Brevet FR2834893A1 — publié le 20030725

du diabète. La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale de périndopril, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sans prise simultanée d'un verre d'eau et sans problème de déglutition. Le périndopril est un composé antihypertenseur qui exerce notamment une activité s inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypolypeptidases, les enképhalinases ou la kininase II. Il inLibe notamment la transformation du décapoptide angiotensine I en l'octapeptide angiotensine II, responsable dans certains cas de l'hypertension artérielle, en agissant sur l'enzyme de conversion. L'emploi en thérapeutique du Périndopril et de ses sels pharmaceutiquement o acceptables permet de réduire ou même supprimer l'activité de ces euzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque. L'action sur la kininas e II a p our résultat l' augmentation de la bradykinine circulante et également la baisse de la tension artérielle par cette voie. Actuellement, le sel de tert-butylamine du périndopril est administré par voie orale sous forme de comprimés à avaler avec un demi-verre d'eau. Ces comprimés de périndopril sont utiles pour le traitement de l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque congestive. Les do s es de s el de tert-butyl amine du p érindopri l couramment prescrites vont de 1 mg à 8 mg par jour sous la forme de comprimé à libération immédiate. De nombreuses personnes ont des difficultés pour avaler les comprimés conventionnels souvent de taille non négligeable. Les problèmes liés à l'ingestion de médicaments (étouffement, suffocation par obstruction de la gorge) sont souvent à l'origine d'un mauvais respect des posologies, voire d'un arrét du traitement. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus de la forme comprimé à avaler mais également s de proposer un service médical rendu supérieur permettant notamment l'amélioration de la qualité de vie des patients. La composition pharmaceutique orodispersible de périndopril présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif. s La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nécessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de préférence en moins de trois minutes et de manière encore plus prétérentielle en moins d'une minute. De nombreuses formes à dissolution rapide sont décrites dans l'art antérieur. De 0 manière générale, les techrologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent désintégrant comme le Kollidon CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), 1'EXPLOTAB (fécule carboxyméthylée), 1'AC DISOL9 (carboxyméthylcellulose sodique réticulée). Cet agent de désintégration est indispensable dans la formulation des comprimés orodispersibles et doit être utilisé coujointement avec un excipient de compression directe. Les difficultés rencontrces pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés. En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très élevée totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la lyophilisation aboutissant à l'obtention de formes solides très poreuses dénommées "Iyophilisat oral". Ces formes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en oeuvre, donnant une forme médicamenteuse à prix de revient élevé. De plus, le procédé de fabrication par lyophilisation nécessite une étape de dissolution dans l'eau du principe actif pouvant entraner une dégradation de celui-ci. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients. Elle concerne une forme solide orodispersible de périndopril contenant un excipient simple, d'origine naturelle p ermettant la dés agrégati on rap ide, présentant une neutralité gustative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintégrant. I1 permet d'obtenir une formulation de périndopril simple, sans utilisation d'eau dans le procédé de fabrication, ayant une excellente aptitude à la compression directe conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les 0 techniques classiques de manipulation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodispersible de périndopril caractérisée en ce qu'elle contient: - du périndopril ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - et des granules consistant en lactose et amidon coséchés. La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabric ation des comp o sés, un ou p lusi eurs lubrif ants et un agent d' écoulement ainsi que des aromes, des colorants et des édulcorants, classiquement utilisés. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, le périndopril se trouve préférentiellement sous la forme de sel de tert-butylamine. L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles de périndopril. On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins 2s d'une minute. - 4 Lesdits granules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de bre-et EP 00/402159.8. Ces granules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC. s Les propriétés désintégrantes desdits grarules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. Il est particulièrement surprenant que de tels granules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent donner des résultats particulièrement satisfaisants en terme de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons. 0 La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la solubilistion, entraînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits graoules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits gracules n'est pas un agent "super désintégrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur. La deuxième est basée sur le constat que les propriétés de désintogration d'un excipient (utilisé dans un comprimé) évaluces dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désintogration dans l'eau sont mesurces (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffisamment importante pour ne pas atteindre la saturation en terme de solubilisation, alors que in vivo, de par le faible volume de salive, les excipients sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in vivo. La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de s l'art antérieur qui se délitent rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un conditionnement spécifique et par des risques de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et ôté de son emballage. Il est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibilité et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c'est-à o dire pour des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisces en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé: - de 1 % à 10 % en poids de périndopril ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - de 85 % à 98 % en poids de STARLAC. Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poids d'agents lubrifiants comme le stéaryl-fumarate de sodium ou le stéarate de magnésium, prétérentiellement de 0,5 % à 1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement comme la silice colloïdale, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon: Comprimés orodispersibles de périndopril EXEMPLE 1: Formulation: Comprimé terminé à 1QQ me Corlstituants Qllartité (mg) Périndopril tert-butylamine Starlac 94 Stearyl-fumarate de sodium 1,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 - 6 EXEMPLE 2: Formulation: comPrimé terminé à 200 me Constants Quantité (mg) P érin do pri l tert-b utyl am in e 8 Starlac 188 Stearyl-fumarate de sodium 3 Silice colloïdale anhydre 1 Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Newtons. Afm d' évaluer le temp s de dés agrégati on en bouche, les comprimés oro di sp ersib l es de périndopril décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés dans la bouche. Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute. - 7 REVENDI{:ATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersible de périndopril, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisce en ce qu'elle comprend: - du périndopril ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - des granules consistant en lactose et amidon coséchés. 2Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisoe en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de 1 % à 10 % en poids de périndopril ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 0 - de 85 /0 à 98 % en poids de granules consistant en lactose et amidon coséchés. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle comprend de 2 % à 6 % en poids de périndopril, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lubrifiants, et un agent d'écoulement. S- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. 6-Comprimé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est obtenu par compression directe. 7- Comprimé selon la revendication 6 caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons. 8- Comprimé selon la revendication 7 caractérisé en ce que sa dureté est égale environ à 20 Newtons. - 8 9- Utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles de périndopril, ou de ses sets pharmaceutiquement acceptables, se délitant en bouche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute. 10- Composition pharmaceutique solide orodispersible de périndopril ou d'un de ses sets pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1, utile pour le traitement