Brevet FR2837390A1 — publié le 20030926

Dacron pendant envln au mains 1 h aprAs l'admint[abon. La présente invention concerne de nouvelles compositions utiles contre le ronflement et 1'apnée du sommeil. Elle concerne en particulier l'utilisation d'un vanilloïde pour prévenir, diminuer ou supprimer le ronflement. Sauf dans les cas d'apnce du sommeil, le ronflement n'est pas considéré comme un problème de santé. En général il n'ennuie pas la personne qui ronfle, mais peut gêner considérablement celles qui l'entourent. Le ronflement se rencontre davantage chez les hommes (20 à 32%) que les femmes (8%) (Jennum P et al., J. Sleep Res., 1992, 1, p.240-244 et Teculescu et al., lRespiration 2001, 68 (4), p.365 370), et davantage chez les personnes obèses que les minces. Le bruit typique du ronflement se produit lorsque les tissus mous de la partie supérieure des voies respiratoires vibrent au passage de l'air, ce qui peut être provoqué par 1'une ou plusieurs des quatre situations différentes: - des tissus (dont le voile du palais) qui se relâchent davantage que la moyenne, et réagissent comme un drapeau ou une voile qui claque au vent; - un surplus de poids (chez les personnes obèses) qui entrane un affaissement de la gorge, ce qui gêne le passage de l'air; des polypes dans les voies nasales (un polype est une excroissance longiforme qui se produit sur une muqueuse); - des obstructions, dans les voies nasales, dues à un rhume ou une allergie. Certains médicaments comme les antihistaminiques ou les hypnotiques peuvent causer un trop grand relâchement des muscles de la gorge et faciliter le ronflement. Dormir sur le dos amène la langue vers l'arrière du palais et réduit la voie de passage de l'air, ce qui peut provoquer le ronflement. L'apnée du sommeil quant à lui consiste en des arrêts respiratoires plus ou moins longs, plus ou moins suivis, après lesquels la respiration reprend avec bruit. C'est un problème qui entrâne de la fatigue, des sautes d'humeur, de la dépression et même des problèmes cardiaques en raison du mauvais sommeil et de la dangereuse baisse de la pression sanguine. A l'heure actuelle, les problèmes de ronflement sont traités majoritairement par la chirurgie qui vise à modifier la topologie des voies aériennes supérieures (véloplastie, somnoplastie, somnoplastie par injection etc..). I1 existe également divers accessoires sensés venir en aide aux ronfleurs: oreillers pour mieux positionner la tête, orthèse nasale pour maintenir ouvert le passage aérien etc... Certains produits pour traiter les problèmes de ronflement sont également proposés, en particulier des huiles essentielles mais sans grand succès (WO 00/25588). Le demandeur a découvert de façon surprenante qu'un vanilloïde peut être utilisé pour prévenir, supprimer ou diminuer le ronflement et traiter l'apnée du sommeil. Les shogaols appartenant à la famille des vanilloïdes, substances chimiques apparentées à la vanilline, ont déjà été décrits comme ayant une activité déodorante et/ou antiseptique (FR 2758086). Ils sont également connus comme aphrodisiaques (FR 01 02961). Certains shogaols sont également des constituants chimiques connus des plantes du genre Alpinia, telle qu'Alpinia galaMga ou Alpinia officinarum ou Zingiber, telles que Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar ou Zingiber zerurmbet, obtenus par extraction de leur rhizome. Le gingérol, autre membre de la famille des vanilloides, est également connu comme constituant du gingembre appartenant à la famille des Zingiber officinalis. Des compositions anti-ronflement comprenant à titre de composants principaux un extrait de Zingiber officinale et de Dioscorea (Dioscorea villosa ou Dioscorenceae entre autres) ont également été décrites (US S 565 201, US 5 603 935, US 5 804 211). Toutefois, l'extrait de Zingiber officinale n'a jamais été décrit comme ayant à lui seul une action contre le ronflement. Au contraire, la présence du second composant semble essentielle (synergie des actions). De plus, vu la quantité des constituants chimiques présents dans ces extraits, rien ne suggèrent que les vanilloïdes seuls puissent étre des actifs anti-ronflement. La présente invention concerne donc l'utilisation d'un vanilloide pour diminuer, supprimer ou prévenir le ronflement. Avantageusement le vanilloïde est choisi dans le groupe constitué par la capsaïcine, la pipérine, les gingerols et les shogaols. De façon avantageuse il s'agit d'un ou plusieurs shogaols. Avantageusement, la présente invention concerne l'utilisation d'un vanilloide pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'apnée du sommeil. Avantageusement la capsaïcine répond à la formule générale suivante: o MeO: N JE/: ' r CH3 De façon avantageuse, elle est obtenue par percolation de la poudre de fruit de capsicam puis purification de la capsicine ainsi obtenue. Elle est également disponible dans le commerce. De façon avantageuse, la pipérine est obtenue par extraction du péricarpe du poivre noir. Elle est également disponible dans le commerce. De façon avantageuse, le(s) shogaol(s) répond(ent) à la formule générale (I): MeO(CH2)2 C-CH=CH-(CH2)n-CH3 HO () dans laquelle n est égal à 1, 2, 4, 6 ou 8 et qui sont dénommés respectivement [3] shogaol, [4]-shogaol, [6]-shogaol, [8]-shogaol et [10]-shogaol. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du [3]-shogaol. Dans un mode de réalisation particulier, le(s) shogaol(s) sont sous la forme d'un extrait brut d'une plante de la famille des Zingiberaceae, avantageusement par un procédé qui comprend l'étape suivante: a) préparation d'extrait brut à partir de rhizomes, frais ou secs, de ladite plante, par macération d'un broyat de ces rhizomes à une température comprise entre 10 et 35 C, suivie d'une ou plusieurs extractions à reflux de ce broyat, ou en soumettant un broyat desdits rhizomes à une percolation à une température comprise entre 10 et 35 C, chacune de ces opérations (macération, extractions à reflux et percolation) étant réalisées au moyen d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques appropriés. La macération du broyat de rhizomes, préalablement à son extraction, a principalement pour effet d'améliorer la mise en contact des tissus végétaux et du solvant lors de 1'extraction. Sa durce peut être comprise entre une douzaine d'heures et une semaine selon l'état de fraîcheur des rhizomes utilisés. Pour les opérations de macération, d' extractions à reflux et de percolation du broyat, on utilise, avantageusement des solvants organiques miscibles à l'eau et présentant un point d'ébullition relativement bas de manière à pouvoir être aisément éliminés ultérieurement par une simple évaporation, tels que l'éthanol, le méthanol, I'acétone ou leurs mélanges avec de l'eau. Toutefois, dans la mesure o les shogaols sont solubles dans de nombreux solvants organiques, il est également possible d'utiliser d'autres solvants organiques tels que l'acétate d'éthyle, l'éther éthylique, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Dans un autre mode de réalisation particulier, le(s) shogaol(s) sont sous la forme d'un extrait purifié d'une plante de la famille des Zingiberaccue, avantageusement obtenu par un procédé qui comprend outre l'étape a) décrite ci dessus, les étapes supplémentaires suivantes: b) purification de l' extrait brut obtenu à l' étape a) en soumettant ledit extrait, après élimination du ou des solvants qu'il renferme et sa reprise dans de l'eau, à une ou plusieurs extractions à contre-courant au moyen d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques non miscibles à l'eau et, si désiré, c) séparation chromatographique des shogaols. Le ou les solvants organiques non miscibles à l'eau utiles pour effectuer les extractions à contre courant de l'extrait brut en vue de sa purification sont, eux, notamment choisis parmi l'acétate d'éthyle, l'éther éthylique, le chloroforme, le chlorure de méthylène et leurs mélanges. De façon avantageuse, la plante de la famille des Zingiberaccae est choisie parmi les espèces Alpinia galanga, Alpinia officinarum, Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar et Zingiber zerumbet, de façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'Alpinia galanga. Par exemple, les [3]-shogaol, [6]-shogaol et [8]-shogaol peuvent être extraits des plantes du genre Alpinia telles qu'Alpinia galanga ou Alpinia officinarum, tandis que les [4]-shogaol et [10]-shogaol peuvent être extraits des plantes du genre Zingiber telles que Zingiber officinalis, Zngiber cassumunar ou Zingiber zerumbet, en particulier en utilisant le procédé tel que décrit ci-dessus. Avantageusement, I'extrait brut d':llpinia galanga, contient une quantité de [3]- shogaol comprise en poids entre environ 1 à 5 % du poids sec dudit extrait. Conformément à l'invention, cet extrait est obtenu à partir de rhizomes, frais ou secs, de ladite plante. De façon avantageuse, l'extrait purifié d'Alpinia galanga contient une quantité de [3]-shogaol au moins égale en poids à 75 % du poids sec dudit extrait. La présente invention concerne également l'utilisation d'un vanilloide pour la préparation d'une composition anti-ronflement. Avantageusement, la composition anti-ronflement est formulée por une administration orale, par exemple, sous la forme de poudres, de solutions ou de suspensions buvables, de sirops, de comprimés ou de gélules. De fa,con avantageuse, la composition est formulé sous la forme de spray nasal ou buccal. Des excipients physiologiquement acceptables peuvent êke utilisés dans ce type de compositions. Ces excipients sont conventionnels et bien connus de l'homme du métier. Avantageusement le vanilloïde est utilisé à une dose journalière correspondant à mg de vanilloïde pris sous la forme d'extrait de plante ou de vanilloïde pur. Avantageusement, il s'agit dans ce cas du shogaol. Les exemples suivants de préparation d'extraits contenant des shogaols sont donnés uniquement à titre d' illustrations de l 'obj et de l 'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1: Préparation d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia galanga Un kilo de rhizomes frais d'Alpinia galanga est broyé grossièrement en veillant à ne pas provoquer un échauffement trop important des parties broyées. On détermine la teneur en eau du broyat ainsi obtenu et on le met à macérer dans 7 litres d'éthanol dont le titre est choisi de manière à ce que, compte-tenu de la teneur en eau du broyat, le solvant de macération soit de l'éthanol à 50 %. Après 24 heures de macération à 20 C environ, le broyat est extrait à reflux par le solvant de macération pendant 30 minutes. Ce solvant est écarté et remplacé par un poids égal d'éthanol à 50 %, et l'on extrait à nouveau à reflux le broyat pendant 30 minutes. L'opération est renouvelée une fois. Les 3 extraits obtenus sont réunis (constituant ainsi un volume d'environ 19 litres), filtrés sur papier, puis évaporés à sec sous pression réduite. On obtient un résidu qui pèse environ 50 g, soit un rendement approximatif de 30 % par rapport au poids sec des rhizomes. Cet extrait renferme les différents shogaols présents dans les rhizomes d'Alpinia galanga ([3]-shogaol, [6]-shogaol et [8]-shogaol) et sa teneur en [3]- shogaol est généralement comprise entre 1 et 5 % (p/p) selon les rhizomes utilisés. Exemple 2: Préparation d'un extrait purifié de rhizomes d'Alpizia gala'ga g d'un extrait brut, préparé conforrnément à l'exemple 1, sont repris dans 1 litre d'eau distillée et l'ensemble est porté à ébullition pendant 1 minute sous agitation constante. On poursuit l'agitation jusqu'à obtenir une complète 2 5 homogénéi sati on de c et extrait et on le laisse refroidir. On le soumet alors à 4 extractions successives à contrecourant réalisées chacune avec 100 ml d'éther éthylique. Les solutions éthérces sont réunies; elles sont additionnées de sulfate de sodium anhydre pour éliminer l'eau qu'elles renferment; elles sont filtrées sur papier et évaporces à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qui pèse 6,8 g, soit un rendement d'environ 4 % par rapport au poids sec des rhizomes. Cet extrait, qui contient majoritairement du [3]-shogaol a une teneur en [3]-shogaol qui est généralement supérieure à 75 % (P/P) Exemple 3: Obtention du [3]-shogaol s Le [3]-shogaol peut être obtenu à partir de rhizomes d'Alpinia galanga en préparant un extrait brut de ces rhizomes conformément à l'exemple 1, en purifiant ensuite cet extrait conformément à l'exemple 2 puis, en soumettant l'extrait ainsi purifié à des élutions successives sur colonnes de gel de silice, par exemple de la manière suivante. g d'un extrait purifié, préparé conformément à l'exemple 2, sont additionnés de 100 g d'un gel de silice G60 et de 500 ml de chloroforme sous agitation constante. Dès que ce mélange est homogène, il est évaporé à sec sous pression réduite de manière à obtenir une poudre. On dépose cette poudre au sommet d'une colonne de 10 cm de diamètre et de 50 cm de hauteur, contenant également du gel de silice G60 dans de l'éther de pétrole. On élue d'abord par de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le résidu soit inférieur à 0,1 % (10 litres environ d'éther de pétrole nécessaire pour parvenir à ce stade), puis par 12 litres de benzène et, enfin, par 8 litres de chloroforme. La phase chloroformique est évaporée à sec sous pression réduite laissant la place à un résidu d'environ 2,3 g. Ce résidu est alors soumis à une chromatographie préparative sur une colonne de 5 cm de diamètre et de 20 cm de hauteur, remplie de gel de silice C18, et en utilisant un mélange eau/acétonitrile (70/30) comme gradient d'élution. La fraction contenant le [3]-shogaol est éluce dans un temps compris entre 5 et 7 minutes pour un débit de 30 mVmn. Le [3]-shogaol peut être identifié par une chromatographie liquide à haute pression (HPLC) couplée à une spectométrie de masse. Exemple 4: Préparation d'une composition anti-ronflement sous forme orale 1 kilo d'extrait brut, préparé conformément à 1'exemple 1, a été mélangé intimement avec 1 kilo de maltodextrine dans un broyeur à couteaux afin d'assurer une meilleure homogénéité au mélange et d'obtenir une poudre mobile non collante. Cette poudre a ensuite été répartie dans des gélules n O de manière à obtenir un dosage unitaire de 250 mg d'extrait brut. De méme, des gélules peuvent être fabriquées à partir du [3]-shogaol pour obtenir un dosage unitaire de 25 mg de [3]-shogaol. Exemple 5: activité du shogaol sur le ronilement: Des doses joumalières correspondant à 20 mg de shogaol pris sous forme d'extrait selon l'exemple 1 ou 2 ou de shogaol pur selon l'exemple 3 ont été administrées à un panel d'hommes et de femmes. Les effets se manifestent après 48 heures de traitement et persistent 48 heures après l'arrét de ce dernier. Le shogaol réduit considérablement les ronflements chez les utilisateurs. Sans être lié par la théorie, il semble que l'effet de cette molécule et des autres vanilloïdes est à rattacher à leur implication dans l'émission par certains neurones nociceptifs d'un neurotransmetteur, la substance P. : REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un vanillode pour la fabrication d'un médicament destiné à diminuer, supprimer ou prévenir le ronflement. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que le vanillode est choisi dans le groupe constitué par la capsaïcine, la pipérine, les gingerols et les shogaols, avantageusement, il s'agit d'un ou plusieurs shogaols. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le(s) shogaol(s) répond(ent) à la formule générale (I): o MeO 11 \i \(CH2)2-CHC=HC-(CH2)n CH3 HO (I) dans laquelle n est égal à 1, 2, 4, 6 ou 8, avantageusement 1. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le(s) shogaol(s) est sous la forme d'un extrait brut d'une plante de la famille des Zingiberacene, avantageusement obtenu par un procédé qui comprend l'étape suivante: a) préparation d'extrait brut à partir de rhizomes, frais ou secs, de ladite plante, par macération d'un broyat de ces rhizomes à une température comprise entre 10 et 35 C, suivie d'une ou plusieurs extractions à reflux de ce broyat, ou en soumettant un broyat desdits rhizomes à une percolation à une température comprise entre 10 et 35 C, chacune de ces opérations (macération, extractions à reflux et percolation) étant réalisces au moyen d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques appropriés. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le(s) shogaol(s) est sous la forme d'un extrait purifié d'une pl ante de l a fami l le des Zingib eracene avantageus ement obtenu par un pro céd é qui À i comprend l'étape a) tel que décrit dans la revendication 3 et les étapes supplémentaires suivantes: b) purification de l'extrait brut obtenu à l'étape a) en soumettant ledit extrait, après élimination du ou des solvants qu'il renferme et sa reprise dans de l'eau, à une ou plusieurs extractions à contre-courant au moyen d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques non miscibles à l'eau et, si désiré, c) séparation chromatographique des shogaols. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que la plante de la famille des Zingiberacene est choisie parmi les espèces Alpinia galanga, Alpinia off cinarum, zingiber officinalis, zingiber cassumunar et zingiber zerumbet, avantageusement il s'agit de 1'Alpinia galanga. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précèdentes, caractérisée en ce que le vanilloide est formulé pour une administration orale ou sous forme de spray nasal ou buccal. 8. Utilisation d'un vanillode pour la fabrication d'un médicament destiné à