Brevet FR2825926A1 — publié le 20021220

Dérivés d'imidazole modulant les canaux sodiques La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazoles modulant les canaux sodiques, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés modulateurs de canaux sodiques sont très utiles pour des utilisations thérapeutiques comme : le traitement ou la prévention de la douleur, et notamment : des douleurs neuropathiques telles que la névralgie du trijumeau, les douleurs liées à des maladies virales ou rétrovirales (par exemple les douleurs liées à l'herpès comme la douleur post-herpétique, les douleurs liées au Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA) ou les douleurs liées au zona), les neuropathies diabétiques, les névralgies glosso-pharyngiennes, les radiculopathies et neuropathies secondaires à des infiltrations métastatiques, l'adiposis dolorosa et les douleurs liées aux brûlures, de la migraine, des douleurs post-opératoires, des douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, lésions thalamiques et sclérose en plaques, des douleurs chroniques, et des douleurs liées à un cancer ; le traitement de l'épilepsie ; le traitement des troubles du rythme cardiaque ; le traitement de troubles liés à la neurodégénération, et en particulier : * !' des accidents cérébraux vasculaires, du traumatisme cérébral, et de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique ; le traitement de la dépression et des troubles bipolaires ; e le traitement du syndrome du colon irritable ; * le traitement des rétinopathies diabétiques. Les composés répondant à la formule générale (1) telle que définie plus loin sont des modulateurs de canaux sodiques et sont donc susceptibles d'être utilisés pour le traitement des maladies/désordres/troubles cités précédemment. La demande de brevet PCT WO 95/00493 décrit des intermédiaires de synthèse de formule générale (Al) dans laquelle : R8 représente notamment un radical alkyle comptant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phénylalkyle éventuellement substitué ; et R9 et RIO représentent notamment indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle comptant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis notamment parmi un atome halogène et un radical hydroxy, alkyle ou alkoxy. Toutefois, aucune propriété pharmacologique n'est décrite pour ces composés. Le brevet US 5,840, 721 décrit des agents utiles pour restaurer la sensibilité de cellules cancéreuses résistantes au traitement par des agents de chimiothérapie, lesdits agents répondant à la formule générale (A2) dans laquelle : R'représente notamment un radical aralkyle éventuellement substitué ; R2 et R3 représentent notamment indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle comptant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis notamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; et R4 représente notamment un atome d'hydrogène. Enfin, la demande de brevet PCT WO 00/57877 décrit des agents bloquant les canaux sodiques, et notamment ceux de formule générale (A3) dans laquelle : RI représente notamment un atome d'hydrogène ; R2 et R3 représentent notamment indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle, X représente 0, S ou un radical NR, ; ; dans lequel R, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle, et R, R, R7, R8, R9, R10, R11, R12 et R13 représentent (notamment) indépendamment un atome d'hydrogène, un atome halogène et un radical alkyle, hydroxy ou alkoxy. Toutefois, comme dans nombre de documents antérieurs présentés dans la demande de brevet PCT WO 00/57877, le motif phénoxyphényle (X représente 0) ou phénylthiophényle (X représente S) ou anilinophényle (X représente NR15) semble être l'un des éléments essentiels pour obtenir une activité de modulation des canaux sodiques. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone (et de préférence de 4 à 16 atomes de carbone et plus préférentiellement encore de 6 à 12 atomes de carbone) ou cycloalkylalkyle, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers ; peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à moduler les canaux sodiques. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Par aryle carbocyclique, on entend un système carbocyclique comprenant au moins un cycle aromatique (et, en particulier, le radical phényle, qui peut être noté de façon abrégée Ph, ou le radical naphtyle). Par radicaux alkoxy, aralkyle et cycloalkylalkyle, on entend respectivement les radicaux alkoxy, aralkyle et cycloalkylalkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyl, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par atome halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrat, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesu1fonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,201-217. De préférence, les composés de formule générale (1) seront tels qu'ils posséderont au moins l'une des caractéristiques suivantes : . RI représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone ou cycloalkylalkyle, ou encore R'représentant un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ; . R2 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, ou encore R2 représentant un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ; . R3 représentant un atome d'hydrogène. Plus préférentiellement, les composés de formule générale (1) seront tels qu'ils posséderont au moins l'une des caractéristiques suivantes : + R'représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 4 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle dans lequel le radical alkyle compte de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore R'représentant un radical aralkyle dans lequel le radical alkyle compte de 1 à 4 atomes de carbone, ledit radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ; . R2 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, ou encore R2 représentant un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des atomes halogènes ; R représentant un atome d'hydrogène. Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (1) seront tels qu'ils posséderont au moins l'une des caractéristiques suivantes : . RI représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 6 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle dans lequel le radical alkyle compte de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore R'représentant un radical aralkyle dans lequel le radical alkyle compte de 1 à 4 atomes de carbone, ledit radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ; . R2 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, ou encore R2 représentant un radical biphényle éventuellement substitué par un atome halogène ; . R3 représentant un atome d'hydrogène. Selon l'invention, les composés de formule générale (1) peuvent en particulier être utilisés pour préparer un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la douleur, au traitement ou à la prévention de l'épilepsie, au traitement des troubles du rythme cardiaque, au traitement de troubles liés à la neurodégénération, au traitement de la dépression et des troubles bipolaires, au traitement du syndrome du colon irritable ou au traitement des rétinopathies diabétiques. De préférence, le médicament préparé sera destiné au traitement ou à la prévention de la douleur ou de l'épilepsie (et plus préférentiellement au traitement ou à la prévention de la douleur). En particulier, l'invention concerne les utilisations susmentionnées employant les composés de formule générale (1) suivants (décrits dans les exemples) : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)-lH-imidazole ; - 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl) -lH -imidazole ; - 4-phényl-2- (3-phénylpropyl) -lH-imidazole ; - 2- (l-pentylhexyl)-4-phényl-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-pentylhexyl)-1 H-imidazole ; - 2- (cyclohexylméthyl)-4- (4-fluorophényl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-pentylhexyl)-1 H-imidazole ; - 4- (4-tert-butylphényl)-2- (1-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl) -2- (I-propylbuty1) -1 H-imidazole ; - 4- (4'-bromo-l, 1'-biphényl-4-yl)-2- (l-propylbutyl)-1 H-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyl)-l H-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- [I- (4-isobutylphényl) éthyl]-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- [l- (4-isobutyIphényl) éthyl]-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (I-phényléthyl)-IH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (I-propylbutyl)-IH-imidazole ; - 4- (U'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (3-cyclohexylpropyl) -IH-imidazole ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. Pour cette utilisation, les composés suivants seront préférés : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)-IH-imidazole ; - 2-hexyI-4- (4-isobutylphényl)-lH-imidazoIe ; - 2- (l-pentylhexyl)-4-phényl-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl) -2- (I-pentylhexyl) -IH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-pentylhexyl)-lH-imidazole ; - 4- (4-tert-butylphényl) -2- (I-propylbutyl) -lH -imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyI)-lH-imidazoIe ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2-hexyl-lH-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- [1- (4-isobutylphényl) éthyl]-1 H-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (1-propylbutyl) -lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-l H-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- (3-cyclohexylpropyl)-lH-imidazole ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. L'invention concerne également, à titre de médicaments, les composés de formule générale (II) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone (et de préférence de 4 à 16 atomes de carbone et plus préférentiellement encore de 6 à 12 atomes de carbone) ou cycloalkylalkyle, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; étant entendu toutefois que lorsque R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, alors R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. Les préférences énoncées pour les composés de formule générale (1) s'appliquent mutatis mutandis aux composés de formule générale (II). L'invention par ailleurs également concerne les composés de formule générale (III) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone (et de préférence de 4 à 16 atomes de carbone et plus préférentiellement encore de 6 à 12 atomes de carbone) ou cycloalkylalkyle, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; étant entendu d'autre part qu'au moins l'une des conditions suivantes doit être remplie : - soit R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 7 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle ; - soit R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; ainsi que les sels de ces derniers. Les préférences énoncées pour les composés de formule générale (1) s'appliquent mutatis mutandis aux composés de formule générale (III), excepté toutefois pour les sels qui ne sont pas nécessairement des sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne de plus les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale (II) ou (III) telle que définie précédemment ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Elle a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé décrit dans les exemples 1 à 18 (parfois sous forme de sels) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. L'invention concerne encore l'utilisation d'un composé de formule générale (II) ou (III) telle que définie précédemment ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à moduler les canaux sodiques. En ce qui concerne les médicaments, les compositions pharmaceutiques et les utilisations précités, les préférences décrites pour les composés de formule générale (I) s'appliquent mutatis mutandis aux composés de formules générales (II) et (III). Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici"quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (1) par les procédés décrits ci-après. PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION : Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon les procédures analogues à celles décrites dans la demande WO 01/26656 et/ou selon les procédures exposées ci-après. L'ensemble des composés de formule générale (II) ou (III) peut bien sûr être préparé de la même façon que pour les composés de formule générale (1). Selon l'invention, les composés de formule générale (1) peuvent être obtenus par une voie de synthèse résumée dans le schéma 1 ci-après. Schéma 1 Selon cette méthode de préparation, les acides de formule générale (IV) peuvent être cyclisés sous forme de dérivés d'imidazoles de formule générale (1), schéma 1, par ajout de carbonate de césium suivi d'une condensation avec une a-halogénocétone de formule générale (V) suivie de l'addition d'un large excès d'acétate d'ammonium (par exemple 15 ou 20 équivalents par équivalent d'acide de formule générale (IV)). Cette réaction s'effectue de préférence dans un mélange de xylènes et en chauffant (on peut aussi, le cas échéant, éliminer simultanément l'eau formée au cours de la réaction). Prépiqiç ! n de certains acides de formuleg érale (IV) Les acides de formule générale (IV) I dans laquelle R R5 et R6 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou un radical alkyle et n représente de préférence un entier de 1 à 6 peuvent être préparés par une réaction de Willgerodt-Kindler comme illustré par le schéma 2 ci-dessous. Schéma 2 Les arylcétones de formule générale (VI) dans lesquelles R4, RS et R6 ont la même signification que celle indiquée pour la formule générale (IV) j sont traitées avec du soufre en présence d'un excès d'amine primaire ou secondaire (par exemple la morpholine) en chauffant. Après refroidissement à température ambiante et concentration à sec, une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique est ajoutée et l'on obtient l'acide désiré. Les cc-halogénocétones de formule générale (V), quand elles ne sont pas commerciales, peuvent être préparées à partir des cétones correspondantes par des méthodes d'halogénation connues de l'homme du métier. Par exemple, dans le cas d'une a-bromocétone, on pourra utiliser une réaction avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), du brome (J Het. Chem. (1988), 25, 337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, HBr ou Br dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918,. J. Am. Chem. Soc. (1999), 121,24) ou encore une résine de bromation telle que la résine PVPHP (Poly (VinylPyridinium Hydrobromide Perbromide) ou poly (perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium)) dans un solvant tel que le méthanol, le dichlorométhane ou le toluène (J Macromol. Sci. Chem. (1977), Ail, (3) 507-514). A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (4-isobutylbenzyl) -1H-imidazole : 1. 1) Aeide (4-isobutylphényl) acétique : Un mélange contenant de la para-isobutylacétophénone (7 g ; 40 mmol), 10 ml de morpholine et du soufre (2,45 g ; 78 mmol) est porté à reflux pendant 18 heures. On concentre ensuite à sec et rajoute 50 ml d'une solution à 33% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique. Le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 3 h puis on laisse la température revenir à 23 C. Le milieu réactionnel, auquel sont ajoutées de petites portions de toluène, est à nouveau concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'acétone et les sels filtrés sur fritté. Du noir animal est ajouté et la suspension chauffée à reflux pendant deux heures. On filtre sur célite et concentre à sec le filtrat avant de procéder à une distillation sous vide (P&num; 0,7 torr ; T &num; 125-130 C). On obtient un solide de couleur jaune à température ambiante (rendement de 33%). Point de fusion : 78-80 C. 1. 2) 4- 7, 7'-ippényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)- !H-imidazole : Un mélange contenant l'intermédiaire 1. 1 préparé précédemment (1, 2 g ; 6, 76 mmol) avec du carbonate de césium (1,1 g ; 3,38 mmol) dans 30 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant une heure. Le solvant est évaporé puis le résidu repris dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite de la 2-bromo-4'-phénylacétophénone (1,85 g ; 6,76 mmol) et laisse le mélange agité durant 18 h. On concentre à sec et reprend le résidu dans 80 ml de xylène. Après filtration sur sur fritté, on rajoute au filtrat de l'acétate d'ammonium (10,4 g ; 135 mmol). On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 2 h en éliminant l'eau avec un dispositif Dean Stark. Une fois le mélange réactionnel revenu à température ambiante, celui-ci est versé dans de l'eau glacée. On neutralise l'acétate d'ammonium avec une solution saturée en NaHC03 avant de laisser décanter les phases et d'extraire à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Après purification sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 2-8 à 6-4), on obtient une poudre de couleur jaune (rendement de 52%). Point de fusion : 160-161 C. MH+ = 367, 3. Exemple 2 : 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl) -lH-imidazole : 2.1) 2-bromo-l- (4-isobutylphényl) éthanone : Du brome (1,25 ml ; 25 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4'-isobutylacétophénone (3,52 g ; 20 mmol) dans 60 ml d'éthanol refroidie aux environs de 5 C. Après 30 minutes d'agitation du mélange réactionnel à cette température, on poursuit l'agitation durant une heure à température ambiante. Le milieu réactionnel, auquel sont ajoutées de petites portions de toluène, est concentré à sec. Après purification sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 5-95), on obtient une huile incolore avec un rendement de 57%. RMN'H (400MHz) : 0,85 (d, 6H) ; 1,84-1, 92 (s, IH) ; 2,53 (d, 2H) ; 4,89 (s, 2H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,93 (d, 2H). 2. 2) 2-h e x y l-4- (4-i s o b u t y l p h é n y l)-l H-i m i d a z o l e : 2. 2) 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl)-IH-imidazole Ce composé est obtenu selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape 1.2 de l'exemple 1. On obtient une poudre de couleur blanche avec un rendement de 38%. Point de fusion : 89-90 C. MH+ = 285,2. Les composés des exemples 3 à 18 sont préparés à partir de produits commerciaux selon des modes opératoires analogues à ceux des exemples 1 et 2, éventuellement complétés par les modes opératoires généraux décrits dans la partie Préparation des composés de l'invention (notamment pour ce qui concerne la bromation en position a des cétones). Exemple 3 : 4-phényl-2- (3-phénylpropyl)-lH-imidazole : Poudre blanche. Point de fusion : 106-108 C. Exemple 4 : 2- (l-pentylhexyl)-4-phényl-lH-imidazole : Poudre blanche. Point de fusion : 111, 2 C. Exemple 5 : 4- (4-ssuorophényl) -2- (I-pentylhexyl) -IH-imidazole : Poudre blanche. Point de fusion : 134, 6 C. Exemple 6 : 2- (cyclohexylméthyl) -4- (4-fluorophényl) -IH-imidazole : Mousse jaune clair. Point de fusion : 68-70 C. Exemple 7 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- (l-pentylhexyl)-lH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 173, 6 C. Exemple 8 : 4- (4-tert-butylphényl)-2- (I-propylbutyl)-lH-imidazole : Poudre blanche. Point de fusion : 200-202 C. Exemple 9 : 4- (4-fluorophényl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 217, 5 C. Exemple 10 : 4- (4'-bromo-l, 1'-biphényl-4-yl) -2- (1-propylbutyl) -lH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 182, 8 C. Exemple 11 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (2-cyclohexyléthyl) -IH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 104, 9 C. Exemple 12 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2-hexyl-1H-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 104, 8 C. Exemple 13 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- [1- (4-isobutylphényl) éthyl]-lH-imidazole : Poudre jaune clair. Point de fusion : 172, 7 C. Exemple 14 : 4- (4-nuorophényl)-2- [l- (4-isobutytphényt) éthyI]-lH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 116 C. Exemple 15 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (1-phényléthyl) -IH-imidazole : Poudre jaune clair. Point de fusion : 165-166 C. Exemple 16 : 4-(1,1'-biphényl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazole : Poudre jaune clair. Point de fusion : 197-198 C. Exemple 17 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (cyclohexylméthyl) -IH-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 104-105 C. Exemple 18 : 4- (1, 1'-biphényl-4-yl) -2- (3-cyclohexylpropyl) -1H-imidazole : Poudre crème clair. Point de fusion : 118-119 C. Etude pharmacologique des produits de l'invention Test de liaison sur les canaux sodiques de cortex cérébraux de rat Le test consiste à mesurer l'interaction des composés vis-à-vis de la liaison de la batrachotoxine tritiée sur les canaux sodiques dépendants du voltage selon le protocole décrit par Brown (J Neurosci. (1986), 6,2064-2070). Préparation des homogénats de cortex cérébraux de rat Les cortex cérébraux de rat Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, France) sont prélevés, pesés et homogénéisés à l'aide d'un broyeur Potter muni d'un piston en téflon (10 allers/retours) dans 10 volumes de tampon d'isolement dont la composition est la suivante (sucrose 0, 32 M, KzHP04 5 mM, pH 7, 4). L'homogénat subit une première centrifugation à 1000 g pendant 10 minutes. Le surnageant est prélevé et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot est repris dans le tampon d'isolement et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot obtenu est remis en suspension dans du tampon d'incubation (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgS04 0,8 mM, glucose 5,5 mM, chlorure de choline 130 mM pH 7,4) puis aliquoté et conservé à-80 C jusqu'au jour du dosage. La concentration finale en protéines est comprise entre 4 et 8 mg/ml. Le dosage de protéines se fait par un kit commercialisé par BioRad (France). Mesure de la liaison de la batrachotoxine tritiée La réaction de liaison se fait en incubant pendant 1 h 30 à 25 C 100 Ill d'homogénat de cortex de rat contenant 75 gg de protéines avec 100 1 de [3H] batrachotoxineA 20-alpha benzoate (37, 5 Ci/mmol, NEN) à 5 nM (concentration finale), 200 ill de tétrodotoxine à 1 M (concentration finale) et de venin de scorpion à 40 g/ml (concentration finale) et 100 #1 de tampon d'incubation seul ou en présence des produits à tester aux différentes concentrations. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 uM de vératridine et la valeur de cette liaison non spécifique est soustraite à toutes les autres valeurs. Les échantillons sont ensuite filtrés à l'aide d'un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) en utilisant des plaques Unifilter GF/C préincubées avec 0,1 % de polyéthylène imine (20 #1/puits et rincées 2 fois avec 2 ml de tampon de filtration (HEPES 5 mM, Cad ;, 1,8 mM, MgS04 0,8 mM, chlorure de choline 130 mM, pH 7,4). Après avoir ajouté 20 ul de Microscint dz la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Topcount, Packard). La mesure est réalisée en duplicat. Les résultats sont exprimés en % de la liaison spécifique de la batrachotoxine tritiée par rapport au témoin. Résultats Les composés des exemples 1 à 8 et 10 à 18 décrits ci-dessus présentent tous une CIso inférieure ou égale à 1 uM. Revendications 1. Utilisation d'un composé de formule générale (1) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone et le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; pour préparer un médicament destiné à moduler les canaux sodiques. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné au traitement ou à la prévention de la douleur, au traitement de l'épilepsie, au traitement des troubles du rythme cardiaque, au traitement de troubles liés à la neurodégénération, au traitement de la dépression et des troubles bipolaires, au traitement du syndrome du colon irritable ou au traitement des rétinopathies diabétiques. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné au traitement ou à la prévention de la douleur ou de l'épilepsie. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé utilisé est l'un des composés suivants : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)-1 H-imidazole ; - 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl) -IH-imidazole ; - 4-phényl-2- (3-phénylpropyl) -IH-imidazole ; - 2- (l-pentylhexyl)-4-phényl-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophény1) -2- (1-pentylhexy1) -lH-imidazole ; - 2- (cyclohexyIméthyl)-4- (4-fluorophényl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (I-pentylhexyl)-lH-imidazole ; - 4- (4-tert-butylphényl)-2- (I-propylbutyl)-l H-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl) -2- (I-propylbutyl) -IH-imidazole ; - 4- (4'-bromo-l, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2-hexyl-lH-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- [1- (4-isobutylphényl) éthyl]-1 H-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl) -2-[I- (4-isobutylphényl) éthyl]-IH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-phényléthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- (I-propylbutyl)-IH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-IH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (3-cyclohexylpropyl)-l H-imidazole ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 5. Utilisation selon la revendications 4, caractérisée en ce que le composé utilisé est l'un des composés suivants : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)-lH-imidazole ; - 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl)-lH-imidazole ; - 2- (1-pentylhexyl)-4-phényl-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-pentylhexyl)-1 H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl) -2- (1-pentylhexyl) -IH-imidazo1e ; - 4- (4-tert-butylphényl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényI-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazole ; - 4- (I, I'-biphényl-4-yl) -2-hexyl-1H-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- [I- (4-isobutylphényl) éthyl]-lH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-IH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (3-cyclohexylpropyl)-IH-imidazole ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 6. A titre de médicament, un composé de formule générale (II) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone et le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; étant entendu toutefois que lorsque R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, alors R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (II). 7. A titre de médicament, l'un des composés suivants : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (4-isobutylbenzyl)-lH-imidazole ; - 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl)-lH-imidazole ; - 4-phényl-2- (3-phénylpropyl) -1H-imidazo1e ; - 2- (1-pentylhexy1) -4-phényl-1H-imidazo1e ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-pentylhexyl)-lH-imidazole ; - 2- (cyclohexylméthyl)-4- (4-fluorophényI)-lH-imidazoIe ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- (l-pentylhexyl)-lH-imidazole ; - 4- (4-tert-butylphény1) -2- (I-propylbutyl) -1H -imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (4'-bromo-l, 1'-biphényl-4-yl) -2- (I-propy1butyl) -IH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyl)-l H-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazole ; - 4- (1, 1'-biphényl-4-yl)-2- [1- (4-isobutylphényl) éthyl]-l H-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- [ 1- (4-isobutylphényl) éthyl]-1 H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-phényléthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (1-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (3-cyclohexylpropyl)-lH-imidazole ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 8. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 9. Composé de formule générale (III) dans laquelle R'représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 3 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone et le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R'représente un radical aralkyle éventuellement substitué de 1 à 3 fois sur le groupe aryle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R2 représente un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; étant entendu d'autre part qu'au moins l'une des conditions suivantes doit être remplie : - soit RI représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 7 à 16 atomes de carbone ou un radical cycloalkylalkyle ; - soit R2 représente un radical biphényle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; ou un sel d'un de ces composés. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - 4- (1, l'-biphényl-4-yl) -2- ( 4-isobutylbenzyl) -IH-imidazole ; - 2-hexyl-4- (4-isobutylphényl) -lH-imidazo1e ; - 4-phényl-2- (3-phénylpropyl)-lH-imidazole ; - 2- (1-pentylhexyl) -4-phény1-1H-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-pentylhexyl)-1 H-imidazole ; - 2- (cyclohexylméthyl)-4- (4-fluorophényl)-lH-imidazole ; - 4- (l, l'-biphényI-4-yl)-2- (l-pentylhexyl)-lH-imidazole ; - 4- (4-tert-butylphényl) -2- (I-propylbutyl) -IH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- (l-propylbutyl)-lH-imidazole ; - 4- (4'-bromo-l, l'-biphényl-4-yl) -2- (I-propylbutyl) -lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (2-cyclohexyléthyl)-l H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2-hexyl-1 H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- [I- (4-isobutylphényl) éthyl]-lH-imidazole ; - 4- (4-fluorophényl)-2- [l- (4-isobutylphényl) éthyl]-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (l-phényléthyl)-lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl) -2- (1-propylbuty1) -lH-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (cyclohexylméthyl)-l H-imidazole ; - 4- (1, l'-biphényl-4-yl)-2- (3-cyclohexylpropyl)-lH-imidazole ; et les sels de ces composés.