Brevet FR2844718A1 — publié le 20040326

CERAMIQUE BIODEGRADABLE A USAGE MEDICAL ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION 1. Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à une céramique biodégradable à usage médical et à un procédé de préparation de celle-ci, plus particulièrement à une céramique biodégradable utilisable pour réparer du tissu osseux et à un procédé de préparation de celle-ci. En outre, la présente invention se rapporte à un procédé et à un dispositif de réparation du tissu osseux, et à un système de délivrance au tissu osseux d'un médicament de réparation du tissu osseux. 2. Description de la technique apparentée Selon des études antérieures, une néo-ostéogenèse provient de trois sources: la première est l'implantation d'ostéoblastes viables; la deuxième est l'ostéoconduction, à savoir la conduction de cellules 20 osseuses autour des pertes de substance osseuse pour qu'elles se développent le long de l'échafaudage implanté; la troisième est l'ostéoinduction, à savoir l'induction, par certains facteurs de croissance, de la différentiation de cellules mésenchymateuses en 25 ostéoblastes, puis leur développement en tissu osseux. En règle générale, les pertes de substance osseuse sont habituellement réparées par remplissage de la cavité avec une substance appropriée, de façon à maintenir l'état physique autour des pertes de substance. Le 30 matériau le plus approprié pour le remplissage des cavités est un greffon autologue car il présente des propriétés d'ostéoconduction et d'ostéoinduction, mais la source et la quantité de greffon sont limitées. Récemment, de nombreux efforts ont été faits pour mettre au point de nouveaux matériaux de substitution osseuse. Parmi ceux-ci, les phosphates de calcium et le verre bioactif se sont révélés être des matériaux 5 biocompatibles et bioactifs qui peuvent se lier chimiquement à l'os, et ont été utilisés avec succès, lors d'essais cliniques, pour la réparation de pertes de substance osseuse et l'augmentation du tissu osseux. Toutefois, ces biocéramiques ne présentent qu'une îo propriété d'ostéoconduction, sans ostéoinduction. Contrairement à un greffon autologue, les biocéramiques n'induisent pas un phénomène de réparation en deux phases. Ledit phénomène en deux phases implique le transfert direct d'ostéoblastes viables vers le greffon 15 et la délivrance de facteurs de croissance et d'induction en provenance de la matrice osseuse transplantée. Ainsi, les ostéoblastes se transforment par la suite en tissu osseux. Par conséquent, la recherche d'un bon système de 20 délivrance pour ces biocéramiques a constitué un centre d'intérêt particulier. De préférence, ces biocéramiques doivent être aussi de bons systèmes de délivrance. Grâce au bon système de délivrance présent dans ces céramiques, celles-ci pourraient recevoir des facteurs de croissance 25 provenant du tissu ou un médicament additionnel de croissance osseuse pour lTostéoinduction. De plus, pour la réparation du tissu osseux, les céramiques biodégradables ou bioabsorbables seraient préférables car une opération ultérieure, consistant à 30 les retirer une fois que le tissu a été réparé, ne serait alors pas nécessaire. Des systèmes de disques et de blocs monolithiques ont été mis au point pour le système de délivrance biodégradable. Toutefois, les blocs monolithiques obstruent la cavité de la moelle osseuse, qui est la source la plus abondante de cellules ostéoprogénitrices, et ainsi, l'effet de la réparation du tissu osseux est réduit. Par conséquent, un nouveau matériau céramique présentant des propriétés d'ostéoinduction et d'ostéoconduction est nécessaire en tant que bon système de délivrance. Ce matériau doit être biodégradable et présenter une taille de particules qui n'obstrue pas la 10 moelle osseuse, et il doit, en outre, convenir à la croissance des cellules stromales de la moelle et des ostéoblastes. Un tel matériau ne nécessitera pas d'opérations ultérieures consistant à retirer la biocéramique, étant donné que le matériau utilisera de 15 bonnes caractéristiques de régénération osseuse et qu'il réalisera rapidement une régénération et une réparation osseuses. RESUME DE L'INVENTION La présente invention fournit une céramique biodégradable à usage médical agissant en tant qu'échafaudage pour la cellule osseuse et présentant à la fois des propriétés d'ostéoconduction et d'ostéoinduction pour la croissance des cellules stromales de la moelle et 25 des ostéoblastes. Ce matériau peut être réalisé dans différentes formes et tailles pour une application à la régénération et la réparation de différentes pertes de substance osseuse. La présente invention fournit également un système 30 de délivrance biodégradable; ledit système de délivrance est utilisé pour la régénération ou la réparation du tissu osseux. Des facteurs de croissance et d'ostéoinduction du tissu osseux, ainsi qu'un médicament de réparation osseuse, peuvent tous être délivrés aux cellules stromales de la moelle ou aux ostéoblastes, ou au tissu osseux nécessitant une réparation. La céramique biodégradable à usage médical de la 5 présente invention comprend un hydrogénophosphate de calcium qui est modifié par au moins une molécule organique. Dans l'invention, ladite molécule organique est le diisocyanate d'hexaméthylène (DIHM) et elle est greffée sur ledit hydrogénophosphate de calcium par 10 l'intermédiaire d'une liaison covalente. Le procédé de préparation d'une céramique biodégradable à usage médical est décrit comme suit: (A) fournir de 5 à 20 g d'une poudre d'hydrogénophosphate de calcium présentant une taille de particules d'environ 15 0,01 à 1,0 pm; (B) dissoudre ladite poudre d'hydrogénophosphate de calcium dans un solvant organique anhydre afin de former un mélange et agiter ledit mélange dans une atmosphère anhydre pendant environ 0,5 à 2,0 heures; et (C) ajouter de 3 à 12 mL de diisocyanate 20 d'hexaméthylène (DIHM) audit mélange dans ladite atmosphère anhydre et maintenir la température de 20 à C pendant environ 1 à 6 heures. D'autres buts, avantages et nouvelles caractéristiques de l'invention apparaîtront plus 25 clairement à la lecture de la description détaillée suivante, prise conjointement avec les dessins annexés. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS La figure 1 est la courbe d'analyse 30 thermogravimétrique (ATG) et la courbe d'analyse thermique différentielle (ATD) d'une poudre d'hydrogénophosphate de calcium (HPC); La figure 2 est la courbe d'analyse thermogravimétrique (ATG) et la courbe d'analyse thermique différentielle (ATD) d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM); La figure 3 est la courbe d'analyse thermogravimétrique (ATG) d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM) préparé à différentes températures; La figure 4 est la courbe d'analyse thermique 10 différentielle (ATD) d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM) préparé à différentes températures; La figure 5 est le spectre RMN-31P d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM); 15 La figure 6 est le spectre RMN-13C d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM), la figure 6a étant le spectre RMN-13C du DIHM pur, la figure 6b étant le spectre RMN13C du HPCM préparé à 50 C (forme de réalisation 4), la figure 6c étant le spectre 20 RMN-13C du HPCM préparé à 60 C (forme de réalisation 5). DESCRIPTION DETAILLEE DE LA FORME DE REALISATION PREFEREE La réparation d'un tissu osseux comprend trois éléments principaux: les échafaudages, les cellules et 25 les facteurs de croissance. Les échafaudages constituent un environnement pour la fixation, la prolifération et la différenciation des cellules, et ils maintiennent la stabilité de la construction tissulaire. Les mises en ouvre actuelles dans le génie cellulaire sont 30 principalement les céramiques de calcium, plus particulièrement les hydroxyapatites (HA) polyporeuses, qui conviennent à la croissance des ostéoblastes développés dans le périoste et la cavité de la moelle osseuse. De plus, les hydroxyapatites polyporeuses sont biodégradables et peuvent servir d'échafaudages pour le tissu osseux. Toutefois, après implantation d'hydroxyapatites polyporeuses présentant une capacité d'ostéoconduction plutôt qu'une capacité d'ostéoinduction, l'ostéoblaste entouré ne peut pas recevoir les facteurs de croissance et ne peut pas se différencier. Par conséquent, la surface de 10 l'hydroxyapatite polyporeuse doit être liée à des groupes organiques pour devenir un bon système de délivrance des facteurs de croissance. En général, il existe deux voies pour modifier la surface des hydroxyapatites polyporeuses avec des molécules organiques, et l'une d'elles est 15 l'adsorption en surface. savoir, lesdites molécules organiques sont adsorbées sur la surface des hydroxyapatites polyporeuses par l'intermédiaire d'une activité physique. Toutefois, si l'adsorption est faible, les groupes organiques sont facilement lessivés dans 20 l'environnement physiologique et ils perdent leur capacité de délivrance. L'autre voie consiste à lier de façon covalente ledit groupe organique au groupe OH de l'hydroxyapatite. La présente invention utilise la deuxième voie, en 25 utilisant un groupe organique caractéristique pour lier, de façon covalente, le groupe OH de l'hydroxyapatite. La présente invention utilise le groupe CN du diisocyanate d'hexaméthylène pour lier, de façon covalente, le groupe OH de l'hydroxyapatite. Pour ce faire, on dissout de 5 à 30 20 g de poudre d'hydrogénophosphate de calcium dans un solvant organique anhydre afin de former un mélange; ledit solvant organique est de préférence le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) et un hydrocarbure chloré (CC). De préférence, ladite poudre d'hydrogénophosphate de calcium présente une taille de particules d'environ 0,1 pm. On agite ensuite ledit mélange dans une atmosphère anhydre telle qu'une 5 atmosphère d'azote ou d'un gaz inerte, pendant environ 1 heure. Après avoir complètement dissout la poudre d'hydrogénophosphate de calcium dans ledit solvant organique, on ajoute de 5 à 20 g de diisocyanate d'hexaméthylène (DIHM) dans ledit mélange, dans une 10 atmosphère anhydre telle qu'une atmosphère d'azote ou d'un gaz inerte, à une température de 20 C à 70 C, de préférence de 60 C et de manière plus préférée de 50 C, pour qu'il réagisse pendant environ 1 à 10 heures; on préfère 4 heures. Si nécessaire, on ajoute le catalyseur 15 approprié dans la réaction, ledit catalyseur préféré étant le dilaurate de dibutylétain. Ainsi, on obtient l'hydrogénophosphate de calcium modifié en surface. La poudre d'hydrogénophosphate de calcium est filtrée et lavée avec du DMF afin d'éliminer l'excès de polymère20 DIHM. Puis, ledit hydrogénophosphate de calcium modifié est lavé trois fois en surface avec de l'acétone, afin d'éliminer le DMF résiduel, et est séché. Grâce à la liaison entre ladite surface de l'hydrogénophosphate de calcium et le DIHM, les facteurs 25 de croissance ou les facteurs d'ostéoinduction sont délivrés à l'ostéoblaste. Ainsi, un autre aspect de la présente invention est un système de délivrance biodégradable, comprenant ledit hydrogénophosphate de calcium dont la surface est modifiée par du DIHM. Ledit 30 système de délivrance est utilisé pour régénérer ou réparer les os, et pour délivrer des facteurs de croissance et d'ostéoinduction du tissu osseux ou un médicament additionnel de réparation osseuse. De préférence, ledit médicament se compose de facteurs de croissance ou de facteurs d'ostéoinduction. Tandis que ledit hydrogénophosphate de calcium agit comme une bonne matière céramique à usage médical, la 5 modification de surface par le DIHM en fera en outre un bon système de délivrance. Ainsi, un autre aspect de la présente invention est de fournir un dispositif biodégradable utilisable pour la réparation du tissu osseux, comprenant lhydrogénophosphate de calcium décrit 10 ci-dessus dont la surface est modifiée par du DIHM. Un autre aspect de la présente invention est de fournir un procédé de réparation du tissu osseux, consistant à administrer un hydrogénophosphate de calcium dont la surface est modifiée par du DIHM, là o une réparation 15 est nécessaire. Bien que l'on ait expliqué la présente invention en relation avec sa forme de réalisation préférée, il doit être compris que l'on peut lui apporter de nombreuses autres modifications et variations possibles sans 20 s'éloigner de l'esprit ni de la portée de l'invention telle que revendiquée ci-après. A. Préparation et modes de réalisation Préparation des matériaux Le diisocyanate d'hexaméthylène (DIHM) est acheté chez Aldrich et est utilisé dans les expérimentations sans purification supplémentaire. La poudre d'hydrogénophosphate de calcium (CaHPO4, HPC) est préparée en chauffant de l'hydrogénophosphate de calcium 30 dihydrate (CaHP04.2H20) à 2000C pendant environ 8 heures, qui s'est révélé être constitué de HPC pur, à la fois par FTIR et par spectroscopie par diffraction aux rayons X (XED). Du diméthylformamide (Aldrich, DM) est purifié par distillation et est conservé sur des tamis moléculaires de 4 A. Le dilaurate de dibutylétain, utilisé sans purification, est acheté chez Acros. Exemple 1 On place 12,0 g de poudre de CaHPO4 séchée, présentant une taille moyenne de grains d'environ 0,1 pm, 150 mL de DMF et 0,12 mL de dilaurate de dibutylétain, dans un flacon de 250 mL. Dans le système, le dilaurate 10 de dibutylétain est utilisé en tant que catalyseur. On agite ensuite le flacon pendant 1 heure dans une atmosphère de N2. On ajoute ultérieurement 6 mL de DIHM dans le flacon. On maintient la réaction à 20 C sous une protection de N2 pendant 4 heures, afin de précipiter un 15 HPC modifié en surface (HPCM). On filtre et on lave la poudre de HPCM avec du DMF trois fois, afin d'éliminer l'excès dToligomère-DIHM. On lave ensuite trois fois le MCPH avec de l'acétone afin d'éliminer le DMF résiduel et on le sèche. Exemples 2, 3, 4, 5 et 6 Le procédé réactionnel est approximativement le même que celui de l'exemple 1, la seule différence étant la température de réaction après addition du DIHM comme 25 suit: Exemple Température de réaction 2 30 C 3 40 C 4 50 C 60 C 6 70 C B. Analyse Exemple d'analyse 1: Analyse thermique On utilise l'analyse thermogravimétrique (ATG) et 5 l'analyse thermique différentielle (ATD) pour les données d'analyse thermique de la présente expérimentation, et on les réalise à l'aide d'un système SDT 2960 (TA Instruments, Inc., 109 Lukens Drive, New Castle, DE 19720). Dans l'étude, la température d'analyse va de la 10 température ambiante à 600 C, à une vitesse de 20 C/min. On place la poudre de HPC ou de HPCM dans un creuset d'alumine pour l'analyser et on place 10 mg de poudre d'c-A1203 dans l'orifice de référence en tant que matière de référence. La quantité de DIHM greffée sur la surface is du HPC est censée être égale à la perte de poids lors du chauffage et on l'exprime en pourcentage en poids par rapport au poids total de la poudre. On présente les résultats sur la figure 1 et la figure 2. La figure 1 montre la courbe d'analyse 20 thermogravimétrique (ATG) et la courbe d'analyse thermique différentielle (HPC) d'un hydrogénophosphate de calcium (HPC). La figure la (analyse thermique différentielle; ATD) montre qu'un pic endothermique apparaît à la température de 455,8 C, qui est du à la 25 transformation de phase du HPC en pyrophosphate dicalcique (Ca2P207). La figure lb (analyse thermogravimétrique; ATG) montre une perte de poids évidente à la température de 445 C à 482 C, qui correspond à la perte en H20 pendant la transformation de phase du HPC en Ca2P207. La figure 2 illustre la courbe d'analyse thermogravimétrique (ATG) et la courbe d'analyse thermique différentielle (ATD) d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM). La figure 2a (analyse thermique différentielle; ATD) montre qu'il existe 10 respectivement un pic exothermique et un pic endothermique aux températures de 294,6 C et de 422,2 C. En comparaison avec la figure la, le pic endothermique à la température de 422,2 C est lié à la transformation de phase du HPC. Le pic exothermique à 294,6 C est du à la 15 combustion du DIHM. La figure 2b (analyse thermogravimétrique; ATG) montre qu'il existe deux zones de perte de poids. En comparaison avec la figure lb, la perte de poids au niveau de la deuxième zone provient de la perte en H20 pendant la transformation de phase du 20 HPC. Au niveau de la première zone, la perte de poids est due à la combustion du DIHM. Selon les observations ci-dessus, il existe deux pics thermiques sur la courbe de 1'ATD et une perte de poids en deux étapes sur la courbe de l'ATG. Le pic 25 exothermique et la première perte de poids sont dus à la combustion du DIRM. Le poids du DIHM greffé sur la surface du HPC est égal à la perte de poids au cours du processus de chauffage; ainsi, plus la perte de poids est importante (différence dans la première zone) pendant 30 que le DIHM brle, plus le pourcentage de DIHM greffé est élevé. La figure 3 illustre la courbe d'analyse thermogravimétrique (ATG) d'un hydrogénophosphate de calcium modifié en surface (HPCM) préparé selon chaque exemple de l'invention. Toutes les courbes comportent deux zones de perte de poids, ce qui signifie que, dans tous les exemples, le DIHM peut avoir été efficacement 5 greffé sur la surface du HPC. D'après la figure 3, le HPCM préparé à différentes températures montre différentes quantités de DIHM en surface. Lorsque la température réactionnelle monte jusqu'à 60WC, la plus grande quantité de DIHM est greffée sur la surface du HPC 10 à environ 18,1 % en poids. Le même résultat est illustré sur la figure 4, qui est une courbe d'analyse thermique différentielle (ATD) de l'hydrogénophosphate de calcium modifié en surface préparé selon chaque forme de réalisation de la présente invention. Selon les observations ci-dessus, du HPCM peut être efficacement préparé par modification par du DIHM, selon le procédé de la présente invention. Exemple d'analyse 2: Analyse RMN L'analyse de la liaison de surface du HPCM est obtenue par le spectre RMN-31P (figure 5) et par le spectre RMN13C (figure 6). Pour le spectre RMN-31P (figure 5), l'atome de phosphore (P) présent à la surface du HPC va se lier, par une liaison covalente, à l'atome 25 de carbone (C) du DIHM, par l'intermédiaire du pont oxygène. A savoir que le groupe OH du groupe phosphate présent à la surface du HPC va réagir chimiquement avec le groupe CN du.DIHM pour former la liaison covalente. Le spectre RMN-13C de la figure 6 montre la liaison 30 de surface du HPC avec la molécule de DIHM, pour la préparation du HPCM à 500C (exemple 4) et à 601C (exemple 5). La figure 6a représente le spectre RMN-13C du DIHM pur, la figure 6b représente le spectre RMN-13C régulier et la structure modèle du KPCM préparé à 50C (exemple 4), et la figure 6c représente le spectre RMN-13C régulier et la structure modèle du HPCM préparé à 600C 5 (exemple 5). Le résultat de la figure 6 est le même que celui de la figure 5, ce qui prouve que le groupe OH du groupe phosphate présent à la surface du}IPC réagit chimiquement avec le groupe CN du DIHM pour former la liaison covalente. De plus, en comparant la figure 6b et 10 la figure 6c, la molécule de DIHM en surface peut éventuellement se lier à d'autres molécules de DIHM à 60WC. Ainsi, la meilleure condition pour ladite température de réaction est 500C. D'après les descriptions mentionnées ci-dessus, dans 15 la présente invention, l'hydrogénophosphate de calcium (HPCM), dont la surface est modifiée par liaison covalente par du DIHM, présente une bonne aptitude et une bonne efficacité à se lier avec du DIHM. Etant donné que le HPC possède des propriétés biodégradables et 20 bioabsorbables après liaison avec une molécule organique de DIHM, il devient une céramique osseuse présentant une bonne propriété de délivrance. Ladite molécule de DIHM peut délivrer efficacement des facteurs de croissance osseuse, et ainsi, le HPCM comprend à la fois des 25 capacités d'ostéoconduction et d'ostéoinduction. Par conséquent, le HPCM peut être utilisé pour les échafaudages de développement des cellules stromales de la moelle et des ostéoblastes. De plus, la molécule de DIHM peut délivrer efficacement des facteurs de 30 croissance osseuse, constituant un excellent environnement pour que les cellules ostéoprogénitrices se différencient et se développent en tissu osseux. Application biomédicale Dans un condyle de lapin présentant une perte de substance de 6 mm de diamètre, on implante le matériau préparé selon l'exemple 4; le site de perte de substance 5 se remplit d'un nouveau tissu osseux et est complètement réparé au bout de 2 semaines. Pour conclure, la céramique biodégradable à usage médical de la présente invention présente la propriété d'être biodégradable et ne nécessite pas d'opération 10 ultérieure destinée à retirer la matière céramique après son implantation. La taille de particules n'obstrue pas l'espace de la moelle osseuse et elle convient au développement des cellules stromales de la moelle et des ostéoblastes. De plus, la molécule de DIHM en surface 15 agit en tant que bon système de délivrance, là o des facteurs de croissance osseuse peuvent être délivrés de manière efficace à la cellule. De plus, le HPCM présente à la fois des capacités d'ostéoconduction et d'ostéoinduction. Selon l'expérimentation de la présente 20 invention, on prouve que la céramique biodégradable médicale peut contribuer de manière efficace à une régénération et une réparation osseuses. Selon cette propriété, la céramique biodégradable à usage médical de la présente invention peut en outre être utilisée en tant 25 que procédé et en tant que dispositif biodégradable de réparation osseuse sans nécessiter d'opération ultérieure destinée à retirer la céramique. La capacité ostéorégénératrice est entièrement exploitée et les buts d'une régénération et d'une réparation osseuses sont ainsi 30 atteints de manière rapide et efficace. SR 23313.TW/SL modifications et variations possibles sans s'éloigner de la portée de l'invention telle que revendiquée ci-après. REVENDICATIONS 1. Céramique biodégradable à usage médical, comprenant un hydrogénophosphate de calcium qui est 5 modifié par au moins une molécule organique, dans laquelle ladite molécule organique est du diisocyanate d'hexaméthylène. 2. Céramique biodégradable selon la revendication 10 1, dans laquelle ladite molécule organique est greffée sur ledit hydrogénophosphate de calcium par l'intermédiaire d'une liaison covalente. 3. Procédé de préparation d'une céramique 15 biodégradable à usage médical, comprenant les étapes consistant à: (A) fournir de 5 à 20 g d'une poudre d'hydrogénophosphate de calcium présentant une taille de particules d'environ 0,01 à 1,0 pm; (B) dissoudre ladite poudre d'hydrogénophosphate de calcium dans un solvant organique anhydre afin de former un mélange et agiter ledit mélange dans une atmosphère anhydre pendant environ 0,5 à 2,0 heures; et (C) ajouter de 3 à 12 mL de diisocyanate d'hexaméthylène dans ledit mélange dans ladite atmosphère anhydre et maintenir la température de 20 C à 70WC pendant environ 1 à 6 heures. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel au moins un solvant organique de l'étape (B) est choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et un hydrocarbure chloré. 5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel ladite température réactionnelle à l'étape (C) va de 40WC à 60 C.. 6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel ladite température réactionnelle à l'étape (C) est de 500C. 7. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'étape (C) comprend en outre une étape consistant à ajouter au moins un catalyseur à ladite réaction. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel 15 ledit au moins un catalyseur est le dilaurate de dibutylétain. 9. Système de délivrance biodégradable, comprenant un hydrogénophosphate de calcium qui est modifié par au 20 moins une molécule organique, dans lequel ladite au moins une molécule organique est du diisocyanate d'hexaméthylène. 10. Système de délivrance biodégradable selon la 25 revendication 9, dans lequel ledit système de délivrance est utilisé pour la régénération ou la réparation du tissu osseux. 11. Système de délivrance biodégradable selon la 30 revendication 9, dans lequel ledit système de délivrance est utilisé pour délivrer des facteurs de croissance ou des facteurs d'ostéoinduction du tissu osseux, et un médicament destiné à réparer les pertes de substance osseuse. 12. Système de délivrance biodégradable selon la 5 revendication 11, dans lequel ledit médicament est choisi dans le groupe constitué par les facteurs de croissance et les facteurs d'ostéoinduction. 13. Système de délivrance biodégradable selon la 1o revendication 12, dans lequel ladite au moins une molécule organique est greffée sur ledit hydrogénophosphate de calcium par l'intermédiaire d'une liaison covalente. 14. Dispositif biodégradable utilisé pour réparer les pertes de substance osseuse, comprenant un hydrogénophosphate de calcium qui est modifié par au moins une molécule organique, ladite au moins une molécule organique étant du diisocyanate d'hexaméthylène. 15. Dispositif biodégradable selon la revendication 14, dans lequel ladite molécule organique est greffée sur ledit hydrogénophosphate de calcium par l'intermédiaire d'une liaison covalente. 16. Procédé de réparation des pertes de substance osseuse, comprenant l'administration d'un hydrogénophosphate de calcium qui est modifié par au moins une molécule organique à un site de réparation, 30 dans lequel ladite au moins une molécule organique est du diisocyanate d'hexaméthylène. 17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel ledit hydrogénophosphate de calcium est biodégradable. 18. Procédé selon la revendication 16, dans lequel 5 ladite au moins une molécule organique est greffée sur ledit hydrogénophosphate de calcium par l'intermédiaire d'une liaison covalente.