Brevet FR2840896A1 — publié le 20031219

La présente invention concerne de nouvelles phényl- et pyridyl- pipérazines, les compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. US3,188,313 décrit des pipérazines substituées par un radical indolyl-alkyle montrant une activité sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire et sur les systèmes musculaire et osseux. WOO 1/29026 décrit certaines tétrahydro-pyridines, substituées par un radical quinolinyl-alkyle ou isoquinolyl-alkyle à activité sur la modulation du TNFalpha (de l'anglais Tumour Necrosis Factor). Le TNF-alpha est une cytokine qui a récemment suscité de l' intérêt en tant que médiateur de l'immunité, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial enflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l' autoimmunité (Annu. Rep. Med. Chem., 1997,32:241-250). Il a été maintenant trouvé que, des pipérazines portant un radical quinolinylalkyle ou isoquinolyl-alkyle possèdent une puissante activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des pipérazines de formule (I) : dans laquelle X représente N ou CH ; R représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène; Ri et Ri' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d' halogène ou un groupe CF3 ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; n est 0 ou 1 ; A représente un groupe de formule (a) ou (b) où R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (CI-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(Ci- C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino ; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C4)alkoxy, un groupe (CI-C4)alkyle ou un groupe CF3 ; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alkoxy; un seul ou les deux atomes de la pipérazine pouvant être oxydés; ainsi que leurs sels ou solvates. Dans la présente description, le terme "(Ci-C4)alkyle" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C1-C4 saturé à chaîne droite ou ramifiée. Dans la présente description, le terme "halogène" désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor. Comme indiqué dans les formules (a) et (b) ci-dessus, les noyaux quinoléine et isoquinoléine peuvent être rattachés au reste de la molécule de formule (I) par l'un quelconque des atomes de carbone des positions 6 ou 7. Des composés préférés de formule (I) sont ceux où n est zéro. D'autres composés préférés sont ceux où R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. D'autres composés préférés sont ceux où R1' est un atome d'hydrogène. D'autres composés préférés sont ceux où R1 et/ou Ri' est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux où RI et/ou R1' est un atome de fluor. D'autres composés préférés sont ceux où X est CH et Ri est dans la position 2 ou 3 du benzène. D'autres composés préférés sont ceux où X est CH et R1 est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux où X est N, R1' est un atome d'hydrogène et la pyridine est substituée dans les positions 2,6. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister comme dérivés N-oxydes. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule (I) peuvent notamment porter un ou deux groupes N-oxyde sur la pipérazine ou bien sur la quinoléine ou l'isoquinoléine du groupe A, ou encore deux ou trois groupes N-oxydes peuvent simultanément être présents. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus au carbone asymétrique, quand l'un de R2 et R3 est un méthyle et l'autre un hydrogène, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés par un procédé qui prévoit une réaction de condensation/réduction à partir d'un composé de formule (II) : dans laquelle X, R, Ri et R1' sont tels que définis ci-dessus, avec un aldéhyde de formule (III) : dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes. La réaction de condensation/réduction est conduite en mélangeant les composés de départ (II) et (III) dans un solvant organique tel qu'un alcool tel que par exemple le méthanol, en milieu acide, en présence d'un agent de réduction tel que le cyano-borohydrure de sodium, selon les méthodes conventionnelles. Les composés de départ de formule (II) où R est un atome d'hydrogène sont connus ou bien ils peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus. Les composés de formule (II) où R représente un atome d'oxygène, à savoir les composés de formule (II') où R1, RI' et X sont tels que définis ci-dessus, sont des composés nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les composés de formule (III) sont connus et peuvent être préparés comme décrit dans WO01/29026. Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur l'atome d'azote de la quinoléine ou de l'isoquinoléine peuvent être préparés à partir des dérivés N-oxyde des composés de formule (III). Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur les atomes d'azote de la pipérazine peuvent être préparés par oxydation des composé de formule (I) correspondant. Dans ce cas, le composé de formule (I) tel qu'obtenu par les synthèses ci-dessus, est soumis à une réaction d'oxydation selon les méthodes conventionnelles, par exemple à une réaction avec de l'acide mchloro-perbenzoïque dans un solvant convenable et isolé selon les techniques usuelles bien connues à l'homme du métier. Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-à-vis de l'inhibition du TNF-[alpha]. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer l'effet de molécules sur la synthèse du TNF-a induite chez la souris Balb/c par du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055 :B5, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de 5 souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intravéneuse (10u.g/souris). Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après l'administration du LPS. Les échantillons sont centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80 C. Le TNF-a est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon, UK). Dans ce test, des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs, en inhibant la synthèse du TNF-a même à doses très faibles. Grâce à cette activité et à leur faible toxicité, les composés de formule (I) et ses sels ou solvates peuvent bien être utilisés dans le traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ou comme analgésiques. Notamment les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations Les composés de formule (I) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,001 à 100 mg, mieux de 0,01 à 50 mg, de préférence de 0,1 à 20 mg de principe actif, avantageusement de 0,5à 10 mg. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association comprenant un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron bêta-lb; l'hormone adrénocorticotrope ; les glucocorticoïdes tels que la prednisone ou la méthylprednisolone ; les inhibiteurs de l'interleukine-1. Plus particulièrement, les composés de l'invention peuvent être associés avec un composé choisi parmi le roquinimex (l,2-dihydro-4-hydroxy-N,l-diméthyl- 2-oxo-3-quinolinecarboxanilide), le myloran (produit de la société Autoimmune contenant de la myéline bovine), l'antegren (anticorps humain monoclonal des sociétés Elan/Athena Neurosciences) l'interféron bêta-lb recombinant. D'autres associations possibles sont celles constituées par un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un bloqueur des canaux potassiques, tel que par exemple la fampridine (4aminopyridine) Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ainsi que dans le traitement de la douleur, notamment l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, seul ou en association avec d'autres principes actifs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. PREPARATION 1 1-(-3-trifluorométhylphényl)-pipérazin-2-one et son chlorhydrate la. N-benzylglycyl-N-(3-trifluorométhylphényl)-anilide et son chlorhydrate On mélange 105 g (0,44 mole) de beta-chloro-N-(3-trifluorométhylphényl)acétamide et 570 ml d'acétonitrile et on y ajoute pendant 30 minutes, 56,2 ml de benzylamine, 49,1 g de triéthylamine et 15 ml d'acétonitrile. On chauffe au reflux pendant deux heures et ensuite on agite encore deux heures à la température ambiante. On refroidit à +5 C et on élimine par filtration le précipité formé. On évapore le solvant, on réprend le résidu dans de l'éther diéthylique et on prépare le sel chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient 110 g du produit du titre. P.f. (chlorhydrate) 139-141 C. lb. N-benzyl-N'-(3-trifluorométhylphényl)-éthylènediamine On mélange sous courant d'azote 2,15 g d'hydrure de lithium et aluminium, 60 ml d'éther diéthylique anhydre et on y ajoute pendant 20 minutes, 10 g (0,029 mole) du produit de la Préparation la sous forme de chlorhydrate. On chauffe au reflux pendant quatre et après on refroidit à 0 C et, avec précaution, on détruit l'hydrure en excès avec de l'eau. On sépare les deux phases on sèche la phase organique et on obtient le produit du titre sous forme d'huile. le. N-benzyl-N-carbéthoxyméthyl-N'-(3-trifluorométhyl-phényl)- éthylènediamine et son chlorhydrate On mélange 47 g (0,159 mole) du produit de la Préparation 1b 22 g (0,159 mole) de carbonate de potassium anhydre, 70 ml d'éthylméthylcétone et on chauffe au reflux et on y ajoute pendant 3 minutes 26,5 g (0,159 mole) d'alpha- bromoacétate d'éthyle ; chauffe au reflux pendant une heure, on verse dans de l'eau et on extrait à l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution d'acide chlorhydrique 0,05 N et ensuite avec de l'eau. On ajoute à la phase organique 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N à la température de 0-5 C et après on y ajoute de l'acide chlorhydrique à 37% jusqu'à obtenir une solution limpide. On sépare les deux phases on lave la phase aqueuese avec de l'éther diéthylique et ajoute de l'hydroxyde de sodium à 40% jusqu'à précipitation. On filtre le solide et on obtient ainsi 34,8 g du produit du titre. P.f. (chlorhydrate) 116-118 C. Id. 1-(-3-trifluorométhylphényl)-4-benzyl-pipérazin-2-one et son chlorhydrate On mélange sous courant d'azote 1,92 g de NaH à 54,4%, 100 ml de toluène et, en portions, 9 g (0,021 mole) du produit de la Préparation le. On chauffe au reflux pendant deux heures et après on dilue avec de l'éther diéthylique. On lave avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On prépare le sel chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient 5,5 g du produit du titre. P.f. (chlorhydrate) 278-281 C. le. 1-(-3-trifluorométhylphényl)-pipérazin-2-one et son chlorhydrate On mélange 13,7 g (0,369 mole) du produit de la Préparation Id, 150 ml d'éthanol à 95%, 5 ml d'eau, 1,4 g de Pd/C à 10% et on hydrogène à la température ambiante pendant deux heures. On élimine la catalyseur par filtration et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans 150 ml d'éthanol à 95%. On obtient 7,5 g du produit du titre. P.f. (chlorhydrate) 276-278 C. EXEMPLE 1 7-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl)éthyl)-isoquinoléine et son dichlorhydrate trihydraté. On mélange 0,4 ml de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine, 5 ml de méthanol, 0,35 ml d'acide acétique glaciale, 0,18 g d'acétate de sodium. On refroidit jusqu'à 0-5 C et on y ajoute 0,38 g (0,0022 mole) de 7-isoquinolylacétaldéhyde (telle qu'obtenue par la Préparation 1 de WO01/29026) et avec précaution, 0,35 g de cyanoborohydure de sodium. On agite pendant 1 heure à 0-5 C et ensuite une nuit à la température ambiante. On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite pendant 10 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec un mélange acétate d'éthyle/NH4OH dilué. On sépare les deux phases, sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient le composé du titre sous forme de base. On prépare le chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient 0,06 g du produit du titre. P.f. (dichlorhydrate trihydraté) 210-212 C. EXEMPLE 2 7-(2-(3-oxo-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl)éthyl)- isoquinoléine et son dichlorhydrate. En opérant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant la 1-(3trifluorométhyl-phényl) -pipérazin-2-one de la Préparation 1 (sous forme de base) au lieu de la 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine on obtient le composé du titre. P.f. (dichlorhydrate) 198-200 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle X représente N ou CH ; R représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène; R1 et R1' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3 ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; n est 0 ou 1 ; A représente un groupe de formule (a) ou (b) où R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(Ci- C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C4)alkoxy, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe CF3 ; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (Ci-C4)alkoxy ; (a) et (b) étant rattachés par les atomes de carbone des positions 6 ou 7; un seul ou les deux atomes de la pipérazine pouvant être oxydés ; ainsi que leurs sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1 où n est zéro 3. Composé selon les revendications 1 ou 2 où R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. 4. Composé selon les revendications 1 ou 2 où R1' est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon les revendications 1 ou 2 où Ri et/ou Ri' est un groupe CF3. 6. Composé selon les revendications 1 ou 2 où Ri et/ou Ri' est un atome de fluor. 7. Composé selon les revendications de 1 à 3 où X est CH et R1 est dans la position 3 du benzène. 8. Composé selon les revendications de 1 à 3 où X est CH et R1 est dans la position 2 du benzène. 9. Composé selon les revendications de 1 à 3 où X est N, R1' est un atome d'hydrogène et la pyridine est substituée dans les position 2,6. 10. Composé selon les revendications de 1 à 9 choisi parmi ses dérivés mono- N-oxyde, ses bis-N-oxyde et ses tri-N-oxyde. Il La 7-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl)éthyl)-isoquinoléine, ses dérivés N-oxyde, ses sels et solvates. 12. Procédé pour la préparation du composé de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on conduit une réaction de condensation/réduction d'un composé de formule (II) : (11) dans laquelle X, R, R1 et R1' sont tels que définis ci-dessus, avec un aldéhyde de formule (III) : dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes 13. Composé de formule (II') dans laquelle X représente N ou CH; R1 et R1' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; ainsi que ses sels ou solvates. 14. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 15. Composition selon la revendication 14 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,001à 100 mg de principe actif. 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11 ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments analgésiques et/ou destinés au traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires. 17. Médicament comprenant en tant que que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.