Brevet FR2838641A1 — publié le 20031024

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés pour lutter contre la chute des cheveux et/ou favoriser la repousse des cheveux. Elle se rapporte également à un procédé de traitement cosmétique pour lutter contre la chute des cheveux et/ou favoriser la repousse des cheveux, en particulier pour maintenir et/ou augmenter la densité capillaire chez l'homme. Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène. A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines. Au cours de cette phase, le cheveu subit une involution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute. La phase terminale, dite télogène, qui dure quelques mois, correspond à une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber. Après cette phase de repos un nouveau follicule est régénéré, sur place, et un nouveau cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10% d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois. La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins, leurs cycles plus courts En outre, différentes causes peuvent entraîner une perte temporaire ou définitive, des cheveux. Il peut s'agir de chute et d'altération des cheveux au décours d'une grossesse (post partum), au cours d'états de dénutrition ou de déséquilibres alimentaires, ou encore au cours d'états d'asthénie ou de dysfonctionnement hormonal comme cela peut être le cas au cours ou au décours de la ménopause. Il peut également s'agir de chute ou d'altérations des cheveux en relation avec des phénomènes saisonniers. Il peut également s'agir d'une alopécie qui est essentiellement due à une perturbation du renouvellement capillaire qui entraîne, dans un premier temps, l'accélération de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex. Le terme alopécie recouvre aussi toute une famille d'atteintes du follicule pileux ayant pour conséquence finale la perte définitive partielle ou générale des cheveux. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénique. Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement, il s'agit alors d'alopécie andro-chrono-génétique ; cette forme d'alopécie concerne notamment les hommes. Il est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène. Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire, telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des cycles des follicules fortement perturbés. On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'alopécie, et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute. Dans cette optique, on a déjà proposé un grand nombre de compositions comprenant des actifs très divers, comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3- oxyde ou "Minoxidil" décrit dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 0353123, EP 0356271, EP 0408442, EP 0522964, EP 0420707, EP 0459890, EP 0519819. Des études cliniques ont démontré que des analogues de PGF2 a avaient la propriété de provoquer la croissance de poils et de cils chez l'homme et chez l'animal (Murray A and Johnstone MD, 1997. Am J Opht, 124 (4), 544-547). Chez l'homme, des essais réalisés sur le cuir chevelu ont montré qu'un analogue de prostaglandine E2 (le viprostol) avait la propriété d'augmenter la densité capillaire (Roenigk HH., 1988. Clinic Dermatol , 6(4), 119-121). Le brevet WO 98/33497 décrit des compositions pharmaceutiques contenant des prostaglandines ou des dérivés de prostaglandines destinées à lutter contre la chute des cheveux chez l'homme. Les prostaglandines du type A2, F2a et E2 sont préférés. Cependant, les prostaglandines sont des molécules au temps de demi-vie biologique très court et agissant de façon autocrine ou paracrine, ceci traduisant le caractère local et labile du métabolisme des prostaglandines (Narumiya S et al., 1999, Physiol Rev, 79 (4), 1193-1226). Il apparaît donc comme important, pour maintenir et/ou augmenter la densité capillaire chez l'homme de préserver les réserves endogènes de PGF2 a comme de PGE2 des différents compartiments du follicule pileux ou de son environnement cutané proche. Une solution donnant de bons résultats est l'administration de composés inhibiteurs de lipoxygénase et/ou inducteurs de la cyclo-oxygénase en vue de favoriser la croissance des cheveux ; hypothèse est que l'administration de tels composés oriente le métabolisme des acides gras vers la synthèse endogène de prostaglandines de préférence à d'autres voies. Toutefois, pour améliorer encore les résultats, il serait souhaitable de pouvoir prolonger l'activité des prostaglandines impliquées dans la croissance et le maintien du cheveu en vie. Il est par ailleurs bien connu que les programmes de différenciation des kératinocytes de l'épiderme et du follicule pileux sont clairement différents. Ainsi, il est connu que les kératines de la tige pilaire représente une famille (Langbein et al., 2001, J.Bioi.Chem. 276 :35123-35132) distincte de celle exprimée dans l'épiderme, que les marqueurs de différenciation telle que les kératines K1 et K10 ne sont pas exprimés dans le follicule pileux et en particulier dans la gaine externe (Lenoir et al., 1988, Dev. Biol. 130 : 610-620), que la trichohyaline (O'Guin et al., 1992, J. Invest. Dermatol. 98 : 24- 32) et la kératine K6irs (Porter et al., 2001, Br.J.Dermatol. 145:558-568) sont exprimées dans le follicule pileux en particulier dans la gaine interne mais pas dans l'épiderme, et que la cyclooxygénase de type 1, si elle est exprimée dans l'épiderme, ne l'est pas dans les kératinocytes du follicule pileux mais dans la papille dermique (Michelet. et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108: 205-209). De manière surprenante, la demanderesse a maintenant mis en évidence qu'une enzyme spécifiquement impliquée dans la dégradation de ces prostaglandines est présente dans la papille dermique du cheveu, qui est un compartiment déterminant pour la vie du cheveu. En effet, la demanderesse a maintenant prouvé la présence de 15 hydroxy prostaglandine déshydrogénase (15 PGDH) à ce niveau. Elle a en outre montré que l'inhibition spécifique de la 15PGDH a un effet bénéfique sur la croissance pilaire. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition cosmétique contenant au moins un inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase et des excipients physiologiquement acceptables, notamment sur un plan cosmétologique. La 15 PGDH est une enzyme clé dans la désactivation des prostaglandines, en particulier de la PGF2a, et de la PGE2 , qui sont des médiateurs importants de la croissance et la survie du cheveu . Elle répond à la classification EC 1.1.1.141 et est NAD+ dépendante. Elle a été isolée de rein de porc; on a notamment observé son inhibition par une hormone thyroïdienne, la tri-iodo thyronine, à des doses très supérieures aux doses physiologiques. Cependant on n'avait jamais mis en évidence la présence de 15PGDH dans la papille dermique, et il n'avait jamais été proposé d'utiliser un inhibiteur de 15PGDH pour maintenir et/ou augmenter la densité capillaire et/ou pour réduire l'hétérogénéité des diamètres de cheveux chez l'homme. Par hétérogénéité des diamètres des cheveux on entend une grande variation des diamètres des cheveux sur une même zone du scalp ; certains cheveux ayant un diamètre physiologique, d'autres ayant, au voisinage immédiat de ces cheveux, un diamètre diminué (cheveux fins). Ainsi par réduire l'hétérogénéité des diamètres , on entend augmenter le diamètre des cheveux fins. Par augmenter la densité pilaire on entend augmenter le nombre de cheveux par cm2 de cuir chevelu. Avantageusement, une composition selon l'invention comprendra des excipients adaptés à une administration sur le cuir chevelu. Elle comprendra un milieu cosmétologiquement acceptable pouvant être constitué d'eau ou d'un mélange d'eau et d'au moins un solvant choisi parmi les solvants organiques hydrophiles, les solvants organiques lipophiles, les solvants organiques amphiphiles et leurs mélanges. Pour une application topique, la composition utilisable selon l'invention peut être notamment sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Elle peut ainsi se présenter sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray, de suspension, de shampooing, d'aérosol ou de mousse. Elle peut être anhydre ou aqueuse. Elle peut également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition utilisable selon l'invention peut en particulier consister en une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, des lotions restructurantes pour les cheveux, un masque, etc. La composition cosmétique selon l'invention sera préférentiellement une crème, une lotion capillaire, un shampoing ou un après-shampoing. Les quantités des différents constituants des compositions utilisables selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Lorsque la composition utilisable selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, et de préférence de 5% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition utilisable selon l'invention est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90% du poids total de la composition. Avantageusement, la composition comprendra des microsphères, des nanosphères, des liposomes, des oléosomes ou des nanocapsules, dans lesquels au moins un agent inhibiteur de la 15-PGDH sera encapsulé. Des exemples de telles formulations sont décrits notamment dans les brevets EP199636, EP 375520, EP447318, EP557489, WO 97/12602, EP1151741 ou US 5 914126. A titre d'exemple, les microsphères pourront être préparées selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 375 520. Les nanosphères pourront se présenter sous forme de suspension aqueuse et être préparées selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet FR 0015686 et FR 0101438. Les oléosomes consistent en une émulsion huile dans eau formée par des globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire dispersé dans une phase aqueuse (voir les demandes de brevet EP 0 641 557 et EP 0 705 593). L'inhibiteur de 15PGDH pourra aussi être encapsulé dans des nanocapsules consistant en un enrobage lamellaire obtenu à partir d'un tensio-actif siliconé tel que décrit dans la demande de brevet EP 0 780 115; les nanocapsules pourront également être préparées à base de polyesters sulfonique hydrodispersibles selon par exemple la technique décrite dans la demande de brevet FR 0113337. De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités ,de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01% à 10% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. De préférence, le ou les agents inhibiteurs sont présents à une concentration de 0,001 % à 5% p/v par rapport à la composition, de manière encore préférée de 0,01 à 2%. Toutefois ces quantités seront adaptées par l'homme du métier selon le composé utilisé, pour obtenir une activité d'inhibition enzymatique équivalente à une inhibition pratiquement totale de l'enzyme 15PGDH. Des inhibiteurs de la 15PGDH adaptés pourront être déterminés par l'homme du métier ; l'agent inhibiteur sera notamment choisi parmi le traxanox, ses sels et ses esters. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, la composition comprendra au moins un inhibiteur spécifique de la 15 PGDH ; inhibiteur spécifique on entend un actif qui soit peu ou pas inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, en particulier de la synthèse de PGF2a ou de PGE2. De préférence, l'inhibiteur de la 15PGDH ne sera peu ou pas inhibiteur de la prostaglandine synthase (PGF synthase). En effet, dans le cadre de ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé, de façon inattendue, que la PGF synthase est également exprimée dans la papille dermique. Le maintien d'une quantité efficace de prostaglandines au site d'action résulte donc d'un équilibre biologique complexe entre la synthèse et la dégradation de ces molécules. L'apport exogène de composés inhibant le catabolisme sera donc moins efficace si cette activité est combinée à une inhibition de la synthèse. En application de la présente invention, il est maintenant possible de cibler des composés particulièrement actifs, pour lesquels l'activité inhibitrice de la 15-PGDH étant significativement supérieure à l'activité d'inhibition de la PGF synthase. De préférence, le rapport entre les activités inhibitrices respectivement de la 15PGDH et de la PGF synthase pour la dose administrée sera d'au moins 3 :1, supérieur ou égal à 5:1. Des agents particulièrement adaptés à la mise en oeuvre de l'invention présentent un ratio entre les activités inhibitrice de la 15PGDH et de la PGF synthase supérieur ou égal à 10 :1, préférence supérieur ou égal à 25. A cet égard, des composés particulièrement adaptés à la mise en oeuvre de l'invention sont les composés répondant aux formules suivantes: Molécule A : Molécule B : Les agents inhibiteurs de 15PGDH seront, selon l'un des modes de réalisation de l'invention, associés à d'autres composés actifs pour favoriser la repousse et/ou limiter la chute des cheveux. Ces composés pourront notamment être choisis parmi les inhibiteurs de lipoxygénase tels que décrits dans EP648488, les inhibiteurs de bradykinine décrits notamment dans EP 845700, les prostaglandines et leurs dérivés notamment ceux décrits dans WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091, JP 96134242, les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandines, les analogues non prostanoïques de prostaglandines tels que décrits dans EP 1175891 et EP1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 ou WO 01/72268. Des agents favorisant la pousse du cheveux pouvant être présents dans les compositions selon l'invention incluent les vasodilatateurs, les antiandrogènes, les cyclosporines et leurs analogues, les anti-microbiens, les anti-inflammatoires, les rétinoïdes, les tri-terpènes, seuls ou en mélange. Les vasodilatateurs tels que les agonistes des canaux potassium incluant le minoxidil et les dérivés du minoxidil comme l'aminexil et les composés décrits dans les brevets US 3 382247,5 756092,5 772990,5 760043,5 466694,5 438058,4 973474, la chromakaline et le diaxozide peuvent ainsi être présents dans les compositions. Les anti-androgènes utilisables incluent notamment les inhibiteurs de 5a réductase, comme le finastéride et les composés décrits dans US 5 516779, l'acétate de cyprostérone, l'acide azélaïque, ses sels et ses dérivés et les composés décrits dans US 5 480913, le flutamide et les composés décrits dans les brevets US 5 411981,5 565467 et 4 910226. Les composés anti-microbiens peuvent être choisis parmi les dérivés du sélénium, le kétoconazole, le triclocarban, le triclosan, le pyrithione zinc, l'itraconazole, l'acide asiatique, l'hinokitiol, mipirocine, et les composés décrits dans EP680745, le chlorhydrate de clinycine, le peroxyde de benzoyle ou de benzyl et la minocycline. Les anti-inflammatoire pourront être choisis dans le groupe comprenant les glucocorticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la benzydamine, l'acide salicylique et les composés décrits dans EP 770399, WO 94/06434 et FR 2268523. Les rétinoïdes pourront être choisi parmi l'isotrétinoïne, l'acitrétine et le tazarotène. D'autres composés actifs pour favoriser la pousse et/ou limiter la chute des cheveux présents dans les compositions pourront également être choisi dans le groupe comprenant chlorure de benzlakonium, chlorure de benzethonium, phénol, oestradiol, maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, cholestérol, cystéine, méthionine, nicotinate de benzyle, menthol, huile de menthe poivrée, panthoténate de calcium, panthénol, résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acyl-hexosaccharique, éthylènes aryl substitués, les amino acides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analoogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les triterpènes comme l'acide ursolique et les composés décrits dans US 5529769, US 5468888, US 5631282, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les vitamines, comme la vitamine D, les analogues de la vitamine B12 et le panthoténol, les hydroxyacides, benzophénones et l'hydantoïne. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent inhibiteur de 15 PGDH sera associé à un composé actif pour favoriser la pousse et/ou limiter la chute des cheveux susceptible d'être métabolisé par cette enzyme. En effet, grâce aux travaux de la demanderesse, on sait maintenant que certains composés classiquement utilisés pour favoriser la pousse et/ou retarder ou empêcher la chute des cheveux ont une activité moindre en raison de la présence de 15PGDH par diminution de la concentration et/ou disparition accélérée des substances du site d'action. Conformément à la présente invention, on peut désormais obtenir des compositions ayant une efficacité renforcée, en associant un composé actif pour favoriser la pousse et/ou retarder ou empêcher la chute des cheveux, susceptible d'être métabolisé par la 15PGDH et un inhibiteur de la 15PGDH tel que défini précédemment. On obtiendra ainsi une action synergique des actifs pour favoriser la pousse et/ou retarder ou empêcher la chute des cheveux dans ces compositions. Avantageusement, la composition selon l'invention comprendra au moins un inhibiteur de la 15PGDH tel que défini précédemment et au moins une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine comme par exemple les prostaglandines de la série 2 dont notamment PGF 2 a et PGE 2 sous forme salines ou esters (exemple les isopropyl esters), leurs dérivés comme le 16,16 dimethyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyle PGF2a, le 17 phényl PGF2a les prostaglandines de la série 1 comme le 11 déoxy prostaglandine E1 , le 1 déoxy prostaglandine E1 sous forme salines ou esters, leurs analogues notamment le latanoprost, le travoprost, le fluprostenol, le cloprosténol, le viprostol, le butaprost, le misoprostol, leurs sels ou leurs esters. De manière préférée, la composition contient au moins un agoniste non prostanoïque des récepteurs EP2 et/ou EP4 notamment tel que décrit dans EP 1175892. Les compositions selon l'invention pourront également contenir des agents accélérateurs de pénétration. Ces composés sont connus de l'homme du métier et améliorent le passage des agents vers le site d'action; ils seront classiquement présents dans les compositions à des concentrations de 0,1 à 20% et de préférence de 0,1 à 5%. Des composés de ce type utilisable sont par exemple ceux cités dans la demande W001/74313. Selon un autre de ses objets, l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique pour favoriser la pousse et/ou diminuer, empêcher ou retarder la chute des cheveux, caractérisé en ce qu'on inhibe ou on diminue l'expression de la 15PDH par le follicule pileux, comprenant l'administration d'au moins un inhibiteur de la 15- hydroxy prostaglandine déshydrogénase. Ce procédé sera adapté en particulier pour maintenir ou augmenter la densité capillaire du cheveu et diminuer l'hétérogénéité du diamètre capillaire, dans les cas physiologiques où ces paramètres sont perturbés, de façon transitoire. L'administration du ou des agents inhibiteurs de la 15PGDH sera notamment effectuée sous forme d'une composition telle que définie précédemment. L'administration de l'inhibiteur de 15PGDH ou de la composition le contenant dans le procédé selon l'invention pourra être effectuée par toute voie, notamment orale. Toutefois, le procédé est mis en #uvre de préférence par administration topique, in situ. Les inhibiteurs de la 15 PGDH utilisés dans le procédé selon l'invention sont tels que définis précédemment; en particulier, on utilisera au moins un inhibiteur de la 15PGDH spécifique, c'est à dire peu ou pas inhibiteur de la PGFS. Selon l'une des variantes du procédé selon l'invention, on administre en outre une prostaglandine et/ou un dérivé de prostaglandine, comme par exemple les prostaglandines de la série 2 dont notamment PGF 2 a et PGE 2 sous forme salines ou esters (exemple les isopropyl esters), leurs dérivés comme le 16,16 dimethyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyle PGF2a, le 17 phényl PGF2a les prostaglandines de la série 1 comme le 11 déoxy prostaglandine E1, le 1 déoxy prostaglandine E1 sous forme salines ou esters, leurs analogues notamment le latanoprost, le travoprost, le fluprostenol, le cloprosténol, le viprostol, le butaprost, le misoprostol sous forme salines ou esters. Le ou les agents inhibiteurs de la 15PGDH pourront être appliqués seuls ou en mélange, et éventuellement en association avec d'autres agents actifs pour favoriser la pousse et/ou retarder ou empêcher la chute des cheveux, ou des accélérateurs de pénétration tels que définis précédemment. Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, on administre entre 5 et 500 L d'une solution ou composition telle que définie précédemment, comprenant entre 0,001% et 5 % d'inhibiteur. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la 15PGDH tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition destinée à diminuer la chute des cheveux et/ou à favoriser la repousse de cheveux chez un mammifère, et en particulier chez l'homme. La dite composition contiendra en outre des excipients physiologiquement acceptables, adaptés à une administration par voie topique ou systémique. Les inhibiteurs de 15PGDH seront notamment utilisés selon l'invention pour la préparation de composition dermatologiques ou cosmétologiques, en association avec des excipients connus de l'homme du métier. Toutes les variantes des compositions cosmétologiques décrites dans ce qui précède pourront être adaptées à la préparation de ladite composition. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples on se référera aux figures suivantes: Figure 1: expression de la 15-hydroxy PGDH dans les follicules pileux Figure 2 : de la prostaglandine synthase dans les follicules pileux Figure 3 : analyseélectrophorétique de la 15PGDH et de la PGFS purifiées Exemple 1 : Mise en évidence de l'expression de l'ARNm de la 15PGDH et de PGFS dans les fibroblastes de papilles dermiques de cheveux en culture. 1. Dissection des follicules pileux. Des follicules pileux provenant de lifting de donneurs volontaires sont disséqués selon la méthode décrite dans le brevet B.Bernard/O.Gaillard FR2736721A1 du 17/01/97; US5712169A du 28/01/98. Les follicules isolés sont placés en immersion dans une boite de pétri contenant 20 ml de milieu de culture 199 Gibco référence 31153-018, Life technologie, BP 96, Cerg Pontoise Cedex, supplémenté à 1 % (v/v) d'une solution d'antibiotiques Gibco référence 15240-096. A l'aide de deux aiguilles, référence NN-2516R, Terumo europe N. V. Leuven, Belgique montées chacune sur une seringue de 1 ml, référence BS-01 N, Terumo, 15 papilles dermiques sont extraites des bulbes folliculaires. Ces 15 papilles sont introduites dans une boite de pétri de 35 mm de diamètre contenant 2 ml de milieu 199 précédemment utilisé contenant 20 % de sérum de vea@ fcetal Gibco, référence 10091-130. La boite est ensuite placée dans un incubateur thermostaté à 37 C sous 5% de C02. Un premier passage est réalisé après 3 semaines d'incubation sans que le milieu n'ait été préalablement remplacé. Le milieu est éliminé, 1 ml de solution de trypsine Gibco référence 25050-022 est introduit dans la boite de pétri, la boite est replacée dans l'incubateur 4 minutes. Les cellules (fibroblastes de papilles) ainsi remises en suspension dans la solution de trypsine (contrôle microscopique) sont introduites dans un tube de 15 ml, référence Falcon, 352097, Becton Dickinson, Chemin des sources, BP 37, Meylan 38241, contenant 10 ml de milieu 199 précédemment utilisé (contenant 20% de sérum de veau foetal). Après centrifugation 5 min à 1500 tours par minute, le surnageant est éliminé et le culot cellulaire repris par 5 ml de milieu 199 précédemment utilisé (contenant ici 10% de sérum de veau foetal). La suspension cellulaire est introduite dans une boite de pétri de 35 mm de diamètre et replacée dans l'incubateur (37 C, 5% de C02). Les passages suivant P2, P3,P4 sont réalisés selon le même principe. Ceux-ci sont effectués dès lors que les cellules ont atteint la confluence. 2. Extraction et purification des ARN messagers. L'extraction des ARN messagers des fibroblastes de papilles dermiques (réalisée sur les passages P3 ou P4, boite de 35 mm à confluence) est effectuée selon le protocole et avec les réactifs du kit QuickPrepr mRNA (Pharmacia Biotech, Bruxelles, Belgique). Pour chaque échantillon (une culture cellulaire à confluence dans une boite de 35 mm de diamètre) mis à l'étude, le protocole suivant sera appliqué. Le surnageant de culture cellulaire est éliminé et remplacé par 800 l de tampon de lyse, le lysat obtenu est récupéré et introduit dans un microtube en polypropylène de 1,5 ml (tube 1). 1 ml de suspension de microsphères Oligo(dT-18) cellulose est introduit dans un microtube de 1,5 ml (tube 2) et centrifugé à 14000 trs/min pendant 1 minute. Le surnageant est éliminé. Le contenu du tube 1 est alors introduit dans le tube 2, les microsphères sont remise en suspension dans le lysat par agitation douce du tube pendant 3 minutes. Les ARNs polyA+ fixés sur les microsphères sont isolés des contaminants par des lavages. Le tube est centrifugé à 14000 trs/min pendant 1 minute, le surnageant est éliminé et remplacé par 1 ml de tampon de lavage (high salt buffer). Les microsphères sont remises en suspension comme précédemment et le tube est agité doucemment pendant 1 minute. Le tube est centrifugé à 14000 trs/min pendant 1 minute, le surnageant est à nouveau éliminé et remplacé par 1 ml de low sait buffer. Au total cinq lavages avec le low sait buffer suivis de trois lavages avec le high sait buffer seront ainsi effectués. Le contenu du troisième lavage (microsphères + tampon) est introduit sur une microcolonne contenant un filtre à la base (colonne microspinTM) placée dans un microtube de 1,5 ml. L'ensemble est centrifugé à 14000 trs/min pendant 1 minute. La microcolonne est récupérée et placée dans un microtube de 1,5 ml. Les ARN messagers polyA+ sont alors élués par un volume final total de 0,4 ml de tampon d'élution préalablement porté à 65 C. 3. Précipitation des ARN messagers. Dans le tube contenant l'éluat sont introduits 10 l de solution de glycogène, 40 l d'acétate de potassium 2,5M et 1 ml d'éthanol absolu à -20 C. Le tube est placé dans de la carboglace (-80 C). Après ah00, le tube est centrifugé à 4 C à 17500 trs/min pendant 15 minutes. Le surnageant est précautionneusement éliminé (les ARNms forment un tout petit culot) et remplacé par 1 ml d'éthanol 80% (éthanol/eau ; v/v) à - 20 C. Le tube est centrifugé 15 min à 17500 trs/min à 4 C et le surnageant complétemment éliminé. Le culot est repris par 8 l d'eau distillée stérile. 4. Synthèse des brins complémentaires d'ADN (ADNc) Cette étape est réalisée par l'utilisation du kit First strand cDNA synthesis (Pharmacia Biotech, Bruxelles, Belgique). Le tube contenant les ARNms sont placés à 65 C pendant 10 minutes puis dans la glace pendant 5 minutes, sont ensuite introduits : 5 l d'une solution tamponnée contenant une suspension de transcriptase inverse. 1 NI d'amorces OligodT(18) à 0,8 g/ml. 1 l de solution aqueuse de dithiothréitol titrant 200 nM. Le tube est incubé à 37 C pendant 1 hOO. La réaction est bloquée en placant le tube dans la glace. 5. Choix des amorces, réaction de polymérisation en chaîne (PCR) 1 NI (d'une dilution au 1/10 ème dans de l'eau distillée stérile) d'ADNs complémentaires ainsi obtenus est soumis dans un milieu tamponné à une réaction de polymérisation en chaîne (PCR), en présence de couples d'amorces spécifiques (titrant 40 ng/ml), de TAQ Polymérase et de nucléotides selon les données du fournisseur. Les amorces spécifiques des séquences d'intérêts qui seront utilisées sont obtenues par synthèse à façon par Genset SA, rue Robert et Sonia Delaunay, Paris. Le premier couples d'amorces s'hybridant sur la séquence codant pour une protéine ubiquitaire (la pactine). Le deuxième couple d'amorces s'hybridant sur la séquence codant pour la 15 hydroxyprostaglandine déshydrogénase. p Actine humaine; N accession genbank: NM~001101 AMORCE SENS: 5'-ATGGATGATGATATCGCCGCGCT-3' Amorce anti-sens: 5'-CGGACTCGTCATACTCCTGCTTG-3' Fragment amplifié : paires de bases. 15 hydroxyprostaglandine humaine (15PGDH) ; N accession genbank: NM~000860 Amorce sens: 5'-TGCCAATGGATTGATAACACTCAT-3' Amorce anti-sens: 5'-ACAGCAGTTTTCATCTGGGATATG-3' Fragment amplifié: 706 paires de bases. Prostaglandine F synthase (PGFS) ; N accession genbank : AB018580 Amorce sens: 5'-AATTCCGGGCAGCAAACA T-3' Amorce anti-sens: 5'-ACACACAGGGCTTCTGGTAGACA-3' Fragment amplifié: 1061 paires de bases. La réaction PCR est réalisée selon une adaptation du protocole TAKARA TaqTM, TAKARA Shuzo Co., LTD. Biomedical Group, Seta 3-4-1, Otsu, Shiga, 520-2193, Japon. La température d'hybridation est de 54 C pour les couples d'amorces (ss- actine ;PGFS, 15PGDH), le nombre de cycles =35. *Une solution tamponnée de nucléotides est réalisée par mélange de 171 l d'eau distillée stérile, 24,5 l de tampon 10X du kit et 20 l de mélange de nucléotides (dNTP) du kit. Sont introduits dans un microtube adapté à la PCR : 1 l (d'une dilution au 1/10) d'ADN complémentaire 43 l du mélange de nucléotides en solution tamponnée * 5 l (2,5 l + 2,5 l) des couples d'amorces à 40 ng/ l sont en réaction. 50 l d'huile minérale. Le tube est placé dans un appareil pour PCR et les cycles suivants sont programmés. 4' à 95 C 1 cycle 30" à 94 C l' à 54 C 35 cycles l' à 72 C 7' à 72 C 1 cycle 6. Lecture 6. 1 Préparation d'un gel d'agarose. Pesée de 0,65 g d'agar (Molecular biology certified agarose, Bio-Rad laboratories 200( Alfred Nobel Dr., Hercules, CA 94547, USA). Ajout de 50 ml de tampon 1 X TAE, Amresco, Solon, OHIO 44139, USA. L'agarose en suspension est porté à ébullition puis introduit dans une cuve contenan une goutte de bromure d'éthydium (25 g), Amresco, Solon, OHIO 44139, USA. Un "peigne" permettant le dépôt des échantillons est placé à une extrémité de la cuve. Après 30 minutes de refroidissement (température de la pièce), 20 l des résultats dE PCRs sont introduits individuellement dans un puits du gel, de même que 10 l d'ur mélange de standards de poids moléculaires (Amplisize TM, molecular Ruler, 170-8200, Bio-Rad laboratories 2000 Alfred Nobel Dr., Hercules, CA 94547, USA).. L'ensemble est soumis en immersion dans un large excès de tampon TAE 1X à un champ électrique de 100 volts pendant 45 minutes. L'exposition du gel sous un éclairage ultra-violet permet d'observer par fluorescence, les résultats obtenus. Poids des amplimères attendus. Actine = 1096 paires de bases ; 15-PGDH = 706 paires de bases; PGFS = 1061 paires de bases. Les échantillons 1,2,3 proviennent de cultures différentes de fibroblastes de papilles dermiques de cheveux humains. Recherche de l'expression de la 15 hydroxyprotaglandine déshydrogénase. Les résultats sont présentés sur la figure 1 On constate que la 15-PGDH est exprimée dans les différents échantillons, avec une bande de PM caractéristique à 706 pb Recherche de l'expression de la Prostaglandine F svnthase. Les résultats sont présentés sur la figure 2 On constate que la PGFS est exprimée dans les différents échantillons, avec une bande de PM caractéristique 1061 pb Exemple 2.Clonaqe à partir de fibroblastes de papilles dermiques de cheveux puis purification de la PGFS et la 15 PGDH. Ont été réalisées, à partir de culture de fibroblastes de papilles dermiques de cheveux tel que décrit dans l'exemple 1 l'extraction, la purification des ARN messagers poly-A+ puis la synthèse d'ADN complémentaire (ADNc). Des couples d'amorces (synthétisé par Genset) auxquels ont été ajoutés des séquences codant pour des sites de restrictions ont été choisis pour la 15-PGDH (n d'accession Genbank = NM~000860) et pour la PGFS (N d'accession Genbank = AB018580) . a) Amorces pour la 15-PGDH 5'-GGG GAT CCA TGC ACG TGA ACG GCA AAG TG-3' ; Amorce sens site BamH1 (en gras) 5'-TCT CGA GAG CTG TTC ATT GGG T-3' ; Amorce anti-sens site Xho1 (en gras) b) Amorces pour la PGFS. 5'-CGG GAT CCA TGG ATT CCA AAC AGC AGT GTG-3' ; Amorce sens site BamH1 (en gras) 5'-CG GAA TTC TTA ATA TTC ATC TGA A-3' ; Amorce anti-sens site EcoR1 (en gras) c) Réaction de Polymérisation en chaîne (PCR) Le protocole de PCR appliqué pour le clonage de la 15-PGDH comme pour le clonage de la PGFS reprend dans les grandes lignes celui décrits précédemment à la différence près ci-dessous : La Taq Polymérase utilisée selon les données du fabricant (Pfu Turbo' DNA Polymerase), Stratagene cloning systems, 11011 North Torrey Pines Road , La Jolla, CA 92037. Température d'hybridation 59 C, temps d'élongation 2 min, 25 cycles au total pour la 15-PGDH, amplimère attendu = 815 pb. Température d'hybridation 50 C, temps d'élongation 2 min, 25 cycles au total pour la PGFS, amplimère attendu 989 pb. d) Les produits de PCR sont digérés par les enzymes de restrictions (BamH1 ; Xho1 pour la 15-PGDH et BamH1 ; EcoR1 pour la PGFS) selon les données du fabricant (Amersham Pharmacia biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis) puis mis à migrer individuellement sur un gel d'agarose à 1,3 % (voir exemple 1 ; 6. Lecture) e) Découpe des bandes correspondantes aux amplimères attendus (voir ac) à l'aide d'un scalpel (après repérage sous ultra-violets) et purification de ces découpes selon les recommandations du fabricant du kit Wizardr PCR Preps DNA Purification system (Promega Corporation, 2800 Woods Hollow Road, Madison, Wl 53711-5399). f) 15-PGDH Ligation dans un vecteur pGEX 4T3 (Amersham Pharmacia biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis) préalablement digéré (BamH1 / Xho1) et purifié, suivant les indications du fabricant du kit Fast-LinkTM DNA ligation kit, Epicentre, 1202 Ann Street, Wl 53713. PGFS Ligation dans un vecteur pGEX 2T (Amersham Pharmacia biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis) préalablement digéré (BamH1 / EcoR1) et purifié, suivant les indications du fabricant du kit Fast-LinkTM DNA ligation kit, Epicentre, 1202 Ann Street, Wl 53713. Ces deux vecteurs permettent la synthèse de la protéine d'intérêt couplée à une protéine de fusion (la glutathion sulfo-transférase). Cette protéine de fusion permettra la purification ultérieure de la protéine d'intérêt. g) Transformations. Des bactéries compétentes de type BL21 DE3plys seront utilisées pour la transformation avec la construction (pGEX4T3/15-PGDH), des bactéries compétentes de type BL21 DE3 pour la transformation avec la construction (pGEX 2T/PGFS) . Ces deux souches sont commercialisées par la société Stratagene. Les transformations sont réalisées selon un protocole classiquement appliqué tel que décrit par exemple dans le kit Fast-LinkTM DNA ligation précédemment utilisé. Les bactéries infectées (clones) sont sélectionnées (colonies blanches) après dépôt ei culture 24h00 à 37 C d'une fraction de ces produits de transformations sur LB-Agal medium coulée en boite de pétri (L-2897, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) contenant 100 pg/ml d'ampicilline. h) Production de la 15-PGDH et de la PGFS. Une colonie provenant de la boite de pétri transformation 15-PGDHes prélevée et introduite dans 250 ml de milieu LB (L-3022, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,38297, Saint Quentin Fallavier) contenat 100 g/m d'ampicilline, le flacon est incubé sous agitation 16h00 à 37 C. Il est procédé de même dans un autre flacon, pour une colonie issue de la boite dE pétri transformation PGFS Après 16h00, chacun des flacons est introduit dans un erlen contenant 2,5 L dE milieu LB contenant 100 g/ml d'ampicilline. Ces deux erlens sont incubés sous agitation à 37 C pendant 3h00 à 4h00 (jusqu'à ce que la densité optique mesurée à 630 nm soit comprise entre 0,6-0,9. Ajout d'isopropyl ss-D thiogalactopyranoside (IPTG), (16758, Sigma-Aldrich, L'islE D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) tel que la concentratior finale titre 0,1 mM. Les erlens sont incubés 24h00 supplémentaires sous agitation à température ambiante (20-25 C). Les cultures ainsi obtenues sont centrifugées (par fraction de 250 ml) à 500( trs/min pendant 7 minutes, les culots sont repris avec 3 ml de tampon phosphatE 10 mM pH = 7,00 (4 C) contenant un mélange d'inhibiteurs de protéases (proteasE inhibitor cocktail set # 539131, Calbiochem-Novabiochem Corporation, 1039, Pacific center Court, San Diego, CA 92121). Les suspensions bactérienne: (regroupées en fractions de 40 ml dans un tube en polypropylène) sont bloquée; dans la glace et soumis aux ultrasons (Vibra cell 20 kHz, 72434, Bioblock scientific Parc d'innovation, BP111, 67403 Illkirch) la sonde étant plongée dans chaque tube 15 secondes (6 chocs de 15 secondes par tube). Chaque tube est centrifugé à 4 ( 16000 trs/minutes pendant 1 h00 . i) Purification de la 15-PGDH et de la PGFS. Les surnageants sont récupérés et introduits dans un tube polypropylène contenar 1 ml de Gluthatione-Sepharoser 4B (40 ml de surnageant pour 1 ml de Gluthatione Sepharoser 4B) préalablement lavée selon les recommandations du fabricar (Amersham Pharmacia Biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 9194 Les Ulis). Les tubes sont placés verticalement sur un agitateur rotatif, rotation 10 tours par minutes pendant 1 hOO à la température de la pièce (20-25 C), les. Les tubes sont centrifugés 1000 trs/min pendant 3 minutes, le surnageant est éliminé Sont introduits dans chacun des tubes 40 ml d'un tampon phosphate 10 mM pH = 7,00. Après agitation douce (retournement) les tubes sont à nouveau centrifugés 3 minutes à 1000 trs/min. L'opération est réaliseé 5 fois. Un sixième lavage est réalisé avec 40 ml de tampon phosphate salin pH = 7,2 (PBS, Bio-Merieux S , 69280 Marcy-l'Etoile). Après centrifugation le surnageant est à nouveau éliminé. j) Elution de la 15-PGDH et de la PGFS. Une suspension de thrombin Protease est reconstituée à 1 unité/ l dans du PBS selon les recommandations du fabricant (Amersham Pharmacia Biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis). Sont introduits dans chaque tube contenant 1 ml de Gluthatione-Sepharoser 4B, 950 l de PBS et 50 l de suspension de thrombine reconstituée. Ceux-ci sont agités en position légéremment inclinée 16h00 à 250 trs/min. Après 16h00 les tubes sont centrifugés à 3000 trs/min pendant 5min, les surnageants sont recueillis. Une évaluation de la quantité de protéine est effectuée en suivant la procédure de dosage Bio-Rad DC Protein Assay (Bio-Rad Laboratories, 2000 Alfred Nobel Dr, Hercules, CA 94547). Ainsi pour la 15-PGDH comme pour la PGFS on obtient entre 0,2 et 5 mg de protéine par ml, 1 mg /ml le plus souvent. Les suspensions protéiques ainsi obtenues sont diluées respectivement dans du PBS additionné de 10% de glycérol et du PBS telle que les concentrations protéiques finales titrent 0,2 mg /ml pour la 15-PGDH et 0,5 mg/ml pour la PGFS. Les suspensions sont bloquées à -80 C jusqu'à utilisation. Des analyses électrophorétiques (SDS-Page) réalisées dans des conditions standards démontrent la qualité des résultats ainsi obtenus. Ces résultats soni présentés sur la figure 3. Exemple 3: Evaluation de l'effet de molécules sur ces enzymes et caractérisation de certaine famille molécules comme inhibiteurs spécifiques de la 15 PGDH. a) Test 15-PGDH. L'enzyme obtenue est à la concentration de 0,3 mg/ml et bloquée à - 80 C. Cette suspension est décongélée et stockée dans la glace. Préparation d'un tampon Tris 100 mM pH = 7,4 contenant 0,1 mM de dithiothreitol (D5545, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,38297, Saint Quentin Fallavier), 1,5 mM de p-NAD (N6522, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,38297, Saint Quentin Fallavier), 50 M de Prostaglandine E2 (P4172, Sigma- Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier). Dans la cuve d'un spectrophotomètre (Perkin-Elmer, Lambda 2) thermostaté à 37 C dont la longueur d'onde de mesure est réglée à 340 nm sont introduits 0,965 ml de ce tampon (préalablement porté à 37 C). 0,035 ml de suspension enzymatique à 37 C sont introduits dans la cuve concommitament à l'enregistrement (augmentation de la densité optique à 340 nm). La vitesse maximale de réaction est relevée. Les valeurs essais (molécules) sont comparées à la valeur témoin (sans molécule), les résultats sont exprimés en % de la valeur témoin. b) Test PGFS. L'enzyme obtenue est à la concentration de 0,5 mg/ml et bloquée à - 80 C. Cette suspension est décongélée et stockée dans la glace. Préparation dans un flacon brun (abri de la lumière) d'un tampon Tris 100 mM pH = 6,5 contenant 20 M de 9,10 phénanthrène quinone* (P2896, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,38297, Saint Quentin Fallavier) et 100 uM de p-NADPH (N1630, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,38297, Saint Quentin Fallavier). * Une solution mère titrant 1 mM est préparée dans de l'éthanol absolu portée à 40 C , le flacon est placé dans une cuve à ultrason pour faciliter la solubilisation du produit. Dans la cuve d'un spectrophotomètre (Perkin-Elmer, Lambda 2) thermostaté à 37 C dont la longueur d'onde de mesure est réglée à 340 nm sont introduits 0,950 ml de ce tampon (préalablement porté à 37 C). 0,05 ml de suspension enzymatique à 37 C sont introduits dans la cuve concomitamment à l'enregistrement (baisse de la densité optique à 340 nm). La vitesse maximale de réaction est relevée. Les valeurs essais (molécules) sont comparées à la valeur témoin (sans molécule), les résultats sont exprimés en % de la valeur témoin. Les résultats obtenus pour les molécules A et B sont les suivants : à 50 M % Inhibition 15-PGDH % Inhibition PGFS Molecule A 43 5 Molecule B 57 10 Exemple 4. Effet sur la croissance pilaire in vitro (follicule en survie) La dissection des follicules pileux est effectuée selon la technique décrite dans l'exemple 1 Les molécules sont testées selon le protocole décrit dans FR2764504A1 On observe une amélioration de la croissance en présence des inhibiteurs de 15PGDH REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique contenant au moins un inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase et des excipients cosmétologiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les excipients sont adaptés à une administration sur le cuir chevelu. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle comprend un milieu cosmétologiquement acceptable constitué d'eau ou d'un mélange d'eau et d'au moins un solvant choisi parmi les solvants organiques hydrophiles, les solvants organiques lipophiles, les solvants organiques amphiphiles et leurs mélanges. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase est présent à une concentration comprise entre 0,001 % et 5% p/v. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase est peu ou pas inhibiteur de la prostaglandine synthase . 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'au moins un inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase est encapsulé dans une structure choisie parmi les microsphères, les nanosphères, les oléosomes ou les nanocapsules. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent actif pour favoriser la pousse et/ou retarder ou empêcher la chute des cheveux qui n'est pas inhibiteur de la 15PGDH. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent accélérateur de pénétration. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé choisi dans le groupe comprenant les prostaglandines de la série 2 telles que PGF 2 a et PGE 2, leurs dérivés comme le 16,16 dimethyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyle PGF2a, le 17 phényl PGF2a, les prostaglandines de la série 1 comme le 11déoxy prostaglandine E1, le 1 déoxy prostaglandine E1, leurs analogues notamment le latanoprost, le travoprost, le fluprostenol, le cloprosténol, le viprostol, le butaprost, le misoprostol, leurs sels, leurs esters, et leurs mélanges. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce qu'elle comprend en outre au moins un agoniste non prostanoïque des récepteurs EP2 et/ou EP4. 12. Procédé de traitement cosmétique pour favoriser la pousse et/ou empêcher ou retarder la chute des cheveux, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'au moins un inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase ou d'une composition selon l'une des revendications 1 à 11. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'administration de l'inhibiteur de 15 hydroxy prostaglandine déshydrogénase est effectuée par voie topique. 14. Procédé selon l'une des revendications 12 ou 13 caractérisé en ce que l'administration de l'inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase est effectuée par voie orale. 15. Procédé selon l'une des revendications 12 à 14 caractérisé en ce que l'inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase est pas ou peu inhibiteur de la prostaglandine synthase. 16. Procédé selon l'une des revendication 12 à 15 caractérisé en ce que l'on administre en outre une prostaglandine et/ou un dérivé de prostaglandine. 17. Procédé selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que la prostaglandine est choisie parmi PGF 2 a et PGE 2, leurs analogues et leurs dérivés. 18. Utilisation d'au moins un inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre la chute des cheveux et/ou à favoriser la repousse des cheveux.