Brevet FR2834892A1 — publié le 20030725

du diabète. La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale de mitiglinide ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sans prise simultanée d'un verre d'eau et sans problème de déglutition. Le mitiglinide, ou acide (2S)-2-benzyl-4-[(3aR,7aS)-octahydro-2H-isoindol2-yl]-4 oxoDutanoïque, est un insulinosécréteur très puissant, utile dans le traitement des diabètes non-insulinodépendants. Le mitiglinide peut être administré par voie orale sous forme de comprimés à avaler avec un demi-verre d'eau. Le mitiglinide se présente plus particulièrement sous forme de sel de calcium 0 dihydraté ou bis- { (2S)-2-b euzyl-4- [(3 aR, 7aS)-octahydro-2Hisoindol-2-yl] -4 oxoDutanoate} de calcium, dihydrate. Les doses de sel de calcium dihydraté de mitiglinide utilisées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité vont généralement de 5 mg à 40 mg par prise, trois à quatre fois par jour, sous la forme de comprimé à libération immédiate. De nombreuses personnes ont des diffcultés pour avaler les comprimés conventionnels souvent de taille non négligeable. Les problèmes liés à l'ingestion de médicaments (étouffement, suffocation par obstruction de la gorge) sont souvent à l'origine d'un mauvais respect des posologies, voire d'un arrêt du traitement. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus de la forme comprimé à avaler mais également de proposer un service médical rendu supérieur permettant notamment l'amélioration de la qualité de vie des patients. La composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif. - 2 La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nocessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de prétérence en moins de trois minutes et de manière encore plus prétérentielle en moins d'une minute. s De nombreuses formes à dissolution rapide sont décrites dans l'art antérieur. De manière générale, les technologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent désintégrant comme le Kollidon CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), 1'EXPLOTAB (fécule carboxyméthylée), 1'AC DISOL (carboxyméthylcellulose sodique réticulée). 0 Cet agent de désintégration est indispensable dans la formulation des comprimés orodispersibles et doit étre utilisé coujointement avec un excipient de compression directe. Les difficultés rencontrces pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés. En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très élevée totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la Iyophilisation aboutissant à l'obtention de formes solides très poreuses dénommées "lyophilisat oral". Ces formes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en oeuvre, donnant une forme médicamenteuse à prix de revient élevé. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients. Elle concerne une forme solide orodispersible de mitiglinide contenant un excipient simple, d'origine naturelle p ermettant la désagrégation rap i de, prés entant une neutralité gu stative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintégrant. I1 permet d'obtenir une formulation de mitiglinide simple, ayant une excellente aptitude à - 3 la compression directe conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les techniques classiques de manipulation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodispersible de mitiglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, s caractérisce en ce qu'elle contient: du mitiglinide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - et des granules consistant en lactose et amidon coséchés. De manière prétérentielle, le mitiglinide se présente sous forme de sel de calcium dihydraté. 0 La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabrication, un ou plusieurs lubrifiants et un agent d'écoulement ainsi que des arômes, des colorants et des édulcorants, classiquement utilisés. Pour améliorer le masquage d'amertume du mitiglinide, celui-ci pourra éventuellement être associé à des excipients comme les cyclodextrines ou enrobé avec des excipients par l'utilisation de technologies connues de l'Homme de l'Art comme par exemple l'enrobage en lit d'air fluidisé, l'atomisation, la coacervation, le prilling, le spray congealing. L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles de mitiglinide. On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins d'une minute. Lesdits granules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de brevet - 4 EP 00/402159.8. Ces granules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC. Les propriétés désintégrantes desdits grarules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. I1 est particulièrement surprenant que de tels granules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent donner des résultats particulièrement satisfaisants en terme de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons. La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la o solubilistion, entrâînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits granules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits granules n'est pas un agent "super désintogrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur. La deuxième est basce sur le constat que les propriétés de désintégration d'un excipient (utilisé dans un comprimé) évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désintégration dans l'eau sont mesurées (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffisamment importante pour ne pas atteindre la o saturation en terme de solubilisation, alors que in vivo, de par le faible volume de salive, les excipients sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in vivo. La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de l'art antérieur qui se délitent rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un conditionnement spécifique et par des risques de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et oté de son emballage. Il est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibilité et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c'est-à dire pour des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé: o - de 2,5 % à 20 % en poids de mitiglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - de 75 % à 95 % en poids de STARLAC@. Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poids d'agents lubrifiants comme le stéaryl-fumarate de sodium ou le stéarate de magnésium, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement cornme la silice colloïdale, préférentiellement de 0,5 % à 1,5 %. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon: Comprimés orodispersibles de mitiglinide EXEMPLE l: Formulation: Comprimé terminé à 100 ma co Jstituants Quartité (mg) Mitiglinide, sel de calcium, dihydraté 10 Starlac 88 Stéarate de magnésium 1,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 - 6 EXEMPLL 2: Formulation: Comorimé terminé à 400 me Constitlants Quantité (mg) Mitiglinide, sel de calcium, dihydraté 40 Starlac 352 Stearyl-fumarate de sodJum 6 Silice colloïdale anhydre 2 Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Newtons. Afin d'évaluer le temps de désagrégation en bouche, les comprimés orodispersibles de mitiglinide décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés dans la bouche. Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute. - 7 REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersibie de mitiglinide ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle comprend: - du mitiglinide, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, - des granules consistant en lactose et amidon coséchés. 2Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de 2,5 % à 20 % en poids de mitiglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 0 - de 75 % à 95 % en poids de granules consistant en lactose et amidon coséchés. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 % à 10 % en poids de mitiglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lubrifiants, et un agent d'écoulement. - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. 6-Comprimé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est obtenu par compression directe. 7- Comprimé selon la revendication 6 caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons. 8- Comprimé selon la revendication 7 caractérisé en ce que sa dureté est environ égale à 20 Newtons. - 8 9- Utilisation de granules consistent en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles de mitiglinide se délitant en bouche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute. - Composition pharmaceutique solide orodispersible de mitiglinide ou d'un de ses s sets pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1, utile pour le traitement