Brevet FR2843750A1 — publié le 20040227

COMPOSES DERIVES D'ARYLCARBAMATES, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés. Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 ( J. Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci ., 13,141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que : - divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale , la nausée et la constipation - des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence - des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie - des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire, l'incontinence. Un premier objet de l'invention réside dans un composé de formule générale (I) : dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - A représente un groupement aryle ou hétérocycle, ce groupement étant éventuellement substitué par un autre substituant que R3, - R3 représente un groupe choisi parmi les groupes ci dessous : - les groupes R7-R12, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocycle, un radical arylalkyle, un radical hétéroarylalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxyalkyle, un groupe alkyl-COORn, - les groupes R7-R12, pris deux à deux, peuvent en outre former ensemble, avec la chaîne linéaire qui les supporte, au moins un cycle saturé ou non, tels que notamment cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocycle, - les groupes R10-R12 peuvent également représenter un groupe -COOR17, - R13 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle, un hétérocycle, un groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe carboxycycloalkyle, un groupe alkyl-COOR17, un groupe imidazopyridinylalkyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle, étant entendu que R13ne peut pas représenter le radical méthyle ou le radical éthyle, dans les cas où A représente un phényl, R2 représente l'atome d'hydrogène, G et J représentent le groupe CH, R3 représente NR6COR13 ou -(NR6)n'-CONR7R13 avec R6 et/ou R7 représentant l'atome d'hydrogène, - n est 1 ou 2 ; n' est 0 ou 1, m, p, q, r, s et t sont des entiers compris inclusivement entre 0 et 2, r, s et t n'étant pas simultanément 0, Y représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R14 ou l'atome d'azote - G représente un groupement C-R15 ou l'atome d'azote - R6, R16 et R17 identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R4, R5, R14 et R15 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, aminoalkyl ou aminodialkyl, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR1 et R14 et/ou les groupements R14 et R5 et/ou les groupements R15 et R5 et/ou les groupements R15et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétérocycle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthio et carboxyalkyle, ainsi que ledit cycle, pouvant être substitués ou non, ainsi que leurs sels, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges. Selon la présente invention, le terme "alkyle inférieur" désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, atomes de carbone, tels que notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle ou dodécyle. Lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux alkyle peuvent être notamment choisis parmi les radicaux 2-ethylhexyle, 2-methylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-methylhexyle et 3methylheptyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont plus spécifiquement préférés, en particulier pour R1. Les groupes "alkylène" au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Les groupes cycloalkyle ou cycloalkylène sont des radicaux alkyle ou alkylène tels que définis ci-dessus formant un cycle. Les groupes aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tricycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 18atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les groupes hétéroaryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques présentant sur le (ou les) cycle (s) moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. Le termehétérocycle désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle (s) moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent éventuellement présenter au moins une insaturation sur le (ou les) cycle(s). Ils peuvent être aromatiques ou non. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, tétrahydropyridine, thiophène, furane, pyridine, pyrimidine, pyridazine et pyrazine. Les groupes alkoxy correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -0- (éther). Le groupe alkyl-COORn correspond à un radical alkyle, de préférence inférieur, présentant à l'extrémité de la chaîne alkyle un radical COORn. Les groupes alkylthio correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison-S- (thioéther). Les groupes alkylsulfonyle correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un groupe SO2. Les groupes alkylsulfoxyde correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un groupe SO. Les groupes aminoalkyl ou aminodialkyl -correspondent à un groupe alkyle ou deux groupes alkyle tels que définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Les groupes imidazopyridinylalkyle correspondent au groupe imidazopyridine relié au reste de la molécule par un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi 0, N et S. Les groupes arylalkyle (hétéroarylalkyle et hétérocycloalkyle) sont des groupes comprenant un reste aryle (respectivement hétéroaryl et hétérocycle) tel que défini cidessus lié au reste de la molécule au moyen d'une chaîne alkylène. On peut notamment citer à titre de groupe arylalkyle les radicaux benzyle et phénéthyle. Par cycles saturés ou non , on entend des systèmes cycliques hydrocarbonés aromatiques ou non présentant éventuellement des hétéroatomes et/ou des insaturations sur leurs cycles. Ils incluent donc notamment des radicaux aryles, hétéroaryle, hétérocycle ou cycloalkyle tels que définis ci-dessus. On peut notamment citer, à titre de cycles saturés ou non, les radicaux cycloalkyle, cycloalkylène, pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homo pipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, et tétrahydropyridine, Lorsque les groupements OR] et R14 et/ou les groupements R5 et R14 et/ou les groupements R5 et R15et/ou les groupements R15et R4 forment ensemble, avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole. Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, les différents groupes mentionnés ci-dessus peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(Ci-C6)alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C2-Ci2)- arylaminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-aryl-(C1-C6)alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (CrC6)-alkyle, (C1-C6)-aminoalkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C2-CI2)-aryle, hétéro-(C2-Ci2)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéro-(C2-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, (CrC7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-Ci2)- aroyle, ou (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C7)-alcanoyle. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - RI représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - n = 1 et/ou - n' = 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi : - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R6 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou J est un groupe CH. Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4. Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle A représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué. Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle Y est une chaîne alkylène à 2 ou 3 carbones, RI représente un groupement méthyle ou éthyle et A représente un groupement phényle éventuellement substitué. Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle R3 représente un groupe -NR6-COR13 ou - (NR6)n'-CONR7R13, avec R13 représentant un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe carboxyalkyle, un groupe carboxycycloalkyle, un groupe alkyl-COORn, un groupe imidazopyridinylalkyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle. Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou R14 est un atome d'hydrogène, et/ou R15 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes R2 , R4, R14 et R15 sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les quatre groupes R2 , R4, R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH et/ou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée. Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine. Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, et en particulier les composés suivants : 2-(4-{3-[3-(l-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-piperazin-l-yl)-ethyl N-(2Ethoxy-phenyl)-carbamate, 57 2-(4-{3-[(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenyl}-piperazin-l- yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 21 2-{4-[3-(3-amino-propionylamino)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl este N-(2-Ethoxy- phenyl)-carbamate, 42 2-(4- {3-[2-amino-3-( 4-hydroxy-phenyl)-propionylamino ]-phenyl} -piperazin-l-yl)-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl) -carbamate, 44 2-[4-(3-{3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 60 2-(4- {3-[(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidine-1 -carbonyl)-amino]-phenyl} -piperazin-1 -yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 59 Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-4 et dans les exemples, et peuvent être mises en #uvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1). Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IV) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VI) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5,R6, R7, A, Y, J, G, R8-R12, R16 et n, m, p, q ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, tel que le triphosgène ou le carbonyl diimidazole. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 3). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5,R6, R7, R13, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, tel que le triphosgène ou le carbonyl di-imidazole. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 3). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5,R6, R7, A, Y, J, G, R8-R12, R16, n, r, s et t ont la même signification que ci-avant, en présence d'un agent de couplage classique tel que le DCC, l'EDCI , la résine PS-carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 4). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (IX) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5,R6, R7, RI 3, A, Y, J, G et nont la même signification que ci-avant, en présence d'un agent de couplage tel que le DCC, l'EDCI, la résine PS-carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 4). Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en #uvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal. L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Légende des Figures Figure 1 : de Synthèse 1 de composés selon l'invention. A, Y,G,J et les groupes R1-R5 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. A,Y, G, J et les groupes RI et R3-R5 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 3 : de Synthèse 3 de composés selon l'invention. A, Y,G,J et les groupes R1-R2 et R4-R13 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes R1-R2, R4-R6 et R8-R13 ont les mêmes définitions que précédemment. Matériel et méthodes : Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, si, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier. Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCLlOA et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18(4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4. 6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min , plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et on été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration Exemple 1 : 1-(3-nitrophényl)pipérazine Dans 50 ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 2-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 60h. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et20. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9: 1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à température ambiante (rdt 65%). RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH(2')); 7,64 (ddd, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1H, CH(4')); 7,36 (t, Jo = 8 Hz, 1H, CH(5')), 7,17 (ddd, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1H, CH(6')); 3,30 - 3,18 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)). Exemple 2 : N-(2-éthoxyphényl)carbamate Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise 1,5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc)20 dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans 5 ml de CH2Cl2 anhydre puis 0,65 ml (5 mmol) de 2-éthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 15h au reflux du dichlorométhane. Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12) pour donner 1,43 g (99%) d'une huile incolore. RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,06 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H, CH(6)); 7,31 (si, 1H, NH); 7,04 - 6,80 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 4,49 (t, J = 7 Hz, 2H, CH20); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2Br); 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (CDC13) # (ppm) : 152,7 (CO) ; 146,9 (C2); 127,3 (CI); 123,0 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (C3) ; 64,4 (ÇH20); 64,2 (ÇH20); 29,1 (CH2Br); 14,8 (ÇH3). CPG (tR, mn, 90 C, 1 mn, 10 C/mn, 150 C, 20 C/cm) : 9,91. Exemple 3: 2-[4-(3-nitrophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate La réaction entre 0,47 g (1,62 mmol) du composé de l'exemple 2, 282 (il (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) du composé de l'exemple 1 et quelques cristaux de KI dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 :2) donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2CI2 puis CH2Cl2/MeOH 9:1). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%). OEt @ u RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8,10 (dd, Jo = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH(6)); 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH(2")); 7,64 (ddd, Jo = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1H, CH(4")); 7,36 (t, Jo = 8,2 Hz, 1H, CH(5")), 7. 30 (si, 1H, NH); 7,17 (ddd, Jo = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1H, CH(6")); 7,03 - 6,80 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(s)); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,56 - 3,26 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,75 - 2,64 (m, 4H, CH2(2'), CH2(6')); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3). RMN 13C base (CDC13) # (ppm) : 153,2 (C02); 151,7 (Ci-); 149,2 (Cr); 146,8 (C2); 129,5 (C5"); 127,5 (CI); 122,7 (2C, C4, C4"); 120,9 (C6); 118,2 (C5); 113,5 (C6 ); 110,8 (C3); 109,5 (C2"); 64,0 (CH20); 61,9 (ÇH20); 56,9 (ÇH2N); 52,9 (2C, C2', Ce'); 48,2 (2C, C3', C5'); 14,8 (ÇH3). Analyse élémentaire : Calc.(3/4H20) Exp. % C 54,30 54,31 % H 6,18 6,30 % N 12,06 11,81 Exemple 4 : 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N- (2-éthoxyphényl)carbamate On dissout dans 40 ml de méthanol 1,08 g (2,60 mmol) du composé de l'exemple 3. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 :2). bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl 1M. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2C03 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2S04) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%). RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,09 (dd, Jo = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH(6)); 7,31 (si, 1H, NH); 7,10 - 6,79 (m, 4H, CH(3), CH(4), CH(5), ArH); 6,39 - 6,17 (m, 3H, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (si, 2H, NH2); 3,25 - 3,14 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2(2.), CH2(6')); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3). RMN 13C (CDCI3) # (ppm): 153,4 (C02); 152,5 (Ci-); 147,3 (C3"); 146,9 (C2); 129,9 (C5"); 127,7 (Ci); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (C3); 107,0 (C4"); 106,9 (C6"); 102,9 (C2"); 64,0 (CH2O); 62,0 (CH20); 57,0 (CH2N); 53,4 (2C, C2', C6'); 48,8 (2C, C3', C5'); 14,8 (CH3). Analyse élémentaire : Calc.(1/4H2O) Exp. % C 64,84 64,93 % H 7,38 7,37 % N 14,40 14,23 Exemple 5 :2-amino-6-chloropyrazine Dans un réacteur autoclave sont ajoutés successivement 120 ml d'eau, 20,8 ml (0,31 mol, 4,6 éq) d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% et 10g (0,067 mol, 1 éq) de 2,6dichloropyrazine. L'autoclave est scellé et le mélange est porté à 140 C pendant 3h puis laissé à température ambiante pendant 60h. Le mélange est filtré, le précipité est lavé à l'eau, puis séché sous vide. 5,4g (63%) d'une fine poudre sont obtenus. RMN 1H (CDC13) # (ppm) : 7,88 (s, 1H, CH); 7,84 (s, 1H, CH); 4,68 (m, 2H, NH2). HPLC : t = 1,07 min MS : 130 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemple 6 : 1-(6-Chloro-pyrazin-2-yl)-3-éthyl-urée A 0 C, sous atmosphère d'azote, 5,5g (42,5 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 5 sont placés dans 40 ml de tétrahydrofurane, puis 1,79g (46,7 mmol, 1,1 éq) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale sont ajoutés par portions. Le mélange est agité et la température est portée à 30 C, jusqu'à l'arrêt de l'évolution d'hydrogène. Après retour à température ambiante, une solution de 5,1 ml (63,8 mmol, 1,5 éq) d'isocyanate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 16h à température ambiante, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris dans un mélange eau/ acétate d'éthyle, trituré lh et filtré. Le précipité est lavé à l'acétate d'éthyle. 7,9 g (93%) d'un solide brun sont obtenus. RMN 1H (CDC13) # (ppm) : 8,23 (s, 1H, CH); 8,14 (s, 1 H, CH); 3,44 (q, J = 7 Hz, 2H, NCH2); 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). HPLC : t = 1,43 min MS : 201 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemple 7 : l-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-éthyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[l,2']bipyrazinyl- 6'-yl]-urée A une suspension de 1g (5 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 6 dans 25 ml de nbutanol, sont ajoutés 624 l (5 mmol, 1 éq) de N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine et 422 mg (4 mmol, 0,8 éq) de carbonate de sodium. Le mélange est porté au reflux pendant 36h, puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : CH2C12 9 / MeOH 1) et sont obtenus 0,32 g (22%) d'une huile qui cristallise à l'air. RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,82 (si, 1H, NH), 8,63 (si, 1H, NH); 7,67 (s, 1H, CH); 7,59 (s, 1H, CH); 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H, OCH2); 3,45-3,65 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 3,40 (q, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH3); 2,55-2,70 (m, 6H, CH2CH2N, CH2(2'), CH2(6')); 2,30 (m, 1H, OH); 1,21 (t,J = 7 Hz, 3H, CH3). HPLC : t = 0,95 min MS : 295 (MH+) Exemple 8 : (2-Ethoxy-phényl)-carbamic acid 2-[6'-(3-éthyl-uréido)-2,3,5,6- tétrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl] -éthyl ester A une solution de 310 mg (1,05 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 7 dans 5 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 318 l (2,1 mmol, 2 éq) d'isocyanate de 2-éthoxyphényle. Le mélange est porté au reflux pendant 17h, puis concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : CH2C12 95/ MeOH 5 + 0,5% NH40H) et 0,31 g (65%) d'un solide blanc sont obtenus. RMN 1H (CDC13) # (ppm) : 8,65 (t, J = 5 Hz, 1H, NHCH2); 8,04 (d, J = 6 Hz, 1H, CH(6)); 7,65 (s, 1H, CH pyr); 7,62 (s, 1H, CH pyr); 7,32 (si, 1H, NHCOO); 7,00-6,75 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(s); 4,32 (t, J = 6 Hz, 2H, COOCH2); 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3); 3,40-3,55 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 3,38 (q, J = 6 Hz, 2H, NCH2CH3); 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CH2N); 2,60-2,70 (m, 4H, CH2(2'), CH2(6')); 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, NCH2CH3). HPLC : t = 1,40 min MS : 458 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemples 9 à 46 : Amides dérivés de l'exemple 4 A une suspension de PS-carbodiimide (Argonaut, 0.96 mmol/g, 74 mg, 0.071 mmol) dans 0. 33 ml d'une solution d'hydroxyazabenzotriazole (153 mM DCM {25% DMF}, 0. 05 mmol), sont ajoutés 0.5 ml d'une solution du composé de l'exemple 4 (60 mM DCM {20% DMF}, 0. 03 mmol) et 0.5 ml des solutions d'acides carboxyliques (66 mM DCM {20% DMF}, 0. 033 mmol). Après 24 h à température ambiante, les mélanges réactionnels sont traités avec la résine PS-trisamine (Argonaut, 3. 65 mmol/g, 65 mg, 0.24 mmol) durant une nuit. Les composés sont obtenus après concentration à sec des solutions filtrées. Le composé de l'exemple 26 a été également purifié sur phase inverse (HPLC, gradiant de CH3CN/H20/TFA: 5/95/0. 05 à CH3CN/H20/TFA : 80/20/0. 05). Pour les acides carboxyliques N-tButyloxycarbonyle (NHBoc) protégés (Exemples 42 à 46), les composés sont obtenus après hydrolyse par une solution DCM/TFA (1:1) (1ml) pendant 2h à température ambiante et purifiés sur résine échangeuse de cations (SCX). n MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté % tps rét. (min) m Ion 9 fY'Y'! V 536.654 2.1 68 1.58 537.61 M+1 ~~# 10 rY'Y "" n MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté % tps rét. (min) m Ion .SI 21 fYYT-1 nez 507.631 15.1 96.9 1.32 508.67 M+1 kYYk 22 #A-y'O Ci 490.561 9.9 95.7 1.52 491.56 M+1 i lf '' VO 23 rfVYO r\ 494.613 13 96.8 1.62 495.55 M+1 KJ 24 fYYYl fV 532.594 5.3 93.5 1.64 533.7 M+1 lJ Va "J' 25 &"1"ÜyyyQ" 549.693 15 97.9 1.68 550.67 M+1 OS #. 26 i i ' r"*1 511.663 5 93.3 1.34 512.74 M+1 Vo 27 i " H 531.653 11.8 90.5 1.5 532.75 M+1 lJ '-./if'% V ". ) ?\ 28 ifVYY"! .. î'Î(''''''' 531.653 8.8 95.8 1.65 532.74 M+1 Y Vo 29 i " " #D'"" 469.582 13.8 100 1.3 470.61 M+1 lJ 0 "-v-- î( Vo ~7 ~ 30 i " \ ';1 491.589 9.1 96.5 1.64 492.58 M+1 i/ 31 fYYT"! 509.647 17 90.4 1.32 510.7 M+1 bzz Vo J' 32 i " Îr"" 509.647 17.8 93.3 1.3 510.69 M+1 lJ 0 -.......Vo ### A"yO (î 545.68 16.9 94.1 1.37 546.72 33 (JT OyYVYi 545.68 16.9 94.1 1.37 546.72 M+1 S ~~~~ ~~~~ ~~~~~ ~~~~~~~ n MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté % tps rét. (min) m Ion J' 34 "y "/''('î ' ' 541.648 14.6 95.4 1.78 542.7 M+1 Vo "'7'" 35 rL"Yn .,f\C'n 495.62 13.6 93.1 1.32 496.62 M+1 0 k't'.-v ##-###~~ 36 fS"'Y " !0" 543.621 10.6 88.6 1.57 544.69 M+1 Y' Vo #~ 37 rY"T " Yb 527.622 4.5 53.1 1.65 528.72 M+1 U '--./ 38 ÍL"ijo(] 569.702 19.9 88.7 1.73 570.66 M+1 "yY 00 39 "Y -../'n '" b 541.648 4 80.6 1.65 542.72 M+1 0 '--./ .SI 40 i "1 '^ n 477.562 13.9 83.8 1.58 478.53 M+1 0 Y'\.' ## 41 i ( ^1 i 555.675 18.9 92.5 1.68 556.69 M+1 0 k'-Y 00 '"7#'" 42 i ^'1 ii' 455.556 12.1 95.3 1.29 456.53 M+1 '--./"('v-"" 0 #~ 43 /"y(î 441.529 6.7 86.4 1.28 442.57 M+1 0 'Y- 0) p-I, Ctt., 44 &Y',--) rfT" 547.652 7.7 92 1.35 548.65 M+1 o -''*Y-%. ######~~ 45 i "1( ^ Î1 ' 523.674 11.1 100 1.34 525.35 M+1 0 'v-- 0-r ##-######### 46 i N1( '^ /0. j 469.582 11.1 94.9 1.3 470.59 M+1 V '--./ lf o 00 Exemples 47 à 67 : Urées dérivées de l'exemple 4 Un mélange de l'exemple 4 (0.45g, 1.17 mmol) et de TEA (489 l, 3. 51 mmol) dans 3 ml de DCM, est ajouté goutte à goutte à 0 C, à une solution de triphosgène (0128 g, 0.43 mmol) dans 3.3 ml de DCM. On laisse le mélange remonter à température ambiante pendant lh; 0.2 ml de ce mélange sont alors additionnés aux solutions d'amine (60 mM, 0. 06 mmol). Après une nuit à température ambiante, les mélanges reactionnels sont traités par 0.125 g de PS-Isocyanate (Argonaut, 1.44 mmol/g, 0.12 mmol), durant une nuit avant d'être purifiés sur résine échangeuse de cations (SCX). Certains composés ont été également purifiés sur Silice, éluant A (AcOEt/ DCM 80:20) pour les exemples 48, 49, 51 et 53 et éluant B (AcOEt puis AcoEt/ MeOH 1:1) pour les exemples 54 à 61, ou sur phase inverse (HPLC, gradiant de CH3CN/H20/TFA: 5/95/0. 05 à CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05) pour les exemples 62 à 67. n MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté % tps rét. (min) m Ion 47 [rVVO f!! 517.627 12.9 92.7 1.63 518.89 M+1 k'\'-J' ~~~~~~u"~~~~~~~~~~~~~~~~~ 48 (J'Ï'V"OyyVv' 607.751 5.5 100 1.82 608.86 M+1 0 49 rS"'''" 509.647 3.2 100 1.68 510.61 M+1 u XfX) 50 fY'V" 547.609 14.5 90.7 1.63 548.64 M+1 çrYXS 51 CïOyyv. 497.636 3.2 100 1.67 498.61 M+1 52 (J'ÏOyyV 523.655 11.4 96 1.61 524.67 M+1 6~~~~~~~~~~~~~~~ J' #### 53 f"T -"tl F 509.526 4.5 100 1.58 510.59 M+1 l' 0 54 " é7,n 585.705 10.6 74.6 1.37 586.6 M+1 a 55 Y"Y "! r"r 573.694 1.4 80.2 1.35 574.51 M+1 U'Y~~~~~~~~~~~~~ 56 fYYO r"? 554.688 1 75 1.32 555.88 M+1 7 57 [f"'Y"YY 1 f r\ \Di 538.689 1.7 83.3 1.35 539.68 M+1 58 U'ÏOyvY 526.678 1.6 89.5 1.33 527.81 M+1 n MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté % tps rét. (min) m Ion # 59 '' (yO 564.727 2.3 68 1.34 565.67 M+1 Il) "YY'YV VO 60 ''f^1 ' '"lf Cf 567.731 2.4 80 1.26 569.06 M+1 J r? 61 '1r "'1 [NJ 609.767 2.6 84.9 1.28 610.75 M+1 "YY''Y 62 0 YN; 600.76 3 97 1.48 602.11 M+1 '0 )' rf'' 63 "1r '"^1 rf# 651.785 5.8 69 1.51 652.48 M+1 NyyNI('-../ fT" 64 ''f ^1 r(J 617.703 8.1 94 1.7 618.68 M+1 65 iiVV00 f"\ 535.645 6.9 96 1.32 536.65 M+1 V yyy # - # " )0-., fT" 66 i' 588.705 8.5 95 1.39 589.66 M+1 VO / 67 i 'L^ r\ 511.619 4.1 95 1.5 512.48 M+1 "YY'Y"-./V Résultats biologiques : Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H] -gr113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e. Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées 5 min à 300g. Le culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES (50 mM, pH 7.4, 4 C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g. Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans 500ul de tampon (HEPES 50mM) contenant 20 l de radio-ligand [3H] -GR113808 à une concentration de 0. 2 nM por l'isoforme h5-HT4e ou à une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20 l de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et 50 ul de préparation membranaires (100-200 g de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25 C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide ( Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B préincubés dans une solution de PEI 0.1 % afin de réduire la liaison non spécifique. La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé puis lavé avec un tampon froid (50mM Tris-HCl, pH 7. 4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à scintillation .La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide ( Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple : Exemple n Ki (nM) 21 0.13 42 0.17 44 0.18 57 0.09 59 0.24 60 0.20 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) : dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - A représente un groupement aryle ou hétérocycle, ce groupement étant éventuellement substitué par un autre substituant que R3, - R3 représente un groupe choisi parmi les groupes ci dessous : - les groupes R7-R12, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocycle, un radical arylalkyle, un radical hétéroarylalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxyalkyle, un groupe alkyl-COORn, - les groupes R7-R12, pris deux à deux peuvent en outre former ensemble, avec la chaîne linéaire qui les supporte, au moins un cycle saturé ou non, tels que notamment cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocycle, , - les groupes R10-R12 peuvent également représenter un groupe COOR17, R13représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle, un héterocycle, un groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe carboxycycloalkyle, un groupe alkyl-COORn, un groupe imidazopyridinylalkyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle, , étant entendu que R13ne peut pas représenter le radical méthyle ou le radical éthyle, dans les cas où A représente un phényl, R2 représente l'atome d'hydrogène, G et J représentent le groupe CH, R3 représente NR6COR13 ou -(NR6)n'-CONR7R13 avec R6 et/ou R7 représentant l'atome d'hydrogène, - n est 1 ou 2 ; n' est 0 ou 1, m, p, q, r, s et t sont des entiers compris inclusivement entre 0 et 2, r, s et t n'étant pas simultanément 0, - Y représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R14 ou l'atome d'azote - G représente un groupement C-R15 ou l'atome d'azote - R6, R16 et R17, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R4, R5, R14 et R15 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, aminoalkyl ou aminodialkyl, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR, et R14 et/ou les groupements R14 et R5 et/ou les groupements R15et R5 et/ou les groupements R15et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétérocycle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthio et carboxyalkyle, ainsi que ledit cycle, pouvant être substitués ou non, ainsi que ses sels, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, dans dans laquelle : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - n = 1 et/ou - n' = 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi : - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R6 est un atome d'hydrogène, et/ou G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH. 4. Composé de formule générale 1 selon la revendication 1 ou 2, formule dans laquelle R3 représente un groupe -NR6-CORi3 ou -(NR6)n'-CONR7RI3, avec R13 représentant un groupe cycloalkyle, un héterocycle, un groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe carboxyalkyle, un groupe carboxycycloalkyle, un groupe alkyl-COOR17, un groupe imidazopyridinylalkyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle. 5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle A représente un phényl éventuellement substitué. 6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle Y est une chaîne alkylène à 2 ou 3 carbones 7. Composé choisi parmi : 2-(4- {3-[3-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido ]-phenyl -piperazin-1 -yl)-ethyl N-(2Ethoxy-phenyl)-carbamate, 2-(4- {3-[( 1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenyl} -piperazin- 1 yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 2- {4- [3 -(3-amino-propionylamino)-phenyl] -piperazin-1 -yl} -ethyl ester N-(2-Ethoxy- phenyl)-carbamate, 2-(4-{3-[2-amino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 2-[4-(3-{3-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-phenyl)-piperazin-l-yl]-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, et 2-(4- {3-[(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidine-1 -carbonyl)-amino]-phenyl} -piperazin-1 -yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, ainsi que leurs sels. 8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le récepteur 5-HT4 est impliqué. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. 11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en #uvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal. 12. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement thérapeutique ou préventif de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. 13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, et on récupère le produit obtenu. 14. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à , caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IV) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydofurane. 15. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VI) ou (VII) : dans lesquelles les groupes R1-R13, A, Y, J, G et n, m, p, q ont la même signification que dans la revendication 1, dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydofurane, en présence d'un agent donneur de carbonyle, de préférence le triphosgène. 16.. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VIII) ou (IX) : dans lesquelles les groupes R1-R6, R8-R13, R16, A, Y, J, G et n, r, s et t ont la même signification que dans la revendication 1, dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydofurane, en présence d'un agent de couplage classique, de préférence le DCC ou l'EDCI.