Brevet FR2825014A1 — publié le 20021129

recouvertes par au moins une gaine externe flexible (4). La présente invention concerne le domaine des biocapteurs. Différents types de biocapteurs pour mesurer différentes quantités biologiques sont bien connus dans l'art antérieur. De tels capteurs sont généralement disponibles en deux types. Un type, utilisé pour des mesures individuelles, nécessite que le fluide corporel à tester soit retiré du corps et appliqué sur une certaine forme de bandelette de test ou à un capteur à l'extérieur du corps. Les capteurs de glucose conventionnels utilisés par les diabétiques appartiennent à ce type et nocessitent la piqûre de la peau pour retirer du sang ou pour provoquer un certain saignement afin de fournir l'échantillon de sang destiné au capteur. Un autre type de capteur, utilisé pour la surveillance continue pendant des procédures chirurgicales, nécessite l' insertion du capteur dans le corps, tel que dans le courant sanguin, ou le détournement de l'écoulement du fluide sur le capteur, pour un fonctionnement correct. Ceci est plus invasif que le fait de piquer la peau à l' aide d'une aiguille ou d'une pointe acérce pour retirer suffisamment de fluide en vue du test. La présente invention concerne une lancette/biocapteur intégré(e) qui mesure la quantité biologique à l'intérieur du corps, mais est moins invasif même qu'une aiguille ou une pointe acérée utilisée habituellement. L' invention divulguée ici est une structure pour la mesure de quantités biologiques, telles que la glycémie. L' invention combine des techniques de fabrication de circuits intogrés avec des techniques de micro-usinage pour produire une lancette/un biocapteur intégré(e). La lancette intégrée se compose d'une petite lance en silicium, nettement effilée, et d'une partie de corps contenant des dispositifs actifs, des structures d'ajustement passives et des accessoires pour un montage précis. La lance contient une série d'électrodes recouvertes d'un résetif spécial afin de prévoir un signal de sortie proportionnel à la quantité de la matière spécifique dans le sang ou un autre fluide corporel. L'ajustement et l'amplification du signal électrique sont obtenus avec des circuits électroniques frontaux fabriqués sur le corps de la lancette. La lancette est montée dans une pointe de sonde jetable qui contient une grille de connexion et des broches. La pointe de sonde peut être fixce à un corps de lecteur en forme de stylo qui comporte des circuits supplémentaires pour des références, la compensation, des pilotes d'affichage et la communication externe. Divers modes de réalisation sont divulgués. Les figures la à ld représentent un mode de réalisation de la lancette intogrce de la présente invention; la figure 2 est une représentation montrant la lancette de la figure 1 moulée dans une pointe de sonde jetable; la figure 3 représente un mode de réalisation en variante de l' invention, spécifiquement une version à corps droit de la lancette intégrce; la figure 4 représente la fabrication de tranches des lancettes, dans laquelle un grand nombre de lancettes peut être fabriqué sur une seule tranche de matériau semi-conducteur, typiquement une tranche de silicium; les figures 5a à 5d présentent une séquence de processus exemplaire pour la fabrication de la lancette intégrée de la présente invention; le s figure s 6a à 6c représentent de s capi l la i re s de surface de lancette micro-usinés dans la pointe de lancette pour contribuer au transport des fluides corporels jusqu'aux sites de réaction pendant l'utilisation; les figures 7a à 7b représentent l'utilisation de l' attache de bande automatique et la pointe jetable moulée, dans laquelle les plages de connexion sur la lancette intégrée sont frappées et soudées directement sur une grille de connexion sans liaison soudée la figure 8 représente un ensemble de lecteur de poche, dans lequel la pointe de sonde jetable est insérée dans un corps de lecteur contenant un affichage, une alarme et un port de connexion externe; les figures 9a à 9c représentent une lancette intégrée utilisant quatre plages de connexion; les figures lOa à lOc représentent une lancette intégrée fixce à une pointe de sonde en matière plastique, soudée à la grille de connexion moulée et surmoulée pour former une pointe de sonde jetable conformément à la présente invention; les figures lla et llb représentent un lecteur de poche et un connecteur, dans lesquels le corps de lecteur reçoit des piles, un affichage à cristaux liquides, un port IrDA et une carte PC interne, le connecteur autorisant le raccordement de la pointe de sonde jetable au lecteur; les figures 12a à 12d représentent des circuits de lancette/biocapteur exemplaires; la figure 13 présente un schéma de principe d'un lecteur à biocapteur exemplaire; la figure 14 présente un schéma de principe d'un ASIC (circuit intégré spécifique à des applications) exemplaire pour l'ASIC 70 de la figure 13; la figure 15 est un organigramme généralisé exemplaire pour le processus, le test et le montage des lancettes conformément à la présente invention. Les lancettes/capteurs intégré(e)s de la présente invention (souvent appelés simplement lancette pour des raisons de commodité) correspondent à un dispositif MEMS (système micro-électromécanique) pour une approche précise, peu coûteuse, pratique et peu douloureuse de la mesure de la glycémie et d'autres éléments corporels. Une combinaison de procédés de micro-usinage, de traitement de circuits intégrés (CI) et de conditionnement/montage est utilisce pour produire une micro-lance avec des électrodes de capteur, de l'électronique intégrée, une grille de connexion soudée et un surmoulage en matière plastique, dans le mode de réalisation préféré destiné à la mesure de la glycémie. Le mode de réalisation préféré comprend une lancette micro-usince, des sites de réaction métallisés à la pointe, un volume de sang minimal, aucun capillaire inclus, une réponse rapide, de l'électronique intégrée sur la puce, une combinaison de grille de connexion/broches de connocteur et un boîtier en matière plastique surmoulé. Un mode de réalisation de la lancette intégrce est montré sur la figure la. La lancette est typiquement formée sur un substrat de silicium et se caractérise par des plages de liaison 20, 3 plages de liaison dans ce mode de réalisation, de l'électronique intogrce 22, une tige d'aiguille 24, des sites de résetion 26 et une pointe de lance acérée 28. Le dispositif peut mesurer moins de 3 millimètre d'un côté, y compris la pointe de lance, en fonction du niveau souhaité d'intégration de l'électronique dans la lancette. A ce propos, il est préférable de prévoir au moins des circuits de tampon sur la lancette, bien qu'un traitement de signal d'un niveau supérieur puisse être intogré si souhaité. Dans une telle configuration, le corps contenant l'électronique intégrée 22 et les plages de liaison 20 peuvent mesurer environ 400 um d'un côté, et la tige d'aiguille 24 peut avoir une longueur d' environ 80 um et la pointe de lance 28 une longueur d' environ 20 um. Une vue en trois dimensions de la pointe de lance 28 est montrée sur la figure lb. La pointe de lance peut avoir une épaisseur entre 100 micromètres jusqu'à plus de 625 micromètres, en fonction des besoins de résistance de la lancette. Une vue en coupe transversale de la lancette est montrce sur la figure lc, montrant un métal d'électrode (tel que le platine) isolé du substrat de silicium 32 par un diélectrique d'oxyde 34, et recouvert d'une couche de passivation 36, telle que du nitrure de silicium. Un gel ou réactif 38 est enduit sur les électrodes pour assurer la spécificité selon la matière mesurce, telle que l'oxydase de glucose pour la mesure de la glycémie. Une vue de dessus de la zone d'électrode est montrée sur la figure ld. Dans ce mode de réalisation, un agencement de type Kelvin de quatre électrodes est utilisé. Les deux électrodes extérieures fournissent un courant prédéterminé à travers le réactif, ce qui permet de déterminer la résistivité du réactif en mesurant la tension aux bornes des deux électrodes centrales par un amplificateur à haute impéJance d'entrée. Bien entendu, d'autres procédés de mesure utilisant deux ou trois électrodes peuvent être appliqués pour mesurer le courant ou le potentiel chimique au site de réaction, si souhaité. Dans le mode de réalisation exemplaire, la lancette intégrce est moulée dans un boîtier en matière plastique contenant un ensemble de grille de connexion , comme le montre la figure 2. La lancette intégrée contient de prétérence des détentes micro-usinées 42 pour améliorer l'adhérence entre la matière plastique et le silicium. Les détentes peuvent être hémisphériques, triangulaires, barbelées ou avoir d'autres formes si nécessaire. Une version à corps droit de la lancette est montrée sur la figure 3, les plages de liaison 20 étant orientées le long de l'axe central de la lancette. Les deux versions, ou d'autres variantes de la lancette, peuvent être fabriquces par lots dans de grandes matrices à partir de tranches de silicium, comme le représente la figure 4. Une séquence de processus simplifiée pour la lancette intégrce est représentée sur les figures 5a à d, dans laquelle des tranches de silicium standard 44 (type n ou type p) sont fabriquées avec de l'électronique intogrée et des circuits d'ajustement supplémentaires, généralement indiqués par le numéro 46 (figures 5a et 5b). Le traitement de CI peut être de type bipolaire, CMOS ou BiCMOS pour répondre aux exigences de performance, de puissance et de coût des circuits sur la puce. Un seul masque de photogravure est alors utilisé pour former le corps de forme irréqulière et la pointe de lancette à l' aide d'un masque de photorésist et en gravant des tranchées profondes 48 dans la tranche de siliclum (c'est-à-dire à une profondeur de 150 um), comme le montre la figure c. Après le retrait du masque de photorésist, une opération de meulage ou d'attaque chimique dorsal(e) est utilisée pour séparer les lancettes, comme le montre la figure 5d. Une tranche ou un support de sous couche (non représenté(e)) est utilisé(e) sur la surface avant de la tranche pendant cette opération pour maintenir les lancettes. D'autres techniques de fabrication peuvent être utilisées si souhaité. Une étape de micro-usinage supplémentaire peut être intégrée dans la lancette pour améliorer la capacité des fluides corporels à atteindre le réactif et les électrodes. Il est possible de former des capillaires étroits, à trois parois, dans la pointe de lancette pour guider des fluides biologiques jusqu'aux électrodes dans les cas o la peau ou une autre matière épidermique cacherait les électrodes. Les micro-capillaires 50 sont montrés sur la figure 6a, la pointe de lancette pénétrant dans la peau sur la figure 6b (non représentée à l'échelle), ayant pour résultat le risque de cacher les électrodes (figures 6c). Les micro-capillaires peuvent avoir un rapport largeur/ hauteur (profondeur/largeur) exemplaire supérieur à 2:1 pour un flux fluidique efficace. La lancette intégrée peut avoir des plages de reflux frappées (plaquées) qui sont orientées directement avec un ensemble de grille de connexion personnalisé, comme le montre la figure 7a, pour une liaison par reflux. L'ensemble est surmoulé avec une matière plastique avant la suppression de la grille de connexion, comme le montre la figure 7b. La lancette intégrce et le boîtier en matière plastique 53 forment une pointe jetable pour une mesure à usage unique des fluides corporels, comme le montre la figure 8. La grille de connexion 40 est configurce pour comporter trois ou quatre broches, qui permettent de brancher la pointe de sonde 52 sur un corps de lecteur. Un corps de lecteur cylindrique, en forme de stylo, 54 est montré sur la figure 8, contenant une carte PC, des circuits d'amplification, des circuits de traitement numérique des signaux, des circuits de mémoire interne et d'horloge, des circuits pour la communication externe, telle qu'une interface IrDA, des pilotes d'affichage, un affichage à cristaux liquides 56, des piles et une agrate de stylo pratique, pour traiter le signal provenant de la pointe de sonde 52 et afficher le résultat et/ou communiquer avec un autre équipement par une connexion avec ou sans fil, telle qu'une communication RF ou infrarouge. Une version à quatre plages de la lancette est représentée sur les figures 9a et 9c. La vue de dessus (figure 9a) montre les quatre plages 20, l' emplacement des circuits d' amplification et d' ajustement 58, trois électrodes et la pointe de lancette 24 avec des dimensions typiques. La figure 9b montre une vue en trois dimensions de la pointe de lancette, toute la structure étant montrce sur la figure 9c. Une lancette 60 montée dans la pointe de sonde en matière plastique 52 est montrée sur la figure lOa, des saillies 62 dans le boîtier en matière plastique et des enfoncements complémentaires dans la lancette 60 étant utilisés pour maintenir fermement la lancette de silicium. Le dos de la pointe de sonde jetable avec des broches de grille de connexion 40 est visible sur la figure lOb, en même temps qu'une vue de face agrandie montrant le positionnement de la lancette sur la figure lOc. La pointe conique 64 est montrée dans une vue coupée pour révéler la grille de connexion et les plages de liaison. Un corps de lecteur de poche 54 contenant l' interface et l'électronique de communication, des piles et un affichage 56 est également montré sur la figure lla, en même temps qu'un couvercle 66 pour la sonde jetable 52. Une prise de connocteur 68 est montrce en détail sur la figure llb. Le corps de lecteur dans ce mode de réalisation exemplaire a une longueur d' environ 13,46 cm (5,3") et un diamètre de 0,95 cm (3/8"), la pointe de sonde jetable ayant une longueur de l'ordre de 0,98 cm (0,385"). Les circuits électroniques sont partitionnés pour obtenir des performances optimales et des avantages de coût en minimisant la quantité de circuits utilisoe dans la sonde jetable 52. Quatre versions exemplaires de l'électronique sur la puce sont montrées sur les figures 12a à 12d. La figure 12a comporte deux électrodes pour des mesures ampérométriques aux sites de réactif. Un seul amplificateur opérationnel amplifie le signal, les niveaux de tension étant fixés par un réseau d'ajustement sur la puce ou une polarisation externe. Une version à trois électrodes est montrée sur la figure 12b, avec une alimentation de polarisation de contre-électrode supplémentaire. Des versions à deux et trois électrodes avec des miroirs de courant sont représentées sur les figures 12c et 12d. Un ASIC personnalisé 70 (circuit intégré spécifique à des applications, exposé sur la figure 14) peut faire l' interface entre le port de lancette 72 (figure 13) et un microcontrôleur 74 pour un rendu et une communication précis des niveaux de glucose. L'ASIC contient des circuits d'amplification, des convertisseurs analogique/numérique, une référence de tension, des circuits de mesure de température et des circuits de contrôle de tension pour le microcontrôleur. Des fonctions d'horloge sont prévues avec un cristal de quartz 76, et une thermistance 78 est utilisée pour prévoir une entrée de température destinée aux circuits de compensation. Une alarme 80 est comprise pour alerter l'utilisateur quand une mesure est prise. L'affichage à cristaux liquides 56 prévoit un affichage immédiat du niveau de glycémie, tandis qu'un dispositif de communication externe, tel qu'un port IrDA 82, peut être utilisé pour prévoir des données d'horodatage estampillées pour un télé- chargement ultérieur dans un ordinateur individuel en vue d'une tenue correcte des enregistrements. l Une séquence globale exemplaire du processus, test et montage pour une lancette intégrée destince à la détection du glucose est montrée sur la figure 15. En commençant par l'achèvement du traitement de CI analogique des tranches de semi-conducteur, des tests de paramètres (PT) sont effectués pour mesurer les paramètres de dispositif et vérifier les étapes de traitement. Les étapes de micro-usinage pour former les enfoncements dans les tranches de silicium sont effectuées pendant les processus MEMS, suivies du tri et de l'ajustement au niveau de la tranche. Les tranches sont ensuite allégées à partir du dos pour réduire l'épaisseur de la lancette et pour individualiser la multitude de dispositifs (>60 000 sur une tranche de 15,24 cm (6")). Il convient de noter que le sciage n'est pas utilisé dans ce processus. La micro- lancette est montée dans l' ensemble de pointe de sonde à l' aide d'adbésifs, et les plages sont connectées à la grille de connexion avec des liaisons soudées suivies d'un surmoulage des fils de liaison. Après autocavage, l'oxydase de glucose est appliquée par immersion ou vaporisation, suivie d'une séquence de séchage. Les pointes de sonde sont placées dans un dispositif de manipulation spécialisé pour les tests définitifs afin de prévoir la vérification et le marquage des pièces acceptées avant le conditionnement final et l'expédition. Les avantages de la présente invention sont une bonne précision, un coût réduit, un ensemble jetable, une réponse rapide, une intrusion corporelle et extraction de fluides corporels minimes et peu de douleur provoquée en comparaison avec des procédés existants. La zone du dispositif est petite afin de réduire le coût du silicium. Des techniques de conditionnement et de moulage à coût réduit sont utilisoes pour de grands volumes du dispositif jetable. Une réponse améliorée est obtenue en plagant les électrodes directement en contact avec des couches épidermiques sous la surface de la peau. L' extraction de fluides corporels est pratiquement éliminée en plapant les électrodes dans la pointe de la lancette, ce qui réduit considérablement la quantité de fluides corporels retirce en comparaison avec des aiguilles. La taille minuscule de la lancette réduit la douleur d' intrusion à un niveau similaire à une piqûre de moustique ou moins, sans démangeaison concomitante. Alors que des modes de réalisation préférés de la présente invention ont été divulgués ici, cette divulgation est prévue uniquement dans le but de 1 5 comprendre des modes de réal i sat ion exemplaires et ne doit en aucun cas limiter l' invention. Il sera évident pour l'homme du métier que divers changements concernant la forme et le détail peuvent être apportés à l' invention sans s'éloigner de l' esprit et du domaine de l' invention, telle qu'elle est exposée complètement dans les revendications suivantes. REVEN D I CAT I ON S 1. Lancette (60), comprenant: une matrice de semi-conducteur comportant une saillie pointue intégrée de type aiguille, une pluralité d'électrodes et un réactif sélectif sur une surface de la saillie et en contact électrique avec au moins deux des électrodes. 2. Lancette (60) selon la revendication 1, comprenant en outre un portematrice, dans laquelle la matrice de semi-conducteur et le porte-matrice ont des régions formées de façon complémentaire pour positionner la matrice de semi-conducteur à l'intérieur du porte-matrice, la saillie sur la matrice de semi-conducteur s'étendant à partir du porte-matrice. 3. Lancette (60) selon la revendication 2, dans laquelle le porte-matrice comprend une grille de connexion (40) et la matrice de semi-conducteur comprend des plages de liaison couplées électriquement aux électrodes, la grille de connexion et les plages de liaison étant couplées électriquement. 4. Lancette (60) selon la revendication 3, dans laquelle la grille de connexion (40) comprend des broches intégrées pour une connexion électrique à des circuits externes. 5. Lancette (60) selon la revendication 1, dans laquelle la matrice de semi-conducteur comprend des circuits intégrés de mise en forme de signal formés dans celle-ci. 6. Système de mesure d'une quantité biologique, comprenant: une matrice de semi-conducteur comportant une saillie pointue intégrée de type aiguille, une pluralité d'électrodes et un résatif sélectif sur une surface de la saillie et en contact électrique avec au moins deux des électrodes; un porte-matrice, la matrice de semi-conducteur et le porte - mat ri ce ayant de s régions formée s de façon complémentaire pour positionner la matrice de semi-conducteur à l'intérieur du porte-matrice, la saillie sur la matrice de semi-conducteur s'étendant à partir du porte- matrice, le porte-matrice comprenant une grille de connexion (40) et la matrice de semi-conducteur comprenant des plages de liaison couplées électriquement aux électrodes, la grille de connexion (40) et les plages de liaison étant électriquement couplées par liaison soudée, la grille de connexion (40) comprenant des broches intégrées pour une connexion électrique à des circuits externes; la matrice de semi-conducteur et le porte-matrice comprenant un ensemble de capteurs permanent; un corps de lecteur de poche pouvant être connecté de façon amovible à l'ensemble de capteurs, le corps de lecteur comprenant des circuits pour traiter des signaux provenant de l'ensemble de capteurs et un affichage pour afficher des résultats de traitement de signal. 7. Système selon la revendication 6, dans lequel les circuits pour traiter des signaux provenant de l'ensemble de capteurs comprennent des circuits de compensation. S. Système selon la revendication 6, dans lequel la matrice de semi- conducteur comprend des circuits intégrés de mise en forme de signal. 9. Système pour mesurer une quantité biologique, comprenant: une matrice de semi-conducteur comportant une saillie pointue intégrée de type aiguille, une pluralité d'électrodes et un réactif sélectif sur une surface de la saillie et en contact électrique avec au moins deux des électrodes; un porte-matrice, la matrice de semi-conducteur et le portematrice ayant des régions formoes de façon complémentaire pour pos itionner la mat rice à l'intérieur du porte-matrice, la saillie sur la matrice de semi-conducteur s'étendant à partir du porte-matrice, le portematrice comprenant une grille de connexion (40) et la matrice de semiconducteur comprenant des plages de liaison couplées électriquement aux électrodes, la grille de connexion (40) et les plages de liaison étant électriquement couplées par liaison soudée, la grille de connexion comprenant des broches intégrées pour une connexion électrique à des circuits externes; la matrice de semi-conducteur et le porte-matrice comprenant un ensemble de capteurs permanent; un corps de lecteur de poche pouvant être connocté de façon amovible à l 'ensemble de capteurs, le corps de lecteur comprenant des circuits pour traiter des signaux provenant de l'ensemble de capteurs et la communication externe. 10. Système selon la revendication 9, dans lequel les circuits pour le traitement des signaux provenant de l'ensemble de capteurs comprennent des circuits de compensation.; 11. Système selon la revendication 9, dans lequel la matrice de semi-conducteur comprend des circuits