Brevet FR2842527A1 — publié le 20040123

La présente invention a pour objet des dérivés d'acyloxypyrrolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention présentent une affinité et une sélectivité pour les récepteurs Vlb ou à la fois pour les récepteurs V1b et Via de l'argininevasopressine (AVP). L'AVP est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs : V1 (V1a,V1b), V2. Ces récepteurs sont localisés en particulier dans le foie, les vaisseaux (coronaires, rénaux, cérébraux), les plaquettes, le rein, l'utérus, les glandes surrénales, le pancréas, le système nerveux central, l'hypophyse. L'AVP exerce ainsi des effets cardiovasculaires, hépatiques, pancréatiques, antidiurétiques, agrégants des plaquettes et des effets sur le système nerveux central et périphérique, et sur la sphère utérine. La localisation des différents récepteurs est décrite dans : S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors : anoverview, in Progress in Endocrinology. H. IMURA and K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, ainsi que dans les articles suivants : J. Lab. Clin. Med., 1989,114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991,43 (1), 73-108. Plus particulièrement, les récepteurs Via de l'AVP sont localisés dans de nombreux organes périphériques et dans le cerveau. Ils ont été clonés, en particulier chez le rat et l'homme et ils régulent la majorité des effets connus de l'AVP : l'agrégation plaquettaire ; contractions utérines ; la contraction des vaisseaux ; la sécrétion d'aldostérone, de cortisol, du CRF (de l'anglais corticotropin-releasing factor) et de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH, de l'anglais adrenocorticotrophic hormone) ; glycogénolyse hépatique, la prolifération cellulaire et les principaux effets centraux de l'AVP (hypothermie, mémoire, ...). Les récepteurs Vlb ont été initialement identifiés dans l'adénohypophyse de différentes espèces animales (rat, porc, b#uf, mouton...) y compris chez l'homme (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986,30, 171-177 ; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994,141, 383-391 ; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991,129 (2), 1107-1109 ; DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994,356, 215-220) où ils stimulent la libération d'hormone adrénocorticotrophique par l'AVP et potentialisent les effets du CRF sur la libération d'ACTH (G.E. GILLIES et al., Nature, 1982,299, 355). Dans l'hypothalamus, les récepteurs V1b induisent aussi une libération directe de CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) et sont, à ces divers titres, impliqués dans les situations de stress. Ces récepteurs V1b ont été clonés chez le rat, l'homme et la souris (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994,356, 215-220 ; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994,269 (43), 27088-27092 ; M.SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995,212 (3), 751-757 ; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996,92, 6783-6787 ; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999,22, 251-260) et différentes études (hybridation in situ, PCR, de l'anglais Polymerase Chain Reaction, ...) révèlent une localisation ubiquitaire de ces récepteurs dans divers tissus centraux (cerveau, hypothalamus et adénohypophyse, en particulier) et périphériques (rein, pancréas, surrénales, c#ur, poumons, intestin, estomac, foie, mésentère, vessie, thymus, rate, utérus, rétine, thyroïde...) et dans certaines tumeurs (hypophysaires, pulmonaires...) suggérant un rôle biologique et/ou pathologique étendu de ces récepteurs et une implication potentielle dans diverses maladies. A titre d'exemples, chez le rat, des travaux ont montré que l'AVP via les récepteurs V lb régule le pancréas endocrine en stimulant la sécrétion d'insuline et de glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32) : E1095-E1100, 1995) ou la production de catécholamines dans la medullo-surrénale qui est le siège d'une synthèse locale d'AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996,137 (a), 3906-3914). Ainsi, dans ce dernier tissu, l'AVP via ces récepteurs aurait un rôle crucial dans certains types de phéochromocytomes surrénaliens sécrétants de l'AVP et induisant de ce fait une production soutenue de catécholamines à l'origine d'hypertension résistantes aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Le cortex surrénalien est aussi riche en récepteurs Via impliqués dans la production de gluco- et minéralo-corticoides (aldostérone et cortisol). Via ces récepteurs, l'AVP (circulante ou synthétisée localement) peut induire une production d'aldostérone avec une efficacité comparable à celle de l'angiotensine II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995,136 (3), 1285- 1295). Le cortisol est un puissant régulateur de la production d'ACTH, l'hormone du stress. De récents travaux ont aussi montré que les surrénales étaient capables de libérer directement du CRF et/ou de l'ACTH via l'activation des récepteurs V1b et/ou Via portés par les cellules de la médulla (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195 ; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999,84 (6), 2195-2203). Les récepteurs Vlb sont aussi considérés comme un marqueur de tumeurs. Par exemple, les tumeurs sécrétantes d'ACTH que sont certaines tumeurs pituitaires, certains carcinomes bronchiques (cancers pulmonaires à petites cellules ou SCLC, de l'anglais Small Cell Lung Cancers), pancréatiques, surrénaliens et thyroidiens, induisant un syndrome de Cushing dans certains cas (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996,135,173 ; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1990,335, 991-994 ; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941) surexpriment les récepteurs V1b. Les récepteurs Vla sont, quant à eux, un marqueur plus spécifique des cancers pulmonaires à petites cellules (SCLC) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989,164 (1), 66-73). Ainsi, les composés selon la présente invention sont des outils de diagnostic évidents et offrent une approche thérapeutique nouvelle dans la prolifération et la détection de ces tumeurs, à un stade même précoce (radiomarquage ; SPECT, de l'anglais Single Photon Emission Computed Tomography ; Scan, de l'anglais Positron Emission Tomography Scanner). La présence abondante du messager des récepteurs V1b au niveau stomacal et intestinal, suggère une implication de l'AVP via ce récepteur sur la libération d'hormones gastrointestinales comme la cholécystokinine, la gastrine ou la sécrétine (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of Vlb receptor gene, dans Neurohypophysis : Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research ; T. SAITO, K. KUROKAWA and S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995, 409- 413). La demande de brevet internationale WO 01/55130 décrit une famille de composés qui présentent une affinité et une sélectivité pour les récepteurs Vlb ou à la fois pour les récepteurs Vlb et Vla de l'arginine-vasopressine. Plus particulièrement, un antagoniste sélectif des récepteurs Vlb, le (2S,4R)-1-[5- chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro- lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-diméthyl-2-pyrrolidinecarboxamide, isomère lévogyre, (ci-après dénommé composé A) a été décrit (WO 01/55130 ; Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300 (3), 1122-1130). On a maintenant trouvé de nouveaux composés, dérivés d'acyloxypyrrolidine qui présentent une affinité et une sélectivité pour les récepteurs V1b ou à la fois pour les récepteurs V lb et Viade l'arginine-vasopressine. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule : dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un (Cl-C6)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle ou un groupe -CH2CH2COOH ; ainsi que leurs sels avec des bases organiques ou inorganiques, leurs solvats et/ou hydrates. Les composés de formule (I) comprennent trois atomes de carbone asymétriques, l'atome de carbone portant le substituant -CON(CH3)2 a la configuration (S), l'atome de carbone portant le substituant -OCOR1 a la configuration (R), et l'atome de carbone en position 3 de l'indole-2-one a la configuration (R). Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de sels avec des bases organiques ou inorganiques tels que les sels avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, ou les sels avec des amines organiques ou inorganiques. De tels sels font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. Par alkyle on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à six atomes de carbone tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle on entend un radical alkyle cyclique de trois à six atomes de carbone tel que le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Selon la présente invention on préfère les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical cyclohexyle ou un groupe -CH2CH2COOH. Les composés suivants : - Acétate de (3R,5S)-I-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-liï-mdol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3pyrrolidinyle ; - Propionate de (3R,5S)-l-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]- 3-pyrrolidinyle ; - Formiate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2- méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]- 3-pyrrolidinyle ; - Cyclohexanecarboxylate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle ; - 2-Méthylpropanoate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle ; - Acide 4-[[(3R,5S)-I-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2,3-dihydro-IH-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyl]oxy]-4-oxobutanoïque ; ainsi que leurs leurs sels avec des bases organiques ou inorganiques, leurs solvats et/ou hydrates sont particulièrement préférés. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que : on fait réagir le (2S,4R)-I-[5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyll-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-diméthyl-2- pyrrolidinecarboxamide, isomère lévogyre, de formule : avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule : dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels avec des bases organiques ou inorganiques. Comme dérivé fonctionnel de l'acide de formule (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, un anhydride ou l'acide libre lui-même. Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant tel qu'un solvant chloré comme le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, un éther comme le tétrahydrofurane, le dioxane, un amide comme le N,Ndiméthylformamide, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la Nméthylmorpholine, la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine ou la N,Ndiisopropyléthylamine et à une température comprise entre -60 C et la température ambiante. Lorsqu'on utilise un anhydride, la réaction s'effectue en l'absence ou en présence d'une base telle que la pyridine, la 4- (diméthylamino)pyridine, un solvant ou en l'absence de solvant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsqu'on utilise un solvant, celui-ci peut être choisi parmi un solvant chloré comme le dichlorométhane, un solvant aromatique comme le toluène. Un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe -CH2CH2COOH peut également être préparé par réaction du composé A avec l'anhydride succinique, en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant ou en l'absence de solvant et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsqu'on utilise l'acide lui-même, la réaction s'effectue en utilisant un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou le 1,3-diisopropylcarbodiimide, un imidazole comme le l,l'-oxalyldiimidazole ou le N,N'-carbonyldiimidazole. La réaction s'effectue en l'absence ou en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la pyridine, la 4diméthylaminopyridine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant tel qu'un solvant chloré comme le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, un ester comme l'acétate d'éthyle, un éther comme l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, un nitrile comme l'acétonitrile, un amide comme le N,Ndiméthylformamide, un aromatique comme le toluène, le xylène et à une température comprise entre -20 C et 80 C. Lorsqu'on utilise l'acide lui-même, on peut également effectuer la réaction en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide inorganique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, un acide organique comme l'acide acétique, l'acide formique, l'acide oxalique, l'acide p-toluènesulfonique, un acide de Lewis comme le trichlorure de bore, le trifluorure de bore ou le tribromure de bore. La réaction s'effectue dans un solvant tel qu'un solvant chloré comme le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, un éther comme l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylacétone, la méthylisobutylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, un amide comme le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peut également être préparé par réaction du composé A avec l'acide formique, en présence d'anhydride acétique et d'une base telle que la pyridine, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple, par cristallisation ou chromatographie. Le composé A se prépare selon la méthode décrite dans la demande WO 01/55130. Les dérivés fonctionnels des acides de formule (II) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues. Les EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle Ether : éther diéthylique Ether iso : étherdiisopropylique DCM : dichlorométhane F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance. Les spectres de résonance magnétique du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques # sont exprimés en parties par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s : singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d.d : doublet dédoublé ; t :triplet ; q : quadruplet ; m : massif ; mt :multiplet. Les spectres RMN confirment les structures des composés. EXEMPLE 1 Acétate de (3R,5S)-I-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyle. (I) : R1 = -CH3. On chauffe à reflux pendant deux heures 30 minutes un mélange de 30 g de (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo- 2,3-dihydro-l-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-diméthyl-2-pyrrolidinecarboxamide, isomère lévogyre (composé A), 1,45 g de 4- (diméthylamino)pyridine 300 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante, on ajoute 170 ml d'éthanol absolu. On concentre sous vide, extrait le résidu avec 1000 ml d'AcOEt, lave la phase organique par 670 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, deux fois par une solution aqueuse de NaHC03 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 190 ml de propan-2-ol, chauffe à reflux le milieu réactionnel puis refroidit à température ambiante. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'éther iso et laisse en cristallisation. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther iso et le sèche. On obtient 30,28 g du produit attendu, F = 194-195 C. [alpha]D25 = -133,9 (c = 0,5 ; acétonitrile). RMN 1H : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 1,7 à 2,8 : m : 13H ; 3,3 : se : 3H ; 3,7 : s : 3H ; 3,9 : s : 3H ; 4,6 : mt : 1H ; 5,2 : mt : 1H ; 6,6 à 8,2 : m : 10H. EXEMPLE 2 Propionate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyle. (I) : R1 = -CH2CH3. On chauffe à reflux pendant deux heures 30 minutes un mélange de 5 g du compose A, 0,24 ml de 4- (diméthylamino)pyridine 50 ml d'anhydride propionique. Après refroidissement du mélange réactionnel à TA, on ajoute 28 ml d'éthanol absolu. On concentre sous vide, extrait le résidu avec 160 ml d'AcOEt, lave la phase organique par 100 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl, trois fois par 110 ml d'une solution aqueuse à 10 % de NaHC03 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 4,31 g du produit attendu. [alpha]D25 = -107 (c = 0,5 ; acétonitrile). RMN 1H : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 0,95 : t : 2H ; 1,6 à 2,7 : m : 12H ; 3,3 : se : 3H ; 3,6 : s : 3H ; 3,8 : s : 3H ;4,5 : mt : 1H ; 5,15 : mt : 1H ; 6,6 à 8,2 : m : 11H. EXEMPLE 3 Formiate de (3R,5S)-I-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyle. (I):Rl=H. On refroidit à 0 C 4 ml d'acide formique, ajoute, goutte à goutte, 1,6 ml d'anhydride acétique puis laisse 4 heures sous agitation à une température inférieure à 20 C. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute, en 5 minutes, une solution de 0,63 g du composé A dans 7 ml de pyridine sèche préalablement refroidie au bain de glace et laisse 48 heures sous agitation à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,27 g du produit attendu. Après concrétisation dans le mélange DCM/éther iso (80/20 ; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre contenant 0,5 mole d'éther iso, F = 127 C. [alpha]D25 = -173 (c = 0,11 ; chloroforme). EXEMPLE 4 Cyclohexanecarboxylate de (3R,5S)-l-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-liir-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle. On laisse 8 jours sous agitation à TA un mélange de 1,5 g du composé A, 0,630 ml de chlorure de cyclohexanecarbonyle, 0,62 g de N,N-diisopropyléthylamine et quelques cristaux de 4-(diméthylamino)pyridine dans 20 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu dans un mélange AcOEt/eau, alcalinise par ajout de NaHC03 solide, décante, lave deux fois la phase organique par une solution saturée de K2CO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/DCM (80/20 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans 5 ml d'éther iso, laisse 48 heures sous agitation à TA, essore le précipité formé et obtient 1,0 g du produit attendu, F = 197-198 C. On concentre sous vide les jus d'essorage et cristallise le solide obtenu dans un mélange DCMléther iso. On obtient 0,9 g de plus du produit attendu sous forme de cristaux, F = 197-200 C. 25 [alpha]D25 = -144 (c = 0,18 ; chloroforme). EXEMPLE 5 2-Méthylpropanoate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle. (I) : R1 = -CH(CH3)2. On laisse 36 heures sous agitation à TA un mélange de 1,5 g du compose A, 0,75 ml de chlorure d'isobutyryle et 1,22 g de N,N-diisopropyléthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout de NaHC03 solide, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 1,17 g du produit attendu après concrétisation dans le mélange AcOEt/éther iso, F = 183-185 C. [alpha]D25 = -172 (c = 0,15 ; chloroforme). EXEMPLE 6 Acide 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyll-3-(2méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyl] oxy]-4-oxobutanoïque. (I) : R1= -CH2CH2COOH. On chauffe à 50 C pendant 5 minutes, jusqu'à dissolution, un mélange de 0,2 g du composé A, 0,2 g d'anhydride succinique et 3 ml de pyridine, puis laisse 20 heures sous agitation à 25 C. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 2N, extrait à l'éther, décante, essore le précipité formé dans la phase organique et le lave à l'éther. On obtient 0,2 g du produit attendu sous forme de cristaux, F = 225-228 C. [alpha]D25 = -252 (c = 0,25 ; chloroforme). RMN 1H : DMSO-d : 8 (ppm) : 1,6 à 1,9 : m : 2H ; 2,2 à 2,6 : m : 12H ; 3,0 à 3,4 : se : 3H ; 3,5 à 3,7 : se : 3H ; 3,7 à 3,9 : se : 3H ; 4,4 à 4,6 : m : 1H ; 5,1 à 5,3 : m : 1H ; 6,6 à 7,0 : m : 5H ; 7,26 : t : 1H ; 7,39 : dd : 1H ; 7,6 à 7,8 : m : 2H ; 7,94 : d : 1H ; 12,0 : se : 1H. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. TABLEAU I F C Exemples Rl Solvant de cristallisation 25 D = (chloroforme) 1 194-195 -CH3 éther iso -133,9 (c = 0,5 ; acétonitrile) 2 -CH2CH3 éther iso -107 (c = 0,5 ; acétonitrile) 3 127 H DCM/ether iso -173 (c = 0,11) 4 -0 197-200 -0 DCM/ether iso -144 (c = 0,18) 5 183-185 -CH(CH3)2 AcOEt/ether iso -172 (c = 0,15) 6 225-228 -CH2CH2COOH ether 0,25) -252 (c = 0,25) Les composes selon l'invention ont tait l'objet d'études biochimiques. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs V1b de l'arginine-vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite par Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Cette méthode consiste à étudier in vitro le déplacement de l'arginine-vasopressine tritiée ([3H]-AVP) aux récepteurs Vlb présents sur des préparations membranaires adénohypophysaires ou cellulaires portant les récepteurs Vlb de rat ou humains. Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de la fixation de l'arginine-vasopressine tritiée des composés selon l'invention sont généralement inférieures à 5,0.10-9M. Par exemple, le composé de l'Exemple 1 a une CI50 de 3,4.10-9M pour les récepteurs Vlb humains. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs Via de l'arginine-vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite par M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Cette méthode consiste à étudier in vitro le déplacement de l'arginine-vasopressine tritiée ([3H]-AVP) aux récepteurs Vla présents sur des préparations membranaires ou cellulaires portant les récepteurs Vla de rat ou humains. Les composé de formule (I) présentent aussi une affinité pour les récepteurs Via de l'arginine-vasopressine avec des CI50 de l'ordre de 10-8M. Par exemple, le composé de l'Exemple 1 a une CI50 de 8,4.10-8M pour les récepteurs Vla humains. Le composé A de l'art antérieur à une CI50 de 1,0.10-8M pour les récepteurs Vlb humains et une CI50 de 3,1.10-7M pour les récepteurs Via humains. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs V2 de la vasopressine a également été étudiée (méthode décrite par M. Birnbaumer et al., Nature (Lond. ), 1992, 357, 333-335). Les composés étudiés sont peu ou pas affins pour les récepteurs V2. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à traiter toute pathologie où l'arginine-vasopressine et/ou ses récepteurs Vlb ou à la fois ses récepteurs V1b et ses récepteurs Vla sont impliqués. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à traiter les pathologies du système cardiovasculaire, du système nerveux central, du système rénal, du système gastrique ainsi que les cancers du poumon à petites cellules, l'obésité, le diabète de type II, la résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie, l'athérosclérose, le syndrome de Cushing, toutes pathologies consécutives au stress et les états de stress chroniques. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés, chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressinedépendantes tels que les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, la maladie de Raynaud, les angines instables et PTCA (de l'anglais percutaneous transluminal coronary angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase ; les affections du système nerveux central comme la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, le stress, les troubles émotionnels, le trouble obsessionnel-compulsif, les attaques de panique, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les affections du système rénal comme le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le diabète insipide néphrogénique ; les affections du système gastrique comme le vasospasme gastrique, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports ; la néphropathie diabétique. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles du comportement sexuel ; chez la femme, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules ; des encéphalopathies hyponatrémiques ; du syndrome pulmonaire, de la maladie de Menière ; glaucome, de la cataracte ; de l'obésité ; du diabète de type II ; de l'athérosclérose ; du syndrome de Cushing ; de la résistance à l'insuline ; de l'hypertriglycéridémie ; dans les traitements postopératoires, notamment après une chirurgie abdominale. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement ou la prévention de toutes les pathologies consécutives au stress comme la fatigue et ses syndromes, les désordres ACTH dépendants, les troubles cardiaques, la douleur, les modifications de la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, syndrôme du colon irritable, maladie de Crohn), de la sécrétion acide, l'hyperglycémie, l'immunosuppression, les processus inflammatoires (arthrite rhumatoïde et ostéoarthrite), les infections multiples, les cancers, l'asthme, le psoriasis, les allergies et les désordres neuropsychiatriques variés tel que l'anorexie nerveuse, la boulimie, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les troubles du sommeil, les états de panique, les phobies, l'obsession, les troubles de la perception de la douleur (fibromyalgie), les maladies neurodégénératrices (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, maladie d'Huntington), la dépendance à une substance, le stress hémorragique, les spasmes musculaires, l'hypoglycémie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement ou la prévention des états de stress chronique comme l'immunodépression, les troubles de la fertilité, les dysfonctionnements de l'axe hypothalamo-hypophysorurrénalien. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme psychostimulants, provoquant l'augmentation de l'éveil, la réactivité émotionnelle face à l'environnement et facilitant l'adaptation. Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (I) sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables ainsi que un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,1 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 0,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire. REVENDICATIONS 1. Composé de formule : dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un (CI-C6)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle ou un groupe -CH2CH2COOH ; ses sels avec des bases organiques ou inorganiques, ses solvats et/ou hydrates. 2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle R1représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical cyclohexyle ou un groupe -CH2CH2COOH. 3. Un composé choisi parmi : - Acétate de (3R,5S)-l-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2méthox yphén yl)- 2-oxo- 2,3-dihydro-lH -indol- 3- yl]- 5-[ (diméthylamino )carbonyl]- 3-pyrrolidinyle ; - Propionate de (3R,5S)-I-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3- (2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-liî-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino) carbonyl]-3-pyrrolidinyle ; - Formiate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyll-3-(2méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/î-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]- 3-pyrrolidinyle ; - Cyclohexanecarboxylate de (3R,5S)-l-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle ; - 2-Méthylpropanoate de (3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl]-3-(2-méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5- [(diméthylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyle ; - Acide 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyll-3-(2méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(diméthylamino)carbonyl]-3- pyrrolidinyl]oxy]-4-oxobutanoïque ; ainsi que ses sels avec des bases organiques ou inorganiques, ses solvats et/ou ses hydrates. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : on fait réagir le (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2- méthoxyphényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-diméthyl-2- pyrrolidinecarboxamide, isomère lévogyre, de formule : avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule : dans laquelle RI est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou d'un de ses sels avec des bases organiques ou inorganiques, ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, un de ses sels avec des bases organiques ou inorganiques, ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, ainsi que un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de ses sels avec des bases organiques ou inorganiques, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à traiter toute pathologie où l'arginine-vasopressine et/ou ses récepteurs Vu, ou à la fois ses récepteurs V1b sont impliqués. 8. Utilisation selon la revendication 7 pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections cardiovasculaires, le stress, l'anxiété, la dépression, le trouble obsessionnel compulsif, les attaques de panique, les affections du système rénal, les affections du système gastrique, les cancers pulmonaires à petites cellules, l'obésité, le diabète de type 1 et II, la résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie, l'athérosclérose, le syndrome de Cushing, la dysménorrhée et le travail prématuré.