Brevet FR2827863A1 — publié le 20030131

DERIVES D'AMINOALKYLIMIDAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés d'aminoalkyl-imidazole, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité et du diabète. En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule (1) dans laquelle : A représente un groupe Co. alkyle, le groupe alkyle pouvant être substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou un phényle, et R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un des autres un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, C1-3 alkyle, phényle, C1-3 alcoxy, phénoxy, Calkyle-carbonyloxy, benzoyloxy, -C (O) OH,-C (O) O-C,-, alkyle,-C (0) 0-phényle,-CONH2,-C (O) NH-Cl-3alkyle ou -C (O) N (C1-3 alkyle) 2' La présente invention a pour objet également les sels, N-oxydes et hydrates des composés répondant à la formule (1). Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Cx-z, où x et z peuvent prendre les valeurs de 0 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à z atomes de carbone, toutefois lorsque x prend la valeur 0, Co représente une liaison ; par exemple C1-3 indique une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; Co. e indique une liaison ou une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié sauf précision contraire ; par exemple, un groupe Calkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ; - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention peut se présenter sous forme de différents tautomères, l'invention comprend tous les tautomères de ces composés. Les composés de formule (1) peuvent se présenter, soit comme base libre ou soit comme sel (s) d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate et le trifluoroacétate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels : * A représente un groupe Cl-alkyle et plus particulièrement un groupe C,,-, alkyle non ramifié ; et/ou *R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alkyle ou C1-3 alcoxy, et de préférence un méthyle ou un atome d'hydrogène. Les composés préférés résultent plus particulièrement de la combinaison des caractéristiques de sous-groupes de composés préférés tels qu'indiqués ci-dessus. Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré : * A représente un groupe Cl. alkyle non ramifié ; et * R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; Dans le cadre de la présente invention, les composés du tableau ci-après sont préférés et plus particulièrement les composés suivants : * 4- (2, 5-dihydropyrrol-1-ylméthyl) -1 H-imidazole ; * 4-[4-(3-méthyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-1H-imidazole ; * 4-[3- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1 H-imidazole ; * 4- {4-[ (2R*, 58*) -2, 5-diméthyl-2, 5-dihydropyrrol-1-yl]butyl} -1 H-imidazole ; * 4-[4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-1 H-imidazole ; * 4-[5- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl]-1 H-imidazole ; et * 4-[6- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) héxyl]-1 H-imidazole. La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (1) selon l'invention. Ainsi, les composés de formule (1) peuvent être préparés selon les procédés représentés dans les schémas 1 et 2. Schéma 1 R2 RI R2 \J- X A H HNR4 R3 r, lN : y (111) N A R4 Y Selon le procédé du schéma 1, on prépare par amino-réduction les composés de formule (1), dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et A sont définis comme dans la formule (1), en faisant réagir le 2, 5-dihydropyrrole de formule (III), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la formule (1) et éventuellement pré-protégés, avec un dérivé carbonylé de formule (II), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple un triphényl-méthyle, en présence d'un réducteur. La réaction peut être réalisée en présence d'un réducteur tel que par exemple le cyanoborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium dans un solvant protique ou aprotique, tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle, la N, N-dimethylformamide, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule (la). Le composé de formule (la) est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier par exemple, lorsque Pg représente un triphényl-méthyle, celui-ci est déprotégé en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant tel que le butanone à une température comprise entre OOC et 800C ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et 40 C, pour donner le composé de formule (1). Alternativement, les composés de formule (1) peuvent être synthétisés selon le procédé décrit dans le schéma 2. Schéma 2 R2 R1Q R3 R2 N R3 \ " ('" NANsi-/- ir \s, {1 H' (III) R3 1 N N Pg CV) pg' () a) t R2 R1Q R3 NAN R4 \J'-/R4 N H (1) Selon le procédé du schéma 2, on prépare par substitution les composés de formule (1), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont définis comme dans la formule (1), en faisant réagir le 2, 5-dihydropyrrole de formule (III), tel que défini précédemment, avec un dérivé halogéné de formule (IV), dans laquelle X représente un atome d'halogène, tel qu'un chloro, bromo ou iode et Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple un diméthylsulfamoyle, en présence d'une base telle que par exemple la carbonate de potassium, de sodium ou la triethylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle, la N, N-dimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule (la). Le composé de formule (la) est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier par exemple, lorsque Pg représente un groupe diméthylsulfamoyle, celui-ci est déprotégé en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique aqueux à une température comprise entre OOC et 80 C, pour donner le composé de formule (1). Les composés de départ (II), (IV) et les aminocycles de formule (III) sont directement disponibles dans le commerce, peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier ou sont connus dans la littérature comme par exemple dans J. Med. Chem., 34,725-736 (1991) ; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 112,123-125 (1993) ; Chem. Ber., 124,791-801 (1991) ; Tetrahedron Lett., 33,273- 276 (1992) ; J. Org. Chem., 45,2139-2145 (1980) ou Tetrahedron, 40,8785-8788 (1999). Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 Diéthanedioate de 4-[3- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1 H-imidazole 1.1. 4-[3- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1-trityl-1 H-imidazole À une solution de 5,3 g (0,014 mole) de 3- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propionaldéhyde dans 50 ml de toluène sec, on ajoute 5,37 ml (0,018 mole) de titane (IV) isopropoxyde, puis on agite pendant 10 min à température ambiante sous atmosphère d'azote et on ajoute 1,0 g (0,014 mole) de 3-pyrroline. Après 1 h, on ajoute 27 ml alcool isopropylique et 2,72 g (0,043 mole) cyanoborohydrure de sodium et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. On ajoute une solution de 20 g de fluorure d'ammonium dans 200 ml d'eau, le mélange est agité pendant 5 h. et l'on extrait avec 3 fois 300 ml d'éthyle d'acétate. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et concentrées à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant méthanol/dichlorométhane : 2/98. On obtient 1,76 g de 4-[3- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1-trityl-1H-imidazole, sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 29 %. 1.2. Diéthanedioate de 4-[3- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1H-imidazole Une solution de 1,7 g (0,004 mole) de 4-[3- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1-trityl-1Himidazole dans de 25 ml de méthanol et 95 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N est agitée durant 3 h à 50-60 C. Le mélange est concentré. Le résidu est dissout dans 30 ml d'eau et lavé avec 3 fois 50 ml d'éther diéthylique. On basifie la phase organique à 0 C avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 ON jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec 5 fois 150 ml d'éthyle acétate. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du carbonate de potassium anhydre et évaporées à sec. On obtient 0,51 g de 4-[3- (2, 5-dihydropyrrol- 1-yl) propyl]-1H-imidazole sous forme d'une huile incolore. Rendement 71%. À une solution de 0,51 g (0,0029 mole) du produit obtenu dans 10 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,52 g (0,0058 mole) d'acide éthanodioïque dans 10 ml d'éthanol. On filtre le précipité formé et on lave avec 2 ml d'éthanol froid, on le filtre puis on le sèche. On obtient 0,83 g d'un solide blanc de point de fusion 142-143 C. Rendement 81%. Exemple 2 : Di- (E)-but-2-ènedioate de 4-[4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-1 H-imidazole 1.1. 4- [4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-N, N-diméthyl-1 H-imidazole-1-sulfonamide À une solution de 5,5 g (0,014 mole) de 2-[terl-butyl (diméthyl) sylyl]-4- (4-chlorobutyl) - N, N-diméthyl-1H-imidazole-1-sulfonamide dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,0 g (0,014 mole) de 3-pyrroline, 6,0 g (0,043 mole) de carbonate de potassium et 1,1 g (0,007 mole) de iodure de sodium, puis on agite pendant 4 jours à 80 C. Le mélange réactionnel est filtre et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant méthanol/dichlorométhane : 5/95. On obtient 1,35 g de 4-[4- (2, 5-dihydropyrrol-1- yl) butyl]-N, N-diméthyl-1H-imidazole-1-sulfonamide, sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 31 %. 1.2. Di- (E)-but-2-ènedioate de 4-[4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-1 H-imidazole Une solution de 1,3 g (0,004 mole) de 4- [4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-N, N- diméthyl-1H-imidazole-1-sulfonamide dans de 25 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N est agitée pendant la nuit à 80 C. Le mélange est concentré. Le résidu est dissout dans 35 ml d'eau et lavé 3 fois avec 50 mi d'éther diéthylique, puis on basifie à OOC avec carbonate de sodium solide et l'on extrait avec 5 fois 75 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. On obtient 0,68 g de 4-[4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) butyl]-1H-imidazole sous forme d'une huile incolore (Rendement 79%). À une solution de 0,67 g (0,0035 mole) du produit obtenu dans 20 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,82 g (0,007 mole) d'acide - (E) -but-2- ènedioïque dans 25 ml d'éthanol. On filtre le précipité formé et on le lave avec 3 ml d'éthanol froid, et le sèche. On obtient 1, 14g d'un solide blanc de point de fusion 146-148 C. Rendement 60%. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (1) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus. Tableau R2 F( C) R1 # N A #R3 (sel) N# R4 1. 197-198 N# (di-Ethanedioate) 2. -(CH2)3N# 127-129 #CH3 (di-Ethanedioate) 3. -(CH2)2- 142-143 N# (di-Ethanedioate) 4. H3C -(CH2)3- # 104-107 (déc.) N# (sesdqui-Ethanedioate) # H3C 5. -(CH2)3- 146-148 N# (di-(E)-but-2-énedioate) 6. -(CH2)4- 88-91 N# (di-Ethanedioate) 7. -(CH2)5- 68-75 N# (di-Ethanedioate. 0,5 éthanol) F( C) indique : point de fusion en C- (déc. ) indique : décomposition Les composés de l'invention de formule (1) ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du type H3. Les récepteurs du type H3 sont connus de l'homme du métier et leur intérêt en thérapeutique a été décrit dans la littérature ( Histamine H3 receptor antagonists Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10 (7) : 1045-1055). Ainsi, les composés de l'invention de formule (1) ont été soumis à un test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type H3 dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-N-a- méthylhistamine à ce récepteur, selon méthodes décrites par Korte, A. et al. dans Biochem. Biophys. Res. Commun. 168,979-986 (1990) et par West, R. E. Jr. et al. dans Mol. Pharmacol. 38,610-613 (1990). Les Ki des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs H3 se situent entre 0,1 nM et 5, 0 uM, et plus particulièrement entre 0,4 nM et 5, 0 AM. Ils ont été testés également quant à leurs effets antagonistes du récepteur de l'histamine Ha, grace à la quantification de l'effet antagoniste in vitro de chaque produit sur les récepteurs H3 impliqués dans un effet inhibiteur de la contraction de l'iléon distal de cobaye stimulé électriquement, selon le procédé décrit par Hew, R. W. S. et al. dans Br. J. Pharmacol. 101,621-624 (1990). Les pA2 des composés de l'invention vis-à-vis de l'effet relaxant maximal de la R-a- methylhistamine sur la préparation contrôle , en présence du solvant, se situent entre 6 et 8, et plus particulièrement entre 6,2 et 7,9. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du Type Hg. Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste du récepteur de l'histamine du Type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont l'obésité et le diabète. Egalement, ces composés peuvent être employés dans le traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, maladie d'Alzheimer et autres démences, troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, troubles de la mémoire et de l'apprentissage, épilepsie ou schizophrénie. D'autre part, les composés de l'invention de formule (1) ont fait l'objet de tests in vivo montrant leur aptitude à réduire la prise de nourriture chez le rat à jeun 24h. Les expériences ont été réalisées sur des rats Wistar. Les rats ont été placés individuellement dans des cages en plastique transparentes 48*26,5*21, 5 cm. Ces cages ont été placées dans une pièce isolée de tout bruit, à une température de 20 à 22 C, avec un cycle de lumière allant de 7h du matin à 7h du soir, les rats ayant libre accès à l'eau et à la nourriture. Avant de réaliser l'expérience, les rats ont été mis à jeun durant 24h avec toutefois accès à l'eau ad libitum. Le jour de l'expérience, le véhicule ou le composé selon la présente invention est administré, par voie i. p. ou p. o., 15 ou 30 minutes avant la mise à disposition d'une quantité connue de nourriture (30g). Chaque heure, durant 6 heures, la quantité de nourriture ingérée par le rat est mesurée. Il a été montré que les DAgo (mg/kg i. p. ou p. o. ) des composés de l'invention vis-à- vis de la prise de nourriture peuvent être inférieurs à 10. Les résultats des tests montrent que les composés de l'invention permettent de réduire la prise de nourriture chez l'animal. Ainsi, ils permettent de contrôler la prise de poids, de traiter l'obésité ou d'aider à la perte de poids, chez l'animal, mais également chez l'homme. Par conséquent, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste du récepteur de l'histamine du Type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont l'obésité et le diabète. Egalement, ces composés peuvent être employés dans le traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, maladie d'Alzheimer et autres démences, troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, troubles de la mémoire et de l'apprentissage, épilepsie ou schizophrénie. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasal, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0, mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels, N-oxydes ou hydrates. Revendications : 1. Composé de formule (1) dans laquelle : A représente un groupe CO-6 alkyle, le groupe alkyle pouvant être ramifié par un atome d'halogène, un hydroxy ou un phényle et R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un des autres un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, C1-3 alkyle, phényle, C1-3 alcoxy, phénoxy, C1-3 alkyle-carbonyloxy, benzoyloxy, -C(O)OH, -C(O)O-C1-3 alkyle, -C(O)O-phényle, - CONH2, -C(O)NHY-C1-3 alkyle ou -C(O) N (C1-3 alkyle) 2 ainsi que son sel, N-oxyde ou hydrate. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : * A représente un groupe Ci. alkyle et R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe C1- alkyle ou C1-3 alcoxy. 3. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : * A représente un groupe Ci. alkyle non ramifié ; * R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; et 4. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le : * 4- (2, 5-dihydropyrrol-1-ylméthyl) -1 H-imidazole ; *4- [4- (3-méthyi-2, 5-dihydropyrro !-1-y)) butyi]-1H-imidazo) e ; * 4-[3- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) propyl]-1 H-imidazole ; *4- {4- [ (2R*, 5S*)-2, 5-diméthy)-2, 5-dihydropyrro)-1-y)] buty)}-1H-imidazo) e ; * 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-1H-imidazole ; * 4-[5- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl]-1 H-imidazole ; et *4-[6-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)héxyl]-1H-imidazole. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : on déprotège un composé de formule (la) R2 R1 R3 N AN R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, et A sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur pour donner le composé de formule (1) selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1), selon l'une des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, et au moins un excipient pharmaceutique. 7. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste d'un récepteur de l'histamine du type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. 8. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'obésité et le diabète 9. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles de la vigilance et du sommeil, la maladie d'Alzheimer, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie ou la schizophrénie.