Brevet FR2835839A1 — publié le 20030815

L'invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de la 7béta-hydroxydéhydroépiandrostérone de formule (1) : La 7béta-hydroxy-déhydroépiandrostérone (7ss-OH-DHEA) est un dérivé bien connu dans la littérature scientifique ; on peut notamment citer les documents suivants : - Collection Czechoslov. Chem. Commun. 1974,38, 982-992 ; - J. Chem. Soc. Perkin 1 1975,2040-2043 ; - Tetrahedron Lett. 1975,42, 3623-3626 ; - J. Chem. Soc. Perkin 1 1980,2535-2540 ; - Phytochemistry 1999,52, 1279-1282 ; - J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6295-6297. Chacun des documents précités rapporte un procédé de synthèse de la 7ss-OH-DHEA en une étape à partir de la déhydroépiandrostérone (DHEA), de la 3p-OAcétyl déhydroépiandrostérone (3ss-OAc-DHEA), ou de 3a, 5-cycloandrostane. Ces procédés permettent la préparation en une seule étape de la 7ss-hydroxy-DHEA, mais ils utilisent des champignons microscopiques qui pourraient présenter des propriétés phytopathogènes : Rhizopus nigricans, Syncephelastrum racemosum, Cunninghamella Elegans, Cephalosporium aphidicola. La 3ss-OAc-7ss-OH-DHEA a également été décrite dans les documents W098/50409 et US 6, 111, 118 comme sous-produit de réactions d'oxydation de la 3 (3-OAc-DHEA. On peut encore citer les documents suivants qui font référence à la synthèse de la 7OH-DHEA, mais sous forme d'un mélange d'isomères 7-alpha et 7-béta, qui ont éventuellement été séparés : - Le document W094/08588 décrit un procédé de synthèse chimique en 3 étapes à partir de la 3ss-OAc-DHEA avec séparation des diastéréoisomères par cristallisation. Le document Journal of Steroid Biochemistry 1978,9, 331-336 décrit un procédé de synthèse chimique en 4 étapes à partir de la 3ss-OAc-17 -ethylène-dioxy-androsten- 17-one avec séparation des diastéréoisomères par chromatographie. - Les documents US5,585, 371 et WO/9403176 décrivent un procédé de synthèse chimique en 3 étapes à partir de 3ss-OAc-DHEA conduisant à des mélanges d'isomères 7 (a, p)-OH. - Les documents Collection Czechoslov. Chem. Communs. 1961,26, 2452-2456 et Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 1976, 14, 3-9 décrivent des procédés de synthèse de 7ss-3ss-diacetoxy-DHEA en 1 étape à partir de la 3ss- OAc-DHEA, avec séparation des diastéréoisomères par chromatographie et cristallisation. - Le document Steroidologia 1971,2, 321-331 décrit un procédé de synthèse d'un mélange de 7 (a, p)-OH-3p-OAc-DHEA avec séparation des diastéréoisomères par chromatographie. On peut encore citer les documents suivant qui décrivent des procédés par voie chimique, pour la préparation de la 7ss-OH-DHEA ou d'un précurseur chimique de la 7ss-OH-DHEA : - Le document Steroids 1996, 61, 453-460 décrit la synthèse de la 7p-OH-3j3-AcO- DHEA en 5 étapes à partir DHEA (protection en position 17 sous forme d'acétal, estérification en position 3, oxydation allylique, réduction diastéréosélective avec du borohydrure de sodium (NaBH4), déprotection en position 17). - Le document Collect. Czech. Chem. Commun. 1997,62, 109-123 décrit la synthèse de la 7ss-OH-3ss-OH-DHEA en 6 étapes à partir de 3ss, 17ss-diacétoxy-DHEA : (oxydation allylique, réduction diastéréosélective avec NaBH4 en présence de CeCI3 dans un mélange méthanol-THF, protection en position 7, saponification en position 17, oxydation en position 17, déprotection en positions 7 et 3). - Le document WO 95/10527 décrit la synthèse de 7ss-OH-3ss-AcO-DHEA en 2 étapes à partir de la 3p-AcO-7-oxo-DHEA-17-ethylène-acétal par réduction diastéréosélective de la cétone en position 7 avec NaBH4 et déprotection de l'acétal en position 17. Ce procédé utilise la 3j3-AcO-7-oxo-DHEA-17-ethylène-acétal comme produit de départ qui est un produit commercial (commercialisé notamment par Steraloids) très onéreux. La présente invention a pour but de proposer un procédé permettant la préparation de la 7ss-OH-DHEA de manière simple, non onéreuse, rapide, avec des rendements industriellement acceptables et présentant une diastéréosélectivité ne nécessitant pas d'étape d'équilibration ou d'élimination du diastéréoisomère minoritaire (7a-OH). En outre, le procédé suivant l'invention présente également l'avantage de comporter une réaction de protection régiosélective permettant d'obtenir la 3-0-acétyl-7oxo-DHEA- 17-oxime à partir de la 3-0-acétyl-7oxo-DHEA dans des conditions satisfaisantes avec formation minimale de 3-0-acétyl-7oxo-DHEA bis 7,17-oxime. La réaction de réduction est non seulement chemosélective (réduction sélective de la fonction cétone en position 7) mais également diastéréosélective (obtention sélection du distéréoisomère 7p). Enfin, le nombre total d'étapes du procédé suivant l'invention est seulement de 4. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de la 7ss-OH-DHEA à partir de la 3-0-acétyl-7oxo-DHEA. La figure 1 illustre le procédé de synthèse en 4 étapes de la 7ss-OH-DHEA suivant l'invention. Ce procédé consiste essentiellement à réaliser la protection régiosélective de la cétone en position 17 de la 3-0-acétyl-7-oxo-déhydroépiandrostérone de formule (2) sous forme d'une oxime en utilisant un réactif sous forme non complexée, puis à réduire la cétone en position 7 de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17-oxime de formule (3) de manière chémoselective et diastéréosélective en utilisant un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur, puis à déprotéger l'oxime de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17- oxime de formule (4), une réaction finale de déprotection par trans-estérification de la 3- 0-acetyl 7ss-hydroxy DHEA de formule (5) conduisant à la 7p-hydroxy DHEA de formule (1). Ainsi, l'objet de l'invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7p-OH-DHEA de formule (1) suivante : à partir de la 3-0-acétyl-7 -oxo-déhydroépiandrostérone, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction de protection régiosélective de la cétone en position 17 de la 3-0- acétyl-7-céto-déhydroépiandrostérone par un réactif de formule NH20R sous forme non complexée, avec R choisi parmi un hydrogène ; un alkyl choisi parmi un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle ; un benzyle substitué ou non, avantageusement l'ortho-chloro-benzyl ; le phénylthiométhyl (CH2-S-Ph) ; un trialkyl silyl choisi parmi SiMe3, SiMe2tBu, de préférence le réactif sous forme non complexée est)'hydroxytamine (NHOH) ; (ii) réduction chémosélective et diastéréosélective de la cétone en position 7 de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17-oxime en utilisant un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur ; (iii) réaction de déprotection de l'oxime ; (iv) réaction de déprotection par trans-estérification de la 3-O-acétyl-7ss-hydroxy DHEA. Selon l'invention, la réaction de protection régiosélective de la cétone en position 17 de la 3-0-acétyl-7-céto-DHEA selon l'étape (i) est réalisée avec un réactif de formule NH20R sous forme non complexée. La même réaction de protection mise en oeuvre avec un réactif sous forme complexée avec un acide organique ou inorganique de formule NH3+OR, X- pour lequel X = Br, HS04, CI, N03, ClO4, P04, oxalate, picrate, conduit toujours à une double protection plus ou moins partielle des fonctions cétone en position 7 et 17 du produit de départ. Ainsi, l'étape (i) mise en oeuvre en utilisant un mélange constitué de pyridine et de NH2OH. HCI en quantité équimolaire donne un mélange dans un rapport 2 : 1 de 17- oxime/ (7, 17)-bisoxime. En abaissant la température de la réaction la réaction à 0"C,) la sélectivité reste toujours aussi mauvaise. En outre, la même étape (i) mise en oeuvre en présence de NH2OH. HCI en l'absence de base, ne donne pas le produit souhaité de formule (3). De plus, si l'on chauffe, on observe une décomposition du milieu réactionnel. En revanche, l'utilisation d'un réactif de formule NH20R sous forme non complexée suivant l'étape (i) de la présente invention permet de réaliser la réaction de protection de la cétone en position 17 de la 3-0-acétyl-7-céto-déhydroépiandrostérone dans d'excellentes conditions de régiosélectivité. Le réactif NH20R se présente généralement sous forme complexée avec un acide organique ou inorganique (NH20R. HX) ; dans ce cas, il doit d'abord être neutralisé par une base, permettant de piéger HX sans que HX puisse être libéré par la suite dans le milieu réactionnel. Les bases qui sont utilisées selon l'invention sont bien connues de l'homme du métier : il s'agit notamment des bases suivantes : LiOH, KOH, NaOH, CsOH, NazCOg, NaHC03, NLizCOs, LiHC03, KzCOs, KHC03, CS2C03, CsHC03, avantageusement NaOH. Ainsi, par exemple, lorsque NH2OH. HCI est utilisé comme réactif, il peut être d'abord neutralisé avec une solution de soude (NaOH) dans un minimum d'eau à température ambiante durant 30 minutes. Dans ces conditions HCI est piégé sous forme de sel inerte (NaCI), d'eau et l'hydroxylamine sous forme non chlohydratée (NH20H) est générée. Cette solution est alors ajoutée au milieu réactionnel contenant le dérivé de formule (2) en solution. En revanche, lorsque le réactif NH20R sous forme complexée avec un acide organique ou inorganique (NH20R. HX) est neutralisé avec une base ne répondant pas à la définition précédemment donnée, l'étape (i) suivant la présente invention ne peut être réalisée dans des conditions de régiosélectivité souhaitées. De ce fait, des bases telles que la pyridine, les amines primaires, secondaires ou tertiaire (par exemple, la triéthylamine, le 1,4 diazabicyclo [2, 2, 2] octane) ne peuvent être utilisées suivant la présente invention car bien qu'elles piégent HX, elles ne détruisent pas HX et elles sont susceptibles de redonner HX dans le milieu réactionnel. De préférence, la réaction de protection de la cétone en position 17 de la 3-0-acétyl-7céto-déhydroépiandrostérone suivant l'étape (i) consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7-oxo DHEA dans un solvant ou un mélange de solvants, de préférence choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tert-butanol, la pyridine, le N, N-dimethylformamide, avantageusement le méthanol ; b) ajouter entre 1 et 1,5 équivalents, de préférence 1,12 équivalents de réactif de formule NH20R sous forme non complexée avec un acide organique ou inorganique, de préférence NH20H ; c) agiter à une température comprise entre 0 C et 100 C, de préférence entre 0 C et 40 C, avantageusement à 20 C, pendant une durée comprise entre 1 et 24h, de préférence entre 3 et 20h, avantageusement pendant 15h ; d) évaporer les solvants organiques miscible à l'eau ; e) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, avantageusement choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane, de préférence l'acétate d'éthyle, puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (Na CI) ; f) sécher les phases organiques et les évaporer à sec sous vide ; g) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles. Selon l'invention, une forme préférée d'exécution de la réaction de réduction chémosélective et diastéréosélective selon l'étape (ii) est réalisée en utilisant comme agent réducteur un borohydrure de métal alcalin choisi parmi le borohydrure de sodium (NaBH4), le borohydrure de lithium (LiBH4), le borohydrure de potassium (KBH4), avantageusement NaBH4, éventuellement en présence de trichlorure de cérium (CeCI3) suivant une méthode décrite dans le document Steroids 1996, 61, 453-460. Cette méthode préférée d'exécution consiste essentiellement à : a) préparer une solution de 3-0-acétyl 7-oxo DHEA 17-oxime dans un solvant polaire ou un mélange de solvants polaires choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le tert- butanol, l'eau, de préférence le méthanol et placer le milieu réactionnel dans un bain de glace ; b) ajouter entre 1 et 10 équivalents, de préférence entre 1 et 5 équivalents, avantageusement 1,5 équivalents de borohydrure de métal alcalin choisi parmi NaBH4, LiBH4, KBH, avantageusement NaBH, à une température comprise entre - 10 C et 10oC, de préférence à 0 C ; c) agiter le milieu réactionnel entre 0 C et 60 C, de préférence 25 C, pendant une durée comprise entre 1 et 1 Oh, de préférence pendant 2h ; d) détruire l'excès de borohydrure de métal alcalin par ajout d'acétone ; e) évaporer les solvants ; f) diluer avec de l'eau et extraire la phase aqueuse par un solvant organique, choisi avantageusement parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane, de préférence l'acétate d'éthyle, puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (NaCI) ; g) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; h) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. Selon l'invention, l'étape (ii) peut en outre comprendre une étape supplémentaire entre l'étape a) et l'étape b) qui consiste à ajouter entre 1 et 10 équivalents de chlorure de cerium, de préférence entre 1 et 5 équivalents, avantageusement 1,1 équivalents, de préférence sous forme hydraté. La déprotection de l'oxime en position 17 de la 3-0-acétyl-7ss-hydroxy-DHEA 17-oxime suivant l'étape (iii) peut être réalisée suivant des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique et bien connues de l'homme du métier comme par exemple celles décrites dans le document Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Wiley Interscience). Selon l'invention, une forme préférée de la réaction de déprotection de l'oxime suivant l'étape (iii) utilise le sodium dithionite. Cette méthode préférée d'exécution consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7 (3-OH-DHEA dans un mélange de solvant constitué d'eau et d'un solvant alcoolique ledit solvant alcoolique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert-butanol, de préférence le méthanol ; b) ajouter entre 1 et 10 équivalents, de préférence entre 3 et 10 équivalents, avantageusement 5 équivalents de sodium dithionite ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 et 48h, de préférence entre 1 h et 24h, avantageusement pendant 20h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant organique choisi de préférence parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, avantageusement l'acétate d'éthyle ; e) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; f) éventueltement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. Selon l'invention, une forme préférée de la réaction de déprotection suivant l'étape (iv) est une réaction de transestérification en utilisant un alcoolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant. La réaction de trans-estérification qui est de préférence utilisée dans le procédé de l'invention consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7 (3-OH-DHEA dans un solvant alcoolique choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert-butanol, de préférence le méthanol ; b) ajouter entre 1 et 5 équivalents, de préférence entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 1,1 équivalent d'un alcoolate de métal alcalin, l'alcoolate étant choisi de préférence parmi l'éthanolate, le tert-butanolate ou le méthanolate, avantageusement le méthanolate, le métal alcalin étant choisi de préférence parmi le lithium, le sodium ou le potassium, avantageusement le sodium ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0,5 et 12h, de préférence entre 1 h et 5h, avantageusement pendant 2h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant organique choisi de préférence parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, et avantageusement l'acétate d'éthyle ; e) sécher la phase organique et puis l'évaporer à sec ; f) éventuellement purifier le résidu, par exemple par trituration dans l'acétone, ou par chromatographie. L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants qui décrivent les différentes étapes du procédé suivant l'invention. Synthèse de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17-oxime de formule (3) Dans un réacteur, solubiliser 5g de 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA (commercialisé par la Société Quim Dis) dans 125ml de méthanol. Pendant ce temps, dans un autre récipient solubiliser 0,65g de soude en pastilles (1,12 équivalents) dans 10ml d'eau. A cette solution de soude, ajouter 1, 13g d'hydroxylamine chlorhydrate à 98% (1,12 équivalents). Laisser neutraliser 30 minutes. Additionner ensuite ce milieu neutralisé sur la solution de 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA, et laisser réagir 15h à température ambiante. Concentration du milieu au rotavapor. Dilution avec de l'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle (AcOEt). Masse récupérée : 5, 2g. Rendement brut= 100% 1H RMN et spectrométrie de masse montrent que le produit attendu est présent à 93% et contaminé par le produit de départ (2%) et par la bis-oxime (4%). Synthèse de la 3-0-acétyl-7-béta-hydroxy-DHEA-17-oxime de formule (4) Dans un réacteur, solubiliser 5, 2g de 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17-oxime dans 100ml de méthanol. Ajouter 5,92 de CeCI3. 7H20 (1, 1 équivalents). Refroidir le milieu aux environs de 0 C, puis additionner lentement 0, 82g de NaBH4 en granules (1,5 équivalents). Au bout de 2h, ajouter de l'acétone pour détruire le NaBH4 résiduel, 30minutes sous agitation. Concentrer le milieu presque à sec, puis le reprendre dans 100ml d'eau. Extraire ensuite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont évaporées sous vide. Masse récupérée : 5,2. Rendement brut= 100%. 1H RMN et spectrométrie de masse conformes. Synthèse de la 3-0-acétyl-7-béta-hydroxy-DHEA de formule (5) Dans un réacteur, solubiliser 5,2g de 3-0-acétyl-7-béta-hydroxy-DHEA dans 100ml d'éthanol, et 50ml d'eau. Ajouter 12,52g de sodium dithionite (5 équivalents) et mettre en chauffe à 70 C pendant 20h. Concentration du milieu sous vide. La phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, et est extraite par AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide. Obtention de 4.5g d'un solide blanc. Rendement brut = 90%. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (EtOAc), pour obtenir un rendement de 75%. 1H RMN et spectrométrie de masse conformes. Synthèse de 7-béta-hydroxy-DHEA de formule (1) Dans un réacteur, solubiliser 3,7g de 3-0-acétyl-7-béta-hydroxy-DHEA dans 100ml de méthanol. Ajouter 2, 77ml de méthanolate de sodium à 30% dans le méthanol (1,1 équivalents), et laisser réagir 2h à l'ambiante. Neutraliser ensuite à pH = 6 par ajout de HCI 10%. Concentration du milieu sous vide sans aller à sec. Dilution par 100ml d'eau. Extraire ensuite par 4x 80ml d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide. Obtention de 3,25g d'un solide blanc. Rendement brut = 95%. Reprise de ce solide dans 10mi d'acétone à froid. Agitation pendant 1 h puis filtré. Récupération de 2,45g d'un solide blanc. Rendement = 74%. 1H RMN et spectrométrie de masse conformes. Rendement global de réaction = 55% pour 4 étapes. Figure 1 Procédé de synthèse en 4 étapes de la 7ss-OH-DHEA (i) Protection régiosélective de la cétone en position 17 sous forme d'oxime (ii) Réduction régiosélective et diastéréosélective de la cétone en position 17 (iii) Déprotection de l'oxime (iv) Réaction de trans-estérification REVENDICATION 1. Procédé de préparation de la 7ss-OH-DHEA de formule (1) suivante : à partir de la 3-0-acétyl-7 -oxo-déhydroépiandrostérone, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction de protection régiosélective de la cétone en position 17 de la 3-0- acétyl-7-céto-déhydroépiandrostérone par un réactif de formule NH20R sous forme non complexée, avec R choisi parmi un hydrogène ; un alkyl choisi parmi un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle ; un benzyle substitué ou non, avantageusement l'ortho-chloro-benzyl ; le phénylthiométhyl (CH2-S-Ph) ; un trialkyl silyl choisi parmi SiMe3, SiMe2tBu ; (ii) réduction chémosélective et diastéréosélective de la cétone en position 7 de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA-17-oxime en utilisant un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur ; (iii) réaction de déprotection de l'oxime ; (iv) réaction de déprotection par trans-estérification de la 3-0-acétyl-7j3-hydroxy DHEA. 2. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'étape (i) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7-oxo DHEA dans un solvant ou un mélange de solvants ; b) ajouter entre 1 et 1,5 équivalents de réactif de formule NH20R sous forme non complexée ; c) agiter à une température comprise entre OOC et 100 C, pendant une durée comprise entre 1 et 24h ; d) évaporer les solvants organiques miscible à l'eau ; e) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (NaCI) ; D sécher les phases organiques et les évaporer à sec sous vide ; g) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, le terl-butanol, la pyridine et/ou le N, N-dimethylformamide, avantageusement le méthanol ; - à l'étape b) on ajoute 1,12 équivalents de réactif de formule NH20R sous forme non complexée ; - à l'étape c) on agite à une température comprise entre OOC et 40 C, avantageusement à 20 C, pendant une durée comprise entre 3 et 15h, avantageusement pendant 10h ; et/ou - à l'étape e) le solvant organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane. 4. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif de formule NH20R sous forme non complexée est l'hydroxylamine. 5. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (ii) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) préparer une solution de 3-0-acétyl 7-oxo DHEA 17-oxime dans un solvant polaire ou un mélange de solvants polaires et placer le milieu réactionnel dans un bain de glace ; b) ajouter entre 1 et 10 équivalents de borohydrure de métal alcalin ; c) agiter le milieu réactionnel entre 0 C et 60 C, pendant une durée comprise entre 1 et 10h ; d) détruire l'excès de borohydrure de métal alcalin par ajout d'acétone ; e) évaporer les solvants ; f) diluer avec de l'eau et extraire la phase aqueuse par un solvant organique puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (NaCI) ; g) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; h) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. 6. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant polaire choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le tert-butanol, l'eau, de préférence le méthanol ; - à l'étape b) on ajoute entre préférence entre 1 et 5 équivalents, avantageusement 1,5 équivalents de borohydrure de métal alcalin ; - à l'étape c) on agite la solution à une température comprise entre 10 et 60 C, avantageusement à 25 C pendant une durée de 2h ; et/ou - à t'étape f) te sotvant organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane, de préférence l'acétate d'éthyle. 7. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisé en ce que : - à l'étape b) le borohydrure de métal alcalin est choisi parmi NaBH4, LiBH4'KBH4, avantageusement NaBH4. 8. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'étape (ii) comprend une étape supplémentaire entre l'étape a) et l'étape b) qui consiste à ajouter entre 1 et 10 équivalents de chlorure de cérium, de préférence sous forme hydraté. 9. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'on ajoute préférence entre 1 et 5 équivalents, avantageusement 1,1 équivalents de chlorure de cérium. 10. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la déprotection de l'oxime suivant l'étape (iii) est une réaction de transestérification réalisée avec du sodium dithionite. 11. Procédé de préparation selon l'une quelconques des revendications 1 et 10, caractérisé en ce que l'étape (iii) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7p-OH-DHEA dans un mélange de solvant constitué d'eau et d'un solvant alcoolique ; b) ajouter entre 1 et 10 équivalents de sodium dithionite ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 et 48h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant organique ; e) sécher la phase organique est puis l'évaporer à sec ; f) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. 12. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant alcoolique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tertbutanol, de préférence le méthanol ; - à l'étape b) on ajoute entre 3 et 10 équivalents, avantageusement 5 équivalents de sodium dithionite ; - à l'étape c) on agite le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 h et 24h, avantageusement pendant 20h ; et/ou - à l'étape d) le solvant organique est choisi parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, avantageusement l'acétate d'éthyle. 13. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de déprotection suivant l'étape (iv) est une réaction de transestérification en utilisant un alcoolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant. 14. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de déprotection suivant l'étape (iv) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7p-OH-DHEA dans un solvant alcoolique ; b) ajouter entre 1 et 5 équivalents d'un alcoolate de métal alcalin ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0,5 et 12h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant organique ; e) sécher la phase organique et puis l'évaporer à sec ; f) éventuellement purifier le résidu, par exemple par trituration dans l'acétone, ou par chromatographie. 15. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant alcoolique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert- butanol, de préférence le méthanol ; - à l'étape b) on ajoute entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 1 équivalent d'un alcoolate de métal alcalin ; - à l'étape c) on agite le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 h et 5h, avantageusement pendant 2h ; et/ou - à l'étape d) le solvant organique est choisi parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, et avantageusement l'acétate d'éthyle. 16. Procédé de préparation selon l'une quelconques des revendications 14 à 15, caractérisé en ce qu'à l'étape b) l'alcoolate est choisi parmi l'éthanolate, le tert- butanolat ou le méthanolate, avantageusement le méthanolate, le métal alcalin étant choisi parmi le lithium, le sodium ou le potassium, avantageusement le sodium.