Brevet FR2839646A1 — publié le 20031121

UTILISATION DE DERIVES DE QUINOLEINE A EFFET ANTI- INTEGRASE ET SES APPLICATIONS L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés de quinoléine à effet anti-intégrase et ses applications. On a déjà rapporté l'effet inhibiteur de dérivés de quinoléine au niveau de l'intégration de l'ADN viral dans une cellule hôte. En particulier, de tels dérivés sont décrits dans la demande FR 97 04 289 du 8 avril 1997 et la demande FR 01 13209 du 12 octobre 2001. L'étude de ces dérivés a montré qu'ils agissaient comme compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l'intégrase. Les travaux des inventeurs ont à présent permis de mettre en évidence des effets de ces derniers sur les étapes précédant l'intégration de l'ADN viral, en particulier sur la transcription inverse et la translocation nucléaire. L'invention a donc pour but de fournir une nouvelle utilisation de ces dérivés de quinoléine pour fabriquer des médicaments à effet inhibiteur de l'activité de l'intégrase, couvrant différentes étapes après l'entrée du virus dans la cellule, et notamment la transcription inverse, la translocation nucléaire de l'ADN viral et de l'intégrase, et le cas échéant l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte. L'invention vise l'utilisation de dérivés de l'acide 8hydroxyquinoléine 7-carboxylique, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d'intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida. Les dérivés utilisés selon l'invention sont plus particulièrement des compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l'intégrase. Selon un mode de réalisation de l'invention, il s'agit de styryl quinoléines, avantageusement celles définies dans la demande FR 97 04 289. On rappelle que, selon la définition la plus générale donnée dans cette demande, ces dérivés répondent à la formule I dans laquelle Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou-CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical-OH, -OR,-COH, -COR,-COOH, -COOR, -COH,-COR, -CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH=NOH,-CO-CH=NOH, -NH2,N(Rx, Ry) , -N02, -PO(OR)2 -SH2, -SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z (Rc), où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe-COOH ou-COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est tri-substitué, - X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 ) n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe-CH (Rd) -CH (Re)-, Rd et Re, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères. L'invention vise tout spécialement l'utilisation de l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4-dihydroxy, 5-méthoxyphényl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, désigné ci-après FZ41, de formule II Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les dérivés utilisés pour fabriquer lesdits médicaments sont des dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoléine 7carboxylique. En particulier l'invention vise l'utilisation des dérivés selon la demande de brevet FR 01 13 209. Ces dérivés, dans leur définition la plus générale, sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III dans laquelle - X' représente une chaîne alkyle-(CH2)n- dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, 0, ou N, - Z' représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb', - Rb' représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements-OH, -OR,-COOH, COOR,-COH, -COR, -NH2, -NH(R), -NH(R,R'), -SH et -SR et CN, - Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe - (CH2)n'-Y', pour lequel n'est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y' représente -CH3, -COOH,-COOR, -CN,-OH, -OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb', - R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'étude des propriétés des dérivés utilisés selon l' invention a permis de mettre en évidence leur effet sur les étapes préalables à l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte avec le cas échéant un effet inhibiteur au niveau de l'étape d'intégration. Ces effets sont dirigés contre la transcription inverse de l'ARN de rétrovirus d'origine animale et humaine, et notamment de VIH-1, VIH-2, VIS, VSR et contre la translocation nucléaire de ces rétrovirus. L'efficacité de ces dérivés est observée à des concentrations submicromolaires . Des IC50 n'excédant pas 1 M, avantageusement 0,5 M et même 0,1 M sont ainsi obtenues. Ces dérivés utilisés selon l'invention présentent de plus l'avantage d'un grande innocuité et d'une biodisponibilité satisfaisante de la drogue active. Ces propriétés sont donc mises à profit conformément à l'invention en utilisant lesdits dérivés comme principes actifs de médicaments en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ils peuvent être également avantageusement utilisés en association pour des multithérapies. Les posologies et les modes d'administration seront adaptés en fonction du traitement par mono- ou multithérapie utilisé. Pour des multithérapies, lesdits dérivés sont avantageusement présentés dans un même conditionnement de kits. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont décrits dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 et 2, qui représentent, respectivement : - la figure 1, la quantification de l'ADN viral total synthétisé 6h00 après infection et la quantité d'ADN viral intégré dans le génome 8h00 après infection, et - la figure 2, la quantité d'ARN et celle d'ADN génomique entré 1h30 après infection, et l'ADN total synthétisé 6h00 après infection. Etude de la quantification de l'ADN viral total synthétisé et de l'ADN intégré dans le génome d'une cellule hôte après infection On opère comme décrit par Butler et al. dans Nat.Med. 2001 Mai ; 7 (5) : 631-4. Comme le montre la figure 1, on contaste avec la molécule L731-988 (publiée par Hazuda et al dans Science, 28 janvier 2000,287 (5453) : 646-50) que l'ADN est parfaitement synthétisé, mais peu ou pas intégré dans le génome de la cellule. En revanche, en administrant le FZ41, on note une forte diminution de la synthèse d'ADN viral et de l'intégration. Détermination de la quantité d'ARN et d'ADN génomique après infection et de l'ADN total synthétisé On utilise comme témoin un inhibiteur non nucléosidique de la RT, à savoir la névirapine (NNRTI) et comme produits à tester le L731-988 ou le FZ41. Les traitements effectués avec ces produits n'entraînent pas de diminution de l'ARN génomique entré dans la cellule 1h30 après infection. En comparant les données obtenues en début et en fin d'étape de RT, on note le fort effet du produit utilisé selon l'invention et du témoin. REVENDICATIONS 1/Utilisation de dérivés de l'acide 8-hydroxyquinoléine 7carboxylique pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d'intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida. 2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont des compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l'intégrase. 3/ Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont des styryls quinoléines. 4/ Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les styryls quinoléines répondent à la formule I . dans laquelle - i Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical-OH, -OR,-COH, -COR,-COOH, -COOR, -COH,-COR, -CONH2,-CON (Rx, Ry) -CH=NOH,-CO-CH=NOH, -NH2,- N(Rx, Ry) , -N02, -PO(OR)2 -SH2,-SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z(Rc), où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe-COOH ou-COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est trisubstitué, - X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 ) )n où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe-CH (Rd)-CH(Re)-, Rd et Re, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères. 5/ Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit dérivé est l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4-dihydroxy, 5-méthoxyphényl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, désigné par FZ41, de formule II 6/ Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'on met en #uvre des dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8hydroxyquinoléine 7-carboxylique. 7/ Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdits dérivés répondent à la formule III dans laquelle - X' représente une chaîne alkyle-(CH2)n- dans laquelle n est égal à 0,1 ou 2, 0, ou N, - Z' représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb', - Rb' représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements -OH, -OR,-COOH, COOR,-COH, -COR,-NH2, -NH (R) , -NH(R,R'), -SH et-SR et CN, - Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe - (CH2)n'-Y',pour lequel n'est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y' représente -CH3, -COOH,-COOR, -CN,-OH, -OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb', - R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8/ Utilisation selon l'une quelconque des revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend la mise en #uvre de plusieurs dérivés en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables, en vue de multithérapies.