Brevet FR2846243A1 — publié le 20040430

La présente invention concerne l'utilisation dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) de produits dérivés de l'IgG, capables d'engager simultanément le Fc[gamma]RIIB et le récepteur B des cellules productrices de facteurs rhumatoïdes. La perfusion intraveineuse de doses importantes d'IgG (IgIV) a des effets bénéfiques sur un certain nombre de maladies autoimmunes. Dans certaines situations, ces effets bénéfiques pourraient être liés à la stimulation du récepteur FcyRIIB, un récepteur du fragment Fc des IgG à effet inhibiteur sur l'activation des lymphocytes B (Samuelsson et al., 2001). Les souris dépourvues de FcyRIIB sont sujettes aux manifestations autoimmunes et notamment font un syndrome lupique lorsqu'elles sont sur fond C57/BL6 (Bolland and Ravetch, 2000) et deviennent susceptibles à l'arthrite induite par le collagène (Yuasa et al., 1999), un modèle expérimental de la polyarthrite rhumatoïde (PR). La PR est caractérisée du point de vue biologique par la présence d'anticorps anti-IgG (facteurs rhumatoïdes) dans le sérum des malades. Des facteurs rhumatoïdes (FR) sont trouvés également dans deux autres maladies autoimmunes, le lupus érythémateux disséminé et le syndrome de Sjôgren. Les facteurs rhumatoïdes lient la jonction CH2-CH3 de l'IgG avec une faible affinité. D'après un modèle publié récemment l'IgG pourrait crosslinker les récepteurs B (BCR) des cellules productrices de facteurs rhumatoïdes (Sutton et al., 2000). La liaison de l'IgG aux FR se fait sur le bord du site de liaison de l'antigène (Corper et al., 1997), expliquant la crossréactivité des FR. Le site de liaison des IgG sur les récepteurs FcyR implique la jonction du domaine CH2 et de la région charnière et est donc distinct du site de liaison des récepteurs B des cellules productrices de facteurs rhumatoïdes (Sondermann et al., 2000). Sur ces cellules, l'IgG peut donc en théorie crosslinker d'une part les BCR et en même temps lier le FcyRIIB. Cette situation est analogue à celle créée par la liaison d'anticorps complets anti-mu, liant le BCR des lymphocytes B et qui peuvent lier également le FcyRIlB. Ces anticorps complets sont capables d'inhiber la stimulation des lymphocytes par des Fab'2 anti-mu (Phillips and Parker, 1983). La possibilité d'un complexe ternaire Fc[gamma]RIIB-IgG- BCR de la cellule productrice de FR m'a permis de supposer que l'IgG est capable d'inhiber la production de FR en liant le FcyRIlB. J'ai confirmé cette hypothèse en mettant en évidence des taux augmentés de FR chez des souris dépourvues de FcyRIIB dans différents fonds génétiques (manuscrit en préparation). La susceptibilité à l'arthrite au collagène et l'augmentation des taux de FR chez les souris dépourvues de FcyRIIB suggère fortement un déficit de la voie du FcyRIIB dans la PR. Une explication plausible de ce déficit pourrait être l'agalactosylation des IgG trouvés chez les malades et fréquemment associée à la production de FR. L'absence de glycosylation des IgG empêche leur fixation sur les récepteurs Fc, et il a été suggéré que l'agalactosylation des IgG pourrait avoir le même effet (voir (Rudd et al., 2001)). Différentes expériences étudiant la fixation d'IgG agalactosylées agrégées aux récepteurs Fc ont donné des résultats contradictoires (Adler et al., 1995; Groenink et al., 1996; Mimura et al., 2001 ; Wormald et al., 1997). Une possibilité existe également que l'agalactosylation inhibe essentiellement la formation du complexe ternaire FcyRlIB-IgG-BCR des cellules productrices de FR , décrit plus haut, en affectant la flexibilité de l'IgG. Une anomalie des IgG entraînant un mauvais contrôle négatif de la voie du FcyRIIB serait une bonne indication thérapeutique des IgIV. Les IgIV ont déjà été utilisées dans la PR et ont fait preuve d'une efficacité limitée. Un problème potentiel pourrait être la présence de FR qui pourraient à la fois empêcher la liaison des IgG aux récepteurs et entraîner la formation de complexes immuns pathogènes. Je pense qu'une stratégie visant à agréger simultanément les récepteurs B capables de lier l'IgG et le FcyRIIB en entraînant un signal négatif, inhibant ainsi la production d'anticorps, aurait un grand intérêt thérapeutique, car il est montré que les FR ont un effet pathogène. D'autre part, cette régulation pourrait s'étendre à des récepteurs dont les anticorps n'ont pas d'activité FR en solution mais qui sont multiréactifs. Les problèmes qui ont été rencontrés au cours des essais empiriques de traitement par les IgIV peuvent être résolus de deux façons. Outre la pratique de plasmaphérèses qui pourrait permettre de diminuer les taux de FR avant traitement, et donc de complexes immuns au cours du traitement, deux solutions peuvent être proposées. 1 ) L'utilisation d'une sous-classe particulière d'IgG . Les individus normaux peuvent avoir dans leur sérum des FR qui sont dirigés contre les différents isotypes d'IgG mais présentent peu d'anticorps capables de reconnaître l'IgG3, tandis que chez les malades atteints de PR, 1/3 des FR reconnaissent l'IgG3 (Bonagura et al., 1998). Ces données peuvent être interprétées comme indiquant un meilleur contrôle négatif par l'IgG3 qui serait altéré chez les malades. Le contrôle négatif par l'IgG3 serait plus efficace en raison de la plus forte liaison de cet isotype au FcyRIIB et à une région charnière particulière qui pourrait affecter la formation du complexe ternaire FcyRlIB-IgG-BCR des cellules productrices de FR. Les taux d'lgG3 sont variables suivant les individus, mais représentent en moyenne 4 % des IgG totales. Dans l'hypothèse d'une action plus efficace dans le contrôle négatif par les récepteurs Fc, on peut espérer un meilleur rapport efficacité/effets indésirables. Les IgIV ayant déjà été utilisées dans la PR, l'utilisation d'lgG3 ne devrait pas présenter de problème particulier. L'absence d'un équivalent de l'IgG3 humaine chez la souris et l'innocuité des IgG3 au sein des préparations d'IgIV totales permet d'envisager des essais cliniques. 2) La modification par génie génétique ou chimique d'une des sous-classes d'IgG, en testant les capacités d'inhiber la production de FR in vitro. Références Adler, Y., Lamour, A., Jamin, C., Menez, J. F., Le Corre, R., Shoenfeld, Y., and Youinou, P. (1995). Impaired binding capacity of asialyl and agalactosyl IgG to Fc gamma receptors. Clin Exp Rheumatol 13, 315-319. Bolland, S., and Ravetch, J. V. (2000). Spontaneous autoimmune disease in Fc(gamma)RIIB-deficient mice results from strainspecific epistasis. Immunity 13, 277-285. Bonagura, V. R., Agostino, N., Borretzen, M., Thompson, K. M., Natvig, J. B., and Morrison, S. L. (1998). Mapping IgG epitopes bound by rheumatoid factors from immunized controls identifies disease-specific rheumatoid factors produced by patients with rheumatoid arthritis. J Immunol 160, 2496-2505. Corper, A. L., Sohi, M. K., Bonagura, V. R., Steinitz, M., Jefferis, R., Feinstein, A., Beale, D., Taussig, M. J., and Sutton, B. J. (1997). Structure of human IgM rheumatoid factor Fab bound to its autoantigen IgG Fc reveals a novel topology of antibody-antigen interaction. Nat Struct Biol 4,374-381. Groenink, J., Spijker, J., van den Herik-Oudijk, I. E., Boeije, L., Rook, G., Aarden, L., Smeenk, R., van de Winkel, J. G., and van den Broek, M. F. (1996). On the interaction between agalactosyl IgG and Fc gamma receptors. Eur J Immunol 26,1404-1407. Mimura, Y., Sondermann, P., Ghirlando, R., Lund, J., Young, S. P., Goodall, M., and Jefferis, R. (2001). Rôle of oligosaccharide residues of IgG 1-Fc in Fc gamma Rllb binding. J Biol Chem 276, 45539-45547. Phillips, N. E., and Parker, D. C. (1983). Fc-dependent inhibition of mouse B cell activation by whole anti-mu antibodies. J Immunol 130, 602-606. Rudd, P. M., Elliott, T., Cresswell, P., Wilson, I. A., and Dwek, R. A. (2001). Glycosylation and the immune system. Science 291, 2370-2376. Samuelsson, A., Towers, T. L., and Ravetch, J. V. (2001). Antiinflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science 291, 484-486. Sondermann, P., Huber, R., Oosthuizen, V., and Jacob, U. (2000). The 3. 2-A crystal structure of the human IgG1 Fc fragment-Fc gammaRIII complex. Nature 406,267-273. Sutton, B., Corper, A., Bonagura, V., and Taussig, M. (2000). The structure and origin of rheumatoid factors. Immunol Today 21, 177-183. Wormald, M. R., Rudd, P. M., Harvey, D. J., Chang, S. C., Scragg, I. G., and Dwek, R. A. (1997). Variations in oligosaccharide-protein interactions in immunoglobulin G détermine the site-specific glycosylation profiles and modulate the dynamic motion of the Fc oligosaccharides. Biochemistry 36,1370-1380. Yuasa, T., Kubo, S., Yoshino, T., Ujike, A., Matsumura, K., Ono, M., Ravetch, J. V., and Takai, T. (1999). Deletion of fcgamma receptor IIB renders H-2 (b) micesusceptible to collagen-induced arthritis. J Exp Med 189, 187-194. REVENDICATIONS 1) Utilisation d'une sous-classe d'IgG, comme l'IgG3, pour fabriquer un médicament destiné à traiter par voie intra-veineuse la polyarthrite rhumatoïde, en empêchant la production d'auto- anticorps, en co-agrégeant les récepteurs B capables de lier l'IgG et le Fc[gamma]RIIB (récepteur de l'IgG sur les lymphocytes B). 2) Utilisation comme médicament, selon la revendication 1, d'une ou plusieurs sous-classes d'IgG, comme l'IgG3 ou I'IgG1, après démonstration de sa (leur) capacité à inhiber la production de facteurs rhumatoïdes in vitro. 3) Fabrication d'un médicament constitué de tout ou partie d'une molécule appartenant aux sous-classes d'IgG, selon les revendications 1 et 2, modifiée par génie génétique ou par voie chimique après sélection de sa capacité à inhiber la production de facteurs rhumatoïdes in vitro, selon la revendication 2.