Brevet FR2829762A1 — publié le 20030321

La présente invention se rapporte à une composition cosmétique ou pharmaceutique pour application cutanée, contenant un composé apte à libérer deux molécules actives (vitamines en particulier) par action d'une activité estérasique contenue dans la peau, l'espacer pouvant introduire un effet additionnel (effet hydratant d'hydroxy acide par exemple). Il a été précédemment montré, à partir de deux sources d'enzymes cutanées que cette enzyme était bien capable de reconnaître et d'hydrolyser des esters succiniques permettant ainsi un relargage lent de la substance active, sans effet d'accumulation (M. P. Mora et coll., Chem Phys Lipids (1999), 101, 255-265, J. R. Trevithick et coll., Biochem. Mol. Biol. Int. (1999), 47, 509-511). La stratégie des bioprécurseurs a été précédemment utilisée pour la libération d'actifs, notamment dans les cas qui suivent : - libération de rétinol à partir de son ester avec l'acide palmitique. De nombreux composés sont utilisés en dermatologie, parmi lesquels on retiendra : les agents hydratants ou plus précisément les agents contrôlant la perspiration cutanée tels que les saccharides (glucose, sorbitol, acide hyaluronique), mais aussi le glycérol et les acides a-hydroxylés, ou même les céramides d'origine végétale, hydratantes par leur partie polaire. Parmi les hydroxy-acides, l'acide L-ascorbique occupe une place de choix, puisqu'il associe à cette première propriété d'autres effets : un effet antioxydant et aussi la capacité à stimuler la synthèse du collagène (et donc des fibres élastiques) par une augmentation spécifique du taux d'ARNm codant pour les trois chaînes pro-a. De plus, l'acide ascorbique active l'enzyme assurant la formation du collagène à partir du procollagène (S. R. Pinel et coll., Arch. Dermatol. (1987), 123,1684-1687) ; les agents antioxydants : on sait qu'ils sont essentiels pour éviter la dégradation des lipides sous l'action des radicaux ainsi que les autres dommages pour les biomolécules de la surface cutanée, dommages conduisant à la formation des rides. Parmi les principaux pièges radicalaires, on trouve les tocophérols, les flavonoïdes, l'acide ascorbique ainsi que les agents de chélation des métaux, qui bloquent les réactions d'oxydation catalysés par lesdits métaux ; les agents de contrôle de la différenciation : le plus important est la vitamine A ou rétinol puisqu'une carence se traduit par une hyperkératinisation ainsi qu'une atrophie des glandes sébacées et sudorales. Le rétinol n'est pas utilisé comme tel mais après deux oxydations enzymatiques, la première réversible, le transformant en rétinal, la seconde irréversible le transformant en acide rétinoïque qui est la forme active agissant sur les récepteurs nucléaires. Le stockage est assuré sous forme d'esters linoléique et palmitique. Un apport peut être assuré sous forme d'esters ou sous forme de rétinol lié à un vecteur. On sait que l'action de l'acide rétinoique est de plusieurs ordres : activateur du métabolisme cellulaire et contrôle de la kératinisation, antioxydant et donc prévention de la formation des rides, action au niveau du derme sur le métabolisme des fibroblastes par deux effets : inhibition des enzymes dégradant le collagène (collagénases) et stimulation des glucosaminoglycanes qui augmentent la teneur en collagène et donc augmentation de l'élasticité de la peau ; la vitamine D qui, outre son action sur le métabolisme phosphocalcique, exerce par l'intermédiaire de sa forme biologiquement active, le calcitriol, des effets sur la prolifération et la différenciation cellulaires. L'incubation de kératinocytes humains avec le calcitriol entraîne, en effet, une diminution de leur prolifération et l'induction de leur différenciation terminale (M F Holick et coll. Arch. Dermatol. (1987), 123,1677-1683). Le calcitriol est encore un immunosuppresseur puissant qui inhibe l'activation lymphocytaire et la production d'immunoglobulines (M Bagot et coll., Br. J. Dermatol. (1994), 130,424-431). L'utilisation directe de ces dérivés par voie topique se heurte à un certain nombre de difficultés, du fait de leur manque de stabilité dans le temps et à la lumière, et d'effets secondaires (pro-oxydants et irritation) résultant souvent de sur-concentrations locales des molécules actives. D'où l'intérêt d'améliorer la biodisponibilité d'actifs véhiculés sous forme d'un précurseur les associant et évitant ainsi leurs effets néfastes dus à l'accumulation. Or, les inventeurs, après une recherche d'expression par les kératinocytes, d'une activité lipasique ou cholestérol estérasique, ont identifié la lipase acide lysosomiale (Human Lysosomial Acid Lipase ou HLAL, Anderson R. A. et al., J. Biol. Chem., 266,22479-84) et ont montré de manière surprenante que cette estérase était capable de couper certains précurseurs qui se présentaient sous forme d'actifs estérifiés. En conséquence, la présente invention concerne un bioprécurseur de formule (I) dans laquelle Ai et A2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical provenant d'une molécule susceptible d'être utilisée en dermatologie ou en cosmétologie et X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C20) alkyle ; et n représente un nombre entier compris entre 0 et 10. Au sens de la présente invention, on entend par composé susceptible d'être utilisé en dermatologie ou en cosmétologie, outre l'ensemble des agents définis dans la liste précédente, les antibiotiques comme par exemple le rétronidazole, l'érythromicine, la tétracycline et la clindamycine, les antibactériens, les anti-inflammatoires non stéroidiens et les vitamines. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la molécule susceptible d'être utilisée en dermatologie ou en cosmétologie présente une activité anti-inflammatoire, antibactérienne, antibiotique ou vitaminique. Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention Ai et A2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical ascorbyle, cholécalciféryle, rétinyle, tocophéryle. Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, Ai représente un radical tocophéryle et A2 représente un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux rétinyle, cholécalciféryle et ascorbyle. Dans un mode de réalisation encore plus avantageux selon l'invention, le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par le tocophéryl-rétinylsuccinate, le tocophéryl-cholécaldiféryl-succinate et le tocophéryl-ascorbyl-succinate. La présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques à usage topique contenant au moins un bioprécurseur de formule (I) associé à un véhicule approprié pour l'administration percutanée. Conformément à la présente invention, lorsque ladite composition est appliquée sur la peau, le complexe subit une hydrolyse enzymatique de type estérase conduisant à la libération du principe actif, ledit principe actif étant libéré de façon retardée, sans effet d'accumulation dans les différentes couches de la peau. Les compositions selon l'invention contiennent de 0,001 à 10% en poids, de préférence 0,01 % à 0,1% en poids, de bioprécurseurs par rapport au poids total de la composition. Elles peuvent se présenter sous forme d'émulsion huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H). Elles peuvent encore se présenter sous forme de sphérules comme les liposomes, les nanocapsules ou les nanosphères. Lorsque les compositions sont des émulsions, la proportion de la phase grasse va de 5 à 80 % en poids, de préférence de 5 à 50% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans ces compositions, sous forme d'émulsion, sont choisis parmi ceux classiquement utilisés en cosmétique. L'émulsionnant et le co- émulsionnant sont présents, dans les compositions, en une proportion allant de 0,3 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des additifs cosmétiques ou dermatologiques acceptables. Ces additifs peuvent être, en particulier, des antioxydants, d'autres bioprécurseurs de ces antioxydants comme le 8-tocophérylglucopyranoside, des tensioactifs, des corps gras, des agents hydratants, des conservateurs, des parfums, des gélifiants, des chélateurs, des pigments comme l'oxyde de titane, des filtres et des vitamines libres. Les bioprécurseurs de formule (I) sont préparés par des techniques connues de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé, on fait réagir un composé de formule (II) Ai-H (II) où Ai est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (III) où X et Y sont tels que définis précédemment, dans un mélange contenant un solvant comme le dichlorométhane anhydre, la triéthylamine, II, III le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et la diméthylaminopyridine (DMAP), on obtient un composé de formule (IV) composé que l'on fait réagir dans les mêmes conditions que précédemment avec un composé de formule (V) As-H (V) et on obtient le composé de formule (I). Dans un autre mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention, on fait réagir le composé de formule (II) avec une forme activée du composé de formule (III), par exemple l'anhydride succinique. Les avantages de cette stratégie des bioprécurseurs sont les suivants : - stabilisation de l'actif grâce à la neutralisation de la fonction hydroxyle la plus réactive (vitamines D, E ou A). Du fait de l'importance de l'activité estérase dans les couches vivantes de l'épiderme et de sa quasi absence dans la couche cornée (U. K. Jain et coll., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1995), 22,702-703), les précurseurs qui représentent la forme stabilisée des principes actifs sont préservés tout au long de la lente migration au travers de la couche cornée laquelle correspond à la partie la plus exposée au stress oxydatif (UV et ozone) (G. Valacchi et coll., FEBS Letters (2000), 446,165-168) ; - libération avec une vitesse contrôlée (prise en compte de la régulation très précise de la physiologie cutanée) et effet réservoir. De plus, on obtient une libération ciblée à partir du stratum granulosum au niveau des membranes plasmiques des kératinocytes (M. P. Mora et coll., Chem. Phys. Lipids (1999), 101,255-265), c'est-à-dire dès que débute la partie vivante de l'épiderme. Le précurseur, après migration dans les premières couches de l'épiderme vivant c'est à dire au niveau du stratum granulosum, est reconnu en tant que pseudosubstrat par l'activité estérase impliquée, responsable de l'hydrolyse des deux fonctions ester. Deux effets conjugués, additifs voire synergiques, sont ainsi obtenus à partir d'une formulation unique, cette dernière facilitant la migration. Ainsi, l'association tocophérol-acide ascorbique est particulièrement intéressante, puisque ce dernier régénère le tocophérol après son oxydation, augmentant ainsi son efficacité d'antioxydant. La structure des précurseurs selon l'invention assure une bonne stabilité tout au long de la traversée de la couche et une libération au niveau des couches vivantes de l'épiderme des actifs avec une cinétique assurant une coupure effective et un effet avec rémanence dans le temps. La pénétration à travers la peau est liée au Kd des composés (Agache P. et coll., Ed. Tech. Encycl. Méd. Chir. (1995), 12-235-C-30,1-10) ; or, la structure des précurseurs selon l'invention permet également de moduler la pénétration des actifs pseudosubstrats grâce à la présence de X et Y qui représentent soit des groupes hydroxy donc hydrophiles, soit des groupes (C1-C20) alkyle donc lipophiles qui permettent d'obtenir un composé amphiphile susceptible de pénétrer en quantité appréciable par diffusion passive. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 0- (4-oxo-4- { [2, 5, 7, 8-tetramethyl-2- (4, 8,12trimethyltridecyl)-3, 4-dihydro-2H-chromen-6-yl] oxy} buta- noyl) retinol ou tocophéryl-rétinyl-succinate (CV-105). 1.1. Méthyl 2,5, 7, 8-tetramethyl-2- (4, 8, 12-trimethyl- tridecyl)-3, 4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate (CV-104). Deux méthodes de synthèse ont été développées soit à partir de l'anhydride succinique, soit de l'acide succinique. Selon la première méthode, l'a-tocophérol ou vitamine E (2,15 g, 5 mmol), l'anhydride succinique (750 mg, 7,5 mmol, 1,5 eq) sont dissous dans 20 ml de dichlorométhane (CH2Cl2) anhydre. La diméthylaminopyridine (DMAP) (305 mg, 2,5 mmol, 0,5 eq) et la triéthylamine anhydre (0,7 ml, 1 eq) y sont rajoutés et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM) (EtO/ether de pétrole (EP) 2 : 3 ou acétate d'éthyle/EP 1 : 1). La réaction est en général finie au bout d'une nuit de réaction, le mélange est donc filtré puis lavé avec de l'acide chlorhydrique (HCl) 5% aqueux. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée pour donner une huile jaune (3 g environ) à purifier. Selon la deuxième méthode, l'acide succinique (590 mg, 5 mmol), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (1,03 g, 1 eq) et le DMAP (61 mg, 0,5 mmol, 10%) sont dissous dans 20 ml de CH2Cl2 anhydre aux ultrasons pendant 10-15 minutes puis l'a-tocophérol ou vitamine E (2,15 g, 5 mmol, 1 eq) en solution dans 10 ml de CH2Cl2 anhydre y est additionné. La réaction est suivie par CCM (Et20/EP 2 : 3 ou AcOEt/EP 1 : 1). Le mélange est donc filtré puis lavé avec HCl 5% aqueux, la phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée pour donner une huile jaune à purifier. Dans les deux cas le produit est purifié par flashchromatographie (colonne 2,5 cm x 16 cm, éluant Et20/EP 2 : 3, fractions de 10-15 ml). Le dépôt de l'huile pâteuse peut être fait en dépôt solide ou dans CH2Cl2. La première méthode conduit à 2,26 g de CV-104 pur, soit 85% de rendement et la seconde à 1,95 g, soit 73% de rendement d'une huile jaune pâle qui durcit à -20 C et peut donner une poudre blanche. Rf (Et2O/EP 2 : 3) : 0,39. RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 2, 87 (dt, 4H, H- (Cac succ), 2J=21, 3J=6, 6) ; 2,58 (t, 4H, H- (C4, C3), 3J=6) ; 2,08, 2,01, 1, 97 (3s, 9H, CH3- (C5), CH3-(C7), CH3-(C8)), 1, 6-1 (gros multiplet, 24H, CH3- (Ci) + 9 x CH2, 3 x CH tocophérol), 0, 88, 0, 84 (2s, 12H, 4 x CH3 tocophérol). RMN 13C (CDC13, 50 MHz) : 177, 51, 170, 96 (s, C=O acide + C=O ester) ; 149, 48 (s, Casa) ; 140, 44 (s, Ce) ; 126, 73 (s, C7) ; 125, 00 (s, Cs) ; 123, 10 (s, Cg) ; 117, 45 (s, C4a) ; 75, 11 (s, C2) ; 39, 42 (t, d') ; 37, 45 (t, C7'+ Cg, + C3'+ C5'+ Cl.) ; 32, 83 (d, Ce'+ C4'+ C12') ; 28, 97, 28, 68, 24, 88, 24, 50, 21, 08, 20, 64 (CIO'+ Ce'+ C2'+ C4 + CH2 ac succ) ; 28, 04 (CH3- (C2)) ; 22, 69 (Cl3') ; 19, 74, 12, 7, 12, 18, 12, 10, 11, 99 (CH- (C12'+ C8'+ C4'+ CH3- (CS + C7 + Cs) + CH3- (Ci)). IR (NaCl) : 2924, 2856, 2735, 2638, 2540, 1746, 1694, 1455, 1421, 1378, 1323, 1246, 1155, 1106, 919, 853, 799,728. MS (CI, NH3) : 548 ([MNH4]+, 100) ; 531 ([MH] +, 11.3) ; 530 ([M]+, 3,4). UV (CH3CN) : 286 (0,047 à 14 lig/ml) ; 203 (0,61 à 14 g/ml). EA pour C33H5405 (530,78) : calc. C 74,67, H 10,25 ; exp. C 74,85, H 10,26. 1.2. Tocophéryl-rétinyl-succinate (CV-105) CV-104 préparé à l'exemple 1.1 (356 mg, 0,67 mmol) est dissous dans 20 ml de CH2Cl2 anhydre, le DCC (138 mg, 1 eq), le DMAP (20 mg) y sont rajoutés directement. Après 10 minutes il se forme déjà un précipité de dichlorohexylurée (DCU), l'anhydride de CV-104 ayant dû se former. Après 20 minutes le rétinol-vitamine A (192 mg, 1 eq) en solution dans 5 ml de CHzClz anhydre est rajouté. La réaction conduite à l'abri de la lumière est suivie en CCM (CH2Cl2/EP 2 : 3), un nouveau produit moins polaire se forme. Après une nuit de réaction, le solvant est filtré puis évaporé. Le produit est purifié sur flash chromatographie avec AcOEt/EP (2 : 3) et on obtient une huile jaune (266 mg-50% rendement). Une deuxième purification est faite en HPLC (20 g silice 35, éluant Et20/EP 1 : 9). A partir de 130 mg du premier lot purifié, 72 mg d'une huile translucide (CV-105) sont obtenus, soit 28% de rendement. Exemple 2 : Tocophéryl-colecalciferyl-succinate (CV-125) CV-104 préparé à l'exemple 1.1 (423 mg, 0,798 mmol) est dissous dans 10 ml de CH2C12 anhydre, le DCC (181 mg, 1,1 eq), le DMAP (20 mg) y sont rajoutés directement. Après 20 minutes la vitamine D3 (307 mg, 1 eq) en solution dans 10 ml de CH2Cl2 anhydre est rajoutée. La réaction conduite à l'abri de la lumière est suivie en CCM (AcOEt/EP 2 : 8 ou 5 : 95), un nouveau produit moins polaire se forme. Après une nuit de réaction, le solvant est filtré puis évaporé. Le produit purifié sur flash chromatographie avec AcOEt/EP (5 : 95) comme éluant, colonne 2 x 12 cm, fraction de 6-8 ml. Les fractions 4 à 10 sont évaporées pour conduire à 253 mg d'une huile translucide de tocophéryl-calciférylsuccinate (CV-125) (35% de rendement). Rf (AcOEt/EP 2 : 8) : 0, 91 ; (AcOEt/EP 5 : 95) : 0, 32. RMN H (TDC- 250 MHz) : 6, 22 (d, 1H, H- (C7)'3J7-s=11, 2) ; 3 6, 04 (d, 1H, H- (C8), J8-7=ll, 2) ; 5, 07 (s, 1H, - (C)) ; 4, 98 (m, 1H, H- (Ci)) ; 4, 85 (d, 1H, CH2- (C4)) ; 2, 92 (dd, 2H, CH2-succ, 2J=16, 3J=6, 8) ; 2, 75 (m, 3H, CH2-succ + CH- (C4)'2J=16, 3J=6, 8) ; 2,60 (m, 2H, CH- (C6) +CH- (C4)) ; 2,4 (m, 2H, CH- (C6) +H- (C17)) ; 2, 09, 2, 03, 1, 99 (3s, 9H, CH3- (C5), CH3- (C7), CH3- (Cg)), 1., 3-0, 9 (gros multiplet, 47H, 11 x CH2-vitE, 3 x CH- (Cl2', C4', C8,) +llx CH2-vitD3) ; 0, 89 et 0, 87 (2s, 21H, 4 x CH3- (Ciz', C4, Ce') +C25) ; 0, 55 (s, 3H, CH3- (C13)). RMN 13C (CD13, 50 MHz) : 171, 72, 171, 07 (s, 2 x C=O ester) ; 149, 47 (s, Cs) ; 144, 64 (s, C6) ; 142, 55 (s, Cga) ; 140, 50 (s, Cg) ; 134, 23 (Sr C4) ; 126, 76 (Sr C7) ; 125, 00 (s. C5) ; 123, 06 (s, Cs) ; 122, 61 (d, C7) ; 117, 53 (d, Ce) ; 117, 38 (s, C4a) ; 112, 81 (t, CH2- (C4)) ; 75, 08 (s, C2) ; 72, 28 (d, Ci) ; 56, 66 (d, C17) ; 56, 43 (d, C14) ; 45, 97 (s, C13) ; 42, 19 (t, C12) ; 36, 20, 32, 84, 32, 77 (d, CS, +C4dC12') i 40, 62, 39, 57, 39, 44, 37, 47, 32, 23, 31, 99, 31, 12, 29, 50, 29,12, 28,96, 28,08, 27,76 (t, C1'+C3+C7'+C9'+C3'+C5'+C11'+C15+C10+C6 +C2+C3+C1S-23+2 x CH2 ac succ), 24, 89, 24, 52, 23, 95, 23, 64, 22, 29, 21,11, 20, 67 (t, C10'+C6'+C2'+C4+C24+C16+C11) ; 22,91, 22,81, 22,71 (q, CH3-(C2+2 x C13') ; 19, 76, 18, 92, 13, 05, 12,19, 12,05, 11,89 (q, CH3- (C8'+C4') +CH3- (Ce +C7+Cs) +C25+ CH3- (C2)). IR (NaCl) : 2950, 2867,2119, 1758,1736, 1463,1412, 1377,1240, 1202,1146, 1110,1079, 996,734. MS (CI, NH3) : 914 ( [MNH] , 100) ; 897 ( [MH] +, 2,86) ; 896 ([M]+, 2. 71). EA pour C6oH9605 (896) : calc. C 80,30, H 10,78 ; exp. C 77,36, H 10,26. Exemple 3 : Tocophéryl-ascorbyl-succinate (CV-106) 3.1. Vitamine C protégée (CV-100) A une suspension de vitamine C ou acide ascorbique (3g, 17 mmol) dans 30 ml d'acétone sont ajoutés 250 l de chlorure d'acide acétique. La solution devient limpide puis un précipité blanc se forme. Après une nuit de réaction le précipité est filtré puis rincé à l'acétate d'éthyle glacé. La poudre obtenue est ensuite séchée pour donner 2,96 g (13,7 mmol) de vitamine C protégée (CV- 100), soit 80,6% de rendement. 3.2. Tocophéryl-ascorbyl-succinate (CV-106) CV-104 préparé à l'exemple 1. 1 (265 mg, 0,5 mmol) est dissous dans 10 ml de AcOEt anhydre en une quinzaine de minutes. Parallèlement CV-100 préparé à l'exemple 3.1 (108 mg, 0,5 mmol, 1 eq) est solubilisé dans 2 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre (ou 0,2 ml de diméthylformamide ou DMF) puis 5 ml d'acétate d'éthyle anhydre, la solubilité est vérifiée au bout de 5-10 minutes. La solution de CV-100 est ajoutée à celle de CV-104, la solution reste limpide, le DMAP (catalytique) et le DCC (113 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq) y sont rajoutés. Il se forme immédiatement un précipité et la réaction est suivie par CCM (CHzClz/AcOEt/MeOH 8 : 1 : 1). La réaction est presque complète au bout de 8h. Le mélange est filtré, lavé très rapidement avec HCl 0,1 N, la phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée pour donner CV-106 sous forme d'une mousse blanche (386 mg). Le couplage semble s'effectuer principalement en C2 plutôt qu'en C3 de la vitamine C. En effet, les données RMN sont d'avantage en accord avec les esters en C2 décrits précédemment (Cabral J., J. Org. Chem. (1988), 53,5742-50). Le produit est purifié par HPLC (30 mg) colonne silice 15-25, éluant CH2Cl2/AcOEt/NEt3 (9 : 1 : 0, 5%) puis CH2Cl2/AcOEt/NEt3/MeOH (9 : 1 : 0,5% : 2%). Aspect : poudre mousseuse blanche Rf (AcOEt/CH2C12/MeOH 1 : 8 : 1 ; : 0,38 ; (AcOEt/CH2Cl2/MeOH 1 : 8 : 2) : 0,48. RMN H CDCl 250 MHz) : 4, 66 (d, 1H, C4 vite) ; 4, 39 (ddd, 1H, Cs vite) ; 4, 1 (td, 2H, C6 vite, 3J6-S=7, 2, J6-6'=19) ; 2, 92, 2, 76 (2t, 4H, H- (Cac succ), 3J=6, 6) ; 2, 58 (t, 2H, H- (C4), 3J=6); 2,08, 2,0, 1,97 (3s, 9H, - (Cs), CH3- (C7), CH3- (C8)) ; 1,8-1, 7 (m, 2H, H- (C3)) ; 1,7-1, 09 (gros multiplet, 23H, 10 x CHs, 3 x CH tocophérol, ) ; 0,87, 0,85 (2s, 12H, 4 x CH3 tocophérol). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz) : 171,65, 171,12 (s, 2 x C=O ester) ; 159. 12 (s, C3 vite) ; 149, 61 (s, C6) ; 140, 46 (s, Casa) ; 126, 58 (s, C7) ; 124, 89 (s, Cs) ; 123, 16 (s, Ce) ; 117, 54 (s, C4a) ; 114, 39 (s, C2 vite) ; 110, 57 (s, C- ? vite) ; 75, 16 (s, Cs) ; 75, 10 (d, C4 vite) ; 73, 68 (d, C5 vitc) ; 65, 32 (t, Ce vite) ; 39, 43 (t, Cr) ; 3 7, 4 6 (t, C 3) ; 32, 84, 32, 76, 29, 00 (d, CS, +C4'+C1Z') ; 31, 09, 29, 78, 28, 99, 28, 90, 28, 70, 28, 57, 24, 88, 24, 51, 21, 09, 20, 65 (t, C7-C9'+ ('+C+Cir+ Cio'+C6'+C2'+C4+2 x CH2 ac succ) ; 25, 86, 25, 61 (q, C8et 8' vite) ; 21,09, 20,65 (q, CH3-(C2) +2 X C13') ; 22,81, 22,72, 13,00, 12,15, 11,89 (q, CH3-(C8'+C4')+CH3-(C8+C7+C5)). IR (NaCl) : 3248,2929, 2856,1756, 1670,1605, 1453, 1409,1374, 1322,1256, 1213,1141, 1066,885, 852,820, 736,700. MS (CI, NH3) : 746 ([MNH4]+, 96) ; 728 ([M]+, 2.6) ; 612 (6.7) ; 548 [MNH4]+ de CV-104 (20.3) ; 423 (16) ; 234 MMj de CV-100 (59). EA pour C42H64O10 (728) : cale. C 69,20, H 8,85 ; exp. C 67,17, H 8,83. Exemple 4 : Hydrolyse enzymatique 4.1. Mode opératoire Sur une boite contenant une lignée de kératinocytes HaCaT (75 cm2) dans 15 ml de sérum seul on dépose 150 pl de solution 1 mM dans le diméthylsulfoxyde (DMSO). Les cellules sont placées dans l'incubateur à 37 C pendant 24 heures. On procède à l'extraction du milieu par 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite isolée et évaporée. Les cellules sont extraites par sonication dans 2 x 15 ml d'un mélange glacé constitué de chloroforme et de méthanol (1 : 2,5). Après centrifugation la phase organique prélevée est évaporée à sec. Pour chaque essai un contrôle est réalisé sur une boite contenant des cellules et un milieu sans substrat pour tenir compte d'une éventuelle dégradation chimique du substrat. La présence d'une activité estérase dans les kératinocytes humains est vérifiée grâce à un substrat, le 4-méthyl-umbelliféryl-palmitate. Le précurseur selon l'invention, utilisé comme pseudo-substrat, est le tocophéryl-rétinyl-succinate préparé selon l'exemple 1. 4.2. Résultats Ils sont rassemblés dans le tableau qui suit : Substrat Taux d'hydrolyse en 24 Partie libérée heures d'incubation 4-méthyl- 4-méthylumbelliféryl 2,7 % ~ 2% umbelliférone -palmitate Tocophérylrétinyl-5 % 3% vitamines A et E succinate Les valeurs obtenues montrent une libération simultanée des vitamines E et A à partir du tocophérylrétinyl-succinate. Ces résultats confirment une très bonne cinétique de coupure dans les cas d'esters succiniques par les estérases kératinocytaires. De plus, on constate une libération avec effet réservoir puisqu'on retrouve dans la prise d'essai, le précurseur non dégradé. REVENDICATIONS 1. Bioprécurseur de formule (I) dans laquelle Ai et A2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical provenant d'une molécule susceptible d'être utilisée en dermatologie ou en cosmétologie ; X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (CI-C20) alkyle ; et n représente un nombre entier compris entre 0 et 10. 2. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que la molécule susceptible d'être utilisée en dermatologie ou en cosmétologie présente une activité anti-inflammatoire, antibactérienne, antibiotique ou vitaminique. 3. Bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle : Ai et A2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical ascorbyle, cholécalciféryle, rétinyle, tocophéryle. 4. Bioprécurseur selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ai représente un radical tocophéryle et As représente un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux rétinyle, cholécalciféryle et ascorbyle. 5. Bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par le tocophéryl-rétinylsuccinate, le tocophéryl-cholécaldiféryl-succinate et le tocophéryl-ascorbyl-succinate. 6. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à un véhicule approprié pour l'administration percutanée. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,001 à 10% en poids, de préférence de 0,01 à 0,1% en poids, de bioprécurseurs par rapport au poids total de la composition. 8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'émulsion huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H). 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de sphérules. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que la proportion de la phase grasse va de 5 à 80% en poids, de préférence de 5 à 50% en poids, par rapport au poids total de la composition. 11. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendication 6 à 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre des additifs cosmétiques ou dermatologiques acceptables. 12. Procédé de préparation des bioprécurseurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) Ai-H (II) où Ai est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) où X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, dans un mélange contenant un solvant comme le dichlorométhane anhydre, la triéthylamine, II, III le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et la diméthylaminopyridine (DMAP), on obtient un composé de formule (IV) composé que l'on fait réagir dans les mêmes conditions que précédemment avec un composé de formule (V) As-H (V) et on obtient le composé de formule (I).