Brevet FR2834640A1 — publié le 20030718

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un acide 4-oxo-butanoïque décrit dans WO 98/07681 et une glitazone. Elle a également pour objet l'utilisation d'un un acide 4-oxobutanoïque et une glitazone pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non-insulino dépendant. Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète. Le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671- 677) et est impliqué dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Pour traiter le diabète, les acides 4-oxo-butanoïques ont déjà été décrits dans la demande de brevet WO 98/07681. Certains de ces composés agissent sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée. Pour traiter le diabète, l'association de glitazone, tels que la troglitazone, et d'agent antidiabétique biguanide, plus particulièrement la metformine, a déjà été décrite (US 6 011 049 de la société Warner Lambert). L'association de glitazone avec un insulinosecrétagogue dans le traitement du diabète a également été décrite. Il s'agit de l'association de thiazolidinedione et de sulfonylurée ( WO 98/57649 et WO 99/03476). L'association spécifique de glitazone avec un acide 4-oxobutanoïque n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment l'absence de prise de poids et/ou d'hémodilution. Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'utilisation du glucose. Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance. Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins une glitazone et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Cette composition est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète noninsulino-dépendant. Elle est également particulièrement adaptée pour traiter les pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance telles que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; Les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C,-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en C6-C14, hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1-C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1-C6) aryle (C6-C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1-C6) carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C,- C6)carbonylamino. ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les acides 4oxo-butanoïques sont ceux de formule (I) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, p-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1-C6 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C6 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. La présente invention englobe également les formes tautomères des composés de formule générale (1), les énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi que leurs solvates. Des exemples de sels des composés de formule générale (I) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Dans un mode de réalisation préféré, les acides 4-oxobutanoïques sont choisis parmi : - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-(p-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(ss-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4- oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. De façon avantageuse, l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-flu orop hényl)-4-oxo buta noïq u e. Les glitazones sont une famille d'agents antidiabétiques caractérisés comme étant des dérivés aralkyle-thiazolidine-2,4-diones ou des analogues de ces derniers. De préférence, les glitazones sont des composés de formule générale (II) suivante : dans laquelle : E représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, hydrocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, cette structure pouvant éventuellement être substituée par au moins un radical alkyle (C1C6) ou acétyle, ou éventuellement former un cycle à 5 ou 6 chaînons avec le radical méthylène attenant à Y, n est égal à 1 , 2 ou 3, Y représente un atome d'oxygène, une fonction -NHCO- , -CONH- ou -CO- ; et F figure un groupe aminé ou un groupe hydrocarboné aromatique ou non aromatique, cyclique ou bicyclique, contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou l'azote, les groupes aminé et hydrocarboné pouvant présenter au moins une substitution choisie parmi un radical alkyle(C1-C6), un atome d'halogène, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical acétyle ou un radical trifluorométhyle, et leurs sels pharmaceutiquument acceptables. Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques E, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ssnaphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou phénoxazole. Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques F, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ssnaphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle, benzimidazole, oxazole ou phénoxazole. Les glitazones préférées présentent les formules suivantes : Respectivement, ces composés ont les noms commerciaux ou de code suivants : Rosiglitazone (ou Avandia@) de la société GlaxoSmithkline, Pioglitazone (ou Actos@) de la société Takeda, Isaglitazone (ou MCC 555) de la société Mitsubishi, KRP 297 de la société Kyorin, CS 011 de la société Sankyo, T 174 de la société Tanabe, NP 0110 de la société Nippon Chemiphar, Englitazone de la société Pfizer, Darglitazone de la société Pfizer et Ciglitazone de la société Takeda. Avantageusement, la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, la Pioglitazone, l'Isaglitazone (MCC555) et le KRP 297. Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de glitazone et de composé de formule (1) varient donc en conséquence. En effet le dosage de chaque principe actif variera en fonction de la sévérité de la maladie, la fréquence d'administration, le choix des principes actifs combinés et d'autres facteurs considérés systématiquement par le prescripteur du patient atteint du diabète. Pour donner un ordre de grandeur, le rapport pondéral de glitazone au composé de formule (I) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1. Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente. Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinyl pyrrol idone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium. Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en #uvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une glitazone en association avec un composé de formule (I) tel que défini cidessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de glitazone en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non-insulino dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention. Les glitazones sont généralement administrées à des doses variant d'environ 1 mg à environ 2500 mg par jour et plus spécifiquement d'environ 2 mg à environ 1000 mg par jour. La glitazone préférée est la rosiglitazone et est utilisée à des doses variant d'environ 1 mg à environ 10 mg par jour. Une autre glitazone préférée est la pioglitazone et est administrée à des doses d'environ 50 mg à environ 200 mg par jour. Le composé de formule (I), lui, est administré généralement à des doses variant d'environ 25 à 400 mg par jour. Lorsque la glitazone et le composé de formule (I) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 1 mg à 1 g de glitazone et 12,5 à 400 mg de composé de formule (I) (la dose dépendant notamment des actifs considérés). La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P* 50 46,3 Rosiglitazone 2 1,9 Cellulose microcristallline 15 13,9 Lactose poudre fine 21 19,4 Hydroxy propyl cellulose 7 6,5 Croscarmellose sodique 10 9,3 Silice Colloïdale ( Aérosil ) 1,5 1,4 Stéarate de Mg 1,5 1,4 uompose r : aciae + Z-DenZyl-4-(4-Tiuoropn enyi)-4-OXO buta no i que. EXEMPLE 2 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Masse en mg % en poids Composé P* 50 39,4 Rosiglitazone 4 3,1 Cellulose microcristallline 17 13,4 Lactose poudre fine 26 20,5 Hydroxy propyl cellulose 11 8,7 Croscarmellose sodique 15 11,8 Silice Colloïdale ( Aérosil ) 2 1,6 Stéarate de Mg 2 1,6 * Composé P : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Masse en mg % en poids Composé P * 100 56,5 Rosiglitazone 2 1,1 Cellulose microcristallline 22 12,4 Lactose poudre fine 24 13,6 Hydroxy propyl cellulose 12 6,8 Croscarmellose sodique 13 7,3 Silice Colloïdale ( Aérosil #) 2 1,1 Stéarate de Mg 2 1,1 * Composé P : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Masse en mg % en poids Composé P* 100 49,8 Rosiglitazone 4 2 Cellulose microcristallline 24 11,9 Lactose poudre fine 33 16,4 Hydroxy propyl cellulose 15 7,5 Croscarmellose sodique 19 9,5 Silice Colloïdale ( Aérosil ) 3 1,5 Stéarate de Mg 3 1,5 * Composé P : acide(+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Masse en mg % en poids Composé P* 200 62,7 Rosiglitazone 2 0,6 Cellulose microcristallline 32 10,0 Lactose poudre fine 40 12,5 Hydroxy propyl cellulose 15 4,7 Croscarmellose sodique 22 6,9 Silice Colloïdale ( Aérosil #) 4 1,3 Stéarate de Mg 4 1,3 *Composé P : acide(+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante : Masse en mg % en poids Composé P* 200 58,3 Rosiglitazone 4 1,2 Cellulose microcristallline 35 10,2 Lactose poudre fine 49 14,3 Hydroxy propyl cellulose 20 5,8 Croscarmellose sodique 27 7,9 Silice Colloïdale ( Aérosil #) 4 1,2 Stéarate de Mg 4 1,2 * Composé P : (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) au moins une glitazone et (ii) au moins un composé de formule (I) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (I) étant défini de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; Les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C,-C6, aryle en C6-C14' hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C,-C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1-C6) aryle (C6-C14)' un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C,-C6) carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la glitazone est un composé de formule générale (II) suivante : dans laquelle : E représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, hydrocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, cette structure pouvant éventuellement être substituée par au moins un radical alkyle (C1C6) ou acétyle, ou éventuellement former un cycle à 5 ou 6 chaînons avec le radical méthylène attenant à Y, n est égal à 1,2 ou 3, Y représente un atome d'oxygène, une fonction -NHCO- , -CONH- ou -CO- ; et F figure un groupe aminé ou un groupe hydrocarboné aromatique ou non aromatique, cyclique ou bicyclique, contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou l'azote, les groupes aminé et hydrocarboné pouvant présenter au moins une substitution choisie parmi un radical alkyle(C1-C6), un atome d'halogène, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical acétyle ou un radical trifluorométhyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, pour traiter le diabète. 4. Composition selon la revendication 3, pour traiter le diabète non insulino-dépendant. 5. Composition selon la revendication 1 ou 2, pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la glitazone au composé de formule (I) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone et Ciglitazone. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, la Pioglitazone, l'Isaglitazone et le KRP 297. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi: - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-(p-naphthyiméthyi)-4-phényi-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(p-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyll-4-(4-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque - l'acide 2-benzyi-4-(4-méthyiphényt)-4-oxobutano!'que - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-( 4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4-( 4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. 11.Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale. 12. Utilisation de glitazone en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète. 13. Utilisation selon la revendication 12, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulinodépendant. 14. Utilisation de glitazone en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insu linorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que la glitazone présente la formule (II) telle que définie dans la revendication 2. 16. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone et Ciglitazone. 17. Utilisation selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-(ss-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(ss-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-ph ényl- 2 -[ (tétra hyd rofu r - 2-yl )méthyl]-4-oxo buta noïq ue, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. 18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant une glitazone et un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1. 19. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 1 mg à 1 g de glitazone et de 12,5 à 400 mg de composé de formule (1).