Brevet FR2845386A1 — publié le 20040409

CH3 CH3 OH L'invention concerne un procédé d'obtention de la forme métastable de l'acide 2E,4E-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzoxépin-5-yl) -3-méthyl-pentadièn -2,4-oque et de quelques-uns de ses dérivés, ainsi que les formes métastables correspondantes de ces composés, en tant que telles. 5 L'acide 2E,4E-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzoxépin-5-yl)-3méthyl pentadièn-2,4-oque a pour formule: CH3 O OH Les dérivés de cet acide visés par l'invention sont ceux dans lesquels le 10 groupe phényle est substitué par 1 à 2 substituants choisis parmi alkyle, alcoxy et un atome d'halogène. Le composé de formule A: CH3 CH3 CH30 CH3 O OH est notamment divulgué dans FR 98 16 574, à l'exemple 16 (composé 16b). Ce composé a été isolé selon FR 98 16 574 sous sa forme stable. Selon ce document, l'acide A sous forme stable est préparé à partir d'un ester alkylique correspondant de formule B: CH3 CH3 CH30 CH3 OAIk dans laquelle Alk représente alkyle inférieur en C1-C6, par saponification, acidification du milieu réactionnel et extraction, puis cristallisation dans un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle. D'autres solvants utilisables pour recristalliser l'acide A sous sa forme stable sont l'acétonitrile, le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'éther de méthyle et de tertiobutyle, l'acétone, l'éthanol ou le 2-propanol. L'invention fournit un procédé d'obtention des formes métastables des composés de formule I (R)n CH3 CH3 OH dans laquelle n représente 0, 1 ou 2; et les radicaux R, identiques ou différents sont des groupes alkyle ou alcoxy ou 15 des atomes d'halogène. De fait, la forme cristalline métastable présente un avantage significatif du point de vue galénique, spécialement dans le cas de forme galénique présentant un fort dosage en principe actif. Le procédé de l'invention comprend plus précisément les étapes consistant a: a) salifier la forme stable correspondante du composé de formule I par formation d'un sel de l'acide carboxylique; b) acidifier une solution aqueuse du sel obtenu à l'issue de l'étape a) jusqu'à obtenir précipitation de l'acide carboxylique sous sa forme métastable. La forme stable du composé de formule I peut-être préparée simplement par mise en oeuvre des étapes consistant à: - saponifier, de préférence par action de soude ou de potasse, à une 10 température de 50 à 1100C, par exemple à une température de 60 à 850C, un ester alkylique de l'acide 2E, 4E-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzoxépin-5-yl)-3méthyl-pentadièn-2,4oque, ou, de façon plus générale, un ester alkylique correspondant au composé de formule I; - acidifier le milieu réactionnel résultant; extraire l'acide obtenu par addition d'un solvant non miscible à l'eau comme par exemple un éther ou un ester tel que l'acétate d'éthyle, évaporer le solvant; - cristalliser dans un solvant choisi parmi un alcanol inférieur, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne et l'acétone. Des exemples d'alcanols inférieurs sont les alcools en C1-C4 tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol. A l'étape a), la salification peut-être réalisée avec des bases organiques ou minérales quelconques généralement utilisées dans la technique. L'étape de salification peut ainsi conduire à un sel de métal alcalin, de 25 métal alcalinoterreux ou de métal de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ou l'aluminium). De manière préférée, la salification est réalisée par action d'hydroxyde de sodium ou de potassium, ce qui conduit respectivement au sel de sodium ou de potassium correspondant. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le sel formé n'est pas isolé du milieu réactionnel. Ainsi, il est souhaitable d'opérer à l'étape a) en milieu aqueux, la forme stable du composé de formule I étant alors, en général, en suspension dans de l'eau. De façon avantageuse, on ajoute à l'étape a) une base minérale ou organique à une suspension de l'acide de formule I ou de l'un de ses dérivés dans l'eau. De préférence, l'addition de la base est réalisée à une température comprise entre 10 et 30'C, mieux encore entre 15 et 20'C. De manière habituelle, la concentration en acide en début de l'addition de la base varie entre 0,1 et 5M, mieux encore entre 0,1 et 1M, par exemple entre lo 0,5M et 1M. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on filtre le milieu réactionnel sur papier filtre ou verre fritté, puis l'on rince le filtre par de l'eau que l'on joint au filtrat. L'étape b) est alors mise en oeuvre à partir de ce filtrat. A l'étape b), on peut utiliser pour l'acidification un acide quelconque habituellement utilisé pour libérer une fonction carboxylique sous forme de sel. Des exemples d'acides utilisables sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, un acide sulfurique, un acide phosphorique, un acide sulfonique, l'acide citrique, l'acide maléique ou l'acide fumarique. De préférence, l'acide utilisé pour l'acidification est l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Selon le mode de réalisation préféré de l'invention décrit ci-dessus, l'acide est directement additionné au milieu réactionnel aqueux contenant le sel et directement obtenu à l'étape a), sans isolement intermédiaire du sel. En variante, le sel obtenu à l'étape a) est isolé puis redissous dans une solution aqueuse essentiellement constituée d'eau avant addition de l'acide, et par exemple avant addition d'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique. Habituellement l'acidification est conduite à une température de 50 à 'C, de préférence à une température comprise entre 70 et 90'C. La 30 précipitation est alors, en général, mise en oeuvre par refroidissement du milieu réactionnel, par exemple entre 15 et 40C. La concentration en acide carboxylique de formule I varie préférablement entre 0,05 et 10M, de préférence entre 0,1 et 0,5M en fin d'acidification. L'invention concerne en outre la forme métastable des composés de formule I résultant du procédé de l'invention: 9 8 0N 3CH3 (R)n CH3 6 4 CH3 OH dans laquelle n représente 0, 1 ou 2; et les radicaux R, identiques ou différents sont des groupes alkyle ou alcoxy ou 10 des atomes d'halogène. Comme forme métastable préférée, on peut mentionner celle du composé de formule I dans laquelle n=1, et R en position 7, représente méthoxy. La forme métastable du composé de formule I dans laquelle n représente 1 et R, en position 7, représente méthoxy est en outre caractérisé par: - un point de fusion de 151 à 153 C tel que mesuré par analyse thermique différentielle par balayage entre 40 et 180 C à une vitesse de 10 C/min; la courbe obtenue par analyse thermique différentielle est représentée à la figure 1. - un spectre IR d'absorption, représenté à la figure 2, et défini par les longueurs d'onde d'absorption du tableau I suivant: 20 N Longueur d'onde Pourcentage de Intensité d'absorption (cm-l) transmission (%) 1 620,27 0, 660 m 2 644,38 0,892 f 3 679,11 0,865 f 4 709,98 0,568 m 730,24 0,907 f 6 736,03 0,891 f 7 745,67 0,849 f 8 761,11 0,843 f 9 814,16 0,518 m 839,24 0,683 m 11 849,85 0,889 f 12 869,15 0,660 m 13 878,79 0,466 F 14 899,05 0,936 f 925,10 0,755 m 16 951,14 0,740 m 17 966,58 0,688 m 18 973,33 0,587 m 19 987,80 0,815 f 1028,31 0,641 m 21 1046,64 0,517 m 22 1052,43 0,562 m 23 1064,97 0,859 f 24 1128,64 0,825 f 1168,19 0,797 f 26 1190,37 0,422 F 27 1199,06 0,408 F 28 1212,56 0,441 F 29 1251,15 0,442 F 1270,44 0,254 F 31 1295,52 0,659 m 32 1318,67 0,825 f 33 1355,33 0,769 f 34 1391,98 0,872 f 1393,91 0,872 f 36 1413,21 0,651 m 37 1432,50 0,806 f 38 1464,33 0,743 m 39 1494,24 0,511 m 1572,37 0,707 m 41 1599,38 0,284 F 42 1623,50 0,810 f 43 1663,05 0,650 m 44 1676,55 0,458 F 2837,99 0,863 f 46 2871,75 0,847 f 47 2934,45 0,819 f 48 2960,50 0,818 f 49 3018,38 0,898 f o f signifie faible intensité, F signifie forte intensité, et m signifie moyenne intensité. - un spectre de diffraction aux rayons X tel que représenté à la figure 3. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, la forme métastable d'un composé de formule I telle que définie ci-dessus, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. o10 Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent 5 délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de got, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule. Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de mas, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, 1o et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles 15 végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de got englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, 20 de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et 25 par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en 30 poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de 5 sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de la forme métastable d'un composé de formule I tel que défini ci-dessus pour la o10 préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète. L'invention est en outre illustrée par les deux exemples de réalisation suivants décrivant la préparation de chacune des formes stable et métastable du composé de formule I dans laquelle n représente 1 et R, en position 7, représente 15 méthoxy. P.F. désigne le point de fusion. EXEMPLE COMPARATIF 1 Préparation de la forme stable de l'acide 2E, 4E-5-(3,3-diméthyl-2,3 dihydro-l -benzoxépin-5-yl)-3-méthyl-pentadièn-2,4-oque. On dissout 1,9 kg de 2E,4E-(méthoxy-7-diméthyl-3,3-dihydro-2,35 benzoxépine-1-yl-5)-5-méthyl-3-pentadién-2,4-oate d'éthyle brut (composé 16a de la demande FR 98 16 574 dans 8,81 de méthanol, on y ajoute 8,81 d'eau puis 0,61 de lessive de soude et on chauffe le mélange hétérogène ainsi obtenu au reflux (78 C) sous agitation pendant 2 heures. On évapore ensuite la solution orange obtenue jusqu'à atteindre une température de 90 C puis on la refroidit vers 45 C 10 et on y ajoute 81 de tertiobutylméthyléther, puis 0,7 1 d'acide sulfurique à 37,5%. On agite le mélange pendant 15 minutes entre 40 et 45 C, puis on décante la phase organique, on la lave à cette même température par 2 fois 5 1 d'eau puis on la filtre et on distille le filtrat a pression normale. Lorsque le milieu réactionnel commence à cristalliser, on y ajoute 12 1 d'acétonitrile puis on élimine par 15 distillation à pression normale 6,5 1 du mélange acétonitriletertiobutylméthyléther d'extraction et on refroidit le mélange restant vers 25 C en lh30 puis vers 10 C, température à laquelle on l'agite pendant 2h. On essore le précipité obtenu, on le lave successivement par 2 fois avec 1 1 d'acétonitrile frais puis par 2 fois avec 2 1 d'eau et on le sèche en étuve ventilée à 60 C. 20 Masse obtenue: 1,35 kg (théorique: 1,764 kg) rendement = 82,3% P.F. = 157,3 C (tel que mesuré sur B chi). HPLC: 99,89% de pureté Le point de fusion tel que mesuré par analyse thermique différentielle est 25 de 156 C. Il a été mesuré par balayage dans l'intervalle de température allant de C à 180 C; à une vitesse de montée en température de 10 C/min. La courbe de l'analyse thermique différentielle est présentée à la figure 4. A la figure 5 est représenté le spectre IR de la forme stable obtenue. Les longueurs d'onde caractéristiques du spectre d'absorption IR de la 30 forme stable sont indiquées dans le tableau II ci-dessous: TABLEAU II N Longueur d'onde Pourcentage de Intensité (cm-l) transmission (%) 1 619, 30 0,674 m 2 643,42 0,810 m 3 679,11 0,699 m 4 709,98 0,473 F 731,20 0,725 m 6 740,85 0,729 m 7 744,71 0,709 m 8 760,14 0,655 m 9 813,20 0,418 F 819,95 0,616 F 11 839,24 0,532 F 12 850,82 0,720 m 13 870,11 0,445 F 14 878,79 0,337 TF 899,05 0,794 m 16 924,13 0,596 F 17 952,11 0,567 F 18 966,58 0,516 F 19 973,33 0,436 F 986,83 0,670 m 21 1028,31 0,482 F 22 1046,64 0,391 F 23 1064,00 0,740 m 24 1127,67 0,660 m 1167,22 0.604 F 26 1190,37 0,362 F 27 1199,06 0,311 TF 28 1210,63 0,452 F 29 1250,18 0,373 F 1269,47 0,257 TF 31 1294,56 0,573 F 32 1318,67 0,710 m 33 1355,33 0,648 F 34 1391,98 0,715 m 1412,24 0,534 F 36 1431,53 0,668 m 37 1459,51 0,624 F 38 1463,37 0,618 F 39 1493,27 0,514 F 1572,37 0,574 F 41 1597,45 0,310 TF 42 1622,53 0,711 m 43 1661,12 0,515 F 44 1677,52 0,383 F 2837,99 0,689 m 46 2870,79 0,675 m 47 2932,52 0,643 F 48 2959,53 0,652 F 49 3008,73 0,715 m 3015,48 0,714 m m: signifie intensité moyenne F: signifie intensité forte TF: signifie intensité très forte. s Le spectre de diffraction RX de la forme stable est représenté à la figure 6. EXEMPLE 2 Préparation de la forme métastable de l'acide 2E,4E-(méthoxy-7-diméthyl3dihydro-2,3-benzoxépine-1-yl-5)-5-méthyl-3-pentadién-2,4-oque A une suspension de lkg de la forme stable de l'acide de 2E,4E-(méthoxy7diméthyl-3,3-dihydro-2,3-benzoxépine-1-yl-5)-5-méthyl-3-pentadién-2,4oque préparé à l'exemple 1 nmis en suspension dans 41 d'eau, on ajoute sous agitation entre 15 et 20 C, 0,3351 d'une solution aqueuse 10N d'hydroxyde de sodium (1,05 éq. de NaOH), on filtre la solution ainsi obtenue, on rince le filtre par 0,51 d'eau 15 qu'on joint au filtrat. Le filtrat est ensuite ajouté à une solution de 0,3651 d'acide sulfurique à 37,5% dans 41 d'eau préalablement chauffée entre 80 et 85 C, on ajoute 0, 51 d'eau puis on refroidit le mélange à 25 C et on essore le précipité ainsi formé. On le rince ensuite par 3 fois avec 21 d'eau puis on le sèche en étuve ventilée à 60 C. Masse obtenue: 0,99 kg Rendement: 99% P.F. = 155,4 C (tel que mesuré sur B chi). Analyse HPLC: 99,7% de pureté. A la figure 2 est représenté le spectre infrarouge de la forme métastable obtenue. Le point de fusion de cette forme métastable s'étend de 151 à 1530C tel que mesuré par analyse thermique différentielle par balayage entre 40 et 180'C à une vitesse de 0,50C/minute. La courbe obtenue par analyse thermique différentielle est représentée à la figure 1. L'enthalpie de fusion en AfH = 35,4 kJ/ mol. Les longueurs d'onde d'absorption du spectre d'absorption IR représenté à 10 la figure 2 sont indiquées dans le tableau I proposé ci-dessus. La figure 3 représente le spectre de diffraction aux rayons X. EXEMPLE 3 Dans cet exemple, les avantages de la forme métastable sur la forme stable 15 ont été démontrés. Les cinétiques de dissolution favorisent la biodisponibilité xénobiotique de ce type de principe actif. On sait également que les cinétiques de dissolution sont accélérés par augmentation de la surface spécifique. Une comparaison des densités apparentes et des surfaces spécifiques des deux formes cristallines 20 montre une plus grande densité apparente de la forme métastable par rapport à la forme thermodynamiquement stable pour une même valeur de la surface spécifique. Le tableau I ci-dessous rapporte les valeurs respectives de la densité apparente et de la surface spécifique (surface BET) pour les différentes formes cristallines. Toutefois, une augmentation de la surface spécifique par diminution de la taille moyenne particulaire génère souvent une diminution de la densité. Ainsi, le problème consiste à formuler le principe actif à partir d'une poudre qui n'est pas très dense, ce qui est particulièrement délicat dans le cas des formes galéniques à fort dosage en principe actif. L'utilisation de la forme 30 métastable permet de surmonter cette diminution en densité provoquée par tout type de broyage (tel que celui obtenu par passage dans un broyeur à couteau ou dans un broyeur à billes) et particulièrement en vue d'une micronisation. La forme métastable présente donc un avantage significatif du point de vue galénique. TABLEAUI Forme cristalline Surface spécifique Densité apparente ou BET (m2/g) stable 0,4 0,29 métastable 2,8 0,30 stable 1,3 0,16 stable 1,5 0,18 métastable 3,1 0,30 Comparaison de la surface spécifique et de la densité apparente des formes cristallines stables et métastables En outre, des études comparatives de broyage, en particulier par 10 micronisation à jet ont été réalisées, de façon à obtenir des poudres des formes stables et métastables présentant la même surface spécifique. Ces études réalisées dans des conditions opératoires similaires (pression d'alimentation et pression de broyage) ont montré une plus grande surface spécifique (BET) dans le cas de la forme métastable. En d'autres termes, la forme métastable s'est révélée plus 15 appropriée pour le broyage ou la micronisation. Le tableau II ci-dessous propose une comparaison des surfaces spécifiques de différents lots du composé de formule I dans laquelle n représente 1 et R en position 7 représente méthoxy, obtenus par mise en oeuvre de différentes conditions de broyage. TABLEAU II Conditions de broyage Forme N du lot Pression Pression de Flux BET cristalline d'alimentation broyage (bar d'alimentation (m2/g) (bar absolu) absolu) (unité) ? stable 1 2,5 1,5 très faible 7,3 stable 2 2,5 1,5 2,0 3,5 stable 3 2,5 1,5 0,8 4,8 stable 4 3,0 2,0 1,8 7,6 stable 5 3,3 2,3 2, 5 8,4 stable 6 3,0 2,0 2,0 7,6 métastable 7 2,5 1,5 2,4 9,1 métastable 8 2,5 1,5 6,5 9,2 métastable 9 2,0 1,0 4,5 6,2 métastable 10 2,5 1,5 1,5 10, 2 métastable 11 2,2 1,2 5,0 7,2 REVENDICATIONS 1- Forme métastable des composés de formule: (R)n CH3 CH3 OH dans laquelle n représente 0, 1 ou 2; et les radicaux R, identiques ou différents sont des groupes alkyle ou alcoxy ou des atomes d'halogène. 2- Forme métastable selon la revendication 1 d'un composé de formule I dans laquelle n représente 1 et R, en position 7, représente méthoxy, ladite forme métastable étant caractérisée par un point de fusion de 151 à 153 C tel que mesuré par analyse thermique différentielle par balayage entre 40 et 180 C à une 15 vitesse de 10 C/min., et un spectre IR d'absorption défini par les longueurs d'onde d'absorption du tableau I suivant: N Longueur d'onde Pourcentage de Intensité d'absorption (cm-l) transmission (%) 1 620,27 0,660 m 2 844,38 0,892 f 3 679,11 0,865 f 4 709, 98 0,568 m 730,24 0,907 f 6 736,03 0,891 f 7 745,67 0,849 f 8 761,11 0, 843 f 9 814,16 0,518 m 839,24 0,683 m 11 849,85 0,889 f 12 869,15 0,660 m 13 878,79 0,466 F 14 899,05 0,936 f 925,10 0,755 m 16 951,14 0,740 m 17 966,58 0,688 m 18 973,33 0,587 m 19 987,80 0,815 f 1028,31 0,641 m 21 1046,64 0,517 m 22 1052,43 0,562 m 23 1064,97 0,859 f 24 1128,64 0,825 f 1168,19 0,797 f 26 1190,37 0,422 F 27 1199,06 0,408 F 28 1212,56 0,441 F 29 1251,15 0,442 F 1270,44 0,254 F 31 1295,52 0,659 m 32 1318,67 0,825 f 33 1355,33 0,769 f 34 1391,98 0,872 f 1393,91 0,872 f 36 1413,21 0,651 m 37 1432,50 0,806 f 38 1464,33 0,743 m 39 1494,24 0,511 m 1572,37 0,707 m 41 1599,38 0,284 F 42 1623,50 0,810 f 43 1663,05 0,650 m 44 1676,55 0,458 F 2837,99 0,863 f 46 2871,75 0,847 f 47 2934,45 0,819 f 48 2960,50 0,818 f 49 3018,38 0,898 f o f signifie faible intensité, F signifie forte intensité, et m signifie moyenne intensité. 3- Procédé d'obtention de la forme métastable d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comprenant les étapes consistant à: a) salifier la forme stable correspondante du composé de formule I par formation d'un sel de l'acide carboxylique; b) acidifier une solution aqueuse du sel obtenu à l'issue de l'étape a) jusqu'à obtenir précipitation de l'acide carboxylique sous sa forme métastable. 4- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'à l'étape a) on forme un sel de sodium ou de potassium. - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'à l'étape a) on fait 5 réagir la forme stable du composé de formule I avec de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de sodium. 6- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'à l'étape a) on procède en milieu aqueux, la forme stable du composé de formule I étant initialement en 10 suspension dans de l'eau. 7- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'à l'étape b), l'acidification est mise en oeuvre par action d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. 8- Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'acidification à l'étape b) est réalisée par addition au milieu réactionnel d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. 9- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8 caractérisé en ce que la concentration en acide à l'étape b) varie entre 0,05 et 10 M, de préférence entre 0,1 et 0,5 M. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9 caractérisé en ce 25 qu'à l'étape b) l'acidification est réalisée entre 50 et 120'C, et la précipitation est mise en oeuvre par refroidissement du milieu réactionnel. 11- Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que pour la précipitation le milieu réactionnel est refroidi entre 15 et 40C. 12- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 11 caractérisé en ce que la forme stable du composé de formule I est obtenue par saponification de l'ester alkylique correspondant, suivie des étapes d'acidification, extraction par un solvant non miscible à l'eau tel qu'un éther ou un ester, décantation, 5 évaporation puis cristallisation dans un solvant choisi parmi un alcanol inférieur, l'acétronitrile, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, et l'acétone. 13- Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, la forme métastable d'un composé de formule I selon l'une quelconque des 10 revendications 1 ou 2, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14- Utilisation de la forme métastable d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament 15 destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.