Brevet FR2832925A1 — publié le 20030606

La présente invention concerne l'utilisation d'un dérivé de l'acide 4oxobutanoique pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter l'inflammation. Les dérivés de l'acide 4-oxobutanoique ont déjà été décrits dans la demande de brevet WO 98/07681 à titre d'agent anti-diabétique et plus particulièrement pour traiter le diabète non insulino-dépendant. Ainsi, la présente demande a pour objet l'utilisation d'au moins un dérivé de l'acide 4-oxobutanoique répondant à la formule générale (1) pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation. Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyl, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; Les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Cl-C., alcoxy en Ci-Ce, aryle en Cg-C, hétéroaryle choisi parmi pyridyl, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (Ce-C14) alcoyle (C1- Cg), aryl (Ce-C14) atcoy ! (Ci-Cg) ary ! e (Cg-C), un haiogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (Cl-C6) carbonyle, carbamoyle, alcoyl (Cl-C,) su Ifonyle, sulfoamino, alcoyl (Cl-C.) sulfonylamino, su ! famoy ! e, a ! coyi (C,-Cg) carbony) amino ; ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les acides 4oxo-butanoïques sont ceux de formule (1) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphty) e, p-naphtyte, fiuorényte. Les groupes alcoyle en C1-C6 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyl, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C6 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. La présente invention englobe également les formes tautomères des composés de formule générale (1), les énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi que leurs solvates. Des exemples de sels des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Dans un mode de réalisation préféré, les acides 4-oxo-butanoïques sont choisis parmi : - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2- (ss-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (P-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2- [ (4-chlorophényl) méthyl]-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 4- (4-fluorophényl)-2- [ (4-méthoxyphényl) méthyl]-4-oxobutano')'que - l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[ (tétrahyd rofur -2-yl) méthyl]-4-oxobutanoïque, - les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. De façon avantageuse, le dérivé l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi : -l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque, - les solvates et les sels de ces acides. Le composé plus particulièrement préféré est l'acide 2-benzyl-4- (4- fluorophényl) -4-oxobutanoïque, ses solvates, ses énantiomères et ses sels. Les composés de formule (1) ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité anti-inflammatoire. L'activité in vivo des composés de formule (1) a été étudiée dans un modèle expérimental d'inflammation chez le rat. L'oedème inflammatoire de la patte de rat est induit par injection intradermique de carraghénine (1% VN) dans la patte postérieure de rat. Cet oedème est mesuré par pléthysmométrie selon la méthode de Winter C. A. et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ; (1962) ; 111 ; 544-547). Les substances ayant un effet antiinflammatoire entraînent une diminution de l'oedème ainsi créé. L'indométhacine est utilisé comme référence antiinflammatoire dans le test. Les résultats montrent que les composés de formule (1) présentent in vivo des propriétés antiinflammatoires. Le traitement de l'inflammation peut être réalisé à titre préventif ou curatif. Ils peuvent donc être utilisés à ce titre dans le traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou les états fébriles, plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques et les inflammations dans le domaine O. R. L.. L'inflammation traitée selon l'invention peut être associée à des pathologies du syndrome métabolique insulinorésistant, à des pathologies résultant du diabète, comme la rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie, micro-et macro-angiopathie, l'hypertension ou l'athérosclérose. En effet, des patients diabétiques présentant un mauvais contrôle glycémique sont sujets à développer des infections de la plaque d'athérome associées à un processus inflammatoire [Endocr. ; 2000,6 (3), 272-276]. Cette inflammation peut être également associée à des pathologies d'origine centrale comme les maladies neurodégénératives, telles que notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson [Lancet ; 2001, Aug 11,358 (9280), 436 - J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001 ; oct ; 60 (10) ; 923]. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à l'administration par voie entérale (plus particulièrement orale) ou par voie parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de dragées, ou de solutions buvables ou injectables. Ces formes et ces excipients appropriés sont tels que définis dans la demande de brevet WO 98/7681 déposé par la demanderesse. Les composés de formule (1) peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 400 mg chez l'adulte par voie orale ou entre 0,1 et 200 mg par voie parentérale. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLES . Données expérimentales : Modèle animal : Rat de type Wistar Référence antiinflammatoire : indométhacine de la société SIGMA Témoin : 0.5 % methylcellulose hydrogel. Après une journée de jeun, le volume de la patte arrière droite est mesuré [V patte]. Les composés étudiés, la référence et le témoin sont administrés par voie orale dans un volume de 10ml/kg. 1 h après administration, l'oedème est induit par une injection de 50 microlitre de caraghénine (1 %, VN) hydrogel par voie intraplantaire dans la patte postérieure droite. Le volume de cette patte est mesuré 3 h après l'induction de l'#dème. L'intensité de l'oedème [V #dème est évaluée par la différence de volume de la patte, avant et 3 h après l'injection de caraghénine. Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant : TEST DE L'OEDEME INFLAMMATOIRE INDUIT PAR LA CARRAGHENINE V patte (ml) V oedème (ml) Diminution oedème (%) Témoins 1,65 0,62 -Indométhacine 1, 65 0,20 - 67 P (30 mg) 1, 57 0, 42 - 32 P (100mg) mg) 1, 67 0, 11-83 P (300 mg) 1, 71 0, 17 -73 P correspond à l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-4-oxo-butanoïque. Les résultats expérimentaux montrent l'effet antiinflammatoire des composés répondant à la formule générale (I). REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un dérivé de l'acide 4-oxo-butanoique de formule (1) pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation, la formule (1) était définie de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyl, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en C1-C6, aryle en Cg-C, hétéroaryte choisi parmi pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1- C6), aryl (C6-C14) aicoy ! (Ci-Cg) ary ! e (Cg-C), un haiogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1-C6) carbonyle, carbamoyle, alcoyl (C1-C6) sulfonyle, sulfoamino, alcoyl (C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl (C1-C6) carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2- (P-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (P-naphtyl)-4-oxobutandique - l'acide 2-[ (4-chlorophényl) méthyl]) -4- (4-méthoxyphényl) - 4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 4- (4-fluorophényl) -2-[ (4-méthoxyphényl) méthyl]- 4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[ (tétrahydrofu r -2-yl) méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl) -4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque, - les solvates et les sels de ces acides. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement des neuropathies du diabétique, des polyarthrites, des arthroses, des lombalgies, des douleurs traumatologiques, ou des inflammations dans le domaine O. R. L.. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médicament est destiné à traiter l'inflammation associé à des pathologies du syndrome métabolique insulinorésistant. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de l'inflammation associée à des pathologies résultant du diabète, plus particulièrement choisies parmi la rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie, les micro-ou macroangiopathies, l'hypertension et l'athérosclérose. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de l'inflammation associé à des pathologies d'origine centrale, plus particulièrement choisies parmi les maladies neurodégénératives.