Brevet FR2838057A1 — publié le 20031010

cosmétiquement acceptable, au moins un extrait de Vitreosci//a fi//iformis. - - 1 La nouvelle invention a pour objet une nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus spécifiquement, la présente invention concerne l'association d'un antagoniste des TP- récepteurs et de l'aspirine. Le thromb ox ane A2 (TXA2) est un métabolite instable de l' acide arachidonique qui est impliqué dans la pathogenèse de nombreux désordres de la circulation sanguine. Le thromboxane A2 est un puissant activateur des plaquettes mais également un puissant vasoconstricteur qui possède des propriétés cellulaires prolifératives et pro-adhésives. Le TXA2 et d'autres métabolites de l'acide arachidonique tels que l'endoperoxyde (PGH2), lo les HETE et les isoprostanes exercent leur activité par le biais de récepteurs communs nommés les TP-récepteurs. Récemment, de nombreux travaux de recherche ont été effectués dans le but de prévenir les désordres cTrculatoires dus à la production excessive de thromboxane A2. Parmi ces antagonistes, ceux décrits dans le brevet EP 648 741 se sont avérés de puissants et sélectifs antagonistes des TP-récepteurs, actifs par voie orale et ayant une longue durée d'action. Plus particulièrement, le composé (A) de formule (I): H3Ca'NHSO2;C1 (D (CH2)2-CO2H sous forme racémique ou d'isomère optiquement pur ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, s'est avéré être un puissant antithrombotique. J A - 2 Ce composé inhibe sélectivement l'agrégation des plaquettes sanguines induite par une activation des TP-récepteurs. Ce composé présente de plus des propriétés antiathérosclérotiques après administration par voie orale. Nous avons présentement découvert que l'association du composé A et de l'aspirine permettait de façon surprenante d'obtenir une synergie d'activité antithrombotique. Il a été décrit dans la littérature que certaines associations d'agents antiagrégants plaquettaires comme le dipyridamole et l'aspirine ont des effets additifs et que cette association s'est révélée intéressante pour la prévention des accidents vasculaires , cerebraux. o D'autres associations d'agents antiagrégants plaquettaires avec l'aspirine ont été décrites dans la littérature. Ces agents antiagrégants agissant sur des voies d'agrégation plaquettaire (comme les voies purinergiques, ADP) qui sont différentes de celles de l'aspirine qui agit par voie du métabolisme de l'acide arachidonique, il était attendu d'observer des effets additifs d'activité entre ces composés. L'association, objet de la présente invention, est. quant à elle, complètement différente: le composé A et l'aspirine agissent tous les deux sur les voies du métabolisme de l'acide arachidonique: le premier agit en inhibant de manière irréversible les cyclo-oxygénases qui transforment l'acide arachidonique en endoperoxyde (PGH2), le second agit en s'opposant à l'activité de certains métabolites de l'acide arachidonique comme le thromboxane A2, les isoprostanes et l'endoperoxyde. De manière surprenante, il s'est avéré que l'association du composé A et de l'aspirine permettait d'obtenir une importante synergie d'activité qu'aucun enseignement de la littérature ne pouvait laisser prévoir. Cet effet synergique a été mis en évidence dans un test de thrombose artérielle chez le 2 5 cob aye. Lors de c e test, il a été montré que l' activité antithromb otique du compo sé A est potentialisce en présence d'aspirine et augmente de manière extrémement importante et totalement non prévisible. Dans les associations selon l'invention, le composé (A) et l'aspirine peuvent se présenter sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels d'addition du composé (A), on peut citer à titre non limitatif les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable comme les sels de sodium, de potassiurn, de tertbutylamine, de diéthylamine, etc A titre préférentiel, le sel utilisé sera le sel de sodium. Parmi les sels d'addition de l'aspirine, on peut citer à titre non limitatif les sels d'addition à lo un acide pharmaceutiquement acceptable comme les acétate, benzoate, fumarate, maléate, citrate, tartrate, le sel de lysine, etc Dans les associations selon l'invention, le composé (A) possède préférentiellement la configuration absolue (R). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant une association du composé (A) et d'aspirine, éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'age et le poids du patient. Dans les compositions selon l'invention, les quantités des principes actifs sont comprises entre 1 et 300 mg pour le composé (A) et entre 10 et 1000 mg pour l'aspirine. Les compositions selon l'invention sont donc utiles pour le traitement des maladies athéro thrombotiques dans lesquelles l'activation des TPrécepteurs et/ou la formation de métabolites sont impliqués ainsi que pour le traitement des conséquences de ces maladies. Ces pathologies incluent à titre non limitatif l'angor stable ou instable, le dysfonctionnement endothélial ou vasculaire qui accompagne des maladies comme l'hypertension, le diabète, l'insuffisance cardiaque, les troubles du système cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou les troubles thromboemboliques associés notamment à lo l'athérosclérose. Les associations selon l'invention ont été étudiées et l'effet de synergie a été mis en évidence dans un test de thrombose artérielle chez le cobaye. Ce test est basé sur le modèle décrit initialement par Roux et Coll. (Thromb Haemost 71: 252-256, 1994). Les cobayes sont anesthésiés par la kétamine + xylazine (90 + 12) mg.kg i.m La trachée est canulée et les animaux sont maintenus à respiration spontanée. La veine jugulaire est canulée, permettant l'administration intraveineuse des produits à tester. L'artère carotide est isolée, une sonde Doppler est installée permettant la mesure du flux sanguin artériel. Après stabilisation, une lésion de la paroi artérielle est crée par une pince, appliquce distale de la sonde Doppler. Suite à cette lésion, le flux sanguin diminue. Quand le flux atteint le niveau zéro, l'artère est secouée légèrement, ce qui permet de restaurer le flux. Le processus de thrombose continue conduisant de nouveau à une diminution et un arrêt du flux. Les phénomènes thrombotiques conduisent donc à un cycle de réductions de flux (CFR) qu'on observe pendant une période de 20 minutes. Après cette période, l'animal est traité ou non avec le composé (A) et on observe de nouveau pendant une période de 20 minutes les CFR. Ces expériences sont réalisées chez des animaux contrôles ou chez des animaux traités par voie intraveineuse avec de l'aspirine (2 mg/kg). Cette étude a été réalisée avec le sel de sodium de l'isomère (R) du composé (A). - 5 Les résultats démontrent que 10 + 1 CFR/20 min sont observés chez les animaux non traités. Le composé (A), administré par voie intraveineuse, diminue de façon dose dépendante les CFR; un effet significatif est obtenu dès la dose de 0,3 mg/kg (5 + 2 CFR/20 min). Une inhibition quasi totale (2 + 2 CFR/20 min) est obtenue avec une dose de 1 mg/lcg. Chez les animaux traités à l'aspirine, 8 + 1 CFR/20 min sont observés; cette valeur n'est pas différente de celle obtenue chez les animaux contrôles. Le composé (A), administré par voie intraveineuse chez les animaux déjà sous aspirine, diminue de façon dose dépendante les CFR; un effet significatif est maintenant obtenu dès o la dose de 0,01 mg/kg (5 + 1 CFR/20 min), et une inhibition quasi complète est obtenue avec une dose de 0,1 mg/kg (2 + 1 CFR/20 min). Ces résultats démontrent d'abord la puissante activité antithrombotique du composé (A), actif dès la dose de 0,3 mg/kg. De plus, en présence d'une dose d'aspirine telle qu'elle ne provoque pas d'effet antitUrombotique, l'activité antithrombotique du composé (A) est potentialisée et augmenté d'au moins 30 fois. En effet, dès la dose de 0, 01 mg/kg, cet effet est observé. Ceci signifie qu'il existe un effet de synergie très important lorsque ces deux principes actifs sont administrés simultanément. - 6 ItEVENDICATIONS 1-Association du composé (A) de formule (I) éventuellement sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et d'aspirine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable: H3C NHSO23Cl (I) s (CH2)2-CO2H 2- Association selon la revendication 1 caractérisce en ce que le composé (A) est sous la forme d'isomère optique de configuration (R). 3- Association selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le composé (A) est sous la forme d'un sel de sodium. o 4-Composition pharmaceutique contenant comme principes actifs une association du composé (A) éventuellement sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'aspirine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisoe en ce que le composé (A) est sous la forme d'isomère optique de configuration (R). 6- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 ou S caractérisée en ce que le composé (A) est sous forme de sel de sodium. - - 7 7- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisé en ce que l es quantités de princip es actifs sont resp ectivement comprises entre 1 et 300 mg pour le composé (A) et 10 et 1000 mg pour l'aspirine. 8- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 utiles s pour le traitement des maladies athéro-thrombotiques dans lesquelles l'activation des TP récepteurs et/ou la formation de métabolites sont impliqués ainsi que pour le traitement des