Brevet FR2837389A1 — publié le 20030926

La présente invention concerne un système de délivrance de médicament, en particulier un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH qui convient pour la délivrance modifiée d'une substance thérapeutiquement active dans la cavité vaginale qui optimise les chances de guérison associées à des substances thérapeutiquement actives, et un procédé pour traiter une infection vaginale utilisant ce système. L'une des principales disciplines de la médecine consiste dans le traitement du système reproducteur féminin pour le diagnostic, la prévention, l'atténuation, le traitement et la guérison des maladies, ainsi que pour la contraception et pour augmenter la fécondité. Habituellement, ceci implique la délivrance directe d'agents actifs dans la cavité vaginale et au voisinage de cette cavité. Du fait que la cavité vaginale est exposée à des conditions qui en font une cible pour les maladies et les infections, les systèmes destinés à la délivrance de tels agents sont habituellement sous forme de gels, de mousses, de crèmes, de suppositoires et de comprimés à dissolution rapide. Quelle que soit la formulation ou le procédé de fabrication, on éprouve certaines difficultés avec ces systèmes de délivrance pour délivrer des agents actifs de manière contrôlée dans la cavité vaginale pendant des durées de 3 h ou plus. En effet, il est extrêmement difficile de délivrer un agent actif dans cette zone pendant une durée prolongée. La cavité vaginale présente un environnement aqueux contenant des glandes dont les sécrétions créent un pH acide situé dans le domaine de 4,5 à 5,5. L'environnement du vagin conduit à la croissance de bactéries, de champignons, de levures et d'autres micro-organismes du fait qu'il est chaud, humide et obscur. En outre, sa structure physique constitue un vestibule pour les débris menstruels et le sperme résiduel provenant de relations sexuelles, et les bactéries, champignons, levures et autres micro-organismes indésirables. La cavité vaginale est aussi soumise à des déformations physiques considérables pendant les relations sexuelles ou lors de l'insertion de tampons. Des agents actifs qui ont des effets pharmaceutiques ont été développés et autorisés dans le traitement des affections de la cavité vaginale et dans la contraception. Ces agents actifs comprennent des fongicides et des spermicides, notamment. Cependant, il est difficile d'obtenir une efficacité potentiellement optimale de ces agents du fait de l'inadaptation des systèmes de délivrance connus. Avec les systèmes dont l'utilisation dans la cavité vaginale est actuellement admise ou même souhaitable, on éprouve certaines difficultés lors de la libération d'un ou plusieurs agents pharmaceutiquement actifs pendant un durée prolongée. C'est le cas également pour les systèmes conçus à des fins esthétiques comme les acidifiants et les désodorisants. La grande majorité des gels, des mousses, des crèmes, des suppositoires et des comprimés qui sont actuellement utilisés comme systèmes de délivrance vaginale se désagrègent sensiblement immédiatement après l'insertion dans la cavité vaginale et présentent une bioadhérence minimale aux parois vaginales. On pense que ceci est dû à leur miscibilité à l'eau et/ou à leur manque de stabilité physique à 37 C (la température corporelle). Ainsi, ils présentent une efficacité limitée du fait d'une libération rapide et incontrôlée des agents actifs qu'ils contiennent. En outre, les formes galéniques conventionnelles provoquent souvent des fuites et des écoulements. Pour minimiser ces fuites rapides, la plupart des formes galéniques conventionnelles sont administrées le soir en position horizontale juste avant que le patient s'endorme. Un système à libération modifiée délivre l'agent actif aux sites d'action, d'absorption ou d'utilisation d'une manière prédéterminée. Ceci forme un contraste avec les systèmes à libération immédiate qui nécessitent une addition répétitive fréquente pour obtenir le niveau voulu d'agent actif. Un système à libération modifiée présente l'avantage que le médicament est administré à une plus faible fréquence par jour qu'avec les systèmes conventionnels car le niveau ou la concentration de médicament dans la cavité vaginale est maintenu à une valeur constante. De plus, les systèmes à libération contrôlée de l'état de la technique ne modifient pas le nombre total de jours nécessaire pour traiter une affection. Les émulsions peuvent être utiles pour la préparation d'un système de délivrance de médicament à libération modifiée. Généralement, les émulsions possèdent une barrière protectrice à grande énergie libre. En particulier, les émulsions ayant un rapport de l'eau à l'huile relativement élevé et possédant une grande énergie libre sont connues dans la technique comme étant des émulsions à phase interne importante. Ces émulsions ont été utilisées dans différentes applications comme les carburants, les sprays agricoles, l'impression des textiles, les aliments, le nettoyage domestique et industriel, les cosmétiques et les médicaments, et les extincteurs. Les émulsions à phase interne importante ont également été utilisées dans la production de matériaux polymères expansés. Voir par exemple le brevet US n 3 988 508 (Lissant) et le brevet US n 5 189 070 (Brownscombe et al.). La caractéristique la plus importante des émulsions à phase interne importante est que ces émulsions se rompent typiquement dans les voies digestives et perdent l'énergie de la phase interne, si bien qu'elles subissent une coalescence pour former un film continu sur la membrane muqueuse. On connaît différentes émulsions à libération contrôlée destinées à être utilisées dans la délivrance de produits pharmaceutiques. Par exemple, le brevet US n 5 298 246 (Yano et al.) décrit des émulsions L/H destinées à améliorer l'absorption des médicaments lipophiles par administration orale. Ces émulsions sont maintenues stables par addition d'un tampon phosphate de sodium isotonique (pH 7,0). Le brevet US n 5 622 657 (Takada et al.) décrit un procédé pour produire des préparations sous forme de microparticules à libération prolongée. Ces préparations peuvent inclure une émulsion de type H/L et peuvent être administrées dans le vagin. Le brevet US n 5 733 939 (Fuhrman et al.), décrit une forme de délivrance de médicaments conventionnelle pour le traitement des inflammations des muqueuses, y compris de la muqueuse vaginale. Ce document envisage des émulsions ayant une phase continue gazeuse ou liquide fluorocarbonée et une phase discontinue aqueuse sous forme de gels. Le brevet US n 5 840 744 (Borgman) décrit une composition de métronidazole non fluide pour le traitement de la vaginite bactérienne. Cette composition peut être tamponnée à un pH acide. Ce document envisage des émulsions H/L dans lesquelles le métronidazole et des sels tampons sont dissous ou mis en suspension dans les ingrédients de la phase huileuse. Le brevet US n 5 993 846 (Friedman et al) décrit une émulsion destinée à être appliquée à la surface d'une muqueuse comme la muqueuse vaginale. En particulier, ce document décrit des émulsions de type L/H contenant des médicaments ayant des propriétés bioadhésives améliorées. Le brevet US n 6 191 105 (Ekwuribe et al.) décrit des formulations sous forme de micro-émulsions d'agents thérapeutiques sous forme libre et/ou stabilisés par conjugaison. Ces micro-émulsions comprennent une émulsion H/L. Ce document indique que le pH des émulsions peut être ajusté en vue d'obtenir une compatibilité avec les membranes muqueuses nasales et les yeux auxquels elles sont administrées. Ce document envisage également l'administration vaginale des formulations décrites. Le brevet US n 6 294 550 (Place et al.) décrit une forme de délivrance de médicament conventionnelle pour le traitement des dysfonctionnements sexuels féminins. Ce document envisage des émulsions H/L pour la délivrance vaginale. Cependant, il est difficile d'employer pour des applications variées les systèmes de délivrance de médicament décrits car les systèmes connus nécessitent des quantités toxiques d'adjuvants ou d'inhibiteurs, on ne dispose pas d'agents thérapeutiques de faible masse moléculaire appropriés, ces systèmes connus présentent une médiocre stabilité et une durée de vie au stockage inadéquate, les systèmes connus sont délicats à fabriquer, ne protègent pas l'agent actif, altèrent négativement l'agent actif, ne permettent ni ne favorisent l'absorption de l'agent actif ou bien ne délivrent pas l'agent actif pendant une durée suffisante. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients cités ci-dessus en proposant un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH qui comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire, la phase tamponnée acide étant isotonique, hypertonique ou hypotonique. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention propose un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH qui comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs micronisés, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs micronisés seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire ; où ladite phase tamponnée acide est isotonique, hypertonique ou hypotonique ; où le ou les médicaments thérapeutiquement actifs micronisés ont une taille de particule allant d'environ 0,1 um à moins de 60,0 m, où l'efficacité du ou des médicaments thérapeutiquement actifs est maximisée par la phase tamponnée acide ; où la phase tamponnée acide est présente en une quantité suffisante pour conduire à une disparition des symptômes d'irritation et de démangeaison de la muqueuse vaginale. Dans encore un autre mode de réalisation, la présente invention propose un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH qui comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide ayant un pH interne d'environ 2,0 à environ 6,0 et un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire. Les systèmes de délivrance de médicament selon l'invention sont avantageux du fait qu'ils assurent la délivrance d'un ou plusieurs médicaments thérapeutiquement actifs de manière modifiée dans la cavité vaginale pendant une durée prolongée pouvant atteindre 168 h. Ainsi, ces systèmes optimisent l'efficacité de délivrance des médicaments, leurs effets thérapeutiques et les chances de guérison procurés par le ou les médicaments thérapeutiquement actifs. Ces systèmes peuvent être sous forme de liquides à phases multiples ou de semi-solides qui sont aisément introduits dans la cavité vaginale sans suinter activement de celle-ci. Ils sont avantageux également du fait qu'ils permettent de réduire la durée du traitement. La présente invention propose également un procédé pour traiter une affection vaginale qui comprend l'administration à un patient d'un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH qui comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire ; où la phase tamponnée acide est isotonique, hypertonique ou hypotonique ; et où le ou les médicaments thérapeutiquement actifs ont une taille de particule allant d'environ 0,1 pm à moins de 60,0 m. Tel qu'il est utilisé ici pour décrire une émulsion comportant des globules, le terme "globule" désigne des globules de forme ronde produits par homogénéisation à haut cisaillement. De plus, les globules décrits ici comportent deux phases, une phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide et une phase ou film externe insoluble dans l'eau. Les systèmes de délivrance de médicament selon la présente invention sont "sensiblement neutres quant au pH", ce qui signifie que le pH de ces systèmes n'est pas mesurable du fait de la phase aqueuse discontinue, si bien que ces systèmes ne présentent pas de pH quand ils sont intacts. Seule la phase interne tamponnée des globules présente un pH mesurable non neutre (acide). Tel qu'il est utilisé ici au sujet des globules, le terme "diamètre moyen" représente la valeur obtenue au moyen d'un analyseur de taille de particules comme par exemple l'appareil SediGraph 5100 qui est disponible dans le commerce auprès de la société Micromeritics (Norcross, Ga. ). A titre d'alternative, il est possible de déterminer le diamètre moyen en mesurant le diamètre d'au moins 100 globules sur des photographies prises au microscope optique. Le terme "huile" est utilisé au sujet de la phase continue de l'émulsion, d'un composant de l'interface, ou du milieu de suspension décrit ici pour indiquer que ces milieux sont hydrophobes et donc immiscibles à la phase hydrophile. Toutefois, ce terme n'implique pas que ces phases doivent consister en des huiles ou inclure des huiles. Tels qu'ils sont utilisés ici, les termes "stable" et "stabiliser" signifient que les globules formés sont sensiblement résistants à une dégradation indésirable, au cours du stockage ou lors de l'administration dans la cavité vaginale. Le terme "biocompatible" désigne un lipide ou polymère qui, quand il est introduit dans les tissus d'un patient humain, seul ou en combinaison avec un agent de contrôle du pH, n'entraîne aucun degré de toxicité inacceptable, comme les réponses allergènes et les états morbides. De préférence, les lipides ou polymères sont inertes. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "micronisé" désigne un domaine de taille de particules d'environ 0,1 pm à moins de 60 m. Les médicaments thérapeutiquement actifs micronisés améliorent l'efficacité des systèmes de délivrance vaginale car ils tendent vers la taille optimale des globules qui contiennent les particules micronisées. Les systèmes de délivrance selon la présente invention sont caractérisés par leur aptitude à délivrer un ou des médicaments thérapeutiquement actifs à un site spécifique, la cavité vaginale, de manière modifiée pendant une durée prolongée, en maximisant l'effet thérapeutique du ou des médicaments ainsi que l'efficacité de délivrance des médicaments. Ces systèmes sont bioadhérents au tissu épithélial et consistent en au moins deux phases. Ces systèmes conservent leur intégrité et présentent une stabilité physique pendant un temps de séjour prolongé dans la cavité vaginale. Ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, la cavité vaginale produit un environnement aqueux qui conduit à la croissance de bactéries, de champignons, de levures et de micro-organismes. Les systèmes de l'état de la technique n'ont pas une efficacité optimale pour traiter de telles affections du fait de leur miscibilité à l'eau, de leur manque de bioadhésion ou de leur manque de stabilité physique dans l'environnement vaginal à 37 C. La "cavité vaginale" telle qu'elle est définie ici inclut non seulement le vagin mais aussi tous les tissus contigus ou toutes les surfaces contiguës supplémentaires. Ces tissus ou surfaces contigus comprennent toute partie des voies urogénitales féminines, comme l'orifice de l'urètre, le col de l'utérus, l'utérus, la vulve, les trompes de Fallope, la vessie, le côlon, l'anus, le rectum, les ovaires et l'urètre. Les systèmes de délivrance consistent en une combinaison d'ingrédients nonactifs qui servent à solubiliser, mettre en suspension, épaissir, diluer, émulsifier, stabiliser, conserver, protéger, colorer, parfumer et mettre en forme un ou des médicaments thérapeutiquement actifs dans une préparation acceptable et efficace destinée à la délivrance en toute sécurité et commode d'une dose précise dudit ou desdits médicaments thérapeutiquement actifs. Les systèmes de délivrance de médicaments selon l'invention sont appropriés pour la délivrance modifiée d'un ou plusieurs médicaments thérapeutiquement actifs à la cavité vaginale. Ces systèmes de délivrance de médicaments comprennent une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules définissant une phase ou film externe insoluble dans l'eau et une phase interne hydrosoluble, où la phase interne hydrosoluble comprend une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire. Typiquement, les globules utilisés ont une taille de particule d'environ 0,1 m à environ 100 m, de préférence d'environ 0,1 m à environ 60 m et de préférence encore d'environ 0,5 m à environ 55 m. L'extérieur des globules selon la présente invention est constitué par des lipides biocompatibles ou des polymères biocompatibles, les lipides biocompatibles étant particulièrement préférés. Concernant les lipides biocompatibles, on préfère des compositions amphiphiles ou hydrophobes. Les compositions amphiphiles sont des compositions qui ont à la fois des propriétés lipophiles (hydrophobes) et des propriétés hydrophiles. Les phospholipides naturels et synthétiques sont des exemples de lipides utiles comme émulsifiants dans la préparation de l'extérieur des globules utilisés selon la présente invention. Ils contiennent des groupes de "tête" phosphate chargés, qui sont hydrophiles, liés à de longues "queues" hydrocarbonées qui sont hydrophobes. Cette structure permet aux phospholipides de constituer une bicouche unique (agencement unilamellaire) dans laquelle toutes les queues hydrocarbonées insolubles dans l'eau sont en contact mutuel, en laissant les régions de tête phosphate hautement chargées libres d'interagir avec un environnement aqueux polaire. On comprendra qu'il est possible d'avoir une série de bicouches concentriques, c'est-à-dire des agencements oligolamellaires et multilamellaires, qui sont également envisagés selon la présente invention. En particulier, les phospholipides et les esters phospholipidiques augmentent la stabilité des émulsions, ce qui est particulièrement important quand des médicaments thérapeutiquement actifs agressifs sont utilisés. Les composés stabilisants les plus utiles pour préparer les parois des globules selon l'invention sont typiquement ceux qui ont un caractère hydrophobe/hydrophile qui leur permet de former des bicouches en présence d'un milieu à base aqueuse. Ainsi, l'eau, les solutions salées ou tout autre milieu à base aqueuse, appelé souvent diluant dans la suite, peuvent constituer un aspect des globules de la présente invention où de telles compositions formant des bicouches sont utilisées comme composés stabilisants. Les substances amphiphiles ou hydrophobes que l'on préfère utiliser selon la présente invention sont choisies dans le groupe consistant en des huiles minérales, les substances lipidiques, les graisses neutres, les acides gras, les esters d'acide gras, les huiles végétales, les huiles de vitamines, les huiles de fruits, les huiles de poisson et toutes les autres huiles d'origine végétale ou animale, et leurs mélanges et combinaisons. Les phospholipides sont des lipides particulièrement préférés selon la présente invention. La stabilité des globules résultants peut être attribuée aux propriétés physiques non-newtoniennes des globules obtenus par un procédé d'homogénéisation à haut cisaillement. Une énergie libre de surface importante et une affinité entre les globules constituent d'autres caractéristiques notables d'un procédé d'homogénéisation à haut cisaillement. Il n'est pas nécessaire d'employer des additifs stabilisants auxiliaires pour les globules produits selon la présente invention, bien qu'il soit possible de le faire, et une telle utilisation est de la compétence de l'homme du métier. Les polymères biocompatibles utilisables comme composés stabilisants pour préparer les globules selon la présente invention peuvent être d'origine naturelle, semi-synthétique ou synthétique Tel qu'il est utilisé ici, le terme polymère désigne un composé constitué par deux ou plusieurs unités monomères répétées, et de préférence 10 unités monomères répétées ou plus. Le terme polymère semi-synthétique, tel qu'il est employé ici, désigne un polymère naturel qui a été modifié chimiquement d'une certaine manière. Les polymères naturels qui peuvent être utilisés selon la présente invention comprennent par exemple des polysaccharides naturels comme les arabinanes, les fructanes, les fucanes, les galactanes, les galacturonanes, les glucanes, les mannanes, les xylanes (comme l'inuline par exemple), le lévane, le fucoïdane, le carraghénane, le galactocarolose, l'acide pectique, la pectine, l'amylose, le pullulane, le glycogène, l'amylopectine, la cellulose, le dextrane, le pustulane, la chitine, l'agarose, le kératane, le chondroïtane, le dermatane, l'acide hyaluronique, l'acide alginique, la gomme de xanthane, l'amidon et différents autres homopolymères ou hétéropolymères naturels tels que ceux contenant un ou plusieurs des aldoses, cétoses, acides ou amines suivants : érythrose, thréose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, érythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, tréhalose, maltose, cellobiose, glycine, sérine, thréonine, cystéine, tyrosine, asparagine, glutamine, acide aspartique, acide glutamique, lysine, arginine, histidine, acide glucuronique, acide gluconique, acide glucarique, acide galacturonique, acide mannuronique, glucosamine, galactosamine, acide neuraminique et leurs dérivés naturels. Les polymères semi-synthétiques qui peuvent être utilisés selon la présente invention comprennent par exemple la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose et la méthoxycellulose. Les polymères synthétiques qui peuvent être utilisés selon la présente invention comprennent par exemple les polyéthylènes (comme le polyéthylèneglycol, le polyoxyéthylène et le polyéthylènetéréphtalate), les polypropylènes (comme le polypropylèneglycol), les polyuréthanes, le poly(alcool vinylique) (PVA), le poly(chlorure de vinyle), la polyvinylpyrrolidone, les polyamides comme le Nylon, le polystyrène, les poly(acides lactiques), les hydrocarbures fluorés, les carbures fluorés (comme le polytétrafluoroéthylène), le poly(méthacrylate de méthyle), et leurs dérivés. Les lipides ou huiles qui peuvent être utilisés pour préparer la phase extérieure ou film des globules comprennent par exemple les acides gras, les lysolipides, la phosphatidylcholine avec des lipides saturés et insaturés comme la dioléoylphosphatidylcholine, la dimyristoylphosphatidylcholine, la dipentadécanoylphosphatidylcholine, la dilauroylphosphatidylcholine, la dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), la distéaroylphosphatidylcholine (DSPC), les phosphatidyléthanolamines comme la dioléoylphosphatidyléthanolamine et la dipalmitoylphosphatidyléthanolamine (DPPE), la phosphatidylsérine, le phosphatidylglycérol, le phosphatidylinositol, les sphingolipides comme la sphingomyéline, les glycolipides comme les gangliosides GM1 et GM2, les glucolipides, les sulfatides, les glycosphingolipides, les acides phosphatidiques comme l'acide dipalmitoylphosphatidique (DPPA), DHA, l'huile oméga-3, l'huile oméga-6, l'huile de graines de colza, l'huile d'agrumes, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale, l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de soja, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidonique, l'acide oléique, les lipides contenant des polymères comme le polyéthylèneglycol, c'est-à-dire les lipides modifiés avec le PEG, la chitine, l'acide hyaluronique ou la polyvinylpyrrolidone, les lipides contenant des mono-, di-, oligo- ou polysaccharides sulfonés, le cholestérol, le sulfate de cholestérol et l'hémisuccinate de cholestérol, l'hémisuccinate de tocophérol, les lipides comportant des acides gras éthérifiés et estérifiés, les lipides polymérisés dont on connaît une grande variété dans la littérature, le phosphate de diacétyle, le phosphate de dicétyle, la stéarylamine, la cardiolipine, les phospholipides comportant des acides gras à chaîne courte de 6 à 8 atomes de carbone, les phospholipides synthétiques ayant des chaînes acyle asymétriques (par exemple avec une chaîne acyle de 6 atomes de carbone et une autre chaîne acyle de 12 atomes de carbone), les céramides, les liposomes nonioniques incluant les niosomes comme des esters d'acides gras polyoxyéthylés, les alcools gras polyoxyéthylés, les éthers d'alcool gras polyoxyéthylés, des esters d'acide gras et de sorbitan polyoxyéthylé, l'oxystéarate de glycérol et de polyéthylèneglycol, le ricinoléate de glycérol et de polyéthylèneglycol, les stérols de soja éthoxylés, l'huile de ricin éthoxylée, les polymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène et les stéarates d'acide gras polyoxyéthylés, des esters d'acides aliphatiques et de stérol comme le sulfate de cholestérol, le butyrate de cholestérol, l'isobutyrate de cholestérol, le palmitate de cholestérol, le stéarate de cholestérol, l'acétate de lanostérol, le palmitate d'ergostérol et le nbutyrate de phytostérol, les esters et amides de stérols et d'acides aldoniques ou uroniques comme le glucuronide de cholestérol, le glucuronide de lanostérol, le glucuronide de 7-déshydrocholestérol, le glucuronide d'ergostérol, le gluconate de cholestérol, le gluconate de lanostérol et le gluconate d'ergostérol, les esters et amides d'acides aldoniques ou uroniques et d'alcools comme le glucuronide de lauryle, le glucuronide de stéaroyle, le glucuronide de myristoyle, le gluconate de lauryle, le gluconate de myristoyle et le gluconate de stéaroyle, les esters de sucres et d'acides aliphatiques comme le laurate de saccharose, le laurate de fructose, le palmitate de saccharose, le stéarate de saccharose, l'acide glucuronique, l'acide gluconique, l'acide saccharique et l'acide polyuronique, les saponines comme la sarsasapogénine, la smilagénine, l'hédéragénine, l'acide oléanolique et la digitoxigénine, le dilaurate de glycérol, le trilaurate de glycérol, le dipalmitate de glycérol, le glycérol, et les esters de glycérol comme le tripalmitate de glycérol, le distéarate de glycérol, le tristéarate de glycérol, le dimyristate de glycérol et le trimyristate de glycérol, les alcools à longue chaîne comme l'alcool ndécylique, l'alcool laurylique, l'alcool myristylique, l'alcool cétylique, l'alcool n-octadécylique, le 6-(5-cholestén-3.beta-yloxy)-1-thio-.beta.-D-galactopyranoside, le digalactosyl-diglycéride, le 6-(5(cholestén-3.beta.- yloxy)hexyl-6-amino-6-déoxy-l-thio-.bêta.-D-galactopyranoside, le 6-(5cholestén-3. bêta.-yloxy)hexyl-6-amino-6-déoxyl-1-thio-.alpha.-D-mannopyranoside, l'acide 12-(((7'-diéthylaminocoumarin-3-yl)carbonyl)méthy- lamino)-octadécanoïque, l'acide N-12-(((7'-diéthylaminocoumarin-3- yl)carbonyl)méthylamino)octadéca-noyl-2-aminopalmitique, le (4'-triméthylammonio)butanoate de cholestéryle, la N-succinyldioléoylphophatidyléthanolamine, le 1,2-dioléoyl-sn-glycérol, le 1,2-dipalmitoyl-sn-3- succinylglycérol, le 1,3-dipalmitoyl-2-succinylglycérol, la l-hexadécyl-2palmitoyl-glycérophosphoéthanolamine et la palmitoylhomocystéine, et leurs combinaisons. Les systèmes de délivrance de médicaments vaginaux sensiblement neutres quant au pH selon la présente invention peuvent comprendre en outre un autre excipient choisi dans le groupe consistant en les lubrifiants, les agents de nettoyage, les désodorisants, les humectants, les émollients, les plastifiants, les liants, les agents émulsifiants, les agents stabilisants, les solvants, les substances bioabsorbables, les antioxydants, les agents solubilisants, les conservateurs anti-microbiens, les diluants, les agents de glissement, les agents de suspension, les agents de libération prolongée, les agents d'enrobage, les adsorbants, les désintégrants, les agents chélatants et leurs mélanges et combinaisons. Les lubrifiants qui peuvent être utilisés comme excipients peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en le stéarate de calcium, l'huile de graines de colza, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile végétale hydrogénée, l'oxyde de magnésium, l'huile minérale, les poloxamères, le polyéthylèneglycol, le poly(alcool vinylique), le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique, l'amidon de maïs stérilisable, le talc, le stéarate de zinc et leurs mélanges. Les humectants qui peuvent être utilisés comme excipients selon a présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en la glycérine, le propylèneglycol, le sorbitol, la triacétine et leurs mélanges. Les émollients qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'alcool cétéarylique, la lanoline, l'huile minérale, la vaseline, les cires de cétylesters, le cholestérol, le glycérol, le monostéarate de glycéryle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, les lécithines et leurs mélanges. Les plastifiants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en la lanoline, l'huile minérale, la vaseline, le phénylformiate de benzyle, le chlorobutanol, le phtalate de diéthyle, le glycérol, le polyéthylèneglycol, le sorbitol, la triacétine, le sébaçate de diéthyle, le citrate de triéthyle, l'acide crotonique, le propylèneglycol, le phtalate de butyle, le sébaçate de dibutyle, l'huile de ricin et leurs mélanges. Bien entendu, les plastifiants peuvent être de nature hydrophobe ou hydrophile. Les liants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en la gomme arabique, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose liquide, l'huile végétale hydrogénée, l'hydroxypropylméthylcellulose, le silicate d'aluminium et de magnésium, la maltodextrine, la méthylcellulose, le poly(oxyde d'éthylène), les polyméthacrylates, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de sodium, l'amidon, la zéïne, les copolymères d'acides acrylique et méthacrylique, des glaçures pharmaceutiques, les gommes comme la gomme guar, et les dérivés laitiers comme le petit lait et les amidons, ainsi que d'autres liants conventionnels bien connus de l'homme du métier. Les agents stabilisants qui peuvent être utilisés comme excipient selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en la gomme arabique, l'albumine, les poly(alcools vinyliques), l'acide alginique, la bentonite, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le dioxyde de silicium colloïdal, les cyclodextrines, le monostéarate de glycéryle, l'hydroxypropylméthylcellulose, le silicate d'aluminium et de magnésium, le propylèneglycol, l'alginate de propylèneglycol, l'alginate de sodium, les cires, la gomme de xanthane et leurs mélanges. Les solvants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'alcool, le phénylformiate de benzyle, l'huile de maïs, l'huile de coton, le phtalate de diéthyle, l'oléate d'éthyle, le glycérol, le glycofurol, l'alcool isopropylique, le myristate d'isopropyle, les triglycérides à chaîne moyenne, l'huile minérale, l'huile d'arachide, le polyéthylèneglycol, le carbonate de propylène, le propylèneglycol, l'huile de sésame, l'huile de soja, la triacétine et leurs mélanges. Les agents solubilisants qui peuvent être utilisés comme excipient selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en le chlorure de benzalkonium, l'huile de ricin, les cyclodextrines, les éthers de polyoxyéthylène, le monostéarate de glycéryle, les lécithines, les poloxamères, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, des esters de sorbitan, l'acide stéarique et leurs mélanges. Les conservateurs antimicrobiens qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'acide benzoïque, l'EDTA, l'acide phénolique, l'acide sorbique, l'alcool benzylique, l'alcool isopropylique, le chlorure de benzéthonium, le bronopol, le parahydroxybenzoate de butyle, le cétrimide, la chlorhexidine, le chlorobutanol, le chlorocrésol, le crésol, le parahydroxybenzoate d'éthyle, le glycérol, l'imidurée, le parahydroxybenzoate de méthyle, le phénol, le phénoxyéthanol, l'acétate phénylmercurique, le borate phénylmercurique, le nitrate phénylmercurique, le sorbate de potassium, le propylèneglycol, le parahydroxybenzoate de propyle, le benzoate de sodium, le propionate de sodium, l'acide sorbique, le thimérosal et leurs mélanges. Les diluants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, la carboxyméthylcellulose calcique, la cellulose, l'acétate de cellulose, les dextranes, la dextrine, le dextrose, le fructose, le palmitostéarate de glycéryle, le kaolin, le lactitol, le lactose, le carbonate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le maltitol, la maltodextrine, le maltose, la cellulose microcristalline, les polyméthacrylates, la cellulose pulvérulente, l'amidon prégélifié, la cellulose microcristalline traitée à la silice, le chlorure de sodium, le sorbitol, l'amidon, le saccharose, d'autres sucres, le talc, l'huile végétale hydrogénée et leurs mélanges. Les agents de glissement qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en le maltitol, le polydextrose, la saccharose et leurs mélanges. Les agents de suspension qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'acide alginique, la bentonite, les carbomères, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la cellulose microcristalline, la dextrine, la gélatine, la gomme guar, la gomme de xanthane, le kaolin, le silicate d'aluminium et de magnésium, le maltitol, la méthylcellulose, les polysorbates, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de propylèneglycol, l'alginate de sodium, les esters de sorbitan, la gomme adragante et leurs mélanges. Les agents de libération prolongée qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en le carraghénane, l'acétate de cellulose, le monostéarate de glycéryle, la zéïne et leurs mélanges Les désintégrants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la cellulose microcristalline, le dioxyde de silicium colloïdal, la carboxyméthylcellulose sodique réticulée ou croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée ou crospovidone, le silicate d'aluminium et de magnésium, la méthylcellulose, la polyacriline, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon et leurs mélanges. Les agents chélatants qui peuvent être utilisés comme excipients selon la présente invention peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'EDTA, l'acide malique, le maltol et leurs mélanges. Il est important selon la présente invention que, tandis que le système de délivrance de médicaments est globalement sensiblement neutre quant au pH, la phase interne hydrosoluble comprenne une phase tamponnée acide comprenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire. On a montré que l'établissement du tampon à pH acide dans la phase interne augmente l'efficacité des antifongiques et d'autres substances antimicrobiennes qui y sont incorporées. Cette efficacité accrue est peut- être due à la diffusion de composants du tampon dans la lumière vaginale et au tamponnement du pH des sécrétions vaginales à approximativement 4,5. Tandis qu'un pH physiologique est optimal pour le dôme vaginal, ce pH est néfaste pour les agents pathogènes courants comme les espèces fongiques de Candida et les espèces bactériennes pathogènes comme Enterococcus. En outre, comme un pH d'environ 4,5 est optimal pour l'environnement vaginal, ce pH favorise aussi l'atténuation ou suppression des irritations et des démangeaisons observées dans les troubles infectieux aigus. Il en résulte que les compositions de la présente invention ont pour fonction d'optimiser l'élimination de ces agents pathogènes. Normalement, l'administration d'une composition acide au dôme vaginal irrite la lumière vaginale, ce qui provoque un grand inconfort. C'est pourquoi la présente invention concerne un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH. Seule la phase interne tamponnée des globules constituant ce système de délivrance est acide. Cette phase interne tamponnée totalement acide des globules n'irrite pas la lumière vaginale car le système tampon est séquestré à l'intérieur des parois des globules. De ce fait, le tampon acide n'est pas immédiatement en contact avec la membrane muqueuse vaginale. Si l'on tentait de mesurer le pH de l'émulsion, on n'obtiendrait aucun résultat jusqu'au début de la délivrance de la phase interne, ce qui montre qu'il s'agit d'un système de délivrance de médicaments sensiblement neutre quant au pH. Un autre avantage de ce système est que les composants du tampon acide de la phase interne tamponnée acide sont libérés de la phase interne des globules lentement, c'est-à-dire pendant une durée pouvant atteindre environ 168 h, ce qui évite un choc acide brusque pour les tissus environnants. Ceci est particulièrement important dans le cas d'une cavité vaginale très irritée et infectée. Ainsi, la phase tamponnée acide interne est de préférence chargée positivement et a un pH interne inférieur à 6,0, de préférence encore un pH interne d'environ 2,5 à environ 5,5 et de manière particulièrement préférée d'environ 3,5 à environ 5,0. Les solutions tampons que l'on préfère utiliser dans la phase tamponnée acide sont composées d'un acide faible et d'un sel de cet acide ou d'une base faible et d'un sel de cette base, et les systèmes tampons peuvent être choisis par exemple dans le groupe consistant en l'acide acétique/acétate de sodium ou de potassium, chlorure d'ammonium/hydroxyde d'ammonium, acide benzoïque/benzoate de sodium ou de potassium, acide borique/borate de sodium, acide citrique/phosphate disodique, acide citrique/citrate de sodium ou de potassium, acide lactique/lactate de sodium ou de potassium, phosphate mono- et disodique ou mono- et dipotassique, hydrogénophtalate de potassium/acide chlorhydrique, acide succinique/succinate de sodium ou de potassium, et acide tartrique/tartrate de sodium ou de potassium. En outre, les systèmes de délivrance selon l'invention assurent une vitesse de libération du ou des médicaments thérapeutiquement actifs qui peut être située entre environ 0,1 h et environ 168 h, de préférence entre environ 0,1 h et environ 72 h. Selon la présente invention, il est possible d'ajuster la pression osmotique de la phase tamponnée acide des globules dans un large domaine d'osmolarité, de sorte que la phase tamponnée acide des globules peut être isotonique, hypertonique ou hypotonique. Ceci constitue un autre avantage des systèmes de délivrance de médicaments selon la présente invention. Dans un mode de réalisation préféré, la phase tamponnée acide des globules est isotonique, c'est-à-dire qu'elle a la même pression osmotique que le tissu biologique, soit de 30010 milliosmol/l. Une telle phase tamponnée acide isotonique libère le ou les médicaments thérapeutiquement actifs par diffusion depuis les globules, de sorte que les globules permettent la libération modifiée du ou des médicaments thérapeutiquement actifs pendant une durée pouvant atteindre plusieurs jours ou plusieurs semaines après une seule application. Dans un autre mode de réalisation préféré, la phase tamponnée acide des globules est hypertonique, c'est-à-dire qu'elle a une pression osmotique supérieure à celle du tissu biologique, c'est-à-dire supérieure à 30010 milliosmol/l, et qu'elle libère le ou les médicaments thérapeutiquement actifs des globules par rupture des globules, de telle manière que le ou les médicaments sont délivrés dans la zone d'action dans les 5 min à 60 min qui suivent l'administration. Dans un autre mode de réalisation préféré, la phase tamponnée acide des globules est hypotonique, c'est-à-dire qu'elle a une pression osmotique inférieure à celle du tissu biologique, c'est-à-dire inférieure à 30010 milliosmol/l, de sorte qu'elle libère le ou les médicaments des globules par diffusion et perméation, de sorte que le ou les médicaments sont délivrés dans la zone d'action pendant au moins 1 h après l'administration. D'autres facteurs qui ont une influence sur la vitesse de libération du ou des médicaments thérapeutiquement actifs sont le pourcentage des médicaments thérapeutiquement actifs contenus dans chacune des phases, l'épaisseur de la membrane externe, la quantité et la nature de l'émulsifiant dans la phase ou film externe, le pH de la phase interne, la diffusibilité de l'espèce active à travers la phase ou film externe, notamment. Dans l'environnement physiologique de la cavité vaginale, tout les facteurs chimiques et physiques comme les fluides, les enzymes, le pH, l'équilibre chimique, la température et les forces de cisaillement dues aux mouvements du corps affectent la vitesse de désagrégation du système, mais pas dans la même mesure que dans le cas des sytèmes connus. Le ou les médicaments thérapeutiquement actifs qui sont utiles selon la présente invention peuvent être ceux dont l'utilisation est autorisée pour le traitement, la prophylaxie, la guérison ou l'atténuation d'une maladie quelconque du vagin, des voies urinaires, du col de l'utérus ou d'autres organes féminins, ou pour favoriser la conception, pour une utilisation esthétique ou cosmétique, à des fins diagnostiques, pour une thérapie médicamenteuse systémique ou pour déterminer le sexe de la descendance. Ces médicaments doivent présenter une utilité quand ils sont administrés en étant délivrés à tout ou partie des surfaces vaginales. Les médicaments utilisables sont normalement bien connus du fait qu'ils doivent être autorisés ou d'un usage courant. L'utilisation de ces médicaments dans les systèmes selon la présente invention a pour but d'optimiser la guérison. Les médicaments thérapeutiquement actifs que l'on préfère utiliser selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe consistant en les agents antifongiques, les agents antibactériens, les agents antimicrobiens, les agents antiviraux, les spermicides, les agents hormonaux, les agents anti-trichomonase, les agents anti-protozoaires, les agents anti-mycoplasmes, les agents anti-rétroviraux, les analogues de nucléosides, les inhibiteurs de transcriptase inverse, les inhibiteurs de protéase, les agents contraceptifs, les médicaments de type sulfa ("sulfadrug", c'est-à-dire substances dérivées d sulfanilamide ou du paraaminobenzènesulfonamide et utilisées pour traiter les infections bactériennes et le diabète), les sulfamides, les sulfones, les agents d'hygiène, les agents probiotiques, les agents vaccinaux, les agents de type anticorps, les agents peptidiques, les agents protéiniques, les agents polysaccharidiques, les acides nucléiques, les plasmides, les liposomes, les polymères glucidiques, les bactéries transgéniques, les levures, les agents chimiothérapeutiques, les agents stéroïdiens, les agents augmentant la croissance, les agents augmentant la libido, les substances androgènes, les dérivés de la chitine, les agents modifiant l'environnement comme les modificateurs de pH, et leurs mélanges et combinaisons. Dans un mode de réalisation préféré, le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antifongiques choisis de préférence dans le groupe consistant en le nitrate de butoconazole, le clotrimazole, le nitrate de kétoconazole, le miconizole, les antifongiques du type polyènes, la nystatine, l'amphotéricine B, la pimaricine, le nitrate d'oxyconazole, le nitrate de terconazole, le tiocanozole, le flutrimazole, l'intraconizole, les allylamines, la terbénafine, la buténafine, l'amorolfine, la naftifine, le gluconazole, les azoles, l'éconazole, le voriconizole, le fluconazole, le posaconazole, le sulconazole, les bis-benzimidazoles, les inhibiteurs de synthèse de glucane, les échinacandines, l'anidulafongine, la caspofongine, la micafongine, les médicaments anti-tb, la diphénylsulfone, la ciclopirox olamine, l'haloprogine, le tolnatane, l'undécylénate et leurs mélanges et combinaisons. Dans un autre mode de réalisation préféré, le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antibactériens, de préférence choisis dans le groupe consistant en la clindamycine, les sulfamides, l'érythromycine, la clarithromycine, l'azythromycine, la tétracycline, la doxacline, le métronidazole, les macrolides, les cétolides, les quinolones, les céphalosporines, les carbapénèmes, les pénicillines, la gentamicine, les peptides de type magainine, la dalbavancine, la ramoplanine, l'iseganane, la céfoxitine, la ceftriaxone, l'acide trichloroacétique et leurs mélanges et combinaisons. Dans autre mode de réalisation préféré, le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antiviraux, de préférence choisis dans le groupe consistant en le penciclovir, l'acyclovir, le ganciclovir, le foscarnet, le valaciclovir, le pléconaril et leurs mélanges et combinaisons. Dans un autre mode de réalisation préféré, le ou les agents thérapeutiquement actifs sont des spermicides, de préférence encore le nonoxyl-9. Dans un autre mode de réalisation préféré, le ou les agents thérapeutiquement actifs sont des agents augmentant la croissance, de manière particulièrement préférée choisis dans le groupe consistant en les cytokines. Dans un autre mode de réalisation préféré, le ou les agents thérapeutiquement actifs sont des médicament actifs sur la surface, de préférence le phosphate de clindamycine. Dans un autre mode de réalisation préféré, le ou les agents thérapeutiquement actifs sont des substances androgènes, choisies de préférence dans le groupe consistant en le danazol, la testostérone et leurs mélanges et combinaisons. Le ou les médicaments thérapeutiquement actifs présents dans la phase interne hydrosoluble des systèmes de délivrance de médicaments sont micronisés et ont une taille de particule allant d'environ 0,1 um à moins de 60 m, de préférence de 0,1 um à environ 15 m, de sorte qu'il est possible d'utiliser des médicaments solubles et des médicaments moins solubles. On pense qu'une explication possible de l'efficacité accrue des médicaments thérapeutiquement actifs qui sont moins solubles comme le butaconazole, le clotrimazole et le flutrimazole dans les systèmes de délivrance selon la présente invention est liée à l'augmentation de la vitesse de dissolution que l'on observe quand la taille des particules de ces médicaments diminue. On suppose que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs micronisés qui sont présents dans la phase interne hydrosoluble peuvent s'adapter rapidement aux changements de l'équilibre entre la quantité de médicament contenus à l'extérieur de la phase interne et la quantité de médicament dans la phase interne. Une dissolution rapide permet un rétablissement rapide de cet équilibre. En l'absence de micronisation, le rétablissement de l'équilibre demande du temps, ce qui fait décroître les quantités de médicaments diffusibles au site de l'infection. Dans un autre mode de réalisation, la phase ou film externe insoluble dans l'eau contient un médicament thérapeutiquement actif supplémentaire à l'extérieur de la phase tamponnée acide. De préférence, le médicament contenu dans la phase ou film externe est micronisé et a une taille de particules allant d'environ 0,5 m à moins de 60 m. Dans un autre mode de réalisation, le médicament contenu dans la phase ou film externe n'est pas micronisé et, dans encore un autre mode de réalisation, le médicament contenu dans la phase ou film externe est pour partie micronisé et pour partie non micronisé. De préférence, le rapport du médicament micronisé dans la phase tamponnée acide et du médicament micronisé à l'extérieur de la phase tamponnée acide au médicament non micronisé est d'environ 0,1 à environ 1 000. Les systèmes de délivrance de médicament selon la présente invention peuvent être administrés dans la cavité vaginale au moyen d'applicateurs conventionnels ou d'autres dispositifs de revêtement, de pulvérisation, de production de mousse ou d'aérosol connus dans le domaine de l'administration des médicaments. Bien que les systèmes de délivrance selon l'invention soient déformables aux températures physiologiques, c'est-à-dire à environ 37 C, ils ne perdent pas leur intégrité comme le font les systèmes de l'état de la technique. Contrairement aux systèmes connus, les systèmes selon l'invention ne sont pas caractérisés par des fuites depuis la cavité vaginale après l'insertion des systèmes. Du fait qu'ils se désagrègent pendant une durée prolongée, leurs composants non aqueux sont absorbés ou libérés par la cavité vaginale à une vitesse plus basse que dans le cas des systèmes conventionnels. Les systèmes de délivrance selon la présente invention peuvent être par exemple des dispersions, des solides, des suspensions, des pommades, des cataplasmes (emplâtres), des pâtes, des poudres, des ovules, des suppositoires, des mousses, des pansements, des crèmes, des solutions, des liquides, des gelées, des sprays, des gels, des comprimés (y compris des comprimés à dissolution rapide), des tampons, des éponges et des timbres. La présente invention concerne aussi des procédés pour traiter une affection vaginale comprenant l'administration à un patient d'un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH selon la présente invention. L'affection vaginale peut être par exemple une affection due à une espèce de Candida, une espèce d'Enterococcus, une espèce de Streptococcus, une espèce de Staphylococcus, des uropathogènes, E. coli, Kelbsiella, une espèce de Clostridia, une espèce de Mobiluncus, Gardnerella, une espèce de Prevotella, Pseudomonas, des protozoaires, des mycroplasmes, Chlamydia, VIH, HPV, l'herpès, une vaginite non spécifique, N. gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, C. trachomatis, et leurs combinaisons. D'autres affections vaginales qui peuvent être traitées selon la présente invention comprennent toutes les formes d'endométriose, d'endométriose externe, d'endométrite, de cancer, de kystes ovariens, de salpingite, de fibromes utérins, d'autres maladies virales génitales, de verrues génitales, et leurs combinaisons. Les globules peuvent être obtenus au moyen de différents dispositifs qui produisent un cisaillement suffisamment élevé, par exemple les dispositifs de microfluidisation tels que ceux qui sont produits par la société Biotechnology Development Corporation, une presse de type "French" ou tout autre dispositif qui produit une force de cisaillement suffisamment élevée. Un dispositif qui est particulièrement utile pour produire les globules selon l'invention a été développé par la société Micro Vesicular Systems, Inc., Vineland, N.J. USA, et est décrit dans le brevet U.S. n 4 895 452. Ce dispositif comporte une chambre de mélange sensiblement cylindrique communiquant par au moins un orifice d'entrée tangentiel avec un réservoir pour la phase insoluble dans l'eau et par au moins un autre orifice d'entrée tangentiel avec un réservoir pour la phase hydrosoluble. Les phases sont introduites dans la chambre cylindrique au moyen de pompes, par exemple des pompes à déplacement positif, et se rencontrent de manière à former un écoulement turbulent dans la chambre. Les globules sont évacués de la chambre par un orifice d'évacuation situé dans son axe. Un agent thérapeutique biologiquement actif est mélangé avec le diluant dans le réservoir pour la phase hydrosoluble et des composés stabilisants sont introduits dans le réservoir pour la phase insoluble dans l'eau. Les deux phases sont ensuite mélangées dans la chambre cylindrique à environ 30 000 tr/min tandis que des tensioactifs sont introduits dans la chambre. Les tensioactifs utilisables comprennent par exemple le docusate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le cétrimide, les esters d'acide gras polyoxyéthylés et les esters de sorbitan. Il est possible, sans limitation, d'expliquer de plusieurs manières les mécanismes d'action des systèmes de délivrance selon la présente invention. Par exemple, selon la théorie des phénomènes en émulsion pulsée, la libération du ou des médicaments thérapeutiquement actifs depuis la phase tamponnée acide des globules dépend du pH de l'environnement ou du type d'enzymes présentes dans l'environnement. Dans le modèle dépendant du pH, les globules se fixent à la membrane muqueuse vaginale et libèrent les médicaments lorsque le pH ambiant est approprié. Dans le modèle dépendant d'enzymes, une enzyme pourrait déclencher ou empêcher le phénomène de fixation/libération. Par exemple, une lipase présente dans la cavité vaginale pourrait déclencher un phénomène de fixation/libération par lequel le médicament est libéré dans la cavité vaginale pour être absorbé par la membrane muqueuse. Selon la théorie des vésicules fixées à la membrane muqueuse, une absorption significative a lieu uniquement au niveau de l'épithélium muqueux. Il est possible que les globules interagissent seulement avec la membrane basale de la muqueuse ou avec la muqueuse elle-même. Il semble que les phénomènes de fixation/libération se déroulent seulement au niveau des surfaces muqueuses. Au cours d'un tel phénomène, les médicaments séquestrés dans les vésicules diffusent dans la membrane basale de la muqueuse et pénètrent dans la circulation sanguine, ce qui permet leur distribution. Les interactions de Van der Waals qui surviennent entre les globules et la membrane muqueuse constituent une autre explication pour le phénomène de fixation/libération. Les forces de Van der Waals sont dues à des dipôles temporaires induits dans une molécule par une autre molécule et peuvent déclencher la fixation des globules puis la libération des médicaments. Bien entendu, les théories évoquées ci-dessus peuvent être combinées pour expliquer les phénomènes qui se déroulent réellement. Les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer la présente invention de manière plus précise. Dans les exemples, toutes les masses moléculaires des polymères sont des masses moléculaires moyennes, tous les pourcentages sont basés sur les pourcentages en masse du système de délivrance final et tous les totaux sont égaux à 100 % en masse, sauf indication contraire. Le métronidazole et la clindamycine permettent d'illustrer les problèmes auxquels on est confronté lors de la conception d'un système de délivrance de médicament vaginal efficace. Il est possible de modifier aisément les propriétés médicinales du métronidazole et la clindamycine au moyen d'un certain nombre de techniques, mais leurs propriétés physico-chimiques limitent la conception de systèmes de délivrance viables. Le système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH selon la présente invention a été utilisé pour l'exemple suivant. EXEMPLE I Tableau I Ingrédient Quantité % m/m Eau purifiée 24,676 Glycérine 47,250 Acide acétique glacial 0,225 Acétate de sodium 0,200 Chlorure de sodium 0,750 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,090 Parahydroxybenzoate de propyle 0,035 Parahydroxybenzoate de butyle 0,024 Saccharose 8,000 Métronidazole 0,750 Huile minérale 13,000 Dipolyhydroxystéarate de polyéthylèneglycol (30) 5,000 Les globules utilisés dans les systèmes de délivrance de médicament selon la présente invention peuvent être produits au moyen des différents dispositifs connus dans la technique qui produisent un cisaillement suffisant, tel que le dispositif qui a été cité ci-dessus. La température utilisée dépend du produit final voulu et le pH de la phase hydrosoluble interne des globules est mesuré avant la production des globules pour s'assurer qu'il est situé dans le domaine de pH critique évoqué précédemment. Les formules décrites dans les exemples ont été produites par le procédé suivant : le métronidazole et les autres composants de la phase interne hydrosoluble sont mélangés avec l'eau purifiée dans un récipient. Les ingrédients de la phase ou film externe insoluble dans l'eau sont mélangés dans un second récipient puis la phase interne hydrosoluble est ajoutée lentement à la phase ou film externe insoluble dans l'eau tandis que les deux phases sont mélangées ensemble avec un agitateur à disque à fentes jusqu'à ce que l'addition soit terminée et que la viscosité voulue soit obtenue. La vitesse de mélange dépend du produit final voulu. EXEMPLE II Il est possible d'utiliser le procédé de l'exemple I pour produire un système de délivrance de phosphate de clindamycine selon la formule suivante : Tableau II Ingrédient Quantité % m/m Eau purifiée 24,676 Glycérine 45,200 Acide acétique glacial 0,225 Acétate de sodium 0,200 Chlorure de sodium 0,750 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,090 Parahydroxybenzoate de propyle 0,035 Parahydroxybenzoate de butyle 0,024 Saccharose 8,000 Phosphate de clindamycine 2,800 Huile minérale 12,000 Dipolyhydroxystéarate de polyéthylèneglycol (30) 5,000 1. Système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH caractérisé en ce qu'il comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire ; et la phase tamponnée acide étant isotonique, hypertonique ou hypotonique. 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont micronisés et ont une taille de particules d'environ 0,1 m à moins de 60 m. 3. Système selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs ont une taille de particules d'environ 0,1 m à environ 15 m. 4. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les globules ont une taille de particules d'environ 0,1 m à environ 100 m. 5. Système selon la revendication 4, caractérisé en ce que les globules ont une taille de particules d'environ 0,1 m à environ 60 m. 6. Système selon la revendication 5, caractérisé en ce que les globules ont une taille de particules d'environ 0,5 m à environ 55 m. 7. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a un pH interne inférieur à 6,0. 8. Système selon la revendication 7, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a un pH interne d'environ 2,5 à environ 5,5. 9. Système selon la revendication 8, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a un pH interne d'environ 3,5 à environ 5,0. 10. Système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH caractérisé en ce qu'il comprend : une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs micronisés, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs micronisés seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire ; où ladite phase tamponnée acide est isotonique, hypertonique ou hypotonique ; où le ou les médicaments thérapeutiquement actifs micronisés ont une taille de particule d'environ 0,1 m à moins de 60,0 m, où l'efficacité du ou des médicaments thérapeutiquement actifs est maximisée par la phase tamponnée acide ; où la phase tamponnée acide est présente en une quantité suffisante pour conduire à une cessation des symptômes d'irritation et de démangeaison de la muqueuse vaginale. 11. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont choisis dans le groupe consistant en les agents antifongiques, les agents antibactériens, les agents antimicrobiens, les agents antiviraux, les spermicides, les agents hormonaux, les agents anti-Trichomonas, les agents anti-protozoaires, les agents antimycoplasmes, les agents anti-rétroviraux, les analogues de nucléosides, les inhibiteurs de transcriptase inverse, les inhibiteurs de protéase, les agents contraceptifs, les médicaments de type sulfa, les sulfamides, les sulfones, les agents d'hygiène, les agents probiotiques, les agents vaccinaux, les agents de type anticorps, les agents peptidiques, les agents protéiniques, les agents polysaccharidiques, les acides nucléiques, les plasmides, les liposomes, les polymères glucidiques, les bactéries transgéniques, les levures, les agents chimiothérapeutiques, les agents stéroïdiens, les agents augmentant la croissance, les agents augmentant la libido, les substances androgènes, les dérivés de la chitine, les agents modifiant l'environnement comme les modificateurs de pH, et leurs mélanges et combinaisons. 12. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs consistent en un agent augmentant la croissance choisi dans le groupe consistant en les cytokines. 13. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un excipient choisi dans le groupe consistant en les lubrifiants, les agents de nettoyage, les désodorisants, les humectants, les émollients, les plastifiants, les liants, les agents émulsifiants, les agents stabilisants, les solvants, les substances bio-absorbables, les antioxydants, les agents solubilisants, les conservateurs anti-microbiens, les diluants, les agents de glissement, les agents de suspension, les agents de libération prolongée, les agents d'enrobage, les adsorbants, les désintégrants, les agents chélatants et leurs mélanges et combinaisons. 14. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antifongiques choisis dans le groupe consistant en le nitrate de butoconazole, le clotrimazole, le nitrate de kétoconazole, le miconizole, les antifongiques du type polyènes, la nystatine, l'amphotéricine B, la pimaricine, le nitrate d'oxiconazole, le nitrate de terconazole, le tiocanozole, le flutrimazole, l'intraconizole, les allylamines, la terbénafine, la buténafine, l'amorolfine, la naftifine, le gluconazole, les azoles, l'éconazole, le voriconizole, le fluconazole, le posaconazole, le sulconazole, les bis-benzimidazoles, les inhibiteurs de synthèse de glucane, les échinacandines, l'anidulafongine, la caspofongine, la micafongine, les médicaments anti-tb, la diphénylsulfone, la ciclopirox olamine, l'haloprogine, le tolnatane, l'undécylénate et leurs mélanges et combinaisons. 15. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antimicrobiens choisis dans le groupe consistant en la clindamycine, les sulfonamides, l'érythromycine, la clarithromycine, l'azythromycine, la tétracycline, la doxacline, le métronidazole, les macrolides, les cétolides, les quinolones, les céphalosporines, les carbapénèmes, les pénicillines, la gentamicine, les peptides de type magainine, la dalbavancine, la ramoplanine, l'iseganane, la céfoxitine, la ceftriaxone, l'acide trichloroacétique et leurs mélanges et combinaisons. 16. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont des agents antiviraux choisis dans le groupe consistant en le penciclovir, l'acyclovir, le ganciclovir, le foscarnet, le valaciclovir, le pléconaril et leurs mélanges et combinaisons. 17. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que le médicament thérapeutiquement actif est le spermicide nonoxyl-9. 18. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que les substances androgènes sont choisies dans le groupe consistant en le danazol, la testostérone et leurs mélanges et combinaisons. 19. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase ou film externe insoluble dans l'eau contient un médicament thérapeutiquement actif supplémentaire à l'extérieur de la phase tamponnée acide. 20. Système selon la revendication 19, caractérisé en ce que le médicament thérapeutiquement actif supplémentaire dans la phase ou film externe est micronisé et a une taille de particule d'environ 0,5 m à moins de 60,0 m. 21. Système selon la revendication 19, caractérisé en ce que le médicament thérapeutiquement actif supplémentaire dans la phase ou film externe est non micronisé. 22. Système selon la revendication 19, caractérisé en ce que le médicament thérapeutiquement actif supplémentaire dans la phase ou film externe est pour partie micronisé et pour partie non micronisé. 23. Système selon la revendication 22, caractérisé en ce que rapport du médicament micronisé dans la phase tamponnée acide et du médicament micronisé à l'extérieur de la phase tamponnée acide au médicament non micronisé est d'environ 0,1 à environ 1000. 24. Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a une pression osmotique supérieure à 300 10 milliosmol/l. 25. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que phase tamponnée acide a une pression osmotique inférieure à 300 10 milliosmol/l. 26. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a une pression osmotique égale à 300 10 milliosmol/l. 27. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou 19 à 26, caractérisé en ce que le médicament est le phosphate de clindamycine. 28. Système selon la revendication 10, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide est chargée positivement et a un pH interne d'environ 2,5 à environ 5,0. 29. Système, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que : la phase tamponnée acide à un pH interne d'environ 2,0 à environ 6,0. 30. Système selon la revendication 29, caractérisé en ce que la phase tamponnée acide a un pH interne d'environ 2,5 à environ 5,5. 31. Utilisation d'une émulsion sensiblement neutre quant au pH comportant des globules ayant deux phases, une phase interne hydrosoluble et une phase ou film externe insoluble dans l'eau ; ladite phase interne hydrosoluble comprenant une phase tamponnée acide contenant un ou des médicaments thérapeutiquement actifs, où la phase tamponnée acide comprend ledit ou lesdits médicaments thérapeutiquement actifs seuls ou en combinaison avec un agent tampon supplémentaire ; où la phase tamponnée acide est isotonique, hypertonique ou hypotonique ; pour la fabrication d'un système de délivrance de médicament vaginal sensiblement neutre quant au pH, tel que défini aux revendications 1 à 30 pour traiter une infection vaginale. 32. Utilisation selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'affection vaginale est choisie dans le groupe consistant en les affections dues à une espèce de Candida, une espèce d'Enterococcus, une espèce de Streptococcus, une espèce de Staphylococcus, des uropathogènes, E. coli, Kelbsiella, une espèce de Clostridia, une espèce de Mobiluncus, Gardnerella, une espèce de Prevotella, Pseudomonas, des protozoaires, des mycoplasmes, Chlamydia, VIH, HPV, l'herpès, une vaginite non spécifique, N. gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, C trachomatis, et leurs combinaisons. 33. Utilisation selon la revendication 31 ou 32, caractérisée en ce que la phase tamponnée acide isotonique libère le ou les médicaments thérapeutiquement actifs des globules par diffusion. 34. Utilisation selon la revendication 33 caractérisée en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont délivrés à la zone d'action en environ 0,1 h à environ 168 h après l'administration. 35. Utilisation, selon la revendication 34 caractérisée en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont délivrés à la zone d'action en environ 0,1 h à environ 72 h. 36. Utilisation selon la revendication 31 ou 32, caractérisée en ce que la phase tamponnée acide hypertonique libère le ou les médicaments thérapeutiquement actifs des globules par rupture des globules. 37. Utilisation selon la revendication 35, caractérisée en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont délivrés à la zone d'action en environ 5 min à environ 60 min après l'administration. 38. Utilisation selon la revendication 31 ou 32, caractérisée en ce que la phase tamponnée acide hypotonique libère le ou les médicaments thérapeutiquement actifs des globules par diffusion et perméation. 39. Utilisation selon la revendication 38, caractérisée en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont délivrés à la zone d'action pendant environ au moins 1 h après l'administration. 41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que le ou les médicaments thérapeutiquement actifs sont délivrés à la zone d'action pendant environ au moins 1 h après l'administration.