Brevet FR2836553A1 — publié le 20030829

DESCRIPTION La présente invention concerne le domaine de l'analyse par RMN (Résonance Magnétiques Nucléaire) de substances, en particulier de mélanges, et a pour objet un procédé de détermination quantitative par RMN de la composition ou de la teneur en un composé ou en un corps d'une telle substance ou d'un tel mélange, notamment aqueux. La présente invention concerne plus spécifiquement la quantification par Résonance Magnétique Nucléaire de spins (noyaux atomiques ayant un nombre de spin 1 non nul) en"échanges rapides"entre au moins deux compartiments ayant des propriétés physico-chimiques différentes. En effet, dans ce cas, les méthodes classiques de mesure des temps de relaxation Tl ("spin-réseau") et/ou T2 ("spin-spin"), ne permettent plus de les différencier. Lors d'une expérience de RMN, l'évolution du vecteur d'aimantation longitudinale après une impulsion de 900 suit une loi d'amortissement exponentielle de constante de temps Tl telle que dans un référentiel tournant à la fréquence de Larmor du système : Mz (t) = Mo (1-e-tffl) (1) Avec : Mz (t) = valeur de Mz à l'instant t, Mo = valeur de Mz à l'équilibre thermodynamique. L'équilibre thermodynamique du système est restauré au bout d'un temps T éq = 5TI. Parallèlement, les échanges énergétiques entre spins sont à la base de la relaxation transversale, régie par un temps de relaxation spin-spin T2. Dans les solutions aqueuses, la relaxation est essentiellement due à l'interaction dipolaire magnétique favorisée par le mouvement brownien. La détermination expérimentale des temps de relaxation renseigne sur la mobilité des spins dans les molécules de l'échantillon étudié. Lorsque tous les spins relaxent à la même vitesse, on obtient des courbes de relaxation mono-exponentielles, avec une seule valeur de Tl et de T2. Si les spins appartiennent à deux (ou plus) compartiments physico-chimiquement distincts, la relaxation suivra une loi multiexponentielle avec plusieurs constantes de temps Tl et/ou T2, caractéristiques de chaque compartiment. Cependant, si les spins diffusent d'un compartiment à l'autre plus vite qu'ils ne relaxent, les courbes de relaxation garderont un caractère mono-exponentiel et les deux compartiments demeureront indiscernables (échanges rapides). La présente invention a notamment pour but de pallier les inconvénients et limitations évoqués ci-dessus, et en particulier de lever l'impossibilité de mesurer des spins en échange rapide entre au moins deux compartiments. A cet effet, l'invention a pour objet un procédé de détermination quantitative par RMN de spins appartenant à un d'au moins deux compartiments différents, notamment du point de vue physicochimique, en particulier à un compartiment d'un mélange dans lequel la diffusion des spins d'un compartiment à l'autre s'effectue plus rapidement que la relaxation, la détermination s'effectuant par l'intermédiaire de deux phases de mesure consécutives réalisées chacune par application à un volume d'échantillon à analyser d'une séquence ou d'une série de séquences d'impulsions, procédé caractérisé en ce que la première phase de mesure est réalisée avec un temps de relaxation autorisé tl permettant sensiblement une relaxation totale des spins de tous les compartiments présents, en ce que la seconde phase de mesure est réalisée avec un ou des temps de relaxation autorisé (s) t2 ne permettant qu'une relaxation longitudinale partielle d'au moins une catégorie de spins, c'est-à-dire appartenant à l'un des compartiments, et en ce que dans une phase de calcul consécutive, les résultats des deux phases de mesures précitées sont traités pour déterminer au moins un paramètre quantitatif relatif à au moins une des catégories de spins présentes dans l'échantillon analysé. Plus précisément, ledit procédé consiste à effectuer la première phase de mesure avec un temps de relaxation tl avant mesure, et le cas échéant avant application de la séquence suivante de cette phase, de l'ordre de grandeur du, préférentiellement sensiblement égal au, temps teqL de retour à l'équilibre thermodynamique du mélange ou du compartiment présentant la constante de temps de relaxation spin-réseau Tl la plus grande (quand analysé séparément), en ce que la seconde phase de mesure est effectuée, et éventuellement répétée, avec un temps de relaxation t2 avant mesure (s), et le cas échéant avant application de la séquence suivante de cette phase, inférieure, voire très inférieure, au temps teqL, chaque répétition de ladite seconde phase s'effectuant le cas échéant en relation avec un temps de relaxation t2 différent, et en ce que les résultats des mesures de la première phase et de la seconde phase sont exploités par calcul (par exemple, dans le cas le plus simple, sous la forme d'un rapport) pour aboutir à la détermination quantitative de spins ou de concentration de spins d'au moins un compartiment donné de l'échantillon analysé. Dans le cas d'un échantillon comportant n compartiments différents, la seconde phase de mesure est répétée n-1 fois, préférentiellement avec des valeurs de temps de relaxation autorisés (t2) typiquement répartis dans la plage de valeurs limitée par teqL et 1/5 teqR, teqR étant le temps de retour à l'équilibre thermodynamique du compartiment présentant la constante de temps de relaxation spin-réseau Tl la plus faible (quand il est analysé séparément). De manière préférentielle, la première phase de mesure peut être constituée par la répétition, préférentiellement entre une et dix fois, d'une séquence RMN d'excitation et de mesure, avec un temps de répétition TR entre deux séquences consécutives égal à tl et la seconde phase de mesure peut être constituée par la répétition, préférentiellement entre dix et cent fois, d'une séquence RMN d'excitation et de mesure, avec un temps de répétition TR'entre deux séquences égal à t2. A titre d'exemple non limitatif, la ou les séquence (s) de la première phase de mesure et/ou de la seconde phase de mesure peu (ven) t être choisie (s) dans le groupe formé par i) une impulsion d'angle a, ii) une séquence d'écho de spin à m échos, avec m entier supérieur ou égal à 1 et préférentiellement pair, iii) une séquence d'inversion récupération, suivie ou non d'écho de spin. La présente invention repose sur le fait que la relaxation longitudinale"spin-réseau", qui seule en pratique aboutit au retour des spins à l'équilibre thermodynamique, est une propriété du "réseau", c'est-à-dire de l'environnement des spins dans chaque compartiment, et non une propriété des spins eux-mêmes, susceptibles par ailleurs de diffuser d'un compartiment à l'autre, comme expliqué ci-dessus. Dans le cas de la relaxation longitudinale, qui aboutit effectivement au retour à l'équilibre thermodynamique, on évoquera ci- après, à titre d'exemple illustratif, le cas d'un système composé de deux compartiments R et L tels que, analysés isolément : TIL = IOTIR A un temps t après une impulsion 90 , l'aimantation longitudinale totale Mz (t) sera : Mz (t) = MzR (t) + MzL (t), (2) MzR (t) et MzL (t) étant donnés par la formule (1) : Mz (t) = MoR (1-e-UTIR) + MoL (1-e-UTIL) (3) a) si t = 5TlL = 50TIR L'équation (3) devient : Mz (5TIL) = Mor (i. e-') + MoL (1-e-5TILfflL) = MoR + 0,993MoL Dans ces conditions, Mz est indépendant de TIR et T IL et ne dépend que des aimantations d'origine MoR et MoL, c'est-à-dire de la densité de protons de chaque compartiment. Dans le cas de solutions, celleci est très largement supérieure dans le solvant, qui correspond au compartiment L. b) sit=TIR=O, ITIL L'équation (3) devient : Mz (TlR) = MoR (1-e-TIRffIR) + Mol (1-e-O, ITILfflL) = 0, 63MoR + 0, 095MoL Dans ces conditions, 63% des spins du compartiment R ont relaxé, contre 9,5% des spins du compartiment L, d'où un effet d'amplification du signal du compartiment R si on visualise celui-ci à l'aide d'une impulsion de lecture. D'autre part, cela revient à dire que durant un temps t = TIR, la probabilité de relaxation d'un spin est de 63%, s'il fait partie du compartiment R et de seulement 9,5% s'il appartient au compartiment L (pour un temps t = 5T1L, les probabilités de relaxation sont respectivement de 100% et 99,3%, l'écart est donc négligeable). Au plan thermodynamique, cet écart de probabilité traduit la capacité du réseau d'un compartiment à"absorber"l'énergie que doivent restituer les spins pour relaxer. C'est cette capacité d'absorption du réseau qui différencie les divers compartiments et non les spins, susceptibles par ailleurs de diffuser d'un compartiment à l'autre. Dans le cas de diffusion de spins d'un compartiment à l'autre, la notion d'échanges rapides ou lents ne se définit plus par rapport à Tl mais par rapport à t pendant lequel on laisse se produire ces échanges : - si t est long : le pourcentage (T'échanges lents"diminuera, alors même que les différents compartiments seront plus difficilement individualisables. - Si t est court : le pourcentage d'échanges lents", classiquement seuls discernables, sera plus élevé, les spins prenant la probabilité de relaxation du compartiment qu'ils occupent, avec la possibilité de différenciation qu'autorise un t court. La notion même d"'échange"rend sans influence le changement de compartiment d'un spin lors de la répétition de la séquence (nécessaire en pratique, t correspondant alors au temps de répétition TR). Cette saturation différenciée est donc largement indépendante des phénomènes d'échange de spins à la différence du classique calcul des temps de relaxation. Cette démonstration, effectuée dans le cas d'une saturation obtenue par répétition d'impulsions ru/2 séparées par un délai t est valable quel que soit la méthode de saturation mise en oeuvre. Pour garantir un tel état de saturation durant la seconde phase de mesure, cette dernière peut être précédée par ou intégrer une série d'impulsions de présaturation. En variante, il peut aussi être prévu de répéter, à plusieurs reprises, les séquences d'excitation de la seconde phase de mesure sans acquisition de signaux de mesure, ce en début de seconde phase de mesure ou préalablement à cette dernière (séquences dénommées"Dummies pulses"ou"Dummies scans"). Par ailleurs, en vue d'accroître la rapidité d'exécution du procédé, et donc la réactivité de l'installation exploitant ses résultats, il peut être prévu de réduire le temps de répétition TR en appliquant une impulsion adaptée supplémentaire après acquisition de la mesure concernée (impulsion dite de"Flip-back"). Le procédé précité est applicable en particulier au cas des caséines micellaires d'origine laitière analysées par RMN protonique (c'est- à-dire RMN du noyau de l'hydrogène, constitué d'un seul proton et dont le nombre quantique de spin I est égal à ! ), en particulier en vue de la mesure de concentrations de telles caséines dans un liquide, tel que par exemple du lait. L'invention sera mieux comprise, en relation avec l'application particulière précitée, grâce à la description ci-après, qui se rapporte à un mode de réalisation préféré, donné à titre d'exemple non limitatif, et expliqué avec référence aux dessins schématiques annexés, dans lesquels : la figure 1 est une représentation schématique d'une installation permettant la mise en oeuvre du procédé dans l'application particulière précitée, et, les figures 2A et 2B montrent schématiquement deux variantes de réalisation possible pour la tête de mesure faisant partie de l'appareil de la figure 1. Comme indiqué précédemment, le procédé selon l'invention comprend essentiellement deux phases de mesure correspondant chacune à un groupe de séquence (s) d'impulsions. Ces deux phases ou groupes sont également présents dans le cas de l'application aux caséines micellaires. Le premier groupe, composé d'une ou plusieurs séquences, visera à obtenir une information relatives au nombre total de spins présents dans le volume analysé, et/ou relatives à une ou plusieurs populations de spins en dehors de tout effet de saturation différenciée. Cette (ou ces) séquence (s) pourra être indifféremment : - Soit une simple impulsion d'angle a avec un Temps de Répétition TR adéquat (classiquement a = n/2 et TR = 5T1, mais une réduction concomitante des deux paramètres est possible). - Soit une séquence d'écho de spin à m échos (symétriques ou non) où m peut prendre n'importe quelle valeur entière. Toutefois, les valeurs paires de m présentent l'avantage de permettre, au sommet des échos pairs, la refocalisation des spins en diffusion translationnelle. - Soit une séquence d'inversion-récupération, suivie ou non d'écho de spin, mais avec un Temps d'Inversion TI adéquat. Le deuxième groupe, également composé d'une ou de plusieurs séquences, appliquera le principe de saturation différenciée des compartiments, tel qu'il a été décrit ci-dessus. Tous les types de séquences décrits ci-dessus sont utilisables, moyennant un ajustement de TR et/ou de TI. Les gains de ces deux groupes de séquences ne seront pas nécessairement identiques. Ils seront choisis de manière à optimiser le rapport signal/bruit et la dynamique du signal de chaque séquence. Par contre, on devra conserver un rapport de gains constant ou utiliser un facteur de pondération. La présente invention a également pour objet une installation pour la mise en oeuvre automatique du procédé décrit précédemment, plus particulièrement destinée à l'analyse de substances et de mélanges sous forme liquide ou au moins visqueuse. Une telle installation comprendra un appareil appareil 1 à RMN avec une tête de mesure 2 située au niveau de la zone d'analyse 5 dudit appareil 1 recevant des échantillons liquides ou visqueux à soumettre aux impulsions d'excitation et de mesure, ledit appareil 1 et ladite tête 2 étant disposés dans une enceinte 3 thermorégulée et formant cage de Faraday. Comme le montre la figure 1 des dessins annexés, les échantillons à analyser sont acheminés au niveau de la zone d'analyse 5 et en sont évacués au moyen d'un circuit de prélèvement 6 faisant partie d'un circuit de dérivation 4 en boucle d'un conduit de circulation 7 de la substance à analyser. Le circuit de dérivation sera pourvu, en amont de la zone d'analyse 5, d'une unité de régulation en température 8 du flux dérivé. Cette thermorégulation travaillera en continu, sans interruption ou ralentissement significatif du flux de produit, de manière à rendre les mesures RMN représentatives du fonctionnement du procédé, sans décalage temporel. La circulation dans le circuit de prélèvement 6 sera contrôlée par l'intermédiaire de moyens d'obturation en amont 6'et en aval 6"de l'appareil de RMN 1, et commandée par son unité informatique de pilotage 9. Ces moyens d'obturation seront conçus de manière à ne pas générer de variation de débit au niveau de l'unité de thermorégulation. L'ensemble de ces éléments seront compatibles non seulement avec les contraintes de mesure RMN, mais aussi avec les normes légales applicables, notamment alimentaires dans ce cas. Elles seront enfin compatibles avec les procédures de"lavage en place" (C. I. P.). Ainsi, l'échantillon à analyser est acheminé dans la zone d'analyse 5 au moyen d'un circuit de prélèvement 6, par exemple sous la forme d'un circuit de dérivation 4 d'un conduit 7 de circulation ou d'acheminement du mélange concerné ou faisant partie d'un tel circuit de dérivation 4, régulé en température au moins au niveau de la zone d'analyse 5. De plus, la circulation dans le circuit 6 contrôlée par les moyens d'obturation 6'et 6", commandés par l'unité informatique de pilotage 9, n'entraînera pas de variation de débit au niveau de l'unité de régulation 8. On décrira ci-après plus précisément un mode de réalisation d'une installation permettant, par exemple mais non limitativement dans le cadre de l'application particulière mentionnée ci-dessus, de réaliser une mesure spécifique purement RMN, automatisable (afin de pouvoir être effectuée au cours d'un processus industriel) et largement indépendante du remplissage de la tête de mesure. Une telle installation comprend notamment les éléments des points 1 à 4 suivants : 1. Un spectromètre (ou un Imageur ou Spectro-imageur) RMN, quel qu'en soit le type, mais des questions de coût et de facilité industrielle feront préférer un mini-spectromètre dit"basse résolution", c'est-à-dire ayant un champ magnétique trop bas et trop inhomogène pour permettre l'acquisition d'un signal analysable après Transformée de Fourier. 2. Une tête de mesure 2. En cas d'utilisation d'un minispectromètre, celle-ci pourra être classiquement constituée d'une antenne commune à l'émission et à la réception, soit être munie d'une antenne double (ou de deux antennes distinctes) assurant une séparation des circuits d'émission et de réception, de telle sorte que la réception couvre une volume (zone d'analyse 5) plus petit que celui de l'émission et centré par rapport à celui-ci. Dans le cas où une telle antenne est constituée d'un bobinage, deux exemples de réalisation sont représentés sur les figures 2A et 2B présentées en annexe. Dans la figure 2A, le rapport AD/BC est optimisé pour obtenir le meilleur rapport signal/bruit, en fonction du diamètre de l'antenne de la fréquence de travail de l'appareil et de la nature de l'échantillon utilisé. On peut également séparer physiquement les bobinages AD et BC. La réalisation de la figure 2B permet d'obtenir un circuit d'émission moins inductif par fragmentation de celui-ci en au moins trois bobines séparées branchées en parallèle, un éventuel changement de sens des bobinages entre eux avec inversion des connections étant évidemment possible. Un tel principe peut bien entendu être utilisé avec d'autres types d'antennes. 3. Pour un usage industriel, le dispositif RMN (spectromètre + tête de mesure) décrit ci-dessus (alinéas 1 et 2) sera disposé dans une enceinte étanche climatisée 3, jouant le rôle d'une cage de Faraday. Dans le cas d'échantillonnage d'un produit liquide, celui-ci sera prélevé par un système d'électrovannes 6', sa température sera régulée en temps réel par une unité 8 correspondante de façon à correspondre de manière stable et constante à la température de travail du spectromètre 1. Le transfert dans la tête de mesure se faisant à l'aide de tubulures du circuit de prélèvement 6, compatibles avec le produit et la mesure RMN et protégées par un blindage relié à la masse électrique. 4. L'ensemble du dispositif, y compris les éventuelles sécurités, sera piloté par un ordinateur 9. Dans le cas particulier d'application aux caséines micellaires, l'exemple pratique de procédé suivant peut être donné à titre illustratif, en relation avec les réalisations matérielles décrites précédemment et illustrées aux figures annexées. Le premier groupe est constitué d'une seule séquence, ci-après d'Echo de Spin à 2 échos. Cette séquence, notée SI, s'écrit : [1t/2 (x) -'"e 1- 1t (y) -2'd- 1t (y) -d -Acquisition point A-TRI] x N - N : Nombre de répétitions de la séquence. Il peut prendre n'importe quelle valeur entière et est optimisé pour obtenir une bonne reproductivité des résultats. En pratique, une valeur maximale de 10 est correcte. - il : correspond à la moitié du temps d'écho TE selon la terminologie utilisée en IRM. Sa valeur doit remplir deux conditions, à savoir être aussi courte que possible et être identique ou très proche du temps T2 de la séquence S2 qui sera décrite ci-dessous. En pratique, une valeur inférieure à 5ms (millisecondes) est nécessaire - TRI : temps de répétition. Il doit être choisi suffisamment long pour éviter tout phénomène de saturation. En pratique, on le prend égal à 5 fois le Tl le plus long mesurable dans l'échantillon, soit une valeur de l'ordre de la dizaine de secondes. Cependant, on peut le réduire en utilisant une impulsion dite de "flip-back" (n/2 (-x)) appliquée au sommet d'un écho suivant immédiatement, ou non, celui qui a permis l'acquisition du point A. Le deuxième groupe est également constitué, dans cet exemple, d'une seule séquence d'Echo de Spin comprenant deux groupes de deux échos à TE différents. Cette séquence, notée S2, s'écrit : [7i :/2 (x)- ï2-7t (y)-2ï2- (y)-T2-Acquisition point B-ton (y) -2t3s (y) -t3- Acquisition point C-TR2] x N' - N' : Nombre de répétitions de la séquence, est choisi dans le même but que N. En pratique, une valeur de N'comprise entre 10 et 100 est correcte. - t2 et t3 sont ajustés expérimentalement, de manière à ce que la différence B-C soit sensible et spécifique vis-à-vis des caséines micellaires, dans des échantillons reconstitués simples et/ou dans du lait. En pratique, t2 doit être inférieur à 5 ms et t3 doit être supérieur à cette valeur. Par rapport à la séquence SI, l'intérêt de choisir il et T2 identiques est d'obtenir des signaux A et B acquis dans des conditions expérimentales très proches, à la différence de TR près. - TR2 est choisi inférieur à TRI, conformément au principe de saturation différenciée décrit plus haut. Il est ajusté expérimentalement dans les mêmes buts de sensibilité et spécificité évoqués lors de la description de la détermination de T2 et r3. En pratique, TR2 est choisi inférieur à une seconde. Cette séquence S2 peut être soit précédée de séquences dites "dummies scans" (répétition de la séquence une à dix fois, sans acquisition du signal pour obtenir une saturation stable), soit comporter une série d'impulsions de présaturation, comme par exemples : [ n/2 (x) - TR3] x N" [S2] x N'ou [[n/2 (x) - TR3] x N" [S2]] X N', avec N"nombre d'impulsions de présaturation et TR3 répondant aux mêmes conditions que TR2. En pratique, on choisit une valeur comprise entre TR2- (4t2+4t3) et TR2. Par ailleurs, dans cette séquence S2, les impulsions peuvent être émises avec une phase constante, ou avec un décalage de phase identique pour toutes les impulsions à chaque répétition (cyclage de phase), afin de diminuer l'effet d'une aimantation transversale résiduelle éventuelle. Une telle aimantation transversale résiduelle peut par ailleurs être totalement supprimée à l'aide de gradients de déphasage ("spoiler gradients") appliqués à la fin de chaque répétition. Dans le cas des séquences SI et S2 décrites ci-dessus, le signal correspondant aux caséines est donné, dans sa forme la plus simple, par la relation : Signal Caséines Micellaires = (B-C)/A Il est évident que l'utilisation de séquences plus nombreuses et/ou plus complexes modifierait le calcul, tout comme l'utilisation qu'un quelconque facteur de correction, lié à la température par exemple. Cependant, dans les conditions décrites, le Signal Caséines Micellaires reflète leur concentration dans l'échantillon analysé, sous réserve de l'absence d'une dénaturation importante. Celle-ci pourra être objectivée par l'analyse répétée d'un même échantillon, soumis à un traitement thermique par exemple. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté aux dessins annexés. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de détermination quantitative par RMN de spins appartenant à un d'au moins deux compartiments différents, notamment du point de vue physico-chimique, en particulier à un compartiment d'un mélange dans lequel la diffusion des spins d'un compartiment à l'autre s'effectue plus rapidement que la relaxation, la détermination s'effectuant par l'intermédiaire de deux phases de mesure consécutives réalisées chacune par application à un volume d'échantillon à analyser d'une séquence ou d'une série de séquences d'impulsions, caractérisé en ce que la première phase de mesure est réalisée avec un temps de relaxation autorisé (tl) permettant sensiblement une relaxation totale des spins de tous les compartiments présents, en ce que la seconde phase de mesure est réalisée avec un ou des temps de relaxation autorisé (s) (t2) ne permettant qu'une relaxation longitudinale partielle d'au moins une catégorie de spins, c'est-àdire appartenant à l'un des compartiments, et en ce que dans une phase de calcul consécutive, les résultats des deux phases de mesures précitées sont traités pour déterminer au moins un paramètre quantitatif relatif à au moins une des catégories de spins présentes dans l'échantillon analysé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première phase de mesure est effectuée avec un temps de relaxation (tl) avant mesure, et le cas échéant avant application de la séquence suivante de cette phase, de l'ordre de grandeur du, préférentiellement sensiblement égal au, temps (teqL) de retour à l'équilibre thermodynamique du compartiment présentant la constante de temps de relaxation spin-réseau Tl la plus grande, en ce que la seconde phase de mesure est effectuée, et éventuellement répétée, avec un temps de relaxation (t2) avant mesure (s), et le cas échéant avant application de la séquence suivante de cette phase, inférieure, voire très inférieure, au temps (teqL), chaque répétition de ladite seconde phase s'effectuant le cas échéant en relation avec un temps de relaxation (t2) différent, et en ce que les résultats des mesures de la première phase et de la seconde phase sont exploités par calcul pour aboutir à la détermination quantitative de spins ou de concentration de spins d'au moins un compartiment donné de l'échantillon analysé. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que pour un échantillon comportant n compartiments différents, la seconde phase de mesure est répétée n-1 fois, préférentiellement avec des valeurs de temps de relaxation autorisés (t2) typiquement répartis dans la plage de valeurs limitée par (teqL) et (1/5 teqR), (teqR) étant le temps de retour à l'équilibre thermodynamique du compartiment présentant la constante de temps de relaxation spin-réseau Tl la plus faible. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la première phase de mesure est constituée par la répétition, préférentiellement entre une et dix fois, d'une séquence RMN d'excitation et de mesure, avec un temps de répétition (TR) entre deux séquences consécutives égal à (tl) et en ce que la seconde phase de mesure est constituée par la répétition, préférentiellement entre dix et cent fois, d'une séquence RMN d'excitation et de mesure, avec un temps de répétition (TR') entre deux séquences égal à (t2). 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la ou les séquence (s) de la première phase de mesure et/ou de la seconde phase de mesure est (sont) choisie (s) dans le groupe formé par i) une impulsion d'angle ex, ii) une séquence d'écho de spin à m échos, avec m entier supérieur ou égal à 1 et préférentiellement pair, iii) une séquence d'inversion récupération, éventuellement suivie ou non d'écho de spin. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la seconde phase de mesure est précédée par ou intègre une série d'impulsions de présaturation. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste à répéter, à plusieurs reprises, les séquences d'excitation de la seconde phase de mesure sans acquisition de signaux de mesure, ce en début de seconde phase de mesure ou préalablement à cette dernière. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le temps de répétition (TR) en appliquant une impulsion adaptée supplémentaire après acquisition de la mesure concernée. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'échantillon à analyser est acheminé dans la zone d'analyse (5) au moyen d'un circuit de prélèvement (6), par exemple sous la forme d'un circuit de dérivation (4) d'un conduit (7) de circulation ou d'acheminement du mélange concerné ou faisant partie d'un tel circuit de dérivation (4), ledit circuit étant régulé en température au moins au niveau de la zone d'analyse (5). 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la mesure de concentrations de caséines micellaires laitières. 11. Installation pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant, d'une part, un appareil à RMN avec une tête de mesure située au niveau de la zone d'analyse dudit appareil recevant des échantillons liquides ou visqueux à soumettre aux impulsions d'excitation et de mesure et, d'autre part, une unité informatique (9) de pilotage de l'appareil à RMN, apte à réaliser la phase de calcul consécutive, ledit appareil et ladite tête étant disposés dans une enceinte thermorégulée et formant cage de Faraday, caractérisée en ce que les échantillons à analyser sont acheminés au niveau de la zone d'analyse (5) et en sont évacués au moyen d'un circuit de prélèvement (6) faisant partie d'un circuit de dérivation (4) en boucle d'un conduit de circulation (7) de la substance à analyser. 12. Installation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le circuit de dérivation (4) est pourvu, en amont de la zone d'analyse (5), d'une unité de régulation en température (8) du flux dérivé, la circulation dans le circuit de prélèvement (6) étant contrôlée par l'intermédiaire de moyens d'obturation (6'et 6") commandés par l'unité informatique de pilotage (9) de l'appareil à RMN (1) et n'entraînant pas de variation de débit au niveau de l'unité de régulation en température (8).