Brevet FR2832155A1 — publié le 20030516

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'anticorps naturels de classe IgG capables d'induire une forte production d'IL-IRa par des monocytes ou des macrophages et à l'utilisation desdits anticorps pour le traitement de maladies inflammatoires ou autoimmunes. L'IL-1 est une cytokine correspondant à deux protéines (IL-la et IL-lb) qui jouent un rôle clé dans la réponse inflammatoire (Dinarello CA, Blood, 1996,87 : 2095,2137). Bien que l'IL-1 soit considérée comme le produit de macrophages activés, elle est également synthétisée par des cellules lymphoïdes et non lymphoïdes comme les cellules vasculaires, épithéliales, cutanées, nerveuses, dendritiques, fibroblastiques et chondrocytaires. Elle est considérée comme un médiateur central de la réponse de l'hôte à l'infection et à d'autres formes de traumatismes. L'IL-1 est une cytokine multi-fonctionelle agissant sur une grande variété de cellules du système immunitaire mais aussi d'autres systèmes cellulaires. L'IL-1 agit directement sur le système nerveux central, induit l'inhibition de la sécrétion d'insuline par les cellules des îlots du pancréas et stimule les réponses immunitaires cellulaires, humorales et naturelles. L'IL-la et l'IL-Ip agissent en se liant à des récepteurs de surface exprimés sur de nombreuses cellules et déclenchent une série de signaux ayant des effets sur la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'induction de cytokines, la production de prostaglandines, l'activation de récepteurs et la sécrétion d'enzymes de dégradation. Il existe deux récepteurs qui interagissent avec IL-la et IL-lb : le récepteur de type 1 (80Kd) exprimé sur les cellules T, les fibroblastes et les cellules épithéliales, qui requiert une interaction avec l'ILIRacP (IL-1 accessory protein) pour transmettre le signal et le récepteur de type II (67Kd) exprimé sur les cellules B, les neutrophiles et les macrophages qui ne peut pas transmettre le signal parce qu'il manque la partie intracellulaire. Un troisième membre de la famille de l'IL-1, l'IL-IRa (IL-1 receptor antagonist), agit comme antagoniste naturel de l'IL-la et IL-lb et interagit avec le récepteur de l'IL-1 de type I mais ne transduit pas le signal intracellulaire ou une réponse biologique. Ces trois protéines ont en commun 25 à 30% des acides aminés. L'IL-IRa s'associe mal au récepteur de type II. L'IL-1 est considéré comme un médiateur de la défense de l'hôte contre les infections mais aussi de nombreuses pathologies et un niveau élevé d'IL-1 circulant corrèle avec une variété de situations cliniques et en particulier le choc septique. Son activité est finement régulée au niveau de la transcription, traduction et sécrétion. D'autres mécanismes régulateurs mettent en jeu l'action d'autres cytokines, la différence d'expression des récepteurs à l'IL-1 et la production d'inhibiteur naturel comme l'ILIRa. De nombreuses études expérimentales et quelques essais cliniques ont montré le rôle protecteur de l'IL-IRa dans un certain nombre de pathologies : choc septique, arthrite rhumatoïde, le rejet de greffe, attaque et ischémie cardiaque. L'IL-IRa peut agir comme un compétiteur de l'IL-1 et donc représente un agent thérapeutique intéressant. WO 95/16706, WO 99/36541, WO 01/42305, WO 01/41792 et WO 01/42304 décrivent le peptide IL-IRa, des peptides mutés et leur utilisation pour le traitement de diverses pathologies. Cependant, si les essais thérapeutiques utilisant l'IL-IRa recombinant soluble ont montré une bonne efficacité de ce produit dans le choc septique, l'arthrite rhumatoïde et la GVH, les doses nécessaires très élevées et la courte demi-vie de l'IL-IRa recombinant sont des obstacles à son utilisation. Dès lors, toute stratégie visant à stimuler spécifiquement la production d'IL-IRa et donc à inhiber l'activité inflammatoire de l'IL-1 présente un intérêt thérapeutique dans le traitement d'un certain nombre de pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques comme l'arthrite rhumatoïde, la GVH et autres. La présente invention porte sur l'utilisation d'anticorps capables de stimuler fortement la production in vitro (et in vivo) de l'IL-IRa (Interleukin 1 receptor antagonist), mais pas celle d'une cytokine pro-inflammatoire l'IL-1 b (Interleukin 1 b et la). Ces anticorps humains de type IgG ont pour caractéristique de reconnaître en ELISA des protéines du soi telles que l'actine, la myosine, la tubuline, l'ADN ou la protéine basique de la myéline (MBP) mais pas des antigènes vaccinaux comme l'anatoxine tétanique. Ils sont sélectionnés également par leur capacité à se lier à l'haptène Dinitrophenyl ou DNP. Ces anticorps peuvent donc se substituer avantageusement à l'IL-IRa pour toutes applications thérapeutiques et répondent aux problèmes évoqués précédemment. Description Ainsi, dans un premier aspect, l'invention se rapporte à des anticorps naturels de classe IgG réagissant avec l'haptène DNP et au moins un autoantigène sélectionné parmi la myosine, l'actine, la protéine basique de la myéline (MBP) et la tubuline, caractérisé en ce qu'il induit une surexpression de l'IL-IRa au niveau de l'ARNm et de la protéine sécrétée. Le'terme surexpression signifie que le taux d'expression de l'IL-IRa est au moins 50% supérieur au taux d'expression des cellules non stimulées par les anticorps de l'invention. Par anticorps naturels de classe IgG , on entend désigner des anticorps des fractions ou sous-populations d'anticorps ou des anticorps monoclonaux présentant une réactivité vis-à-vis d'antigènes du soi. Les sous-populations d'IgG sont préparées à partir d'Ig polyvalentes ou toute autre fraction intermédiaire obtenue au cours du procédé de fabrication des IgIV à usage thérapeutique. Avantageusement, de tels anticorps naturels ne réagissent pas avec l'anatoxine tétanique et d'autres antigènes du non soi. Plus spécifiquement, ils présentent une réactivité vis-à-vis de l'haptène DNP supérieure à 100,125 ou 150 par rapport aux IgIV, notamment par rapport à TEGELFNEO. En outre, ces anticorps présentent un taux de réactivité vis-à-vis d'au moins un autoantigène sélectionné parmi l'ADN, la myosine, la MBP, l'actine et la tubuline supérieur à 50,75 ou 100 par rapport aux IgIV polyvalentes, notamment par rapport à TEGELtNE. Le taux d'enrichissement peut être calculé par rapport à l'activité des Ig polyvalentes initiales comme valeur contrôle dans le cas de souspopulations d'IgG ou par rapport à un anticorps monoclonal de référence dans le cas où l'anticorps naturel est un anticorps monoclonal. Dans un deuxième aspect, l'invention porte sur un procédé de préparation d'une souspopulation d'IgG définie précédemment caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un support insoluble sur lequel est greffé du DNP-lysine, b) adsorption d'Ig polyvalentes sur le support obtenu à l'étape a), c) élution des Ig retenues sur le support de façon à recueillir la fraction interagissant avec le DNP, d) sélection des fractions présentant une réactivité vis-à-vis d'autoantigènes donnés, et e) sélection des fractions induisant la surexpression de l'IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. Le procédé général de préparation d'Ig polyvalentes est connu de l'homme du métier et comporte essentiellement les étapes suivantes : - Fractionnement du plasma provenant d'un pool de donneurs par précipitation, adsorption et filtration puis ultrafiltration (obtention d'une première fraction "PS01"), Traitement par la pepsine à pH acide, formulation, répartition, et lyophilisation (obtention du produit TEGELINE), - Bien entendu, les Ig polyvalentes peuvent être préparées en utilisant d'autres procédés. Actuellement, la tolérance et l'efficacité des IgG polyvalentes commercialisées, notamment TEGELINEO (LFB, France) sont reconnues en particulier dans le traitement du PTI, de la maladie de Kawasaki et de la rétinochoroïdite de type"Birdshot", pathologies pour lesquelles des AMM ont été obtenues. On entend par"Ig polyvalentes"dans le cadre de l'invention, des IgG polyvalentes entières, des fragments d'IgG polyvalentes tels que F (ab') 2 ou F (ab) et toutes fractions intermédiaires obtenues au cours du procédé de fabrication des IgIV polyvalentes. L'étape a) peut être mise en oeuvre par greffage de DNP-Lysine sur un support solide, notamment sur un gel de Sepharose&commat;, de Trisacrylo, d'Affiprep'd'Affigel, gels activés avec CNBr, NHS ou CsH802 (glutaraldéhyde). Ainsi, dans le procédé, les IgG déposées sur le support solide obtenu à l'étape a) sont adsorbées soit sous forme d'IgG polyvalentes mises en solution après lyophilisation ou d'IgG polyvalentes sous forme liquide, soit sous forme de fractions intermédiaires obtenues au cours d'un procédé de fabrication d'IgG polyvalentes en tampon phosphate comprenant du NaCI dont la concentration peut varier de 0 M à 3 M. L'élution des IgG retenues à l'étape b) est effectuée avec un tampon d'ions dissociant la liaison entre les IgG et le DNP, sélectionnés notamment parmi les chaotropes tels que la glycine-HCl ou l'iodure de sodium (NaI), dans des conditions faisant varier le pH et/ou la molarité du tampon. L'étape d) comprend un test ELISA effectué sur un panel d'autoantigènes sélectionnés notamment parmi l'ADN, l'actine, la myosine, la MPB et la tubuline ou tout autre antigène du soi. Cette étape peut également comprendre une mesure de la réactivité pour un antigène vaccinal, par exemple l'anatoxine tétanique, en prenant le taux d'enrichissement par rapport à l'activité des Ig polyvalentes initiales comme valeur contrôle. On sélectionne ensuite à l'étape e) des sous-populations possédant les propriétés évoquées ci-dessus, c'est à dire des sous-populations induisant la surexpression de l'ARNm et de la protéine IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. On considère qu'il y a surexpression lors que l'on détecte une augmentation significative de l'expression comparée à l'expression de base observée naturellement dans les macrophages ou les monocytes (par exemple une augmentation supérieure à 50% ou plus (par exemple 100 % ou 200 %). L'invention porte également sur les sous-populations susceptibles d'être obtenues à partir de ce procédé. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation d'anticorps monoclonaux définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) transformation des lymphocytes B provenant du sang de donneur sain par l'EBV, b) identification de clones dans chaque puits de culture sécrétant des IgG capables de reconnaître 1'haptène DNP et au moins un autoantigène donné par un test ELISA, c) amplification des clones identifiés à l'étape b), d) purification des anticorps produits par les clones de l'étape c) et, e) sélection des anticorps monoclonaux induisant la surexpression de 1'IL-1 Ra par les macrophages ou les monocytes humains. Pour améliorer la stabilité de l'expression des Ig naturelles, les clones identifiés à l'étape b) peuvent être fusionnés avec un myélome non sécréteur d'Ig. Dans ce procédé, l'autoantigène peut être sélectionné parmi l'ADN, l'actine, la myosine, la protéine basique de la myéline (MBP) et la tubuline. Dans un autre aspect, l'invention vise les clones de cellules B transformées par EBV sélectionnés, fusionnés ou non avec un myélome et amplifiés par le procédé mentionné ci-dessus. Ces clones se caractérisent en ce qu'ils produisent des anticorps monoclonaux naturels et capables d'induire la surexpression de l'IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. L'invention a également trait aux anticorps monoclonaux obtenus par lesdits clones. De tels anticorps sont capables d'induire la surexpression de l'IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. Dans un mode supplémentaire de réalisation, l'invention porte sur une composition comprenant un anticorps naturel défini ci-dessus (sous-population d'anticorps ou anticorps monoclonal) et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, cette composition est adaptée à une administration par voie intraveineuse, subcutanée ou intramusculaire. L'invention vise également l'utilisation d'un anticorps naturel mentionné ci-dessus pour la préparation d'un médicament. De préférence, ce médicament est destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. Il peut être utile pour le traitement et la prévention de la septicémie et des chocs septiques, pour le traitement et la prévention de l'arthrite, de l'arthrite rhumatoïde, de la polyarthrite, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires de l'intestin, des maladies autoimmunes, des rejets de greffes, des ischémies, des traumatismes, notamment des traumatismes du cerveau, du psoriasis, des dermatoses, des resténoses, des maladies respiratoires, des rhinites allergiques, des allergies et du cancer. Légendes Figure 1 : Capacité inhibitrice de TEGELINE et de la fraction anti-DNP sur la prolifération de lymphocytes humains stimulés en culture lymphocytaire mixte (CLM). Figure 2 A-B-C : Effet de TEGELINEO et de la fraction anti-DNP sur la production de cytokines par les PBL humains stimulés en CML. Figure 3 : Sécrétion d'ILIRa par des macrophages de souris in vitro. Figure 4 : Production d'IL-IRa par les cellules THP1 stimulées par différentes doses de TEGELING# ou de la fraction anti-DNP. Figure 5 : Capacité inhibitrice de TEGELRNE'et d'anticorps monoclonaux anti-D sur la prolifération de lymphocytes humains stimulés en CML. Figure 6 A-B : Effet de TEGELINEet d'anticorps monoclonaux anti-D sur la production de cytokines par des PBL humains stimulés en CML. Figure 7 : Production d'IL-Ira par les cellules THPA stimulées par différentes doses (25,50, 100) g/ml) d'anticorps monoclonaux anti-D Anticorps monoclonaux Anti-DNP D 41/96 d 32/97 (+) D 35/97 D 83/97 Figure 8 : Dosage de FIL-Ira en ELISA dans le surnageant de culture de cellules THY 1 stimulées par 25 u-g/ml de TEGELINE ou par IgG provenant de cultures de cellules B EBV+ Cl (DNP++) ou C2 (DNP-) Exemple 1 : Obtention d'une fraction d'IgG anti-DNP à partir d'immunoglobulines polyclonales issues d'un pool de plasma provenant de donneurs sains, (IVIg). Il a été montré précédemment (FR 99/16632) que le passage sur un immunoadsorbant NHS-Affiprep couplé au DNP-Lysine d'une préparation d'IVIg (TEGELINE#, LFB) permet d'obtenir par élution avec de l'iodure de sodium (NaI), un éluat représentant 0.13% des IgG déposées. Cet éluat possède une forte réactivité en ELISA pour le DNPalbumine et pour de nombreux auto antigènes tels que l'actine, la myosine, le MBP, l'ADN et la tubuline mais pas l'anatoxine tétanique (tableau 1). Tableau 1 : Réactivité en ELISA de la fraction anti-DNP par rapport à TEGELINE vis-à-vis de plusieurs antigènes Taux d'enrichissement de la fraction anti-DNP par rapport à TEGELINE Ana. Téta. F (ab') 2 DNP Actine Myosine MBP AND Tubuline 4, 8 2, 2 4,5 ~ 1,3 235 ~ 100 158 ~ 64 110 ~ 33 94 ~ 66 26.0 ~ 17 238 ~ 108 Cette fraction anti-DNP est capable d'inhiber dix à vingt fois plus que les IgG de départ (TEGELINEO) la prolifération de deux suspensions de PBL humains incompatibles en CML (figure 1). L'analyse en ELISA de la présence de plusieurs cytokines dans le surnageant des CML montrent que la sécrétion d'IFNg, d'IL-4, d'IL-10, de TNFa et de TGFb est plus fortement inhibée par la fraction anti-DNP que par TEGELINEO. En revanche, la fraction anti-DNP stimule très fortement la synthèse d'IL-1Ra (figures 2). L'incubation de 2 x 106 de macrophages péritonéaux de souris in vitro avec la fraction anti-DNP pendant 24h, 48h et 72h provoque la libération d'IL-IRa de souris ; par contre, l'incubation avec TEGELINE n'a aucun effet (figure 3). La mesure de la quantité des ARNm de l'IL-IRa dans les cellules THP1 (lignées de cellules monocytaires humaines) a été réalisée par PCR quantitative. Le niveau d'expression de l'ARNm de l'IL-IRa par rapport au niveau d'expression de l'ARNm de l'actine est très augmenté après incubation des cellules THP1 en présence de la fraction anti DNP mais pas de TEGELINEO (tableau 2). L'expression de l'ARNm de TNFa est également augmentée en présence de la fraction mais dans une moins moindre mesure. Tableau 2 : Effet de TEGELINE et de la fraction anti-DNP sur la synthèse de l'ARNm du TNFa et de l'IL-lRa par la cellule THP1. Echantillons ARNm TNFa/ARNm IL-1RA (dosage par RT-PCR ARNm ss actine/ARNm P actine quantitative) Cellules THPl 4 2 Cellules THPI (+ 1 9 TEGELINE 50 g/mt) Cellules THP 1 (+fraction 21 148 anti-DNP 50 g/ml) De même, le surnageant des cellules THP1 stimulées par la fraction anti-DNP contient d'importante quantité d'ILl-Ra alors qu'aux mêmes concentrations, TEGELINE n'induit aucune production de cette cytokine (figure 4). Des expériences précédentes (brevet n 99 16632) avaient démontré que cette fraction anti-DNP administrée in vivo protégeait contre le développement de la polyarthrite induite par le collagène, de l'encéphalomyélite expérimentale auto immune (EAE) induite par la MBP chez le rat et du diabète chez la souris NOD. Cette activité protectrice est supérieure après injection des IgG anti-DNP par rapport aux IgIV non-fractionnées. Ces anticorps naturels pourraient représenter un traitement efficace de certaines pathologies inflammatoires. Exemple 2 : Obtention d'anticorps humains monoclonaux naturels ayant la propriété de stimuler la production d'ILl-Ra. Exemple 2. 1 : Production d'anticorps monoclonaux à partir de lymphocytes du sang périphérique humain provenant d'un donneur immunisé. Une série d'anticorps monoclonaux humains (Acm) ont été obtenus après transformation par le virus EBV de lymphocytes B provenant du sang de donneurs immunisés par des globules rouges Rh+. Ces anticorps sont tous de type IgG 1 et ont la propriété d'agglutiner les globules rouges Rh+. Ils sont donc spécifiques de l'antigène D. Quatorze Acm anti-D ont été testés pour leur capacité à reconnaître en ELISA l'haptène DNP et les autoantigènes décrits ci-dessus. Sur les quatorze Acm, seuls deux Acm D41 et D32 reconnaissent le DNP mais seul D41 se lie aux autoantigènes mais pas à l'anatoxine tétanique. Les autres Acm ne reconnaissent aucun des antigènes de manière supérieure à TEGELINE (tableau 3). Tableau 3 : Réactivité en ELISA des anticorps monoclonaux anti-D par rapport à TEGELINEO vis-à-vis de plusieurs antigènes. Echan-Taux d'enrichissement de l'activité par rapport à TEGELINE tillons Anatoxine DNP-Alb DNA F (ab)' Actine Myosine MBP Tubuline 2 D16/96 Pl 0, 1 2,7 4 0, 1 1,86 0, 1 0, 1 0, 1 D39/96 P4 0, 1 3,52 0 0,1 1,2 0, 1 0, 1 0, 1 D12/96 P5 0, 1 2,28 0 0, 1 3,1 0, 1 0, 1 1, 69 012/96 P7 0, 1 1,06 0 0, 1 1,75 0, 1 0, 1 0, 1 D41/96P6/1 0, 1 213 400 0, 1 119 0, 1 0, 1 133 D32/97 ! 0, 1 154 3, 4 0, 1 2,36 0, 1 0, 1 0, 1 D49/97 P3 0, 1 0,38 0,04 0, 1 0,43 0, 1 0, 1 0, 1 D35/97 P3 0, 1 0,03 0 0, 1 0,08 0, 1 0, 1 0, 1 D83/97 P4 0, 1 0,29 0 0, 1 0,09 0, 1 0,06 0, 1 Df5/97 P6 0, 1 0, 19 0 0, 1 0, 17 0, 1 0,36 0, 1 D83/97 P7 0, 1 3,45 0 0, 1 0,24 0, 1 0,51 0, 1 031/97 P8 0, 1 4,15 2,75 3 0,1 0,71 2,18 Pf210 0.16 8,8 8,4 NT 2,8 2,5 0,15 6, 1 La capacité des Acm anti-D à inhiber la prolifération de lymphocytes humains incompatibles en CML est supérieure à celle de TEGELINEE pour tous les anticorps qu'ils réagissent avec le DNP ou non (figure 5). L'étude de la libération de cytokines dans le surnageant des CML montrent que, seuls les deux Acm D41 et D32 réagissant avec le DNP, provoquent une synthèse accrue d'IL-1Ra proportionnellement à leur réactivité au DNP (figure 6). La synthèse d'autres cytokines est soit diminuée (IL-4) soit non modifiée (INFg et TNFa) par les Acm quelle que soit leur réactivité (figures 6). Le surnageant des cellules THPI stimulées par l'Acm D41 et D32 contient d'importante quantité d'ILl-Ra alors qu'aux mêmes concentrations, l'Acm D35 et D83 n'induisent qu'une faible production de cette cytokine (figure 7). Exemple 2. 2 : Production d'anticorps monoclonaux à partir de lymphocytes du sang périphérique humain provenant d'un donneur sain. Des lymphocytes B provenant du sang de donneurs sains ont été transformés par l'EBV et mis en culture à raison de 105 cellules par puits. Les surnageant des puits ont été testés pour la présence d'IgG capables de reconnaître en ELISA l'haptène DNP et l'actine. Les quatre puits les plus positifs ont été poolés (C1) et clonés par dilution à 1000,100, 50 et 10 cellules par puits. La même approche a été utilisée pour sélectionner des puits négatifs en activité anti-DNP et actine (C2) (Tableau 4). Tableau 4 : Réactivité en ELISA d'IgG purifiées provenant de surnageants de culture de cellules humaines B EBV+ vis-à-vis de plusieurs antigènes. Echantillons Taux d'enrichissement de l'activité par rapport à TEGELINE Anatoxine DNP-Alb F (ab)'2 Actine Myosine MBP Tubuline Préparation 1 1,2 40 6,1 16 126 27 56 Cl Préparation2 5,8 115 19 96 392 276 212 Préparation 1 0 0,9 0 1, 1 0 0 0 C2 Préparation2 0,2 3,9 0,1 6,2 5 1, 4 5,1 Les cellules des puits Cl et C2 ont été amplifiées pour obtenir des quantités d'anticorps suffisantes pour être purifiés sur protéine G. Les anticorps obtenus sont de type IgG et le tableau 4 présentent les résultats de deux purifications réalisées à partir de surnageant prélevés à J+7 (préparation 1) et J+14 (préparation 2) et montrent que les IgG purifiées du puits Cl reconnaissent le DNP et sont réactives pour un certain nombre d'autoantigènes. Par contre, les IgG du puits C2 ne possèdent aucune activité enrichie par rapport à TEGELINE. Les IgG purifiées à partir des deux puits Cl et C2 ont été incubées à la dose de 25 f. ! g/ml en présence de cellules THPI. La croissance cellulaire est inhibée en présence des IgG de C1 mais pas de C2 (données non présentées) et seules les IgG de C1 stimulent la production in vitro d'IL-1Ra par les cellules THP1 (figure 8). Les cellules des puits Cl et C2 sont en cours de clonage à 0.5 cellules par puits pour obtenir des IgG monoclonales. Tous ces résultats montrent une corrélation positive entre la réactivité d'anticorps de type IgG vis-à-vis de plusieurs autoantigènes et la capacité accrue d'induire la synthèse d'IL-IRa qu'ils soient polyclonaux ou monoclonaux par des monocytes ou des macrophages. REVENDICATIONS 1. Anticorps naturel de classe IgG réagissant avec l'haptène DNP et au moins un autoantigène sélectionné parmi la myosine, l'actine, la protéine basique de la myéline (MBP) et la tubuline, caractérisé en ce qu'il induit une surexpression de l'IL-1 Ra dans les macrophages ou les monocytes. 2. Anticorps selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il ne réagit pas avec l'anatoxine tétanique. 3. Anticorps selon l'une des revendications 1 et 2 ayant un taux de réactivité vis-àvis de l'haptène DNP supérieur à 100 par rapport aux IgIV, notamment par rapport à TEGELINE. 4. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 3 ayant un taux de réactivité vis-à-vis d'au moins un autoantigène sélectionné parmi la myosine, l'actine, le MBP et la tubuline supérieur à 50 par rapport aux IgIV polyvalentes, notamment par rapport à TEGELINEO. 5. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il consiste en une sous-population d'IgG préparée à partir d'Ig polyvalentes ou toute autre fraction intermédiaire obtenue au cours du procédé de fabrication des IgIV à usage thérapeutique. 6. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il consiste en un anticorps monoclonal. 7. Procédé de préparation d'une une sous-population d'IgG définie à la revendication 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un support insoluble sur lequel est greffé du DNP-lysine, b) adsorption d'Ig polyvalentes sur le support obtenu à l'étape a), c) élution des Ig retenues sur la partie DNP liée au support de façon à recueillir la fraction interagissant avec le DNP, d) sélection des fractions présentant une réactivité vis-à-vis d'autoantigènes donnés, et e) sélection des fractions induisant la surexpression de 1'IL-l Ra par les macrophages ou les monocytes au niveau de l'ARNm et de la protéine sécrétée. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'étape d) comprend une mesure de la réactivité pour l'anatoxine tétanique en prenant le taux d'enrichissement par rapport à l'activité des Ig polyvalentes initiales comme valeur contrôle. 9. Procédé selon l'une des revendications 7 et 8 caractérisé en ce que l'étape d) comprend un test ELISA effectué sur un panel d'autoantigènes sélectionnés notamment parmi l'ADN, l'actine, la myosine, la protéine basique de la myéline (MBP) et la tubuline. 10. Procédé selon l'une des revendications 7 à 9 caractérisé en ce que les Ig déposées sur le support solide obtenu à l'étape a) sont adsorbées soit sous forme d'IgG polyvalentes lyophilisées et remises en solution ou sous forme liquide, soit sous forme de fractions intermédiaires obtenues au cours d'un procédé de fabrication d'IgG polyvalentes en tampon phosphate comprenant duNaCl dont la concentration peut varier de 0 M à 3 M. 11. Sous-population d'anticorps susceptibles d'être obtenues à partir d'un procédé selon l'une des revendications 7 à 10. 12. Procédé de préparation d'anticorps monoclonaux définis à la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) transformation des lymphocytes B provenant du sang de donneur sain par l'EBV, b) identification de clones dans chaque puits de culture sécrétant des IgG capables de reconnaître l'haptène DNP et au moins un autoantigène donné par un test ELISA, c) amplification des clones identifiés à l'étape b), d) purification des anticorps produits par les clones de l'étape c) et, sélection des anticorps monoclonaux induisant la surexpression de FIL-IRa par les macrophages ou les monocytes humains. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'autoantigène est sélectionné parmi l'ADN, l'actine, la myosine, la protéine basique de la myéline (MBP) et la tubuline. 14. Procédé selon l'une des revendications 12 et 13 caractérisé en ce que les clones identifiés à l'étape b) sont fusionnés avec un myélome non sécréteur d'Ig. 15. Clones de lymphocytes B EBV identifiés et amplifiés par le procédé selon l'une des revendications 12 à 14 caractérisés en ce qu'ils produisent des anticorps monoclonaux capables d'induire la surexpression de l'IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. 16. Anticorps monoclonal obtenu par un clone selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il est capable d'induire la surexpression de l'IL-IRa par les macrophages ou les monocytes. 17. Composition comprenant un anticorps naturel selon l'une des revendications 1 à 4 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 18. Composition comprenant monoclonal selon la revendication 6 ou 16 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition comprenant une sous-population d'anticorps selon la revendication 5 ou 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20. Composition selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie intraveineuse, subcutanée ou intramusculaire. 21. Utilisation d'un anticorps naturel selon l'une des revendications 1 à 4, d'un anticorps monoclonal selon la revendication 6 ou 16 ou d'une sous-population d'anticorps selon la revendication 5 ou 11 pour la préparation d'un médicament. 22. Utilisation selon la revendication 21 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention des maladies inflammatoires. 23. Utilisation selon la revendication 21 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention de la septicémie et des chocs septiques. 24. Utilisation selon la revendication 21 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention de l'arthrite, de l'arthrite rhumatoïde, de la polyarthrite, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires de l'intestin, des maladies autoimmunes, des rejets de greffes, des ischémies, des traumatismes, notamment des traumatismes du cerveau, du psoriasis, des dermatoses, des resténoses, des maladies respiratoires, des rhinites allergiques, des allergies et du cancer.