Brevet FR2837102A1 — publié le 20030919

L' invention concerne u ne composition a l'etat de gel aq ueux, un medicament constitue de ladite composition, et un procede de fabrication de cette composition. En particulier, I'invention concerne une composition pour I'application topique d'un principe actif peu ou non soluble dans l'eau, ladite composition comprenant au moins 50 % d'eau purifiee en poids. Bien que plus particulierement mise au point pour la fabrication d' un medicament anti-herpetiq ue constitue de lad ite composition, I' invention pourra neanmoins etre utilisee pour tout type d'application dans lesquelles le principe actif est peu ou non soluble dans l'eau, et lorsqu'une composition sous forme de gel aqueux est avantageuse. Le 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine, egalement connu sous le nom d'aciclovir, est une molecule choisie pour son action antivirale, notamment dans le traitement de ['herpes. Differents types de medicaments anti-herpetiques a base d'aciclovir ont ete developpes. Ils vent presentes sous forme de creme ou de pommade. Ceux-ci vent appliques au niveau dermique (bouton herpetique labial ou genital) ou ophtalmique (herpes oculaire) et permettent done une action localisee sans effet systemique indesirable. - Neanmoins, les formes creme ou pommade, lors de leur application locale, laissent un depot blanchatre disgracieux. De plus, ces formes vent connues comme etant des formes pharmaceutiques qui liberent mal le principe actif. Enfin, ces cremes ou pommades, grasses, vent difficiles a etaler. Le document WO-99/12.545 decrit une composition a l'etat de gel aqueux comprenant le principe actif aciclovir, un gelifiant, un co- solvent et de l'eau. Cependant, le co-solvent utilise, connu sous la marque TRANSCUTOL, appartient a la famille chimique des ethers de glycol. Certains membres de cette famille ont ete interdits a la vente au public, car classes devraient a terme etre interdits bgalement. Bien que ces mesures ne concernent, aujourd'hui, pas tous les membres de la famille chimique des tethers de glycol, celles-ci ont poussb les inventeurs a mettre au point une composition a l'btat de gel aqueux pour ['application topique d'un principe actif, tel que notamment de l'aciclovir, et ne contenant pas d'ethers de glycol. Le but de la prbsente invention est de proposer une composition qui pailie les inconvbnients prbcitbs, c'est-a-dire, en particulier, une composition prbsentant une meilleure libbration du principe actif. Un autre but de la prbsente invention est de proposer une composition prbsentant une meilleure facilitb d'btalement et ne laissant pas de dbpot blanchatre et disgracieux, grace notamment a l'utilisation d'excipients, permettant la solubilisation du principe actif rdputb peu ou non soluble dans 1 5 I'eau. Un autre but de la prbsente invention est de proposer une composition exempte totaiement de co-solvents controversbs notamment les ethers de glycol. - - D'autres buts et avantages de ['invention appara'^tront au cours de la description qui va suivre, qui n'est donnbe qu'a titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter. La prbsente invention concerne une composition a l'btat de gel aqueux, pour ['application topique d'un principe actif, notamment pharmacologique eVou cosmGtique, ledit principe actif etant peu ou non soluble dans l'eau. La presente invention concerne bgalement un mbdicament constitute de ladite composition, notamment pour le traitement de ['herpes dermique, ophtalmique, gbnital ou pour ['application d'un principe actif anti- inflammatoire tel que les corticoTdes (i'hydrocortisone) et les anti inflammatoires non stbroTdiens (I'indomGtacine, le diclofbnac), en mbdecine humaine ou vbtbrinaire. Enfin, la presente invention concerne un procede pour la fabrication de ladite composition. On entend par principe actif peu ou non soluble dans l'eau, les principes actifs qui ne permettent pas la fabrication de gel aqueux a un pH neutre, compatible avec une utilisation en medecine humaine ou veterinaire. Certains de ces principes actifs peuvent etre solubles en solution aqueuse fortement alcaline ou acide mais pas en solution aqueuse neutre. Du fait de la solubilite limitee du principe actif dans l'eau, interdisant done les formes de gel hydrophile, la presente invention consiste a ameliorer la dispersion du principe actif dans une preparation de type gel par l' utilisation d'excip ie nts adaptes a la forme develop pee et compatibles avec le principe actif. Ainsi, la composition selon ['invention comprend au moins 50% d'eau purifiee en poids. Wile comprend, en outre, au moins un principe actif peu ou non soluble dans l'eau, un humectant, un tensioactif et un gelifiant. Le principe actif est notamment choisi parmi les molecules d'interet pharmaceutique eVou cosmetique, peu ou non soluble dans l'eau. II s'agit par exemple de l'aciclovir, dont la formule chimique est 9-[(2 hydroxyethoxy)methyl]guanine! pour la preparation d'une composition anti herpetique. Le principe actif peut egalement etre un anti-inflammatoire steroTdien tel que l'hydrocortisone, ou non steroTdien tel que l'indometacine ou le diclofenac. On les utilisera alors pour la preparation d'une composition anti inflammatoire. On rappelle que, par exemple, le diclofenac est soluble en solution aqueuse a pH = 11 mais pas a pH neutre. Une composition pH = 11 serait completement inutilisable en medecine humaine ou veterinaire. On entend par humectant un excipient qui ameliore la facilite d'etalement du gel. Avantageusement, I'humectant choisi sera notamment le glycerol. De maniere surprenante, on s'est rendu compte que, lors de ['application du gel selon ['invention sur la peau, un simple effleurement du doigt le liquefie et le rend transparent et pratiquement invisible, n'engendrant aucun depot blanchatre et disgracieux. Pour certaines molecules, notamment l'indometacine, il est meme possible d'obtenir des gels translucides, confirmant ainsi le pouvoir solubilisant du gel selon ['invention. On entend par tensioactif un excipient permettant d'augmenter la mouillabilitb, et par consequent la dispersion du principe actif dans la composition selon ['invention. On pourrait choisir par exemple un polysorbate tel que celui connu sous la denomination polysorbate 80. Enfin, on entend par gelifiant un excipient qui permet diobtenir une preparation de viscosite satisfaisante, facilitant non seulement la distribution de la composition en dose, mais egalement ['application facile du gel obtenu. On pourra choisir un carbomere tel que celui connu sous ['appellation carbomere 5984 conferant des caracteristiques cosmetiques avantageuses au gel selon ['invention. Bien entendu, les exemples d'humectant, de tensioactif ou de gelifiant donnes ne vent pas limitatifs. D'autres excipients, connus de l'homme du metier, pourraient etre utilises sans sortir du cadre de ['invention. De plus, d'autres excipients peuvent etre ajoutes a la composition, tels notamment que des colorants ou des parfums. Ainsi, une composition anti-herpetique conforme a ['invention comprend ['association suivante de: - aciclovir, agent anti-herpetique, present sous forme dispersee dans une preparation gelifiee, par exemple, dans une proportion en poids de 1 a 10 % d'aciclovir; - polysorbate 80, permettant d'augmenter la mouillabilite, et par consequent la dispersion de l'aciclovir dans la composition, par exemple, dans une proportion en poids de 0,1 a 2 % de polysorbate 80; - glycerol, permettant d'augmenter l'etalement grace a ses proprietes humectantes, par exemple, dans une proportion en poids de 5 a 50 % de glycerol. - soude NaOH, permettant d'ameliorer la solubilite de l'aciclovir dans l'eau et de corriger le pH, par exemple, dans une proportion en poids de 0,1 a 2 % d'hydroxyde de sodium; - carbomere d'origine BF GOODRICH, permettant d'obtenir un gel de viscosite satisfaisante, par exemple, le carbomere 5984 dans une proportion en poids deO,1 a2%. - eau purifiee ou sterile et/ou de l'alcooi benzylique, ce dernier composant presentant l'avantage d'etre un conservateur d'efficacite satisfaisante. Par exemple, la composition comprend 0,1 a 2 % d'alcool benzylique et 50 a 85 % d'eau purifiee, la somme des constituents de la composition etant egale a 100 % en poids. A titre non limitatif, on a obtenu de bons resultats avec la formulation ci-dessous d'un premier exemple de mise en ceuvre de la composition antiherpetique, conforme a ['invention, en proportion ponderale: Composition 1: gel aciclovir 5 % - aciclovir: 5 %, -glycerol: 20 %, -polysorbate 80:1%, - - carbomere 5984: 1 %,. -.:... - hydroxide de sodium: 0,26 %, - alcool benzylique: 1 %, - eau purifiee: 71,74 %. De meme, une composition anti-inflammatoire conforme a ['invention comprend les composes suivants, dans les limites ponderales indiquees. - principe actif anti-inflammatoire: 0,1 a 1 %, - glycerol: 5 a 50 %, polysorbate 80: 0,1 a 2 %, - carbomere 5984: 0,1 a 2 %, - hydroxyde de sodium: 0,1 a 2 %, - alcool benzylique: 0,1 a 2 %, - eau purifiee: 50 a 90 %. La somme des constituents de la composition etant egale a % du poids. Le principe actif anti-inflammatoire pourra etre un corticode tel que l'hydrocortisone ou un anti-inflammatoire non sterodien tel que l'indometacine ou le diclofenac de sodium. A titre non limitatif, on donne ci-dessous la formulation avantageuse d'autres exemples, pour la mise en ouvre de la composition anti- inflammatoire conforme a ['invention, en proportion ponderale: Composition 2 Composition 3 Composition 4 principe actif hydrocortisone base indometacine diclofenac de sodium % en poids 0,5 0,1 1 glycerol 15 15 15 polysorbate 80 1 1 1 carbomere 5984 0,5 0,5 0,5 hydroxyde de sodium 0,5 0,1 0,1 alcool benzylique - -- 71 - - 1 - 1 eau purifiee 81,5 82,3 81,4 L'invention concerne en outre un medicament pour le traitement de liberpes dermique, ophtalmique, genital a usage humain ou veterinaire, constitue notamment d'une composition telle que decrite ci-dessus dans le premier exemple utilisant l'aciclovir comme principe actif. L' invention a egalement trait a un medicament pour le traitement antiinflammatoire, a usage humain ou veterinaire, constitue d'une composition tel le q u e decrite d ans le tab leau ci-dessus. Le medicament est destine a etre distribue sous forme de doses. De maniere connue de l'homme de ['art, le conditionnement est constitue, par exemple, d'un flacon a pompe doseuse, encliquetee et d'un bouton poussoir permettant ia delivrance a chaque pression d'une dose predeterminee. Enfin, I'invention concerne un procede de fabrication d'une composition telle que revendiquee. Le procede presente: - une premiere etape de premelange, dans laquelle le principe actif est incorpore a un agent de melange pour obtenir une premiere phase fluide et homogene; - une seconde etape de dispersion du principe actif, dans laquelle un tensioactif eVou un humectant est incorpore a ladite premiere phase, pour obtenir une seconde phase fluide et homogene; - une troisieme etape de gelification dans laquelle ladite seconde phase est incorporee a une suspension aqueuse du gelifiant. Selon le principe actif que l'on veut disperser dans le gel aqueux, on choisira ['agent de melange adapte. Par exemple, pour la preparation d'une composition anti herpetique, selon ['invention, I'agent de melange choisi est une solution aqueuse alcaline. On choisira avantageusement la soude comme alcali. Dans le cas de la preparation d'une composition anti inflammatoire, selon ['invention' ['agent de melange choisi est le glycerol, qui presente ici une double fonction et qui sert egalement d'humectant. Afin d'assurer une bonne compatibilite entre la composition selon ['invention et son application topique, il est avantageux de regler le pH de la composition a une valeur comprise entre 5 et 6. On trouvera dans la suite de la description des exemples de compositions selon ['invention et le protocole pour leur preparation. EXEMPLE 1: Fabrication de nel aciclovir a 5 %. 1/ Formule de fabrication pour 50 kg de gel: - aciclovir: 2,500 kg glycerol: 10,000 kg - carbomere 5984: 0,500 kg - polysorbate 80: 0,500 kg - hydroxyde de sodium: 0,130 kg - alcool benzylique: 0,500 kg - eau purifiee: 35,870 kg. 2/ Description detaillee du procede de fabrication et des controles. Toutes les operations de fabrication vent effectuees dans le respect des >, sous vice, dans des equipements en acier inoxydable. ETAPE1: On prepare de la solution d'hydroxyde de sodium, dans une cuve en acier inoxydable, en introduisant l'hydroxyde de sodium et 10,870 kg d'eau purifiee. On agite jusqu'a dissolution complete, pour que la solution ait un aspect limpide. ETAPE 2: On effectue un pre-melange en introduisant dans une seconde cuve en acier inoxydable l'aciclovir, puis 2,870 kg de la solution d'hydroxyde de sodium preparee a l'etape 1, et on melange jusqu'a l'obtention d'un laitfluide et homogene. ETAPE 3: On incorpore du glycerol dans ladite seconde cuve, et melange jusqu'a l'obtention d'un melange fluide et homogene. ETAPE 4: On incorpore du polysorbate 80, dans ladite seconde cuve, et on melange jusqu'a l'obtention d'un melange fluide et homogene. ETAPE 5: On prepare de la suspension de carbomere 5984. Dans un reacteur prevu pour le melange final, en introduisant le carbomere 5984, puis 25 litres d'eau purifiee, puis on melange jusqu'a l'obtention d'un melange fluide et homogene. ETAPE 6: On realise la gelification en transferant quantitativement dans ledit reacteur, le melange obtenu dans ladite seconde cuve, puis on melange jusqu'a l'obtention d'un gel homogene de couleur blanche. Rincer les parois de ladite seconde cuve par 2 x 4,0 litres de la solution de soude preparee a l'etape 1 et transferer le produit de rin,cage dans ledit reacteur. Le gel obtenu doit avoir un aspect homogene et de couleur blanche. ETAPE 7: On effectue le melange final en incorporant l'alcool benzylique dans ledit reacteur. Le gel obtenu doit avoir un aspect homogene. ll est egalement necessaire de controler le pH du gel obtenu. Ce pH doit etre compris entre 5,0 et 6,0. Au besoin, ajuster le pH avec la soude a une mole/litre, sous agitation constante. On peut fabriquer selon le meme protocole que celui de l'exemple 1 un gel opUtalmique a base dtindometacine ou un gel dermique a base de diclofenac de sodium, deux anti-inflammatoires, en respectant toutefois les proportions indiquees pour les compositions n 3 et n 4 respectivement. EXEMPLE 2: Fabrication de gel h,drocortisone base a 0,5 %. 1/ Formule de fabrication pour 50 kg de gel - hydrocortisone base: 0,250 kg - glycerol: 7,500 kg - polysorbate 80: 0,500 kg - carbomere 5984: 0, 250 kg - hydroxyde de sodium: 0,850 kg - alcooi benzylique: 0,500 kg - eau purifiee: 40,750 kg. 2/ Description detaillee du procede de fabrication et des controles. Toutes les operations vent realisees dans les memes conditions que pour l'exemple 1. ETAPE 1: On effectue un pre-melange en introduisant dans - une cuve en acier inoxydable l'hydrocortisone, pods le glycerol, puis on melange jusqu'a l'obtention d'une pate fluide et homogene. ETAPE 2: On incorpore du polysorbate 80, dans ladite cuve, puis on melange jusqu'a l'obtention d'un melange fluide et homogene. ETAPE 3: On prepare de la suspension de carbomere 5984 en introduisant le carbomere 5984 dans le reacteur prevu pour le melange final, puis l'eau purifiee, puis on melange jusqu'a l'obtention d'un melange fluide et homogene. ETAPE 4: On realise la gelification en transferant quantitativement dans ledit reacteur le melange obtenu dans ladite cuve, puis on melange jusqu'a l'obtention d'un gel homogene de couleur blanche. On rince les parois de cuve contenant le melange obtenu a I'etape 2 par la solution d'hydroxyde de sodium et on transfere le liquide de rin,cage dans ledit reacteur. L'aspect du gel obtenu doit etre homogene et de couleur blanche. ETAPE 5: On effectue le melange final en incorporant l'alcool benzyliq ue dans led it reacteu r, puis on melange j usq u'a l'obtention d' un gel homogene. L'aspect du gel obtenu doit etre homogene. II est egalement necessaire de controler le pH du gel obtenu. Ce pH doit etre compris entre 5,0 et 6,0. Au besoin, on ajuste le pH avec la soude a une mole par litre, sous agitation constante. Cela etant, on a realise des essais de liberation comparative in vitro de l'aciclovir a partir de la composition de l'exemple 1 precedent selon ['invention et a partir d'une creme de reference, connue sous la marque ZOVIRAX 5 %, qui montrent que la composition selon ['invention presente une cinetique de liberation tres superieure. . On trouvera ci-dessous un rappel du principe de la methode utilisee, une description du protocole experimental et les resultats obtenus. 1/ Principe de la methode. L'essai de liberation, dans un solvent recepteur, d'un principe actif incorpore dans une preparation pateuse destinee a etre appliquee sur la peau ou les muqueuses, est fonde sur le principe de dialyse au travers de la cellophane (GUYOT-HERMANN A.M. et coil, Bull. Soc. Pharm. Lille, 1975, 1, 1-9). Cet essai reflete ['aptitude des principes actifs, incorpores dans les preparations a usage dermique, a quitter leur vehicule. 2/ Protocole experimental. Le dispositif de dialyse utilise les deux elements d'un raccord rode standard. La partie femelle d'un raccord rode de 45 mm de grand diametre, est coupee a 1 cm sous le rodage. Des ergots vent soudes de fa,con a pouvoir fixer ies deux parties l'une a l'autre par des elastiques et une membrane de cellophane pour dialyse peut etre intercalee entre les deux parties du raccord. La membrane de cellophane, de 5 cm de largeur, est presentee sous forme d'un boyau de cellophane NOJAX. Pour chaque cellule de dialyse, 10 cm de boyau ont ete decoupes, afin d'obtenir une membrane de 10 cm de largeur a plat. Les membranes ont ensuite ete triturees entre les doigts sous un jet d'eau purifiee, de fa, con a faire jouer les deux epaisseurs l'une sur l'autre. L'interieur et l'exterieur des membranes ont ete minutieusement raves a grande eau. Chaque cellule de dialyse vice a ete peace, non montee, avec ses deux elastiques et sa membrane de cellophane humide. Les echantillons a tester ont ensuite ete deposes sur la membrane de cellophane a ['aide du systeme etaleur tel que celui decrit dans la publication qui a ete utilisee. La pesee de la cellule pleine ainsi constituee a permis de determiner, par difference, la masse de produit a tester deposee sur la membrane. Afin d'eviter tout phenomene d'evaporation de solvents alcooliques ou autres composants entrant dans la composition des produits testes, la partie superieure de la cellule a ete bouchee a ['aide d'un film de paraffine de type PARAFILM. Chaque cellule de dialyse a ensuite ete plongee dans un becher de forme haute contenant 400 mL d'eau purifiee, en evitant que lteau ne depasse le niveau superieur de la partie femelle du raccord rode. La bulle d'air emprisonnee sous la membrane, dans la partie femelle, a ete aspiree. Chaque cellule a ensuite ete fixee grace a une piece, de telle sorte que le niveau du produit a tester soit a environ 0,5 mm en-dessous de l'eau du becher. L'ensemble a ete installe dans un bain-marie thermostate a 34 C, et chaque becher place, avec un barreau magnetique en son fond, sur un agitateur magnetique. Six essais ont ete realises pour chaque specialite. Un prelevement de 2 mL de milieu a ete effectue au fond de chaque becher une heure apres le debut de l'essai puis toutes les heures jusquta huit heures apres le debut de liessai, en prenant bien vein a chaque prelevement de remplacer la quantite de milieu prelevee par 2 ml d'eau purifiee a 34 C. A ['issue des huit heures de l'essai, le volume exact dans lequel s'est effectue la dialyse a ete mesure. Le dosage de l'aciclovir libere au cours du temps a ete realise par chromatographie liquide, selon une methode connue par ailleurs (Ph. Eur. 3eme Ed.-2.2.29). 3/ Resultats. Le dosage des quantites d'aciclovir liberees a cheque temps et la quantite theorique contenue dans la prise d'essai de produits a tester introduits au depart (5 % en masse) permettent de calculer facilement le pourcentage de principe actif libere a chaque temps. On en deduit le pourcentage de principe actif libere cumule moyen et les intervalles de confiance (I C) correspondents. Temps (h) Pourcentage libere cumule moyen Creme ZOVIRA)( 5 % Gel aciclovir 5 % (exemple 1) Moyenne Moyenne IC O O O O O 2,43 0,3 5,19 0,16 - 2 - 3,74 0,07 9,99 0,21 3 4,92 0,06 14,36 0,58 4,79 0,68 17,28 0,71 5,34 0,67 20,17 0,71 ,99 0,45 22,84 1,02 7 6,59 0,45 25,32 1,43 6,89 0,14 27,48 3,21 Cet essai demontre que la cinetique de liberation de l'aciclovir est de deux fois (des la premiere heure) a quatre fois (au bout de 8 heures) meilleure pour la composition selon ['invention que pour la creme ZOVIRAX %. Naturellement, d'autres modes de mise en couvre, a la portee de lthomme de ['art, auraient pu etre envisages sans pour autant sortir du cadre de ['invention. .. -- - -. REVENDICATIONS 1. Composition a l'etat de gel aqueux pour ['application topique d'un principe actif, notamment pharmacologique etlou cosmetique, comprenant au moins 50 % d'eau purifiee en poids et au moins un principe actif, peu ou non soluble dans l'eau, un humectant, un tensioactif et un gelifiant 2. Composition selon la revendication 1, caracterisee en ce que le principe actif est l'aciclovir. 3. Composition selon la revendication 1, caracterise en ce que le principe actif est un anti-inflammatoire. 4. Composition selon la revendication 1, caracterisee en ce que le principe actif anti-inflammatoire est l'hydrocortisone ou l'indometacine ou le diclofenac. 5. Composition selon la revendication 1, caracterisee en ce que l'humectant est du glycerol, et/ou ie tensioactif est du polysorbate 80, et/ou le gelifiant est du carbomere 5984. 6. Composition selon les revendications 2 et 5, comprenant les constituents suivants, dans les limites ponderales indiquees: aciclovir: 1 a 10 %, :. - glycerol: 5 a 50 %,. -. -.. - polysorbate 80: 0,1 a 2 %, - carbomere 5984: 0,1 a 2 %, - hydroxyde de sodium: 0,1 a 2 %, - alcool benzylique: 0,1 a 2 %, - eau purifiee: 50 a 85 %, la somme des constituents etant egale a 100 % en poids. 7. Composition selon la revendication 6, comprenant les constituents suivants, dans les limites ponderales indiquees: - aciclovir: 5 %, glycerol: 20 %, - polysorbate 80: 1 %, - carbomere 5984: 1 %, - hydroxyde de sodium: 0,26 %, - alcool benzylique: 1 /O, - eau purifiee: 71,74 %. 8. Medicament pour le traitement de ['herpes dermique, ophtalmique, geGnital, a usage humain ou vebtbrinaire, constitute d'une composition selon l'une des revendications 2, 6 ou 7. 9. Composition selon les revendications 3 et 5, comprenant les constituent suivants, dans les limites ponderales indiqubes: - principe actif anti-inflammatoire: 0,1 a 1 %, - glycerol: 5 a 50 %, - polysorbate 80: 0,1 a 2 %, - carbomere 80: 0,1 a 2 %, - hydroxyde de sodium: 0,1 a 2 %, - alcool benzylique: 0,1 a 2 %, - eau purifibe: 50 a 90 %, la somme des constituents ebtant bgale a 100 % en poids. 10. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituents suivants, dans les limites pondebrales indiquees: -. - hydrocortisone base: 0,5 %, - glycerol: 15 %, - polysorbate 80: 1 %, - carbomere 5984: 0, 5 %, - hydroxyde de sodium: 0,5 %, - alcool benzylique: 1 %, - eau purifibe: 81,5 %. 11. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituent suivants, dans les limites ponddrales indiquees: - indometacine: 0,1 % glycbrol: 15 % - polysorbate 80: 1 % - carbomere 5984: 0,5 % - hydroxyde de sodium: 0,1 % - alcool benzylique: 1 % - eau purifiee: 82,3 %. 12. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituents suivants, dans les limites ponderales indiquees: - diclofenac de sodium: 1 % - glycerol: 1 5 % - polysorbate 80: 1 % - carbomere 5984: 0,5 % hydroxyde de sodium: 0,1 % - alcool benzylique: 1 % - eau purifiee: 81,4 %. 13. Medicament pour le traitement anti-inflammatoire, a usage humain ou veterinaire, constitue d'une composition selon l'une des revendications 3, 4, ou 9 a 12. 14. Procede de fabrication d'une composition selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il comprend: - une etape de pre-melange dans laquelle le principe actif est incorpore a un agent de melange pour obtenir une premiere phase fluide et homogene; - une etape de dispersion du principe actif dans laquelle un tensioactif eVou un humectant est incorpore a ladite premiere phase, pour obtenir une seconde phase fluide et homogene; - une etape de gelification dans laquelle ladite seconde phase est incorporee a une suspension aqueuse du gelifiant. 15. Procede selon la revendication 14, caracterise en ce que ['agent de melange est une solution aqueuse alcaline ou le glycerol. 16. Procede selon la revendication 15, caractbrise en ce que l'alcali est la soude. 17. Procede selon l'une des revendications 14, 15 ou 16,