Brevet FR2844197A1 — publié le 20040312

La présente invention concerne l'utilisation d'agents pro-pénétrants agissant en synergie pour la préparation d'une solution pour application unguéale et peri-unguéale à usage dermatologique ou cosmétique et la solution en résultant. Les ongles peuvent faire l'objet de désordres, carences ou pathologies de nature et d'origine diverses (Baran R. et al., Diseases of the nails and their management. 3nd. Edition. 2001). On peut citer par exemple, les paronychies dont les causes peuvent être bactériennes, fongiques, parasitaires, virales, dérivées de maladies dermatologiques ou systémiques, ou bien provenir d'un traitement médicamenteux. Les pathologies fongiques 10 peuvent se situer spécifiquement au niveau de l'ongle comme les onychomycoses, ou bien qui, comme l'herpès ou la syphilis affectent d'autres parties du corps, mais peuvent également avoir une incidence sur la physiologie de l'ongle. Les infections fongiques des ongles, sont fréquemment causées par des dermatophytes mais peuvent également être causées par des moisissures, des champignons et des levures. 15 Les traitements utilisés aujourd'hui sont soit des traitements locaux, soit des traitements par voie générale et les deux sont souvent associés pour une efficacité optimale. En effet, un traitement pour être efficace doit être long, afin de suivre le temps de repousse d'un ongle. De plus, les mycoses peuvent être localisées dans l'ongle ou dans le lit de l'ongle, 20 ce qui nécessite que l'agent actif pénètre l'ongle dans son entier. Les traitements par voie générale ont souvent des effets secondaires néfastes et les traitements topiques sont souvent moins efficaces seuls à cause de la pénétration difficile au travers de l'ongle. Les vernis à ongles ou solutions filmogènes sont à ce jour plus particulièrement utilisés pour le traitement de l'onychomycose et d'infections fongiques similaires des ongles chez les êtres humains, ou les mammifères. De nombreuses compositions contenant des agents actifs à activité antifongique, sont décrites dans la littérature pour la prévention et le traitement de ces affections, comme par exemples le 1 hydroxy-2-pyridone dans un agent 30 filmogène insoluble dans l'eau (US 4, 957,730), un agent actif dans une composition contenant un 2-n-nonyl-1,3dioxolane comme agent propénétrant (WO 99/39680), la terbinafine (US 6, 214,360), l'itraconazole (US 4,267,179), l'amorolfine HCI (EP 0 389 778) ou le tioconazole (US 5,916,545). L'efficacité d'un vernis à ongles comme véhicule de délivrance, pour une application topique d'un agent actif a été décrite par Marty dans J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 4 5 (suppl.1), S17-S21, (1995). Il s'agit là de l'étude de la délivrance d'un agent antifongique, l'amorolfine HCl. L'association de base d'un vernis, constitué par un solvant, un plastifiant et un agent filmogène, telle que décrite dans la littérature, ne permet malheureusement pas une pénétration optimale de l'agent actif dans l'ongle. Il s'avère donc indispensable de mettre au point une composition dermatologique ou 10 cosmétique de type solution pour application unguéale et peri-unguéale permettant une meilleure pénétration des actifs à travers l'ongle, apportant de ce fait une meilleure efficacité des agents actifs et une diminution du temps d'application. On connaît aujourd'hui l'utilisation de l'urée, comme agent kératolytique. Elle a également 15 fait l'objet d'études concernant son pouvoir propénétrant au travers de la peau (Wohlrab W. J. Appl. Cosmetol. 9,1-7 (Jan. March 1991)) et également au niveau de l'ongle en association avec les mercaptans (US 5,696,164). Une association urée comme agent kératolytique et la N-(2-mercaptopropionyl) glycine est décrite par Malhotra G.G.et Zatz J.L. (J. Pharm. Sciences, vol 91, 2, (2002)), comme donnant un très bonne pénétration de 20 l'agent actif dans l'ongle. Aucun art antérieur ne décrit l'utilisation d'un acide ni de l'éthoxydiglycol comme agent propénétrant dans une solution pour application unguéale et peri-unguéale. De plus, rien dans les compositions décrites dans l'art antérieur, ne pouvait inciter l'homme du métier à 25 mélanger l'urée et un acide ou l'urée et l'éthoxydiglycol pour la fabrication d'une solution pour application unguéale et peri- unguéale, dans lequel le mélange aurait un effet synergique sur la pénétration de l'agent actif au travers de l'ongle. Or, la Demanderesse a découvert de manière inattendue que la présence d'un mélange 30 d'agents propénétrants adéquat, constitué par au moins de l'urée et au moins un acide, ou par au moins de l'urée et au moins de l'éthoxydiglycol, permettait d'avoir une meilleure biodisponibilité de l'agent actif au sein de l'ongle grâce à leur action synergique. On entend par synergie, un effet supérieur à la somme des effets obtenus indépendamment avec chacun des agents pro-pénétrants. L'invention se rapporte donc à l'utilisation d'un mélange d'agents propénétrants agissant en synergie choisis parmi l'urée, un acide et l'éthoxydiglycol pour la préparation d'une 5 solution pour application unguéale et peri-unguéale à usage pharmaceutique ou cosmétique. Par solution pour application unguéale et peri-unguéale, on désigne une solution filmogène (ou vernis à ongles) ou non pour une application sur les ongles et leur 10 périphérie. L'invention se rapporte préférentiellement à l'utilisation d'un mélange d'agents propénétrants constitué d'au moins de l'urée, et d'au moins un acide pour la préparation d'une solution pour application unguéale et peri-unguéale à usage pharmaceutique ou 15 cosmétique. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un mélange d'agents pro-pénétrants constitué d'au moins de l'urée, et d'au moins de l'éthoxydiglycol pour la préparation d'une solution pour application unguéale et peri-unguéale à usage pharmaceutique ou 20 cosmétique. L'utilisation d'un mélange d'agents pro-pénétrants agissant en synergie est plus particulièrement réalisée pour la fabrication d'une solution pour application unguéale et peri-unguéale antifongique. Par acide, on entend préférentiellement un acide carboxylique mono ou polycarboxylé, et notamment les hydroxyacides tels que les acides hydroxymonocarboxyliques, les acides hydroxydicarboxyliques, ou les acides libres, ainsi que les lactones, les sels, les esters en étant dérivés. On peut citer par exemple, à titre non limitatif, l'acide méthanoique, l'acide 30 2-methylbutanoique, l'acide propanoique, l'acide 2-methylpropanoique, l'acide 2,2diméthylpropanoique, l'acide décanoique, l'acide octanoique, l'acide hex-2-enoique, l'acide heptanoique, l'acide 6methylheptanoique, 3-ethylpentanoique, 3- 4 2844197 chloropentanoique, l'acide 2-hydroxypropanoique, l'acide 2-chloro4hydroxyhexanoique, l'acide hexanedioique, l'acide octadecanoique, l'acide 4-oxopentanoique, l'acide 6hydroxy-4-oxonanoique, l'acide 2cetopropanoique, l'acide tartronique, l'acide malique, l'acide tartarique, l'acide glucarique, l'acide citrique, l'acide isocitrique, l'acide tropique, l'acide 5-hydroxylaurique, l'acide 3-hydroxy-4methoxymandélique ou leurs mélanges. Pour donner un ordre de grandeur, la solution pour application unguéale et peri-unguéale, notamment un vernis à ongles, utilisée selon l'invention comprend préférentiellement une concentration inférieure à 15% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile 10 de la composition, notamment une concentration inférieure à 14% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile de la composition, de façon préférée entre 7 et 14%, et plus particulièrement entre 9 et 13% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile de la composition. La proportion pondérale d'acide par rapport au poids total de la composition est comprise 15 entre 0.01% et 10% (poids/poids), et préférentiellement entre 1 et 7%. La proportion pondérale d'éthoxydiglycol par rapport au poids total de la composition est comprise entre 0.01% et 20% (poids/poids), et préférentiellement entre 1 et 10%. La présente invention se rapporte également à une solution pour application unguéale et 20 péri-unguéale comprenant un mélange d'agents pro-pénétrants choisis parmi l'urée, l'acide et l'éthoxydiglycol. En particulier, elle se rapporte à une solution pour application unguéale et péri-unguéale caractérisée en ce que le mélange d'agents propénétrants comprend au moins de l'urée et 25 de l'éthoxydiglycol et à une solution pour application unguéale et péri-unguéale caractérisée en ce que le mélange d'agents pro-pénétrants comprend au moins de l'urée et un acide. Dans un mode de réalisation de l'invention, la solution pour application unguéale et peri30 unguéale, notamment le vernis à ongles, comprend: a) au moins un agent actif, b) un mélange d'agents propénétrants synergique selon l'invention, 2844197 c) un mélange solvants/cosolvants organiques, d) et éventuellement un agent plastifiant. Les solvants et co-solvants peuvent être choisis dans la famille des solvants organiques, et 5 sont des solvants de Classe 3 à faible potentiel toxique selon les normes ICH (Impurities: Guideline for Residual Solvents, International Conference of Harmonization), tel que l'éthanol, l'acétone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, les alkylemethyle sulfoxides tels que le diméthyl sulfoxide, le propanol-2, le méthylisobutylcétone, le butanol- 1, le dichlorométhane, ou leurs mélanges. 10 Parmi les solvants/co-solvants tels que décrits ci- dessus, on utilisera préférentiellement des solvants/co-solvants organiques volatiles, et plus préférentiellement un mélange constitué d'éthanol, d'acétate d'éthyle, et d'acétate de butyle. Les solvants/co-solvants peuvent être utilisés aux concentrations préférentielles allant respectivement de 30 à 90% et de 0 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, et plus préférentiellement, allant respectivement de 35 à 60% et de 10 à % en poids par rapport au poids total de la composition. Pour la préparation des compositions selon l'invention de type vernis à ongles qui nécessite la présente d'un agent filmogène, celui-ci est avantageusement insoluble dans l'eau et choisi parmi: - les copolymères d'esters monoalkyliques de polyvinylether de méthyle et d'acide malique tel que le copolymère Butylester de polyvinylether de méthyle et d'acide malique 25 (Copolymère Butyl Ester de PVM/MA) vendu sous le nom de Gantrez ES 425 vendu par la société ISP, - les copolymères d'esters d'acides acrylique et méthacrylique avec une faible teneur en groupes ammoniums quaternaires dérivés d'acide acrylique tel que le copolymère d'acrylates et de methacrylate d'ammonium (Copolymère Acrylates/Ammonium 30 Methacrylate) vendu sous le nom Eudragit RL 100 par la société Rôhm Pharma, - ou les dérivés de cellulose, tel que la nitrocellulose, ou l'éthylcellulosevendue par la société Aqualon, - les dérivés polyuréthanes tels que les Avalures vendus par la société Noveon). L'agent filmogène tel que décrit ci-dessus, peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0.01 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'agent plastifiant est préférentiellement à des concentrations allant de 0.001 à 10.00 % en poids par rapport au poids total de la composition et plus particulièrement allant de 0.01 à 5.00%. Parmi les agents plastifiants, on utilise, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que les phtalates, les triacétates, les citrates ou leurs mélanges. 10 L'agent actif peut être, à titre d'exemple non limitatif, un agent antibiotique, un agent antibactérien, un agent anti-inflammatoire stéroi̋dien, un agent anti-inflammatoire nonstéroidien, un agent antiparasitaire, un agent antiviral, un agent immunosuppresseur, un agent modulateur des récepteurs nucléaires, un agent antifongique ou leurs mélanges. 15 Parmi les agents antibiotiques, on peut citer par exemple les fluoroquinolones, la rifamycine, la josamycine, la sulfadiazine, la virginiamycine, l'acide fusidique ou leurs mélanges. Parmi les agents antibactériens on peut citer par exemple le peroxyde de benzoyle. Parmi les agents anti-inflammatoires stéroidiens, on peut citer par exemple le clobetasone butyrate, l'hydrocortisone, la fluocinolone acetonide, le desonide, la betamethasone, la dexamethasone ou leurs mélanges. Parmi les agents anti-inflammatoires non-stéroidiens, on peut citer les dérivés indoliques, les dérivés arylcarboxyliques, les oxicams, les pyrazolés ou leurs mélanges. Parmi les agents antiparasitaires, on peut citer par exemple le crotamiton. 30 Parmi les agents antiviraux, on peut citer par exemple la vidarabine. Parmi les agents immunosuppresseurs, on peut citer par exemple le methotrexate, la cyclosporine, le tacrolimus ou leurs mélanges. Parmi les agents modulateurs des récepteurs nucléaires, on peut citer par exemple les rétinoides, ou la vitamine D et ses analogues ou leurs mélanges. Parmi les agents antifongiques, on peut citer par exemple l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole appartenant aux classes des imidazoles; les composés azolés tels que l'itraconazole, le clotrimazole; les composés bistriazolés tels que le fluconazole; les 10 composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, les pyridones, tels que le ciclopirox olamine, les morpholines, tels que l'amorolfine et ses sels; les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B; la griseofulvine ou leurs mélanges. L'agent actif est préférentiellement choisi parmi les agents antifongiques. 15 Ainsi, la solution pour application unguéale et périunguéale selon l'invention est préférentiellement antifongique, en particulier, elle contient de l'amorolfine ou un de ses sels. Les concentrations en agent actif préférées sont comprises entre 0,001 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. La solution pour application unguéale et péri-unguéale, notamment le vernis à ongles, selon l'invention peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le 25 domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des séquestrants, des agents mouillants, des agents d'adhérence, des agents d'étalement, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des pigments, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides. 30 Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Les solutions pour application unguéale et péri-unguéale, notamment le vernis à ongles, selon l'invention conviennent particulièrement bien aux domaines de traitement dermatologique suivants: onychomycose, chloronychie, paronychies, erysipélode, onychorexie, gonococcie, granulome des piscines, larva migrans, lèpre, nodule d'Orf, nodule des trayeurs, panaris herpétique, périonyxie bactérienne aiguÙ, périonyxie chronique, sporotrichose, syphilis, tuberculosis verrucosa cutis, tularémie, tungiase, verrues péri- et sous-unguéales, zona, dystrophie des vingt ongles (trachyonychie), et les maladies dermatologiques ayant une 10 incidence sur les ongles comme le psoriasis, psoriasis pustuleux, alopécie aerata, parakeratose pustuleuse, dermatose de contact, syndrome de Reiter, parakératose pustuleuse, dermatite acrale psoriasiforme, lichen plan, atrophie idiopathique des ongles, lichen nitidus, lichen striatus, naevus épidermique verruqueux inflammatoire linéaire (NEVIL), pelade, pemphigus, pemphigode bulleuse, épidermolyse bulleuse acquise, 15 maladie de Darier, pityriasis rubra pilaire, kératodermie palmo- plantaire, eczéma de contact, érythème polymorphe, gale, syndrome de Bazex, sclérodermie systémique, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux chronique, dermatomyosite. Les solutions pour application unguéale et péri-unguéale, notamment le vernis à ongles, selon l'invention conviennent plus particulièrement au traitement et à la prévention de 20 l'onychomycose. L'objet de la présente invention se rapporte en outre à l'utilisation d'une solution pour application unguéale et péri-unguéale telle que décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies fongiques telles que l'onychomycose 25 Les solutions pour application unguéale et péri-unguéale, notamment les vernis à ongles, selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des irrégularités des ongles, les koilonychies, les lignes de Beau, les lignes longitudinales par altération du relief, les ongles incarnés. 30 Les exemples ci-dessous permettent d'illustrer l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Dans les exemples de formulation (exemples 1 à 8), les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition, sauf mention contraire. Des exemples illustrant la libération-pénétration de l'actif dans des compositions selon l'invention, sont également décrits. Exemple 1: Ingrédients % Ethanol 43.85 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de Butyle 6.00 Urée 2.50 Acide Lactique 4.25 Amorolfine HC1 6.40 Copolymère Butyl Ester de PVM/MA 20.00 Cette solution peut être appliquée pendant 9 mois une fois par semaine sur les ongles des 10 pieds dans le traitement de l'onychomycose. Exemple 2: Ingrédients % Ethanol 51.90 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Triacétate de glycérol 1.20 Urée 2.5 Ethoxydiglycol 5.00 Amorolfine HC1 6. 40 Copolymère Acrylates/Ammonium 10.00 Methacrylate Cette solution peut être appliquée pendant 9 mois une fois par semaine sur les ongles dans le traitement de l'onychomycose. Exemple 3: Ingrédients % Ethanol 53.85 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Urée 2.50 Acide Lactique 4.25 Miconazole 6.40 Copolymère Acrylates/Ammonium 10.00 Methacrylate Cette solution peut être appliquée pendant 1 à 2 mois deux fois par jour sur les ongles dans le traitement de la périonyxie bactérienne aiguÙ. Exemple 4: Ingrédients % Ethanol 43.10 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Urée 2.50 Ethoxydiglycol 5.00 Amorolfine HC1 6.40 Copolymère Butyl Ester de PVM/MA 20.00 Cette solution peut être appliquée une fois par semaine pendant 6 mois sur les ongles des 15 mains dans le traitement de l'onychomycose. Exemple 5: Ingrédients % Ethanol 48.10 Acétone 28.00 Urée 2.50 Ethoxydiglycol 5.00 Amorolfine HC1 6.40 Copolymère Acrylates/Ammonium Methacrylate 10.00 Cette solution peut être appliquée pendant 9 mois une fois par semaine sur les ongles des pieds dans le traitement de l'onychomycose. Exemple 6: Ingrédients % Ethanol 45.65 Acétone 20.00 Triacétate de glycérol 1.20 Urée 2.50 Acide lactique 4.25 Amorolfine HC1 6.40 Copolymère Butyl Ester de PVM/MA 20.00 Cette solution peut être appliquée pendant 6 à 8 mois une fois par semaine sur les ongles dans le traitement de l'onychomycose Exemple 7: Ingrédients % Dichlorométhane 52.65 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Triacétate de glycérol 1.20 Urée 2.50 Acide citrique 4.25 Amorolfine HCl 6.40 Copolymère Acrylates/Ammonium 10.00 Methacrylate Cette solution peut être appliquée pendant 9 mois deux fois par semaine sur les ongles des pieds dans le traitement de l'onychomycose Exemple 8: Ingrédients % Dichlorométhane 66.85 Acétone 20.00 Glycérol 5.00 Urée 2.50 Acide lactique 4.25 Amorolfine HCl 8.00 Cette solution peut être appliquée pendant 6-12 mois une fois par semaine sur les ongles des pieds dans le traitement de l'onychomycose Exemple 9: Libération -Pénétration Méthode Les études de libération - pénétration de l'agent actif sont réalisées sur un onglon de porc, 15 à l'aide de cellules de diffusion, plus particulièrement les cellules de Frantz (Pittrof F et al. Clin. Exp. Dermatol. 17 (suppl 1): 26-28, (1992)). L'agent actif est incorporé dans un vernis à ongles selon l'invention. 101i du vernis à ongles à tester (contenant un actif radiomarqué) sont appliqués sur l'onglon, chaque jour pendant 3 jours consécutifs sur une surface de 1 cm2. L'actif est ensuite dosé dans l'onglon par dosage de la radioactivité retrouvée, à l'aide d'un compteur à scintillation. Cette expérience est réalisée sur 6 cellules en parallèle contre un vernis de référence en comparaison. Ce vernis de référence (Référence) ne contient aucun agent propénétrant et est constitué de 55.20% d'éthanol, 17.20% d'acétate d'éthyle, 5.70% d'acétate de butyle, 1.20% de triacétate de glycérol, 14.30% d' Eudragit RI 100, 6.40% d' amorolfine HC1. Les vernis témoins ne contiennent qu'un seul agent propénétrant, qui est soit l'urée, soit 10 l'acide lactique, soit l'éthoxydiglycol. Résultats Compositions Référence Témoin 1 Témoin 2 Témoin 3 Exemple 1 Exemple 4 Ethanol 55.20 44.40 54.40 54.40 43.85 43.10 Acétate d'éthyle 17. 20 17.00 17.00 17.00 17.00 17.00 Acétate de butyle 5.70 6.00 6.00 6.00 6. 00 6.00 Triacétate de glycérol 1.20 1.20 - - - Ethoxydiglycol 5.00 - - 5.00 Urée - 2.50 - 2.50 2.50 Acide Lactique - 4. 25 4.25 EudragitRl 100 14.30 - 10.00 10.00 Gantrez ES 425 - 20.00 - - 20. 00 20.00 Amorolfine HC1 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40 Augmentation de la 1 1 1 1 3.06 2.16 Libération-Pénétration Les vernis à ongles selon l'invention permettent d'augmenter de manière significative la pénétration de l'agent actif au travers de l'ongle par rapport au vernis à ongles de référence (plus de deux fois avec l'exemple 4 et plus de trois fois avec l'exemple 1). Alors que chacun des agents propénétrants testé seul (Compositions Témoins) n'augmente pas du tout le passage de l'agent actif dans l'onglon de porc (différence de libération -pénétration non significative par rapport au vernis de référence). Ces résultats montrent de façon significative que les associations des agents propénétrants urée et ethoxydiglycol, ou urée et acide selon l'invention augmentent de manière synergique le passage de l'agent actif au travers de l'ongle. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un mélange d'agents pro-pénétrants agissant en synergie choisis parmi l'urée, un acide et l'éthoxydiglycol pour la préparation d'une solution pour application s unguéale et péri-unguéale à usage pharmaceutique ou cosmétique. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution est une solution filmogène ou un vernis à ongles. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'on utilise un mélange d'agents pro-pénétrants constitué d'au moins de l'urée et d'au moins de l'éthoxydiglycol. 4. Utilisation selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'on utilise un mélange 15 d'agents pro-pénétrants constitué d'au moins de l'urée et d'au moins un acide. 5. Solution pour application unguéale et péri-unguéale comprenant un mélange d'agents pro-pénétrants choisis parmi l'urée, l'acide et l'éthoxydiglycol. 6. Solution selon la revendication 5, caractérisée en ce que le mélange d'agents propénétrants comprend au moins de l'urée et de l'éthoxydiglycol. 7. Solution selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le mélange d'agents propénétrants comprend au moins de l'urée et un acide. 25 8. Solution pour application unguéale et péri-unguéale selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) au moins un agent actif, b) un mélange d'agents propénétrants synergique, 30 c) un mélange solvants/cosolvants organiques, d) et éventuellement un agent plastifiant. 9. Solution selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle est antifongique. 10. Solution selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de l'amorolfine ou un de ses sels. 11. Utilisation d'une solution pour application unguéale et péri-unguéale selon l'une des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies fongiques telles que l'onychomycose.