Brevet FR2845914A1 — publié le 20040423

L'invention concerne un comprimé antiémétique à désagrégation rapide dans la bouche, au contact de la salive. Il a déjà été proposé de tels comprimés à délitement rapide, se décomposant au contact de l'eau c'est-à-dire, dans la bouche, au contact de la salive. Différents médicaments ayant en particulier un effet antinauséeux ou anti-émétique (comme dans le cadre de l'invention) ont par ailleurs déjà été proposés. C'est dans ce contexte général que les buts visés par l'invention 10 sont les suivants: - obtenir un comprimé antiémétique du type précité qui soit à dissolution rapide au contact de la salive, - comprimé de petite(s) dimension(s) qu'il ne soit pas désagréable de garder en bouche, - comprimé peu friable dans son emballage, donc mécaniquement résistant et qui ne soit pas pâteux dans la bouche pendant la dissolution, - comprimé permettant de libérer dans la bouche au moins 90 % de son (ses) principe(s) actif(s) rapidement en moins de 1 minute, et de préférence moins de 45 secondes environ. - comprimé aisé à fabriquer ne nécessitant pas un savoir-faire pointu pour sa fabrication, - comprimé à action rapide et efficace en termes de traitement antiémétique, en particulier pour le traitement de la nausée et des vomissements, - traitement ayant une efficacité, une rapidité de mise en oeuvre, une facilité ou une satisfaction de prise de la part du patient qui soit supérieure à celle(s) des produits anti-nauséeux déjà existants se présentant sous une autre galénique, et en particulier la galénique LYOC. Pour atteindre certains au moins un de ces buts, et en particulier 30 obtenir une galénique sous forme d'un petit comprimé orodispersible à action rapide et efficace pour le patient, une première caractéristique de l'invention conseille l'obtention d'un composé antiémétisant à désagrégation rapide dans la bouche au contact de la salive, comprenant: au moins un principe actif à base de poudre de préférence amorphe, parmi les produits suivants: métopimazine, métoclopramide, dompéridone, diménhydrinate, diphénhydramine et méclozine, - au moins un agent poudreux de désagrégation, de préférence non réticulé et à propriétés liantes, - au moins un agent poudreux, diluant (voire désintégrant) et avantageusement soluble dans l'eau, - au moins un agent lubrifiant. Pour favoriser en outre l'obtention d'un comprimé compact, mécaniquement résistant et peu friable lorsqu'il est dans son état conditionné, tout en étant peu pâteux pendant sa dissolution, avec une dissolution rapide, on conseille l'utilisation de (d'au moins) deux agents de i5 désagrégation à propriété liante, le premier agent étant plus désagrégant que liant, le second l'inverse et le premier agent étant dans une proportion en poids dans le comprimé plus importante que le second. Il est au demeurant conseillé que la proportion en poids du premier agent dans le comprimé soit environ égale au double (à 10 % près) 20 de celle du second agent. Et selon une autre caractéristique, on conseille également, dans le même but, que la proportion en poids du premier agent dans l'ensemble du comprimé soit de l'ordre de 30 % (à 1 0 % près), la proportion du second agent étant de l'ordre de 15 % (également à 10 % près), avec de préférence 25 des proportions respectives comprises entre 29 et 30 % pour le premier et 14 et 15 % pour le second. Pour favoriser au mieux l'efficacité traitante du produit, ainsi que la combinaison entre la résistance de son conditionnement et son délitement rapide dans la bouche au contact de la salive, il est par ailleurs conseillé 30 d'utiliser comme premier agent de désagrégation à propriété liante un hydrogénophosphate de calcium anhydre et comme second agent une cellulose microcristalline ou une carboxyméthylcellulose ou un carboxymethylamidon, de préférence dans les proportions ci avant indiquées. Pour renforcer encore les aspects compacité, résistance mécanique, faible friabilité du comprimé lorsqu'il est conditionné, une autre caractéristique de l'invention préconise l'utilisation complémentaire d'un agent liant et d'un agent lubrifiant sélectionnés parmi le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, le carbonate de magnésium, le talc et la silice collodale anhydre. D'autant plus si on utilise un tel agent complémentaire liant et lubrifiant, et de toutes façons sur la base des caractéristiques qui précèdent relatives à l'utilisation préférée des deux agents de désagrégation à propriétés liantes mentionnées ci-avant tout particulièrement dans les dites proportions, on doit pouvoir obtenir avec le comprimé de l'invention une 15 friabilité inférieure à 0,4 % et même de préférence inférieure à 0,25 % en utilisant un friabilimètre Erweka, avec une dureté au moins supérieure à Newtons (test avec un duromètre Erweka). On notera encore que les meilleures caractéristiques du produit ont été obtenues, au regard des buts visés, en utilisant un comprimé 20 constitué, à 10 % près, sur la base de la formule suivante: (% en poids dans Métopimazine (ou autre principe actif précité) Lactose Encompress spécial Emcocell 90 M" (marque déposée) Arôme Edulcorant Colorant (laque) Talc Stéarate de magnésium un comprimé) 2.8 43.9 29.6 14.8 1.9 3.7 0.4 1.9 1.1 A noter encore que pour obtenir un délitement du comprimé dans la bouche au contact de la salive en moins de une minute et idéalement en moins de 45 secondes, il est par ailleurs conseillé que la teneur en agent(s) de désagrégation dans ce comprimé soit pour cela comprise entre 40 et 50 %, et de préférence entre 42 % et 46 %, en poids. Pour décrire de façon encore plus détaillée l'invention, on va maintenant revenir sur chacun des composés présentés ci avant. Principe(s) actif(s) Le (ou les) principe(s) actif(s) se présentera (ont) donc, dans le comprimé conditionné, sous la forme d'une poudre cristalline ou amorphe, à action antiémétisante, sélectionnée parmi les produits précités. Une présentation sous forme de poudre amorphe favorise le passage rapide du médicament dans le sang et donc sa rapidité d'action. On notera également dans le comprimé la relativement faible 15 proportion du principe actif par rapport aux excipients, permettant de travailler au mieux les aspects de résistance mécanique/faible friabilité et de dissolution rapide dans la bouche, sans apport d'eau nécessaire autre que la salive. Compte tenu des principes actifs concernés et de la galénique, il 20 est conseillé que la proportion en poids de principe(s) actif(s) dans l'ensemble du comprimé soit comprise entre 1 et 10% (en poids). Les agents de désagrégation à propriétés liantes Comme indiqué ci avant, on utilisera donc de préférence (au moins) deux tels agents de désagrégation. Les agents retenus, cités ci avant sont anhydres-et poudreux, ce qui favorise un effet rapide de désagrégation. Ces agents sont liants à sec (au sein du comprimé conditionné). Ils deviennent désagrégants dans la bouche, au contact de la salive. Il s'agit typiquement de polymères dont les propriétés de désagrégation participent à la rapidité de mise en oeuvre du comprimé objet de l'invention lorsqu'il est placé dans la bouche, au contact de la salive. A noter également l'importance des proportions relatives et pourcentages en poids dans le comprimé pris dans son ensemble des deux excipients évoqués ci avant, en tant que l'un très désagrégant et subsidiairement liant et l'autre essentiellement liant tout en étant s subsidiairement un initiateur de désagrégation. Concernant ce second agent fortement liant, il peut en particulier s'agir "d'Emcocell 90 M" (marque déposée), ou plus généralement de cellulose microcristalline, bien qu'on puisse également notamment prévoir l'utilisation de carboxyméthylamidon, ou de carboxymethylcellulose, de 10 manière à obtenir une très bonne compression, une faible friabilité, un caractère lubrifiant et diluant, en supplément. Concernant le premier agent à propriété particulièrement désagrégante (délitement), on peut prévoir, en remplacement "d'Encompress special " (marque déposée) ou plus généralement i5 d'hydrogénophosphate de calcium anhydre, d'utiliser une cellulose microcristalline, un alginate et ses sels, de l'acide alginique, de la gomme de guar, un amidon pré-gélatinisé, une carboxyméthylcellulose sodique, de la povidone ou un glycolate d'amidon sadique. Un mélange de ces excipients entre eux est également utilisable. 20 Agent diluant C'est un composant poudreux et, en proportion en poids, le principal constituant du comprimé. Il représente avantageusement entre et 50 % en poids du comprimé, et de préférence entre 42 et 46 % de ce comprimé, c'est-à-dire une proportion sensiblement égale à celle cumulée 25 des deux agents précités désagrégants et liants. Avantageusement, on utilisera du lactose. En substitution, on peut prévoir tout composant de type polyol, tels que sorbitol, xylitol, mannitol, ou glucose ainsi que leurs dérivés. Agent lubrifiant Un unique agent lubrifiant a été avantageusement prévu. Il est de préférence présent en proportion en poids dans le comprimé entre 0,5 et 6 %, et de préférence entre 1 et 1,2 %. Il peut s'agir d'un excipient pulvérulent. On utilise de préférence l'un des agents suivants: stéarate de magnésium, stéaryl fumarate de sodium, béhénate de glycérol, benzoate de sodium, leucine et autres acides aminés à propriétés lubrifiantes comparables, PEG (polyéthylène glycol) de masse moléculaire supérieure à 1200, huiles de silicone, ou un mélange de ces excipients entre eux. Edulcorant/arôme/colorant Il s'agit là d'excipients ayant pour but d'améliorer la saveur du comprimé (édulcorant / arôme) et sa présentation visuelle (colorant). Compte tenu des choix effectués par ailleurs, les proportions d'arôme et d'édulcorant peuvent être relativement élevées, ce qui favorise le got. On a ainsi prévu entre 3 et 5 %, et de préférence entre 3,5 et 4 %, en poids d'édulcorant dans le comprimé total. Pour l'arôme, une teneur en poids entre 1,5 et 2,5 % est conseillée. D'autres colorants que la laque de Tartazine peuvent être employés. La forme en laque plutôt qu'en poudre améliore la répartition des 20 colorants dans le comprimé. Agent complémentaire liant et lubrifiant Sa présence est subsidiaire, même si on conseille nettement d'en prévoir dans le comprimé pour obtenir les meilleurs effets, eu égard aux buts visés en début de description. Avantageusement, la proportion de cet agent complémentaire est comprise entre 1 % et 5 % en poids du comprimé total. L'emploi du talc est conseillé. En alternative, on peut prévoir une silice collodale anhydre ou du carbonate de calcium ou de magnésium. L'effet de cet agent est d'améliorer la fluidité de la poudre servant 30 à la préparation du comprimé. Dans la composition qui précède du comprimé de l'invention, il n'y a pas d'agent spécifiquement perméabilisant. Lors des essais qui ont été effectués, c'est la formule suivante qui a été préférée (valeur à 10 % près): (% en poids) Métopimazine (ou autre principe actif précité) 2.8 Lactose (ou autre agent diluant précité) 43.9 Hydrogénophosphate de calcium anydre (ou autre premier agent de désagrégation précité) 29.6 Cellulose micro cristalline (ou autre deuxième agent de désagrégation précité) 14.8 Arôme 1.9 Edulcorant 3.7 Laque de Tartazine (ou autre colorant précité) 0.4 Talc (ou autre agent liant et lubrifiant précité) 1.9 Stéarate de magnésium (ou autre agent lubrifiant précité) 1.1. Avec une telle formule et plus généralement en respectant les 20 proportions énoncées dans le reste de la description, on doit obtenir une friabilité (avec un friabilimètre Erweka) inférieure à 0,3 % et une dureté (duremètre Erweka) supérieure à 15N. La morphométrie obtenue à été la suivante: comprimé rond ayant un diamètre inférieur à 10 mm et une épaisseur inférieure à 5 mm au centre 25 et 2,5 mm en périphérie. Lors des essais de dissolution, il a été noté que plus de 50 % du comprimé (en réalité plus de 55 %) a été dissous en moins de deux minutes dans 900 ml d'un tampon SIF-USP à un pH de 7,10, plus de 90 % ayant été dissous au bout de 7 mn, comme le montre la courbe de dissolution de la 30 figure ci-jointe, ce résultat ayant été obtenu dans des conditions de détermination des cinétiques de dissolution utilisant un appareil à palettes tournantes de la Pharmacopée Européenne, la teneur en agent(s) de désagrégation dans ledit comprimé étant pour cela avantageusement comprise entre 40 et 50 % en poids, et de préférence entre 42 et 46 %. Ceci correspond à un délitement dans la bouche en moins de 45 secondes environ. Procédé de fabrication Pour obtenir le comprimé précité, on dilue le colorant dans le mélange lactose/premier agent de désagrégation à propriété liante/deuxième agent de désagrégation à propriété liante. 10 On obtient le mélange Ml. On mélange par ailleurs le principe actif dans l'agent diluant (lactose). On obtient le mélange M2. On mélange Ml et M2. On obtient le mélange M3. On ajoute successivement à M3 tous les agents/excipients restants, sauf le lubrifiant (Stéarate de magnésium dans la formule) et l'agent complémentaire liant et lubrifiant (talc...). On obtient le mélange M4. On dilue l'agent complémentaire liant et lubrifiant dans M4. 20 On y dilue ensuite le lubrifiant. On obtient alors un comprimé compatible avec les caractéristiques de l'invention. REVENDICATIONS 1. Comprimé antiémétique à désagrégation rapide dans la bouche au contact de la salive, comprenant: au moins un principe actif à base de poudre, parmi les produits suivants: métopimazine, métoclopramide, dompéridone, diménhydrinate, diphénhydramine et méclozine, au moins un agent poudreux de désagrégation à propriété liante, au moins un agent poudreux, diluant, 10 au moins un agent lubrifiant. 2. Comprimé selon la revendication 1 caractérisé en ce que: il comprend au moins un premier et un deuxième agents de désagrégation à propriété liante, le premier agent est plus désagrégant que liant, le second 15 l'inverse, et le premier agent est dans une proportion en poids dans le comprimé plus importante que le second. 3. Comprimé selon la revendication 10u la revendication 2, caractérisé en ce que: le principe actif est à base de poudre amorphe, et l'agent poudreux de désagrégation est non réticulé. 4. Comprimé selon la revendication 2, ou la revendication 3, caractérisé en ce que la proportion en poids du premier agent dans le comprimé est égale à environ le double (à 10 % près) de celle du second 25 agent. Comprimé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la proportion en poids du premier agent dans l'ensemble du comprimé est de l'ordre de 30 % (à 5 % près), la proportion du second agent étant de l'ordre de 15 % (à 10 % près), avec de préférence des proportions 30 respectives comprises entre 29 et 30 % pour le premier agent et 14 et 15 % pour le second. 6. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion en poids de principe(s) actif(s) dans l'ensemble dudit comprimé est comprise entre 1 et 10 %, en poids. 7. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le(s) agent(s) de désagrégation est (sont) anhydre(s). 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en que: le premier agent de désagrégation à propriété liante est choisi parmi un hydrogénophosphate de calcium anhydre, un sel d'alginate, de l'acide alginique, de la gomme de guar, de l'amidon prégélatinisé, une carboxymethylcellulose sodique, de la povidone, du glycolate sodique d'amidon, ou un mélange de ces excipients entre eux, et le second agent plus particulièrement liant est choisi parmi une cellulose microcristalline, un carboxyméthylcellulose, un carboxyméthylamidon, ou un mélange de ces excipients entre eux. 9 Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent poudreux, diluant est choisi parmi 20 des agents tels que le lactose ou un polyol du type xylitol, sorbitol ou mannitol, ou glucose et leurs dérivés, ou un mélange de ces excipients entre eux. 10. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend en outre un agent liant et 25 lubrifiant sélectionné parmi le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le talc, la silice collodale anhydre, ou un mélange de ces excipients entre eux. 11. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent lubrifiant est choisi parmi les 30 agents suivants: stéarate de magnésium, stéaryl fumarate de sodium, béhénate de glycérol, benzoate de sodium, leucine et autres acides aminés à propriétés lubrifiantes comparables, PEG (polyéthylène glycol) de masse moléculaire supérieure à 1200, huiles de silicone, ou un mélange de ces excipients entre eux. 12. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est constitué, à 10 % près, sur la base de la formule suivante: (% en poids) Métopimazine (ou autre principe actif précité) 2.8 Lactose (ou autre agent diluant précité) 43.9 Hydrogénophosphate de calcium anydre (ou autre premier agent de désagrégation précité) 29.6 Cellulose micro cristalline (ou autre deuxième agent de désagrégation précité) 14.8 Arôme 1.9 Edulcorant 3.7 Laque de Tartazine (ou autre colorant précité) 0.4 Talc (ou autre agent liant et lubrifiant précité) 1.9 Stéarate de magnésium (ou autre agent lubrifiant précité) 1.1. 13. Comprimé selon l'une des revendications 4, 5, et/ou 6, ou 12, caractérisé en ce qu'au moins 90 % du principe actif est dissous dans un tampon SIF-USP à pH 7.10 en moins de 7 minutes, dans les conditions de détermination des cinétiques de dissolution utilisant un appareil à palettes 25 tournantes de la Pharmacopée Européenne, la teneur en agent(s) de désagrégation dans ledit comprimé étant pour cela avantageusement comprise entre 40 et 50 % en poids, et de préférence entre 42 et 46 %. 14. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la désagrégation du comprimé dans la bouche au contact de la salive est de moins de une minute et idéalement de moins de 45 secondes, la teneur en agent(s) de désagrégation dans ledit comprimé étant pour cela comprise entre 40 et 50 % en poids, et de préférence entre 42 et 46 %.