Brevet FR2843696A1 — publié le 20040227

OH (1) 9RdAlrqar L'objet de la présente invention se rapporte à l'utilisation de l'énantiomère S(+) de l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 propynyl]benzoque pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à un usage en médecine humaine et/ou vétérinaire. Dans le cadre du développement de nouveaux principes actifs pharmaceutiques, la demanderesse a synthétisé des molécules organiques racémiques notamment les alcools propargyliques de formule (Il) suivante: OH OH COOH (Il) De tels composés ont déjà été décrits dans le brevet européen EP 0 661 258 qui concerne des composés bi-aromatiques présentant un motif propynyl de la famille des rétinoides ayant une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, ainsi que leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des 15 compositions cosmétiques. A la suite d'études pharmacologiques qui ont révélé des propriétés inattendues de l'énantiomère de configuration S(+) de l'acide 2-hydroxy-4[3-hydroxy-3-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1lpropynyl]benzoque, la demanderesse 20 propose dans la présente invention l'utilisation de l'énantiomère de formule (I) suivante: OH 0 Fi COOH Jvov (I) 2 2843696 Rien dans l'art antérieur ne poussait l'homme du métier à choisir le racémique ou l'un ou l'autre des énantiomères. En effet, des études de toxicité après administration topique ou orale du racémique et des 5 deux énantiomères n'ont pas permis de montrer des différences significatives chez le rat et chez le chien. De même, plusieurs études de mesures d'activité, réalisées par voie topique ou par voie orale, ne montrent pas de différence significative entre les différents énantiomères et leur 10 racémique. Il est par ailleurs connu que l'utilisation d'un énantiomère implique des difficultés de mise au point de procédé de synthèse chimique. De part ces difficultés, I'homme du métier était donc plutôt enclin à utiliser le composé racémique. De plus, les activités et les 15 toxicités ne présentant pas de différence significative, elles poussent à penser que les paramètres pharmacocinétiques seront similaires. C'est par l'analyse des données pharmacocinétiques de ces deux énantiomères que la demanderesse a constaté de manière surprenante que les résultats pharmacocinétiques 20 des deux énantiomères obtenus chez le rat et le chien ont montré des différences significatives dans la clairance, capacité de l'organisme à éliminer l'énantiomère. La clairance de l'énantiomère de configuration S est inférieure d'un' facteur 2 à 2,5 à celle de l'énantiomère de configuration R. Cette clairance inférieure signifie donc que l'énantiomère de configuration S présente une vitesse d'élimination plus faible. Cette 25 différence a pour conséquence directe une exposition systémique totale plus importante pour l'énantiomère de configuration S. Par ailleurs, la demanderesse a constaté que l'énantiomère de configuration S avait un métabolisme moindre que l'énantiomère de configuration R. A toxicité égale, l'énantiomère de configuration S présente donc l'exposition la plus importante dans l'organisme et a le plus de chance d'atteindre la cible 30 tissulaire sous forme de produit parent, donc actif. L'effet biologique recherché pourra donc être obtenu avec une dose moindre ou une posologie plus faible de l'énantiomère S comparativement à l'énantiomère R. Ces propriétés rendent l'utilisation de cet énantiomère très avantageuse. L'invention concerne donc l'utilisation sélective du composé de formule (I), I'acide 2hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-1 - 3 2843696 propynyl]benzo'que de configuration S(+) ou l'un de ses sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique. L'invention concerne également l'utilisation sélective du composé de formule (1), I'acide 25 hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 propynyl]benzo'ique de configuration S(+) ou l'un de ses sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les pathologies dans les domaines suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation 10 portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les 15 états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le 20 rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou 25 florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes; ) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; 6) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite 30 par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; 7) pour traiter de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose; 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; 294RQR 4 -. 9) pour traiter des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, I'hypopigmentation ou le vitiligo. L'objet de la présente invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation de l'alcool 5 énantiomériquement pur, qui est l'acide 2hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)1l-propynyl]benzoque de configuration S(+), de formule (I) suivante: OH OH OOH (I) ou l'un de ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au 10 traitement d'affections dermatologiques, et notamment des acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, des rosacées, des acnés nodulokystiques, des conglobata, des acnés séniles ou des acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, du psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, du rhumatisme psoriasique ou de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, de l'atopie respiratoire 15 ou de l'hypertrophie gingivale, de la xérose, de l'hyperpigmentation, du mélasma, de l'hypopigmentation ou du vitiligo. Par énantiomériquement pur, on entend, dans la présente invention, un composé dont la pureté chirale de l'alcool obtenu est supérieure à 97%, de préférence, supérieure à 98% 20 et, encore plus préférentiellement, supérieure à 99%. Dans une variante préférée de l'utilisation selon la présente invention, les affections dermatologiques sont les acnés. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'acide 2-hydroxy4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-I propynyl]benzoque de configuration S(+) de formule (I) suivante: 1--- OH iOH COOH (I) ou un de ses sels. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, s entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une administration par voie orale. Par voie orale, la composition peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, 10 de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie orale, le composé selon l'invention est généralement administré à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Dans un mode de réalisation particulier selon l'invention, la composition est administrée par voie orale et la concentration en alcool énantiomériquement pur de formule (I) est 20 comprise entre 0,01 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Le composé est utilisé par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,1% et 100% en poids, de préférence entre 1% et 50% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de 6 2843696 syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Dans un mode de réalisation particulier selon l'invention, la composition est appliquée par voie topique et la concentration en alcool énantiomériquement pur de formule (I) est comprise entre 0,00001% et 10%, de préférence entre 0,001% et 2%, en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement d'affections dermatologiques, de préférence, les acnés. Les compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment peuvent en outre 15 contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoque; - des agents stabilisants; des agents régulateurs d'humidité; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; 25 - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, - des émollients; - des agents hydratants; Bien entendu, I'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. 7 2843696 L'invention concerne plus précisément l'utilisation de l'alcool de configuration S(+), énantiomériquement pur, de formule (I) suivante: OH OH COOH (I) ou l'un de ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique, le dit alcool de 5 formule (I) présentant des paramètres pharmacocinétiques différents de celle du composé racémique et de l'énantiomère de configuration R, et plus particulièrement l'alcool de formule (I) présente une clairance significativement différente de celle du composé racémique et de l'énantiomère de configuration R. Les exemples suivants décrivent de façon non exhaustive les études de toxicité, d'activité et de pharmacocinétique réalisées avec le composé racémique et les deux énantiomères. Un protocole de synthèse de l'énantiomère pur de configuration S(+) est également proposé. Exemple 1: Etude de toxicité 4 semaines chez le rat Le mélange racémique et chacun des deux énantiomères sont mis en suspension dans de la carboxycellulose puis administrés par voie orale une fois par jour pendant 28 jours à 20 trois groupes de rats Sprague-Dawley (10 male et 10 femelles par groupe) aux doses de 0 (véhicule), 0,1, 0,5 et 1,5 mg. kg-'.jourObservations cliniques: Dans les trois groupes de rats, les effets cliniques secondaires observés sont: la perte 25 des poils à partir de la dose 0,1 mg.kg-1, une irritation cutanée et une diminution de la prise de poids corporel à partir de 0.5 mg.kg*l.jour-1. Observations histopatholoqiques: 8 2843696 Des changements au niveau osseux observés à la nécropsie et confirmés à l'examen histopathologique indiquent une ossification plus importante de l'épiphyse, un épaississement et/ou une désorganisation et/ou une perte de l'assiette épiphyséale. Les autres changements microscopiques sont restreints aux changements au niveau de la peau liés à une irritation cutanée, avec une légère hyperkératose et acanthose. Ces effets sont observés à partir de 0.1 mg.kg-1.jour1. La NOEL (No Effect Level Dose: dose maximale n'induisant aucun effet toxique) pour les changements osseux et cutanées a été mesurée à moins de 0.1 mg.kg-l.jour'1- pour les trois composés. Dans les conditions expérimentales définies ci-dessus, le composé 10 racémique et les deux énantiomères induisent qualitativement et quantitativement les mêmes effets toxiques conformes à ceux classiquement observés pour des composés de la famille des rétinoides. Exemple 2: Etude de l'activité anti-inflammatoire du composé racémique et de ses deux énantiomères par les tests d'induction de la prolifération des kératinocvtes in vivo induite par l'application topique unique de TPA (100 ul à 0.05% dans l'acétone). L'activité anti-inflammatoire des composés testés est évaluée par analyse de la 20 modification de la réponse inflammatoire induite après application de TPA, à savoir la diminution de l'oedème. Les produits à tester sont administrés par voie orale dans le crémophore EL 25% à raison de 10 ml/kg pendant sept jours précédant l'application topique de TPA (de J-7 à J-1). 25 L'application topique de TPA à 0.05% dans l'acétone se fait au JO de l'étude sur des rats rasés 24h avant. Dans ces conditions expérimentales, l'application de TPA à la concentration de 0.05% induit un érythème cliniquement observable 24 h après l'application du TPA et qui est 30 maximal au temps 48 h postapplication représentant un score de 3.75 + 0.16. Le crémophore administré de J-7 à J-1 ne modifie pas de façon significative la réponse induite par le TPA. Le mélange racémique, l'énantiomère S et l'énantiomère R administrés de J7 à J-1 à la dose de 3 mg/kg réduisent de façon significative la réponse induite par l'application 35 topique de TPA, respectivement de 33% (p=0. 0039), 29% (p=0.0074) et 30% (p=0.0054) à 24h. A 48h, le mélange racémique, l'énantiomère S et l'énantiomère R réduisent respectivement l'érythème induit par le TPA de 16% (p Non Significatif), 19% (p=0.0357) et 13% (p Non Significatif). Dans cet essai les trois produits sont équipotents. Exemple 3: Comparaison des profils pharmacocinétiques de l'énantiomère S et de l'énantiomère R chez le Rat Spraaue Dawley (OFA ICO) après administration unique par voie intraveineuse aux doses de 0,5, 1,5 et 5 mq.k.q1 Les paramètres pharmacocinétiques sont déterminés par analyse non compartimentale (KineticaTM, SIMED) de l'évolution des concentrations plasmatiques moyennes en fonction du temps. Le calcul des AUCs (Area under the concentration curve. Cf. review of a technic for the estimation or area under the concentration curve in pharmacokinetic 15 analysis, Therapy, 1993 Jan-Feb, 48 (1), 1-5) (0-inf) est effectué par la méthode des trapèzes linéaires / logarithmiques. Principe actif Enantiomère S _ _ _ Dose 0.5 mg.kg-' 1.5 m.kgt 1 5 mg kgl Sexe Mâles Femelles Mâles Femelles Mâles Femelles AUC (0-last) 307 313 1297 1420 5632 5971 ng.h.mL' AUC (0-inf) 363 330 1561 144 5641 5974 ng.h. mL-1 _ Clairance 1.38 1.51 0.96 1.04 0.89 0.84 (L.kg-1.h-1) Principe actif Enantiomère R Dose 0.5 m.kg'1 1.5 mg.kgq 5 mg.kgi Sexe Mâles Femelles Mâles Femelles Mâles Femelles AUC (0-last) 148 173 550 594 2067 3562 ng.h.mL' AUC (0-inf) 151 174 562 597 2080 3576 ng.h. m_ Clairance 3. 32 2.87 2.67 2.51 2.40 1.40 (L.kg-1.h-1) Ces résultats indiquent des différences significatives entre les paramètres pharmacocinétiques des deux énantiomères. La clairance de l'énantiomère S étant notamment 2 à 2, 5 fois inférieure à celle de l'énantiomère R, cette clairance inférieure 2R42RqR - signifie donc que l'énantiomère de configuration S présente une vitesse d'élimination plus faible, I'exposition systémique (AUC) est donc plus importante. s Exemple 4: PréDaration de l'acide S-(+)-2-hvdroxv-4-f3-hvdroxv-3-(5.6.7. 8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-vi)- 1i-propynyvl benzoAue. Le composé 1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-prop2-yn-1-ol (31,0 kg) de formule: \ est mis en contact avec la lipase PS 30 Amano (6,2 kg) et l'acétate de vinyle (11,0 kg) à une température inférieure à 40 C, en présence d'heptane (47 litres). Le mélange est chauffé à une température d'environ 36 à 40 C pendant 33 heures sous agitation mécanique. Le mélange est ensuite refroidi à une température d'environ 15 25/30 C. L'enzyme en suspension est ensuite filtrée du mélange réactionnel contenant l'acétate de configuration souhaitée R et l'alcool de configuration S. L'ensemble est chauffé à nouveau à 40/50 C afin d'évaporer à volume constant la majeure partie des solvants et réactifs. On obtient ainsi un mélange de 108 kg d'alcool de configuration S et d'acétate de 20 configuration R en solution dans l'heptane. A la solution heptanique d'alcool S et d'acétate R obtenue précédemment, sont ajoutés 10 litres d'heptane refroidi à 0/-5 C, 14,3 kg de tri nbutylphosphine (TBP) à une température inférieure à 25 C, en présence de 4,22 kg d'acide acétique à 99% à une 25 température inférieure à 7 C. L'ensemble est refroidi à 0/5 C avant d'y ajouter 14,5 kg de diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) à une température inférieure à 5 C. Le mélange est ensuite réchauffé à la température d'environ 20 C et maintenu à cette température pendant 2 heures 45. L'oxyde de phosphine et le dérivé de DIAD obtenus aux cotés de l'acétate de configuration souhaitée, sont éliminés par extraction liquide-liquide (2 extractions par 5 .JvV 2843RQR volumes de mélange méthanol/eau (85:15) puis 2 contre-extractions par 5 volumes heptane puis 1 extraction par 5 volumes méthanol/eau (85:15). La trans-estérification de l'acétate R se réalise en présence de carbonate de sodium 5 (27,1 kg) et de méthanol (155 litres) en chauffant le mélange à 40 C pendant 7h15. Après ajout d'un mélange heptane/eau (50:50), le mélange réactionnel est à nouveau chauffé à /65 C pour éliminer le méthanol par distillation. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la cristallisation s'opère en 10 refroidissant la couche organique obtenue jusqu'à cristallisation puis en la maintenant à une température inférieure -5 C pendant 30 minutes. Après filtration puis séchage pendant environ 11 heures à une température maximum de 30 C, on obtient l'énantiomère R(-) du 1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalen-2-yl)-prop-2-yn1-ol (18.4 kg). Le rendement chimique global pour l'obtention de cet alcool énantiomèriquement pur à partir du mélange racémique de formule est de 60% et la pureté chirale du composé de 99%. L'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen2-yl)-1lpropynyl] benzoque suivant: OH OH OOH est obtenu après couplage du R-(-)1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-225 yl)-prop-2-yn-1ol avec l'iodosalicylate de méthyle dans la triéthylamine en présence de Pd(PPh3)2CI2 et d'iodure de cuivre puis saponification, dans le THF, de l'ester obtenu en présence d'hydroxyde de lithium, puis acidification avec HCI. 284369R REVENDICATIONS 1 - Utilisation de l'alcool énantiomériquement pur de formule (I) suivante: OH OH COOH (I) ou l'un de ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, et notamment des acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, des rosacées, des acnés nodulokystiques, des conglobata, des acnés séniles ou des acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, du psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, du 10 rhumatisme psoriasique ou de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, de l'atopie respiratoire ou de l'hypertrophie gingivale, de la xérose, de l'hyperpigmentation, du mélasma, de l'hypopigmentation ou du vitiligo. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les affections 15 dermatologiques sont préférentiellement les acnés. 3 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'acide 2-hydroxy4-[3-hydroxy-3(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-lpropynyl]benzoique de configuration 20 S(+) de formule (I) suivante: OH vvv (1) ou un de ses sels. 13 2843696 4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie orale et que la concentration en acide 2-hydroxy-4[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l-propynyl] benzoque de configuration S(+) est comprise entre 0,01 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est appliquée par voie topique et que la concentration en acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7, 8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l-propynyl]benzoque de configuration S(+) est comprise 10 entre 0,00001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 6 - Composition selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement d'affections dermatologiques. 7 - Composition selon la revendication 6 caractérisée par le fait que les affections dermatologiques sont les acnés.