Brevet FR2841554A1 — publié le 20040102

COMPOSES DE MALEIMIDES MARQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LE MARQUAGE DE MACROMOLECULES DESCRIPTION La présente invention a trait à des composés de maléimides marqués par le fluor-18. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés. L'invention est enfin relative à l'utilisation de ces composés de maléimides, en particulier marqués au fluor-18, pour le marquage de macromolécules, telles que des oligonucléotides, des protéines, des anticorps et des peptides. Le domaine technique de l'invention peut être défini, de manière générale, comme celui du marquage radioactif de macromolécules et, en particulier, de protéines et de peptides. En effet, pour une utilisation dans la recherche ou le diagnostic les macromolécules, telles que les protéines ou encore les peptides peuvent être couplées à une molécule de marquage permettant leur détection, cette molécule de marquage peut être, par exemple, une molécule fluorescente, des particules d'or, un composé paramagnétique ou une molécule portant un radioélément. Les protéines ont été marquées de manière radioactives par des radioisotopes, de l'iode et divers radioisotopes de métaux, tels que le technétium, l'indium et le gallium. Plus récemment, les protéines ont été marquées avec du fluor-18. Par exemple, les peptides couplées à des radioéléments, tels que le fluor, permettent une détection in vivo de la localisation des zones thrombotiques lors d'accidents vasculaires de toutes sortes, en particulier des foyers apoptotiques et inflammatoires, en utilisant des systèmes d'imagerie. Ainsi, les atomes radioactifs émetteurs de positons à durée de vie courte et notamment le 18F peuvent, en particulier, être détectés par les appareils de tomographie par émission de positons (TEP) (PET ou Positon Emission Tomography ). Le marquage radioactif par le fluor-18 pose, notamment du fait de la très courte période du fluor-18 (voisine de 109,8 minutes) des problèmes spécifiques qui font que le marquage par le fluor-18 est fondamentalement différent de celui avec les autres halogènes, tels que l'iode. Le couplage précité peut être réalisé par toutes les techniques classiques de chimie organique connues de l'homme du métier, et par la synthèse de marqueurs de protéines et de peptides portant un ou plusieurs atomes radioactifs à durée de vie courte en particulier le 18F. Ce marqueur est généralement constitué, d'une part, d'une partie capable de recevoir, par exemple, un atome de 18F et, d'autre part, d'une partie comportant une fonction classique quelconque de liaison à la macromolécule, par exemple, à la protéine. Ces marqueurs doivent répondre à l'exigence d'une synthèse rapide et facile, car du fait de la courte durée de vie des radio isotopes tels que le 18F, la durée de synthèse ne doit pas généralement excéder quelques heures. En outre, cette synthèse, du fait de la haute radioactivité des composés mis en #uvre, doit pouvoir être réalisée par des moyens robotisés. Ainsi, les procédés pour le marquage de protéines ou de peptides avec le fluor-18 font-ils appel à des marqueurs encore appelés conjugués ou synthon marqués, qui sont classés en trois familles principales, selon qu'ils réagissent avec les groupes amines, les groupes sulfhydryles, ou les groupes carbohydrates des macromolécules, tels que les protéines et peptides. Parmi les composés ou conjugués réagissant avec les groupes amino, on peut citer les imidates, tels que le 3-[18F]fluoro-5-nitrobenzoimidate, qui réagissent, par exemple, avec le groupe e-NH2 de la lysine pour se lier à une protéine ; les esters activés, tels que le N-succinimidyl-[18F]fluorobenzoate ; les acides carboxyliques, tels que l'acide N- (4- [18F] fluorobenzoïque) ; les aldéhydes, telles que la 4- [18F]pentafluorobenzaldéhyde et les isothiocyanates, tels que le 4-([18F]fluorométhyl phénylisothiocyanate). Les halogénures activés, tels que le bromure de (4- [18F] fluorophénacyle) , réagissent avec les groupes amino, tels que le groupe e-NH2 de la lysine ou le groupe-SH de la cystéine. Les amines, telles que la 1- (4- ( [18F] f luoromêthyl)benzoyl) -aminobutane-4 -aminé réagissent avec les groupes C02H, par exemple de l'acide glutamique ou de l'acide aspartique ou avec les groupes CHO des glycoprotéines. Les nitrènes avec des centres actifs photochimiques, tels que le fluorure[18F] d'azidophénacyle réagissent aussi avec les groupes amino, par exemple le groupe e-NH2 de la lysine. Le procédé le plus efficace et le plus décrit pour marquer les protéines et peptides est celui qui met en #uvre des acides activés, mais c'est aussi le procédé qui présente la non-spécificité la plus grande car tous les sites nucléophiles des aminoacides des protéines ou peptides vont réagir avec le marqueur, conjugué, ou synthon marqué. Deux procédés plus spécifiques pour marquer les peptides et les nucléotides présentent une bonne spécificité vis-à-vis des atomes de soufre, par exemple de la cystéine pour les peptides et d'une fonction phosphoro-thioate pour les nucléotides. Il s'agit, tout d'abord, des procédés mettant en #uvre des synthons haloacétamides, qui, bien que satisfaisants, présentent l'inconvénient d'être très lents et donc peu adaptés au 18F, du fait de la période de celui-ci. Il s'agit ensuite des procédés mettant en jeu des maléimides activés, qui peuvent se fixer sur les groupes SH avec une très bonne spécificité car la réaction est très lente vis-à-vis, par exemple des sites e-NH2 de la lysine. Le schéma de la réaction impliquant le groupe maléimido est le suivant, dans le cas d'une protéine : dans laquelle X représente-S-. Pour tout marquage, quel qu'en soit le type, les molécules comprenant un radical maléimide sont, actuellement considérées comme étant les meilleures, pour ce qui est de leur réactivité avec les macromolécules, telles que les peptides ou les protéines. Le document de SHIUE C.-Y. et al., J. Label Compounds Radiopharm 26 : 278-280 (1988), décrit les composés : Le premier de ces composés n'est pas facile à marquer avec du fluor-18 à haute activité spécifique. En effet, seul le fluor F2 permettrait un marquage facile de (comme avec l'iode) et il se trouve précisément que F2 est généralement un produit à basse activité spécifique. En particulier, le F2 ne convient pas à la fabrication de composés dits radiotraceurs qui sont, préférentiellement, visés selon l'invention, tout simplement parce que la masse injectée de molécule marquée devient importante et que, alors, le principe de base régissant ce traceur , à savoir l'occupation extrêmement faible (par exemple, inférieure à 5 %) des sites récepteurs, n'est pas respecté. En outre, la synthèse du premier de ces composés est difficile, elle est, en effet, réalisée en quatre étapes nécessitant une durée importante avec des rendements très faibles, et des transformations chimiques relativement complexes. Ce procédé n'est donc pas susceptible d'être aisément automatisé. Le second des composés cités dans le document de SHIUE et al. comporte une chaîne amide qui n'est pas chimiquement très solide et qui est facilement clivée, rompue, in vivo. Sa mise en #uvre pour des applications de diagnostic n'est donc pas envisageable. En outre, la synthèse de ce second composé comprend trois étapes et le rendement final est faible, voisin, par exemple, de 10 % (EOB : End Of Bombardment en anglais, c'est-à-dire fin d'irradiation). Le document US-A-4 735 792 est relatif à des molécules de formule : dans laquelle X est un halogène radioactif choisi parmi le brome-75, le brome-76, le brome-82, l'iode-123, l'iode-125, l'iode-131 et le fluor-18. Toutefois, seule la molécule marquée à l'iode-125 est effectivement préparée. La préparation d'une molécule marquée au fluor-18 n'est ni mentionnée, ni évoquée, et les remarques déjà effectuées ci-dessus, en ce qui concerne le premier composé du document de SHIUE et al., s'appliquent aussi dans le cadre du document US-A-4 735 792. L'homme du métier, à la lecture de ce document, ne possède aucune information lui permettant de préparer spécifiquement un composé marqué au fluor-18 et s'il envisage de le faire, il mettrait en #uvre du F2 et aboutirait ainsi à un composé de faible activité spécifique, inutilisable en imagerie PET . On peut en outre, considérer que la chimie mise en #uvre pour fabriquer le composé fluoré du document US-A-4 735 792 est une chimie complexe et longue. Il existe donc un besoin pour des composés de maléimides marqués au fluor-18, qui présentent une forte réactivité, une grande sélectivité ainsi qu'une bonne activité spécifique. Il existe encore un besoin pour des composés de maléimide marqués au fluor-18, qui puissent être fabriqués à un haut rendement par un procédé simple, fiable, facilement automatisable, robotisable, rapide et de courte durée. Le but de la présente invention est de fournir un composé de maléimide marqué au fluor-18 qui réponde, entre autres à ces besoins. Le but de la présente invention est encore de fournir un composé de maléimide marqué au fluor-18, qui ne présente pas les inconvénients, défauts, limitations et désavantages des composés de l'art antérieur et qui résolve les problèmes de l'art antérieur. Ce but, et d'autres encore sont atteints, conformément à l'invention, en fournissant un composé de formule générale (I) : dans laquelle : - m représente un nombre entier de 0 à 10, tel que 0,1, 2,3, 4,5 ou 6 ; - n représente un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1, 2,3, 4,5 ou 6 ; - Y représente un groupe choisi parmi les groupes alkyle, les groupes hétérocycliques monocycliques ou bicycliques choisis parmi les groupes imidazolyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, pyridinyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, purinyle, Y pouvant être, éventuellement, substitué par un ou plusieurs substituants, chacun de ces substituants étant indépendamment choisi parmi l'hydrogène, les halogènes (non radioactifs), les groupes phényle, alkyle en Ci-6, alcoxy en Ci-6, aryloxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1-6)amino, mono- ou di(aryl)amino, thio, alkyle en C1-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en CI-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle, alcoxy en CI-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, trifluorométhyle ; - X représente un radical de formule : (U)a- ((CR1R2)b- (V)c) d- ( (CR3R4) e- (W) f)g- dans laquelle : - a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9 ; - U, V et W représentent chacun o indépendamment -NR1-, -0-, -S-, #N#, éthynyle, -CR1=CR2-, -(C=0)-, -(C=S)-, -C(=NR1)-, -C(=0)0-, -(C=S)S-, -C(=NRi)NR2-, -CR1R2-, -CRiOR2-,-CR1NR2R3-, où Rl, R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes phényle, alkyle en C1-6, alcoxy en C1-6, aryloxy, amino, mono- ou di (alkyle en C1-6)amino, mono- ou di (aryl) amino, thio, alkyle en Ci-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en CI-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle alcoxy en Cl-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en Cl-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, trifluorométhyle. Généralement, dans la présente description, halogène signifie fluor, chlore, brome ou iode. Ci-6 alkyle correspond aux radicaux hydrocarbonés saturés à chaînes linéaires et ramifiées ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle. Le rattachement et la substitution des hétérocycles, groupe aryle, etc., peut se faire en une position quelconque. De même, le rattachement du 18F sur Y ou X peut se faire en une position quelconque, en particulier sur une position quelconque sur un hétérocycle. Avantageusement, dans le composé de formule (I) ci-dessus, n=l, et Y est un groupe 3-pyridinyle. Les composés de formule (I) peuvent appartenir à diverses familles, une première famille peut être définie comme celle des éthers d'alkyle , qui répondent à la formule (II) suivante : dans laquelle p est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 ou 9. Les composés préférés de formule (II) sont choisis parmi les composés suivants : 0. 0- if 1-[(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-methylj-pyrrole-2,5-dione 18F N r-* O#\ hN /) 1- [2 - (2 - ['8F] f luoro-pyridin- 3 -yloxy) - ethyl 1 -pyrrole- 2, 5 -dione r--l '#N 1/ 0 V-N#/ ~~~/ # / \\ N V 1-[3-(2-(1aF]fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione =0 18F 0# )> Cl- [4- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) -butyl] -pyrrole-2, 5-dione r-11 F 0#. 1-[5-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-pentyl]-pyrrole-2,5-dione z 0 18F 18F PN/ 1-[6-(2-(1aF]fluoro-pyridin-3-yloxy)-hexyl]-pyrrole-2,5-dione N N Une deuxième famille de composés de formule (I) peut être définie comme celles des éthers de phénylalkyle , qui répondent à la formule (III) suivante : dans laquelle q et r représentent indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tels que 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9. Les composés préférés de formule (III) sont choisis parmi les composés suivants : 0 1-{4- [2- (2- [18F] Fluoro-pyridin-3-yloxy) -ethyl] -phenyl}- ~/ 8F / # pyrrole-2,5-dione -N 0 O # O# )) 1-[4-(2-[1aF]Fluoro-pyridin-3-yloxymethyl)-phenyl]- N j /# N pyrrole-2,5-dione 8F /f. / ~y m 1-[4-(2-[1aF]Fluoro-pyridin-3-yloxymethyl)-benzyl]- N' \-==/ 18F / pyrrole-2,5-dione 0 Une troisième famille est celle des composés qui répondent à la formule (IV) suivante : dans laquelle s est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. Un composé préféré de formule (IV) est le composé suivant : 1B 1- [3- (6- [18F] Fluoro-pyridin-3-yl) -propyl] -pyrrole-2, 5-dione N 1-[3-(6-[18F]Fluoro-pyridin-3-yl)-propyl]-pyrrole-2,S-dione Une quatrième famille est celle des composés qui répondent à la formule (V) suivante : dans laquelle t est un nombre entier de 0 à 10, tel que 1, 2,3, 4, 5, 6, 7,8, 9 et T est un groupe-CH=CH- ou -C#C-. Des composés préférés de formule (V) sont les composés suivants : / # " r. 18 F 1-[3-(6-[18F]Fluoro-pyridin-3-yl)-allyl]-pyrrole-2,5-dione 10 ;r 18F1-[3-(6-[ieF]Fluoro-pyridin-3-yl)-prop-2-ynyl]-pyrrole-2,5-dione Les composés selon l'invention n'ont jamais été décrits, ni évoqués, dans l'art antérieur. Les composés selon l'invention se distinguent fondamentalement des composés de l'art antérieur, du fait de leur structure spécifique dans laquelle la partie portant l'atome de fluor-18 est constituée, selon l'invention, par un groupe Y spécifique qui est notamment un groupe pyridinyle, la partie de liaison, de couplage à une macromolécule, telle qu'une protéine ou un peptide, est constituée, selon l'invention par une fonction spécifique, à savoir une fonction maléimido, et, enfin, la partie de liaison à une macromolécule et la partie portant l'atome de fluor-18 sont reliées selon l'invention par une chaîne ou bras espaceur de nouveau spécifique, par exemple de type alkyle (généralement de 2 à 6C), éther d'alkyle, éthers de phénylalkyle, alcényle, qui ne sont pas fragiles et ne sont pas susceptibles de ruptures in vivo . L'invention concerne l'utilisation d'un composé, tel que décrit ci-dessus pour le marquage de macromolécules. Cette macromolécule peut être toute macromolécule, en particulier biologique connue, mais elle peut être choisie, par exemple, parmi le oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides. Ladite macromolécule est avantageusement une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique choisi, de préférence, parmi les sites présentant des molécules cibles spécifiques d'une pathologie, tels que les sites d'apoptose, de nécrose ou de zone tumorale. L'invention a également trait à un complexe comprenant une macromolécule couplée à un composé selon l'invention, tel qu'il a été décrit ci-dessus. Ladite macromolécule est choisie, de préférence, parmi les oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides. Ledit couplage est réalisé par réaction de la double liaison du groupe maléimido du composé selon l'invention avec spécifiquement une fonction -SH(thiol) de la cystéine dans le cas d'un peptide, ou une fonction phosphoro-thioate dans le cas d'un oligonucléotide. C'est là un des avantages liés à la structure spécifique des composés selon l'invention que de permettre un marquage spécifique, voire exclusif, des cystéines, alors que la plupart des autres synthons ne permettent qu'un marquage non-spécifique des lysines et des cystéines. Le marquage sélectif, voire exclusif, des cystéines est dû à la présence dans la molécule de l'invention d'une fonction dédiée , à savoir la fonction maléimido, qui est une fonction dédiée pour la chemio-sélectivité envers les thiols des cystéines, ou de manière analogue envers les fonctions phosphoro-thioates. Le marquage ou couplage, via la cystéine, peut être un marquage ou couplage direct, c'est-à-dire que la cystéine existe déjà dans la macromolécule que l'on souhaite coupler au composé selon l'invention, soit la cystéine ou une molécule (peptide) la comprenant, peut être introduite (couplée préalablement ou non aux composés de l'invention) dans la macromolécule qui ne comprenait pas de cystéine et on réalise ensuite le couplage si celui-ci n'a pas été réalisé au préalable sur la cystéine ou la molécule la comprenant. La cystéine ou molécule la comprenant peut, par exemple, être introduite à façon dans la macromolécule par ingénierie des protéines/peptides dans une position qui ne rentre pas en compétition avec, ou ne perturbe pas la fonction biologique. Ladite macromolécule est avantageusement une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique, telle que décrite ci-dessus. Le couplage, c'est-à-dire le marquage est, de préférence, tel qu'il n'affecte pas l'activité de reconnaissance de la cible, du site, par la macromolécule. L'invention concerne aussi une trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie médicale comprenant un composé selon l'invention et une macromolécule. L'invention a trait également à une trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie médicale, comprenant un composé selon l'invention couplé à une macromolécule, c'est-à-dire un complexe selon l'invention. L'invention concerne aussi une trousse de diagnostic comprenant un composé selon l'invention et une macromolécule. L'invention a trait, en outre, à une trousse de diagnostic comprenant un complexe, tel que décrit plus haut. L'invention concerne enfin l'utilisation du complexe ou du composé, tels que décrits plus haut, dans un procédé d'imagerie médicale, tel que la tomographie par émission de positons (TEP) et l'utilisation d'un complexe ou d'un composé selon l'invention pour fabriquer un produit destiné à l'imagerie médicale, par exemple à la tomographie par émission de positons (TEP). Enfin, l'invention est relative à un produit pour l'imagerie médicale, en particulier la tomographie par émission de positons (TEP) comprenant un complexe ou un composé tel que décrit plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans leur application, dans le cadre de la TEP , les composés et complexes, selon l'invention, comprenant un atome de fluor-18 montrent de nombreux avantages par rapport aux composés avec un autre halogène radioactif, par exemple l'iode. En effet, le seul isotope de l'iode émetteur de positons est l'iode-124, qui pourrait permettre la TEP. Mais, il reste produit à de faibles quantités (qqes mCi contre des curies pour le F-18). Il est aussi difficile à produire. Enfin, l'iode-124 n'est pas un émetteur de positons pur (contrairement au fluor -18,97 %) et décroît par émission beta+ à 25 % seulement et par capture électronique à 75 % ; il possède un grand nombre de raies gamma allant de 0,603 MeV (62 %) à 2,75 MeV (1 %) . L'invention est également relative à un procédé de préparation d'un composé de formule (I), tel que décrit plus haut, dans lequel : a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) . dans laquelle PR1 et PR2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux (simultanément) un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant susceptible d'être remplacé par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà donnée plus haut ; avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] , pour donner un composé de formule (Ib) : b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine pour donner un composé de formule (Ic) . c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif susceptible de donner un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I). Le procédé selon l'invention est simple, fiable, facile à mettre en #uvre et peut être aisément robotisé. Il comporte seulement trois étapes dont l'une est une étape extrêmement simple de déprotection. La durée globale du procédé est faible : à titre d'exemple, elle est généralement de 60 à 120 minutes, de préférence de 75 à 85 minutes. L'incorporation de l'halogène fluor-18 est réalisée de manière extrêmement efficace avec un fort rendement, par exemple 70 à 100 %, du fait, en particulier, qu'il est effectué sur un groupement hétérocyclique, tel que la pyridine. Le rendement final de l'ensemble du procédé pour un produit purifié est extrêmement élevé, par exemple de 15 % à 25 % et les quantités potentielles de composé synthon , en fin de synthèse, sont également très importantes. Dans le composé (Ia), les groupes PR1 et PR2 lorsqu'ils sont des groupes protecteurs peuvent être tout groupe protecteur connu en chimie organique. Ils sont choisis, de préférence, parmi les groupes tertiobutoxycarbonyle (BOC) et fluorenylmethoxy carbonyle (FMOC). Lorsque PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote de la fonction amine, un groupe protecteur de celle-ci, ce groupe protecteur peut être, par exemple, un groupe pthalimido. Dans le composé (Ia), le groupe Gp peut être tout groupe partant susceptible d'être remplacé par un atome de fluor-18 ; Gp est choisi, de préférence, parmi les halogènes, tels que F, Cl, Br, I, les groupes mésyle, tosyle et triflate, lorsque Y est un groupe alkyle ; et Gp est choisi, de préférence, parmi les halogènes, les sels d'ammonium, tel que le triméthylammonium-trifluorométhane sulfonate, et le groupe nitro, lorsque Y est un groupe aromatique ou hétérocyclique. Dans l'étape a), la source d'ions fluorure marqués au 18F comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion, choisi parmi les cations de grande taille, tels que le rubidium, et le tétrabutylammonium, et les cations de petite taille, tels que le potassium, le sodium et le lithium, lesdits cations de petite taille étant piégés, stabilisés, par exemple, par un cryptand ou un éther couronne, etc..., ledit cryptand ou éther couronne étant adapté au cation de petite taille mis en #uvre. Un exemple de cryptand est le produit KRYPTOFIX K222 : (4,7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane) qui piège, par exemple, l'ion potassium. Le contre-ion ou cation peut être amené sous la forme d'un sel quelconque, par exemple, il peut s'agir de K2C03, dans le cas du potassium. L'étape a) est généralement réalisée dans un solvant, qui peut être tout solvant adéquat, tel que le DMSO. L'étape a) peut être réalisée dans des conditions connues de l'homme du métier, avec un chauffage généralement à une température de 50 à 200 C, par exemple, 145 C, pendant une durée généralement de 1 à 30 minutes, par exemple de 4 à 6 minutes. L'étape b) d'élimination du groupe protecteur de la fonction amine, de déprotection, pour donner le composé de formule (Ic), où le groupe amino est libre, peut être réalisée par tout procédé de déprotection connu. On pourra, par exemple, mettre le composé (Ib) en contact avec du TFA dans le CH2Cl2 pendant une durée généralement de 1 à 5, par exemple de 2 minutes. Il est à noter que le TFA est utilisé généralement uniquement si le groupe protecteur est enlevé en milieu acide, par exemple lorsque PR1 = BOC et PR2 = H. Dans l'étape c), le réactif susceptible de donner un groupe maléimido à partir d'un groupe amido peut être tout composé connu. Il pourra ainsi être choisi parmi la N-méthoxycarbonylmaléimide et la succinimide. L'étape c) peut être réalisée dans des conditions connues de l'homme du métier, par exemple dans un solvant, tel que le xylène, le THF, avec un chauffage généralement à une température de 100 à 200 C, par exemple de 190 C, pendant une durée de 1 à 20 minutes, par exemple de 5 minutes. Le composé de formule (Ia) peut répondre à la formule (lia) suivante : Le composé (lia) répond, de préférence, à la formule (IIb) suivante : Le composé de formule (Ia) peut, dans un autre mode de réalisation, répondre à la formule (IIIa) suivante : Le composé (IIIa) répond, de préférence, à la formule (IIIb) suivante : Le composé de formule (Ia) peut, dans encore un autre mode de réalisation, répondre à la formule (IVa) suivante : Le composé (IVa) répond, de préférence, à la formule (IVb) suivante : Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (Ia) peut répondre à la formule (Va) suivante : Le composé (Va) répond, de préférence, à la formule (Vb) suivante : L'invention concerne également les composés précurseurs de formules (Ia), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), tels qu'ils ont été décrits plus haut, en tant qu'intermédiaires de synthèse pour les composés de formules (I) à (V) selon l'invention. Les composés précurseurs peuvent être choisis, en particulier, parmi les composés finaux définis, énumérés, plus haut, dans lesquels le [18F] est remplacé par un halogène non radioactif, tel que 19F, Cl, Br, I, un sel d'ammonium, tel que le triméthylammonium-trifluorométhanesulfonate ou un groupe NO2 et le groupe 1-pyrrole-2,5-dione est remplacé par un groupe tertbutoxycarbonylamino. Des composés précurseurs préférés sont, par exemple le [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)pyridin-2-yl]-triméthyl-ammonium trifluorométhane sulfonate ; et l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique. L'invention va maintenant être exposée de manière plus détaillée dans la description qui suit, donnée à titre illustratif et non limitatif, en relation avec des exemples de préparation de composés selon l'invention, ainsi que de complexes selon l'invention. Conditions des expériences Produits chimiques, chromatographie en couche mince (CCM TLC ) et chromatographie liquide haute pression ( HPLC ). On s'est procuré les produits chimiques auprès de divers fournisseurs (ALDRICH, FLUKA ou SIGMA France) et ils ont été utilisés sans purification plus poussée, sauf lorsque cela est mentionné. Les CCM sont réalisées sur des plaques revêtues, au préalable, de gel de silice 60F2s4 de chez MERCK. Les composés ont été localisés (1) si possible à 254 nm, en utilisant une lampe à UV et/ou (2) par coloration par l'iode et/ou (3) en trempant les plaques de CCM dans une solution éthanolique à 1 % de ninhydrine (ou une solution aqueuse à 1 % de KMn04) et en chauffant sur une plaque chauffante. Les points, taches ou spots , radioactifs sont détectés en utilisant un appareil d'analyse linéaire automatique BERTHOLD TRACE MASTER 20. Spectroscopies Les spectres RMN sont enregistrés sur un appareil BRUKER AMX (300 MHz), utilisant le résidu hydrogéné des solvants deuterés (DMSO-d6, # : 2,50 ppm ; CD2C12, # : 5,32 ppm ; CD30D, 8 : 4,78 ; CD3CN, # : 1,93 ppm) et/ou le TMS en tant qu'étalons internes pour la RMN 1H, et les solvants deuterés (DMSO-d6, # : 39,5ppm ; CD2Cl2, # : 53,8 ppm ; CD30D, # : 49, 3 ppm) et/ou le TMS, comme étalons internes pour la RMN13C. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec comme référence le TMS (tétraméthylsilane), dont le déplacement chimique est fixé à 0. s, d, t, dd, q, q5, m, b représentent singulet, doublet, triplet, doublet de doublet, quadruplet, quintuplet, multiplet, et large respectivement). Les spectres de masse ( MS ) sont mesurés sur un appareil Quadripolair Finnigan 4 600 (DCI/NH4+) . Production de l'isotope radioactif Des ions fluorure [18F] aqueux ont été préparés dans un cyclotron CGR-MeV 520 par irradiation d'une cible d'eau de 2 mL, en utilisant un faisceau de protons de 20 MeV sur de l'eau enrichie en [180] à 95 par la réaction nucléaire [18O(p, n) 18F] . Les ions fluorure ont été transférés dans la cellule blindée adéquate. Production typique : 550-650 mCi (20,3 à 24,0 GBq) de [18F]F- à la fin du bombardement pour une irradiation de 20 uA, 30 minutes (36 000 uC). Divers Les radiosynthèses utilisant le fluor-18, y compris les purifications par HPLC semi-préparative ont été réalisées dans une cellule de 7,5 cm blindée au plomb, en utilisant un système robot ZYMATE piloté par ordinateur (de chez ZYMACK CORP., USA). L'activation aux micro-ondes est réalisée avec un four MICROWELL 10 (2,45 GHz), fourni par LABWELL AB, Suède. La radioactivité spécifique est déterminée comme suit : la surface des pics d'absorbance UV, correspondant au produit radiomarqué, est mesurée sur le chromatogramme de HPLC et comparée à une courbe étalon donnant la masse, en fonction de l'absorbance UV. Exemple 1 Mode opératoire général pour le couplage de MITSUNOBU du 3- (N-tert-butylcarbonylamino) -1-propanol avec divers dérivés 3-hydroxypyridine substitués en 2. A une solution de 3,0 g de triphénylphosphine (masse moléculaire : 262,69 ; 11,4 mmol) dans le THF (60 mL), en ajoute 1,8 mL d'azocarboxylate de diéthyle (DEAD, masse moléculaire : 174,16 ; d : 1,106 ; 11,4 mmol ; 1 éq). Après agitation à 0 C pendant 10 à 15 minutes, on ajoute 1,95 mL de 3-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-propanol (masse moléculaire : 175,23 ; d : 1,025 ; 11,4 mmol ; 1 eq) et le dérivé de 3-hydroxypyridine substitué en 2 (11,4 mmol ; 1 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit, puis concentré jusqu'à siccité. Le résidu est repris avec du CH2C12 et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse à 10 % de NaHC03, de l'eau, de la saumure, et séchée avec Na2S04 avant concentration jusqu'à siccité. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner le dérivé souhaité : 3-[3-(N-tertbutyloxycarbonylamino)l-propoxy]pyridine (ou ester de tertiobutyle de l'acide [3- (pyridin-3-yloxy) -propyl] carbamique) . Exemple 2 Mode opératoire général pour la déprotection par le TFA des fonctions N-tertbutoxycarbonylamino. A de 3 à 7 mmoles de l'ester de terbiobutyle de l'acide [3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]- carbamique adéquat dans 5 mL de CH2C12, on ajoute 2 mL de TFA. La solution est agitée pendant 45 minutes à la température ambiante et concentrée jusqu'à siccité. Le résidu est redissous dans 2 mL de CH2C12 et concentré de nouveau à siccité (2 fois) pour donner le 3-(pyridine-3-yloxy)-propylamine, sous la forme d'un résidu huileux. Exemple 3 Mode opératoire général pour la formation du maléimido. A de 2 à 3 mmoles de la 3-(pyridin-3-yloxy)-propylamine adéquate dans 5 ml de THF, on ajoute successivement 500mg d'anhydride maléique (masse moléculaire : 98,06 ; 5,1 mmoles) et 200 mg d'acide p-toluènesulfonique hydraté (masse moléculaire : 190,22 ; 1,0 mmoles). La solution est mise à reflux pendant 24 heures et concentrée à siccité. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice pour donner le dérivé de 1-[3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione souhaité. Exemple 4 Préparation de la 2-fluoro-3-hydroxypyridine A 100 mL d'hydrogénofluorure de pyridine (Py.(HF)x, de chez FLUKA, 70 % de l'échantillon constitués de fluorure d'hydrogène, 30 % de l'échantillon constitués de pyridine) refroidis à 0 C, on ajoute successivement et avec précaution 3,7 g de 2-amino-3-hydroxypyridine (masse moléculaire : 110,12 ; 33,6 mmol) et 3 g de NaN02 (masse moléculaire : 69,00 ; 43,5 mmol). Le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure, puis lentement rendu basique avec une solution aqueuse de NaOH, 10 N, transférée dans un décanteur et extrait avec EtOAc. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau, de la saumure, séchées avec du Na2S04 et concentrées à siccité. Le résidu est purifié par passage à travers une colonne de gel de silice (éluant : heptane/EtOAc : 50/50) pour donner 2,5 g (65 %) de 2-fluoro-3-hydroxypyridine sous la forme d'un solide qui est utilisé sans purification plus poussée. Rf(EtOAc/heptane . 80/20) . 0,65 mp : 131 C. 1H NMR (DMSO-d6, 298K) : # : 10,41 (s, 1H) ; 7,64 (td, J : 1,7 & 4,7 Hz, 1H) ; 7,42 (dd, J : 1,7, 1,7 & 10,8 Hz, 1H) ; 7,17 (ddd, J : 1,3, 4,7 & 7,8 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6 298K) : 5 152,8 (d, J1F-C : 233 Hz, C) ; 140, 2 (d, J2F-C : 27 Hz, C) ; 135,6 (d, J3F-C) : 13 Hz, CH) ; 126,2 (d, J3F-C . 5 Hz, CH) ; 122,6 (CH) .MS (DCI/NH4+) : C5H4FNO : 131 [M + NH4+] ; 114 [M+H+] . Anal. (C5H4FNO) C, H, N. Exemple 5 Dans cet exemple, on décrit la préparation d'une molécule de référence qui est la 1- [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5- dione, dans laquelle le fluor n'est pas du fluor radioactif, mais du 19F. a) Préparation de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]- carbamique. Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 1 est utilisé avec la 2-fluoro-3-hydroxypyridine préparée dans l'exemple 4 (1,29 g ; 11,4 mmol) pour donner 1,9 g (62 %) de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propyl]-carbamique sous la forme d'une huile jaune, après chromatographie flash (éluant : CH2C12 pur, heptane/EtOAc : 70/30 à 50/50) . Rf(CH2CL2/EtOAc : 95/5) : 0,45. 1H NMR (CD2C12, 298K) : 8 : 7,68 (dt, J : 4,8 & 1,8 Hz, 1H) ; 7,28 (td, J : 7,8 & 1,5 Hz, 1H) ; 7,10 (dd, J : 5,1 & 0,9 Hz, 1H) ; 4,96 (b, w1/2 : 20 Hz, 1H) ; 4,07 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 3,28 (q, J : 6,0 Hz, 2H) ; 1,98 (q5, J : 6, 0 Hz, 2H) ; 1,39 (s, 9H) . 13C NMR (CD2C12, 298K) : # : 156,3 (C) ; 154,1 (d, J1F-C . 235 Hz, C) ; 142,5 (d, J2F-C . 25 Hz, C) ; 137, 5 (d, J3F-C . 13 Hz, CH) ; 123, 0 (CH) ; 122, 2 (CH) ; 79, 2 (C) ; 67, 3 (CH2) ; 38, 0 (CH2) 29, 8 (CH2) ; 28, 5 (CH3) . b) Préparation de la 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propylamine. Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 2 est utilisé avec l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]- carbamique préparée en a) (1,0 g ; masse moléculaire : 270,30 ; 3,7 mmol) pour donner 1,4 g/95 %) de 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propylamine.2TFA, sous la forme d'une huile jaune. 1H NMR (CD30D, 298K) : # : 7,51 (bt, J Le mode opératoire, décrit ci-dessus dans l'exemple 3, est utilisé avec la 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propylamine.2TFA (1,0 g ; masse moléculaire : 398,23 ; 2,5 mmol) pour donner 310 mg (48 %) de 1-[3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propyl]-pyrrole-2,5-dione, sous la forme d'une poudre jaune, après chromatographie flash (éluant : heptane/EtOAc : 50 : 50 à 30/70). A des fins d'analyse, une fraction aliquote (100 mg) a été purifiée de nouveau par HPLC préparative ou semi-préparative. Rf(EtOAc) : 0,7 Rf(EtOAc/heptane : 80/20) : 0,5. 1H NMR (CD2C12, 298K) : # : 7,69 (bd, J : 3,0 Hz, 1H) ; 7,27 (t, J : 6, 0 Hz, 1H) ; 7,11 (dd, J : 3, 0 & 6, 0 Hz, 1H) ; 6, 69 (s, 2H) ; 4,05 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 3,82 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 2,11 (q5, J : 6, 0 Hz, 2H) . 13C NMR (CD2C12, 298K) : 8 . 171,2 (2xC) ; 154,0 (d, J1F-C : 235 Hz, C) ; 142,4 (d, J2F-C : 25 Hz, C) ; 137,7 (d, J3F-C . 13 Hz, CH) ; 134, 5 (2xCH) ; 123,2 (CH) ; 122,2 (CH) ; 67, 5 (CH2) ; 35, 4 (CH2) ; 28, 5 (CH2) MS (DCI/NHR+) : C12H11FN2O3 : 251 [M+H+] . Exemple 6 Préparation de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy) -propyl]- carbamique. Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 1 est utilisé avec la 2-nitro-3-hydroxy pyridine (1,6 g ; masse moléculaire : 140,10 ; 11,4 mmol) pour donner 2,2 g (65 %) de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)- propyl-]carbamique sous la forme d'une huile jaune, après chromatographie flash (éluant : heptane/EtOAc : de 60/40 à 40/60). A des fins d'analyse, une fraction aliquote (100 mg) est purifiée de nouveau sur un appareil de HPLC préparative ou semi-préparative. Rf(EtOAc/heptane . 50/50) : 0,35. 1H NMR (CD2C12, 298K) : 8 : 8,04 (t, J : 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J : 3,0 Hz, 2H) ; 4, 95 (b, w1/2 : 15 Hz, 1H) ; 4,la (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 3,26(q, J : 6,0 Hz, 2H) ; 1,99 (q5, J : 6,0 Hz, 2H) ; 1,40 (s, 9H) . 13C NMR (CD2Cl2, 298K) : # : 156,3 (C) ; 149,2 (C) ; 147,3 (C) ; 139,5 (CH) ; 129,2 (CH) ; 124,0 (CH) ; 79,2 (C) ; 68,3 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 29, 5 (CH2) ; 28, 4 (CH3) . Exemple 7 Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un composé selon l'invention, qui est la 1- [3-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5 -dione. a) Complexe K[18F]F-K222. Afin de récupérer et de recycler la cible d'eau [18O], on lui fait traverser une résine échangeuse d'anions (AGlx8, de Bio-Rad, 100-200 mesh). L'ion fluorure [18F] est alors élué de la résine, en utilisant 1,0 mL d'une solution aqueuse de K2C03 à 4,5 mg/mL. Après addition de 11,0 à 15,0 mg de KRYPTOFIX# K222 (4, 7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1,10-diazobicyclo[8.8.8]hexacosane), la solution résultante est alors doucement concentrée jusqu'à siccité à 145-150 C, sous un courant d'azote pendant 10 minutes pour donner un complexe K[18F]F-K222, pur, sous la forme d'un résidu blanc semi-solide. b) 1- [3- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - propyl]-pyrrole-2,5-dione. Du DMSO, fraîchement distillé (600 uL), contenant 4,0 à 6,0 mg du précurseur de marqueur nitro (ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique) est ajouté directement dans le tube contenant le complexe K[18F]-K222 séché. Le tube (non scellé) est alors placé dans un bloc de chauffage (à 145 C pendant 4 minutes). Le tube est ensuite refroidi en utilisant un bain glace/eau et la radioactivité restante est mesurée. 85 % à 95 % de l'activité initiale placée dans le récipient est encore présente. Le mélange réactionnel obtenu de couleur sombre, est alors analysé par radiochromatographie. Les rendements d'incorporation sont calculés à partir du radiochromatogramme en CCM et sont définis par le rapport de surface du dérivé ester de tertiobutyle de l'acide [3- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl] - carbamique sur l'activité totale du 18F fluor-18 (Si02-CCM ; éluant : EtOAc ; Rf : : 0,75 et Rf : ion fluorure [18F] : 0,0). Le mélange réactionnel est dilué avec 1 mL d'eau et transféré sur une cartouche C18 Sep-pak (waters). Le tube est rincé 2 fois avec 1 mL d'eau, qui est également transférée et ajoutée au mélange réactionnel dilué sur la cartouche. On fait ensuite passer l'ensemble à travers la cartouche. La cartouche est lavée avec 3 mL d'eau et séchée en partie pendant 0,5 minute, en envoyant un courant d'azote. Le dérivé de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl]- carbamique est élué à partir de la cartouche avec 3 mL de dichlorométhane dans une fiole de réaction contenant 0,1 mL de TFA. On utilise 2 fois 1 mL de dichlorométhane pour laver la cartouche et pour transférer complètement le dérivé marqué au [18F] mentionné ci-dessus (5 % de la quantité de radioactivité totale, impliquée dans le processus de fluoration, reste sur la cartouche). Le rendement d'incorporation est également confirmé après l'élution du Sep-pak par le rapport des valeurs de comptage du CH2C12 sur radioactivité totale éluée (DMSO/H20+CH2C12) . La solution résultante CH2C12/TFA (50/1, V/V) est concentrée à siccité (à 65-75 C) sous un courant d'azote modéré pendant 4 à 6 minutes) . Le rendement de la déprotection est quantitatif : Aucune molécule, décrite ci-dessus, protégée par BOC ne peut être détectée par radiochromatographie. Le résidu, ci-dessus, est redissous dans 2 mL de CH2C12 et concentré de nouveau à siccité pour minimiser la présence de TFA (à 65-75 C sous un courant modéré d'azote pendant 4 à 6 minutes). Le résidu est alors dilué avec 0,5 mL de xylène contenant 25 mg de N-méthoxycarbonylmaléimide. Le récipient est alors hermétiquement fermé, chauffé pendant 5 minutes à 190 C (fort reflux), puis refroidi pendant 2 minutes, en utilisant un bain glace/eau. Le mélange réactionnel est alors injecté sur une colonne de HPLC semi-préparative. Elution isocratique [éluant : heptane/EtOAc : 50/50 ; débit : 6,0 mL/minute] qui donne de la 1- (3- (2- [18F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5- dione marquée, pure, temps de rétention : 7,5 à 8,0 minutes. Typiquement, 60 à 70 mCi de 1- [3- (2- [18F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5- dione marquée, pure, peuvent être obtenus en 75 à 85 minutes, à partir de 550-650 mCi d'un lot de production [18F]F- d'un cyclotron. Exemple 8 Dans cet exemple, on décrit le marquage d'un peptide, à savoir le peptide N-acétyl-Lys-Ala-Ala-Ala-Ala-Cys-amide, par un composé selon l'invention, qui est le 1- [3- (2- [18F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5- dione. Le mode opératoire est le suivant : A un équivalent de peptide (2mg/mL; 200 nmole ; 36,2 uL) en solution dans du tampon Tris 50 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4 on ajoute 1 équivalent de TCEP dans tampon Tris (7,9 mg/mL ; 7,3uL; 200 nmole). L'échantillon est laissé 5mn à température ambiante puis est dilué dans lmL de tampon Tris. Le synthon sec 1- [3- (2- [1gF] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5- dione est repris dans 100 L d'un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50, et la solution de peptide réduit est ajoutée. L'échantillon est laissé 10 mn à température ambiante en agitant de temps en temps. Le peptide marqué est purifié par HPLC sur colonne C18 avec un gradient de 0 à 34% acétonitrile/0,1%TFA dans H20/0,1%TFA en 30 mn (colonne DeltaPak C18, Rt-peptide=28mn) . REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) : dans laquelle : - m représente un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1, 2,3, 4,5 ou 6 ; - n représente un nombre entier de 0 à 10, tel que 0,1, 2,3, 4,5 ou 6 ; - Y représente un groupe choisi parmi les groupes alkyle, les groupes hétérocycliques monocycliques ou bicycliques choisis parmi les groupes imidazolyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, pyridinyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, purinyle, Y pouvant être, éventuellement, substitué par un ou plusieurs substituants, chacun de ces substituants étant indépendamment choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes phényle, alkyle en CI-6, alcoxy en CI-6, aryloxy, amino, mono- ou di(alkyle en Cl-6)amino, mono- ou di(aryl)amino, thio, alkyle en Cl-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en Ci-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle, alcoxy en CI-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, trifluorométhyle ; - X représente un radical de formule : (U)a-((CR1R2)b- (V)c)d-( (CR3R4)e- (W)f)g- dans laquelle : - a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1, 2,3, 4, 5, 6,7, 8, 9 ; - U, V et W représentent chacun 0 indépendamment -NR1-, -0-, -S-, -N-, éthynyle, -CR1=CR2-, -(C=0)-, - (C=S) -, -C(=NR1)-, -C(=0)0-, - (C=S) S-, -C(=NRi)NR2-, -CR1R2-, -CR10R2-, -CR1NR2R3-, où Rl, R2/ R3 et R4 sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes phényle, alkyle en Ci-6, alcoxy en CI-6, aryloxy, amino, mono- ou di (alkyle en C1-6)amino, mono- ou di (aryl) amino, thio, alkyle en C1-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en Ci-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle alcoxy en Cl-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en Ci-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, trifluorométhyle. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n=l, et Y est un groupe 3-pyridinyle. 3. Composé selon la revendication 2, qui répond à la formule (II) suivante : dans laquelle p est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 ou 9. 4. Composé de formule (II) selon la revendication 3, qui est choisi parmi : - la 1- [2- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - éthyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1- [4- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - butyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1- [5- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - pentyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1- [6- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - hexyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1-[(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)- méthyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1- [3- (2- [18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) - propyl]-pyrrole-2,5-dione. 5. Composé selon la revendication 2, qui répond à la formule (III) suivante : dans laquelle q et r représentent indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tels que 0,1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. 6. Composé de formule (III) selon la revendication 5, qui est choisi parmi : - la 1-{4-[2-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy) -ethyl]-phenyl}-pyrrole-2,5-dione ; - la 1- [4- (2- [18F] fluoro-pyridin-3- yloxymethyl)-phenyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1-[4-(2-[18F]fluoro-pyrridin-3- yloxymethyl)-benzyl]-pyrrole-2,5-dione. 7. Composé selon la revendication 2, qui répond à la formule (IV) suivante : dans laquelle s est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3,4, 5, 6,7, 8,9. 8. Composé de formule (IV) selon la revendication 7, qui est : - la 1-[3-(6-[18F]fluoro-pyridin-3-yl)- propyl]-pyrrole-2,5-dione. 9. Composé selon la revendication 2, qui répond à la formule (V) suivante : dans laquelle t est un nombre entier de 0 à 10, tel que 1, 2,3, 4,5, 6,7, 8, 9 et T est un groupe-CH=CH- ou -C#C-. 10. Composé selon la revendication 9, qui est choisi parmi : - la 1-[3-(6-[18F] fluoro-pyridin-3-yl) - allyl]-pyrrole-2,5-dione ; - la 1-[3-(6-[18F]fluoro-pyridin-3-yl)- prop-2-ynyl]-pyrrole-2,5-dione. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour le marquage d'une macromolécule. 12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle ladite macromolécule est choisie parmi les oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, dans laquelle la macromolécule est une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique choisi parmi les sites présentant des molécules cibles spécifiques d'une pathologie, tels que les sites d'apoptose, de nécrose, de zone tumorale. 14. Complexe comprenant une macromolécule couplée à un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 15. Complexe selon la revendication 14, dans lequel ladite macromolécule est choisie parmi les oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides. 16. Complexe selon la revendication 15, dans lequel ledit couplage est réalisée par réaction de la double liaison du groupe maléimido avec, spécifiquement, une fonction -SH de la cystéine dans le cas d'un peptide, ou une fonction phosphoro-thioate dans le cas d'un oligonucléotide. 17. Complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans lequel la macromolécule est une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique choisi parmi les sites présentant des molécules cibles spécifiques d'une pathologie, tels que les sites d'apoptose, de nécrose, de zone tumorale. 18. Trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie médicale comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et une macromolécule. 19. Trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie médicale comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 17. 20. Trousse de diagnostic comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et une macromolécule. 21. Trousse de diagnostic comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 17. 22. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 17 ou d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans un procédé d'imagerie médicale, tel que la tomographie par émission de positons (TEP). 23. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 17 ou d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour fabriquer un produit destiné à l'imagerie médicale, par exemple à la tomographie par émission de positons (TEP) . 24. Produit pour l'imagerie médicale, en particulier la tomographie par émission de positons comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 à 17 ou un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 25. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel : a) on met en contact un composé précurseur de formule (la) : dans laquelle PR1 et PR2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant susceptible d'être remplacé par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib) : b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (le) : c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif susceptible de donner un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I). 26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel les groupes PR1 et PR2 lorsqu'ils sont des groupes protecteurs sont choisis parmi les groupes tertiobutoxycarbonyle (BOC) et fluorenylmethoxy carbonyle (FMOC), ou bien ils forment ensemble avec l'atome d'azote de la fonction amine un groupe phthalamido. 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 et 26, dans lequel le groupe Gp est choisi parmi les halogènes, tels que F, Cl, Br, I, les groupes mésyle, tosyle et triflate lorsque Y est un groupe alkyle ; et parmi les halogènes, les sels d'ammonium tel que le triméthylammonium-trifluorométhane sulfonate, et le groupe nitro, lorsque Y est un groupe aromatique ou hétérocyclique. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, dans lequel, dans l'étape a), la source d'ions fluorure marqués au 18F comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion choisi parmi les cations de grande taille, tels que le rubidium, et le tétrabutyl-ammonium, et les cations de petite taille, tels que le potassium, le sodium et le lithium, lesdits cations de petite taille étant stabilisés par un cryptand ou un éther couronne adapté audit cation de petite taille. 29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, dans lequel l'étape b) est réalisée par mise en contact au composé (Ib) avec du TFA dans le CH2C12 pendant une durée de 1 à 5 minutes. 30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 29, dans lequel le réactif susceptible de donner un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, dans l'étape c), est choisi parmi la N-méthoxycarbonylmaléimide et la succinimide. 31. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 30, dans lequel le composé de formule (la) répond à la formule (lia) suivante : dans laquelle p a la signification déjà donnée dans la revendication 3. 32. Procédé selon la revendication 31, dans laquelle le composé de formule (IIa) répond à la formule (IIb) suivante : 33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 30, dans lequel le composé de formule (la) répond à la formule (IIIa) suivante : dans laquelle q et r ont la signification déjà donnée dans la revendication 5. 34. Procédé selon la revendication 33, dans lequel le composé de formule (IIIa) répond à la formule (IIIb) suivante : 35. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 30, dans lequel le composé de formule (la) répond à la formule (IVa) suivante : dans laquelle s a la signification déjà donnée dans la revendication 7. 36. Procédé selon la revendication 35, dans lequel le composé de formule (IVa) répond à la formule (IVb) suivante : 37. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 30, dans lequel le composé de formule (la) répond à la formule (Va) suivante : dans laquelle t et T ont la signification déjà donnée dans la revendication 9. 38. Procédé selon la revendication 37, dans lequel le composé de formule (Va) répond à la formule (Vb) suivante : 39. Composé précurseur de formule (la), tel que défini dans l'une quelconque des revendications 25 à 27. 40. Composé précurseur de formule (lia), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb) tel que défini, respectivement, dans les revendications 31,32, 33,34, 35,36, 37 et 38. 41. Composé, précurseur d'un composé de formule générale (I), qui est choisi parmi les composés des revendications 4,6, 8, et 10, dans lesquels le [18F] est remplacé par un halogène non radioactif, tel que 19F, Cl, Br, I, un sel d'ammonium, tel que le triméthylammonium-trifluorométhanesulfonate ou un groupe -N02, et le groupe 1-pyrrole-2,5-dione est remplacé par un groupe tert-butoxycarbonylamino. 42. Composé précurseur selon la revendication 41, qui est le [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)-pyridin-2-yl]- triméthyl-ammonium trifluorométhanesulfonate ; l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique.