cellules confluentes, l'extrait de cacao est ajouté à différentes concentrations dans le milieu de culture, en présence ou non d'IL-1,. En parallèle, un témoin non stimulé (sans extrait de cacao) et un témoin stmulé (IL-1p seui) sont réalisés. Les surnageants de milieu de culture sont ensuite prélevés et l'IL-8 est dosce selon une méthode ELISA (Kit R1D Systems). ::: Résultats Un test préliminaire permet de montrer que l'extrait de Theobroma cacao, seul, n'induit pas de libération d'IL8. Un témoin a été; également effectué afin d'évaluer le niveau basal d'IL8 2838055 sécrétés par les kératinocytes non stimulés et sans ajout de produit. Le niveau basal observé est négligeable. PRODUIT IL-1 EXTRAIT DE! CACAO 0.1% 0,5% IL8 352 249 118 protéines 378 258 132 341 305 100 Moyenne 357 + 19 271 30 117 16 % de Protection 24 /O 68 % EXEMPLE 4 Evaluation de l'effet d'un extrait de Theobroma cacao sur la libération d'IL8 par des kératinocytes agressés par du nicLel Résultat des conditions expérimentales L'objectif de ce test est d'évaluer l'effet d'un extrait de Theobroma cacao selon l'invention, sur la libération de 1'IL8 sur des kératinocytes humains normaux agressés par du nickel. La mesure est effectuée par dosage de 1'IL8 selon une méthode ELISA. Après la mise en culture des kératinocytes humains jusqu'à l'obtention de cellules confluentes, l'extrait de cacao est ajouté à différentes concentrations dans le milieu de culture en présence ou non de nickel. En parallèle, un témoin non stimulé (sans extrait de cacao) et un témoin stimulé (nickel seul) sont réalisés. Les surnageants de milieu de culture sont ensuite prélevés et 1'IL-8 est dosée selon une méthode ELISA (Kit R1D Systems). Résultats PRODUIT NICKEL EXTRAIT DE CACAO 0.1% 0,5% IL8 protéines 12 5 3 13 6 2 Moyenne 13 0,8 5 0,8 2,3 0,6 % de Protection 62 % 82 % Ces résultats montrent que l'extrait de Theobroma cacao selon l'invention, limite la réactivité des cellules cutanée agressces par du nickel et confirme l'intérét de l'extrait en cosmétique, notamment dans le cadre de produits apaisants, calmants et protecteurs de la peau conke les métaits de la pollution, et du nickel ainsi qu'en dermatologie. EXEMPLE 5 Exemples de compositions selon l'invention Composition 1: Crème de jour Phase A: Eau déminéralisée qsp 100 % Extrait de Theobroma cacao selon l'invention 5,00 % Cyclométhicone (and) dimethicone copolyol 6,00 % Cyclométhicone 3,00 % Glycérol 3,00 % Carbomère 0,40 % Conservateurs qsp Phase B: Stéarate de glycéryle 4,50 % Octyldodécanol 3,00 % Beurre de Shorea 2,00 % Erucate d'Oléyle 2,00 % BHA 0,01 % Cétyl phosphate de potassium 0,93 % Stéarate de magnésium 0,70 % Composition 2: Crème anti-pollution spécial bien-être Phase A Eau déminéralisée qsp 100 % Extrait de Theobroma cacao selon l'invention 2,00 % Cyclométhicone 3,00 % Fucogel 1000 PP (Polysaccharide bactérien) 7,00 % Lait de coton (extrait de coton et gomme xanthane et eau) 0,50 % 12 2838055 EDTA O,10 % Acide citrique 0,045 % Phase B Alcohol cetearylique et cetearyl- glucoside 4,00 % Huile de vaseline 5,00 % Huile d'amande douce raffince 5, 00 % Polyacrylamide et (Isoparaffines en C13-C14) et Laureth-7 (Sepigel)) 2,00 % BHA 0,01 % Conservateur 0,60 % Composition 3: Gel Eau déminéralisée qsp 100 % Extrait de Theobroma cacao selon l'invention 5,00 % Paraoxybenzoate de méthyle sodé 0,20 % Cyclométhicone 5,00 % Simulgen NS 4,00 % Conservateurs qsp Acide citrique 0,075 % Composition 4: Lotion Eau déminéralisée qsp 100 % Extrait de Theobroma cacao selon l'invention 4,00 % Glycérol 5 oo % Paraoxybenzoate de méthyle sodé 0,20 % Alcool phtalaté 96.3 30,00 % Phénoxyéthanol 0,50 % Acide citrique 0,098 % r 13 2838055 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un extrait de cacao [Theobroma cacao (Sterculiacées)] pour la modulation de la formation d'agents pro-inflammatoires à la suite d'agressions chimiques. s 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'agent proinflammatoires est une cytokine. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle l'agent pro inflammatoire est l'interleukine IL8. 4. Utilisation selon les revendications 1 à 3, pour la modulation de la formation d'agents pro- inflammatoires dans laquelle l'agression chimique est due à la présence de nickel ou d'un sel de nickel ou d'un alliage de nickel. 5. Utilisation selon les revendications 1 à 3, pour la modulation de la formation d'agents pro- inflammatoires dans laquelle l'agression chimique est due à la présence de la pollution de l'air. 6. Utilisation selon les revendications 1 à 3, pour la modulation de la formation d'agents anti-inflammatoires dans laquelle l'agression chimique est due à la fumée de cigarette. 7. Utilisation selon les revendications 1 à 3, pour la modulation de la formation d'agents anti- inflammatoires dans laquelle l'agression chimique est due à l'effet des radicaux libres. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'extrait de cacao est un produit résultant de l'épuisement de la fève de cacao par un solvant aqueux ou un mélange de solvant(s) contenant de l'eau. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'extrait de cacao est le produit résultant de l'épuisement des fèves par un mélange glycol/eau. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le mélange d'épuisement contient un glycol choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le glycérol. . 14 2838055 11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l'extrait de cacao est constitué principalement de polyphénols et notamment de proanthocyanidines. 12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l'extrait de cacao est utilisé sous forme de compositions cosmétiques ou dermatologiques. 13. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle l'extrait de cacao est présent en une quantité s'échelonnant de 0,01 à 30 % en poids de la composition totale. 14. Utilisation selon la revendication 12 ou la revendication 13, dans laquelle l'extrait de cacao est additionné d'un excipient ou d'un véhicule cosmétique ou pharmaceutique inerte