Brevet FR2845997A1 — publié le 20040423

La présente invention concerne les nouveaux dérivés [1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindole substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation intéressante grâce à leur activité antitumorale. La demande de brevet WO 00/18407 décrit des dérivés de pyrrolocarbazole utiles dans la prévention et le traitement de la surdité et de la sensation de perte d'équilibre. Les demandes des brevets US 5. 705.511 et WO 96/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composés possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement des cellules cancéreuses. La demande de brevet WO 01/85686 décrit des dérivés aryles de pyrrolocarbazole utiles dans le traitement des cancers. La demande de brevet EP 0841337 revendique des dérivés 7,12-dioxobenzo [a] anthracéniques substitués et décrit leurs propriétés anticancéreuses. Les composés de la présente invention trouvent leur originalité à la fois dans leur structure et dans leur utilisation en tant qu'agents antitumoraux. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : # A représente avec les atomes de carbone auxquel il est lié, un groupement de formule (a) ou (b) : dans lesquels : # W1 représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, Z représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, halogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, NR5R6, dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # R4 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement -C(O)-OR'5, dans lequel R'5 représente un groupement choisi parmi groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou aryalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Y représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou groupement méthylène, # R2 représente un atome d'hydrogène, et dans ce cas : R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou S02CF3, # ou bien R2 et R3 forment une liaison, # Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR"5, -NR"5R"6, dans lesquels R"s et R"6 ont les mêmes définitions que Rs et R6 tels que définis précédemment, # Z1 et Z2 identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou, Z1 et Z2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phényle, étant entendu que, lorsque Z représente un atome d'hydrogène alors R1 est différent de atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, triahalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IA) : dans laquelle R1, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) : dans laquelle Ri, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) : dans laquelle R1, R3, R4, W1, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IE) : dans laquelle Ri, R3, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IF) : dans laquelle R1, R3, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IG) : dans laquelle Rl, R4, Wi, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IH) : dans laquelle R1, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IJ) : dans laquelle Ri, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I). D'une façon intéressante, le groupement Z préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène, halogène et le groupement hydroxy. D'une façon avantageuse, le groupement A, avec les atomes de carbone auxquels -ils sont liés, préférés selon l'invention sont les groupements de formule : D'une façon particulièrement intéressante, le groupement R3 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement Ri préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène, le groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi -NR5R6, dans lequel R5 et R6 sont tels que définis dans la formule (I). D'une autre façon intéressante les groupements Zi et Z2 préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène. Les composés préférés selon l'invention sont le : #7-méthyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c)carbazole-6,8-dione, # 10-fluoro-7-méthyl[l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 11-fluoro-7-méthyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl]-10-fluoro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-6,8-dione, # 10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # ll-hydroxy[l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl][1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8- dione, a 7- [2-(diméthylamino)éthyl] -10-hydroxy[ 1,4]benzodioxino [2,3 -a]pyrrolo [3,4-c] carbazole-6,8-dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl]-l 1 -hydroxy[l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-6,8-dione, #7-[2-(diméthylamino)éthyl][1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino [3,2-g] isoindole-6,8-dione. Les énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) que l'on fait réagir avec du N-bromosuccinimide en présence de péroxyde de benzoyle pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est mis à réagir avec de l'iodure de sodium pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du n-butyllithium puis du chlorure de triméthylétain pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : # soit traité, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0), par un composé de formule (VI) : dans laquelle PG représente un groupement protecteur des amines bien connu en synthèse organique et W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle PG, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est traité par un composé de formule (VIII) : dans laquelle R1a, représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle PG, Risa, Z, ZI, Z2 et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est mis en présence de N-bromosuccinimide et de péroxyde de benzoyle, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle PG, Risa, Z, Z, Z2 et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est éventuellement traité par un composé de formule (X) : dans laquelle R1b, différent de atome d'hydrogène et de groupement méthyle, a la même définition que RI dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1b, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés des formules (I/a) et (I/b) forment les composés de formule (I/c) : dans laquelle R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement PG et R1, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit traité, en présence de chlorure de bistriphénylphosphinepalladium (II), par un composé de formule (XI) : dans laquelle Boc représente un groupement tert-butoxycarbonyle et R1a, W1 et Z sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) : dans laquelle Boc, R1a, Z, Zi, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XII) qui est : # soit irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire aux composés de formules (I/d) et (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans lesquelles Boc, R1a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) : # dont on déprotège éventuellement la fonction aminé selon des méthodes classiques de la synthèse organique pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit soumis éventuellement à l'action d'un composé de formule (XIII) : dans laquelle R3a, différent de atome d'hydrogène, à la même définition que R3 dans la formule (I) et G est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Boc, R1a, R3a, Z, Z1, Z2 et Wi sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/d), (I/e) et (I/g) forment le composé de formule (I/h) : dans laquelle Boc, R1a, R3, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (Va), pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1b, R3, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (XIV) : dans laquelle R1a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XV) : R4a-G (XV) dans laquelle G représente un groupement partant et R4a, différent de atome d'hydrogène, a la même définition que R4 dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XVI): dans laquelle R1a, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVI) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XII) pour conduire aux composés de formules (I/j) et (I/k) cas particulier des composés de formule (I) : dans lesquelles R1a, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/k) qui est éventuellement soumis à l'action d'un composé de formule (XIII) tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (1/1) : dans laquelle R1a,R3a, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/j), (I/k) et (1/1) forment les composés de formule (I/m) : dans laquelle Risa, R3, R4a, Z, Zl, Z2 et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/m) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/h) pour conduire au composé de formule (I/n) : dans laquelle R1b, R3, R4a, Z, Zi, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/e), (1/h) et (I/i), (I/m) et (Un) forment les composés de formule (I/o) : dans laquelle R1, R3, R4, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/o) forment l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (VI) peuvent avantageusement être obtenus à partir d'un composé de formule (A) : dans laquelle Z et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (A) dont on protège la fonction amine avec un groupement protecteur PG bien connu de l'homme de l'art pour conduire au composé de formule (B) : dans laquelle PG représente un groupement tert-butoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (B) qui est traité par du diisopropylamidure de lithium suivi de chlorophosphate de diphényle pour conduire au composé de formule (VI). Les composés de formule (XI) peuvent avantageusement être obtenus à partir d'un composé de formule (C) : dans laquelle R1a est tel que défini précédemment, composé de formule (C) qui est traité, en présence de bis (triméthylsilyl)amidure lithium, par un composé de formule (D) : dans laquelle W1 et Z sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule (E) : dans laquelle R1a, Z et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (E), qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de formule (XI). Les composés de formule (II), (VIII), (X), (XIV), (XVI), (A), (C) et (D) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils ont une excellente cytotoxicité in vitro non seulement sur des lignées leucémiques mais également sur des lignées de tumeurs solides ; ils ont également une action sur le cycle cellulaire et sont actifs in vivo, sur un modèle leucémique. Ces propriétés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), leurs isomères optiques ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 400 mg par jour, en une ou plusieurs administrations. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...). PREPARATION A : Benzo[l,4]dioxine-2-yl(triméthyl)stannane Stade A : 2,3-dibromo-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine Sous atmosphère inerte, 73,45 mmol de 1,4-benzodioxane, 150 ml de tétrachlorure de carbone, puis 163,32 mmol de N-bromosuccinimide recristallisé et 88,1 mol de péroxyde de benzoyle sont mélangés. Le milieu réactionnel est porté à reflux à l'aide d'une lampe (60 W) pendant 6 heures. Le succinimide précipité est éliminé par filtration et le filtrat est concentré permettant d'isoler le produit attendu. Stade B : Benzol,4Jdioxine 73,45 mmol du composé obtenu au stade A précédent sont dissous dans 125 ml d'acétone, puis la solution est agitée pendant 2 heures à reflux, en présence d'iodure de sodium (359,9 mmol). Après évaporation du solvant, le résidu est mis en solution dans un mélange eau/acétate d'éthyle (100 ml/200 ml). La phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 20%, puis la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 95/5), permet d'obtenir le produit attendu. IR(film NaCl) : V(C=C éther d'énol) = 1665 crri 1 ; V(C=C Ar) = 1590 cmi 1. Stade : Behzojl,4Jdioxihe-2 yl(triméthyl)stanhane 14,91 mmol de 1,4-benzodioxine sont dissous dans 18 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère anhydre, et la température de la solution est abaissée à -78 C. 23,86 mmol d'une solution 1,5M de n-butyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel qui est agité à -78 C pendant 2hl5. 37,28 mmol de chlorure de triméthylétain en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre sont additionnés goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité à -78 C pendant 45 minutes, puis remonté à température ambiante pendant 15 heures. Le milieuréactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 15% en fluorure de potassium, et agité pendant 45 minutes. Les sels d'étain précipités sont éliminés par filtration, et la phase aqueuse extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et concentrées. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 95/5), permet d'obtenir le produit attendu. IR(film NaCI) : V(C=C éther d'énol) = 1639 crri 1 ; v(c=c Ar) = 1592 ctri 1. PREPARATION B : Naphto[2,3-b][1,4]dioxine-2-yI(tributyl)stannane Stade A : 2,3-dihydrohaphtoj2,3-bJjl,4Jdioxihe-2-carboxylate d'éthyle Sous atmosphère inerte, 47,03 mmol de carbonate de potassium sec sont additionnés à une solution de 62,43 mmol de 2,3 dihydroxynaphtalène dans 150 ml d'acétone anhydre. Le milieu réactionnel est porté à reflux, après addition de 17,2 mmol de 2,3dibromopropanoate d'éthyle. 15 minutes plus tard, 47,03 mmol de carbonate de potassium sec, ainsi que 17,2 mmol de 2,3-dibromopropanoate d'éthyle sont à nouveau ajoutés au milieu réactionnel. Cette opération est encore répétée 2 fois, toutes les 15 minutes. Le reflux est maintenu pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, et le résidu lavé avec de l'acétone. Le filtrat est concentré, puis repris avec de l'acétate d'éthyle, et lavé avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium filtrées, et évaporées sous pression réduite. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1), permet d'isoler le produit attendu. IRffiImNaCD : vc=o = 1759 crri 1. Spectre de masse : 259 [M + 1 ]+. Stade B : Naphto[2,3-b][l,4]dioxine-2-carboxylate d'éthyle Sous atmosphère inerte, une solution de 25,94 mmol du composé obtenu au stade A précédent dans 120 ml de tétrachlorure de carbone, est portée à reflux à l'aide d'une lampe (60 W), en présence de 57,03 mmol de N-bromosuccinimide recristallisé, et d'une quantité catalytique de péroxyde de benzoyle. L'agitation est maintenue à reflux pendant 2h30. Après refroidissement, le succinimide libéré est filtré, et le filtrat est concentré à sec sous vide. L'ester dibromé obtenu, est dissous dans 100 ml d'acétone, puis 129,62 mmol d'iodure de sodium sont ajoutés. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, et lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 98 C. IR(KBR): vox = 1724 crri i ; vc=c= 1682 crri 1. Spectre de masse : 257 [M + 1]+. Stade Acide naphto2,3-bJl,4Jdioxihe-2-carboxylique Une solution de 24,58 mmol du composé obtenu au stade B précédent dans 25 ml de méthanol, est portée à reflux pendant une heure, en présence de 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M. Après refroidissement, et évaporation du méthanol, le mélange réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, jusqu'à obtention d'un pH = 1. Le précipité formé est filtré, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 360 C. IR(KBR) : vc=o = 1678 cmi 1 ; vc=c= 1661 eni-1 ; voH = 3450 crri 1. Spectre de masse : 229 [M + 1 ]+. Stade D : Naphto2,3-bJl,4Jdioxine Une solution de 0,66 mmol du composé obtenu au stade C précédent dans 1 ml de quinoléine, est portée à 220 C pendant 3 heures, en présence d'une quantité catalytique de poudre de cuivre. Après refroidissement, le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée, et concentrée. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 96-98 C. IR(KBR) : vc=c= 1665 cm"1 ; vc-o= 1296 cm"1. Stade : Naphto[2,3-bJl,4]dioxine-2-yl(tributyl)stannane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de la préparation A à partir du composé du stade D précédent et du tributylétain. IRffihnNaCn : vc-o = 1166,1247 crri 1. Spectre de masse : 473 [M + 1]+. PREPARATION C : 3-[(diphéiioxyphosphoryl)oxy]-4r-l,4-benzoxazine-4- carboxylate de phényle Stade A : 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazine-3-one-4-carboxylate dephényle Sous atmosphère anhydre, une solution de 10 mmol de 2H 1,4-benzoxazine-3-one dans 50 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -78 C. A cette température, 11mmol d'une solution de n-butyllithium à 1,6M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte. Après 30 minutes de temps de contact à -78 C, 11 mmol de chloroformiate de phényle sont ajoutés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 2 heures supplémentaires. Après retour à température ambiante, la solution est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2), le produit attendu est isolé. IR(film NaCn : vc=o = 1739, 1796 cxri I. Spectre de masse : 270 (M + 1). Stade B : 3 I(diphénoxyphosphoryl)oxyJ 4H 1,4-benzoxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère anhydre, une solution de 10 mmol du produit obtenu au stade A précédent dans 50 ml de THF anhydre est refroidie à -78 C. A cette température 12 mmol de LDA 2M (dans une solution heptane/THF) sont ajoutés goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation 12 mmol de chlorophosphate de diphényle sont ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel qui est maintenue pendant 2 heures supplémentaires à -78 C. Après retour à température ambiante, la solution est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1), le produit attendu est isolé. IR(film Nard : vc=o = 1748 cm-l ; vp=o= 1315 cm-1. Spectre de masse : 502 (M + 1). PREPARATION D : -[(diphézoxyghospharyl)aacy]-2,3-dihydra-4f pyrido [3,2-b][l,4]oxazine-4-carboxylate de phényle Stade A : 2,3-dihydro-4H pyrido3,2-bJl,4Joxazine-4-carboxylate de phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation C en utilisant le chloroformiate de phényle comme substrat. Point de fusion : 97 C. IR r : vc=o = 1717 crri 1 ; 1803 crri 1. Spectre de masse : m/z 271 (M + 1). Stade B : 3-[(diphénoxyphosphoryl)oxyj-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-b][l,4joxazine-4- carboxylate dephényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation C à partir du composé du stade précédent. Point de fusion : 82 C. IR(larj: vu=() = 1749 crri 1 ; vP=o 1294 crri 1. Spectre de masse : m/z 503 (M + 1). PREPARATION E : 3-brQma-4-(ll?-l-carboxylate de tert-butyle-indol-3-yl)-lméthyl-1 pyrrole-2aâ-diune Stade A : 3-bromo-4-(lH-indol-3-yl)-l-méthyl-lH-pyrrole-2,5-dione 11,16 mmol d'indole sont mis en solution dans 29 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère inerte. La température du milieu réactionnel est abaissée à -15 C, puis 17,85 mmol d'une solution 1M de bis (triméthylsilyl)lithium de l'hexane sont additionnées goutte à goutte. Après agitation à -15 C pendant 1h10, 7,44 mmol de 2,3-dibromo-Nméthylmaléimide en solution dans 8 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutées au milieu réactionnel, qui est ensuite agité pendant 20 minutes à -15 C, et 15 minutes de - 15 C à température ambiante. Le mélange réactionnel est hydrolysé avec quelques ml d'une solution aqueuse 0,3N d'acide chlorhydrique jusqu'à obtenir un pH d'environ 7. Puis quelques ml d'acétate d'éthyle sont additionnés, et la phase aqueuse est extraite quatre fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis évaporées. Le résidu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 167 C (décomposition). IR KBr : vc=o = 1715, 1767 cm"1 ; VNH= 3304 crri 1. Spectre de masse : 305 [M + 1]. Stade B : 3-bromo-4-(lH-l-carboxylate de tert-butyle-indol-3-yl)-l-méthyl-lH-pyrrole- 2,5-dione 8,19 mmol du composé obtenuau stade A précédent sont mis en solution à 0 C dans 37,5 ml de tétrahydrofurane anhydre, en présence de 28,68 mmol de di-tert-butyldicarbonate, et de 614,5 mol de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, et agité pendant 2h30. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est repris dans du méthanol, filtré, rincé avec du méthanol, puis séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 142 C . IR KBr : vc=o = 1762 crri 1. Spectre de masse : 405 [M + 1)+. PREPARATION F : 3-broma-4-(1 indol..3..y1)..IH pryrrole.,5-dione 15,69 mmol d'indole sont mis en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère inerte. 15,69 mmol d'une solution de 3M de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther diéthylique sont additionnées, et le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant lh30. Une fois refroidi, ce mélange est additionné goutte à goutte à une solution de 3,92 mmol 2,3-dibromomaléimide dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est hydrolysé avec 20 ml d'une solution aqueuse 0,3N d'acide chlorhydrique jusqu'à obtenir un pH de 8,5, et quelques ml d'acétate d'éthyle sont additionnés. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 300 C. IR(KBr) : vc=o = 1772 cm-1 ; VNH= 3343, 3699 cm-1. Spectre de masse : 291 [M + 1]+. PREPARATION G : 3-bromo-4-(5-Oaoro-l-mdoI-3-yt)-l-méthyM-pyrroIe-2,5- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation E avec du 5-fluoroindole. Point de fusion : > 300 C. IR(KBR : vc=o = 1705 cni 1 ; VNH- 3358 crri 1. Spectre de masse : 323 [M + 1 +. PREPARATION H : 3-bromo-4-(6-nuoro-lR-mdoï-3-yt)-l-métItyM-pyrrote-2,5- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation E avec du 6-fluoroindole. Point de fusion : 201 C. IR/KBr) : vc=o = 1701, 1767 czri 1; VNH= 3312 cm-1. Spectre de masse : 323 [M + 1]+. PREPARATION 1: 3-bromo-4-(5-fluoro-lH-indot-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation F avec du 5fluoroindole. Point de fusion : 219 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1723, 1769 crri 1; VNH= 3358 cni 1. Spectre de masse : 309,5 [M + 1]+. PREPARATION J ; 3-brom0-4-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation F avec du 6fluoroindole. Point de fusion : 199 C (décomposition). Z : vc=o = 1723, 1778 ciri 1 ; vNH= 3329 crri 1. Spectre de masse : 309 [M + 1]+. PREPARATION K : S-(benzox)-â-(4-bromo-1-méthyl-2,S-diaxo-,S-dihydro-1H= pyrroï-3-y!)-US-indole-l-carboxylate de tert-butyle Stade A :3 5-(behzyloxy)-1H indol 3 ylJ 4-bromo-1-méthyl lHpyrrole-2,5 diohe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation E avec du 5-benzyloxyindole. Point de fusion : 150 C (décomposition). IR Stade B: S (behzyloxy)-3-(4-bromo-1-méthyl 2,5-dioxo-2,5-dihydro-IH pyrrol-3 yl)IH indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation E à partir du composé du stade A précédent. Point de fusion : 155 C. IR(KBr) : vc=o =1709, 1738, 1773 cm-1. Spectre de masse : 511 [M + 1]+. PREPARATION L : 6-(benzyloxy)-3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2,S-dihydro-lHpyrrol-3-yl)-lH-indole-l-carboxylate de tert-butyle Stade A :3 6-(benzyloxy)-IH indol 3 ylJ 4-bromo-1-méthyl IHpyrrole-2,5-diohe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation E avec du 6-benzyloxyindole. Point de fusion : 138 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1705, 1762 crri 1 ; vNH= 3314 crri 1. Spectre de masse : 411 [M + 1 ]+. Stade B : 6-(benzyloxy)-3-(4-bromo-I-méthyl 2,5-dioxo-2,5-dihydro-IH pyrrol 3 yl)lH-indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation E à partir du composé du stade A précédent. Point de fusion : 158 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1715, 1737, 1745 cm"1 . Spectre de masse : 511 [M + 1]+. PREPARATION M : 5-(benzyloxy)-3-[4-bromo-l-(tert-butoxycarbouyl)-2,5-dioxo- 2,5-dihydro-ljfiT-pyrrol-3-yl]-lf-indole-l-carboxylate de tertbutyle tade : 3 S-(benzyloxy)-IH ihdol 3 ylJ-4-bromo-IH pyrrole-2,5-diohe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation F avec du 5benzyloxyindole. Point de fusion : 154 C (décomposition). IR r : vc=o = 1697 crri 1 ; VNH= 3333 crri 1. Spectre de masse : 397 [M + 1]+. Stade B : 5-(benzyloxy )-3-[ 4-bromo-l-(tert-butoxycarbonyl)-2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lHpyrrol 3 ylJ-IH ihdole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation E à partir du composé du stade A précédent. Point de fusion : 134 C. IRfKBr) : vc=o = 1743, 1768, 1801 cm-1. Spectre de masse : 495 [M - Boc]+. PREPARATION N : G-(beazyloxy)--[4-bromo-I-(tert-butoxycarbonyl)-2,S-dïoxo- 2,â-dïhydro-lf pyrrol-3-ylj-l ïadole-2-carbroxylate de tertbutyle tad A : 3 I6-(benzyloxy)-IH ihdol-3 ylJ-4-bromo-IH pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation F avec du 6benzyloxyindole. Point de fusion : 166 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1697, 1762 crri I ; VNH= 3353 crri i. Spectre de masse : 397 [M + 1 ] +. Stade B : 6-(benzyloxy)-3-4-bromo-1-(tert butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-ylJ-1H-indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation E à partir du composé du stade A précédent. Point de fusion : 120 C. IR(KBr) : vc=o = 1719,1744, 1764,1807 cm-1. PREPARATION 0: 7-(benzyhydryIoxy)-3-(4-bromo-l-méthyI-2,5-dioxo-2,5dïhydro-l gyrrol-3-yl-I îndoïe-1-carboaylate de tertbutyle Stade A : 1-(behzhydryloxy)-2-nitrobenzèhe A une solution d'ortho-nitrophénol sec (79 mmol) dans 200 ml d'acétone, sont additionnées 127 mmol de carbonate de potassium, ainsi que 79 mmol de bromure de diphénylméthane. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 6 heures, puis est abaissé à température ambiante et agité encore une nuit. Le milieu réactionnel est filtré et rincé à l'acétone. Le filtrat est évaporé, puis repris avec de l'éther diéthylique et hydrolysé. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique, puis la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est repris avec de l'éther de pétrole, filtré, rincé avec de l'éther de pétrole, puis séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 98 C. Spectre de masse : 323 [M + NH4+]+. Stade B : 7-(benzhydryloxy)-lH-indole 11,95 mmol du composé obtenu au stade A précédent sont dissous, sous atmosphère inerte, dans 80 ml de tétrahydrofurane anhydre. La température du milieu réactionnel est alors abaissée à -40 C, puis, 41,84 mmol d'une solution 1M de bromure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte, à la solution, qui est ensuite agitée pendant 2h50, de -40 C, à 0 C. Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0 C, avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, et évaporées. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 114 C (décomposition). IR(HBR) : VNH = 3425 cm-1. Spectre de masse : 300 [M + 1]+. Stade C : 3:[7-(benzhydryloXy)-lIlTndol-3-ylJ-4-bromo-l-méthyl-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation E avec des composés du stade B précédent. Point de fusion : 205 C. IR KBr : vc=o = 1699, 1763 cW 1; VNH= 3345 crri 1. Spectre de masse : 487 [M + 1]+. Stade D : 7-(benzyhydryloxy)-3-( 4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3yl)-l H-indole-l-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation E à partir du composé du stade C précédent. Point de fusion : 148 C (décomposition). IR(KBr) : VC=0 = 1709, 1759 cm-1. Spectre de masse : 587 [M + 1]+. EXEMPLE 1 : 7-raéthyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[l,41beiizodioxino[2-a]pyrrolo[3,4c]phénoxazine-15(6H)carboxylate de phényle Stade A : 3-(1,4-benzodioxin-2-yl)-4H-l,4-benzoxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère inerte, un mélange de 1 mmol du composé de la préparation C, 2 mmol du composé de la préparation A, 3 mmol de chlorure de lithium et 5% de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) dans 5 ml de tétrahydrofurane est chauffé à reflux. Après refroidissement et concentration, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 6/4), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 75 C (gomme). IR KBr : vc=o = 1739 crri 1. Spectre de masse : 386 [M + 1]+. Stade B : 7 méthyl 6,8-dioxo-Sb,6,7,8,8a,8b-hexahydrojl,4Jbenzodioxinoj2,3-aJ pyrrolo[3,4-c]phénoxazine-15(5aH)-carboxylate de phényle Dans un système clos, 1 mmol du composé obtenu au stade A précédent et 3 mmol de N-méthylmaléimide sont agités à 95 C pendant 2 heures en présence de quelques gouttes de toluène. Une purification par chromatographie su gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 3/7), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : > 250 C. IR(KBR) : vc=o = 1709, 1769 crri 1. Spectre de masse : 497 [M + 1]+. Stade C : 7 méthyl 6,8-dioxo-7,8-dihydrol,4Jbehzodioxiho2,3-aJpyrrolo3,4-cJ phénoxazine-15(6H)-carboxylate dephényle Sous atmosphère inerte, 1 mmol du composé obtenu au stade B précédent et 3 mmol de N-bromosuccinimide recristallisé sont chauffés dans du tétrachlorure de carbone distillé à reflux pendant 7 minutes à l'aide d'une lampe (60 W) en présence d'une quantité catalytique de péroxyde de benzoyle. Après refroidissement, la solution est filtrée et concentrée. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 1/1), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 130 C (gomme). IR(KBr) : VC=O = 1714, 1745 cm-1. Spectre de masse : 493 [M + 1]+. EXEMPLE 2: 7-[2-(diméthylamino)êthyl][l,41benzodioxîno[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] phénoxazine-6,8(Wjl5iï)-diQiie Sous atmosphère inerte, 0,1 mmol du composé de l'exemple 1 dans 2 ml de N,Ndiméthyléthylène diamine sont chauffés à 100 C pendant 6 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée. Une purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 8/2), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 150 C. IR(KBR) : vc=o = 1701, 1751 crri 1; VNH = 3423 crri 1. Spectre de masse : 430 [M + 1]+. EXEMPLE 3 : 7-méthyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[l,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido [2' ,3':5,6] [1,4]oxazino[3,2-g]isoindole-15( 6H)-carboxylate de phényle Stade A : 3-(1,4-benzodioxin-2 yl)-4Hpyridoj3,2-bJjl,4Joxazine-4-carboxylate de phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 1 à partir du composé de la préparation D. Point de fusion : 142 C. IR(KBr) :vc=o = 1741 cm-1. Spectre de masse : 387 [M + 1]+. Stade B : 7 méthyl 6, 8-dioxo-Sb, 6, 7, 8, 8a, 8b-hexahydro jl,4Jbenzodioxino j2,3-eJ pyridoj2;3':5,6Jj1,4Joxazinoj3,2 gJisoihdole-IS(SaH)-carboxylate de phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 1 à partir du composé au stade A précédent. Point de fusion : 245 C. IR#Br : vc=o = 1709, 1769 crri 1. Spectre de masse : 498 [M + 1 ]+. Stade C: 7 méthyl-6,8-dioxo-7,8-dihydrojl,4Jbenzodioxinoj2,3-eJpyrido [2 3': 5,6][1,4joxazino[3,2-gjisoindole-15(6H)-carboxylate de phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B précédent. Point de fusion : > 250 C. IR(KBr) : VC=O = 1711, 1760 cm"1. Spectre de masse : 494 [M + 1]+. EXEMPLE 4 : 7-[2-(diméthylamiiio)étliyllll,4]benzodioxmo[2,3-elpyrido[2t,3':5,6] [l,4joxaino[,:-gjisQindcale-,8('H,lSI-dine Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 3. Point de fusion : 150 C (dégradation). IR KBr : vc=o = 1703, 1759 cm-l ; VNH = 3433 cni 1. Spectre de masse : 431 [M + 1]+. EXEMPLE 5: 7-méthyl-6*8-dioxo-7,8-dihydro[l,41benzodioxinoï2,3-a]pyrrolo [3,4-cIcarbazote-13(6jEf)-carboxy!ate de tert-butyle Stade A : 3 l4-(1,4-benzodioxin-2 yl)-1-méthyl 2,5 dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3ylJ-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 592,23 mol du composé de la préparation A dans 10 ml de 1,4-dioxane sont additionnés, 493,52 mol du composé de la préparation E, 49,35 mol d'iodure de cuivre, et 49,35 mol de tétrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C, sous atmosphère inerte, pendant 3h35. La solution est ensuite filtrée pour éliminer les restes de palladium, et le filtrat est évaporé. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 9/0,1), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 140 C. IR(KBr) : VC=O = 1704, 1740 cm-1. Spectre de masse : 459 [M + 1]+. Stade B : 7 méthyl 6,8-dioxo-7,8-dihydrojl,4Jbenzodioxino2,3-aJpyrroloj3,4-cJ carbazole-13(6H)-carboxylate de tert-butyle 218,1 p.mol du composé obtenu au stade A précédent et 5,91 mmol d'iode bisublimé, sont mis en solution dans 500 ml de toluène, à l'intérieur de la cuve de l'appareil à irradier. Après 30 minutes d'irradiation, sous agitation, le milieu réactionnel est refroidi, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. Un lavage avec 80 ml d'une solution aqueuse à 20 % de thiosulfate de sodium est effectué, jusqu'à décoloration de la phase organique. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, et directement concentrées sous vide. Un résidu mi-huileux, mi-solide marron est recueilli. De la même manière, et avec les mêmes quantités, la procédure est répétée encore cinq fois. Les bruts réactionnels des six essais sont réunis. Un lavage avec de l'acétate d'éthyle est effectué sur les six bruts réactionnels, qui sont ensuite filtrés. Le filtrat est évaporé, puis repris dans du méthanol, filtré, rincé avec du méthanol, puis séché sous vide permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 189 C (décomposition). Spectre de masse : 457 [M + 1]+. EXEMPLE 6 : 1-mèthl[I,4]benzodîoaeino[,3-a]pyrrolo[3,4-c]oarbazole-h,8 (fi.11-diôrie Stade A : 3-(1 ,4-benzodioxin-2-yl}-4-(1H-indol-3-yl)-1-méthyl-1 H-pyrrole-2,5-dione 331,54 mol du composé du stade A de l'exemple 5 sont mis en solution dans 9 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte et à température ambiante pendant 3h30. Le solvant est éliminé sous pression réduite, puis le résidu est lavé, filtré, et rincé avec du méthanol, puis séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 219 C. DKBr):vc=o=1697cm. Spectre de masse : 359,5 [M + 1]+. Stade B : 7 méthyl(l,4Jbenzodioxino(2,3-aJpyrrolo(3,4-cJcarbazole-6,8(7H,13H)- dione Dans un réacteur à irradiation 418,5 mol du composé obtenu au stade A précédent sont mis en solution dans 50 ml de toluène, puis 5,91 mmol d'iode bisublimé sont introduits dans le milieu réactionnel. L'irradiation est réalisée à 500 W pendant 1h10. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé avec 80 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 20 %, jusqu'à décoloration de la phase organique. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, et directement concentrées. Le résidu solide obtenu, est lavé dans un premier temps avec de l'éther diéthylique, puis filtré. Dans un second temps, il est lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis du tétrahydrofurane, et filtré. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 6/4), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : > 355 C. IRfKBr : vc=o = 1692, 1703 crri 1; VNH= 3343 crri l. Spectre de masse : 357 [M + 1]+. EXEMPLE 7: 7-12-(diméthylamino)éthyl][1,4]benzodioxino[2,3-alpyrrolo[3,4-el carbazole-6,8(7H,13H)-dione 238,5 mol du composé de l'exemple 6 sont mis en solution dans 4 ml de N,Ndiméthyléthylènediamine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures, puis il est refroidi, et concentré. Le résidu obtenu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol, avant d'être séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 298 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1703, 1753 cm-1; VNH = 3441 cm-1. Spectre de masse : 414 [M + 1]+. EXEMPLE 8: 7,13-diméthyl[l;i4]benzodioxîno[2,3-a]pyrrolo[3)4-c]carbazoIe-6,8 (7T,13jH)-dione Stade A : 3-(l,4-benzodioxin-2-yl)-l-méthyl-4-(l-méthyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole- 2,5-dione 69,76 mol du composé obtenu au stade A de l'exemple 6,111,62 mol de soude, 7,46 mol de chlorure de benzyltriéthylammonium, et 418,58 mmol d'iodure de méthyle, sont mis en solution dans 0,5 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h45, puis le solvant est éliminé sous vide. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 7/3 à acétate d'éthyle), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 204 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1697 cm-1. Spectre de masse : 373 [M + 1]+. Stade B : 7,13-diméthyljl,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8 (7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 5 à partir des composés obtenu au stade A précédent. EXEMPLE 9: 13-éthyl-7-méthyl[1,4]benzodioxino[2,3-alpyrrolo[3,4-c]carbazole- 6,8{7H,1 H)-dione Stade A 3-(1,4-benzodioxin-2 yl)-4-(1-éthyl IH indol 3 yl)-1-méthyl-IH pyrrole- 2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 8 à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 6 en remplaçant l'iodure de méthyle par de l'iodure d'éthyle. Stade B: 13-éthyl 7 méthyljl,4Jbenzodioxinoj2,3-aJpyrroloj3,4-cJcarbazole- 6,8(7H,13H)dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. EXEMPLE 10 : Naphto[2',3:5,6][I,4jdiaxino[2,-a]pyrrola[3,4-ccarbazole-S,? (6H,16F1-diane Stade A : 3-(IH indol 3 yl)-4-naphtoj2,3-bJjl,4Jdioxin-2 yl lHpyrrole-2,5 dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir des composés des préparations B et F. Point de fusion : 261 C. IR r : vc=o = 1759 cm-'; vNH= 3171, 3398 cm"1. Spectre de masse : 395 [M + 1]+. Stade B : Naphtoj2;3':5,6Jj1,4Jdioxinoj2,3-aJpyrroloj3,4-cJcarbazole-5,7 (6H, 16H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade précédent. EXEMPLE Il : 10-fluoro-7-méthyl[l,41benzodioxino[2,3-aJpyrrolo[3,4-c]carbazole- 6,8(?H,I.i'=1-dionc Stade A : 3-(l,4-benzodioxin-2-yl)-4-(5-fluoro-lH-indol-3-yl)-l-méthyl-lH-pyrrole- 2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation G. Point de fusion : 229 C. IR(KBr) : vc=o = 1698 cm-1 ; VNH= 3380 cm-1. Spectre de masse : 377 [M + 1]+. Stade B : 10-fluoro-7 méthyljl,4Jbenzodioxinoj2,3-aJpyrroloj3,4-cJcarbazole- 6,8(7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : > 355 C. IR KBr : vc=o = 1699, 1753 crri 1; VNH= 3339 cni 1. Spectre de masse : 375 [M + 1+. EXEMPLE 12 : 7-[2-(diméthylamino)éthyl]-1O-fluoro[I,4]benzodioxino[2 ,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8(7ff,13fl)-dîone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 à partir du composé de l'exemple 11. Point de fusion : 337 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1701, 1755 cm-1 ; VNH= 3447 cm-1. Spectre de masse : 432 [M + 1]+. EXEMPLE 13 : 11-fluoro-7-méthy][1,4]benzodioxino[2,3-alpyrrolo[3,4-elcarbazole -6,8(7H,13-dîone Stade A : 3-(l,4-benzodioxin-2-yl)-4-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-l-méthyl-lH-pyrrole- 2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exempe 5 à partir du composé de la préparation H. Point de fusion : 214 C. IRfKBr) : vc=o = 1693 crri 1; vNH= 3322 crri 1. Spectre de masse : 377 [M + 1]+. Stade B : ll fluoro-7 méthyljl,4Jbenzodioxinoj2,3-aJpyrroloj3,4-cJcarbazole-6,8 (7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : > 360 C. IRfKBr) : vc=o = 1697, 1752 cm-1 ; vNH= 3349 cm-1. Spectre de masse : 375 [M + 1]+. EXEMPLE 14 : 7-[2-(diméthylamino)éthyll-l l-fluoro[l 4]benzodioxîno[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]Garbazole-Ga8(?H,IâH)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 à partir du composé de l'exemple 13. Point de fusion : 301 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1703, 1752 cm-1 ; VNH= 3439 cm-1. Spectre de masse : 432 [M + 1]+. EXEMPLE 15 : 10-.fluoro[l,4jbenzodioxino[2,3-ajprrolo[3,4-e]carbazole-6,8 (7 H,13H)-dione Stade A : 3-(l,4-benzodioxin-2-yl)-4-(5-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation I. Point de fusion : 241 C (décomposition). IR KBr : v-o = 1693 crri 1 ; VNH= 3177, 3335 crri I. Spectre de masse : 363 [M + 1 ]+. Stade B : 10 fluorojl,4Jbenzodioxinoj2,3-aJpyrroloj3,4-cJcarbazole-6,8(7H,13H)- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : > 360 C. IR(KBr) : v-o = 1707 crri 1 ; VNH = 3258, 3379 crri 1. Spectre de masse : 361 [M + 1]+. EXEMPLE 16 : II-fluoro[1 ,4]benzodioxino[2,3-a ]pyrrolo[3,4-c ]carbazole-6,8 (7H,13R)-dione Stade A : 3-(l,4-benzodioxin-2-yl)-4-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation J. Point de fusion : 203 C. IR(KBr) : vc=o = 1697, 1762 cm-1 ; VNH = 3179, 3344 cm-1. Spectre de masse : 363 [M + 1]+. Stade B : 11-flaoro[1,41benzodioxino[2,3-alpyrrolo[3,4-elcarbazole-6,8 (7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : > 360 C. IR(KBr) : vc=o = 1710 cm-1 ; VNH= 3190, 3455 cm-1. Spectre de masse : 361 [M + 1]+. EXEMPLE 17 : 10-(benzloxy)..?-mëthyi-6,-dioxa-?,&dihydro[I,4jbenzodioxino IZ-nIPYrroio[,4-c]carbazole-13(H)-carboxlate de tert-butyle Stade A : 3 (4-(1,4-benzodioxitc-2 yl)-1-méthyl 2,5-dioxo-2,5 dihydro-IH pyrrol 3ylJ-5-(benzyloxy)-lH-indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation K. Point de fusion : 93 C. *IR(KBr) : vc=o = 1703, 1706, 1737, 1741 cm-1. Spectre de masse : 565,5 [M + 1]+. Stade B : 10-(benzyloxy)-7-niéthyl-6,8-dioxo-7>8-dihydro[l,4]benzodioxino I-nlPrrolo[4-c]carbazole-I(F:l-Garboxylate de tert-butyle 177,1 p.mol du composé obtenu au stade A précédent, et 5,91 mmol d'iode bisublimé, sont mis en solution dans 500 ml de toluène, à l'intérieur de la cuve de l'appareil à irradier. Après 40 minutes d'irradiation à 500 W, sous agitation, le milieu réactionnel est refroidi, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. Un lavage avec 80 ml d'une solution aqueuse à 20% de thiosulfate de sodium est effectué, jusqu'à décoloration de la phase organique. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, et directement concentrées sous vide. De la même manière, et dans les mêmes quantités, la procédure est répétée encore deux fois. Les bruts réactionnels des trois essais sont réunis, et le solide marron obtenu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol, avant d'être séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 302 C (décomposition). IR(I#r) : vcvo = 1705, 1731, 1760 cni 1. Spectre de masse : 463 [M-Boc + 1]+. EXEMPLE 18 : IQ-hydroxy..-méxhyi[l,4jbenzodioxin[,3-aJpyrrolo[3,4-cj carbazoie-G,8(7,13j-dinne 44,4 mol du composé de l'exemple 17 sont dissous, sous atmosphère inerte, dans 3,5 ml de dichlorométhane anhydre. Une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane (89 mol) est ensuite additionnée à la solution refroidie à 0 C, goutte à goutte, et sous une vive agitation. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 15 minutes, puis 1h15 en, le laissant revenir à température ambiante. Après hydrolyse avec de l'eau distillée, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et la phase aqueuse extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, et évaporées à sec. Le résidu obtenu est lavé, filtré, et rincé avec du méthanol, puis séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 350 C. IR KBr : vc=o = 1691, 1749crri 1 ; vOH,NH= 3345 crri 1. Spectre de masse : 373 [M + 1]+. EXEMPLE 19: -. 10-(beazyloxy)-7-[2-(diméthylamino)êthyl][1,4]benzodioxino[2,3-al yrrola[â,4-c] carbazale-6,8(T.F1,13I-dianie Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit l'exemple 7 à partir du composé de l'exemple 17. Point de fusion : 254 C (décomposition). Irma) : vc=o = 1701, 1751 ctri 1; vNH= 3433 crri 1. Spectre de masse : 520,5 [M + 1]+. EXEMPLE 20: 7-[-(dïméthylamiuo)éthl]-1.Q-hydroxy[1,4]benzodxaxino[2,3-a] pyrrolo[3,4-e]carbazole-6 8(71ï4312>dîQne Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit l'exemple 18 à partir du composé de l'exemple 19. Point de fusion : > 360 C. IRfKBr) : vc=o = 1697 cm-1 ; vOH,NH = 3447 cm-1. Spectre de masse : 430 [M + 1]+. EXEMPLE 21 : H-(benzyIoxy)-7-méthyl-6,8-dioxo-7,8-diliydro[l,4Ibeiizodioxmo i,3-a]gyrrolo[3,4-c]carbazole-13(6H--carboaIate de tert-butyle Stade A : 3-[4-(l,4-benzodioxin-2-yl)-l-méthyl-2,5-dioxo-2,S-dihydro-lH-pyrrol-3yl]-6-(benzyloxy )-lH-indole-l-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation L. Point de fusion : 88 C. IR(KBr) : vc=o = 1703, 1737 cm-1. Spectre de masse : 565 [M + 1]+. Stade B : 11-(benzyloxy)-7 méthyl 6,8-dioxo-7,8-dihydro(l,4Jbehzodioxino2,3-aJ pyrrolo[3,4-c] carbazole-13 (6H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 17 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : 204 C. IR(KBr) : vc=o = 1703, 1747 cm-1. Spectre de masse : 463 [M-Boc + 1]+. EXEMPLE 22 : H-hydroxy-7-méthyl[l,4]benzodioxmo[2,3-alpyrroIoï3,4-c] carbazole-6,8(71i,13-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 18 à partir du composé de l'exemple 21. Point de fusion : 360 C. IR(KBr): vc=o = 1684, 1696, 1737 crri 1 ; VOHNH = 3317, 3442 cm"1. Spectre de masse : 373 [M + 1]+. EXEMPLE 23 : II-(benzyloxy)-7-[2-(diméthlamïno)ethl][l,4jbenzodioxino[,-al Pyrrolo [3,4-cj earbazale-b,8(Ti',13.1)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 à partir du composé de l'exemple 21. Point de fusion : 262 C (décomposition). IR(KBr): vc=o = 1701, 1750 crri 1 ; VoH,NH= 3432 cni l. Spectre de masse : 520,5 [M + 1]+. EXEMPLE 24 : 7-[2-( diméthylamino)éthyl)-1l-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-al gyrrolo[â,4-cjcarbazole-6,x(î,113)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 18 à partir du composé de l'exemple 23. Point de fusion : > 360 C. IR(KBr) : vc=o = 1686 cm-1 ; VOH,NH = 3405 cm-1. Spectre de masse : 430 [M + 1]+. EXEMPLE 25 : !(HbenzyIoxvV6,8-dioxQ-7.8-dihvdrofl.41benzodioxinof2.3-a1 pyrrolo[3,4-GjCarbazole-1.3(â.Fl-earboxylate de tert-butyle Stade A : 3-[ 4-(1 , 4-benzodioxin-2-yl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrrol-3-yl]-5-(benzyloxy)-lH-indole-l-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation M. Point de fusion : 76 C. IR(KBr) : vc=o = 1741, 1763, 1797 cm-1. Spectre de masse : 551,5 [M-Boc + 1]+. Stade B : 10-(benzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydral,4Jbenzodioxino2,3-aJ pyrrolo[3,4-c]carbazole-13( 6H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : > 304 C. IR(KBr : vc=o = 1719, 1731 cm"1 ; venu = 3198 cm"1. Spectre de masse : 549,5 [M + 1 +. EXEMPLE 26: 10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-ajpyrrolo[3,4-ejcarbazole-,8 (7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé de l'exemple 25. Point de fusion : > 360 C. JR#Br) : vc=o = 1712, 1750 cm-l ; VNH,OH= 3061, 3218, 3442 cm-l. Spectre de masse : 359 [M + 1]+. EXEMPLE 27 : lI-(benzyloxy)-6,8-dïoxo-',8-dihydro[I,4]benzodioxino[,3-aj pyrrolo[3,4-elcarbazole-13(6R)-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-[ 4-(1 ,4-benzodioxin-2-yl}-1-(tert-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2, 5-dihydro- 1 H-pyrrol-3-yl}-6-(benzyloxy )-1H-indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation N. Point de fusion : 81 C. IR(KBr) :VC=O = 1716, 1739, 1762 cm-1. Spectre de masse : 551,5 [M-Boc + 1]+. Stade B : 11-(behzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydrol,4Jbehzodioxiho2,3-aJpyrrolo3,4-cJ carbazole-13(6H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 6 à partir du composé obtenu au stade A précédent. Point de fusion : 199 C. IR(KBr) : vc=o = 1731, 1761 cm"1 ; VNH= 3384 cm-1. Spectre de masse : 549,5 [M + 1]+. EXEMPLE 28 :1 l-hydroxytl,4jbeNZQdioxiBo2,3-atpyrro!o[3,4-c]carbazo!e- 6,8 (7H,13H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé de l'exemple 27. Point de fusion : > 340 C. IR(KBr) : vc--o = 1711, 1745 crri 1 ; vpH,NH= 3054, 3197, 3427 cmSpectre de masse : 359 [M + 1]+. EXEMPLE 29: 6-mëthyt-S,7-dioxo-6,?-dihydronaphtho[',3:5,6][I,4]dioxiuo [2,3-a1 pyrrolo[3,4-cJcarbazote-16(5H)-carboxylate de tert-butyle Stade 3-(1-méthyl-4-naphtoj2,3-bJjl,4Jdioxih-2 yl-2,5 dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol 3 yl)-IH indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation B. Point de fusion : 158 C. IR(KBr) : vc=o = 1702, 1736 cm-1. Spectre de masse : 409 [M-Boc + 1]+. Stade B : 6 méthyl 5,7 dioxo-6,7 dihydrohaphthoj2;3':5,6Jj1,4Jdioxiuoj2,3-aJ pyrrolo[3,4-c]carbazole-16(5H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 5 à partir du composé obtenu au stade A précédent. EXEMPLE 30 : 8-(benzytoxy)-4-(2-hydroxyphénoxy)-l-dMxo-2-dthydropyrroto [3,4-e]earbazole-(1H-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu lors de la purification du composé du stade B de l'exemple 27. Point de fusion : 198 C. IR KBr : vc=o = 1725, 1757 crri 1 ; VOH,NH= 3277 crri 1. Spectre de masse : 551,5 [M + 1]+. EXEMPLE 31 : 9-(benzyloxy)-4-(2-hydroxyphénoxy)-2-mêthyl-1,3-dioxo-2,3dihydropyrroIo[3,4-c]carbazoïe-6(ljH)-carboxylate de tert-butyle Dans un réacteur à irradiation, 177,1 mol du composé obtenu au stade A de l'exemple 17 sont mis en solution dans 500 ml de toluène, puis 5,91 mmol d'iode bisublimé sont introduits dans le milieu réactionnel. L'irradiation est réalisée à 500 W pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé avec 80 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 20 %, jusqu'à décoloration de la phase organique. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, et directement concentrées à sec sous vide. De la même manière, et dans les mêmes quantités, la réaction est encore exécutée trois autres fois. Les bruts réactionnels des trois essais sont réunis. Le résidu obtenu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol puis évaporé. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 4/6), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 170 C. IR(KBr) : vc--o = 1700, 1727, 1759 cm"1 ; voi= 3425 crri 1. Spectre de masse: 565,0 [M + 1 ]+. EXEMPLE 32 : 9-hydroxy-4-(2-hydroxyphénoxy)-2-métb.ylpyrroIo[3,4-clcarbazole- 1,3 (2H,6H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 18 à partir du composé de l'exemple 31. Point de fusion : 277 C (décomposition). IR KBr : vc=o = 1698, 1757 crri 1 ; voH,NH= 3366 crri 1. Spectre de masse : 375 [M + 1]+. EXEMPLE 33 : 4-(2-hydroxyphénoxy)-2-mêthyl-l ,3-dioxo-2,3-dîhydropyrrolo [3,4-c]carbazoIe-6(lJ3)-carboxylate de tert-butyle A une solution de 740,2 mol du composé de la préparation A dans 12,5 ml de 1,4-dioxane sont additionnés, 616,9 mol du composé de la préparation E, 61,7 mol d'iodure de cuivre, et 61,7 mol de tétrakis triphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C, sous atmosphère inerte, pendant 21 heures. La solution est ensuite filtrée pour éliminer les restes de palladium, et le filtrat est évaporé à sec. Une purification par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 7/3), permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 182 C (décomposition). IR KBr : vc=o = 1697, 1730, 1757 crri 1; von= 3432 cni 1. Spectre de masse : 459 [M + 1]+. EXEMPLE 34 : 4-(2-méthcxyphênaxy--.mêthl-1,3-diQxo-,3-dihydropyrrpla [3xMe]carbazule-6(l-carboxylate de tert-butyle A une solution de 152,68 mol du composé de l'exemple 33 dans 5 ml d'acétone, sont additionnés 458,05 mol de carbonate de potassium sec, et 763,41 mol d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux et agité pendant 2h25. Le solvant est ensuite éliminé sous vide, et le résidu recueilli est lavé, filtré, et rincé avec du méthanol, avant d'être séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 333 C. IR(KBr) : vc=o = 1705, 1724 cm-1. Spectre de masse : 473,5 [M + 1]+. EXEMPLE 35 : 4..(-méthcxyphënaxy)-2-mêthylpyrrola[3,4-ccarbazale- 1,3 (2H,6H)-dione 84,6 mol du composé de l'exemple 34 sont mis en solution dans 2 ml d'acide trifluoroacétique, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. L'acide est éliminé sous vide, puis le résidu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol, avant d'être séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 228 C. IR(KBr) : vc=o = 1698, 1753 cm-1 ; VNH= 3341, 3643 cm-1. Spectre de masse : 373 [M + 1]+. EXEMPLE 36 : 4-(2-hydroxphénoxy--méthylprrolo[3,4-e]carbazole-1,3 (2H,6H)-dione 261,7 mol du composé de l'exemple 33 sont mis en solution dans 7 ml d'acide formique, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. L'acide est éliminé sous vide, puis le résidu est lavé, filtré et rincé avec du méthanol, avant d'être séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 258 C. IR(KBr) : vc=o = 1695, 1757 crri 1; voH,Nft= 3243, 3525 crri 1. Spectre de masse : 359 [M + 1)+. EXEMPLE 37 : 2-méthyl-l-dioxo-4-(2-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}phénoxy)- 2,3-dîhydropyrroio[3a4-c)carbazole.-6(1-carboxylate de tert- butyle 124,3 mol du composé de l'exemple 33 sont dissous, sous atmosphère anhydre, dans 1 ml de dichlorométhane sec. La température de la solution est abaissée à 0 C, puis 161,5 mol de triéthylamine, et 161,5 mol d'anhydride triflique, sont successivement additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel, qui est agité de 0 C à température ambiante, pendant 1h20. Après hydrolyse avec de l'eau distillée, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, puis la phase aqueuse extraite trois fois avec le même solvant. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, et concentrées. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 7/3), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 182 C. IR KBr : vc=o = 1710,1737,1766 crri 1. Spectre de masse : 591 [M + 1 ]+. EXEMPLE 38 : Triuoro-méthanesuifonate-2-f (2-mëthyi-1,-dioxo-1,2,3,6tétrahydropyrrolo[3,4-cjcarhazoi-4-I)oxyjPhényle Sous atmosphère inerte, 67,7 mol du composé de l'exemple 37 sont dissous dans 1 ml de diméthylformamide distillé, en présence de 6,8 mol de chlorure de bistriphénylphosphine de palladium, 203,1 mol de chlorure de lithium sec, et de 81,2 mol de 1,8diazabicyclo [5.4.0]undéc-7-ène. Après 4h20 d'agitation à 140 C, le milieu réactionnel est refroidi, puis le diméthylformamide éliminé. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 6/4), permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 214 C. IR(KBr) : vo-o = 1700-1708, 1757 crri 1; v= 3430 crri 1. Spectre de masse : 491 [M + 1 ]+. EXEMPLE 39: -(bcnzyloxy)-4-(2-hydroxyghénox)-2-méthyi-1,3r-dioxo-2,3dîhydroPyrrolo[3,4-cjcarhazole-6(IFa-carboxylatc de tert-butyle Le produit attendu est obtenu lors de la purification du composé du stade B de l'exemple 21. Point de fusion : 191 C. IR KBr : vc=o = 1701, 1734 cm"1 ; voH= 3425 crri i. Spectre de masse : 565 [M + 1 ]+. EXEMPLE 40 : -(benzytoxy)-2-méthyl-I,3-dioxa-4-(2-[(triîluorométhyl) sulionylj oxy] Phén ox)-2,-dihydroPrrolo [3,4-c] carrazole-6(l~ carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 37 à partir du composé de l'exemple 39. Point de fusion : 186 C. IR(KBr) : vc=o = 1703, 1714, 1724 cm-1. Spectre de masse : 697 [M + 1]+. EXEMPLE 41 : 8-hydroxy-4-(2-hydroxyphénoxy)-2-méthylpyrrolo[3,4-c] carbazole-1,3(2I-I,6B)-dîone Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 18 à partir du composé de l'exemple 39. Point de fusion : 200 C. IR(KBr): vc=o =1691 cm"1 ; VOH,NH = 3399 cm-1. Spectre de masse : 375 [M + 1]+. EXEMPLE 42 : 12-(benzhydryloxy)-7-méthyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4] benzodioxina[2,3-agyrralo[3x-cjcarbazole-I(6:-earboxylate de tert-butyle Stade A : 7 (benzhydtyloxy)-3-(4-(1,4-benzodioxin-2 yl)-1-méthyl 2,5 dioxo-2,S dihydro-1H-pyrrolo-3-ylJ-IH-indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 5 à partir du composé de la préparation O. Point de fusion : 138 C (décomposition). IR(KBr) : vc=o = 1707, 1753 cm-1. Spectre de masse : 641,5 [M + 1]+. Stade B : 12-(benzhydryloxy)-7 méthyl 6,8-dioxo-7,8-dihydrol,4Jbehzodioxino [2,3-aJpyrrolo[3,4-cJcarbazole-13(6H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 17 à partir du composé du stade A précédent. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 43 : Activité in vitro Leucémie murine L1210 La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire. Lignées cellulaires humaines Les composés de l'invention ont également été testés sur des lignées cellulaires humaines issues de tumeurs solides selon le même protocole expérimental que celui décrit sur la leucémie murine L1210 mais avec des temps d'incubation de 4 jours au lieux de 2 jours. A titre indicatif, le composé de l'exemple 20 présente un IC50 de l'ordre de 10 à 200 nM sur des lignées humaines issues de carcinome de la prostate, de carcinome pulmonaire non à petites cellules, de carcinome du colon et de carcinome epidermoïde. EXEMPLE 44 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant 100 ug/ml de RNAse et 50 g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants. Ainsi, ils induisent une accumulation d'au moins 70 % des cellules en phase G2+M après 21 heures à une concentration inférieure à 2.5 M. EXEMPLE 45 : Composition pharmaceutique : soluté injectable Composé de l'exemple 20 ......................................................................10 mg Eau distillée pour préparations injectables............................................ 25 ml REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle : # A représente avec les atomes de carbone auxquel il est lié, un groupement de formule (a) ou (b) : dans lesquels : # W1 représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, Z représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, halogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, NR5R6, dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, # R4 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement -C(O)-OR'5, dans lequel R'5 représente un groupement choisi parmi groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou aryalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Y représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou groupement méthylène, # R2 représente un atome d'hydrogène, et dans ce cas : R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou S02CF3, # ou bien R2 et R3 forment une liaison, # Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR"5, -NR"sR"6, dans lesquels R"5 et R"6 ont les mêmes définitions que R5 et R6 tels que définis précédemment, # Z1 et Z2 identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou, Z1 et Z2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phényle, étant entendu que, lorsque Z représente un atome d'hydrogène alors R1 est différent de atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, triahalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA) : dans laquelle R1, R4, W1, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IB) : dans laquelle Ri, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IC) : dans laquelle R1, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) : dans laquelle R1, R3, R4, W1, Z, Z1, et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IE) : dans laquelle R1, R3, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF) : dans laquelle R1, R3, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IG) : dans laquelle R1, R4, W1, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IH) : dans laquelle R1, R4, Z, Zi et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (U) : dans laquelle Ri, R4, Z, Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène, halogène ou un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que A, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, représentent les groupements de formules : leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés en ce R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 14. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisés en ce R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi -NR5R6, dans lequel R5 et R6 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisés en ce que Z1 et Z2 représentent l'atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 16. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le : # 7-méthyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 1 0-fluoro-7-méthyl[ 1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # ll-fluoro-7-méthyl[l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, #7-[2-(diméthylamino) éthyl] -10-fluoro [ 1,4]b enzodioxino [2,3 -ajpyrrolo [3,4-c] carbazole-6,8-dione, #10-hydroxy[l ,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 11 -hydroxy[ 1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8-dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl][l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6,8- dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl]-10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-6,8-dione, # 7-[2-(diméthylamino)éthyl]-ll-hydroxy[l,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-6,8-dione, ~7-[2-(diméthylamino)éthyl][1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino [3,2-g]isoindole-6,8-dione. leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxyde, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) que l'on fait réagir avec du N-bromosuccinimide en présence de péroxyde de benzoyle pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est mis à réagir avec de l'iodure de sodium pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du n-butyllithium puis du chlorure de triméthylétain pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : # soit traité, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0), par un composé de formule (VI) : dans laquelle PG représente un groupement protecteur des amines bien connu en synthèse organique et W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle PG, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est traité par un composé de formule (VIII) : dans laquelle R1a, représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle PG, Ria, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est mis en présence de N-bromosuccinimide et de péroxyde de benzoyle, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle PG, R1a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (Va) qui est éventuellement traité par un composé de formule (X): R1b- NH2 (X) dans laquelle Rib, différent de atome d'hydrogène et de groupement méthyle, a la même définition que R1 dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Rib, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés des formules (Va) et (I/b) forment les composés de formule (I/c) : dans laquelle R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement PG et RI, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit traité, en présence de chlorure de bistriphénylphosphinepalladium (II), par un composé de formule (XI) : dans laquelle Boc représente un groupement tert-butoxycarbonyle et R1a, W1 et Z sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) : dans laquelle Boc, Ria, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XII) qui est : # soit irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire aux composés de formules (I/d) et (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans lesquelles Boc, R1a, Z, Z1, Z2et W1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) : # dont on déprotège éventuellement la fonction aminé selon des méthodes classiques de la synthèse organique pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ria, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit soumis éventuellement à l'action d'un composé de formule (XIII) : R3a G (XIII) dans laquelle R3a, différent de atome d'hydrogène, à la même définition que R3 dans la formule (I) et G est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Boc, Ria, R3a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/d), (I/e) et (I/g) forment le composé de formule (I/h) : dans laquelle Boc, Ria, R3, Z, ZI, Z2 et Wi sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (Va), pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1b, R3, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, # soit soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (XIV): dans laquelle Ria, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XV) : R4a-G (XV) dans laquelle G représente un groupement partant et R4a, différent de atome d'hydrogène, a la même définition que R4 dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle R1a, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVI) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XII) pour conduire aux composés de formules (I/j) et (I/k) cas particulier des composés de formule (I) : (I/j) (I/k) dans lesquelles R1a, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/k) qui est éventuellement soumis à l'action d'un composé de formule (XIII) tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (I/l) : dans laquelle Ria, R3a, R4a, Z, Zi, Z2 et W1 sont tels:'que définis précédemment, les composés de formule (I/j), (I/k) et (1/1) forment les composés de formule (I/m) : dans laquelle Ria, R3, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/m) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/h) pour conduire au composé de formule (I/n) : dans laquelle R1b, R3, R4a, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/e), (I/h) et (I/i), (I/m) et (Un) forment les composés de formule (I/o) : dans laquelle Ri, R3, R4, Z, Z1, Z2 et W1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/o) forment l'ensemble des composés de formule (I), - -- que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 18. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 19. Compositions pharmaceutiques selon le revendication 18, utiles en tant que médicament, dans le traitement des cancers.