Brevet FR2841559A1 — publié le 20040102

RECEPTEURS PAR MODIFIES, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne de nouveaux polypeptides PAR modifiés et leurs utilisations. Elle concerne notamment des polypeptides PAR dépourvus de peptide endogène activateur fonctionnel et capables d'interagir avec le (ou l'un des) ligand(s) d'un PAR sauvage. L'invention réside également dans des méthodes de criblage de composés modulateurs d'un récepteur PAR mettant en oeuvre de tels polypeptides PAR modifiés, ainsi que dans l'utilisation thérapeutique de composés identifiés, notamment pour le traitement de l'inflammation, des allergies, des maladies affectant le SNC, de la neurodégénérescence, des maladies psychiatriques ou cardiovasculaires ainsi que dans des méthodes et compositions utilisables à cet effet. D'autres objets de l'invention incluent des acides nucléiques codant pour un PAR modifié, des vecteurs et des cellules recombinantes les contenant, ainsi que leurs utilisations dans le cadre d'une approche thérapeutique, diagnostic ou de criblage, par exemple. Il existe environ 400 types de récepteurs couplés aux protéines G (les RCPGs), sans compter les récepteurs olfactifs couplés aux protéines G, dont le nombre est à lui seul estimé à 400-1000 récepteurs différents. L'activation d'un RCPG par son ligand entraîne un remaniement de la structure du récepteur, qui devient capable d'activer des protéines G intracellulaires. Ces protéines G activent à leur tour toute une série d'effecteurs intracellulaires (enzymes, canaux ioniques, transporteurs, etc. ), membranaires ou cytosoliques. Ces effecteurs permettent la plupart du temps, la modulation de la concentration intracellulaire de messagers secondaires tels l'adénosine-5-monophosphate cyclique (AMPc), l'inositol triphosphate (IP3), le calcium et les diacyl-glycérols (DAG), etc. Une nouvelle famille de récepteurs, désignés récepteurs activés par des protéases, a été récemment décrite (McFarnale et al. (2001) Pharmacol. Rev. 53 :245-282). Il s'agit de récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplés à des protéines G. La caractéristique principale de ces récepteurs réside dans le fait qu'ils sont activés suite à un clivage protéolytique qui se produit au niveau de leur extrémité N-terminale. Un tel clivage protéolytique permet au peptide endogène contenu dans la région N-terminale d'interagir avec le site actif du récepteur (probablement au niveau de sa deuxième boucle extra-cellulaire). Avant protéolyse, ces récepteurs comprennent donc, dans leur séquence, un peptide ou ligand endogène occulté. Après clivage protéolytique, l'extrémité N-terminale comprenant le peptide endogène se rabattrait ainsi sur le site actif du récepteur (figure 1), conduisant à son activation. Ces caractéristiques fonctionnelles expliquent la désignation de cette famille de récepteurs comme Protease Activated Receptors (PAR). Quatre récepteurs activés par des sérine-protéases ont été identifiés et caractérisés. Il s'agit des récepteurs PAR-1, PAR-2, PAR-3 et PAR-4. Ces derniers possèdent des sites de clivage distincts, localisés dans le domaine N-terminal, ainsi que des peptides endogènes distincts. Ainsi, PAR-1 et PAR-3 sont préférentiellement activés par la thrombine, le facteur Xa et la chymotrypsine, PAR-2 est sélectivement activé par la trypsine et la tryptase de mastocytes, tandis que PAR-4 est activé à la fois par la thrombine et par la trypsine. La séquence du peptide endogène de ces récepteurs est donnée ci-dessous : PAR-1 humain SFLLRN PAR-2 humain SLIGKV PAR-2 murin SLIGRL PAR-3 humain TFRGAP PAR-4 humain GYPGQV Le mécanisme physiologique d'activation de ces récepteurs rend difficile leur exploitation, et notamment la recherche de ligands. En effet, il fait appel à un clivage par protéolyse et l'emploi, même à faible dose, d'enzymes protéolytiques est délicat en raison de leur faible spécificité. En effet, elles peuvent exercer leur action sur l'ensemble du matériel biologique sans distinction pouvant ainsi provoquer des protéolyses non désirées, voire même, à forte dose, la lyse des cellules. Pour contourner cette difficulté, il a été proposé d'utiliser, pour activer in vitro les récepteurs PAR-1, PAR-2 et PAR-4, des peptides synthétiques exogènes identiques ou similaires en terme de séquence aux peptides endogènes de chaque récepteur, et ainsi capables de mimer leur action. Ainsi différents peptides synthétiques exogènes tels que SLIGRL, SLIGKV, SLIGR et trans-cinnamoyl-LIGRLO ont été décrits et utilisés pour activer artificiellement, indépendamment du clivage protéolytique, le récepteur PAR-2 (AI-Ani étal. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 : 753-760). Ces peptides synthétiques exogènes sont supposés interagir avec le site actif du récepteur de la même manière que le ferait le peptide endogène rendu fonctionnel par la protéolyse. Le principal inconvénient rencontré lorsque de tels peptides synthétiques exogènes sont utilisés réside dans la nécessité de les employer à fortes concentrations pour obtenir une activation du récepteur. Dans le cas de PAR-2, par exemple, 10 à 30 M de peptides synthétiques exogènes sont nécessaires pour induire l'activation du récepteur. L'hypothèse émise jusqu'à ce jour pour expliquer la nécessité d'utiliser ces concentrations importantes tient dans le besoin de compenser la perte de l'ancrage covalent permis par l'attachement du ligand endogène normalement généré par clivage protéolytique. L'absence de cet ancrage fragiliserait ainsi la liaison du peptide synthétique exogène à son récepteur. La présente demande permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur indiqués ci-dessus. La présente invention fournit, en effet, de nouveaux récepteurs PAR ayant des propriétés particulières, qui permettent notamment la mise au point de méthodes efficaces de criblage d'inhibiteurs ou d'activateurs de ces récepteurs. De façon très avantageuse, la présente invention propose des récepteurs PAR dépourvus de leur peptide endogène activateur fonctionnel et pouvant être activés de manière efficace en l'absence de protéases. Les inventeurs ont en effet, de façon surprenante, mis en évidence que la faible affinité des récepteurs pour les peptides synthétiques exogènes libres est, au moins en partie, liée à la faible accessibilité du site actif. La représentation tridimensionnelle du récepteur réalisée par les inventeurs a permis de visualiser l'encombrement stéréochimique du site actif du récepteur lorsqu'il est à l'état inactif c'est-à-dire lorsque le peptide endogène n'est pas rendu fonctionnel par l'action d'une protéase. Ainsi, dans la forme non-activée du récepteur PAR-2, la portion du domaine N-terminal comprenant le peptide endogène est suffisamment proche du site de liaison (seconde boucle extracellulaire) pour gêner le passage d'un peptide exogène libre et l'empêcher d'accéder complètement au site de liaison. Les inventeurs ont également montré que le problème de la difficulté d'accès et de l'utilisation, en conséquence, de fortes concentrations de peptides synthétiques exogènes libres, peut être résolu de façon particulièrement avantageuse par l'utilisation selon l'invention d'un récepteur PAR dans lequel la portion N-terminale portant le peptide endogène est modifiée. La présente invention montre en effet qu'il est possible d'altérer la structure des récepteurs PAR de manière à les rendre plus affins vis-à-vis de peptides synthétiques exogènes libres. De tels récepteurs PAR modifiés sont donc particulièrement utiles pour le criblage de composés modulant les PAR, ainsi que pour l'étude des propriétés de ces récepteurs. Un premier objet de l'invention concerne donc un polypeptide PAR modifié, caractérisé en ce qu'il est dépourvu de son peptide endogène activateur fonctionnel et en ce qu'il est capable d'interagir avec le ou les ligand(s) d'un PAR sauvage. Selon un mode de réalisation préféré, les polypeptides de l'invention sont des polypeptides PAR comprenant une délétion de tout ou partie du domaine Nterminal comprenant une portion au moins de la séquence du peptide endogène activateur. Les polypeptides PAR modifiés selon l'invention sont plus préférentiellement issus des récepteurs PAR-1, PAR-2, PAR-3, ou PAR-4, notamment humains. Un autre objet de l'invention concerne un polynucléotide codant pour un polypeptide PAR modifié tel que défini ci-avant. Un autre objet de l'invention réside dans un vecteur, notamment un vecteur d'expression, comprenant un tel polynucléotide ainsi que dans une cellule hôte recombinante comprenant un polynucléotide ou un vecteur selon l'invention. L'invention concerne également une lignée cellulaire stable ou transitoire établie à partir d'une telle cellule hôte recombinante. L'invention concerne également des animaux (non-humains) transgéniques exprimant un polypeptide PAR modifié et/ou comportant une cellule hôte recombinante, un polynucléotide ou un vecteur selon l'invention. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de production de récepteurs PAR modifiés tels que définis ci-dessus, ou de fragments de ces derniers. Les méthodes sont généralement basées sur l'expression d'un acide nucléique tel que défini ci-avant dans une cellule hôte. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) la mise en contact d'un composé test avec un polypeptide PAR modifié selon l'invention, et b) la sélection du ou des composés se liant audit polypeptide. La méthode est particulièrement destinée à la sélection de composés actifs modulant l'activité d'au moins un récepteur PAR, la liaison au polypeptide de l'invention étant caractéristique d'une telle modulation. L'invention concerne également une méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs (e.g., modulant l'activité d'au moins un récepteur PAR), caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) la mise en contact d'un composé test avec un polypeptide PAR modifié selon l'invention, et b) la détermination (e.g., la détection) de l'activité dudit polypeptide PAR modifié. De manière générale, l'invention concerne l'utilisation d'un polypeptide ou d'une molécule d'acide nucléique tels que définis ci-avant pour la sélection de composés se liant à et/ou modulant l'activité d'au moins un récepteur PAR. Les récepteurs, vecteurs, cellules, lignées cellulaires, animaux transgéniques et méthodes de l'invention sont utilisables pour l'identification, la sélection, la caractérisation ou l'amélioration de composés destinés au traitement de pathologies liées à une activité anormale des récepteurs PAR, plus spécifiquement l'inflammation, les allergies, les maladies affectant le système nerveux central (SNC), la neurodégénérescence, les maladies psychiatriques ou cardiovasculaires. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé identifié par mise en #uvre d'une méthode selon l'invention pour la fabrication d'une composition destinée à moduler l'activité de récepteurs PAR in vivo, notamment pour le traitement de l'inflammation, des allergies, des maladies affectant le SNC, de la neurodégénérescence, des maladies psychiatriques ou cardiovasculaires. DEFINITIONS Dans la présente description, il faut entendre par peptide endogène activateur tout peptide compris dans la structure d'un PAR sauvage et capable de se lier, après clivage enzymatique, au site actif dudit PAR. On entend par ligand d'un PAR sauvage , toute molécule d'origine endogène ou exogène capable de se lier au site actif d'un récepteur PAR sauvage, de préférence de manière sélective. Ce terme inclut notamment les peptides endogènes activateurs ainsi que des peptides exogènes. De tels peptides exogènes ne sont pas compris dans la séquence du récepteur PAR auquel ils se lient mais sont rajoutés lors du test de liaison et/ou d'activité du récepteur PAR. Ce sont généralement des peptides synthétiques, c'est-à-dire produits artificiellement, dont la séquence est (ou comporte une région) identique ou similaire à celle d'un peptide endogène activateur. De préférence, ce terme désigne des peptides exogènes capables de se lier au site actif d'un récepteur PAR sauvage. On entend par "polypeptide PAR" tout polypeptide, de préférence issu de mammifères, plus préférentiellement d'humains ou de rongeurs, ainsi que ses variants, analogues, orthologues, homologues et dérivés, ainsi que ses fragments, qui est un récepteur de la famille RCPG et qui est activable par une protéase permettant à un ligand endogène situé dans son extrémité N-terminale d'interagir avec son site actif. Des exemples illustratifs mais non limitatifs de séquence en acides aminés de récepteurs PAR ont été publiés et/ou sont accessibles sur les bases de données de séquence comme Genseq, Swissprot, Genbank, Embl, ou PIR. On entend par polynucléotides ayant au moins x% d'identité avec un polynucléotide de référence et polypeptides ayant au moins x% d'identité avec un polypeptide de référence des polynucléotides ou polypeptides respectivement dont la séquence en résidus (nucléotides ou acides aminés respectivement) montre un pourcentage d'identité, tel que défini ci-après, égal ou supérieur à x. Le pourcentage d'identité d'une séquence de polynucléotide ou de polypeptide par rapport à une autre séquence de polynucléotide ou de polypeptide est déterminé après comparaison de ces deux séquences alignées de façon optimale sur une fenêtre de comparaison. Des insertions et/ou délétions de résidus peuvent être introduites dans l'une ou l'autre des deux séquences alignées dans cette fenêtre de comparaison ceci afin d'optimiser l'alignement entre les deux séquences. La fenêtre de comparaison comprend alors un certain nombre de positions, le nombre total de positions correspondant à la taille de la fenêtre. Chaque position de la fenêtre peut présenter l'une des trois configurations suivantes : 1 / il existe un résidu (nucléotide ou acide aminé) à cette position sur la première séquence de l'alignement et il existe un résidu (nucléotide ou acide aminé) différent à cette même position sur la deuxième séquence de l'alignement, autrement dit la deuxième séquence de l'alignement possède une substitution à cette position par rapport à la première séquence. 2 / il existe un résidu (nucléotide ou acide aminé) à cette position sur la première séquence de l'alignement et il existe le même résidu (nucléotide ou acide aminé) à cette même position sur la deuxième séquence de l'alignement. 3 / il existe un résidu (nucléotide ou acide aminé) à cette position sur la première séquence de l'alignement et l'on ne trouve pas de résidu (nucléotide ou acide aminé) à cette même position sur la deuxième séquence, autrement dit la deuxième séquence de l'alignement possède une délétion à cette position par rapport à la première séquence. Le nombre de positions, au sein de la fenêtre de comparaison , appartenant à la catégorie 1 / définie ci-dessus est noté R1. Le nombre de positions, au sein de la fenêtre de comparaison , appartenant à la catégorie 2 / définie ci-dessus est noté R2. Le nombre de positions, au sein de la fenêtre de comparaison , appartenant à la catégorie 3 / définie ci-dessus est noté R3. Le pourcentage d'identité (%id) pourra notamment être calculé de l'une des manières suivantes : %id=R2 / (R1 + R2 + R3) x 100, %id=(R2 + R3)/ (R1+ R2 + R3) x 100, %id=R2 / longueur totale de la séquence de référence x 100, ou %id=(R2 + R3) / longueur totale de la séquence de référence x 100. Dans un mode de réalisation particulier, le pourcentage d'identité pourra être calculé de la manière suivante : %id=R2/ longueur totale de la séquence de référence x 100. Dans un autre mode de réalisation particulier, le pourcentage d'identité pourra être calculé de la manière suivante : %id=(R2 + R3) / longueur totale de la séquence de référence x 100. L'alignement des séquences à comparer peut être effectué en utilisant une variété d'algorithmes et de programmes de comparaison de séquences connus de l'homme du métier. Des exemples non limitatifs de tels algorithme/programme de comparaison de séquences sont TBLASTN, BLASTP, FASTA, TFASTA, FASTDB, WU-BLAST (Pearson et Lipman ; Karlin et Atschul ; Altschul et coll. 1190 et 1993 et 1997 ; et coll. ; Higgins et coll. ; Brutlag et coll) mais aussi Gapped- BLAST, PSI-BLAST. Dans un mode de réalisation particulier, les programmes BLAST (notamment BLASTP, BLAST3, BLASTN, BLASTX, TBLASTN, TBLASTX) sont utilisés avec leurs paramètres par défaut ou avec des paramètres spécifiés par l'utilisateur. BLAST est préférentiellement utilisé avec la matrice de comparaison BLOSUM62 (Gonnet and coll. ; Henikoff et Henikoff). Mais les matrices PAM et PAM250 peuvent aussi être utilisées (Schwartz et Dayoff). Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le programme FASTDB est utilisé avec les paramètres suivants pour les séquences d'ADN (une séquence d'ARN peut aussi être utilisée en convertissant au préalable les Us en Ts) : Matrix=Unitary, k-tuple=4, Mismatch Penalty=1, Joining Penalty=30, Randomization Group Length=O, Cutoff Score=1, Gap Penalty=5, Gap Size Penalty=0.05, Window Size=500 ou la longueur de la séquence sujet si elle est plus courte. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le programme FASTDB est utilisé avec les paramètres suivants pour les séquences protéiques: Matrix=PAM, k-tuple=2, Mismatch Penalty=1, Joining Penalty=20, Randomization Group Length=O, Cutoff Score=1, Gap Penalty=5, Gap Size Penalty=0.05, Window Size=500 ou la longueur de la séquence sujet si elle est plus courte. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la méthode Smith-Waterman est utilisée avec les matrices de comparaison PAM, PAM250 ou préférentiellement les matrices BLOSUM telles que BLOSUM60 ou BLOSUM62 et avec les paramètres par défaut (Gap Opening Penalty=10 et Gap Extension Penalty=1) ou avec des paramètres spécifiés par l'utilisateur supérieurs à ces valeurs par défaut. POLYPEPTIDE PAR MODIFIE Les polypeptides PAR sauvages sont généralement décrits comme des structures à sept hélices alpha transmembranaires. L'extrémité amino-terminale du polypeptide est extracellulaire et comprend la séquence du peptide endogène. L'extrémité carboxy-terminale est intracellulaire (cf.: Figure n 1). Trois boucles sont extracellulaires et les 3 autres intracellulaires. Ces polypeptides sont sujets à des modifications post-traductionnelles, de type N-glycosylation, acylation par des composés lipidiques (formant parfois une pseudo-quatrième boucle intracellulaire), formation de ponts disulfures entre les chaînes latérales de 2 résidus de cystéine, etc. Ces récepteurs sont impliqués dans des processus biologiques et physiologiques divers dont le dysfonctionnement est lié à différentes pathologies. Un premier aspect de l'invention réside dans la mise en évidence qu'il est possible d'altérer la structure de récepteurs PAR pour leur conférer des propriétés améliorées d'activation et de liaison à des ligands. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des polypeptides PAR modifiés, caractérisés en ce qu'ils sont dépourvus d'un peptide endogène activateur fonctionnel et en ce qu'ils sont capables d'interagir avec un ligand d'un PAR sauvage. Dans le cadre de la présente invention, le domaine amino-terminal extracellulaire contenant le peptide endogène subit une modification. Un polypeptide PAR selon l'invention est plus particulièrement caractérisé en ce que le peptide activateur endogène est rendu non fonctionnel par modification de tout ou partie du domaine extra-cellulaire N-terminal dudit polypeptide. La modification peut comprendre une délétion et/ou une mutation d'un ou plusieurs résidus, ou plusieurs délétions et/ou mutations. Par délétion, il faut entendre la perte d'un ou de plusieurs acides aminés contigus. Par mutation, on entend typiquement une mutation ponctuelle, c'est-à-dire une addition ou une substitution d'un acide aminé. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la modification comprend une délétion de tout ou partie du domaine extra-cellulaire N-terminal comprenant au moins une partie de la séquence du peptide endogène activateur. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la délétion concerne une région qui s'étend du premier résidu (N-terminal) du polypeptide PAR mature jusqu'à un résidu compris entre le premier résidu (N-terminal) du peptide endogène activateur et le dernier résidu (C-terminal) du domaine extracellulaire N-terminal situé en amont du premier domaine transmembranaire. Il est à noter que la position des domaines transmembranaires peut être légèrement différente selon les algorithmes de prédiction utilisés et peut donc varier de quelques acides aminés par rapport à l'emplacement réel des domaines et d'une prédiction à l'autre. Des polypeptides PAR modifiés particulièrement préférés selon l'invention sont totalement dépourvus de peptide activateur endogène, i.e., comportent une délétion couvrant l'ensemble de la séquence dudit peptide endogène. Ils sont avantageusement caractérisés par une délétion de la région N-terminale s'étendant au moins du premier au dernier résidu du peptide endogène. Par conséquent, un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre le dernier résidu du peptide endogène activateur et le dernier résidu du domaine extracellulaire amino-terminal. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR modifié caractérisé par une délétion s'étendant du premier résidu du polypeptide mature jusqu'au dernier résidu du peptide endogène activateur. La présente demande montre que de telles délétions n'affectent pas la fonctionnalité du récepteur, mais améliorent l'affinité de ligands exogènes et permettent de s'affranchir de l'utilisation de protéases. De tels récepteurs sont donc particulièrement adaptés au criblage de composés modulateurs de l'activité des récepteurs PAR. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le récepteur PAR modifié est un récepteur PAR de mammifère, de préférence humain. Préférentiellement, le récepteur PAR est choisi parmi PAR-1, PAR-2, PAR-3, et PAR-4 ou tout autre récepteur activable par une protéase, de préférence PAR-2. Le récepteur PAR-1, également appelé récepteur de la thrombine ou récepteur du facteur de coagulation II, a été identifié chez l'homme (Vu et al. (1991) Cell 64 :1057-1068 ; Bahou et al. (1993) Blood 82 :1532-1537), le singe (Swissprot P56488) ainsi que chez divers rongeurs (Rasmussen et al. (1991) FEBS Lett. 288 :123-128 ; Kahn et al. (1996) Mol. Med. 2 :349-357 ; Xue étal. (1996) Genome 7 :625-626, Swissprot P30558 ; Zhong et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 :16975- 16979). La séquence en acides aminés du précurseur du récepteur PAR-1 humain est accessible sur Swissprot (N accession :P25116). Dans cette entrée Swissprot, le ligand endogène de PAR-1 correspond aux acides aminés 42-47 du précurseur, et le premier domaine transmembranaire (TM) est prédit comme débutant au résidu 103. Un objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-1 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 42 et 102 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-1 modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 47 et 102 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-1 modifié caractérisés par une délétion s'étendant des résidus 1 à 47 inclus. Le récepteur PAR-2 a été identifié chez l'homme (Nyesdt et al. (1995) Eur. J. Biochem. 232 :84-89; Boehm et al. (1996) Biochem J. 314 :1009-1016 ; Kahn et al. (1996) supra) ainsi que chez le rat (Saifeddine et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 118 : 521-530) et la souris (Nysedt et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 : 5950-5955). La séquence en acides aminés du précurseur de PAR-2 est accessible sur Swissprot (N accession : P55085). Dans cette entrée Swissprot, le ligand endogène de PAR- 2 correspond aux acides aminés 37-42 du précurseur, et le premier domaine transmembranaire (TM) est prédit par les inventeurs comme débutant à l'acide aminé 80. Un objet préféré de l'invention réside dans un récepteur PAR-2 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 37 et 79 inclus. Un autre objet particulièrement préféré de l'invention réside dans un récepteur PAR-2 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 42 et 79 inclus. Des exemples spécifiques de réalisation de l'invention sont des polypeptides PAR- 2 comprenant une délétion des résidus 1-42 (Par2Mut-2) ; 1-56 (Par2-Mut3) ou 1- 77 (Par-2Mut4) qui sont décrits sur la figure 2. A cet égard, l'invention réside notamment dans des polypeptides PAR-2 humain modifiés comprenant la séquence SEQ ID NO : 4 (PAR-2Mut-2), SEQ ID NO : 5 (PAR-2Mut-3) et SEQ ID NO : 6 (PAR-2Mut-4). Ces polypeptides sont codés par les séquences nucléiques de SEQ ID Nos : 1 à 3, respectivement. Le récepteur PAR-3 a été identifié chez l'homme et la souris (Ishihara et al. (1997) Nature 386 : 502-506). La séquence en acides aminés du précurseur de PAR-3 humain est accessible sur Swissprot (N accession :000254). Dans cette entrée Swissprot, le ligand endogène de PAR-3 correspond aux acides aminés 39-44 du précurseur, et le premier domaine transmembranaire (TM) est prédit comme débutant à l'acide aminé 95. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-3 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 39 et 94 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-3 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 44 et 94 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-3 humain modifié caractérisé par une délétion s'étendant des résidus 1 à 44 inclus. Le récepteur PAR-4 a été identifié chez l'homme (Xu et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 : 6642-6646; Kahn et al. (1998) Nature 394 :690-694 ; NakanishiMatsui et al. (2000) Nature 404 : 609-613) ainsi que chez la souris (Kahn et al. (1998) J. Biol. Chem. 273 (36):23290-6 Nature 394 (6694):690-4). séquence en acides aminés du précurseur de PAR-4 humain est accessible sur RefSeq (N accession :NP~003941). Dans cette entrée, le ligand endogène de PAR-4 correspond aux acides aminés 48-53 du précurseur, et le premier domaine transmembranaire (TM) est prédit comme débutant à l'acide aminé 79. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-4 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 48 et 78 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-4 humain modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu du polypeptide mature jusqu'à un résidu compris entre les résidus 53 et 78 inclus. Un autre objet particulier de l'invention réside dans un récepteur PAR-4 humain modifié caractérisé par une délétion s'étendant des résidus 1 à 53 inclus. Selon une autre variante, les polypeptides PAR de l'invention comportent une ou plusieurs mutations. La ou les mutations peuvent en outre être combinées avec la ou les délétions. Quelle que soit la (ou les) modification (s), celle(s)-ci a (ont) pour effet de rendre le peptide endogène non fonctionnel, c'est-à-dire incapable de se lier au site actif du récepteur et d'interférer de manière significative avec la liaison d'un ligand exogène. Un tel peptide endogène non fonctionnel est donc généralement incapable de jouer son rôle physiologique d'activateur du récepteur PAR qui le porte. Une caractéristique particulièrement avantageuse des récepteurs de l'invention réside dans le fait qu'ils sont capables de se lier à des ligands de récepteurs PAR, y compris des peptides exogènes synthétiques, avec une meilleure affinité. Le site actif du récepteur modifié selon l'invention est ainsi activable par des ligands sans qu'il soit nécessaire d'employer une protéase ou des concentrations très élevées de ligand exogène. L'invention concerne également tout fragment d'un récepteur PAR modifié tel que défini ci-avant. Le terme fragment désigne généralement un polypeptide comprenant au moins 5 résidus consécutifs de la séquence d'un polypeptide PAR modifié, de préférence au moins 8 à 10 acides aminés, encore plus préférentiellement au moins 12,15, 20,25, 30,40, 50,75, 100,150, 200,250, 350 ou 400 acides aminés. Des fragments de l'invention sont avantageusement des fragments conservant la capacité d'interagir avec un ligand d'un PAR sauvage. De tels fragments peuvent être produits par clivage enzymatique, chimique, physique et/ou par synthèse recombinante ou chimique. L'invention concerne également tout variant fonctionnel d'un polypeptide PAR modifié tel que défini ci-avant. Par variant fonctionnel d'un polypeptide PAR modifié selon l'invention, il faut entendre selon l'invention tout polypeptide présentant une séquence différente (mutation, délétion, etc. ) de celle dudit polypeptide PAR modifié, ne comportant pas de ligand endogène activateur fonctionnel et capable d'interagir avec un ligand d'un PAR sauvage. Il peut s'agir notamment de polypeptides présentant un ou plusieurs polymorphismes, de polypeptides provenant de différents produits d'épissage, d'homologues issus d'espèces différentes, etc. Il peut également s'agir de polypeptides PAR selon l'invention comprenant une ou plusieurs délétions et/ou mutations additionnelles dans des régions n'affectant pas de manière significative la liaison d'un ligand au site actif (par exemple dans un domaine intracytoplasmique ; C-terminal, etc. ). Préférentiellement, les variants fonctionnels sont au moins 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% identiques à un polypeptide PAR modifié de référence. Les polypeptides PAR modifiés selon l'invention, et leurs variants fonctionnels, peuvent comprendre des résidus additionnels, tels que des éléments de ciblage (e. g. signal peptide), ou des marqueurs (e. g., une étiquette permettant d'identifier la cellule ou le fragment membranaire dans lequel le récepteur est exprimé). Les polypeptides PAR modifiés selon l'invention, et leurs variants fonctionnels, peuvent être modifiés davantage pendant ou après la traduction, par exemple par glycosylation, acétylation, phosphorylation, amidation, ajout de groupements bloquants ou protecteurs, clivage protéolytique, liaison à un anticorps ou à un autre ligand cellulaire, liaison à un groupement chimique pour accroître la stabilité, liaison à une molécule marquée pour permettre la détection et l'isolement du polypeptide, etc. Les polypeptides de l'invention peuvent être produits par toute technique connue de l'homme du métier, et notamment par voie recombinante, par synthèse chimique, par digestion enzymatique, ou par des combinaisons de ces méthodes. ACIDES NUCLEIQUES ET VECTEURS D'EXPRESSION Un autre objet de l'invention concerne un polynucléotide codant pour un polypeptide PAR modifié (y compris un fragment ou variant fonctionnel de ce dernier) tel que décrit ci-dessus ainsi que sa séquence complémentaire. Un tel polynucléotide peut être un ADN, ou un ARN, plus particulièrement un ADN génomique (ADNg), un ADN complémentaire (ADNc), un ARN messager (ARNm), etc. Typiquement, le polynucléotide est un ADNc. Un polynucléotide selon l'invention peut être obtenu et préparé de différentes façons connues de l'homme du métier. Ainsi, les séquences nucléiques codant pour différents récepteurs PAR sont disponibles sur diverses banques de données de séquences. Leurs numéros d'accession sont notamment RefSeq NM 001992 (PAR1 ) ; RefSeq NM 005242 (PAR2) ; RefSeq NM 004101 (PAR3) ; RefSeq NM~003950 (PAR4). Ces séquences ont également été publiées (voir références des polypeptides PAR-1 à 4 énoncées ci-dessus). Les polynucléotides de l'invention peuvent être préparés à partir des séquences nucléiques disponibles codant des récepteurs PAR sauvages par différentes techniques connues de l'homme du métier incluant les techniques de synthèse chimique, digestion enzymatique, mutagénèse, hybridation, amplification par PCR etc. Un exemple particulier d'obtention d'un polynucléotide selon l'invention, utilisant la mutagénèse d'un polynucléotide codant pour un PAR-2 sauvage, est décrit en détail dans les exemples de réalisation de la présente demande. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un polynucléotide choisi parmi : (i) les polynucléotides codant pour des polypeptides PAR modifiés selon l'invention, de préférence les polypeptides de SEQ ID Nos : 4,5 ou 6; (ii) les polynucléotides de séquence SEQ ID NO : 1, 2 ou 3; (iii) les polynucléotides s'hybridant à un polynucléotide selon (i), ou (ii), de préférence dans des conditions fortement stringentes, et codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention ; (iv) les polynucléotides ayant une identité d'au moins 60,65, 70,75, 80,85, 90,95, 97,98, 99% avec un polynucléotide selon (i), (ii) ou (iii) et codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention ; (v) les polynucléotides codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention et dont les séquences diffèrent de celles des polynucléotides (i), (ii), (iii) ou (iv) en raison de la dégénérescence du code génétique. Les techniques d'hybridation de clones d'ADNc ou de clones génomiques sont connues de l'homme du metier (voir, par exemple, Sambrook and Russell, (2001) Molecular cloning: A laboratory manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 6 :33-6:58 7 :21-7:45). un polynucléotide codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention, ou l'un de ses fragments, peut être utilisé en tant que sonde pour identifier des polynucléotides présentant un degré d'identité plus ou moins élevé avec ladite sonde ceci en variant les conditions de stringences d'hybridation. Dans le cadre de l'invention, des conditions fortement stringentes, c'est à dire permettant l'hybridation de polynucléotides ayant un degré d'identité élevé avec celui de la sonde, sont préférables. De nombreuses conditions d'hybridation connues de l'homme du metier sont utilisables dans lesquelles la forte stringence peut être obtenue par une température d'hybridation et/ou de lavage élevée, une force ionique du tampon élevée, et/ou la présence de formamide dans le tampon d'hybridation et/ou de lavage, etc. A titre d'exemple, les conditions ci-dessous sont considérées comme étant hautement stringentes pour une molecule d'acide nucléique de 20 nucléotides environ : # pré-hybridation réalisée à 65 C dans un tampon 6X SSC, 5x solution de Denhardt, 0,5% SDS et 100 g/ml d'ADN de sperme de saumon afin de réaliser le blocage de sites non spécifiques # hybridation durant 12 à 16 heures dans le même tampon comportant en outre la sonde qui, de préférence aura été marquée, par exemple radioactivement, # 2 lavages de 5 minutes, de préférence à 65 C dans un tampon 2x SSC et 0,1% SDS # 1 lavage de 30 minutes, de préférence à 65 C dans un tampon 2x SSC et 0,1% SDS # 1 lavage de 10 minutes, de préférence à 65 C dans un tampon 0,1x SSC et 0,1% SDS Bien entendu, ces conditions doivent être adaptées en fonction de la longueur de la sonde utilisée. L'invention concerne également un vecteur recombinant, par exemple un vecteur de clonage ou d'expression, comprenant un polynucléotide codant pour un polypeptide PAR modifié tel que décrit ci-dessus. Le vecteur utilisable dans le cadre de la présente invention peut être un plasmide, un virus, un phage, un chromosome artificiel, etc. Des plasmides d'expression particuliers utilisables dans l'invention sont cités cidessous, uniquement à titre d'exemples : pQE70, pQE60, pQE-9 (Quiagen), pD10, phagescript, psiX174, p.Bluescript SK, pNH8A, pNH16A, pNH18A, pNH46A (Stratagene) ; pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia) ; pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene); pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia) ; pQE-30 (QIA express). D'autres vecteurs recombinants utilisables sont les bactériophages P1, les baculovirus (susceptibles de se propager dans les cellules ou lignées cellulaires d'insectes) et notamment le baculovirus pVL utilisé pour transfecter la lignée cellulaire SF9 (ATCC N CRL 1711). Des vecteurs d'expression selon l'invention peuvent également provenir d'adénovirus. Un adénovirus recombinant préféré selon l'invention est l'adénovirus humain de type 2 ou 5 (Ad 2 ou Ad 5) ou un adénovirus d'origine animale (demandes WO 95/02697 et WO 94/26914). Des rétrovirus adaptés au transfert de gène in vitro ou ex vivo peuvent également être utilisés, particulièrement les rétrovirus choisis parmi le virus de Moloney (MoMuLV), le virus du sarcome murin, le virus du sarcome de Rous et les lentivirus (HIV, etc. ). Un autre vecteur viral utilisable est le virus AAV. Pour une utilisation dans le cadre de la présente invention, les vecteurs dérivés de virus sont généralement des virus défectifs pour la réplication. Ils peuvent être produits par toute technique bien connue de l'homme du métier, par exemple au moyen de lignées d'encapsidation. Un objet particulier de l'invention concerne un vecteur d'expression comprenant un polynucléotide codant pour un polypeptide PAR selon l'invention (y compris un fragment ou variant fonctionnel de ce dernier), ladite molécule d'acide nucléique étant liée de manière opérationnelle à une séquence promotrice. La séquence promotrice (ou le promoteur) peut être d'origine virale, cellulaire ou synthétique. Il peut s'agir d'un promoteur agissant de manière constitutive ou régulée. Ce promoteur peut être fort ou faible, ubiquitaire ou encore spécifique d'un ou de plusieurs tissus, etc. Des promoteurs adaptés peuvent être choisis notamment parmi les promoteurs viraux SV40, Rous sarcoma virus (RSV), thymidine kinase (TK) ou cytomégalovirus (CMV), parmi des promoteurs eucaryotes tels que le promoteur de la tétracycline, et parmi les promoteurs bactériens tels que les promoteurs pLac, pTrp, T7, etc. Des promoteurs préférés sont les promoteurs CMV ou SV40. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée au choix d'un promoteur particulier, et inclut également l'utilisation de promoteurs cellulaires, notamment de gènes domestiques ou fortement exprimés. Le vecteur peut comprendre d'autres séquences régulatrices (e. g. séquences de sécrétion ou de ciblage vers les membranes, séquence de terminaison de la transcription, origine de réplication, etc. ) et/ou un gène marqueur (e. g., dont le produit d'expression permet d'identifier les cellules comprenant le vecteur). CELLULES ET ANIMAUX HOTES EXPRIMANT UN POLYPEPTIDE PAR MODIFIE Un autre objet de la présente invention concerne toute cellule hôte recombinante ou génétiquement modifiée qui exprime un polypeptide PAR modifié tel que défini ci-avant. On entend par cellule hôte recombinante toute cellule hôte comprenant un polynucléotide ou un vecteur tels que décrits ci-dessus, en particulier un vecteur d'expression recombinant. Les cellules hôtes peuvent être de nature et d'origine variées, notamment procaryote ou eucaryote. Des cellules hôtes préférées selon l'invention sont choisies parmi a) des cellules hôtes procaryotes provenant par exemple de souches d'Escherichia coli. (e. g. souche DH5-a), de Bacillus subtilis, de Salmonella typhimurium, de Pseudomonas, de Streptomyces ou Staphylococcus; b) des cellules hôtes eucaryotes animales, en particulier des cellules de mammifères, des cellules d'insectes, des cellules amphibiennes (oocytes par exemple) ;des cellules de levure ; des cellules végétales, etc. Parmi les cellules eucaryotes, il est ainsi possible d'utiliser, dans le cadre de la présente invention, les cellules suivantes : lignées de cellules T (ECACC U937,85011440 ; ECACC J.CaM1.6, 96060401 ; ECACC Jurkat E6. 1, 88042803 et ECACC J45.01, 93031145), cellules Hela (ATCC N CCL2; N CCL2.1; N CCL2.2), cellules Cv 1 (ATCC N CCL70), cellules COS (ATCC N CRL 1650 ; N CRL 1651), cellules Sf-9 (ATCC N CRL 1711), cellules C127 (ATCC N CRL-1804), cellules 3T3 (ATCC N CRL-6361), cellules CHO (ATCC N CCL-61), cellules HEK de rein humain 293 (ATCC N 45504 ; N CRL-1573), BHK (ECACC N 84100 501;N 84111301), PC12 (ATCC N CRL-1721), NT2, SHSY5Y (ATCC N CRL-2266), NG108 (ECACC N 88112302) et F11, SK-N-SH (ATCC N CRL-HTB-11), SK-N-BE (2) (ATCC N CRL-2271), IMR-32 (ATCC N CCL-127). L'introduction de l'acide nucléique d'intérêt dans la cellule hôte peut se faire par tout moyen connu de l'homme du métier et notamment par transfection, électroporation, micro-injection, infection à l'aide d'un vecteur viral ou d'un bactériophage contenant la ou les séquences d'intérêt, par fusion cellulaire ou transfert de gènes médié par un chromosome ou une micro-cellule, par fusion de sphéroplastes, etc. Des populations ou lignées cellulaires préférées sont celles qui permettent l'expression de grandes quantités de PAR ou de fragments de ces derniers. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise des cellules hôtes qui n'expriment pas naturellement le récepteur PAR sauvage correspondant au récepteur PAR modifié selon l'invention. Un système cellulaire préféré dans lequel une molécule d'acide nucléique selon l'invention peut être exprimée comprend des cellules de bactérie ou de mammifère, notamment les lignées CHO, COS ou HEK. L'invention concerne également une lignée cellulaire établie, c'est-à-dire une population cellulaire dans laquelle les cellules sont homogènes les unes par rapport aux autres, ladite lignée cellulaire étant transfectée, de façon stable ou transitoire, par un acide nucléique ou un vecteur tel que défini ci-avant. De préférence, la lignée n'exprime pas de récepteur PAR sauvage endogène. Un autre objet particulier de l'invention concerne une cellule ou lignée cellulaire telle que définie ci-avant, comprenant en outre un système rapporteur permettant la détection ou la mesure de l'activité du récepteur PAR. Le système rapporteur comprend, de manière générale, un gène rapporteur dont l'expression peut être détectée, observée ou mesurée par toute technique (auxotrophie, fluorescence, luminescence, résistance, etc. ), et est sous contrôle de régions régulatrices dont l'activité peut être modulée, de manière directe ou indirecte par l'activité d'un récepteur PAR. Le gène rapporteur peut être, par exemple, tout acide nucléique codant pour la luciférase (e. g., de luciole ou de Renilla), la phosphatase alcaline sécrétée, la ssgalactosidase, la lactamase, la Chloramphenicol acetyl transferase (CAT), l'hormone de croissance humaine (hGH), ou la ss-glucuronidase (Gluc), etc. Tout gène connu de l'homme du métier dont l'activité ou la présence dans des extraits biologiques est facilement mesurable peut, d'une manière générale, être utilisé comme gène rapporteur pour la mise en #uvre de l'invention. Un gène rapporteur particulier est le gène de la p-lactamase. Les gènes rapporteurs sont placés sous le contrôle de promoteurs comprenant une ou des régions conférant une sensibilité à un ou à plusieurs des signaux produits par l'activation ou la non-activation d'un récepteur PAR (calcium, IP3, calmoduline, etc. ). Ces promoteurs peuvent, par ailleurs, comporter des régions régulatrices telles que des enhancers, des sites de liaison à un facteur de transcription, etc. Un système rapporteur particulier utilisé dans le cadre de l'invention comporte un gène beta-lactamase placé sous le contrôle d'un promoteur comprenant un domaine NFAT sensible aux ions Ca++. L'invention concerne également une méthode de production d'une cellule exprimant un récepteur PAR modifié selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une étape d'introduction, dans une cellule hôte appropriée, d'un polynucléotide ou vecteur codant pour un polypeptide PAR selon l'invention ou un fragment de ce dernier, et éventuellement la sélection des cellules exprimant ledit polypeptide. Les cellules peuvent être cultivées dans tout milieu et dispositif adapté, par exemple des boites, flasques, poches, fioles, tubes, etc. Les milieux peuvent être tout milieu compatible avec la culture de cellules, tels que des milieux commerciaux (RPMI, HAM, etc. ). Les cellules sont utilisables pour produire les polypeptides PAR modifiés selon l'invention, tester leur activité et identifier des modulateurs de l'activité PAR. Un autre objet de l'invention concerne des animaux (non-humains) transgéniques exprimant un polypeptide PAR modifié selon l'invention. Des animaux préférés dans le cadre de l'invention sont des mammifères non-humains, tels des rongeurs. De tels animaux hôtes peuvent comprendre un polynucléotide ou un vecteur codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention, des cellules hôtes recombinantes selon l'invention, ou bien un gène PAR codant pour un polypeptide PAR modifié introduit dans leur génome par recombinaison homologue. L'obtention de tels animaux transgéniques est effectuée grâce à des techniques bien connues de l'homme du métier (voir par exemple les brevets US 4,873,191, US 5,464,764 et US 5,789,215 sur l'obtention de souris transgéniques). Généralement, le procédé implique la transfection dans des cellules embryonnaires ou des cellules souches d'un polynucléotide ou vecteur d'expression selon l'invention, la sélection des cellules ayant intégré ledit polynucléotide ou vecteur d'expression puis leur injection ou internalisation dans des blastocytes ensuite introduits dans une femelle pour donner naissance à un animal transgénique. PRODUCTION D'UN POLYPEPTIDE PAR MODIFIE La présente invention concerne également des méthodes de préparation d'un polypeptide PAR modifié selon l'invention. Ces méthodes comprennent essentiellement la production de polypeptides par voie recombinante, la digestion enzymatique, la synthèse chimique, ou une combinaison de ces méthodes. Les polypeptides PAR modifiés selon l'invention peuvent être produits sous forme isolée ou purifiée. La présente invention concerne ainsi une méthode de préparation d'un polypeptide PAR modifié selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) l'obtention d'un polynucléotide codant pour ledit polypeptide PAR modifié ; b) l'insertion dudit polynucléotide dans un vecteur d'expression, ledit polynucléotide étant lié de façon opérationnelle à un promoteur ; c) la production dudit polypeptide PAR modifié à partir dudit polynucléotide ; et d) éventuellement l'isolement et/ou la purification dudit polypeptide PAR modifié ainsi produit. De manière à assurer au cours de l'étape c) l'expression efficace du polynucléotide codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention, ledit polynucléotide peut comporter des signaux favorisant le transport du récepteur PAR jusqu'à la membrane cellulaire pour y être inséré dans une forme fonctionnelle. De tels signaux sont naturellement présents dans la séquence du gène PAR, mais peuvent être remplacés et/ou complétés par des signaux hétérologues provenant d'autres protéines membranaires tel que le peptide signal présent dans la proopiomélanocortine (POMC) par exemple. La production dudit polypeptide PAR modifié peut s'effectuer in vitro ou dans un système cellulaire. Les systèmes de transcription et traduction in vitro sont bien connus de l'homme du métier. La transcription dudit polynucléotide peut, par exemple, s'effectuer in vitro dans un tampon adéquat grâce à des RNA polymérases bactériennes comme SP6, T3 ou T7 si ledit polynucléotide a été inséré dans un vecteur d'expression sous le contrôle de promoteurs SP6, T3 ou T7 respectivement (Sambrook and Russell, (2001) supra, 9 : 87-9 : 88). La traduction peut également s'effectuer in vitro grâce à des systèmes de traduction connus de l'homme du métier comme, par exemple, le lysat de germe de blé ou de réticulocyte de lapin. L'expression dudit polypeptide peut également s'effectuer dans un système cellulaire après introduction d'un vecteur d'expression approprié dans une cellule hôte par tout moyen connu de l'homme du métier et notamment par transfection, électroporation, micro-injection, infection à l'aide d'un vecteur viral ou d'un bactériophage contenant la ou les séquences d'intérêt, par fusion cellulaire ou transfert de gènes médié par un chromosome ou une micro-cellule, par fusion de sphéroplastes, etc. L'étape d) d'isolement ou de purification peut être réalisée à partir du système d'expression in vitro, de la cellule hôte ou d'une préparation membranaire de ladite cellule hôte (e. g., d'un lysat de la cellule hôte). Le polypeptide ainsi produit peut être isolé, purifié ou caractérisé par toute technique connue, par exemple par lyse (e. g., chimique, physique, mécanique, etc. ), suivie d'un traitement par centrifugation, liaison sur une colonne de chromatographie d'affinité sur laquelle des anticorps monoclonaux ou polyclonaux dirigés contre des polypeptides PAR ou leurs fragments ont préalablement été immobilisés, etc. La purification des polypeptides PAR modifiés selon l'invention ou de leurs fragments peut être également réalisée par passage sur une colonne de chromatographie d'affinité à nickel ou cuivre. C'est le cas par exemple des protéines de fusion PAR-nickel. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les polypeptides ou fragments peptidiques PAR ainsi obtenus sont purifiés par chromatographie HPLC en phase inverse et/ou par échange cationique. Dans un autre mode de réalisation particulier des procédés de préparation et de production d'un PAR modifié, la séquence du récepteur comporte une région étiquette ( tag ) facilitant sa détection ou sa purification. CRIBLAGE Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation de polypeptides PAR selon l'invention (y compris de fragments de ces derniers) dans le cadre du criblage de composés actifs. Les méthodes de criblage peuvent être réalisées in vitro ou in vivo, sur des systèmes cellulaires, des animaux, des préparations membranaires, des polypeptides purifiés, etc. Les polypeptides PAR modifiés selon l'invention ou les fragments de ces derniers peuvent être utilisés sous une forme purifiée, comme protéine chimère (telles celles décrites dans un phage display ), ou encore sous la forme d'une préparation à base de membrane(s) cellulaire(s), de cellules intactes ou d'animaux (non-humains) transgéniques. La présente invention concerne également, de manière générale, l'utilisation d'un polypeptide ou d'un fragment tel que décrit ci-dessus ou d'un polynucléotide selon l'invention pour la sélection in vitro, ex vivo ou in vivo de composés modulant l'activité d'au moins un récepteur PAR. Différents types de méthodes de criblage peuvent être appliqués. Il peut s'agir d'une méthode de criblage faisant intervenir un test de liaison ou d'une méthode de criblage fonctionnel. Selon une première variante, l'invention concerne une méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) la mise en contact d'au moins un composé test avec un polypeptide PAR modifié selon l'invention, et b) la sélection du ou des composés tests se liant audit polypeptide PAR modifié. Dans ce mode de mise en #uvre, le composé est sélectionné sur la base de sa capacité à se lier à un polypeptide PAR modifié selon l'invention, notamment au site actif dudit polypeptide PAR modifié. Cette liaison peut être détectée ou mesurée par différentes techniques connues de l'homme du métier, telles qu'une mesure de fluorescence, de densité optique (D. O.), de luminescence, etc. Cette détection peut être réalisée selon les techniques FRET (Fluorescence Resonance Energie Transfer ; voir WO 00/37077), scintillation proximity assay (SPA), au moyen de biopuces, par des méthodes immunologiques, chromatographie d'affinité, etc. Dans un mode de réalisation typique, la mise en contact est effectuée en présence d'un ligand de référence du récepteur PAR, et la capacité du composé test à lier le récepteur de l'invention est détectée ou mesurée par le déplacement de la liaison du ligand de référence. Le ligand de référence peut être un peptide synthétique exogène, un anticorps, etc. Dans un mode de réalisation particulier, le composé test (ou le ligand de référence) peut faire l'objet d'un marquage , permettant la mesure de sa liaison (ou de son déplacement). Il peut s'agir d'un marquage fluorescent à l'aide de Fluoresceine, Vert Oregon, Rhodamine, Rouge teras, Bodipy ou Cyanine ou ses dérivés. Un fluorimètre permet ensuite de détecter les composés ou ligands marqués liés au récepteur. La polarisation de la fluorescence peut également permettre de distinguer les composés (ou ligands) liés des composés (ou ligands) libres sans avoir à les séparer, dans la mesure ou les premiers sont moins mobiles que les derniers. Le composé test (ou le ligand de référence) peut aussi être marqué à l'iode 125 par addition d'un groupement réactif préalablement iodé ou par iodation directe du composé (ou ligand) au niveau d'un résidu tyrosine, par exemple. Le marquage peut aussi être réalisé à l'aide de tritium, à l'aide du réactif de Bolton et Hunter ou par fixation d'un radical organique de faible taille, etc. Pour cette première variante, il est possible d'utiliser un polypeptide PAR modifié isolé ou purifié, sous forme libre ou éventuellement immobilisé sur un support (colonne, bille, boite, liposome, etc. ). Il est également possible d'utiliser une cellule intacte exprimant un tel polypeptide PAR modifié, ou une préparation ou un extrait membranaire d'une telle cellule. D'une manière préférée, le ou les polypeptides PAR modifiés sont exprimés par des cellules ou compris dans des extraits cellulaires, des fragments membranaires ou leur mélange. Selon une méthode particulièrement préférée de réalisation de l'invention, le composé test est mis en contact avec un polypeptide PAR modifié (ou une cellule ou préparation membranaire exprimant un polypeptide PAR) comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO :4 (PAR-2Mut2), SEQ ID NO :5 (PAR-2Mut3) et SEQ ID NO : 6 (PAR-2Mut4). Il est également possible d'utiliser des fragments ou variants fonctionnels de tels polypeptides PAR modifiés. Selon une autre variante, l'invention concerne une méthode de criblage fonctionnel dans laquelle l'activité d'un récepteur PAR est mesurée suite à la liaison d'un composé test (seul ou éventuellement en compétition avec un ligand). L'invention concerne donc également une méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) la mise en contact d'un composé test avec un polypeptide PAR modifié selon l'invention, et b) la détection de l'activité dudit polypeptide PAR modifié. Dans ce mode de mise en #uvre, le polypeptide PAR modifié est typiquement exprimé par une cellule (en culture) ou par un animal transgénique. La mise en contact est donc avantageusement réalisée in vitro ou ex vivo, par incubation des cellules avec le composé test ou, in vivo, par administration du composé test à un animal transgénique. Selon une méthode particulièrement préférée de réalisation, le composé test est mis en contact avec une cellule, une préparation membranaire ou un animal transgénique exprimant un polypeptide PAR modifié, préférentiellement un polypeptide PAR modifié codé par une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 4 (PAR-2Mut2), SEQ ID NO : 5 (PAR-2Mut3), SEQ ID NO : 6 (PAR-2Mut4), leurs fragments et leurs variants fonctionnels. L'activité du récepteur PAR modifié peut être révélée par la mise en évidence de l'activité d'une ou de plusieurs protéines G liées audit récepteur ou encore d'effecteurs secondaires desdites protéines G tels que l'AMPc, l'IP3, le calcium, les diacyl-glycérols (DAG), etc., agissant à leur tour sur des enzymes, canaux ioniques, transporteurs, etc. Ces différents effecteurs secondaires peuvent euxmêmes faire l'objet d'un marquage semblable à ceux décrits précédemment. Avantageusement, la cellule utilisée dans la méthode, exprimant le récepteur PAR modifié, comporte en outre un système rapporteur tel que défini ci-avant, permettant de déterminer l'activité du récepteur. Quelle que soit la variante poursuivie, les composés test peuvent être mis au contact du ou des récepteurs PAR modifiés (y compris les cellules ou animaux les exprimant) pendant des périodes de temps variables, selon leur(s) effet (s), leur concentration, la nature des cellules, etc. Le contact peut être effectué sur tout support approprié et notamment sur une plaque, dans un tube ou une flasque. Généralement, pour des essais in vitro ou ex vivo, la mise en contact est réalisée dans une plaque multipuits ce qui permet de conduire, en parallèle, des essais nombreux et variés. Parmi les supports typiques on trouve des plaques de microtitration et plus particulièrement des plaques à 48, 96 ou 384 puits (ou plus). Selon le support et la nature du composé test, des quantités variables de cellules peuvent être utilisées lors de la mise en #uvre des méthodes décrites. De manière classique , 103 à 106 cellules sont mises en contact avec un type de composé test, dans un milieu de culture approprié, et de manière préférentielle entre 104 et 105 cellules. Dans les méthodes de l'invention, il est possible de tester en parallèle plusieurs composés tests avec un polypeptide, un composé test sur plusieurs polypeptides, ou plusieurs composés tests sur plusieurs polypeptides. D'une manière générale, les méthodes de criblage de l'invention sont généralement réalisées en parallèle en l'absence de composé test et/ou avec un composé de référence, et les résultats obtenus sont comparés, permettant d'évaluer l'effet du composé test. Par ailleurs, les composés tests sélectionnés peuvent ensuite être validés dans des essais secondaires, par exemple avec des récepteurs PAR sauvages et/ou chez l'animal. Les méthodes selon l'invention permettent, de manière préférée, de sélectionner un ou plusieurs composés actifs, modulateurs de l'activité d'au moins un récepteur PAR. Par composé modulateur, il faut entendre tout composé capable d'activer ou d'inhiber un récepteur PAR, notamment tout agoniste ou antagoniste d'un récepteur PAR. Il s'agit préférentiellement de modulateurs sélectifs, c'est-à-dire n'ayant pas d'action significative directe sur un autre récepteur membranaire particulier. Les composés tests peuvent être des peptides, acides nucléiques, molécules chimiques organiques ou inorganiques, des lipides, saccharides, des chimiothèques, etc. La présente invention concerne également les méthodes de préparation de compositions pharmaceutiques impliquant l'utilisation d'un ou de plusieurs composés modulateurs de l'activité d'au moins un récepteur PAR sélectionné(s) selon l'une des méthodes décrites précédemment. L'invention concerne notamment un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, comprenant (i) la sélection d'un composé actif selon l'une des méthodes décrites ci-avant et (ii) le conditionnement de ce composé ou d'un analogue de celui-ci avec un excipent ou véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. UTILISATIONS DES POLYPEPTIDES PAR ET/OU DE LEUR(S) LIGAND(S) Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un polypeptide ou d'une molécule d'acide nucléique selon l'invention pour la préparation d'une composition destinée à moduler ou restaurer l'activité de récepteurs PAR in vivo. Elle concerne également l'utilisation d'un composé identifié par mise en #uvre d'une méthode selon l'invention pour la fabrication d'une composition destinée à moduler l'activité de récepteurs PAR in vivo, notamment pour le traitement de l'inflammation, des allergies, des maladies affectant le SNC, de la neurodégénérescence, des maladies psychiatriques ou cardiovasculaires. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. LEGENDE DES FIGURES Figure 1. Mécanisme d'activation d'un PAR par clivage enzymatique. L'organisation des 7 domaines transmembranaires des protéines PAR dans la membrane plasmique est figurée ainsi que leur association avec les protéines G (ovale). Le ligand endogène libéré par clivage protéolytique est représenté par une boîte noire. Les termes EC, IC et TM signifient respectivement extracellulaire, intracellulaire et transmembranaire. Figure 2 : Exemples de récepteurs PAR-2 tronqués . Le site de clivage protéolytique (CS) est indiqué ainsi que les deux premiers domaines transmembranaires (TMI et TMII). Les amorces Bam HI sens et Sfi antisens pouvant être utilisées pour la construction des vecteurs Mut2, Mut3 et Mut4 sont indiquées. Les constructions Mut2, Mut3 et Mut4 sont des polypeptides PAR-2 modifiés selon l'invention. Mut 2 : délétion du ligand endogène activateur Mut 3 : délétion des 20 premiers acides aminés de la région N-terminale Mut 4 : délétion des 40 premiers acides aminés de la région N-terminale précédant TM1. Figure 3 : adoptée pour la construction du vecteur Par-2Mut2. Le vecteur initial POMC-Flag-Par-2-12CA5 code pour le signal peptide de la proopiomelanocortine ou POMC (en noir), contient un épitope Flag (en blanc), une partie de la région pré-pro du précurseur de Par-2 (carreaux), ainsi que la protéine Par-2 mature (ligand endogène (points), acides aminés 43 à 120 (vagues) et 121 à 397 (hachuré)). Le site de clivage par une protéase est indiqué par la mention CS . Le site de restriction naturel Sfi # est indiqué ainsi que le site de restriction Bam HI créé par mutagénèse. Les amorces de PCR sens (BAM HI S) et antisens (Sfi I AS) utilisées pour amplifier la région codant pour les acides aminés 43 à 120 de Par-2 et comportant des sites de restriction Bam Hl en 5' et Sfi # en 3' (Mut 2 PCR fragment) sont indiquées. Figure 4 : Activité de récepteurs PAR modifiés. Figure 4A : Tracé de points représentatifs du marquage réalisé sur les cellules CHO-PAR-2Mut2. Les cellules CHO-PAR-2Mut2 non stimulées apparaissent sur le tableau gauche et les cellules stimulées (avec 30 m de ligand synthétique, SLIGRL-NH2) apparaissent sur le tableau droit. Figure 4B : Tracé de points représentatifs du marquage réalisé sur les cellules CHO-PAR-2Mut2. Les cellules émettant un signal betalactamase sont isolées, cultivées et récupérées grâce à une sélection faisant intervenir une betalactamase non constitutive en vue d'obtenir des monoclones (Zone R3 du tableau droit). Figure 5 : Emission fluorescente dans les cellules CHO-NFAT-PAR-2WT et CHO-NFAT-PAR-2Mut2 après stimulation par un peptide exogène SLIGRLNH2 : courbe concentration-effet. Chaque point représente le ratio moyen de la réponse fluorescente ( SEM, barres) pour 5 échantillons de cellules répliquées dérivées du même monoclone. Figure 6 : Emission fluorescente dans les cellules CHO-NFAT-PAR-2WT et CHO-NFAT-PAR-2Mut2 après stimulation par la trypsine : courbe concentration-effet. Chaque point représente le ratio moyen de la réponse fluorescente ( SEM, barres) pour 5 échantillons de cellules répliquées dérivées du même monoclone. EXEMPLES DE REALISATION A. Construction d'un récepteur PAR-2 tronqué (PAR-2 Mut2) a) Construction d'un vecteur Par2Bam Le vecteur d'expression POMC-étiquette-PAR-2-12CA15 (figure 3) est un vecteur pcDNA3 contenant un ADNc codant pour les acides aminés 31 à 397 du précurseur de la protéine PAR-2 humaine et comportant en outre un épitope étiquette en N-terminal (Bohm et al. (1996b) J. Biol. Chem. 271 :22003-22016) ainsi que la séquence signal de la pro-opiomelanocortine (acide aminé 1 à 26), ceci afin d'assurer une insertion correcte dans la membrane de la cellule hôte. Ce vecteura été modifié comme suit : Un site de restriction BamHl a été inséré par mutagenèse dirigée dans POMC- étiquette-PAR-2-12CA15 changeant ainsi une adénine par une guanine dans la séquence codant pour POMC-étiquette-PAR-2 (voir figure 3). Ce changement impliquait également un changement d'un acide aminé d'une arginine à une glycine (en position 31 de la séquence du précurseur de PAR-2). La mutagenèse a été réalisée à l'aide du kit de Stratagene ( quick change site directed mutagenesis kit Cat # 200519) et des amorces (Eurogentec) de séquence SEQ ID NOs : 7 et 8 en suivant les instructions du fabricant. Après transfection dans des cellules compétentes DH5a d'E. coli du produit de mutagénèse (Life Technologies Cat 18258012), un criblage par séquençage a été effectué (Sequencer Applied Biosystems 373) pour identifier les clones exprimant la mutation Bam HI attendue. Le plasmide ainsi muté a été nommé PAR-2Bam. PAR-2Bam a ensuite été digéré à l'aide des enzymes de restriction BamHl et Sfil (voir figure 3). Deux fragments, respectivement de 6400 pb et 260 pb, ont ainsi été générés. Le fragment de 6400 pb, qui a ensuite servi à la construction du vecteur Par-2Mut2, a été purifié à l'aide du kit Quiaquick (Quiagen Cat # 28704) après séparation par électrophorèse sur un gel contenant 1% d'agarose et visualisation sous lumière UV à l'aide de bromure d'éthidium. b) Construction du vecteur Par-2Mut2 Le récepteur tronqué PAR-2Mut2 a ensuite été obtenu de la façon suivante. Une amplification PCR du plasmide PAR-2Bam avec les 2 amorces Bam HI sens de SEQ ID NO : 9 et Sfi antisens de SEQ ID NO : 10 a été réalisée afin d'amplifier un fragment de 230 bp codant pour les acides aminés 43 à 121 de PAR-2 (voir figures 2 et 3). L'amorce de SEQ ID NO : 9 contient en outre un site de restriction BamHI additionnel dans sa partie 5'. L'amorce de SEQ ID NO: 10 s'hybride sur une région de Par-2 contenant le site Sfil. Les conditions de PCR étaient les suivantes : 94 C pendant 30 secondes, 56 C pendant 30 secondes, 72 C pendant 1 minute, durant 30 cycles réalisés en présence d'une Taq Polymerase HiFidelity (Roche Cat # 1732641). Le fragment BamHI-Sfil de 230 pb ainsi amplifié a été cloné dans un plasmide à l'aide du kit PCR-Blunt (Invitrogen Cat # K270020). Un clone positif contenant l'insert de 230 pb a été digéré par BamHl et Sfil puis lié à l'aide de la ligase d'ADN T4 (Poche Cat # 0799009) et maintenu toute une nuit à 14 C dans le vecteur PAR-2Bam digéré avec le même jeu d'enzymes et purifié comme décrit ci-dessus. Puis, la ligation a été transformée dans des cellules DH5a. Un clone PAR-2Mut2 a ensuite été séquence. Sa séquence correspondait bien au récepteur tronqué attendu ne comportant plus de peptide ligand endogène mais bien les acides aminés 43 à 397 de PAR-2 (voir figures 2,3 et SEQ ID NO : 4). B. Etablissement d'une lignée cellulaire stable PAR-2Mut2 Des cellules CHO-NFAT (CHO transfectées de façon stable avec un gène beta lactamase sous le contrôle de séquences régulatrices NFAT) ont été mises en culture dans un milieu Glutamax I DMEM contenant 4,5g/1 de glucose (LifeScience, Gaithersburg, MD, ref # 61965-026) supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal et de la gentamycine à raison de 100 g/ml. Pour permettre une propagation stable des cellules, 250 g/ml de zéomycine et 150 pg/ml d'hygromycine ont été rajoutés au milieu. 10 g du vecteur d'expression PAR-2Mut2 ont été introduits dans des cellules CHO-NFAT grâce à la technique Fugene (Roche, Cat # 181443). Les transfectants stables ont ensuite été sélectionnés en présence de généticine (Life Technologies Cat # 11811049) à raison de 500 g/ml et de zéomycine à raison de 250 pg/ml 24 heures après la transfection. Après trois semaines de sélection, les cellules ont été triées par FACS grâce au système rapporteur betalactamase/CCF4 (Technologie AURORA) et suite à une stimulation réalisée à l'aide du peptide SLIGRL présent à raison de 30 M (Voir figure 4A). Ainsi, la production de beta lactamase suite à l'activation du récepteur PAR2 induisant la production de calcium qui active NFAT, est détecté par la sonde fluorescente CCF4/AM, produisant des émissions fluorescentes différentes si elle est intacte ou clivée par la beta lactamase (WO 96/30540). Les cellules émettant un signal betalactamase ont ensuite été isolées, cultivées et triées grâce à une sélection faisant intervenir une betalactamase non constitutive en vue d'obtenir des monoclones (voir figure 4B). C) Test de la lignée cellulaire CHO-NFAT-PAR2Mut2 Dans une micro-plaque à 96 ou 384 puits, le ligand synthétique SLIGRL-NH2 (Neosystème, France) a été utilisé pour stimuler les cellules CHO-NFAT exprimant le récepteur sauvage PAR-2 (CHO-NFAT-PAR-2WT) ou les cellules CHO-NFAT exprimant le récepteur PAR-2Mut2 (CHO-NFAT-PAR-2mut2) à raison de 4.104 pour une plaque de 96 puits ou 1.104 pour une plaque de 384 puits, pendant 4 heures, à 37 C, dans une atmosphère contenant 5% de CO2 et dans un milieu Dubelcco modifié (Lifetech, Gaithersburg, MD) contenant 100 g/ml de gentamycine. Les cellules ont été placées dans le noir, pendant 1 heure, à température ambiante avec 12 M de CCF4-AM (Aurora Biosciences, San Diego, CA). La fluorescence a été mesurée avec un fluorimètre Fluostar (BMG, Allemagne). L'excitation se produit à 405 nm et l'émission est enregistrée à la fois à 460 et 535 nm. Le ratio de fluorescence (460nm/535nm) est estimé après élimination du bruit de fond (milieu sans cellule). L'ED50 est considéré comme la concentration de SLIGRL-NH2 nécessaire pour atteindre 50% du ratio maximal de fluorescence. Les cellules CHO-NFAT-betalactamase stimulées avec SLIGRL-NH2 dans le milieu mentionné ci-dessus (4x104 cellules/puit) ont été utilisées comme contrôle. Tous les réactifs ont été ajoutés avec l'agent activateur (composés chimiques ou référencés), à moins que des instructions contraires ne soient fournies. Résultats La fluorescence obtenue chez les cellules CHO-NFAT-PAR2WT stimulées avec des concentrations croissantes de SLIGRL-NH2 (de 0.1 M à 1000 M) a été comparée à celle obtenue chez les cellules CHO-NFAT-PAR-2Mut2 (voir figure 5). L'ED5o obtenu avec les cellules CHO-NFAT-PAR2WT est de 105 M (n=5). Une telle valeur est en accord avec la littérature (AI-Ani étal., (1996) supra). La courbe dose-effet obtenue avec les cellules CHO-NFAT-PAR-2Mut2 a été déplacée vers la gauche et l' ED50 est considérablement inférieur (0.2 pM0.05 ; n=5). Au contraire des cellules contrôles CHO-NFAT-PAR2WT, les cellules CHO-NFATPAR-2Mut2 tout comme les cellules CHO-NFAT ne sont pas activées par la trypsine (Voir figure 6), ce qui confirme qu'un tel mutant du récepteur PAR-2 ne possède aucune sorte de ligand attaché qui pourrait être activé par clivage protéolytique. REVENDICATIONS Polypeptide PAR modifié, caractérisé en ce que son peptide endogène activateur est rendu non fonctionnel et en ce qu'il interagit avec un ligand d'un récepteur PAR sauvage. Polypeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peptide endogène activateur est rendu non fonctionnel par modification de tout ou partie du domaine extra-cellulaire N-terminal dudit polypeptide. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite modification comprend une délétion d'au moins une partie de la séquence du peptide endogène activateur. Polypeptide selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite délétion concerne une région qui s'étend du premier résidu N-terminal dudit polypeptide PAR jusqu'à un résidu compris entre le premier résidu N-terminal du peptide endogène activateur et le dernier résidu C-terminal du domaine extracellulaire amino-terminal . Polypeptide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un récepteur PAR de mammifère. Polypeptide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le récepteur PAR est un récepteur humain. Polypeptide selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que le récepteur PAR est choisi parmi PAR-1, PAR-2, PAR-3 et PAR-4. Polypeptide selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un polypeptide PAR-1 modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu N-terminal jusqu'à un résidu compris entre les résidus 42 et 102 inclus. 9. Polypeptide selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un polypeptide PAR-2 humain modifié par la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu N-terminal jusqu'à un résidu compris entre les résidus 37 et 79 inclus de PAR-2. 10. Polypeptide selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polypeptides de séquences SEQ ID NO : 4 à 6. 11. Polypeptide selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un polypeptide PAR-3 modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu N-terminal jusqu'à un résidu compris entre les résidus 39 et 94 inclus. 12. Polypeptide selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un polypeptide PAR-4 modifié comportant la délétion d'une région qui s'étend du premier résidu N-terminal jusqu'à un résidu compris entre les résidus 48 et 78 inclus. 13. Polynucléotide codant pour un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 12. 14. Polynucléotide selon la revendication 13 choisi parmi : (i) les polynucléotides codant pour les polypeptides de SEQ ID Nos :4, 5 ou 6; (ii) les polynucléotides de séquence SEQ ID NO : 1, 2 ou 3; (iii) les polynucléotides s'hybridant à un polynucléotide selon (i) ou (ii) et codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'une des revendications 1 à 12 ; (iv) les polynucléotides ayant une identité d'au moins 75% avec un polynucléotide selon (i), (ii) ou (iii) et codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention ; et (v) les polynucléotides codant pour un polypeptide PAR modifié selon l'invention et dont les séquences différent de celles des polynucléotides (i), (ii), (iii) ou (iv) en raison de la dégénérescence du code génétique. 15. Vecteur d'expression comprenant un polynucléotide selon l'une des revendications 13 ou 14. 16. Cellule hôte recombinante comprenant un polynucléotide selon l'une des revendications 13 ou 14 ou un vecteur selon la revendication 15. 17. Cellule recombinante selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle n'exprime pas de récepteur PAR sauvage. 18. Cellule hôte recombinante selon la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle exprime en outre un système rapporteur permettant de détecter ou de mesurer l'activité dudit polypeptide PAR modifié. 19. Méthode de préparation d'un polypeptide PAR modifié selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a) l'obtention d'un polynucléotide codant pour ledit polypeptide PAR modifié ; b) l'insertion dudit polynucléotide dans un vecteur d'expression, ledit polynucléotide étant lié de façon opérationnelle à un promoteur ; et c) la production dudit polypeptide PAR modifié à partir dudit polynucléotide. 20. Méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a. la mise en contact d'un composé test avec un polypeptide PAR selon l'une des revendications 1 à 12, et b. la sélection du ou des composés se liant audit polypeptide PAR modifié. 21. Méthode de criblage, de sélection ou d'identification de composés actifs, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : a. la mise en contact d'un composé test avec un polypeptide PAR modifié selon l'une des revendications 1 à 12, et b. la détermination de l'activité dudit polypeptide PAR modifié. 22. Méthode de criblage selon la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce qu'elle comprend la mise en contact en parallèle de plusieurs composés tests avec ledit polypeptide. 23. Méthode selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que le ou les polypeptides sont exprimés par des animaux transgéniques, des cellules en culture, des extraits cellulaires, des fragments membranaires, ou sont isolés. 24. Méthode selon l'une des revendications 20 à 23, caractérisée en ce que le composé test est mis en contact avec un polypeptide PAR modifié comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 5, et SEQ ID NO : 6. 25. Méthode selon l'une des revendications 20 à 24, pour la sélection de composés agonistes ou antagonistes d'un récepteur PAR. 26. Utilisation d'un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 12 pour la sélection de composés modulant l'activité d'au moins un récepteur PAR. 27. Utilisation d'un composé identifié par mise en #uvre d'une méthode selon l'une des revendications 20 à 25 pour la fabrication d'une composition destinée à moduler l'activité de récepteurs PAR in vivo. 28. Utilisation selon la revendication 27, pour la fabrication d'une composition destinée au traitement de l'inflammation, des allergies, des maladies affectant le SNC, de la neurodégénérescence ou des maladies psychiatriques ou cardiovasculaires.