Brevet FR2840218A1 — publié le 20031205

traiter une composition selon l'une des revendications 10, 14 ou 15. - - - - 1 2840218 EMULSIONS STMPLES ET MULTIPLES DESTINEES A LA DETOXICATION DE L'ORGANISME OU DE SURFACES L'invention a pour objet de nouvelles emulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans huile dans eau, et leur utilisation pour la detoxication de l'organisme ou de surfaces. Les intoxications aigues representent, en ce debut de millenaire, l'une des premieres causes d'hospitalisation dans les pays developpes et de mort d'individus de moins de trente ens dans les pays en vole de developpement. Le traitement des intoxications vales est souvent tres delicat a mettre en ccuvre, car il est generalement difficile d'obtenir l'historique de ['intoxication par le patient lui meme. Le clinicien doit essentiellement porter son attention sur les symptoGmes pour pouvoir identifier le compose toxique ingere et ainsi etablir le traitement adequat. Ce dernier dependra essentiellement de la nature de la (ou des) molecule(s) toxique(s), du sujet, de l'heure d'ingestion, de la gravite de ['intoxication et des signes cliniques. Dans le cas des intoxications vales, les traitements mis en ocuvre a ltheure actuelle pour eviter le passage des toxiques dans le sang recourent soit au ravage gastrique (qui est proscrit dans le cas de produits corrosifs et qui presente des risques au plan respiratoire), soit au charbon actif (dons l'efficacite n'a pas ete indiscutablement demontree et qui, pour cette raison est utilise faute de mieux et de maniere variable selon les h8pitaux). Dans le cas des intoxications cutanees, il ntexiste a l'heure actuelle aucun medicament universe! bien tolere et ayant une action rapide. Le phenomene d'extraction de composes toxiques par des emulsions simples et multiples est deja connu depuis plusieurs annees. L'utilisation des emulsions simples huile/eau pour la purification des effluents industrials par extraction a deja ete mise en aeuvre sur de nombreux polluants metalliques ou organiques, en utilisant un couple extractant/desextractant adapte. Mais l'utilisation therapeutique de ces emulsions simples n'a jamais ete envisagee. En outre, ces systemes presentent une duree de vie volontairement tres limitee (necessaire pour une recuperation et un recyclage rapides des constituents) qui les rendent completement inadaptes a une telle application. Par ailleurs, ['administration vale des emulsions simples eau/huile et des emulsions multiples eau/huile/eau pour le traitement d'overdoses de medicaments a ete envisagee il y a une vingtaine d'annees, uniquement au niveau de la recherche. Mais ces systemes emulsionnes ne renferment pas d'extractant, reduisant ainsi de fa,con sensible la vitesse de capture. En outre, les emulsions multiples eau/huile/eau qui ont deja ete envisagees presentent une stabilite precaire. Devant ce constat de relative inefficacite des traitements mis en ccuvre actuellement et compte tenu des implications evidentes dans le domaine de la sante publique, ['invention permet de fournir une alternative originale et efficace dans les traitements de premiere necessite destines aux urgences industrielles, militaires, hospitalieres, domestiques et environnementales. Ainsi, ['invention a pour but de permettre le traitement des intoxications vales qui ont pour origine ['ingestion de produits pharmaceutiques et non pharmaceutiques, mais aussi les intoxications cutanees d'origine domestique, industrielle ou militaire. La presente invention a pour but l'utilisation d'emulsions tres stables en raison de la presence dans ces emulsions de tensioactifs polymeres. La presente invention concerne l'utilisation d'emulsions simples ou multiples comprenant dans leur phase organique un ou plusieurs composes extractants capables, lorsque lesdites emulsions vent mises en contact avec un milieu externe, soit biologique tel que le liquide gastrique, la peau ou le sang, soit artificiel tel que des surfaces metalliques ou plastiques, d'extraire audit milieu externe des molecules toxiques deterrninees susceptibles de se lier audit ou auxdits extractants, pour la detoxication soit par vole vale, topique ou parenterale, soit par simple application sur la surface susmentionnee. La presente invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d'emulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans huile dans eau, dont la phase aqueuse interne comprend un ou plusieurs composes desextractants, piegeant les molecules toxiques extraites du milieu externe. Par "compose desextractant", on designe une molecule qui va reagir chimiquement avec le complexe forme par la molecule toxique et l'extractant, ce qui d'une part permet de regenerer l'extractant, et d'autre part, de pieger la molecule toxique. La presente invention concerne egalement l'utilisation susmentionnee, caracterisee en ce que l'extractant est choisi parmi: - les derives amines, tels que les amines primaires, secondaires ou tertiaires ou les sels d'ammonium quaternaire, comportant une ou plusieurs chanes carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, notamment la trioctylamine 3 284021 8 ou la trilaurylamine, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere acide Ou amomque, - les acides organiques, tels que les acides organophosphores, les acides thiophosphores, les acides carboxyliques, comportant une ou plusieurs chanes carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere basique ou cationique, - les molecules solvatantes, telles que les alcools, les organophosphates, les oxydes de phosphine, les organosulfures ou les sulfoxydes, comportant une ou plusieurs chanes carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere neutre. L' expression "molecule presentant un caractere acide " designe au sens large un acide de Lewis (accepteur d' electrons) tel qu'un acide faible, notamment l' acide acetique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide acetylsalicylique ou l'acide cyanhydrique. L'expression "molecule presentant un caractere anionique" designe un anion aqueux tel que par exemple les ions cyanure, fluorure ou chlorure, ou des complexes anioniques metalliques tels que par exemple FeCl4 ou AuCl4-. L' expression "molecule presentant un caractere basique" designe au sens large une base de Lewis (donneur d' electrons) possedant par exemple un atome d'azote (protonable) telle que l' oxine, l'uree, l' ammoniaque, la quinine ou les amphetamines, ou possedant un atome de soufre (protonable) comme par exemple l'ion sulfure ou l'ion sulfite. L' expression "molecule presentant un caractere cationique" designe un cation aqueux tel que par exemple l'ion ammonium ou les cations metalliques. L'expression "molecule presentant un caractere neutre" designe une molecule ne presentant pas de proprietes echangeuses d' electrons marquees, telle que par exemple les alcools (ethanol), les cetones, les ethers, le paracetamol Un acide organophosphore prefere, parmi les extractants, est l'acide di-2 ethylhexylpho sphorique. 3 0 Parmi les alcools, on utilise de preference, a titre d' exkactants, l' octanol ou le decanol. La presente invention concerne l'utilisation telle que definie ci-dessus, caracterisee en ce que le desextractant est choisi parmi: - les bases telles que NaOH, KOH, Na2CO3, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere acide ou anionique, - les sels ioniques tels que NaCl, NH4Cl ou NaNO3, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere anionique, - les acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere basique ou cationique, - les composes a caractere oxydo-reducteur ou complexant, tels que les sels de chrome(VI), la thiouree, l'acide ethylene diamine tetracetique, des derives chlores ou fluores, l'acide ascorbique, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere l0 neutre. L'expression "composes a caractere oxydoreducteur ou complexant" designe des composes capables de reduire ou d'oxyder le toxique ou de former avec lui un complexe lipophobe. Selon un mode de realisation avantageux de la presente invention, ['invention lS concerne l'utilisation d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique externe contenant: À un ou plusieurs extractants, tels que definis ci-dessus, la fraction massique du ou des extractants par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,l et environ 20%, 20. un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les alkyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chaines, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,5 et environ 20%, À des hydrocarbures (qsp) tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, - une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis ci-dessus, et eventuellement un additif tel qu'un electrolyte ou un sucre, le rapport massique de la phase aqueuse interne par rapport a ['emulsion etant compris entre environ l et environ 80%, de preference entre environ 20% et environ 70%. Selon un mode de realisation avantageux de la presente invention, ['invention concerne l'utilisation d'emulsions multiples eau dans huile dans eau comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles a liaison ether tels que des copolymeres d'oxyde d' ethylene et d'oxyde de propylene, des alcools gras oxyethylenes, ou des tensioactifs hydrophiles a liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyethylenes, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport a la phase aqueuse externe etant comprise entre environ 0,1 et environ 10%. - une emulsion simple interne telle que definie ci-dessus, comprenant: * une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant: un ou plusieurs extractants, tels que definis ci-dessus, la fraction massique l0 du ou des extractants par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,1 et environ 20%, un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les aLcyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chanes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,5 et environ 20%, des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, * une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis ci-dessus, la phase aqueuse externe representant environ 1 a environ 80% en masse de ltemulsion simple, et de preference d'environ 20% a environ 70%. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d' emulsions simp les ou multiples, p our la detoxication de molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, caracterisee en ce que l'extractant est une amine tertiaire, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, et en ce que le desextractant est la soude NaOH. Selon un mode de reaIisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d' emulsions simples eau dans huile, pour la detoxication de molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase organique externe contenant: de la paraffine liquide, -, - 6 2840218 À de la trilaurylamine a titre d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ 3% en masse par rapport a la phase organique externe, À du cetyldimethicone copolyol a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique externe, - une phase aqueuse interne contenant, a titre de desextractant, de la soude, a une concentration telle que le pH soit superieur ou egal a 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et ['emulsion totale etant compris entre environ 10% et environ 70%, et de preference egal a environ 50%. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci -dessus, d' emulsions multiples eau dans huil e dans eau, pour la detoxication de molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un copolymere d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene a titre d'agent tensioactif hydrophile, a raison d'environ 0,5 a environ 2% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse externe, - une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant: de la paraffne liquide, de la trilaurylamine a titre d'extractant, a raison d' environ 0, 1 % a environ 3% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, À du cetyldimethicone copolyol a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, - une phase aqueuse interne contenant, a titre de desextractant, de la soude, a une concenkation telle que le pH soit superieur ou egal a 13, et du sulfate de magnesium, a raison d' environ 2 a environ 6% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique etant compris entre environ 25% et environ 200%, et de preference egal a environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et ['emulsion simple primaire etant compris entre environ 10% et environ 90%, et de preference egal a environ 25%. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d'emulsions simples ou multiples, pour la detoxication de composes a caractere acido-basique tres peu marque, tels que le paracetamol, caracterisee en ce que l'extractant utilise est un alcool a longue chaine, notamment l'octanol, et en ce que le desextractant est NaOH. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique externe contenant: de la paraffine liquide, À de l'octanol a titre d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ 20% en masse par rapport a la phase organique externe, À une polyamine condensee sur de l'acide succinique substituee par une chame polyisobutene, telle que l'ECA 4360, a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique externe, - une phase aqueuse interne contenant, a titre de desextractant, de la soude a une concentration telle que le pH soit superieur a 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et ['emulsion totale etant compris entre environ 10% et environ 70%, et de preference egal a environ 50%. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d'emulsions simples ou multiples, pour la detoxication de composes tels que la zopicloneND, caracterisee en ce que l'extractant utilise est un acide organothiophosphore a longue chame, notamment l'acide di-ethylhexyl monothiophosphinique (Cyanex 302), et en ce que le desextractant est l'acide chlorhydrique. Selon un mode de realisation avantageux, ['invention concerne l'utilisation telle que mentionnee ci-dessus, d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique externe contenant: À de la paraffine liquide, du Cyanex 302 a titre d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ 5% en masse par rapport a la phase organique externe, À de l'ECA 4360 a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique, - une phase aqueuse interne contenant de l'acide chlorhydrique a une concentration superieure a 0,2 mol.L, a titre de desextractant, _1 le rapport massique entre la phase aqueuse et ['emulsion totale etant compris entre environ 10% et environ 70 /0, et de preference egal a environ 50%. La presente invention concerne plus particulierement l'utilisation d'emulsions simples ou multiples telle que definies ci-dessus, pour la preparation de compositions destinees a la decontamination de surfaces. La presente invention a plus particulierement pour objet l'utilisation d'emulsions simples ou multiples telle que definies ci-dessus, pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement d/intoxications par vole vale, topique ou parenterale. La presente invention a egalement pour objet l'utilisation d'emulsions simples ou multiples telles que definies ci-dessus, pour la preparation de dispositifs medicaux destines a la prevention ou au traitement d/intoxications par vole vale, topique ou parenterale. La presente invention concerne egalement une composition pharmaccutique caracterisee en ce qu'elle comprend une emulsion simple ou multiple telle que definie ci-dessus, le cas echeant en association avec un vehicule pharrnaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique avantageuse selon ['invention est caracterisee en ce qu'elle se presente sous une forme pouvant etre administree par vole vale, unique ou reiteree, notamment a raison d'environ 10 a environ 500 g. Une composition pharmaccutique avantageuse selon ['invention est caracterisee en ce qu'elle se presente sous une forme pouvant etre administree par vole topique, notamment a raison d'environ 2 a environ 50 mg/cm2 de peau. Une composition pharmaceutique avantageuse selon ['invention est caracterisee en ce qu'elle se presente sous une forme pouvant etre utilisee pour la vole parenterale par une circulation extracorporelle, notamment a raison d'environ 500 a environ 1000 g. La presente invention concerne egalement toute emulsion multiple eau dans huile dans eau comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs composes extractants tels que definis ci-dessus. Selon un mode de realisation avantageux de la presente invention, ['invention concerne toute emulsion multiple telle que definie ci-dessus, comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs tensioactifs lipophiles tels que definis cidessus. -^: 9 Une emulsion multiple avantageuse de la presente invention comprend dans sa phase aqueuse interne un ou plusieurs composes desextractants tels que definis ci dessus, et d'eventuels additifs tels que des electrolytes ou des sucres. Les electrolytes preferes vent le chlorure de sodium ou le sulfate de magnesium. Les sucres preferes vent le glucose ou le saccharose. Une emulsion multiple avantageuse de la presente invention comprend dans sa phase aqueuse externe un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles tels que definis ci dessus. Une emulsion multiple particulierement avantageuse de la presente invention est i une emulsion multiple qui comprend: - une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles a liaison ether tels que des copolymeres d'oxyde d' ethylene et d'oxyde de propylene, des alcools gras oxyethylenes, ou des tensioactifs hydrophiles a liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyethylenes, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport a la phase aqueuse externe etant comprise entre environ 0,1 et environ 10%. - une emulsion simple interne telle que definie ci-dessus, comprenant: * une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant: un ou plusieurs extractants, tels que definis ci-dessus, la fraction massique du ou des extractants par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,1 et environ 20%, un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les alkyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chanes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,5 et environ 20%, À des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, * une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis ci-dessus, la phase aqueuse externe representant environ 1 a environ 80% en masse de ['emulsion simple, et de preference d'environ 10% a environ 70 /0. -^ t 10 La presente invention concerne egalement une emulsion multiple telle que definie ci-dessus, pour la detoxication de molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un copolymere d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene a titre d'agent tensioactif hydrophile, a raison d?environ 0,5 a environ 2% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse externe, une phase organique separant la phase aqueuse externe ci- dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant: À de la paraffine liquide, À de la trilaurylamine a titre d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ 3% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, À du cetyldimethicone copolyol a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, - une phase aqueuse interne contenant a titre de desextractant de la soude, a une concentration telle que le pH soit superieur ou egal a 13, et du sulfate de magnesium, a raison d'environ 2 a environ 6% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique etant compris entre environ 25% et environ 200%, et de preference egal a environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et ['emulsion simple primaire etant compris entre environ 10% et environ 90%, et de preference egale a environ 25%. -! tN 1 1 PARTIE EXPERIMENTALE Le principe de ltextraction de molecules toxiques par un systeme emulsionne (emulsion eau dans huile ou emulsion eau dans huile dans eau) consiste: 1) a introduire dans la phase organique une molecule lipophile qui va jouer le r81e d'un extractant en reagissant chimiquement avec la molecule toxique a ['interface avec la phase aqueuse externe, et en formant avec celle-ci un compose liposoluble qui traverse la membrane organique, sous l'effet de son gradient de concentration. 2) a incorporer dans la phase aqueuse interne une molecule qui va reagir chimiquement a ['interface interne avec le complexe lipophile precedemment forme, ce qui, d'une part, permet de regenerer l'extractant et, d'autre part, de pieger la molecule toxique en phase interne. Definition et preparation des systemes Deux systemes vent envisages: une emulsion simple eau dans huile (systeme I) et une emulsion multiple eau dans huile dans eau (systeme II). La preparation du systeme I s'effectue en deux phases: 1) au cours de la premiere phase, on prepare une emulsion simple eau dans huile. Cette emulsion simple est stabilisee par un tensioactif lipophile de faible HLB (Hydrophile/Lipophile Balance) et contient de fines gouttelettes de phase aqueuse interne de diametre 0,5 a 1 1lm. Wile se presente comme un fait relativement visqueux. 2) au cours de la seconde phase, ['emulsion simple obtenue precedemment est dispersee a son tour dans la solution contenant le compose toxique. Cette seconde etape requiert ['intervention d'une agitation moderee, fournie par un agitateur magnetique, dans ['etude in vitro. La preparation du systeme II s'effectue egalement en deux phases: 1) une premiere phase identique a celle mise en ccuvre pour le systeme I, 2) une seconde phase au cours de laquelle ['emulsion simple (appelee primaire) est dispersee dans une solution aqueuse contenant un tensloactif hydrophile. L'emulsion multiple ainsi obtenue est ensuite dispersee dans la solution contenant le compose toxique. Principe de ltextraction Au cours du contact entre le systeme emulsionne et la solution, le compose toxique va traverser la solution organique pour 8tre recueilli et piege dans les gouttelettes de phase aqueuse interne. L' originalite et l' efficacite du procede de la presente invention reposent sur deux aspects particulierement importants: la presence dans la solution organique d'une molecule (transporteur ou extractant) capable d' aider au kansport du compose toxique dans cette phase et la presence dans la phase aqueuse interne d'un agent piegeant lO (desextractant) qui detruit le complexe transporteur-toxique et reagit avec ce dernier pour le transformer en une espece tres lipophobe. Le transporteur ainsi regenere diffuse pour reagir avec une nouvelle molecule de compose toxique. EXEMPI,E DE L'ASPIRINE (ACIDE ACETYLSALICYLIQUE) I - Rappel theorique: L'acide acetylsalicylique sera note HA par souci de simplification. Dans ce cas, le transporteur est une amine tertiaire a longue chaine (R3N), molecule a caractere basique faible, qui est tres peu soluble dans lteau. A la premiere interface entre la phase aqueuse externe et la phase organique, la reaction chimique suivante se produit: HAaq + R3Norg R3NHAorg La molecule R3NHA est beaucoup plus lipophile que HA et facilite done sa solubilisation dans la phase organique. L'agent piegeant introduit dans la phase aqueuse interne est la soude. A la deuxieme interface entre la phase organique et la phase aqueuse interne, il se produit la reaction chimique suivante: R3NHAorg + OHaq R3Norg + A aq + H20 13 2840218 L'acide acetylsalicylique est ainsi transforme en ion acetylsalicylate, totalement insoluble dans la phase organique. L'aspirine est ainsi piegee dans la phase interne et R3N, regenere, repart pour un nouveau cycle. Un tel systeme chimique est egalement valable pour d'autres molecules toxiques a caractere acide. L'efficacite de tels systemes a ete demontree pour des acides organiques tels que l'acide lactique, l'acide ascorbique ou l'acide citrique, et pour des acides mineraux forts ou faibles, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide fluorhydrique ou l'acide cyanhydrique. On peut employer, comme transporteur, des amines primaires, secondaires et tertiaires, pourvu qu'elles aient une ou plusieurs longues chames carbonees (pour minimiser leur solubilite dans l'eau). Cependant, les amines tertiaires vent les plus efficaces car elles vent les plus basiques. La solution aqueuse interne est une solution basique, constituee d'une base forte comme la soude ou la potasse ou d'une base faible comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Cependant, les bases fortes vent les plus efficaces. II - Evaluation des proprietes d'extraction de l'acide acetylsalicvlique par les emulsions simples (svsteme I! selon la nature et la concentration des constituents: Differents composants de ['emulsion ont ete etudies: Solvant organique apolaire: dodecane ou polyisobutene hydrogene (parleam) - extractant organique: trioctylamine (CgHi7)3N ou trilaurylamine (C2H25) 3N - tensioactif: ECA 4630 ou Abil EM 90 - phase interne de ltemulsion: soude A) Preparation des emulsions: Les deux phases vent emulsifiees pendant 3 minutes grace a un Ultraturrax tournant a 13 500 tours/mint Le diametre moyen des gouttes de ltemulsion ainsi obtenue est de l'ordre de 0,5 a 1 1lm. B) Extraction in vitro: On met en contact, dans un becher, sous agitation mecanique, 50 mL d'emulsion avec 100 mL d'une solution aqueuse contenant 0,02 ou 0,01 mol.L d'aspirine et on suit au cours du temps la concentration residuelle de l'aspirine dans la phase aqueuse externe. On en deduit alors le pourcentage d'exhaction, qui est un parametre permettant la comparaison de l'efficacite des differentes emulsions preparees. 1) Influence de la soude Pour determiner ['influence de la soude, on prepare des emulsions contenant les composants suivants: Dodecane 46,5 % TLA 2,5 % Abil 1 % NaOH de differentes concentrations: 50 % (par la suite, tous les pourcentages representent des rapports en masse) Apres 3 minutes de contact, on obtient les resultats suivants: | NaOHmol.L1 | 0 | 0,1 | 0,3 | 1 | % extraction 40 97 93 94 On observe ainsi ['importance de la presence de soude dans la phase interne. Au- dela de 0,1 mol.L, la concentration nta plus d'effet, dans la mesure ou la quantite stcechiometrique OH/aspirine est respectee. 2) Influence de la concentration de l'extractant Afin de determiner le role de la concentration de l'extractant, les 3 formulations suivantes vent comparees; elles contiennent toutes 2 % d'Abil et 50 % de NaOH 0,1 mol.L' et: Emulsion A Emulsion B Emulsion C _ Dodecane % (solvent) 48 47, 5 47 TOA % (extractant) 0,5 1 On kouve ci-apres le pourcentage d'exkaction en fonction du temps pour les 3 emulsons: s Temps (min) % exkaction % eskaction % extraction Emulsion A Emulsion B Emulsion C O O O O 1 27 70 72 2 47 90 92 4 73 98 99 6 86 >99 >99 8 93 > 99 > 99 On constate done que les performances vent kes nettement superieures en presence de l'exkactant. En effet, ['extraction est totale en moins de 3 minutes en presence de TOA, alors qu'il faut attendre 8 minutes pour avoir plus de 90% d'exkaction sans TOA. Dans le cas de la TLA, on prepare les emulsions suivantes: Emulsion A Emulsion B Emulsion C Dodecane % 44 43,5 43 TLA % 0 0,5 1 Abil % 6 6 6 NaOH 0,1 mol.L % 50 50 50 On constate que les resultats obtenus vent similaires: % extraction % extraction % extraction Temps (mm) Emulsion A Emulsion B Emulsion C O O O O 2 45 55 55 4 70 84 85 6 80 91 92 8 90 96 96 93 > 99 > 99 3) Influence de la concentration du tensioactif Pour determiner ['influence de la concentration du tensioactif, on prepare les emulsions suivantes, contenant de la trilaurylamine (TLA): Emulsion C | D Dodecane % 46,6 44,6 41,8 38 TLA % 2,4 2,4 2,2 2 Abil % 1 3 6 10 NaOH 0,1 mol.L % 50 50 50 50 On obtient les resultats suivants au bout de trots minutes: Emulsion A B C D 1 /0 extraction I 55 1 88 1 80 1 76 La teneur optimale du tensioactif est done de ltordre de 3 a 5% d'Abil. 17 2840218 De meme, on prepare les emulsions suivantes, contenant de la trioctylamine (TOA): Emulsion A B C D E F Dodecane % 47 44,1 42,1 39,2 34,3 29,4 TOA % 1 0,9 0,9 0,8 0,7 0,6 Abil % 2 5 7 10 15 20 NaOH 0,1 mol.Ll % 50 50 50 50 50 50 On compare l'effcacite de ['extraction au bout de 2 minutes, et on obtient les resultats suivants: Emulsion A B D E F | % extraction 82 92 98 93 93 92 L'optimum est moins net, mais existent, aux alentours de 7% d'Abil. 4) Influence de la quantite d'emulsion Pour 100 mL de solution d'aspirine contenant 0,01 mol.L, differents volumes d'emulsion ont ete utilises: 15, 33 et 50 mL, ce qui correspond a des rapports volumiques de 6,5; 3 et 2. La composition de ['emulsion preparee est la suivante: Dodecane: 47,1 % TOA: 0,9 % ABIL:2% NaOH 0,1 moi.L: 50 % 18 2840218 Les pourcentages d'exkaction obtenus vent les suivants: % extraction /O extraction % extraction % extraction Temps (mn) rapport 6,5 rapport 6,5 rapport 3 rapport 2 soude 0,16 mol.L- O O O O O 1 44 65 73 44 2 55 92 93 75 4 67 98 99 90 6 70 > 99 > 99 95 8 70 > 99 > 99 98 Dans le cas du rapport 6,5, l'exces de soude est relativement faible ce qui peut expliquer le ralentissement du transfert. Ainsi, on a fait un essai avec le meme rapport, mais avec de la soude a 0,16 mol.L. L'extraction devient quasi-totale en 8 minutes, mais elle est plus lente qu'avec des rapports volumiques plus faibles (aire interfaciale plus falble lors de ['extraction lorsque le rapport volumique augmente). Le tableau ci-apres presente des exemples d'emulsions performantes, avec un rapport volumique egal a 2: Solvant Dodecane 42,1 % Dodecane 47 % Dodecane 44,7 % Parleam 44,7 % Extractant TOA 0,9 % TOA 1 % TLA 2,3 % TLA 2,3 % Tensioactif Abil 7 % ECA 2 % Abil 3 % Abil 3 % NaOH0,1 mol. L 50% 50% 50% 50% Temps d'extraction... totale 3 mm 3 mn 5 mlLn 4 mn Toutes ces emulsions reverent un taux de rupture inferieur a 1 /O au bout de 15 minutes d'agitation, attestant de leur stabilite au cours de leur utilisation. 19 284021 8 III - Generalisation et optimisation dans le cas des emulsions multiples (svsteme II): La formule type retenue contient les composants suivants: Emulsion primaire: - Solvant organique apolaire: paraffine liquide (Primol 352) - Extractant organique: Trilaurylamine (Cl2H2s)3N lO - Primol 352 + TLA: 30 /0 - Tensioactif: Cetyldimethicone copolyol (Abil EM 90): 6 % Agent piegeant: Soude - Electrolyte: Sulfate de magnesium (MgSO4) l 5 Emulsion multiple: À tensioactif hydrophile: Arlatone Fl27G (copolymere d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene): l % emulsion primaire: 80% dans ['emulsion multiple Ces constituents, ainsi que les valeurs indiquees des concentrations, ont ete retenus en considerant les etudes menees avec les emulsions simplex, dans la perspective de la capture de l'acide acetylsalicylique, ainsi que des resultats anterieurs obtenus sur la stabilite des emulsions multiples. Certaines modifications par rapport aux formules d'emulsions simples ont cependant ete apportees, pour les raisons suivantes: Concernant le choix de lthuile, des etudes comparatives ont permis de montrer que l ' effcacite d' extraction a travers la membrane lipidique etait pratiquement inchangee pour la plupart des solvents. Cependant, une paraffine liquide a ete preferee en raison de son innocuite bien connue par vole vale et de sa non- digestibilite. De meme, le choix de l'extractant organique s'est porte sur la trilaurylamine en raison de sa moindre toxicite par vole vale. Un electrolyte (sulfate de magnesium) a d'autre part ete introduit en phase aqueuse interne, pour stabiliser ['interface entre les microglobules aqueux et la phase organique. Des etudes anterieures menees sur les emulsions multiples ont en effet montre le role stabilisateur de certains electrolytes. Enfin, puisque le systeme contient deux interfaces, il a ete necessaire d'introduire un tensioactif hydrophile dans la phase aqueuse externe de ['emulsion multiple. La concentration de ce tensioactif a ete fixce a l %, en raison d'etudes anterieures qui ont etabli que cette valeur assurait une stabilite maximale. A) Preparation des emulsions multiples: L'emulsion primaire est preparee en chauffant la phase aqueuse interne et la phase organique a 70-80 C a ['aide d'un bain- marie. La phase aqueuse est incorporee dans la phase huileuse sous une agitation vigoureuse de 3000 tpm a ['aide d'une turbine Rayneri de type centripete pendant 30 minutes. Ensuite, apres refroidissement a temperature ambiante, ['emulsion primaire est introduite lentement dans la phase aqueuse externe. Cette seconde emulsification est assuree par la meme turbine sous une agitation de 500 tpm. La duree d'agitation est fonction de la formulation et peut varier de 5 a 45 minutes. B) Etude de ['influence de la concentration de l'extractant de ['agent piegeant et de l'electrolte sur ['extraction in vtro de l'acide acetvlsaliclique: On utilise la meme procedure que pour le systeme I. On met en contact dans un becher, sous agitation mecanique, l0 mL d'emulsion avec 50 mL d'une solution aqueuse contenant 0,02 mol.L' d'aspirine; on suit au cours du temps la concentration residuelle de l'aspirine dans la phase aqueuse externe. On en deduit le pourcentage d'extraction, parametre permettant la comparaison de l'efficacite des emulsions. De facon a obtenir une reference comparative, les taux d' extraction a differents temps ont d'abord ete mesures en utilisant une emulsion "blanche", ainsi denommee parce qutelle ne renferme aucun des constituents dont ['action est supposee etre indispensable a une bonne extraction, a savoir les agents extractant et piegeant. La formule de cette emulsion blanche, ainsi que les taux d' extraction vent donnes par les 21 2840218 tableaux ci-apres (par la suite, les pourcentages vent calcules par rapport a ['emulsion primaire): % Primol 30 MgSO4 0,7 Eaudistillee Qsp 100 Temps (minutes) % extraction 1 21 40 42 43 1) Influence de la concentration de ['agent piegeant (NaOH) On prepare 3 emulsions, different senlement par leur concentration de NaOH: % Emulsion A Emulsion B Emulsion C Primol + TLA (0,3 %) 30 30 30 MgSO4 3 3 3 NaOH qsp 100 0,1 mol.L 0,2 mol.L 0,3 mol.L' On obtient les resultats suivants: % extraction % extraction % extraction Temps (min) Emulsion A Emulsion B Emulsion C 1 42 50 58 50 50 61 50 50 58 50 50 60 On observe done une augmentation de l'efficacite d'extraction avec la concentration de ['agent piegeant, et cela meme au-dela de la concentration 0,1 mol.L. Cela peut para^tre surprenant puisque les resultats obtenus sur les emulsions simples avaient permis de montrer que le taux d'efficacite maximal etait atteint a partir de 0,l mol.L, concentration pour laquelle l'egalite de la concentration stcechiometrique OHlaspirine etait obtenue. 2) Influence de la concentration de l'electrolvte (l\IgSO) On prepare les 3 formules suivantes, qui different seulement par leur concentration de MgSO4: % Emulsion A Emulsion B Emulsion C Primol + TLA (0,3 %) 30 30 30 MgSO4 1 2 3 NaOH 0,2 mol.Ll QSP 100 QSP 100 QSP 100 On trouve ci-dessous le pourcentage d' extraction en fonction du temps pour les 3 emulsions: : % extraction % extraction % extraction Temps (min) Emulsion A Emulsion B Emulsion C 1 55 65 47 60 65 47 60 65 47 60 65 47 On observe que ltextraction est maximale pour une concentration de ltelectrolyte de 2 %. Cependant, on note que le taux d' extraction reste encore relativement faible, bien qu' il soit significativement plus eleve que celui de l t emulsion blanche (45 %). 3) Influence de la concentration de l'extractant (TLA! 4 formules vent comparees, qui different seulement par leur concentration de TLA: Emulsion A Emulsion B Emulsion C Emulsion D TLA 0,3 1,5 2,4 Primol + TLA 30 30 30 30 MgSO4 2 NaOH 0,2 mol.L' Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 On trouve ci-dessous le pourcentage d' extraction en fonction du temps pour les 4 emulsions: % exkaction % extraction % extraction % exkaction Temps (min) Emulsion A Emulsion B Emulsion C Emulsion D 1 65 92 95 82 65 88 92 80 65 86 90 78 65 84 90 76 De meme qu'avec le systeme I, on observe que les performances vent kes nettement superieures lorsque l'extractant presente une concentration adaptee, non pas tent sur le plan de la vitesse d' extraction que de son efficacite. Alors que le taux d'extraction ne depasse pas 65 % lorsque la concenkation de TLA est de 0,3 %, il atteint des valeurs de l'ordre de 90 % lorsqutelle est comprise entre 1 et 1,5 %. I1 appara^t nettement que la concentration optimale est voisine de 1,5 %. I1 est a noter qu'au-dela de 1,5 % de TLA, la stabilite de ['emulsion multiple diminue, ce qui entraine une reduction de l'efficacite. Exemple d'emulsion multiple performante (rapport volumique 2): % TLA 1,5 Primol + TLA 30 MgSO4 2 NaOH 0,2 mol.LI Qsp 100 Puisque l'adminiskation vale est envisagee, il est evidemment essentiel de stassurer que les systemes emulsionnes consideres conserveront leur stabilite en milieu gastrique et intestinal. Des etudes in vitro portent sur des emulsions multiples blanches (en absence d'un couple exkactant et piegeant) dans des phases aqueuses presentant la meme composition que les milieux gastrique et intestinal, ont d'ores et deja demontre une remarquable stabilite vis a vis des enzymes digestives. EXEMPLE DU PARACETAMOL Pour des molecules toxiques a caractere acido-basique tres faible (alcool, glycol, paracetamol par exemple), on envisagera un transporteur solvatant et une phase aqueuse interne capable de reagir avec le toxique pour le pieger sous une forme lipophobe (oxydant, base forte...). Des experiences ont ete effectuees dans le cadre de la detoxication du paracetamol. L'emulsion suivante a ete preparee: phase organique octanol: 20% ECA 4360 (tensioactif): 3% dodecane qsp phase aqueuse interne NaOH 0, 5 mol.L' On obtient une efficacite d'extraction de 80% en moins de 5 minutes. EXEMPLEDE LAZOPICLONE Des systemes symetriques vent envisages pour extraire des toxiques a caractere basique en utilisant comme transporteur une molecule organique acide (acide organophosphore, acide carboxylique) tres peu soluble dans l'eau; la solution aqueuse interne sera une solution acide. Les reactions mises en jeu seront les suivantes; par exemple pour l'ammoniaque: 1ere interface: NH3aq + HRorg NH41(rg 2eme interface: NH4R org+ H+aq HRorg + NH4 aq Des experiences ont ete effectuees dans le cadre de la detoxication de la zopiclone, qui est une molecule a caractere basique. L'emulsion suivante a ete preparee: phase oranique Cyanex 302: 2% ECA 4360 (tensioactif): 10% dodecane qsp phase aqueuse interne HCl 1 mol.Li On obtient une efficacite d'extraction de 90% en 5 minutes. 26 284021 8 t REVENDICATIONS 1. Utilisation d'emulsions simples ou multiples comprenant dans leur phase organique un ou plusieurs composes extractants capables, lorsque lesdites emulsions vent mises en contact avec un milieu biologique tel que le liquide gastrique, la peau ou le sang, d'extraire audit milieu biologique des molecules toxiques determinees susceptibles de se lier audit ou auxdits extractants, pour la preparation de compositions pharmacoutiques destinees a la prevention ou au traitement d'intoxications par vole 0 vale, topique ou parenterale. 2. Utilisation selon la revendication 1, d'emulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans huile dans eau, dont la phase aqueuse interne comprend un ou plusieurs composes desextractants, piegeant les molecules toxiques extraites du milieu externe. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caracterisee en ce que l'exhactant est choisi parmi: - les derives amines, tels que les amines primaires, secondaires ou tertiaires ou les sels d'ammoniurn quaternaire, comportant une ou plusieurs chanes carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere acide ou anionique, les acides organiques, tels que les acides organophosphores, les acides 2s thiophosphores, les acides carboxyliques, comportant une ou plusieurs chames carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere basique ou cationique, - les molecules solvatantes, telles que les alcools, les organophosphates, les oxydes de phosphine, les organosulfures ou les sulfoxydes, comportant une ou plusieurs chames carbonees comprenant chacune d'environ 1 a 18 atomes de carbone, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere neutre. 27 2840218 4. Utilisation selon l'une des revendications l a 3, caracterisee en ce que le desextractant est choisi parmi: - les bases telles que NaOH, KOH, Na2CO3, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere acide ou anionique, - les sels ioniques tels que NaCl, NH4Cl ou NaNO3, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere anionique, - les acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere basique ou cationique, - les composes a caractere oxydo-reducteur ou complexant, tels que les sels de 0 chrome(VI), la thiouree, l'acide ethylene diamine tetracetique, des derives chlores ou fluores, l'acide ascorbique, lorsque la molecule toxique a eliminer presente un caractere neutre. 5. Utilisation selon l'une des revendications l a 4, d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique externe contenant: À un ou plusieurs extractants, tels que definis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des extractants par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,l et environ 20%, À un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les alkyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chames, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise entre environ 0,5 et environ 20%, j À des hydrocarbures (qsp) tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, - une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis dans la revendication 4, et eventuellement un additif tel qu'un electrolyte ou un sucre, le rapport massique de la phase aqueuse interne par rapport a ['emulsion etant compris entre environ l et environ 80%, de preference entre environ 20% et environ %. 28 284021 8 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 4, d'emulsions multiples eau dans huile dans eau comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles a liaison ether tels que des copolymeres d'oxyde d' ethylene et d'oxyde de propylene, des alcools gras oxyethylenes, ou des tensioactifs hydrophiles a liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyethylenes, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport a la phase aqueuse externe etant comprise enke environ 0,1 et environ 10%. - une emulsion simple interne telle que definie dans la revendication 5, comprenant: 0 * une phase organique separant la phase aqueuse externe cidessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant: À un ou plusieurs exkactants, tels que- definis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des exkactants par rapport a la phase organique etant comprise enke environ 0,1 et environ 20%, À un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les alkyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chanes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise enke environ 0,5 et environ 20%, À des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, * une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis dans la revendication 4, la phase aqueuse externe representant environ 1 a environ 80% en masse de ['emulsion simple, et de preference d'environ 20% a environ 70%. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 6, d'emulsions simples ou multiples, pour la preparation de compositions pharmacoutiques destinees a la prevention ou au traitement d'intoxications par des molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, caracterisee en ce que l'extractant est une amine tertiaire, notamment la kioctylamine ou la kilaurylamine, et en ce que le desexkactant est la soude NaOH. 29 2840218 8. Utilisation selon la revendication 7, d'emulsions simples eau dans huile, pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au kaitement d'intoxications par des molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase organique externe contenant: À de la paraffine liquide, À de la trilaurylamine a tike d'exkactant, a raison d'environ 0,1% a environ 3% en masse par rapport a la phase organique externe, À du cetyldimethicone copolyol a tike d'agent tensioactif lipophile, a o raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique externe, - une phase aqueuse interne contenant, a tike de desexhactant, de la soude, a une concenkation telle que le pH soit superieur ou egal a 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et ['emulsion totale etant compris entre environ 10% et environ 70%, et de preference egal a environ 50%. 9. Utilisation selon la revendicatiod 7, d'emulsions multiples eau dans huile dans eau, pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au kaitement d/intoxications par des molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un copolymere d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene a tike d' agent tensioactif hydrophile, a raison d' environ 0,5 a environ 2% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse externe, - une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant: À de la paraffine liquide, À de la trilaurylamine a titre d'exkactant, a raison d'environ 0,1% a environ 3% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, À du cetyldimethicone copolyol a tike d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, - une phase aqueuse interne contenant, a tike de desexkactant, de la soude, a une concentration telle que le pH soit superieur ou egal a 13, et du sulfate de magnesium, a 284021 8 raison d'environ 2 a environ 6% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique etant compris entre environ 25% et environ 200%, et de preference egal a environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et ['emulsion simple primaire etant compris enke environ 10% et environ 90%, et de preference egal a environ 25%. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 6, d'emulsions simples ou multiples, pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a la 0 prevention ou au traitement d'intoxications par des composes a caractere acido-basique tres peu marque, tels que le paracetamol, caracterisee en ce que l'extractant utilise est un alcool a longue chame, notamment ltoctanol, et en ce que le desextractant est NaOH. 11. Utilisation selon la revendication 10, d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique externe contenant: À de la paraffine liquide, À de l'octanol a titre d'exkactant, a raison d'environ 0,1% a environ 20% en masse par rapport a la phase organique externe, À une polyamine condensee sur de l'acide succinique substituee par une chame polyisobutene, telle que 1'ECA 4360, a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique externe, - une phase aqueuse interne contenant, a titre de desextractant, de la soude, a une concentration telle que le pH soit superieur a 13, i le rapport massique enke la phase aqueuse et ['emulsion totale etant compris entre environ 10% et environ 70%, et de preference egal a environ 50%. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 a 6, d'emulsions simples ou multiples, pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement d'intoxications par des composes tels que la zopiclone, caracterisee en ce que l'extractant utilise est un acide organothiophosphore a longue chaine, notamment l'acide diethylhexyl-monothiophosphinique (Cyanex 302), et en ce que le desextractant est l'acide chlorhydrique. 31 2840218 13. Utilisation selon la revendication 12, d'emulsions simples eau dans huile comprenant: - une phase organique exteme contenant:; s À de la paraffine liquide, À du Cyanex 302 a tike d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ % en masse par rapport a la phase organique exteme, À de 1'ECA 4360 a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la phase organique, o - une phase aqueuse interne contenant de l'acide chlorhydrique a une concenkation superieure a 0,2 mol.Lt, a titre de desextractant, le rapport massique enke la phase aqueuse et ['emulsion totale-etant compris entre environ 10% et environ 70%, et de preference egal a environ 50%. 14. Composition pharmaceutique caracterisee en ce qu'elle comprend une emulsion simple ou multiple telle que definie dans l'une des revendications 1 a 13, le cas echeant en association avec un vehicule pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caracterisee en ce qu'elle se presente sous une fomme pouvant etre adminiskee par vole vale, unique ou reiteree, notamment a raison d'environ 10 a environ 500 g. 16. Composition phammaceutique selon la revendication 14, caracterisee en ce qu'elle se presente sous une fomme pouvant etre admnistree par vole topique, 2s notamment a raison d'environ 2 a environ 50 mg/cm2 de peau. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caracterisee en ce qu'elle se presente sous une fomme pouvant etre adminiskee par vole parenterale par une circulation extracorporelle, notamment a raison d'environ 500 a environ 1000 g. 18. Emulsion multiple eau dans huile dans eau comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs composes exkactants tels que definis dans la revendication 1 ou 3. r 32 2840218 19. Emulsion multiple selon la revendication 18, comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs tensioactifs lipophiles tels que definis dans la revendication 6. 20. Emulsion multiple selon la revendication 18 ou 19, comprenant dans sa phase aqueuse interne un ou plusieurs composes desexkactants tels que definis dans la revendication 4 ou 6, et d'eventuels additifs tels que des eleckolytes ou des sucres. 21. Emulsion multiple selon l'une des revendications 18 a 20, comprenant dans o sa phase aqueuse externe un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles tels que definis dans la revendication 9. 22. Emulsion multiple eau dans huile dans eau selon l'une des revendications 18 a 21, comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles a liaison ether tels que des copolymeres d'oxyd:e d' ethylene et d'oxyde de propylene, des alcools gras oxyethylenes, ou des tensioactifs hydrophiles a liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyethylenes, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport a la phase aqueuse externe etant comprise enke environ 0,1 et environ 10%. - une emulsion simple interne, comprenant: * une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant: À un ou plusieurs exkactants, tels que definis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des exkactants par rapport a la phase organique etant comprise enke environ 0, 1 et environ 20%, À un ou plusieurs tensioactifs lipophiles a liaison ether, comme les alkyldimethicone copolyols, ou a liaison amine tels que des polyamines condensees a longues chames, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport a la phase organique etant comprise enke environ 0,5 et environ 20%, À des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualene ou des silicones ou des esters synthetiques, 33 2840218 * une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs desextractants tels que definis dans la revendication 4, la phase aqueuse externe representant environ 1 a environ 80% en masse de ['emulsion simple, et de preference d'environ 10% a environ 70%. 23. Emulsion multiple selon l'une des revendications 18 a 22, pour la detoxication de molecules acides, telle que l'acide acetylsalicylique, comprenant: - une phase aqueuse externe contenant un copolymere d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene a titre d'agent tensioactif hydrophile, a raison d'environ 0,5 a io environ 2% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse externe, - une phase organique separant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant: À de la paraffine liquide, À de la trilaurylamine a titre d'extractant, a raison d'environ 0,1% a environ 3% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, À du cetyldimethicone copolyoil a titre d'agent tensioactif lipophile, a raison d'environ 1 a environ 10% en masse par rapport a la masse totale de la phase organique, - une phase aqueuse interne contenant a titre de desextractant de la soude, a une concentration telle que le pH soit superieur ou egal a 13, et du sulfate de magnesium, a raison d'environ 2 a environ 6% en masse par rapport a la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique etant compris entre environ 25% et environ 200%, et de preference egal a environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et ['emulsion simple primaire etant