Brevet FR2845385A1 — publié le 20040409

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-imidazolidin-4-one), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète. Art antérieur La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2 551 134 ou JP 81 111 847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3 798 233, US 4 473 393 ou dans les publications Indian J. Chem., 1982, Vol 21B, p. 162-164, J. Indian Chem. Soc., 1981, Vol 58 (10), p. 994-995, Chem. Abst. 67,82381v et Indian J. Chem., 1979, vol. 18B, p 257-261. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantoïne ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique : par exemple, US 3 923 994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique ; US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères ; Indian J. Chem., 1978, Vol 16B, p. 71-72 décrit des coumaryl-thiohydantoïnes actives contre la tuberculose ; US 4 312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine ; Chem. Pharm. Bull, 1982, Vol. 30, n 9, p. 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type 1-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantôine ; Il Farmaco, Ed. Scientifico, 1983, Vol. 38, n 6, p. 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl-2thiohydantoïnes en tant qu'agents antiarrythmiques ; WO 96/04248 décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine II ; WO 97/19932 revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL ; WO 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique ; WO 93/18057 et EP 584 694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ; EP 580 459 et WO 97/00071 proposent des N-phényl- thiohydantoïnes possédant une activité anti-androgène. D'autres publications, telles que par exemple J. Prakt. Chem., Vol 333 (2), p. 261-266 ; Indian J. Chem., 1974, vol. 12, n 6, p. 577-579 ; Chem. Abstr 68, (1968) 87240d et Organic Magn. Resonance, vol. 19 (1), p. 27-30 citent des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle. La publication J. Pharm. Sc., Vol. 70, n 8, p. 952-956 cite des dérivés cycliques de la sulfonylthiourée, parmi lesquels la thiourée peut être représentée par un cycle thiohydantoïne, lesdits dérivés présentant une activité antidiabétique à la dose d'environ 100 mg/kg. Objet de l'invention La présente invention concerne des composés nouveaux comprenant dans leur structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-imidazolidin-4-one) ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité. Description Selon l'invention, on propose des composés nouveaux comportant le cycle 2-thioxo-imidazolidin-4-one (ou 2-thiohydantoïne), de formule (I): dans laquelle : # R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 , - un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy(C2-C3)alkyle, - un groupe alcoxyalkyle en C3-C5, - un groupe (CH2)p-Ar, dans lequel p représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en Cl-C3, carboxyl, alcoxy(Ci-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou dans lequel X représente CH ou N, R5représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en Cl-C3, ou un groupe hydroxy, # R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle. Une famille de composés préférés selon l'invention sont les composés de formule 1 : dans laquelle : ' Ri représente - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe (CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alcoxy en C1-C3, nitro, ou le groupe dans lequel X représente CH ou N, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe hydroxy, # R2 représente - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 , - un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahyd ro- 2H-pyran- 2-yl)oxy( C2-C3)al kyle, - un groupe alcoxyalkyle en C3-C5, - un groupe (CH2)p-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en C1-C3, carboxyl, alcoxy(Ci-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou ' R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle. Des composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle l'un des groupes Ri ou R2 représente le groupe (phénylméthyl)phényle, R3 et R4 et l'autre groupe Ri ou R2 sont tels que définis cidessus. L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges. L'invention comprend également les sels des composés de formule (I) lorsque ceux-ci comprennent dans leur structure une fonction salifiable basique, telle que par exemple un groupe pyridine. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et acceptables en thérapeutique, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maleïque, fumarique, oxalique et trifluoroacétique. L'invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule (I) ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité. Description détaillée Dans la formule (I) représentant les composés selon l'invention, on entend par groupe alkyle en Cl-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en Cl-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et 1,1-diméthyléthyle. Par groupe alkyle en C1-C5, on entend, une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyles en Cl-C5 comprennent les groupes précédemment cités ainsi que les groupes pentyle, isopentyle et cyclopentyle. Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée. Par groupe alcoxy en Cl-C3 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et 1-méthyléthoxy. Par atome d'halogène, on comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés. Par groupe alcènyle en C3-C4, on entend une chaîne hydrocarbonée comprenant 3 ou 4 atomes de carbone comprenant dans sa structure une liaison éthylénique entre 2 carbones. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon un premier procédé général A comprenant les étapes consistant à : 1) faire réagir un acide de formule dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), avec un isothiocyanate de formule dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini précédemment pour les composés de formule (I), dans un solvant, tel que par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant, en présence d'une base aprotique, telle que par exemple la triéthylamine et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Ri, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ ; b) si nécessaire, lorsque le composé de formule (I) obtenu ci-dessus comporte une fonction salifiable basique, telle que par exemple une amine, faire réagir ledit composé avec un acide minéral ou organique, dans un solvant anhydre, pour obtenir le sel du composé de formule (I). Selon une variante de ce procédé, on peut utiliser, à la place de l'acide de formule (II), un ester de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis dans le procédé précédent et R représente un groupe alkyle en C1-C4, préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, que l'on fait réagir avec un isothiocyanate de formule (III), la réaction étant alors conduite dans un solvant, tel que le toluène ou le xylène, en présence d'un acide faible organique, tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 80 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1, R2,R3 et R4 conservent la même signification que dans les composés de départ et si nécessaire, dans le cas où le composé de formule (I) comprend une fonction salifiable basique, on fait réagir le composé avec un acide pour obtenir le sel correspondant. Ce procédé sera dénommé ci-après procédé E. Les composés de formule (II) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique de formule (V) Ri-NH2 (V) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, avec un acide halogéné de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R3 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence en l'absence de solvant , en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium et à une température comprise entre 60 et 150 C, pendant 0,5 à 10 heures. De préférence, on utilise un acide a-bromé. Les composés de formule (IV) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique de formule (V) Ri-NH2 (V) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un ester halogéné de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R représente un groupe alkyle, notamment méthyle ou éthyle, de préférence en l'absence de solvant, en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium ou une amine tertiaire, et à une température comprise entre 60 et 150 C, pendant 0,5 à 10 heures. De préférence, on utilise un ester a-bromé. Les composés de formule (III) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une amine primaire aliphatique ou aromatique R2-NH2 avec le thiophosgène en présence d'une amine tertiaire ou avec le 1, l'-thiocarbonyldiimidazole. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, on désigne par préparation les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par exemples ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Si les composés comprennent un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière signifie que le composé est sous sa forme racémique, et la présence du signe de chiralité (R ou S) signifie que le composé est sous sa forme chirale. PREPARATION 1 l-isothiocyanato-4-(phénylméthyl)benzène On prépare une solution de 5 g (27 mmole) de 4-(phénylméthyl)aniline dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute, à 0 C et sous agitation, une solution de 5,7 g (29 mmole) de l,l'-thiocarbonyldiimidazole dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 5 h à 5 C, puis versé sur de l'eau glacée. Le mélange obtenu est extrait deux fois par 100 ml de dichlorométhane et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant par du cyclohexane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise au réfrigérateur (rendement = 88 %). F On mélange 3 g (16,4 mmole) de 4-(phénylméthyl)aniline et 4,3 ml (32,7 mmole) de 2-bromopropanoate d'éthyle et on ajoute 2,06 g (24,6 mmole) de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 5 h à 140 C puis refroidi et repris par 50 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est à nouveau extraite par 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 4,5 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune-orangé (rendement = 97 %). RMN 'H (300 MHz, DMSO) : (m, 5H) ; 6,91 (d, 2H) ; 6,45 (d, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 4,07 (q, 2H) ; (q, 1H) ; (s, 2H) ; (d, 3H) ; (t, 3H). PREPARATION III N-[4-(phénylméthyl)phényl]alanine On dissout 2 g (7 mmoles) de l'ester obtenu selon la préparation II dans 60 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 14 ml (14 mmoles) d'une solution normale de soude. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante puis concentré partiellement sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 ml d'eau, puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH4. Le solide blanc précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 64%). F = 119 C PREPARATION IV N-[4-phénylméthyl)phényl]glycine On prépare une solution de 18,3 g (0,1 mole) de 4-benzylaniline dans 150 ml de diméthylformamide et on ajoute 20,5 g (0,12 mole) d'acide bromoacétique, puis 14 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 100 C puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 43 %). F = 148 C PREPARATION V 2-méthyl-N-[ 4-(phénylméthyl)phényl]alanine On mélange intimement dans un mortier 183 g (1 mole) de 4-benzylaniline et 294 g (3,5 moles) de bicarbonate de sodium. Le mélange est placé dans un réacteur équipé d'une agitation robuste et on ajoute 600 g (3 moles) d'acide 2-bromo-2-méthylpropanoïque. Le mélange est agité pendant une heure à 90 C puis refroidi et versé sur 2 1 d'eau froide. Le milieu d'hydrolyse est acidifié lentement jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché en étuve à vide. On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux rose pâle (rendement = 83 %). F = 130 C PREPARATION VI 2-méthyl-N-(2-propènyl)-alanine, méthyl ester On mélange 15 ml d'allylamine et 12 g de 2-bromo-2-méthylpropanoate de méthyle et on porte le mélange à 80 C pendant une nuit. L'excès d'amine est chassé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 11%). RMN 1H: (DMSO d6, 300 MHz) 1,20 (s, 6H) ; (s, 2H) ; (s, 3H) ; (d, 1H) ; 5,11 (d, 1H) ; 5,79 (m, 1H). PREPARATION VII N-[4-(4-hydroxyphénylméthyl)phényl]glycine, éthyl ester On prépare une solution de 340 mg (1,71 mmole) de 4-[(4- aminophényl)méthyl]phénol et 0,28 ml (2,55 mmoles) de bromacétate d'éthyle dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute 0,36 ml (2,55 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est porté à doux reflux pendant 1,5 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 62%). RMN 1H: (CDCI3, 300 MHz) : (t, 3H) ; (s, 2H) ; (s, 2H) ; (q, 2H); 6,57 (d, 2H) ; (d, 2H) ; 7,03 (t, 4H). PREPARATION VIII N-[4-(4-pyridinylméthyl)phényl]alanine En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de 4-(4- pyridinylméthyl)aniline et d'acide 2-bromopropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 17%) RMN 1H: (DMSO d6,300 MHz) : 1,34 (d, 3H); 3,79 (s, 2H); 3,88 (q, 1H); 6,48 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 8,43 (d, 2H). Exemple 1 5-méthyl-1-phényl-3-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare un mélange de 165 g (1 mole) de N-phénylalanine et 153 ml de triéthylamine dans 2 1 d'éthanol. La solution obtenue est filtrée sur verre fritté et on ajoute 247,5 g (1,1 mole) du composé obtenu selon la préparation I. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante. Le précipité obtenu est séparé par filtration, puis repris en solution dans un mélange dichlorométhane/éthanol. La solution est traitée au charbon actif puis filtrée et partiellement concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit précipité est filtré, lavé à l'éthanol et séché. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 36 %. F = 123-125 C Exemple 2 5-méthyl-3-(2-propènyl)-1-[4-(phénylméthyl)phényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare une solution de 0,2 g (0,71 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation II dans 3 ml de toluène et on ajoute 0,6 ml d'acide acétique et 0,07 g (0,71 mmole) d'isothiocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est maintenu à la température de reflux du solvant, sous agitation, pendant 5 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 160 mg du produit attendu sous forme d'un solide jaune clair (rendement = 67 %). F = 62-64 C. Exemple 3 5-méthyl-3-(phényl)-1-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation III, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 21 %). F = 164-166 C Exemple 4 5-méthyl-3-(4-nitrophényl)-1-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare un mélange de 0,51 g (2 mmoles) de l'acide obtenu selon la préparation III dans 15 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,45 ml (3,3 mmoles) de triéthylamine, puis 0,55 g (3 mmoles) d'isothiocyanate de 4-nitrophényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 46%). F = 200 C Exemple 5 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-chlorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de solide jaune (rendement = 51 %). F = 144 C Exemple 6 3-[4-(phénylméthyl)phényl]-1-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 2,40 (2 mmoles) d'ester éthylique de la N-(alkyl)glycine dans 25 ml de toluène et on ajoute 0,5 g (2,2 mmoles) d'isothiocyanate obtenu selon la préparation I, et 2,2 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation à léger reflux du solvant pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 65 %). F = 108 C Exemple 7 3-phényl-l- [ 4-(phénylméthyl)phényl] - 2-th ioxo-4-imidazolid inone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation IV et l'isothiocyanate de phényle, dans l'éthanol, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème (rendement = 20 %). F = 182 C Exemple 8 1-[4-(phénylméthyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation IV et l'isothiocyanate d'allyle on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement = 85 %). F = 132 C Exemple 9 3-(4-nitrophényl)-1-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation IV et l'isothiocyanate de 4-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 30 %). F = 209 C Exempte 10 3-(phénylméthyl)-1-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 9, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de benzyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 57 %). F = 107 C Exemple 11 3-(4-méthoxyphényl)-i-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 9, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de paillettes orange (rendement = 65 %). F = 164 C Exemple 12 1-[4-(phénylméthyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 9, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 2-propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). F = 162 C Exemple 13 1-phényl-3-[4-(phénylméthyl)phényl]- 2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 6, mais en utilisant comme produit de départ l'ester éthylique de la N-(phényl)glycine, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 67 %). F = 194 C Exemple 14 1-(4-chlorophényl)-3-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 13, mais en utilisant comme produit de départ l'ester éthylique de la N-(4-chloro-phényl)glycine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux orange (rendement = 63 %). F = 153 C Exemple 15 5-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)phényl]-1-(2-propényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 6, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-(phénylméthyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre légère blanche (rendement = 78%). F = 135 C Exemple 16 3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %). F = 122 C Exemple 17 5,5-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-l-[4-(phénylméthy!)phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation V et l'isothiocyanate de 4-méthoxy-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 27 %). F = 162 C Les structures chimiques des composés décrits précédemment sont résumées dans le tableau I ci-après. Le tableau II rassemble d'autres composés selon l'invention, obtenus par des méthodes de préparation analogues à celles décrites précédemment ; dans ce tableau, sont indiqués les points de fusion (F C), les rendements de la préparation ainsi que la méthode de synthèse utilisée (A par analogie avec l'exemple 1, E par analogie avec l'exemple 2). TABLEAU I 1 <> - H3 V 7CHJV / CH2 CH=CH2 CH3 H CHz H3 H 4 -CH >- rro2 CH, 7 5 -CH >- -o-C1 H3 6 CHfcH-CH2 \ /CHr\ / H H CH.... f\CKJ~\ -CH2CH=CH2 CH # CHrCH=CH2 H \3" chO" No2 C>CH2- -CHz 10 "\#/ \~/ / \ CHZ / \ ##''\-. oMe O CHo- -0-OMe 12 / \ CHz / # -CH2 CH=CHz H H 13 <> -:>CH2 -0 H H 14 c il C>CH2 -e- H H 15 CH, CH-CH, ### C>-CH 2-e>- C"I3 H 16 Tableau II Ex Rl R2 R3 R4 F C Aspect Rdt Méth. 18 ### # # # 184 Poudre 56 A \J KJ\ XJ c H,c blanche 19 # ### H H 232 Poudre 89 A \\ /K? V blanche 20 I "::: l "::: / / 98 Poudre 95 E xc I V H,C H,C blanche 21 A c/ H3C RMN Solide 29 A KJ kA blanc 22 ()Q"': l "': , 185 Poudre 62 A I I /I jaune 23 I w I w , H H 78 Cristaux 58 A J KJ\ /'J blancs 24 /\yv cH3 H / RMN Huile 67 A # # H3C jaune @ pâle ~ 25 ### CH3 # # RMN Huile 52 A # # # H3C H3C jaune pâle 26 I "': "': n# / / 188 Coton 66 A I C c blanc 27 H,c I c/ c/ 233 Poudre 40 A k U blanche 28 I I ('YCN H / 154 Poudre 52 A # # # H3C blanc cassé 29 w w 'Y1 / / 130 Poudre 58 A # # # H3C' H3C blanche 30 (YCN H H 186 Poudre 49 A L LA J\ jaune pâle 31 ### #C1 H H 160 Solide 71 A # # # beige 32 w w ('Y CI / / 167 Poudre 73 A k blanche 33 YY f1 H / 50 Cristaux 95 A # # # H3C verts 34 # ### H H 153 Poudre 82 A # # # blanche 35 H3C,......o1 '-':: ifYVl H / 202 Cristaux 76 A I V blancs 36 H / 140 Poudre 21 A Cl'Q 140 blanche 1 L J blanche 37 fTT HC / / 129 Poudre 79 A i 1 Ó 1 Ó c H3C blanche 38 I w I w I w H / 118 Poudre 57 A # # # H3C' blanche 39 o}l1 w w H / 147 Cristaux 17 A -. zJ L Hc jaune clair 40 ### #F H H 157 Cristaux 56 E # # # blancs 41 ### # H H 185 Cristaux 80 E # # #N jaune clair 42 ### # H H 142 Cristaux 75 E # # #Cl orange pâle 43 ### # H H 172 Cristaux 72 E # # #F blancs 44 ### # H H 130 Cristaux 76 E # # #C#CH3 beige clair 45 ### #OH H H 88 Cristaux 35 (*) # # # orange clair 46 ### # H H 146 Paillettes 41 E 46 # # # # orange 47 ### #OME H H 160 Cristaux 65 E # # #OMeOMe crème #OMe 48 I ":: ":: iVX 205 Cristaux 71 E # # # # beiges 49 ### H3C#OMe H H 132 Cristaux 63 E # # # rose # pâle 50 ### H H 132 Cristaux 69 (**) # # #OH blancs 51 w I w H H RMN Gomme 100 (***) 52 ### #OMe H H 174 Poudre 60 E HO# # # blanche 53 F F H H 135 Cristaux 89 E # # # rouge # clair 54 # ### H H3C# 143 Cristaux 64 A # # # blancs 55 yni 0 H E:1y 155 Cristaux 25 E # # # orange âle 56 ### # H H3C# 60 Mousse 79 E crème F crime 57 #"'s rVYi H H3G 150 Cristaux 27 E # # # blancs 58 ### # H # 220 Poudre 27 A H3C beige N X 1 H)C beige 59 /YVl (PS " /\/ 102 Solide 22 E P J 1 i 0 102 beige COOH beige "\ COOH 60 F H / 112 Solide 60 E l 1 'Yl 112 jaune Solide y, f "H /X/ Solide "8Ô~"Ê # # # H3C' janune 62 ### #COOH H # 230 Solide 40 E # # # H3C blanc 63 F / / 131 Solide 15 E I J 1 ))F / H3 64 ### 120 Solide 45 E (li: 1 1 i 1 / H3C 120 rose F 65 r(YCOOH / / 245 Solide 7 E # # # blanc (*) Exemple 45: Ce composé est obtenu par action du 3-aminopropanol (1,1 équivalent) et du l,l'-thiocarbonyldiimidazole (1,1 équivalent) sur l'acide obtenu selon la préparation IV, dans un mélange dichlorométhane/méthanol, pendant 1 heure à 45 C. (**)Exemple 50 : Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 51, au moyen d'acide paratoluènesulfonique (0,05 équivalent) dans le méthanol à 45 C pendant 2 heures. (***) Exemple 51 : ce composé est obtenu selon un procédé analogue à celui de l'exemple 45, à partir de la 2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]éthanamine. RMN : Exemple 21 : RMN 1H: (DMSO d6, 300 MHz) : (s, 6H) ; (s, 2H) ; (2d, 2H) ; (m, 2H) ; (m, 1H) ; 7,30 (m, 9H). Exemple 24 : RMN 1H: (CDCI3, 300 MHz) : (t, 3H) ; (m, 5H) ; 1,71 (m, 2H) ; 3,89 (t, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,40 (q, 1H) ; (m, 9H). Exemple 25 : RMN 1H: (DMSO d6, 250 MHz) : (t, 3H) ; (m, 8H) ; 1,61 (m, 2H) ; (t, 2H) ; 4,01 (s, 2H) ; (m, 9H). Exemple 51 : RMN 1H: (CDCI3, 250 MHz) : (m, 6H) ; 3,50(m, 1H) ; 3,81 (m, 2H) ; (m, 4H) ; 4,18 (m, 1H) ; (s, 2H) ; (m, 1H) ; 7,26 (m, 7H) ; (d, 2H). Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang. Protocole expérimental Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle France). Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à 23 2 C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 h. Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange CO2/O2. Des groupes de 8 à 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les animaux sont âgés de 9 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés à une dose inférieure à 200 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement. Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis quatre heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange CO2/O2, le sang est prélevé au niveau du sinus rétroorbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800 g (15 minutes, 4 C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20 C jusqu'à l'analyse. Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude. Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes par rapport au groupe contrôle, après vérification de l'homogénéité des moyennes avant traitement. Les expérimentations effectuées sur les composés décrits dans l'invention montrent de façon générale des baisses très sensibles de la glycémie et de la triglycéridémie, avec des valeurs allant jusqu'à -63% pour la glycémie et -58% pour les triglycérides. On a observé également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammifères et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose. D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral. Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par exemple des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits sous d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire. Revendications 1. Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule dans laquelle # R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent - un groupe alkyle en Cl-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 , - un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy(C2-C3)alkyle, - un groupe alcoxyalkyle en C3-C5, - un groupe (CH2)p-Ar, dans lequel p représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en C1-C3, carboxyl, alcoxy(Ci-C4)carbonyi, méthylthio, méthylènedioxy ou dans lequel X représente CH ou N, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe hydroxy, # R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule : dans laquelle : # R1 représente - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe (CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes alcoxy en C1-C3, nitro, ou le groupe dans lequel X représente CH ou N, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C3, ou un groupe hydroxy, # R2 représente - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 , - un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahyd ro- 2H-pyran- 2-yl)oxy( C2-C3)al kyle, - un groupe alcoxyalkyle en C3-C5, - un groupe (CH2)p-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi (s) parmiles halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en C1-C3, carboxyl, alcoxy{Cl-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou # R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un des groupes Ri ou R2 représente le groupe (phénylméthyl)phényle, R3 et R4 et l'autre groupe Ri ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 2. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un acide de formule dans laquelle Ri , Ret R4 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un isothiocyanate de formule (III) dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant, en présence d'une base aprotique et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ b) si nécessaire, lorsque le composé de formule (I) obtenu ci-dessus comporte une fonction salifiable basique, faire réagir ledit composé avec un acide minéral ou organique, dans un solvant anhydre, pour obtenir le sel du composé de formule (I). 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un ester de formule (IV) dans laquelle Ri , R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et R représente un groupe alkyle en Ci-C4, préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, avec un isothiocyanate de formule (III), la réaction étant conduite dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 80 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Ri, R2 , R3 et R4 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, dans le cas où le composé de formule (I) comprend une fonction salifiable basique, faire réagir ledit composé avec un acide pour obtenir le sel correspondant. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8. Composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en tant que substance pharmacologiquement active. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète et des maladies dues à une hyperglycémie. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies et des dyslipidémies. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité. 12. Utilisation d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des accidents vasculaires cérébraux.