Brevet FR2845383A1 — publié le 20040409

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-imidazolidin-4-one), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète. Art antérieur La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2 551 134 ou JP 81 111 847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3 798 233, US 4 473 393 ou dans les publications Indian J. Chem., 1982, Vol 21B, p. 162- 164, J. Indian Chem. Soc., 1981, Vol 58 (10), p. 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v et Indian J. Chem., 1979, vol. 18B, p 257-261. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantoïne ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique : par exemple, US 3 923 994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique ; US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères ; Indian J. Chem., 1978, Vol 16B, p. 71-72 décrit des coumaryl-thiohydantoïnes actives contre la tuberculose ; US 4 312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine ; Chem. Pharm. Bull, 1982, Vol. 30, n 9, p. 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type 1-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantoïne ; Il Farmaco, Ed. Scientifico, 1983, Vol. 38, n 6, p. 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl- 2-thiohydantoïnes en tant qu'agents antiarrythmiques ; 96/04248 décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine II ; WO 97/19932 revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL ; WO 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique ; WO 93/18057 et EP 584 694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ; EP 580 459 et WO 97/00071 proposent des N-phényl-thiohydantoïnes possédant une activité anti- androgène. D'autres publications, telles que par exemple J. Prakt. Chem., Vol 333(2), p. 261-266 ; IndianJ. Chem., 1974, vol. 12, n 6, p. 577-579 ; Abstr 68, (1968) 87240d et Organic Magn. Resonance, vol. 19 (1), p. 27-30 citent des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle. La publication J. Pharm. Sc., Vol. 70, n 8, p. 952-956 cite des dérivés cycliques de la sulfonylthiourée, parmi lesquels la thiourée peut être représentée par un cycle thiohydantoïne, lesdits dérivés présentant une activité antidiabétique à la dose d'environ 100 mg/kg. Objet de l'invention La présente invention concerne des composés nouveaux comprenant dans leur structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-imidazolidin-4- one) ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité. Description Selon l'invention, on propose des composés nouveaux comportant le cycle 2-thioxo-imidazolidin-4-one (ou 2-thiohydantoïne), de formule (I): dans laquelle : # Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alkyle en Cl-C4, nitro, alcoxy en C1-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy)(C1-C4)carbonyle, ou dans lequel A représente CH2O ou OCH2 , et, Rs représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en Cl-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, # R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. Une famille de composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) : dans laquelle : # Ri représente - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cl-C4, nitro, alcoxy en Cl-C3, carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, ou dans lequel A représente CHzO ou OCHz, et, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un goupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, # R2 représente - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe-Ar, dans lequel Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alkyle en Cl-C4, nitro, alcoxy en Cl-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(C1-C4)carbonyle, ou dans lequel B représente CH20,ou OCH2; # R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants R1 et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges. Des composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle l'un des groupes R1 ou R2 représente le groupe (phénylméthoxy)phényle, R3 et R4 et l'autre groupe R1 ou R2 sont tels que définis ci-dessus. L'invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule (I) ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité. Description détaillée Dans la formule (I) représentant les composés selon l'invention, on entend par groupe alkyle en Cl-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et 1,1-diméthyléthyle. Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée. Par groupe alcoxy en C1-C3 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et 1-méthyléthoxy. Par atome d'halogène, on comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés. Par groupe alcényle en C3-C4, on entend une chaîne hydrocarbonée comprenant 3 ou 4 atomes de carbone comprenant dans sa structure une liaison éthylénique entre 2 carbones. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon un premier procédé général consistant à faire réagir un acide de formule dans laquelle Ri, R3 et R4 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), avec un isothiocyanate de formule 1 H 151440 0026 FR BN (PhOCHzPh) R2 -N=C=S (III) dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini précédemment pour les composés de formule (I), dans un solvant, tel que par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant, en présence d'une base aprotique, telle que par exemple la triéthylamine et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ ; Selon une variante de ce procédé, on peut utiliser, à la place de l'acide de formule (II), un ester de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis dans le procédé précédent et R représente un groupe alkyle en Ci-C4, préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, que l'on fait réagir avec un isothiocyanate de formule (III), la réaction étant alors conduite dans un solvant, tel que le toluène ou le xylène, en présence d'un acide faible organique tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 80 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans les composés de départ. Ce procédé sera dénommé ci-après procédé E. Les composés de formule (II) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique de formule (V) Ri-NH2 (V) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un acide halogéné de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R3 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence en l'absence de solvant , en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium et à une température comprise entre 60 et 150 C, pendant 0,5 à 10 heures. De préférence, on utilise un acide a-bromé. Les composés de formule (IV) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique de formule (V) R1-NH2 (V) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, avec un ester halogéné de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R représente un groupe alkyle, notamment méthyle ou éthyle, de préférence en l'absence de solvant, en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium ou une amine tertiaire, et à une température comprise entre 60 et 150 C, pendant 0,5 à 10 heures. De préférence, on utilise un ester a-bromé. Les composés de formule (III) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique de formule R2-NH2 avec le thiophosgène en présence d'une amine tertiaire ou avec le l,l'-thiocarbonyldiimidazole. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, on désigne par préparation les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par exemples ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Si les composés comprennent un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière signifie que le composé est sous sa forme racémique, et la présence du signe de chiralité (R ou S) signifie que le composé est sous sa forme chirale. PREPARATION 1 N-[4-(phénylméthoxy)phényl]alanine, éthyl ester On prépare une solution de 15 g (63,6 mmole) du chlorhydrate de 4-(phénylméthoxy)aniline dans 200 ml de diméthylformamide et on ajoute 13,8 g (76,4 mmole) de 2-bromopropanoate d'éthyle, puis 8,9 ml (63,6 mmole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 h à 100 C, puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexanne/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 10 g du produit attendu sous forme d'une huile qui évolue en cristaux beiges (rendement : 52%). F = 70 C PREPARATION II N-[4-(phénylméthoxy)phényl]alanine On dissout 1 g (3,34 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation 1 dans 30 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 6,7 ml (6,7 mmole) d'une solution normale de soude. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis concentré partiellement sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH4. Le solide blanc précipité est séparé par filtration, rincé par 3 ml d'eau puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,68 g du produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 75 %). F = 202 C PREPARATION III N-[4-(phénylméthoxy)phényl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, mais en utilisant comme produits de départ le chlorhydrate de 4-(phénylméthoxy)aniline et le bromacétate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 79 %). F=70 C PREPARATION IV Acide 2-méthyl-2-[[ 4-(phénylméthoxy)phényl]amino ] propanoïque, méthyl ester On mélange 3 g (15 mmole) de 4-(phénylméthoxy)aniline et 5,5 g (30 mmole) d'ester méthylique de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoïque et on ajoute 1,95g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à 140 C puis refroidi et repris par 50 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse séparée est à nouveau extraite par 50 ml d'éther éthylique et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide cristallisé beige (rendement = 75 %). F En opérant de façon analogue à la préparation II, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 82 %). F = 210 C PREPARATION VI Acide 2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]pentanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-bromopentanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise dans l'alcool isopropylique (rendement = 56%). F = 68 C PREPARATION VII Acide 2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]butanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-bromobutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 76%). RMN 1H: (CDCI3, 300 MHz) : (t, 3H) ; 1,23 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; (t, 1H) ; (q, 2H) ; 4,98 (s, 2H) ; (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 7,34 (m, 5H). PREPARATION VIII 2-méthyl-N-(2-propènyl)-alanine, méthyl ester On mélange 15 ml d'allylamine et 12 g de 2-bromo-2- méthylpropanoate de méthyle et on porte le mélange à 80 C pendant une nuit. L'excès d'amine est chassé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 11%). RMN 'H: (DMSO d6, 300 MHz) 1,20 (s, 6H) ; (s, 2H) ; (s, 3H) ; (d, 1H) ; (d, 1H) ; (m, 1H). PREPARATION IX Acide 2-[(3-fluorophényl)amino]butanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de 3-fluoroaniline et de 2-bromobutanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 66%). RMN 1H: (CDCI3, 250 MHz) : (t, 3H) ; (t, 3H) ; (m, 2H) ; (m, 1H) ; 4,22 (q, 2H) ; (d, 1H) ; 6,37 (m, 3H); 7,09 (m, 1H). Exemple 1 5-méthyl-l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-3-(2-propènyl)-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare un mélange de 0,6 g (2,2 mmole) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 18 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,5 ml (3,7 ml) de triéthylamine (on obtient une solution), puis on ajoute 0,325 ml (3,3 mmole) d'isothiocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 0,73 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 88-90 C Exemple 2 3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle à la place de l'isothiocyanate d'allyle, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %). F = 182-184 C Exemple 3 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-chlorophényle à la place de l'isothiocyanate d'allyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 47 %). F = 180-183 C Exemple 4 5-méthyl-3-phényl-l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare une solution de 2 g (6,7 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation I dans 20 ml de xylène et on ajoute 1 g (7,4 mmole) d'isothiocyanate de phényle et 6,6 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 h à 110 C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi 0,67 g du produit attendu sous forme de cristaux jaune-orangé (rendement = 26 %). F = 152-154 C Exemple 5 5-méthyl-1-phényl-3-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare un mélange de 77,5g (0,50 mole) de N-(phényl)alanine et 76,5 ml de triéthylamine dans 1,45 1 d'éthanol. La solution obtenue est filtrée sur verre fritté puis on ajoute 133 g (0,55 mole) d'isothiocyanate de 4-(phénylméthoxy)phényle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité formé est séparé par filtration puis mis en solution dans un mélange éthanol/dichlorométhane. La solution obtenue est traitée par du charbon actif , filtrée et partiellement concentrée sous pression réduite. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol et séché sous vide. On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux blancs.(Rendement = 52%) F = 155 C Exemple 6 1-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-3-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 5, mais en utilisant comme produits de départ la N-(4-méthoxyphényl)alanine et l'isothiocyanate de 4-(phénylméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %). F = 184-186 C Exemple 7 3- (phényl)-1-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation III, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %). F = 194-196 C Exemple 8 5,5-diméthyl-3-phényl-l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 5, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 40 %). F = 208-210 C Exemple 9 3-butyl-5-méthyl-1-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produits de départ le composé obtenu selon la préparation II et l'isothiocyanate de butyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 71,5 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : (m, 7H) ; (m, 2H) ; (s, 2H) ; 4,82 (q, 1H) ; 3,77 (t, 2H) ; 1,61 (q, 2H) ; 1,29 (q, 2H) ; 1,21 (d, 3H) ; 0,91 (t, 3H). Exemple 10 5-méthyl-1-phénylméthyl-3-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-(phénylméthoxy)phényle et la N-(phénylméthyl)alanine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle (rendement = 60 %). F = 156 C Exemple 11 i-[4-(phénylméthoxy)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produits de départ l'ester obtenu selon la préparation III et l'isothiocyanate d'allyle, dans le toluène, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). F = 130 C Les structures chimiques des composés décrits précédemment sont résumées dans le tableau I ci-après. TABLEAU 1 EX Ri R2 R3 R4 \~/ CH~ \ / - CHZ CH -CH2 CH3 H / \ CHZ p / \ / \ O-CH3 CH3 H 3 CH3 H 7 cH2 0 H H cH2 0 CH3 CH3 ( VCHr ~4 tf~ (cl2)3 ch3 CH3 - CH2" / - (CHz) 3 -CH3 CH3 H 10 \ CH2 \ o-cHz CH3 H /H-0- 11 - CH2 - -CH-CH=CH 2 H H Les composés selon les exemples 12 à 47, rassemblés dans le tableau II, ont été obtenus selon des méthodes de préparation analogues à celles mises en oeuvre pour les exemples décrits précédemment. Pour chacun de ces exemples, on indique le point de fusion (F) en C, l'aspect, le rendement de la synthèse (Rdt) ainsi que la méthode de préparation mise en #uvre (A : à partir d'un acide, par analogie avec l'exemple 5, E : partir d'un ester, par analogie avec l'exemple 4). TABLEAU II Exemple Ri R2 R3 R4 F aspect Rdt méthode 12 0 oà H 217 poudre 48 vV X*s jaune pâle E 13 Óo CHZ /' 130 poudre 58 *\\ H3C H3C/' blanc cassé A 14 H2c H2C 1 .Ó f H H c/' 127 poudre 90 blanc cassé E 15 1 .Ó ff \ H 3 H3C /' 208 poudre 20 blanche E 16 162 paillettes 54 .Ó // \\ aune pâle E 17 r=\ P| Ci H3C 176 poudre 62 21 ci I T V- a 196 poudre 40 ) H HC/' blanc- - cassé A 22 cl"[! 0 J V-\ 196 poudre 24 . >\ f > jaune \==/ pâle A 23 ci (Y è H3C/' D 195 Poudre 32 b H3C blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~\==/~~~~~~~~~~~~~A 24 3 1 C)-b H3C 216 poudre 28 ' xs ff \ H3C blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~"=="~~~~~~~~~~~~~A 25 /=\ | (Y '#3 210 Coton 48 - SS> H H blanc #' cassé A 26 /=\ [|1 N02 216 Poudre 69 h \\ H H 3 c/' blanche A 02N"l 0#\ 171 Poudre II Oè ##-" 171 Poudre lk1\ 1 If - " 3 jaune C) r(Y =. O> H h3c 154 poudre 84 #' blanc cassé A 29 /= 31 (f j! ~\~ C H 126 cristaux 61 r C2Hs crème A 32 0 \ 0 172 cristaux 72 H c2h5- blancs E :\ - 1 1 1 F H C2H; 171 cristaux 33 \\ Il blancs E 34 0 )! f y-\ /' 143 cristaux 36 p C2Hs blancs Ó 'Q <>1 /#oH H 247 40 \\ Il H H3C 247 solide beige E Ó 'Q 163 solide :\ - 1 k\ /AF h3c 163 72 \\ Il solide blanc E 37 /= )CrF H3C H3c, 169 poudre 1 , H3C ,/ 169 poudre 24 N # ' blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E 42 /==\ !! H.3 C 250 cristaux 22 \ /7 H3C H3c blancs ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E 43 60"1[li F H3C H3C 160 poudre H3 h3c 160 poudre 45 blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E \ } V JF h3c-"' 124 Poudre 41 #blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E F H H3 140 poudre 75 blanche E COOH - 1. \\ / H3C 220 poudre 82 \\ Il blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E '" - I.' 1 -c#H H c 199 poudre 47 - H H3C blanche ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~E Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang. Protocole expérimental Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle - France). Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à 23 2 C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 h. Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange C02/02- Des groupes de 8 à 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les animaux sont âgés de 9 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés à une dose inférieure à 200 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement. Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis quatre heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange CO2/O2, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800 g (15 minutes, 4 C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20 C jusqu'à l'analyse. Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude. Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes par rapport au groupe contrôle, après vérification de l'homogénéité des moyennes avant traitement. Les expérimentations effectuées sur les composés de l'invention montrent de façon générale des baisses très sensibles de la glycémie et de la triglycéridémie, avec des valeurs allant jusqu'à-36% pour la glycémie et -41% pour les triglycérides. On a observé également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammifères et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose. D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie, telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral. Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par exemple des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits sous d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire. Revendications 1. Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule : dans laquelle # R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alkyle en Cl-C4, nitro, alcoxy en C1-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(C1-C4)carbonyle, ou dans lequel A représente CH20 ou OCH2 , et, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, # R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composé de formule : dans laquelle : # R1 représente - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alkyle en C1-C4, nitro, alcoxy en Cl-C3, carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, ou dans lequel A représente CH2O ou OCH2, et, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un goupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(C1-C4carbonyle, # R2 représente - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe-Ar, dans lequel Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alkyle en Cl-C4, nitro, alcoxy en Cl-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(Ci-C4)carbonyle, ou 1H151440 0026 FR BN (PhOCH2Ph) dans lequel B représente CH20,ou OCH2; # R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un des groupes Ri ou R2 représente le groupe (phénylméthoxy)phényle, R3 et R4 et l'autre groupe R1 ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 2. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à : faire réagir un acide de formule dans laquelle Ri, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un isothiocyanate de formule (III) R2 -N=C (III) dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant, en présence d'une base aprotique et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à : faire réagir un ester de formule (IV) dans laquelle Ri R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et R représente un groupe alkyle en C1-C4, préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, avec un isothiocyanate de formule (III), R2 -N=C=S (III) la réaction étant conduite dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 80 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1, R2 , R3 et R4 conservent la même signification que dans les composés de départ . 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en tant que substance pharmacologiquement active. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète et des maladies dues à une hyperglycémie. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies et des dyslipidémies. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité. 12. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des accidents vasculaires cérébraux.