Brevet FR2835527A1 — publié le 20030808

L'invention concerne des composés apparentés aux inositolphosphates glycannes, leur utilisation en tant que médicament, en particulier pour le traitement de maladies associées à un métabolisme du glucose déficient, et pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire excessive. Parmi les maladies associées à un métabolisme du glucose déficient, on cible en particulier le diabète. Selon le mécanisme en cause, la classification de l'OMS distingue le diabète insulinodépendant (DID), nécessitant l'administration quotidienne d'insuline et qui correspond globalement au diabète juvénile ou de type 1, et le diabète non insulinodépendant (DNID) qui correspond au diabète d'apparition tardive ou de type 2. D'après les résultats de l'étude CODE 2 (Costs of Diabetes in Europe, type 2) publiés en 1999, les 10 millions de diabétiques de type 2 des huit pays européens étudiés représentent une dépense correspondant en moyenne à 5 % des dépenses de santé. Aux Etats-Unis, cette pathologie représente la quatrième cause de mortalité et les dépenses liées à cette maladie sont considérables. La progression estimée du diabète est inquiétante, 120 millions de diabétiques de type 2 dans le monde actuellement, 150 millions en l'an 2005,213 millions en 2010. En France, la prévalence du diabète de type 2 dans la population générale est estimée à 2 % environ, soit 1,2 millions de personnes atteintes. Il est donc important d'étudier les mécanismes d'action de l'insuline, de synthétiser de nouvelles molécules insulino-mimétiques pour augmenter le choix des prescripteurs et personnaliser au mieux le traitement en fonction du type de diabète. La régulation du métabolisme du glucose par l'insuline fait intervenir différentes hormones aux effets antagonistes, des récepteurs, des messagers, des transporteurs de glucose, des enzymes et leurs substrats. L'altération de l'un des maillons de la chaîne complexe de régulation est capable de perturber l'ensemble du système. Il a été démontré que l'action d'un grand nombre d'hormones et de facteurs de croissance est médiée en partie par des seconds messagers appartenant à la famille des inositolphosphates glycannes (IPG). En particulier, chez des sujets atteints de diabète de type 2, une altération du métabolisme des inositolphosphates glycannes est fréquemment observée. Les IPG ont pour origine des glycosylphosphatidylinositols (GPI) libres ou ancrant des protéines. Les GPI sont constitués d'inositol, de glucosamine non-N-acétylée, de glucides et d'acides gras saturés. De nombreux travaux ont porté sur la recherche de molécules de la famille des IPG aux propriétés hypoglycémiantes. Sur le plan du mécanisme d'action de tels médiateurs, il a été montré que, dans divers types cellulaires, l'insuline, le"nerve growth factor" (NGF), l'interleukine-2 (IL-2), l'érythropoïétine (EPO) ou le"transforming growth factor-ssl" (TGF-Bl) contrôlaient la libération d'IPG après hydrolyse d'un GPI par une phospholipase spécifique (Varela-Nieto et al. (1996) Comp. Biochem. Physio. ll5B, 223-241 ; Bogdanowicz al. (2001) Mci 17, 577-585). Toutefois, bien qu'il existe des données concernant la composition de ces médiateurs, leur structure précise demeure toujours mal connue, et des variations mineures dans leur composition semblent être à l'origine de la diversité de leur activité biologique observée dans de nombreux types cellulaires. En 1986, Saltiel et Cuatrecasas ont isolé deux substances à partir de membranes plasmiques de foie. Ces deux substances, de poids moléculaire d'environ 1000 à 2000 Da, étaient capables de mimer l'action de l'insuline (Saltiel et al. (1986) Proc. Nat. Acad Sei 83, 5793-5797). Depuis, des travaux complémentaires ont montré que ces composés étaient constitués de glucides, de glucosamine non N-acétylée, d'inositol et d'un nombre variable de phosphates. Deux types d'IPG impliqués dans les mécanismes de transduction de l'insuline ont pu être isolés. Le myo-IPG, également appelé IPG de type A, est constitué de myo-inositol et de glucosamine. Cette isoforme a un effet négatif sur l'activité des protéine-kinases dépendantes de l'AMPc en inhibant l'adénylate cyclase et en activant l'AMPc phosphodiestérase. Dans les adipocytes de rat, elle augmente la lipogénèse via l'activation de l'acétylCoA carboxylase. Le chiro-IPG, ou forme P, est constitué de chiro-inositol méthylé, également appelé pinitol, et de galactosamine. En stimulant l'activité de la glycogène-synthétase phosphatase, cette isoforme accroît le niveau de synthèse du glycogène. Elle active également la pyruvatedéshydrogénase phosphatase, mais n'a d'effet ni sur le métabolisme lipidique, ni sur l'activité des protéine-kinases dépendantes de l'AMPc (U. S. Patent No 4,446, 064 ; Lamer et al (1988) Biochem. Biophys. Res. Comm. 151,1416-1426). Les nombreuses recherches effectuées ont conduit à un grand nombre de composés destinés à avoir une action insulinomimétique, décrits notamment dans les documents suivants. Le document W099/06421 décrit des composés amino disaccharides faisant intervenir un inositol légèrement modifié. Le brevet AU 5 116 496 décrit des composés IPG purifiés à partir d'organismes vivants (Trypanosome et foie de bovins), mais cette technique ne permet pas de connaître la composition et la structure exacte des IPG ; de plus, le risque d'éventuelle contamination par des agents pathogènes est loin d'être négligeable. Le document Biochemistry, 1998, vol 37,38, 13421-13436 décrit des IPG synthétiques comprenant un motif de base constitué par un squelette de trois résidus mannose, et précise qu'un groupement inositol incluant la chaîne latérale mannose en position de liaison glycosidique appropriée est nécessaire pour l'activité insulinomimétique. En outre ce document dissuade l'homme du métier d'utiliser des phosphodissacharides qu'il décrit comme nettement moins efficace. Le brevet US 6 004 938 décrit des composés de type IPG, notamment de type pentasaccharide, obtenus par synthèse chimique, efficaces, mais dont la synthèse est très complexe nécessitant jusqu'à cinquante étapes de synthèse. Ainsi, les composés connus ne satisfont pas à tous les critères souhaités d'efficacité, de facilité de synthèse, de sécurité. Concernant les maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, on sait que la voie de signalisation impliquant l'IPG intervient dans le mécanisme d'action de nombreuses cytokines, hormones ou facteurs de croissance, notamment le TGF-B. Ce facteur de croissance intervient en particulier dans les processus de cicatrisation, dans la formation de la matrice extracellulaire ou le contrôle du cycle cellulaire. Il agit par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité sérine/thréonine kinases, dits de type 1 et II (TssR-I et TssR-II). Des cellules dépourvues de ces récepteurs ou exprimant une forme mutée de ceux-ci, deviennent résistantes aux effets du TGF-ss, comme c'est le cas dans les cancers colorectaux non polyposiques, certains cancers du pancréas, de la prostate, du rein, certains cancers métastatiques du poumon ou des leucémies lymphoïdes chroniques.... La liaison du TGF-ss à ses récepteurs permet le recrutement de protéines cytoplasmiques de la famille Smad qui jouent un rôle central aussi bien au niveau du contrôle de la prolifération cellulaire que de l'activité transcriptionnelle des gènes de molécules matricielles. Parallèlement à ces mécanismes, les inventeurs ont démontré que le TGF-B stimulait la production d'IPG dans une lignée de cellules épithéliales (Mv ; Lu), chez laquelle il induit une inhibition de la prolifération. Cet IPG dont la structure précise n'est pas connue renferme de l'inositol, du phosphate et de la glucosamine. Cet IPG aujourd'hui connu de l'homme du métier est capable de mimer les effets du TGF-ss sur l'inhibition de la synthèse d'ADN. Cet effet antiprolifératif s'exerce indépendamment de la présence du récepteur de type 1. En effet, I'IPG inhibe la prolifération de la sous lignée R-IB qui est un mutant de Merlu n'exprimant pas le récepteur TssR-I fonctionnel. L'IPG agit donc sur une ou plusieurs cibles, en aval des récepteurs. Ces résultats indiquent que la libération d'IPG est une étape importante dans le contrôle de la prolifération cellulaire par le TGF-ss. De plus, le fait que des cellules résistantes aux effets antiprolifératifs du TGF-ss (lignée R-IB) restent sensibles à l'IPG exogène suggère que la résistance aux effets antiprolifératifs du TGF-ss est liée à l'absence de génération d'IPG après traitement par le TGF-ss. L'altération de ce mécanisme de signalisation pourrait être à l'origine de certaines tumeurs (Bogdanowicz et al. (1996) Cell. Signal. 8,503-509 ; Bogdanowicz et al. (2000) Moll. Cell. Biochem. 208,143-150). Les premiers travaux tentant d'établir des relations structure-activité ont été réalisés avec des molécules de type IPG purifiées à partir de GPI ancrant des protéines (GPI de T. brucei) ou plus récemment avec un IPG de synthèse (Frick et al. (1998) Biochemistry 37,13421-13436). Ces molécules peuvent induire la phosphorylation de la protéine IRS-l, l'activation de la PI-3kinase et la translocation de GLUT-4 sans affecter l'état de phosphorylation de la sous-unité ss du récepteur de l'insuline. Ces résultats confirment que ces molécules doivent nécessairement contenir un certain nombre de résidus osidiques pour mimer les effets de l'insuline. Toutefois, il est difficile de prévoir l'activité des molécules, à moins d'identifier une structure de base qui confère l'activité, ou l'essentiel de l'activité, biologique recherchée, démontrée par des tests biologiques, et sur laquelle différents radicaux peuvent être greffés sans altérer de manière non souhaitée cette activité. Les inventeurs ont réussi à identifier une telle structure de base disaccharidique décrite plus loin. Par ailleurs, les méthodes biochimiques actuellement disponibles ne permettent que très difficilement d'isoler, à partir de microorganismes, de l'IPG ayant un indice de pureté suffisant pour envisager des applications thérapeutiques. A ce jour, seule la synthèse chimique peut permettre d'obtenir des molécules d'IPG pur en quantité suffisante (WO 99/38516, WO 99/37309, WO 00/64454, WO 96/29063, US 00/6004938). Au vu de l'art antérieur rappelé, il existe toujours le besoin d'obtenir de nouveaux composés de type IPG efficaces thérapeutiquement, dont la synthèse est suffisamment simple pour une production industrielle, et permettant d'agir sur les mêmes cibles que l'IPG endogène. L'invention vise également à obtenir des composés chimiquement purs, non isolés de mammifères, afin d'éviter de nombreux risques de toxicité, ESB par exemple. En effet, un autre objet de l'invention est d'obtenir des composés ne possédant pas de toxicité propre, ni d'immunogénicité. A cet effet l'invention a pour objet selon un premier aspect un composé de formule dans laquelle : - RI est choisi dans le groupe constitué par OH, un oligosaccharide, un polysaccharide, et R2=R3=OH, ou au moins un des groupes RI, R2, R3 est un groupe capable de modifier la lipophilie du composé A, l'autre ou les deux autres de ces trois groupes étant OH ; et - R4 est choisi dans le groupe constitué par OH, NH2, un groupe capable de modifier la lipophilie du composé A, et - R6 est H ou CH2OH, et - X est choisi parmi 0, NH, S, CH2, et - R5 est choisi parmi OH, un oligosaccharide, un polysaccharide, un groupe capable de modifier la biodisponibilité du composé A , et ses sels phannaceutiquement acceptables L'invention concerne de manière très avantageuse un composé A en tant que médicament. Les inventeurs ont en effet, de manière surprenante, réussi à obtenir des composés particulièrement actifs comparés à l'art antérieur, en utilisant un hétérocycle au lieu d'un cycle inositol, contrairement aux composés connus. L'invention concerne également les isomères du composé A. Selon une réalisation préférée, R1=R2=R3=OH, et R4 est OH ou NH2. Selon une réalisation, R5=OH, R6=H. Selon une réalisation X est une liaison a, le composé A étant Selon une réalisation X est une liaison ss, le composé A étant Selon une réalisation préférée, l'invention concerne un composé de formule 1 suivante : , dans laquelle : - X est choisi parmi 0, S, N - R7 est OH ou un hexose - R8 est choisi parmi OH, NH2 , en tant que médicament. Selon une réalisation préférée, l'invention concerne un composé de formule II suivante : , dans laquelle : - X est choisi parmi 0, S, N R7 est OH ou un hexose - R8 est choisi parmi OH, NH2 , en tant que médicament. L'invention concerne selon des réalisations préférées les composés de formule 1 ou II, dans lesquels le cycle non porteur du phosphate cyclique est choisi parmi le glucose, le mannose, le galactose, la glucosamine, la mannosamine, la galactosamine. L'invention concerne selon des réalisations préférées les composés de formule 1 ou II, dans lesquels le cycle porteur du phosphate cyclique est choisi parmi un pentose (par exemple lyxose, ribose) en configuration D ou L, un hexose (par exemple glucose, mannose, galactose.). L'invention concerne selon des réalisations particulièrement avantageuses les composés FC663, FC669, FC670, FC671. Selon une réalisation l'invention concerne un composé de formule A, et ayant une activité biologique d'au moins 10% de celle du composé I, de préférence au moins 30,50, 80,100% de cette activité. Selon une réalisation l'invention concerne un composé de formule A, et ayant une activité biologique d'au moins 10% de celle du composé B, de préférence au moins 30,50, 80,100% de cette activité. L'invention concerne ainsi également les composés dérivés de formule A, dont l'activité biologique est validée par des tests d'activité biologiques in vitro et/ou in vivo appropriés. Parmi les tests appropriés on utilisera selon une réalisation le test d'activité décrit de manière détaillée plus loin dans la description réalisé mis au point pour les composés FC663, FC669, FC670, FC671, ou des tests apparentés conduits désormais sans difficulté excessive par l'homme du métier sur ces composés dérivés au vu du présent document. Les groupes capables de modifier la lipophilie sont connus de l'homme du métier, notamment par détermination de la valeur Log P, selon des méthodes appropriées. La nature et la taille des radicaux RI, R2, R3, R4, RS, R6 influeront sur la lipophilie du composé I et/ou sa biodisponibilité. Divers groupes lipophiles, destinés à faciliter le contact avec la membrane cellulaire, sont connus de l'homme du métier. De manière globale, si ces groupes sont de grande taille, la biodisponibilité sera réduite du fait de l'encombrement stérique alors que la lipophilie sera accrue. Le choix des radicaux RI à R6, et en particulier de RI et R5, sera typiquement fait en fonction de la difficulté de synthèse de l'IPG et de l'efficacité thérapeutique obtenue. On préparera le cas échéant des composés différents par leur schéma de synthèse et leur efficacité thérapeutique en fonction du but principalement recherché. Parmi les groupements lipophiles, on préférera en particulier selon une réalisation des chaînes aliphatiques linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées. Selon une réalisation préférée, le ou les groupes capables de modifier la lipophilie sont choisis parmi : a) un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant moins de 20 atomes de carbone ; b) un groupe cyclo-alkyle comprenant moins de 10 atomes de carbone ; c) un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, comprenant moins de 20 atomes de carbone ; d) un groupe cyclo-alcényle comprenant moins de 10 atomes de carbone ; e) un groupe aryle comprenant moins de 20 atomes de carbone ; f) un groupe aralkyle comprenant moins de 20 atomes de carbone ; g) un groupe hétéroaryle comprenant 4 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote, le soufre ; h) un groupe hétérocyclique, comprenant 2 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Toutefois cette réalisation n'est pas limitative, le ou les groupes lipophiles pouvant être de manière plus générale : - un groupe linéaire ou ramifié alkylène, alcényle ou a1cénylène, ces groupes pouvant être substitués par un oxa, aza, thia ou une combinaison d'au moins deux groupes liés par une simple ou double liaison ou une liaison 0, S, SO, CON ; - un groupe alkyle, alcényle, mono-ou bi-cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, mono-ou bicycloalkylalkyle, mono-ou bicycloalkylalcényle, arylalkyle, aralkyle, hétéroarylalkyle, arylalcényle, hétéroarylalcényle, alkaryl, azacycloalkyle, diazacycloalkyle, bicycloalkyle, mono-ou diazabicycloalkyle, mono-ou bicyclo hétéroaromatique ; - un groupe choisi parmi CH3 (CH2) n CH (COOH) NH--CO (CH2) 2 CO-, CH3 (CH2) r CO--NHCH (COOH) (CH2) 2 CO-,-NHCH (COOH) (CH2) 4 NH--CO (CH2) m CHs,- NHCH (COOH) (CH2) 4 NH--COCH ( (CH) 2 COOH) NH-CO (CH2) p CH3, n, m, r, p étant un entier entre 5 et 15 ; - un groupe lipophile arylique (groupes aryliques bicycliques y compris) non substitué ou substitué avec un, deux ou trois substituants indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, aminé, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, sulfhydryle, nitro, cyano, carboxaldehyde, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl-C (O)-NH-, haloalécenyleC (O)-NH et carboxamide (en outre, les groupes aryliques substitués incluent le tétrafluorophényl et le pentafluorophényl) ; - un dérivé stéroïde, un lipide naturel ou de synthèse, un saccharide coiffé par une unité aliphatique ou cycloaliphatique. Le terme"alcényle"se rapporte à un hydrocarbure à chaînes droit ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone et contenant également au moins une double liaison C=C. Les exemples d'alcényle incluent-CH=CH2,-CH2CH=CH2,- C (CH3) =CH2,-CH2CH=CHCH3, et semblables. Le terme"aryle"se rapporte à un système carbocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, et fait référence notamment aux radicaux phényle, piridyle, naphtyle, tetrahydronaphthyle, indanyle, indenyle et semblables. Le terme"arylalkyl"se rapporte à un radical alkyl inférieur auquel est ajouté un groupe arylique. On citera notamment les groupes benzylique, phényléthylique, l'hydroxybenzyl, le fluorobenzyl, le fluorophényléthyl. Le terme"cycloalkyl", mono ou poly cycloalkyl, se rapporte de préférence à un groupe alicyclique comportant de 3 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbomyl, adamantyl. Les groupes cycloalkyl peuvent être le cas échéant substitués. Le terme"alkyl inférieur"se rapporte aux groupes alkyle de chaîne ramifiée ou droite, le cas échéant substitués, comportant un à dix atomes de carbone, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isopentyle. Le terme"oxo"signifie (= 0). Le terme Bn signifie jQ L'invention concerne selon un autre aspect, un composé A en configuration ss, et de manière préférée, un composé composé de formule (H) capable de mimer l'action de l'insuline pour le traitement de maladies dues à un métabolisme du glucose déficient. Les inventeurs ont en effet démontré que de tels composés (II) sont capables de mimer l'action de l'insuline sur la captation du glucose chez les adipocytes ainsi que sur la synthèse de glycogène chez les hépatocytes. Ces molécules peuvent être utilisées dans le traitement des troubles du métabolisme du glucose tels que l'intolérance au glucose, l'hyperglycémie associée au diabète non insulinodépendant, la résistance à l'insuline et leur complication chronique. La résistance à l'insuline peut résulter de troubles comme l'obésité, l'hyper1ipidémie, la dyslipidémie, l'athérosclérose, l'hypertension, les pathologies cardiovasculaires, le SIDA, les cancers, la cachexie, les septicémies, les traumas associés aux brûlures, la malnutrition, le stress, l'âge, le lupus et les autres pathologies auto-immumes, les troubles endocrines, l'hyperuricémie, le syndrôme polykystique ovarien et les complications dues à l'activité sportive ou à l'inactivité. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé A en configuration ss, et de manière préférée d'un composé II, pour la préparation d'un médicament contre des troubles dus à un métabolisme du glucose déficient. L'invention concerne aussi un procédé de traitement de troubles dus à un métabolisme du glucose déficient comprenant l'utilisation d'un composé A en configuration ss, et de manière préférée d'un composé II. L'invention concerne aussi selon un autre aspect l'utilisation d'un composé A en configuration a, et de manière préférée d'un composé de formule I, pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, notamment le cancer, le psoriasis, le pannus rhumatoïde. Les inventeurs ont en effet démontré que des composés de formule (I), de type inositolphosphate glycanne (IPG), sont capables d'inhiber fortement la prolifération de cellules, et en particulier de cellules provenant d'une lignée d'adénocarcinome humain SW-480, comme cela sera décrit plus loin. Ces molécules peuvent être utilisées dans le traitement de pathologies présentant une prolifération cellulaire excessive comme le cancer, le psoriasis, le pannus synovial rhumatoïde. Selon un autre aspect l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité phannaceutiquement efficace d'un composé A tel que décrit précédemment, en de manière préférée un composé 1 ou un composé Il, et un véhicule phannaceutiquement acceptable. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé A en configuration a, et de manière préférée d'un composé de formule I, pour la préparation d'un médicament contre des maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, notamment le cancer, le psoriasis, le pannus rhumatoïde. L'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, notamment le cancer, le psoriasis, le pannus rhumatoïde, comprenant l'utilisation d'un composé I. L'invention concerne selon un autre aspect un procédé d'obtention de formule I ou H, dans laquelle X=O et R4=OH, comprenant les étapes : - étape 1 : mélange des composés (1) et (2) de formules - étape 2 : désacétalisation des intermédiaires obtenus à l'étape 1, - étape 3 : cyclisation et déprotection des intermédiaires obtenus à l'étape 2. L'invention concerne selon un autre aspect un procédé d'obtention de formule 1 ou n, dans laquelle X=O et R4=NH2, comprenant les étapes : - étape 1 : mélange des composés (9) et (2) de formules - étape 2 : désacétalisation des intermédiaires obtenus à l'étape 1, - étape 3 : déprotection des intermédiaires obtenus à l'étape 2. Selon une réalisation, la quantité phannaceutiquement efficace du composé A, et de préférence du composé 1 ou n administré, correspond à une dose typiquement de l'ordre de 10 ug/kg/jour à 100 mg/kg/jour de poids corporel. De préférence la dose sera de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/jour. Pour une administration parentérale en continu, le dosage pourra être par exemple de l'ordre de 50 ug/kg/heure à 1 mg/kg/heure, en plusieurs injections/jour ou par perfusion sous-cutanée en continu. Les compositions pharmaceutiques comprenant les molécules de type inositolphosphate glycanne de formule A décrites précédemment peuvent être formulées de différentes manières. Outre un ou plusieurs IPG de synthèse de formule A, de préférence de formule 1 ou n, ces formulations phannacologiquement acceptables peuvent également comprendre un excipient, un transporteur, un tampon, un stabilisant ou toute autre substance adaptée. Le terme transporteur ou véhicule pharmacologiquement acceptable"signifie un solide non toxique, un contenant semi-solide ou liquide, une substance d'encapsulation ou une substance auxiliaire de quelque type que ce soit. De telles substances ne doivent pas interférer avec l'efficacité du ou des principe (s) actif (s). La nature précise du transporteur ou du matériel dépend de la voie d'administration, par exemple orale, rectale, intravaginale, topique (comme des poudres, onguents, gouttes ou patch transdermiques), intraveineuse, cutanée ou subcutanée, nasale, intramusculaire, intrasternale, intrapéritonéale, par injection ou perfusion intraarticulaire. On peut par exemple utiliser comme transporteur de l'eau, une solution saline, une solution de Ringer, une solution de dextrose, une solution non aqueuse contenant des huiles ou des liposomes, de la vaseline, des huiles végétales, animales, minérales ou synthétiques. Les transporteurs appropriés peuvent contenir des additifs augmentant notamment la stabilité chimique de la composition, par exemple : des tampons (tels que phosphates, citrates, succinates, acides organiques), des antioxydants, des peptides de faible poids moléculaire, des protéines (gélatine, sérum albumine), des polymères hydrophiles (polyvinyles pyrrolidones), des acides aminés, des saccharides (glucose, dextrine), des agents chélatants (EDTA), des surfactants non ioniques (ethylèneglycol, propylèneglycol, polyéthylèneglycol). Un composé selon l'invention est typiquement formulé à une concentration d'environ 0,1 mg/ml à 100 mg/ml, notamment de 0,1 à 10 mg/ml. L'invention concerne également l'utilisation de sels des composés selon l'invention, l'utilisation de certains transporteurs ou autres excipients pouvant entraîner la formation de tels sels selon les substituants du disaccharides selon l'invention. Les composés de la présente invention sont typiquement conservés sous forme de doses unitaires dans des contenants appropriés, ou sous forme de solution aqueuse ou de formulation lyophilisée. Les formulations pour administration par voie orale peuvent se présenter notamment sous forme de tablettes, de capsules, de poudre ou de liquide. Une tablette peut inclure un excipient/transporteur tel que la gélatine ou un adjuvant. Pour les injections intraveineuses, cutanées ou sous-cutanées, les IPG de synthèse de formule A, et de préférence de formule 1 ou H, sont sous forme d'une solution aqueuse acceptable sous forme parentérale, c'est à dire en absence de pyrogène, aux pH, isotonicité et stabilité adéquates (ex : NaCI, solution de Ringer, ou solution de Ringer-lactate). La prescription des composés de cette présente invention se fait, de préférence, pour chaque individu, à des posologies prophylactiques ou thérapeutiques suffisantes pour exercer une action bénéfique (effets antiprolifératifs, traitement approprié des troubles du métabolisme du glucose tels que l'intolérance au glucose, l'hyperglycémie associée au DNID ainsi que toute forme de résistance à l'insuline). La posologie et le mode d'administration dépendront de la nature et de la sévérité de la pathologie à traiter. Les décisions concernant le traitement, comme le dosage, sont sous la responsabilité des médecins traitants. Elles doivent tenir compte des pathologies à traiter, du patient, du mode d'administration notamment. Ces différents exemples susmentionnés peuvent être retrouvés dans :"Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 6th edition, Oslo, A. (ed), 1980". Grâce aux travaux réalisés par les inventeurs, les composés obtenus présentent une synthèse plus aisée que celle des composés connus, ces composés étant en outre non reconnus par des enzymes habituellement en charge du métabolisme des sucres. En outre, les molécules IPG obtenues ne présentent pas de toxicités aiguës (court terme), ni chronique (long terme). D'autres objets et avantages de la description apparaîtront à l'aide de la description détaillée qui suit, illustrée par les figures : - Figure l. a : effet du composé FC663 sur la prolifération de cellules SW-480 - Figure 1. b : effet du composé FC669 sur la prolifération de cellules SW-480 - Figure 2. a : effet du composé FC670 sur la synthèse de glycogène au niveau d'hépatocytes HepG2. - Figure 2. b : effet du composé FC671 sur la synthèse de glycogène au niveau d'hépatocytes HepG2. - Figure 3. a : effet du composé FC670 sur la captation du glucose au niveau d'adipocytes 3T3-L1. - Figure 3. b : effet du composé FC671 sur la captation du glucose au niveau d'adipocytes 3T3-L1. Les schémas de synthèse et les résultats d'essais décrits de manière détaillée sont présentés à titre illustratif et non limitatif, à l'aide de quatre composés exemples, répondant aux formules I ou II, présentant des propriétés particulièrement avantageuses, et désignés FC663, FC669, FC670, FC671. La synthèse des composés FC663 et FC671 a été effectuée selon les schémas réactionnels suivants. La synthèse et la structure des molécules sont détaillées ci-après. Synthèse des composés 3 et 4. 0, 580 g (2,07 mmol) de composé 2 (G. E. Keck, T. T. Wager, J. Org. Chem. 61 (1996) 8366-8367) et 2,12 g (3,1 mmol) de composé 1 sont mis en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre puis 1 g de tamis moléculaire (4 A) sont ajoutés. La suspension est agitée à-30 C pendant 15 minutes puis on ajoute 1 ml d'une solution 0,2 molaire d'acide triméthylsilyltrifluorométhane sulfonique dans du chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité à -30 C pendant 1 heure puis il est laissé revenir à température ambiante. La suspension est filtrée sur de la célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Les composés 3 (0,750 g, 45%) et 4 (0,450 g, 27%) sont obtenus purs par chromatographie sur gel de silice. Le composé 3 est une huile incolore. Rf= 0,39 (hexane/acétate d'éthyle 8 : 2) ; [a] D = +52 (c = 3,1 CHC13) ; 1H RMN (CDCl3) # 5,32 J = 4 Hz, signal caractéristique d'un proton anomère de configuration a d'un résidu glucose ; analyse calculée pour CHOlo : % C = 73,3, % H = 6,8 ; trouvée : % C = 73,59, % H = 6,61. Le composé 4 est une huile incolore. Rf= 0,35 (hexane/acétate d'éthyle 8 : 2) ; [a]D = +24 (c = 1,4 CHC13) ; 1H RMN (CDCIs) 8 4, 55 J = 8 Hz, signal caractéristique d'un proton anomère de configuration P d'un résidu glucose ; analyse calculée pour C49H54Ûl0 : % C = 73, 3, % H = 6, 8 ; trouvée : % C = 73, 42, % H =6, 75 Synthèse du composé 5. 0,750 g (0,93 mmol) de composé 3 sont dissous dans 3 ml de tetrahydrofurane (THF) puis on ajoute à cette solution 20 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 70%. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 5 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est coévaporé 2 fois avec du toluène. Le composé 5 (0,524 g, 74%) est obtenu pur sous la forme d'une huile incolore par purification sur colonne de gel de silice. Rf = 0, 51 (hexane/acétate d'éthyle 5 : 5) ; IOEID = +60 (c = 0, 9 CHCIs) ; analyse calculée pour C46H50ÛlO : %C = 72, 4, % H = 6, 6 ; trouvée : % C = 72, 71, % H =6, 69. Synthèse du composé 7. Le composé 7 (0,314 g, 70%) est obtenu sous forme de poudre blanche par traitement de 0,450 g (0,59 mmol) de composé 4 selon le protocole décrit pour la préparation du composé 5. Rf= 0, 46 (hexane/acétate d'éthyle 5 : 5) ; F = 139 C, [a] D = +41 (c = 0,7 CHC13) ; analyse calculée pour C46H5001O : % C = 72, 4, % H = 6,6 ; trouvée : % C = 72,35, % H =6,45. Synthèse des composés FC663 et FC671. 3 g de triazole sont dissous dans 80 ml de THF, la solution résultante est refroidie à 10 C, puis on ajoute goutte à goutte successivement 1,35 ml d'oxychlorure de phosphore puis 6 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 15 minutes. Le précipité formé lors de la réaction est filtré puis lavé avec un peu de THF anhydre. 0,2 g (0,26 mmol) de composé 5 ou 7 sont dissous dans 2 ml de THF anhydre puis on ajoute 30 ml du filtrat précédemment obtenu. Le volume réactionnel est ramené à 5 ml par concentration sous pression réduite. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis dilué avec 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois avec 2 ml d'eau, décantée, séchée sulfate de magnésium, puis concentrée. Le résidu contient le phosphate cyclique (31p RMN ô 14,2 ppm) qui est utilisé sans purification pour l'étape de déprotection. Le phosphate cyclique est mis en solution dans 20 ml d'un mélange THF/EtOH/HO (1 : 1 : 1) puis agité 20 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de 20 mg d'hydrogénocarbonate de triéthylammonium et 160 mg de palladium sur charbon à 10%. Le catalyseur est filtré sur célite et rincé avec de l'eau. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec 1 ml d'eau et purifié à l'aide d'une colonne C18 isolute SPE pour fournir après lyophilisation le composé FC663 ou FC671 sous forme de sel de triéthylammonium. La synthèse des composés FC669 et FC670 a été effectuée selon les schémas réactionnels suivants. Synthèse des composés 10 et 11. 0,500 g (1,78 mmol) de composé 2 (G. E. Keck, T. T. Wager, J. Org. Chem. 61 (1996) 8366-8367) et 1,65 g (2,67 mmol) de composé 9 (W. Kinzy, R. R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem. (1985), 1537-1545) sont mis en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre puis 19 de tamis moléculaire (4 Â) sont ajoutés. La suspension est agitée à-30 C pendant 15 minutes puis on ajoute 1 ml d'une solution 0, 2 molaire d'acide triméthylsilyltrifluorométhane sulfonique dans du chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité à-30 C pendant 1 heure puis il est laissé revenir à température ambiante. La suspension est filtrée sur de la célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Les composés 10 (0,537 g, 41%) et 11 (0,557 g, 44%) sont obtenus purs par chromatographie sur gel de silice. Le composé 10 est une poudre blanche. Rf= 0,41 (hexane/acétate d'éthyle 8 : 2) ; F = 85OC ; [a] D = +73 (c = 0,54 CHC13) ; 1H RMN (CDC13) 8 5,34 J = 4 Hz, signal caractéristique d'un proton anomère de configuration a d'un résidu glucose ; analyse calculée pour C42H47N309 : % C = 68, 4, % H = 6, 4, % N = 5, 7 ; trouvée : % C = 68, 71, % H = 6, 64, % N = 5,46. Le composé 11 est une poudre blanche. Rf= 0,38 (hexane/acétate d'éthyle 8 : 2) ; F = 89 C [a] D = +15,3 (c = 1,2 CHC13) ; 1H RMN (CDC13) ô 4,42 J = 7,5 Hz, signal caractéristique d'un proton anomère de configuration p d'un résidu glucose ; analyse calculée pour C42H47N309 : % C = 68,4, % H = 6,4, % N = 5,7 ; trouvée : % C =68,52, % H = 6, 35, % N= 5,82. Synthèse du composé 12. 0,287 g (0,39 mmol) de composé 10 sont dissous dans 3 ml de tetrahydrofurane (THF) puis on ajoute à cette solution 20 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 70%. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 5 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est coévaporé 2 fois avec du toluène. Le composé 12 (0,293 g, 75%) est obtenu pur sous la forme d'une gomme par purification sur colonne de gel de silice. Rf = 0,56 (hexane/acétate d'éthyle 5 : 5) ; [a] D = +60,5 (c = 1,3 CHC13) ; analyse calculée pour C39H49N309 : % C = 67,1, % H = 6,2, % N = 6,0 ; trouvée : % C = 66,95, % H = 5,89, % N = 5,78. Synthèse du composé 14. Le composé 14 (0,334 g, 84%) est obtenu sous forme de mousse blanche par traitement de 0,400 g (0,54 mmol) de composé 11 selon le protocole décrit pour la préparation du composé 12. Rif = 0, 39 (hexane/acétate d'éthyle 5 : 5) ; [aJD = +41,4 (c = 1,2 CHCIs) ; analyse calculée pour C39H49N309 : % C = 67,1, % H = 6,2, % N = 6,0 ; trouvée : % C = 66,99, % H = 6,02, % N = 5,88. Synthèse des composés FC669 et FC670. 3 g de triazole sont dissous dans 80 ml de THF, la solution résultante est refroidie à 10 C, puis on ajoute goutte à goutte successivement 1,35 ml d'oxychlorure de phosphore puis 6 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 15 minutes. Le précipité formé lors de la réaction est filtré puis lavé avec un peu de THF anhydre. 0,209 g (0,3 mmol) de composé 12 ou 14 sont dissous dans 2 ml de THF anhydre puis on ajoute 30 ml du filtrat précédemment obtenu. Le volume réactionnel est ramené à 5 ml par concentration sous pression réduite. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis dilué avec 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois avec 2 ml d'eau, décantée, séchée sulfate de magnésium, puis concentrée. Le résidu contient le phosphate cyclique (31p RMN 14,2 ppm) qui est utilisé sans purification pour l'étape de déprotection. Le phosphate cyclique est mis en solution dans 20 ml d'un mélange THF/EtOH/H20 (1 : 1 : 1) puis agité 20 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de 20 mg d'hydrogénocarbonate de triéthylammonium et 160 mg de palladium sur charbon à 10%. Le catalyseur est filtré sur célite et rincé avec de l'eau. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec 1 ml d'eau et purifié à l'aide d'une colonne C18 isolute SPE pour fournir après lyophilisation le composé FC669 ou FC670 sous forme de sel de triéthylammonium. L'activité des composés a été évaluée selon les méthodes suivantes. Les molécules synthétisées sont testées sur différents paramètres, pour déterminer leurs propriétés anti-prolifératives et insulino-mimétiques. Les mesures effectuées pour évaluer l'activité insulino-mimétique comprennent systématiquement un contrôle positif (insuline). Les expériences décrites ci-dessous évaluent les activités biologiques des quatre molécules précédemment décrites, désignées : FC663, FC669, FC670 et FC671. Matériel Le RPMI 1640, le DMEM, le sérum de veau foetal"SVF"et le sérum de veau donneur"SVD"sont fournis par Life Technologies. Le D[2-3H]glucose (21,00 Ci/mmol) et le [6} H]2-déoxyglucose (6,10 Ci/mmol) sont obtenus chez NEN Life Science. Le réactif Celltiter 96 provient de chez Promega. Tous les produits chimiques ainsi que l'insuline, le glycogène, la déxaméthasone et l'isobutylméthylxanthine (IBMX) proviennent de chez SIGMA. Lip-nées cellulaires 3T3-L1 : lignée de pré-adipocytes sélectionnés à partir de la lignée de fibroblastes de souris 3T3 pour leur capacité à se différencier en adipocytes dans certaines conditions expérimentales. HepG2 : lignée d'hépatocarcinome humain (n ATCC : HB-8065). SW-480 : lignée d'adénocarcinomes colorectal humain (n ATCC : CCL- 228). Les cellules sont maintenues en culture dans du DMEM + SVF 10% (SW480), dans du RPMI + SVF 10% + insuline 0,5% + BSA 5% (HepG2) et dans du DMEM + SVD 10% (3T3-L1), dans une atmosphère à 5% de C02 et 95% d'air. Ces milieux sont additionnés de pénicilline (100U/ml), de streptomycine (100 G/ml) et de fungizone (0, 25 J1g ! ml). Différenciation des cellules 3T3-LI Les cellules (3T3-Ll) sont cultivées dans des plaques de 6 puits (3. 105 cellules/puits) en présence de DMEM + 10% SVD. A confluence, le milieu est remplacé par du DMEM + 10% SVF contenant la dexamethasone (25 M), l'isobutylméthylxanthine (100 M) et de l'insuline (170nM) afin d'induire la différenciation des fibroblastes (3T3-Ll) en adipocytes. Deux jours après, les cellules sont incubées pendant 4 à 6 jours dans le milieu de différenciation DMEM + 10% SVF + insuline 170 nM. Les cellules sont utilisées pour la mesure de captation du glucose lorsque environ 80 à 90% renferment des vacuoles lipidiques (marqueur phénotypique). Mesure de la captation du glucose Lorsque les cellules sont différenciées, on effectue 2 lavages avec du DMEM suivi par un autre lavage avec du tampon KRH + BSA 1% + Glc 5mM. Ensuite, les cellules sont incubées en présence des différentes molécules aux concentrations indiquées (100,50 et 25uM) pendant 20 minutes. Puis, 10 ill du mélange [6~3H]2- déoxyglucose + glucose à ImM sont ajoutés dans chaque puits. Vingt minutes après, on réalise 3 lavages avec du KRH + Glc 5mM (4 C), suivis de la lyse des cellules par 1 mol de NaOH 0, 1N renfermant du SDS 0, 1%. Enfin, la mesure est effectuée dans un compteur à scintillation liquide. Mesure colorimétrique de la Prolifération cellulaire Le principe de cette méthode est basé sur la capacité des cellules vivantes à convertir les sels de tétrazolium, contenus dans le Celltiter96 (8), en formazan. Les cellules (SW480) sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (5. 103 cellules/puits) dans du DMEM + 10% SVF. Après 48 heures, les cellules sont incubées en présence des différentes concentrations des molécules pendant 24 heures. Après 20 h, 20 ul de réactif sont rajoutés dans chaque puits et l'absorbance est mesurée à 490 nm, après 4 heures, avec un lecteur de plaque (SpectraCount ; Packard). Svnthèse de jvcojène Les hépatocytes sont ensemencés dans des plaques de 6 puits (2. 106 cellules/puits) en présence de RPMI + SVF 10% + insuline 0,5% + BSA 5%. Après 2 jours, les tapis cellulaires sont incubés pendant 3 h dans du RPMI + glucose 5mM, puis incubés avec les différentes molécules. Après 30 minutes, le 6eH]-D glucose est additionné (2/lCi/ml). Après 4 h de marquage métabolique, les tapis cellulaires sont rincés avec du PBS 4 C, puis lysés par de la soude 0. 1M. Une fraction aliquote de 5 Oui est prélevée pour mesurer la concentration protéique par la méthode de Bradford. Le glycogène est précipité, 2h à-80 C, par 5 volumes d'éthanol en présence d'un entraîneur (5 mg de glycogène). Après centrifugation (15 min. à 6000g) le culot est repris par 500ul d'H20 puis la radioactivité est mesurée. Analvses statistiques Les résultats sont la moyenne de 4 puits (tests de synthèse de glycogène et de captation du glucose) ou 8 puits (prolifération). La significativité des résultats est déterminée en utilisant le test de Student (* : p Les résultats obtenus sont les suivants. 1) Effets antivroliferatifs des molécules de tvve (1) Après 24 heures d'incubation, le composé FC663 exerce, sur la prolifération, un effet inhibiteur directement proportionnel aux concentrations. Ainsi, nous avons mesuré une inhibition d'environ 34 % dès 25 uM pour atteindre 65 % à 100 uM (Fig. la). Le composé FC669 exerce également un effet inhibiteur très marqué qui est mesurable à partir de 25 jiM (-35 %). L'effet inhibiteur dépend de la concentration utilisée puisqu'il atteint 70 % à 100 ! M (Fig. lob). Dans les figures la et 1b, les cellules sont ensemencées dans des plaques de 96 puits et incubés en présence ou en absence des composés à tester FC663 et FC669 à différentes concentrations pendant 24heures. Le réactif colorimétrique est rajouté pendant les 4 dernières heures. La prolifération cellulaire est mesurée par lecture densitométrique à 490nm (** : p 2) Effets insulino-mimétique des molécules de tvpe (II) A/Effetssurlasynthèsedeglycogènechezleshépatocytes Les hépatocytes de la lignée HepG2 ont été incubés, pendant 4 heures, en présence de différentes concentrations (100,50, 25 et 10 uM) des composés à tester, ou en présence d'insuline (5 et 1 uM) utilisée comme contrôle positif. Nous avons mesuré une augmentation de la néo-synthèse de glycogène en présence d'insuline. D'une expérience à l'autre, cette stimulation s'élève à environ 30 à 35 % pour la concentration de 5 p. M pour atteindre 40 à 50 % à 1 M. (Fig. 2 a, b). Le composé FC670 stimule nettement la synthèse de glycogène de 50 % à 100 ! M et de 35 % à 50 M. Aucun effet significatif n'a été mesuré aux concentrations inférieures (Fig. 2a). Le composé FC671 exerce également un effet stimulant sur la synthèse de glycogène. Cet effet est mesurable dès la concentration de 25 uM avec une augmentation de 30 %. Cette stimulation atteint 65 % à 50 aM et 52 % à 100 uM (Fig. 2b). Dans les figures 2a et 2b, les cellules sont ensemencées dans des plaques de 9,6 cm 2 puis incubées pendant 4heures avec les composés FC670 et FC671 ou avec l'insuline (contrôle positif) en présence de DeH-2] glucose comme décrit dans le chapitre matériels et méthodes . La synthèse de glycogène est mesurée par l'incorporation du glucose tritié et rapportée à la quantité de protéine totale. (* : p B Effets sur la captation du glucose chez les adipocytes : Les 3T3-L1 différenciées en adipocytes ont été incubées pendant 40 minutes en présence de l'insuline (contrôle positif) ou des composés FC670 et FC671 (100, 50 et 25 aM). Dans les deux expériences, l'insuline a stimulé la captation du [6-3H]2- déoxyglucose par les adipocytes d'environ 40% par rapport au contrôle (Fig. 3a, b). Le FC670 (50 ou 100 Ils) a stimulé la captation d'environ 55% (Fig. 3a). En présence du composé FC671, une augmentation de la captation d'environ 60% a été mesurée à 100, uM. L'effet est encore plus prononcé à 50 nM puisque l'augmentation s'élève à +95% (Fig. 3b). Dans les figures 3a et 3b, les cellules sont ensemencées dans des plaques de 9,6 cm2 puis incubées pendant 20 minutes avec les composés FC670 et FC671 ou avec l'insuline (contrôle positif) puis du 2-eH]déoxy-D-glucose est ajouté dans le milieu comme décrit dans le chapitre matériels et méthodes . La captation du glucose est mesurée par l'incorporation du 2-eH]déoxy-D-glucose. (* : p REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Bogdanowicz et al. (2001) Med/Sci 17, 577-585 ; Bogdanowicz et al. (1996) Cell. Signal. 8, 503-509 ; Bogdanowicz et al. (2000) Mol. Cell. Biochem. 208, 143-150 ; Frick et al. (1998) Biochemistry 37, 13421-13436 G. E. Keck, T. T. Wager, J. Org. Chem. 61 (1996) 8366-8367 ; Lamer et al (1988) Biochem. Biophys. Res. Comm. 151, 1416-1426 ; Saltiel et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sei. 83,5793-5797 ; Varela-Nieto et al. (1996) Comp. Biochem. Physiol. 115B, 223-241 ; W. Kinzy, R. R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem. (1985), 1537-154 Biochemistry, 1998, Structure-Activity relationship of synthetic phosphoinositolglycans mimicking metabolic insulin action, vol 37, 38, 13421-13436 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A. (ed), 1980 ; REVENDICATIONS 1. Composé de formule A R3 RI R6 - \. -0, R2 YXm, o O T Po R2" \vr\ R2 pus dans laquelle : ho 0 RI est choisi dans le groupe constitué par OH, un oligosaccharide, un polysaccharide, et R2=R3=OH ; o Ou au moins un des groupes RI, R2, R3 est un groupe capable de modifier la lipophilie du composé A, l'autre ou les deux autres de ces trois groupes étant OH, Et : - R4 est choisi dans le groupe constitué par OH, NH2, un groupe capable de modifier la lipophilie du composé A, et - R6 est H, OH ou CH20H, et - X est choisi parmi 0, NH, S, CH2, et - R5 est choisi parmi OH, un oligosaccharide, un polysaccharide, un groupe capable de modifier la biodisponibilité du composé A , et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1=R2=R3=OH, et R4 est OH ou NH2. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R5=OH, R6=H. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le ou les groupes capables de modifier la lipophilie sont choisis parmi a) un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant moins de 20 atomes de carbone b) un groupe cyclo-alkyle comprenant moins de 10 atomes de carbone c) un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, comprenant moins de 20 atomes de carbone d) un groupe cyclo-alcényle comprenant moins de 10 atomes de carbone e) un groupe aryle comprenant moins de 20 atomes de carbone f) un groupe aralkyle comprenant moins de 20 atomes de carbone g) un groupe hétéroaryle comprenant 4 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote, le soufre h) un groupe hétérocyclique, comprenant 2 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que X est en configuration a 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que X est en configuration ss 7. Composé de formule I, OH Lo Ho HOw HO &commat;oS) R OH dans laquelle : \/ - X est choisi parmi 0, S, N uo "o - R7 est un hexose - R8 est choisi parmi OH, NH2 8. Composé de formule il, OH R7 0 HO \/% OH D dans laquelle : HO o - X est choisi parmi 0, S, N - R7 est un hexose - R8 est choisi parmi OH, Nix 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en tant que médicament. 10. Composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé selon la revendication 6 ou 8 pour le traitement de maladies dues à un métabolisme du glucose déficient. 12. Utilisation d'un composé selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament contre des troubles dus à un métabolisme du glucose déficient. 13. Composé selon la revendication 5 ou 7 pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, notamment le cancer, le psoriasis, le pannus rhumatoïde. 14. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 pour la préparation d'un médicament contre des maladies associées à une prolifération cellulaire excessive, notamment le cancer, le psoriasis, le pannus rhumatoïde.