Brevet FR2837101A1 — publié le 20030919

avantageusement orodispersibles. L'invention se rapporte a l'utilisation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4methoxyphenyl]-2- naphthanoique dont la structure chimique est suivante: -,,COOH dans des compositions pharmaceutiques, en particulier dermatologiques, pour le traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative. L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoTque (ci-apres adapalene) est un retinoide derive de l'acide naphthoTque ayant des proprietes anti-inflammatoires. Cette lo molecule a fait ['objet de developpement pour le traitement topique de ['acne vulgaire et de dermatoses sensibles aux retinoides L'adapalene a ete decrit par la Demanderesse dans le brevet EP0199 636, cette derriere a egalement propose un procede de synthese de ce compose dans le brevet EP 0 358 574. La Demanderesse commercialise l'adapalene formule a une concentration ponderale de 0,1% sous forme d'une lotion alcoolique, d'un gel aqueux et d'une creme. Ces compositions vent destinees au traitement de ['acne. Enfin, I'adapalene est decrit pour avoir une action benefique sur les peaux endommagees par le soleil (Photographic assessment of the effects of adapalene 0.1 and 0.3% gels and vehicle on photodamaged skin. M. Goldfarb et al, Clinical Dermatology, Vienna, Austria, May 2000). La Demanderesse a mis au point une nouvelle composition pharmaceutique contenant de l'adapalene a une concentration ponderale de 0,3% destinee au traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative. En effet, la Demanderesse a constate de facon surprenante qu'en plus de presenter une meilleure efficacite therapeutique par rapport aux compositions connues, la composition selon I' invention presente u ne bon ne tolerance, comparable a cel les des compositions con nues avec une concentration de principe actif inferieure. Les resultats de tolerance observes lors des essais relatifs aux peaux endommagees par le soleil (indication ) obtenues sur des personnel d'un age moyen de 65 ens ne pouvaient etre exploitees dans le cadre de la presente invention. En effet, en ce qui concerne une utilisation de l'adapalene sur des personnel plus jeunes (notamment dans ['acne avec des populations de personnel adolescentes ou de jeunes adultes), la peau presente des caracteristiques physiopathologiques tres differentes (presences de nombreuses lesions en particulier inflammatoires modifiant la permeabllite de la peau, hypercornification du canal folliculaire, reponse immunitaire, colonisation bacterienne cutanee (P. acres), hyperplasie sebacee avec hyper seborrhee). Ainsi la presente invention a pour objet l'utilisation de l'acide 6-[3-(1adamantyl)-4 methoxyphenyl]-2-naphthanoique (adapalene) ou de ses sels_pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinee au traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative, caracterisee en ce que la composition pharmaceutique comprend 0,3 % en poids d'adapalene par rapport au poids total de la composition. On entend par sels de l'adapalene, les sels formes avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minerales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la Iysine, I'arginine, la N-methyl- glucamine. On ente nd egal ement par sels de l'adapalene les sels form es avec des ami nes grasses telles que la dioctylamine et la stearylamine. L'administration de la composition selon ['invention peut etre effectuee par vole enterale, parenterale topique ou oculaire. De preference, la composition pharmaceutique selon ['invention est appliquee topiquement. Par vole enterale, la composition pharmaceutique peut se presenter sous forme de comprimes, de gelules, de dragees, de strops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules, d'emulsions, de suspensions de microspheres ou nanospheres ou de vesicules lipidiq u es ou polym eriques permettant une liberation control ee. Par vole parenterale, la composition pharmaceutique peut se presenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par vole topique, la composition pharmaceutique selon ['invention est plus s particulierement destinee au traitement de la peau et des muqueuses et peut se presenter sous forme d'onguents, de cremes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibes, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Wile peut egalement se presenter sous forme de suspensions de microspheres ou nanospheres ou de vesicules lipidiques ou polymeriques ou de patches polymeriques et o d'hydrogels permettant une liberation controlee. Cette composition pour application topique peut se presenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une emulsion. Dans une variante preferee de ['invention, la composition pharmaceutique selon t5 I'invention se presente sous la forme d'un gel, d'une creme ou d'une lotion. En particulier, la composition pharmacoutique pourra etre un gel aqueux contenant notamment un ou plusieurs ingredients choisis parmi le carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) et le propylene glycol, OU une creme contenant notamment un ou plusieurs ingredients choisi parmi le perhydrosqualene, la cyclomethicone, le PEG-20 methylglucose sequistearate et le methylglucose sequistearate ou une lotion alcoolique a base de polyethylene glycol. La composition pharmaceutique selon ['invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents mouillants; - des agents d'amelioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de 1'acide parahydroxybenzoique; - des agents stabilisants; - des agents regulateurs d'humidite; - des agents regulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents emulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B - et des antioxydants, tels que 1' I'a-tocopherol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluene, la Super Oxyde Dismutase, I'Ubiquinol ou certains chelatants de metaux. Bien entendu, I'homme du metier veillera a choisir le ou les eventuels composes a ajouter a ces compositions de telle maniere que les proprietes avantageuses attachees intrinsequement a la presente invention ne soient pas ou substantiellement pas alterees par ['addition envisagee. L'utilisation d'adapalene pour la fabrication d'une composition pharmaceutique selon ['invention est destinee au traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative choisies parmi: -les acnes vulgaires, comedoniennes, polymorphes, les acnes nodulokystiques, conglobata, les acnes secondaires telles que ['acne solaire, medicamenteuse ou professionnelle, -les formes etendues eVou severes de psoriasis, les ichtyoses et les etats ichtyosiformes -la maladie de Darier -les keratoses actiniques -les keratodermies palmoplantaires et ia keratose pilaire, -les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan, -toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes, severes et etendues. La composition selon ['invention est particulierement adaptee au traitement de ['acne, tel que 1'acne vulgaire, et notamment au traitement de 1'acne vulgaire d'intensite moderee a moderement severe. 11 va etre maintenant donne, a titre d'illustration et sans aucun caractere limitatif, diverges formulations de compositions comprenant 0, 3% d'adapalene ainsi que des resultats montrant 1'effet therape utiqu e de la composition selon 1' invention et sa bon ne tolerance par les patients traites. EXEMPLE 1 - Formulation nour vole tonique Dana cog example, on gusto reveres 10rmions Fugues concretes component 0,3 d'adapalAne. L'qdapalAne du prdse exmplo es1 fourni par la soclAtA Sylachlm, Dlvisloh Finorga 061Arenca pdu# CFg611 Og67 mA eneg Carbomer g34 (BF CoodMch Carbopol g^)4mg Ede Dodm1mg 0 PEO 20 ethy1ucose sosquleae35mg ethYI glucose sesquieare35mg Gce30mg @h pambeh2mg Cycme1cone1 30mg Perhydsquana60mg PhenoxyhanolSmg Ppyl paraben1 mg He de Sodm Oua114 nAcessalm pour pH 8 #0.3 puldeqsp lg [o Adane3mg PEG 400700mg 23 E1hanoIqsp lg - ^dapane 3 mg - Carbomer g40 (BFGoodMch Carbopol g80) 11 mg - Edetate D[sodlum 1 mg - ethyamben 2 mg - Poxamer 124 2 mg - Ppyne Glycol 40 mg - Hmxyde dG sodium: quand16 nAcessake 1usqu'd oenDon un pH 5.010.3 3 -eaupue qsp 1 g EXEPLE 2 -;Hicaci oel 0,3 d'adansIAne comoamison ac Ie neI 0,1 d'adaonI6ne - Das 10s on1 ( mends sur une popu1n conituAe de pien souNran1 d'acn6. Dans populion, on a premlers gels mais ne con1enan1 pas d'adD1. o Les 1igures 1 3 prAsenten1 les rAsu#s oenus en 1erme de rAgsslon du nombres de lAsions sOlvan1 leur nature. Ces obselons oondulsen1 aux conclusions suantes: - gel adapane 0,3 agh us mpldemen1 que gal adapane OJ, en aNat dAs la quribma sema[ne de 1raitemen1, on cons1e un Acad entre 1'icacl16 du gel adapane 0,1 e10,3 gel adapane 0 pduR un 1hAmpauque nemant supAdeur aps 8 semaines de 1raitement. EXEPLE S - ToIdnce du neI adensI6ne 0,3 s o-- psmae de Ht sWets prdsantant une acnd vulgaire d'intanskA menna A modArAmant sAvAra son1 traltAs pendant 10 1ours avac 2 g da gal 0,3 d'adapalAna appllquAs quotldiannamant sur 1000 cme de peau tmRar (sage, tome et dosy Des pr- ments sanguine vent eRectuds aux Jours 1, 2, 4, 6, 8 10. Au cours du 1our et suivant la dernibre appUclon, des plvements vent eHectuAs aux heures 1, 2, 4, 6, 8,10,12, 16 e124. concentmBon asmque en adapane l bm couguA) de cas plman e dAtermlnde par la pocola suant: - hydmse enmaDque avec un mange de p-glucumdinase et d'auNase, - extmion liqulda-llquida - passaga en HPLC hromograph [que hau padormanca); - puls dAtactlon 11uommAtrlqua.. Cette methode permet la detection d'une concentration minimum de 0,15 ng/ml et autorise une quantification de l'adapalene pour une concentration minimum de 0,25 ng/ml. Conclusion: Les concentrations plasmatiques en adapalene mesurees apres 10 jours de traitement vent tres faibles et confi rme la secu rite d' u n e mploi quotidien du gel a 0,3% d'adapalene. 2 a) Observation clinique des effets secondaires provoques par ['administration fopique du gel a 0,3% d'adapalene Deux types d'observation ont pu etre menees: - d'une part, le suivi des patients traites dans le cadre du point 1 du present exemple 3 a permis de constater que la tolerance du gel a 0,3% d'adapalene etait bonne pour ['ensemble des patients. Tous ont montre des signes de secheresse cutanee et de desquamation avec u n maxi m um au septi eme jou r de traiteme nt, ces symptom es ont ensuite diminue jusqu'a la fin du traitement. 2 b) Par ailleurs, on pourra egalement se referer aux tests decrits dans l'exemple 2 ci dessus. En parallele des mesures d'efficacite, les experimentateurs ont releves les eventuels effets secondaires provoques par ['application topique du gel a 0,3% d'adapalene d'une part et de ceux provoques par ['application du gel a 0,1% d'adapalene d'autre part, enfin les memes observations ont ete menees sur une population temoin a laquelle on administre un gel sans principe actif. Les observations vent rassemblees dans le tableau ci-dessous. Adapalene Gel Adapalene Gel Gei Effets indesirables locaux 0,3% 0, 1% vehicule (N=70) (N=70) (N=74) Peau et annexes (ongles, 31 (44,3%) 28 (40,0%) 5 (6,8%) chevoux) Peau seche 16 (22,9%) 13 (18,6%) 2 (2,7%) Erytheme 8 (11,4%) 3 (4,3%) 0 (0,0%) Inconfort cutane 8 (11,4%) 7 (10,0%) 0 (0,0%) Desquamation 6 (8,6%) 5 (7, 1%) 0 (0,0%) Dermatite 3 (4.3%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) Prurit 3 (4.3 /) 1 (1, 4%) 1 (1,4%) Dermatite irritante 2 (2.9%) 7 (10,0%) O (0,0%) Reactions allergiques 1 (1.4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) locales Pediculose 1 (1.4%) O (0, 0%) O (0,0%) Dermatite de contact 1 (1.4%) O (0,0%) O (0,0%) Insolation 1 (1.4%) 3 (4,3%) 1 (1,4%) Sensation de brulure 1 (1.4%) 0 (0,0%) O (0,0 /0) Urticaire 1 (1.4%) O (0,0%) O (0,0%) Infection 1 (1.4%) O (0,0%) O. (0, 0%) Excoriation O (0,0 /0) O (0,0 /0) 1 (1,4%) Eczema O (0,0%) O (0,0%) 1 (1,4%) cedeme O (0,0%) 1 (1,4%) O (0,0%) A la lecture de ce tableau, on constate que ['occurrence d'effets secondaires indesirables est statistiquement la meme pour les deux gels aux differentes concentration d'actif. L'intensite des effets secondaires indesirables est moyenne ce qui conduit a la conclusion que la tolerance des deux gels par les patients est bonnet Sur la base de ces observations, il peut etre conclu que des patients souffrant d'acne 0 vulgaire peuvent etre traites avec du gel a 0,3% d'adapalene, une telle exposition a l'adapalene etant qualifiee de falble a tres falble dans des conditions cliniques 11 decoule done de ces differentes etudes qu'une composition pharmaceutique contenant 0,3% d'adapalene presente un rapport benefice/risque qui le rend particulierement bien adapte traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative, et notamment des acnes vulgaires. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2naphthanoique (adapalene) ou de ses sels pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinee au traitement des affections dermatologiques a composante inflammatoire ou proliferative choisies parmi les acnes vulgaires, comedoniennes, polymorphes, ies acnes nodulokystiques, conglobata, les acnes secondaires telles que ['acne solaire, medicamenteuse ou professionnelle, les formes etendues eVou severes de psoriasis, les ichtyoses et les etats ichtyosiformes, la maladie de Darie r, l es ke ratoderm ies pal mo o plantaires et la keratose pilaire, et les pigmentations post-inflammatoires, caracterisee en ce que la composition pharmaceutique comprend 0,3 % en poids d'adapalene par rapport au poids total de la composition. 2. Utilisation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2naphthanoique (adapalene) ou de ses sels selon la revendication 1 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinee au traitement de ['acne vulgaire. 3. Utilisation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2naphthanoique (adapalene) ou de ses sels selon les revendications 1 ou 2 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinee au traitement de ['acne vulgaire d'intensite moderee a moderement severe. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 3, caracterisee en ce que la composition est appliquee topiquement. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 4, caracterisee en ce que la composition se presente sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une creme. 6 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caracterisee en ce que la composition est un gel de formule - Adapalene 3 mg - Carbomer 940 (BFGoodrich Carbopol 980) 11 mg - Edetate Disodium 1 mg - Methylparaben 2 mg 3s - Poloxamer 124 2 mg - Propylene Glycol 40 mg Hydxyde de sodium: quantity nAcassaka 1usqu'& onDon d'un pH 5.0.3 - ecu pupae asp 1 g 7. Composers pharmacoque complainant dans an menu phlogueme acceptable, de l'acide 6-[3-{1-adamanl)-4-mA1hoxyphAnyO-2-naphthanoique (apane! ou da sea sate deinda au!mitemen1 des Regions de-glquos composed inDammlra Diva care en ca qua' Impend 0,3 an ponds d'adapaldne par mppod au poids 101 do la composl1ion.