Brevet FR2842804A1 — publié le 20040130

Dérivés de N-[phényl(pipéridin-2-yl)méthyl]benzamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié et (C1-C4) alcoxy, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, alcoxy de formule générale OR3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe phényl(C1-C3)alkyle, ou un groupe de formule générale (CH2)n-NR4R5 dans laquelle n représente le nombre 2,3 ou 4 et R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, soit un groupe amino de formule générale NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényl(C1-C3)alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme du racémate thréo (lR,2R ; 15,25) ou sous forme d'énantiomères (1R,2R) ou (15,25) ; ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Des composés de structure analogue à celle des composés de l'invention sont décrits dans le brevet US-5254569 comme analgésiques, diurétiques, anticonvulsivants, anesthésiques, sédatifs, cérébroprotecteurs, par un; mécanisme d'action sur les récepteurs opiacés. D'autres composés de structure analogue sont décrits dans la demande de brevet EP-0499995 comme antagonistes 5-HT3 utiles dans le traitement des désordres psychotiques, des maladies neurologiques, des symptômes gastriques, des nausées et des vomissements. Les composés préférés de l'invention sont dépourvus d'activité sur les récepteurs opiacés ou 5-HT3 et présentent une activité particulière comme inhibiteurs spécifiques des transporteurs de la glycine glytl et/ou glyt2. Les composés préférés comme inhibiteurs du transporteur glytl sont de configuration (15,25) avec R2 représentant un ou plusieurs atomes d'halogènes, alors que les composés préférés comme inhibiteurs du transporteur glyt2 sont de configuration (1R,2R) avec R2 représentant un ou plusieurs atomes d'halogènes et un groupe amino de formule générale NR4R5. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus (avec R1 différent d'un atome d'hydrogène) avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un Schéma 1 atome de chlore et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier. La diamine de formule générale (II) peut être préparée par un procédé illustré par le schéma 2 qui suit. Schéma 2 On fait réagir l'amide de Weinreb de formule (IV) avec le dérivé de phényllithium de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, entre -30 C et la température ambiante ; on obtient une cétone de formule générale (VI) que l'on réduit en alcool de configuration thréo de formule générale (VII) par un agent réducteur tel que le K-Selectride@ ou le L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de potassium ou de lithium), dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre -78 C et la température ambiante. Le carbamate de formule générale (VII) peut ensuite être réduit en N-méthylaminoalcoo'1 thréo de formule générale (VIII) par action d'un hydrure mixte tel que l'hydrure double d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre la température ambiante et la température de reflux. On transforme ensuite l'alcool thréo de formule générale (VIII) en intermédiaire thréo de formule générale (II) où R1 représente un groupe méthyle en deux étapes : on transforme d'abord la fonction alcool en groupe nucléofuge, par exemple un groupe méthanesulfonate, par action du chlorure de méthylsulfonyle, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, entre 0 C et la température ambiante, puis on fait réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniac liquéfié à -50 C, dans un alcool tel que l'éthanol, dans un milieu clos tel qu'un autoclave, entre -50 C et la température ambiante. On peut également déprotéger le carbamate de formule générale (VII) au moyen d'une base forte telle que la potasse aqueuse, dans un alcool tel que le méthanol pour obtenir l'aminoalcool thréo de formule générale (IX), procéder ensuite à une N-alkylation au moyen d'un dérivé halogéné de formule R1Z, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide, entre la température ambiante et 100 C. On traite ensuite l'alcool de formule générale (X) ainsi obtenu comme décrit à propos de l'alcool de formule générale (VIII). Une autre variante de procédé, illustrée par le schéma 3 qui suit, peut être utilisée dans le cas où R1 représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène. On quaternarise la pyridineoxime de formule (XI), par exemple par action du trifluorométhanesulfonate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique à température ambiante. On soumet ensuite le sel de pyridinium ainsi obtenu, de formule (XII) à une hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un Schéma 3 catalyseur tel que l'oxyde de platine, dans un mélange d'alcool et d'acide aqueux tel que l'éthanol et l'acide chlorhydrique 1N. On obtient la diamine de formule générale (II) où R1 représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères thréo/érythro 9/1. On peut la salifier, par exemple avec de l'acide oxalique, puis la purifier par recristallisation de l'oxalate formé dans un mélange d'alcool et d'un solvant éthéré tel que le méthanol et l'éther diéthylique, pour obtenir le diastéréoisomère thréo (lR,2R ; 1S,2S) pur. Les composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 4 qui suit. A partir de l'amine de formule générale (XIII), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, on effectue un couplage avec un acide activé ou un chlorure d'acide, tel que décrit ci-dessus, de formule générale (III), selon des Schéma 4 méthodes connues de l'homme du métier, pour obtenir le composé de formule générale (XIV). Finalement on effectue une hydrogénation de ce dernier, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine à 5% sur charbon, dans un solvant acide tel que l'acide acétique glacial, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Enfin, pour obtenir des composés chiraux, correspondant aux énantiomères (lR,2R) ou (1S,2S) du diastéréoisomère thréo, on peut, soit séparer les produits finaux de formule générale (I) par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, soit effectuer le dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique ou, de préférence, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, soit réaliser une synthèse énantiosélective selon le schéma 2, en utilisant un amide de Weinreb chiral de formule générale (IV) . L'amide de Weinreb de formule (IV) racémique ou chiral peut être préparé selon une méthode analogue à celle décrite dans Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 et J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601. Le composé phényllithié de formule générale (V) où X représente un atome d'hydrogène est disponible dans le commerce. Ses dérivés substitués peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Tetrahedron Lett., 57, 33, (1996), 5905-5908. La pyridineoxime de formule générale (XI) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet EP-0366006. Enfin, l'amine de formule générale (XIII) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull.,32, 12, (1984), 4893-4906 et Synthesis, (1976), 593-595. Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou, lorsqu'ils sont nouveaux, ils peuvent être obtenus selon des méthodes analoques à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 et J. 0. C., (1980), 527. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 65) . Chlorhydrate de 2,3-dichloro-N-[(1S)-[(2S)-1-méthylpipéri- din-2-yl]phénylméthyl]benzamide 1 :1. 1. 1. (2S)-2-benzoylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 11,8 g (43,3 mmoles) de (2S)-2-(N-méthoxyN-méthylcarbamoyl)pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, on refroidit le milieu à -23 C, on ajoute, goutte à goutte, 21,6 ml (43,2 mmoles) d'une solution 1,8M de phényll'ithium dans un mélange 70/30 de cyclohexane et d'éther diéthylique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,55 g de produit solide. Point de fusion : 123-125 C. [[alpha]]D25=-25,4 (c=2,22 ; CH2C12) ee=97,2%. 1.2. (1S)-2-[(2S)-hydroxy(phényl)méthyl]pipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,68 g (16,2 mmoles) de (2S)-2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane anhydre, on refroidit la solution à -78 C, on ajoute, goutte à goutte , 48,5 ml (48,5 mmoles) d'une solution 1M de L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de lithium) dans le tétrahydrofurane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On l'hydrolyse à froid lentement avec 34 ml d'eau et 34 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, , on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,49 g d'une huile jaune pâle. [a]ôs=+63, 75 (c=0,8 ; CH2C'2) ee=97,8%. 1.3. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanol. Dans un bicol de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on chauffe le mélange au reflux, on ajoute 4,49 g (15,4 mmoles) d'une solution de (1S)-2-[(2S)-hydroxy(phényl)- méthyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 35 ml de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h. On le refroidit, on l'hydrolyse lentement avec une solution 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit. On le filtre et on rinçe le précipité avec du tétrahydrofurane, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore. 1.4. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phényl- méthanamine. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,95 g (14,4 mmoles) de (1S)-[(2S)-(1-méthyl- pipéridin-2-yl)]phénylméthanol et 2 ml (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le milieu à 0 C, on ajoute 1,1 ml (14,4 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite. Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50 C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution du méthanesulfonate brut précédemment préparé en solution dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h. On transvase le mélange dans un ballon et on isole l'amine sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.5. Chlorhydrate de 2,3-dichloro-N-[(1S)-[(2S)-1-méthyl- pipéridin-2-yl]phénylméthyl]benzamide 1 :1. Dans un ballon de 50 ml on introduit 0,5 g (2,6 mmoles) d'acide 2,3-dichlorobenzoïque, 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorhydrate de l-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylc'arbo- diimide, 0,35 g (2,6 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 min. On ajoute 0,53 g (2,5 mmoles) de (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanamine en solution dans quelques ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant 5 h. On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,52 g de produit huileux qu'on isole sous forme de chlorhydrate à partir d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,5 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. Point de fusion : 124-126 C. [[alpha]]D25=+66,3 (c=0,58 ; CH30H) . Exemple 2 (Composé N 55) . Chlorhydrate de 4-amino-3,5-dichloro-N-[(1R)-[(2R)- 1-méthylpipéridin-2-yl]phénylméthyl]benzamide 1 :1. 2. 1. Trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyiminophényl- méthyl)-l-méthylpyridinium. A une suspension de 35 g (120 mmoles) de phényl(pyridin- 2-yl)méthanone 0-benzyloxime dans 200 ml d'éther diéthylique on ajoute, goutte à goutte et à 0 C, 17,4 ml (120 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de méthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2. 2. Ethanedioate de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthanamine 2:1. Dans une fiole de Parr on place 14,8 g (31,89 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de 2-(benzyloxyiminophényl- méthyl)-l-méthylpyridinium et 0,74 g d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et on effectue une hydrogénation pendant 5 h. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on extrait le résidu avec du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute une solution d'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 6,7 g de produit huileux comprenant 10% de diastéréoisomère érythro. On prépare l'éthanedioate en dissolvant ces 6,7 g de base dans le méthanol, par action de deux équivalents d'acide éthanedioïque dissous dans le minimum de méthanol. On purifie le sel obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On isole finalement 4,7 g d'éthanedioate du diastéréoisomère thréo pur. Point de fusion : 156-159 C. 2.3. (lR)-[(2R)-(l-méthylpipéridin-2-yl)lphényl- méthanamine. Dans un ballon de 4 1 on introduit 80 g (390 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine en solution dans 300 ml de méthanol et 68 g (390 mmoles) de N-acétyl-D-leucine en solution dans 450 ml de méthanol. On concentre la solution sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 1100 ml de propan-2-ol. On obtient 72 g de sels de (1R)-[(2R)-(1-méthylpipéridin- 2-yl)]phénylméthanamine. On réitère trois fois la recristallisation et on obtient finalement 15 g de sel de (1R)-[(2R)-(1-méthylpipéridin- 2-yl)]phénylméthanamine. Point de fusion : 171,5 C. [[alpha]]D25=-11 (c=l ; CH30H) ee>99%. 2.4. Chlorhydrate de 4-amino-3,5-dichloro-N-[(1R)-[(2R)- 1-méthylpipéridin-2-yl]phénylméthyl]-3,5-dichloro- benzamide 1:1. En utilisant le mode opératoire décrit au point 1. 6 cidessus, à partir de 2,18 g (11,65 mmoles) d'acide 4-amino-3,5-dichlorobenzoïque, de 2,23 g (10,6 mmoles) de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide, de 1,41 g (10,6 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et de 2,16 g (10, 6 mmoles) de (1R)-[(2R)-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanamine, on obtient 3,92 g de produit sous forme de base. On en prépare le chlorhydrate à partir d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 3,94 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. Point de fusion : 250-260 C. [[alpha]]D25=+24,5 (c=0,9 ; CH30H). Exemple 3 (Composé N 59). Chlorhydrate de 3,5-dichloro-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthyl]-4-(pyrrolidin-1-yl)benzamide 1 :1. 3. 1. Acide 3,5-dichloro-4-fluorobenzoïque. Dans un autoclave on introduit 5 g (21,46 mmoles) de 3,5-dichloro-4-fluoro[(trifluorométhyl)benzène] en solution dans 10 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe la solution à 120 C pendant une nuit. Après refroidissement on reprend le mélange avec de l'eau, on recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient quantitativement l'acide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3. 2. Acide 3,5-dichloro-4-(pyrrolidin-1-yl)benzoïque. Dans un ballon de 100 ml on introduit 1 g (4,8 mmoles) d'acide 3,5-dichloro-4-fluorobenzoïque, 1,56 g (4,8 mmoles) de carbonate de césium et 1 ml (12 mmoles) de pyrrolidine en solution dans 5 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe le mélange à 125 pendant une nuit. Après refroidissement on l'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,65 g d'acide. 3. 3. Chlorhydrate de 3,5-dichloro-N-[(1-méthylpipéridin- 2-yl)phénylméthyl]-4-(pyrrolidin-1-yl)benzamide 1 :1. En utilisant le mode opératoire décrit au point 1. 6 cidessus, à partir de 0,5 g (2 mmoles) d'acide 3,5-dichloro-4-(pyrrolidin-1-yl)benzoïque, de 0,35 g (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3- éthylcarbodiimide, de 0,25 g (1,82 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et de 0,37 g (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanamine, on obtient 0,1 g de produit sous forme de base. On en prépare le chlorhydrate à partir d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,85 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. Point de fusion : 157-159 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "R2" de ce tableau, "piperid" désigne un groupe pipéridin-1-yle, "pyrrolid" désigne un groupe pyrrolidin-1-yle et "morphol" désigne un groupe morpholin- 4-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HC1" désigne un chlorhydrate ; rapport molaire acide:base est indiqué en regard. Le pouvoir rotatoire du composé N 41 ets de -73,3 (c=0,225 ; CH30H) ; le pouvoir rotatoire du composé N 55 est de +24,5 (c=0,9 ; CH30H) ; le pouvoir rotatoire du composé N 64 est de +13,2 (c=0,84 ; CH30H) ; le pouvoir rotatoire du composé N 65 est de +66,3 (c=0,58 ; CH30H). Tableau N ~~~ stéréochimie ! Ri X ~~ ~ R2 ~~ ~ ~~ ~ ~-~~ Sel~ ~~ ~ - F- ( oC 1 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) Chez H 3-OCH3, 4-Cl 159-161 2 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3-1, 4-CI 102-104 3 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 4-C1 - 149,5-150,5 4 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2 HC1 1:1 152-154 5 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 4-N (CH3) - 128-130 6 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3,4-Cl2 - 50-52 7 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,4-(OCH3)2 HCl 1:1 68-70 8 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,4-F2 HC1 1:1 62-64 9 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-F HCl 1:1 36-38 I- - 1 , N stéréochimie R, X R2 Sel F (oc) 10 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-Br HC1 1:1 116-118 11 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-OH - 266-268 12 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-N (CH3) HCl 1:1 87-88 13 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-NH2 - 170-171 14 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3-Br, 4-OCH3 HCl 1:1 136-137 15 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2,4,6-Cl3 - 97-104 16 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2,3-Cl2 - 107-114 17 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-C1 - 126-130 18 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2,4-Cl2 - 138-142 19 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Cl, 4-Br- 143-145 20 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2, 5-C12 - 133-134 21 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) j CH3 H 2,6-cri2 - 138-143 22 thréo (1,2:15,25) ! i CH3 H 2, 3, 5-C13 - 156-159 23 thréo ( 1R, 2R; 1 S, 2 S) CH3 H 2-NH2, 3, 5-C12 HCl 1:1 186-188 24 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) Chez H 2-Cl, 5-NH2 HCl 1:1 266-268 25 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3-C1, 4-NH2 HCl 1:1 164-166 26 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) Chez H 3-NH2, 4-Cl HCl 1:1 230-232 27 thréo (lR,2R;lS,2S) i CH3 H 2-Cl, 4-NH2 HCl 1:1 254-256 28 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-NH2, 4-Cl HC1 1:1 236-238 ? stéréochimie } Pi X -~~~--~~~~ -- - - - Z2 - - -- - --- ~~1~~~~~~- - Sl- -- - - ---- -- --- F i:~) ---- 29 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-C1, 3-NH2 HCl 1:1 195-200 30 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 6-NH2, 2,5-Cl2 HC1 1:1 267-268 31 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3, 5-C12, 4-0 (CHZ) Zpiperid HC1 2:1 44-46 32 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-0(CH2)3N(CH3)2 HCl 2:1 39-41 33 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-0(CH2)2N(CH3)2 HC1 2:1 130-132 34 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-0(CH2)2Pyrrolid HCl 2:1 78-80 35 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3, 5-C12, 4-0 (CHZ) Zmorphol HC1 2:1 166-168 36 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 2-C1, 6-F HCl 1:1 266-268 37 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-N (CH3) HCl 1:1 157-159 38 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 2-Cl, 5-1 HCl 1:1 281-285 39 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-NHCH2CH3 HCl 1:1 175-180 40 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-C1, 4-1 HCl 1:1 98-99 41 thréo (lS,2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-NH2 - 176-177 42 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 2-1, 4-C1 - 213-214 43 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-Cl, 4-OH HC1 1:1 194-195 44 thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 H 3-Cl, 4-piperid HCl 1:1 270-272 45 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-OCH3, 3,5-Cl2 - 97-98 46 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Cl, 3,4- (OCH3)2 - 229-230 47 thréo (lR,2R;lS,2S) .~. I CH3 j I H z~~ 2-Br, 4-F ~ ~ ~~~-. - ~ ~~ ~ 124-125 ~~ ~~~ -~ N stéréochimie Ri~~X -u- --- ---- R2 -~-~~~ ~~~ Sel F (cc) 48 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H 3-Cl, 4-pyrrolid HCl 1:1 154-156 49 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Br, 5-Cl- 156-157 50 thréo (IR, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Br- 202-203 51 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Br, 4, 5- (OCH3) - 218-219 52 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Cl, 3,6-F2 - 52-53 53 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H 3-Cl, 4-morphol HCl 1:1 158-162 54 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3,5-Cl, 4-piperid HCl 1 :1 154-163 55 thréo (1R,2R) CH3 H 3,5-Cl2, 4-NH2 HCl 1:1 250-260 56 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-1, 3-Cl HCl 1 :1 253-255 57 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Cl, 3-1 HC1 1:1 297-298 58 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3,5-Cl2, 4-NHC6H5 HCl 1:1 236-240 59 thréo (IR,2R;lS,2S) CH3 H 3, 5-C12, 4-pyrrolid HCl 1:1 157-159 60 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-C1, 6-F HCl 1 :1 271-272 61 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Cl, 4,5-(OCH3)2 242-243 62 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-C1, 4-F HCl 1:1 365-366 63 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-Br, 5-OCH3 - 213-214 64 thréo (lR,2R) CH3 H 3,5-Cl2, 4-N (CH3) HCl 1:1 158-168 65 thréo (1S,2S) CH3 H 2,3-Cl2 HCl 1:1 124-126 66 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3, 5- (OCH3) 2, 4-OCHZC6H5 HCl 1:1 274-275 [;;or-nstéréoChi':ie=-T R0xT----- R2 Sel ~ ~ ~~ F (~C)~ 67 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H 3,5-cul,, 4-OCHC6H5 HCl 1:1 165-175 68 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 3, 5-C12, 4-NHCH2C6H5 HC1 1:1 165-175 69 thréo ( 1R, 2R; 1S, 2S) I CH3 H 2-Cl, 3-F HCl 1:1 115-116 70 thréo (1R, 2R; 1S, 2S) CH3 H 2-C1, 5-F HCl 1 : 1 212-215 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibrohectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1- éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 uM de [14C] glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 M. Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C] glycine dans l'homogénat cortical de souris. Des doses croissantes du composé à étudier sont administrées par voie orale (préparation par trituration de la molécule à tester dans un mortier dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (dissolution de la molécule à tester dans du sérum physiologique ou prépation par trituration dans un mortier dans une solution de Tween/methocel à 0,5% dans de l'eau, selon la solubilité de la molécule) sur des souris mâles OF1 Iffa Crédo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/kg, la voie d'administration et le temps de traitement sont déterminés en fonction de la molécule à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, le cortex de chaque animal est rapidement prélevé sur glace, pesé et conservé à 4 C ou congelé à -80 C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum). Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4 à raison de 10 ml/g de tissu. 20 l de chaque homogénat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de 10 mM de L-alanine et de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de 10 mM de glycine au groupe témoin. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité retenue est estimée par scintillation solide par comptage sur compteur Microbeta Tri-luxTM. Un inhibiteur de la capture de la [14C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogénat. L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose qui inhibe 50% de la capture de la [14C]glycine par rapport au groupe témoin. Les composés de l'invention les plus puissants, dans ce test, ont une DE50 de 0,1 à 5 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Etude du transport de la glycine dans l'homogénat de moelle épinière de souris. La capture de [14C]glycine par le transporteur glyt2 est étudiée dans l'homogénat de moelle épinière de souris par la mesure de radioactivité incorporée en présence ou en absence de composé à étudier. Après euthanasie des animaux (souris mâles OF1 Iffa Crédo pesant 20 à 25 g le jour de l'expérience), la moelle épinière de chaque animal est rapidement prélevée, pesée et conservée sur glace. Les échantillons sont homogénéisés dans un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique), pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 pl d'homogénat sont pré-incubés pendant 10 min à 25 C en présence de tampon Krebs-HEPES , pH 7,4 et de composé à étudier à différentes concentrations, ou de 10 mM de glycine pour déterminer la capture non spécifique. La [14C] glycine (activité spécifique = 112mCi/mmole) est ensuite ajoutée pendant 10 min à 25 C à la concentration finale de 10 uM. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-lux. L'efficacité du composé est déterminée par la concentration CI50 capable de diminuer de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine 10 mM. Les composés de l'inventiondans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 uM. Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C]qlycine dans l'homoqénat spinal de souris. Des doses croissantes du composé à étudier sont aministrées par voie orale (préparation par trituration du composé à tester dans un mortier, dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (composé à tester dissous dans du sérum physiologique, ou trituré dans un mortier, dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) à des souris mâles OF1 Iffa Crédo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/kg, la voie d'administration, le temps de traitement ainsi que le temps d'euthanasie sont déterminés en fonction du composé à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, les moelles sont prélevées rapidement, pesées et introduites dans des fioles à scintillation en verre, conservées dans de la glace pilée ou congelées à -80 C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum). Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 l de chaque homogénat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de 10 mM de glycine au groupe témoin. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-luxTM. Un inhibiteur de la capture de la [14C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogénat. L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose efficace qui inhibe 50% de la capture de la [14C] glycine par rapport au groupe témoin. Les meilleurs composés de l'invention ont, dans ce test, une DE 50 de 1 à 20 mg/kg, par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (15,25) et leurs racémates thréo de configuration (lR,2R ;1S,2S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente un ou plusieurs atomes d'halogènes montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glytl présents dans le cerveau, et cela in vitro et ex vivo. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (lR,2R) et leurs racémates de configuration (lR,2R;lS,2S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente à la fois un atome d'halogène et un groupe amino NR3R4 montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur des la glycine glyt2, présent majoritairement dans la moelle épinière, et cela in vitro et ex vivo. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des contractures musculaires douloureuses en rhumatologie et en pathologie rachidienne aiguë, pour le traitement des contractures spastiques d'origine médullaire ou cérébrale, pour le traitement symptomatique des douleurs aiguës et subaiguës d'intensité légère à modérée, pour le traitement des douleurs intenses et/ou chroniques, des douleurs neurogènes et algies rebelles, pour le traitement de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens d'origine neurodégénérative ou induits par des neuroleptiques, pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, pour le traitement des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur (lR,2R) ou (1S,2S) ou sous forme de diastéréoisomère thréo, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-C4)alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4)alkyle linéaire ou ramifié et (C1-C4) alcoxy, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, alcoxy de formule générale OR3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe phényl(C1-C3)alkyle, ou un groupe de formule générale (CH2)n-NR4R5 dans laquelle n représente le nombre 2,3 ou 4 et R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, soit un groupe amino de formule générale NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényl (C1-C3) alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration (1S,2S), avec R2 représentant un ou plusieurs atomes d'halogènes. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration (1R,2R) avec R2 représentant un ou plusieurs atomes d'halogènes et un groupe amino dé formule générale NR4R5. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient pharmaceutique.