Brevet FR2828648A1 — publié le 20030221

La présente invention concerne un nouveau procédé de vaccination, par insertion partielle et provisoire dans un vaisseau sanguin et partielle ou totale, provisoire ou permanente, dans un tissu, d'un matériau biocompatible, naturel ou de synthèse, dont la surface a été préalablement recouverte d'antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, micro-organismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques). Les antigènes sont adsorbés à la surface du matériau, si celui-ci possède des propriétés d'adhérence, ou alors, à la surface d'un produit intermédiaire adhérent et biocompatible recouvrant le matériau, pour induire ou stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal. En dépit des nombreuses avancées médicales du 20e siècle, les maladies infectieuses restent le problème le plus important de la santé publique mondiale. Comme on le sait, lorsqu'un matériel immunogène est introduit dans l'organisme, le système immunitaire répond en générant une protection moléculaire et cellulaire spécifique contre les antigènes. Le procédé de vaccination classique consiste à inoculer par injections sous-cutanées des doses de germes atténués pour stimuler de manière efficace l'immunité à certains agents pathogènes. Cela a permis de sauver de nombreuses vies menacées par les maladies infectieuses. Ces vaccins sont en général des solutions qui sont composées d'antigènes (germes vivants, atténués ou inactivés, matériel antigénique purifié ou synthétique, vecteurs viraux actifs, anticorps, ADN...) associés à un adjuvant qui a souvent pour rôle d'augmenter la réponse immunitaire. L'inconvénient de ces technologies est qu'elles se font de manière empirique car la réponse à un antigène est variable. Elles sont parfois mal supportées et nécessitent très souvent, un ou plusieurs rappels pour entretenir cette réponse. De plus, le procédé de vaccination par injection d'une solution immunogène, trouve malheureusement ses limites dans de nombreuses applications. En effet, il reste encore difficile d'atténuer certaines souches virulentes ou de mettre au point un vaccin pour certaines applications : lutte contre des maladies tropicales (exemple : le paludisme), éviter l'apparition de cellules cancéreuses, mise au point d'une contraception, stimulation de l'immunité des muqueuses en général conduisant à une sécrétion d'anticorps dans le mucus et particulièrement le mucus génital pour arrêter la transmission des maladies sexuellement transmissibles (l'herpes génital, infections à chlamydia, SIDA...), etc. Des tentatives de vaccination des muqueuses intestinales par voie orale de la même manière que dans le cas du vaccin contre la polio se sont révélées inefficaces car les antigènes administrés par cette voie doivent franchir l'environnement acide de l'estomac pour atteindre les plaques de Peyer présentes dans les intestins. Pour remédier à ce problème, des techniques consistant à incorporer des antigènes à sous-unité virale ou bactérienne dans des liposomes contenant un agent tensio-actif pour former un complexe plus actif que l'antigène libre [Fullerton W. EP 0 017 557 A2] ont été mises au point pour amplifier la réponse immunitaire de l'organisme à ces antigènes. Cette idée d'attachement d'agents actifs biologiques ou pharmaceutiques sur des particules porteuses de toutes formes, connaît un essor particulier grâce aux avancées réalisées dans le domaine des biomatériaux. L'étude des biomatériaux est une science en émergence offrant grâce à la mise au point de nouveaux matériaux biocompatibles, des perspectives prometteuses en matière d'implants. Les biomatériaux désignent les matériaux artificiels ou synthétiques biocompatibles destinés à travailler sous contrainte biologique et en contact direct avec le système vivant. Ils sont utilisés pour la réalisation de matériels implantés chez l'homme ou au contact de ses fluides biologiques. Ils ont généralement des applications spécifiques qui dépendent de leurs propriétés chimiques et mécaniques. Ils se classent schématiquement en trois catégories : métaux et alliages, céramiques, et polymères. La biocompatibilité est l'adéquation entre l'implant et son milieu d'insertion. En effet le matériau ne doit pas provoquer de troubles physiologiques et ne doit pas subir de dommage du fait du milieu physiologique dans lequel il est placé. Le matériau et les produits de son usure ne doivent pas induire de toxicité, ni par lui-même ni par les produits de dégradation ou de relargage, ou provoquer des réactions néfastes de la part de l'organisme hôte (carcinogénicité, réaction immunitaire ou de rejet, thrombose, etc.). Parmi les procédés modernes de vaccination, les technologies d'encapsulation des antigènes à partir de dispositifs en polymère biodégradable, qui permettent leur libération contrôlée furent développées dès 1976 par LANGER et FOLKMAN [1, 2] (*). (*) : Les articles de référence au texte sont indexés d'un numéro de renvoi à la page 13 Références bibliographiques , à l'exception des brevets, ceci par souci de clarté et de meilleure lisibilité du document par le lecteur. TICE T., et al. [WO 89/08449], ont inventé un procédé de potentialisation d'une réponse d'immunisation pouvant délivrer un antigène à un animal, et comprenant les étapes d'encapsulation de quantités effectives de l'agent bioactif dans un excipient biocompatible pour former des microcapsules. Ces microcapsules ( D'autres inventeurs, ANDRIANOV A., et al. [WO 95/02416], ont mis au point un procédé de vaccin microencapsulé à base d'un hydrogel. Ce matériau constitué d'alginate et de polyphosphazène sert à encapsuler des antigènes et former des microparticules (15um ou moins) pouvant être administrées par voie parentérale ou par les muqueuses. Ces microparticules en adhérant à la muqueuse du tube digestif, en augmentent ainsi l'absorption des antigènes. Des systèmes composés de polymères biodégradables ont été utilisés pour une action prolongée de libération d'anticorps en quantité contrôlée. Ainsi, SUZUKI T., et al. [WO 98/07443] ont imaginé un vaccin par voie orale à base de microsphères possédant une structure multicouche qui se compose d'une couche noyau renfermant les antigènes, et de plusieurs couches d'enveloppe pour entourer ce noyau. Les inconvénients des méthodes d'encapsulation concernent la maîtrise des cinétiques de libération du produit. En effet les cinétiques de libération des protéines peuvent être altérées en modifiant la préparation de ces polymères [3], en variant le pourcentage des copolymères [4], ou en changeant la taille des microsphères [5]. De plus lorsque les polymères biodégradables se dégradent dans le corps après avoir libéré les antigènes dans l'organisme, ils peuvent agir eux-mêmes comme un adjuvant, et produire deux réponses immunitaires distinctes. Parmi les autres procédés pour induire une réponse immunitaire, il y a celle des implants constitués d'un biomatériau imprégné d'antigènes. STERNICK J., [0 85/03635] obtient l'induction d'une réponse immune par l'implantation d'un substrat spongieux imprégné d'antigène dans la cavité péritonéale d'un mammifère ainsi que d'autres auteurs [6]. Des particules transporteuses d'agents pharmacologiques ont été fabriquées à partir de noyaux synthétiques de 60 nm [7]. D'ailleurs des particules nanocristallines ou non organiques, couvertes d'anticorps adsorbés sont souvent utilisées pour localiser ou révéler des composants cellulaires ou moléculaires en microscopie optique ou électronique ou dans le cadre d'immunoblots [8, 9]. KOSSOVSKY et al. [US patents nos 5 219 577 et US 5 178 882] ont tapissé ces particules d'une couche de sucre (cellobiose, nitrocellulose...) ou d'oligonucléotides, très fine ( Des auteurs ont observé, in vitro, une augmentation des fonctions immunitaires des cellules T, provenant de patients malades, et mis en présence d'un fil de suture sur lequel sont adsorbés des anticorps monoclonaux antiCD3/antiCD28 [10]. Malgré ces avancées, ces procédés présentent quelques risques, car l'introduction de microcapsules n'est pas dénuée de danger à long terme. En effet bien que le risque soit faible, il est possible qu'elles passent dans la circulation par accident lors de leur inoculation. De plus, le fait d'injecter ou d'implanter à un endroit des doses importantes de microcapsules, peut aboutir à diverses pathologies graves : occlusion de microvaisseaux, création d'agrégats entraînant la formation de kystes, de tumeurs bénignes ou mêmes cancéreuses [11, 12,13, 14] Jusqu'à présent aucun procédé d'implantation n'a permis de mettre en contact des antigènes directement, et sans danger, avec le sang circulant. Il n'existe pas non plus de procédés qui permettent de retirer aisément un implant immunogène, sans recours à l'acte chirurgical, une fois que la réaction immunitaire a eu lieu, que ce soit au niveau d'un vaisseau ou d'un tissu. Le procédé selon l'invention remédie à ses deux aspects. La présente invention concerne un nouveau procédé de vaccination, par insertion partielle et provisoire dans un vaisseau sanguin et partielle ou totale, provisoire ou permanente, dans un tissu, d'un matériau biocompatible, naturel ou de synthèse, dont la surface a été préalablement recouverte d'antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, micro-organismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques). Les antigènes sont adsorbés à la surface du matériau, si celui-ci possède des propriétés d'adhérence, ou alors, à la surface d'un produit intermédiaire adhérent et biocompatible recouvrant le matériau, pour induire ou stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal. Le principe sur lequel repose le procédé, consiste à induire une réponse immunitaire, en introduisant un matériau immunogène qui ne soit pas absorbable rapidement par les cellules de l'organisme hôte, comme dans le cas des vaccins classiques ou des microbilles ou de nanoparticules vaccinatrices. Pour éviter que les antigènes disparaissent trop vite dans l'organisme par phagocytose ou catabolisme, ceux-ci sont fixés de manière irréversible sur un matériau non circulant, et immobilisé au sein d'un vaisseau ou d'un tissu. Les d'antigènes fixés sur le matériau attirent un grand nombre de cellules immunitaires, en particulier les granulocytes neutrophiles et les phagocytes (monocytes et macrophages) actifs dans le sang et les tissus. Ces cellules vont phagocyter en partie ou en totalité ces antigènes et déclencher le système immunitaire spécifique dans lequel les macrophages, les anticorps humoraux et différents types de lymphocytes collaborent étroitement, pour aboutir en final à la production d'anticorps. Ce procédé permet de piéger des micro-organismes, des molécules, des cellules antigéniques dangereuses etc., pour les exposer aux cellules immunitaires circulantes sans risque d'infection pour l'organisme. A titre d'exemple, il est connu que la dangerosité des organismes virulents, comme le cas de virus à capsule vient du fait que, lorsqu'ils sont en libre circulation, ils adhérent à la surface de certaines cellules cibles de l'organisme hôte par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, avant de s'introduire entièrement dans le cytoplasme pour y déverser leur matériel génétique et s'y dupliquer. La présente invention permet d'enclaver partiellement et de manière durable une partie de la capsule virale dans le matériau adhérent, pour ne présenter aux cellules immunitaires de l'organisme que les antigènes présents sur la partie émergente, accessibles aux anticorps, aux cellules phagocytaires ou aux facteurs du complément. Cet enclavement sur le support adhérent empêche donc l'intemalisation du virus au niveau des cellules immunitaires non phagocytaires et évite de ce fait l'infection de l'organisme hôte. De plus ce procédé permet lors de l'insertion dans l'organisme du matériau d'obtenir un taux catabolique plus bas pour la dégradation des antigènes que les procédés actuels. Un faible taux catabolique permet d'entretenir la réaction immunitaire et évite de procéder à des rappels ultérieurs. Le choix du type de matériau est établi en fonction à la fois de ses propriétés mécaniques et chimiques et des conditions environnementales qui lui sont imposées dans son lieu d'insertion (contraintes d'ordre biophysique, processus physico-chimiques...). Sa nature est donc variable : carbone, composés organiques comprenant : les polymères ou copolymères de synthèse constitués à partir des différentes familles de polymères (polyoléfines, vinyliques, styréniques, acryliques, polyamides, polyesters saturés, polycarbonates, polyacétals, polymères fluorés, silicones, polyuréthanes), les silicones, les biopolymères naturels (cellulose, soie...), les biopolymères naturels modifiés (ex. : polysaccaride avec une fonction carboxylique...), biopolymères artificiels (ex. : homopolypeptide...) ou biocopolymère artificiel (ex. : copolymère d'acide lactique et glycolique), matériaux non organiques incluant les métaux appropriés (or, argent, nickel, platine...) et les alliages, les céramiques, tissus traités spécifiquement pour leur conférer les propriétés biomécaniques indispensables (exemple catgut naturel, cheveu...). Il est nécessaire que la liaison établie entre le matériel biologique ou chimique et son support soit irréversible, stable, et durable sinon il existe un risque à introduire dans le corps des organismes ou des molécules dangereux, surtout en cas d'implantation prolongée, car les agents physico-chimiques contenus dans le sang, en dégradant progressivement la liaison de l'antigène à son support, risquent de libérer des agents infectants ou toxiques, et ceci bien avant qu'une réponse immunitaire spécifique ne soit déclenchée. Dans le cadre de ce procédé, l'utilisation des adhérents chimiques à multiples usages biologiques ou bioadhérents, présentent les meilleures caractéristiques d'adhérence et de biocompatibilité pour y être appliqué en toute sécurité. Les adhérents sont conçus à partir de polymères, de résine de polymères ou de silicone. La caractéristique du bioadhérent est qu'il constitue des liaisons chimiques avec le substrat à lier. Il ne s'agit pas d'une simple interaction mécanique telle qu'on peut la définir avec un ciment. Ces liaisons chimiques sont des liaisons covalentes entre les fonctions amines carboxyles ou hydroxyles du tissu ou des groupements fonctionnels du type Les bioadhérents les plus utilisés et présentant actuellement les meilleurs caractéristiques d'adhérence sont les cyanoacrylates (akyl-K-cyanoacrylate, methyl-et ethyl-2-cyanocrylate, polyuréthanes, cyanoacrylate 2-n-butyle, complexe gélatinerésorcinol réticulé par le formaldéhyde...). Les cyanoacrylates constituent l'adhérent biologique idéal le plus testé et utilisé. L'usage des bioadhérents s'est développé notamment dans de nombreuses applications cliniques parmi lesquelles, l'aide à la réparation tissulaire, [15, 16,17, 18], à la suture de vaisseaux sanguins [19, 20]. Les propriétés de suture et donc d'adhérence aux tissus de certains cyanoacrylates se révèlent parfois supérieures à certaines colles à base de molécules purement biologiques [21]. Des applications pharmaceutiques à des micro ou nanoparticules de cyanoacrylates dans le domaine du transport de molécules actives ont été mises au point [22, 23]. Si ces micro ou nanoparticules de cyanoacrylates augmentent la diffusion des molécules physiologiques [22], elles ont aussi servi récemment à la fois comme adjuvant et transporteur d'antigènes [24, 25, 26,] ou comme vecteur dirigé sur une cible spécifique [27]. Comme cela a été dit plus haut, l'emploi de micro ou de nanoparticules représente un risque qu'il est difficile de prendre, d'autant plus que leur rôle exact dans la diffusion et le transport est inconnu [22] ainsi que les effets d'injections répétitives à court ou long terme. De plus, les techniques d'élaboration de microparticules sont lourdes et dépendent de nombreux paramètres dans leurs élaborations, notamment des surfactants utilisés lors de leur préparation. [28]. Le procédé selon l'invention permet d'éviter ces risques avec deux options possibles : soit retirer les cyanoacrylates de l'organisme après utilisation, soit de les laisser dans l'organisme sous une forme qui ne permette pas leur diffusion dans les différents tissus (filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...) Le procédé selon l'invention utilise une technique simple qui consiste à déposer directement des antigènes sur un bioadhérent, sans la nécessité d'une installation sophistiquée et coûteuse. En fonction des propriétés d'adhérence du support, le matériel biologique ou chimique est déposé en présence de liquide physiologique ou après avoir subi une déshydratation ou lyophilisation avant d'être déposé sur la surface du biomatériau. En effet il est possible de déshydrater du matériel biologique tout en conservant son caractère immunogène pour faire des vaccins. THEURER, K. [EP 0083 673 Al] utilise à des fins préventives et thérapeutiques des solutions, émulsions, ou dispersions à base de poudres sèches (totalement hydrosolubles et émulsifiables) à partir d'organes isolés ou de mélanges d'organes. De nombreuses méthodes permettent de renforcer les liaisons entre des antigènes et le support par augmentation du nombre de liaisons chimiques. Il est possible de projeter des antigènes sur le matériau adhérent ou d'imposer une pression à l'intérieur d'une enceinte pressurisée, pour enclaver un peu plus les antigènes à leur support lors de la polymérisation de ce dernier. Cet enclavement partiel permet, durant le temps d'exposition nécessaire pour développer une réponse immunitaire, d'immobiliser des éléments biologiques dangereux avec un degré de sécurité élevé, même lorsque le matériau selon le procédé, est soumis à de fortes contraintes hémodynamiques ou biomécaniques. Dans le cas d'une insertion dans les tissus, les cyanoacrylates peuvent se présenter sous forme d'un film poreux rendu poreux. La porosité est obtenue en les utilisant en aérosol et par dégazage du matériau par un gaz comme le fréon (fluorocarbone) lors de sa polymérisation. La porosité ajoute l'avantage supplémentaire d'une biodégradabilité, un drainage et une phagocytose facilités [29]. De ce fait le polymère de cyanoacrylate peut être introduit sous différentes formes poreuses selon le procédé (filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...). Plusieurs techniques permettent une mise en place facile du matériau immunogène dans l'organisme au niveau d'un vaisseau sanguin ou d'un tissu. e-Insertion dans un vaisseau sanguin. Dans le cas d'une insertion dans un vaisseau sanguin, l'approche du phénomène de coagulation met en jeu des paramètres hémodynamiques (forces de cisaillement du sang à la surface du matériau) imposant des géométries adaptées. La forme la plus adaptée est le filament. Celui-ci doit être assez long pour qu'une partie puisse séjourner à l'intérieur du vaisseau sanguin pendant que l'autre, à l'extérieur du vaisseau, immobilise le filament. Le filament doit être fin, régulier, de préférence flexible pour ne pas perturber la circulation sanguine, mais aussi suffisamment résistant pour ne pas se rompre durant son séjour dans le vaisseau sanguin et lors de son retrait. Ce filament recouvert d'antigènes est introduit partiellement dans un vaisseau sanguin à l'aide d'une canule ou d'une seringue (contenant du sérum physiologique, ou une solution tamponnée, associée ou non à un anticoagulant). Il est mis directement en contact avec le sang veineux ou artériel par expulsion lente à l'aide du piston de la seringue jusqu'à une longueur déterminée. La partie expulsée est retenue ensuite par le pouce. Après le retrait de l'aiguille, et la libération du filament, celui-ci est maintenu en place sur la peau à l'aide d'un ruban adhésif et d'un tampon de coton. Le filament antigénique reste inséré le temps suffisant pour induire une réponse immunitaire. A la suite de quoi il est retiré aussi simplement qu'une aiguille de perfusion ou un fil de suture. Le temps requis pour une immunisation par ce procédé est relativement plus court que celui requis par les procédures standards d'immunisation comme les injections. La contrainte la plus impérative pour un implant en contact avec le sang est l'hémocompatibilité c'est à dire qu'il ne doit pas endommager les protéines, les enzymes et les éléments figurés du sang, et notamment ne pas créer d'hémolyse et de réaction plaquettaire. Le facteur le plus important de l'hémocompatibilité est la coagulation dont les mécanismes sont encore mal connus. Pour remédier à cet aspect il est parfois nécessaire d'associer, par imprégnation du matériau, des molécules (héparine, prostacyclin (PGI2)) ou de greffer à sa surface des groupements chimiques ayant une fonction antithrombotique héparine-like (groupement sulfamides ou sulfonats). L'héparine reste la plus puissante molécule antithrombotique. Elle améliore la biocompatibilité de nombreux implants [30] et elle peut être associée à d'autres molécules pour des fonctions complémentaires [31, 32]. La modification par héparinisation de la surface des polymères ou copolymères à destination médicale a montré que dans tous les cas elle améliore l'hémocompatibilité [33, 34]. Pour optimiser l'hémocompatibilité une méthode générale d'héparinisation applicable à tous les polymères a été mise au point et une autre plus spécifique aux polyuréthanes bien que les polyuréthanes soient une famille d'élastomères qui possèdent les meilleures propriétés d'hémocompatibilité comparé à tout autre type de polymère, [35]. L'héparinisation concerne aussi les copolymères [36, 37] Il existe des procédés utilisant des groupements chimiques exprimant des fonctions héparines (héparin-like) tels les sulfamides greffés sur des polymères (polystyrene) ou copolymères (polystyrènes/polyéthylènes) [38]. Ainsi pour éviter tout risque de thrombose dans le cas d'une insertion partielle du matériau selon le procédé, dans un vaisseau sanguin, plusieurs possibilités sont envisageables comme : - la présence à la surface du matériau de molécules ou de groupements chimiques anticoagulants insérés parmi les antigènes, - l'utilisation d'un matériau imprégné d'anticoagulants, - l'utilisation d'une source externe d'anticoagulants, reliée à la partie externe du matériau. e-Insertion dans un tissu. En comparaison avec l'insertion dans un vaisseau sanguin, une gamme plus large dans le choix du matériau et de son mode d'insertion est autorisée. La nature et la forme du matériau immunogène peuvent varier en fonction des propriétés mécaniques du tissu (filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...) à partir du moment où les caractéristiques du matériau ne créent aucun traumatisme, ni dommage tissulaire. Par exemple, le procédé selon l'invention peut être introduit dans un vaisseau sanguin ou dans d'autres tissus de l'organisme par d'autres moyens que l'aiguille d'une seringue ou par une canule. Le matériau peut-être conçu suffisamment rigide et doté d'une extrémité pointue faisant office d'aiguille de pénétration. Le matériau est alors introduit soit manuellement soit par projection à l'aide d'un appareil prévu à cet effet [39]. Le procédé selon l'invention peut aussi être utilisé sous différentes variantes insérables dans un tissu comme : - un patch tapissé d'antigènes selon le procédé et appliqué sur une scarification cutanée, - un patch hérissé d'une ou plusieurs petites aiguilles traitées selon le procédé et pouvant pénétrer dans un tissu, - un vaccinostyle avec une ouverture au centre pour contenir un film de bioadhérent recouvert d'antigènes, - une aiguille ou un vaccinostyle chaussé d'un film de bioadhérent recouvert d'antigènes qui est ensuite largué dans un tissu après leur retrait. Les dimensions du matériau selon le procédé dépendent du type de substrat choisi et de la taille de l'hôte qui reste de ce fait à déterminer empiriquement avec les moyens conventionnels. Le procédé selon l'invention a de nombreux avantages : - il offre l'avantage, de présenter à la surface du biomatériau des antigènes sous différentes orientations. Cela peut s'avérer nécessaire notamment dans le cas de certains types cellulaires dont la plupart des sites antigènes essentiels se trouvent autant sur la face apicale que sur la face basale associée à la matrice extracellulaire. Une dispersion de ces cellules à la surface du biomatériau après traitement enzymatique d'un tissu, permet la présentation d'antigènes jusqu'alors inaccessibles, - il permet d'amplifier la réaction immunitaire en regroupant à la surface du biomatériau un ou plusieurs types d'antigènes pour constituer différents types de vaccins (vaccins mixtes ou polyvalents, stock-vaccin, autovaccin...) En effet la constitution d'un amalgame de différents antigènes provoque une amplification de la réaction immunitaire. MARTIN-ONCINA, F. [WO 97/02838] polymérise entre elles des protéines antigéniques produites au cours d'un processus pathologique pour induire une réponse lymphocytaire de type TH2 (immunodépresseur), - il permet d'obtenir une réponse immunitaire pour des antigènes de faible poids moléculaire ce qui est difficile avec les méthodes conventionnelles, - il permet d'utiliser des concentrations réduites d'antigènes (du nanogramme au picogramme) ce qui est très en deçà des concentrations utilisées dans les méthodes classiques. - il peut être aussi appliqué à n'importe quel autre endroit de l'organisme (derme, endoderme, muscle...) sous forme d'implants provisoires ou permanents, - il évite les allergies dues souvent aux effets toxiques de certains adjuvants, - il permet d'être utilisé comme sonde pour l'analyse à des fins de diagnostic ou de recherche après retrait et étude du matériau implanté dans l'organisme hôte. On peut à titre d'exemple recouvrir le matériau d'anticorps spécifiques pour déceler dans le sang la présence d'organismes biologiques particuliers, de molécules biochimiques ou chimiques. Des auteurs sont arrivés, in vitro, à séparer un type cellulaire en faible quantité dans une solution mixte contenant d'autres types cellulaires en très forte concentration, grâce des billes de polystyrène tapissées d'anticorps [40], - il permet d'être utilisé comme biocapteur pour l'analyse in vivo des interactions biologiques ou chimiques, si les antigènes adhèrent directement (ou par l'intermédiaire d'un adhérent conducteur) à un matériau lui-même conducteur (polymères ou métaux conducteurs, fibre optique...) relié à un appareillage de traitement de signaux, offrant ainsi un nouvel outil pour la recherche biomédicale. Ce procédé d'immunisation offre de grandes potentialités en matière de vaccination, et des espoirs fondés permettent d'espérer des résultats rapides dans la lutte contre des maladies graves autre qu'infectieuses comme les tumeurs bénignes ou malignes ou le développement des métastases. L'immunisation par ce procédé se réalise dans un temps plus court que les procédés conventionnels qui nécessitent des rappels pour obtenir le même taux d'anticorps. De plus la répétition des vaccins pour atteindre une parfaite immunité des enfants ou des adultes n'est pas accessible matériellement ou financièrement partout dans le monde. Aussi cette invention permet d'éviter l'inconvénient des immunisations répétées et de leurs coûts en optimisant la réponse immunitaire par une exposition limitée des immunogènes. Le procédé selon l'invention est particulièrement destiné à la vaccination ou à l'analyse à des fins de diagnostic ou de recherche et concerne particulièrement le domaine biomédical des industries de bio-technologie ou de bio-ingénieurie à destination de la Santé humaine ou animale. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] - Langer R. et Folkman. J., Polymers for the sustained release of proteins and other macromolecules, 1976, Nature, 263, p. 797-800. [2] - Saltzman W., Langer R., Transport rates of proteins in porous materials with known microgeometry, 1989, Biophysique Journal, 55, p. 163-171. [3]-Cohen S. et al., Controlled delivery systems for proteins based on poly (lactic/glycolic acid) microspheres, 1991, Pharm. Research 8, p. 713-720. [4] - Ertl. HC. et al., Poly (DL-lactide-co-glycolide) microspheres as carriers for peptide vaccines, 1996, Vaccine, 14, p. 879-885. (5] - Eldridge J., et al. Biodegradable and biocompatible poly (DL-lactide-co-glycolide) microspheres as an adjuvant for staphylococcal enterotoxin B toxoid which enhances the level oftoxin-neutralizing antibodies, 1991, Immunology, 59, p. 2978-2986. [6]-Lima SL, et al. Immunization by subcutaneous implants of polyester-polyurethane sponges coupled with antigen., Brazil Journal of Medical Biology Research 1999,32, (4), p. 443-447. [7]-Davis S., Polymeric microspheres as drug carriers, Biomaterials, 1988,9, p. 111-116. [8]-Fauk W, et al., An immunocolloid method for the electron microscope, Immunochemistry, 1971,8, p. 1081-1083. [9] - Hainfeld J, Gold cluster-labelled antibodies, Nature, 1988,333, p. 281-282. [10]-Shibuya T. Y. et al., Anti-CD3/anti-CD28 bead stimulation overcomes CD3 unresponsiveness in patients with head and neck squamous cell carcinoma., Arch Otolaryngology Head Neck Surgery, 2000,126 (4), p. 473-479. [11]-Olivier JC, et al., Indirect evidence that drug brain targeting using polysorbate 80coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles is related to toxicity. Pharmaceutical Research, 1999, 16 (12), 1836-1842. [12]-Hamada J, et al., Embolization with cellulose porous beads, II : Clinical trial. AJNR American Journal of Neuroradiology, 1996,17 (10), 1901-1906. [13]-Retzinger GS, Dissemination of beads coated with trehalose 6, 6'-dimycolate : a possible role for coagulation in the dissemination process Experimental Molecular Pathology, 1987,46 (2), 190-198. [14]-Yokel RA et al, Acute toxicity of latex microspheres, Toxicology Letter, 1981,9 (2), 165-170. [15]-Noordzij JP et al., Tissue adhesive wound repair revisited, Journal of Emergency Medicine, 1994,12 (5), p. 645-649. [16]-Quillen DA et al., Aerosol application of cyanoacrylate adhesive, J Refract Corneal Surg 1994,10 (2) p. 149-150. [17]-Cuschieri A, Tissue adhesives in endosurgery, Semin Laparosc Surg 2001,8 (1), p. 63-68. [18]-King ME et al., Tissue adhesives : a new method of wound repair Nurse Pract 1999, 24 (10), p. 66,69-70, 73-74. [19]-Vargas G et al., An alternative to sutures, Medsurg Nurs., 2000,9 (2), p. 83-85. [20]-De Paulis R et al., Cyanoacrylate glue as an alternative to an additional suture line in the repair of type A aortic dissection, Texas Heart Institut Journal, 1999,26 (4), p. 275-277. [21]-Marcovich R et al., Comparison of 2-octyl cyanoacrylate adhesive, fibrin glue, and suturing for wound closure in the porcine urinary tract. Urology 2001 ; 57 (4), p. 806-810. [22]-Schroeder U et al, Diffusion enhancement of drugs by loaded nanoparticles in vitro, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1999,23 (5), p. 941-949. [23]-Sai P, et al., Prophylactic oral administration of metabolically active insulin entrapped in isobutylcyanoacrylate nanocapsules reduces the incidence of diabetes in nonobese diabetic mice, Journal of Autoimmunity, 1996,9 (6), p. 713-722. [24] - O'Hagan DT, Palin KJ, Davis SS. Poly (butyl-2-cyanoacrylate) particles as adjuvants for oral immunization, Vaccine 1989,7 (3), p. 213-216. [25]-Simeonova M et al. Study of the effect of polybutylcyanoacrylate nanoparticles and their metabolites on the primary immune response in mice to sheep red blood cells., Biomaterials, 1998,19 (23), p. 2187-2193. [26]-Chattaraj SC et al., Biodegradable microparticles of influenza viral vaccine : comparison of the effects of routes of administration on the in vivo immune response in mice, Journal of Control Release, 1999,29 ; 58 (2), p. 223-232. [27] - Illum L et al., Tissue distribution ofpoly (hexyI2-cyanoacrylate) nanoparticles coated with monoclonal antibodies in mice bearing human tumor xenografts., Journal of Pharmacol Exp Ther, 1984,230 (3), p. 733-736. [28]-Vandelli MA et al., An interpretative analysis of the effect of the surfactants used for the preparation of polyalkylcyanoacrylate nanoparticles on the release process, Journal of Microencapsulation, 1994, Oct ; 11 (5), p. 531-538. [29]-Anony., COAPT tissue adhesive aerosol, Investigational New Drug Information Brochure, Ethicon, Inc, Somerville, N. J., Jan 1969. [30]-Tatarkiewicz K. et al, In vitro and in vivo eveluation of protamine-heparin membrane for microencapsulation of rat Langerhans islets, artificial Organs, 1994,18 (10), p. 736-739. [31]-Bryanda E, et al., Alburnin and heparin multylayer coatings for blood-contacting ZD medical devices, Journal of Biomedical Research, 2000,51 (2), p. 249-257. [32]-Goodwin S. et al, Percutaneous delivery of a heparin-impregnated collagen stent- graft in a porcine model of atherosclerosis desease, Investigation Radiology, 2000, 35 (7), ZD, p. 420-425. [33]-Devine C,, Heparin-bonded Dacron or polytetrafluoroethylene for femoropopliteal bypass grafting : a multicenter trial, Journal of Vascular Surgery, 2001,33 (3), p. 539. [34]-Shin EK et al., Efficacy of heparine-coated stent in early setting of acute myocardial infarction, Catheter Cardiovascular Intervention, 2001,52 (3), p. 313. [35] - Tto Y., Antithrombognic heparin-bound polyurethane, Journal of Biomaterials Application, 1987,2 (2), p. 235-265. [36]-Miyama H. et al., antithrombogenic heparinized polyacrylonitrile copolymer, Journal of Biomedical Material Research, 1986,20 (7), p. 895-901. [37]-Tanzi et al., Heparinizable graft copolymers from chlorosulphonated polyethylene with poly (amino-amine) segments, Biomaterials, 1985,6 (4), p. 273-276. [38]-Lautier A., ESA studies on heparin-like materials used for extracorporeal shunts, International Journal of Artificial Organs, 1982,5 (3), p. 199-204. [39]-Kesler DJ, et al., Efficacity of sustained release needle-less ceftiofur sodium implants in treating calves with bovine repiratory disease, Journal of veterinary Medicine, B, 1999,46, p. 25-35. [40]-Gomez SM et al. Capture of rare cells in suspension with antibody-coated polystyrene beads. Biotechnology Progress 1999, 15 (2), p. 238-244. Les dessins annexés illustrent l'invention : Des formes particulières d'exécution de l'invention vont être décrites ci-après, à titre d'exemples purement indicatifs et nullement limitatifs Figure 1. - la figure la représente une portion d'un filament immunogène (1). - figure Ib et le représentent une section du filament immunogène constitué d'un matériau biocompatible (2) sur lequel les antigènes (3) sont adsorbés directement ou adsorbés sur un produit intermédiaire adhérent (4) recouvrant le matériau. Figure 2. - la figure 2a et 2b sont des schémas représentant l'adsorption ou l'enclavement partielle d'antigènes (5) à la surface adhérente d'un matériau biocompatible (2) ou d'un produit adhérent (4) intermédiaire recouvrant le matériau (2). Figure 3 - la figure 3 représente un dispositif d'injection d'un filament immunogène (1) au moyen d'une seringue (6) contenant une solution de sérum physiologique ou tamponnée (7). Figure 4 - la figure 4 représente une technique d'insertion partielle d'un filament immunogène (1) au moyen d'une seringue (6). Le filament immunogène (1) est retenu dans le vaisseau sanguin (8) par pression du pouce avant le retrait de l'aiguille. Figure 5 - la figure 5 représente la partie externe du filament immunogène (1) immobilisée par un ruban adhésif (9). Figure 6 - figure 6 représente un moyen d'insertion du filament immunogène (1) par l'intermédiaire de son extrémité pointue (10) faisant office d'aiguille de pénétration. Figure 7 - figure 7 est un schémas représentant l'adsorption de molécules anticoagulante (11) associées à des molécules antigéniques (3) à la surface du matériau (2). Figure 8 - la figure 8 représente une variante du procédé sous forme d'un patch (12) avec des pointes immunogènes (13) insérées dans la peau (14). REVENDICATIONS 1) Utilisation d'un matériau biocompatible, naturel ou de synthèse, dont la surface a été préalablement recouverte d'antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, micro-organismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques). Les antigènes sont adsorbés à la surface du matériau, si celui-ci possède des propriétés d'adhérence, ou alors, à la surface d'un produit intermédiaire adhérent et biocompatible recouvrant le matériau, pour la fabrication d'un vaccin destiné à être inséré partiellement et provisoirement dans un vaisseau sanguin, et partiellement ou totalement, provisoirement ou de manière permanente dans un tissu, pour induire ou stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal. 2) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le matériau est composé soit de carbone, soit de composés organiques comprenant : les polymères ou copolymères de synthèse constitués à partir des différentes familles de polymères (polyoléfines, vinyliques, styréniques, acryliques, polyamides, polyesters saturés, polycarbonates, polyacétals, polymères fluorés, silicones, polyuréthanes), soit de silicones, soit de biopolymères naturels, soit de biopolymères naturels modifiés, soit de biopolymères artificiels soit de biocopolymère artificiel soit de matériaux non organiques incluant les métaux appropriés (or, argent, nickel, platine...) et les alliages, soit de céramiques. 3) Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que le matériau, ou le produit adhérent recouvrant le matériau est un adhérent chimique à usage biologique, est un polymère conçu à partir de cyanoacrylates (akyl-a-cyanoacrylate, methyl-et ethyl-2cyanocrylate, cyanoacrylate 2-n-butyle) poreux ou non. 4) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le matériau évite le risque de thrombose soit par la présence à la surface du matériau de molécules ou de groupements chimiques anticoagulants insérés parmi les antigènes, soit par l'utilisation d'un matériau imprégné d'anticoagulants, soit par l'utilisation d'une source externe d'anticoagulants, reliée à la partie externe du matériau. 5) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que la nature et la forme du matériau varient en fonction des propriétés mécaniques du tissu : filament souple ou rigide, aiguille, bâtonnet, film. 6) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le matériau est suffisamment rigide et doté d'une extrémité pointue faisant office d'aiguille de pénétration pour être introduit manuellement ou comme projectile à l'aide d'un appareil prévu à cet effet. 7) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce le matériau est utilisable sous différentes variantes telles : un patch tapissé d'antigènes appliqué sur une scarification cutanée, un patch hérissé d'une ou plusieurs petites aiguilles pouvant pénétrer dans un tissu, un vaccinostyle avec une ouverture au centre pour contenir le film d'un bioadhérent recouvert d'antigènes, une aiguille ou un vaccinostyle chaussés d'un film de bioadhérent recouvert d'antigènes qui est ensuite largué dans un tissu lors de leur retrait. 8) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le matériau est utilisé comme sonde pour l'analyse à des fins de diagnostic ou de recherche après son de retrait de l'organisme hôte.