Brevet FR2845597A1 — publié le 20040416

L'invention concerne une nouvelle forme galénique ("forme pharmaceutique") pour un comprimé contenant de la diosmine. La diosmine est un bioflavonode connu à l'état naturel, qui se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes, et qui est connu notamment pour ses propriétés veinotoniques. La diosmine utilisée dans l'industrie pharmaceutique est un produit d'hémisynthèse obtenu à partir de l'hespéridine produit naturel après une série de traitements d'extraction, de transformation et de purification. On pourra par exemple se référer aux FR-A-2 760 075 et FR-A-2 760 016 (Innokem) 10 qui décrivent deux procédés de fabrication industrielle de la diosmine par oxydation avec de l'iode. Le produit d'hémisynthèse ainsi obtenu est un principe actif pharmaceutique décrit à la monographie "Diosmine" de la Pharmacopée européenne, 4e édition. Du fait de son origine, ce principe actif est un mélange de plusieurs substances, incluant de la diosmine pure et des substances apparentées telles que l'hespéridine, la linéarine, la diosmétine. La teneur en eau du produit obtenu est de l'ordre de 1 à 5%, typiquement de l'ordre de 3%. La teneur en diosmine pure est d'au moins 90% et d'au plus 101% par rapport à la 20 substance anhydre. On utilisera par la suite le terme de "diosmine native" pour désigner ce principe actif tel que décrit à la Pharmacopée européenne, sous la forme du produit d'hémisynthèse disponible industriellement auprès des divers producteurs de cette substance, et par "diosmine titrée" la diosmine pure 25 incluse dans le mélange de substances formant la diosmine native. La diosmine est connue pour son effet phlébotonique, procurant une augmentation de la résistance capillaire et du tonus veineux. Ses indications thérapeutiques principales sont l'insuffisance veineuse, la fragilité capillaire et la crise hémorrodaire. Les progrès dans l'étude des propriétés pharmacologiques de la diosmine ont conduit ces dernières années à une augmentation des posologies quotidiennes. On est ainsi passé d'une posologie quotidienne de 2 x 150 mg il y a une vingtaine d'années à une posologie de 600 mg en une prise unique, pou35 vant aller jusqu'à 2 x 600 mg à 3 x 600 mg dans certaines indications comme le traitement de la crise hémorroidaire. Ces posologies conduisent à une masse et donc à un volume importants de principe actif, d'autant plus que, ce principe actif n'étant pas une substance pure, pour une forme dosée par exemple à 600 mg de diosmine 5 titrée, il est nécessaire de prévoir par exemple environ 660 mg de principe actif diosmine native. Ceci peut entraîner un certain nombre de difficultés pratiques, ce médicament étant administré par voie orale. Une solution consiste à élaborer une forme liquide buvable, typiquement à 10 partir d'une poudre pour suspension buvable conditionnée en sachet. Cette forme, si elle permet de conditionner des quantités importantes de principe actif, n'est pas toujours bien acceptée par les patients compte tenu des manipulations impliquant de déchirer le sachet, verser et mettre en suspension la poudre. Pour cette raison, les formes pharmaceutiques les plus courantes des médicaments contenant de la diosmine sont les formes sèches, le principe actif étant mélangé à divers excipients et préparé sous forme d'un comprimé nu (comprimé stricto sensu), pellicule ou dragéifié. Les comprimés de diosmine que l'on trouve actuellement sur le marché 20 sont donc des comprimés présentant une masse et un volume assez importants: par exemple, dans le cas de la spécialité Diovenor 600 mg commercialisée par les Laboratoires Innothéra, la masse unitaire du comprimé est d'environ 925 mg pour 600 mg de diosmine titrée. Ces comprimés peuvent être difficiles à avaler pour certains patients, no25 tamment âgés. Or le traitement de l'insuffisance veineuse est souvent un traitement prolongé, typiquement de plusieurs semaines au moins, et, si la prise quotidienne du médicament entraîne un désagrément, ce traitement risque d'être mal observé par le patient - réaction que l'on rencontre en particulier pour les comprimés à avaler volumineux, difficiles à déglutir. De plus, il est en pratique impossible de réaliser en comprimé à avaler des doses unitaires supérieures à 600 mg de diosmine titrée, car cela conduirait à des comprimés extrêmement difficiles à administrer. Il serait par ailleurs souhaitable de pouvoir disposer de doses unitaires plus élevées, par exemple titrées à 1200 mg de diosmine, mais il a été 35 jusqu'à présent impossible de concevoir une forme sèche correspondante qui soit acceptable par la majorité des patients. Un premier axe de recherche a consisté à tenter de réduire la masse totale du comprimé en diminuant la masse de ses excipients (tout en conservant la même dose de principe actif), par exemple en essayant de ré5 duire la masse totale à une valeur de l'ordre de 750 mg pour un comprimé dosé à 600 mg de diosmine titrée. Ces recherches ont révélé un certain nombre de difficultés technologiques - résultant de la très faible proportion d'excipients -, avec notamment des phénomènes de clivage du comprimé après compression, ainsi que des 10 difficultés lors de l'étape de pelliculage. Ainsi, il n'a pas été possible d'aboutir par cette voie à un produit satisfaisant, la forme obtenue se révélant trop fragile. L'idée de base de l'invention consiste, au contraire, à augmenter la masse des excipients pour remédier à cette fragilité, avec un choix particulier de 15 ces excipients permettant d'aboutir à une forme à croquer. Ici et dans la suite, on entendra par "comprimé à croquer" (forme pharmaceutique connue dans la terminologie anglo-saxonne sous le terme de chewable tablet) aussi bien un comprimé "à croquer" au sens strict, qu'un comprimé "à sucer" ou "à mâcher", termes qui désignent ici des formes 20 pharmaceutiques équivalentes. Les formes à croquer se présentent sous forme de comprimés relativement volumineux, typiquement de 2000 à 3000 mg de masse unitaire, ce qui permet de choisir plus aisément des excipients qui puissent donner au comprimé les propriétés mécaniques souhaitées. De plus, les formes à croquer sont généralement très bien acceptées par les patients, dès lors que le choix des excipients permet de leur donner une saveur agréable et de masquer une consistance ou un got désagréable du principe actif (la diosmine présente en effet en bouche une consistance un peu terreuse, qu'il convient de masquer). L'invention a ainsi pour objet de proposer une nouvelle forme pharmaceutique de comprimés contenant de la diosmine comme principe actif, dont la combinaison d'excipients réponde aux contraintes à la fois techniques et d'acceptabilité par les patients. En d'autres termes, l'invention a pour objet de proposer un comprimé: qui puisse être mis en oeuvre à l'échelle industrielle et sans surcot avec les techniques de fabrication habituelles, - qui présente une cohésion et une stabilité mécaniques finales suffisantes, qui ne risque pas de se casser lors du conditionnement et de sa manipulation par le patient, - qui ne soit cependant pas trop dur pour pouvoir être croqué aisément, - et qui soit de saveur et de consistance agréables en bouche. Plus précisément, dans son aspect le plus général, l'invention propose, en tant que produit nouveau, une formulation orale sèche sous forme pharmaceutique de comprimé comprenant, en mélange, au moins un principe 10 actif contenant de la diosmine, et une combinaison d'excipients, caractérisée en ce que ladite forme pharmaceutique est une forme de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher. La dureté du comprimé est avantageusement comprise entre 150 et 250 N, de préférence entre 150 et 200 N. La diosmine utilisée peut être une diosmine native, dont la teneur résiduelle en eau est comprise entre 1 et 5 %, de préférence entre 2 et 4 %, très préférentiellement de l'ordre de 3 %, et le diamètre moyen, entre 20 et pm. La diosmine utilisée peut également être une diosmine granulée, dont la 20 teneur résiduelle en eau est comprise entre 4 et 8 %, et le diamètre moyen, entre 50 et 150 pm. Dans une forme de mise en oeuvre préférentielle, la combinaison d'excipients comprend au moins un polyol, et le ratio de la masse du polyol, ou de l'ensemble des polyols, à la masse titrée de diosmine est alors de pré25 férence compris entre 2 et 3. Le polyol, ou l'un des polyols, est avantageusement le sorbitol. La combinaison d'excipients peut en particulier comprendre au moins deux polyols, avantageusement le xylitol et le sorbitol, dans un ratio massique du sorbitol au xylitol de préférence supérieur à 1, très préférentiel30 lement compris entre 1,20 et 1,50. Les combinaisons d'excipients préférées comprennent les excipients suivants: - un polyol, un édulcorant, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme; - un polyol, un ose, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme; - du sorbitol, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme; - du xylitol, du sorbitol, un agent de compression, un lubrifiant, un acidi5 fiant et un arôme. L'agent de compression peut être choisi dans le groupe comprenant le phosphate dicalcique, le lactose et leurs mélanges, de préférence le phosphate dicalcique. Le lubrifiant peut être choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide sté10 arique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges. La combinaison d'excipients peut en outre comprendre, lorsque le principe actif est une diosmine granulée, un agent de granulation additionnel, notamment choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropylméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, les amidons, les dextrines, les oses, les po15 lyols et leurs mélanges. En variante, dans les diverses formulations ci-dessus à deux polyols, l'un des polyols sorbitol ou xylitol est remplacé par le mannitol. Une formulation préférée comprend les constituants suivants: diosmine native; xylitol; sorbitol; phosphate dicalcique; lubrifiant choisi dans le 20 groupe comprenant le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges; acidifiant et arôme. La formule quantitative préférentielle en est: masse titrée de diosmine 600 mg; xylitol 600 à 800 mg, de préférence 700 mg; sorbitol 750 à 950 mg, q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg; phosphate dical25 cique 10 à 60 mg, de préférence 25 mg; talc 20 à 50 mg, de préférence mg; acide stéarique 10 à 30 mg, de préférence 15 mg; stéarate de magnésium 30 à 60 mg, de préférence 45 mg; arôme 15 à 40 mg, de préférence 25 mg; acide citrique 3 à 8 mg, de préférence 5 mg; ou une formule quantitative homothétique. On va maintenant détailler chacun des constituants de la formulation, à savoir principe actif (diosmine) et excipients divers, puis décrire un exem35 ple préférentiel, mais non limitatif, de mise en oeuvre de l'invention. Principe actif (diosmine) Comme on l'a indiqué plus haut, il est possible d'utiliser pour la réalisation du comprimé à croquer de l'invention de la diosmine native ou bien de la diosmine granulée. Dans le premier cas, pour la fabrication du comprimé on utilise directement, en mélange avec les autres constituants, la diosmine de qualité Pharmacopée telle que disponible industriellement, tandis que dans le second cas la diosmine n'est pas utilisée telle quelle (native) mais après 10 avoir subi une étape préalable de granulation humide avant son incorporation au mélange à comprimer. Diosmine native La diosmine native (Pharmacopée européenne, 4e édition) est une poudre jaune gris à jaune clair, hygroscopique, pratiquement insoluble dans l'eau mais soluble dans le DMSO. La diosmine native contient au moins 90 % et au maximum 101 % de diosmine titrée par rapport à la substance anhydre. Sa teneur en eau, déterminée par microdosage, n'est pas supé20 rieure à 6 %. Pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut utiliser une diosmine native présentant une teneur en eau comprise entre 1 et 5%, de préférence comprise entre 2 et 4%, très préférentiellement de 3% environ. Ici et dans la suite, la "teneur en eau" est déterminée conformément aux 25 méthodes analytiques exposées dans la Pharmacopée européenne, 4e édition, au titre 2.5.12 "Semi-microdosage de l'eau". La diosmine native se présente sous forme d'une poudre peu dense, sa densité étant de l'ordre 0,4 à 0,45. Sa granulométrie est une distribution monomodale caractérisée par un diamètre moyen de l'ordre de 20 à 30 50 pm. La diosmine est naturellement compressible, avec un index de compressibilité variant entre 20 et 50, un rapport d'Hausner supérieur à 1 et une aptitude au tassement supérieure à 20. Bien que compressible, la diosmine native manque de cohésion entre les 35 particules, de sorte qu'il sera nécessaire de choisir des excipients (voir ci- dessous) permettant d'apporter une cohésion satisfaisante. La diosmine, qui n'est pas soluble dans l'eau comme on l'a indiqué, devient en bouche assez pâteuse, avec une consistance que l'on peut qualifier de terreuse ou de crayeuse, qu'il conviendra de masquer par un choix 5 approprié d'excipients (voir également ci-dessous) pour que le comprimé soit acceptable par le patient. Diosmine granulée Pour améliorer la cohésion propre de la diosmine, au lieu d'introduire dans le mélange à comprimer une diosmine native, on peut faire subir à cette dernière un traitement préalable de granulation humide. Cette étape est réalisée de manière en elle-même classique par mélange de la diosmine avec un agent de granulation approprié, puis granulation 15 proprement dite et enfin séchage de la poudre de manière à en ajuster la teneur en eau résiduelle. La granulation est une granulation aqueuse avec addition d'un agent de granulation, de préférence un dérivé cellulosique hydrophile tel que l'hydroxypropylméthylcellulose. Il est également possible d'utiliser, en varian20 te ou en complément, des polymères hydrophiles de granulation tels que les polyvinylpyrrolidones, les amidons natifs ou modifiés, les dextrines, les oses, les polyols et leurs mélanges. La granulation est opérée de manière à accroître la granulométrie des particules jusqu'à un diamètre moyen de l'ordre de 50 à 150 pm, de préfé25 rence 50 pm environ. Un diamètre moyen plus important, techniquement possible, introduirait cependant une sensation granuleuse au croquage, généralement perçue de manière moins agréable par les patients qu'avec une granulométrie plus fine. Cette granulation, outre l'accroissement du diamètre moyen des particu30 les, s'accompagne d'une densification du principe actif (d= 0,5 à 0,55), d'une légère amélioration de sa mouillabilité, d'une augmentation de la cohésion des particules entre elles et rend la poudre un peu moins électrostatique. Enfin, l'étape de séchage après la granulation proprement dite permet 35 d'ajuster la teneur en eau résiduelle à une valeur plus élevée qu'avec une diosmine native, typiquement à une valeur de l'ordre de 4 à 8 %. Excipients Le choix des excipients est dicté par un double but: - répondre à un certain nombre de contraintes techniques de fabrication, en évitant: le clivage des comprimés après l'étape de compression directe. En effet, les études faites par les inventeurs ont montré que, pour de 10 nombreuses combinaisons qualitatives et/ou quantitatives d'excipients, les comprimés avaient tendance à cliver, c'est-à-dire à s'ouvrir dans un plan perpendiculaire à celui de la direction de compression, phénomène qui survient lorsque le comprimé est trop dur, pas assez dur, et/ou manque de cohésion; la compression 15 crée en effet un certain nombre de contraintes à l'intérieur du comprimé, et les excipients doivent être choisis pour permettre d'absorber ces contraintes, sans pour autant rendre le comprimé trop friable. le risque de phénomène, notamment de collage de la poudre, qui 20 empêcherait de réaliser un comprimé, c'est-à-dire une dose unitaire obtenue par compression d'une poudre, ce mode de préparation pouvant conduire à certaines difficultés techniques de mise en oeuvre si les excipients ne sont pas sélectionnés de façon appropriée. - d'autre part, s'agissant de réaliser un comprimé à croquer, à la différence des formes sèches directement avalées, dans le cas d'un comprimé à croquer il est nécessaire de tenir compte: * du got, le comprimé devant présenter des qualités gustatives et une saveur acceptables, de préférence agréables pour le patient, 30 de la consistance, c'est-à-dire de l'impression générale en bouche à la mastication, impression qui ne doit pas être par exemple crayeuse ou abrasive, et * de la dureté, qui ne doit pas être trop élevée pour permettre un croquage aisé, mais doit être suffisante pour éviter au comprimé 35 de se casser dans son conditionnement (par exemple en cas de chute du tube contenant les comprimés) ou entre les doigts du patient. Essentiellement, le comprimé de l'invention comporte comme excipients un ou plusieurs diluants-édulcorants, un agent de compression, un agent 5 lubrifiant, un arôme, et éventuellement un acidifiant et/ou un édulcorant additionnel. Diluants-édulcorants: on utilise avantageusement comme diluantsédulcorants un ou plusieurs polyols, avantageusement deux polyols différents, 10 très avantageusement un mélange de xylitol et de sorbitol. Ces polyols présentent l'avantage d'offrir une saveur sucrée et de procurer une agréable sensation de fraîcheur en bouche. Ils sont de plus acariogènes et très peu caloriques. Ils présentent en outre des propriétés de liant et d'excellentes propriétés de comprimabilité qui les rendent appro15 priés à une fabrication par compression directe. Le ratio de la masse du polyol (si un seul polyol est utilisé) ou de l'ensemble des polyols, par rapport à la masse titrée de diosmine est de préférence compris entre 2 et 3. Dans le cas d'un mélange de xylitol et de sorbitol, le ratio sorbitol/xylitol 20 est ajusté pour répondre aux différentes contraintes techniques et gustatives évoquées plus haut (absence de phénomène de clivage et de collage, got agréable, masquage de la consistance terreuse de la diosmine, etc.). Plus précisément, ce ratio sorbitol/xylitol est supérieur à 1, de préférence compris entre 1,2 et 1,5. Par ailleurs, il est possible de substituer au sorbitol ou au xylitol un autre polyol, notamment le mannitol, qui présente des propriétés physicochimiques et gustatives voisines. Il est également possible de substituer à l'un des deux polyols un ose tel que le fructose ou le saccharose. Les choix préférentiels de diluants-édulcorants sont les suivants: - deux polyols différents, notamment xylitol + sorbitol (choix préférentiel), ou xylitol + mannitol, ou mannitol + sorbitol; - un seul polyol, qui est alors de préférence le sorbitol; - trois polyols différents, par exemple xylitol + sorbitol + mannitol; - polyol unique + édulcorant de synthèse additionnel (voir ci-dessous); 35 - polyol unique + ose, par exemple sorbitol + fructose ou saccharose, ou xylitol + fructose ou saccharose. Agent de compression: cet excipient apporte de la dureté au comprimé et évite le clivage post-compression. On utilise de préférence le phosphate 5 dicalcique (par exemple de type Emcompress de Pennwest Pharmaceuticals Co.). D'autres agents de compression peuvent être utilisés en variante ou en complément, par exemple le lactose. Agent lubrifiant: cet excipient a pour fonction d'éviter le phénomène de 10 grippage au niveau des matrices des presses à comprimer et présente des propriétés anti-adhérentes; il est choisi parmi des agents lubrifiants en eux-mêmes classiques tels que l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et le talc ou (de préférence) une combinaison de deux ou trois de ces produits. Arôme: cet excipient est choisi parmi des additifs classiques en fonction du got que l'on souhaite donner au comprimé, par exemple un arôme orange. Acidifiant: il est possible d'ajouter en faible quantité à la préparation un acidifiant tel que l'acide citrique pour en améliorer les qualités gustatives. dulcorant de synthèse additionnel: pour augmenter la saveur sucrée lorsque celle-ci n'est pas estimée suffisante, tout particulièrement lors25 qu'on utilise un seul diluant-édulcorant tel que le sorbitol, il est possible d'ajouter en faible quantité un édulcorant de synthèse puissant tel que l'aspartame, le cyclamate de potassium, l'acésulfame de potassium ou le saccharinate de sodium. Exemple A partir des différents constituants décrits ci-dessus, on réalise un comprimé par compression directe. Le protocole opératoire de fabrication est classique, par simple mélange du principe actif (diosmine native ou dios35 mine granulée) avec les divers excipients puis compression sur une presse à comprimer. La formule (non limitative), qualitative et quantitative, de cet exemple préférentiel est la suivante, pour un comprimé dosé à 600 mg de diosmine titrée: - diosmine: 600 mg de masse titrée, correspondant dans cet exemple à une masse de diosmine native de 683,45 mg si cette diosmine native présente une teneur en eau résiduelle de 2,95 % et un titre de 90, 46 % sur sec de diosmine pure, - xylitol (type Xylisorb 300, Roquette): 700 mg, - sorbitol (type Neosorb E P60W, Roquette): q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg, soit dans cet exemple 871,55 mg, - phosphate dicalcique (type Emcompress , Pennwest): 25 mg, - arôme orange: 25 mg, - acide citrique: 5 mg, 15 - talc: 30 mg, - acide stéarique: 15 mg, - stéarate de magnésium: 45 mg. Ces valeurs peuvent être modifiées autour des valeurs indiquées, les plages de valeurs préférentielles étant, toujours un comprimé de 2400 mg 20 dosé à 600 mg de diosmine titrée: - xylitol: 600 à 800 mg, - sorbitol: 750 à 950 mg (q.s. un comprimé de 2400 mg) - phosphate dicalcique: 10 à 60 mg, - arôme orange: 15 à 40 mg, 25 - acide citrique: 3 à 8 mg, - talc: 20à 50 mg, - acide stéarique: 10 à 30 mg, - stéarate de magnésium: 30 à 60 mg. Le comprimé obtenu présente une masse totale de 2400 mg pour 600 mg 30 de diosmine titrée. De façon générale, la masse unitaire du comprimé est de préférence comprise entre 2000 et 3000 mg, avantageusement entre 2200 et 2600 mg, très avantageusement 2400 mg, pour 600 mg de diosmine titrée. La dureté du comprimé, mesurée conformément aux méthodes analyti35 ques décrites dans la Pharmacopée européenne, 4e édition, au titre 2.9.8 "Résistance à la rupture des comprimés", est de 150 N. De façon générale, la dureté est de préférence comprise entre 150 et 250 N, très avantageusement entre 150 et 200 N. On peut remarquer que cette formulation est une formulation sans sucre 5 (sans ose), sans sodium et sans édulcorant de synthèse additionnel (la plupart d'entre eux, par exemple l'aspartame, présentant certaines contreindications). Diverses adaptations quantitatives peuvent être apportées à cette formulation. Il est également possible de prévoir d'autres doses unitaires de diosmine, la dose pouvant varier typiquement entre 300 et 1200 mg de diosmine titrée. On notera qu'il devient ainsi possible de réaliser des comprimés permettant d'administrer en une seule dose unitaire 1200 mg de diosmine, quan15 tité qu'il n'était pas possible d'atteindre avec les autres types de comprimés jusqu'à présent proposés. REVENDICATIONS 1. Une formulation orale sèche sous forme pharmaceutique de comprimé comprenant, en mélange: - au moins un principe actif contenant de la diosmine, et - une combinaison d'excipients, caractérisée en ce que ladite forme pharmaceutique est une forme de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher. 2. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le comprimé présente une dureté comprise entre 150 et 250 N. 3. La formulation de la revendication 2, dans laquelle le comprimé présente une dureté comprise entre 150 et 200 N. 15 4. La formulation de la revendication 1, dans laquelle la diosmine est une diosmine native. 5. La formulation de la revendication 4, dans laquelle la teneur résiduelle 20 en eau de la diosmine est comprise entre 1 et 5 %. 6. La formulation de la revendication 5, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est comprise entre 2 et 4 %. 7. La formulation de la revendication 6, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est de 3 %. 8. La formulation de la revendication 4, dans laquelle le diamètre moyen des particules de diosmine est compris entre 20 et 50 pm. 30 9. La formulation de la revendication 1, dans laquelle la diosmine est une diosmine granulée. 10. La formulation de la revendication 9, dans laquelle la teneur résiduelle 35 en eau de la diosmine est comprise entre 4 et 8 %. 11. La formulation de la revendication 9, dans laquelle le diamètre moyen des particules de diosmine est compris entre 50 et 150 pm. 12. La formulation de la revendication 1, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend au moins un polyol. 13. La formulation de la revendication 12, dans laquelle le ratio de la masse du polyol, ou de l'ensemble des polyols, à la masse titrée de diosmine est compris entre 2 et 3. 10 14. La formulation de la revendication 12, dans laquelle le polyol est le sorbitol. 15. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison 15 d'excipients comprend au moins deux polyols. 16. La formulation de la revendication 15, dans laquelle les deux polyols sont le xylitol et le sorbitol. 17. La formulation de la revendication 16, dans laquelle le ratio massique du sorbitol au xylitol est supérieur à 1. 18. La formulation de la revendication 17, dans laquelle le ratio massique du sorbitol au xylitol est compris entre 1,20 et 1,50. 25 19. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend - un polyol, - un édulcorant, - un agent de compression, - un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme. 20. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend: - un polyol, - un ose, - un agent de compression, un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme. 21. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison 10 d'excipients comprend: - du sorbitol, - un agent de compression, - un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme. 15 22. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend - du xylitol, - du sorbitol, - un agent de compression, - un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme. 23. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle l'a25 gent de compression est choisi dans le groupe comprenant le phosphate dicalcique, le lactose et leurs mélanges. 24. La formulation de la revendication 23, dans laquelle l'agent de compression est le phosphate dicalcique. 30 25. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges. 26. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle, le principe actif étant une diosmine granulée, la combinaison d'excipients comprend en outre: - un agent de granulation additionnel. 27. La formulation de la revendication 26, dans laquelle l'agent de granulation additionnel est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropylméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, les amidons, les dextrines, les oses, les polyols et leurs mélanges. 20 28. La formulation de l'une des revendications 16 à 18 et 22 à 27, dans laquelle l'un des polyols sorbitol ou xylitol est remplacé par le mannitol. 29. La formulation de la revendication 12, comprenant: - de la diosmine native, - du xylitol, - du sorbitol, - du phosphate dicalcique, - un lubrifiant choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges, - un acidifiant et un arôme. 30. La formulation de la revendication 29, dont la formule quantitative est: - diosmine: masse titrée 600 mg, 25 - xylitol: 600 à 800 mg sorbitol: 750 à 950 mg q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg phosphate dicalcique: 10 à 60 mg - talc: 20 à 50 mg - acide stéarique: 10 à 30 mg - stéarate de magnésium: 30 à 60 mg - arôme: 15 à 40 mg - acide citrique: 3 à 8 mg, ou une formule quantitative homothétique. 35 31. La formulation de la revendication 30, dont la formule quantitative est: diosmine: masse titrée 600 mg, - xylitol: 700 mg - sorbitol: q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg - phosphate dicalcique: 25 mg - talc: 30 mg - acide stéarique: 15 mg - stéarate de magnésium: 45 mg - arôme 25 mg - acide citrique: 5 mg, ou une formule quantitative homothétique.