Brevet FR2838648A1 — publié le 20031024

i La presente invention concerne un nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Le perindopril ou acide (2S)-2-[(1 S) carbethoxybutylamino]- 1 -oxopropyl-(2S,3aS,7aS) perhydroindole carboxylique, inhibiteur s de ['enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC) est un compose connu plus particulierement pour le traitement de ['hypertension arterielle et de l'insuffisance cardiaque. Le perindopril a ete precedemment decrit dans le brevet EP 0 049 658. Dans ce brevet europeen, de maniere classique, il est mentionne que les composes de ['invention peuvent o se presenter sous forme de sels d'addition avec une base ou un acide mineral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les composes decrits dans ce brevet vent sous forme non salifiee et lorsque des sels d'addition a une base ou a un acide pharmaceutiquement acceptable vent exemplifies, on trouve principalement le sel de sodium ou le maleate. Or il stest avere tres difficile lors du developpement de ce produit de trouver un sel i5 pharmacoutiquement acceptable presentant non seulement une bonne biodisponibilite, mais egalement une stabilite suffisante pour etre compatible avec la preparation et la conservation de compositions pharmaceutiques. Dans les etudes qui ont ete menees a l'origine sur ce produit, le sel de tert-butylamine de perindopril s'est avere presenter des qualites suffisantes pour le developpement du produit et c test ce sel de tert-butylamine de perindopril qui est actuellement commerci ali se. La forme non salifiee a ete etudiee ainsi que le maleate et le sel de sodium. Lors d'etudes de stabilite a la temperature et a l'humidite, il a ete montre que le sel de sodium n'etait pas manipulable car il se transforme immediatement en huile au contact de ['atmosphere, la forme non salifiee et le maleate se degradant quant a eux rapidement dans ces conditions (25 a 30 % de produit degrade environ en 8 jours a 50 C). - 2 Ainsi, seul le sel de tert-butylamine presentait la meilleure stabilite en comparaison des autres formes etudiees. Cependant, comptetenu de la fragilite intrinseque du perindopril, le sel de tertbutylamine ne permettait pas de resoudre completement les problemes de stabilite du produit a la chaleur et a l'humidite. En effet, pour sa commercialisation, les s comprimes sel de tert-butylamine de perindopril doivent, dans certains pays, etre proteges par des suremballages. D'autre part, meme pour les pays a climat tempere, cette instabilite n'a pas permis d'obtenir une date de peremption des comprimes superieure a 2 ens. Enfin ces comprimes doivent etre commercialises avec la mention "a conserver a une temperature inferieure ou egale a 30 degree". o Ces contraintes vent bien entendu lourdes, notamment en terme d'organisation et de cout, et il est apparu particulierement interessant de tenter de mettre au point un nouveau sel de perindopril afin de diminuer les contraintes dues au sel de tertbutylamine. De nombreux sels ont ete etudies et comme indique precedemment, les sels classiquement utilises dans le domaine pharmaccutique se vent averes inutilisables. En revanche, et de maniere surprenante, il a ete trouve que le sel d'arginine du perindopril, outre le fait qu'il soit nouveau, presente des avantages totalement inattendus par rapport a tous les autres sels etudies et plus particulierement par rapport au sel de tert-butylamine du perindopril. La presente invention concerne done le sel d'arginine de perindopril ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Les compositions pharmacoutiques selon ['invention contiennent done du sel d'arginine de perindopril avec un ou plusieurs excipients, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et appropries. Parmi les compositions pharmaceutiques selon ['invention, on pourra citer plus 2s particulierement celles qui conviennent pour ['administration vale, parenterale, nasale, les comprimes simples ou drageifies, les comprimes sublinguaux, les gelules, les tablettes, les suppositoires, les cremes, pommades, gels dermiques, etc A titre preferential, les compositions pharmaceutiques selon ['invention seront des comprimes a liberation immediate. La posologie utile varie selon l'age et le poids du patient, la nature et la severite de ['affection ainsi que la vole d' administration. C elle-ci p eut etre val e, nas ale, rectal e ou parenterale. Dans les compositions selon ['invention, la quantite de sel d'arginine est comprise entre 1 et ma. Ces compositions pharmaceutiques vent utiles pour le traitement de ['hypertension et de l'insuffisance cardiaque. o Les caracteristiques essentielles de ce sel vent une tres grande stabilite a la chaleur et a l'humidite comparativement au sel de tert-butylamine. En effet, des etudes de stabilite realisees sur le long terme dans des conditions de temperatures et d'humidite bien precises ont conduit au resultats mentionnes dans le tableau ci-dessous. Dans cette etude, le perindopril a ete dose par chromatographie liquide haute pression en phase inverse en utilisant comme eluant une phase aqueuse (contenant de l'heptane sulfonate de sodium et dont le pH est egal a 2) et de l'acetonitrile (67/33). Le produit a ete detecte per UV (215 nary). Cette etude a ete realisee avec des comprimes a liberation immediate contenant soit 2,4 mg de sel d'arginine de perindopril, soit 2,0 mg de sel de tert-butylamine de perindopril (ces deux comprimes contiennent chacun 1,7 mg de perindopril). Le dosage des comprimes est effectue apres 6 mods de mise en stabilite des comprimes, a differentes temperatures et a differents pourcentages d'humidite relative (HR). . Sel de tert-butylamine Sel d'arginine de Condltlons de perindopril perindopril 6 mods Pourcentage restart (%) Pourcentage restart (%) C 101,0 99,5 /O HR C 94,4 98,1 % HR /O HR 67,2 98,6 Les resultats presentes dans le tableau ci-dessus montrent done de maniere extremement claire la tres grande stabilite du sel d'arginine par rapport au sel de tert-butylamine. En effet, apres 6 mods, le sel d'arginine n'est pratiquement pas degrade alors que le sel de tert butylamine presente un taux de degradation d'environ 33 %. Ces resultats vent totalement inattendus et ne pouvaient etre deduits ou suggeres de l' enseignement de la litterature sur ce pro duit. Ils nous permettent d'envisager des contraintes moins lourdes en matiere de conditionnement des compositions pharmaceutiques et d'autre part d'obtenir une duree de o peremption de nos compositions pharmaceutiques au moins egales a trots ens. . - 5 - INDICON:S 1- Sel d'arginine de perindopril. 2- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le sel d'arginine de perindopril en combinaison avec un plusieurs excipients pharmaccutiquement acceptables. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caracterise en ce qu'elle se presente sous forme de comprime a liberation immediate. 4- Composition pharmaccutique selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3 caracterisee en ce qu'elle contient de 1 a 10 mg de sel d'arginine de perindopril. fi- Composition pharmaccutique selon l'une quelconque des revendications 2 a 4 utile pour 0 la preparation d'un medicament destine au traitement de ['hypertension et de l'insuffisance