Brevet FR2842425A1 — publié le 20040123

Utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour favoriser la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse La présente demande de brevet concerne l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à favoriser la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse. L'obésité est un véritable problème de santé publique. Certains médicaments permettent bien de provoquer une perte ou un gain de poids, mais le traitement affaiblit généralement les patients chez qui la perte ou le gain de poids se fait souvent au détriment du rapport de la masse musculaire sur la masse graisseuse. La demanderesse a à présent découvert que l'administration d'extraits de Ginkgo biloba chez des sujets essayant de perdre ou gagner du poids a l'effet bénéfique de favoriser la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse. En outre, la demanderesse a pu constater que ladite administration provoque une perte de poids chez le sujet en surpoids auquel il est administré. D'une façon générale, l'invention concerne l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter les problèmes de poids, ceci aussi bien chez les personnes cherchant à gagner du poids qu'à en perdre. L'invention concerne en particulier l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à perdre du poids. Selon l'invention, la perte de poids chez le sujet traité sera d'au moins 4 ou 5%, et plus préférentiellement d'au moins 6, 8 ou 10% de sa masse corporelle totale. Selon une variante particulière de l'invention, les extraits de Ginkgo biloba seront utilisés pour préparer un médicament destiné à favoriser la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse chez des patients cherchant à perdre ou à gagner du poids. Ces patients seront éventuellement soumis à un régime et/ou à un autre traitement médical. En d'autres termes, lorsque, selon l'invention, le patient cherchant à gagner ou perdre du poids est traité avec un extrait de Ginkgo biloba de façon concomitante à son régime ou à son autre traitement médical, le rapport R égal à sa masse musculaire Mm divisée par sa masse corporelle totale Mt a tendance à rester stable ou, dans la plupart des cas, à augmenter. De préférence, l'augmentation ainsi obtenue après une période de traitement d'un mois au moins avec un extrait de Ginkgo biloba sera supérieure ou égale à 5%, et plus préférentiellement supérieure ou égale à 6 voire 8 ou 10%. Les extraits de Ginkgo biloba utilisables selon l'invention seront tels qu'ils comportent au moins des flavoneglycosides et / ou un ou des ginkgolides. De préférence, les flavoneglycosides et / ou le ou les ginkgolides seront présents au moins à hauteur de % en poids, plus préférentiellement au moins à hauteur de 30% en poids et encore plus préférentiellement au moins à hauteur de 50% en poids dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer le médicament selon l'invention. Par ailleurs, la proportion de composés de type alkylphénols dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé selon l'invention sera de préférence inférieure à 10 ppm, plus préférentiellement inférieure à ppm et encore plus préférentiellement inférieure à 1 ppm. Le cas échéant, le ou les ginkgolides pourront être remplacés par leurs homologues acétylés, leurs homologues alkoxylés ou leurs homologues glycosylés (comme par exemple les composés de formule générale (1) décrite ci-après). De préférence, l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer un médicament selon l'invention sera enrichi en flavoneglycosides et / ou en ginkgolides. Il pourra par exemple s'agir d'un extrait de type EGb 761 . Selon une autre variante de l'invention, l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer un médicament selon l'invention sera tout extrait de Ginkgo biloba contenant des flavoneglycosides, des ginkgolides et du bilobalide, par exemple un extrait de type CP 401. Par extrait de type EGb 761, on entend un extrait de composition sensiblement identique à celle de l'extrait standardisé EGb 761 tel qu'il a été défini notamment dans l'article suivant: K. Drieu, La presse médicale, 31, 25 septembre 1986, supplément consacré à l'extrait de Ginkgo biloba (EGb 761 ), 1455-1457; ou dans les brevets européens EP 431 535 et EP 431 536; par extrait de type EGb 761', on entend donc notamment les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 20 à 30 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % de proanthocyanidines et moins de 10 ppm (de préférence moins de 5 ppm et encore plus préférentiellement moins de 1 ppm) de composés de type alkylphénols, de préférence les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 22 à 36 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 3,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2,5 à 3,5 % de bilobalide, moins de 8 % de proanthocyanidines et moins de 10 ppm (de préférence moins de 5 ppm et encore plus préférentiellement moins de 1 ppm) de composés de type alkylphénols, et en particulier les extraits de Ginkgo biloba comprenant environ 24 % -3 de flavoneglycosides, 3,1 % au total de ginkgolides A, B, C et J, 2,9 % de bilobalide, 6,5 % de proanthocyanidines et moins de 1 ppm de composés de type alkylphénols. Par extrait de type CP 401, on entend des extraits tels que ceux qui sont présentés dans le brevet US 5,389,370, notamment les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 5,5 à 8 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 40 à 60 % de flavoneglycosides et de 5 à 7 % de bilobalide, de préférence les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 6,5 à 7,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 45 à 55 % de flavoneglycosides et de 5,5 à 6, 5 % de bilobalide et tout particulièrement les extraits comprenant environ 7 % au total de ginkgolides A, B, C et J, 50 % de flavoneglycosides et 6 % de bilobalide. Par extension, seront également assimilés aux extraits de type EGb 761' ou CP 401 les extraits de type EGb 761 ou CP 401 dont les ginkgolides auront été remplacés par leurs homologues de formule générale (I) décrite plus loin. Selon une variante de l'invention, au moins une partie du ou des ginkgolides pourra être remplacée par les composés de formule générale (1) o 4 Il^11Bu () dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical OGs. De préférence, les composés de formule générale (1) décrits précédemment seront tels que X représente un radical OH ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et: - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente H; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H; -4 - ou bien W représente un radical OH ou OGs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou OGs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H. Pour la préparation des composés de formule générale (1), l'homme du métier pourra se référer à la demande de brevet PCT WO 98/52959 ou au brevet US 6,143,725. Selon un aspect de l'invention, le patient aura du poids à perdre. Dans ce cas là, l'extrait de Ginkgo biloba pourra par exemple lui être administré en association avec un médicament contenant de l'orlistat (par exemple le Xenical ), de la sibutramine ou un de ses sels pharraceutiquement acceptables (par exemple le Sibutral'), des extraits hydroalcooliques de thé vert (par exemple l'Exolise' ou le Mincifité) ou du thé vert (par exemple la Camiline ), ou avec tout autre médicament destiné à provoquer une perte de poids. De préférence selon l'invention, l'extrait de Ginkgo biloba sera administré en association avec un médicament contenant de l'orlistat (par exemple le Xenical"), de la sibutramine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables (par exemple le Sibutral ). Toutefois, lorsque le poids à perdre sera relativement faible (par exemple au inférieur ou égal à 5%, voire inférieur ou égal à 10% de la masse corporelle totale), le patient pourra simplement recevoir de l'extrait de Ginkgo biloba en sus du régime alimentaire qui lui est prescrit. L'invention concerne donc également un produit comprenant au moins un extrait de Ginkgo biloba tel que décrit précédemment en association avec au moins un composé choisi parmi l'orlistat, la sibutramine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, des extraits hydroalcooliques de thé vert ou du thé vert pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement d'une surcharge pondérale. Par utilisation thérapeutique simultanée, on entend dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs par la même voie et au même moment. Par utilisation séparée, on entend notamment dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs sensiblement au même moment par des voies différentes. -5 Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs à des moments différents et notamment un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration de l'un des principes actifs est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence. On peut ainsi administrer l'un des principes actifs pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre ou les autres principes actifs. Il n'y a pas de traitement simultané dans ce cas. Selon l'autre aspect de l'invention, le patient aura du poids à gagner. Dans ce cas, l'extrait de Ginkgo biloba pourra lui être administré en association avec un médicament comme le fenugrec (par exemple le Fénugrène') ou tout autre médicament destiné à provoquer un gain de poids. Toutefois, lorsque le poids à gagner sera relativement faible (par exemple au inférieur ou égal à 5%, voire inférieur ou égal à 10% de la masse corporelle totale), le patient pourra simplement recevoir de l'extrait de Ginkgo biloba en sus du régime alimentaire qui lui est prescrit. L'invention concerne donc également un produit comprenant au moins un extrait de Ginkgo biloba tel que décrit précédemment en association avec du fenugrec pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement d'un déficit pondéral. Selon l'invention, le patient ayant du poids à perdre ou à gagner pourra être un animal ou un être humain. Parmi les animaux pour lesquels l'invention pourra être utilisée, on peut notamment citer les chiens, les chats, les bovins, les ovins, les volailles (poules, dindes, canards, etc.) ou les chevaux. De préférence, le patient sera un être humain. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des timbres applicateurs (patchs). Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. -6 L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, souscutanée, intraveineuse, etc.), etc. La dose d'administration journalière d'extrait de Ginkgo biloba envisagée est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant la concentration de l'extrait en principes actifs et la gravité des problèmes de poids du sujet à traiter. Il en sera en définitive décidé par le médecin ou le vétérinaire traitant. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Afin de montrer l'intérêt de l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba tels que décrits précédemment dans le traitement des problèmes de poids, le test exposé ci-après peut être effectué. D'autres tests visant par exemple à déterminer la composition corporelle et notamment le rapport entre masse graisseuse et masse non graisseuse (cf. Chumlea et coll., Nutrition, Health & Aging, 1(1), 7-12) peuvent également être réalisés afin de parvenir au même résultat. Partie pharmacologique Mesure comparative de l'évolution du poids du corps chez des rats âgés traités ou non par de E'EGb 761: Les rats de laboratoire âgés ont, du fait de leur captivité, une tendance naturelle à prendre du poids. Deux groupes de rats Wistar âgés (22 mois) sont créés, l'un étant constitué de 1 1 rats qui reçoivent une eau de boisson normale pendant 5 semaines et l'autre étant constitué de 12 rats qui reçoivent une eau de boisson contenant 75 mg par kg d'extrait de Ginkgo biloba standardisé EGb 761'. Les rats sont pesés avant le début et après la fin du traitement. - 7 Résultats obtenus.: i) Les mesures du poids des rats fournissent les résultats suivants: Rats âgés non traités Rats âgés traités Poids moyen à 22 mois (g) 605,64 594,10 Poids moyen à 22 mois et 5 semaines (g) 619,33 570,11 s En d'autres termes, en l'espace de quelques semaines, les rats non traités ont gagné 2,2% de masse corporelle tandis que les rats traités ont perdu 4% de leur masse corporelle. ii) Par ailleurs, l'on observe surtout que le rapport du poids des muscles par rapport au poids total du corps est de 0,53 chez les rats traités contre 0,42 pour les rats non traités. Par conséquent, on voit qu'un traitement par l'extrait de Ginkgo biloba standardisé EGb 761 permet bien, d'une part, de faire perdre du poids aux rats ayant tendance à devenir obèses, et, d'autre part, de favoriser leur masse musculaire au détriment de leur masse graisseuse. - 8 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un extrait de Ginkgo biloba comportant au moins des flavoneglycosides et / ou un ou des ginkgolides pour préparer un médicament destiné à traiter des problèmes de poids. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les flavoneglycosides et / ou le ou les ginkgolides sont présents au moins à hauteur de 25% en poids dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer le médicament. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 20 à 30 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % de proanthocyanidines et moins de ppm de composés de type alkylphénols. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'au moins une partie des ginkgolides A, B, C et J est remplacée par les composés de formule générale (1) o (1) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, GsOH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical OGS. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés de formule 20 générale (1) sont tels que X représente un radical OH ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et: - ou bien W représente un radical OH ou O- Gs, Y représente H et Z représente H; -9 - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H. 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 5,5 à 8 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 40 à 60 % de flavoneglycosides et de 5 à 7 % de bilobalide. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'une partie au moins des ginkgolides A, B, C et J est remplacée par les composés de formule générale (1) o x y @ O-Bu w (1) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical OGs. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés de formule générale (1) sont tels que X représente un radical OH ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et: - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente H; - 10 - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les patients auxquels sont destinés le médicament préparé sont des personnes cherchant à perdre du poids. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les patients auxquels sont destinés le médicament préparé sont des personnes cherchant à gagner du poids. 11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à favoriser la masse musculaire au détriment de la masse graisseuse.