Brevet FR2832710A1 — publié le 20030530

du set de 3,8-dinitro-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium. I 1 a,/ R3 N-N Dérivés de 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que médicament La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 5-sultanyl-4H- 1,2,4-triazoles et leurs pro cédés de préparation par des métho des de synthè se en parallèle en phase liquide. Ces produits ayant une bonne affinité pour certains sous- types de récepteurs de la somatostatine, ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament. La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la o première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). L'hétérogéncité des fonctions biologiques de la somatostatine et les relations structure-activité de ses analogues peptidiques, ont amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs liés à la membrane (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement de ces cinq sous-types de récepteurs. Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés. L'activation préférentielle des sous-types 2 et 5 a été associce à la suppression, dans les adénomes sécrétants ces hormones, de l'hormone de croissance GH (acromégalie), de l'hormone TSH et de la prolactine; mais le rôle précis de chaque sous-type reste à déterminer. Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), on peut citer par exemple: l'acromégalie, les adénomes hyp ophysaires, la maladie de Cushing, le s gonadotrophinomes et le s prol actinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoides, le diabète, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices _sophagiennes, le reflux gastro_sophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les o troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies lices à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroidien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi o que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseuJokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l' inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose. Les déposants ont trouvé que les composés de formule générale décrite ciaprès présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes nonpeptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la s somatostatine est (sont) impliqué(s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde. La présente invention a donc pour objet des composés de formule générale R R2 N S \; / R3 N-N I o sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle un des radicaux R', R2 ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)n NXY ou -(CH2)n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, S-, -C(0)-NH-, -C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, aralkyle, -C(0)0-R ou -C(0) -NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; R' représente un radical (C'-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl-alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C i -C6)alkyl) amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6) alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C j -C6)alkyle; s p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6; et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -0-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- Ou -C=C-; X', Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C; C6)alkyle, (C-C6)alkoxy, (C-C6)alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (C- o C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O OC (CH2)';3:N 0 r= 1,20u3 0 0 les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; p' représente O ou 1, et n', m' et q' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; ou leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. - 5 - 2832710 Dans les défnitions indiquées ci-dessus, I'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle (lorsqu' il n' est pas donné plus de précision) , représ ente de prétérence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifé, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isoDutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isobexyle. Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyc'ique carboné comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de prétérence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle o saturé contenant de 2 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemples d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles contenant au moins un atome d'azote tels que pyrrolidine, pyrrolidinone, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine, ou bien tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène. Les radicaux alkoxy peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués cidessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme o alkoxycarbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkoxy est tel que défmi ci-dessus comme par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle. L' expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycl es condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. L' expression hétéroaryl e dési gne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux tuiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, beuzothiényle, benzofuryle, indolyle, benzoxadiazoyle. Les termes aralkyle (arylalkyle), cycloalkyl-alkyle et hétéroaryl-alkyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle, cycloalkyle et hétéroaryle respectivement, et alkyle sont tels que définis ci-dessus; comme exemple de arylalkyle, on peut citer benzyle et phenéthyle. Les termes alkylamino et dialkylamino désignent de prétérence les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont tels que définis ci- dessus, comme par exemple s méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou (méthyl)(éthyl) amino. De prétérence, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle R représente un radical de formule (CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY Q représente aryle; n X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou l, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, - S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou s plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou l; n' représente 0, l ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6, R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -O-, - C(O)-, -CH=CH- ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (C-C6) alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O : /(CH2)r N 0 r=1,20u3 0 0 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -C(O)-, -C(O)-O-, - SO2- OU une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; o p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6. et plus particulièrement le radical aryle que représente Q est le radical phényle; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est choisi parmi: phényle, napUtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridinyle, indolyle et thiadiazolyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et le radical aryle que représente Y" est le radical phényle. De prétérence, l'invention concerne également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle Rl représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ' X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6) alkyle ou aryle; le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"-Y", halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; o R2 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2) m-NXY ou -(CH2)n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène; Zq' représente l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, is (C3-C7)cycloalkyl-alkyle ou aralkyle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou (C rC6)alkoxy-carbonyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2) n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' dans laquelle Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxycarbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O : /(CH:)r N r=1,2,3 O O les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou 2s plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C,-C6)alkyl)amino; 9 2832710 X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -S02- OU une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine ou pyrrolidine; le radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ou naphtyle; o le substituant aryle du radical aryle que représente Zq', est le radical phényle; le radical arylalkyle que représente Zq', est le radical benzyle; le (C3-C7)cycloalkyle du radical -(C3-C7)cycloalkyl- alkyle que représente Zq', est le cyclohexyle; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical i s cyclobexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et le radical aryle que représente Y" est le radical phényle; De prétérence, l'invention concerne également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle R représente un radical de formule - (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],l,Z' X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ' Q' représente -O-, - 10- 2832710 X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement o substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY O (CH2)n-w W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle du radical hétéroaryl- alkyle que représentent, indépendamment, X et Y. est le cycle pyridine; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pipérazine et pyrrolidine; - 1 1 - 2832710 l'hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridine, indolyle et thiadiazolyle; et le radical aryle que représente Y" est le radical phényle. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment, ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont o rattachés, le cycle pipéridine; p et n représentent 0, et m représente un entier de l à 6; R2 représente un radical de formule (cH2)n [Q']p[c(x') (y')]mz'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C'-C6)alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiényle, furyle, benzothiényle, thiadiazole; les radicaux phényle et thiadiazole étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo; 2s p' représente 0 ou 1; n' représente 0, l ou 2; et m' représente un entier de 0 à 4 R3 représente un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; Q' représente -C(O)-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (Cr-C6) alkoxy-carbonyle ou phényle; - 12 - 2832710 Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indole, ou bien un radical de formule o > 1 o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, s cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6. o La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que défmie ci-dessus dans laquelle R représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; 1S Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents, ou naphtyle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6; R2 représente le radical pyrrolydinyle ou un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH:)m NXY Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène et Zq' représente l'atome d'hydrogène, phényle éventuellement substitué par phényle, cyclohexyl-méthyle ou benzyle; X et Y représentent l'atome d'hydrogène; 2s p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; - 13- 2832710 Y' représente l'atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy-carbonyle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle, phényle, naphtyle ou fluorènyle, ou bien un radical de formule o o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX''Yl'' halo, nitro, cyano; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; o p' représente 0, n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle Rt représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(Xl)(Yl)]mZl; X' représente un atome d'hydrogène; Y' représente un atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, naphtyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: halo, amino ou phényle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(cH2)n [Q']p'[C(X')(Y')]mZ'; X' et Y' représentent un atome d'hydrogène; Z' représente un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, phényle, napUtyle, pyridine ou benzothiényle, le radical phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX'l-yl'; X" représente -O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; - 14 - 2832710 p' représente 0, n' représente 0 ou l, et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente le cycle pipéridine ou un radical de formule -(CH2),1-[Q] p-(CH:)m-NXY Q représente -C(0)-NH-; X représente l'atome d'hydrogène ou (C-C6)alkyle; Y représente l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou (pyridine)-éthyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipérazine éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou l, et n représente O ou 1 et m représente un entier de 0 à 6. De préférence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale I o telle que définie ci-dessus, caractérisce en ce que l'un des radicaux R ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY Ou -(CH2)"-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, -S-, -C(0)-NH-, -C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloalkyl-alkyle, aralkyle, -C(0)0-R ou -C(0)-NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl)amino; R' représente un radicak (CC6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl-alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (Cr-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6)alkyl)amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6; et plus prétérentiellement, - 15- 2832710 R; représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans laquelle Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avecl'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; ou R3 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY Ou -(CH2)1-W dans lequel o W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétérouryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par is (Cr-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n représente O ou 1 et m représente un entier de O à 6. De prétérence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisce en ce que R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p.[C(X')(Y')]m.z' dans laquelle Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle (cyclohexyle), aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou s plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qXt'Y''' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de O à 6. - 16- 2832710 De manière très prétérentielle également, R. représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, l'atorne d'hydrogène ou un (C-C6)alkyle; p et n représentent 0, et m représente un entier de 2 à 6. De manière très préDérentielle, R2 représente un radical aryle éventuellement sub stitué et plus particulièrement naphtyle ou phényl e éventuell ement sub stitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents. De manière très préférentielle, R3 représente un radical de formule -(CH2) n [Q']p.[C(X')(Y')]m,Z' dans laquelle X' et Y' représentent l'atome d'hydrogène; Z' représente phényle, naphtyle, fluorènyle, indole ou bien un radical de formule: o O/(C 2) le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y" ou nitro; X" représente -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente phényle; q' représente 1; p' représente 0; n' représente 0 ou 1; et m' représente 0 ou 1. Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement. Les composés selon l' invention peuvent étre préparés en phase liquide selon le schéma général suivant: - 17 R1 _ + H2N /'(1) (3) R1,NH2 N NH)R2 R2J(O/ H H O (4) (2) R1 0 R2 NSH R2J0H OH N N (5) \ Br R3 (6) IR1 R2 N S. ) R3 N-N (1) 1. Préparation d'isothiocvanates (1): NH2 R1: (1) Les isothiocyanates de formule générale (1) peuvent être préparés à partir des amines s primaires correspondantes par deux méthodes: 1.1 Méthode A: Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de 0,0-di(2-pyridinyl) thiocarbonate (1 éq.) dans des solvants aprotiques anhydres tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou le diméthyltormamide o (Kim, S.; Lee, J.I. Tetrahedron Lett. 1985, 26 (13), 1661-1664). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis les solvants sont évaporés et le résidu utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Préparation 1: tert-butyl 4-isothiocyanatoDutylcarbamate (CloH,8N2O2S, M = 230,33) R (Pyo)2cs H2N /:N9 '/' N -|: THF t: A du O,O-di(2-pyridinyl) thiocarbonate (3,9 g; 17 mmol) dissous dans du s tétrahydrofuranne est ajouté du tert-butyl 4aminobutylcarbamate (3,2 ml; 17 mmol). La solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est utilisé sans délais dans l'étape suivante. Des isothiocyanates de formule générale RNCS ont étés synthétisés selon ce o mode opératoire avec les groupements R suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: o:o OiN I N N J 1, N:: N: * 00 IN t N:: A 1.2 Méthode B: Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de dithioxométhane (10 éq.) en présence de résine Ncyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (Novabiochem; charge supérieure à 1,5 mmol/g, 1,1 éq.) préalablement gonflée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis le filtrat est évaporé et utilisé dans 1'étape suivante sans autre purification. Préparation 2: N,N-diméthyl-4-isothiocyanatobutylamine (C7H4N2S, M= 158,27) 1) N-cyclohexycarbodiimide, N-mèthylpolystyrène \N/\/\/NH2 2)CS2 Nl,,N A la résine N-cyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (1 g; 1,69 mmol/g; Novabiochem) dans du dicholorométhane (15 ml), est ajouté du dithioxométhane (1 ml; 16,6 mmol). La suspension est agitée pendant 30 minutes puis la N,N-diméthyl-1,4-butanediamine est ajoutée (0,19 ml; 1,5 mmol). Le mélange o réactionnel est agité pendant 3 heures, puis fltré. Le filtrat est évaporé et utilisé immédiatement dans l'étape suivante. Des isothiocyanates ont été synthétisés selon cette méthode avec les groupements R suivants: N:/ \N/\ 2. Prénaration d'hvdrazides (3): R2J0H R2J(0/ R2 N 2 (2) (3) 2.1 Préparation des esters méthyliques (2): Un acide carboxylique est tout d'abord transformé en ester méthylique par exemple par action d'un excès de diazométhane ou d'un substitut de diazométhane tel que, par exemple, le triméthylsilyldiazométhane, dans un solvant aprotique tel que le diéthyl éther ou le dichlorométhane, en présence de méthanol - 20 - 2832710 (Caturla, F.; Najera, C.; Varea, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (32), 59575960). L'excès de diazométhane est neutralisé par l'ajout d'un acide carboxylique tel que par exemple l'acide acétique. Les esters méthyliques sont isolés après extraction et lavage et utilisés sans autre purification dans l'étape suivante. Préparation 3: 4-fluoro-1-naphtoate de méthyle (C2HgFO2, M = 204,20) 1) TMSCHN2 2M IF f, dans l'hexane 2) MeOH/CH2cl2 OOH 00 A de l'acide 4-fluoro-1-naphtoïque (lg; 5,3 mmol) dissous dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et de méthanol (15 ml) est ajoutée une solution de (triméthylsilyl)diazométhane en solution dans de l'hexane tr =11,21 min (condition 1). Des esters de méthyle de formule R2COOMe ont été synthétisés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: - 21 - 2832710 oN N:/ I "> " * * 2.2 Préparation des hydrazides (3!: Les hydrazides de formule générale (3) peuvent être obtenus par action d'hydrate d'hydrazine (3 à 10 éq.) sur les esters de formule générale (2) dans un solvant polaire protique tel que l'éthanol ou le méthanol (Leung, H. K.; Phillips, B. A.; Cromwell,N. H., J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 247-252). La réaction est maintenue de 18 à 96 heures à température ambiante ou à 50 C. Après évaporation, le milieu réactionnel est repris par un solvant tel que l'acétate d'éthyle et lavé par de l'eau et les hydrazides sont obtenus après évaporation des o phases organiques et concrétisation. Préparation 4: 2,2-diphénylacétohydrazide (C4H4N2O, M = 226,28) H2N-NH2, H2O óH,NH2 : 3 MeOH 3 A du diphénylacétate de méthyle (1,19 g; 5 mmol) solubilisé dans du méthanol (15 ml) est ajouté l'hydrate d'hydrazine (7 ml; 50 mmol). Le mélange réactionnel est s agité à température ambiante pendant 60 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé avec de l'eau distillée (15 ml) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 ml). La phase organique - 22 - 2832710 est séchée sur suliate de magnésium, puis évaporce et séchée sous vide pour donner une poudre blanche (0,94 g; rendement = 83 %). RMN IH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 9,44 (s large, 1H, NH); 7,33-7,20 (m, lOH, arom.); 4,82 (s, 1H, CH); 4,30 (s large, 2H, NH2). SM/CL: m/z = 227,30 (M + H) tr= 10,19 min (condition 1). Des hydrazides de formule R2CONHNH2 ont étés préparés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: O. A ' 0 0 Br: * (; '' ' 0 ó ' * * lo 3. Prénaration des hydrazinecarbothioumides (4): o O H H II R1' + J:N,NH2 ' R1' N R2 H S ( 1) (3) (4) - 23 - 2832710 Les isothiocyanates de formule générale (1) (1,1 éq.) sont ajoutés aux hydrazides de formule générale (3) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 à 24 heures. Les hydrazinocarbothioamides (4) sont obtenus après évaporation du s milieu réactionnel et utilisés dans l'étape suivante sans autre purification. Préparation 5: N-phényl-2-(phénylacétyl)hydrazinecarbothioamide (C sH sN3OS, M= 285,37) S + NH2 DCM N NN ó S A du 2-phénylacétohydrazide (1,5 g; 10 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane 0 (20 ml), est ajouté le phénylisothiocyanate (1,3 ml; 11 mmol). La solution est agitée à température ambiante jusqu'à la précipitation du produit. Le solide blanc formé est filtré et lavé avec de l'éther éthylique (10 ml), séché sous vide (2,1 g; rendement = 74 %) RMN H (DMSO D6, 400 MHz) 6: 10,15 (s large, 1H, NH); 9,59 (s large, 2H, NH2); 7,44-7,42 (m, 2H, arom.); 7,35-7,28 (m, 5H, arom.); 7,25-7,22 (m, 2H, arom.); 7,18-7,14 (m, 1H, arom.); 3,52 (s, 2H, CH2). SM/CL: m /z = 286,26 (M + H) tr= 8,13 min (condition 1). Les hydrazinecarbothioamides de formule générale (4) ont été synthétisés pour la préparation des composés de l'invention avec les groupes R et R2 suivants dont les o amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: - 24 -2832710 Rl: O O 0 N N\/\N, * l J o oonto NNo, No, * 00 -1Oslo ANEW IN, * N * \N/\/\ N IN * * * C'* I* Cl N. Cat 1 Fit - 25 - 2832710 R2 ANON 1, 3 o k To /\/\/* C: * C/ * ó Nit 1 'o *' N,3 - - * Clot At, Clot, N. 3'CI ó O2N:ó O Fat, on l O2NJ3 c me, F:ó: Oat, * Clot \\;; HI - 26 - 2832710 (\1 ó/ \ó) Fit 0 * J, 0\ 0;N OJN ON: N 3 o:N 0, ",,,, ó;W,,:t * * BrSó3 4. Préparation des triezoles (5): S R1 R1NJN'NiR2 R2 (N.) SH (4) (5) Après dissolution de l'hydrazinethiocarbamide de formule générale (4) dans un solvant de type dioxanne ou toluène, l'étape de cyclisation a lieu dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol en présence d'une solution de soude (1M à 4M) ou de potasse (1M à 4M). La réaction est maintenue à 85 C pendant une durce - 27 - 2832710 variant de 4 heures à 18 heures puis après évaporation des solvants, le thiolate obtenu est transformé en thiol (5) par exemple à l'aide d'une résine échangeuse d'ion telle que la résine Amberlite IRN 77 (cation H+) (Prolabo). La résine est filtrée et le filtrat concentré. Une purification sur colonne de silice peut étre réalisce. Préparation 6: 5-benzyl-4-phényl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (CsH3N3S, M 267,35) H H 3 NaOH 1M NSH Au N-phényl-2-(phénylacétyl)hydrazinecarbothioamide (3, 7g; 13 mmol) dissous dans un mélange de dioxanne (30 ml) et de méthanol (10 ml) est ajoutée une solution 0 aqueuse normale d'hydroxyde de sodium (20 ml). La solution est agitée et chauffée à C pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est solubilisé dans du méthanol (25 ml). Une résine échangeuse d'ions préalablement rincce au méthanol (Amberlite IRN 77, 50 g, Prolabo) est ajoutée à la solution, agitée pendant 15 minutes puis fltrée. Le filtrat est évaporé puis séché sous vide (3,4 g; rendement = 98 %). RMN iH (DMSO D6, 400 MHz) o: 13,78 (s large, 1H, SH); 7,48-7,46 (m, 3H, arom.); 7,23-7,17 (m, 5H, arom.); 6,92-6,90 (m, 2H, arom.); 3,85 (s, 2H, CH2). SM/CL: m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 min (condition 2). 5. Préparation des bromures benzyliques (6): R3 \/OH R ' Br (6) Les bromures benzyliques de formule générale (6) peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants selon les procédures décrites dans la littérature, par exemple par traitement par de l'acide bromhydrique aqueux au reflux (Kinoshita, T.; Okunaka, T.; Ohwada, H.; Furukawa, S. J: Heterocycl. Chem. 1991, 28 (8), 1901 1909) ou par un halogénure d'acide inorganique tel que PBr3 ou SOBr2 (Nagle, - 28 - 2832710 A. S.; Salvatore, R. N.; Chong, B.-D.; Jung, K. W. Tetralbedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) ou encore par un mélange de N-bromosuccinimide ou de CBr4 et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane (Amici, R.; Pevarello, P.; Colombo, M.; Varasi, M. Synthesis 1996, (10), 1177-1179, Campbell,J.A.; Rapoport, H. J; Org. Chem. 1996, 61 (18), 6313-6325). Préparation 7: 5-(bromométhyl)-1,3-benzodioxole (CsH7BrO2, M = 215,05) 0 CBrVPPh3 O Br Au 5-(méthanol)-1,3-benzodioxole (1,5 g; 10 mmol) dissous dans du o dicholorométhane (30 ml), est ajouté du tétrabromure de carbone (3,8 g; 11,5 mmol); le mélange est refroidi à 0 C. La triphénylphosphine (3,0 g; 11,5 mmol) est ajoutée par partie, la solution est agitée pendant deux heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: heptane / acétate d'éthyle: 3 / 1). Les fractions sont évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2,1 g; rendement = 97 %). RMN tH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 7, 02-6,98 (m, 1H, arom.); 6,96-6,93 (m, lH, arom); 6,88-6,86 (m, 1H, arom); 6,02 (s, 2H, CH2); 4,66 (s, 2H, CH2). 6. Préparation des composés de formule énérale (I): 6.1. Substitution des thiols (5! par des bromures benzYliques (6): IR1 R1 R3'Br + R2 N: SH R2 (N.) S$:R3' N-N N-N (6) (5) (1) Les thiols de formule générale (5) peuvent étre substitués par des bromures benzyliques de formule générale (6) après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaOAc, KOH, K2CO3 dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol (Shetgiri, N. P.; Kokitkar, S. V. Indian Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem 2001, 40 (2), 163-166) ou bien par une base organique telle que la - 29 2832710 triéthylamine ou la dilsopropylamine dans un solvant apolaire tel que l'acétone ou le dichlorométhane ou encore par une base supportée sur résine telle que la résine morpholinométhyl polystyrène (Novabiochem) ou la résine 7-méthyl-1,5,7- triazabicyclo[4,4,0]dec-5-ene polystyrène (Novabiochem) après gonflement de la s ré sine dans un so lvant aprotique tel que le dichlorométhane. La réactio n se déro ul e à - température ambiante pendant une durée variant de 12 à 36 heures. L'excès de réactif de formule générale (6) peut étre piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié par chromatographie sur colonne de silice. Dans le cas o la o fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tertbutoxycarbonyle), le résidu est traité par un acide tel que l'acide trifluoroacétique pendant 10 à 30 minutes ou par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à heures. Le produit final est alors obtenu sous forme salifiée et dans le cas du trifluoroacétate, le sel est traité par une résine basique de type Amberlite puis resalifié par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dioxanne. Exemple A: chlorhydrate de 2-[3-(benzyl-5-yl)-5-phényl-4H-1,2,4-triazol 4yl]éthylamine (C7H9N4SCl, M = 346,88) oJ J HN O NH2 HCI N-N HN(iPr)2 3/ HCI Au tert-butyl 2-(3-phényl-5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)éthylcarbamate (320 mg; 1 mmol) dissous dans le tétrahydrofurane (5 ml) est ajoutée la diisopropylamine (0,14 ml, 1 mmol), puis le bromure de benzyle (0,12 ml; 1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé. Du dichlorométhane (2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (2 ml) sont ajoutés et la solution obtenue est agitée pendant 10 minutes à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le composé redissous dans le méthanol est passé sur une résine Amberlite basique afin d'obtenir l'amine sous forme de base libre, puis purifié par - 30 - 2832710 chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle / méthanol: l/l). Les fractions sont évaporées et le chlorhydrate de l'amine est obtenu par traitement par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (1 ml; 1 mmol). Le précipité formé est fltré, lavé à l'éther éthylique puis séché sous vide (80 mg, rendement = 23 %). RMN H (DMSO D6, 400 MHz) 6: 8,22 (s large, 3H, NH3+); 7,66-7,63 (m, 2H, arom.); 7,58-7,56 (m, 3H, arom.) 7,41-7,40 (m, 2H, arom.); 7,35-7,29 (m, 3H, arom.); 4,46 (s, 2H, CH2); 4,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2); 2,88-2,82 (m, J = 2 et 8,3 Hz, 2H, CH2). SM/LC: m/z = 311,13 (M + H) tr = 6,51 min (condition 1). lo Des bromures beuzyliques de formule générale (6) ont étés utilisés avec les groupes R3 suivants: Ha' Ha' Ha. Ha, cow En, . ' ' Ha' ' Ha' N I'm,. !1 0 o 1 a, a,. F NO , Ha, F F O F ,, , - 32 - 2832710 6.2. Substitution des thiols (5) par des oc-bromocétones (6!: 11 R1 R3 f Br + R2 N: SH (6) (5) (1) Les thiols de formule générale (5) peuvent être substitués par des obromocétones de formule générale (6) après activation de l'atome de soutre dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 24 heures. L'excès de réactif de formule générale (6) peut être piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) ou d'une résine de type aminométhyl-polystyrène (Novabiochem) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et o purifié sur colonne de silice. Dans le cas o la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à 20 heures. Le produit final est alors obtenu, après purifi cation sur co lonne de si l ice si néces saire, sous forme de chlorhydrate. * Exemple B: chlorhydrate de 2-{[4-(6-aminohexyl)-5-(2-naphthyl)- 4H 1,2,4triazol-3 -yl] sultanyl} -1- [4-(diéthylamino)phényl] éthanone (C30H3sNsOSCl, M = 552,19) HN O NH. HCI HNIC J 2 N SH + "ó Br 1) PS-BEMP HC s N /) thiOphBnol \ J4N- \JN: A du tert-butyl 6-[3-(2-naphthyl)-5-sultanyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]hexylcarbamate (30 mg; 0,07 mmol) dissous dans du tétrahydrofuranne (1 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino- 1,3 -diméthyl-perhydro- 1,3,2diazophosphorine sur 33 2832710 polystyrène. La suspension est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis de la 2-bromo-1-[4-(diéthylamino)phényl]éthanone (22 mg; 0, 08 mmol) est ajoutée au milieu. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. L'excès de 2-bromo-1-[4-(diéthylamino)phényl]éthanone est piégé par ajout d'une s résine thiophénol (70 mg, 0,1 mmol, Argonaut) et agitation pendant 6 heures. La suspension est filtrce et le filtrat évaporé. Pour déprotéger la fonction amine, le filtrat est solubilisé dans du méthanol (0,5 mmol) puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique est ajoutée (2 ml; 2 mmol). La solution est agitée pendant 16 heures, puis évaporée. Le solide résultant est séché sous vide o (28 mg; rendement = 63 %). SM/LC: m/z = 516,40 (M + H) tr = 8,60 min (condition 1). Des bromocétones de formule générale (6) ont étés utilisées avec les groupements R: suivants: * t i KNA C 9/ S * o A cô \* 6.3. Substitution des thiols (5! par des halogénures aliphatiques (6!: R] R] R3Br + R2 NSH R2 (N.) S-R3 N-N N-N (6) (5) (1) Les thiols de formule générale (5) peuvent être substitués par des halogénures aliphatiques de formule générale (6) après activation de l'atome de soufre par la résine 2-tert-butylimino-2-diethylamino- 1,3diméthyl-perhydro- l,3,2-diaza - 34 - 2832710 phosphorine sur polystyrène (Fluka). La réaction se déroule à température ambiante pendant une durce variant de 3 à 6 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié sur colonne de silice. Dans le cas o la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tertbutoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à heures. Le produit final est alors obtenu sous forme de chlorhydrate. Exemple C: chlorhydrate de 3[3-{[2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sultanyl} -(2naphthyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]propylamine (C26H2gN5SCl, M = 0 478,06) HNO NH: HCI HN B. PS-3EMP N)_5 -5- Etape l: tert-butyl-3 [3 - { [2-(1 H-indol-3 -yl)éthyl] sulfanyl} -5 -(2naphthyl) -4H 1,2,4-triazol-4-yl]propylcarbamate (C31H3sNsO2S, M = 541,72) A 265 mg (0,66 mmol) de tert-butyl 4-[3-(2-naphthyl)-5-sulLanyl-4H-1,2,4triazol 4-yl]butylcarbamate dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino- 1,3-diméthyl-perhydro1,3,2-diazaphosphorine sur polystyrène (0,91 g, 2 mmol, 2,2 mmol/g, Fluka) . La suspension est agitée lOminutes à température ambiante, puis le 3-(2bromométhyl)indole (149 mg, 0,66 mmol) est additionné. Le mélange réactionnel obtenu est agité à température ambiante pendant 4heures, puis filtré. Le filtrat évaporé est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hoptane 2:1). Les fractions sont recombinées, évaporées et le résidu blanc est séché sous vide (249 mg, rendement = 70 %). RMN IH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 8,41 (s large, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, arom.); 7,99-7,96 (m, 1H, arom.); 7,92-7,91 (m, 2H, arom.); 7,69-7,65 (m, 2H, arom.); 7,60-7,57 (m, 2H, arom.); 7,39-7,37 (m, lH, arom.); 7,2-7,20 (m, lH, arom.); 7,14-7,11 (m, 2H, arom.); 4,44 (s large, 1H, NH); 3,91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2); 2832710 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 3,33 (t, J = 5,9Hz, 2H, CH2); 2,99-2,97 (m, 2H, CH2); 1,61-1,57 (m, 2H, CH2); 1,42 (s, 9H, (CH3)3); 1,36-1,27 (m, 2H, CH2) . SM/CL: m/z = 542,36 (M+H) rt = 11,07 min (condition 1). Etape 2: chlorhydrate de 3[3-{[2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sulfanyl}-5-(2napUthyl) s 4H-1,2,4-triazol-4-yl]propylamine (C26H2sNsSCI, M = 478,06) Le tert-butyl-3 [3- { [2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sulLanyl} -5-(2-naphthyl)- 4H 1,2,4-triazol-4-yl]propylcarbamate précédemment formé est dissous dans du dichlorométhane (3 ml) et du méthanol (2 ml) anhydres puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (3,1 ml) est ajoutée à la solution. Le o mélange est agité pendant 45 minutes puis évaporé et le solide beige obtenu est séché sous vide (188 mg, rendement= 94 %). RMN H (D2O, 77 C, 400 MHz) 6: 8,59-8,56 (m, 1H, arom.); 8,51-8,49 (m, 2H, arom.); 8,41 (s, 1H, arom.); 8,19-8,16 (m, 2H, arom.); 8,04-8,02 (m, 1H, arom.), 7,96-7,93 (m, 1H, arom.); 7,87-7,84 (m, 1H, arom.); 7,68 (s, 1H, arom.); 7,65-7,63 (m, 1H, arom.); 7,58-7,56 (m, 1H, arom.); 4,28 (t, J= 8, 3 Hz, 2H, CH2); 4,17(t,J=5,5Hz,2H,CH2);3,72(t,J=5,5Hz,2H,CH2);3,14(t,J=8, 3Hz,2H, CH2); 1,92-1,85 (m, J = 8,3 Hz et 7 Hz, 2H, CH2); 1,82-1,74 (m, J = 8,3 Hz et 7 Hz, 2H, CH2). SM/CL: m/z = 442,26 (M + H), rt= 8,14 min (condition 1). Des halogénures aliphatiques de formule générale (6) ont étés utilisés avec les groupements R3 suivants: - 36 - 2832710 \*O2NJ3 O2N-, * * [/ t o ó3,0 * ó *, N N: N, 'N, 6.4. Cas particulier o R comporte une fonction amide: Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule -CH2 C(0)-NH(CH2)m-NXY, o m, X et Y sont tels que définis ci-dessus, peuvent être s obtenus en 3 étapes à partir du thiol de formule générale (5). R1 R1 R1 H N R1 R2 NSH R2NS r R2NS R2 N S _R " N-N O N-N N-N OH N-N H i (5) (1) 6.4.1. Substitution du soufre et hYdrolYse de l'ester: N O N N S R2 SH R2 S R2 N-N N-N N-N OH (5) Les thiols de formule générale (5) peuvent étre substitués par l'iodoacétate lO d'éthyle après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaH ou par utilisation de la résine 2-tert-butylimino-2diethylamino-1,3-diméthyl perhydro-1,3,2-diazaphosphorine sur polystyrène (Fluka) dans un solvant - 37 - 2832710 aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthyltormamide. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 24 heures, puis le mélange réactionnel est lavé et concentré sous vide. L'ester est ensuite hydrolysé par traitement par une base telle que, par s exemple une solution aqueuse de KOH ou d'hydroxyde de lithium en présence d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne à température ambiante pendant une durée variant de 3 à 6 heures (Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Ramcharitar, S. H. J Chem Soc, Chem Commun 1991 (14), 940-942). L'acide correspondant est obtenu après évaporation des o solvants, neutralisation par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extraction par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et utilisé dans les étapes suivantes sans autre purification. Préparation 8: Acide {[4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H 1,2, 4-triazol-3-yl]sulLanyl}acétique (C29H2sN3O2S, M = 479,61) ) O NaH LiOH J SH OH NS A du 4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H-1,2,4-triaZol-3-thiol (4 g; 9,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (100 ml) est ajouté de1'hydrure de sodium (0,4 g, 10 mmol); la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. De l'iodoacétate d'éthyle est ajouté (1,2 ml; 10 mmol) et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau distillée (50 ml) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est évaporée. L'acide est obtenu par hydrolyse: au résidu dissous dans du tétrahydrofuranne (80 ml) est ajouté de l'hydroxyde de lithium (1,1 g; 27 mmol) dissous dans de l'eau distillée (40 ml), et ce mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés puis une solution normale d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à ce que le pH soit légèrement acide. Cette solution est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium, - 38 - 2832710 fltrées, évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2 g, rendement = 44 %) avant d'être utilisé dans l'étape suivante. RMN tH (DMSO D6, 400 MHz) &: 12,92 (s large, 1H, C(0)-OH); 7,92-7,90 (m, 1H, arom.); 7,83-7,81 (m, 1H, arom.); 7,55-7,37 (m, 4H, arom.); 7,34-7,23 (m, s 10H, arom.); 7,11-7,09 (m, 1H, arom.); 4,64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH2); 4,38 (t, J = 9 Hz, 1H, CH); 3,96 (s, 2H, CH2); 3,92 (s, 2H, CH2). SM/CL: m/z = 480,28 (M + H), tr = 10.75 min (condition 1). 6.4.2. Couplage peptidique: R2 NS 2 R3 R2 &; 1-S. - o Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule -CH2-C(0)-NH-(CH2)m-NXY, o m, X et Y sont tels que déLinis cidessus, peuvent être obtenus par les méthodes classiques de la synthèse peptidique (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (SpringerVerlag, 1984)), par exemple dans le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le i 5 diméthylformamide en présence d'un réactif de couplage tels que le cyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. 1992, 35 (23), 4464-4472), le chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (JoUn Jones, the chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxiord, 1991)) ou le benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B.; Tetrahedron Lett 1990, 31, 205). Le composé de formule générale (I) est obtenu après purifcation sur colonne de silice. 39 2832710 Exemple D: 2- { [4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H- 1,2,4triazol- 3-yl]sulfanyl} -N-[3-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propyl]acétamide (C37H42N6OS, M = 618,85) o PyBOP - -iN óNN1 S$ + H2N / s A de l'acide {[4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H-1,2,4triazol 3-yl]sulfanyl}acétique (48 mg; 0,1 mmol) dissous dans du dichlorométhane (5 ml) est ajouté du benZotriazol-l-yl-oxy-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (52 mg; 0,1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis sont ajoutées de la diisopropyl-éthyl-amine 0 (38 l; 0,22 mmol) et de la 3-(4méthyl-1-pipérazinyl)propylamine (20,ul; 0,12 mmol). Le mélange est agité sous argon à température ambiante pendant 16 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est purifié chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol 95/5). Après évaporation des fractions, le solide obtenu est séché sous vide (7 mg, rendement = 11 %). SM/CL: m/z = 619,41 (M + H), tr = 8,37 min (condition 1). Les groupements de type R3"' suivants ont été utilisés: \N \/ ,N:\/ NJ L'invention a également pour objet un procédé de préparation, en phase liquide, des composés de formule I selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des isothiocyanates de formule R-NCS sur des hydrazides de formule R2-C(0)-NH NH2 dans lesquels R et R2 ont la signification indiquce ci-dessus, pour obtenir les composés de formule (4) - 40 - 2832710 S R1 NJN,N\:R2 H H O (4) composés de formule (4) qui peuvent être soumis à un traitement basique pour obtenir les composés correspondants de formule (5) R1 1 R2 N SH N (5) composés de formule (5) que l'on fait réagir avec A) soit un composé de formule Br-(cH2)n [Q']p [C(X')(Y)]m Z o n = l, p = m = 0 et Z' a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, B) soit un composé de formule Br{CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z' o n = l, Q = -C(O)-, m' = 0 et Z' a la signifcation indiquée cidessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, C) soit un composé de formule Br-(CH2)n [Q']p [C(X)(Y)]m Z O Q x Y z s n', p' et m' ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant. Les composés I de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés I de la présente invention ont une haute affinité pour un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine. Ils peuvent être utilisés comme agonistes ou antagonistes non-poptidiques de la somatostatine de manière sélective ou non. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. s La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus, en association avec un 0 support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent étre, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent étre, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent étre utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par 2s intraveineuse. Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l' art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par , reference. - 42 - 2832710 Partie expérimentale: D'autres composés selon l'invention obtenus selon les procédures des exemples A, B. C et D précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr), exprimé en minute, s déterminé par chromatographie liquide (LC); et leur pic moléculaire (M + H)+ déterminé par spectrométrie de masse (SM). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripole (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Les conditions pour les exemples présentés, sont les suivantes: o Eluant: A: Eau + 0,02 % acide trifluoroacétique; B: Acétonitrile Condition 1 (C1) : T (min) A (%) B (/o) 0 95 5 8,5 10 90 ,5 10 90 ,6 95 5 95 5 DéLit: 1,0 ml/min Injection: 10 l Température ambiante Longueur d'onde (% UV): 220 nm Colonne: Uptisphere HDO 3 m 75 * 4,6 mm i.d. 43 2832710 Condition 2 (C2!: T (min) A (%) B (%) 0 100 0 6 20 80 8 20 80 8,1 100 0 100 0 DéLit: 1,0 ml/min Injection: 5 l Température ambiante s Longueur d'onde (% UV): 220 nm Colonne: Uptisphere ODS 3 1lm 50 * 4,6 mm i.d Les conditions suivant les exemples, sont les suivantes: Exemples Conditions Exemples Conditions Exemples Conditions 1 à 15 1 155 à 162 2 270 à 368 1 16à30 163 à 164 369 à373 2 31 à 45 1 165 à 191 2 374 à 466 1 46 à 59 2 192 à 210 1 467 à 489 2 1 211 à 213 2 490 1 61 à81 2 214 1 491 à495 2 82 à 98 215 à 234 496 à 533 1 99 à 145 235 à 236 534 à 537 2 146 à 151 237 à 260 2 538 à 551 1 152 à 153 2 261 1 552 2 262 à 269 2 553 à 582 1 Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas étre considérés comme une limite à la portée de l'invention. - 44 - 2832710 Dans chaque illustration des radicaux Rat, Ret et Rs, les radicaux X, X: et X représentent, respectivement, la partie restante du composé de formule générale (I). - 45 - 2832710 R1 R2R3 TR MH+ 1 >: \7,46 355,23 2:, 375,27 3 lo/ (: 7,11 405,33 arts A, \ 7,17 420,33 _/'; ' -at 7,29 393,21 6 H2N5 7,26 389,36 7 rH': 443,21 6 rim 400,33 9 7,30 369,29 : it 450,35 1 1 '37: 7,72 451,36 12 Hi/.,r! 426,35 - 46 - 2832710 3 ma it, V;L 7,14 438,32 14 amp. ('\-: 'me-? 7,58 505,32 \ 7,75 449,37 16 \ 3,71 311,24 11 at 133841341,21 :1 É:j 3,97 325,24 19 1 NH2 1 AX 1 1 3,88 1 358,20 -t 3,82 356,20 21 1 NHz 1 1 1 3,82 1 369,21 22 ô,- 3,82 23 bin- 338,22 24 N: \ $ 3,79 329,17 : \ 4,80 - 47 - 283271 0 Hair 337 389,16 27 (; \ 3,99 325,25 \, t; 3,90 396,10 29 If, 3 4,36 379,16 C a C)p 371,23 31 4 EN, At 7,31 361,26 32 L. J 7,03 391,31 _ 7,09 406,32 34 1 H2N 1 1 1 7,21 1 379,21 1 1 Hut 1 711 375,36 36 IF 7,61 429,18 37 H2N, È 6,92 366,32 36 U,N J u: 7,27 375,30 - 48 - 2832710 39 H2N > V 7 3 436,32 H2N \ 7,64 437,33 41 H2N 1 7,41 4l 1,33 H2N X3 42 CH3 7,45 389,37 43 H7N 424,30 44 H2N 62 ye 7,48 491,29 H2: 7,73 435,35 46:- /-)- 3,67 34l,25 47 N: H3C_o ' 3,95 371,28 46 N. 4,O2 366,16 49 N:. H3C_ox2 f,NO 3,98 386,18 N o/ 3,96 399,20 51 t (_ 3,96 49 - 2832710 52; V ' is\ 56 N È 397,26 H3C_o>\ 4,49 409,17 H3C_o\ 1 1 3,54 1 419,23 1 /ii _ Nit H3C - o lo - No - \ 7,57 385,23 1 j'2 ",. 62 X_ 'o 4,16 375,05 63 =_È. 359,06 64 N: in_ _ - so - 2832710 Claw}\ 4,l9 390,04 66 At Hi, 4,20 403,19 67 I: L 0 4,17 403,02 al MEN 4,02 370,06 69 \ a 443 379,16 : - L 4,62 413,00 71 al CON 403 370,06 72 ( É3\ 4,25 _ 73 _:) 4,66 413,00 74 N: at/ 4,63 421,07 _ >:_ 4,59 76 N: Clot ICE 4,26 359,06 77 _ 4,55 -51- 2832710 New c _ rig 4,40 377,10 : t)iO 4,12 390,04 New - - _ 4,08 407,99 At 1 1 I b 1 7,74 1 389,16 83 =i r - if_ 8,55 401,32 84 H3C 8,62 416,31 ICKY 1 6,70 389,20 ICY 1 6 64 1 365,37 87 H3C F 7,11 439,21 88 INS if 6,47 398,30 89 INN At;, \ 8,79 385,29 11, ' 6,68 - 52 - 2832710 tc ll{33 92 / Actor 6,96 421,32 93A/ '+ ^5 6,97 399,37 94 A' n :,l 6,57 434,30 hi,: - \4 6,73 371,26 : utJ- 7,23 445,36 97 NH2, 6,99 376,33 98 NH2 7,65 407,36 99:,- 0'" -A 4,16 369,31 t5-\ _t 345,27 101 Id, -V:-x 102 103 I_ - 53 -283271 0 104 NH2 >\ Dew 4,87 337,26 X, À05,v (---x \: 4,45 3a4,23 NH2 X2X3) CH3 106 H3C 4,6i 347,36 . NH2 -X2 X3N CH3 107 (_ 4,55 359,34 108 NH2 X2 it 5,01 421,33 109 all Hi 3,54 383,19 NH2 X2 X3CH3 i '_ k 4,23 353,3 111 act 4,65 389,27 112 NH2 aN= 4,51 420,24 X, NH2 o 113 A' 433,25, 4 -\ 393,24 L 5$ it I_ 6 - 54 - 2832710 NH2 H3 1 17JoH3C'Nx2,,, 4,34 382,30 NH2 H3 \ - CH3 118 H3C 4,27 382,30 NH2 H3 x3\ 4,l4 386,29 iNH2 H3 H C'N F 4,66 436,29 121 NH2 >\ 4,13 329,29 NH2 Cal \ 1 3,96 1 360,27 1 123 a o 3,94 373,28 NH2 X3CH3 124 o 4,04 329,29 NH2>\ it 3,91 333,27 X NH2 - 126 o F 4,47 383,24 NH2 *27 O NI _ 3,78 340,29 428 l' all',: 3,47 383,23 NH2,CH3 X3: 129 Xl:u3C_o: CH3 4,45 399, 31 - 55 - 2832710 ç:; 4,35 430,30 31 - = it". 4,29 443,32 NH2,CH3 X3 - CH3 132 Hac_o 4,37 399,31 , \ 134 I}-' 4,76 453,29 ;2-:)> 4,i6 410,28 3,90 463,26 137 a,;^ 139 S _ 4,46 420,26 :3-s iNH2 / - X3 CH3 141:' 369,31 142;_5 it 4,39 393,28 - 56 - 2832710 143 3,L 2 5 tat: 4,87 443,30 144 b I.'-,_: 4,8 _ & 4,01 453,26 146 L: N >; 1 -: 6, l 1 346,26 147 HEN hi, 1 6,50 334,35 146 H2 N >g 6,37 149 In H2N - x2 328,30 336,23 151 H2N H2N - X2 6,30 352,30 Air,= 3,56 413,16 -at to 1 1 7,99 1 523,30 NH2 x2 - 57 - 2832710 156 -,.o 1 3,66 414,14 it", 3,35 345,16 1 CH3 1 1 1 NHa 1 Hi/ 1 1 2,74 1 277,19 He bH3 2,64 307, 16 LO: > 3,93 347,26 LO Age''' _ 44 3,94 377,2s Lo i i;. 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Les composés montrant une affinité sont testés sur les autres sous types, et subissent éventuellement un test fonctionnel quant à leur inhibition lO de la production d'AMPc intracellulaire. Le gène du récepteur sst de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1,5 Kb contenant 100 pb de la région ' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3' non transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN résultant est souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de coprécipiration calcium phosphate. Le plasmide pRSV-nco (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G4 18 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1,7 Kb BamHI-Hind]II et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur 2 d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamH1 HinI de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV nco est inclus comme marqueur de sélection. Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHI/HindIII de 2,4 Kb. Le plasmide d'expression chez les mammifères, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-HindIII de 2,0 Kb dans le site EcoR1 du vecteur pCMV après modifcation des terminaisons et addition de linLers EcoR1. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnces dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), o clonées en cercle, et multipliées en culture. Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5' non transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite,cloné dans les sites X6aI/EcoR1 de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonces exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co- précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnces dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Le gène correpondant au récepteur ssts humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région ' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3' non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoR1 du plasmide pBSSK(+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment HnclIII-X5aI de 1,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transtection dans des cellules CHO-Kl (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multiplices en culture. - 92 - 2832710 Les cellules CHO-K1 exprimant de fa,con stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Le centrifugat est s resuspendu dans un milieu tampon 50 mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Les cellules sont Iysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 C. Le centrifugat est resuspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à -80 C. o Des tests d'inLibition compétitive de la liaison de la [125I-Tyrl l] SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires sont incubées avec [125I-Tyrl l]SRIF14 pendant environ 60 min à environ 37 C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7,4) comprenant 0,2 % BSA, 5 mM de MgCl2, KIU/ml de Trasylol, 0, 02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de s phénylméthylsulphonyle. La [125I-Tyrll]SRIF-14 liée est séparce de la [125I-Tyrll]SRIF-14 libre par fltration immédiate à travers des plaques filtres en fbre de verre GF/C (Uniflter, Packard) préimprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 C pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifque (déterminée en présence de 0,1 M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées pour calculer les pourcentages d'inhibition à une concentration donnée ou 2s pour déterminer les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) selon l'expérience. La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après. Test fonctionnel: Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire: Des cellules CHO-K1 exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI - 93 2832710 1640 avec 10 % de sérum foctal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience. Les cellules à raison de 1Os cellules/puits sont lavées 2 fois avec O,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2% BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl- s 1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 C. Ia production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 1M de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 C. l'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1 I1M) et du composé à tester (1 o-10 M à 10-5 M). o. l'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1 M), SRIF-14 (1 nM) et du composé à tester (10-l M à 10-s M). Le milieu réactionnel est éliminé et 200 pl de HCl 0,1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurce par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOlA, New England Nuclear). ] s Résultats: Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition Ki étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés. - 94 - 2832710 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale Rl y,/ R3 N-N I sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle un des radicaux R, R2 ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p(CH2)m- NXY ou -(CH2)n-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -O-, -S-, -C(0)-NH-, C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; o Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, arylalkyle, -C(O)O R ou -C(0)-NH-R', R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl)amino; R' représente un radical (C-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6)alkyl) amino, X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6) alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment - 95 - 2832710 ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (Cr-C6)alkyle; p représente O ou 1; n et m représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n.z' dans laquelle Q' représente -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- ou -C-C-; X', Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy, (C-C6) alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O O () 3 o o les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C,-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl) amino; p' représente 0 ou 1, et n', m' et q' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; - 96 - 2832710 ou leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY; Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; 0 R2 représente un radical de formule (CH2)'l [Q']p [C(X')(Y')]nZ'; Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C -C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX''Y''' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C -C6)alkyle éventuellement substitué par un ou o plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de O à 6; R3 représente un radical de formule (cH2)n [Qlpt[C(Xt)(Y')]mZ'; Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- Ou -C-C-; - 97 - 2832710 X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (Cr- C6)alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O C /(CH:)r 1 3 N 0 r= 1,20u3 s les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -C(O)-, -C(O)-O-, SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou o plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 2, caractérisés en ce que le radical aryle que représente Q est le radical phényle; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; - 98 - 2832710 le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridinyle, indolyle et thiadiazolyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est s choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et le radical aryle que représente Y" est le radical phényle. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; o Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cj-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y"' halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY ou -(CH2)n-W; W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente-C(Zq) (Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène; Zq' représente l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkylalkyle ou aralkyle; X et Y représentent, indépendamment, I'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou (C r-C6)alLoxy-carbonyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; 99 2832710 R3 représente un radical de formule (CH2)nl[Ql]p [C(X')(Y')]mlZ'; Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- Ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6)alkyle, (Cr-C6)alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un s radical de formule O O O [: /(CH2)r 3 [: N 0 o les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX''-Y'', halo, nitro, cyano, di((C1-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; o Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; r représente 1, 2 ou 3; p' représente O ou 1; n' représente O ou 1; et m' représente un entier de O à 6. 5. Composés de formule générale I selon la revendication 4, caractérisés en ce que le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine ou pyrrolidine; le radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ou naphtyle; le substituant aryle du radical aryle que représente Zq', est le radical phényle; - 100- 2832710 le radical aralkyle que représente Zq', est le radical benzyle; le (C3-C7) cycloalkyle du radical -(C3-C7)cycloalkyl-alkyle que représente Zq', est le cyclohexyle; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et o le radical aryle que représente Y" est le radical phényle. 6. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]'nZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)q'X"Y"' halo, arnino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule (cH2) nt[Q']p [C(x')(y')]nz'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; -101- 2832710 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; s Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)n'-NXY ou (CH2)nW o W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6. 7. Composés de formule générale I selon la revendication 6, caractérisés en ce que le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; 2s le radical hétéroaryle du radical hétéroaryl-alkyle que représentent, indépendamment, X et Y. est le cycle pyridine; - 102 - 2832710 l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pipérazine et pyrrolidine; l'hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridine, indolyle et thiadiazolyle; et s le radical aryle que représente Y" est le radical phényle. 8. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou o bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipéridine; p et n représentent 0, et m représente un entier de l à 6; R2 représente un radical de formule (cH2)n [Q']p[C(X') (Y')]mZ'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; lS Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiécyle, furyle, benzothiényle, thiadiazole, les radicaux phényle et thiadiazole étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX''Y''' hydroxy, halo, nitro, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C r-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo, 2s p' représente 0 ou l; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 4; - 103- 2832710 R3 représente un radical de formule (CH2)nl[Q']p [C(X')(Y')]lllZ'; Q' représente -C(O)- (351); X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy-carbonyle ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C'-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy- carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indole, ou bien un radical de formule o Co> o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' halo, nitro, cyano, o di((CI-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, - C(O)- (209), -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; Y" représente un radical (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6. 9. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1, 4 à 5, caractérisés en ce que Rl représente un radical de formule (CH2)nl[Q']pl[C(X')(Y')] mlZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; - 104- 2832710 Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents, ou naphtyle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente le radical pyrrolydinyle ou un radical de formule -(CH2),l-[Q]p-(CH2),l1 NXY dans lequel Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène et Zq' représente l'atome d'hydrogène, phényle éventuellement substitué par phényle, cyclohexyl-méthyle ou beuzyle; o X et Y représentent l'atome d'hydrogène; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y'représente l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxycarbonyle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C -C6)alkyle, (C -C6) alkoxy-carbonyle, phényle, napUtyle ou fluorènyle, ou bien un radical de formule o o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2) qX"Y", halo, nitro, cyano; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; - 105 - 2832710 p' représente 0, nt représente 0 ou 1; et m'représente un entier de 0 à 6. lO. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1, 6 à 7, caractérisés en ce que Rl représente un radical de formule -(CH2hl[Q']pl[C(X')(Y')]mZ'; s X' représente un atome d'hydrogène; Y' représente un atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, naphtyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: halo, amino ou phényle; o p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)nl[Q']pl[C(X')(Y')]'nlZ'; X' et Y' représentent un atome d'hydrogène; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, phényle, naphtyle, pyridine ou benzothiényle, le radical phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y"; X" représente -O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6; R3 représente le cycle pipéridine ou un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel Q représente -C(0)NH-; X représente l'atome d'hydrogène ou (C-C6)alkyle; - 106- 2832710 Y représente l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou (pyridine)-éthyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipérazine éventuellement substitué par un (C-C6) alkyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6. 11. Composés de formule générale I selon la revendication 10, caractérisés en ce que l'un des radicaux R ou R3 représente un radical de formule -(CH2)l-[Q]p-(CH2),n-NXY ou -(CH2)n-W dans lequel W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, S-, C(O)NH-C(Zq)(Zq')' aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, arylalkyle, -C(O)O R ou C(0)-NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents s choisis parmi: (C -C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl) amino; R' représente un radical (C-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents o choisis parmi: (C-C6) alLoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6) alkyl)amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C -C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle s éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6. - 107- 2832710 12. Composés de formule générale I selon la revendication 11, caractérisés en ce que R représente un radical de forrnule -(CH2)n-[Q]p- (CH2)m-NXY dans lequel Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendarnment, un entier de 0 à 6. 13. Composés de formule générale I selon la revendication 11, caractérisés en ce que R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p- (CH2)m-NXY ou -(CH2)n-W dans o lequel W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6. 14. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisés en ce que R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n Z' dans laquelle Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle (cyclohexyle), aryle (Phe, Naph, fluorène) ou hétéroaryle (thienyle, furyle, benzothiényle, pyridine, indole, thiadiazole); - 108 - 2832710 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, amino, (Cl-C6)alkylamino, di((CI-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle (phényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6. o 15. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisés en ce que R1 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (Cr-C6)alkyle; p et n représentent O. et m représente un entier de 2 à 6. 16. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisés en ce que R2 représente un radical aryle éventuellement substitué et plus particulièrement naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents. 17. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisés en ce que R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z' dans laquelle X' et Y' représentent l'atome d'hydrogène; Z'représente phényle, naphtyle, fluorényle, indole ou bien un radical de formule o C /(CH2)r 1: 3 o r = 1 - 109- 2832710 le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y" ou nitro; X" représente -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente phényle; s q' représente 1, p' représente 0; n' représente 0 ou 1; et m' représente 0 ou 1. 18. Procédé de préparation, en phase liquide, de composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des isothiocyanates de formule R-NCS sur des hydrazides de formule R2- C(0)-NH-NH2 dans lesquels R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 2, o pour obtenir les composés de formule (4) S R1 NN'NR2 H H O (4) composés de formule (4) qui peuvent être soumis à un traitement basique pour obtenir les composés correspondants de formule (5) IR1 R2 NSH (5) composés de formule (5) que l'on fait réagir avec A) soit un composé de formule Br - CH2),l [Q']p [C(X')(Y')]m Z o n = 1, p = m = 0 et Z' a la signifcation indiquce à la revendication 1 pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) co rre sp o nd ant, B) soit un composé de formule Br-(CH2), l[Q']p[C(X')(Y')]mZ o n = 1, Q = -C(O)-, m' = 0 et Z' a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir, - 110 - 2832710 après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, C) soit un composé de formule Br(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n Z' o Q. X, Y. Z. n, p' et m' ont la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant. 19. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 17, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. o 20. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 19, en association avec un support