Brevet FR2827859A1 — publié le 20030131

la sulfonamide à partir de la phase organique dans laquelle elle se trouve. A,B R2 Ret [in La présente invention se rapporte à des dérivés d'acides 4(arylthTo) ou (4 hétéroarylthio)-butyrique utilisables dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés permettant la préparation de ces composés. L' invention c onc erne également l 'utilisation de ces comp os és p our l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. La maladie cardiovasculaire demeure dans la plupart des pays une des principales maladies et la principale cause de mortalité. Environ un tiers des o hommes développent une maladie cardiovasculaire majeure avant l'age de 60 ans, les femmes présentant un risque inférieur (rapport de 1 à 10). Avec la vieillesse (après 65 ans, les femmes deviennent aussi vulnérables aux maladies cardiovasculaires que les hommes), cette maladie prend encore de l'ampleur. Les maladies vasculaires comme la maladie coronaire, l'accident vasculaire cérébral, la resténose et la maladie vasculaire périphérique, demeurent la première cause - de mortalité et de handicap à travers le monde. Tandis que le régime alimentaire et le style de vie peuvent accélérer le développement de maladies cardiovasculaires, une prédisposition génétique conduisant à des dyslipidémies est un facteur significatif dans les accidents cardiovasculaires et les décès. Le développement de l'athérosclérose semble être relié principalement à la dyslipidémie qui signifie des niveaux anormaux de lipoprotéines dans le plasma sanguin. Cette dysfonction est parhculièrement évidente dans la maladie coronaire, le diabète et l'obésité. Le concept destiné à expliquer le développement de l'athérosclérose a été principalement orienté sur le métabolisme du cholestérol et sur le métabolisme des triglycérides. Cependant, depuis les travaux de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), il a été proposé un concept original: un cycle glucose-acide gras ou cycle de Randle qui décrit la régulation de l'équilibre entre le métabolisme des lipides en termes de triglycérides et de cholestérol, et l'oxydation du glucose. Suivant ce concept, les inventeurs ont développé un programme original ayant pour but de trouver de nouveaux composés agissant simultanément sur les métabolismes des lipides et du glucose. Les fibrates sont des agents thérapeutiques bien connus avec un mécanisme d' action via les "Peroxisome Proliterator Activated Receptors". Ces récepteurs sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides dans le foie (isoforme PPARcc). Dans les dix dernières années, les thiazolidinediones ont été décrites en tant que puissants agents hypoglycémiants chez l' animal et chez l'homme. I1 a été reporté que les thiazolidinediones sont des activateurs sélectifs 0 puissants d'une autre isoforme des PPARs: les PPAR (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270,12953-12956). Les inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés qui sont des activateurs puissants des isoformes PPARo et PPARy. Du fait de cette activité, ces composés présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) ci-dessous: A,B R2 R() [d]n I dans laquelle: A représente carboxy; (C6-Cl8)aryloxycarbonyle dans lequel le groupe o aryle est éventuellement substitué; (C-C) alkoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué; -CO-NHOH; -tétrazolyle; B représente le groupe éthylène -CH-CH:éventuellement substitué; R représente un atome d'hydrogène; (C-C,)alkyle éventuellement substitué; (C6-Cs)aryle éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué; (C6-Cla)aryl-(C-Cl o leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases. Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle une chaîne hydrocarbonce linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. i5 Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2 méthylLutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1méthylpentyle, 3 méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2éthylbutyle, 1-méthyl 1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1 méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle. Par groupe aryle, on entend un groupe aromatique carbocyclique mono ou polycyclique présentant de 6 à 18 atomes de carbone. Comme groupe aryle, on peut citer phényle, naphtyle, anthryle ou s phénanthryle. Les groupes hétéroaryles sont des groupes aromatiques hétérocycliques monocyclique ou polycyclique comprenant des hétéroatomes généralement choisis parmi O. S et N. éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N). De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle, comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes. De façon préférée, l'hétérocycle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 7 sommets. Des exemples d'hétéroaryles monocycliques de 5 à 7 sommets sont notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 7 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, lO benzofuranne, benzothiophène, indazole, benzimidazole, beuzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine. Comme hétéroaryle préféré, on peut citer quinolyle, pyridyle, s benzothiazolyle et triazolyle. Les hétéroaryle tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de à 7 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole. Par hétérocycle à partie aromatique, on entend selon l'invention un hétérocycle constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant préférablement chacun de 5 à 7 sommets, dans lequel au moins l'un des monocycles est aromatique, et au moins l'un des monocycles est hétérocyclique et dans lequel les monocycles sont ortho ou péri-condensés deux à deux. Il doit étre entendu que les monocycles non aromatiques peuvent étre saturés ou insaturés et que le monocycle aromatique est hétérocyclique ou non. Le ou les monocycle(s) hétérocyclique(s) présente(nt) un ou plusieurs hétéroatomes endocycliques (de préférence 1 à 4, mieux encore 1 à 3) choisis parmi O. N ou S. éventuellement sous forme oxydée (cas de S ou N). Les monocycles aromatiques carbocycliques de l'hétérocycle à partie o aromatique sont préférablement des noyaux phényle. Les monocycles aromatiques hétérocycliques de l'hétérocycle à partie aryle sont préférablement des noyaux pyridine, furane, thiophène, pyrrole, pyrrazole, imidazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, furazane, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, thiazine, oxazole, oxadiazole, triazole ou thiadiazole. s Les monocycles saturés hétérocycliques de l'hétérocycle à partie aryle sont par exemple les noyaux tétrahydrolurane, dioxolane, imidazolidine, pyrazolidine, pipéridine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, pipérazine, trithiane, oxépine ou azépine. L'hétérocycle à partie aryle peut contenir un ou plusieurs monocycles insaturés dérivés des monocycles o aromatiques ou hétérocycliques décrits ci-dessus. L'hétérocycle à partie aryle est mono- ou polycyclique, de préférence biou tricyclique. Il doit étre entendu que chacun des monocycles saturés ou/et insaturés de l'hétérocycle à partie aryle peut être substitué par oxo. Des exemples d'hétérocycle à partie aryle sont notamment les noyaux de formule: B1: B2: (;0 B3: B4: B5: B6: B7: B8:) B9: R B10: B11: B12: R dans lesquelles M et T sont indépendamment choisis parmi 0, S. SO2, N ou C, étant entendu que chacun des noyaux B1 à B12 comporte au moins un hétéroatome éventuellement sous forme oxydée, et R est choisi parmi 0, S et N. Selon les modes de réalisation préférés de l'invention: T représente 0, S ou SO2 et M représente N ou C. De préférence, dans B1, T représente O; dans B2, T représente O ou S; dans B3, T représente S02 OU O et M représente C ou N; dans B4, R représente S; dans B5, T représente O; dans B6, o T représente O; dans B7, T représente O; dans B8, T représente O; dans B9, R représente S; dans B10, T représente O; dans Bll, T représente O; dans B12, R représente N. Lorsque M, T ou R représente N. celui-ci est préférablement substitué par un atome d'hydrogène, par alkyle ou par alkylcarbonyle. De manière préférée, l'hétérocycle à partie aryle a pour formule: Les substituants des groupes aryle, hétéroaryle à partie aromatique et hétéroaryle sont généralement choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes cyano; nitro; (Cl-Cl4)alcoxy éventuellement halogéné (et o préférablement trifluorométhoxy); (C-Ca)thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (C-C,o)thioalcoxy; (C-Cl)alkyle éventuellement halogéné, de préférence perhalogéné (et notamment méthyle ou trifluorométhyle); (C- Cl)alkylcarbonyle dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée; (C-Cls)arylcarbonyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée une ou plusieurs fois par halogène, (C-Cl4) alkyle éventuellement halogéné et (Cl-Cl4)alcoxy éventuellement halogéné; (Cl-C4)alkylcarbonylamino dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée; (C-C:)arylcarbonylamino dans lequel aryle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (C- Cl4)alkyle éventuellement halogéné et (Cl-Cl4)alcoxy éventuellement halogéné; et (CC)aryle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (C1 Cl4)alkyle éventuellement halogéné tel que trifluorométhyle, et (C-C4) alcoxy éventuellement halogéné tel que trifluorométhoxy. o Par halogène, on entend notamment un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Les groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycle à partie aromatique peuvent être substitués une à plusieurs fois par un ou plusieurs des substituants énumérés ci-dessus, de préférence une à trois fois, par exemple une à deux fois. Le groupe alkyle des radicaux alkoxycarbonyle, alkyle, arylalkyle et hétéroarylalkyle ainsi que le groupe éthylène représentant B. peuvent étre substitués par un ou plusieurs radicaux indépendamment choisis parmi halogène, (Cl-Cl4)alcoxy, (Cl-C4)thioalcoxy, cyano ou nitro, de préférence par 1 à 3 radicaux de ce type. De manière particulièrement préférée, R représente benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle; phényle éventuellement substitué; ou pyridyle éventuellement substitué; les substituants des noyaux phényle et du noyau pyridyle étant préférablement choisis parmi les atomes dhalogène, les groupes cyano, trifluorométhyle, (C-C)alkyle, (Cl-C6)alcoxy ou (CCle)aryle (tel que phényle), lui-même éventuellement substitué par halogène, (Cl-Cc)alkyle, (Cl-C)alcoxy, CFs ou CN. De façon avantageuse, R2 représente phényle éventuellement substitué; benzopyridine éventuellement substitué; benzothiazole éventuellement substitué naphtyle éventuellement substitué; quinolyle éventuellement substitué; triazole éventuellement substitué; ou le radical: éventuellement substitué. Des substituants préférés de ces radicaux représentant R2 sont les atomes d'halogène ou les groupes CN, CF3, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy ou (C6Cls)aryle s tel que phényle, lui-même éventuellement substitué par halogène, (Cl-C6)alkyle, (C-C6)alcoxy, CFs ou CN. Comme signification préférée de A, on peut citer -COOH. Des composés particulièrement préférés de linvention sont ceux pour lesquels B représente éthylène. o Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés dans lesquels Z représente S et n représente 0,1 ou 2. On préfère tout particulièrement les composés suivants: acide 2(dibeuzofuran-2-yloxy)-4-m-tolylsulfanyl-butyrique acide 2-(dibenzofuran2-yloxy)-4-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-butyrique acide 4-mtolylsulfanyl-2-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-butyrique acide 2-(4-chlorophenoxy)-4-(2,4-dimethyl-phénylsulfanyl)-butyrique acide 2-(3,4-dichlorophenoxy)-4-(2,5-dimethyl-phenylSulfanyl)-butyrique acide 4-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-2-(4-methoxy-phenoxy)-butyrique acide 4-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-2-(4-fluoro-phenoxy)-butyrique acide 4-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-2-(3-trifluoromethyl-phenoxy) butyrique acide 4-(2,5dimethyl-phenylsulfanyl)-2-(4-methoxy-phenoxy)-butyrique acide 2-(4-cyanophenoxy)-4-(2,5-dimethyl-phenylsulianyl)-butyrique acide 2-(4-chloro-2methoxy-phenoxy)-4-(2,5-dimethyl-phenylSulfanyl3 butyrique acide 2-(4chloro-3-ethyl-phenoxy)-4-(2,5-dimethyl-phenylSulfanyl) butyrique s acide 2-(4-chloro-2-methoy-phenoxy)-4-(naphthalene-1-ylsulfanyl) butyrique acide 2-(4-chloro-phenoxy)-4-(2-ethyl-phenylsulfanyl)-butyrique acide 4(2-ethyl-phenylsulfanyl)-2-(4-methoxy-phenoxy)-butyrique acide 2-(4fluoro-phenoxy)-4-o-tolylsulfanyl-butyrique o acide 4-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy) butyrique acide 4-(2,5dimethyl-phenylsulfanyl)-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy) butyrique acide 4m-tolylsulfanyl-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-butyrique is acide 4-(3chloro-phenylsulfanyl)-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy) butyrique acide 4-otolylsulfanyl-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-butyrique acide (R)-4-otolylsulfanyl-2-(4-trifluaromethyl-phenoxy)-butyrique acide (s)-4-otolylSulfanyl-2-(4-kifluoromethyl-phenoxy)-butyrique So acide 4phenylsulfanyl-2-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-butyrique I1 dolt être entendu que les composés de formule: COORb COORa I I O'XP h o' XPh 1 et OCH3 dans lesquelles 2s X représente S ou Se; et Ra est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et Rb représente méthyle, sont exclus de l'objet de la présente invention dans la mesure o ils ont déjà été décrits, en tant que composés intermédiaires dans Chem. Pharm. Bull. 32 (12) 4779-4785 (1984) et/ou J. Org. Chem. 1983, 48, 2630-2632. Lorsque le composé de formule I comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique. A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut o citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou is avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol). Lorsque le composé de formule I comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral. o Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate. L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I tels que les seis obtenus 2s avec des amines chirales. L'invention englobe également les stéréoisoméres des composés de formule I ainsi que les mélanges de stéréoisomères dans des proportions quelcouques. Les composés de formule I peuvent être facilement préparés par mise en oeuvre de l'un quelconque des procèdés suivants. A) Préparation des composés de formule I dans lesquels A représente COOH et Z représente S avec n = 0. Les composés de formule I dans lesquels A = COOH; Z = S et n = 0 peuvent notamment étre obtenus par réaction d'un composé de formule II: o o>OR1 II dans laquelle B et Rl sont tels que définis à la revendication 1, avec un thiol de formule III: R2 _ SH III o o R2 est tel que défini ci-dessus pour la formule I, en présence d'une base. A titre de base, on pourra utiliser une base organique ou minérale comme, par exemple, un hydroxyde (tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou d' ammonium), un carbonate (tel qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalino terreux), un alcoolate de métal alcalin, un hydrure organique (tel qu'un alcoxyaluminohydrure de métal alcalin, un aluminohydrure de métal alcalin, un borane, un borohydrure de métal alcalin, le borohydrure de tétrabutylammonium, le borohydrure de zinc, un cyanoborohydrure de métal alcalin, le cyanoborohydrure de tétrabutylammonium, le cyanoborohydrure de zinc, l'hydrure d'aluminium, un diisoamylborane, l'hydrure de diisobutylaluminium, un triéthyltorohydrure de métal alcalin, le triméthyl-1,1,2- propylchloroborane, le tri(acétoxy)borohydrure de tétrabutylammonium, un tri(sec-butyl)borohydrure de métal alcalin, ou un tri(tert- butoxy)aluminohydrure), un amidure de métal alcalin, un fluorure de métal alcalin, du fluorure d'ammonium, l'ammoniac, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine ou la N-méthylmorpholine. Comme base préférée, on citera le borohydrure de sodium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, le carbonate de césium, le carbonate de potassium, le tertiobutylate de sodium ou le tertioLutylate de potassium. La réaction est préférablement mise en _uvre dans un solvant aprotique polaire, tel qu'un nitrile (par exemple l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile), un amide (tel que le formamide, le diméthylformamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide, un hydrocarture halogéné (tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène), ou un mélange dans des proportions quelconques de ces s olv ants. De faç on avantageuse, la ré action est c onduite dans le diméthylformamide. La température réactionnelle sera fixée par l'homme du métier en fonction o de la base utilisée, du solvant choisi et de la réactivité des composés mis en présence. Lorsque le solvant utilisé est le diméthylformamide et la base est un carbonate de métal alcalin ou un hydrure tel qu'un hydrure de métal alcalin, ou un fluorure de métal alcalin, la température est avantageusement maintenue s entre 80 et 150 C, mieux encore entre 90 et 130 C. Un temps de réaction de 30 minutes à 5 heures, préférablement de l h à 3 h, suffit habituellement. B) Préparation des composés deformule I dans lesquels Areprésente -COOH et Z représente Se avec n = 0 Les composés de formule I dans lesquels A = COOH, Z = Se et n = 0 peuvent étre préparés par réaction d'un composé du sélénium de formule IV: R2-Se-Se-R2 IV 2s dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus pour la formule I avec un hydrure tel qu'un borohydrure ou aluminohydrure, puis réaction du composé résultant avec un composé de formule II: o R1 II dans laquelle B et Ri sont tels que définis ci-dessus pour la formule I. A la première étape, les bases utilisables sont notamment telles que définies ci-dessus. A titre d'hydrure préféré, on utilisera un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium. s Comme solvant, on peut notamment utiliser l'une quelconque des solvants aprotiques polaires préconisés ci-dessus pour la réaction de la lactone de formule II sur le thiol de formule III. Le diméthylformamide est un solvant particulièrement préféré pour cette étape. L'homme du métier fixera avantageusement la température pour cette o étape entre 80 et 150 C, de préférence entre 90 et 130 C, en fonction de la base et du solvant sélectionnés. De façon habituelle, un temps réactionnel est compris entre 30 min et 6 heures, par exemple entre 1 heure et 3 heures. La deuxième étape, qui comprend la réaction de la lactone de formule II sur le composé obtenu à l'étape précédente, est avantageusement réalisée dans un solvant aprotique polaire préférablement choisi parmi un hydrocarbure halogéné, un amide ou un nitrile tels que ceux définis cidessus. Plus particulièrement, cette réaction sera conduite dans le diméthylformamide. Là encore, une température réactionnelle comprise entre 80 et 150 C convient particulièrement bien. De méme, un temps de réaction compris entre 30 min et 5 heures permet l ' isolement de quantités suffis antes du pro duit attendu de formule I. C) Préparation des composés de formule I dans lesquels Z représente Se ou S et n est distinct de 0. Les composés de formule I dans lesquels n est non nul peuvent être obtenus par réaction d'un agent oxydant sur le composé de formule I correspondant dans lequel n = 0: A c'Bz'R R 1_l Ia o A, R, R2 et B sont tels que définis ci-dessus pour la formule I et Z représente S ou Se, avec un agent oxydant approprié. Parmi les agents oxydants utilisables, on pourra notamment sélectionner l'acide méta-chloroperbenzoque, le mélange acide acétique/CrO, le dioxyde de magnésium, le dichromate de sodium associé à de l' acide sulfurique, le dioxy de de sélénium, l'hypobromite de sodium ou l'oxyde d'argent. Comme agent oxydant préféré, on utilisera l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA). La réaction d'oxydation est préférablement conduite dans un solvant 0 choisi parmi un hydrocarbure halogéné (tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène, ou un dichlorobenzène), un alcool inférieur choisi parmi les alcanols en C-C et plus p articulièrement le méthanol ou l' éthanol, ou bien enc ore un mélange de c es solvants. Lorsque l'agent oxydant choisi est le m-CPBA, on préfère opérer dans un mélange d'éthanol et de dichlorométhane. Il est possible de contrôler le degré doxydation du composé final en jouant sur la quantité d'équivalents d'agent oxydant utilisé. En vue de préparer des composés de formule I dans lesquels n = 1, on o mettra en présence le composé de formule Ia au plus environ un équivalent de m- CPBA (de prélérence entre 0,9 et 1,1 équivalent). En vue de préparer des composés de formule I dans lesquels n = 2, on aura recours à au moins environ 2 équivalents de m-CPBA. La réaction est avantageusement conduite à une température modérée :5 comprise entre 15 et 40 C, par exemple à température amblante, lorsque l'agent oxydant est m-CPBA. D) Préparation des composés de formule I dans lesquels A représente alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle. Les composés de formule I dans lesquels A représente -COOH peuvent s être transformés facilement en composés de formule I dans lesquels A représente alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle par réaction avec l'alcool alEylique, respectivement arylique correspondant. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, c' est un dérivé activé de l'acide carboxylique de formule I dans lequel A = -COOH que l'on fait réagir o sur l'alcool alkylique, respectivement arylique. Le dérivé activé de l'acide carboxylique est le composé correspondant de formule I dans lequel A = -CO-K o K est un groupe activateur de la fonction acide carboxylique. Comme groupe activateur préféré, on peut citer les chlore, brome, azide, is imidazolide, p-nitrophénoxy, l-benzotriazole, N-O-succinimide, acyloxy et plus particulièrement pivaloyloxy, (alcoxy en C-C)carbonyloxy tel que CzHO-COO- dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréide. Lorsque K = 0H, la réaction du composé de formule I dans lequel A = -COOH sur l'alcool alkylique, respectivement arylique, est préférablement o conduite en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodilmide, facultativement en présence d'un agent activateur tel que l'hydroxybenzotriazole ou l'hydroxysuccinimide avec formation intermédiaire de dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréides. Des agents de condensation représentatifs sont les dicyclohexyl- et diisopropylcarbodilmides, des carbodiimides solubles dans un s milieu aqueux ou bien le chlorure d'acide bis(2-oxo-3- oxazolidinyl)phosphonique. Lorsque K est un atome d'halogène, il est souhaitable d'opérer en présence d'une base minérale ou organique comme par exemple un hydroxyde (tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou d' ammonium), un carbonate (tel qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalinoterreux), un alcoolate de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, l' ammoniac, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine ou la N méthylmorpholine. Comme autre base appropriée, on peut utiliser une base supportée sur résine. Des résines de ce type sont disponibles dans le commerce. On peut citer par exemple les résines de N,N (diisopropyl)aminométhylpolystyrène et de morpholinométhylpolystyrène. La réaction est préférablement mise en _uvre dans un solvant. Dans certains cas, la base peut faire fonction de solvant. C'est par exemple le cas de la pyridine. 0 En variante, il est avantageux de sélectionner un solvant polaire aprotique et par exemple un hydrocarture halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobeuzène ou un dichlorobeuzène, le dichlorcéthane étant particulièrement préféré. t5 E) Préparation des composés deformuleIdanslesquelsAreprésente CONH-OH. Les composés de formule I dans lesquels A représente CONH-OH peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule I dans lesquels A représente -COOH par action d'hydroxylamine, cette réaction étant conduite de o façon connue en soi par mise en _uvre des techniques connues de la chimie organique. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, cette réaction est réalisée en deux étapes. Dans une première étape, la fonction A= COOH est activée. Pour ce faire,on pourra préparer l'un quelconque des dérivés activés d'acide carboxylique (formule I dans laquelle A=-COK) décrits ci-dessus à l'étape D. De façon préférée, le dérivé activé est un chlorure d'acide, un carbodiimide ou un anhydride mixte. Dans une deuxième étape, on fait réagir ledit dérivé activé avec de l'hydroxylamine en présence d'une base et par exemple de l'une des bases définies à l'étape D ci-dessus. De façon avantageuse, la base est la triéthylamine et la N-méthylmorpholine. Cette étape est préférablement mise en _uvre dans un solvant polaire aprotique tel qu'un hydrocarbure halogéné (et notamment le dichlorométhane), un éther (et notamment le tétrahydrofurane), ou un amide (et notamment le diméthylformamide). F) Préparation des composés de formule I dans lesquels A représente tétrazolyle. Les composés de formule I dans lesquels A représente tétrazolyle sont o facilement préparés à partir des composés correspondants de formule I dans lesquels A représente -COOH par mise en _uvre d'un procédé en deux étapes. Dans une première étape, on prépare l'amide correspondant de formule IX: o H2N-C iR2 C/B\ IX [] n à partir de l'acide carboxylique de formule Ib suivant: o HO C\ B\ 2 C z Ib R1 0 [ 1] o R:, B. Z. n et R2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I. La transformation du composé Ib en amide peut étre réalisée de o façon quelcouque et par exemple par action: a- d'ammoniac dans le méthanol en présence d'une résine DOWEX Wx8; b- de chloroformiate d'éthyle et d'ammoniac; c- de SO2 (NH2)2 dans la pyridine; ou d- de chlorure de thionyle et d'hydroxyde d'ammonium dans le 1,4 dioxane. Dans une deuxième étape l'amide de formule IX est mis à réagir avec un azoture de métal alcalin (tel que l'azoture de sodium), en présence de 0 tétrachlorosilane. Cette étape est par exemple mise en _uvre dans un nitrile comme solvant tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile, de préférence l'acétonitrile. Pour la mise au point des conditions opératoires, l'homme du métier pourra se reporter aux travaux de El-Ahl, A.A.S; Elmorsy S.S et al publiés is dans Tétrahedron letters, 1997, 38(7),1257. Les lactones de formule II: o oOR1 II dans laquelle B et Rl sont tels que définis ci-dessus pour la formule I peuvent être obtenus par réaction d'une cc-halogénolactone correspondante de formule V: o dans laquelle Hal représente un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, le brome et l'iode (le brome étant plus particulièrement préféré), s avec l'alcool approprié de formule VI: Rl _ OH VI en présence d'une base organique ou minérale. En variante, il est possible de synthétiser les composés intermédiaires de formule II par action de l'cc-hydroxylactone correspondante de formule VII: o 00H VII s avec l'halogénure approprié de formule VIII: Rl - Hal VIII formules dans lesquelles R et B sont tels que définis pour la formule I et Hal est un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, le brome et l'iode (le brome étant plus particulièrement préféré), cette réaction étant conduite en o présence d'une base organique ou minérale. Les bases utilisables dans la préparation de composés de formule II sont celles généralement déTinies ci-dessus. Dans le cas de la première variante (réaction de V sur VI), on préfère avoir recours à un carbonate de métal alcalin (tel que le carbonate de césium) ou à un alcoolate de métal alcalin (tel que l'éthylate de sodium), comme base. Dans le cas de la seconde variante, une base telle qu'un hydrure de métal alcalin et notamment l'hydrure de sodium, est particulièrement appropriée. Les conditions opératoires et notamment la température réactionnelle et le solvant dépendant notamment du type de base utilisée. Dans la première variante (réaction de V sur VI, on opère préférablement: - soit dans une cétone (telle que l'acétone), en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de césium à une température comprise entre 40 et 100 C, mieux encore comprise entre 50 et 70 C; - soit dans un alcool inférieur (tel qu'un alcanol en Cl-C du type de l'éthanol) en présence de l'alcoolate de métal alcalin correspondant à une température comprise entre 40 et 120 C, par exemple entre 50 et 100 C, plus particulièrement entre 60 et 80 C. Dans la seconde variante, des conditions prélérées sont l'utilisation d'un hydrure de métal alcalin tel qu'un hydrure de sodium, le choix d'un amide comme solvant et avantageusement le diméthylformamide, à une température variant entre -5 et 45 C. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on s fait réagir la base sur l'a-hydroxylactone à basse température (entre -5 et + 10 C), puis on ajoute au milieu réactionnel l'halogénure de formule VIII en le laissant réagir à une température comprise généralement entre 15 et 45 C, par exemple à température ambiante, le temps nécessaire à la réaction. Les énantiomères des composés de formule I qui présentent un carbone 0 asymétrique en oc du groupe A: AC'Bz' 1 1 Ib RO [ ]n * désignant la position du centre asymétrique, peuvent être préparés à partir des lactones énantiomères correspondantes de formule II: dans laquelle le carbone marqué par l'astérisque a la méme configuration que le carbone correspondant dans la formule Ib ci-dessus, par mise en _uvre du méme type de réaction que décrit ci-dessus au paragraphe A). o Une méthode de préparation des composés de formule II optiquement actifs est la suivante. L'alcool de formule VI, ROH, est mis à réagir avec une cc-hydroxylactone optiquement active de formule VIIa: o OOH VIIa dans laquelle B est tel que défini ci-dessus pour la formule I, en présence d'azodicarboxylate de diéthyle et de triphénylphosphine. Idéalement, la réaction est conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu ' un éther du type de l' éther de diéthyle, l' éther de diisopropyle, le tétrahydrofurane, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol. En variante, on pourra utiliser un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou un dichlorobenzène. 0 Cette réaction ayant lieu avec inversion de stéréochimie au niveau du carbone asymétrique endocyclique, porteur du groupe -OH, on choisita licchydroxylactone de formule VIIa présentant une configuration opposée par rapport à la configuration du carbone correspondant dans la formule II. De façon schématique: O O O>OH oJ>oR1 \ \ B B OOH ooR1 L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules o pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispos*if kansdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un luDrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une o poudre ou une capsule. Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorb*ol, la cellulose cristalline et le dioxyde de siliciurn, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l' éthylcellulose, la méthylcellulose, l' acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût o englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. s Des exemples d' agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sortitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxyLenzoate de o méthyle, le p-hydroxyLenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol. L'invention vise en outre l'utilisation d'un principe actif choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le t5 diabète. L'activité des composés de l'invention conduisant à un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant a été mise en évidence in vitro et in vivo par mise en oeuvre des tests suivants. La mesure de l' activation des PPARs a été réalisée selon une technique o décrite par Lehmann et coll (1995 J. Biol. Chem 270: 12953-12956). Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression des protéines chimères PPARa-Gal4 ou PPARy-Gal4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à Gal4. Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec ie plasmide rapporteur (pG5 tk-pGL3) et le vecteur d' expression de la protéine chimérique (PPAR-Gal4 ou PPARy-Gal4). Après une incutation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau f_tal) est aJouté dans les puits. Après 24h, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester (50M in finé). Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activ*é luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPAR peut alors étre calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant requ aucun produit). A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5, à la concentration de 50,uM, active d'un facteur 9 la protéine chimère PPARa-Gal-4 et d'un facteur 6 la protéine chimère PPARy-Gal4. En absence du domaine de liaison du ligand de PPAR a ou (vecteur exprimant Gal4 seul), I'activité luciférase mesurée en 0 présence de ce produit est nulle. L'activité antidiabétique et hypolipidémiante des composés a été déterminée par voie orale chez la souris db/db. Des souris db/db de 16 semaines d'age traitées per os pendant 15 jours par le composé de l'exemple 5 (20mg/kg/jour). Chaque groupe étudié comprend is sept animaux. Après quinze jours de traitement des prélèvements en rétro- orbitaire sont effectués après une anesthésie légère et 4 heures de mise à jeun. Les paramètres suivants ont été mesurés: Dosage de la glycémie (glucose oxydase) et des paramètres lipidiques sur les sérums à J15 (COBAS): triglycérides, cholestérol total (CHOL), du HDL cholestérol (HDL-C) et des acides gras libres (AGI) (kit de dosages BioMérieux et Waco Chemicals). Les résultats obtenus ont été reportés dans le tableau suivant. Les mesures reportées représentant des valeurs moyennes +erreur standard. Témoin Lxemple 5 % de variation par rapport au témoin Glycémie mM 27,1 + 7,0 11,1 + 3,3 -59* Triglycérides mM 1,3 + 0,3 0,7 + 0,1 7* HDL-C mM 3,2 + 0,2 4,3 + 0,6 36* CHOL mM 3,65 + 0,2 5,4 + 0,9 47* AGI mM 0,7 + 0,1 0,4 + 0,0 -38* % var: pourcentage de variation versus témoin. Test de Mann et Whitney: *, p l'augmentation nette du taux de HDL cholestérol par ces mêmes composés. o Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non lim*atif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, 0 pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm; P. f. représente *le point de fusion. Préparation 1: 3-(4-fluoro-phénoxy)-dihydro-úuran-2-one L'ccbromobutyrolactone (12,4 g, 0,075 mol) est ajoutée sur un mélange de o 4fluoro-phénol (5,6 g, 0,05 mol) et de carbonate de césium (17,9 g, 0,055 mol) dans l'acétone (100 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après retour à température amblante, la réaction est filtrée sur un lit de Célite et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est purifié par chromatographie flash (EtOAc /Hept: 1/2) pour donner le produit attendu sous forme d'une huile (9,8 g, 87 %). H RMN (CDCl3, 300 MHz): 2,4 (1H, m), 2,65 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,8 (1H, m), 4,8 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (4H, m). Préparation 2: 3-(4-bromo-phénoxy)-dihydro-furan-2-one Le sodium (23 g, 1 mol) est ajouté par morceaux dans un réacteur contenant de l'éthanol (1 1) . La température du milieu réactionnel est stabilisée à 70 C (exotherme) avant ajout d'une solution de 4-bromophénol (173 g, 1 mol) dans o l'éthanol (150 ml). Après retour à température ambiante, 1' a-bromo-- butyrolactone (83 ml, 1 mol) est ajoutée lentement. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 heures puis est traité par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N (600 ml). La phase aqueuse est exkaite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 1 1), les phase organiques combinées sont lavées avec de l'eau (1 1), i5 séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'isopropanol (2,2 1) pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (80,1 g, 31 %) P.f.: 90 C IR: 1690, 1770, 1790. lH RMN (CDC13, 300 MHz): 2,5 (1H, m), 2,7 (1H, m), 4,4 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,9 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,9 (2H, m), 7,4 (2H, m). Préparation 3: 3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-dihydro-furan-2-one Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit à la préparation 1 à partir de l'a-bromo-^y-butyrolactone (6,7 g, 0,040 mol) et du 4-trifluoromethyl phénol (5,0 g, 0,031 mol) pour donner 3,51 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. P.f.: 84-86 C; lH RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2,20-2,45 (1H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 4,20-4,53 (2H, m), 5,51 (lH, t, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8, 9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz). Préparation 4: 3-(biphényl-2-ylméthoxy)-dihydro-furan-2-one L'hydrure de sodium (0,43 g, 10,8 mmol) est ajouté par fractions sur une solution d'ahydroxy--butyrolactone (1 g, 9,8 mmol) dans le DMF (15 ml) à 0 C sous atmosphère d'azote. Le 2-Bromomethyl-biphenyl (2,42 g, 9,8 mmol) est ensuite s ajouté rapidement. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis est traité par aj out d' une solution d' acide chlorhydrique 1 N (10 ml). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml), les phase organiques combinées sont lavées avec de l'eau (4 x ml), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Après purification o par chromatographie flash (Heptane/EtOAc: 2/1), le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,32 g, 50%). H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,00-2,35 (2H, m), 3,85-4,00 (1H, m), 4,00-4,15 (1H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,40-4,80 (2H, m), 7,10-7,40 (8H, m), 8,40-8,60 (1H, m). Préparation 5: (S)-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-dihydro-furan-2-one Le diéthylazodicarboxylate (2,31 ml, 14,7 mmol) est ajouté lentement à une solution de(R)-(+)-cc-hydroxy--butyrolactone (1 g, 9,8 mmol), de 4 trifluoromethyl phénol (1,58 g, 9,8 mmol) et de triphénylphosphine (3,86 g, 14,7 mmol) dans le THF anhydre (80ml) refroidi à 0 C. Après 5 minutes d'agitation à 0 C et une nuit à température ambiante, le solvant est évaporé puis l'oxyde de triphénylphosphine est précipité dans l' ether et filtré. Le filtrat est ensuite lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Après purification par chromatographie flash (Heptane /EtOAc: 3/1), le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (1,14 g, 47 %). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2,20-2,45 (1H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 4,20-4, 53 (2H, m), 5,51 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz). Préparation 6: (R)-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-dihydro-furan-2-one Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit à partir de la (S)-(-)-cc-hydroxy--butyrolactone (2 g, 19,6 mmol) et du 4trifluorométhyl phénol (3,18 g, 19,6 mmol) pour donner 1,7 g (35 %) du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2,20-2,45 (1H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 4,20-4,53 (2H, m), 5,51 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz). s Exemple 1: acide 2-(4-fluoro-phénoxy)-4-phénylsulfanyl-butyrique Une solution 1 N de *rtio-butanoate de sodium dans le DMF (0,2 ml, 0,2 mmol) est ajoutée à une solution de thiophénol (25 mg, 0,23 mmol) dans le DMF (1 ml). Après 15 minutes d' agitation à température ambiante, une solution de la o préparation 1 (30 mg, 0,15 mmol) dans le DMF (1 ml) est ajoutée et le mélange est chauffé à 120 C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, la réaction est traitée avec de l'acide chlorhydrique 1N (1 ml) et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau (3 x 2 ml) puis est concentrée jusqu'à obtenir un volume de 1 ml. Cette solution est purifiée par chromatographie flash (Hept /EtOAc: 2/1) pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (27 mg, 57 %). H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,35 (2H, m), 3,0 (2H, m), 4,7 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, m), 6,95-6,8 (3H, m), 7,0 (2H, m); MS AP- (M-1) = 305. Exemple 2: acide 2-(4-bromo-phénoxy)-4-o-tolylsulfanyl-butyrique Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit à l'exemple 1 à partir du composé de la préparation 2 (2 g, 7,8 mmol) et de l' orthothiocresol (1,38 ml, 11,6 mmol) pour donner le composé exemple 2 sous forme d'une huile qui cristallise au repos (2,3 g, 77%). P.f.: 96-98 C; 1H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,2 (2H, m), 2,3 (3H, s), 3,1 (2H, m), 4,8 (1H, dd, J = 3,5 et 9,5), 6,7 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,3 (2H, d, J = 9 Hz). Exemple 3: acide 4-o-tolylsulfanyl-2-(4trifluorométhyl-phénoxy)-butyrique Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit à l'exemple 1 à partir du composé de la préparation 3 (6,7 g, 0,040 mol) et de 1' orÉho-thiocresol (1,38 ml, 11,6 mmol) pour donner 3,51 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,20-2,50 (3H, s + 2H, m); 3,00-3,25 (2H, m); 4, 94 (1H, m); 6,85-7,00 (2H, m); 7,00-7,20 (3H, m); 7,20-7,40 (1H, m) 7,507,65 (2H, m), s (N.B.: OH acide non observé). Exemple 4: acide 2-(biphényl-2-ylméthoxy)-4-phénylsulfanyl-butyrique L'hydrure de sodium (dispersion à 60%) (12 mg, 0,9 mmol) est ajouté à une solution de thiophénol (100 mg, 0,9 mmol) dans le DMF ( 1 ml) à température o ambiante. Après 30 minutes d'agitation, une solution du composé de la préparation 4 (52 mg, 0,2 mmol) dans le DMF (1 ml) est ajoutée et la température du milieu réactionnel est portée à 120 C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est traitée avec de l'acide chlorhydrique 1N (2 ml) et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 ml). La phase organique t5 est lavée avec de l'eau (3 x 3 ml) puis est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par chromatographie flash (Heptane), le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (50 mg, 69%). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 1,80-2,00 (2H, m); 2,85-3,10 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,20-4,60 (2H, m); 7,10-7,30 (6H,m); 7,30-7,50 (7H, m); 7,50-7,60 (1H, m); 12,83 (1H, échangeable, s élargi). Exemple 5: acide 4-phénylSulfanyl-2-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-butyrique Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit pour l'exemple 1 à partir du composé de la préparation 3 (6,7 g, 0,040 mol) et du thiophénol (1,38 ml, 11,6 mmol) pour donner 3,51 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. P.f.: 108-110 C; 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2,10-2,30 (2H, m); 3,00-3,20 (2H, m); 5,00 (1H, m); 7,00-7,10 (2H, m); 7,10-7,60 (5H, m); 7,60-7,80 (2H, m); 13,35 (1H, échangeable, s élargi); MS AP- (M-1) = 355. - 30 Exemple 6: acide 4-phénylsélanyl-2-(4-trifluorométhyl-phénoxy)butyrique Le borohydrure de sodium (30 mg, 0,8 mmol) est ajouté à une solution de - diphenyldisélénide (111 mg, 0,35 mmol) dans le DMF (1,5 ml) à température ambiante. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 20 minutes avant d'ajouter une solution du composé de la préparation 3 (160 mg, 0,65 mmol) dans le DMF (1 ml). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 120 C pendant 2,5 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est traité avec de l'acide chlorhydrique 10% (1 ml) et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau (3 x 2 ml) puis est séchée sur o sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par chromatographie flash (Hept /EtOAc: 2/1), le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (176 mg, 67%). H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,20-2,55 (2H, m); 2,90-3,30 (2H, m); 4,92 (1H, m) ; 6,80-7,00 (2H, m); 7,10-7,30 (3H, m); 7,40-7,60 (4H, m); (N.B.: OH acide non observé). Exemple 7: acide 4-(toluène-2-sulfonyl)-2-(4trifluorométhyl-phénoxy) butyrique Une solution de m-CPBA 70% (113 mg, 0, 46 mmol) dans le CH2Cl2 (2 ml) est ajoutée à une solution du composé de lexemple 3 (85 mg, 0,23 mmol) dans un mélange de solvant CH2Ck / EtOH 2/1 (3 ml). Après une nuit d'agitation à température amblante, la réaction est diluée par le CH2Ck et la phase organique est lavée avec une solution de sulfate de fer (5 g dans 6,3 ml HCl 15 %) et avec de l'eau (2 x 3 ml), puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Après purification par chromatographie flash (EtOAc /Hept: 1/1 suivi de CH2Ck/EtOAc: 1/2 suivi de CH2Cl2/MeOH: 7/3), le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (66 mg, 71%). H RMN (CDC13, 300 MHz): 2,37 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,5), 7,3 (3H, m), 7,5 (3H, m); MS ES- (M-1) = 401. Exemple 8: acide 4-o-tolylsulfanyl-2-(S)-(4-trifluorométhyl-phénoxy)butyrique Le carbonate de césium est ajouté à une solution d' orthothiocresol (66 mg, 0,53 mmol) dans le DMF anhydre (1 ml) sous azote. Après 15 minutes d' agitation à température ambiante, une solution du composé de la préparation 5 (100 mg, 0,4 mmol) dans le DMF anhydre (1 ml) est ajoutée et le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant une heure. Après retour à température ambiante, la réaction est ka*ée avec de l'acide chlorhydrique 1N (1 ml) et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau (3 x 2 ml) puis est concentrée jusqu'à obtenir un volume de 1 ml. Cette solution est purifiée par o chromatographie flash (Hept /EtOAc: 2/1) pour donner le composé exemple 8 sous forme d'une poudre blanche (93 mg, 62 %). [(X]D = -32,5 (c = 0,5, MeOH) H RMN (CDCl3, 300 MHz): 2,20-2,50 (3H, s + 2H, m); 3,00-3,25 (2H, m); 4,94 (1H, m); 6,85-7,00 (2H, m); 7,00-7,20 (3H, m); 7,20-7,40 (1H, m) 7,50-7,65 (2H, m) (N.B.: OH acide non observé). Exemple 9: acide 4-o-Tolylsulfanyl-2-(R)-(4-trifluoromethyl-phenoxy) butyrique o Le composé est préparé selon le protocole expérimental décrit pour l'exemple 8 à partir du composé de la préparation 6 (100 mg, 0,4 mmol) et de l' ortho-thiocresol (66 mg, 0,53 mmol) pour donner 90 mg du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. []D = +33,0 (c = 0,5, MeOH) H RMN (CDCls, 300 MHz): 2,20-2,50 (3H, s + 2H, m); 3,00-3,25 (2H, m); a=,g4 (1H, m); 6,85-7,00 (2H, m); 7,00-7,20 (3H, m); 7,20-7,40 (1H, m); 7,50-7,65 (2H, m) N.B.: OH acide non observé. Le tableau I suivant illustre les exemples 10 à 60 qui sont des composés de formule I dans lesquels A représente -COOH et B représente -CH2-CH2. TABLEAU 1 Ex. R1 R2 Z n Données de caractérisation 1 p- fluorophényle phényle S O CDCI3: 2,35 (2H, m), 3,0 (2H, m), 4,7 (1 H. dd, J=9,5Hz),6,75(1H, m), 6,95-6,8 (3H, m), 7,0 (2H, m). 2 p-bromophényle 2-méthylphényle S O CDCI3: 2,15-2,20 (3H, s + 2H,m); 3, 00-3,25 (2H, m); 4,82 (1 H. m); 6,70 6,90 (2H, m); 7,00-7,50 (6H, m) (N.B. : OH acide non _ observé) 3 4-trifluorométhyl- 2-méthylphényle S O DMSOd6: CDCI3: 2,20-2,50 (5H, m); 3,00 phényle 3,25 (2H, m); 4,94 (1H, m); 6, 90-7,00 (2H, m); 7,00-7,20 (3H, m); 7,20 7,35 (1H,m); 7,45-7,65 (2H,m) (N. B.: OH acide non observé) 4 o-phénylbenzyle phényle S O DMSO-d6:1,80 2, 00(2H, m); 2,85-3,10 (2H,m);3,95(1H,m); 4,20-4,60 (2H, m); 7,10 7,30 (6H, m); 7,30-7,50 (7H, m); 7,50-7,60 (1 H. m); 12,83 (1H, échangeable, s élargi) 4-trifluorométhyl- phényle S O DMSO-d6: 2, 1 0-2,30 (2H, m); 3,003,20 (2H, phényle m); 5,00 (1H, m); 7,00 7,10 (2H, m); 7,10-7,60 (5H, m); 7,60-7,80 (2H, m); 13,35 (1 H. échangeable, s élargi) _ MS AP-(M-1) = 355 6 4-trifluorométhyl- phényle Se O CDCi3 2,20-2,55 (2H, phényle 4,92 (1H, m); 6,80-7,O0 (2H, m); 7,10-7,30 (3H, m); 7,40-7,60 (4H, m); (N.B.: OH acide non observé) 7 4-trifluorométhyl- 2-méthylphényle S 2 CDCI3: 2,25-2, 80 (3H, s + 2H, m); 3,20-3,60 (2H, phényle m); 4,88 (1H, m); 6,85 7,20 (3H, m); 7,20-7,45 (1 H. m); 7,45-7,70 (3H,m); 7,80-8,15 (1 H. m); (N.B.: OH acide non observé). MS ES-(M-1) = 401 8 4-trifluorométhyl- 2-méthylphényle S O CDCI3: 2,20-2,50 (3H, s + 2H, m); 3,00-3,25 (2H, phényle m); 4,94 (1 H. m); 6,85 7,00 (2H, m); 7,00-7,20(3H, m); 7,20-7,40 (1H, m) 7,50-7,65 (2H, m) (N.B.: OH acide non _ observé) CDC13 2,20-2,50 (3H, s 9 4-trifluorométhyl- 2-méthylphényle S O + 2H, m); 3,00-3,25 (2H, phényle m); 4,94 (1H, m); 6,85 7,00 (2H, m); 7,007,20 (3H, m); 7,20-7,40 (1H, m) 7,50-7,65 (2H, m) (N.B.: OH acide non observé) 4-tert-butyl- phényle S O MS AP+(M+1) = 359 benzyle 11 4-tertbutyl- 3-méthoxy-phényle S O MS AP+(M+1) = 389 benzyle 12 4-tert-butyl- 4fluorophényle S O MS AP+(M+1) = 377 benzyle 13 4-tert-butyl- S O MS AP+(M+ 1) = 503 , 0 ph benzyle. 14 4-chlorophényle phényle S O MS AP-(M-1) = 321 4-chlorophényle 3-méthoxyphényle S O DMSO-d6: 2,00-2,20 (2H,m); 3,00-3,20 (2H,m); 3,74 (3H, s); 4,85 (1H, m); 6,60-6,85 (1H,.m); 6,85-7,10 (4H, m); 7,10-7,40(3H, m); 2,06-14,00 (1 H. échangeable, s élargi) MS AP-(M-1) = 351 16 4-chlorophényle 4-fluorophényle S O MS AP-(M-1)= 340 17 4chlorophényle f S O . 18 4-trifluorométhyl- 3-méthoxyphényle S O MS AP-(M1)= 385 phényle _ 19 4-trifluorométhyl- 4-fluorophényle S O MS AP-(M-1) =373 phényle 4-trifluorométhyl- S O DMSO-d6: 2,20-2,40 Ph (2H, m);2,70-2, 90 (2H, phényle O f m);4,90-5,10 (1H, m); 7,00-7740 (3H, m);7,40 7,80 (6H, m);7j80-8j25 ll échangeable, s élargi) O MS AP-(M-1)= 499 21 o-cyanophényle 2-méthylphényle S O MS AP-(M-1)= 326 22 4- fluorophényle 3,4-dichlorophényle S O MS AP-(M-1)= 373 23 4- fluorophényle 4-fluorophényle S O MS AP-(M-1)= 323 24 4- fluorophényle _: S O MS AP-(M-1)= 362 o-cyanophényle phényle S O MS AP-(M- 1)= 312 26 o-cyanophényle 3,4-dichlorophényle S O MS AP-(M2)= 380 27 o- cyanophényle 4-fluorophényle S O MS AP-(M-1)= 330 28 o-cyanophényle S. S O MS AP-(M-1)= 369 -14 29 4-bromophényle phényle S O DMSO-d6: 2,00-2, 20 (2H, m);3,00-,3,25(2H, m);4,58(1H, m);6,80 6,90(2H,m);7,15-7,30 (1H,m); 7,30-7,65(6H, m);13,28(1H, échangeable, s élargi) 4-bromophényle 3,4dichlorophényle S O DMSO-d6: 2,05-2,25 (2H,m); 3,10-3,25 (2H, m);4,83(1H, m);6,80 6,90 (2H, m); 7,15-7,30 (1 H. m); 7,30-7,50 (2H, m); 7,50-7,70 (2H, m); (N.B..OH acide non observé) 31 o-phénylbenzyle 3,4dichlorophényle S O DMSO-6: 1,80-2,00 (2H, m); 2,90-3,15 (2H, m); 3,90-4, 00(1 H. m); 4,25-4,70 (2H, m); 7,20 7,30 (2H, m); 7,30-7,50 (7H, m); 7,507,60 (3H, m); 12,84 (1H, échangeable, s élargi) 32 4-{3,4-dichloro- 2méthylphényle S O CDCI3: 2,15-2,50 (3H, s + 2H, m); 3,00-3,30 (2H, phenyl} phényle m); 4,94 (1H, m); 6,90 7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,20-7,40 (2H, m); 7,40-7,70 (4H, m) (N.B.: OH acide non observé) MS AP-(M-2) = 445 33 4-trifluorométhyl- 3-méthylphényle S O MS ES-(M-1) = 369 phényle 34 4-trifluorométhyl- 4-méthylphényle S O MS ES-(M-1) = 369 phényle 4-trifluorométhyl- 2,6-diméthyl- S O MS ES-(M-1) = 383 phényle phényle _ 36 4-trifluorométhyl- 2-naphtyle S O MS ES-(M-1) = 405 phényle 37 4-trifluorométhyl- 1-naphtyle S O MS ES-(M-1) = 405 phényle 38 4-trifluorométhyl- 2-tert-butylphényle S O MS ES-(M-1) = 397 phényle 39 4-trifluorométhyl- 2-méthoxyphényle S O MS ES-(M-1) = 385 phényle: 4trifluorométhyl- 4-méthoxyphényle S O MS ES-(M-1) = 385 phényle 41 4trifluorométhyl- 2,4-diméthyl- S O CDCI3: 2,10-2,45 (3H, s +3H,s+2H,m);2, 90 phényle phényle 3,20 (2H, m) 4,93 (1H, m), 6 80-7,05 (4H, m) 7,15-i,30 (1H, m), 7,45 7,60 (2H, m); (N.B.: OH acide non observé). 42 4-trifluorométhyl- 2,5-diméthyl- S O CDCI3: 2,15-2,50 (3H, s + 3H, s + 2H, m); 2,95 phényle phényle 3,20 (2H, m); 4,95 (1 H. m) 6,85-7,15 (5H, m) ; 7,45-7,60 (2H1 m); (N.B. : OH acide non 43 4-trifluorométhyl- 3,4-dichloro- S O 0 bserve) phényle phényle 44 4-trifluorométhyl- 4-chlorophényle S O MS ES-(M-1) = 389 phényle 4-trifluorométhyl- 3-chlorophényle S O MS ES-(M-1) = 389 phényle 46 4-trifluorométhyl- 2-chlorophényle S O MS ES-(M-1) = 389 phényle 47 4-trifluorométhyl- l S O MS ES-(M-1) = 360 phényle 48 4- trifluorométhylS O MS ES+(M+1) = 408 phényle 1 41 49 4-méthoxyphényle 3- méthylphényle S O MS ES-(M-1) = 331 4-méthoxyphényle S O MS ES-(M-1) = 322 \ 51 2-méthylphényle S O CDCI3: 2,20-2,45 (1 H. m + 3H, s); 2,45 2, 85(2H, m); 2,85-3,O5 14 (1H, m); 5,25 (1H, m); D 6,71 (1H, m); 7,00-7,30 (4H, m); 7,50-7,85 (2H, m); (OH acide non F3 obseé). MS ES-(M-1) = 370 4-méthoxyphenyle 5 0 7 53 4-chlorophényle S O MS ES-(M-1) = 390 54 JN phényle S O MS ES-(M-1) = 356 2-éthylphényle 5 1 us s M 1 = 384 56 2,4-diméthyl- S O CDCi3: 2,20-2,45 (3H, s +3H,s+1H,m);2,45 N phényle 2, 75 (2H, m); 2,90-3,00 il (1H,m);5,22(1H,m); 6,65-7,20 (4H, m); 7,50 7,80 (2H,m);(N.B.:OH I acide non observé). CF3 MS ES-(M-1) = 384 57 4-trifluorométhyl- CH3 S O CDCI3: 2,12 (3H, sj; 2,25-2,45 (2H, m); 2, 60 phényle 2,90 (2H, m); 5,00 (1 H. m); 6,84 (2H, d, J = 8,79 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,79 Hz); (N.B.: OH acide non observé) 58 4-trifluorométhylphényle S 2 CDCI3: 2,20-2,80 (2H, m); 3,10-3,55 (2H, m) phényle 4,91 (1 H. m); 6,75-7,05 (2H, m); 7,40-7,80 (5H, m); 7,80-8,10 (2H, m); (N.B.: OH acide non observé). MS ES-(M-1) = 387 59 4-trifluorométhyl- 2-éthylphényle S O CDCI3:1,10-1,30 (3H, t, J = 7,49 Hz); 2,20-2,40 phényle (2H, m); 2,70-2,80 (2H, q, J = 7,49 Hz); 3,00 3,30 (2H, m); 4,94 (1 H. m); 6,85- 7,00 (2H, m); 7,05-7,45 (4H,m); 7,45 7,65 (2H, m); (N.B.: OH acide non obseé). CDCI3 2,20-2,40 (2H, 4-trifluorométhyll S O m); 3,20-3,40 (2H, m); phénylep5N11 4,88 (1 H. m); 6,70-6,90 1 m); 7,80-8,b0 (4H, m); 8,85-9,00 (1 H. m); 9,25 9,40 (1 H. m) (N.B.: OH acide non observe) REVENDICATIONS 1. Composé de formule I: Ax,B 72 R b [b]n s dans laquelle: A représente carboxy; (C-C)aryloxycarbonyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué; (Cl-C)alLoxycarbouyle dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué; -CO-NHOH; tétrazolyle; B représente le groupe éthylène -CH2-CH2 éventuellement substitué; o R1 représente un atome d'hydrogène; (Cl-C)alkyle éventuellement substitué; (CG-Cle)aryle éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué; (C6-C:s) aryl-(Cl-Cl4)alkyle dans lequel chacun des radicaux aryle et/ou alkyle sont éventuellement substitués; et hétéroaryle-(Cl-Cl)alkyle dans lequel chacun des radicaux hétéroaryle et/ou alkyle sont éventuellement i5 substitués; Z représente S ou Se; n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2; R2 représente (C-C:)aryle éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué; ou hétérocycle à partie aromatique éventuellement substitué; et lorsque R représente (C-Cls)aryle éventuellement substitué, alors R2 peut représenter en outre (Cl-Cl) alkyle; étant entendu que lorsque R1 représentenaphtyleou4-méthoxyphényle, A représente carboxy ou méthoxycarbonyle, B représente éthylène, n représente 0, P représente S ou Se, alors R2 ne représente pas phényle, leurs stéréoisoméres et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases. 2. Composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel A représente -COOH. 3. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications l ou 2, dans lequel B représente éthylène. 4. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel Rl représente benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle; phényle éventuellement substitué; ou pyridyle éventuellement substitué; les substituants des noyaux phényle et du noyau pyridyle étant préférablement choisis parmi les atomes dhalogène, les groupes cyano, trifluorométhyle, (Cl- C)alkyle, (Cl-C)alcoxy ou (C6-C)aryle lui-même éventuellement substitué par halogène, (C-C)alkyle, (C-C6)alcoxy, CF3 ou CN. lO 5. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel R2 représente un radical choisi parmi phényle éventuellement substitué; beuzopyridine éventuellement substitué; benzothiazole éventuellement substitué; quinolyle éventuellement substitué; naphtyle éventuellement substitué; triazole éventuellement substitué; et le radical : éventuellement substitué, les substituants de ces radicaux étant préférablement choisis parmi les atomes dhalogène et les groupes -CN, -CF, (Cl-C)alkyle, (Cl- C)alcoxy ou (C-C,)aryle éventuellement substitué par halogène, (Cl-C) alkyle, (C-CG)alcoxy, CFs ou -CN. 6. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z représente S. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication l dans lequel A représente COOH, Z représente S et n = 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II: o >O R. dans laquelle B et Ri sont tels que définis à la revendication 1, avec un thiol de formule III: R2 _ SH III - o R2 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base. s 8. Procédé selon la revendication 7 pour la préparation d'un emantiomère de formule Ib A * Bz,R2 lb R1-0 [0] n dans laquelle: A, B. Z. R, n et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et * désigne un carbone asymétrique, caractérisé en ce que le composé de formule II est l'enantiomère de formule: oo'R1 dans laquelle B et R sont tels que définis pour la formule Ib et * désigne un carbone asymétrique de même configuration que le carbone équivalent de la formule Ib. 9. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel A représente -COOH, Z représente Se et n = 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé du sélénium de formule IV: R2-Se-Se-R2 IV : dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1 avec une base organique ou minérale, puis on fait réagir le composé résultant avec un composé de formule II: o 00 R 1 II dans laquelle B et Ri sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule I. 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle A représente -COOH et n 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I dans lequel n = 0: - A C'BZ'R2 R 1-b Ia o R, B. Z et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et A représente -COOH avec un agent oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzoïque. 11. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi un composé de formule I selon l'une quelconque o des revendications 1 à 6 et les composés de formule I pour lesquels Ri représente naphtyle ou 4-méthoxyphényle; A représente carboxy ou méthoxycarbouyle; B représente éthylène; n représente 0; Z représente S ou Se et R2 représente phényle, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou