Brevet FR2835745A1 — publié le 20030815

La présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins (HSP). L'invention concerne également des procédés de traitement cosmétique ou dermatologique de la peau, notamment pour limiter les effets secondaires des rétinoïdes. La famille des rétinoïdes regroupe des composés présentant un profil d'activité biologique analogue à celui de l'acide rétinoïque tout-trans (encore appelé vitamine A acide, trétinoïne, acide rétinoïque) ou de l'acide 9-cis-rétinoïque : ils modulent l'expression de certains gènes par le biais des récepteurs RAR : récepteurs de l'acide rétinoïque. Les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques à base de rétinoïdes ont connu un important développement au cours de ces dernières années. Leurs activités sont décrites, entre autres, au niveau de la différentiation et de la prolifération cellulaire. Parmi les composés représentatifs de ce groupe, on peut citer les esters du rétinol, l'acide rétinoïque et le rétinal, sous la forme de ses différents isomères. Leurs utilisations pharmaceutiques sont très nombreuses comme anti-cancéreux et dans les affections rhumatismales, cardiovasculaires, respiratoires et dermatologiques. Par exemple, au niveau dermatologique et cosmétique, l'utilisation de l'acide rétinoïque pour le traitement de l'acné est bien connue. De plus, il a été démontré que les rétinoïdes, et en particulier le rétinol, exercent un effet favorable sur l'amélioration de l'apparence et de l'état de la peau et permettent de lutter contre les signes du vieillissement. Une méthode de traitement des peaux âgées en utilisant des rétinoïdes a été décrite dans EP 0 379 367. Le traitement de la peau par des rétinoïdes fait partie des soins préventifs ou curatifs des manifestations cutanées du vieillissement tels l'apparition de rides, ridules, la perte d'élasticité, la sécheresse et les taches. Les rétinoides sont aussi utilisés pour lutter contre l'hyperpigmentation irrégulière, les lentigos, la rugosité de la peau. D'autres brevets, commes les brevets US 4 603146, 4 887 805 et 4 888 342, décrivent l'utilisation de rétinoïdes pour diminuer et prévenir les dommages causés à la peau par les rayonnements lumineux. Plusieurs brevets décrivent des améliorations apportées aux traitements de certaines affections de la peau utilisant des rétinoïdes, et cela afin de diminuer leur caractère irritant, comme la demande FR9607110. Cependant, il a été établi que l'utilisation de rétinoïdes est extrêmement irritante pour la peau durant les premières semaines d'utilisation. Et bien que plusieurs méthodes et formulations aient été proposées pour réduire cette forte irritation induite par les rétinoïdes, aucune solution n'est actuellement totalement satisfaisante. L'on constate donc que subsiste le besoin d'un produit nouveau, exerçant une action sur les traitements avec des rétinoïdes, afin de compenser les effets secondaires des rétinoïdes. Or, la demanderesse a trouvé, de façon surprenante et inattendue, qu'une quantité efficace d'un inducteur de Heat Shock Protems (HSP) exerce une action bénéfique sur les peaux traitées avec des rétinoïdes. Les HSP sont parmi les plus anciennes et les plus conservées des protéines. Il en existe des homologues dans toutes les espèces et dans tous les règnes vivants. Par exemple, dnaK, un seul gène chez la bactérie, est devenu le complexe multigénique de la famille des HSP70 chez. Saccharomyces sp., chez la drosophile et l'homme. Si les HSP sont apparues très tôt au cours de l'évolution, c'est en raison des conditions environnementales extrêmes auxquelles étaient confrontés les organismes. Au cours de l'évolution, les protéines HSP ont conservé leur rôle vital de protection contre le stress, elles ont également pris en charge de nouvelles fonctions, comme, par exemple, le transport des protéines à l'intérieur de la cellule. Le mécanisme essentiel de défense de tout organisme est la conservation de son matériel génétique, protéique et membranaire. Pour cela, les protéines HSP, dites protéines de stress ou Heat hock Proteins (HSP), ont pour rôle de protéger ou de réparer le matériel génétique, les peptides et protéines détériorés lors d'un stress. La synthèse des HSP est donc un moyen de défense généralisé, développé par la cellule pour lutter contre la grande diversité des agressions possibles. Afin de faire face au stress, les organismes vivants ont développé plusieurs mécanismes de réponse, en fonction d'une part du type de choc subit, et d'autre part des dégâts susceptibles d'être occasionnés. En l'absence d'agression, les cellules contiennent un taux constitutif d'HSP induit par le cycle cellulaire, le développement et la différentiation, l'oncogenèse et la proto-oncogenèse. L'expression constitutive de la plupart des HSP indique qu'elles jouent un rôle essentiel dans le bon fonctionnement de la cellule en participant, entre autres, à la biosynthèse des protéines, à la transmission des signaux ou à la prolifération cellulaire. Les HSP sont aussi appelées molécules chaperonnes car elles s'associent à d'autres molécules, soit dénaturées soit en cours de biosynthèse. Ces interactions moléculaires ont pour but de prévenir l'agrégation de protéines altérées ou en cours de biosynthèse, de participer à l'acquisition de leur structure tridimensionnelle, d'éliminer les protéines anormales, de participer au transport des protéines depuis le cytoplasme vers la membrane plasmique ou vers des organites tels que les mitochondries, le réticulum endoplasmique, les lysosomes ou le noyau. En interagissant avec certaines protéines, les HSP vont minimiser la probabilité pour ces protéines d'interagir avec d'autres de façon inappropriée. Les HSP reconnaissent et se lient aux molécules qui ne sont pas dans une conformation native, soit après un stress dénaturant, soit sur les protéines en cours de synthèse, de repliement, d'assemblage, soit encore car elles ne sont pas localisées dans le bon compartiment subcellulaire. A la connaissance de la demanderesse, il n'a jamais été décrit dans l'art antérieur l'utilisation d'inducteurs de HSP pour traiter et protéger les peaux traitées avec des rétinoïdes. L'invention a donc pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins (HSP). Les rétinoïdes selon l'invention sont choisis dans le groupe du rétinol, de l'acide tout-trans rétinoïque, de l'acide 13-cis-rétinoïque, de l'acide 9-cis-rétinoïque, les rétinaldéhydes, leurs sels et leurs esters. Les sels des rétinoïdes selon l'invention sont choisis dans le groupe contenant les sels de sodium, potassium, ammonium et alcanolamine en C2-C30. Selon l'invention, les rétinoïdes sont présents dans la composition à une teneur de 0, 0001-5 % en poids, de préférence 0,001-1 %, par rapport au poids total de la composition. Cette invention comprend également un inducteur de Heat Shock Proteins. Par la suite le terme inducteur de Heat Shock Proteins doit s'entendre par un composé qui, appliqué sur la peau ou les cellules, va induire la synthèse des Heat Shock Proteins (encore appelées protéines de choc thermique, HSP, protéines de stress). Dans les compositions de l'invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins induit des HSP qui appartiennent à une ou à plusieurs des familles de HSP : petites HSP (10-30 kDa), HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, HSP 100-110. Dans les compositions de l'invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins va permettre d'augmenter la teneur en HSP au niveau cellulaire. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins est un extrait du zooplancton d'Artemia salina en état de dormance. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables comme l'eau, la vaseline, une huile végétale, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Pour donner un ordre de grandeur, dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques de la présente invention, l'inducteur de Heat Shock Proteins est présent dans la composition à une teneur de 0,0001-10 % en poids, de préférence 0,001-5 %, et encore mieux de 0,05-3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Préférentiellement, les compositions selon la présente invention se présenteront sous une forme galénique adaptée à l'administration par voie topique cutanée, et couvrent toutes les formes cosmétiques ou dermatologiques. Ces compositions doivent donc contenir un milieu cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, les poils ou les cheveux. Ces compositions pourront notamment se présenter sous forme de crèmes, émulsions huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions multiples, solutions, suspensions, ou encore poudres, adaptés à une application sur la peau, les lèvres et/ou les cheveux. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse. Elle peut aussi se présenter sous forme solide, comme un stick, ou être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage de la peau. Ces compositions comprennent, de façon connue, les adjuvants nécessaires à leur formulation, tels que solvants, épaississants, diluants, anti-oxydants, colorants, filtres, pigments, charges, conservateurs, parfums, absorbeurs d'odeur. Dans tous les cas, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées dans l'invention. Ces adjuvants peuvent par exemple correspondre à 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la phase grasse peut représenter de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsionnants et coémulsionnants utilisés dans la composition seront choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Par exemple, ils peuvent être utilisés en un proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Bien entendu, l'homme de métier veillera à choisir les éventuels composés complémentaires, actifs ou non-actifs, et/ou leurs quantités, de telle sorte que les propriétés avantageuses du mélange ne soient pas, ou sensiblement pas, altérées par l'adjonction envisagée. La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique ou dermatologique de la peau, dans lequel on applique sur la peau, la composition définie précédemment pour limiter les effets secondaires des rétinoïdes. La présente invention concerne encore un procédé de traitement cosmétique ou dermatologique pour rétablir un niveau physiologique de Heat Shock Pro teins dans la peau et les cellules, consistant à appliquer, sur les peaux traitées avec des rétinoïdes, la composition telle que définie précédemment. Par la suite, le terme niveau physiologique de Heat Shock Proteins doit s'entendre par un taux d'expression des Heat Shock Proteins (protéines de stress) qui soit d'ordre physiologique. L'invention concerne un procédé de traitement cosmétique ou dermatologique pour régulariser le taux de cytokines inflammatoires induites par les rétinoïdes dans la peau et les cellules, consistant à appliquer, sur les peaux traitées avec des rétinoïdes, la composition telle que définie précédemment. L'invention concerne enfin un procédé de traitement cosmétique ou dermatologique pour protéger des stress extérieurs (thermiques, rayonnements solaires, métaux lourds, solvants) durant les thérapies avec des rétinoïdes, consistant à appliquer, sur les peaux traitées avec des rétinoïdes, la composition telle que définie précédemment. L'invention concerne un procédé cosmétique pour le traitement des peaux âgées, consistant à appliquer, sur les peaux âgées traitées avec des rétinoïdes, la composition telle que définie précédemment. L'invention a pour objet l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour limiter les effets secondaires des rétinoïdes. Un autre objet de l'invention est l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour régulariser le taux de cytokines inflammatoires, lors d'un traitement par des rétinoïdes dans les cellules et la peau. L'invention concerne encore l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour maintenir un taux physiologique de Heat Shock Proteins dans les cellules et la peau. L'invention concerne encore l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour maintenir un taux physiologique de Heat Shock Proteins dans les cellules âgées et la peau âgée. L'invention concerne encore l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour protéger les cellules et la peau des stress extérieurs (thermiques, rayonnements solaires, métaux lourds, solvants) durant les thérapies utilisant des rétinoïdes. L'invention concerne enfin l'utilisation dans les compositions de l'invention, d'au moins un rétinolde et un inducteur de Heat Shock Proteins, pour le traitement ou la prévention des signes de vieillissement cutané. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif Exemple 1 - Préparation d'un inducteur de Heat Shock Proteins 50 grammes d' oeufs d'Artemia salina sont réhydratés durant 30 minutes à 6 heures, à une température de 30 C à 65 C, dans 1 litre d'un milieu adapté, principalement constitué d'eau, et à un pH compris entre 4 et 7. Ensuite, ces oeufs sont broyés. Le contenu intracytoplasmique obtenu est centrifugé et filtré. L'extrait est enfin stérilisé par filtration stérilisante et chauffage à 65OC. Un dosage HPLC est réalisé pour confirmer une teneur en diguanosine tétraphosphate supérieure à 150 mg/litre. Exemple 2-Effets des rétinoïdes et de l'extrait de l'exemple 1 sur l'inflammation L'extrait d'Artémia de l'exemple 1 a été utilisé à 3 % dans des tests in vitro afin de mettre en évidence les bénéfices de son association avec les rétinoïdes pour diminuer l'inflammation. Des kératinocytes humains HaCat sont cultivés dans des boites de culture de 100 mm de diamètre. Lorsque les cellules sont à 50 % de confluence, des concentrations de 3 % de l'extrait de l'exemple 1 ont été ou non appliquées sur les cellules pendant 48 heures. Parallèlement, des concentrations de 10-7 M d'acide tout-trans rétinoïque sont ou non appliquées. Selon les boites, différentes conditions sont utilisées : - Pas de traitement - Extrait de l'exemple 1 pendant 48 heures - Acide tout-trans rétinoïque pendant 6 jours - Acide tout-trans rétinoïque pendant 6 jours dont 48 heures avec l'extrait de l'exemple 1 Après les 6 jours, le dosage de l'IL-l alpha total est réalisé par ELISA. Alors que l'extrait de l'exemple 1 ne modifie pas la réponse inflammatoire (représentée par le taux d'IL-l alpha), le traitement avec l'acide rétinoïque augmente significativement la concentration en IL-lalpha. L'association entre l'acide rétinoïque et l'extrait de l'exemple 1 permet de conserver, dans les cellules, un taux physiologique d'IL-1 alpha. Les cytokines inflammatoires nettement surexprimées dans le traitement avec l'acide rétinoïque sont modulées par l'association avec l'extrait d'Artémia. L'extrait d'Artémia permet donc de diminuer l'inflammation induite par les rétinoïdes. Exemple 3-Effets des rétinoïdes et de l'extrait de l'exemple 1 sur l'expression in vitro des Heat Shock Proteins Des études par immunoblotting ont été conduites sur des fibroblastes humains cultivés pendant 7 semaines à 37 C et 5 % de CO2 dans une étuve humide. Plusieurs conditions ont été testées : - Cellules non traitées - Cellules traitées avec 10-7 M d'acide rétinoïque - Cellules traitées avec 3 % de l'extrait d'Artémia de l'exemple 1 - Cellules traitées avec 10-7 M d'acide rétino1'que et 3 % de l'extrait d'Artémia de l'exemple 1 Les résultats ont montré que : Sur les fibroblastes jeunes, l'expression des HSP 70 (Heat Shock Proteins 70) est diminuée par le traitement avec l'acide rétinoïque. Par contre, l'association avec l'extrait d'Artémia de l'exemple 1 permet de rétablir un taux physiologique de HSP 70. D'autre part, les fibroblastes vieillissants expriment beaucoup moins de HSP 70 que les fibroblastes jeunes. Dans ce cas, le traitement avec l'acide rétinoïque augmente légèrement l'expression des HSP 70, alors que le traitement avec l'extrait d'Artémia en association ou non avec l'acide rétinoïque rétablit un taux de Heat Shock Proteins proche de celui présent dans les fibroblastes jeunes. Ces résultats montrent que l'association entre l'extrait d'Artémia et les rétinoïdes permet de maintenir un taux physiologique de Heat Shock Proteins dans les cellules jeunes et âgées. L'implication des Heat Shock Proteins dans la protection cellulaire et cutanée ayant été abondamment étudiée, ces résultats prouvent que l'association entre les rétinoïdes et l'extrait d'Artémia bénéficie des avantages des rétinoïdes sans entrainer de diminution des défenses de la peau. Exemple 4-Effets des rétinoïdes et de l'extrait de l'exemple 1 sur l'expression cutanée des Heat Shock Proteins Des études ex vivo ont permis, par immuno-marquage, de mettre en évidence l'expression des HSP 70 sur des échantillons de peaux mis en culture pendant 5 jours. Les échantillons ont été traités ou non avec de l'acide rétinoïque à 10-7 M et de l'extrait d'Artémia de l'exemple 1 à 3 %. Les traitements ont été réalisés deux fois par jour pendant les 5 jours de culture. Les échantillons de peaux ont été fixés au formol salé à 9 % pendant 10 heures puis inclus dans la paraffine de façon automatisée. Des coupes de 2 à 3 um ont ensuite été réalisées afin de procéder à l'immuno-marquage. Les peaux traitées avec l'acide rétinoïque expriment nettement moins de HSP 70 que les peaux non traitées. En revanche, les peaux traitées avec une association d'acide rétinoïque et d'extrait d'Artémia expriment un taux de HSP 70 comparable à celui observé dans les peaux non traitées. Ainsi, l'extrait d'Artémia permet, au niveau cutané, de rétablir une teneur physiologique en Heat Shock Proteins, et ce, malgré la diminution apportée par les rétinoïdes. Exemple 5-Effets des rétinoïdes et de l'extrait de l'exemple 1 sur l'expression cutanée des Heat Shock ProttM, suite à un stress UV. Les expériences réalisées dans l'exemple 4 ont été reconduites, mais les peaux ont été irradiées avec des doses de UVB de 200 mJ/cm. L'expression des HSP 70 est amplifiée suite au stress UV. En revanche, en présence d'acide rétinoïque, cette expression est nettement diminuée, et de ce fait les défenses de la peau sont réduites. L'association avec l'extrait d'Artémia permet de rétablir le taux de Heat Shock Profeins, la peau pouvant ainsi se protéger contre le stress UV. Alors que les rétinoides diminuent les défenses de la peau face aux stress extérieurs, l'association avec l'extrait d'Artémia permet de protéger la peau traitée avec les rétinoïdes pendant les stress. Les avantages apportés par cette association permettent d'envisager sereinement l'utilisation des rétinoïdes, sachant que les défenses de la peau ne seront pas affaiblies mais au contraire renforcées. Exemple 6-Préparation d'une composition Cette composition est obtenue par simple mélange des différents composants. Les quantités indiquées sont données en pourcentage de poids. 1-Emulsion huile dans eau Phase huileuse : a Montanov 68 (Ceteatyl Alcohol and Cetearyl Glucoside) 5,00 % a Huile de Jojoba 5,00 % a Acide rétinoïque 0,50 % "Huile de Vaseline 5,00 % "Isopropyl Palmitate 7,00 % Phase aqueuse : # glycérine 5,00 % # Allantoïne 0,10 % # Extrait de l'exemple 1 3,00 % # Sepigel 305 (Polyacrylamide and C13-14 Isoparaffin and laureth-7) 0,30 % # Conservateur 0,50 % # Parfum 0,50 % # Eau qsp 100 % REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Prenms (HSP). 2. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle les rétinoïdes sont choisis dans le groupe du rétinol, de l'acide tout-trans rétinoïque, de l'acide 13-cis-rétinoïque, de l'acide 9-cis-rétinoïque, les rétinaldéhydes, leurs sels et leurs esters. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle les sels des rétinoïdes sont choisis dans le groupe contenant les sels de sodium, potassium, ammonium et alcanolamine en C2-C30. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le ou les rétinoïdes sont présents dans la composition à une teneur de 0,0001-5 % en poids, de préférence 0,001-1 %, par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Proteins induit des HSP qui appartiennent à une ou à plusieurs des familles de HSP : petites HSP (10-30 kDa), HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100-110. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Proteins va permettre d'augmenter la teneur en HSP au niveau cellulaire. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Proteins est un extrait d'arma salina en état de dormance. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Proteins est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables comme l'eau, la vaseline, une huile végétale, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Proteins est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inducteur de Heat Shock Protems est présent dans la composition à une teneur de 0, 0001-10 % en poids, de préférence 0,001-5 %, et encore mieux de 0,05-3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 11. Utilisation de la composition cosmétique ou dennatologique, selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur la peau, pour limiter les effets secondaires des rétinoïdes. 12. Utilisation de la composition cosmétique ou dermatologique, selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur la peau, pour rétablir un niveau physiologique de Heat Shock Protems dans la peau et les cellules. 13. Utilisation de la composition cosmétique ou dermatologique, selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur la peau, pour régulariser le taux de cytokines inflammatoires induites par les rétinoïdes dans la peau et les cellules. 14. Utilisation de la composition cosmétique ou dermatologique, selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur la peau, pour protéger des stress extérieurs (thermiques, rayonnements solaires, métaux lourds, solvants) durant les thérapies avec des rétinoïdes. 15. Utilisation de la composition cosmétique ou dermatologique, selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur la peau, pour traiter des peaux âgées. 16. Utilisation d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné à limiter les effets secondaires des rétinoïdes. 17. Utilisation d'au moins un rétinöïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné à régulariser le taux de cytokines inflammatoires, lors d'un traitement par des rétinoïdes dans les cellules et la peau. 18. Utilisation d'au moins un rétinoide et un inducteur de Heat Shock Proteins, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné à maintenir un taux physiologique de Heat Shock Proteins dans les cellules et la peau. 19. Utilisation d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné à maintenir un taux physiologique de Heat Shock Proteins dans les cellules âgées et la peau âgée. 20. Utilisation d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Proteins, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné à protéger les cellules et la peau des stress extérieurs (thermiques, rayonnements solaires, métaux lourds, solvants) durant les thérapies utilisant des rétinoîdes. 21. Utilisation d'au moins un rétinoïde et un inducteur de Heat Shock Protems, tel que défini dans les revendications 1 à 10, pour préparer un médicament destiné au traitement ou à la prévention des signes de vieillissement cutané.