Brevet FR2834897A1 — publié le 20030725

l'angor stable, de l'insuffisance cardiaque et de l'ischémie aiguë. - 1 La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale de testostérone ou de ses esters pharmaceutiquement acceptables. La testostérone ou 4-androstène-173-ol,3-one est une hormone androgène secrétée s essentiellement dans le testicule mâle humain. La testostérone, le plus souvent sous la forme d'ester de testostérone, peut être administrée par voie parentérale (voie intramusculaire), par voie orale sous la forme par exemple de capsules molles, par voie transdermique sous la forme de dispositifs transdermiques (ou patches) ou de gels. Ces différentes formes de testostérone sont utiles, entre autres, pour le o traitement d'hypogonadisme masculin. La testostérone et ses esters peuvent être administrés dans tous les cas o une supplémentation en hormones androgènes a démontré un intérêt thérapeutique comme par exemple, l'ostéoporose, certains cancers, l'hormonothérapie substitutive, le contrôle de la fertilité masculine. Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité de la testostérone ou de ses esters par voie orale est faible par rapport à la voie parentérale. Les dispositifs transdermiques (ou patches) peuvent provoquer des irritations cutanées lors d'une utilisation chronique. Aussi, la blodisponibilité faible de la testostérone ainsi que les variations des concentrations inter et intra-indivi duelles après admini skation oral e, l es irntations cutané es potentielles provoquées par les dispositifs transdermiques, ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus des formes parentérales, orales et transdermiques mais également de proposer un service médical rendu supérieur permettant notamment 2s l'amélioration de la qualité de vie des patients. - 2 La composition pharmaceutique orodispersible de testostérone présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif en évitant la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique. La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nocessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de préférence en moins de trois minutes et de manière encore plus prétérentielle en moins d'une minute. Elle est administrée de façon préférentielle mais non exclusive sous la langue. De nombreuses formes à dissolution rapide sont décrites dans l' art antérieur. De mani ère 0 générale, les techrologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent désintégrant comme le Kollidon CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), l'EXPLOTAB (fécule carboxyméthylée), l'AC DISOL (carboxyméthylcellulose sodique réticulée). Cet agent de désintégration est indispensable dans la formulation des comprimés orodispersibles et doit étre utilisé conjointement avec un excipient de compression directe. Les difficultés rencontrées pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés. En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très élevée totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la lyophilisation aboutissant à l'obtention de formes solides très poreuses dénommées "lyophilisat oral". Ces formes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en oeuvre, donnant une forme médicamenteuse à prix de revient élevé. - 3 La présente invention permet de remédier à ces inconvénients. Elle concerne une forme solide orodispersible de testostérone contenant un excipient simple, d'origine naturelle permettant la désagrégation rapide, présentant une neutralité gustative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintégrant. Il permet d'obtenir une formulation de testostérone simple, ayant une excellente aptitude à la compression directe conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les techniques classiques de manipulation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodispersible de testostérone caractérisée en ce qu'elle contient: 0 - de la testostérone ou un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, - et des granules consistant en lactose et amidon coséchés. La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabrication des composés, un ou plusieurs lubrifiants et un agent d'écoulement, des agents complexants comme les cyclodextrines, ainsi que des arômes, des colorants et des i5 édulcorants, classiquement utilisés. L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles de testostérone. On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de prétérence en moins d'une minute. Lesdits granules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de brevet EP 00/402159.8. Ces granules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC. - 4 Les propriétés désintégrantes desdits granules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. Il est particulièrement surprenant que de tels grarules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent donner des résultats particulièrement satisfaisants en terme de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons. La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la solubilistion, entrâînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits granules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits granules n'est pas un agent "super désintégrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur. La deuxième est basée sur le constat que les propriétés de désintégration d'un excipient (utilisé dans un comprimé) évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désintégration dans l'eau sont mesurées (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffisamment importante pour ne pas atteindre la saturation en terme de solubilisation, alors que in vivo, de par le faible volume de salive, les excipients sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in vivo. La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de l'art antérieur qui se délitent rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un - 5 conditionnement spécifique et par des risques de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et ôté de son emballage. Il est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibilité et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c'est-à-dire pour s des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé: - de 0,5 % à 20 % en poids de testostérone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables. o - de 70 % à 98,5 % en poids de STARLAC. Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poids d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou le stéaryl-fumarate de sodium, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement comme la silice collodale, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon: Comprimés orodispersibles de testostérone EXEMPLE 1: Formulation: Comprimé terminé à 50 me Constituants Quantité (mg) Testostérone 2,5 Starlac 46,5 Stéarate de magnésium 0,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 - 6 EXEMPLE 2: Formulation: Comprimé terminé à 4ûO me Constituarts Quantité (mg) Testostérone énanthate 50 Starlac 346 Stéarate de magnésium 2 Silice colloïdale anhydre 2 Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. s La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Newtons. Afin d'évaluer le temps de désagrégation en bouche, les comprimés orodispersibles de testostérone décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés sous la langue pour favoriser le passage systémique par voie sublinguale de la testostérone et afin d'éviter au maximum l'effet de premier passage hépatique. o Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute. - 7 REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersible de testostérone ou de ses esters pharmaceutiquement acceptables caractérisée en ce qu'elle comprend: - de la testostérone ou un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, s - des granules consistant en lactose et amidon coséchés. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de 0,5 % à 20 % en poids de testostérone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables. o - de 70 % à 98,5 % de granules consistant en lactose et amidon coséchés. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lubrifiants, et un agent d'écoulement. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. - Comprimé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est obtenu par compression directe. 6- Comprimé selon la revendication 5 caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons. 7- Comprimé selon la revendication 7 caractérisé en ce que sa dureté est égale environ à 20 Newtons. 8- Utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles de testostérone ou de ses esters pharmaceutiquement - 8 acceptables se délitant en Douche en moins de trois minutes et de prétérence en moins d'une minute. 9- Composition pharmaceutique solide orodispersible de testosterone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, scion la revendication 1, utile pour le traitement