Brevet FR2837706A1 — publié le 20031003

La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 ou récepteurs CB1. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs CB1pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des dysfonctionnements sexuels et/ou l'amélioration des performances sexuelles chez les mammifères, en particulier chez l'homme. Des familles de composés ayant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1 ont été décrites dans plusieurs brevets et demandes de brevets, en particulier la demande WO 96/02248 qui décrit notamment des dérivés du benzofurane, les demandes de brevet WO 01/15609, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/64632 relatives à des dérivés d'azétidine, la demande de brevet WO 01/70700 divulguent des dérivés du phénol. De plus, le brevet européen EP-B-576 357, les demandes de brevets WO 01/29007 et WO 01/70700 décrivent des dérivés du pyrazole antagonistes des récepteurs CB1 ; plus particulièrement, le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats, sont décrits dans le brevet européen EP-B-656 354 et par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994,350, 240-244), comme antagonistes des récepteurs CB1. Un autre antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dérivé du pyrazole est le N- pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats qui sont décrits dans la demande de brevet EP-A-1 150 961. Il est décrit que le rimonabant et ses sels qui sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'appétit et dans le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes. De plus, la demande internationale W099/00119 divulgue l'utilisation des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1pour traiter les troubles de l'appétence, par exemple réguler les désirs de consommation, en particulier pour la consommation de sucres, de carbohydrates, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants. On a maintenant trouvé que les antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1sont utiles dans le traitement des dysfonctionnements sexuels et/ou pour l'amélioration des performances sexuelles, chez les mammifères, en particulier chez l'homme. Ainsi, la présente invention est relative à l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des dysfonctionnements sexuels et pour l'amélioration des performances sexuelles. Des composés antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 particulièrement utiles pour l'utilisation selon l'invention sont les dérivés du pyrazole décrits dans les brevets et demandes de brevets cités ci-dessus et tout particulièrement le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- éthylpyrazole-3-carboxamide ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats. Pour son utilisation en tant que médicament, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats, doit être formulé en composition pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif peut être administré en particulier sous forme unitaire, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration locale, intracavemeuse, transdermique, intramusculaire, intraveineuse. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient 0,5 à 300 mg, avantageusement de 1 à 60 mg, de préférence de 5 à 40 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. De façon préférentielle, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1est administré par la voie orale, en une prise unique. Les effets d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1ont été testés sur des modèles de comportement sexuel. En particulier, on a étudié le comportement sexuel du rat mâle naïf selon les modèles décrits dans la publication de M. Amone et al., (Behavioural Pharmacol., 1995, 6, 276-282. Le rimonabant, administré aux doses 1, 3 et 10 mg/kg per os, chez le rat mâle naïf a provoqué une diminution significative des latences de montes et des latences d'intromissions. Ces résultats montrent l'effet stimulateur des performances sexuelles chez le rat mâle. Les exemples suivants, non limitatifs, décrivent des exemples de compositions pharmaceutiques, utiles pour l'utilisation selon l'invention d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1. EXEMPLE 1 : dosée à 5 mg de rimonabant. Rimonabant micronisé 5,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 99,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 2 : gélule dosée à 10 mg de rimonabant. Rimonabant micronisé 10,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 94,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q. S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 3 : dosée à 20 mg de N-pipéridino-5-(4-bromophényl) -1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide. N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide micronisé 20,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 84,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q. S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque remplie à 170 mg EXEMPLE 4 : comprimé dosé à 10 mg de N-pipéridino-5-(4-bromophényl) -1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide. N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide micronisé 10,00 mg Amidon de maïs 50,00 mg Lactose monohydrate 200 mesh 211,50 mg Hydroxypropylméthylcellulose 6 cP 9,00 mg Carboxyméthylamidon sodique 15,00 mg Laurylsulfate de sodium 1,50 mg Stéarate de magnésium 3,00 mg Eau purifiée : Q. S. Pour un comprimé terminé à 300 mg EXEMPLE 5 : comprimé dosé à 30 mg de rimonabant. Rimonabant micronisé 30,00 mg Amidon de maïs 80,00 mg Lactose monohydrate 200 mesh 252,00 mg Povidone K 30 12,00 mg Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 20,00 mg Laurylsulfate de sodium 2,00 mg Stéarate de magnésium 4,00 mg Eau purifiée : Q. S. Pour un comprimé terminé à 400 mg REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou améliorer les performances sexuelles. 2. Utilisation selon la revendication 1 du rimonabant, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats. 3. Utilisation selon la revendication 1 du N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4- dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats.