Brevet FR2835253A1 — publié le 20030801

Composés, en particulier de dérivés urées ou esters de l'acide haloacétamidobenzoïque et leur utilisation pour le traitement de maladies parasitaires La présente invention concerne l'utilisation de composés, en particulier de dérivés de l'acide haloacétamidobenzoïque pour le traitement de maladies parasitaires, en particulier de protozooses et plus particulièrement pour le traitement de la leishmaniose. Conventionnellement, les leishmanioses sont décrites comme des protozooses du système réticulo-endothélial des mammifères, dont l'homme, dues au genre Leishmania. La maladie sévit dans la quasi-totalité du globe (88 pays) constituant un problème majeur de santé publique. Dans les zones d'endémie, la prévalence est estimée à plus de 12 millions de cas et plus de 400 000 nouveaux cas apparaissent chaque année. A l'heure actuelle, 18 espèces sont reconnues pathogènes pour l'homme. Leishmania donovani et L. infantum sont responsables de la leishmaniose viscérale, forme clinique potentiellement fatale, dans le bassin méditerranéen, le Maghreb, l'Afrique de l'Est, l'Inde et l'Amérique du Sud. En 1993, la dernière épidémie au Soudan s'est soldée par 40 000 décès. Les agents de la leishmaniose cutanée sont L. major, L. tropica et L. aetiopica dans l'ancien monde et L. mexicana, L. Panamensis et L. braziliensis dans le nouveau monde. Ces protozoaires généralement transmis par piqûre d'insectes rentrent dans les cellules telles que les macrophages et les monocytes et provoquent un éclatement des cellules. La forme cutanée provoque des ulcères tandis que la forme viscérale provoque des fièvres, un amaigrissement, une splénomégalie. Le traitement des leishmanioses repose essentiellement sur l'utilisation des dérivés de l'antimoine qui nécessitent l'emploi de fortes doses, une utilisation parentérale même dans les formes exclusivement cutanées et un traitement au long cours. Ces dérivés se caractérisent également par une toxicité rénale et cardiaque. Par ailleurs, la susceptibilité des souches de Leishmania aux antimoniés est très variable et les cas de résistance sont de plus en plus nombreux. L'ensemble de ces considérations montre la nécessité et l'urgence de développer des molécules qui offrent de nouvelles alternatives thérapeutiques utilisant un mécanisme d'action original. La tubuline, protéine majeure des microtubules, représente une cible cellulaire pour de nombreuses drogues dont l'efficacité clinique est établie aussi bien dans la lutte contre le cancer que dans celle induite par de nombreux agents infectieux tels que les parasites. Les dérivés benzimidazoles, connus pour leur activité antimicrobienne sont actifs contre d'autres protozoaires comme Trichomonas vaginalis et Giardia duodenalis. Le taxol, une autre drogue antimicrotubulaire connue aujourd'hui pour son activité anticancéreuse, bloque la réplication de Trypanosoma cruzi et induit un arrêt en phase G2M du cycle cellulaire de Leishmania donovani au stade promastigote. Bien qu'efficace contre les Leishmania, le taxol n'a pas retenu l'attention des thérapeutes car, si ce type de drogue est capable d'altérer les microtubules du parasite, il est aussi capable d'altérer à des degrés divers les microtubules de la cellule hôte. Par ailleurs, on connaît, à travers US-A-6.294. 695, des composés dérivés de l'acide haloacétamidobenzoïque pour leur application en tant qu'inhibiteur de croissance de cellules tumorales. Un but de la présente invention est de proposer une nouvelle utilisation de composés pour le traitement des maladies parasitaires, en particulier des leishmanioses, quelle que soit leur forme clinique, ces composés étant peu toxiques comparés aux médicaments connus et présentant une aptitude à être utilisés par des voies d'administration ne nécessitant pas d'hospitalisation. Un autre but de la présente invention est de proposer une nouvelle utilisation de composés pour le traitement des maladies parasitaires, en particulier des leishmanioses, ces composés entraînant des altérations de morphologie des microtubules détectées par microscopie électronique à balayage, ces altérations s'accompagnant de modifications de l'organisation de certaines classes de microtubules et d'une spécificité d'action sur les microtubules dépendant de la composition microtubulaire de la cellule qu'elles affectent. Un autre but de la présente invention est de proposer une nouvelle utilisation de composés pour le traitement des maladies parasitaires, en particulier des leishmanioses, qui perturbe la polymérisation de la tubuline du parasite sans perturber celle de la cellule hôte. A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) : dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0,1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe urée ou dérivé d'urée, un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, 0le symbole W représente . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement des maladies parasitaires. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) du type précité, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement de protozooses du système réticulo endothélial des mammifères. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) du type précité, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement des leishmanioses, en particulier de la leishmaniose humaine. Il est à noter que dans ce qui précède, parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique, éthane-sulfonique, etc... Les termes alkyle et alcoxyle désignent quant à eux des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 9 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (II) dans laquelle : Z représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome et de l'iode, Y est un substituant sélectionné dans le groupe constitué d'un groupe éthoxy, d'un groupe-NH-CO-NH-R dans lequel R est un hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, et d'un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, ou de ses sels d'addition pour la production d'un médicament en vue du traitement de maladies parasitaires, en particulier de protozooses, plus particulièrement de leishmanioses. La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé du type précité de formule générale (I) ou (II), dans laquelle ce composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale. Ce composé peut se présenter sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudres. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou (II) du type précité, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie topique sous forme d'application cutanée, transcutanée ou percutanée. Le composé peut ainsi se présenter sous forme d'une pommade, d'une crème, d'un gel dermique. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou (II) du type précité, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie parentérale, nasale ou bronchique. Généralement, la teneur en composé est choisie pour une administration s'échelonnant entre 1 mg et 5 g/24 heures, de préférence entre 1 mg et 500 mg/24 heures. L'invention a encore pour objet un composé de formule générale (I) dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0,1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe urée ou dérivé d'urée, un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, 0le symbole représente . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'exception des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, X est un atome d'oxygène, n = 1, Z est un halogène et Y est un substituant choisi dans le groupe constitué d'un groupe éthoxy, d'un groupe-NH-CO-NH-R dans lequel R est un hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, et d'un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique ou un sel d'addition de celui-ci. L'invention a encore pour objet un médicament comprenant un support physiologiquement acceptable et un composé de formule (I) du type ci-dessus ou un sel d'addition de celui-ci dans une quantité efficace pour traiter les maladies parasitaires, en particulier les protozooses, de préférence les leishmanioses. L'invention sera bien comprise à la lecture de la description suivante d'exemples de réalisation, en référence aux dessins annexés dans lesquels : la figure 1 représente, sous forme de tableau, l'activité anti-Leishmania in vitro des molécules MF 29, MF 708, MF 56, MF 569, MF 191 et Glucantime (marque déposée), lesdites activités étant exprimées en J1g/ml ; la figure 2 représente les effets du MF 29 et du Glucantime (marque déposée) exprimés en pourcentage d'inhibition de la charge parasitaire par organe de source BALB/c infecté avec L. Major ; les figures 3A à 3F représentent, sous forme de photographie, des altérations morphologiques induites par MF 29 (figures 3B, 3D, 3F) par comparaison à un groupe contrôle (figures 3A, 3C, 3E) ; les figures 4A à 4D représentent, sous forme de courbe présentant en abscisse un temps exprimé en minutes et en ordonnée une absorbance à 345 nm, les effets d'inhibition de la polymérisation de tubuline de cerveau de boeuf par la vinblastine (figure 4A), le MF 191 (figure 4B) et le MF 29 à différents dosages (figure 4C et 4D). A titre d'exemple et d'illustration de l'invention, il est plus particulièrement présenté ci-après des résultats obtenus à partir des molécules de formules générales (III) et (IV) Ainsi : le composé MF 191 correspond à la 3-bromoacétamido benzoyl urée, . le MF 569 correspond à la 3-iodoacétamido benzoyl urée, le MF 708 correspond au 3-iodoacétamido benzoate d'éthyle, . le MF 56 correspond au 3-bromoacétamido benzoate d'éthyle et le MF 29 correspond au 3-chloroacétamido benzoate d'éthyle. Il est décrit ci-après l'activité anti-Leishmania in vitro des molécules décrites ci-dessus. Les molécules ci-dessus ont été évaluées tout d'abord dans un test d'inhibition de prolifération du stade promastigote de Leishmania après 96 h de contact des promastigotes avec les molécules mises en solution dans un solvant : N, N diméthyl acétamide/propylène glycol/tween 80 (1 : 2 : 1). Un sel de tetrazolium (MTT) a été utilisé comme révélateur. Dans le cas de L. mexicana, les molécules ont été évaluées vis à vis du stade amastigote intracellulaire (macrophages de Balb/c), stade rencontré chez les patients. Le tableau 1 (figure 1) présente certaines des CIgo des dérivés 3haloacetamido benzoate urée et 3-haloacetamido benzoate d'éthyle ainsi que, pour L. mexicana, celles de la molécule thérapeutique de référence, l'antimoniate de méglumine (GLUCANTIME) (marque déposée). Il est à noter que la CIso exprimée en g de molécule active/ml de solvant correspond à la concentration de composé inhibant 50 % de la prolifération du parasite leishmania. Ces résultats montrent la forte activité du MF 29 qui est pour la forme amastigote 300 fois supérieure à celle du GLUCANTIME. Enfin, un essai de cytotoxicité réalisé sur lignée MRC5 (tissu normal de poumon de foetus) indique que la cytotoxicité du MF29 est 400 fois plus faible sur cette lignée que celle obtenue sur le parasite démontrant ainsi la faible toxicité du MF 29 sur les cellules humaines. L'activité anti-Leishmania in vivo de certaines molécules, en particulier de la molécule MF 29, a été également examinée. Des promastigotes de L. major (2 x 106) ou de L. infantum (107) en phase stationnaire sont inoculés respectivement par voie sous cutanée dans la patte arrière droite ou par voie intraveineuse dans la veine caudale. Les souris sont traitées par voie intra-péritonéale une fois par jour à raison de 10 mg/kg de MF 29 en solution dans un solvant : N, N diméthyl acétamide/propylène glycol/tween 80 (1 : 2 : 1) durant 10 jours. L'antimoniate de meglumine (Glucantime-Specia (marque déposée) Rhone-Poulenc, Paris, France) contenant 85 mg d'antimoine pentavalent par ml est administré par voie sous cutanée selon le même schéma thérapeutique. Le groupe contrôle reçoit le solvant du MF 29 et de la solution saline à 0,9 % par voie intrapéritonéale. Pour le modèle cutané, l'efficacité du traitement est évaluée par mesure de l'oedème au niveau de la patte infectée à l'aide d'un pied à coulisse électronique (réf. 56371 ; Polylabo ; Strasbourg, France), et rapportée par rapport à l'épaisseur de la patte contre-latérale. Les souris sont sacrifiées neuf semaines post-infection. Un fragment de derme, de la rate, du foie et du ganglion poplité drainant la lésion sont conservés pour déterminer la charge parasitaire in situ. En ce qui concerne le modèle de leishmaniose viscérale, le même protocole est réalisé sur la rate et le foie. La charge parasitaire est exprimée par le loglo du nombre de parasites par gramme du tissu. Ces essais montrent une forte activité du composé MF 29 sur l'infection à L. major chez la souris Balb/c. Le traitement entraîne une réduction de la charge parasitaire hépatique de 96 %, de la charge splénique de 97 % et de celle du ganglion poplité de 59 %. Dans ce même modèle, la molécule de référence, le glucantime, entraîne une réduction plus faible : les valeurs s'élèvent respectivement à 74,82 et 44 % (figure 2). Dans le modèle viscéral, le glucantime et le MF 29 font preuve d'une efficacité similaire. La réduction de la charge parasitaire au niveau du foie est de 25 et 30 % tandis qu'au niveau de la rate, cette réduction s'élève respectivement à 56 et 66 % pour le MF 29 et le Glucantime. Les études in vivo, en prenant pour modèle la souris infectée, confirment à la fois l'effet cytotoxique important sur la prolifération du parasite et la faible toxicité du produit pour la souris. L'étude des altérations morphologiques induites par le MF 29 ont également été étudiées. Après traitement d'une heure par le MF29 à 5 g/ml et observation en microscopie électronique à balayage (JEOL, ISM 6400F), les promastigotes de L. mexicana présentent de multiples pores (voir flèches) au niveau du corps cellulaire tandis que, contrairement à d'autres drogues anti-tubuline, le flagelle ne semble pas perturbé [figure 3, contrôle (A) et traité (B)]. Enfin, l'action anti-microtubulaire du MF 29 a également été étudiée. Il a d'abord été étudié dans un premier temps l'altération des réseaux de microtubules de promastigote de Leishmania après traitement au MF 29. Des anticorps dirigés contre la tubuline a et une protéine reliée immunologiquement à la protéine neuronale MAP2, ont montré que (figure 3), sous l'effet de la drogue, certaines classes de microtubules étaient désorganisées. La couronne de microtubules sous-corticaux était discontinue [figure 3, contrôle (C) et traitée (D2)] et certains microtubules par la protéine MAPs like étaient partiellement dépolymérisés [figure 3, contrôle (E) et traitée (F)] La technique utilisée a consisté à fixer les parasites, puis à les incuber en présence d'un premier anticorps (anti-tubuline a ou anti-MAP2) toute la nuit, puis le lendemain, après lavage, à incuber en présence d'un deuxième anticorps dirigé contre le premier, couplé à la biotine. Un système amplificateur streptavidine-peroxydase est utilisé, puis le signal est détecté par l'aminoéthylcarbazole. La visualisation des cellules parasitaires est ensuite réalisée grâce à un microscope relié à une caméra tri-CDD (Lhesa electronic system, Rungis, France). L'action anti-microtubulaire du MF 29 est également comparée à celle du MF 191 et à celle de la vinblastine sur l'ensemble des tubulines de cerveau de boeuf. Les expériences effectuées pour mesurer la capacité de polymérisation in vitro de la tubuline sont réalisées à l'aide d'un spectrophotomètre équipé d'un système de bain circulant à 370C et d'un chargeur de cuve automatique permettant la mesure simultanée de plusieurs essais. La densité optique qui augmente avec la polymérisation de l'ensemble des tubulines de cerveau selon Lebanski et al, 1973, que l'on induit avec le promoteur MAP2 est mesurée à 345 nm toutes les trente secondes. La figure 4 montre que le MF 29 est un faible inhibiteur de la polymérisation de tubuline de cerveau du boeuf (Figure 4C). Pour avoir une inhibition significative (Figure 4D), il faut doubler la concentration de drogue. Même dans ce cas, cette inhibition reste inférieure à celle produite par le MF 191 (figure 4B) ou par la vinblastine (Figure 4A). Le MF 29 présente donc une action sélective d'inhibition de la polymérisation de tubuline en agissant principalement sur la tubuline du parasite et non sur celle de la cellule hôte. Quelques exemples de compositions pharmaceutiques sont encore fournis ci-après : Exemple A : Comprimé pour le traitement des parasitoses Composés dosés à 10 mg de molécule active Formule de préparation pour 1000 comprimés Molécule active 10 g Amidon de blé 35g Amidon de maïs 65 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Exemple B : Pommade destinée au traitement des parasitoses Formule de préparation pour 100 kg Molécule active................................... 1000 g Excipient en quantité suffisante pour 100 kg L'excipient peut être choisi dans le groupe ci-dessous : Alcools cétylique, stéarylique, isopropylique ; lanoline, monostéréate de polyéthylène glycol, eau distillée de laurier cerise. Il est bien évident que les exemples ci-dessus sont fournis uniquement à titre d'illustration de l'invention et non à titre limitatif de cette dernière. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule générale (I) : dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0, 1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe d'urée ou dérivé d'urée, un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, j) wjle symbole représente le symbole . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement des maladies parasitaires. 2. Utilisation d'un composé de formule générale (I) : dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre et d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0, 1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe d'urée ou dérivé d'urée, un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, ele symbole xi représente . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement de protozooses du système réticulo endothélial des mammifères. 3. Utilisation d'un composé de formule générale (I) : dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre et d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0,1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe d'urée ou dérivé d'urée, un groupe -N -R1 dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, le symbole represente . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, de ses énantiomères, de ses diastéréoisomères et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament destiné au traitement des leishmanioses, en particulier de la leishmaniose humaine. 4. Utilisation d'un composé de formule générale (II) dans laquelle Z représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome et de l'iode, Y est un substituant sélectionné dans le groupe constitué d'un groupe éthoxy, d'un groupe-NH-CO-NH-R dans lequel R est un hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, et d'un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, ou de ses sels d'addition pour la production d'un médicament en vue du traitement de maladies parasitaires, en particulier de protozooses, plus particulièrement de leishmaniose. 5. Utilisation d'un composé conforme à l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale. 6. Utilisation d'un composé conforme à la revendication 5, dans laquelle le composé se présente sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudres. 7. Utilisation d'un composé conforme à l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie topique sous forme d'application cutanée, transcutanée ou percutanée. 8. Utilisation d'un composé conforme à la revendication 7, dans laquelle le composé est sous forme d'une pommade, d'une crème ou d'un gel dermique. 9. Utilisation d'un composé conforme à l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé est associé au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie parentérale, nasale ou bronchique. 10. Utilisation d'un composé conforme à l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle la teneur en composé est choisie pour une administration s'échelonnant entre 1 mg et 5 g/24 heures, de préférence entre 1 mg et 500 mg/24 heures. 11. Composé de formule générale (I) dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, n vaut 0,1, 2,3, 4 ou 5, Z représente un atome d'hydrogène, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un trifluorométhoxyle, un cyano, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un halogénophényle, Y représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle, un halogénophényle, un groupe d'urée ou dérivé d'urée, un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique, 0le symbole e représente . soit le noyau phényle . soit le noyau pyridine, l'azote étant situé sur l'une des 4 positions non substituées, ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable à l'exception des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, X est un atome d'oxygène, n = 1, Z est un halogène, Y est un substituant choisi dans le groupe constitué d'un groupe éthoxy, d'un groupe-NH-CO-NH-R dans lequel R est un hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, et d'un groupe-N-Ri dans lequel Ri est un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique ou un sel d'addition de celui-ci. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un support physiologiquement acceptable et un composé de formule (I) conforme à la revendication 11 ou un sel d'addition de celui-ci dans une quantité efficace pour traiter les maladies parasitaires, en particulier les protozooses, de préférence les leishmanioses.