Brevet FR2822830A1 — publié le 20021004

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'anhydrovinblastine, en particulier au moyen de la réduction de la leurosine. La vinorelbine (Navelbine @) est un composé anticancéreux commercialisé par les laboratoires Pierre FABRE. Le procédé d'hémisynthèse de la vinorelbine est décrit dans le schéma de la figure 1. L'anhydrovinblastine (AVLB), le précurseur de la vinorelbine, est obtenue par couplage de la catharanthine et de la vindoline (alcaloïdes monomères). Dans la fraction des alcaloïdes dimères, la leurosine, un sous produit d'extraction, est récupérée en cours de procédé mais n'est pas valorisée. Sa formule développée est donnée ci-après : Cette molécule représente une voie alternative d'obtention d'AVLB. En effet, elle ne diffère de cette dernière que par la présence d'un époxyde en position 15'-20'. La réduction de cet époxyde permettrait de valoriser industriellement ce sous produit d'extraction. Plusieurs catalyseurs de la réduction des époxydes ont été décrits dans la littérature, à base de W (K. B. Sharpless, M. A. Umbreit, M. T. Nieh, T. C. Flood, J. Am. Chem. Soc., 1972,94, 6538-6540), de Zu/Cu (S. M. Kupschan, M. Maruyama, J. Org. Chem, 1971,36, 1187-1191), de sels de Cr (J. R. Hanson, Synthesis, 1974,1- 8), de Ti (III) chloride/LiAIH4 (J. E. McMurry, M. G. Silvestri, M. P. Fleming, T. Hoz, M. W. Grayston, J. Org. Chem. 43,1978, 3249) et de Ti (IV)/zinc activé (T. V. Rajanbabu, W. A. Nugent, M. S. Beattie, J. Am. Chem. Soc., 1990,118, 6408-6409). Peu d'exemples d'application de réduction d'époxydes portées par des molécules naturelles ont été reportés (J. R. Hanson, Synthesis, 1974, 1-8 ; K. B. Sharpless, M. A. Umbreit, M. T. Nieh, T. C. Flood, J. Am. Chem. Soc., 1972,94, 6538-6540 et S. M. Kupschan, M. Maruyama, J. Org. Chem, 1971,36, 1187-1191). Compte tenu de l'encombrement stérique autour de la fonction époxyde de la leurosine et des autres fonctionnalités présentes sur la molécule, il n'est pas évident de trouver un catalyseur de la réduction de cet époxyde. La seule méthode de réduction de la leurosine en AVLB, a été décrite par A. U. RAHMAN et S. PERVEEN (J. Nat. Prod., 1988,51, 1271-1272). Il y est décrit l'utilisation, à-23 C, en 5 minutes, du chlorotriethylsilane en présence de poudre de zinc activé dans du dichlorométhane sec avec un rendement de 91%. Toutefois, la méthodologie employée n'est pas transposable industriellement. Le procédé selon l'invention possède entre autre les avantages suivants : - Il s'opère en conditions douces, à température ambiante, - L'AVLB peut être obtenu avec un rendement moyen de 70%, - Il est facilement transposable industriellement et Cette réaction peut-être effectuée sur un mélange de leurosine et d'AVLB avec les mêmes rendements, propriété d'autant plus intéressante que la séparation à l'échelle industrielle de l'AVLB et de la leurosine n'est pas supportable en terme économique. La présente invention concerne un procédé préparation de l'anhydrovinblastine par réduction de la leurosine à l'aide de l'espèce Ti (III), en particulier sous forme de Cp2TiCl et de préférence dans du THF. L'espèce Ti (III) signifie que le titane est à l'état d'oxydation III et peut être présent sous la forme d'ions, de sels ou de complexes. Il porte en particulier des ligands du type Cp (cyclopentadienyle). Cette espèce peut être générée par l'action d'un sel de titane (IV), en particulier Cp2ÏiCl2, sur du zinc activé ou du manganèse, de préférence dans du THF anhydre. Cette réaction peut se faire non seulement à partir de la leurosine mais aussi à partir d'un mélange de leurosine et d'anhydrovinblastine. Elle est représentée par le schéma réactionnel suivant : N-/-- !// !) se ! detitane ( ! V). ,/-. \ . , \\------- t /"N H L. ti, uu n * [Tj ''. \ - 0 r'tOoeCHL"/N OH ! )'CH, OOC h t JL CH COOCH,-oN--OCOCH, H = CH3 COOCH3 Exemple de mise en oeuvre du procédé : L'exemple suivant est donné à titre indicatif et non limitatif. Activation du zinc Le zinc est activé par des lavages successifs, sous atmosphère inerte, avec HCI 5% (3 fois), de l'eau distillée (3 fois), EtOH 95% (3 fois). Après séchage, le zinc est conservé à l'abri de l'oxygène sous atmosphère inerte. Préparation de CPTiCI A un mélange de CP2ÏiCl2 (0,325 g, 2,5 éq. ) et de zinc activé (0,170 g, 5 éq. ), pesés sous atmosphère inerte et purgés à l'azote, est additionné du THF anhydre (5 ml). Le ballon est de nouveau purgé trois fois à l'azote. La solution passe presque instantanément du rouge au vert. Elle est laissée sous agitation pendant 45 minutes à température ambiante. Conversion de la Leurosine en Anhydrovinblastine La leurosine (0,420 g, 0,52 mmol, 1 éq. ) en solution dans 10 ml de THF est alors additionnée goutte à goutte à température ambiante. A la fin de l'addition, le ballon est purgé trois fois à l'azote. Après 15 minutes, la réaction est complète (CCM). Le mélange réactionnel est alors filtré sur papier (élimination de l'excès de Zn). La solution est acidifiée (HCI IN) puis basifiée (NaHCO3 saturé) conduisant à la formation d'un précipité qui est filtré et rincé à iPr20. La phase organique est collectée, la phase aqueuse est extraite 3 fois à iPrzO. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (CH2C/MeOH : 96/4) pour conduire à 0,290 g d'anhydrovinblastine (rendement : 70%). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'anhydrovinblastine caractérisé en ce que la leurosine est réduite en anhydrovinblastine par utilisation de l'espèce Ti (III). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'espèce Ti (III) est générée par l'action d'un sel de titane (IV) sur du zinc activé. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'espèce Ti (III) est sous la forme de CpxTiCl. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le Cp2TiCI est obtenu par l'action de Cp2TiCl2 sur du zinc activé. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la préparation de Cp2TiCl se fait dans du THF anhydre. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit de départ est un mélange de leurosine et d'anhydrovinblastine. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réduction se fait dans du THF.