Brevet FR2839448A1 — publié le 20031114

Utilisation d'esters de triclosan, de piroctone et de tropolone dans une composition à libération contrôlée La présente invention se rapporte au traitement de désordres tels que l'acné, les états pelliculaires ou la chute des cheveux. La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition comprenant au moins un principe actif sous forme inerte en vue d'une libération contrôlée, sélective et proportionnelle dudit principe actif selon l'importance du désordre à traiter. Il existe, sur le marché, deux grandes catégories de produits contenant des principes actifs pour traiter ces désordres : - les produits dans lesquels la quantité de principe (s) administrée est uniquement fonction de la quantité de produit appliquée sur la peau, - les produits à libération contrôlée qui libèrent des principes actifs en fonction du temps. Dans ce cas, la quantité de principe(s) actif(s) administrée est à la fois fonction du temps et de la quantité de produit appliquée sur la peau. Dans ces deux cas, la quantité de principe actif appliquée sur la peau est déterminée par la forme galénique du produit, sans aucune considération de l'importance du désordre. Dans le cas où l'importance du désordre est faible, l'application du produit donne lieu à un excès de principe actif en contact avec la peau. Ceci peut avoir des effets secondaires indésirables plus ou moins marqués, tel que des réactions allergiques. Dans le cas où le désordre est important, l'application du produit peut s'avérer insuffisante en terme de quantité de principe actif disponible, ce qui n'est pas souhaitable. Ainsi, des traitements efficaces contre l'acné, les états pelliculaires ou la chute des cheveux peuvent, par leur utilisation préventive chronique, sans contrôle ni spécificité, finir par déstabiliser profondément l'écosystème cutané. Le problème posé par la présente demande est de proposer une composition, contenant au moins un principe actif sous forme inerte, qui permette une libération intelligente (contrôlée, sélective et proportionnelle) de ce principe actif, c'est-à-dire une composition permettant une libération de ce principe actif en une quantité qui varie selon l'importance du désordre à traiter. À la surface cutanée, il existe une étroite corrélation entre la quantité de sébum et l'intensité de la colonisation bactérienne et fongique. Les micro-organismes Propionibacterium acnes et/ou Pityrosporum ovale (ou Malassezia furtur) sont tous deux présents dans les zones à haute teneur en sébum telles que le visage et le dos (voir Microbiology of the skin : Resident flora, ecology, infection, Roth et al., Journal of the American Academy of Dermatology, volume 20, number 3, March 1989,367-390). Ils sont connus comme étant responsables d'états inflammatoires cutanés. Cet état inflammatoire est fortement lié à des pathologies telles que la chute des cheveux, l'acné et la dermite séborrhéique (voir Androgenetic alopecia and microinflammation , Y. Mahé et coll., 2000, Int. J.Dermatol., 39 : 576-584). L'article Dermatose bactérienne dans Dermatologie et maladies sexuellement transmissibles de J. H. Saurat, édition Masson, page 113, décrit que des résidus enzymatiques d'un micro-organisme peuvent avoir une action défavorable sur d'autres micro-organismes présents à la surface de la peau. Ainsi de nombreux micro-organismes sécrètent des lipases qui clivent les triglycérides produits par la glande sébacée en acides gras libres. Ces derniers participent à la création d'un manteau acide connu pour ses propriétés antimicrobiennes défavorables à Staphylococcus aureus et aux Streptococcus. Les relations entre les différents types de micro-organismes à la surface de la peau et leurs effets réciproques sont très peu documentées. L'article Effects of triclosan and triclosan monophosphate on maximum specific growth rates, biomass and hydrolytic enzyme production of Streptococcus sanguis and Capnocytophaga gingivalis in continuous culture de Greenman et al.. Il apparaît donc important de pouvoir utiliser des composés à usage cosmétique, dermatologique ou thérapeutique qui permettent de libérer des principes actifs en fonction de l'importance du désordre provoqué par la présence de tels micro-organismes. Outre leur aspect purement dermatologique, les traitements de ces désordres relèvent aussi dans une certaine mesure de la cosmétique. Ainsi, on peut aisément convenir que la chute des cheveux ou les états pelliculaires peuvent conduire à des problèmes d'ordre esthétique. Et, concernant l'acné, il a déjà été admis que le traitement de l'activité comédolytique relève davantage du domaine de l'hygiène corporelle non médicamenteuse que de celui de la thérapie. La présente demande a pour objet l'utilisation cosmétique d'un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la l-hydroxy-2-pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine dans une composition cosmétique pour le traitement d'au moins un désordre dû à la présence d'une enzyme libérée par un microorganisme, ce désordre étant choisi dans le groupe formé par l'acné, la chute des cheveux, les états pelliculaires, les folliculites du cuir chevelu. La présente demande a encore pour objet l'utilisation d'un ester choisi d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la l-hydroxy-2-pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine pour la fabrication d'une composition médicamenteuse (médicament) pour traiter les états inflammatoires cutanés dus à la présence d'un microorganisme responsable d'au moins un désordre choisi dans le groupe formé par l'acné sévère (nodulokystique), la dermite séborrhéique, les pyodermites, les infections dermatologiques systémiques, la chute des cheveux, les états pelliculaires, les folliculites du cuir chevelu. De manière surprenante et avantageuse, il a été trouvé que ces esters sont susceptibles d'être hydrolysés et donc de libérer ledit principe actif lorsqu'ils sont mis en présence d'au moins une enzyme libérée par ledit microorganisme. L'hydrolyse de l'ester et donc la libération de principe actif se fait de manière contrôlée, sélective, proportionnelle à la quantité de microorganisme responsable du désordre à traiter. La quantité d'ester hydrolysé qui est égale à la quantité de principe actif libéré est proportionnelle à la quantité de microorganisme responsable du désordre et également proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme. La quantité d'ester hydrolysé et donc de principe actif libéré par l'enzyme est exactement celle nécessaire à l'élimination du microorganisme. Ces microorganismes sont notamment par P acnés et/ou P. ovale. Conformément à l'invention, la forme estérifiée permet de rendre inerte le principe actif, cette forme inerte présente l'avantage de ne pas agresser la zone (peau, cheveux) où elle est appliquée. Ainsi, lorsqu'elle est appliquée en excès, cette forme inerte ne présente pas les effets secondaires d'un principe actif appliqué en excès. Cette forme inerte est rendue active par hydrolyse de manière spécifique par une ou plusieurs enzymes du ou des micro-organismes présents tels que P. acnés ou P. ovale. Cette forme estérifiée n'est cependant pas hydrolysée par les enzymes présentes à la surface de la peau. Ainsi, en l'absence de micro-organismes, on n'observera pas d'infections ni d'inflammations. Il a été observé que le triclosan agit plus préférentiellement sur le Propionibactérium acnés, les dérivés de la l-hydroxy-2-pyrrolidone et plus particulièrement l'octopyrox agissant plus préférentiellement sur le Pityrosporum ovale et le tropolone agissant aussi bien sur le Propionibactérium acnés que sur le Pityrosporum ovale. La quantité de principe actif libérée diminue au fur et à mesure que le taux de micro-organismes (P. acnés et/ou P. ovale) baisse, cette quantité étant dépendante de la quantité d'enzymes libérées par ces micro-organismes. Le triclosan a pour formule (I) Les dérivés de la 1-hydroxy-2-pyrrolidone peuvent plus particulièrement être représentés par la formule (II) : dans laquelle R9 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 17 atomes de carbone, alkényle ayant de 2 à 17 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, un groupe bicycloalkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone ; un groupe aryle, un groupe aralkyle avec un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe arylalkényl avec un alkényl ayant de 2 à 4 atomes de carbone, aryloxyalkyle ou arylmercaptoalkyle avec un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe furylalkényl avec un alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe cyano ou un atome d'halogène. R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkényle en C2-C4, un atome d'halogène, un groupe phényle, un groupe benzyle ; Y représente un hydrogène, une base organique, un ion de métal alcalin ou alcalinoterreux, un ion ammonium. Des composés de formule (II) sont par exemple le 1-hydroxy-4- méthyl-2-pyridone, le 1-hydroxy-6-méthyl-2-pyridone, le 1-hydroxy- 4,6-diméthyl-2-pyridone, le 1-hydroxy-4-méthyl-6-(2,4,4-triméthyl- pentyl)-2-pyridone, le 1-hydroxy-4-méthyl-6-cyclohexyl-2-pyridone, le 1-hydroxy-4-méthyl-6-(méthyl-cyclohexyl)-2-pyridone, le 1hydroxy-4-méthyl-6-(2-bicyclo[2,2,1]heptyl)-2-pyridone, le 1 hydroxy-4-méthyl-6-(4-méthyl-phényl)-2-pyridone, le 1-hydroxy-4-méthyl- 6-[1-(4-nitrophénoxy)-butyl]-2-pyridone, le 1-hydroxy-4-méthyl-6-(4- cyanophénoxyméthyl)-2-pyridone, le l-hydroxy-4-méthyl-6- (phénylsulfonylméthyl)-2-pyridone, le l-hydroxy-4-méthyl-6-(4- bromo-benzyl)-2-pyridone. Les composés de formule (II) peuvent être utilisés sous forme de sels avec des bases organiques ou inorganiques. Des exemples de bases organiques sont notamment les alkanol amines de faibles poids moléculaires tels que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la N-éthyléthanolamine, la triéthanolamine, le diéthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthylpropanediol ; les bases non volatiles telles que l'éthylènediamine, l'hexaméthylènediamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la N-méthylpipérazine ; les hydroxydes d'ammonium quaternaires, par exemple le triméthylbenzyl hydroxyde ; la guanidine et ses dérivés, et particulièrement ses dérivés alkylés. Des exemples de bases inorganiques sont notamment les sels de métal alcalins, comme le sodium, le potassium ; les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalinoterreux, comme le magnésium, le calcium ; les sels de métaux di, tri ou tétravalents, comme le zinc, l'aluminium, le zirconium. Les alkanolamines, l'éthylènediamine et les bases inorganiques telles que les sels de métal alcalin sont préférées. Un composé de formule (II) particulièrement préféré est celui pour lequel R9 désigne le radical C(CH3)3-CH2-CH(CH3)-CH2 ,R10 désigne le groupe méthyle et Y désigne NH3CH2CH20H. Ce composé est par exemple commercialisé sous la dénomination Octopirox (1hydroxy-4-méthyl-6-(2,4,4-triméthyl-pentyl)-2-pyridone, sel de monoéthanolamine) par la société HOECHST. Le tropolone a pour formule : Dans le cadre de l'utilisation selon la présente demande, les fonctions actives (groupements OH ou OY) de ces principes actifs sont bloquées par estérification. Toutes les procédés connus pour la synthèse des esters pourront être mis en oeuvre, en particulier, les réactions qui mettent en #uvre des chlorures d'acyle seront avantageusement utilisées. Des exemples de synthèse sont présentés dans le chapitre de cette demande consacré aux exemples. Parmi les esters utilisables dans la présente demande, on peut citer les esters de triclosan répondant à la formule (IV) : dans laquelle R est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comportant éventuellement des hétéroatomes (O,N, S). De préférence il s'agira d'un radical alkényl ou alkyl comportant de 1 à 19 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs (2 à 6) groupes hydroxy ou acyloxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone. Les esters du triclosan sont de préférence choisis parmi l'hexanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IVa) : (IVa) le tétradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IV b) : l'octadec-9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVc) : le 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVd) : et le 2-hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy)-phényle de formule (IVe) Les esters de tropolone ont pour formule générale : dans laquelle R' est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comportant éventuellement des hétéroatomes (0, N, S). De préférence il s'agira d'un radical alkényle ou alkyle comportant de 1 à 19 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs (2 à 6) groupes hydroxy ou acyloxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone. Préférentiellement, les esters de tropolone sont choisis parmi l'octanoate de tropolone de formule (Va) : et le 2-acétoxy-octanoate de tropolone de formule (Vb) : Les esters de piroctone de formule VI sont des esters de dérivés de l-hydroxy-2-pyrrolidone de formule (II) : dans laquelle R est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comportant éventuellement des hétéroatomes (0,N, S). De préférence il s'agira d'un radical alkényl ou alkyl comportant de 1 à 19 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs (2 ou 3) groupes hydroxy ou acyloxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone. Préférentiellement, l'ester de piroctone est choisi parmi le 2acétoxy-octanoate de piroctone de formule (VIa) : et l'octanoate de piroctone. Certains des esters mentionnés ci-dessus sont des composés nouveaux, il s'agit des composés suivants: tétradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IV b); l'octadec-9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVc) 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVd) 2-hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVe) 2-acétoxy-octanoate de tropolone de formule (Vb). La présente invention a encore pour objet ces composés nouveaux ainsi que les compositions, notamment cosmétique ou dermatologique contenant ces composés nouveaux. La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la 1-hydroxy-2-pyrrolidone et en particulier l'octopyrox, le tropolone, l'inokitiole, l'octoxyglycérine en vue d'une libération dudit principe actif proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme responsable du désordre à traiter. De préférence, il s'agira d'une utilisation dudit ester dans une composition cosmétique, il peut également s'agir d'une utilisation dudit ester pour la fabrication d'un médicament. La présente invention concerne encore un procédé de traitement cosmétique tel qu'il consiste à appliquer sur la zone à traiter (la peau et/ou les cheveux) une composition cosmétique contenant un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la 1-hydroxy-2-pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine en vue d'une hydrolyse de l'ester (et donc d'une libération du principe actif) proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme responsable du désordre à traiter. En particulier. Ce traitement cosmétique aura pour but de diminuer ou supprimer les effets inesthétiques et indésirables sur la peau et les cheveux provoqués par la présence de micro-organismes, tels que les désordres dus à l'activité comédolytique, la chute des cheveux, la dermite séborrhéique, les états pelliculaires, les folliculites du cuir chevelu, ces désordres étant en particulier dus à la présence de microorganismes tels que Propionibacterium acnes et/ou Pityrosporum ovale ( Pathologie du cheveu et du cuir chevelu, 1, P. Bouhanna et P. Reygagne eds, 1999, Masson, Paris, pp 187-200). Le composé de l'invention peut aussi être utilisé en cosmétique pour le nettoyage et la préservation de l'aspect de la peau et des cheveux. L'utilisation cosmétique et le traitement cosmétique défini ci- dessus sont mis en #uvre par la mise en contact du composé dérivé selon l'invention avec la peau, à l'endroit du désordre à traiter, de façon telle que l'enzyme libérée par le microorganisme responsable dudit désordre hydrolyse l'ester. L'invention a aussi pour objet l'utilisation desdits esters pour la fabrication d'un médicament pour traiter les états inflammatoires cutanés, ledit médicament étant à libération contrôlée, sélective et proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme responsable du désordre à traiter. On entend par états inflammatoires cutanés les effets indésirables sur la peau et les cheveux dus à la présence d'un microorganisme et aux infections qui en résultent telles que l'acné sévère (nodulokystique), la dermite séborrhéique, les pyodermites, les infections dermatologiques systémiques, la chute des cheveux, les états pelliculaires et en particulier les états pelliculaires sévères, les folliculites du cuir chevelu. Selon un objet préféré de l'invention, l'ester décrit ci-dessus est utilisé pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné, les états pelliculaires et/ou arrêter ou diminuer la chute des cheveux dus à la présence de micro-organismes tels que Propionibacterium acnes et/ou Pityrosporum ovale. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lumière de la description et des exemples qui suivent. Le médicament défini ci-dessus peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique en thérapeutique. Le médicament peut en outre contenir des excipients tels que le lactose, le sucrose, le D-mannitol, la cellulose cristalline, l'amidon ou tout autre type d'excipients généralement utilisés en pharmacie et des adjuvants pharmaceutiquement acceptables tels que des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants, stabilisants, solvants, liants, aromatisants, plastifiants, anti-oxydants, colorants, conservateurs, tampons, adoucissants, ou tout autre type d'adjuvants généralement utilisés en pharmacie. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré. Les compositions cosmétiques ou à titre de médicament utilisées dans le cadre de la présente demande contiennent généralement de 0,01 à 10 % et de préférence de 0,05 à 5 % en poids d'ester par rapport au poids total de la composition. On utilise plus particulièrement une composition contenant de 0,1 à 2% en poids d'ester. Les compositions cosmétiques utilisées selon l'invention comprennent en outre un milieu cosmétiquement acceptable qui est plus particulièrement constitué d'eau et éventuellement d'un solvant organique cosmétiquement acceptable. Ces solvants peuvent être choisis dans le groupe constitué par les solvants organiques hydrophiles, les solvants organiques lipophiles, les solvants organiques amphiphiles, ou leurs mélanges. Parmi les solvants organiques hydrophiles, on peut citer par exemple des alcools mono- ou polyfonctionnels tels que des monoalcools inférieurs, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone comme l'éthanol, le propanol, le butanol, l'isopropanol, l'isobutanol; des polyéthylèneglycols éventuellement oxyéthylénés ayant de 6 à 80 oxydes d'éthylène ; polyols tels que le propylèneglycol, l'isoprène glycol, le butylèneglycol, le glycérol, le sorbitol et ses dérivés; les mono- ou dialkyles d'isosorbide dont les groupements alkyle ont de 1 à 5 atomes de carbone comme le diméthyl isosorbide; les éthers de glycol comme le diéthylène glycol mono- méthyle ou mono-éthyléther et les éthers de polypropylène glycol comme le dipropylène glycol méthyléther. Comme solvants organiques lipophiles, on peut citer par exemple les esters gras tels que l'adipate de diisopropyle, l'adipate de dioctyle, les benzoates d'alkyle. Comme solvants organiques amphiphiles, on peut citer des polyols tels que des dérivés de propylèneglycol (PPG), tels que les esters de polypropylèneglycol et d'acides gras, de PPG et d'alcools gras comme le PPG-23 oleyléther et le PPG-36 oléate. Les solvants organiques sont choisis préférentiellement parmi les alcools mono- ou polyfonctionnels, les polyéthylène glycols éventuellement oxyéthylénés, les esters de polypropylène glycol, le sorbitol et ses dérivés, les dialkyls d'isosorbide, les éthers de glycol et des éthers de polypropylène glycol, les esters gras. Les solvants organiques peuvent représenter de 5 à 98% du poids total de la composition. Afin que les compositions utilisables dans le cadre de l'invention soient plus agréables à utiliser, plus douces à l'application et plus nourrissantes, il est possible et même préférable d'ajouter une phase grasse. La phase grasse représente, de préférence, de 0 à 80% en poids total de la composition. Cette phase grasse peut comporter une ou plusieurs huiles choisies de préférence dans le groupe constitué par : - les silicones volatiles ou non-volatiles, linéaires, ramifiées ou cycliques, organo-modifiées ou non, hydrosolubles ou liposolubles, - les huiles minérales telles que l'huile de paraffine et de vaseline, - les huiles d'origine animale telles que le perhydrosqualène, - les huiles d'origine végétale telles que l'huile d'amandes douces, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de jojoba, l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de macadamia, l'huile de pépins de raisin, l'huile de colza, l'huile de coprah, - les huiles synthétiques telles que l'huile de Purcellin, les isoparaffines, - les huiles fluorées et perfluorées, - les esters d'acides gras tels que l'huile de Purcellin. Elle peut aussi comporter comme matières grasses (un) ou plusieurs alcools gras, acides gras (acide ferrique) ou cires (paraffine, cire de polyéthylène, Carnauba, cire d'abeilles). Les compositions cosmétiques utilisées dans l'invention peuvent contenir au moins un additif choisi dans le groupe par les gélifiants et/ou épaississants classiques hydrophiles ou lipophiles; des actifs hydrophiles ou lipophiles; les conservateurs ; les parfums ; les émulsionnants ; les agents hydratants; les vitamines ; les émollients ; les séquestrants ; les tensio-actifs ; les polymères ; les agents alcanisants ou acidifiants; les charges ; les répulsifs pour insectes. Les compositions cosmétiques cosmétiques utilisées dans l'invention peuvent également contenir au moins un additif choisi dans le groupe constitué par les antioxydants ; les agents pigmentants; les dépigmentants ; les agents kératolytiques ; agents comédolytiques ; les agents anti-séborrhéiques ; les agents anti-radicaux libres ; les céramides; les filtres solaires; les agents amincissants; les matières colorantes ; les bactéricides et les anti-pelliculaires. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Bien entendu, l'homme de métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à la composition selon l'invention, de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée. Les compositions utilisées selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide ou d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules, ou mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Les compositions utilisées dans la présente invention peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse, d'un shampooing ou d'un solide. Elles peuvent éventuellement être appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elles peuvent être utilisées comme produit de soin. On va maintenant décrire certaines méthodes d'obtention des esters de l'invention. Les esters décrits ci-dessous sont sous forme inerte en absence d'enzymes de micro-organismes. EXEMPLES Synthèse des esters : 1) Synthèse de l'hexanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy) -phényle (IVa) : Dans un réacteur, on solubilise 4,7 g de 5-chloro-2-(2,4dichloro-phénoxy)-phénol dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,5 ml de triéthylamine et 2,46 ml de chlorure de capryole. On laisse agir 20 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. La masse récupérée est de 5,9 g. Le rendement est de 94%. RMN 1H (200MHz ; CdCl3) #ppm : 0,8 (3H, t), 1,3 (4H, m), 1,6 (2H, m), 2,4 (2H, t), 6,8 (2H, d), 7,1 (3H, m), 7,5 (1H, d). 2) Synthèse du tetradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro- phenoxy) -phényle (IVb) : Dans un réacteur, on solubilise 4 g de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy)-phénol dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,13 ml de triéthylamine et 3,87 ml de chlorure de myristoyle. On laisse agir 20 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. La masse récupérée est de 6,5 g. Le rendement est de 94%. RMN 1H (200MHz ; CdCl3) #ppm : 0,8 (3H, t), 1,2 (20H, s), 1,6 (2H, t), 2,4 (2H, t), 6,8 (2H, d), 7,1 (3H, m), 7,5 (1H, d). 3) Synthèse de l'octadec-9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy) -phényle (IVc): Dans un réacteur, on solubilise 4 g de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy)-phénol dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,35 ml de triéthylamine et 5,5 ml de chlorure d'oléoyle. On laisse agir 20 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. La masse récupérée est de 5,58 g. Le rendement est de 73%. RMN 1H (200MHz ; CdC13) #ppm : 0,8 (3H, t), 1,2 (16H, s), 1,6 (2H, m), 2,0 (4H, t), 5,35 (2H, m), 6,8 (2H, d), 7,1 (3H, m), 7,5 (1H, d). 4) Synthèse du 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4dichloro-phenoxy)-phényle (IVd) : Dans un réacteur, on solubilise 3,8 g de 5-chloro-2-(2,4dichloro-phénoxy)-phénol dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 5,26 ml de triéthylamine. Pendant ce temps, on solubilise 4,14 g d'acide actique 1-chlorocarbonyl-heptyl-ester dans 30 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite sur le milieu précédent et on laisse agir 3 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. La masse récupérée est de 5,4 g. Le rendement est de 87%. RMN 1H (200MHz ; CdCl3) #ppm : 0,8 (3H, t), 1,2 (8H, m), 1,8 (2H, m), 2,0 (3H, s), 5,0 (1H, t), 6,9 (2H, m), 7,2 (3H, m), 7,4 (1H, s). 5) Synthèse du 2-hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4dichloro-phenoxy)-phényle (IVe) : Dans un réacteur, on solubilise sous gaz inerte 1 g d'acide 2oxo-octanoïque dans 15 ml de DMF anhydre. On ajoute 3,28 g de (benzotriazole-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro phosphate et 2,16 ml de diisopropylamine. Pendant ce temps, on solubilise 1,2 g de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phénol dans 10 ml de DMF anhydre. On ajoute 1,08 ml de diisopropylamine. On additionne ensuite la solution obtenue sur le milieu précédent et on laisse réagir 96 heures à température ambiante. On dilue ensuite le milieu par 30 ml de dichlorométhane et on effectue un lavage par 50 ml d'eau acide et deux lavages par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. La masse récupérée est de 0,2 g. Le rendement est de 11%. RMN 1H (200MHz ; CdCl3) #ppm : 0,8 (3H, t), 1,3 (6H, m), 2,1 (2H, m), 6,4 (1H, t), 6,6 (1H, d), 6,8 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,4 (1H, s). 6) Synthèse de l'octanoate de tropolone (Va): Dans un réacteur, on solubilise 1 g de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy)-phénol dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,41 ml (2. 1 équivalent) de triéthylamine puis on additionne lentement 1,55 ml (1. 1 équivalent) de chlorure d'octanoyl. On laisse réagir 20 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. Masse récupéré : 0,35 g. Le rendement est de 17 %. RMN (500 MHz) et Masse sont conformes à la structure attendue. 7) Synthèse du 2-acétoxy-octanoate de tropolone (Vb): Dans un réacteur, on solubilise 1,1 g tropolone dans 10 ml de dichlorométhane. Pendant ce temps, on solubilise 1,1 g d'acide acétique 1-chlorocarbonyl-heptyl-ester dans 10 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite sur le milieu précédent et on laisse réagir 1 heure à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué par 20 ml de dichlorométhane, lavé par 50 ml d'une solution saturée en NaHC03, puis lavé une deuxième fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice. Masse récupéré : 1 g. Le rendement est de 36 %. RMN (500 MHz) et Masse sont conformes à la structure attendue. On va maintenant procéder à des expérimentations démontrant que les composés de l'invention sont hydrolysés par la présence d'enzymes de micro-organismes tels que Propionibacterium acnés ou Pityrosporum ovale et que ces esters sont résistants aux enzymes présentes à la surface de la peau. Expérimentation sur des tests d'hydrolyse : Les différents essais sont effectués sous agitation permanente (mélange réactionnel + source enzymatique). Le mélange étant placé dans un tube de 10 ml fermé hermétiquement et placé sur un agitateur mécanique plan (agitateur BIOBLOCK SCI., 74578) à 400 tour/minute. La composition du mélange réactionnel est la suivante : - 960 l de solution tampon composée de Tris 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl2 6 mM, Acide Taurocholique 4 mM ; - 20 (il de surnageant de Propionibacterium acnés ou Pityrosporum ovale; et - 20 l de solution éthanolique de composés esters titrant à 6mg/ml (en équivalent triclosan). Les différents composés utilisés pour l'expérimentation sont : l'hexanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle, le tetradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle, l'octadec-9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle, le 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2- (2,4-dichloro-phénoxy)-phényle le 2-hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)- phényle. À la fin de la période d'incubation de 1 heure à température ambiante, les tubes sont placés dans la glace, les solutions opératoires sont filtrées (0,45 m) 5 minutes plus tard et dosés à 280 nm pour observer la présence de la quantité de triclosan libéré (procédure HPLC). Résultats : 1) Effet des surnageants de Propionibacterium acnés ou Pityrosporum ovale sur les différents esters de triclosan : On observe que les esters de triclosan sont hydrolysés par les deux types de surnageants. Le 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4- dichloro-phénoxy)-phényle est particulièrement bien hydrolysé par le surnageant de Pityrosporum ovale. 2) Vérification de la résistance des esters de triclosan aux enzymes de la peau. En remplaçant le surnageant de Propionibacterium aches ou Pityrosporum ovale par une poudre acétonique d'un extrait de stratum corneum, on observe, dans les mêmes conditions expérimentales, que les esters de triclosan testés ne sont pas hydrolysés. Cette expérimentation permet de conclure que les esters de triclosan testés sont hydrolysés par la présence d'enzymes de microorganismes tels que Propionibacterium acnes ou Pityrosporum ovale et que ces esters ne sont pas hydrolysés par les enzymes présentes à la surface de la peau. Par conséquent, les esters de triclosan testés permettent la libération sélective et contrôlée de triclosan en présence de microorganismes tels que Propionibacterium acnes ou Pityrosporum ovale. On va maintenant donner quelques exemples non limitatifs de compositions cosmétiques selon l'invention. Exemples de compositions : 1) Pommade anti-acné 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4- 1,0 g dichloro-phénoxy)-phényle Alcool cétylique vendu sous la 1,5 g dénomination Lanette 16 NF par la société Cognis Microémulsion de silicone vendue sous 1,5 g la dénomination DC200Fluid 350 cs par la société Dow Corning Mono-distéarate de glycérol vendu sous 2,0 g la dénomination Géléol pastilles par la société Gattefosse Huile de vaseline vendue sous la 15 g dénomination Marcol 82 par la société Esso P-hydroxybenzoate de butyle 0,2 g Glycérine pure codex synthétique ou 20 g végétale Pyrazole 4,0 g Imidazolidinyl urée 0,2 g Eau distillée qsp 100 2) Pommade anti-acné 2-acétoxy-octanoate de tropolone 1,0 g Alcool cétylique vendu sous la 1,5 g dénomination Lanette 16 NF par la société Cognis Microémulsion de silicone vendue sous 1,5 g la dénomination DC200Fluid 350 cs par la société Dow Corning Mono-distéarate de glycérol vendu sous 2,0 g la dénomination Géléol pastilles par la société Gattefosse Huile de vaseline vendue sous la 15 g dénomination Marcol 82 par la société Esso P-hydroxybenzoate de butyle 0,2 g Glycérine pure codex synthétique ou 20 g végétale Pyrazole 4,0 g Imidazolidinyl urée 0,2 g Eau distillée qsp 100 3) Shampooing antipelliculaire Octanoate de piroctone 1,0 g Chlorure de sodium 0,3 g Vitamine B3 ou PP : nicotinique qs N-cocoyl amidoéthyl, N- 1,5 g éthoxycarboxyméthyl glycinate de sodium (38 %) Vitamine B6 : chlorhydrate de qs pyridoxine Chlorure d'hydroxypropyl guar 0,04 g triméthyl ammonium-vendu sous le dénomination "JAGUAR C 13S"par la société MEYHALL Polydiméthylsiloxane de viscosité 0,3 1,8 g m2.s-1 vendu sous le dénomination DC 200/300. 000 par la société DOW CORNING Alcool laurique oxyéthyléné (2,5 OE) 0,75 g Monoisopropanolamide d'acides de 2,0 g coprah Cocoyl amidopropyl betaïne en 2,7 g solution aqueuse à 38% Lauryl éther sulfate de sodium (2,2 17 g OE) à 70% Distéaryl éther 1,5 g Parfum, conservateurs qs Eau déminéralisée stérilisée qsp 100 g 4) Shampooing antipelliculaire 2-acétoxy-octanoate de tropolone 1,0 g Chlorure de sodium 0,3 g Vitamine B3 ou PP : nicotinique qs N-cocoyl amidoéthyl, N- 1,5 g éthoxycarboxyméthyl glycinate de sodium (38 %) Vitamine B6 chlorhydrate de qs pyridoxine Chlorure d'hydroxypropyl guar 0,04 g triméthyl ammonium vendu sous le dénomination "JAGUAR C 13S"par la société MEYHALL Polydiméthylsiloxane de viscosité 0,3 1,8 g m2.s-1 vendu sous le dénomination DC 200/300. 000 par la société DOW CORNING Alcool laurique oxyéthyléné (2,5 OE) 0,75 g Monoisopropanolamide d'acides de 2,0 g coprah Cocoyl amidopropyl betaïne en solution 2,7 g aqueuse à 38% Lauryl éther sulfate de sodium (2,2 OE) 17 g à 70% Distéaryl éther 1,5 g Parfum, conservateurs qs Eau déminéralisée stérilisée qsp 100 g 1. Utilisation cosmétique d'un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la l-hydroxy-2pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine dans une composition cosmétique pour le traitement d'au moins un désordre dû à la présence d'une enzyme libérée par un microorganisme, ce désordre étant choisi dans le groupe formé par l'acné, la chute des cheveux, les états pelliculaires, les folliculites du cuir chevelu. 2. Utilisation d'un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la 1-hydroxy-2pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine pour la fabrication d'une composition médicamenteuse (médicament) à libération contrôlée, sélective et proportionnelle pour traiter les états inflammatoires cutanés dus à la présence d'un microorganisme responsable d'au moins un désordre choisi dans le groupe formé par l'acné sévère (nodulokystique), la dermite séborrhéique, les pyodermites, les infections dermatologiques systémiques, la chute des cheveux, les états pelliculaires, les folliculites du cuir chevelu. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que l'ester est hydrolysé pour donner le principe actif, la quantité d'ester hydrolysé étant proportionnelle à la quantité du microorganisme responsable du désordre. 4. Utilisation selon la revendication 3 telle que la quantité d'ester hydrolysé est proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 telle que l'ester est choisi parmi les esters de triclosan, les esters de piroctone, les esters de tropolone. 6. Utilisation selon la revendication 5 telle que l'ester de triclosan est choisi parmi l'hexanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro- phénoxy)-phényle, le tetradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy) -phényle, l'octadec-9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy)-phényle, le 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy) -phényle et le 2-hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4dichloro-phénoxy)-phényle. 7. Utilisation selon la revendication 6, telle que l'ester de triclosan est le 2-acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichlorophénoxy) -phényle. 8. Utilisation selon la revendication 5 telle que l'ester de piroctone est choisi parmi le 2-acétoxy-octanoate de piroctone et l'octanoate de piroctone. 9. Utilisation selon la revendication 5 telle que l'ester de tropolone est choisi parmi l'octanoate de tropolone et le 2-acétoxyoctanoate de tropolone 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telle que l'ester reste sous forme inerte en présence des enzymes de la peau. 11. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que le principe actif est le triclosan qui agit sur le micro-organisme P.acnes. 12. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que le principe actif est choisi dans le groupe formé par les dérivés de la 1hydroxy-2-pyrrolidone qui agit sur le micro-organisme P ovale. 13. Utilisation selon la revendication 12 telle que le principe actif est l'octopirox qui agit sur le micro-organisme P ovale. 14. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que le principe actif est le tropolone qui agit sur les micro-organismes P.acnes et P. ovale. 15. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telle que ladite composition contient de 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5%, et encore de préférence de 0,1 à 2% en poids d'ester par rapport au poids total de la composition. 16. Utilisation cosmétique selon l'une des revendications 1 ou 3 à 15 telle qu'il s'agit d'une composition cosmétique qui comprend au moins une phase grasse. 17. Utilisation selon la revendication 16 telle que la composition cosmétique se présente sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse, d'un shampooing ou d'un solide. 18. Utilisation selon l'une des revendications 16 ou 17 telle que la composition cosmétique contient en outre au moins un additif choisi dans le groupe constitué par les gélifiants et/ou épaississants classiques hydrophiles ou lipophiles ; actifs hydrophiles ou lipophiles ; les conservateurs ; les parfums ; les émulsionnants ; les agents hydratants; les vitamines ; les émollients ; les séquestrants ; les tensio-actifs ; les polymères ; les agents alcanisants ou acidifiants; les charges ; les répulsifs pour insectes. 19. Utilisation selon l'une des revendications 16 à 18 telle que la composition cosmétique contient en outre au moins un additif choisi dans le groupe constitué par les antioxydants ; les agents pigmentants; les dépigmentants ; les agents kératolytiques; les agents comédolytiques ; les agents anti-séborrhéiques ; les agents antiradicaux libres; les céramides ; les filtres solaires; les agents amincissants ; les matières colorantes; les bactéricides et les antipelliculaires. 20. Utilisation selon l'une des revendications 16 à 19 pour arrêter ou diminuer les effets inesthétiques dus à la présence du microorganisme Propionibacterium acnes et/ou Propionibacterium ovale. 21. Procédé de traitement cosmétique de la peau et des cheveux, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur la peau et/ou les cheveux, une composition cosmétique contenant un ester d'un principe actif choisi dans le groupe formé par le triclosan, les dérivés de la 1-hydroxy-2-pyrrolidone, le tropolone, l'hinokitiol, l'octoxyglycérine en vue d'une hydrolyse de l'ester proportionnelle à la quantité d'enzyme libérée par le microorganisme responsable du désordre à traiter. 22. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 21 de la peau et des cheveux d'un désordre provoqué par la présence du micro-organisme Propionibacterium acnes et/ou Propionibacterium ovale. 23. Ester de triclosan caractérisé en ce qu'il s'agit du tétradecanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IVb) : 24. Ester de triclosan caractérisé en ce qu'il s'agit de l'octadec- 9-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IVc) : 25. Ester de triclosan caractérisé en ce qu'il s'agit du 2acétoxy-octanoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)-phényle de formule (IVd) : 26. Ester de triclosan caractérisé en ce qu'il s'agit du 2hydroxy-oct-2-enoate de 5-chloro-2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényle de formule (IVe) : 27. Ester de tropolone caractérisé en ce qu'il s'agit du 2acétoxy-octanoate de tropolone de formule (Vb) :