Brevet FR2829933A1 — publié le 20030328

PROCEDE DE FABRICATION D'UN PRODUIT PHARMACEUTIQUE ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE AVEC DES AGENTS DETROMPEURS NOTAMMENT DE GOUT ET PRODUIT OBTENU La présente invention concerne la fabrication de produits pharmaceutiques administrés par voie orale, notamment sous la forme de comprimés, gélules ou capsules molles avec des agents détrompeurs. L'invention couvre aussi le produit obtenu. Certains produits pharmaceutiques peuvent être administrés a des personnes et ceci CI leur insu afin de leur faire perdre ou pour le moins de limiter leurs capacités de réaction. Ainsi l'administrateur, par un usage détourné du médicament peut se livrer à des abus, la personne sous l'emprise de ces médicaments devenant une victime. Parmi de tels produits pharmaceutiques, on connaît des principes actifs ayant des actions sédatives, hypnotiques ou anxiolytiques qui sont prescrits pour certaines affections concernant notamment les troubles du sommeil. On peut citer : - les benzodiazépines commercialisées sous les dénominations suivantes : Halcion, Mogadon, Rohypnol, Lexomil, Seresta, Témesta, Tranxène, Valium, Xanax. L'une de ces benzodiazépines, le flunitrazépam est commercialisé sous la dénomination Narcozep. - le zolpidem commercialisés sous le nom de Stilnox et Ivadal, - la zopiclone commercialisée sous le nom d'Imovane, - les barbituriques comme le phénobarbital, - les antihistaminiques Hl, comme la doxylamine commercialisée sous le nom de bonormyl, et - l'hydroxyzine, dérivé de la pipérazine, commercialisée sous la dénomination ATARAX. L'administration est notamment conduite par incorporation de l'un ou de plusieurs de ces produits dans la boisson ou la nourriture destinée a la victime. Dans le cas des boissons alcoolisées qui présentent un goût fort ou des aliments, l'incorporation de l'un ou de plusieurs de ces médicaments passe inaperçue. Le but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique, indiqué pour la voie orale qui pallie ces risques d'administration cachée. On connaît la demande WO 00/38649 qui décrit une composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, incluant un principe actif exposé à un détournement d'usage. Aussi, l'invention de l'art antérieur prévoient d'adjoindre des constituants qui, si la composition est introduite dans une boisson aqueuse génèrent des moyens visuels permettant d'attirer l'attention du consommateur. Ces constituants indiqués de façon expresse, comprennent des colorants libérés lors de l'introduction dans la boisson aqueuse et un couple effervescent qui amène le comprimé à flotter quasi-instantanément. On constate que ces moyens pour attirer l'attention sont uniquement des moyens visuels qui restent insuffisants lorsque la victime potentielle est dans un endroit à faible luminosité. De plus, les comprimés ainsi fabriqués sont réalisés en deux couches, l'une contenant le principe actif et l'autre les colorants. Pour une personne mal intentionnée, il est possible de diviser mécaniquement le comprimé et de supprimer la partie colorant et la partie couple effervescent. La présente invention a pour objet de pallier ces manques et de proposer un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique contenant des agents détrompeurs de goûts, associés ci des substances fluorescentes afin de pouvoir attirer l'attention des victimes même dans l'obscurité ou même lorsque les marques visuelles n'ont pas été appréciées avant de goûter la boisson. Ainsi, le procédé permet d'obtenir un produit immédiatement reconnaissable par celui à qui il est administré lors d'un usage détourné par exemple en introduisant le médicament dans une boisson ou un aliment. A cet effet, le présent procédé propose d'associer des agents détrompeurs spécifiques à des produits pharmaceutiques sensibles tels que des hypnotiques, sédatifs ou anxiolytiques, présentés sous forme de comprimés, de gélules ou de capsules de gélatine dites aussi capsules molles pour une administration par voie orale. De tels agents restent imperceptibles et sans effet tant que les formes sont utilisées par voie orale. Les agents détrompeurs selon l'invention ne se libèrent que dans le cas d'un usage détourné. La présente invention est maintenant décrite en détail avec des exemples de mise en oeuvre du procédé et des produits obtenus par ce procédé. Pour la suite de la description, on entend par comprimé, les comprimés obtenus a partir de poudres soumises à une forte compression, les gélules quelle que soit la méthode de fabrication et les capsules quelle que soit la consistance. Selon le procédé de la présente invention, il est nécessaire d'associer au comprimé la combinaison des produits suivants : - Au moins un agent détrompeur de goût, constitué d'une substance amère notamment, ou de particules insolubles ou de globules gélifiés aisément reconnaissables en bouche, et - Au moins un agent détrompeur fluorescent. Parmi les agents détrompeurs de goût constitués d'une substance amère, on peut citer les dérivés naturels tels que la teinture d'aloès, les extraits de quinine, des amérisants commercialisés sous le nom de Bitrex, qui sont des dérivés du benzoate de dénatonium, ajoutés a des concentrations comprises entre 0,01 et 2, 00%. On peut aussi citer toute substance ci caractère exhausteur de goût qui renforce l'impression d'amertume comme l'acide glutamique, le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium qui peuvent être ajoutés à des concentrations comprises entre 0,1 et 15,00%. Comme agent détrompeur de goût libérant des particules insolubles, surnageant à la surface du breuvage et aisément reconnaissables en bouche, on peut citer des dérivés de charbons végétaux ou toute autre substance dont la densité est inférieure à 1, ajoutée a des concentrations comprises entre 1 et 10%. D'autres agents détrompeurs qui forment des globules gélifiés, également aisément reconnaissables en bouche, peuvent être choisis dans les dérivés de la classe des carbomères qui sont des polymères de l'acide acrylique, à des concentrations comprises entre 5 et 50%. On peut citer aussi la carbométhylcellulose, les dextran, l'acide alginique. Comme agent détrompeur de couleur complémentaire, il est particulièrement intéressant d'ajouter au moins un agent colorant fluorescent qui modifie fortement la couleur lorsque les boissons ou les aliments sont exposés a des rayonnements particuliers, notamment des rayonnements ultraviolets, provenant d'éclairages rencontrés dans certains lieux propices à des usages détournés des produits pharmaceutiques indiqués plus avant. De telles substances fluorescentes sont choisies de préférence parmi la fluorescéine, les dextran greffés avec de la fluorescéine, les tétracyclines, la riboflavine ajoutées à des concentrations comprises entre 0,1 et 5, 0 %. De ce fait, lorsque le comprimé est introduit dans la boisson ou l'aliment, l'agent colorant alors libéré modifie de façon importante la couleur finale du breuvage, ce qui peut permettre d'attirer l'attention du consommateur. Exemple 1 : comprimé pelliculé Poudre d'aloès : 5 mg Fluorescéine : 1 mg Charbon végétal : 3 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) : 5 mg Mannitol : 73 mg Acide alginique : 2 mg Stéarate de magnesium : 1 mg Principe actif zolpidem : 10 mg Le comprimé en l'occurrence de 100 mg est ensuite pelliculé par une suspension d'oxyde de titane dans une solution d'éthylcellulose. Exemple 2 : gélule Benzoate de dénatonium : lmg Fluorescéine : lmg Erythrosine : lmg Charbon végétal : 3 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) : 5 mg Mannitol 87 mg Principe actif flunitrazépam : 2 mg Conditionné dans une gélule de taille 2. Exemple 3 : capsule molle Benzoate de dénatonium : 1 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) : 5 mg Fluorescéine : 3 mg Charbon végétal : 3 mg Huile de soja : 85 mg Principe actif doxylamine : 15 mg Conditionnés dans une capsule molle de gélatine. Lorsque le médicament est administré normalement et que le patient avale le comprimé, la gélule ou la capsule, les agents détrompeurs ne sont pas libérés et ainsi les sensations au niveau de la prise sont équivalentes a celles du médicament sans agents. Si la gélule, la capsule ou le comprimé est introduit dans un liquide ou dans un aliment, les agents sont libérés conduisant à faire réagir la personne soit par la fluorescence, soit par le goût dès l'absorption d'une fraction de la boisson ou de l'aliment. Ainsi, avec la combinaison selon la présente invention, on constate que tous les situations sont prises en compte sans risque d'en oublier une. Si, a certaines occasions, par manque de lumière ou du fait de la couleur intense du breuvage, par exemple la couleur foncée des boissons au cola, la fluorescence et/ou le changement d'aspect ne permettent pas de provoquer la suspicion du consommateur, le goût amer par exemple, permettra même en présence d'un breuvage a goût très fort de provoquer la surprise de consommateur et ne manquera pas d'attirer son attention. be plus, on note que le produit pharmaceutique ainsi commercialisé ne pose aucun problème vis à vis des patients qui doivent absorber de tels principes actifs par voie orale, sur prescription médicale, puisque les agents restent amorphes dans ce mode de prise. Les agents détrompeurs ajoutés ne modifient pas les qualités du principe actif. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale, sous forme de comprimé, de gélule ou de capsule, caractérisé en ce que l'on ajoute Ci au moins un principe actif sensible au moins un agent détrompeur de goût. 2. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajoute un agent détrompeur de goût comprenant une substance amère choisie notamment parmi les dérivés naturels tels que la teinture d'aloès, les extraits de quinine ou des amérisants dérivés du benzoate de dénatonium. 3. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on additionne au moins une substance comme exhausteur de goût qui renforce l'impression d'amertume, choisie notamment parmi l'acide glutamique, le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium. 4. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on ajoute un agent détrompeur de goût formant des particules insolubles flottantes et/ou des globules gélifiées, reconnaissables en bouche. 5. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on choisit comme particules insolubles des dérivés de charbons végétaux, et/ou des globules gélifiés de polymères de la classe des acides polyacryliques. 6. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on ajoute un agent détrompeur fluorescent. 7. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on choisit la substance fluorescente notamment parmi la fluorescéine, les dextran greffés avec de la fluorescéine, les tétracyclines ou la riboflavine. 8. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif sensible est choisi parmi les principes actifs à effets hypnotiques, sédatifs ou anxiolytiques. 9. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on choisit le principe actif a effets hypnotiques, sédatifs ou anxiolytiques parmi les benzodiazépines, le zolpidem, les barbituriques, la zopiclone, les antihistaminiques Hl ou l'hydroxyzine. 10. Produit pharmaceutique administrable par voie orale obtenu par la mise en oeuvre de l'une quelconque des revendications précédentes.