Brevet FR2834894A1 — publié le 20030725

de l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale de piribédil, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le piribédil est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs à la dopamine et les voies dopaminergiques cérébrales et périphériques. Le piribédil est jusqu'alors adminiské par voie orale sous forme de comprimés à libération prolongée à avaler avec un demi-verre d'eau. Ces comprimés de piribédil sont utiles pour le traitement du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé, pour le traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs et dans le traitement de la maladie de Parkinson. 0 Le piribédil peut également étre administré par voie injectable afm d'améliorer les manifestations douloureuses des artériopathies en poussce ischémique, en association éventuellement avec un traitement chirurgical. Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité du piribédil par voie orale est faible par rapport à la voie parentérale et varie considérablement pour un même individu et d'un individu à l'autre. La forme actuellement commercialisée de piribédil est une forme à libération prolongée permettant l'absorption et la libération progressive du principe actif. A la dose de 50 mg, les études de cinétique chez l'homme ont montré un étalement de la couverture thérapeutique qui dépasse la durée du nycthémère. Or, pour le traitement de la maladie de Parkinson notamment, la biodisponibilité moyenne du piribédil ainsi que les variations des concentrations inter et intra-individuelles ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients. D'autre part, il était particulièrement intéressant pour ces malades parkinsoniens qu'une forme à action rapide soit mise à la disposition du corps médical pour traiter les épisodes aigus très fréquents chez ces patients et pour la levée rapide de l'akinésie. - 2 Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus de la forme à libération prolongée mais également de prop o ser un service médic al rendu sup érieur p ermettant notamment l' amélioration de la qualité de vie des patients. s La composition pharmaceutique orodispersible de piribédil présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif, au plan métabolique d'éviter la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique et enfin au plan clinique, d'améliorer l'effcacité dans les épisodes aigus de la maladie de Parkinson. o La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nécessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de prélérence en moins de trois minutes et de manière encore plus préférentielle en moins d'une minute. De nombreuses formes à dissolution rapide sont décrites dans l'art antérieur. De manière générale, les technologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent désintégrant comme le Kollidon CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), 1'EXPLOTAB (fécule carboxyméthylée), 1'AC DISOL (carboxyméthylcellulose sodique réticulée). Cet agent de désintégration est indispensable dans la formulation des comprimés orodispersibles et doit étre utilisé conjointement avec un excipient de compression directe. Les difficultés rencontrées pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés. En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très 2s élevoe totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. - 3 D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la lyophilisation aboutissant à l'obtention de formes solides très poreuses dénommoes "lyophilisat oral". Ces formes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en _uvre, donnant une forme médicamenteuse à prix de revient élevé. s La présente invention permet de remédier à ces inconvénients. Elles concerne une forme solide orodispersible de piribédil contenant un excipient simple, d'origine naturelle permettant la désagrégation rapide, présentant une neutralité gustative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintogrant. I1 permet d'obtenir une formulation de piribédil simple, ayant une excellente aptitude à la compression directe o conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les techniques classiques de manipulation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodi sp ersible de piribédil, ou de s es sels pharmaceutiquement acceptabl es, caractéri sée en ce qu'elle contient: - du piribédil ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - et des granules consistant en lactose et amidon coséchés. La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabrication, un ou plusieurs lubrifiants et un agent d'écoulement ainsi que des arômes, des colorants et des édulcorants, classiquement utilisés. L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles de piribédil. Certains malades parkinsoniens souffrant d'hyposialie, il est également possible d'ajouter aux compositions pharmaceutiques selon l'invention, un acide comme l'acide citrique, afin 2s de favoriser la salivation de ces patients. On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins d'une minute. Lesdits granules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de brevet EP 00/402159.8. Ces gracules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC. Les propriétés désintograntes desdits graoules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. I1 est particulièrement surprenant o que de tels granules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent donner des résultats particulièrement satisfaisants en terme de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons. La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la solubilistion, entrâînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits granules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits graoules n'est pas un agent "super désintégrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur. La deuxième est basoe sur le constat que les propriétés de désintégration d'un excipient (utilisé dans un comprimé) évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désintégration dans l'eau sont mesurées (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffsamment importante pour ne pas atteindre la saturation en terme de solubilisation, alors que "in vivo", de par le faible volume de salive, les excipients 2s sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se r _ _ désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in VlVO. La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme s de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de l'art antérieur qui se délitent rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un conditionnement spécifique et par des risques de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et ôté de son emballage. o I1 est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibilité et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c' est-à- dire p our des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisces en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé: - de 5 % à 50 % en poids de piribédil, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de manière encore plus préférentielle de 10 % à 20 %, - de 50 % à 95 % en poids de STARLAC. Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poiés d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou le stéaryl-fumarate de sodium, prétérentiellement de 0,5 % à 1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement comme la silice colloidale, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %. Lorsqu'un acide est ajouté à la composition pharmaceutique selon l'invention, sa quantité sera préférentiellement comprise entre 0,1 et 3 % en poids. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon: - 6 Comprimés orodispersibles de piribédil EXEMPLE 1 Formulation: Comprimé terminé à 100 me Constituants Quantité (mg) Piribédil* 10 Starlac 89 Stéarate de magnésium 0,5 Silice collodale anhydre 0,5 (*) sous forme base micronisée EXEMPLE 2: Formulation: Comprimé terminé à 100 Constituants Quantité (mg) F1 F2 Starlac 0 5,5 Acde citrique 1,5 3 Arome ctron 0,5 0,5 Stéarate de magnesum 0,5 0,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 0,5 (*) sous forme base micronisce o Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Newtons. Afn d'évaluer le temps de désagrégation en bouche, les comprimés orodispersibles de piribédil décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés sous la langue pour favoriser le passage systémique par voie sublinguale du piribédil et afm d'éviter au maximum l'effet de premier passage hépatique. Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute. - 7 REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersible de piribédil, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle comprend: - du piribédil ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - des granules consistant en lactose et amidon coséchés. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisce en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de 5 % à 50 % en poids de piribédil ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - de 50 % à 95 % en poids de granules consistant en lactose et amidon coséchés. 0 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisce en ce qu'elle comprend de 10 % à 20 % en poids de piribédil ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lubrifiants, et un agent d'écoulement. 5- Composition pharmaceutique selon l'une quelconques des revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient également de l'acide citrique. 6- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. 7- Comprimé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il est obtenu par compression directe. - 8 8- Comprimé selon la revendication 7 caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons. 9- Comprimé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la dureté est égale environ à 20 Newtons. 10- Utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles de piribédil, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, se délitant en bouche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute. 11- Composition pharmaceutique solide orodispersible de piribédil selon la revendication 1