Brevet FR2842524A1 — publié le 20040123

Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de 3- guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-pyrrole , leur procédé de préparation à titre de médicaments La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de 3-guanidinocarbonyl-1hétéroaryl-pyrrole de formule générale (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs de NHE-1. Un brevet EP 0639573 décrit des dérivés d'hétéroaroylguanidines renfermant des dérivés de formule (I) comme inhibiteur de NHE-1. Les composés décrits sont plus particulièrement des 2-guanidinocarbonyl-1-méthyl-pyrrole avec des IC50 supérieures à 200nM. La présente invention a pour objet l'utilisation de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroarylpyrrole de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments, compositions pharmaceutiques en tant qu'inhibiteurs de l'échangeur Na+/H+ (NHE) avec une bonne sélectivité entre NHE-1et NHE-2. Selon l'invention, les composés de 3-guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-pyrrole possèdent des propriétés antiarythmiques, telles que celles qui sont importantes par exemple pour le traitement des maladies qui surviennent dans le cas de phénomènes de manque d'oxygène. Par suite de leurs propriétés pharmacologiques, les composés conviennent remarquablement comme médicaments antiarythmiques à composante cardioprotectrice pour la prophylaxie des infarctus et le traitement des infarctus ainsi que pour le traitement de l'angine de poitrine, et ils peuvent aussi inhiber ou fortement réduire de manière préventive les processus pathophysiologiques lors de la survenue de lésions induites par une ischémie, en particulier lors du déclenchement d'arythmies cardiaques induites par une ischémie. Du fait de leurs effets protecteurs contre les situations hypoxiques et ischémiques pathologiques, les composés de formule I selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement des les lésions aiguës ou chroniques induites par une ischémie ou des maladies induites de ce fait de manière primaire ou secondaire. Ceci concerne leur utilisation comme médicaments pour des opérations chirurgicales, par exemple dans le cas de transplantations d'organes, où les composés peuvent être utilisés aussi bien pour la protection des organes du donneur avant et pendant le prélèvement, pour la protection des organes prélevés, par exemple lors du traitement avec des liquides de bain physiologiques ou lors de leur conservation dans des liquides de bain physiologiques, qu'au cours du transfert dans l'organisme du receveur. Les composés sont aussi de précieux médicaments à effet protecteur lors de la réalisation d'opérations chirurgicales d'angioplastie, par exemple sur le c#ur et aussi sur les vaisseaux périphériques. Du fait de leur effet protecteur contre les lésions induites par une ischémie, les composés conviennent aussi comme médicaments pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, et ils conviennent par exemple pour le traitement de l'attaque ou de l'oedème cérébral. En outre, les composés de formule I selon l'invention conviennent aussi pour les traitements de formes du choc, comme par exemple du choc allergique, du choc cardiogène, du choc hypovolémique et du choc bactérien. En outre, les composés de formule I selon l'invention se caractérisent par un effet inhibiteur sur la prolifération des cellules, par exemple sur la prolifération cellulaire des fibroblastes et sur la prolifération des cellules lisses des muscles des vaisseaux. C'est pourquoi, les composés de formule I peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques précieux pour les maladies dans lesquelles la prolifération cellulaire constitue une cause primaire ou secondaire, et ils peuvent donc être utilisés comme agents antiathérosclérotiques, agents contre les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs actifs de NHE qui est augmenté dans de nombreuses maladies (hypertonie essentielle, athérosclérose, diabète, etc. ), même dans les cellules qui sont d'accès facile pour les mesures, par exemple dans les érythrocytes, les thrombocytes ou les leucocytes. C'est pourquoi, les composés selon l'invention conviennent comme outils scientifiques simples, par exemple dans leur utilisation comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives, etc. En outre, les composés de formule I conviennent pour la thérapie préventive pour éviter la genèse de l'hypertension sanguine, par exemple de l'hypertonie essentielle. On a constaté en outre que les composés de formule I présentent une influence favorable sur les lipoprotéines sériques. On sait d'une manière générale que des valeurs trop élevées des graisses du sang, ce que l'on appelle les hyperlipoprotéinémies, constituent un facteur de risque essentiel pour la survenue de modifications artériosclérotiques des vaisseaux, en particulier de la maladie coronarienne. C'est pourquoi l'abaissement des lipoprotéines sériques augmentées a une importance pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques. Une importance particulière revient non seulement à la réduction du cholestérol sérique total mais aussi à l'abaissement de la proportion des fractions lipidiques athérogènes spécifiques de ce cholestérol total, en particulier des lipoprotéines de base densité (LDL) et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), car ces fractions lipidiques représentent un facteur de risque athérogène. Par contre, une fonction protectrice contre la maladie coronarienne est attribuée au lipoprotéines de haute densité. Ainsi, les agents hypolipidémiques doivent être en mesure d'abaisser non seulement le cholestérol total mais aussi en particulier les fractions VLDL et LDL du cholestérol sérique. On a maintenant trouvé que les composés de formule I présentent de précieuses propriétés thérapeutiquement valorisables concernant l'influence sur le niveau des lipides sériques. C'est ainsi qu'ils peuvent abaisser significativement la concentration sérique augmentée des LDL et des VLDL, telle qu'elle peut être observée par exemple lors de l'absorption alimentaire augmentée d'une nourriture riche en cholestérol et en lipides ou lors de modifications pathologiques du métabolisme, par exemple lors d'hyperlipidémies d'origine génétique. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques du fait qu'ils suppriment un facteur de risque causal. En font partie non seulement les hyperlipidémies primaires, mais aussi certaines hyperlipidémies secondaires, telles que celles qui apparaissent par exemple dans le diabète. Par ailleurs, les composés de formule I peuvent conduire à une nette réduction des infarctus induits par des anomalies du métabolisme et en particulier à une diminution significative de la taille des infarctus induits et de leur degré de gravité. Par ailleurs, les composés de formule I peuvent protéger efficacement contre les lésions endothéliales induites par des anomalies du métabolisme. Du fait de cette protection des vaisseaux contre le syndrome du disfonctionnement endothélial, les composés de formule I sont des médicaments utiles pour la prévention et pour le traitement des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse et de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche et de la cardiomyopathie dilatée, et des maladies thrombotiques. Les composés cités peuvent donc être utilisés avantageusement pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'hypercholestérolémie, pour la préparation d'un médicament pour la prévention de l'athérogenèse, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un niveau de cholestérol augmenté, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'hypertonie induite par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des thromboses induites par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des lésions ischémiques induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial et des lésions de reperfusion post-ischémiques, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des hypertrophies cardiaques et des cardiomyopathies induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des spasmes des artères coronaires et des infarctus du myocarde induits par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des affections citées en combinaison avec des substances abaissant la tension sanguine, de préférence avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, une combinaison d'un inhibiteur de NHE de formule I avec une substance active abaissant le niveau des graisses sanguines, de préférence avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, (par exemple Lovastatine ou Pravastatine), ce dernier entraînant un effet hypolipidémique et augmentant ainsi les propriétés hypolipidémiques de l'inhibiteur de NHE de formule I, se révèle être une combinaison favorable à effet renforcé et utilisation de substances actives réduite. Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour abaisser un niveau accru de lipides sanguins, ainsi qu'en combinaison avec des médicaments dont l'action abaisse la tension sanguine et/ou hypolipidémique. Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour leurs applications thérapeutiques dans le traitement des maladies comme inhibiteurs de NHE et en particulier de NHE-1 avec une bonne sélectivité de NHE-1 par rapport à NHE-2. Cette bonne sélectivité permet de réduire les effets secondaires gastrointestinaux potentiels existant sur les molécules ayant une sélectivité insuffisante (J. Clin. Invest. 1998, 101(6), 1243 ; Comparative Medicine 2000, 50(5), 511). La présente invention concerne les composés nouveaux de 3-guanidinocarbonyl-lhétéroaryl-pyrrole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, ou un groupement halogène, amino, alkylamino, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl,-(CH2)mNRaRb (m=0,1,2 ou 3), S(0)nR4 (n=0,1,2) ou polyfluoroalkyle. Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de ses positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lH-pyrrole et pouvant être substituée sur toutes leurs autres positions par des groupements hydrogène, alkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR4 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R4 représente un groupement alkyle, ou un radical alkylamino ou amino NRaRb sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre R4 sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés nouveaux particulièrement préférés sont des dérivés de 3guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-pyrrole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R3 représente un méthyle Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de ses positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lH-pyrrole et pouvant être substituée sur toutes leurs autres positions par des groupements hydrogène, alkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR4 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R4 représente un groupement alkyle, ou un radical alkylamino ou amino ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) dans laquelle dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, ou un groupement halogène, amino, alkylamino, hydroxyalkyl , aminoalkyl, alkylaminoalkyl, - (CH2) mNRaRb (m=0,1,2 ou 3), S(0)nR4 (n=0,1,2) ou polyfluoroalkyle;Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de ses positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lH-pyrrole et pouvant être substituée sur toutes leurs autres positions par au moins un alkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR4 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, S03H; Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N ; représente un groupement alkyle, ou un radical alkylamino ou amino et NRaRb sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre R4 sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre ; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments, compositions pharmaceutiques en tant qu'inhibiteurs de l'échangeur Na+/H+ (NHE) avec une bonne sélectivité entre NHE-1et NHE-2. Dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ; les radicaux halogènes sont soit chlore, brome, fluor ou iode ; les radicaux polyfluoroalkyles (Cl-C4) sont des alkyles de 1 à 4 carbones substitués par 1 à 9 halogènes identiques ou non identiques en particulier, difluorométhyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyl, 1,1,1trifluoroéthyle ; 1,1,1-trifluoropropyle; 1,1,1-trifluorobutyle ; les radicaux polyfluoroalkoxy (CI-C3) sont des alkoxy de 1 à 3 carbones substitués par 1 à 7 halogènes identiques ou non identiques en particulier le trifluorométhoxy. La présente invention concerne également les procédés de synthèse de dérivés de 3guanidinocarbonyl-1-hétéroaryl-pyrrole de formule (I). Par ailleurs les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Ces derniers font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants : 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-2-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-2-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-2-méthyl-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-5-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)-1H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-4-méthyl-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4,5-diméthyl-1 -(quinolin-4-yl)- H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(quinolin-5-yl)- H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-cyclopropyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-isopropyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-trifluorométhyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-diméthylamino- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-chloro- 1 -(quinolin-4-yl)-H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-l-(2-méthylquinoIin-4- yl)-1 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(6-chloroquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(7-chloroquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(8-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(8-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(7-chloro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(7-chloro-2-méthylquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(6-fluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6-fluoroquinolin-4-yl)-1H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(8-fluoroquinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(8-fluoroquinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-1-(6-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrol 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1-(6-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(7-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(7-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(8-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(8-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(6,8-difluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6, 8-difluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6-méthoxyquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l -(6-hydroxyquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1 -(7-méthoxyquinolin-4-yl)-1 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(7-hydroxyquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6-trifluorométhylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(7-trifluorométhylquinolin-4-yl)-lH-pyrrole leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement les composés suivants : 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-2-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-2-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-H-pyrrole 1 3-Guanidinocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-2-méthyl-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-5-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-8-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-4-méthyl-H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4,5-diméthyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-pyrrole leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des 3-carboxy- IH-pyrroles de formule générale (II) selon le schéma général de synthèse suivant: Le schéma de synthèse général est le suivant : a) on fait régair un halogénure d'hétéroaryle (VI) avec du 3-alkoxycarbonyl-lHpyrrole (II). b) puis une saponification du 3-alkoxycarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole (III) ou b') on fait réagir le 3-alkoxycarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole (III) avec de la guanidine c) puis formation du chlorure d'acide du 3-carboxy-l-hétéroaryl-lH-pyrrole (IV) d) puis on fait réagir le 3-chlorocarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole (V) avec de la guanidine isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule générale (II) non commerciaux peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par Leusen A. M. et coll., Tetrahedron Lett., (1972), (52), 5337-40 ou Korte F. et coll., Chem. Ber., (1962), (95), 307-18. La réaction (a) entre un 3-alkoxycarbonyl-lH-pyrrole approprié de formule générale (II) et un halogénure d'hétéroaryle approprié de formule générale (VI) s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence d'hydrure de sodium et éventuellement de cuivre en poudre, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 140 C. Alternativement, la réaction (a) entre un 3-alkoxycarbonyl-1H-pyrrole approprié de formule générale (II) et un halogénure d'hétéroaryle approprié de formule générale (VI) peut s'effectuer de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence de carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 100 C. La réaction (a) entre un 3-alkoxycarbonyl-lH-pyrrole approprié de formule générale (II) et un halogénure d'hétéroaryle approprié de formule générale (VI) peut également être réalisée de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence d'orthophosphate de potassium, d'iodure de cuivre et de trans-1,2-cyclohexanediamine, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de 1,4-dioxane et de n-dodécane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 100 C. La réaction (b) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T. W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd. ), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (b) de saponification d'un 3alkoxycarbonyl-1-hétéroaryl-1H-pyrrole approprié de formule générale (III) s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de lithium monohydraté, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange du tétrahydrofurane et d'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (b') entre un 3-alkoxycarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole approprié de formule générale (III) et le chlorhydrate de guanidine s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon), en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 100 C. La réaction (c) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (d) de formation du chlorure d'acide d'un 3-carboxy-l-hétéroaryl-lH-pyrrole approprié de formule générale (IV) s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en présence de chlorure d'oxalyle, au sein d'un solvant inerte tel que du dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C ou en présence de chlorure de sulfinyle, au sein d'un solvant inerte tel que du chloroforme, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (d) entre un 3-chlorocarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole approprié de formule générale (V) et la guanidine s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon), au sein d'un solvant inerte tel que du 1,2diméthoxyéthane , du tétrahydrofurane ou du dichlorométhane, à une température voisine 20 C. Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, maléate, iséthionate, méthanesulfonate, méthylène-bis-boxynaphtoate, nitrate, oxalate, palmoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et p-toluènesulfonate. Leurs CI50 ont été calculées par un test FLIPR. Le test est réalisé dans le FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) doté de plaques Microtitre de 96 puits à fond clair et à parois noires. Les lignées cellulaires transfectées qui expriment les différents sous-types de NHE en fonction de celui que l'on veut tester et n'ont aucune activité NHE endogène en raison de la mutagenèse et de la sélection subséquente), ont atteint le jour précédent une densité d'environ 25 000 cellules par puits. Le milieu de croissance des cellules transfectées (Iscove +10% de sérum foetal de veau) contient en plus du G418 comme antibiotique de sélection pour garantir la présence des séquences transfectées. Le test proprement dit commence par l'élimination du milieu de croissance et par l'ajout de 100 l de tampon de chargement par puits (5 M de BCECF-AM [2',7'-bis-(2-carboxyéthyl)-5-(6)-carboxyfluorescéine, acétoxyméthyl ester] dans 20 mM de NH4Cl, 115 mM de chlorure de choline, 1 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 [ajusté avec KOH]. Les cellules sont ensuite incubées pendant 20 minutes à 37 C. Cette incubation entraîne le chargement dans les cellules du colorant fluorescent, dont l'intensité de fluorescence dépend du pHi, et du NH4CI, ce qui entraîne une légère alcalinisation des cellules. Le progéniteur BCECF-AM, colorant non fluorescent, est en tant qu'ester apte à traverser la membrane. Le colorant proprement dit, qui n'est pas apte à traverser la membrane, est libéré à l'intérieur de la cellule par des estérases. Après cette incubation de 20 minutes, le tampon de chargement, qui contient du NH4Cl et du BCECF-AM libre est éliminé en effectuant trois lavages dans le dispositif de lavage cellulaires (Tecan Columbus) avec à chaque lavage 400 l de tampon de lavage (133,8 mM de chlorure de choline, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 5 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH de 7,4 [ajusté avec KOH]. Le volume résiduel restant dans les puits est de 90 l (éventuellement entre 50 et 125 l). Cette étape de lavage élimine le BCECF-AM libre et entraîne une acidification intracellulaire (pH; de 6,3- 6,4) due à l'élimination des ions ammonium externes. Comme l'équilibre de l'ammonium intracellulaire avec l'ammoniaque et des protons par l'élimination de l'ammonium extracellulaire et par la traversée immédiate subséquente de l'ammoniaque à travers la membrane des cellules est perturbé, le processus de lavage entraîne qu'il reste des protons intracellulaires, ce qui est à l'origine de l'acidification intracellulaire. Cette acidification peut entraîner finalement la mort des cellules lorsqu'elle dure suffisamment longtemps. Il est important ici que le tampon de lavage soit dépourvu de sodium ( Les plaques microtitres dotées des cellules acidifiées sont transférées ensuite (jusqu'à 20 minutes après l'acidification) au FLIPR. Dans le FLIPR, le colorant fluorescent intracellulaire est activé par une lumière d'une longueur d'onde de 488 nm qui est générée par un laser à l'argon, et les paramètres de mesure (puissance du laser, temps d'éclairement et diaphragme de la caméra CDD intégré dans le FLIPR) sont choisis de telle sorte que la valeur moyenne du signal de fluorescence par puits soit comprise entre 30 000 et 35 000 unités de fluorescence relatives. La mesure proprement dite dans le FLIPR commence par l'enregistrement une fois sur deux avec la caméra CDD avec commande par logiciel. Au bout de dix secondes, l'augmentation du pH intracellulaire est amorcée en ajoutant 90 1 de tampon de régénération (133,8 mM de NaCl, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 10 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 (ajusté avec NaOH) au moyen d'un dispositif à pipettes pour 96 puits incorporé dans le FLIPR. Des puits, auxquels est ajouté du tampon de régénération pur, servent de témoins positifs (activité NHE de 100%). Les témoins négatifs (activité NHE de 0%) contiennent du tampon de lavage. Du tampon de régénération, contenant la substance de test concentrée deux fois, est introduit dans tous les autres puits. La mesure dans le FLIPR est terminée au bout de 60 points de mesure (deux minutes). Les données expérimentales permettent de calculer les activité NHE pour chaque concentration de substance testée et à partir de là les valeurs IC50 pour les substances. Ce test est effectué pour chacun des sous récepteur de type NHE et en particulier pour NHE-1. Les composés de formule (I) présentent une activité très intéressante. En particulier, certains composés ont une CI50 inférieure à 200nM et au moins 50 fois plus grande sur NHE-1que sur NHE-2. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrrole A 1,6 g (16,8 mmol) de chlorhydrate de guanidine en solution dans 35 cm3de diméthylformamide, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,57 g (14 mmol) de tert-butylate de potassium. Après 1 h d'agitation à 20 C, on ajoute 0,7 g (2,8 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole en solution dans 7 cm3 de diméthylformamide. Après 11 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile qu'on laisse cristalliser dans 10 cm3 d'eau pendant 1 h. Après filtration et séchage à l'air du résidu solide, on obtient 0,84 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane/ méthanol/ acétonitrile (90/ 5/ 5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un solide blanc qui est recristallisé à chaud dans 30 cm3 de méthanol pour donner 0,352 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrrole, sous forme d'un solide blanc fondant à 258 C. Spectre de masse (DCI) : m/z 280 (M+H)+. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,625 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole et 0,82 g (5 mmol) de 2chloro-quinoléine en solution dans 10 cm3de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,73 g (12,5 mmol) de carbonate de potassium. Après 23 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est coulé dans 30 cm3d'eau puis laissé à cristalliser pendant 1 h à 20 C. Après filtration et séchage à l'air du résidu solide, on obtient 0,83 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide beige fondant à 136 C. Le 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole peut être préparé comme décrit par Leusen, A. M. et coll., Tetrahedron Letters (1972), (52), 5337 - 5340. Exemple 2 : Dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole A 1,43 g (15 mmol) de chlorhydrate de guanidine en solution dans 37,5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,4 g (12,5 mmol) de tert-butylate de potassium. Après 1 h d'agitation à 20 C, on ajoute 0,64 g (2,5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole. Après 8 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile qu'on laisse cristalliser dans 10 cm3 d'eau pendant 0,5 h. Après filtration et séchage à l'air du résidu solide, on obtient 0,72 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane/ méthanol/ acétonitrile (90 / 5 / 5 en volumes) puis chloroforme/ méthanol ammoniaque aqueux à 20% (24/ 6 / 0,5 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,72 g d'un solide blanc qui est trituré dans 30 cm3d'acide chlorhydrique N. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est recristallisé à chaud dans 20 cm3de méthanol pour donner 0,515 g de dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide blanc fondant à 244 C. Spectre IR (KBr) : 3303 ; 1694 ; 1597 ; 1285 ; et 753 cm-1. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,625 g (5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole et 0,82 g (5 mmol) de 4chloro-quinoléine en solution dans 10 cm3de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,73 g (12,5 mmol) de carbonate de potassium. Après 23 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est coulé dans 30 cm3d'eau puis laissé à cristalliser pendant 1 h à 20 C. Après filtration et séchage à l'air du résidu solide, on obtient 0,75 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide beige fondant à 156 C. Le 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole peut être préparé comme décrit par Leusen, A. M. et coll., Tetrahedron Letters (1972), (52), 5337 - 5340. Exemple 3 : Dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-2-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H- pyrrole On ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,882 g (38,4 mmol) de sodium dans 50 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 3,45 g (36,2 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 0,5 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 40 cm de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 20 C, sous atmosphère d'argon, 2,2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole en solution dans 10 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. Après 7 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau pendant 15 h. Après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 2,1 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane/ méthanol/ acétonitrile (86 / 7 7 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (96 24 2 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,62 g d'un solide beige qui est trituré dans 50 cm3d'acide chlorhydrique N pendant 2h. Après filtration, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est recristallisé à chaud dans 40 cm3de méthanol pour donner 1,32 g de dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH- pyrrole, sous forme d'un solide jaune fondant à 240 C. Spectre IR (KBr) : 3382 ; 2484 ; 1634 ; 1559 ; 1425 ; 1284 ; et 856 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 2,09 g (7,24 mmol) de 3-carboxy -2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole en solution dans 150 cm3de dichlorométhane, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 11,8cm3 (134,8 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 16 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide orange qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy -2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 2,48 g (8,4 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole en solution dans 75 cm3 de tétrahydrofurane et 75 cm3 d'eau, on ajoute à 20 C, 2,226 g (53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté par portion de 0,742 g toutes les 24 h. Après 72 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 40 cm3 d'eau puis trituré avec 10 cm3d'acide chlorhydrique 5N pendant 0,2 h. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 2,09 g de 3-carboxy -2-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-pyrrole, sous forme d'un solide rosé. Spectre de masse (El) : m/z 252 (M+), m/z 207. Le 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,756 g (18,9 mmol) d'hydrure de sodium à 60% en masse dans de l'huile de vaseline en suspension dans 12 cm3de diméthylformamide, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 2,75 g (17,9 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-lH-pyrrole. Après 0,2 h d'agitation à 20 C, on ajoute 0,114 g (1,79 mmol) de cuivre en poudre et 2,35 cm3(17,9 mmol) de 4-chloro-quinoléine. Après 48 h d'agitation à 140 C, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris 100 cm3d'eau puis extrait par 3 fois 70 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,2 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane/ acétate d'éthyle (97 / 3 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 3 g de 3-éthoxycarbonyl-2- méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'une huile orange. Spectre de masse (El) : m/z 280 (M+), m/z 251, m/z 235. Exemple 4: Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-2-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1H- pyrrole On ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,795 g (33,1 mmol) de sodium dans 30 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 2,97 g (31,2 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 0,5 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 15 cm de 1,2diméthoxyéthane. On ajoute ensuite à 20 C, sous atmosphère d'argon, 2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrole en suspension dans 15 cm3de 1,2-diméthoxyéthane. Après 8 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau pendant 16 h. Après filtration et séchage du résidu solide sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane/ méthanol/ acétonitrile (86 / 7 7 en volumes) puis dichlorométhane/ méthanol ammoniaque aqueux 20% (96 24 2 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un solide beige qui est trituré dans 100 cm3d'acide chlorhydrique N pendant 15 h. Après filtration, le résidu solide est recristallisé à chaud dans 30 cm3 de méthanol pour donner 0,82 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)- IH-pyrrole, sous forme d'un solide rosé fondant à 250 C. Spectre de masse (El): m/z 293 (M+), m/z 206 (pic de base). Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,8 g (6,25 mmol) de 3-carboxy-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrole en solution dans 120 cm3de dichlorométhane, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 10 cm3 (114,2 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 16 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide beige qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,9 g (6,78 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole en solution dans 50 cm3de tétrahydrofurane et 50 cm3 d'eau, on ajoute à 20 C, 3,9 g (93 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté par portion toutes les 24 h. Après 72 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 75 cm3d'eau. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après 1 h d'agitation, La phase aqueuse est filtrée et le résidu solide est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pour donner 1,9 g de 3-carboxy -2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)- 1H-pyrrole, sous forme d'un solide beige. Le 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-l-(quinolin-2-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,756 g (18,9 mmol) d'hydrure de sodium à 60% en masse dans de l'huile de vaseline en suspension dans 12 cm3de diméthylformamide, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 2,75 g (17,9 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-1H-pyrrole. Après 0,2 h d'agitation à 20 C, on ajoute 0,114 g (1,79 mmol) de cuivre en poudre et 2,93 g (17,9 mmol) de 2-chloro-quinoléine. Après 48 h d'agitation à 140 C, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris 100 cm3d'eau puis extrait par 4 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 6 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 2,2 g de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-l- (quinolin-2-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'une huile jaune. Spectre de masse (El) : m/z 280 (M+'), m/z 251, m/z 206. Exemple 5 : Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-1-yl)-IH-pyrrole On ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,255 g (11mmol) de sodium dans 50 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 1,05 g (11 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 0,25 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'argon. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,650 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrole en solution dans 20 cm3de tétrahydrofurane. Après 17 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 10 cm3 d'eau pendant 1 h. Après filtration, le résidu solide est séché à l'air pour donner 0,4 g d'un solide beige qui est trituré dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu solide est lavé par 3 fois 5 cm de méthanol, 2 fois 10 cm3 de pentane puis séché à l'air. On obtient ainsi 0,25 g de chlorhydrate de 3- guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-1-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 250 C. Spectre IR (KBr) : 3356 ; 1686; 1626 ; 1497 ; 1411 ; 1330 ; 1274 ; 752 et 669 cm-1. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,58 g (2,2 mmol) de 3-carboxy-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrole en solution dans 45 cm3de dichlorométhane, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,4 cm3 (4,5 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 0,5 h d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,65 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrole, sous forme d'un solide beige qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,57 g (2,26 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrole en solution dans 15 cm3de tétrahydrofurane et 15 cm3 d'eau, on ajoute à 20 C, 0,237 g (5,65 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Après 2 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm d'eau puis trituré avec 5,65 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 1 h. La phase aqueuse est filtrée, le résidu solide est lavé par 2 fois 5 cm3d'eau puis séché à l'air pour donner 0,58 g de 3-carboxy-l-(isoquinolin- 1-yl)-1H-pyrrole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 238 (M+), m/z 193. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,376 g (3 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole et 0,49 g (3 mmol) de 1chloro-isoquinoléine en solution dans 6 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,04 g (7,5 mmol) de carbonate de potassium. Après 22 h d'agitation à 100 C, le mélange réactionnel est coulé dans 15 cm3d'eau puis laissé à cristalliser pendant 1 h à 20 C. Après filtration du mélange réactionnel et séchage à l'air du résidu solide, on obtient 0,67 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)- IH-pyrrole, sous forme d'un solide beige fondant à 86 C. Spectre de masse (El) : m/z 252 (M+), m/z 221. Exemple6: 3-Guanidinocarbonyl-l-(quinolin-5-yl)-IH-pyrrole A une solution de 0,51 g (9,44 mmol) de méthylate de sodium dans 15 cm3 de méthanol à une température voisine de 22 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,9 g (9,42 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, placé sous atmosphère d'argon, est repris par 20 cm3d'un mélange tétrahydrofurane / dichlorométhane (1 / 1 en volumes), puis il est additionné de 0,55 g (1,88 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-5-yl)-IH-pyrrole en solution dans 5 cm3du même mélange tétrahydrofurane / dichlorométhane. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'eau, filtré et repris à chaud dans 7 cm3d'éthanol. L'insoluble est alors filtré et écarté, et le filtrat est refroidi à une température voisine de 22 C. Les cristaux formés sont filtrés et sèches sous vide (2,7 kPa) pour donner 0,165 g de 3-guanidinocarbonyl-1-(quinolin-5-yl)-1H-pyrrole sous forme d'un solide blanc fondant à 260 C. Spectre de masse (El) : m/z 279 (M+), m/z 221. Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-5-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,42 g (1,76 mmol) de 3-carboxy-l-(quinolin-5-yl)-lH-pyrrole dans 10 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère d'argon, refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute 0,5 cm3(5,73 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, la concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) fournit 0,55 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-5-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide crème qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(quinolin-5-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution à une température voisine de 22 C de 0,5 g (1,98 mmol) de 3- méthoxycarbonyl-l-(quinolin-5-yl)-lH-pyrrole dans 20 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute 0,36 g (8,58 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 20 cm3d'eau. Après 15 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), et le résidu est repris dans de l'eau. La solution résultante est ajustée à pH=7 à l'aide d'acide chlorhydrique N, puis elle est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 0,42 g de 3-carboxy-l-(quinolin-5-yl)-IH- pyrrole, sous forme d'un solide blanc. Spectre IR (KBr) : 3423 ; 3105 ; 1665 ; 1536 ; 1275 ; 1188 ; 1107 ; 965 et 796 cm-1. Le 3 -méthoxycarbonyl- 1 -(quinolin-5-yl)-l H-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,8 g (6,39 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole, 2,85 g (13,43 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,08 g (0,42 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 10 cm3de 1,4-dioxane, 0,32 cm3de n-dodécane, 2,2 g (8,63 mmol) de 5-iodo-quinoléine et 0,770 cm3 (6,41 mmol) de trans-l,2-cyclohexanediamine. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 100 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle, et la solution obtenue est lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau, puis avec 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,2 g d'une huile orangée qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (80/ 20 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,4 g de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-5- yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse (El) : El: m/z 252 (M+), m/z 221. La 5-iodo-quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par M. Istrati, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1898), 127, 521. Exemple 7: 3-Guanidinocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole A une solution de 0,385 g (7,13 mmol) de méthylate de sodium dans 25 cm3 de méthanol à une température voisine de 22 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,681 g (7,13 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, placé sous atmosphère d'argon, est repris par 25 cm3d'un mélange tétrahydrofurane / dichlorométhane (1 / 1 en volumes), puis il est additionné de 0,418 g (1,43 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole en solution dans 5 cm du même mélange tétrahydrofurane/ dichlorométhane. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré avec du dichlorométhane et filtré, fournissant un solide SI. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) conduisant à 0,085 g d'une meringue S2. Le solide SI est mis en suspension dans de l'eau et filtré. On obtient ainsi 0,09 g d'un solide S3. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,045 g d'un résidu S4. Les fractions S2, S3 et S4 sont rassemblées et purifiées par une chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle/ méthanol (8/ 2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un solide qui est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle puis filtré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) fournissant 0,176 g de 3-guanidinocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide crème fondant à 155 C. Spectre de masse (El) : m/z 279 (M+), m/z 221. Le chlorhydrate 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,45 g (1,64 mmol) de chlorhydrate de 3-carboxy-l-(quinolin-8- yl)-IH-pyrrole dans 20 cm3de dichlorométhane sous atmosphère d'argon, refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute 0,45 cm3(5,16 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), puis il est placé sous atmosphère d'argon, et additionné successivement de 20 cm3de dichlorométhane et de 0,45 cm3(5,16 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, la concentration à sec du milieu réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) fournit 0,418 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l- (quinolin-8-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide crème qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le chlorhydrate de 3-carboxy-1-(quinolin-8-yl)-1H-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution à une température voisine de 22 C de 0,8 g d'un mélange 1/ 1 (évalué en RMN) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole et de 8-bromoquinoléine dans 10 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute 0,53 g (12,63 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 10 cm3 d'eau. Après 15 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), et le résidu est dissout dans de l'eau. La solution est ensuite additionnée de 12 cm3 d'acide chlorhydrique N. Un précipité apparaît. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 5 C, le solide est filtré et séché sur claie fournissant 0,45 g de chlorhydrate de 3-carboxy-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole, sous forme d'un solide blanc. Spectre IR (KBr) : 3043; 2613 ; 1673 ; 1548 ; 1508 ; 1278 ; 1196 ; 827 ; 788 et 751 cm-1. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,8 g (6,39 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole, 3 g (14,13 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,09 g (0,47 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 20 cm3de 1,4-dioxane, 0,32 cm3de n-dodécane, 1,5 g (7,21 mmol) de 8-bromo-quinoléine et 0,77 cm3 (6,41 mmol) de trans-l,2-cyclohexanediamine. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 100 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle, et la solution obtenue est lavée avec 2 fois 100 cm3d'eau, puis avec 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/ 20 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,8 g d'un mélange 1 / 1 (évalué en RMN) de 3-méthoxycarbonyl-l-(quinolin-8-yl)-IH-pyrrole et de 8-bromo-quinoléine engagé sans autres purifications dans l'étape suivante. Exemple 8 : 3-Guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole A une solution de 0,83 g (15,36 mmol) de méthylate de sodium dans 25 cm3 de méthanol à une température voisine de 22 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 01,46 g (15,28 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, placé sous atmosphère d'argon, est repris par 25 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane/ dichlorométhane (1 / 1 en volumes), puis il est additionné de 0,9 g (3,07 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-IH-pyrrole en solution dans 5 cm3du même mélange tétrahydrofurane / dichlorométhane. Après 2 h à une température voisine de 60 C, puis 15 h à une température voisine de 22 C sous agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré avec de l'eau et filtré. Le solide obtenu est écarté. Le filtrat est porté à pH=14 par addition de soude N, et il est extrait par du dichlorométhane (extrait El), puis le pH de la phase aqueuse est ajustée à pH= 6 par ajout d'acide chlorhydrique N, et elle est extraite à nouveau par du dichlorométhane (extrait E2). Les phases organiques (extraits El et E2) sont rassemblées, sèchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle/ méthanol (85 / 25 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un solide (0,16 g) qui est joint à un autre lot obtenu suivant un protocole identique (0,18 g). Ce solide est trituré à chaud dans de l'oxyde de diisopropyle, puis filtré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) fournissant 0,28 g de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide crème se décomposant à 209-210 C. Spectre de masse (El) : m/z 279 (M+), m/z 221. Spectre IR (KBr) : 3122 ; 1701 ; 1625 ; 1585 ; 1508 ; 1491 ; 1374 ; 1308 ; 1274 ; 853 ; 781 ; 753 et 596 cm-1. Le chlorhydrate 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,75 g (3,15 mmol) de 3-carboxy-1-(isoquinolin-4-yl)-1H-pyrrole dans 25 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère d'argon, refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute 0,82 cm3(9,4 mmol) de chlorure d'oxalyle. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 22 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) conduisant à 0,9 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide crème qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution à une température voisine de 22 C de 0,95 g (3,76 mmol) de 3- méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole dans 20 cm3de tétrahydrofurane, on ajoute 0,63 g (15,02 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 20 cm3d'eau. Après 15 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), et le résidu est dissout dans de l'eau. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle, et la phase oragnique est écartée. La phase aqueuse est ajustée à pH=6 par de l'acide chlorhydrique N, et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis elle est sèchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) conduisant à 0,75 g de de 3-carboxy- l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide beige. Spectre IR (KBr) : 3153 ; 2518 ; 1855 ; 1690 ; 1495 ; 1276 ; 1188 ; 933 ; 808 ; 783 ; 757 ; 712 et 675 cm-1. Le 3-méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 0,8 g (6,39 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-lH-pyrrole, 3 g (14,13 mmol) d'orthophosphate de potassium et 0,09 g (0,47 mmol) d'iodure de cuivre, on ajoute à une température voisine de 22 C, sous atmosphère d'argon, 20 cm3de 1,4-dioxane, 0,32 cm3de n-dodécane, 1,5 g (7,21 mmol) de 4-bromo-isoquinoléine et 0,77 cm3 (6,41 mmol) de trans-l,2-cyclohexanediamine. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 100 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dilué avec 100 cm3d'acétate d'éthyle, et la solution obtenue est lavée avec 2 fois 100 cm3d'eau, puis avec 25 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (75 / 25 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,95 g de 3- méthoxycarbonyl-l-(isoquinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'une huile jaune. Spectre IR (CC14) : 2950 ; 1722 ; 1547 ; 1495 ; 1273 ; 1196 ; 1178 ; 1143 ; 1003 ; 927 et 633 cm-1. Exemple 9 : 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-pyrrole On ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,4 g (25,5 mmol) de méthylate de sodium dans 25 cm3de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 2,5 g (26,2 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 1 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en suspension dans 25 cm3de 1,2-diméthoxyéthane puis concentré à nouveau à sec. Le résidu est mis en suspension dans un mélange de 75 cm3de tétrahydrofurane et 50 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, puis est additionné de 1,07 g (3,97 mmol) de 3-chlorocarbonyl-4-méthyl-l-(quinolin-4yl)-lH-pyrrole en solution dans 25 cm3 de chloroforme. Après 18 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau. Après filtration on obtient une gomme qui est triturée dans 50 ml de méthanol et filtrée. Le filtrat est concentré partiellement jusqu'à un volume de 5 à 10 ml puis purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : chloroforme / méthanol (75/ 25 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite et trituration dans l'éther éthylique, on obtient 0,64 g de 3-guanidinocarbonyl-4méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-pyrrole sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 215 C. Spectre de masse (El) : m/z 293 (M+), m/z 234. Le 3-chlorocarbonyl-4-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH- pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1 g (3,97 mmol) de 3-carboxy-4-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole en solution dans 20 cm3de chloroforme, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 10 cm3 (137 mmol) de chlorure de sulfinyle. Après 1 h d'agitation à au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 20 cm3de chloroforme puis ramené à sec pour donner 1,07 g (3,97 mmol) de 3-chlorocarbonyl-4-méthyl-l- (quinolin-4-yl)-lH-pyrrole sous forme d'un solide beige qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-4-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,21 g (4,54 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofurane et 50 cm3 d'eau, on ajoute à une température voisine de 20 C, 0,63 g (15 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Après 22 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3d'eau puis trituré avec 15 cm3d'acide chlorhydrique IN. Après filtration et séchage du résidu solide à pression ambiante à une température voisine de 50 C, on obtient 1,05 g de 3- carboxy-4-méthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide blanchâtre. Spectre de masse (El) : El: m/z 252 (M+), m/z 207. Le 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-1-(quinolin-4-yl)-1H-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,903 g (6,5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole dans 20 cm3de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,208 g (6,5 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans de l'huile de vaseline. Après 0,3 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,07 g (6,5 mmol) de 4-chloro-quinoléine et 10 cm3 de diméthylformamide. Après 4 h d'agitation à une température voisine de 120 C, le mélange réactionnel est versé dans 200 cm3d'eau salée puis extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée partiellement sous pression réduite. Le résidu est additionné de 100 cm3 d'eau salée puis extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,8 g d'un solide qui est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : dichlorométhane/ acétate d'éthyle (75/ 25 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,23 g de 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-l- (quinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse (El) : m/z 266 (M+), m/z 235. Le 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole peut être obtenu par la méthode décrite par A. M. Leusen et coll., Tetrahedron Lett., 52,5337 (1972). Exemple 10: Chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-4-méthyl- IH-pyrrole On ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,37 g (25,37 mmol) de méthylate de sodium dans 25 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 2,5 g (26,2 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 1 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en suspension dans 25 cm3 de 1,2diméthoxyéthane puis concentré à nouveau à sec. Le résidu est mis en suspension dans un mélange de 50 cm3de tétrahydrofurane, 25 cm3 d'acétonitrile et 50 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, puis est additionné de 1,18 g (4,36 mmol) de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-4méthyl-1H-pyrrole en solution dans 20 cm3de chloroforme. Après 18 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau. Après filtration on obtient une gomme qui est dissoute dans 50 ml de méthanol. La solution obtenue est concentrée partiellement jusqu'à un volume de 5 à 10 ml puis purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : chloroforme/ méthanol (75 / 25 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite et trituration dans l'éther éthylique, on obtient 0,62 g de chlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-l- (isoquinolin-l-yl)-4-méthyl-lH-pyrrole sous forme d'un solide blanc fondant à 247 C. Spectre de masse (El) : El : m/z 293 (M+), m/z 234. Le 3-chlorocarbonyl-1-(isoquinolin-1-yl)-4-méthyl-1H-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,1 g (4,36 mmol) de 3-carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-4-méthyl-lH-pyrrole en solution dans 20 cm3de chloroforme, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 10 cm3(137 mmol) de chlorure de sulfinyle. Après 2 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 20 cm3de chloroforme puis ramené à sec pour donner 1,18 g (4,36 mmol) de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-lyl)-4-méthyl-lH-pyrrole sous forme d'un solide beige qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-l-(isoquinolin-1-yl)-4-méthyl-IH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,35 g (5 mmol) de 1-(isoquinolin-1-yl)-3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-IH-pyrrole en solution dans 50 cm3de tétrahydrofurane et 50 cm3 d'eau, on ajoute à une température voisine de 20 C, 0,63 g (15 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Après 25 h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3 d'eau puis trituré avec 15 cm3 d'acide chlorhydrique IN. Après filtration et séchage du résidu solide à pression ambiante à une température voisine de 50 C, on obtient 1,1 g de 3- carboxy-l-(isoquinolin-l-yl)-4-méthyl-lH-pyrrole, sous forme d'un solide blanchâtre fondant à 245 C. Le l-(isoquinolin-l-yl)-3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,903 g (6,5 mmol) de 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole dans 20 cm3de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,208 g (6,5 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans de l'huile de vaseline. Après 0,3 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,07 g (6,5 mmol) de 1-chloro-isoquinoléine et 10 cm3 de diméthylformamide. Après 4 h d'agitation à une température voisine de 120 C, le mélange réactionnel est versé dans 200 cm3d'eau salée puis extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée partiellement sous pression réduite. Le résidu est additionné de 100 cm3d'eau salée puis extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un solide qui est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane/ dichlorométhane/ acétate d'éthyle (60/ 36/ 4 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,5 g de 1-(isoquinolin-1-yl)-3- méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole. Spectre de masse (El) : m/z 266 (M+), m/z 235. Le 3-méthoxycarbonyl-4-méthyl-lH-pyrrole peut être obtenu par la méthode décrite par A. M. Leusen et coll., Tetrahedron Lett., 52,5337 (1972). Exemple11 : Dichlorhydrate de 3-guanidinocarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole On ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 1,78 g (33 mmol) de méthylate de sodium dans 20 cm3 de méthanol. Après dissolution totale, on ajoute 3,34 g (35 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Après 0,5 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est mis en suspension dans 25 cm3 de 1,2diméthoxyéthane puis concentré à nouveau à sec. Le résidu est mis en suspension dans un mélange de 75 cm3de tétrahydrofurane et 50 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, puis est additionné de 1,17 g (4,1 mmol) de 3-chlorocarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole en solution dans 25 cm3de chloroforme. Après 18 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 100 cm3d'eau. Après filtration on obtient une gomme qui est triturée dans 50 ml de méthanol et filtrée. La solution obtenue est concentrée partiellement jusqu'à un volume de 5 à 10 ml puis purifiée par chromatographie sur gel de silice [éluant : chloroforme/ méthanol (90/ 10, puis 70/ 30 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite on obtient une huile, que l'on dissout dans l'éthanol et additionne de 4 cm3de dioxane chlorhydrique 5,3 N. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'isopropyle. On obtient ainsi 0,96 g de dichlorhydrate de 3- guanidinocarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole sous forme d'un solide jaune se décomposant à une température supérieure à 260 C. Spectre de massse (El) : m/z 307 (M+), m/z 248. Spectre IR (KBr) : 3371 ; 3103 ; 2622 ; 1694 ; 1599 ; 1495 ; 1423 ; 1308 ; 1251; 1194 ; 1093 et 754 cm-1. Le 3-chlorocarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH- pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,1 g (4,1 mmol) de 3-carboxy-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-IH-pyrrole en solution dans 20 cm3de chloroforme, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 10 cm3 (137 mmol) de chlorure de sulfinyle. Après 1,5 h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 20 cm3de chloroforme puis ramené à sec pour donner 1,17 g (4,1 mmol) de 3-chlorocarbonyl-4,5-diméthyl-1- (quinolin-4-yl)-IH-pyrrole sous forme d'un solide jaune brun qui est directement engagé dans l'étape suivante. Le 3-carboxy-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A 1,3 g (4,42 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole en solution dans 50 cm3de tétrahydrofurane et 50 cm3 d'eau, on ajoute à une température voisine de 20 C, 1,89 g (45 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Après 42 h d'agitation au reflux le mélange réactionnel est concentré presqu'à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 41 cm3 d'acide chlorhydrique IN. Après filtration et séchage du résidu solide à pression ambiante à une température voisine de 50 C, on obtient 1,1 g de 3-carboxy-4,5- diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole, sous forme d'un solide blanchâtre fondant vers 238 C. Le 3-éthoxycarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1,35 g (8,1 mmol) de 3-éthoxycarbonyl-4,5-diméthyl-lH-pyrrole dans 8 cm3de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,285 g (8,9 mmol) d'hydrure de sodium à 75% en masse dans de l'huile de vaseline. Après 0,3 h d'agitation à une température voisine de 40 C, on ajoute 1,45 g (8. 9 mmol) de 4-chloro-quinoléine et 2 cm3 de diméthylformamide. Après 6 h d'agitation à une température voisine de 140 C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3d'eau salée puis extrait par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 15 cm3d'eau, décantées soigneusement puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (75/ 25 en volumes) ]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1,32 g de 3-éthoxycarbonyl-4,5-diméthyl-l-(quinolin-4- yl)-lH-pyrrole, sous forme d'une huile jaunâtre. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,87 (s : 3H) ; (s : 3H) ; 4,21(mt : 2H) ; 7,37 (dd, J = 8 et 1 Hz : 1H) ; 7,55 (s : 1H) ; 7,62 (d, J = 5 Hz : 1H) ; 7,70 (ddd, J = 8 - 7 et 1 Hz : 1H) : 7,89 (ddd, J = 8 - 7 et 1 Hz : 1H) ; 8,19 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 9,07 (d, J = 5 Hz : 1H). Le 3-éthoxycarbonyl-4,5-diméthyl-lH-pyrrole peut être obtenu par la méthode décrite par F. Korte et coll., Chem. Ber., 95, 307-318 (1962). Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont constituées par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plu- sieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile inj ectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. L'invention a pour objet les composés de 3-guanidinocarbonyl-l-hétéroaryl-pyrrole de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et traiter les maladies tel que les infarctus, comme composés antiarythmiques à composantes cardioprotectrice, les angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate ; comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives et dans le cadre des opérations chirurgicales dans le cas des transplantations d'organes. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des infarctus, comme composés antiarythmiques à composante cardioprotectrice, des angines de poitrine, des lésions induites par une ischémie, pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles pour leurs applications aux opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie et en particulier pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; sont généralement comprises entre 0. 001 mg et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I)..................................................... 50 mg - Cellulose........................................................................... 18 mg - Lactose............................................................................. 55 mg - Silice colloïdale................................................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique...................................... 10 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actifayant la composition suivante : - Composé de formule (I).................................................... 50 mg - Lactose............................................................................. 104 mg - Cellulose.......................................................................... 40 mg - Polyvidone....................................................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................... 2 mg - Silice colloïdale................................................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I).................................................... 10 mg - Acide benzoïque.............................................................. 80 mg - Alcool benzylique.............................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium......................................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.................................................................. 0,4 ml - Hydroxyde de sodium....................................................... 24 mg - Propylène glycol................................................................ 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml La présente invention concerne également la méthode de prévention et de traitement des maladies comme les infarctus, des angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'oedème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate. REVENDICATIONS 1. Composés de 3-guanidinocarbonyl-l-hétéroaryl-pyrrole de formule générale (I) NH2 H2N--\ N O H2N-{H1f2 0 JUR 3 R1 N R2 @ Ar dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, ou un groupement halogène, amino, alkylamino, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, -(CH2)mNRaRb (m=0,1,2 ou 3), S(0)nR4 (n=0,1,2) ou polyfluoroalkyle. Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de ses positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lH-pyrrole et pouvant être substituée sur toutes leurs autres positions par des groupements hydrogène, alkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR4 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R4 représente un groupement alkyle, ou un radical alkylamino ou amino NRaRb sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre R4 sur R3 et Ar sont choisis de manière indépendante l'un de l'autre leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de 3-guanidinocarbonyl-l-hétéroaryl-pyrrole de formule générale (I) dans laquelle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, R3 représente un méthyle, Ar représentent une quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de ses positions à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-lH-pyrrole et pouvant être substituée sur toutes leurs autres positions par des groupements hydrogène, alkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR4 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R4 représente un groupement alkyle, ou un radical alkylamino ou amino leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi : 3-Guanidinocarbonyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-2-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-2-méthyl-1-(quinolin-2-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)- 1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-2-méthyl-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-5-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(quinolin-8-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(quinolin-4-yl)-H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(isoquinolin- 1 -yl)-4-méthyl- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4,5-diméthyl-1 -(quinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyï-4-méthyl-1 -(quinolin-5-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(quinolin-2-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-cyclopropyl-1-(quinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-isopropyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-trifluorométhyl- 1 -(quinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-diméthylamino-1-(quinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-chloro- 1 -(quinolin-4-yl)-H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(2-méthylquinolin-4-yl)-H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(6-chloroquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(6-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(8-chloroquinolin-4-yl)-1H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(8-chloroquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(7-chloro-2-méthylquinolin-4-yl)-1H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(7-chloro-2-méthylquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(6-fluoroquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6-fluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(8-fluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(8-fluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl- 1 -(6-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(6-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- IH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(7-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(7-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl- 1 -(8-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(8-fluoro-2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-1-(6,8-difluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(6,8-difluoroquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(6-méthoxyquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(6-hydroxyquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(7-méthoxyquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-l-(7-hydroxyquinolin-4-yl)-lH-pyrrole 3 -Guanidinocarbonyl-4-méthyl- 1 -(6-trifluorométhylquinolin-4-yl)- 1 H-pyrrole 3-Guanidinocarbonyl-4-méthyl-1-(7-trifluorométhylquinolin-4-yl)-1 H-pyrrole 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utilisé pour préparer un médicament. 5. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Médicament selon la revendication 4 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE. 7. Médicament selon la revendication 4 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE- 1. 8. Médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies du métabolisme, des maladies cancéreuses, des maladies fibreuses. 9. Médicament selon la revendication 8 caractérisé en ce que son application thérapeutique est utile dans le traitement et la prévention des infarctus, angine de poitrine, lésions induites par ischémie, ischémies du système nerveux, des attaque de l'oedème cérébral, des formes de choc, des complications diabétiques, des fibroses pulmonaires, fibroses hépatiques, fibroses rénales, des hypertrophies et hyperplasies d'organes, de l'hypertension sanguine, de l'hypertonie essentielle, de l'hypercholestérolémie, des lésions endothéliales, des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse, de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche, de la cardiomyopathie dilatée, des maladies thrombotiques. 10. Médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son application thérapeutique pour des opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie. 11. Médicament selon la revendication 10 pour son application aux transplantations d'organes pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que a) on fait réagir un halogénure d'hétéroaryle avec du 3-alkoxycarbonyl-lH-pyrrole . b) puis une saponification du 3-alkoxycarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole c) puis formation du chlorure d'acide du 3-carboxy-l-hétéroaryl-lH-pyrrole d) puis on fait réagir le 3-chlorocarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole avec de la guanidine isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que a) on fait réagir un halogénure d'hétéroaryle avec du 3-alkoxycarbonyl-lH-pyrrole. b) on fait réagir le 3-alkoxycarbonyl-l-hétéroaryl-lH-pyrrole avec de la guanidine isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.