Brevet FR2830011A1 — publié le 20030328

Procédé de préparation de N - (ro-bromoalkyl) phtalimides La présente invention concerne un procédé de préparation de N- (co-bromoalkyl) phtalimides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome halogène, un radical alcoxy, x est égal à 0,1, 2 ou 4 et, lorsque x=2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques tels que antibiotiques, neuroleptiques. La méthode la plus couramment utilisée pour préparer les composés de formule (1) consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un a, o-dibromoalcane (III) selon la réaction (1) : Le sel de potassium (1) peut être utilisé tel quel. Il peut également être préparé in situ par action généralement de carbonate de potassium (anhydre) ou de la potasse sur le phtalimide de formule : Dans le brevet US 5,541, 230, il est décrit un procédé de préparation de N- (4-bromobutyl) phtalimide qui consiste à faire réagir 30 mmol de phtalimide de potassium avec 100 mmol de 1,4-dibromobutane dans 50 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 600C puis on évapore le DMF et l'excès de 1,4-dibromobutane sous pression réduite. Le résidu restant est extrait avec CHCI3 et de l'eau. Le composé obtenu est cristallisé avec de l'éthanol. H. FORD et al. (J. Am. Chem. Soc., 103,26, pp 7773-7779, 1981) décrivent un procédé de préparation de N- (6-bromohexyl) phtalimide selon la méthode suivante. On introduit 77 g de phtalimide de potassium (0,416 mole) dans une solution de 253 g de 1,6-dibromohexane (1,04 mole) dans 250 ml de DMF. Le milieu réactionnel, porté à 900C sous agitation, est maintenu sous agitation et à cette température, pendant 75 minutes. Ensuite, le DMF et l'excès de 1,6-dibromohexane sont éliminés sous pression réduite (6 mmHg) à 90 C-130 C. Le résidu solide est dissout dans 50 ml de CHCI3 et le mélange, filtré si nécessaire, est extrait avec 2 fois 75 ml d'eau, lavé avec 40 ml d'une solution de soude 0,1 molaire afin d'éliminer le phtalimide de potassium et lavé de nouveau avec 40 ml d'eau. Le CHCI3 est éliminé sous pression réduite et le résidu est trituré avec 300 ml d'éther et la solution est filtrée. Le diphtalimidohexane (17 g) est rejeté. L'éther est éliminé du filtrat. Le résidu solide est recristallisé avec 250 ml d'alcool éthylique à 75 % puis séché sous vide. Le N- (6-bromohexyl} phtalimide est obtenu avec un rendement de 66 %. Ces procédés présentent l'inconvénient d'utiliser plusieurs solvants ; notamment le DMF, pour la condensation, le CHCI3 pour l'extraction du produit du milieu réactionnel et l'éthanol pour effectuer la purification. T. A. CRABB et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp 191-195 (1985)), obtiennent le N- (4-bromobutyl) phtalimide avec un rendement de 32 % en effectuant la condensation du phtalimide de potassium avec le 1,4-dibromobutane utilisés selon un rapport molaire composé dibromé/ sel de potassium égal à 1,35 dans l'acétone en chauffant à reflux pendant 24 heures. Le KBr est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le produit obtenu est purifié par des recristallisations successives avec de l'éther de pétrole. Dans la demande de brevet EP 330 625, le N- (3bromopropyl) phtalimide est obtenu avec un rendement de 72 % selon la méthode suivante. Dans un ballon de 1 litre muni d'une agitation et de moyens de refroidissement, on introduit 101 g (0,5 mole) de 1,3-dibromopropane, 250 ml d'acétone et 15 g de phtalimide de potassium. On porte à reflux le milieu réactionnel sous agitation auquel on ajoute à intervalle d'une heure 15 g, 10 g et 6,3 g de phtalimide de potassium (soit au total 46,3 g : 0,25 mole). Le reflux est maintenu au total pendant 24 heures. Ensuite, le KBr est éliminé par filtration et l'acétone est évaporée. L'huile obtenue est distillée sous pression réduite pour éliminer l'excès de 1,3-dibromopropane puis le N- (3-bromopropyl} phtalimide est recristallisé 2 fois dans l'éthanol pour éliminer le diphtalimidopropane, produit de dicondensation. D'une façon générale, les procédés que nous venons de décrire présentent l'inconvénient d'utiliser 2, voire 3 solvants qui sont soit très inflammables (acétone), soit toxiques (DMF) et, en outre, ces procédés nécessitent de nombreuses opérations pour la purification des produits. P. L. Salzberg et J. V. Supniewski (Organic Syntheses, Coll. Volume 1, seconde édition, John Wiley and Sons Inc. 1941, New York pages 119-121) décrivent la préparation du ss-bromoéthylphtalimide selon la méthode suivante. Dans un ballon de 1 litre, équipé d'une agitation efficace et d'un condenseur à reflux, il est introduit 150 g de phtalimide de potassium (0,81 mole) et 450 g de 1,2-dibromoéthane (2,4 moles) ayant une température d'ébullition de 1290C/131 C. L'agitation est mise en fonctionnement et le mélange est chauffé environ 12 heures au moyen d'un bain d'huile maintenu à une température de 180/190 C. Ensuite, l'excès de dibromoéthane est éliminé sous pression réduite. Il est récupéré 290 à 295 g de 1,2-dibromoéthane. Le produit brut est séparé du KBr par dissolution dans 300 ml d'alcool 98/1 00 % porté à reflux jusqu'à ce que l'huile noire soit entièrement solubilisée. La solution chaude éthanolique est filtrée, le gâteau de KBr obtenu est lavé avec de l'éthanol chaud. L'alcool du filtrat éthanolique est distillé sous pression réduite puis le résidu sec est traité au reflux avec 500 ml de CS2 pendant environ 50 minutes en vue de séparer le ss- bromoéthylphtalimide soluble du diphtalimidoéthane insoluble. La suspension est filtrée à chaud et le CS2 est éliminé sous pression réduite. Le ss-bromoéthylphtalimide obtenu avec un rendement de 70- 80 % se présente sous forme de cristaux jaune-brun fondant à 78-80 C. Pour obtenir un produit pur, il est nécessaire de recristalliser le produit brut avec de l'alcool dilué en présence de charbon actif décolorant. R. H. Mizzoni et al. (J. A. C. S. vol. 76, page 2416,1954) ont transposé cette méthode pour préparer le N- (4-bromobutyl} phtalimide qu'ils obtiennent avec un rendement global de 61 %, après traitement des eaux-mères. L'inconvénient de ces derniers procédés est d'utiliser des températures réactionnelles trop élevées qui génèrent des sous-produits et des colorations des produits recherchés nécessitant de nombreuses opérations de purification avec des solvants inflammables (CS2, cyclohexane) et des opérations de décoloration. La demanderesse a trouvé un procédé simple de préparation des composés de formule (1) qui consiste à condenser un phtalimide de potassium (II) avec un a, o-dibromoalcane (III) sans utilisation de cosolvants puis à extraire et à purifier le produit obtenu avec le minimum d'opérations sans utiliser de solvants toxiques et/ou très inflammables. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de N- (co- bromoalkyl) phtalimides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8 et, de préférence, allant de 3 à 6, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome d'halogène tel que Clou Br, un radical alcoxy tel que CH30-, x est égal à 0,1, 2,3, et 4 et, lorsque x=2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents, qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un a, co-dibromoalcane (III) selon la réaction (1) : caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction de condensation (1) du phtalimide de potassium (II) avec l'oc dibromoalcane (III), sans cosolvant, sous agitation à une température allant de 50 C à 130 C et, de préférence, allant de 100 à 120 C, en utilisant un rapport molaire a, ro- dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) allant de 3 à 8 et, de préférence, allant de 4 à 6, puis la réaction terminée, on refroidit le milieu réactionnel vers 80 C-85 C, on effectue au moins un lavage dudit milieu réactionnel avec des quantités d'eau suffisantes pour solubiliser la totalité du KBr formé, on décante, puis on élimine de la phase organique obtenue l'excès d'a, ro-dibromoalcane sous pression réduite, on cristallise le N- (co-dibromoalkyl) phtalimide avec un alcool de bas point d'ébullition et on le sèche sous pression réduite à une température au plus égal à 50 C. Selon la présente invention, on désigne par alcool de bas point d'ébullition un alcool dont le point d'ébullition est au plus égal à 100 C. A titre d'illustration d'alcools utilisables selon la présente invention, on citera le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le tert-butanol, le 2-butanol. De préférence, on utilisera l'éthanol ou l'isopropanol. Selon la présente invention, on effectue deux à trois lavages et on utilise de préférence 150 à 300 g d'eau au total par mole de phtalimide de potassium mis en oeuvre. La réaction de condensation (1) s'effectue généralement à pression atmosphérique, sous atmosphère de gaz inerte tel que l'azote. La durée de réaction peut varier dans une large mesure. La fin de réaction est déterminée par dosage du KBr formé. D'une façon générale, le temps de réaction est le temps nécessaire pour transformer totalement le phtalimide de potassium. Il est fonction de l'agitation, de la température et du rapport molaire (III)/ (II). Ce rapport conditionne la sous-production de produits de dicondensation de formule : Un rapport molaire (III) 1 (II) inférieur à 3 entraîne une agitation difficile du milieu réactionnel et favorise la formation desdits produits de dicondensation (V). Selon la présente invention, après élimination de)'a, û)- dibromoalcane en excès de la phase organique, ladite phase organique est reprise par un alcool de bas point d'ébullition porté à reflux, puis on laisse refroidir sous agitation à température ambiante. Le N- (û) - bromoalkyl) phtalimide qui cristallise, est récupéré par filtration à froid, le gâteau est lavé avec l'alcool précédemment mentionné puis séché sous pression réduite à une température au plus égale à 50 C. Le procédé selon la présente invention s'applique particulièrement bien à la préparation des N- (oe-bromoalkyl) phtalimides de formule (1) dans laquelle x = 0 et n va de 3 à 6. La pureté des produits obtenus est suffisante pour permettre leur utilisation directement dans des synthèses ultérieures. L'exemple qui suit illustre l'invention. EXEMPLE : Synthèse du N- (4-bromobutyl) phtalimide avec un rapport 1, 4dibromobutane 1 phtalimide de potassium de 5 : Dans un réacteur de type Sovirel agité mécaniquement, muni d'un réfrigérant, d'une ouverture pour introduction de solide, d'un système d'inertage à l'azote et d'une sonde de température, on charge 5 moles (1 081 g) de 1,4-dibromobutane et 1 mole (188 g, pureté de 98,5 %) de phtalimide de potassium. Le milieu réactionnel est porté sous agitation à 1150C et maintenu à cette température pendant 15 h. On vérifie que la conversion est complète par un dosage du bromure de potassium dans le milieu réactionnel. Après refroidissement du milieu réactionnel à 80 C, on ajoute 200 g d'eau. Après 15 min d'agitation puis décantation, on élimine la phase aqueuse contenant le bromure de potassium puis on effectue un 2"'lavage (toujours à 800C) avec 50 g d'eau. Le réfrigérant ascendant est ensuite remplacé par une colonne à distiller, puis on distille le 1,4-dibromobutane excédentaire sous pression réduite (8-10 mbar) avec une température de pied augmentant de 80 à 120 C. On récupère ainsi 815 g de 1,4-dibromobutane correspondant à un taux de récupération du 1,4-dibromobutane de 94 %. Ce dernier d'une pureté supérieure à 99,8 % peut être recyclé directement dans une opération ultérieure. En fin de distillation, on laisse refroidir le milieu réactionnel à 75-80 C puis on ajoute 325 g d'éthanol. Après homogénéisation et obtention d'une solution organique limpide au reflux de l'éthanol, on laisse le milieu réactionnel refroidir sous agitation à température ambiante (-20 C). Après cristallisation du N- (4-bromobutyl) phtalimide, la suspension éthanolique du produit est filtrée sur fritté à température ambiante. Le gâteau humide est lavé avec 35 g d'éthanol, puis séché à 500C sous pression réduite (20 mmHg). On obtient ainsi 268 g de N- (4bromobutyl) phtalimide correspondant à un rendement molaire de 92 % par rapport au phtalimide de potassium engagé. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de N-(#-bromoalkyl)phtalimides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8 et, de préférence, allant de 3 à 6, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome d'halogène tel que Clou Br, un radical alcoxy tel que CH30-, x est égal à 0,1, 2,3 ou 4 et, lorsque x=2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents, qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un a, co- dibromoalcane (III) selon la réaction (1) : caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction de condensation (1) du phtalimide de potassium (II) avec dibromoalcane (III), sans cosolvant, sous agitation à une température allant de 500C à 130 C, en utilisant un rapport molaire a, #-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) allant de 3 à 8, puis la réaction terminée, on refroidit le milieu réactionnel avec des quantités d'eau suffisantes pur solubiliser la totalité de KBr formé, on décante, puis on élimine de la phase organique obtenue l'excès d'a, co-dibromoalcane sous pression réduite, on cristallise le N-(#-bromoalkyl)phtalimide avec un alcool de bas point d'ébullition et on le sèche sous pression réduite à une température au plus égale à 50 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température à laquelle la réaction de condensation (1) est effectuée vade100 Cà120 C. 3. Procédé selon l'une des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le rapport molaire a, co-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) va de 4 à 6. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition a un point d'ébullition au plus égal à 100 C. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n- propanol, le tert-butanol ou le 2-butanol. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est l'isopropanol ou l'éthanol. 7. Procédé de préparation de N- (co-bromoalkyl) phtalimides de formule (1), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle x = 0 et n va de 3 à 6. 8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel n est égal à 4.