Brevet FR2834442A1 — publié le 20030711

damage (D2) du Mu Xl (3) du chas (1 C) vane de)12 1,04 mm. r 1 2834442 La présente invention concerne un appareil chirurgical, médical ou de diagnostic à jets de liquide sous pression permettant de réaliser une ou plusieurs injections microdoséss d'un produit actif ou de traitement. Elle concerne également un procédé d' injection utilisant cet appareil. Plus généralement, elle concerne aussi un procédé de génération par cet appareil d'une séquence de jets liquides comprenant au moins une impulsion de liquide de travail sous pression suivie d'une impuleion microdosée de produit actif. Dans le cadre d'un traitement médical, au cours d'une intervention chirurgicale ou d'une action de diagnostic, il est souvent avantageux d'administrer un produit actif, par exemple un médicament, un produit utile à l' intervention chirurgicale ou un agent de diagnostic, directement au contact de la zone malade ou à traiter qui se situe la plupart du temps à l'intérieur du corps humain, dans un organe ou dans le tissu de celui-ci. De façon classique, on utilise pour cela un cathéter d'injection, que l'on introduit et que l'on pousse le long d'un vaisseau à l'intérieur du corps du patient jusqu'à ce que son extrémité distale, présentant un ou plusieurs orifices ou éventuellement prolongée par une aiguille d' injection, se trouve le plus près possible de la zone à traiter. Puis on injecte le produit actif sous pression sur la zone à traiter à travers l'(es) orifice(s) ou l'aiguille de l'extrémité du cathéter d'injection. Actuellement, on assiste au développement croissant de thérapies géniques et cellulaires nécessitant l'utilisation de produits actifs spécifiques, tels que par exemple des cellules, des gènes, des plasmides ou des protéines, dont l' injection est délicate et pose de nouveaux problèmes. En effet, ces produits, souvent à base de 2 2834442 cellules vivantes, sont particulièrement fragiles. Ils sont par exemple sensibles aux chacs, aux pressions trop élevoes, aux conduits de diamètre réduit. Ils doivent de plus être injectés en très petites quantités tout en respectant une dilution et un dosage précis. En outre, leur diffusion est difficile. Lorsqu'ils sont injectés au moyen d'un dispositif classique de type seringue ou cathéter d' injection à aiguille, au lieu de se diffuser progressivement ces produits ont tendance à rester dans une sphère localisée au niveau du point d' injection. L'efficacité du traitement s'en trouve fortement réduite et le nombre des points d'injection doit être multiplié. Le but de l' invention est de fournir un appareil et un procédé permettant d'améliorer l' injection notamment de ce type de produits. On connaît par ailleurs des dispositifs sans aiguille permettant d'injecter un produit de traitement sous pression. Avec ce type de dispositif, on ne réalise plus de perforation mécanique du tissu préalable à l' injection. La pénétration dans le tissu s'effectue grâce à la force de pression du liquide qui après avoir été éjecté vient frapper le tissu avec une force suffisante pour le perforer et former un canal d' injection, puis diffuse dans le tissu à partir de ce canal. Grâce à la pression avec laquelle il est injecté, le liquide de traitement pénètre beaucoup plus profondément qu'avec un dispositif d'injection classique à aiguille et sa diffusion est plus étendue. Ces dispositifs peuvent être équipés d'un cathéter qui permet de réaliser l' injection à l'intérieur du corps du patient, directement au contact de l'organe ou du tissu à traiter. Cependant, si ces dispositifs d' injection sous pression présentent de nombreux avantages par 3 2834442 rapport aux dispositifs classiques, ils ne sont pas adaptés à l'injection des produits actifs utilisés dans le cadre de thérapies géniques ou cellulaires. En effet, ces produits, contenant souvent des virus ou des cellules vivantes, sont très fragiles. Lorsqu'ils sont éjectés sous pression par ce type de dispositifs, ils se détériorent par la violence du choc contre le tissu traité qui provoque généralement la mort des cellules vivantes et anéantit tout le potentiel d'activité du produit. Le but de l' invention est d'enseigner un appareil d' injection sous pression, présentant tous les avantages de ce type de dispositifs, mais permettant d'injecter de façon microdosée un produit actif fragile tel que par exemple un produit transgénique, sans aucune détérioration. Le principe inventif consiste à dissocier la phase de réalisation d'un canal d' injection, néfaste pour les substances fragiles, de celle de l' injection du produit actif. Le dispositif selon l' invention permet de réaliser un tir d'un liquide de travail sous pression contre le tissu à traiter de manière à creuser un canal d'injection, puis d'injecter le produit actif dans ce canal. Ces deux opérat ions se font success ivement mais dans un temps court et avec un même appareil. Le chirurgien peut effectuer successivement plusieurs tirs et donc plusieurs injections de produit actif, dans un même canal d'injection ou à plusieurs endroits du tissu à traiter, les paramètres de chaque tir du processus d' injection étant préalablement choisis et programmés par le chirurgien de manière à optimiser l' injection en fonction de chaque cas individuel. Le produit actif, nétant pas utilisé pour creuser le conduit, ne subit pas de choc violent et est parfaitement préservé. Il peut cependant être envoyé 4 2834442 sous pression et en profondeur dans le tissu visé. Sa diffusion est donc grandement améliorée par rapport à un dispositif classique d'injection. Par la demande de brevet WO 00/56232 au nom de SAPHIR MEDICAL PRODUCTS GMBH, on connaît un appareil de dissection par liquide sous pression permettant également d'injecter un liquide de traitement par projection sous pression. Ce dispositif prévoit soit de directement mélanger le produit de traitement dans la réserve de liquide de travail, soit de disposer d'une réserve de liquide de travail et d'une réserve indépendante de produit de traitement, les deux étant mises sous pression par un générateur de pression. Dans le premier cas, le produit actif se trouve dilué dans le liquide de travail et est utilisé en même temps que celui-ci. Un tel cas de figure ne peut convenir pour les produits fragiles visés par l' invention. En effet, ils seraient alors détruits en creusant le canal d'injection. En outre, le liquide de travail, le plus souvent du sérum physiologique, est généralement conditionné dans des poches souples en matière plastique de grande contenance, classiquement d'un litre. Le produit actif, cher et difficile à fabriquer, se trouve généralement sous forme de petites quantités et serait très fortement dilué dans la réserve de liquide de travail, ce qui conduirait à une concentration sous la forme injectée incompatible avec les applications recherchées. Dans le second cas de figure, une réserve de produit de traitement est mise sous pression par le générateur de liquide sous pression. Le chirurgien déclenche le tir du produit actif au moyen d'un organe de commutation ou de mélange non décrit. La demande WO 00/56232 envisage également d'une manière générale la réalisation de combinaisons 2834442 d'impuleions de liquide de travail et de produit de traitement au sein d'un train discontinu d'impuleions constitutives d'un jet pulsé, à l' aide d'un moyen de multiplexage non décrit. Ces différentes variantes sont envisagées d'une facon très générale, sans qu'une réalisation précise ne soit décrite et restent donc sur un plan purement théorique. L' invention permet d'apporter une réalisation concrète de ce principe général en enseignant un dispositif de dérivation jouant le rôle de cet organe de mélange, de commutation ou de multiplexage. L'appareil d' injection selon l' invention comprend, comme l'appareil décrit dans cette demande antérieure, une réserve de liquide de travail pouvant être mis sous pression par un générateur de liquide sous pression, une pièce à main se terminant par une extrémité active comportant des moyens de sortie d'un jet sous pression, continu ou pulsé, de liquide de travail et d'un jet de produit actif. Selon l'invention, l'appareil comporte en outre: - une branche principale de circuit fluidique, reliant la réserve de liquide de travail à la pièce à main, et dans laquelle l' écoulement est commandé par l' état d'une première vanne; - une branche secondaire de dérivation, parallèle à la branche principale et isolée fluidiquement de celle ci, destinée à contenir le produit actif, et dans laquelle l' écoulement est commandé par l' état d'une deuxième vanne; et - un moyen de multiplexage permettant de commander de facon indépendante l'ouverture et la fermeture des vannes de chacune des deux branches du circuit selon des paramètres prédéterminés. Ces paramètres sont quelcouques et sont préalablement choisis et enregistrés par le chirurgien 6 2834442 en fonction du cas particulier à traiter. En faisant varier les paramètres d'ouverture des deux vannes des deux branches du circuit, le chirurgien peut obtenir avec l'appareil selon l' invention de très nombreuses possibilités d' injection. L'invention enseigne ainsi par exemple un procédé de génération d'une séquence de jets liquides au moyen de cet appareil dans lequel on ouvre simultanément les deux vannes des deux branches du circuit afin de réaliser ce mélange dans l'extrémité active de l'appareil et de générer un jet constitué d'un mélange de produit actif et de liquide de travail dont les proportions sont précisément fixées par un réglage du temps d'ouverture de chacune des vannes. L'invention enseigne également un procédé d' injection utilisant cet appareil dans lequel on creuse un canal d'injection par le tir d'un jet de liquide de travail sous pression, puis dans une phase ultérieure, on injecte le produit actif dans ce canal d' injection. Le canal d' injection étant creusé dans un premier temps par le tir du jet de liquide de travail sous pression, le produit actif injecté dans un second temps est parfaitement préservé. Plus généralement, elle enseigne un procédé de génération d'une séquence de jets liquides au moyen de cet appareil caractérisé en ce que l'on génère une séquence comprenant au moins une impuleion de liquide de travail sous pression, suivie d'une impulsion microdosée de produit actif. Selon ce procédé, on ouvre d'abord la vanne de la branche principale du circuit afin de générer une impulsion formée d'une quantité appropriée de liquide de travail sous pression, puis dans une étape suivante on ouvre la vanne de la branche de dérivation afin de générer une impulsion formée de la quantité souhaitée 7 2834442 de produit actif. Là encore, les quantités de liquide formant les impulsions de liquide de travail et de produit actif peuvent être précisément établies en fixant les temps d'ouverture de chacune des vannes. L'impulsion de produit actif peut éventuellement être suivie d'une nouvelle impulsion de liquide de travail sous pression. Cette nouvelle impulsion peut par exemple servir à pousser le produit actif plus profondément au c_ur du tissu à traiter. L'impuleion de produit actif peut aussi être générée sous haute pression, c'est-à-dire avec une pression correspondant sensiblement à celle du liquide de travail. Cependant, certains produits particulièrement fragiles ne supportent pas d'être soumis à une telle pression. De manière particulièrement avantageuse, l'impuleion de produit actif peut également être générée à une pression inférieure à celle du liquide de travail et de préférence à basse pression. De part leur conception inventive, l'appareil et le procédé selon l' invention permettent d'utiliser facilement de très petites quantités de produit actif et de réaliser de microdosages de celui-ci. L'appareil et le procédé selon l' invention sont donc particulièrement bien adaptés à l'injection de produits actifs transgéniques. Ils peuvent cependant être utilisés dans toutes sortes d'autres applications chirurgicales, médicales, thérapeutiques ou de diagnostic. D'autres caractéristiques et avantages de l' invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels: 35. la figure 1 est une vue générale schématique de l'appareil d' injection selon l' invention; la figure 2 est une vue schématique d'une partie de 8 2834442 l'appareil d' injection selon l' invention correspondant à la branche principale et à la branche de dérivation du circuit hydraulique; la figure 3 est une vue schématique similaire à celle de la figure 2, représentant la partie de l'appareil d' injection selon l' invention correspondant à la branche principale et à la branche de dérivation du circuit, avec un conduit de faible diamètre; 10. la figure 4 est une vue d'une autre variante de la partie de l'appareil d' injection selon l' invention correspondant à la branche principale et à la branche de dérivation du circuit, ne comportant pas de robinet d' introduction du produit actif mais dans laquelle la tuLulure de dérivation sert de réserve dosée de produit actif; la figure 5 est un graphique représentant la nature et la quantité de liquide délivré par l'appareil au cours du temps, lors d'un exemple particulier de son application à deux injections successives microdosées de produit actif. les figures 6 à 12 sont des vues schématiques d'une partie de l'appareil d' injection selon l' invention, correspondant à la branche principale et à la branche de dérivation du circuit et au cathéter, dans diverses configurations correspondant à différents moments, référencés de VI à XII sur le graphique de la figure 5, au cours de l'exemple d' application représenté sur la figure 5. Le dispositif d' injection selon la présente invention va maintenant être décrit de facon détaillée en référence aux figures 1 à 12. Les éléments équivalents représentés sur les différentes figures porteront les mêmes références numériques. Sur la figure 1, on a représenté schématiquement un appareil d'injection 1 selon l' invention capable d'envoyer un ou plusieurs jets de 9 2834442 liquide de travail stérile sous pression et d'injecter une ou plusieurs quantités microdosées de produit actif. Cet appareil comporte une réserve 2 de liquide de travail, par exemple une poche souple en matière plastique contenant le liquide de travail, reliée à un générateur 3 de liquide sous pression. Selon un mode préférentiel de réalisation, le générateur 3 de liquide sous pression est une enceinte dans laquelle on enferme la réserve 2 de liquide de travail et que l'on remplit par un gaz neutre sous pression afin de comprimer la poche et de mettre le liquide sous pression. La pression du jet de liquide généré peut être réglable afin de l' adapter aux besoins. La pression à l'intérieur de l'enceinte est de préférence comprise entre 0,3 et 200 bars et préférentiellement entre 0,3 et 100 bars. L'enceinte peut également être chauffée de facon thermostatée à une température voisine ou légèrement supérieure à 37 C afin que le liquide de travail atteignant le site de l' intervention soit approximativement à la même température que le corps du patient. Le liquide de travail utilisé est de préférence du sérum physiologique stérile utilisé à une pression adaptée fonction de l'application. Une valeur adaptée de haute pression du liquide de travail citée ici uniquement à titre d'exemple est d'environ 20 bars. D'autres liquides stériles peuvent évidemment être utilisés en tant que fluide stérile de travail comme par exemple une solution saline, une solution de glucose, de Ringer-lactate, d'hydroxy-éthyl-amidon ou un mélange de ces solutions. Le liquide de travail stérile est amené, par l'intermédiaire d'une tubulure formant la branche principale 4 du cTrcuit hydraulique, à une pièce à main 2834442 qui permet à l'utilisateur de commander le déclenchement du jet de liquide de travail et/ou de produit actif et de le diriger. La pièce à main 5 comporte un corps 6 ergonomique, permettant une préhension et un maniement aisés et pouvant présenter des organes de commande tels que par exemple des boutons-poussoirs 7. La pièce à main 5 est prolongée par une extrémité active 8. Il s'agit dans cette variante d'un cathéter 9. Il se présente de façon classique sous la forme d'un conduit souple 10 dans et le long duquel transite le liquide de travail stérile sous pression ainsi que le produit actif ou de traitement. Le cathéter 9 comprend une extrémité proximale 11 manipulée par le chirurgien et une extrémité distale 12 introduite à l'intérieur du corps du patient. L'extrémité distale 12 du cathéter présente un ou plusieurs orifices par lequel ou lesquels le liquide de travail et le produit actif sont éjectés. Le cathéter 9 peut comporter des moyens de navigation et d' orientation connus qui, ne faisant pas partie de l' invention, n'ont pas été représentés sur les figures. Son extrémité distale 12 est articulée et peut comporter en outre un système de repérage afin de pouvoir se positionner à l'endroit approprié et selon une inclinaison préférentielle, l'ensemble étant commandé à partir de la pièce à main 5. Le cathéter 9 peut également comporter un système d'ancrage afin d' assurer une immobilisation de l'extrémité distale active lors des tirs de liquide, améliorant ainsi la précision des interventions. Il peut s'agir d'un quelconque moyen d'ancrage macanique ou d'un moyen utilisant une aspiration. Dans ce cas, lappareil dinjection 1 comporte un système d' aspiration 13 relié à une source de vide 14, par exemple une pompe à vide ou le circuit général de vide de l'hôpital. Ces moyens facultatifs ont été représentés en traits interrompus sur la figure 1. On peut alors imaginer une variante de cathéter 9 qui comporte un conduit d' aspiration entourant le conduit 10 de manière concentrique et s'évasant au niveau de l'extrémité distale 12 du cathéter pour former une jupe. Ainsi, après avoir positionné l'extrémité distale 12 du cathéter prés d'une zone de tissu ou de paroi d'un organe à traiter, le chirurgien peut plaquer l'extrémité distale contre cette zone en déclenchant l' aspiration au niveau de la jupe qui se comporte alors comme une ventouse. Avantageusement, la jupe isole physiquement le site d' injection de la circulation sanguine et du reste du corps du patient. En effet, le produit actif, utile et bénéfique sur la zone ciblée, peut être néfaste, voire toxique s'il est appliqué à d'autres organes du patient non concernés par le traitement. C' est notamment souvent le cas dans les thérapies géniques, au cours desquelles on peut par exemple administrer à l'organe cible des gènes, des cellules, des acides nucléiques ou des protéines génétiquement modifiés, appliqués de façon isolée ou au moyen d'un vecteur par exemple un virus. Il est ainsi très important que le produit administré, développé pour une application spécifique, reste localisé sur le site de son injection et ne soit pas emporté hors du site de traitement par le flux de la circulation sanguine afin d'éviter qu'il aboutisse malencontreusement à d'autres organes non visés. Avec l'appareil selon l' invention, le produit actif est injecté en profondeur au c_ur du tissu à traiter, ce qui diminue fortement la probabilité pour celui-ci de ressortir du canal d' injection et d'aboutir 12 2834442 à un organe non concerné par le traitement. Si l'extrémité distale 12 du cathéter est pourvue d'une jupe d'aspiration, le site d' injection est complètement isolé de la circulation sanguine du patient, jusqu'à ce qu'une diffusion complète du produit actif dans le tissu concerné ait eu lieu. Les risques de dispersion accidentelle sont ainsi encore diminués. Pour limiter encore les risques, ces principes actifs sont souvent formulés sous la forme d'un liquide particulièrement visqueux afin d'éviter que celui-ci ne s'écoule hors du canal d' injection. Avantageusement, l'appareil selon l' invention est parfaitement adapté pour l' injection de produits quelle que soit leur viscosité. Selon une variante préférentielle non représentée, le cathéter 9 peut comporter à son extrémité distale un outil perforant ou piquant rétractable, de préférence du type aiguille rétractable, mobile entre une position sortie de travail et une position rentrée de sécurité à l'intérieur du cathéter, permettant de réaliser un travail de piqûre initiant le creusement du canal d' injection par une perforation mécanique. Selon une originalité brevetée par ailleurs, la sortie de l' outil d' extrémité peut être provoquée automatiquement par la pression du liquide s'échappant du cathéter, l'outil d'extrémité étant automatiquement rétracté à l'intérieur du cathéter en l' absence de liquide ou si la pression de celui-ci est inférieure à une valeur de seuil. L'appareil d' injection 1 comporte également une branche secondaire de dérivation 15 destinée à contenir le produit actif à injecter. Cette tubulure secondaire 15 est de préférence reliée à une réserve de produit actif ou de traitement 16 par un moyen de mise en communication 17. 13 2834442 La réserve de produit actif 16 peut être de nature quelcouque. Il s'agit par exemple d'un système autopercutable d'une dose précise de produit actif. I1 peut également s'agir d'une simple seringue dans laquelle le chirurgien a placé le produit actif et qu'il utilise pour introduire le produit actif dans l'appareil d' injection par l'intermédiaire du moyen de mise en communication 17. Le moyen de mise en communication 17 peut par exemple être une vanne de charge 18 à trois voies telle que représentée sur les figures. Afin d'éviter les erreurs de manipulation, la vanne de charge 18 est de préférence une vanne à deux voies. Par une simple ouverture de la vanne 18, le chirurgien peut dans un premier temps mettre la réserve de produit actif 16 en communication avec la branche secondaire 15 de l'appareil afin de charger celle-ci en produit actif. La vanne de charge est alors placée dans la configuration représentée sur la figure 3. Le chirurgien peut ainsi par exemple remplir la tubulure secondaire 15 avec le contenu d'une seringue. Puis dans un deuxième temps, il peut mettre la branche secondaire de dérivation 15 en communication avec la branche principale 4, l'appareil étant alors prêt pour l' injection. Le robinet se trouve dans la configuration des figures 1 et 2. L'homme du métier pourra sans difficulté imaginer une variante de l'appareil selon l'invention dans laquelle ces étapes seraient automatisées. La branche secondaire de dérivation 15 est isolée de la branche principale 4 du circuit fluidique par deux clapets anti-retours 19 et 20 positionnés aux deux extrémités de la tubulure de dérivation, respectivement à l'entrée et à la sortie de celle-ci. Un clapet anti-retour 21 est de préférence disposé à la sortie de la tubulure principale 4 de manière à éviter tout retour de liquide de travail ou 14 2834442 de produit actif pouvant entraîner une contamination vers l'amont du circuit fluidique. La circulation fluidique dans chacune des branches du circuit dépend de l'état ouvert ou fermé de deux vannes d'isolement 22 et 23 équipant respectivement la branche principale et la branche secondaire du circuit. Selon un mode de réalisation préférentiel, l'une au moins de ces vannes d'isolement 22 ou 23, et de préférence les deux, comprend ou comprennent chacune, un galet à profil de came qui en position fermée écrase la tubulure par l'extérieur. Pour des raisons techniques liées à la nature des conduits, les deux vannes d'isolement 22 et 23 sont montées à proximité immédiate des clapets anti-retour et 21. Si les possibilités techniques ou technologiques le permettent, les clapets anti-retour et 21 sont ou seront intégrés aux vannes d'isolement 22 et 23 ou inversement. Selon un mode de réalisation avantageux, ces deux vannes sont commandées, de préférence électroniquement, par un moyen de multiplexage 24. Selon une caractéristique essentielle de l' invention, ces deux vannes d'isolement 22 et 23 sont actionnées 2 5 indépendamment l'une de l'autre. Le multiplexeur 24 commande l'ouverture et la fermeture des vannes d'isolement 22 et 23 en fonction de paramètres de temps et de durée, préalablement enregistrés par le chirurgien et pouvant être quelconques, afin de réaliser une séquence d'injection optimale pour le cas particulier à traiter. On peut envisager de modifier les temps d'ouverture des vannes d'isolement 22 et 23 en fonction de la viscosité des liquides dont le passage est 3 5 commandé. Lorsque la vanne d'isolement 22 est ouverte et la vanne d'isolement 23 fermée, un jet de liquide de 2834442 travail sous pression est éjecté de l'extrémité distale 12 du cathéter 9. Ce tir de liquide de travail sous pression peut par exemple permettre de creuser un canal d' injection. Il peut également être utilisé pour toute autre application de découpe ou de dissection appropriée, préalable ou postérieure à l'injection. Pour une meilleure efficacité, le tir de liquide de travail sous pression peut être réalisé pulsé selon une pratique connue dans ce domaine. Lorsque la vanne d'isolement 22 est fermée et la vanne d'isolement 23 ouverte, le liquide de travail sous pression circule dans la branche de dérivation 15 et vient pousser le produit actif présent dans la branche secondaire. De cette facon, le produit actif se trouve propulsé par le liquide de travail sous pression jusqu'à l'extrémité distale du cathéter et est injecté dans le conduit d' injection précédemment creusé. Si les deux vannes d'isolement sont ouvertes simultanément, un mélange se forme au niveau de la réunion des deux branches du circuit et un produit actif dilué est éjecté en sortie du cathéter. Comme évoqué dans la partie introductive de la présente demande, le chirurgien peut obtenir de très nombreuses possibilités d' injection en faisant varier les paramètres d'ouverture et de fermeture des vannes d'isolement 22 et 23. L'appareil d' injection selon l' invention permet d' assurer la parfaite stérilité requise pour les interventions de type chirurgical. En effet, tous les éléments du circuit fluidique, susceptibles d'être contaminés, sont des éléments stériles jetables et à usage unique: de la poche stérile contenant le liquide de travail, à la réserve de produit actif, aux différentes tubulures, clapets, vannes, raccords et autres éléments hydrauliques, jusqu'à la pièce à main et le cathéter. 16 2834442 Sur la figure 1, tous les éléments jetables de l'appareil d' injection destinés à un usage unique ont été représentés en gris. Les éléments destinés à être gardés ont eux été représentés en noir. La figure 4 représente de façon plus détaillée un autre mode de réalisation de l' invention. Selon cette variante, les branches principales 4 et secondaire 15 du circuit sont disposées en parallèle et reliées à leurs extrémités par les bifurcations 25 et 26. La branche principale 4 se décompose respectivement, à partir de la bifurcation 25 et dans le sens de l'écoulement du fluide, en une tubulure 27 pouvant être écrasce, préférentiellement à son extrémité, par la came de la vanne d'isolement 22, un clapet anti-retour 21 et une tubulure 28 aboutissant à la bifurcation 26. La branche secondaire 15 se décompose respectivement, à partir de la bifurcation 25 et dans le sens de l'écoulement du fluide, en une tubulure 29, un clapet anti-retour 19, une tubulure 30 pouvant être écrasée, préférentiellement à son extrémité, par la came de la vanne d'isolement 23, un clapet anti-retour et une tubulure 31 aboutissant à la bifurcation 26. Après la bifurcation 26, une tubulure 32 commune aux deux branches va alimenter la pièce à main 5. Selon la variante de la figure 4, l'appareil d' injection peut ne pas comporter de vanne de charge en liquide actif. Dans ce mode de réalisation, la tubulure joue directement le rôle de la réserve de produit actif 16. La portion de tubulure 30 sert de réserve calibrée pour une dose précise de produit actif. Elle peut être de longueur et de diamètre variables selon le volume de produit actif à injecter. Un tel système permet avantageusement d'injecter de très faibles quantités de produit actif. On peut ainsi, 17 2834442 en utilisant une tubulure 30 de longueur adaptée, obtenir par exemple une réserve dosoe de 1 ou 2 ml de produit actif. Une telle caractéristique répond parfaitement bien aux préoccupations rencontrées dans le cadre des thérapies géniques ou cellulaires au cours desquelles on dispose généralement de très petits volumes de produit actif à injecter. Du fait de ces petits volumes, l'utilisation des systèmes classiques d' injection devient problématique et les contenants usuels tels que les poches souples en matière plastique se révèlent inadaptés. L'appareil selon l' invention permet de réaliser de façon simple et efficace des injections de micro-quantités de produit actif selon un dosage précis. Cependant, lorsque le produit actif contient des cellules vivantes, il est important d'utiliser des tubulures présentant un diamètre suffisant. En effet, avec des conduits de diamètres trop restreints on provoque la mort des cellules rendant l'injection complètement sans effet. Selon un mode de réalisation préférentiel, un diamètre intérieur approprié pour les tubulures est par exemple voisin de 1,5 mm. Pour diminuer le volume de la réserve de produit act if tout en assurant une bonne conservation de celui-ci, il est alors possible de diminuer la longueur de la tuLulure calibrée 30. Les tuLulures, clapets anti-retours, vannes et autres éléments du circuit fluidique sont réalisés avec des matériaux résistants à la haute pression. On peut ainsi par exemple utiliser des tubulures haute pression en polyamide tressé. Certains produits actifs sont en outre sensibles à la haute pression et ne peuvent être injectés sous une pression identique à celle du liquide 18 2834442 de travail sans risquer une détérioration nuisant à leur efficacité. Dans ce cas et selon une variante de l'appareil selon l' invention représentée à la figure 3, la branche secondaire de dérivation 15 peut comporter une portion de tubulure 33 de diamètre intérieur réduit, servant à réduire fortement la pression du liquide qui la traverse. Cette portion de tubulure 33 de diamètre intérieur réduit remplace de préférence, la portion de tubulure 29, située à l'entrce de la branche secondaire de dérivation 15 avant le clapet anti-retour 19. Lorsque la vanne d'isolement 23 est ouverte, le liquide de travail sous pression, en provenance de la réserve 2 et du générateur de liquide sous pression 3, entre dans la portion de tubulure ou restriction 33 présentant un diamètre fortement réduit. Cet étranglement provoque une diminution notable de sa pression avant son arrivée au contact du produit actif présent dans la tuLulure 30 de la branche de dérivation. Le produit actif peut ainsi être éjecté avec une pression nettement inférieure à celle du liquide de travail, ce qui préserve avantageusement les substances les plus fragiles. Cette diminution de pression peut être modulée en jouant sur le diamètre et la longueur de la restriction 33. Selon une variante préférentielle, la tuLulure ou restriction 33 présente par exemple un diamètre interne voisin de 0,3 mm. Le liquide de travail étant le seul à traverser la portion de tubulure 33, il est possible de fortement réduire son diamètre sans risquer de détériorer les cellules vivantes du produit actif. Ainsi et selon une caractéristique essentielle de l'invention, l'appareil d'injection 19 2834442 permet avantageusement de réaliser un canal d' injection sous haute pression puis d'injecter un produit actif à basse pression. Par ailleurs, ltutilisation d'une portion de tubulure à diamètre réduit ou restriction 33 peut également permettre d'injecter des micro-quantités de produit actif. En effet, pour des raisons techniques le temps d'ouverture de la vanne d'isolement 23 ne peut être diminué en deçà d'une durée minimale limite imposée par les caractéristiques de l'appareil. Cette durée minimale d'ouverture provoque l'injection d'une quantité minimale de produit actif qui ne peut être réduite pour une même pression d'injection. * En diminuant la pression d' injection au moyen de la restriction 33, il est possible de réduire la quantité de produit actif injectée pour un même temps d'ouverture de la vanne d'isolement 23. L'appareil selon l' invention permet ainsi avantageusement de réaliser des injections de micro- quantités de produit actif. Le fonctionnement de l'appareil selon l' invention sera mieux compris par la description d'un exemple précis de fonctionnement correspondant aux figures 5 à 12. Il doit cependant être bien compris qu'il ne s'agit que d'un cas particulier d'utilisation de l'appareil selon l' invention, ayant pour but d'illustrer l'une des nombreuses possibilités d'application offertes par cet appareil d' injection et non de limiter la protection d'une quelconque facon. Selon cet exemple, on veut réaliser une injection constituée de deux tirs successifs de 160 pl de produit actif, chacun de ces tirs étant précédé d'un tir de 140 pl de liquide de travail sous pression afin de creuser le canal d'injection. On dispose d'une réserve de produit actif de par exemple 500 p1. 2834442 L'appareil d'injection utilisé comporte un cathéter renfermant un volume de 600 pl et une tuLulure de dérivation calibrée de 500 p1. Sur les différentes figures, le liquide de travail a été symbolisé par des hachures de couleur noire et le produit actif par des hachures inverséss de couleur grise. Dans un premier temps, le chirurgien commence par purger l'appareil d' injection afin de chasser l'air qu'il contient pour le remplir par du liquide de travail. Pour cela, il ouvre les vannes d'isolement 22 et 23 et déclenche l'écoulement du liquide de travail. La vanne de charge 18 doit être placée dans la configuration des figures 1 et 2, mettant en communication la branche secondaire 15 avec la branche principale 4. Le liquide de travail remplit peu à peu la branche principale 4, la branche de dérivation 15 et le cathéter 9. Au temps t1, du liquide de travail commence à sortir à l'extrémité distale du cathéter. Au temps t2, le chirurgien ferme les vannes d'isolement 22 et 23. L'écoulement de liquide de travail à la sortie du cathéter s'arrête. L'ensemble du circuit hydraulique interne de l'appareil d' injection est rempli de liquide de travail. L'appareil se trouve alors dans la configuration représentée sur la figure 6. Le chirurgien réalise alors le chargement de l'appareil en produit actif. Pour cela, il ouvre la vanne de charge 18, comme sur la figure 3, de manière à mettre en communication la conduite de dérivation 15 avec la réserve de produit actif 16. Il peut s'agir par exemple d'une seringue remplie de produit actif qu'il place à l'entrée de la vanne 18. Au temps t3, il ouvre la vanne 23 et commence à remplir la conduite 15 avec le produit actif. Celui ci chasse le liquide de travail initialement présent. 21 2834442 Une quantité de liquide de travail équivalente à la quantité de produit actif introduite s'écoule hors du cathéter. Dans l'exemple illustré, cette quantité est de 500 p1. Au temps t4, l' introduction de produit actif est terminée. Le chirurgien ferme la vanne d'isolement 23 et replace la vanne de charge 18 dans la position représentée sur la figure 2 afin de remettre les deux branches du circuit en communication. L'appareil se trouve alors dans la configuration représentée sur la figure 7. On prépare ensuite alors les tirs en disposant successivement les paquets de fluide selon un ordre et des quantités appropriés et en les plaçant en position de tir à l'extrémité du cathéter juste avant l'orifice de sortie. Pour ce faire, la vanne d'isolement 23 est ouverte au temps tS pendant une durée correspondant à un écoulement à travers cette vanne de 160 1 de produit actif poussé par l'entrée de 1601 de liquide de travail sous pression dans la branche de dérivation 15. Une quantité correspondante de liquide de travail s'échappe en sortie du cathéter 9. L'appareil se trouve alors dans la configuration de la figure 8. Au temps t6, la vanne d'isolement 23 est refermée et la vanne d'isolement 22 est ouverte jusqu'au temps t7. Cette durée d'ouverture correspond à l'écoulement de 140 p1 de liquide de travail sous pression à travers la vanne 22. 140 p1 de liquide de travail sont expulsés simultanément hors du cathéter. L'appareil est alors dans la situation de la figure 9. Au temps t7, la vanne d'isolement 22 est refermée et la vanne d'isolement 23 est ouverte jusqu'au temps t8. Cette durée d'ouverture correspond à l'écoulement de 160 1 de produit actif à travers la 22 2834442 vanne 23, poussé par le liquide de travail sous pression. 160 p1 de liquide de travail sont expulsés simultanément hors du cathéter. Au temps ta' les deux vannes d'isolement sont refermées de manière à stopper l' écoulement. L' appareil est alors dans la situation de la figure 10. Il est prêt à réaliser les injections. Le chirurgien place l'extrémité distale active du cathéter, en position de tir, au contact de la zone de paroi de l'organe ou du tissu à traiter. Au temps t'' il déclenche le premier tir. La vanne d'isolement 22 est ouverte de t' à tlo, ce qui correspond à la durce d'éjection du premier tir à l'extrémité distale du cathéter. Ce tir est composé d'une première impulsion de 140 p1 de liquide de travail sous pression servant à creuser le canal d'injection, suivie d'une deuxième impulsion de 160 y1 de produit actif injecté dans un deuxième temps dans ce canal. Au temps tlo, les deux vannes sont fermées. L'appareil est alors dans la situation de la figure 11. Le chirurgien peut déplacer l'extrémité active du cathéter jusqu'à une deuxième position de tir. Au temps tll, il déclenche le second tir. La vanne 22 est ouverte de tll à tl2, correspondant à la durée nocessaire à l'éjection du second tir à l'extrémité distale du cathéter. Ce tir est. comme le précédent, composé d'une première impulsion de 140 p1 de liquide de travail sous pression servant à creuser le canal d' injection, suivie d'une deuxième impulsion de 160 l de produit actif injecté dans un deuxième temps dans ce canal. Au temps tl2, les deux vannes sont refermées. L'appareil est alors dans la configuration finale de la figure 12. Les deux tirs peuvent éventuellement être réalisés successivement au même endroit. Dans ce cas, 23 2834442 l'intervalle de temps t1o-tll pendant lequel les deux vannes d'isolement sont fermées devient superflu et peut être supprimé, les deux tirs se succédant alors sans interruption. Selon une particularité du procédé, on modifie les temps d'ouverture des vannes d'isolement 22 et 23 en fonction de la viscosité des liquides utilisés. En résumé, le procédé de génération d'une séquence de jets liquides selon l' invention peut comprendre les étapes suivantes: - purge de l'appareil afin de chasser l'air qu'il contient pour le remplir par du liquide de travail; - chargement de l'appareil en produit actif; préparation du ou des tirs en disposant successivement les paquets de fluide selon un ordre et des quantités appropriés et en les plagant en position de tir à l'extrémité distale active de l'appareil juste avant l'orifice de sortie; - mise en place de l'extrémité distale active de l'appareil en position de tir; - réalisation d' au moins un tir d'une séquence de jets liquides. L'appareil selon l' invention peut convenir dans le cadre d'une grande variété d' interventions médicales, chirurgicales ou de diagnostic sur tous les organes du corps d'un être vivant ou en chirurgie ex situ. L'appareil chirurgical selon l' invention est par exemple particulièrement approprié pour réaliser des interventions telles que la revascularisation transmyocardiale ou myocardique, car il permet la réalisation de conduits de revascularisation dans la zone ischémiée du myocarde puis l'injection dans ces conduits de substances angiogéniques par exemple du type facteur de croissance. L'appareil selon l' invention permet 24 2834442 d'injecter les substances les plus diverses telles que par exemple des produits thérapeutiques, des produits ayant une action liée à l' intervention en cours ou des produits de diagnostic, de contraste. I1 peut s'agir de molécules chimiques classiques ou de produits issus des biotechnologies et du génie génétique. L' invention ne se limite évidemment pas à un appareil ne pouvant injecter qu'un seul produit actif. I1 est possible d'imaginer, conformément au principe de l' invention, un appareil d' injection comportant plus ieurs branches de dérivat ion, disposées en série ou en parallèle, et permettant l'application de divers produits actifs, en mélange ou successivement selon des caractéristiques préalablement programmées. 2s 2834442 RÉVEDlCATIONS 1. ppareil d'injection d'un produiL acLif comprnanL une r6serve (2) de liquide de Lravail mis sous pression par un gAnraLeur de liquide sous pression (3), une pice main (5) se LerminanL par une exL6miLA acLive (8) qui comporLe des moyens de sorLie d'un jeL sous pession de liquide de Lravail eL d'un jeL de produiL acLif, caracL6risA en de qu'il comporLe: IO - une branche rincipale (4) de ctrcuiL fluidique, relianL la rserve de liquide de Lravail (2) la pice main (5), dans laquelle l'coulemenL esL commandA par 1'ALat ouvert ou fermA d'une vanne d'isolemenL (22); - une branche secondaire de dArivaLion (15), parallle la branche principale (4) eL isole fluidiquemenL de celle-ci, desLinde conLenir le produiL acLif, eL dans laquelle l'AcoulemenL esL commandA par l'ALaL ouverL ou fermA d'une:vanne d'isolemenL (23); eL - un moyen de mulLiplexage (24) permeLLanL de commander de fagon indApendanLe l'ouverLure eL la fermeLure des vannes d'isolemenL (22, 23) selon des param@Lres prAd6Lermins. 2. Appareil selon la revendicaLion 1 caracL6ris en ce qu'il comporLe un moyen de mulLiplexage (24) permeLLanL de commander de fagon indApendanLe l'ouverLure eL la fermeLure des vannes d'isolemenL (22, 23) selon des taram@Lres prdALerminAs quelconques, praIablemenL choisis eL enregisLrAs par le chicurgien en foncLion du cas pa 3. Appareil selon 1'une quelconque des revendi cat ions prcdenLes caracLAri sA en ce que la rdserve (2) de liquide de Lravail esL une poche souple en maLire plastique contenant le liquide de travail et 3s en ce que le gAndraLeur (3) de liquide sous pression est une enccinte dans laquelle on enferme la rdserve (2) de liquide de travail et que 1'on remplit 26 2834442 suffisamment par un gaz neutre pour le mettre sous pression afin de comprimer la poche et de mettre le liquide sous pression. 4. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'extrémité active (8) est un cathéter (9). 5. Appareil selon la revendication précédente caractérisé en ce que le cathéter (9) comporte à son extrémité distale un outil perforant ou piquant rétractable, mobile entre une position sortie de travail et une position rentrée de sécurité à l'intérieur du cathéter. 6. Appareil selon la revendication précédente caractérisé en ce que le cathéter (9) comporte à son extrémité distale un outil perforant ou piquant rétractable, mobile du type à aiguille rétractable. 7. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comporte un système d' aspiration (13) relié à une source de vide (14). 8. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'un clapet anti-retour (21) est disposé à la sortie de la branche principale (4). 9. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la branche secondaire de dérivation (15) est isolée de la branche principale (4) au moyen de deux clapets anti retours (19, 20) montés aux deux extrémités de la tubulure de dérivation. 10. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 ou 8 ou 9 caractérisé en ce que les vannes d'isolement (22) et (23) sont montées à proximité immédiate respectivement des clapets anti retour (21) et (20). 11. Appareil selon la revendication précédente caractérisé en ce que les clapets anti 27 2834442 retour ( 20) et ( 21) sont intégrés aux vannes d'isolement respectivement ( 23) et ( 22). 12. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la branche secondaire de dérivation ( 15) est reliée à une réserve de produit actif (16) par un moyen de mise en communication (17). 13. Appareil selon la revendication précédente caractérisé en ce que le moyen de mise en communication (17) est une vanne de charge (18) à deux ou trois voies. 14. Appareil selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que la branche de dérivation ( 15) comporte une portion de tubulure (30) servant de réserve calibrée pour une dose précise de produit actif. 15. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la branche secondaire de dérivation ( 15) comporte une portion de tubulure ou restriction (33) de diamètre intérieur réduit, servant à casser la pression du liquide qui la traverse. 16. Appareil selon la revendication précédente caractérisé en ce que la portion de tubulure ou restriction (33) de diamètre intérieur réduit est située à l'entrée de la branche secondaire de dérivation (15) avant le clapet anti-retour (19). 17. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'au moins une des vannes (22, 23) des deux branches du circuit comprend un galet à profil de came qui en position fermée écrase la tuLulure par l'extérieur. 18. Appareil selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que tous les éléments du circuit fluidique susceptibles d'être contaminés, sont des éléments stériles jetables, à