Brevet FR2836380A1 — publié le 20030829

PROCEDE DE FABRICATION DE COMPRIMES DE RILMENIDINE A LIBERATION IMMEDIATE ET COMPRIME OBTENU La présente invention concerne un procédé de fabrication de comprimés de rilménidine a libération immédiate. La molécule de dihydrogénophosphate de rilménidine ou N- (Dicyclopropylméthyl)-4, 5-dihydro-2-oxazolamine est connue et commercialisée en France sous forme de comprimés ayant pour dénomination commerciale Hypérium. Ce principe actif est utilisé pour lutter contre l'hypertension. Son action est basée sur un effet central sur des récepteurs aux imidazoline dont l'activation provoque une diminution du tonus sympathique et un effet périphérique sur les récepteurs alpha 2 présynaptiques afin de diminuer la libération de noradrénaline. Le dosage des comprimés à libération immédiate commercialisés est de 1 mg, exprimé en base. Le pic plasmatique survient 1,5 a 2 heures après la prise et la demi-vie plasmatique est de huit heures avec une élimination rénale. Cette molécule est sensible à la chaleur et à l'humidité par sa structure chimique même, notamment a cause des cycles cyclopropanes. La composition qualitative de la formule de référence, telle que décrite dans la bibliographie est la suivante : - Lactose : diluant - Cellulose microcristalline : diluant et liant - Carboxyméthylamidon sodique : désintégrant - Si lice colloïdale : agent d'écoulement - Stéarate de magnésium : agent lubrifiant - Talc : lubrifiant - Cire d'abeilles : agent lustrant appliqué sur les comprimés finis les préservant ainsi de l'humidité, - Paraffine : enrobage du principe actif lui-même, afin de l'isoler de l'environnement extérieur en raison de son instabilité intrinsèque. Le paraffinage est connu de l'homme de l'art, mais il présente des inconvénients lors de la production des comprimés. Ainsi, pour réaliser l'enrobage, la paraffine doit être préalablement solubilisée dans un solvant organique. Certains solvants qui pourraient convenir comme les chlorofluorocarbones sont interdits tandis que d'autres comme le chloroforme sont potentiellement toxiques. Le chloroforme, en plus de présenter des risques lors de sa manipulation, réagit avec la paraffine pour donner des composés toxiques. De plus, l'utilisation de ces solvants à l'échelle industrielle, implique des précautions importantes, liées a leur caractère inflammable. Pour pallier ces problèmes, une solution consiste a recourir a des moyens mécaniques, sans solvant, comme les systèmes a lit fluidisé. De tels moyens sont difficiles à mettre en oeuvre et très coûteux. Il faut pouvoir maintenir le principe actif à l'état de lit fluidisé, ce qui est possible puisqu'il s'agit d'une poudre mais par contre, il faut que la paraffine soit maintenue à l'état liquide jusqu'à sa pulvérisation, ce qui est plus difficile. Ceci est un paramètre nécessaire pour obtenir une répartition homogène de la paraffine sur les grains de poudre. Enfin, le mélange de cette poudre paraffinée avec les autres excipients est une étape délicate qui provoque souvent des phénomènes de mottage. Il y a donc un risque de répartition inhomogène du principe actif, ce qui est dangereux et inacceptable pour des dosages aussi faibles que 1 mg par prise et pour une fourchette thérapeutique étroite. Le procédé selon la présente invention vise à permettre la fabrication de comprimés par compression directe, en supprimant la phase de paraffinage du principe actif et les inconvénients qui lui sont liées. Le procédé est maintenant décrit suivant la genèse ayant permis de le mettre au point. La première étape est de déterminer des excipients qui seraient utiles pour la fabrication de comprimés contenant du dihydrogénophosphate de rilménidine par compression directe et qui présentent une compatibilité avec ce principe actif. On constate une compatibilité lorsque l'excipient retenu ne réagit pas avec le principe actif. Pour assurer une vérification efficace, on utilise t'Analyse Thermique Différentielle connue sous le trigramme d'ATO. Cette analyse permet d'obtenir les thermogrammes de chaque composé, soit pur, soit en mélange. On peut déterminer les points de fusion, de transition vitreuse et les comparer quand le produit est pur ou en mélange. Toute variation de ces paramètres intrinsèques lorsque les produits sont mélangés est synonyme d'interactions. Afin de sélectionner les excipients utiles à la réalisation de comprimés de dihydrogénophosphate de rilménidine, les compatibilités de plusieurs excipients (diluants, désintégrant, agent d'écoulement, lubrifiants) avec le principe actif ont été testées par ATD. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant : Excipient Rôle Compatibilité (mélange binaire 50/50) Lactose (Fast flow) Diluant NC Lactose (Tablettose) Diluant NC Cellulose microcristalline Diluant/Désintégrant NC Silice colloïdale Agent d'écoulement C Carboxyméthyl amidon sodique Diluant/Désintégrant NC Stéarate de magnésium Lubrifiant C Mannitol Diluant C Pearlitol 200 SD Diluant C Pearlitol 300 OC Situant C Xylisorb 300 Diluant NC Acide alginique Désintégrant C Dibéhénate de glycérol Lubrifiant C (C : compatibilité, NC : non-compatibilité) Trois excipients compatibles avec le dihydrogénophosphate de rilménidine sont alors sélectionnés. Il s'agit du : - Mannitol : diluant - Acide alginique : désintégrant - bibéhénate de glycérol : lubrifiant Afin de confirmer les résultats de l'ATD, des comprimés sont fabriqués et la stabilité est étudiée au cours du temps dans des conditions de stockage à 40 C et sous 75% d'humidité relative. Le lot comprend 10 kilos de comprimés. Les quantités mises en oeuvre sont les suivantes : PRODUIT Quantité (kg) Quantité/Comprimé (mg) Rilménidine phosphate 0,1716 1,544 Mannitol 9, 4784 85,306 Acide alginique 0,2500 2,250 Dibéhénate de glycérol 0,1000 0,900 TOTAL 10, 0000 90, 000 Le procédé selon la présente invention consiste en la succession des étapes suivantes : - on prémélange le principe actif avec une fraction de mannitol, en l'occurrence 1 à 2 % du poids total. De préférence, on utilise un mélangeur a retournement de type turbula. (30 tours/min pendant 2 minutes). On obtient une première composition I/. - on prémélange cette première composition I/avec 20 % en poids de mannitol. De préférence, on utilise un mélangeur de type roue Rhoën. (30 tours/min pendant 2 minutes). On obtient la deuxième composition II/. - on réalise le mélange final de cette composition III avec le reste du mannitol, en incorporant l'acide alginique, le dibéhénate de glycérol. On obtient la composition finale III/. - on comprime par compression directe cette composition finale III/. Dans le cas retenu comme exemple, on utilise une presse rotative équipée de poinçons plats pour obtenir des comprimés de 6 mm de diamètre et de 9 mm d'épaisseur, d'un poids moyen de 90,0 mg. La dureté est comprise entre 100 et 120 N. - on conditionne les comprimés obtenus. Le conditionnement retenu pour les essais sont des blisters d'un complexe OPA/ALU/PVC (25/45/60 pm) et d'une feuille d'aluminium (20 pm) Les tests sont conduits dans les conditions ICH (International Conference on Harmonization) à 40 C et à 75% Humidité relative. Des comprimés de deux lots obtenus par le procédé selon la présente invention et des comprimés du commerce vendus sous la dénomination Hypérium sont placés dans des piluliers en verre hermétiquement fermés PF et ouverts PO. Les comprimés sont contrôlés et leur teneur en principe actif est déterminée par chromatographie liquide à haute performance, CLHP. Les résultats des études de stabilité sont récapitulés ci-après : Temps Temps Hypérium Lot NO 1 Lot N2 (jours) PO PF PO PF PO PF PO PF 0 100 100 100 100 100 100 100 100 15 56 95 66 96 90 98 94 98 30 49 93 57 99 81 99 83 99 60 38 92 40 99 ND 99 64 99 90 32 92 29 97 49 96 51 99 On constate une dégradation beaucoup plus rapide des comprimés du commerce que ceux obtenus par le procédé selon la présente invention. Cet état de fait se retrouve au cours du temps. La teneur en principe actif au bout de 30 jours en ambiance humide est encore de 81 CI 83 %. Le procédé conserve aux comprimés leur stabilité en cas de conservation en milieu hermétiquement clos. Une étude clinique sur des sujets sains a été menée afin de tester la bioéquivalence de la formule développée selon le procédé de la présente invention et le produit commercial de référence Hypérium. Des échantillons plasmatiques ont été prélevés entre t=O et jusqu'à 36 heures après l'administration. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés : - le temps pour obtenir la concentration plasmatique en principe actif maximale (Tmax) - la concentration plasmatique maximale (Cmax) - l'aire sous la courbe expérimentale (AUC o-t) - l'aire sous la courbe extrapolée (AUC 0-00) Au vu de résultats similaires obtenus sur l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques pour la formule selon le procédé de la présente invention et la formule de référence, on constate que le procédé selon la présente invention permet de générer des comprimés ayant une bioéquivalence par rapport au produit du commerce mais avec un procédé de fabrication beaucoup plus aisé a mettre en oeuvre. * * REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication par compression directe de comprimés d'un composé de rilménidine à libération immédiate, caractérisé en ce que l'on ajoute au dihydrogénophosphate de rilménidine un diluant, un désintégrant et un lubrifiant compatibles avec ledit dihydrogénophosphate de rilménidine. 2. Procédé de fabrication selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diluant est du mannitol. 3. Procédé de fabrication selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le désintégrant est de l'acide alginique. 4. Procédé de fabrication selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisé en ce que le lubrifiant est du dibéhénate de glycérol. 5. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on réalise les étapes suivantes : - prémélange du principe actif avec une fraction du diluant pour obtenir une première composition I/ - prémélange de la composition Il avec une deuxième fraction du diluant pour obtenir une deuxième composition II/. - mélange de la fraction restante de diluant avec cette deuxième composition II/, avec adjonction du désintégrant et du lubrifiant pour obtenir une composition finale III/. - compression directe dans une presse de doses de cette composition finale III/ pour la réalisation de comprimés. 6. Procédé de fabrication selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on règle les paramètres de compression pour obtenir des comprimés de dureté comprise entre 100 et 120 N. 7. Comprimé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend du dihydrogénophosphate de rilménidine ainsi qu'un diluant, un désintégrant et un lubrifiant compatibles avec ledit dihydrogénophosphate de rilménidine. 8. Comprimé selon la revendication 7, caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 100 et 120 N.