Brevet FR2823207A1 — publié le 20021011

COMPLEXES D'ANILIDE A CHAINE POLYCARBONEE ET DE CYCLODEXTRINS. LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENT EN PARTICULIER POUR LE TRAITEMENT DES DISLIPIDEMIES Cette invention concerne des complexes entre des dérivés anilides à chaîne polycarbonée et des cyclodextrines, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont plus particulièrement des dérivés dodecylthio- phenylacetanilides tels que le (S) -2', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-a-dodecylthio-phenylacetanilide (code laboratoire : F12511) ou ses dérivés apparentés. Il s'agit de dérivés soit cristallins correspondant à une forme cristalline ou à un mélange de formes cristallines définies, soit amorphes, c'est-à-dire sans forme cristalline particulière. Ce sont des inhibiteurs de l'Acyl Cholestérol Acyl Transférase (ou ACAT), enzyme qui catalyse l'estérification du cholestérol libre, permettant ainsi le stockage intracellulaire du cholestérol, sous forme de cholestérol lié aux acides gras. Ils se présentent comme des molécules de choix pour le traitement des dsfipidémies, telle l'hypercholestérolémie, et la prévention de l'athérosclérose. Le F12511 est une molécule non salifiée, de formule brute C29 H43 N028 et de masse moléculaire 479,73 g. Sa formule développée est : Cette molécule est pratiquement insoluble dans l'eau et les solvants habituellement utilisés en formulation galénique et physiologiquement compatibles avec une administration essentiellement orale ou parentérale. A titre d'exemple, le tableau ci-dessous présente quelques solubilités caractéristiques à saturation. à 25 oC : Solvant Solubilité à saturation exprimée en mg/ml Eau inférieure à 50. 10'" Ethanol 7 Macrogol 400 1 Huile de maïs 0,3 (1) limite de détection analytique On sait que les solvants hydrophiles tels l'methanol ou le macrogol 400 ne peuvent pas être utilisés purs ; malheureusement un ajout d'eau fait décroître très rapidement la solubilité du F12511 comme en témoigne le résultat obtenu avec l'alcool éthylique à 95 % où la solubilité à saturation n'est plus que de 2 mg/ml. Enfin, l'utilisation d'agents tensio-actifs en solution aqueuse ne permet pas d'obtenir de meilleurs résultats. Par exemple, la quantité de F 125 11 solubilisée après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse à 5% de laurylsulfate de sodium est d'environ 10 !-tg/ml, à 25Oc. Les cyclodextrines ont été découvertes voici approximativement une centaine d'années (Pr D. DUCHENE, F. GLOMOT et Dr C. VAUTION Cyclodextrins and their industrial uses (Editions de Santé, 1987) Chapter 6 : Pharmaceutical applications of cyclodextrins, p. 213). Au début, seules de petites quantités de cyclodextrines relativement impures ont été isolées, mais leur coût de production élevé empêchait leur usage industriel. Les récents progrès biotechnologiques ont eu pour effet d'en améliorer considérablement le rendement de production, abaissant le coût de ces matières et rendant possible l'usage de cyclodextrines ou de dérivés de cyclodextrines hautement purifiés. Les cyclodextrines proviennent de la dégradation enzymatique de l'amidon dont les deux principaux constituants sont : l'amylopectine ramifiée et l'amylose à chaîne linéaire. Les produits de dégradation partielle de ces deux macromolécules sont appelés dextrines Des enzymes spécifiques existent, qui non seulement dégradent les macromolécules en unités plus petites (les dextrines), mais simultanément produisent aussi des dextrines cycliques les cyclodextrines. Celles-ci sont des composés oligosaccharidiques cycliques qui, selon les conditions de la réaction, comportent principalement 6,7 ou 8 unités glucose reliées par des liaisons o.- (). 4) : on parle alors d'#035-, ss- et #039- cyclodextrine. Les molécules de cyclodextrines natives forment des structures toroïdales. dont l'extérieur est hydrophile et l'intérieur hydrophobe. Leur solubilité dans l'eau sont respectivement, à 25 oC : a-cyclodextrine : 14, 2 g % ml, P-cyclodextrine : 1, 8 g % ml, y-cyclodextrine : 23, 2 g % ml. Des dérivés de cyclodextrines ont été préparés pour augmenter cette solubilité dans l'eau. L'hydroxypropyl-ss-cyclodextrine, la sulfobutyléther-P-cyclodextrine ont une solubilité supérieure à 50 g % ml. Certains dérivés méthylés ont une solubilité également supérieure à 50 g % m ! comme ! a heptakis (2, 6-di-0-méthyle)-P-cyclodextrine ou DIMEB, ou même supérieure à 200 g % ml comme le dérivé méthylé de façon randomisée de la ss-cyclodextrine ou RAMEB. La valeur exacte de la solubilité est fonction du degré de substitution du dérivé de cyclodextrine considéré. Cette liste n'est pas limitative : les exemples précédents sont uniquement fournis pour illustrer les possibilités d'augmenter la solubilité dans l'eau des cyclodextrines natives par la préparation de dérivés appropriés, nettement plus solubles. La présente invention concerne des complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodecyfthio-phenyfacetanitides te) te (S)-2', 3', 5'- trimethyl-4'-hydroxy-a-dodecylthio-phenylacetanilide (FI 2511) ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines, plus précisément d'a-, p-, y-cyclodextrines et leurs dérivés tels les dérivés hydroxypropyl, sulfobutyl éther ou méthylés. Ces complexes sont des complexes d'inclusion ou des complexes formés par interactions multiples, et plus généralement par interactions de surface observables dans les dispersions solides. Les complexes objets de l'invention formés de dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et de cyclodextrines ont une solubilité en milieu aqueux considérablement plus importante que celle du dérivé anilide à chaîne polycarbonée seul. Par ailleurs, la capacité de micellisation des dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT par des tensio-actifs comme le laurylsulfate de sodium est de façon inattendue multipliée par un facteur non négligeable en présence de ces complexes. Les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont amorphes ou cristallins. Dans ce dernier cas, il peut s'agir d'une forme cristalline unique ou d'un mélange de différentes formes cristallines. Trois types de méthodes de préparation de ces complexes principe actif/cyclodextrine peuvent être mis en oeuvre. Elles se différencient par la nature du milieu réactionnel : semi-solide. solide ou liquide. Type 1 : Dans le cas des préparations semi-solides, la complexation principe actif/cyclodextrine est effectuée par malaxage (ou"kneading") à l'état pâteux, en présence d'une faible quantité de liquide. de l'eau dans le cas le plus fréquent, mais aussi de l'éthanol, ou des mélanges eau/éthanol. ou tout autre cosolvant hydrophile approprié. Le procédé peut être discontinu (ex : malaxage dans un mélangeur adéquat), ou continu (ex : extrusion). Exemple 1 : Le malaxage est réalisé dans un mélangeur type BRABENDER. La cuve de celui-ci est munie de bras de géométrie dite en"Z", entraînés à 30 tours. min-1. Un mélange de 24,2 mmol de y-cyclodextrine et de 9,3 ml d'eau purifiée est introduit dans la cuve du mélangeur et pétri jusqu'à obtention d'une pâte homogène. 5,7 g de F12511 (12,1 mmol) sont ajoutés progressivement et malaxés entre 30 C et 55 C jusqu'à disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/liquide du F12511. Le produit obtenu est calibré sur un appareil oscillant type FREWITT et séché sous vide à 40 C pendant 12 heures. Il est caractérisé par : Analyse thermique différentielle L'analyse thermique différentielle est effectuée par un chauffage de 30 C à 280 C à IO C. min''sous azote à l'aide d'un appareil D. S. C. 7 Perkin Elmer. Les thermogrammes sont présentés sur la figure 1. Le thermogramme du F12511 (a) présente trois principaux évènements endothermiques caractéristiques. Le pic endothermique centré sur 102 C de la #039-cyclodextrine (b) correspond à l'évaporation de l'eau. Le thermogramme du simple mélange physique F12511/y- cyclodextrine, à sec, au ratio molaire (1/2) (c) est la simple superposition des thermogrammes des composés purs. Le système F12511/#039-cyclodextrine au ratio molaire (1/2) après malaxage (d) présente un seul pic endothermique centré sur 112 C, les événements endothermiques caractéristiques du F 12511 ayant totalement disparu. Spectroscopie InfraRouge à Transformée de Fourier (IR. TF) : Les spectres infrarouges sont réalisés selon la méthode de dispersion dans le KBr à l'aide d'un spectromètre I. R. T. F. Nicolet 310. La figure 2 présente les spectres I. R. des différents systèmes, le F 12511 (a), la y-cyclodextrine (b). Le spectre du simple mélange physique F 12511/y-cyclodextrine. à sec, au ratio molaire (1/2) (c) est la simple superposition des spectres des composés purs. Le spectre du mélange F1251 1/y-cyclodextrine au ratio molaire (1/2) après malaxage (d) présente une nette évolution par rapport à celui du simple mélange physique, avec, en particulier, la disparition de la bande située aux environs de 1540 cm-l caractéristique de la déformation de la liaison N-H du groupement amide et de la vibration de valence des liaisons C=C des noyaux aromatiques du F12511. Après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 %, la quantité de F12511 solubilisée à partir du complexe FI 251 1/y-cyclodextrine (1/2) est de 560 tg/ml au lieu de 11 pg/ml pour le F12511 seul. Le ratio molaire principe actif/cyclodextrine mis en oeuvre est un facteur important qui conditionne le degré d'interaction entre les deux entités, comme le démontrent les exemples 2 et 3 ci-dessous : Exemple 2 : Le mélange est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 1. Seules varient les quantités de F12511 et de y-cyclodextrine, calculées pour obtenir un ratio molaire 1/1. L'analyse thermique différentielle menée sur le produit obtenu indique un pourcentage d'interaction voisin de 60 %. La quantité de F12511 solubilisée dans une solution aqueuse de laurylsulfat de sodium à 5 % n'est alors que de 385 Ilglml après 2 heures d'agitation. Exemple 3 : Le malaxage est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 1. Seules varient les quantités de F12511 et de y-cyclodextrine, calculées pour obtenir un ratio molaire 1/1, 5. L'analyse thermique différentielle menée sur le produit obtenu indique un pourcentage d'interaction voisin de 80 %. La quantité de F12511 solubilisée dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % n'est alors que de 495 pig/ml après 2 heures d'agitation. Exemple 4 : Le malaxage est réalisé dans un mortier. Différents ratio F12511/méthyl-p-cyclodextrine sont mis en oeuvre, en l'occurrence 1/1. 1/2 et 1/3. en présence d'eau. La masse de F12511 traitée est de l'ordre de 500 mg. Après séchage en étuve à 120 C, durant 30 minutes, les produits finaux sont caractérisés par analyse thermique différentielle, sur appareil METTLER TOLEDO STARe System. la figure 3 indique que malgré le séchage effectué, de l'eau résiduelle reste présente dans les 3 compositions. Le pic de polymorphisme du F12511 est observé à 1 ! 0 C mais le pic de fusion est absent. Seul, un massif endothermique puis exothermique se terminant à 150C est mis en évidence. L'exploitation du thermogramme est difficile. Après refroidissement, une seconde analyse thermique différentielle est menée (figure 4). Aucun effet enthalpique n'est observé. Seule, une transition vitreuse survient, dont la température s'élève quand le taux de méthyl-ss-cyclodextrine augmente. Il apparaît clairement que la méthyl-p-cyclodextrine interagit de façon très spectaculaire avec le F12511. Type 2 : En milieu solide, le principe actif et la cyclodextrine sont mélangés à l'état pulvérulent et co-broyés. Exemple 5 : Un co-broyage est réalisé dans un broyeur à percussion type DANGOUMAU : 1 g de mélange équimolaire constitué de 0,57 mmol de F12511 et 0,57 mmol de p-cyclodextrine est introduit dans un pot en acier de 65 cm3 contenant une bille en aluminium de 20 mm de diamètre et de masse 10 g. Le pot est soumis à un mouvement vertical de va et vient, à la fréquence de 730 cycles par minute. Le mélange est co-broyé jusqu'à la disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/liquide du F 12511. Le produit obtenu est caractérisé par : Analyse thermique différentielle 1 L'analyse thermique différentielle est effectuée par un chauffage de 30 C à 280 C à 10 C. min-1 sous azote à l'aide d'un appareil D. S. C 7 Perkin Elmer Les thermogrammes sont présentés sur la figure 5. Le thermogramme du F12511 (a) présente trois principaux évènements endothermiques caractéristiques. Le pic endothermique centré sur 105 C de la ss-cyclodextrine (b) correspond à l'évaporation de l'eau. Le thermogramme du simple mélange physique à sec. dans des proportions équimolaires F12511 /ss-cyclodextrine (c) est la simple superposition des thennogrammes des composés purs. Le mélange équimolaire co-broyé (d) présente un seul pic endothermique centré sur 70 C, les évènements endothermiques caractéristiques du F12511 ayant totalement disparu. Spectroscopie InfraRouge à Transformée de Fourier (1 R. T F). Les spectres infrarouges sont réalisés selon la méthode de dispersion dans le KBr à J'aide d'un spectromètre I. R. T. F. Nicolet 310. La figure 6 présente les spectres 1 R. des différents systèmes : le F12511 (a), la ss-cylodextrine (b). Le spectre du mélange physique équimolaire F12511 /sscylodextrine (c) est la simple superposition des spectres des composés purs. Le spectre du mélange équimolaire F 12511/p-cyclodextrine co-broyé (d) présente une nette évolution par rapport à celui du simple mélange physique : on note, en particulier, la disparition de la bande située aux environs de 1540 cm-1 caractéristque de la déformation de la liaison N-H du groupement amide et de la vibration de valence des liaisons C=C des noyaux aromatiques du F12511. Exemple 6 Le co-broyage est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 5. Le mélange F12511/p-cyclodextrine mis en oeuvre correspond au ratio molaire (1/2) Il est constitué de 0,32 mmol de F12511 et de 0,64 mmol de P-cyclodextrine. Ce mélange est co-broyé jusqu'à la disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/liquide de F 12511. L'analyse thermique différentielle et la spectroscopie infra-rouge à transformée de Fourier conduites sur le produit final montrent l'absence de F1251 1 libre. Les complexes F12511/p-cyclodextrinc issus des préparations décrites dans les exemples 5 et 6 précédents ont été solubilisés dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % : après 2 heures d'agitation, les quantités de F12511 solubilisées sont respectivement de 420 et 210 ug/ml pour les ratio molaires F12511/p-cyclodextrine 1/1 et 1/2. Les résultats positifs obtenus avec le broyeur à percussion type DANGOUMAU illustrent bien la possibilité de complexer les dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et les cyclodextrines en utilisant un co-broyage de type haute énergie. Par ailleurs, d'autres broyeurs peuvent également être employés. notamment le système Hybridizer de la société NARA qui utilise la technologie de modification de la surface des poudres ("high energy impact"ou"particle design mill") et qui offre l'avantage d'une durée de procédé très courte. Exemple 7 : Un co-broyage est réalisé dans un système Hybridizer modèle NHS-0. 20 g de mélange constitué de 6,33 mmol de F12511 et 12,66 mmoi de ss-cyclodextrine sont introduits et co-broyés à une vitesse de rotation de 16200 tours. min-l. Après seulement 5 minutes de procédé, le produit obtenu montre déjà, par analyse thermique différentielle, un pourcentage d'interaction de 75 %. Après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 %. la quantité de F 12511 solubilisée à partir de ce co-broyat est de 105 ug/ml. Type 3 : Le principe de la méthode de préparation en milieu liquide est de mettre en contact, à l'état moléculaire, le principe actif et la cyclodextrine, puis d'isoler le complexe formé par exemple par utilisation de solvants ou de non-solvants appropriés. Exemple 8 : Un mélange de 200 ml d'eau contenant 1, 47 mmol de p-cyclodextrine et de 400 ml de tétrahydrofurane contenant 2,94 mmol de F12511 est agité par agitation magnétique, à 370 tours/minute, pendant une journée, à une température de 40 C. Après 3 jours de conservation à + 5 C, un précipité s'est formé, qui est recueilli par filtration et séché : la quantité de produit récupéré est de 549,4 mg ; il contient le F12511 complexé par la p-cyclodextrine Suivant leurs caractéristiques, les complexes sont aussi récupérés par co-cristallisation, évaporation, lyophilisation ou nébulisation. Les complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodecylthio-phenylacetanilides tels le (S) -2', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-a-dodecylthio- phenylacetanilide ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines natives ou leurs dérivés telles respectivement les eux-, p-, y-cyclodextrines ou leurs dérivés hydroxypropyl. sutfobutytéther ou méthylés présentent de façon surprenante des solubilités en milieu aqueux considérablement plus importantes que les solubilités des dérivés anilides à chaîne polycarbonée initiaux. Il est rappelé que la solubilité à saturation dans l'eau du F12511 est inférieure à 50 ng/ml. cette valeur représentant en fait la limite de détection analytique de la molécule en solution saturée. La cinétique de solubilisation dans l'eau du complexe F12511/y-cyclodextrine, au ratio molaire 1/2, montre une quantité de FI2511 solubilisée comprise entre 1 et 2 pg/ml pendant les deux premières heures d'agitation. L'utilisation de la y-cyclodextrine permet donc de multiplier la quantité de F 12511 solubilisée dans l'eau d'un facteur d'au moins 20 à 40 fois. Par ailleurs, le comportement de ce même complexe F12511/y-cyclodextrine (1/2) dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % révèle une capacité de micellisation du tensio-actif multipliée jusqu'à 260 fois par rapport au résultat obtenu pour le F 125 Il seul, comme l'indiquent le tableau ci-dessous et la figure 7. Quantité de F 12511 solubilisée dans une solution de laurylsulfarte de sodium à 5 % (en g/ml) Entité testée Après 5 min Après 30 min Après 1 h Après 2 h F12511 1 3 5 11 F12511/260 470 590 560 y-cyclodextrine (1/2) Les résultats sont tout aussi surprenants avec les complexes F12511/ss-cyclodextrine (ratio molaires 1/1 et 1/2). Ils sont présentés dans le tableau ci-dessous et illustrés par la figure 8 Entité testée Quantité de F 12511 solubilisée dans une solution de laurylsulfate de sodium à 5 % (en g/ml) Après 5 min Après 30 min Après 1 h Après 2 h F12511 1 3 5 Il F12511/400 455 505 420 0-cyclodextrine (1/1) F12511/365 360 350 210 ss-cyclodextrine (1/2) La capacité de micellisation du F12511 par le laurylsulfate de sodium peut être multipliée jusque 400 fois par rapport au résultat obtenu pour le FI 25 11 seul. Dans les complexes principe actif/cyclodextrine obtenus, les rapports molaires des deux entités sont variables : ils sont avantageusement compris entre 1/5 et 5/1, plus précisément entre 1/1 et 1/3 et plus particulièrement entre 1/1 et 1/2. Le choix de ces deux dernières valeurs est parfaitement illustré dans le tableau ci-après où apparaissent, par exemple, pour des ratio F12511/y-cyclodextrine croissant de 1/1 à 1/2 par incrément de 0,1 pour la y-cyclodextrine : - d'une part, le pourcentage de complexation du F 12511 déterminé par analyse thermique différentielle, - d'autre part, la quantité de F12511 solubilisée dans une solution de laurylsulfate de sodium à 5 % après 2 h d'agitation. La méthode de préparation du complexe est le malaxage en milieu aqueux. Ratio molaire % de complexation Quantité de F 12511 solubilisée dans F12511/y-cyclodextrine du F12511 une solution de laurylsulfate de sodium à 5 % après 2 h (en g/ml) 1/ ! 61% 385 1/1, 1 66% 400 1/1,2 70% 409 1/1,3 75% 400 1/1,4 78% 457 1/1, 5 83 % 495 1/1, 6 85% 509 1/1, 7 90% 560 1/1,8 92% 570 1/1,9 94% 583 1/2 100% 560 L'aesroissement de la vitesse de dissolution constaté en milieu aqueux, pour des principes actifs anilides à chaîne polycarbonée appartenant aux classes SUPAC Il et IV de la Food and Dmg Administration américaine en raison de leur faible solubilité, et plus spécifiquement à la classe IV eu égard à leur faible perméabilité au travers des membranes du tractus gastro-intestinal, laisse présager une meilleure mise à disposition de l'organisme, et par conséquent une meilleure biodisponibilité, tout en réduisant les variations inter et/ou intra patients. L'ajout d'agents hydrophiles comme, à titre d'exemples non limitatifs, des polymères cellulosiques (ex : hydroxypropylmethyl cellulose ou hydroxyethylcellulose ou encore carboxylllethylccllulosc) des dérivés de la polyvinylpyrrolidone (ex crospovidone) ou des agents surfactifs (ex : polysorbates), capables d'augmenter l'hydrophilie de la préparation, fait partie de l'invention et peut encore améliorer la vitesse de dissolution des complexes formés ou la stabilité de ces complexes. Ces composés hydrophiles, polymères et/ou surfactifs, sont mis en oeuvre lors de la complexation même des dérivés anilides à chaîne polycarbonée et des cyclodextrines ou leurs dérivés, ou bien inclus comme ingrédients dans la formule excipiendaire des compositions pharmaceutiques correspondantes. La mise en oeuvre de dérivés anilides à chaîne polycarbonée, plus précisément de dérivés dodecylthio-phenylacetanilides tels le (S) -2', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-a-dodecylthio- phenylacetanilide ou ses dérivés apparentés, dont les particules présentent une surface spécifique élevée comprise entre 0,5 et 100 m2/g et plus particulièrement 5 et 50 m2/g, fait également partie de l'invention. Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodecylthio-phenylacetanilides tel le (S) -2', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-a-dodecylthio-phenylacetanilide (F 12511) ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines, plus précisément d'a-, p, y-cyclodextrines et leurs dérivés tels les dérivés hydroxypropyl, sulfobutyl éther ou méthylés font également partie de l'invention Elles sont plus particulièrement destinées à être administrées par voie orale ou par voie parentérale Elles se présentent alors respectivement sous la forme de comprimés, de gélules et de poudre en --- 0--sachets, de lyophilisats ou de solutions, prêtes à l'emploi ou à reconstituer extemporanément. Elles permettent le traitement des dyslipidémies, telle l'hypercholestérolémie, et la prévention de l'athérosclérose. Leur mode d'action s'explique essentiellement par l'inhibition de l'enzyme Acyl Cholestérol Acyl Transférase ou ACAT. Revendications 1. Les complexes entre des dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et des cyclodextrines. 2. Complexes selon la revendication 1, caractérisés en ce que les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont des dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tels le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'- hydroxy-a-dodécylthio-phénylacétanilide ou ses dérivés apparentés. 3. Complexes selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que les cyclodextrines sont des cyclodextrines natives, en particulier les y-, ss-, a-cyclodextrines ou leurs dérivés tels que les dérivés hydroxypropyl, sulfobutyléther ou méthylés. 4. Complexes selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les rapports molaires dérivés anilides à chaîne polycarbonée/cyclodextrines sont compris entre 1/5 et 5/1, plus particulièrement entre 1/1 et 1/3, et encore plus particulièrement entre 1/1 et 1/2. 5. Procédé de préparation des complexes selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus : a) en milieu semi-solide, en particulier par malaxage"ou kneading", selon une méthode discontinue telle que la préparation dans un mélangeur, ou selon une méthode continue telle que l'extrusion, ou b) en milieu solide, en particulier par co-broyage, ou encore c) par co-précipitation en milieu liquide, notamment par utilisation de solvants ou de non- solvants appropriés. 6. Compositions pharmaceutiques contenant les complexes selon l'une des revendications 1 à 4, plus particulièrement pour leur administration par voie orale ou parentérale. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre des composés hydrophiles mis en oeuvre simultanément lors de la préparation même des complexes ou ajoutés comme ingrédients dans la formule excipiendaire. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce que les composés hydrophiles sont des polymères, en particulier des dérivés de la cellulose ou de la polyvinylpyrrolidone, ou encore des tensio-actifs, en particulier des polysorbates 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé anilide à chaîne polycarbonée dont les particules présentent une surface spécifique élevée, comprise entre 0,5 et 100 m2/g, et plus particulièrement entre 5 et 50 m2/g. 10. Utilisation des complexes selon l'une des revendications 1 à 4, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des dyslipidémies, telles que l'hypercholestérolémie, et/ou à la prévention de l'arthérosclérose.