Brevet FR2840904A1 — publié le 20031219

sance. La presente invention a trait a un nouveau procede de preparation de derives du glucose, lesdits derives etant O-acyles majoritairement en position 6 du glucose. Les derives O-acyles du glucose sont, d'une maniere generale, deja connus dans I'art anterieur, qui en decrit plusieurs syntheses. Plusieurs methodes d'esterification du D-glucose avec l'acide laurique ont ete de- crites et comparees dans la revue "Die Starke", n 6, p.181-189 en 1968 par E. REINEFELD. Parmi les agents d'acylation du glucose, il a ete propose d'employer des chlorures d'acides, des immidazolides d'acides, des anhydrides mixtes carboxyliques- carboniques et des anhydrides carboxyliques. Dans le cas des reactions de trans- esterification, les agents employee vent les esters methyliques ou ethyliques des acides. II ressort de cette publication que la methode permettant l'obtention du rendement le plus eleve est l'acylation a ['aide du chlorure d'acide. Avec le chlorure de lau- royle, on obtient par exemple un melange de monoester et de diesters, avec un rendement de 49% dont 36% pour le monoester. Cette methode a notamment ete utilisee dans le brevet EP0485251, pour conduire aux 6-O-acyles glucose avec un rendement, par exemple, de 40% avec le chlo rure d'oleyle. Toutefois, il n'est pas toujours aise de disposer du chlorure d'acide adequat. En ['absence de chlorure d'acide industrial, il est alors necessaire d'utiliser une autre methode. L'acylation employant des imidazolides d'acide conduit a un melange de monoes- ter et de diesters, avec un rendement total de 22% et un rendement de 9% pour le monoester seul, lorsque l'on utilise l'imidazolide d'acide laurique. L'acylation du glucose par le biais de la formation d'anhydride vrai conduit aux composes recherches avec un rendement total de 46% pour le melange monoes ter et diesters, et de 28% pour l'obtention du monoester. Toutefois ce procede genere la formation d'acides gras libres qutil est necessaire d'eliminer pour conduire a des produits terminaux relativement purs. Or, cette elimination peut s'averer parfois difficile, au vu la nature des impuretes. Par ailleurs, on cherche generalement a eviter les etapes intermediaires de purifi cation, qui rallongent inutilement le procede et qui engendrent des couts supple- mentaires, ceci etant incompatible avec un procede au niveau industriei. On a constate que, queue que soit la methode envisagee, I'agent d'acylation choisi et/ou la proportion de chacun des reactifs, I'acylation du glucose conduisait tou jours a l'obtention d'un melange dans lequel on a pu identifier le Dglucopyranose- 6-ester, mais egalement le D-glucopyranose-1,6-diester et le Dglucopyranose- 2,6-diester comme produits de reaction coexistants. 11 subsiste done le besoin de disposer d'une nouvelle vole de synthese des derives O-acyles du glucose, permettant l'obtention de ces composes d'une maniere ra- pide et aisee, au niveau industrial, avec un rendement en produits recherches im- portant. La presente invention a pour but de pallier les inconvenients de l'art anterieur et de proposer un tel procede qui permet la preparation desdits derives O-acyles du glucose avec un rendement de l'ordre de 70% minimum. Par ailleurs, on a constate que ce nouveau procede permet egalement l'obtention de maniere selective des esters de glucose majoritairement en position 6. En outre, ce procede permet l'emploi de chlorures d'acide industrials. La presente invention a done pour objet un procede de preparation de derives O- acyles majoritairement en position 6 du glucose de formule (1): R o HO: OH OH dans laquelle R est une chane hydrocarbonee lineaire ou ramifiee, saturee ou in- saturee, comprenant 7 a 21 atomes de carbone, consistent: - dans une premiere etape, a preparer un anhydride mixte de formule (Il): ICH3 R-ICl -O- ICl-Cl-CH3 (I I) 0 O CH3 par reaction d'un acide carboxylique de formule R-COOH avec un halogenure d'acide trimethyle acetique de formule X-C(0)-C(CH3)3, avec X representant de preference le chlore ou le brome, et - dans une seconde etape, a faire reagir ledit anhydride mixte forme avec le glu- cose. Le procede objet de la presente invention permet de preparer notamment des de- rives O-acyles du glucose majoritairement en position 6, seuls ou en melange, qui peuvent etre representes par la formule (I). De preference, le radical R est une chane hydrocarbonee lineaire ou ramifiee, sa- turee ou insaturee, comprenant 11 a 17 atomes de carbone. Le reste acyle -COR peut notamment etre un reste octanoyle, decanoyle, dodeca- noyle, myristoyle, hexaclecanoyle, stearoyle, palmitoleoyle, oleoyle, linoleoyle ou HnolAnoyle. La pmoAdA salon OnvenDon consta donc, dans un6 pramra 61apa, prApsrar un snhydride mixta de formule (II), par rAsction d'un ida carboxylique de formule S R-COOH avec un halogAnum d'sclde 1dmA1hyle scADqua da 10rmula X-C(O)- C(CHe) Aveo X rdp/6santan1 de prAfAranca lo chlom ou lo bmo. Pai los scos cshuos susas 61m ampl- on pau1 cir las i- das ocianoua, dAcanqua, dodAcanuo, myEsdquo, hexdAcanolquo, sidad- lo quO, oldiqua, linoidiquo ou linoldnlquO, o1 loum mAlangos. Lo schAma rdaionnol os1 slors Ia sulvan1: YH basa H R-COOH + X C R iO--CHe O CHe O O CHe La rdachon pau1 dira a#octudo dans un solvant organlquo rdachonnoL 101 qua la 1dinhydrofuranna, ia N,N-dimdthyl10rmamida, la NmdthylpyrroUdona, la pyridina, Id 101uAna 81 lOu mAlangas. Do prd1dronco, ollo pout A1ro oMoctudo sous aimosphAro inodo, azo10 psr axem- pla, On pau1 amployar uno basa pour abor raco carboNqua, ou bn udUsor diroc- mon1 lo carbola10 corrospondant coUa basa o, da prAfdnca, una basa or- ganiqua notamman1 choisia psrmi la 1rldthylaminO, ia pyridina, la 4- dimdthylamlnopyMdlna, Is hibulamine, la N-mA1hylmorphoUno o1 laurs mAlanges. La achon peu1 61ra aMectude une 1empArature de -25 C +40 C, de prdid- ranca, -10 C +10 C, e1 pandan1 une durda da 5 minulas 5 hauras, nammen1 de 30 mlnutos 3 houros. De prAfAroncO, on fak rdagir 0,3 3 dqulvalonts, do prAfAronco 0,5 1,5 dquiva lants, d'acide carbo#que ac 1 dquivalan1 halogAnura scido himdthyla scd 11qua. Dsns la socondo diapo du procddd, diapa dsiddcion, on 1aM rdagk lad# anhy 3s ddda mla avac du glucoso. Ca sacongo diapo pou1 61ra dvantuoU0monl rdaH sde aprbs essorage das sels dventuaHament formds lom do Is pmiAro dtapa. CoUo sacondo dtapa o do prAf4mnco oMoctudo dans un soan1 organique, qul peu1 61ra la mAme solvan1 organlque que celui de Is promiAre diape. Ce solvan1 peut done etre le tetrahydrofuranne, le N,N-dimethylformamide, le N methylpyrrolidone, la pyridine, le toluene et leurs melanges. De preference, I'anhydride mixte est mis en solution dans ledit solvent organique, avant reaction. De preference, le glucose est prealablement mis en solution dans un solvent tel que la pyridine, le dimethylformamide, la N-methylpyrrolidone eVou le dimethyla cetamide. De preference, on fait reagir 0,5 a 1,5, notamment 0,9 a 1,1, et encore mieux 1, equivalents d'anhydride mixte avec 3 equivalents de glucose. On utilise de preference, selon ['invention, au moins 3 equivalents de glucose par rapport a l'acide ou au melange d'acides, mis a reagir dans la premiere etape. La reaction peut etre effectuee a une temperature de -25 C a +100 C, de prefe rence, 0 C a +60 C, encore mieux a 20-25 C, et pendant une duree de 1 a 30 heures, notamment de 2 a 15 heures. Apres la fin de la reaction, les solvents peuvent etre separes du compose recher che, par exemple par evaporation, centrifugation ou filtration. Le produit resultant peut etre nettoye par tout moyen connu, tel que distillation, chromatographie sur colonne de gel de silice, precipitation eVou extraction par exemple par un melange eau/solvants organiques. Le procede selon ['invention permet done de preparer de maniere industriellement realisable, des derives O-acyles du glucose, majoritairement en position 6, seuls ou en melange. En particulier, on peut preparer selon ce procede les composes suivants: le 6-O-octadeca-9, 12-dienoyl-D-glucopyranose; le 6-O-octadeca-9 enoyl-D-glucopyranose; le 6O-octadecanoyl-D-glucopyranose; le 6-O hexadecanoyl-D-glucopyranose; et leurs melanges. On a constate que, d'une maniere generale, avec le procede selon la presente in vention, le glucose etait esterifie principalement en position 6, et eventuellement en position 1 eVou 2 eVou 3 egalement. Le rapport entre le nombre de fonctions esters en position 6 et le nombre total de fonctions esters, pour une molecule de glucose, est generalement compris entre et 95%, notamment entre 60 et 80%, preferentiellement de 68-75%. L'invention est illustree plus en detail dans les exemples suivants. Exemnle 1: ordoarIon au 6-0-oIeovI-nIucose Dans un tricol do 250 ml, on inimdui16,02 g d chlorure d'acide 1rimAthylc acA1i quo et 50 ml da 141rahydroturane. On ou1e lentemGnt sous mosphA ine e1 0 C, un mange dd 14,1 g d'e oique 5,05 g de 161me duAs ds ml do tAtrahydrotursna. On lsisse sous agRshon pendant 1 houra pods on fra les sals 10rmAs pour obtanlr una soludon. Dsos un 1dcol da 1 H1, on ssou1 38 g da gcosa dans 400 ml da Udina, 81 on y outa Is soludon prAcAdanta, sous aimosphA inaa, 1ampAratura ambianta; on msdant us ih pand una nu#. miliou rdactlonnal ast AvaporA sac, sous vlda pour Alimlnar la pyridine, puls Is pAta obtanua ast axsMa (mAlanga asoNsn1 organiqua) 81 la phase organique cupAe e sAchAe, h#e e1 spoa. On ob1ian1 1 g,5 g d'un solide blanc (randaman1 87) da O-olaoyl-glucosa. s soslysas RN 13C 81 spectra ds masse son1 con10rmas Is structure susn due. Exemnle 2: nrAoarstion du 6-0-llnoIe--nIucose Dsos un 1rlcol da 250 ml, on introdui16,02 g da chlorura d'scida 1rlmdthyle scA1i qua e1 50 ml de 1dirshydrofursne. On oute jentement sous mosphAm ine 81 0 C, un mAlange de 14 g d'scida linolAiqua 815,05 g de 1ridthylamlna diluds dans 50 ml da 1dirshydrofursna. On Issa sous sgRadon pandan1 1 haura puls on 1m s Is -ds pour onk una ludon. Dans un 1dcol da 1 m, on ou138 g da uca dans 0 ml da dda, 81 on y outa la soludon prAcAdan, sous mosphAre ineha, 1ampArum amante; on maien1 us sg-ion nds une nuk. La milieu actionnal as1 dvApord sc, sous vlde pour Aliminar Is ridine, puls la pe onue ed embe (mAlange eauln1 oanua) 81 phase osnua rAcupArda as1 sAchda, fUhda 81 dvaporda. On on1 18,7 g d'una p Jsune (mndama 82) da O4lnolaoy-glucosa. modamam an 6-O-Hnolala-gluba a, quan1 I, da 62. Las anslysas RN 13C 81 spactm da masse sop1 conformas la shuura suan dua. ExemnIe 3: nrdnarallon de 1'ester de oIucose de Is vitsmine F ImalorI1Ire ment ester en oosI1ion 61 Dsns un 1ricol dA 500 ml, on dilua 17 ml da chlorum d'sclda 1rimdthyle scA1ique dans 100 ml de 1ehahydroTurane; on outa, sous stmosphAm inaa et Q C, un mAlange da 37,3 g da vitamina F 81 1 g,3 ml da 1ridthylamind prdalablaman1 mls en solution dans 100 ml de tetrahydrofurane; on laisse sous agitation pendant 1 heure puis on filtre les sels formes pour obtenir une solution. Dans un tricol de 2 litres, on dissout 96 g de D-glucose dans 1,15 litre de pyridine, et on y ajoute la solution precedente, sous atmosphere inerte, a temperature am- 6 biante. On laisse le melange sous agitation pendant une nun'. Le milieu reactionnel est evapore a see, sous vice pour eliminer la pyridine, puis la pate obtenue est extraite (melange eau/solvant organique) et la phase organique recuperee est sechee, filtree et evaporee. On obtient 49 g d'une pate jaune (rendement: 83 %) d'ester de vitamine F. dont 72% de monoesters (melange) en position 6. Les spectres RMN H et]3C (DMSO) 200MHz vent conformes a la structure at- tendue. REVENDICATIONS 1. Procede de preparation de derives O-acyles majoritairement en position 6 du glucose deformule tl): R O HO \ (I) HO'LOH dans laquelle R est une chane hydrocarbonee lineaire ou ramifiee, saturee ou in- saturee, comprenant 7 a 21 atomes de carbone, notamment 11 a 17 atomes de carbone, 1 0 consistent: - dans une premiere etape, a preparer un anhydride mixte de formule (Il): Cl H3 R R I (II) 0 O CH3 par reaction dun acide carboxylique de formule R-COOH avec un halogenure d'acide trimethyle acetique de formule X-C(0)-C(CH3)3, avec X representant de preference le chlore ou le brome, et - dans une seconde etape, a faire reagir ledit anhydride mixte forme avec le glu- cose. 2. Procede selon la revendication 1, dans lequel le reste acyle COR est un reste octanoyle, decanoyle, dodecanoyle, myristoyle, hexadecanoyle, stearoyle, palmitoleoyle, oleoyle, linoleoyle ou linolenoyle, ou un melange de ces restes. 3. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel l'acide car boxylique est choisi parmi les acides octano7que, decanoque, dodecanoque, my- ristique, hexadecanoque, stearique, oleique, linoleique ou linolenique, et leurs melanges. 4. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel la reaction de la premiere etape et/ou de la seconde etape est effectuee dans un solvent organi- que reactionnel, tel que le tetrahydrofuranne, le N,N-dimethylformamide, le N- methylpyrrolidone, la pyridine, le toluene et leurs melanges. 5. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel la reaction de la premiere etape est effectuee en presence d'une base, notamment choisie parmi la triethylamine, la pyridine, la 4-dimethylaminopyridine, la tributylamine, la N methylmorpholine et leurs melanges. 6. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel on fait reagir 0,3 a 3 equivalents, de preference 0,5 a 1,5 equivalents, d'acide carboxylique avec 1 equivalent d'halogenure d'acide trimethyle acetique. 7. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel on fait reagir 0,5 a 1,5, notamment 0,9 a 1,1, et encore mieux 1, equivalents d'anhydride mixte avec 3 equivalents de glucose. 8. Procede selon l'une des revendications precedentes, dans lequel, dans le com pose de formule (I), le rapport entre le nombre de fonctions esters en position 6 et le nombre total de fonctions esters, pour une molecule de glucose, est compris entre 55 et 95%, notamment entre 60 et 80%, preferentiellement de 68-75%. 9. Procede selon l'une das revendications precedentes, permettant la preparation du 6-O-octadeca-9, 1 2-dienoyl-D-glucopyranose; du 6-O-octadeca-9-enoyl-D- glucopyranose; du 6-O-octadecanoyl-D-glucopyranose; du 6-O-hexadecanoyl-D-