Brevet FR2842526A1 — publié le 20040123

Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de 3- guanidinocarbonyl-l-hétéroaryl-indole. procédé de préparation à titre de médicaments La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de 3-guanidinocarbonyl-1hétéroaryl-indole de formule générale (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs de NHE-1. Un brevet EP 639573 décrit des dérivés d'hétéroaroylguanidines comme inhibiteur de NHE. Des dérivés spécifiques d'indoles sont décrits mais seulement 4 composés avec le guanidinocarbonyl en 3. La majorité des composés décrits ne sont pas des indoles mais d'autres hétéroaryles et principalement avec le guanidinocarbonyl en 2. Un brevet EP 622356 décrit des indoloylguanidines avec un substituant sur l'azote de l'indole qui est un hydrogène ou un alkyl substitué ou non ou un cycloalkyl ou un OH ou un alkoxy. L'invention a pour objet l'utilisation des dérivés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroarylindole de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments, compositions pharmaceutiques en tant qu'inhibiteurs de l'échangeur Na+/H+ (NHE) avec une bonne sélectivité entre NHE-1 et NHE-2. Selon l'invention, les composés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole possèdent des propriétés antiarythmiques, telles que celles qui sont importantes par exemple pour le traitement des maladies qui surviennent dans le cas de phénomènes de manque d'oxygène. Par suite de leurs propriétés pharmacologiques, les composés conviennent remarquablement comme médicaments antiarythmiques à composante cardioprotectrice pour la prophylaxie des infarctus et le traitement des infarctus ainsi que pour le traitement de l'angine de poitrine, et ils peuvent aussi inhiber ou fortement réduire de manière préventive les processus pathophysiologiques lors de la survenue de lésions induites par une ischémie, en particulier lors du déclenchement d'arythmies cardiaques induites par une ischémie. Du fait de leurs effets protecteurs contre les situations hypoxiques et ischémiques pathologiques, les composés de formule 1 selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement des lésions aiguës ou chroniques induites par une ischémie ou des maladies induites de ce fait de manière primaire ou secondaire. Ceci concerne leur utilisation comme médicaments pour des opérations chirurgicales, par exemple dans le cas de transplantations d'organes, où les composés peuvent être utilisés aussi bien pour la protection des organes du donneur avant et pendant le prélèvement, pour la protection des organes prélevés, par exemple lors du traitement avec des liquides de bain physiologiques ou lors de leur conservation dans des liquides de bain physiologiques, qu'au cours du transfert dans l'organisme du receveur. Les composés sont aussi de précieux médicaments à effet protecteur lors de la réalisation d'opérations chirurgicales d'angioplastie, par exemple sur le c#ur et aussi sur les vaisseaux périphériques. Du fait de leur effet protecteur contre les lésions induites par une ischémie, les composés conviennent aussi comme médicaments pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, et ils conviennent par exemple pour le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral. En outre, les composés de formule 1 selon l'invention conviennent aussi pour les traitements de formes du choc, comme par exemple du choc allergique, du choc cardiogène, du choc hypovolémique et du choc bactérien. En outre, les composés de formule 1 selon l'invention se caractérisent par un effet inhibiteur sur la prolifération des cellules, par exemple sur la prolifération cellulaire des fibroblastes et sur la prolifération des cellules lisses des muscles des vaisseaux. C'est pourquoi, les composés de formule 1 peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques précieux pour les maladies dans lesquelles la prolifération cellulaire constitue une cause primaire ou secondaire, et ils peuvent donc être utilisés comme agents antiathérosclérotiques, agents contre les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs actifs de NHE qui est augmenté dans de nombreuses maladies (hypertonie essentielle, athérosclérose, diabète, etc. ), même dans les cellules qui sont d'accès facile pour les mesures, par exemple dans les érythrocytes, les thrombocytes ou les leucocytes. C'est pourquoi, les composés selon l'invention conviennent comme outils scientifiques simples, par exemple dans leur utilisation comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives, etc. En outre, les composés de formule 1 conviennent pour la thérapie préventive pour éviter la genèse de l'hypertension sanguine, par exemple de l'hypertonie essentielle. On a constaté en outre que les composés de formule 1 présentent une influence favorable sur les lipoprotéines sériques. On sait d'une manière générale que des valeurs trop élevées des graisses du sang, ce que l'on appelle les hyperlipoprotéinémies, constituent un facteur de risque essentiel pour la survenue de modifications artériosclérotiques des vaisseaux, en particulier de la maladie coronarienne. C'est pourquoi l'abaissement des lipoprotéines sériques augmentées a une importance pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques. Une importance particulière revient non seulement à la réduction du cholestérol sérique total mais aussi à l'abaissement de la proportion des fractions lipidiques athérogènes spécifiques de ce cholestérol total, en particulier des lipoprotéines de base densité (LDL) et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), car ces fractions lipidiques représentent un facteur de risque athérogène. Par contre, une fonction protectrice contre la maladie coronarienne est attribuée au lipoprotéines de haute densité. Ainsi, les agents hypolipidémiques doivent être en mesure d'abaisser non seulement le cholestérol total mais aussi en particulier les fractions VLDL et LDL du cholestérol sérique. On a maintenant trouvé que les composés de formule 1 présentent de précieuses propriétés thérapeutiquement valorisables concernant l'influence sur le niveau des lipides sériques. C'est ainsi qu'ils peuvent abaisser significativement la concentration sérique augmentée des LDL et des VLDL, telle qu'elle peut être observée par exemple lors de l'absorption alimentaire augmentée d'une nourriture riche en cholestérol et en lipides ou lors de modifications pathologiques du métabolisme, par exemple lors d'hyperlipidémies d'origine génétique. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques du fait qu'ils suppriment un facteur de risque causal. En font partie non seulement les hyperlipidémies primaires, mais aussi certaines hyperlipidémies secondaires, telles que celles qui apparaissent par exemple dans le diabète. Par ailleurs, les composés de formule 1 peuvent conduire à une nette réduction des infarctus induits par des anomalies du métabolisme et en particulier à une diminution significative de la taille des infarctus induits et de leur degré de gravité. Par ailleurs, les composés de formule 1 peuvent protéger efficacement contre les lésions endothéliales induites par des anomalies du métabolisme. Du fait de cette protection des vaisseaux contre le syndrome du disfonctionnement endothélial, les composés de formule 1 sont des médicaments utiles pour la prévention et pour le traitement des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse et de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche et de la cardiomyopathie dilatée, et des maladies thrombotiques. Les composés cités peuvent donc être utilisés avantageusement pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'hypercholestérolémie, pour la préparation d'un médicament pour la prévention de l'athérogenèse, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un niveau de cholestérol augmenté, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'hypertonie induite par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des thromboses induites par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des lésions ischémiques induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial et des lésions de reperfusion post-ischémiques, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des hypertrophies cardiaques et des cardiomyopathies induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des spasmes des artères coronaires et des infarctus du myocarde induits par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des affections citées en combinaison avec des substances abaissant la tension sanguine, de préférence avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, une combinaison d'un inhibiteur de NHE de formule 1 avec une substance active abaissant le niveau des graisses sanguines, de préférence avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, (par exemple Lovastatine ou Pravastatine), ce dernier entraînant un effet hypolipidémique et augmentant ainsi les propriétés hypolipidémiques de l'inhibiteur de NHE de formule I, se révèle être une combinaison favorable à effet renforcé et utilisation de substances actives réduite. Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour abaisser un niveau accru de lipides sanguins, ainsi qu'en combinaison avec des médicaments dont l'action abaisse la tension sanguine et/ou hypolipidémique. Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour leurs applications thérapeutiques dans le traitement des maladies comme inhibiteurs de NHE et en particulier de NHE-1 avec une bonne sélectivité pour NHE-1 par rapport à NHE-2. Cette bonne sélectivité permet de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux potentiels existant sur les molécules ayant une sélectivité insuffisante (J. Clin. Invest. 1998, 101(6), 1243 ; Comparative Medicine 2000, 50(5), 511). La présente invention concerne les composés nouveaux de 3-guanidinocarbonyl-1hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-1H- indole leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De manière préférée, la présente invention concerne les composés de 3guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une 4-quinoléine leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Egalement de manière préférée la présente invention concerne les composés de 3guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une 1-isoquinoléine leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ; les radicaux halogènes sont soit chlore, brome, fluor ou iode ; les radicaux alkoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée en particlier le methoxy. La présente invention concerne également les procédés de synthèse de dérivés de 3guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule (I) et les compositions pharmaceutiques conprenant dans un milieu pharmaceutiquement acceptable un dérivés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule (I). Par ailleurs les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Ces derniers font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants : 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-2-yl)- H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-5-méthyl-1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-5-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-5-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1 -(quinolin-3-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-6-yl)-l H-indole 3-Guanidinocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin-3-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-6-méthoxy- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-6-hydroxy- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 5-Fluoro-3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole 6-Fluoro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Chloro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 5-Chloro-3-guanidinocarbonyl-1 -(quinolin-4-yl)-1 1 H-indole 6-Chloro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Fluoro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1 -(quinolin-4-yl)-1 1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-4-trifluorométhyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Diméthylamino-3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement les composés suivants : 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-5-méthyl-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-5-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-5-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-3-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-3-yl)-1H-indole 3-Guanidinocarbonyl-6-méthoxy- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 6-Fluoro-3-guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 5-Fluoro-3-guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des 3- alkoxycarbonyl-1H-indoles de formule générale (II) selon le schéma général de synthèse suivant: Le schéma de synthèse général est le suivant : a) Réaction d'un halogénure d'hétéroaryle (VII) sur un 3-alkoxycarbonyl-1H-indole (II). b) puis saponification du 3-alkoxycarbonyl-1-hétéroaryl-indole (III) obtenu en a) c) puis formation du chlorure d'acide du 3-carboxy-1-hétéroaryl-indole (IV) obtenu en b) d) et on fait réagir le 3-chlorocarbonyl-1-hétéroaryl-1H-indole (V) obtenu en c) avec de la guanidine isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule générale (II) non commerciaux peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par Toyota M. et coll. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547-52 et dans WO 00/71537. La réaction (a) entre un 3-alkoxycarbonyl-1H-indole approprié de formule générale (II) et un halogénure d'hétéroaryle approprié de formule générale (VII) s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence de carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 100 C ou en présence d'hydrure de sodium au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 120 C. Alternativement, la réaction (a) entre un 3-alkoxycarbonyl-lH-indole approprié de formule générale (II) et un halogénure d'hétéroaryle approprié de formule générale (VII) peut s'effectuer de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence d'orthophosphate de potassium, d'iodure de cuivre et de trans-1,2-cyclohexanediamine, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de 1,4-dioxane et de n-dodécane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 100 C. La réaction (b) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T. W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd. ), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (b) de saponification d'un 3alkoxycarbonyl-1-hétéroaryl-1H-indole approprié de formule générale (III) s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de lithium monohydraté, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange du tétrahydrofurane et d'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (c) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (c) de formation du chlorure d'acide d'un 3-carboxy-l-hétéroaryl-lH-indole approprié de formule générale (IV) s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en présence de chlorure d'oxalyle, au sein d'un solvant inerte tel que du dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C ou en présence de chlorure de sulfinyle, au sein d'un solvant inerte tel que du chloroforme, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (d) entre un 3-chlorocarbonyl-1-hétéroaryl-1H-indole approprié de formule générale (V) et la guanidine s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon), au sein d'un solvant inerte tel que du 1,2diméthoxyéthane ou du tétrahydrofurane, à une température voisine 20 C. Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein de l'eau ou d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, maléate, iséthionate, méthanesulfonate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, nitrate, oxalate, palmoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et p-toluènesulfonate. Leurs CI50 ont été calculées par un test FLIPR. Le test est réalisé dans le FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) doté de plaques Microtitre de 96 puits à fond clair et à parois noires. Les lignées cellulaires transfectées qui expriment les différents sous-types de NHE en fonction de celui que l'on veut tester et n'ont aucune activité NHE endogène en raison de la mutagenèse et de la sélection subséquente), ont atteint le jour précédent une densité d'environ 25 000 cellules par puits. Le milieu de croissance des cellules transfectées (Iscove +10% de sérum f#tal de veau) contient en plus du G418 comme antibiotique de sélection pour garantir la présence des séquences transfectées. Le test proprement dit commence par l'élimination du milieu de croissance et par l'ajout de 100 l de tampon de chargement par puits (5 M de BCECF-AM [2',7'bis-(2-carboxyéthyl)-5-(6)-carboxyfluorescéine, acétoxyméthyl ester] dans 20 mM de NH4C1, 115 mM de chlorure de choline, 1 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 [ajusté avec KOH]. Les cellules sont ensuite incubées pendant 20 minutes à 37 C. Cette incubation entraîne le chargement dans les cellules du colorant fluorescent, dont l'intensité de fluorescence dépend du pHi, et du NH4CI, ce qui entraîne une légère alcalinisation des cellules. Le progéniteur BCECF-AM, colorant non fluorescent, est en tant qu'ester apte à traverser la membrane. Le colorant proprement dit, qui n'est pas apte à traverser la membrane, est libéré à l'intérieur de la cellule par des estérases. Après cette incubation de 20 minutes, le tampon de chargement, qui contient du NH4CI et du BCECF-AM libre est éliminé en effectuant trois lavages dans le dispositif de lavage cellulaires (Tecan Columbus) avec à chaque lavage 400 (il de tampon de lavage (133,8 mM de chlorure de choline, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 5 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH de 7,4 [ajusté avec KOH]. Le volume résiduel restant dans les puits est de 90 l (éventuellement entre 50 et 125 l). Cette étape de lavage élimine le BCECF-AM libre et entraîne une acidification intracellulaire (pHi de 6,3- 6,4) due à l'élimination des ions ammonium externes. Comme l'équilibre de l'ammonium intracellulaire avec l'ammoniaque et des protons par l'élimination de l'ammonium extracellulaire et par la traversée immédiate subséquente de l'ammoniaque à travers la membrane des cellules est perturbé, le processus de lavage entraîne qu'il reste des protons intracellulaires, ce qui est à l'origine de l'acidification intracellulaire. Cette acidification peut entraîner finalement la mort des cellules lorsqu'elle dure suffisamment longtemps. Il est important ici que le tampon de lavage soit dépourvu de sodium ( Les plaques microtitres dotées des cellules acidifiées sont transférées ensuite (jusqu'à 20 minutes après l'acidification) au FLIPR. Dans le FLIPR, le colorant fluorescent intracellulaire est activé par une lumière d'une longueur d'onde de 488 nm qui est générée par un laser à l'argon, et les paramètres de mesure (puissance du laser, temps d'éclairement et diaphragme de la caméra CDD intégré dans le FLIPR) sont choisis de telle sorte que la valeur moyenne du signal de fluorescence par puits soit comprise entre 30 000 et 35 000 unités de fluorescence relatives. La mesure proprement dite dans le FLIPR commence par l'enregistrement une fois sur deux avec la caméra CDD avec commande par logiciel. Au bout de dix secondes, l'augmentation du pH intracellulaire est amorcée en ajoutant 90 l de tampon de régénération (133,8 mM de NaCl, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 10 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 (ajusté avec NaOH) au moyen d'un dispositif à pipettes pour 96 puits incorporé dans le FLIPR. Des puits, auxquels est ajouté du tampon de régénération pur, servent de témoins positifs (activité NHE de 100%). Les témoins négatifs (activité NHE de 0%) contiennent du tampon de lavage. Du tampon de régénération, contenant la substance de test concentrée deux fois, est introduit dans tous les autres puits. La mesure dans le FLIPR est terminée au bout de 60 points de mesure (deux minutes). Les données expérimentales permettent de calculer les activité NHE pour chaque concentration de substance testée et à partir de là les valeurs IC50 pour les substances. Ce test est effectué pour chacun des sous récepteur de type NHE et en particulier pour NHE-1. Les composés de formule (I) présentent une activité très intéressante. En particulier, certains composés ont une CI50 inférieure à 5 M et au moins 10 fois plus grande sur NHE-1 que sur NHE-2. Plus particulièrement, certains composés présentent une CI50 inférieure à 2,5 M et au moins 10 fois plus grande sur NHE-1que sur NHE-2 Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 : de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole On ajoute à 25 C, sous atmosphère d'argon, 0,483 g (21 mmol) de sodium dans 60 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,9 g (20 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 25 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 30 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 25 C, sous atmosphère d'argon, 1,2 g de chlorhydrate de 3- chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole en suspension dans 30 cm3 de 1,2diméthoxyéthane. Après 48 h d'agitation à 25 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 25 cm3 d'eau et 1 cm3de solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN pendant 1 h. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1,5 g d'un solide rosé qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (5 / 5 et 3 / 7 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (12 3 / 0,5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,2 g d'un solide beige qui est trituré dans 12 cm3d'acide chlorhydrique N pendant lh. Après filtration, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est recristallisé à chaud dans 195 cm3de méthanol pour donner 0,535 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-1-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux beige fondant à 262 C. (Analyse C19 H15 N5 0 ;HCl % calculé C : 62,38, H : 4,41, Cl : 9,69, N : 19,14, O : 4,37 % trouvé C : 62,56,H : 4,39, Cl : 9,53, N : Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,2 g (4 mmol) de 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole, on ajoute 35 cm3 de chlorure de thionyle, à 25 C, sous atmosphère d'argon. Après 4 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3 de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,3 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l- (isoquinolin-l-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune pâle qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,2 g (3,97 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-1-yl)-IH-indole en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,333g (7,94 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 60 cm3 d'eau. Après 22 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 30 cm3 d'eau puis trituré avec 8 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1,2 g de 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 288 (M+), m/z 243. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,876 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-indole dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,73 g (12,5 mmol) de carbonate de potassium. Après lh d'agitation à 20 C, on ajoute 0,818 g (5 mmol) de 1-chloro-isoquinoléine. Après 19 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 20 cm3d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 20 cm3 d'eau et 20 cm3de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,35 g de 3-méthoxycarbonyl-1- (isoquinolin-l-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 140 C. Exemple 2 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,32 g (13,8 mmol) de sodium dans 40 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,25 g (13,1 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 20 cm de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 1,2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole en suspension dans 20 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. Après 18 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 20 cm3d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, on ajoute quelques gouttes de solution aqueuse d'acide chlorhydrique ION jusqu'à neutralité. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1,6 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (3/ 7 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (12/ 3/ 0,5 et 12/ 4,5/ 0,75 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,7 g d'une meringue beige qui est trituré dans 10 cm3d'acide chlorhydrique N pendant lh. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 100 cm3de méthanol pour donner 0,475 g de chlorhydrate de 3- guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 270 C. Spectre IR (KBr) : 3381 ; 1593 ; 1508 ; et 767 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,85 g (2,6 mmol) de 3-carboxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, on ajoute 25 cm3 de chlorure de thionyle, à 25 C, sous atmosphère d'argon. Après 3 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,9 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1- (quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,89 g (2,95 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole en solution dans 45 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,37 g (8,84 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 45 cm3 d'eau. Après 17 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 30 cm3d'eau puis trituré avec 8,8 cm3d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1 g de 3-carboxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse (El) : m/z 288 (M+), m/z 243. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,876 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-1H-indole dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,73 g (12,5 mmol) de carbonate de potassium. Après lh d'agitation à 20 C, on ajoute 0,654 cm3(5 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 43 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,30 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,07 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 142 C. Exemple 3 : de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,35 g (15,2 mmol) de sodium dans 45 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,36 g (14,32 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 25 cm de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,9 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-indole en suspension dans 25 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. Après 19 h d'agitation à 22 C et 2 h à 85 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 50 cm3d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée et essorée pour donner un solide beige qui est purifié par chromatographieflash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (5/ 5 en volumes) puis dichlorométhane / méthanol ammoniaque aqueux 20% (12 3 0,5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,7 g d'une meringue jaune pâle qui est triturée dans 15cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 220 cm3de méthanol pour donner 0,6 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux blancs fondant à 268 C. Spectre IR (KBr): 3379 ; 3201 ; 1687 ; 1597 ; 1545 ; 1449 ; 1283 ; 1239 ; 1206 et 745 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,93 g (2,86 mmol) de 3-carboxy-l-(quinolin-2-yl)-IH-indole, on ajoute 25 cm3 de chlorure de thionyle, à 25 C, sous atmosphère d'argon. Après 3 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1- (quinolin-2-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,935 g (3,1 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole en solution dans 45 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,390 g (9,3 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 45 cm3d'eau. Après 18 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3d'eau puis trituré avec 9,3 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1 g de 3-carboxy-1-(quinolin-2-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (DCI) : m/z 289 (M+H)+. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,876 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-indole dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,73 g (12,5 mmol) de carbonate de potassium. Après lh d'agitation à 20 C, on ajoute 0,818 g (5 mmol) de 2-chloro-quinoléine. Après 48 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau et 25 cm3de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,4 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (8/ 2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,7 g de 3méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 142 C. Exemple 4 : de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH- indole On ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,457 g (19,8 mmol) de sodium dans 60 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,79 g (18,75 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 20 cm3 de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole en suspension dans 40 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. Après 17,5 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 20 cm3 d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée puis essorée pour donner un solide beige qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (7/ 3 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (18 3 0,5 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,2 g d'un solide beige qui est trituré dans 12 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 80 cm3 de méthanol pour donner 0,885 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-5-méthyl-1H- indole, sous forme de cristaux beige fondant à 268 C. Spectre IR (KBr) : 3350 ; 1693 ; 1524 ; 1406 ; et 832 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,27 g (3,75 mmol) de 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole, on ajoute 15 cm3 de chlorure de thionyle, à 20 C, sous atmosphère d'argon. Après 4 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-l H-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,2 g (3,79 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole en solution dans 60 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,319g (7,59 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 60 cm3 d'eau. Après 24 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 30 cm3d'eau puis trituré avec 11,4 cm3d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1 g de 3-carboxy-1-(isoquinolin-1-yl)-5- méthyl-1H-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 302 (M+), m/z 257 Le 3-méthoxycarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-5-méthyl-1H-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,900 g (4,75 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-1H-indole dans 10 cm3de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 25 C, sous atmosphère d'argon, 1,65 g (11,9 mmol) de carbonate de potassium. Après 0,5 h d'agitation à 25 C, on ajoute 0,677 cm3(4,75 mmol) de 1-chloro-isoquinoléine. Après 48 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 50 cm3d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,50 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes)]. Après concentration à sec des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,4 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-5-méthyl-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 142 C. Exemple 5: Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-5-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-lH- indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,328 g (14,3 mmol) de sodium dans 40 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,28 g (13,5 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 20 cm3de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 1 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole en suspension dans 20 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. Après 19 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 20 cm3 d'eau. Après 0,5 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée et essorée pour donner une poudre beige qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (7/ 3 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (18 / 3 / 0,5 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,5 g d'une meringue jaune qui est triturée dans 10 cm3d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 120 cm3de méthanol pour donner 0,355 g de chlorhydrate 3-guanidinocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH- indole, sous forme de cristaux blancs fondant à 268 C. (Analyse C20 H17 N5 0 ;HCl % calculé C : H : 4,78,Cl : 9,33, N : 18,44,0 : 4,21 % trouvé C : 63,31, H : 4,88, Cl :9,26, N : 18,38). Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,95 g (2,70 mmol) de 3-carboxy-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole, on ajoute 15 cm3de chlorure de thionyle, à 22 C, sous atmosphère d'argon. Après 3,5 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1 g du chlorhydrate de 3chlorocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,86 g (2,7 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole en solution dans 45 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,342g (8,15 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 45 cm d'eau. Après 19 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3d'eau puis trituré avec 8,2 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 0,95 g de 3-carboxy-5-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1Hindole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 302 (M+). Le 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,895 g (4,73 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-1H-indole dans 10 cm3de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 25 C, sous atmosphère d'argon, 1,63 g (11,8 mmol) de carbonate de potassium. Après 0,5 h d'agitation à 25 C, on ajoute 0,774 g (4,73 mmol) de 2-chloro-quinoléine. Après 48 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 50 cm3d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g d'un résidu qui est recristallisé à chaud dans 30 cm3de cyclohexane et 6 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner 0,8 g de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 143 C. Exemple 6: Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH- indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,365 g (15,9 mmol) de sodium dans 45 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,4 g (15 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 25 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 1 g de chlorhydrate de 3- chlorocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole en suspension dans 20 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. Après 19 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 20 cm3 d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée et essorée pour donner une poudre beige qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque aqueux 20% (18 / 3 / 0,5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,1 g d'un solide beige qui est trituré dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant lh. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 180 cm3 de méthanol pour donner 0,66 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux jaunes pâles fondant à 268 C. (Analyse C20 H17 N5 0 ;HCl % calculé C : 63,24, H : 4,78, Cl : 9,33, N : 18,44, O : 4,21 % trouvé C : H : 4,72,Cl : 9,47, N : Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1 g (3 mmol) de 3-carboxy-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, on ajoute 10 cm3 de chlorure de thionyle, à 22 C, sous atmosphère d'argon. Après 2,5 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 5 cm3 de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1 g du chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-5- méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,06 g (3,35 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole en solution dans 50 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 25 C, 0,422g (10,05 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 50 cm3 d'eau. Après 22 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 25 cm3d'eau puis trituré avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 0,996 g de 3-carboxy-5-méthyl-l- (quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 302 (M+). Le 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,9 g (4,75 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-1H-indole dans 10 cm de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 25 C, sous atmosphère d'argon, 1,65 g (11,9 mmol) de carbonate de potassium. Après 0,5 h d'agitation à 25 C, on ajoute 0,623 cm3 (4,75 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 48 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,4 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,2 g de 3-méthoxycarbonyl-5-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 168 C. Exemple 7 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-3-yl)-1H-indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,282 g (12,25 mmol) de sodium dans 40 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,1 g (11,5 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 1,5 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 10 cm3 de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 1 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(quinolin-3-yl)-1H-indole en suspension dans 40 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. Après 17,5 h d'agitation à 22 C et 2 h au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 15 cm3d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée et essorée pour donner une poudre beige qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueux 20% (12/3/0,5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,5 g d'une meringue beige qui est triturée dans 5 cm3d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. Après filtration, le résidu est recristallisé à chaud dans 25 cm3 de méthanol pour donner 0,45 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1- (quinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux blancs fondant à 268 C. Spectre de masse (El): m/z 329 (M+), m/z 271 (pic de base). Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1 g (2,3 mmol) de 3-carboxy-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole, on ajoute 10 cm3 de chlorure de thionyle, à 22 C, sous atmosphère d'argon. Après 1,5 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 10 cm3 de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1- (quinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide orange qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,7 g (2,31 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole en solution dans 30 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 22 C, 0,291g (6,93 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 30 cm3d'eau. Après 18 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 15 cm3 d'eau puis trituré avec 7 cm3d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 1 g de 3-carboxy-1- (quinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre de masse (El) : m/z 288 (M+). Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,876 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-1H-indole, 2,23g (10,51 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,09 g (0,5mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 5 cm3de 1,4-dioxane, 230 cm3 de n-dodécane, 1,04 g (5 mmol) de 3-bromo-quinoléine et 0,6 cm3 (5 mmol) de trans-1,2cyclohexanediamine. Après 31 h d'agitation à 100 C et 48 h à 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g d'un résidu qui est purifié par chromatographieflash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,9 g d'un solide jaune qui est recristallisé à chaud dans un mélange cyclohexane (6 cm3) / acétate d'éthyle (quelques gouttes) pour donner après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C 0,15 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc fondant à 138 C. Exemple 8 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-IH-indole On ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,256 g (11,1mmol) de sodium dans 40 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1 g (10,5mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 3 h d'agitation à 22 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 10 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 22 C, sous atmosphère d'argon, 1 g de chlorhydrate de 3- chlorocarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole en suspension dans 40 cm3de 1,2diméthoxyéthane. Après 48 h d'agitation à 22 C et 2 h au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 15 cm3d'eau. Après 1 h d'agitation à 22 C, on ajoute quelques gouttes de solution d'acide chlorhydrique 10 N. Après 12 h d'agitation à 22 C, la suspension est filtrée et essorée pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 3guanidinocarbonyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide jaune fondant à 268 C. Spectre IR (KBr) : 3343 ; 2174 ; 1597 ; 1502 ; 1236; 1199 ; 772 et 751 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,69 g (2,1 mmol) de 3-carboxy-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole, on ajoute 20 cm3 de chlorure de thionyle, à 22 C, sous atmosphère d'argon. Après 4 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est 2 fois successivement trituré avec 10 cm3 de diméthoxyéthane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1 g de chlorhydrate de 3- chlorocarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide orange qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,68 g (2,25 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-IH-indole en solution dans 30 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à 22 C, 0,283g (6,75 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 30 cm3d'eau. Après 31,5 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 15 cm3d'eau puis trituré avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 0,69 g de 3-carboxy-l-(quinolin-6-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide beige. Spectre de masse (DCI) : m/z 289 (M+H)+, m/z 245. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-6-yl)-IH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,876 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-1H-indole, 2,23 g (10,51 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,09 g (0,5 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à 22 C, sous atmosphère d'argon, 5 cm3de 1,4-dioxane, 0,230 cm# de n-dodécane, 1,04 g (5 mmol) de 6-bromo-quinoléine et 0,6 cm3(5 mmol) de trans-1,2cyclohexanediamine. Après 26 h d'agitation à 100 C et 48 h à 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,5 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (6/ 4 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,8 g de 3méthoxycarbonyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 128 C. Exemple 9 : 3-Guanidinocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole A une solution de 0,71 mg (13,14 mmol) de méthylate de sodium dans 10 cm3 de méthanol à une température voisine de 22 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,25 g (13,09 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, placé sous atmosphère d'argon, est repris par 20 cm3d'un mélange tétrahydrofurane/ dichlorométhane (1 / 1 en volumes), puis il est additionné de 0,9 g (2,62 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-1H-indole en solution dans 5 cm3 du même mélange tétrahydrofurane / dichlorométhane. Après 15 h à une température voisine de 22 C, puis 1,5 h de chauffage à une température voisine de 60 C sous agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans du dichlorométhane. L'insoluble est alors filtré et écarté, et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est repris par un mélange acétate d'éthyle / méthanol (8/ 2 en volumes), et le précipité résultant est filtré. On obtient un solide blanc qui est cristallisé à chaud dans 10 cm3d'éthanol. Les cristaux formés sont filtrés et sèches sous vide (2,7 kPa) pour donner 0,51 g de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin- 8-yl)-IH-indole sous forme de cristaux blancs fondant à 172 C. Spectre de masse (El) : m/z 329 (M+), m/z 271. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-1H-indole peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,74 g (2,28 mmol) de chlorhydrate de 3-carboxy-l-(quinolin- 8-yl)-lH-indole dans 15 cm3de dichlorométhane sous atmosphère d'argon, refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute 0,6 cm3(6,88 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,9 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le chlorhydrate de 3-carboxy-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution à une température voisine de 22 C de 0,9 g (2,98 mmol) de 3méthoxycarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-1H-indole dans 10 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute 0,4 g (9,53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 10 cm3d'eau. Après 15 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), et le résidu est repris dans de l'eau. La solution résultante est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis ajustée à pH=6 avec de l'acide chlorhydrique N. Le solide apparu lors de l'acidification est filtré et séché sur claie donnant 0,74 g de chlorhydrate de 3-carboxy-1-(quinolin-8-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 288(M+), m/z 243. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,850 g (4,85 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-indole, 2,2 g (10,36 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,085 g (0,45 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 25 cm3de 1,4-dioxane, 0,256 cm3de n-dodécane, 1,25 g (4,9 mmol) de 8-iodo-quinoléine et 0,582 cm3 (4,85 mmol) de trans-1,2-cyclohexanediamine. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 100 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cmd'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 100 cm3 d'eau et 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (85/ 15 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,9 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-indole, sous forme d'une huile jaune. Spectre IR (CC14): 1711 ; 1538 ; 1502 ; 1198 ; 1093 ; 832 et 627 cm-1. La 8-iodo-quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par M. Howitz et coll., Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 396,63. Exemple 10 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-IH-indole A une solution de 0,55 g (10,2 mmol) de méthylate de sodium dans 10 cm3de méthanol à une température voisine de 22 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,974 g (10,2 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, placé sous atmosphère d'argon, est repris par 20 cm3d'un mélange tétrahydrofurane/ dichlorométhane (1 / 1 en volumes), puis il est additionné de 0,7 g (2,04 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole en solution dans 5 cm3du même mélange tétrahydrofurane/ dichlorométhane. Après 15 h à une température voisine de 22 C, puis 1 h de chauffage à une température voisine de 60 C sous agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans du dichlorométhane. L'insoluble est alors filtré et écarté, et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle/ méthanol (9/ 1 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,263 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l- (isoquinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc se décomposant à 235 C. Spectre de masse (El) : m/z 329 (M+), m/z 271. Spectre IR (KBr) : 3392 ; 1692 ; 1629 ; 1593 ; 1538 ; 1514 ; 1462 ; 1227 ; 1202 et 747 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,74 g (2,57 mmol) de 3-carboxy-l-(isoquinolin-3-yl)-lHindole dans 15 cm3de dichlorométhane sous atmosphère d'argon, refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute 0,7 cm3(8 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu dissout dans 15 cm3 de dichlorométhane est remis en réaction avec 1 cm3(11,46 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 48 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,7 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution à une température voisine de 22 C de 1,1 g (3,64 mmol) de 3- méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole dans 15 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute 0,5 g (11,92 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 15 cm3 d'eau. Après 15 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est trituré dans de l'eau, et la suspension résultante est filtrée. Le solide obtenu est mis en suspension dans 20 cm3d'eau ajustée à pH=7 par de l'acide chlorhydrique N. Après 1 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solide est filtré, et séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,64 g de 3-carboxy-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre IR (KBr) : 1661 ; 1629 ; 1593 ; 1540 ; 1464 ; 1217 et 748 cm- @ Le 3-méthoxycarbonyl-1-(isoquinolin-3-yl)-1H-indole peut être préparé de la manière suivante : A 0,850 g (4,85 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-indole, 2,2 g (10,36 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,085 g (0,45 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 25 cm3 de 1,4-dioxane, 0,256 cm3de n-dodécane, 1,25 g (4,9 mmol) de 3-iodo-isoquinoléine et 0,582 cm3 (4,85 mmol) de trans-1,2-cyclohexanediamine. Après 17 h d'agitation à une température voisine de 100 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3de dichlorométhane, la suspension obtenue est filtrée, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,3 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographieflash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (85 / 15 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,1 g de 3- méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-3-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : El: m/z 302 (M+), m/z 271. La 3-iodo-isoquinoléine peut être préparée par adaptation de la méthode décrite par Z. Sui et coll., Synth. Commun. (1997), 27, 3581-3590 Exemple 11 : Dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)- IH-indole On ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 0,87 g (38 mmol) de sodium dans 60 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 3,6 g (37. 5 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 1 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en suspension dans 60 cm3de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 2,4 g (7,13 mmol) de 3-chlorocarbonyl-6-méthoxy-l-(quinolin- 4-yl)-lH-indole. Après 18 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3 d'eau. La suspension est filtrée et essorée pour donner une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice [éluant : dichlorométhane / méthanol (85 / 15 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,7 g d'une meringue beige qui est triturée dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique N pour fournir après filtration, 1,86 g de dichlorhydrate de 3- guanidinocarbonyl-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme de cristaux jaunes fondant à une température supérieure à 260 C. Spectre de masse (El) : m/z 359 (M+), m/z 301. Spectre IR (KBr) : 3356 ; 2587 ; 1694 ; 1630 ; 1595 ; 1542 ; 1495 ; 1441 ; 1261 ; 1232 ; 1192 ; 823 et 763 cm-1. Le 3-chlorocarbonyl-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole. peut être préparé de la manière suivante : A 2,4 g (7,52 mmol) de 3-carboxy-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, on ajoute à une température voisine de 22 C et sous atmosphère d'argon, 30 cm3de chlorure de sulfinyle et une goutte de diméthylformamide. Après 16 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g du 3-chlorocarbonyl-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-6-méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 2,5 g (7,52 mmol) de 6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole en solution dans 115 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 25 C, 0,947 g (22,57 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 115 cm3 d'eau. Après 19 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 22,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression atmosphérique à une température voisine de 60 C, on obtient 2,4 g de 3-carboxy-6- méthoxy-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide beige se décomposant vers 175 C. Le 6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,4 g (11,7 mmol) de 6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-1H-indole dans 60 cm de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,384 g (12 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans l'huile de vaseline. Après 0,3 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,98 g (12 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 5 h d'agitation à une température voisine de 120 C, le mélange réactionnel est versé dans 200 cm3d'eau et extrait avec 200 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 100 cm3d'eau, puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,9 g d'un résidu brun, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (65/ 35 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,5 g de 6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide beige fondant à 162 C. Le 6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-1H-indole peut être obtenu par la méthode décrite par M. Toyota et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547-552. Exemple 12: Chlorhydrate de 6-fluoro-3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH- indole A une suspension de 2,4 g (25 mmol) de chlorhydrate de guanidine dans 50 cm3 de méthanol on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,35 g (25 mmol) de méthylate de sodium. Après 1 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en suspension dans 40 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 1,62 g (5 mmol) de 3- chlorocarbonyl-6-fluoro-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole. Après 2 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau. La suspension est filtrée et essorée pour donner 1,4 g d'une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (85 / 15 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,435 g d'une huile visqueuse incolore. L'huile est dissoute dans 25 cm3d'éthanol puis additionnée de 3,75 cm3 d'acide chlorhydrique N pour fournir après filtration du précipité apparu, 0,395 g de chlorhydrate de 6-fluoro-3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole, sous forme de cristaux jaunes fondant à une température supérieure à 260 C. Spectre de masse (El) : m/z 347 (M+), m/z 289. Spectre IR (KBr) : 3332 ; 2586 ; 1692 ; 1597 ; 1543 ; 1490 ; 1440 ; 1259 ; 1231; 1221; 1182 ; 902 et 836 cm-1. Le 3-chlorocarbonyl-6-fluoro-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole. peut être préparé de la manière suivante : A 1,39 g (4,53 mmol) de 3-carboxy-6-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole, on ajoute 20 cm de chlorure de sulfinyle et une goutte de diméthylformamide, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon. Après 1 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,7 g du 3-chlorocarbonyl-6-fluoro-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole, sous forme d'un solide crème qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-6-fluoro-1-(quinolin-4-yl)-1H-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,45 g (4,53 mmol) de 6-fluoro-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole en solution dans 70 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 0,57 g (13,6 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 70 cm3d'eau. Après 16 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 13,6 cm3d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression atmosphérique à 60 C, on obtient 1,35g de 3-carboxy-6-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-lH- indole, sous forme d'un solide jaune fondant à 190 C. Le 6-fluoro-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1,5 g (7,76 mmol) de 6-fluoro-3-méthoxycarbonyl-1H-indole dans 40 cm3de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,25g (7,8 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans l'huile de vaseline. Après 0,5 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,29 g (7,8 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 6 h d'agitation à une température voisine de 120 C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3d'eau et extrait avec 150 cm3d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 100 cm3 d'eau, puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un solide brun, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/ acétate d'éthyle (90/ 10 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,5 g de 6-fluoro-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)IH-indole, sous forme d'un solide beige fondant à 186 C. Le 6-fluoro-3-méthoxycarbonyl-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : On ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,23 g (53,47 mmol) de sodium dans 40 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 5 g (17,82 mmol) de 6-fluoro-3-trichloroacétyl-lH-indole. Après 16 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 50 cm3d'eau déminéralisée et extrait avec 150 cm3d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 25 cm3d'eau , puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3 g de 6-fluoro-3méthoxycarbonyl-lH-indole sous la forme d'un solide brun, qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 6-fluoro-3-trichloroacétyl-lH-indole. peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 4 cm3(35,55 mmol) de chlorure de trichloroacétyle dans 44,5 cm3 de 1,4-dioxane et 2,9 cm3 (35,55 mmol) de pyridine , on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 4,37 g (32,32 mmol) de 6-fluoro-indole. Après 20 h d'agitation à une température voisine de 20 C le mélange réactionnel est versé dans 125 cm3d'eau déminéralisée. Le précipité apparu est isolé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm d'eau puis séché à 40 C sous pression réduite pour fournir 5 g de 6-fluoro-3-trichloroacétyl-1H-indole sous la forme d'une poudre violette fondant à 244 C. Exemple 13 : Chlorhydrate de 5-fluoro-3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lHindole A une suspension de 2,4 g (25 mmol) de chlorhydrate de guanidine dans 40 cm3de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,62 g (5 mmol) de 3-chlorocarbonyl-5-fluoro-1-(quinolin-4-yl)-lH-indole et 1,35 g (25 mmol) de méthylate de sodium. Après 2 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 150 cm3d'eau. La suspension est filtrée et essorée pour donner une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (85 / 15 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,243 g d'une poudre beige. Le solide est trituré dans 10 cm3d'acide chlorhydrique N pendant 1,5 h pour fournir, après filtration, 0,243 g d'une poudre jaune. Par recristallisation de ce solide dans l'éthanol aqueux (à 65% d'eau) on obtient 0,082 g de chlorhydrate de 5-fluoro-3- guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole, sous forme d'une poudre jaune fondant à une température supérieure à 260 C. Spectre de masse (El) : m/z 347 (M+), m/z 289. Spectre IR (KBr) : 3296 ; 1695 ; 1511 ; 1456 ; 1204 et 767 cm-1. Le 3-chlorocarbonyl-5-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,53g (5 mmol) de 3-carboxy-5-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, on ajoute 20 cm de chlorure de sulfinyle et une goutte de diméthylformamide, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon. Après 1 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,8 g du 3-chlorocarbonyl-5-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide crème qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-5-fluoro-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole peut être préparé de la manière suivante : A 1,6 g (5 mmol) de 5-fluoro-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole en solution dans 75 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 0,63 g (15 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 75 cm3d'eau. Après 16 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 15 cm3d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression atmosphérique à une température voisine de 60 C, on obtient 1,44 g de 3-carboxy-5- fluoro-l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide jaune fondant vers 148 C. Le 5-fluoro-3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,26 g (11,7 mmol) de 5-fluoro-3-méthoxycarbonyl-1H-indole dans 60 cm3de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,384 g (12 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans l'huile de vaseline. Après 0,5 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,98 g (12 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 6 h d'agitation à une température voisine de 120 C, le mélange réactionnel est versé dans 200 cm3d'eau et extrait avec 200 cm3d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 100 cm3d'eau, puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,5 g d'un solide brun, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,6 g de 5-fluoro-3-méthoxycarbonyl- l-(quinolin-4-yl)-lH-indole, sous forme d'un solide beige fondant à 172 C. Le 5-fluoro-3-méthoxycarbonyl-lH-indole peut être préparé selon WO 00/71537. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont constituées par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. L'invention a pour objet les composés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et traiter les maladies tel que les infarctus, comme composés antiarythmiques à composantes cardioprotectrice, les angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate ; comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives et dans le cadre des opérations chirurgicales dans le cas des transplantations d'organes. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des infarctus, comme composés antiarythmiques à composante cardioprotectrice, des angines de poitrine, des lésions induites par une ischémie, pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'oedème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles pour leurs applications aux opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie et en particulier pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; sont généralement comprises entre 0. 001 mg et 1000 mg parjour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I)..................................................... 50 mg - Cellulose........................................................................... 18 mg - Lactose............................................................................. 55 mg - Silice colloïdale................................................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique...................................... 10 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I).................................................... 50 mg - Lactose............................................................................. 104 mg - Cellulose.......................................................................... 40 mg - Polyvidone....................................................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................... 2 mg - Silice colloïdale................................................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I).................................................... 10 mg - Acide benzoïque.............................................................. 80 mg - Alcool benzylique.............................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium......................................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.................................................................. 0,4 ml - Hydroxyde de sodium....................................................... 24 mg - Propylène glycol................................................................ 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml La présente invention concerne également la méthode de prévention et de traitement des maladies comme les infarctus, des angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'oedème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. REVENDICATIONS 1. Composés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lHindole leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de 3-guanidinocarbonyl-l-hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une 4-quinoléine leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1 de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-indole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, amino, alkylamino, NRaRb, ou polyfluoroalkyle Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle , halogène, alkoxy ou hydroxy R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, halogène, alkoxy ou hydroxy R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement halogène Ar représentent une 1-isoquinoléine leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composé selon les revendications 1 à 3 caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi : 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)- H-indole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-5-méthyl- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-5-méthyl- 1 -(quinolin-2-yl)-H-indole 3-Guanidinocarbonyl-5-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-3-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-6-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-H-indole 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-3-yl)-1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-6-méthoxy-1-(quinolin-4-yl)-1 H-indole 3 -Guanidinocarbonyl-6-hydroxy- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 6-Fluoro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 5-Fluoro-3-guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Chloro-3-guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 5-Chloro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 6-Chloro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Fluoro-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 3-Guanidinocarbonyl-4-trifluorométhyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-indole 4-Diméthylamino-3 -guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-indole 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utilisé pour préparer un médicament. 6. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Médicament selon la revendication 5 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE. 8. Médicament selon la revendication 5 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE- 1. 9. Médicament selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies du métabolisme, des maladies cancéreuses, des maladies fibreuses. 10. Médicament selon la revendication 9 caractérisé en ce que son application thérapeutique est utile dans le traitement et la prévention des infarctus, angine de poitrine, lésions induites par ischémie, ischémies du système nerveux, des attaque de l'oedème cérébral, des formes de choc, des complications diabétiques, des fibroses pulmonaires, fibroses hépatiques, fibroses rénales, des hypertrophies et hyperplasies d'organes, de l'hypertension sanguine, de l'hypertonie essentielle, de l'hypercholestérolémie, des lésions endothéliales, des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse, de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche, de la cardiomyopathie dilatée, des maladies thrombotiques. 11. Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique pour des opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie. 12. Médicament selon la revendication 11 pour son application aux transplantations d'organes pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans les revendications 1 ou 4 caractérisé en ce que a) Réaction d'un halogénure d'hétéroaryle sur un 3-alkoxycarbonyl-lH-indole. b) puis saponification du 3-alkoxycarbonyl-1-hétéroaryl-indole obtenu en a) c) puis formation du chlorure d'acide du 3-carboxy-l-hétéroaryl-indole obtenu en b) d) et on fait réagir le 3-chlorocarbonyl-1-hétéroaryl-1H-indole obtenu en c) avec de la guanidine isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.