Brevet FR2840203A1 — publié le 20031205

DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne le domaine de compositions pharmaceutiques pouvant être administrées oralement pour le traitement d'un cancer. En particulier, l'invention concerne des formes posologiques orales contenant de la vinorelbine d'alcaloïde de la pervenche en tant que principe pharmaceutiquement actif. ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION La vinorelbine ou la 3',4'-didéshydro-4'-désoxy-C'-norvincaleucoblastine est un composé dérivé d'un alcaloïde de la pervenche qui montre des effets cytostatiques par l'inhibition de la polymérisation de la tubuline. La vinorelbine inhibe la mitose à la phase G2 + M. La vinorelbine et ses formes de sels pharmaceutiques, y compris la forme de sel de tartrate, sont connues à la fois en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'agents antimitotiques et ont été utilisées dans le traitement d'un cancer du poumon autre qu'à petites cellules et d'un cancer du sein métastatique. La vinorelbine a été largement administrée à des patients atteints d'un cancer sous forme d'une partie d'une chimiothérapie par une voie parentérale par une perfusion ou une injection intraveineuse. Bien que le médicament puisse être administré par une variété de voies, la voie intraveineuse est une des formes d'administration les plus communément utilisées de la vinorelbine, car elle était associée à une biodisponibilité accrue. Du tartrate de vinorelbine est actuellement fabriqué dans Plantes et Industrie, Gaillac, France. Des formes posologiques orales, y compris des formes posologiques de capsule molle, contenant de la vinorelbine ont été étudiées pour une voie d'administration orale du médicament. L'usage potentiel de formes posologiques de capsule molle pour délivrer des formes liquides de vinorelbine pour le traitement de cancers a été étudié dans les documents de Rowinsky et al., Pharmacokinetic, Bioâvailability, and Feasibility Study of Oral Vinorelbine in Patients with Solid Tumors, J. Clin. Oncol., Vol. 12 (9) (Sept. 1994), pp. 1754-63 ; de Zhou et al., Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients, Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol. 15 (1994), pp. 577-86 ; et de Jassem et al., A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral vs. Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients, Annals of Oncology, Vol. 12 (2001) p. 1375-81. Néanmoins, le développement de compositions de remplissage liquides appropriées pour être contenues dans une capsule molle s'est avéré difficile. Dans des compositions de remplissage de capsule qui peuvent être employées conjointement à des capsules molles, le principe actif a besoin d'être à l'état solubilisé dans un mélange de solvants. De plus, la composition de remplissage dans son ensemble doit être chimiquement compatible avec le matériau de la capsule et éviter la dégradation du matériau une fois qu'elle a été encapsulée, tout comme être inerte ou réduire l'interaction chimique défavorable avec le principe actif. Avec la finalité d'être utile, l'activité biologique du principe actif ne doit pas être significativement compromise. Par conséquent, des défis de développement peuvent survenir concernant l'équilibre de toutes ces caractéristiques tout en tenant compte de la nature chimique du principe actif. Il existe un besoin dans le domaine pharmaceutique pour des formes posologiques pouvant être administrées oralement contenant de la vinorelbine en tant que principe actif. De plus, il existe un besoin pour des formulations de remplissage de capsule contenant de la vinorelbine qui possèdent des caractéristiques de solubilité et de stabilité améliorées et qui présentent une biodisponibilité après ingestion effective. RESUME DE L'INVENTION L'invention est dirigée vers une composition pharmaceutique contenant de la vinorelbine en tant que principe actif qui est appropriée pour une encapsulation dans des capsules molles et un procédé pour le traitement de cancers par une administration orale de celle-ci. Par conséquent, l'invention fournit une composition de remplissage liquide pour une forme posologique de capsule molle, ladite composition comprenant: a) de la vinorelbine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; b) de l'éthanol; c) de l'eau; d) du glycérol ; e) du polyéthylèneglycol. Dans une réalisation préférée, la forme de sel de tartrate de vinorelbine est utilisée dans la composition. Dans une réalisation encore plus préférée, la composition de capsule molle destinée à encapsuler le remplissage comprend un mélange de gélatines porcine et bovine. L'invention fournit également un procédé pour le traitement d'un cancer comprenant l'administration par voie orale, à un patient ayant besoin du traitement de celui-ci, d'une composition pharmaceutique comprenant: a) une quantité pharmaceutiquement efficace de vinorelbine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; b) de l'éthanol; c) de l' eau; d) du glycérol ; e) du polyéthylèneglycol; dans lequel ladite composition est encapsulée dans une capsule molle. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Le terme sel pharmaceutiquement acceptable dans le contexte de la vinorelbine est destiné à indiquer que le principe actif de vinorelbine est présent dans la composition pharmaceutique sous sa forme de sel appropriée pour une administration orale. Une variété de formes de sels connues dans le domaine pour être utiles pour des composés tels que la vinorelbine et d'autres dérivés d'alcaloïde de la pervenche peut être employée. Le terme quantité pharmaceutiquement efficace dans le contexte de la vinorelbine est destiné à indiquer que la dose de vinorelbine en tant que principe actif est présente entre la quantité minimum qui procure l'effet pharmaceutique désiré mais en dessous de la quantité déterminée comme étant toxique pour le patient dans son ensemble au-delà des niveaux de tolérance du patient pour le traitement voulu, tout en accommodant les variabilités dans la réponse du patient. L'efficacité pharmaceutique pour la vinorelbine peut être déterminée ainsi sur la base des activités anti-néoplasiques et anti-mitotiques affichées du médicament in vivo. L'invention implique une composition pharmaceutique pouvant être administrée oralement améliorée comprenant de la vinorelbine appropriée pour une encapsulation dans une forme posologique de capsule molle. Il a été découvert qu'une composition de remplissage liquide contenant de la vinorelbine en tant que principe actif pouvait être formulée pour procurer une solubilité et une biodisponibilité accrues en vue d'une administration orale, tout en équilibrant en même temps les propriétés chimiques des divers ingrédients en une manière appropriée pour une encapsulation dans un matériau de capsule molle. La vinorelbine et ses formes de sels pour la préparation de la composition de remplissage de l'invention peuvent être préparées par une synthèse organique à partir de matériaux de départ naturels ou obtenues directement à partir de sources commerciales. La quantité de vinorelbine, à savoir la quantité pharmaceutiquement efficace de vinorelbine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, qui peut être utilisée dans la composition pharmaceutique de l'invention peut varier à condition que la quantité et que la concentration du principe actif puissent être solubilisées dans une composition de remplissage permettant un volume global de forme posologique approprié pour une ingestion orale. La composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre des quantités de base de vinorelbine présente dans des quantités variant d'environ 5 mg à environ 100 mg, de préférence entre environ 20 mg et environ 80 mg par capsule molle. En ce qui concerne les quantités en pourcentage, la composition de l'invention peut de préférence comprendre du tartrate de vinorelbine dans une quantité pharmaceutiquement efficace variant d'environ 14% à environ 18% en poids du poids total de la composition de remplissage. L'éthanol est présent en tant que co-solvant avec le polyéthylèneglycol dans la composition de remplissage de l'invention et il est important pour la stabilité et la solubilité de la vinorelbine et la stabilité de l'enveloppe de la capsule. La quantité et le rapport de l'éthanol sur le polyéthylène dans la composition de remplissage de l'invention peuvent être critiques pour la préparation d'une capsule molle acceptable. Durant le stockage de capsules contenant des compositions avec de l'éthanol, l'éthanol a typiquement tendance à s'évaporer de la composition de remplissage liquide entraînant un effet de formation de bosses sur la capsule. De préférence, la quantité d'éthanol à utiliser dans la composition de remplissage de l'invention est relativement basse. Ainsi, l'éthanol est présent dans une quantité variant d'environ 0,3% à environ 7,5% du poids total de la composition de remplissage. De préférence, l'éthanol est présent dans une quantité d'environ 1,6% à environ 5% du poids total de la composition. Le rapport en poids de l'eau sur l'éthanol dans la composition de l'invention peut être d'environ 2 :1 environ 3 :1. préférence, le rapport en poids de l'eau sur l'éthanol est d'environ 2,3 :1 environ 2,7 :1, pluspréférablement de 2,5: 1. La teneur en eau, de préférence de l'eau purifiée, de la composition comprend une quantité d'environ 1% à environ 15% du poids total de la composition de remplissage. La composition suivant l'invention peut en outre comprendre du glycérol, du sorbitol et du propylèneglycol et des mélanges de ceux-ci. La quantité totale de glycérol, de sorbitol et/ou de propylèneglycol utilisée dans la composition peut varier d'environ 0,1% à environ 20% du poids total de la composition, de préférence d'environ 0,2% à environ 12%. Dans une réalisation encore plus préférée, le total de glycérol, de sorbitol et/ou de propylèneglycol est présent dans une quantité comprise entre environ 0,8% et 1,4% du poids total de remplissage. La forme de polyéthylèneglycol qui peut être employée avec l'invention est la forme liquide de polyéthylèneglycol possédant un poids moléculaire moyen variant d'environ 200 à environ 600 Daltons. Dans une réalisation préférée, le polyéthylèneglycol possédant un poids moléculaire moyen d'environ 300 à environ 400 est utilisé, le plus préférablement 400. Le polyéthylèneglycol peut être présent dans la composition de l'invention dans une quantité variant d'environ 66% à environ 78% en poids de la composition totale. Dans une réalisation encore plus préférée, le matériau de la capsule molle comprend un mélange de gélatines porcine et bovine à des rapports en poids de 2:1 à 1:2. Dans les exemples suivants, tous les pourcentages sont des pourcentages en poids, sauf indication contraire. EXEMPLES FORMULATION DE VINORELBINE POUR DES CAPSULES MOLLES EXEMPLE 1 FORMULATION DE VINORELBINE POUR DES CAPSULES MOLLES Du tartrate de vinorelbine est dissous dans le mélange d'excipients : purifiée, éthanol, glycérol et polyéthylèneglycol 400, en utilisant un mélangeur Becomix ou équivalent. Une variante de procédé consiste à dissoudre premièrement du tartrate de vinorelbine dans de l'eau purifiée et de l'éthanol et deuxièmement à ajouter lentement du glycérol et du polyéthylèneglycol 400. La formulation de remplissage de capsule molle suivante a été préparée conformément à l'invention. C'est également la meilleure façon d'opérer pour cette invention. Formule 1 Ingrédient : Quantité : Tartrate de vinorelbine 15,8% Ethanol 2,9% Eau purifiée 7,1% Glycérol 1,1% Polyéthylèneglycol 400 73,1% Total 100,0% L'enveloppe de capsule molle peut être composée de n'importe quel polymère ou mélange de polymères qui est approprié pour une utilisation dans des formes posologiques pharmaceutiques de capsule molle. Une variété de tels matériaux de capsule molle peut être employée et ceux-ci sont bien connus de ceux qui sont spécialistes de la technique. Voir, par exemple, le brevet U. S. No. 6. 340.473. Des matériaux d'enveloppe de capsule molle qui peuvent être utilisés incluent, mais ne s'y limitent pas, ceux qui sont présentés dans le brevet U. S. No. 6.340.473. Les matériaux d'enveloppe de capsule peuvent en outre inclure des plastifiants, tels que le glycérol, le sorbitol et le propylèneglycol. Dans une réalisation supplémentaire, le matériau d'enveloppe de capsule peut comprendre de plus un inhibiteur de friabilité. Une telle composition d'inhibiteur est décrite dans le brevet européen No. 121.321, dont le texte entier est introduit dans le présent document en référence. Lorsqu'un inhibiteur de friabilité est employé dans le matériau de l'enveloppe, d'autres polyalcools peuvent être également combinés avec des mélanges du sorbitol et des mélanges de sorbitane. Un exemple d'un polyalcool qui peut être ainsi combiné inclut des polysaccharides hydrogénés. Dans une réalisation, le matériau de la capsule comprend entre environ 4% et environ 25% en poids d'un mélange de sorbitol/sorbitane, de préférence entre environ 9% et environ 15% en poids, par rapport au poids total de l'enveloppe de la capsule. Lorsque de la gélatine est utilisée en tant que matériau de la capsule, un mélange de gélatines porcine et bovine est préféré. Dans une réalisation encore plus préférée, l'enveloppe de la capsule comprend 2 parties de gélatine porcine pour chaque partie de gélatine bovine. D'autres additifs, tels que des agents colorants et des lubrifiants, peuvent être aussi employés dans le matériau de la capsule. La composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée en mettant en #uvre des techniques et un équipement de fabrication de compositions pharmaceutiques conventionnels. Des capsules molles qui contiennent la composition pharmaceutique de l'invention peuvent également être préparées en mettant en #uvre des techniques et un équipement d'encapsulation et de fabrication de capsules molles conventionnels. Les techniques d'encapsulation sont bien connues de ceux qui sont spécialistes dans le domaine. EXEMPLE 2 DONNÉES COMPARATIVES POUR LA TENEUR EN ÉTHANOL ET LE RAPPORT ENTRE LA TENEUR EN EAU ET LA TENEUR EN ÉTHANOL Deux compositions de remplissage ont été préparées en utilisant différentes quantités d'éthanol dans la composition de remplissage. La Formule 1 et la Formule 2 ont été préparées suivant le même procédé. Premièrement, du tartrate de vinorelbine est solubilisé dans le mélange d'eau purifié et d'éthanol, deuxièmement, du glycérol et du polyéthylèneglycol 400 sont lentement ajoutés et mélangés jusqu'à ce qu'un mélange homogène ait été obtenu. Les compositions de remplissage évaluées étaient comme suit: TABLEAU 1 Formulations de vinorelbine (pour un rapport théorique de tartrate de vinorelbine/base de vinorelbine de 1,385) Formule 1 Formule 2 Ingrédient : mg (%) mg (%) Tartrate de vinorelbine 55,40 15,8 55,40 26,6 (base de vinorelbine) (40,00) (40,00) Ethanol 10,00 2,9 20,60 9,9 Eau purifiée 25,00 7,1 12,40 6,0 Glycérol 4,00 1,1 8,80 4,2 PEG 400 255,60 73,1 110,80 53,3 Total 350,00 100,0 208,00 100,0 Les formulations ont été préparées de sorte qu'une différence d'environ 7% en poids dans la concentration d'éthanol dans les formulations était présente pour une comparaison. La Formule 1 présentait un rapport de teneur en eau sur éthanol d'environ 2,5:1, alors que le rapport d'eau sur éthanol de la Formule 2 était d'environ 0,6:1. Les formulations de remplissage ont été ensuite encapsulées dans un matériau de capsule composé d'un mélange comprenant 2 parties de gélatine porcine et 1 partie de gélatine bovine. Une formation de bosses de 100 pour-cent de 20 capsules contenant la Formule 2 conditionnée dans du verre de couleur ambrée de 50 cc a été observée après 18 mois de stockage. Ce phénomène de formation de bosses était dû à l'évaporation d'éthanol à partir de la composition de remplissage. Les résultats démontrent qu'à la fois la teneur en éthanol et le rapport d'eau sur éthanol présents dans la composition de remplissage de l'invention sont importants pour préserver les propriétés souhaitables à la fois de la composition pharmaceutique et du matériau de la capsule. EXEMPLE 3 DONNÉES COMPARATIVES DE FORMULATIONS DE VINORELBINE POUR CAPSULES MOLLES Cinq compositions de remplissage liquides différentes contenant de la vinorelbine ont été préparées et évaluées sur leurs caractéristiques de solubilité. Chacune des formulations comparées ont été préparées en contenant la même quantité de tartrate de vinorelbine actif, tout en faisant varier la présence et les quantités des autres ingrédients. Pour chaque formulation, de 50 g à 100 g de remplissage ont été préparés en employant un mélangeur à disque d'échelle de laboratoire et en incorporant la substance de médicament dans les différents ingrédients. La solubilité a été évaluée en vérifiant visuellement la limpidité de chaque préparation de remplissage. Les ingrédients des compositions et les quantités respectives sont résumés dans le Tableau 2 suivant: . TABLEAU 2 Formulations de vinorelbine (pour un rapport théorique de tartrate de vinorelbine/base de vinorelbine de 1,385) Ingrédient Formule 3 (% poids) Formule 4 (% poids) Formule 5 (% poids) Formule 6 (% poids) Formule 2 (% poids) Tartrate de vinorelbine 27,70 mg 73,5 27,70 mg 19,1 27,70 mg 73,5 27,70 mg 62,7 27,70 mg 26,6 Base de vinorelbine (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) Ethanol 0 0 10,00 mg 26,5 10,30 mg 23,3 10,30 mg 9,9 Eau purifiée 10,00 mg 26,5 11,20 mg 7,7 0 6,20 mg 14,0 6,20 mg 6,0 Glycérol 0 1,60 mg 1,1 0 0 4,40 mg 4,2 Poléthylèneglycol 400 0 104,60 mg 72,1 0 0 55,40 mg 53,3 Quantité totale : mg 100,00 145,10 mg 100,00 37,70 mg 100,00 44,20 mg 100,00 104,00 mg 100,00 Les résultats issus de cette expérience sont résumés dans le Tableau 3 comme suit: TABLEAU 3 Données de solubilité Formule 3 Formule 4 Formule 5 Formule 6 Formule 2 Observation Vinorelbine pas Vinorelbine pas Fortement Vinorelbine Vinorelbine totalement solubilisée totalement solubilisée visqueuse solubilisée solubilisée Comme la vinorelbine n'était pas totalement solubilisée dans les Formules 3 et 4, celles-ci n'ont pas été retenues pour une évaluation ultérieure. La Formule 5 a été jetée à cause de sa forte viscosité et de l'impossibilité à la pomper vers la machine d'encapsulation. La Formule 2 était préférée à la Formule 6, car la composition de remplissage liquide devrait inclure de préférence du polyéthylèneglycol 400, dans le but de préserver une bonne compatibilité avec le matériau de la capsule. De plus, le pourcentage élevé d'éthanol dans la Formule 6 pourrait conduire à un phénomène de formation de bosses inacceptable. Les résultats démontrent que l'eau et l'éthanol ont besoin d'être présents avec le polyéthylèneglycol, tout comme ils doivent être présents dans certain(e)s quantités/rapports, dans le but de donner la solubilité désirée de la vinorelbine dans la formulation. La formulation de l'invention augmente la concentration de la vinorelbine solubilisée, tandis qu'en même temps elle minimise la présence à la fois de l'eau et de l'éthanol. Comme il peut être vu à partir des données, 20 mg de vinorelbine ne sont pas complètement solubilisés dans 10 mg d'eau et la tentative de dissoudre une quantité de 20 mg de vinorelbine dans 10 mg d'éthanol donne un produit visqueux. Etonnamment, il a été découvert que 20 mg de vinorelbine pouvaient être solubilisés dans un mélange composé de seulement 6,20 mg d'eau et 10,30 mg d'éthanol, avant l'ajout de polyéthylèneglycol, sans précipitation observable de vinorelbine. Ainsi, la formulation de l'invention est particulièrement appropriée pour des formes posologiques de capsules molles. EXEMPLE 4 DONNÉES DE STABILITÉ DE LA VINORELBINE La stabilité de la vinorelbine: 1) sous une forme de poudre (principe pharmaceutique actif) dans un récipient à l'épreuve de la lumière composé d'une bouteille en aluminium avec un vernis époxy interne, et 2) sous une forme de vinorelbine solubilisée dans une composition de remplissage pour une capsule molle qui était contenue dans un blister, a été évaluée par des mesures de teneur en impuretés et de décoloration à la suite d'un stockage. La teneur en impuretés a été mesurée suivant un procédé HPLC pour quantifier la présence de vinorelbine active mesurée à des intervalles de 3, 6, 9, 12,18 et 24 mois. Le procédé de chromatographie HPLC mis en #uvre incluait un assemblage muni d'un injecteur automatique et d'un détecteur UV à longueur d'onde variable fixé à 267 nm. La colonne était en acier inoxydable avec une longueur de 150 mm et un diamètre de 3,9 mm et remplie avec un gel de silice d'octadécylsilyle - 300 A - sphérique, 5 m. La phase mobile a été réalisée avec du décanesulfonate de sodium (1,2217 g), un tampon de phosphate 0,05 M (pH = 4,2) 380 ml et du méthanol (620 ml), avec une température de colonne à régulation thermostatique de +40 C et un débit de phase mobile de 1 ml/min. Chaque bain a été stocké pendant le temps de l'analyse à 5 C 3 C. La variation moyenne a été calculée à partir de la différence entre la moyenne des résultats au temps d'analyse donné et la moyenne des résultats au temps initial (to) pour plusieurs lots (3 lots pour la poudre de vinorelbine, 3 lots pour les capsules molles de 20 mg, 4 lots pour les capsules molles de 30 mg, 3 lots pour les capsules molles de 40 mg, 3 lots pour les capsules molles de 80 mg). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: TABLEAU 5 Teneur en impuretés en pourcentage de surface relative Temps d'analyse (mois) 3 6 9 12 18 24 Vinorelbine (poudre) : Variation moyenne n.p. 0,12 n.p. 0,39 0,78 1,13 (t0#temps d'analyse) Variation maximum n.p. 0,21 n.p. 0,44 0,85 1,32 (t0#temps d'analyse) Vinorelbine (liquide) : V ariation moyenne 0,08 0,15 0,12 0,15 0,16 0,10 (t0#temps d'analyse) Variation maximum 0,25 0,36 0,32 0,42 0,42 0,32 (to-temps d'analyse) n.p. = non effectué Comme il peut être vu à partir des résultats, la composition de remplissage liquide contenant de la vinorelbine solubilisée dans une capsule molle affichait une valeur de pourcentage beaucoup plus basse d'impuretés à des périodes de temps de 12,18 et 24 mois. Les résultats démontrent que la formulation de vinorelbine liquide de l'invention possède une longévité accrue en stockage, comparée à une forme de poudre du médicament. EXEMPLE 5 EVOLUTION COMPARATIVE DE LA COULEUR L'évolution comparative de la couleur a été également évaluée pour chaque échantillon et intervalle de temps correspondant comme il est présenté dans l'Exemple 4. Dans cette expérience, une forme de poudre pure de vinorelbine a été comparée à une composition de remplissage liquide de vinorelbine encapsulée dans une capsule molle de l'invention (Formule 1). La coloration a été mesurée à 5 C 3 C par l'absorbance ultraviolette à 420 nm d'une vinorelbine aqueuse à 10 mg/ml exprimée sous forme de base de vinorelbine. Les données sur la coloration sont indicatrices d'une dégradation de la vinorelbine sous forme d'impuretés oxydantes non chromatographiées. La variation moyenne a été calculée à partir de la différence entre la moyenne des résultats au temps d'analyse donné et la moyenne des résultats au temps initial (to) pour plusieurs lots (3 lots pour la poudre de vinorelbine, 3 lots pour les capsules molles de 20 mg, 4 lots pour les capsules molles de 30 mg, 3 lots pour les capsules molles de 40 mg, 3 lots pour les capsules molles de 80 mg). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: TABLEAU 6 Données sur l'évolution de la couleur Temps d'analyse (mois) 3 6 9 12 18 24 Vinorelbine (poudre) : Variation moyenne n.p. 0,006 n.p. 0,013 0,017 0,029 (to-temps d'analyse) Variation maximum n.p. 0,012 n.p. 0,015 0,025 0,041 (totemps d'analyse) Vinorelbine (liquide) : Variation moyenne 0,000 0,002 0,005 0,005 0,005 0,006 (totemps d'analyse) Variation maximum 0,015 0,006 0,011 0,006 0,021 0,017 (totemps d'analyse) n.p. = non effectué Comme il peut être vu à partir des données ci-dessus, la composition de vinorelbine liquide affiche une pureté accrue au cours du temps à des temps d'analyse de 6,12, 18 et 24 mois, comparée à celle de la forme de poudre du médicament lorsque l'on utilise la coloration comme indicateur de la stabilité au stockage. EXEMPLE 6 DONNÉES COMPARATIVES POUR LE MATÉRIAU DE LA CAPSULE De multiples échantillons de deux types de capsules contenant des compositions de remplissage identiques ont été préparés et testés sur la fragilité de la capsule. La composition des deux capsules différentes est présentée comme suit: TABLEAU 7 Composition de capsules molles Capsule 1 Capsule 2 Ingrédients de remplissage: Tartrate de vinorelbine 55,40 mg 55,40 mg (base de vinorelbine) (40,00 mg) (40,00 mg) Ethanol 10,00 mg 10,00 mg Eau purifiée 25,00 mg 25,00 mg Glycérol 4,00 mg 4,00 mg Polyéthylèneglycol 400 255,60 mg 255,60 mg Type de gélatine de la capsule: Porcine 2 parties non Bovine 1 partie Totalité de la capsule Les capsules molles ont été stockées pendant une période de deux (2) ans à une température de 5 C 3 C. Dix capsules de chaque ont été soumises à des tests de broyage effectués en utilisant une pince dynamométrique et les valeurs de force moyennes ont été calculées à partir de chaque essai. La force moyenne pour la Capsule 1 était de 160 N, alors que la force moyenne pour la Capsule 2 était de 98 N. Par conséquent, la Capsule 2 affichait une fragilité plus élevée, comparée à celle de la Capsule 1. Comme il peut être vu à partir des données ci-dessus, la composition du matériau de la capsule elle-même peut affecter l'intégrité structurelle de la forme posologique même lorsque des compositions de remplissage identiques sont encapsulées à l'intérieur. La Capsule 1 contenant le mélange de gélatines porcine et bovine en tant que source de gélatine affichait une résistance accrue à des forces de broyage, comparée à celle de la Capsule 2 contenant de la gélatine bovine seule en tant que source de gélatine. PROCÉDÉ DE TRAITEMENT EN UTILISANT DES CAPSULES MOLLES CONTENANT DE LA VINORELBINE Une administration orale de capsules molles comprenant de la vinorelbine préparées conformément à l'invention peut être mise en #uvre pour traiter des cancers sensibles à la vinorelbine par une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses. Les effets anti-néoplasiques et anti-mitotiques de la vinorelbine au moyen d'une inhibition de la polymérisation de la tubuline sont réalisés en association avec la biodisponibilité systémique de la substance de médicament par la voie d'administration orale donnée par l'invention. APPLICABILITÉ INDUSTRIELLE: L'invention peut être utilisée en chimiothérapie pour des patients atteints d'un cancer pour lesquels l'administration de vinorelbine et ses effets associés anti-néoplasiques et anti-mitotiques peuvent être bénéfiques. L'invention est spécialement utile dans des situations où l'administration orale est souhaitable ou préférable à la voie d'administration intraveineuse. Chaque brevet et chaque publication cités dans cette demande sont introduits en référence comme si le texte entier de chacun était individuellement introduit en référence. L'invention a été décrite ci-dessus en faisant référence à diverses réalisations et techniques spécifiques et préférées. Toutefois, il sera compris que des modifications et des variations raisonnables de telles réalisations et techniques peuvent être faites sans s'écarter significativement de l'esprit ou de la portée de l'invention telle qu'elle est définie par les revendications ci-dessous. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique orale liquide appropriée comme composition de remplissage liquide pour une forme posologique de capsule molle, ladite composition comprenant: a) de la vinorelbine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; b) de l'éthanol; c) de l'eau; d) du glycérol ; e) du polyéthylèneglycol. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, dans laquelle ladite forme posologique de capsule molle est une capsule de gélatine molle. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, dans laquelle ladite gélatine est un mélange de gélatines porcine et bovine. 4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, dans laquelle ledit sel pharmaceutiquement acceptable de vinorelbine est le tartrate de vinorelbine. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, dans laquelle ledit polyéthylèneglycol possède un poids moléculaire moyen variant d'environ 200 à environ 600. 6. Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, dans laquelle le polyéthylèneglycol est le polyéthylèneglycol 400. 7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, dans laquelle ladite composition comprend: a) du tartrate de vinorelbine présent dans une quantité variant d'environ 5 mg à environ 100 mg par capsule; b) de l'éthanol présent dans une quantité variant d'environ 0,3% en poids à environ 7,5% en poids du poids total de la composition de remplissage; c) de l'eau présente dans une quantité variant d'environ 1% en poids à environ 15% en poids du poids total de la composition de remplissage; d) du glycérol présent dans une quantité variant d'environ 0,1% en poids à environ 20% en poids du poids total de la composition de remplissage; e) du polyéthylèneglycol 400 présent dans une quantité variant d'environ 66% en poids à environ 78% en poids du poids total de la composition de remplissage. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, dans laquelle ladite composition comprend: a) du tartrate de vinorelbine présent dans une quantité variant d'environ 5 mg à environ 100 mg par capsule; b) de l'éthanol présent dans une quantité variant d'environ 1,6% en poids à environ 5% en poids du poids total de la composition de remplissage; c) de l'eau présente dans une quantité variant d'environ 1% en poids à environ 15% en poids du poids total de la composition de remplissage; d) du glycérol présent dans une quantité variant d'environ 0,2% en poids à environ 12% en poids du poids total de la composition de remplissage; e) du polyéthylèneglycol 400 présent dans une quantité variant d'environ 66% en poids à environ 78% en poids du poids total de la composition de remplissage. 9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, dans laquelle le rapport en poids de l'eau sur l'éthanol dans la composition varie d'environ 2 :1 environ 3:1. 10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, dans laquelle le rapport en poids de l'eau sur l'éthanol dans la composition varie d'environ 2,3:1 à environ 2,7:1. 11. Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, dans laquelle le rapport en poids de l'eau sur l'éthanol dans la composition est d'environ 2,5:1. 12. Utilisation d'une composition pharmaceutique pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'un cancer, administré par voie orale, ladite composition comprenant: a) une quantité pharmaceutiquement efficace de vinorelbine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; b) de l' éthanol; c) de l'eau; d) du glycérol ; e) du polyéthylèneglycol; et ladite composition étant encapsulée dans une capsule molle. 13. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, dans laquelle ladite composition comprend : a) environ 15,8% en poids de tartrate de vinorelbine; b) environ 2,9% en poids d'éthanol; c) environ 7,1 % en poids d'eau; d) environ 1,1% en poids de glycérol; e) environ 73,1% en poids de polyéthylèneglycol 400.