Brevet FR2845003A1 — publié le 20040402

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de thiazolidinedione comme inhibiteurs de l'aldose réductase. L'aldose réductase, désignée AR ici, et également répertoriée sous les désignations E.C.1.1.1.21 AR2 ou AKR1B1, est une enzyme ubiquitaire qui, après liaison de NADPH, catalyse la réduction d'un certain nombre d'aldéhydes en leurs alcools correspondants, transformant par exemple le glucose en sorbitol. L'intérêt de développer des inhibiteurs d'aldose réductase pour traiter les complications diabétiques est bien documenté. En effet, régler le niveau de glycémie, notamment par traitement à l'insuline, ne suffit pas pour bloquer toutes les complications du diabète, notamment les complications microvasculaires telles que neuropathies, néphropathies, rétinopathies, etc. Une cataracte peut notamment se développer dans le contexte d'un diabète, malgré le contrôle de la glycémie. Il existe donc un besoin en des produits qui agissent directement sur ces complications. Il a été montré que les inhibiteurs d'aldose réductase permettaient de prévenir ou de ralentir la progression des complications diabétiques (Oates and Mylari, 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(12):2095-2119). Toutefois, peu de composés sont actuellement développés à ce titre. Pfizer en a décrit certains, tels le zopolrestat (U. S. 4,939,140 ; U. S. 5,990,111), et le sorbinil, dont le développement a été suspendu. L'epalrestat a été mis sur le marché par Ono, au Japon uniquement, et le fidarestat est en phase clinique III pour les neuropathies, au Japon également. La demande de brevet WO 00/07 582 propose par ailleurs d'utiliser certains dérivés de thiazolidinedione, activateurs du récepteur y activé par une prolifération de peroxisome (PPARy), pour le traitement ou la prévention de cataractes. La demande de brevet WO 97/22 600 décrit de son côté que certains autres dérivés de thiazolididione, PPARy également, présentent une activité inhibitrice d'aldose réductase. Les inventeurs ont maintenant mis en évidence de manière surprenante que les dérivés de type 5-phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione tels que décrits par exemple dans la demande WO 97/47 612, présentaient une activité inhibitrice de l'aldose réductase. Cette propriété est d'autant plus intéressante qu'elle s'ajoute à la propriété hypoglycémiante déjà connue de ces composés. Ces composés qui ne sont pas des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de peroxisome (PPARy), et de ce fait, sont moins susceptibles de provoquer une toxicité hépatique, ont d'ailleurs un fort potentiel en tant qu'agents antidiabétiques. Il devient donc possible de traiter à la fois le diabète, en abaissant la glycémie, et les complications diabétiques, en agissant directement par inhibition de l'aldose réductase. Les composés visés comprennent les composés de formule (I) : dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homoou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente un substituant de la structure aromatique , choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a- ou ss- naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3. Parmi ces composés ont déjà été décrits par ailleurs notamment ceux avec A représentant le radical butyle et (X)n-# représentant le groupe 4chlorophenyle. Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle. D représente de préférence le radical phényle ou naphtyle. Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyle. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2-méthylbutyle, 2methylpentyle, 1-methylhexyle ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle ou 2,3,4,5-tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonées ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle. On préfère le radical divalent éthyle ou propyle. La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (1), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates. On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (I) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Parmi les composés de formule générale (I) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5- [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5- [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet WO 97/47612. On préfère utiliser la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione, désignée ici composé (1). L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) dérivé de thiazolidinedione, pour la fabrication d'un médicament destiné à l'inhibition de l'aldose réductase. Les applications qui en découlent sont multiples, le médicament préparé étant utile dans la prévention et/ou le traitement de toute pathologie contre laquelle une inhibition de l'aldose réductase est recherchée. Une des applications préférées est le traitement prophylactique de la cataracte. La cataracte est une opacification du cristallin de l'oeil qui affecte l'acuité visuelle. Un traitement de la cataracte par des inhibiteurs de l'aldose réductase est par exemple déjà décrit dans le brevet U. S. 6,399,655. Le terme "prophylactique" signifie la protection, totale ou en partie, contre la formation de la cataracte, en prévenant l'apparition de ce phénomène. Les composés de formule (1) sont particulièrement utiles pour inhiber les cataractes dues à l'âge et les cataractes diabétiques. Cependant, ces composés sont également utiles pour le traitement de cataractes qui sont ou ont été traitées par chirurgie, les cataractes qui se forment après élimination chirurgicale d'un cristallin opacifié existant, c'est-à-dire des cataractes secondaires, des cataractes qui interviennent après un détachement rétinien et une chirurgie pour réparer ce détachement rétinien, des cataractes associées à un traumatisme de l'oeil ou du crâne, des cataractes associées à des tumeurs, des cataractes associées à une exposition à des radiations et des cataractes associées à une toxicité. L'invention vise également le traitement prophylactique de cataractes résultant de désordres systémiques, par exemple, la galactosémie, ou la maladie de Farry, ainsi que de désordres dermatologiques tels que l'atopie ou l'ichtyose. L'invention vise encore la prévention de la formation de cataracte due à des désordres du système nerveux central, tels que des neurofibromatoses, et des maladies oculaires locales, tels que le glaucome ou la myopie dégénérative. L'invention concerne également la prévention et/ou le traitement des rétinopathies, neuropathies et néphropathies, en particulier chez des patients diabétiques (Tomlinson et al., 1994, TIPS, 15 :293-297). De manière générale, les neuropathies peuvent être autonomes ou périphériques. Dans le cas d'une neuropathie autonome, il peut s'agir par exemple d'une neuropathie cardiaque, une neuropathie gastrique ou une impuissance. Enfin, l'invention vise également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'ischémie de reperfusion myocardique (Hwang et al, 2000 FASEB Journal, 16 (2) : 243-5). Le débit de reperfusion est en effet augmenté par l'action inhibitrice des composés de formule (1). Le composé de formule (I) peut être utilisé seul ou en association avec au moins un autre principe actif, par exemple un autre agent antidiabétique. Une telle association est particulièrement avantageuse pour traiter une complication chez un patient diabétique, de préférence la cataracte diabétique. Il peut s'agir, par exemple, d'insuline ou d'un composé destiné à réduire l'hyperglycémie du diabète, notamment du diabète non insulino-dépendant (NIDDM). Le composé de formule (I) et au moins un autre principe actif peuvent être associés au sein d'une même composition pharmaceutique. De manière préférentielle, le composé de formule (I) est néanmoins utilisé sans être associé à un autre agent hypoglycémiant, en particulier pas à de l'insuline, notamment lorsque le patient n'est pas diabétique. Parmi les autres agents hypoglycémiants, on peut citer les acides 4oxobutanoïques tels que décrits dans la demande WO 98/07 681, les glitazones, les composés stimulant la sécrétion d'insuline tels que des sulfonylurées, la metformine, les inhibiteurs d'a-glucosidase, etc. Le médicament selon l'invention est une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Par "excipient" ou "véhicule pharmaceutiquement acceptable", on entend tout solvant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption, etc, qui ne produisent pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'humain ou l'animal. La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. La dose unitaire du composé de formule (I) comprend de 12,5 à 200 mg de ce composé (la dose dépendant notamment des actifs considérés), de préférence entre 12,5 et 150, de préférence encore entre 20 et 50 mg. Une prise par jour est préférée. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées de manière à être administrées au patient par toute voie quelconque, par exemple orale ou parentérale. Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, plus particulièrement par injection, les compositions de l'invention comprenant le ou les principes actifs se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion lente. L'injection peut notamment être réalisée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, ou intra-vitréenne. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium. Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange du ou des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le p-hydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. Pour la préparation de suppositoires, le ou les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. Une administration par voie oculaire peut également être envisagée, en particulier dans le cas d'un traitement d'une cataracte. Le composé de formule (I) se présente alors sous la forme d'une composition ophtalmique pour administration locale dans l'oeil, par exemple comme un collyre, ou une crème ophtalmique. La composition ophtalmique peut être une solution aqueuse comprenant de l'eau distillée, une solution saline physiologique, dans laquelle le composé de formule (I) est dissous. Dans ce cas, on utilise de préférence du sel de sodium ou tout autre sel obtenu par salification par exemple avec une amine d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Un certain nombre d'additifs peut être incorporé dans la composition ophtalmique si nécessaire par exemple des agents de tampon, des agents assurant l'isotonicité avec les larmes, des conservateurs, des épaississants, des stabilisants, des antioxydants, des agents ajustant le pH, des agents chélatants, etc. Les gouttes pour les yeux sont préparées par manipulation aseptique ou la stérilisation est réalisée à une étape appropriée de la préparation. Les crèmes ophtalmiques peuvent être préparées de manière aseptique en mélangeant le principe actif à une base usuelle. Les bases pour les crèmes ophtalmiques sont par exemple la vaseline, le jelene 50 ou le plastibase, le macrogol, etc. Des surfactants peuvent être ajoutés pour augmenter l'hydrophilie. Des additifs tels que décrits ci-dessus, par exemple les conservateurs, peuvent être ajoutés si nécessaire. En général, pour une application ophtalmique locale, un effet satisfaisant chez l'adulte est obtenu par l'administration d'une gouttelette dans l'oeil d'une préparation contenant de 0,001 à 10 %, de préférence 0,01 à 1 % poids/volume du, composé de l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci plusieurs fois, de préférence une à six fois par jour, et à chaque fois avec de préférence une à quatre gouttelettes par oeil, et dans le cas d'utilisation d'une crème ophtalmique, d'une préparation contenant 0,001 à 10 %, de préférence 0,01 à 1 % poids/volume du composé de l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec une application de préférence une à six fois par jour dans l'oeil. La présente invention a en outre pour objet une méthode pour prévenir et/ou traiter une des pathologies citées ci-dessus chez un mammifère nécessitant un tel traitement, comprenant l'administration audit mammifère d'un composé de formule (I) en une quantité efficace pour prévenir et/ou traiter la pathologie. Les figures et exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. LEGENDE DES FIGURES : La figure 1 est un graphe représentant le degré d'opacité du cristallin chez les rats répondeurs à la streptozotocine (STZ). La figure 2 est un graphe montrant le nombre de cas de cataractes et le degré d'opacification du cristallin des rats traités versus contrôle. La figure 3 est un graphe représentant le nombre de rats avec 0,1 ou 2 yeux opacifiés. EXEMPLES : Exemple 1 : Effet du composé 1 sur la cataracte du rat Lors d'une étude de l'effet du composé 1 tel que décrit ci-dessus, sur : - la glycémie, - la prise alimentaire, - le poids corporel, - la mortalité, chez des rats traités à la streptozotocine (modèle du diabète de type I), il a été mis en évidence un résultat inattendu concernant la prévention de l'apparition de cataracte chez ces rats. MATERIELS ET METHODES : # Produits : La streptozotocine (STZ) provient de Sigma-Aldrich (lot n 100K1677, anomère-a = 79 %). Les autres réactifs proviennent de Sigma-Aldrich (citrate de sodium ou de Choay (héparine). Les solutions ont été préparées extemporanément. # Animaux : Les rats, mâles Wistar, pesant de 290 à 310 g (8-9 semaines) proviennent de Charles River/Iffa-Credo. Dès leur arrivée (semaine S[-1]), les rats ont été groupés par deux dans chaque cage. Ils ont été nourris avec un régime standard et de l'eau à volonté. Le protocole a été démarré après une période d'adaptation de six jours après leur arrivée. # Protocole: A la semaine SO, les rats ont reçu une dose unique de STZ de 70 mg/kg (360 l injectés), administrée par la voie intra-péritonéale en début d'aprèsmidi. Les rats témoins ont reçu 360 l de véhicule (citrate de sodium, 5 mM, pH 4,8). Durant la semaine SO, un premier prélèvement sanguin a été réalisé trois jours après l'injection de STZ pour déterminer la glycémie plasmatique. Aucun perte n'a été observée durant cette première semaine après injection de STZ. Après une semaine, les animaux ont été répartis comme suit (semaine S1): - groupe "véhicule" : 30 rats recevant de la nourriture standard à volonté (A03, U. A.R., France) ; - groupe "composé 1" : rats recevant de la nourriture contenant 1,1 g/kg (0,1 % poids/poids) de composé 1. L'administration du composé 1 via la nourriture a débuté le lundi de S1. # "Répondeurs" à la STZ : Les animaux ont été classifiés selon qu'ils étaient "répondeurs" ou "résistants" à la STZ. Les animaux dont la glycémie était inférieure à 18 mM, soit environ 2,5 fois la valeur de glycémie des rats non-traités à la STZ de ladite étude préliminaire (environ 8 mM) et dont le poids était supérieur à 330 g (après S2-S3) ont été considérés "résistants" (ou "non-répondeurs"). Dès S2, ces deux critères étaient équivalents et stables. Dans le groupe "véhicule", trois rats décédés sur quatre étaient des "répondeurs". Dans le groupe test avec le composé 1, quatre rats décédés sur quatre étaient des "répondeurs". Pour la plupart des animaux, le caractère "répondeur" ou "nonrépondeur" pouvait être attribué dès S1, et n'a pas varié au-delà. Toutefois, dans les deux groupes, la glycémie mesurée à SO (c'est-à-dire 3 jours après la STZ) a pu atteindre ou dépasser, bien que de façon transitoire, 18 mM chez certains animaux (5/8 dans le groupe "véhicule" ; 3/8 dans le groupe du composé 1). # Quantification de la cataracte Un niveau sensible d'opacification oculaire a été rapporté dès les semaines S9/S10. Il a alors été réalisé à S11 (CM), S12 (CM, TL) et S13 (CM), une quantification visuelle de l'atteinte oculaire de chaque animal (c'est-à-dire nombre d'yeux touchés) selon l'échelle suivante : - 0 = aucun oeil atteint, - 1 = un seul oeil atteint, - 2 = les deux yeux atteints. De plus, pour chaque cristallin, la quantification gradée du niveau d'opacité a été réalisée in situ par l'opérateur au moment du sacrifice (S13) selon l'échelle suivante : - 0 = pas d'opacité, - 1 = légèrement opaque (et/ou floconneux), - 2 = très opaque/dense/blanc. Après euthanasie, les cristallins ont été prélevés, transférés à sec dans des tubes Eppendorf et conservés dans l'azote liquide. # Terminaison du protocole : A la fin du protocole, les animaux ont été euthanasiés (isoflurane), pour le dernier prélèvement sanguin avant d'être sacrifiés (dose léthale de pentobarbital). Ce prélèvement a été réalisé en deux étapes, (i) sur pipette héparinée comme décrit ci-dessus, pour obtenir du plasma, et (ii) sans anticoagulant pour obtenir du sérum après coagulation dans le tube. # Compilation des données et analyse : Les résultats sont exprimés sous la forme "moyenne erreur standard" de n déterminations. Pour la comparaison des moyennes de deux populations de valeurs, la significativité statistique a été évaluée avec le test-t de Student (bilatéral), avec le seuil de 5 %. Pour la comparaison de groupes et de cinétiques, la significativité a été évaluée par analyse de variance à deux facteurs, sans répétition d'expérience (ANOVA, avec un seuil de 5 %). RESULTATS : # Cataracte et effet protecteur du composé 1 : Cataracte : une opacification oculaire a été observée dès les semaines S9/S10. Cette opacification apparaissant uniquement chez les animaux STZ- "répondeurs" (aucun animal STZ-"résistant" n'a présenté d'opacification décelaOble). Pour chaque cristallin, la quantification (0,1 ou 2) du niveau d'opacité a été réalisée in situ au moment du sacrifice (S13). La figure 1 montre l'opacité moyenne des animaux STZ-"répondeurs". L'opacification moyenne des cristallins est quasi-totalement abolie chez les animaux traités par le composé 1 (135 mg/kg/j) (0,06 0,04, n = 34 versus ; 1,00 0,17, n = 38 ; p La figure 2 présente la distribution des niveaux d'opacification dans les deux groupes correspondant aux moyennes ci-dessus (à S13). Enfin, la gravité de la cataracte a été quantifiée sur la base du nombre d'yeux touchés par l'opacification (c'est-à-dire un seul oeil, ou les deux yeux). La figure 3 représente les résultats pour S13 (des résultats similaires ont été obtenus à S11et à S12, non représentés). L'examen de la figure 3 montre que : - la moitié des animaux "véhicules" est atteinte de cataracte (5 à un oeil, 4 aux deux yeux), tandis que l'autre moitié est épargnée (9 rats sans atteinte oculaire détectable) ; - le composé 1 réduit considérablement les atteintes oculaires (aucun animal atteint bilatéralement et 16 animaux indemnes sur 17). Exemple 2 : Test in vitro d'inhibition de l'aldose réductase Matériel et méthode L'aldose réductase a été extraite du cristallin de rat mâles (Wistar, 200 à 240 g) selon la méthode décrite dans Ward et al., 1990, Biochem. Pharmacol 39 (2):337-346. Les cristallins recueillis ont été homogénéisés dans de l'eau distillée contenant 5 mM de 2-mercaptoéthanol et 0,5 mM d'EDTA, puis centrifugés. Le surnageant a été précipité avec du sulfate d'ammonium à 40 %, 50 % puis 75% de saturation. Le surnageant a été retenu après les deux premières précipitations, et l'activité AR a été dosée sur le culot de la dernière étape. Le précipitat a été dispersé dans du sulfate d'ammonium saturé à 75 %, à environ 80 mg protéine/cm3, et conservé à -20 C. La mesure de l'activité aldose-réductase a été déterminée dans les conditions suivantes : 67 mM phosphate/NaOH, pH 6,2,75 M NADPH, 0,40 M sulfate de lithium, 167 mM D-glucose et 5 l de diméthyl sulfoxyde pour 3 cm3 d'échantillon (contenant le composé à tester). Les réactifs, dont de l'enzyme à environ 1,3 mg de protéine/cm3 ont été incubés à 37 C pendant 10 minutes. La réaction est démarrée par addition de L-glycéraldéhyde. L'activité enzymatique est mesurée en suivant la disparition du NADPH par spectrophotométrie (8340), avec un coefficient d'extinction du NADPH de 6,200/M/cm. Résultats Les composés sont testés d'abord à 10-5, 10-6 et 10-7 M. Ceux ayant induit une inhibition de plus de 30 % à 10-5 M donnent lieu à une détermination plus précise de leur IC50 (concentration inhibant 50 % de l'activité AR). Les résultats sont présentés dans le tableau 1 suivant : Tableau 1 : Inhibition de l'aldose réductase de cristallin de rat in vitro Composé Structure 10-5 M 10-5 M # 10-7M # IC50 Concentrations utilisées pour le calcul de la IC50 1 q 1Û ~5fl 16 17 uM 40,20, 10 et 5 liM NH 31,1 5,0 1,6 17eM 40,20,IOct5"M N##S#NH 2 57,0 9,3 1,3 6 M 10,5 et 2,5 M nu VV S-( 0 Composé 1 :5-[2-(4-cyanophenoxy)éthyl]thiazolidine-2,4-dione Composé 2 : 5-[2-(2-naphtyloxy)éthyl]thiazolidine-2,4-dione Exemple 3 : Préparation d'un comprimé Les formulations suivantes de comprimés peuvent être préparées : Exemples de formulation 1) mg % Composé 1 200 87,0 Lactose 10,5 4,6 Amidon 5,7 2,5 crospovidone 5,7 2,5 Talc 3,0 Stéarate de Mg 1,1 0,5 Total 230 100,0 2) mg % Composé 1 100 43,5 Mannitol 50,5 22,0 Avicel ph 102 60 26,1 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 Amidon 5,7 2,5 Talc 7 3,0 Stéarate de Mg 1,1 0,5 3) mg % Composé 1 200 87,0 mannitol 10,5 4,6 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 amidon 5,7 2,5 talc 7 3,0 stéarate de Mg 1,1 0,5 4) mg % Composé 1 100 79,4 Lactose 12,2 9,7 Hydroxypropylcellulose 5,7 4,5 Talc 7 5,6 stéarate de Mg 1,1 0,9 5) 6) mg % mg % Composé 1 50 21,7 Composé 1 50 12,7 Mannitol 80,5 35,0 Lactose 172,2 43,7 avicel ph102 80 34,8 avicel ph102 152 38,6 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 Hydroxypropylcellulose 7,1 1,8 Amidon 5,7 2,5 Glycolate sodique d'amidon 11,5 2,9 Talc 7 3,0 stéarate de Mg ~~~#~~ 1,2 0,3 Stéarate de Mg Total s . riz, 7) 8) mg % mg % Composé 1 20 8,7 Composé 1 20 5,1 Mannitol 110,5 48,0 lactose 202,2 51,3 avicel ph102 80 34,8 avicel ph102 152 38,6 Hydroxypropylcellulose 5,7 2,5 Hydroxypropylcellulose 7,1 1,8 Amidon 5,7 2,5 Glycolate sodique d'amidon 11,5 2,9 Talc 3,0 stéarate de Mg 1,2 0,3 Stéarate de Mg 1,1 0,5 total @ 394 100 :têtaî.f'1%':'; , . >.v s= r" iç , Exemple 4 : Préparation d'un collyre Formule N 1 Composé 1 400 mg ( sous forme de sel de sodium) Poloxamer F 188 10 g Tampon pH 7,4 isotonique QSP 100g Stérilisation après filtration stérilisante Formule N 2 Composé 1 400 mg ( sous forme de sel de sodium) Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 1 g Tampon pH 7,4 isotonique QSP 100g Stérilisation après filtration stérilisante REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I) dérivé de thiazolidinedione ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné à l'inhibition de l'aldose réductase, le composé de formule (I) répondant à la formule : dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homoou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a- ou ss- naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le médicament est destiné au traitement prophylactique de la cataracte. 3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention et/ou le traitement d'une rétinopathie. 4. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention et/ou le traitement d'une neuropathie. 5. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la neuropathie est une neuropathie autonome choisie parmi une neuropathie cardiaque, une neuropathie gastrique, et l'impuissance. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le composé de formule (I) est associé à un autre agent antidiabétique. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'agent antidiabétique est l'insuline. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le médicament est destiné à une administration par voie orale. 9. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le médicament est destiné à une administration par voie oculaire. 10. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention et/ou le traitement de l'ischémie de reperfusion myocardique. 11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le composé de formule (1) est choisi parmi : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5- [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5- [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.