Brevet FR2833493A1 — publié le 20030620

La présente invention concerne une forme galénique solide pour l'administration oculaire de principe actif, un insert ophtalmique solide et soluble obtenu à partir de cette forme, ainsi qu'un procédé de fabrication d'un tel insert. La forme galénique de l'invention peut être utilisée indifféremment en médecine humaine ou vétérinaire pour une action locale ou systémique. De nombreuses compositions pharmaceutiques sont utilisées dans le traitement des troubles oculaires. Ces compositions sont en général des formes liquides, des gels ou des pommades. Du fait de la sécrétion et du drainage du liquide lacrymal, ces formes ne permettent pas un temps de contact suffisant pour une pénétration satisfaisante du ou des principes actifs au niveau de la cornée. Depuis 1973, des formes solides sèches de type insert à déposer dans le cul-de-sac conjonctival sont apparues. Ces inserts sont généralement composés d'une matrice de polymères insolubles destinés à libérer le principe actif de manière prolongée. Ils doivent donc être retirés du cul-de-sac conjonctival après un temps de contact suffisant. De telles formes sont particulièrement indiquées lorsque le traitement prescrit doit être de longue durée ou qu'il nécessite un temps de contact prolongé. L'emploi de ce type d'insert est également recherché pour l'administration d'une dose précise d'un principe actif. De tels inserts insolubles peuvent parfois présenter l'inconvénient de libérer lentement les principes actifs retenus dans la matrice. Ils peuvent également être incompatibles lorsque l'on recherche une action immédiate. Du fait de cette matrice insoluble, la dose de principe actif doit être augmentée et le profil de libération n'est pas toujours contrôlé car une certaine quantité de principe actif n'est pas libérée par la matrice polymérique. Un autre inconvénient de ces formes est qu'elles doivent être retirées après utilisation avec un risque de rupture de l'insert au moment du retrait. Des inserts oculaires solubles biodégradables ont été mis au point à partir de polymères biocompatibles hydrosolubles. Ces inserts sont également destinés à une libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse par solubilisation ou gonflement lent et progressif des polymères utilisés. Il serait donc souhaitable de disposer de formes galéniques solides pour l'administration oculaire de principes actifs permettant une libération rapide de ce dernier. Il serait également souhaitable de disposer de formes galéniques solides pour l'administration oculaire de principes actifs permettant une libération contrôlée, ainsi que d'inserts ophtalmiques solubles permettant une libération rapide et contrôlée de principes actifs. C'est pourquoi la présente demande a pour objet une forme galénique solide pour l'administration oculaire de principes actifs de l'invention est caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique et en ce qu'elle est obtenue par un procédé choisi parmi la compression et la lyophilisation, de telle sorte qu'elle puisse se déliter dans le cul-de-sac conjonctival. Par "principe actif'on entend, au sens de la présente invention, non seulement un principe ayant une action pharmacologique mais aussi un principe n'ayant pas d'action pharmacologique, utilisable par exemple dans le syndrome de lceil sec. L'excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique est avantageusement choisi parmi les polymères hydrosolubles. L'excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique est par exemple choisi parmi les hydrates de carbone, les gommes, les sels de sodium, les sels de calcium, les sels de magnésium, les maltodextrine, les dérivés cellulosiques, les chitosans, les amidons destructurés, les amidons partiellement hydrolysés, les alcools polyvinyliques et les polymères d'acides acryliques. Les dérivés cellulosiques sont de préférence choisis parmi les hydroxyalkylcelluloses, par exemple l'hydroxypropylcellulose. L'excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique peut être présent à une concentration pouvant atteindre 99,9 % en poids, de préférence comprise entre environ 40 et environ 99,5 %, notamment entre 50 % et 99 %, particulièrement entre 60 % et 95 %. Selon l'invention, la forme galénique peut contenir en outre des excipients conventionnels de formes ophtalmiques choisis parmi les lubrifiants solubles, les agents de désintégration, les agents d'écoulement, les agents d'enrobage polymériques et les liants. Le lubrifiant soluble est par exemple choisi parmi les sucro esters, le polyéthylène glycol, la leucine et le borate de sodium. L'agent de désintégration est par exemple choisi parmi les dérivés cellulosiques, la croscarmellose sodique, la crospovidone et la povidone. Les dérivés cellulosiques sont par exemple la carboxyméthylcellulose sodique. Les agents d'enrobage polymériques sont en général choisis parmi les dérivés thermoplastiques de cellulose. Les dérivés thermoplastiques de cellulose sont par exemple l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose. La forme galénique de l'invention peut en outre contenir une substance pharmacologiquement active ou non pharmacologiquement active mais par exemple à action physique. La substance pharmacologiquement active est par exemple choisie parmi les agents anesthésiques comme la tétracaïne, la lidocaïne ou la bupivacaïne, les agents antiallergiques comme le chromoglycate de sodium, les anti-inflammatoires corticoïdes comme le sulfate de dexaméthasone ou d'autres sels de dexaméthasone, les anti-inflammatoires non stéroidiens comme le diclofénac, l'indométacine ou l'ibuprofène, les antibiotiques comme la gentamicine ou la tobramycine, les agents antibactériens ou antiviraux comme l'aciclovir ou le ganciclovir, les mydriatiques comme la phényléphrine, tropicamide, atropine, les agents antiglaucomateux comme la pilocarpine, le timolol, les prostaglandines. On peut citer aussi les agents antiseptiques comme la ciclosporine, les agents cicatrisants, les produits de diagnostic, les suppléants lacrymaux, les agents vasoconstricteurs, les agents myotiques, les agents antimycosiques, et les agents antiphlogistiques. La substance pharmacologiquement active peut être choisie pour une action à visée locale ou pour une action à visée systémique. Une substance non pharmacologiquement active pourra être par exemple l'hydroxypropylcellulose permettant de traiter le syndrome de l'oil sec. L'homme du métier déterminera aisément la quantité de substance pharmacologiquement active en fonction de la nature de la substance et de l'effet thérapeutique désiré. La forme galénique de l'invention est avantageusement stérile et conditionnée individuellement ou en multidoses de préférence dans un dispositif facilitant son administration. Le ou les excipients et la mise en oeuvre du procédé, par exemple la force de compression, seront avantageusement choisis par l'homme de l'art pour conférer à une forme galénique selon l'invention un temps de délitement inférieur à deux heures, de préférence inférieur à une heure, notamment inférieur à 45 mn, particulièrement inférieur à 30 mn, tout particulièrement inférieur à 15 mn. Le délitement pourra par exemple intervenir en 2 mn. Par exemple, en ajoutant un agent de désintégration, on obtient un raccourcissement de la durée de délitement. Les formes galéniques solides pour l'administration oculaire objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés physicochimiques. Elles permettent notamment une libération rapide du ou des principes actifs. Elles permettent aussi une libération contrôlée de ces principes actifs. Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des formes galéniques solides pour l'administration oculaire ci-dessus décrites à titre de formes de transport notamment de médicaments. Les formes galéniques solides pour l'administration oculaire selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif de l'inflammation oculaire, du syndrome de 'oeil sec, de l'allergie oculaire, ainsi qu'en anesthésie. La forme galénique de l'invention peut être utilisée indifféremment en médecine humaine ou vétérinaire, pour une action locale ou systémique. C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet un insert ophtalmique constitué par une forme galénique telle que décrite ci-dessus et ayant des dimensions appropriées pour une administration oculaire. La forme galénique constituant l'insert ophtalmique a avantageusement une longueur comprise entre environ 1 mm et environ 10 mm, par exemple comprise entre environ 2 mm et environ 5 mm pour un insert oblong. Un insert de forme circulaire aura par exemple un diamètre pouvant aller jusqu'à environ 10 mm, notamment compris entre environ 1 et environ 4 mm. La forme galénique de l'invention peut notamment être préparée selon différents procédés : (a) mélange des différents constituants sous forme de poudre et compression directe du mélange, le principe actif éventuel et les excipients étant tamisés sur un tamis de maille compris en général entre 0,100 et 0,630 mm ; (b) granulation ou enrobage de tout ou partie des excipients et compression ; (c) dissolution du principe actif dans un solvant suivie de l'évaporation du solvant selon la technique de lyophilisation. Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des formes galéniques solides pour l'administration oculaire ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus. La présente demande a enfin pour objet l'utilisation d'une forme galénique solide comportant au moins un excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique et obtenue par un procédé choisi parmi la compression et la lyophilisation, pour se déliter dans le cul-de-sac conjonctival, pour l'administration oculaire d'un principe actif. L'invention sera à présent illustrée décrite par les exemples suivants. Exemple 1 On prépare une forme galénique un insert ophtalmique contenant de la tétracaïne chlorhydrate comme substance pharmacologiquement active incorporée dans le mélange de poudres obtenu à partir des composants suivants du Tableau 1. Tableau 1. Composant Pourcentage en poids Tétracaïne chlorhydrate 22 Lactose pour compression directe 78 Le Lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress LCE. Le principe actif et l'excipient sont tamisés sur un tamis de maille 0,400 mm. Ils sont ensuite pesés et mélangés pendant 5 à 10 minutes. Un insert ophtalmique est ensuite obtenu en effectuant une compression directe du mélange obtenu sur une machine rotative équipée de 12 poinçons de forme oblongue ayant 4,3 mm de longueur et 2,3 mm de largueur. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 4 minutes. Exemple 2 On prépare une forme galénique à partir des composants du Tableau Il selon le mode opératoire de l'Exemple 1. Tableau Il Composant Pourcentage en pds Tétracaïne chlorhydrate 9 Lactose pour compression directe 86 Crospovidone 5 Le lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress LCE. La Crospovidone utilisée comme agent de désintégration, est commercialisée par la société BASF sous la dénomination Kollidon CL-M. Un insert ophtalmique est obtenu comme dans l'Exemple 1. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 2,5 minutes Exemple 3 On prépare une forme galénique à partir des composants du Tableau !) selon le mode opératoire de l'Exemple 1. Tableau III Composant Pourcentage en pds Tétracaïne chlorhydrate 22 Lactose pour compression directe 78 Crospovidone 5 Le lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress@. Un insert ophtalmique est obtenu comme dans l'Exemple 1 ou 2. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 4,5 minutes Exemple 4 On prépare une forme galénique à partir des composants du Tableau IV selon le mode opératoire de l'Exemple 1. Tableau IV Composants Pourcentage Lidocaïne chlorhydrate 3, 3 Polyéthylène glycol 6000 10 Lactose pour compression directe 86,7 Le lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress LCE@. Un insert ophtalmique est obtenu comme dans l'Exemple 1 ou 2. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 2 minutes Exemple 5 On prépare une forme galénique à partir des composants du Tableau V selon le mode opératoire de l'Exemple 1. Tableau V Composants Pourcentage Tétracaïne chlorhydrate 3,3 Hyd roxyéthylcellulose 5 Polyéthylène glycol 6000 10 Lactose pour compression directe 81,7 Le lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress LCE. Un insert ophtalmique est obtenu comme dans l'Exemple 1 ou 2. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 3 minutes Exemple 6 On prépare une forme galénique à partir des composants du Tableau VI selon le mode opératoire de l'Exemple 1. Tableau VI Composants Pourcentage Tétracaïne chlorhydrate 3,3 Hydroxypropylméthylcellulose 5 Sucroesters 2 Lactose pour compression directe 81,7 Le lactose pour compression directe utilisé est le lactose commercialisé par la société BASF sous la dénomination Ludipress LCE@. Un insert ophtalmique est obtenu comme dans l'Exemple 1 ou 2. Le temps de dissolution de l'insert ophtalmique obtenu est de 4 minutes 50 secondes. Il est évident pour l'homme de l'art que le même principe actif, un anesthésique, a été utilisé uniquement pour permettre des comparaisons des temps de dissolution mais que tout principe actif utilisable en ophtalmologie peut être intégré dans la composition selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Forme galénique solide pour l'administration oculaire d'un principe actif, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique et en ce qu'elle est obtenue par un procédé choisi parmi la compression et la lyophilisation, de telle sorte qu'elle puisse se déliter dans le cul-de-sac conjonctival. 2. Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient hydrosoluble est choisi parmi les polymères hydrosolubles et biocompatibles à un usage ophtalmique. 3. Forme galénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'excipient hydrosoluble biocompatible est choisi parmi les hydrates de carbone, les gommes, les sels de sodium, les sels de calcium, les sels de magnésium, les maltodextrine, les dérivés cellulosiques, les chitosans, les amidons déstructurés, les amidons partiellement hydrolysés, les alcools polyvinyliques et les polymères d'acides acryliques. 4. Forme galénique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique est un dérivé cellulosique choisi parmi les hydroxyalkylcelluloses. 5. Forme galénique l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique est l'hydroxypropylcellulose. 6. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'excipient hydrosoluble est présent à une concentration comprise entre environ 40 et environ 99,5 % en poids. 7. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un excipient choisi parmi les lubrifiants solubles, les agents de désintégration, les agents d'écoulement, les agents d'enrobage polymériques et les liants. 8. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un lubrifiant soluble choisi parmi les sucro esters, le polyéthylène glycol, la leucine et le borate de sodium. 9. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent de désintégration choisi parmi les dérivés cellulosiques, la croscarmellose sodique, la crospovidone et la povidone. 10. Forme galénique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est la carboxyméthylcellulose sodique. 11. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent d'enrobage polymérique choisi parmi les dérivés thermoplastiques de cellulose. 12. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un dérivé thermoplastique de cellulose choisi parmi l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose. 13. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient une substance pharmacologiquement active. 14. Forme galénique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie pour une action à visée locale. 15. Forme galénique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie pour une action à visée systémique. 16. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle est stérile et conditionnée individuellement ou en multidoses. 17. Utilisation d'une forme galénique solide comportant au moins un excipient hydrosoluble et biocompatible à un usage ophtalmique et obtenue par un procédé choisi parmi la compression et la lyophilisation, pour se déliter dans le cul-de-sac conjonctival, pour l'administration oculaire d'un principe actif. 18. Insert ophtalmique constitué par une forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que ladite forme galénique a des dimensions appropriées pour une administration oculaire. 19. Insert ophtalmique selon la revendication 18, caractérisé en ce que la forme galénique a une longueur comprise entre environ 1 mm et environ 10 mm ou un diamètre pouvant aller jusqu'à environ 10 mm. 20. Insert ophtalmique selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que la forme galénique a une longueur comprise entre environ 2 mm et environ 5 mm ou un diamètre compris entre environ 1 et environ 4 mm.