Brevet FR2825023A1 — publié le 20021129

i FOkE PH^kCEUQUE Ok^LE ^NDI^BEQUE "UNE PkI6E P^k JOUk" COPkEN^NT UNE RIGU^NIDE ET ^U OINS UN ^UTkE PkINCIPE ^F L)nven110n concerne des formes golEnlques oroles (comprlms, glules, poudresj dons lesquelles sonI ossocifs plusleurs prlnclpes octifs ontldlubtiques et dont le rgime journoUer d'oUmintroilon est le plus rduit posslble, de pr6ffrence Égul 6 une prise por jour. Les prTncipes octlfs concerns sont des untfdub tlques, et plus prclsment une buanide, de prfrence lo metformine. L)nventlon vlse une forme golnique orole d'urtlUlubtlque (dlub te type II) comprenont un prlnclpe ucilf ^ cholsl purmi les biguanldes, lu metformlne Etunt purtlcuhArement prffrfe, ^ Etunt ussocl' a uu molns un uutre prlnclpe ucilf 8 untlhyperglycmlunt. Les pothologles ouxqueNes on sntresse plus portlcuH6rement dons le codre de I nventlon, sont les dlubtes de type II non lnsunodpendonts. Duns ces dlubAtes de type II, on observe chez les putlents des hyperglycmles qul trouvent leur orlglne dons une dflclence de sAcrEtlon d'lnsune pur les ceules p du puncrfus, en conjugulson uvec une rEslsturce a lnsune et une tolronce uu glucose rdulte. Le diabte, et en portlcuber le dlabAte de type II, est une muludle chronique qul entr^e des complicuilons graves, notumment sur le plon mlcrovoscululre, neurologique et macrovosculoire. Porml les compllcoilons mlcrovosculolres, on peut clter les dysfoncilonnements des vulsseuux cupUlulres songulns uu nlveau de lu rAtine, des relns et des neris. Les rdilnoputhles et les nphropothies sont des squeNes blen connues du dlobAte non lnsunodpendont. Les compllcoilons neurologlques ont pour coUre le systEme nerveux pErlphrlque (porolysle, douleur, dflclt sensorleL utrophle muscululre.) et le systme nerveux uutonome (dlurches dlubtlques, pertes des rf lexes curdlovoscululres, troubles de lu vessie et de restomuc, lmpulssonce.} Les compllcuilons mocrovosculoires sont notomment l'othErosclArose coronolre crdbrole et prlphrlque et les molodles cordloques coronorlennes. Le dlubte, et en purtlcuber le dlubte de type II est une putHologle chrorlque trs s6vEre qul peut Stre ltule. Le troitement de cette maladie repose sur trois bases: a) administration quotidienne de médicaments antidiabétiques, b) régime alimentaire contrôlé, c) exercice physique. Le traitement thérapeutique le plus commode et le moins pénible pour les patients, est sans conteste un traitement par voie orale. Les antidiabétiques oraux (antihyperglycémiants) sont choisis, à titre non limitatif, dans les familles suivantes: À LES SULFONYLUREES; le glibenclamide, le nataglinide, le glimepiride, le glipizide, le gliclazide, le tolbutamide, le tolazamide, la gliquidone et le chlorpropamide étant plus spécifiquement retenus; À LES THIAZOLII)INEDIONES; le malécte de rosiglitazone, la troglitazone (US-A-4 572 912), le zorglitazone, l'englitazone, la darglitazone, le produit MITSUBISHI MCC555 (US-A-5 594 016), le produit GLAXO-WELCOME GL-262570 et l'hydrochlorure de pioglitazone étant plus spécifiquement retenus; À LES BIGuANIt)Es; la mefformine étant plus spécialement retenue; À LES INHIBITEURS D'cc-GLUCOSIt)ASE; l'acarbose (US-A-4 904 769) ou le miglitol (US-A-4 639 436); À LES METI6LINIDES; le repaglinide; À LES INSULINES; 25. ETLEURS ASSOCIATIONS. Les sulfouylurces et les biguanides sont les antidiabétiques oraux majeurs. Les sulfonylurces agissent en stimulant la sécrétion de l'insuline. Leurs cibles sont les cellules, du pancréas productrices d'insuline. Les biguanides tel les que la mefformi ne inhi bent la g lycogénèse et augmentent l'utilisation périphérique du glocose. Les biguanides ne peuvent étre actives qu'en présence d'insuline endogène. bapuis l'introduction de ces différents médicaments anti diabétiques, les médecins prescrivent notamment des traitements oraux du 3s diabète qui combinent ces différents produits. Cela contraint les patients à prendre ces combinaisons de médicaments plusieurs fois par jour. Inévitablement, on observe alors une faible observance (respect de la posologie) de la part des patients, qui sont souvent des personnes âgées. I)ans ces conditions, les traitements oraux n'ont pas les effets escomptés et les patients subissent les complications graves, rappelées ci-dessus et propres aux diabètes (notamment de type II). s Ainsi, pour ces maladies chroniques graves telles que le diabète de type II, il est clair que l' observance est un paromètre fondamental pour l'efficacité du traitement (prévention des graves désordres engendrés par l'hyperglycémie et survie du patient). En améliorant l'observance, on limiterait les erreurs de posologie et leur 0 cortège d'effets délétères. be surcro'^t, le confort des potients n'en serait que meilleur. On mesure ainsi l' importance essentielle qu'aurait pour les malades, une solution thérapeutique et galénique simplifice, limitée à une prise orale par jour, d'une combinaison de plusieurs médicaments antidiabétiques complémentaires, validés par l' usage et les études cliniques. Cependant pour parvenir à cette solution idécle, il convient de résoudre bon nombre de problèmes techniques, dont certains sont indiqués ci- après. Le premier problème auquel se trouvent confrontés les chercheurs est celui des différences entre les régimes quotidiens d'administration des antidiabétiques oraux. Cela constitue un frein aux associations de différents principes actifs dans une même forme galénique orale. En effet, s'agissant d'une biguanide comme la mefformine, on a affaire à un principe actif antidiabétique, dont la forme à libération immédiate a un régime d'administration de deux prises quotidiennes, alors que d'autres classes d'antidiabétiques tels que les sulfouylurces (glibenclamide) sont administrces oralement à raison d'une fois par jour. On comprend alors que, dans cet exemple, on ne peut associer la mefformine et le glibenclamide dans une même forme galénique orale, qu'à la condition d' augmenter la durce d'action in vivo (biodisponibilité) de la mefformine, de façon à ramener le régime d'administration de la mefformine à une prise par jour, sans modifier le comportement du principe actif associé, en l'occurrence le glibenclamide. Un autre préal ab le à la so l ut i on t hérapeut ique et gal énique susv isce, passe par la mise en _uvre de l'association de deux principes actifs compatibles, de manière à garantir la stabilité au stockage de la forme pharmaceutique considérce. Les deux principes actifs ne doivent pas être sujets à des interactions conduisant à des dogradations. Un autre point galénique critique est de minimiser les phénomènes de libération de doses massives de principes actifs, de manière locale et prolongée, dans le tractus gastro-intestinal ("dose dumping"). Ces phénomènes sont responsables de troubles gastro-intestinaux graves, telles que des ulcérations gastriques. Le goût désagréable de certains principes actifs est de nature à perturber l' observance chez certains patients. Il est donc important d'offrir des solutions galéniques permettant un masquage du goût des principes actifs. Il convient également que la forme pharmaceutique orale (comprimé, gélule, poudre ou sachet) que l'on cherche à élaborer, soit facile à avaler, y compris pour les personnes âgées. Il existe, dans ce contexte, un certain nombre de propositions techniques antérieures, qui ont cherché, en vain, à résoudre la problématique susdécrite. Ainsi, la demande de brevet européen EP-A-O 974 356 qui décrit des comprimés comprenant une combinaison de mefformine et de glibenclamide, dans lesquelles la taille des particules de glibenclamide est telle qu'au plus 10% des particules ont une taille inférieure à 2 m et qu'au plus 10% de ces particules ont une taille supérieure à 60 m. Le comprimé de mefformine/giibenclamide est obtenu par compression de: granulés à base de polyvinylpyrrolidone (66,6 9), de mefformine (1500 9), de glibenclamide (16,5 9 avec 10 à 90 % des particules de taille comprise entre 2 et 60,um), de croscarmellose de sodium (42 9) et de cellulose microcristalline (284,4 9); - cellulose microcristalline (97,5 9); - stéurate de magnésium (12 9). Les comprimés sont ensuite enrobés avec de l'hydroxypropylméthylcellulose. L'inconvénient majeur de ces comprimés tient à leur régime quotidien d'administration, qui est de deux prises par jour, à cause de la mefformine, et ce malgré le fait que le glibenclamide seul peut être ingéré à raison d'une fois par jour. Ce comprimé est donc perfectible au regard de l'amélioration de l' observance. De plus, il est à craindre que les principes actifs nus, non protégés (mefformine/glibenclamide) contenus dans ce comprimé selon l'EP-A- 0 974 356, interagissent et se dégrodent prématurément au stockage, avant d'être ingéres. On conna^'t également par la demande WO-99/47128, un système biphasique pour la libération contrôlée de mefformine. Cette forme galénique ne comprend qu'un seul principe actif: la mefformine. Le système galénique considéré est constitué par un comprimé comprenant une phase externe matricielle faite d'hydroxypropylméthylcellulose et de cellulose microcristalline. Sont inclus dans cette phase externe, des granulés qui forment la phase interne et qui sont constitués par de la mefformine et de l'éthycellulose ou de la carboxyméthylcellulose. Ce système galénique est conçu pour avoir un temps de séjour prolongé dans l'estomac, sans se désagréger. Il existe ainsi un risque non négligeuble de libération massive de la mefformine sur une zone limitée de la paroi stomacale ("dose dumping"). Or ce phénomène est générateur de troubles gastriques tout à fait indésirables pour le patient. Cet inconvénient est d'autant moins tolérable, dans un traitement permanent pour une maladie chronique. Ce système biphasique matriciel serait impropre à accucillir un autre principe actif antidiabétique, associé à la mefformine. En effet, cela serait une gageure de réussir à ma'^triser la cinétique de libération du principe actif supplémentaire, pour l'harmoniser avec la cinétique de libération de la mefformine. Dans ces conditions, il semble a priori très délicat, d'obtenir un régime d'administration d'une prise quotidienne, pour les deux principes actifs. En résumé, l'enseignement de ce document ne s'inscrit pas dans le contexte d'association d'une biguanide (mefformine) A et d'au moins un autre antihyperglycémique B. dans une même forme galénique orale, à une seule prise par jour. En outre, il ne résout pas la plupart des éléments de la problématique décrite supra. Il en va de même pour les demandes PCT WO-A-98/55107 & WO-A 99/47125, qui concernent aussi des systèmes galéniques monolithiques, de la taille d'un comprimé (= 10 mm), ne contenant que la mefformine à titre de principe actif antidiabétique. Dans cet état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de résoudre la problématique mentionnce ci-avant, qui est de fournlr une forme phormaceuIique orole ontidlab tue (dIubAte type II) - contenont un principe uctif ^ form! por de lu metiormlne et uu moins un uutre prlncipe uctlf 8, - et susceptlble d'Étre uvulfe ulsment, a rolson d'une fols pur jour. Un uutre objecIlf essentlel de Finventlon est de fournlr une forme phurmaceuilque orole a buse de metformlne ^ ussoclfe a un uutre princlpe uct B untlUlubtue (promoteur de [uction de ^) , permettunt une 0 slmpllficutlon et une um61iorution de l'observance, sons que ces gulns ne se fussent uu dtriment de Fefflcac6 thrapeutique. Un uutre objectif essentlel de Plnventlon est de fournir une forme phurmaceutue onule, "une prlse pur jour", a buse de metformlne ussocle a uu molns un uutre prlnclpe uctif 8 untIdIub tlque promoieur de [ucilon de ^, sons n6gger les effets gustrlques ind6slrobles [dose dumplng") et conomlques, dans cette recherche d'une solutlon gulnlque a lu problmotue susmentionnfe. Un uutre objectif essentlel de rlnventlon est de fourolr une forme phurmaceuilque orale, "une prise pur jour", a buse de metformlne ^ ussoclfe a un uutre principe uctlf B untlhyperglycmique, en uyont recours a des uuxiGulres phurmaceutlques (excipients) lnoffenslis et upprouvEs comme tels, pur les uutorits rglementulres. Un uutre objectif essentlel de Flnvention esI de fournlr une forme phurmuceutue orale, "une pre pur jour", a buse de meIformlne ^ ussocle a un uutre principe uctlf 8 untlhyperglycmlque, qui soit focHe a uvuler. Un uutre objectif essentlel de [lnventlon esI de fournir un moyen de polythropie (bithrople) de diabAte (en purtlcuNer de type II) comprenont lu meliormlne ^ et uu moins un uutre princlpe uctif 8 et se prsentunt sous forme d'une ent6 gul6nique udmlnlstrfe une fois pur jour, dons loquelle sont 6vltes les lnteructions d616tres entre lu metformlne ^ et le prlnclpe uctif 8, lors du stocRuge. Un uutre object essentlel de Plnventlon esI de fournlr une forme gulnlque onule a buse de metformlne ^ et d'uu molns un uutre prlncipe uctlf 8, dans loqueMe le goGt de ^ et 6ventueMement de 8 est musqu6. Ces objectifs, parml d'uutres, sont attelnts por lnventlon qul concerne une forme pRurmuceutue orole comprenont notumment une ussocuilon: > d'un princlpe uctlf ^ constu' pur un blguunlUe, de prfErence lu metformlne, et d'uu molns un uutre prlncipe ucilf 8 dlfffrent de ^ aI choisl purmi les untldlub6Ilques, de prEfrence les un11hyperglycmlques, donI le r6glme d'udmlnlsIrutlon est d'une ou plusieurs prlses pur jour, curucI6rls6: en ce qu'eHe comporIe: una pIurubIf de cupsules consIlIues chucune pur un cur 6 buse de meIformlne ^ eI pur une peMicule d'enroboge uppquÉe sur le ceur eI permeIIunI lu llbruIlon prolonge ln vlvo de lu meIformlne ^: eI venIueIIemenI dons le cus od le rglme d'udmlnlsIruIlon du prlnclpe uct 8 esI gul a plusleurs prlses pur jour, une plurubI' de cupsules consIu6es chacune pur un cur a buse de prlnclpe ucIif 8 eI pur une peUlcule d'enroboge uppque sur le cur eI permeIIunI lu llbruIion prolongÉe ln vivo du princlpe ucIlf 8: eI en ce que les cupsules a buse de ^ eI les venIuelles cupsules a buse de 8, sonI congues de IeHe sorIe que le rglme d'udmlnIruIlon de lu forme gulnique consldrde soiI d'une prise pur jour. ConformmenI a I nvenIion, on esI uvonIogeusemenI porvenu a meIIre ou poinI une forme gulnique orale unIidiob6Iique a base de meIformine ^ eI d ou molns un uutre principe ucIif unIidiub6Iique 8, dons laquelle le rgime quoIidlen d'udmlnisIruIion de lu meIformine, eI enIueIIemenI le rÉgime quoIldlen d'udminlsIruIlon du prlnclpe ucIif 8, u (ont) I' usI6e(s) a une seule prise pur jour, grace a lu mlse en oeuvre de cupsules a buse de ^, volre de cupsules a buse de 8, enrobJes eI lndivlduubsÉes. CeI enroboge u une sIrucIure eI une composlon qul permeIIenI le rgloge de bruIion prolongÉe ln vlvo des prlncipes uctlfs ^, voire B. et donc indirectement l'allongement de la durce d'action de A, voire de B. Ainsi, si le régime d'administration de A est de deux prises par jour, tandis que celui de B est d'une prise par jour, on met la mefformine A s sous forme de capsules enrobées et on l'associe au principe actif B. Ce dernier est exempt de transformation de nature à modifier sa vitesse de libération in vivo et sa biodisponibilité. Il est alors possible de préparer des comprimés, des gélules ou des sachets de poudre comprenant les doses quotidiennes requises en A et B. et dont l'ingestion une seule fois par jour est 0 aisce, ce qui optimise 1' observance. Au surplus, le fait que la mefformine A, voire le principe actif B. soit encapsulée, permet d'éviter toute éventuelle interaction nuisible entre A et B. lors du stockage. Par ailleurs, les formes galéniques selon l'invention ne sont pas des formes galéniques monolithiques de grandes tailles susceptibles de se trouver bloquces dans les méandres du tractus gastro-intestinal, en risquant ainsi d'être à l'origine d'une libération massive et très localisce des principes actifs A et B ("dose dumping"). Dans ce cas de figure, les principes actifs A et B ne sont non seulement pas absorbés selon les profils recherchés, mais de surcro'^t sont susceptibles de provoquer des lésions locales graves. Un autre avantage de la forme galénique antidiabétique A, B selon I' invention est de permettre grâce à l'enroboge régissant la libération prolongée, le masquage du goût de la mefformine A, voire du ou des principes actifs B. Enfin et surtout, des régimes journaliers d'administration d'une prise par jour, sont parfaitement conformes aux attentes en matière d' observance et donc de respect des posologies, ce qui est important dans cette maladie chronique qu'est le diabète, et en particulier le diabète de type II. Selon un premier mode de réulisation de l' invention, les capsules à base de A et les éventuelles capsules à base de B. sont des microcapsules. Ces microcapsules sont caractérisces par une granulométrie comprise entre 50 et 1000 m, de préférence entre 100 et 750 m, et, plus préférentiellement 3s encore, entre 200 et 500 m. Selon un deuxième mode de réclisation de l'invention, les capsules à base de A et les éventuelles capsules à base de B. sont des macrocapsules, que l'on dénomme également "pellets". Ces macrocapsules sont caractérisces par une granulométrie supérieure à 1 mm, de préTérence comprise entre 1 mm et 10 mm, et, plus préférentiellement encore, entre 1 mm et 5 mm. L'enroboge des capsules est élément important de la forme pharmaceutique selon la présente invention, puisqu'il régit la cinétique de libération prolongée, in vivo, des principes actifs A, voire B. contenus dans le c_ur des capsules. In fine, l'enroboge détermine la durce d'action des principes actifs A, voire B. et donc le régime d'administration quotidien d'une lo prise/jour. La composition de cet enroboge est donc cruciale. De préférence, cette composition de la pellicule d'enroboge des capsules à base de mefformine A et des éventuelles capsules à base de B. est la suivante: 1)- au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, à savoir l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose; 2)- au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins un polyaceylamide et/ou un poly-Nvinylamide et/ou un poly-N-vinyl-lactame, à savoir le polyncrylamide et/ou la polyvinylpyrrolidone; 3) - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phlalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine; 4)- et éventuellement au moins un agent tensiocctif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et choisi parmi les tensiocctifs anioniques, à savoir les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéorique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensiocctifs non ioniques, à savoir les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéorates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéorylfumarate de sodium et/ou le béhénate de glycérol; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits. Un tel enroboge permet de régler de manière indépendante, la cinétique de libération in vivo de A et éventuellement de B. Cela est possible dans la nouvelle forme galénique selon l' invention, car les capsules discrètes et individualisces de A enrobé, sont simplement juxtaposces physiquement avec B sous forme ou non de capsules. Ces capsules de A enrobé et le (ou les) principe(s) actif(s) B encapsulé(s), ont en effet des cinétiques de libération et d'absorption in vivo, qui leur sont propres et qui sont différentes l'une de l'autre. Ce système multi(micro ou macro)capsulaire a pour autre avantage d'offrir un masquage du goût de A, voire de B au besoin, ainsi que toute la sécurité souhaitable au regard du phénomène de "dose dumping". Le médicament selon l' invention est particulièrement adapté aux principes actifs anti-hyperglycémiants qui ont pour caractéristique d'avoir une fenêtre d'absorption situce dans les parties hautes du tractus gastro intestinal (estomac et début intestin grêle), qui sont très solubles dans l'eau et dont la posologie est de l'ordre de 19 à 29 par jour, ce qui impose l' ingestion d'une grande masse de produit par prise. Ce médicament sous une forme galénique "mulfi(micro ou macro)capsulaire" composce d'une pluralité de capsules, favorise, pour des raisons statistiques, une bonne absorption dans la fenêtre d'absorption et supprime le risque d'accumulation localisce de principe actif. Il en résulte une absorption optimale d'anti-hyperglycémiants dans la fenêtre d'absorption, en quantité et sur une durce telles que la couverture thérapeutique peut être garantie sur au moins 12h, avec toute l'efficacité thérapeutique souhaitable (contrôle de la glycémie). En effet, le grand nombre de particules (e.g. de l'ordre de 10 000 pour les microcapsules et de 100 pour les macroparticules) permet une distribution reproductible, diminuant ainsi les risques d'hyper et d'hypoglycémie. A titre de variante d'enroboge pour les capsules, il est envisageable que la peilicule d'enroboge des capsules comporte un ou plusieurs produits sélectionnés dans le groupe comprenant: - les macromolécules filmogènes, de préférence choisies dans le groupe comprenant: éthers de cellulose, éthers / esters de cellulose, esters de cellulose, diesters de cellulose, triesters de cellulose, acylate de cellulose, diocylate de cellulose, trincylate de cellulose, diocétate et triocétate de cellulose, acétate propionate de cellulose, acétate butyrate de cellulose, poly- méthacrylates, cires, copolymères d' acétate de vinyle; I'éthylcellulose, I'Eudragit RS, I'Eudragit!3 RL, I'acétate de cellulose étant particulièrement préférés; 0 - les plastifiants, de préférence choisis parmi la liste non exhaustive suivante: acétyl tributyl citrate, acétyl triéthyl citrate, glycérides acétylés, huile de ricin, dibutylphthalate, diethylphthalate, diethylsebacate, dibutylsebacate, diméthylphthalate, glycérol, glycérol monostéorate, glycéryl trincétate, polyethylène glycol, copolymères polyoxyethylène/polyoxypropylène, propylène glycol, tributyl citrate, triéthylcitrate, adipate, azelate, enzocte, citrate, esters d'acide citrique, triocétine, huiles végétales, glycérin sorbitol, diethyloxalate, diethylmalate, diethylfumarate, dibutylsuccinate, diethylmalonate, dioclylphthalate, glycéroltributyrate; - et éventuellement d'autres excipients sélectionnés parmi les charges solubles ou insolubles (talc, sels minéraux, sucres, polyvinylpyrrolidone, polyethylène glycol...), les lubrifiants, les colorants ou les pigments. De manière plus préférce encore, I'enroboge des capsules de A et des éventuelles capsules B. a la composition suivante: -1- Ethylcellulose -2Polyvinylpyrrolidone -3- Huile de ricin -4- Stéorate de magnésium. Il est à noter que dans le cas o le ou les principe(s) actif(s) B ont un régime d'administration d'une prise par jour, il n'est (ne sont) pas revêtu(s) d'un enroboge permettant une libération prolongée et contrôlée. Il s'agit d'un principe actif à libération immédiate. Pour des raisons tenant non pas à la cinétique de libération, mais à la formulation galénique, ce principe actif peut être néanmoins enveloppé dans un enroboge de protection, sans effet sur la cinétique de libération immédiate. Un tel enroboge neutre est par exemple constitué de: À sucres tels que sucrose, glucose, lactose, maltitol, mannitol, isomalt, sorbitol, xylitol, hydrolysats d'amidon, À. gélatine, À alginate, s À gommes telles que la gomme d'acacia, À Ies cires telle la cire de carnauba, À I'alcool polyvinylique, À Ies polyethylèneglycols, À: Ies poloxamers, À Ia polyvinylpyrrolidone, À I'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, I'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, I'acétate/phlalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, I'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose, À. I'Eudragit E, etc Cela renvoie à des pratiques galéniques usuelles. La forme galénique selon l'invention peut également être définie par des caractéristiques de libération in vitro du ou des principe(s) actif(s) anti hyperglycémiant(s). D'o il s'ensuit que dans un test de dissolution in vitro dénommé dissolutest de type II conformément à ta pharmacopée, la dissolution du ou des principe(s) actif(s) anti-hyperglycémiant(s) s'étend sur au moins 8 heures, de préférence au moins 20 heures. 2s Pour détailler quelque peu la structure des capsules, on précise que le c_ur desdites capsules peut être par exemple: un granulé comportant du principe actif anti-hyperglycémiant et des excipients de granulation et/ou une particule de principe actif anti-hyperglycémiant, de préférence un monocristal. t)ans le coeur des capsules, le principe actif anti-hyperglycémiant peut être associé à un ou plusieurs excipients. C'est notamment le cas lorsque le coeur est constitué par un granulé. Les excipients et les techniques de granulation mis en _uvre, sont ceux qui sont traditionnels dans la granulation. Les excipients de granulation mis en oeuvre sont bien connus de l'homme de l'art et sont notamment ceux exemplifiés ci-dessus. En pratique, le pelliculage déposé sur chaque granulé peut être constitué par une ou plusieurs macromolécules filmogènes du type de celles mentionnces ci dessus. L'homme de l'art conna'^t plusieurs technologies de pelliculage. A titre d'exemple, on peut citer celle faisant intervenir un système WURSTERO de la société GLATT ou un système PRECISIONCOATERO de la société AEROMATIC. S'agissant du principe actif A, on désigne par le terme "mefformine", la mefformine et ses sels, tels que l'hydrochlorure de mefformine. Concernant le (ou les) principe(s) actif(s) B. il(s) est (sont) choisi(s), à titre non limitatif, dans le groupe de familles d' agents antihyperglycémiants comprenant: 15. LES SULEONYLUREES; le glibenclamide, le nateglinide, le glimepiride, le glipizide, le gliclazide, le tolbutamide, le tolazamide, la gliquidone et le chlorpropamide étant plus spécifiquement retenus; À LES THIAZOLIbINEDIONES; le maléute de rosiglitazone, la troglitazone, le zorglitazone, l'englitazone, la darglitazone, le produit MITSUBISHI MCC555, le produit GLAXO-WELCOME GL-262570 et l'hydrochlorure de pioglitazone étant plus spécifiquement retenus; À LES INHIBITEURS C)'a- GLUCOSIbASE; l'acarbose ou le miglitol; À LES METIGLINIC)ES; le repaglinide; À LES INSULINES; À ET LEURS ASSOCIATIONS. Le système galénique selon l'invention peut se présenter sous forme d'une unité galénique de masse et de volume adaptés pour permettre, à chaqueadministration orale journalière, l'absorption des doses respectives dA et dBquotidiennes requises en principes actifs A et B. En p ratique, la forme pharmaceut ique oral e mu lti - mi crocapsu la i re selon l' invention est constituce par un comprimé, une gélule ou de la poudre (cond itio nnce en sachet). Ces uni tés galén i q ues comprennent co m me constituants essentiels, dissociés physiquement et sur le plan de la cinétique de libération, des capsules de mefformine A et des particules de B sous forme ou non de capsules. Plus précisément, les unités galéniques concernces peuvent étre, notamment: - des comprimés délitables dans la bouche, - des comprimés effervescents, - des comprimés délitables dans un liquide (eau), 0 - des poudres conditionnces en sachet de doses donnces, - des suspensions de capsules dans un liquide (eau), - ou des gélules contenant une poudre de capsules. Pour illustrer l' invention sur le plan quantitatif, on peut citer à titre d'exemples; et de façon non limitative, des unités galéniques à base de capsules de mefformine A, dans lesquelles: À quand B = glibenclamide: les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg par exemple dA= 1000 mgeldB= 10mgou5mg À quand B = hydrochlorure de ploglitazone: les doses quctidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg par exemple dA=lOOOmgeldg=30mgoul5mg À quand B = malécte de rosiglitazone les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg par exemple dA= 1000 mgelUs= 8 mgou4mg À quand B = notoglinide les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg 0 par exemple dA = 1000 mg et dg = 360 mg ou 180 mg À quand B = glipizide les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg par exemple dA = lOOO mg et dg = 15 mg ou 5 mg À quand B = glimapiride les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg par exemple dA= lOOOmgeldB=8mgou4mg Selon encore un autre de ses objets, la présente invention concerne une méthode de troitement des diabètes de type II, dans lesquels on a recours à la forme pharmaceutique orale telle que définie ci-dessus (polythérapie, de préférence bithérapie:metformine A + principe actif B). Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l' invention et d'appréhender tous ces avantages et toutes ses voriantes de réul isation. EXEMPLES DESCRIP1ION bES FIGURES À La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro des microcapsules de mefformine selon l'exemple 1, en % de mefformine dissoute en fonction du temps en heures. À La figure 2 représente le profil de dissolution in vitro des microparticules de glibenclamide préparé selon l'exemple 2, en % de glibenclamide dissous en fonction du temps en heures. À La figure 3 représente le profil de dissolution in vitro de chacun des deux act ifs (m i crocapsu les de meffo rmi ne: - -- -) / (m i c roporti cu l es de glibenclamide: -*--,lc-), contenus dans les gélules préparces dans l'exemple 3, en % de principes actifs dissous en fonction du temps en heures. EXEMPLE 1: Préparation des microcapsules de metformine 260 9 d'éthylcellulose, 28 9 de polyvinylpyrrolidone, 28 9 d'huile de ricin et 35 9 de stéorate de magnésium sont dissous ou dispersés dans un mélange constitué de 2424 9 d'acétone et 1616 9 d'isopropanol. La suspension est pulvérisce sur 1000 9 de cristaux de mefformine/HCl, de diamètre moyen compris entre 200 et 500 m dans un Spray cocter Glatt GPCG3. Les conditions de peliiculage sont: température produit: 38-42 C, vitesse de pulvérisation: 40 g/min, pression d'atomisation: 3 bars. Les microcapsules obtenues ont été testéss dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée dans un milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6.8, maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Le profil de dissolution obtenu est ie suivant: TABLEAU 1 Temps (heure) metformine dissoute (%) 2 41 4 70 8 90 12 96 16 98 99 Le profil de dissolution du produit préparé dons cet exemple est représenté figure 1 annexce. s EXEMPLE 2: Préparation des microparticules de glibenclamide (principe actif B) à libération immédiate 312 9 de polyéthylène glycol 4000, 78 g de polyvinylpyrrolidone et 43 9 de glibenclomide micronisé sont dissous ou dispersés dans 2450 9 d'eau. La suspension est puivérisce sur 1300 g de microsphères de cellulose de diamètre moyen compris entre 200 et 500 m dans un Spray ccater Glatt PC(;3. Les conditions de pelliculoge sont: température produit: 38-42 C, vitesse de pulvérisation: 16 g/min, pression d'atomisation: 5 bors. Les microporticules obtenues ont été testées dons un dissolutest de type II conforme d la Pharmocopée dons un milieu tompon KH2PO / NoOH à pH 6.8, mointenu à 37 C et ogité ô 100 tours/min. Le profil de dissolution obtenu est le suivont: TABLEAU 2 Temps (heure) Glibenclamide dissous (%) 0 25 95 0,5 96 1 97 2 98 99 12 100 Le profil de dissolution du produit préporé dons cet exemple est représenté figure 2 annexce. Ce profil est caractéristique d'une cinétique de libérotion immédicte. EXEMPLE 3: Préparation de la forme finale gélule Les microcapsules de mefformine selon l'exemple 1 et les microparticules de glibenclamide selon l'exemple 2 sont mélangées dans le rapport 11,26 pour 1. Le mélange est mis en gélules de telle sorte que chaque gélule contient 675,5 mg de microcapsules selon l'exemple 1 et 60 mg de microparticules selon l'exemple 2, ce qui représente respectivement 500 mg de Mefformine, HCI et 1,5 mg de {ilibenclamide. Les gélules obtenues ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée dans un milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8, maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Le profil de dissolution obtenu pour chacun des deux actifs est conforme à celui obtenu à partir des microcapsules à base de mefformine et des microparticules à base de glibenclamide, prises séparément: TABLEAU 3 Temps (heure) Glibenclamide dissous (%) Metformine dissoute (%) 2 98 40 4 99 71 8 100 92 12 100 97 16 99 100 100 101 Le profil de dissolution pour chacun des deux actifs contenus dans les gélules préparces dans cet exemple est représenté figure 3 annexce. EXEMPLE 4 4.1 On réulise une étude pharmacocinétique comparant une forme galénique constituce par 1000 mg de mefformine multimicroencapsulée selon l'exemple 1 et deux comprimés à 500 mgde mefformine à libération immédiate, commercialisés sous la marque déposce GLUCOPHAGE@ (BMS/LIPHA). Les microcapsules de metformine de l'exemple 1 et les comprimés de (iLUCOPHAGE sont administrés le soir au repas, chez 12 volontaires sains. Des échantillons de sang sont prélevés à 0, 0,5,1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12,16, , 24, 36 heures après administration, pour analyse de la concentration plasmatique en mefformine. Les principaux paramètres pharmacocinétiques obtenus sont reportés ci- s dessous. TA BLEA U 4 Cmax Tmcx AUCo-n (ng/ml) (h) (ng.mll.h) microcapsules 996 7.33 9488 metformine exemple 1 1000 mg GLUCOPHAGE09 1229 3.75 10087 500 mg x 2 À Tmax = temps correspondant au maximum de concentration plasmatique (Cmax) en Mefformine. À AUCo n - aire sous le profil de concentration plasmatique entre les instants t=0 et 36 heures (biodisponibilité). Il ressort de cette étude: o que les microcapsules de mefformine de l'exemple 1 sont une forme pharmaceutique, dont le régime d'administration est d'une prise par jour; o et que le GLUCOPHAGE 500 mg est une forme pharmaceutique, dont le régime d'administration est deux prises par jour. En outre, l'étude ci-dessus montre, comme cela est confirmé par l'ouvrage "Physician's Desk Reference" - 55th edition 2001 - Ed Medical Economics Company - pages 831 to 835, que le GLUCOPHAGE@; est forme comprimé administrable deux fois par jour. 4.2: 91ibenclamide L'ouvrage de référence "Physicianés C)esk Reference" - 54th edition 2000 - Ed Medical Economics Company -, enseigne à la page 2457 / Fig. a), que lo forme galénique de comprimés à libération immédiate de glibenclamide micronisé, dosés à 3 mg et commercialisés sous la marque déposce GLYNASE PRESTAB, est caractérisce par un régime d'administration d'une prise par JOur. 4.3: Gélules mefformine/glibenclamide de 1'exemple 3 On retrouve sur la figure 3, le même profil de libération in vitro pour la mefformine que dans l'exemple 1 (Fig.1) correspondant aux seules microcapsules de mefformine. Les microcapsules de mefformine de l'exemple 1 sont une forme pharmaceutique, dont le régime d'administration est d'une prise par jour (couverture thérapeutique sur 24 H). Par conséquent, dans les gélules mefformine/glibenclamide de l'exemple 3, les microcapsules de mefformine assurent une couverture thérapeutique sur 24 H. On retrouve sur la figure 3, le même profil de libération in vitro pour le glibenclamide, que dans l'exemple 2 (Fig.2) correspondant aux seules microparticules de glibenclamide. Les gélules de l'exemple 3 présentent donc les proflis in vitro adéquats pour une forme à libération prolongée, assurant une couverture thérapeutique sur 24 H. pour la mefformine et le glibenclamide. REVENDICA=ONS 1- Forme pharmaceutique orale associant: un principe actif A constitué par un biguanide, de préférence la mefformine, et au moins un autre principe actif B différent de A et choisi parmi les antidiabétiques, de préférence les antihyperglycémiques, dont le régime d'administration est d'une ou plusieurs prises par jour, 1 0 caractérisce: À en ce qu'elle comporte: À une pluralité de capsules constituces chacune par un c_ur à base de mefformine A et par une pellicule d'enroboge appliquce sur le c_ur et permettant la libération prolongée in vivo de la mefformine A; À et éventuellement dans le cas o le régime d'administration du principe actif B est égal à plusieurs prises par jour, une pluralité de capsules constituces chacune par un c_ur à base de principe actif B et par une pellicule d'enroboge appliquce sur le c_ur et permettant la libération prolongée in vivo du principe actif B; À et en ce que les capsules à base de A et les éventuelles capsules à base de B. sont conçues de telle sorte que le régime d'administration de la forme galénique considérce soit d'une prise par jour. 2- Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisce en ce que les capsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000 m, de préférence entre 100 et 750 m, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 m. 3- Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisce en ce que les capsules ont une granulométrie supérieure à 1 mm, de préférence comprise entre 1 mm et 10 mm, et, plus préférentiellement encore, entre 1 mm et 5 mm. 4- Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisce en ce que la composition de la pellicule d'enroboge des capsules est la suivante: 1)- au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, à savoir l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose; 2)- au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de 0 préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-Nvinylamide et/ou un poly-N-vinyl-lactame, à savoir le polyacrylamide et/ou la polyvinylpyrrolidone; 3) - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phlalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, I'huile de ricin, I'acide salicylique et la cutine; 4)- et éventuellement au moins un agent tensiocctif et/ou ludrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enroboge et choisi parmi les tensiocctifs anloniques, à savoir les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, I'acide stéorique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensiouctifs non ioniques, à savoir les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de I'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrif iants comme les stéorates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéorylfumarate de sodium et/ou le béhénate de glycérol; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits. - Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisce en ce que la pellicule d'enroboge des capsules comporte un ou plusieurs produits sélectionnés dans le groupe comprenant: - les macromolécules filmogènes, de préférence choisies dans le groupe comprenant: éthers de cellulose, éthers / esters de cellulose, esters de cellulose, diesters de ccilulose, triesters de cellulose, acylate de cellulose, diocylate de cellulose, triocylate de cellulose, diocétate et triocétate de cellulose, acétate propionate de cellulose, acétate butyrate de cellulose, polyméthacrylates, cires, copolymères d'acétate de vinyle; I'éthylcellulose, I'Eudragit(3 RS, I'Eudragit RL, I'acétate de cellulose étant particulièrement préférés; - les plastifiants, de préférence choisis parmi la liste non exhaustive suivante: acétyl tributyl citrate, acétyl triéthyl citrate, glycérides acétylés, huile de ricin, dibutylphthalate, diethylphthalate, diethylsebacate, dibutylsebacate, diméthylphthalate, glycérol, glycérol 0 monostéorate, glycéryl triocétate, polyethylène glycol, copolymères polyoxyethylène/polyoxypropylène, propylène glycol, tributyl citrate, triéthylcitrate, adipate, azelate, enzocte, citrate, esters d'acide citrique, triocétin, huiles végétales, glycérin sorbitol, diethyloxalate, diethylmalate, diethylfumarate, dibutylsuccinate, diethylmalonate, dioclylphthalate, glyceroltributyrate; - et éventuellement d'autres excipients sélectionnés parmi les charges solubles ou insolubles (talc, sels minéraux, sucres, polyvinylpyrrolidone, polyethylène glycol...), les lubrifiants, les colorants ou les pigments. 6- Forme pharmaceutique orale selon la revendication 4, caractérisce en ce que l'enroboge des capsules à base de A et des éventuelles capsules à base de B. o la composition suivante: -1- Ethylcellulose -2Polyvinylpyrrolidone -3- Huile de ricin -4- Stéorate de magnésium. 7- Forme pharmaceutique orale selon I'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisce en ce que le (ou les) principe(s) actif(s) B est (sont) choisi(s) à titre non limitatif dans le groupe de familles d' agents antihyperglycémiants comprenant: À LES SULFONYLUREES; le glibenclamide, le nataglinide, le glimepiride, le glipizide, le gliclezide, le tolbutamide, le tolazamide, la gliquidone et le chlorpropamide étant plus spécifiquement retenus; À LES THIAZOLIDINEDIONES; le malécte de rosiglitazone, la troglitazone (US-A-4 572 912), le zorglitazone, I'englitazone, la darglitazone, le produit MITSUBISHI MCC555, le produit GLAXO-WELCOME GL-262570 et l'hydrochlorure de pioglitazone étant plus spécifiquement retenus; s À LES INHIBITEURS D'a- GLUCOSIbASE; I'acarbose ou le miglitol; À LES METrôLINIbES; le repaglinide; À LES INSULINES; À ETLEURS ASSOCIATIONS. 8- Forme pharmaceutique orale selon I'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisce en ce qu'elle se présente sous forme d'une unité galénique de masse et de volume adaptés pour permettre à chaque administration orale journalière, I'absorption des doses respectives dA et dB quotidiennes requises en principes actifs A et B. 9- Forme pharmaceutique orale selon I'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisce en ce qu'elle est constituce par un comprimé, une gélule ou de la poudre. - Forme pharmaceutique orale selon I'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisce en ce que: À quand B = glibenclamide: 2s les doses quotidiennes requises pour A et B. respectivement dA et dB sont telles que: 250 mg