Brevet FR2833952A1 — publié le 20030627

DERIVE DU TROPANE, PRODUIT DE CHELATION COMPRENANT-CE DERIVE DE TROPANE ET UN METAL OU UN COMPLEXE DE METAL ET RADIOPHARMACEUTIQUE DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte à un dérivé du tropane, à un produit de chélation comprenant ce dérivé de tropane et un métal ou un complexe de métal, ainsi qu'à un radiopharmaceutique comprenant ledit produit. Les dérivés du tropane de la présente invention peuvent être utilisés en tant que radiopharmaceutique pour le diagnostic et la thérapie notamment lorsqu'ils sont marqués. Ils peuvent être utilisés en tant que médicament notamment pour le traitement de maladies impliquant les transporteurs de neuromédiateurs tels que la sérotonine et la dopamine. L'inhibition du transport de la dopamine, par les dérivés de la cocaïne en particulier, conduit à une augmentation du taux de dopamine au niveau post synaptique du neurone. Des anomalies de la neurotransmission dopaminergique sont impliquées dans des maladies neurodégénératives ou psychiatriques telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, et la schizophrénie. Etant donné le rôle important du transporteur de la dopamine dans la régulation de la neurotransmission, le développement de radioligands émetteurs de rayonnement gamma susceptibles de se fixer sur le transporteur de la dopamine avec une forte affinité et sélectivité est nécessaire pour la visualisation de ce transporteur, afin de pouvoir diagnostiquer précocement ces maladies, de pouvoir apprécier l'évolution de la densité de transporteurs de la dopamine au cours d'une maladie, et de suivre les effets d'une thérapie administrée à un patient. ART ANTERIEUR Les dérivés du tropane de formule (A) ci-dessous sont reconnus pour avoir une activité dans certains processus de recapture cérébraux tels que la recapture de la dopamine, de la sérotonine, de l'acétylcholine etc. La spécificité d'un dérivé par rapport à un autre est liée aux substituants RI, R2 et R3 et à leur configuration dans l'espace. Chaque substituant est essentiel à la reconnaissance et à la spécificité de la molécule pour son récepteur. Chaque position possède une caractéristique qui est essentielle à la reconnaissance et la formation de liaison. Grâce à ces spécificités la molécule liée au récepteur entraîne un processus biologique et une action sur le système nerveux Afin de réaliser un diagnostic des pathologies liées à des modifications de la recapture des différents neuromédiateurs, nous avons longtemps imaginé que nous pourrions remplacer un des substituants par un substituant possédant un élément radioactif tout en conservant une bonne affinité de la molécule radiomarquée pour son récepteur. Ceci s'est vérifié pour des molécules dérivées de la cocaïne telles que le ssC1T, le PE21 ou le DATSCAN qui possèdent un groupement substitué par un halogène radioactif. Des dérivés technétiés ont été produits, dont le TRODAT, qui ne possèdent malheureusement qu'une faible spécificité in vivo. En outre, ils présentent l'inconvénient de passer assez mal la barrière hématoencéphalique (BHE). EXPOSE DE L'INVENTION La présente invention a précisément pour but de pallier notamment les inconvénients précités en fournissant un dérivé du tropane de formule (I) suivante : dans laquelle X représente un composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal fixé, directement ou indirectement, au choix : sur le carbone en position 6, sur le carbone en position 7 ou à la fois sur les carbones en positions 6 et 7, les carbones 6 et 7 étant liés ou non entre eux dans ce dernier choix, et dans laquelle : R est un alkyle, ou un alcényle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un halogène ; un ester, R2 est de la forme-COOZ avec Z choisi parmi H, ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène, R3 représente un groupe phényle substitué ou non substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s), groupe (s) alkyle (s) ou groupe (s) alcoxy (s) ; un groupe phénylalkyle ou phénylalkényle dont le groupe alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, comprend 1 à 6 atomes de carbone et dont le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s) ou groupe (s) alkyle (s) comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe benzoate ou un groupe oxo, la liaison entre les carbones 2 et 3 étant une liaison simple ou double. Selon un premier mode de réalisation de la présente invention, le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal peut être sous la forme - R5 fixé sur le carbone en position 6 et-R fixé sur le carbone en position 7, R5 et R6 étant de formule (Y) : avec R7 choisi parmi H ou CH3. Selon une première variante de ce premier mode de réalisation de la présente invention, les carbones des positions 6 et 7 sont liés entre eux. Les dérivés du tropane conformes à cette variante peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (II) suivante : 1 2 3 R1, R2 et R3 étant tels que définis dans la présente, - transformation du dérivé tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (III) suivante : - éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions-COOH,-NH2, ou-COOR9, R9 étant un alkyle en CI à C3, - fixation de R et R6 définis ci-dessus comme composé de formule (Y) en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo. La structure du bi cycle tropane est rigide. Cette structure permet à la molécule de passer la barrière hématoencéphalique et de fixer sur-le récepteur le complexant du métal ou du complexe de métal, par exemple Tc ou du Re, sur la face non reconnue du tropane en position 6 et 7. La spécificité du produit est notamment fonction des substituants sur les positions 1, 2 et 3 qui sont spécifiques des différents récepteurs. En outre, l'affinité de ces dérivés du tropane et leur spécificité pour leur cible est supérieure à celle des dérivées de l'art antérieur, notamment du fait du désencombrement stérique du composé de chélation. Ces avantages liés à la présente invention se retrouvent pour l'ensemble des dérivés du tropane défini par la formule (I) ci-dessus. Selon une deuxième variante de ce premier mode de réalisation de la présente invention, les carbones des positions 6 et 7 ne sont pas liés entre eux. Ces dérivés ont la particularité de n'être reconnus par leur récepteur qu'une fois complexés avec un métal, par exemple radioactif, car le radiomarquage, et de manière générale la complexation avec le métal pallie l'absence de liaison entre les carbones en position 6 et 7 du cycle ouvert du dérivé tropane et permet sans ladite liaison de reconstituer un cycle tropane fermé, et actif biologiquement. Le précurseur , c'est à dire le dérivé tropane Ce dérivé possède donc une sélectivité naturelle qui permet avantageusement d'éviter l'étape usuelle de purification des composés après radio marquage et avant injection. En effet, le dérivé non marqué, c'est à dire ayant son cycle ouvert, n'est pas rigide. De ce fait, il ne passe pas ou mal à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ce n'est qu'une fois marqué qu'il retrouve sa forme rigide de bi-cycle capable de traverser la BHE, autrement dit qu'il devient biologiquement actif. Ce dérivé est très utile en formulation trousse, car il n'y a pas de compétition entre le produit final marqué et son précurseur non marqué in vivo. Les dérivés du tropane conformes à cette deuxième variante du premier mode de réalisation de la présente invention peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé de tropane de formule (II) suivante : 1 2 3 R1, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, - transformation du dérivé de tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (IV) suivante : - éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions-COOH,-NHs, ou-COOR, R"étant un alkyle en Cl à C3, - fixation de R5 et R6 définis ci-dessus comme composé de formule (Y) en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo. Selon un deuxième mode de réalisation de la présente invention, le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal peut être une structure bisdithiocarbamate fixée sur le carbone en position 6 ou sur le carbone en position 7. Dans ce deuxième mode de réalisation de la présente invention le composé de chélation peut être fixé directement ou indirectement sur le carbone 6 ou 7 du cycle tropane. Lorsqu'il est fixé indirectement au cycle tropane, la fixation peut se faire via un groupement espaceur choisi parmi - (CH2)n- ou - (CH2O)n, n représentant un nombre entier tel que 1 - NH-etc. Dans ce mode de réalisation de la présente invention, le composé X peut être avantageusement choisi parmi : avec indépendamment n = 1 à 10 et m = 1 à 10 ; R et R'étant identiques ou différents, et représentant H, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, n = m = 4. Selon la présente invention, les structures a6 à all sont avantageusement liées au dérivé du tropane via un atome de carbone ou d'azote de leur chaîne principale. Les dérivés du tropane conformes à ce deuxième mode de réalisation de la présente invention peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (V) ou (VI) suivante : OÙ R\ R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, - fixation sur le OH en position 6 du dérivé tropane (V) ou sur le OH en position 7 du dérivé tropane (VI) d'un composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal tel qu'un de ceux définis cidessus. Quels que soient les dérivés du tropane de la présente invention, ils peuvent comporter les substituants R\ R2 et R3 tels que définis ci-dessus pour la formule (I). Par exemple, R1 peut être entre autres un groupement alkyle, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., un groupement alcényle, tel que éthènyle, propényle 1 ou 2 etc. Les alkyles et alcènyles peuvent être substitués par un iode, un brome ou un Fluor. Les alkyles peuvent être mono ou poly substitués. Par exemple, R2 peut être un ester de la forme -COOZ où Z est un dérivé alcane, alkyle ou alcène, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un halogène. Par exemple, R3 peut être un aromatique substitué ou non substitué, cela peut être un dérivé naphtyle substitué ou non mais cela peut être également un hydrogène, un benzyle substitué ou non. De manière avantageuse, et indépendamment les uns des autres, les substituants peuvent être les suivants : - RI peut être choisi parmi : H,-CH3, - R2 peut être choisi choisi parmi : où R8 est un radical méthyle, éthyle ou propyle, et R3 est par exemple Selon la présente invention, les substituants R2 et R3 du composé (I) peuvent être indépendamment l'un de l'autre dans une conformation ou ss par rapport au cycle tropane. La spécificité d'un dérivé de la présente invention par rapport à un autre est liée aux substituants RI, R2 et R3 et à leur configuration dans l'espace. La face où se trouve les substituants est la face qui est reconnue par le récepteur. L'encombrement stérique de l'ensemble complexant modifie la face de reconnaissance et l'approche au récepteur ainsi que la fixation de la molécule au récepteur. Chaque substituant est essentiel à'la reconnaissance et à la spécificité de la molécule pour son récepteur. Chaque position possède une caractéristique qui est essentielle à la reconnaissance et la formation de liaison (s). Grâce à ces spécificités la molécule liée au récepteur entraîne un processus biologique et une action sur le système nerveux. Les références [1] à [19] de la liste de références ci-dessous exposent différents modes opératoires de chimie de l'état de la technique utilisables pour la préparation des dérivés de la présente invention, en particulier pour la synthèse du cycle tropane et pour la fixation des substituants aux positions 2,3 et sur l'azote du cycle tropane. Les dérivés du tropane de la présente invention ont une activité améliorée dans l'étude de certains processus de recapture cérébraux tels que la recapture de la dopamine, de la sérotonine, et de l'acétylcholine. Les dérivés du tropane de la présente invention présentent en outre l'avantage de fixer un ensemble complexant de métaux tel que le Tc, sans encombrer la face reconnue du récepteur lors de son activité biologique. Il n'y a pas d'encombrement des substituants des positions 1, 2 et 3 du cycle par cet ensemble complexant. Ils ont donc des affinités supérieures pour le récepteur à celles des composés de l'art antérieur. Ils peuvent être utilisés par exemple liés par chélation à un métal ou un complexe de métal. Aussi, la présente invention se rapporte également à un produit de chélation comprenant un dérivé de tropane selon la présente invention et un métal ou un complexe de métal. Le métal peut être par exemple un métal de transition par exemple choisi parmi Tc, Ru, Co, Cu, Pt, Fe, Os, Ir, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb, Sm et Ta ou un de leurs isotopes ou oxyde. Le complexe de métal peut être par exemple un complexe nitruro de métaux de transition radioactifs utilisables comme produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie. Les produits radiopharmaceutiques utilisant le radionucléide de 99mTc sont très utiles en médecine nucléaire pour le diagnostic en raison de ses caractéristiques physiques et chimiques. Des complexes du technétium utilisables pour la présente invention sont décrits par exemple par E. DEUTSCH et al. dans : Progr. Inorg. Chem. (Australie), vol. 30, pp. 76-106, 1983, et des procédés de préparation sont décrits dans J. Baldas et Col. dans J. Chem. Soc. Dalton Trans 1981, pp. 1798-1801 ; dans Int. Appl. Radiot. Isot. 36 (1985), pp. 133-139, dans la demande de brevet internationale WO 85/03063, dans les demandes de brevet EP-A-537 242 et EP-A-0 403 524. Les complexes utilisables pour la thérapie peuvent être par exemple des complexes de rhénium. Selon l'invention, le métal peut être choisi avantageusement parmi Tc, Re, TcN, TcO, Tc02, ReO, ReN et Re02. Le dérivé tropane de la présente invention-est donc utile pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic, par exemple pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou pour le diagnostic. Il est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique ayant une efficacité améliorée pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. De même, le produit de chélation de la présente invention est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. En particulier, le produit de chélation de la présente invention est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. Pour préparer un produit de chélation selon la présente invention, on peut utiliser tous procédé connu de l'homme du métier comprenant la fabrication d'un dérivé de tropane de la présente invention selon un des procédés définis ci-dessus, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ledit composé X de chélation pour obtenir ledit produit de chélation. Ce métal ou complexe de métal peut être un de ceux précités. La présente invention permet également de constituer une trousse de. diagnostic comprenant un dérivé tropane répondant à la formule (I) ci-dessus. Cette trousse est un outil puissant de diagnostique. Le système complexant situé sur les positions 5 et 6 du cycle selon la présente invention évite de faire obstacle aux groupes pharmacophores (R1, R2 et R3) responsables de la fixation aux transporteurs des monoamines. L'originalité repose en particulier sur le fait que les dérivés de la présente invention jouent à la fois le rôle de molécule vectrice et de système complexant du technétium. Une des propriétés intéressante est le passage d'une structure pipéridine non reconnue par les transporteurs des monoamines dans la molécule non technétiée à une structure tropane reconnue quand le métal y est inclus. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples qui suivent donnés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLES EXEMPLES I : SYNTHESES DE DERIVES DU TROPANE SELON LA PRESENTE INVENTION HYDROXYLES AUX POSITIONS 5 ET 6 DU CYCLE TROPANE EXEMPLE DE SYNTHESES n l Schéma de synthèse n 1 Conditions et réactifs : (a) Rh (II) octanoate, hexane, lh30 reflux ; (b) MeONa/MeOH, 2 heures à température ambiante ; (c) TFA, CH2C12, 2 heures ; (d) 1) H2CO, K2C03, CH3CN, 2 heures à température ambiante. 2) NaBH3CN, 12 heures à température ambiante. 3) HCI ; (e) EtCOC1, benzène NasCOs, 12 heures. 1) Obtention du composé 1 : N- (tert- butyloxycarbonyl) pyrrole. A une solution de pyrrole (20,25 g ; 302 mmol) dans l'acétonitrile préalablement distillé (30 ml),-est ajoutée le di-tert-butyldicarbonate (61,9 g ; 283 mmol) et la 4- (N, N-diméthylamino) pyridine (DMAP ; 2, 8 g ; 22,9 mmol). Le mélange réactionnel est mis sous agitation sous argon pendant 3 jours à température ambiante. Après évaporation sous vide du solvant, l'huile marron obtenue est reprise à l'éther puis lavée avec du chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée (150 ml) et de la saumure (150 ml). La phase organique est enfin séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu huileux est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 9/1). Le produit 1 est alors obtenu sous la forme d'une huile claire. Le rendement est de 78 % (38.55 g-230 mmol). 2) Obtention du composé 4 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl 2-diazo-3-butenoate. Le composé (lS)-2-éthoxy-l-méthyl-2-oxoéthyl 2- diazo-3-butanoate (6,95 g ; 30,45 mmol) est mis en solution dans l'éthanol absolu (30 ml) puis l'ensemble est refroidi à 0 C dans un bain de glace. Du borohydrure de sodium (2 g ; 52, 88 mmol) est alors ajouté par petites portions en 10 minutes. Après 2 heures à OOC, la solution obtenue est versée dans une solution aqueuse glacée saturée en NH4Cl (150 ml) puis extraite au dichlorométhane (4 x 60 ml). Les phases organiques sont réunies et extraites en retour par une solution aqueuse et froide saturée en NaCl (150 ml). Après séchage de la phase organique-par Nua2804 et filtration, le solvant est évaporé à 250C sous vide conduisant à l'intermédiaire alcool sous la forme d'une huile jaune vif (6,21 g ; 26,97 mmol). Cette huile est dissoute dans du dichlorométhane sec (50 mL) et de la triéthylamine (23,2 ml ; 16,64 g ; 164,51 mmol), puis l'ensemble est refroidi à OOC dans un bain de glace. Une solution de POCI3 (5,8 mL ; 9,51 g ; 62, 03 mmol) dans le CHsClz sec (20 ml) est alors additionnée au goutte à goutte en 15 min et le mélange réactionnel est laissé se réchauffer lentement jusqu'à température ambiante, sous agitation, pendant une nuit. La solution obtenue est ensuite versée dans de l'eau glacée (300 ml) puis extraite à l'éther (5 x 60 ml). Les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (100 ml) puis avec de la saumure (100 ml). Le solvant est alors évaporé sous pression réduite et l'huile brune obtenue est soigneusement triturée dans une solution pentane/éther (1/1). Après filtration et évaporation sous vide du solvant, le composé 4 est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) et récupéré sous la forme d'une huile orange. Le rendement est de 45 % (2,90 g-13, 70 mmol). 3) Obtention du composé 13 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -8- [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6diène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a -sur le schéma de synthèse n01 Une solution de pyrrole protégé (composé 1.) (0,177 mol) et d'octanoate de rhodium (II) (0,442 mmol) dans l'hexane (150 ml) est portée à reflux pendant lh30 sous argon. Après dissolution du complexe rhodium, le composé diazo (composé 4) (28,27 mmol) en solution dans l'hexane (20 ml), est ajouté au goutte à goutte pendant 1 heure. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est laissé à reflux lh30. Après refroidissement et évaporation sous vide du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1 puis 3/2). L'excès de pyrrole protégé est récupéré, puis le composé attendu est isolé sous la forme d'une huile orangée. Le rendement est de 82 %. 4) Obtention du composé 14 : Méthyl (lR, 5R)-8- [ (1 , l-diméthyléthoxy) carbonyl]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa- 2,6-diène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée b sur le schéma de synthèse n01 Procédure générale : A une solution de CH3ONa (1,44 mmol) dans le méthanol sec (850ml) à O'C et sous argon, est ajouté en 15 min une solution du tropane approprié (0,18 mol) dans le CH30H (200ml). Le milieu réactionnel est agité 1 heure puis il est concentré sous pression réduite. Une solution aqueuse saturée en NH4CI (1 1) est ajoutée et la solution aqueuse est extraite à l'éther (3 x 300 ml). Les phases organiques sont réunies, extraites en retour avec de la saumure (500 ml), séchée puis filtrées. Le solvant est alors évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographie sur gel de silice (éther/pentane). Le rendement est de 95 %. 5) Obtention du composé 15 : Méthyl (1R, 5R)-8- (éthoxycarbonyl) -8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6-diène-2carboxylate. Cette réaction chimique est référencée c, e sur le schéma de synthèse n01 A une solution du composé 14 (105 mg ; 0, 396 mmol) dans le benzène (15 ml) est ajouté l'acide trifluoroacétique (500 L ; 0,65 mmol ; 16 équivalents). La réaction se déroule à température ambiante et sous argon, pendant 18 h. La solution est ensuite basifiée jusqu'à pH 8-9 par addition de K2C03 solide, l'éthylchloroformiate (200 tL ; 1, 58 mmol ; 4 équivalents) est alors ajouté. Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. Après évaporation sous vide du benzène, la poudre blanche obtenue est mise en suspension dans de l'eau (40 ml). La phase aqueuse est alors extraite à l'éther (3x20 ml). La phase éthérée constituée est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (20 ml) puis en NaCl (20 ml), elle est enfin séchée sur Na2S04 anhydre. Après filtration et évaporation sous vide, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther 3 : 2) pour obtenir le composé 15 sous la forme d'une huile orangée. Le rendement est de 90 % (85 mg). 6) Obtention du composé 16 : Méthyl (lR, 5R)-8méthyl-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6-diène-2carboxylate. Cette réaction chimique est référencée c, d sur le schéma de synthèse n01 Le dérivé du tropane 14 (159 mg ; 0,6 mmol) est mis en solution dans l'acétonitrile séché sur tamis moléculaire. Après addition d'acide trifluoroacétique (1 ml ; 13 mmol), le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures puis basifié avec K2C03. Un grand excès de formaldéhyde à 37 % dans l'eau est alors ajouté (10 équivalents). Le K2C03. en excès est filtré et au filtrat récupéré est ajouté un grand excès de NaBH3CN (10 équivalents). Après agitation pendant une nuit à température ambiante, une solution aqueuse saturée en NaHC03 est ajoutée. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au chloroforme. Les phases organiques recueillies sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2SO4 anhydre, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu obtenu est repris à l'eau et acidifié par ajout d'une solution diluée d'HCl. La phase aqueuse est lavée à l'éther puis est évaporée. Le composé 16 est alors obtenu sous la forme de chlorhydrate. Le rendement est de 64 %. EXEMPLE DE SYNTHESES n02 - Schéma de synthèse n02 Conditions et réactifs : (a) RH (II) octanoate, hexane, lh30 sous reflux ; (f) TBAF, THF, OOC, 1 heure ; (g) 1) NaHMDS, THF, -78OC, 2) PhNTf2, THF, 12 heures ; (h) acide p-tolylboronique, Pddbas, LiCi, Na2C03 2, 0 M/H2O, DME, 1 heure sous reflux ; (i) CH3ONa, CH3OH, 24 heures à température ambiante. ; (k) Smi, CH3OH, THF,-78 C, 1 heure. 1) Obtention du composé 1 : voir synthèse n01 cidessus. 2) Obtention du composé 3 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2oxoéthyl 2-diazo-3-oxobutanoate. Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n 2. Une solution de composé approprié (0,215 mol) et d'azoture de p-acétamidobenzènesulfonyle (p-AB8A ; 50 g ; 0,208 mol) dans l'acétonitrile sec (250 ml) est préparée sous agitation, puis la triéthylamine est ajoutée (32 ml). Une minute après l'addition, un précipité de couleur crème se forme. La réaction est alors laissée sous forte agitation à température ambiante et sous argon pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le précipité lavé à l'éther. Le filtrat obtenu est évaporé sous vide conduisant à une huile visqueuse marron qui est soigneusement triturée avec un mélange pentane/éther (1/1) puis filtrée sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = pentane/éther : 4/1). Le produit 3 se présente sous la forme d'une huile jaune pâle. Le rendement est de 92 % (45,42 g-0, 199 mol). 3) Obtention du composé 2 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2-oxoéthyl-3-[(1,1,-diméthyléthoxy)siloxy]-2diazo-3-oxo-buténoate. Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n02. De la triéthylamine (2 ml ; 14, 3 mmol) est ajoutée à une solution du composé 3 (3,1 g ; 13,5 mmol) dans le CH2CI2 sec (25 mL) à 0 C et sous argon. Le trifluorométhanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyl (TBDMSOTf ; 2,8 ml ; 12,2 mmol) est additionné lentement puis le milieu réactionnel est agité 45 min à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans de l'hexane (100 ml) puis lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (1 00 ml) et de la saumure (100 ml). Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 anhydre puis évaporation sous vide du solvant, le produit attendu 5 est récupéré sous la forme d'une huile orange vif qui ne nécessite pas de purification supplémentaire. Le rendement est de Rendement 95 % (4,44 g- 12,98 mmol). 4) Obtention du composé 12 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2-oxoéthyl 3-p-tolyl-2-diazo-3-oxobutanoate. Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n 2. Le composé 12 a été préparé à partir du composé 11 avec un rendement de 45 % en utilisant la procédure décrite pour le composé 3. 5) Obtention du composé 17 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -8-[ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl]-3-[ (1, 1 diméthyléthoxy) siloxy]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6diène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 2. Ce composé a été préparé à partir du composé 5 avec un rendement de 75 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 13. 6) Obtention du composé 18 : (1S)-2-éthoxy-1méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R)-8-[(1,1diméthyléthoxy) carbonyl-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-3- one-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée f sur le schéma de synthèse n 2. A une solution du composé 17 (3,38g ; 7,0 mmol) dans le THF fraîchement distillé (25mL), est additionnée goutte à goutte une solution 1 M dans le THE de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF, 7,0 ml ; 7,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante et 100 ml d'eau) est ajouté. La solution est extraite à l'éther (4xlOOml) et les phases organiques sont réunies, séchées (Na2804) et évaporées sous vide. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (1/1 pentane/éther) pour donner un mélange de tautomères du produit attendu 18, sous la forme d'une huile. 7) Obtention du composé 19 : (18) -2-éthoxy-1 - méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R)-8-[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (trifluorométhanesulfonyloxy)-8azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée g sur le schéma de synthèse n 2. Le sodium bis (triméthylsilyl) amide en solution 1,0 M dans le THF (NAHMDS ; 2, 85 mL ; 2,245 mol) -est additionné lentement à une solution de 18 (0,750 g ; 2,041 mmol) dans le THF sec (40 ml) à-78 C et sous argon. Après 30 min d'agitation à-78 C, la N- phényltrifluorométhanesulfonimide (0,735 g ; 2,057 mmol) est ajoutée en une seule portion et le milieu réactionnel est ensuite laissé se réchauffer lentement jusqu'à température ambiante, et agitée pendant une nuit. Le THE est évaporé, le résidu est repris au dichlorométhane (50 ml) puis lavé avec de l'eau (100 ml) et une solution aqueuse saturée en NaCl (100 ml). Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 anhydre et évaporation sous vide du solvant, le composé 19 est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) et isolé sous la forme d'une huile. Le rendement est de 22% (0,225 g-0, 449mmol). 8) Obtention du composé 20 : (1S)-2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -S-[ (1, 1diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 11] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est réalisée par les voies référencées h ou a , sur le schéma de synthèse n02, suivant le précurseur utilisé. Réaction chimique référencée h : Le composé triflate 19 (0, 650g ; 1, 01 mmol), l'acide p-tolylboronique (0,230 g ; 1, 692 mmol), le LiCl (0,115 g ; 2,733 mmol), le tris (dibenzylidène acétone) dipalladium (O) (Pd2dba3 52 mg ; 0,057 mmol) et une solution aqueuse 2,0 M de Na2CO3 (1,26 ml) sont mélangés dans du 1, 2-diméthoxyéthane (DME ; 6 mL), sous argon, puis chauffés au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, la solution obtenue est filtrée sur célite et lavée à l'éther. Le filtrat est ensuite basifié avec de l'ammoniaque concentrée et lavé avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) pour obtenir le produit attendu 20 sous la forme d'une huile claire. Le rendement est de 33% (0,190 g-0, 430 mmol). Réaction chimique référencée a : Elle suit la même procédure que celle décrite ci-dessus pour la synthèse du composé 13, en utilisant les composés 1 et 12. 9) Obtention du composé 21 : Méthyl (lR, 5R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. Ce composé a été préparé à partir de 20 avec un rendement de 95 % en utilisant la procédure générale décrite ci-dessus pour la synthèse du composé 14. 10) Obtention du composé 22 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (ptolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée k sur le schéma de synthèse n 2. Une solution de dérivé tropane (0,1 mmol) dans le THF sec, à-78 C et sous argon, est préparée. -Une solution O, 1M d'iodure de samarium (0,45 mmol) dans le THF est ajoutée, l'ensemble est agité pendant 30 min puis du méthanol anhydre (0,5 ml) est additionné. Après deux heures d'agitation à-78 C, de l'acide acétique (O. SmL) est ajouté puis le mélange réactionnel est basifié avec de l'ammoniaque et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2SO4), filtrées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est ensuite purifié par colonne chromatographie sur gel de silice (pentane/éther) pour obtenir les quatre produits isomères attendus. Le rendement est de 85 %. EXEMPLE DE SYNTHESES n03 Schéma de synthèse n 3 1) Obtention du composé 23 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R) -8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n03. Le composé 14 (0,8mmol) est dissous dans l'acétone (20 mL) et une solution de tétraoxyde d'osmium (0,9 mmol) à 2, 5 % dans le tert-butanol est ajoutée. L'ensemble est chauffé à reflux sous agitation et sous argon pendant 12 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est neutralisée par addition d'un large excès de bisulfite de sodium et agitée pendant 1 h. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est repris à l'eau puis extrait à l'éther diéthylique (3 x). Les phases organiques sont réunies puis extraite en retour avec une solution aqueuse saturée en NaCl (2x). Après séchage de la phase éthérée sur Na2S04, le solvant est évaporé pour conduire sans purification supplémentaire au composé 23 attendu. Le rendement est de 99 %. 2) Obtention du composé 24 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2-ène-2-Carboxylate. Cette réaction chimique est référencée b sur le schéma de synthèse n 3. A une solution de dérivé 23 (105 mg ; 0,396 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml) est ajouté l'acide trifluoroacétique (500 p. l ; 6,33 mmol ; 16 équivalents). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et sous argon pendant 1 heure'Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis lavé à l'éther. La phase aqueuse est évaporée pour conduire au trifluoroacétate d'ammonium 24 qui ne nécessite pas de purification supplémentaire. Le rendement est de 95 %. 3) Obtention du composé 25 : Méthyl (1R, 5R)-8- (éthoxycarbonyl)-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée c ou a sur le schéma de synthèse n03. * Procédure c : Préparé à partir de 15 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure décrite pour 23. * Procédure b : Le composé trifluoroacétate d'ammonium 24 (0,396 mmol) est mis en solution dans le benzène (10 ml) et après addition de K2C03 solide jusqu'à pH 8-9, l'éthylchloroformiate (200 1 ; 1, 57 mmol ; 4 équivalents) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. Après évaporation sous vide du benzène, la poudre blanche obtenue est suspendue dans l'eau (40 ml). La phase aqueuse est alors extraite à l'éther (3x20 ml). La phase éthérée constituée est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (20 mL) puis en NaCl (20 ml), elle est enfin séchée sur Na2SO4 anhydre. Après filtration et évaporation sous vide, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther 3 : 2) pour obtenir le composé 25 sous la forme d'un solide blanc. Le rendement est de 90 % (85 mg). EXEMPLE DE SYNTHESES n 4 Schéma de synthèse n 4 Conditions et réactifs : (a) KmnO4, CH3CN, sous reflux, 12 heures. (b) TFA, CH2C12, 2 heures. ; (c) EtOCOC1, benzène, KzCC, 12 heures à température ambiante i (d) (CH3) 2C (OCH3) 2, DMF, APTScat., température ambiante, 8 heures (e) APTS, CH3OH, température ambiante, 1 heure ; (f) 1) Na hmds, THF,- 78 C, 2) PhNTf2, THF, 12 heures ; (g) acide ptolylboronique, Pd2dba3, LiCl, NasCOs 2. 0M/H2O, DME, 1 heure sous reflux ; (h) Sml2, CH3OH, THF, -78 C, 1 heure. 1) Obtention du composé 26 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-8-[(1,1-dmiéthyléthoxy) carbonyl]-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 11] oct-6- ène-3-one-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. Ce composé est préparé à partir du composé 13 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure décrite ci-dessus pour le composé 23. 2) Obtention du composé 27 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(dihydroxy)-3-(trifuorométhanesulfoxy)-8- azabicyclo [3. 21] oct-2-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. Ce composé est préparé à partir du composé 19 avec un rendement de 99% en utilisant la procédure décrite pour le composé 23. 3) Obtention du composé 28 : (1 S)-2-Ethoxy-1methyl-2-oxoethyl (1R, SR, 6R, 7R)-8- [ (1, 1- Dimethylethoxy) carbonyls 7- (dihydroxy)-3- (p-tolyl)- 8-azabicyClo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n04. Ce composé est préparé à partir du composé 20 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. 4) Obtention du composé 29 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)- 8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy) -3- (ptolyl) -8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. Ce composé est préparé à partir du composé 21 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. 5) Obtention du composé 30 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, ldiméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(dihydroxy)-3-(p-tolyl)-8azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. Ce composé est préparé à partir du composé 22 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. 6) Obtention du composé 31 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R) -8-[ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-6, 7- (isopropylidènedioxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-3-one-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée d -sur le schéma de synthèse n04. Du 2,2-diméthoxypropane (2,9 mmol) et une pointe de spatule d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à une solution de tropane diol (0, 58 mmol) dans du DMF sec (20 ml). Le mélange est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. La solution est ensuite diluée avec de la saumure (30 ml) puis extraite à l'éther diéthylénique (4x20 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2804) et le solvant évaporé pour donner un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur gel de silice avec pentane/éther comme phase mobile. Le composé attendu est isolé sous la forme d'une huile. 7) Obtention du composé 32 : (18) -2-éthoxy-1 méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, -8- [ (1/1- diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(isopropylidènedioxy)-3- (trifluorométhanesulfonyloxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2- ène-2-carboxylate. Cette réaction chimique est référencée f sur le schéma de synthèse n 4. Ce composé est préparé à partir du composé 31 avec un rendement de 20% en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 19. 8) Obtention du composé 33 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR/5R/6R, 7R) -8-[ (1/1- diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Ces réactions chimiques sont référencées g y ou d sur le schéma de synthèse n 4. z Procédure g : Préparé à partir du composé 32 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 20. * Procédure d : Préparé à partir du composé 28 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. 9) Obtention du composé 34 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)- 8- [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-6, 7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Ces réactions chimiques sont référencées g ou d sur le schéma de synthèse n 4. * Procédure g : Préparé à partir du composé 33 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 14. * Procédure d : Préparé à partir du composé 28 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. 10) Obtention du composé 35 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, l-Dimethylethoxy) carbonyl]- 6, 7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. Ces réactions chimiques sont référencées h ou d sur le schéma de synthèse n 4. a Procédure h : Préparé à partir du composé 34 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 22. * Procédure d : Préparé à partir du composé- 30 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. EXEMPLES II : SYNTHESES DE DERIVES DU TROPANE SELON LA PRESENTE INVENTION HYDROXYLES AUX POSITIONS 5 OU 6 DU CYCLE TROPANE EXEMPLE DE SYNTHESES n 5 Schéma de synthèse n 5 Conditions et réactifs : (a) 1) HCl 3N, 16 heures ; 2) NaOH, H2O, NaOAc, deux jours ; (b) TBDMSCI, imidazole, DMF, à température ambiante, 24 heures ; - (c) 1) LDA,-78 C, THF, 2 heures ; 2) MeC02CN, THF,-78 C à température ambiante, 3 heures ; (d) NaHMDS, PhNTfs, THF,-78 C à température ambiante, 12 heures ; (e) acide p-tolylboronique, Pd2dba3, LiCl, Na2C032. 0M/H20, DME, 1 heure sous reflux ; (f) Sml2, CH3OH. La Procédure utilisée est celle décrite dans J Med. Chem., 2000,43, 3283-3294. Cette procédure permet en effet d'obtenir les composés 36 à 42 représentés ci-dessus sur le schéma de synthèse n 4. EXEMPLES III : COUPLAGE DE COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION AVEC UN CHELATANT A) Couplage d'un composé selon la première variante du premier mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n 6 Schéma de synthèse n 6 1) Obtention du composé 51 : Méthyl (lS, 2S, 3S, 5R)- 8-méthyl-6, 7-dioxo)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 11] octane-2-carboxylate. Une solution de 20 mmol de DMSO dans 10 ml de CH2C12 séché et distillé est refroidie en dessous de - 65 C puis l'acide trifluoroacétique (15 mmol) dans 5 ml de CH2C12 est ajouté lentement. Après 10 minutes, une solution de méthyl (lS, 2S, 3S, SR, 6R, 7S)-8-méthyl-6, 7- dihydroxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octane-2carboxylate (composé 50) 5 mmol dans 10 ml de CH2CI2 est ajoutée lentement de façon à maintenir la température en dessous de-65 C. Le mélange est agité pendant 30 minutes puis 4 ml de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte, toujours à-65 C. Après remontée à température ambiante (40 minutes), le mélange réactionnel est lavé à l'eau (20 ml), et la phase aqueuse est re-extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 et CH2C12 et évaporées. Le produit 51 est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : étherjEt3N 5%). Le rendement est de 85%. 2) Obtention du composé 52 : Méthyl (lS, 2S, 3S, 5R)- 8-méthyl-6,7-bis (5-méthyldithiocarbaza-3- (p-tolyl) -8- azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. Dans un ballon sont introduits 100 mol de dérivé 51 dans 3 ml de méthanol anhydre et 210 mol de Sméthyldithiocarbazate (DTCZ, 2 équivalents) fraîchement recristallisé dans du toluène (point de fusion : 81 C). Le milieu réactionnel est chauffé une heure à 600C puis laissé à refroidir une nuit sous agitation. Le solvant est évaporé, le résidu obtenu est purifié par cristallisation. Le rendement est de 70%. 3) Obtention du composé 53 : Radiomarquage au technétium nitruro SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TcN Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1, 2-propanediamino N, N, N', Nl tétraacétique (PDTA). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. e COMPLEXATION 2 mg de dérivé tropane-base de Schiff (composé 52) dans 200 l d'éthanol sont ajoutés à 1 ml de TcN. On laisse agir trente minutes. La réaction est analysée par HPLC. Le rendement de marquage est supérieur à 95%. B) Couplage d'un composé selon la deuxième variante du premier mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n07 Schéma synthèse n 7 Conditions et réactifs : (j) Pb (OAc) 4, Na2C03, CH2Cl2, 30 minutes à température ambiante ; (k) NalO4'EtOH, H2O, S04 (NH4) 2, OOC, 30 minutes. 1) Obtention du composé 45 : Méthyl (lR, SR)-6- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -1, 5- - (dihydrogénocarbonyl) -6-azacyclohex-2-ène-2- Carboxylate. A une solution de dérivé tropane diol (composé 23 décrit ci-dessus) (0,3 mmol) dans l'éthanol absolu (10 ml), est ajoutée une solution de périodate de sodium (0,5 mmol) dans l'eau (2 ml) et l'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse saturée en Na2C03 puis extrait à l'éther (3x20 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2SO4) et le solvant évaporé sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec de l'éther comme phase mobile. Le rendement est de 85 %. 2) Obtention du composé 46 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)- 6- [ (l, l]-diméthyléthoxy) carbonyï]-1, 5- (dihydrogénocarbonyl) -3- (p-tolyl) -6-azacyclohexane-2- carboxylate. Ce composé est préparé à partir du composé 30 avec un rendement de 70 % en utilisant la procédure générale décrite ci-dessus pour le composé 45. EXEMPLE DE SYNTHESES n 8 Schéma de synthèse n 8 1) Obtention du composé 47 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)- 6- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -1, 5-S-méthyl dithiocarbazate-3- (p-tolyl)-6-azacyclohexane-2- carboxylate. Dans un ballon, sont introduits, 353 mol de dérivé de tropane dans 3 ml de méthanol anhydre et 71 mol de S-méthyldithiocarbazate (DTCZ, 2 équivalents) fraîchement recristallisé dans du toluène (point de fusion 81 C). Le milieu réactionnel est chauffé une heure à 600C puis laissé refroidir une nuit sous agitation. Le solvant est évaporé, le résidu obtenu est purifié par cristallisation. Le rendement est de 50%. 2) Obtention du composé 48 : Radiomarquage au TcO Dans un flacon contenant 2 mg du composé 47 et 5 mg de SnCl2, on ajoute 1 ml de Tc04. On laisse agir pendant 1 heure. La solution est analysée par HPLC. Le rendement de marquage est supérieur à 90%. 3) Obtention du composé 49 : Radiomarquage au technétium nitruro SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TCN Dans un flacon de marquage on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1,2-propanediamino N, N, N', N' tétraacétique (PDTA). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. * COMPLEXATION 2 mg de dérivé tropane-base de Schiff (composé 47) dans 200 ll d'éthanol sont ajouté à 1 ml de TcN. On laisse agir trente minutes. La réaction est analysée par HPLC. Le rendement de marquage est supérieur à 95 W. EXEMPLE DE SYNTHESES n09 Schéma de synthèse n 9 1) Obtention des composés 60 et 61 Ces composés sont obtenus par les mêmes procédés que ceux utilisés pour obtenir le composé 47 ci-dessus. 2) Obtention des composés 65 et 66 : marquage au ReO Dans un flacon contenant 2 mg du composé 60 ou 61 on ajoute les réactifs nécessaires au marquage avec ReO, on laisse agir pendant 1 heure. La solution est analysée par HPLC. Le rendement de marquage est supérieur à 90%. EXEMPLE DE SYNTHESES nO 10 Les composés 60 et 65 de l'exemple de synthèses nO 9 sont marqués avec du ReN (à la place du ReO utilisé pour fabriquer les composés 61 et 66). Les composés 62 et 63 sont ainsi obtenus (non représentés). C) Couplage d'un composé selon le deuxième mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n 11 Schéma de synthèse n ll 1) Obtention du composé 54 : Synthèse du (lR, 2S, 3R, 6S)-8-méthyl-3-p-tolyl-6[N#,N#- bis (trifluoroacétyl) -N- (5- aminopentanoyl) lysinyloxyméthyl]-2-carbonyloxy)-8azabicyclo (3.2. 1) octanoate de méthyle. A une solution du composé 42 (200 mg ; 0,8 mmole) agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte, dans 20 ml de dichlorométhane, est additionné 0,8 équivalent de NC, N#-bis (trifluoroacétyl) -N- (5- aminopentanoyl) lysine, (0,65 mmoles ; respectivement 293mg). On additionne ensuite 0,8 équivalent de DMAP (0,65 mmoles ; 80 mg) et 0,8 équivalent de EDCI (0,65 mmole, 125 mg). Après 15 heures d'agitation, le milieu réactionnel est lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M (20 ml) puis avec de la saumure (20 ml). Les phases aqueuses sont réextraites systématiquement avec du dichlorométhane (20 ml) et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 puis filtrées. Le solvant est évaporé et on récupère le composé 54 sous la forme d'une une huile jaune avec un rendement de 30% 2) Obtention du composé 55 : déprotection et synthèse du composé bisdithiocarbamate 10 mmoles du dérivé 54 sont dissoutes dans 5 ml de méthanol absolu. On ajoute 5 ml d'une solution 0,1 M de pipéridine dans le méthanol et on laisse en agitation pendant 1 heures. L'ensemble est évaporé sous vide. Le résidu sec est repris par 5 ml de méthanol et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2 heures. Le produit obtenu est évaporé à sec et est stocké à-18 C. 3) Obtention du composé 56 : radiomarquage du composé 55 SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TCN : Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1, 2-propanediamino N, N, N', N' tétraacetique (PDTA). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de TcO4- (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. 'COMPLEXATION : 2 mg du composé 55 dans 1 ml d'éthanol sont ajoutés à 1 ml de TcN. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). Le rendement de marquage est supérieur à 95%. EXEMPLE IV : AFFINITE ET SPECIFICITE DES COMPOSES SELON L'INVENTION CHEZ LE RAT Dans cet exemple, on teste in vivo chez le rat l'affinité et la spécificité d'un dérivé selon l'invention pour le transporteur de la dopamine. A cet effet, on utilise 3 lots de rats mâles de la souche Wistar en utilisant 6 rats par lot : aLe lot numéro 1 reçoit tout d'abord une injection intraveineuse de GBR 12909 (inhibiteur spécifique du transporteur de la dopamine, fabriqué par RBI Bioblock) à une dose de 5 mg/kg, puis on lui injecte 30 minutes après par voie intraveineuse le dérivé tropane radioactif selon l'invention, à une dose de 8.10-6 mg/kg. *Le lot numéro 2 reçoit tout d'abord une injection de paroxétine (inhibiteur spécifique du transporteur de la sérotonine, fabriqué par les laboratoires Beecham) à une dose de 5 mg/kg, puis 30 minutes après, une injection d'un dérivé selon l'invention, dans les mêmes conditions que le lot numéro 1. "Le lot numéro 3 ou lot témoin reçoit uniquement une injection intraveineuse d'un dérivé selon l'invention. Deux heures plus tard, on sacrifie les animaux et on détermine les doses de radioactivité présentes dans les tissus du cervelet, du striatum et du cortex frontal. On remarque que la fixation du dérivé conforme à l'invention dans le striatum est prévenue par une préinjection de GBR 12909. Le dérivé de l'invention est donc spécifique du transporteur de la dopamine puisqu'une saturation de ce transporteur par un inhibiteur spécifique (GBR 12090) empêche sa fixation. EXEMPLE V : ETUDE DE COMPETITION Dans cet exemple, on effectue des études in vitro sur des préparations membranaires cérébrales. Ces études sont des études de compétition entre [3H]-GBR 12925 (transporteur de la dopamine), [3H]paroxétine (transporteur de la sérotonine), [3H]nisoxétine (transporteur de la noradrénaline), et les dérivés radioactifs selon l'invention. Les constantes d'inhibition Ki obtenues avec le dérivé de l'invention en compétition avec les différents ligands sont calculées et montrent que le dérivé radioactif selon l'invention a une bonne affinité et une bonne spécificité pour le transporteur de dopamine. EXEMPLE VI : CINETIQUE IN VIVO Dans cet exemple, on effectue une étude cinétique in vivo de la distribution cérébrale du dérivé selon l'invention, chez le primate (macaque Cynomologus, femelle de 2 kg, anesthésiée à la étamine, en effectuant une acquisition de données toutes les 12 minutes au CERASPECT). Les résultats de cette étude montrent que le dérivé selon l'invention se lie de manière spécifique au niveau des noyaux gris centraux, et qu'une image de ces structures est obtenue rapidement après l'injection. Le dérivé de l'invention est donc très intéressant pour la visualisation in vivo du système transporteur de la dopamine. EXEMPLE VII : RESULTATS BIOLOGIQUES DES DERIVES RADIOMARQUES SELON L'INVENTION Le modèle choisi est le rat. Les animaux sont sacrifiés à différents temps après injection. Aux temps choisis, les cerveaux sont prélevés, et les zones d'intérêt sont isolées et comptées. A partir de ces résultats, nous déduisons : - le passage de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) par le dérivé considéré, - Un ratio striatum sur cervelet. On observe que les dérivés selon l'invention passent bien la BHE et s'accumulent préférentiellement dans le striatum, avec un ratio striatum/cervelet élevé. LISTE DES REFERENCES [1] J Med Chem., 2001,44, 1509-1515 [2] J. Med Chem., 2000,43, 3283-3294 [3] Med. Cheni., 2000,43, 2514-2522 [4] Chem Rev 2000,100, 925-1024 [5] Tetrahedron Lett., 1999,40, 4961-4964 [6] Med. Chem.. Res., 1998,8 : 1/2,12-34 [7] J Med. Chem., 1997,40, 4406-4414 [8] Tetrahedron Lett., 1997,38, 6823-6824 [9] Tetrahedron Lett, 1997,38, 1121 [10] J. Org. Chem., 1997,62, 1095 [11] J. Org. Chem., 1997,62, 765 [12] J Org. Chem., 1997,62, 503 [13] J Med Chem., 1993,36, 3975 [14] J. Org. Chem., 1986,51, 2884 [15] Tetrahedron Lett., 1980, 2], 3339 [16] J Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, 408 [17] J Am. Chem. Soc., 1978,100, 2226 [18] Angew. Chem., Int. Bd. EngZ. 1976,15, I [19] J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 3825 REVENDICATIONS 1. Dérivé du tropane de formule (I) suivante : dans laquelle X représente un composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal fixé, directement ou indirectement, au choix : sur le carbone en position 6, sur le carbone en position 7 ou à la fois sur les carbones en positions 6 et 7, les carbones 6 et 7 étant liés ou non entre eux dans ce dernier choix, et dans laquelle : RI est un alkyle, ou un alcényl, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un halogène ; un ester R2 est de la forme-COOZ avec Z choisi parmi H, ou un groupe alkyle en CI à Cg linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène, R3 représente un groupe phényle substitué ou non substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s), groupe (s) alkyle (s) ou groupe (s) alcoxy (s) ; un groupe phénylalkyle ou phénylalkényle dont le groupe alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, comprend 1 à 6 atomes de carbone et dont le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s) ou groupe (s) alkyle (s) comprenant de 1 à 6 atomes- de carbone ; un groupe benzoate ou un groupe oxo, la liaison entre les carbones 2 et 3 étant une liaison simple ou double. 2. Dérivé du tropane selon la revendication 1, dans lequel le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal est sous la forme-R fixé sur le carbone en position 6 et-R fixé sur le carbone en position 7, R5 et R6 étant de formule (Y) : avec R7 choisi parmi H ou CH3. 3. Dérivé du tropane selon la revendication 2, dans lequel les carbones des positions 6 et 7 sont liés entre eux. 4. Dérivé du tropane selon la revendication 2, dans lequel les carbones des positions 6 et 7 ne sont pas liés entre eux. 5. Dérivé du tropane selon la revendication 1, dans lequel le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal est fixé indirectement au cycle tropane via un groupement espaceur choisi parmi- (CHnou - (CH2O) n, n représentant un nombre entier tel que 1 n 10. 6. Dérivé du tropane selon la revendication r ou 5, dans lequel le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal est une structure bis dithiocarbamate fixée sur le carbone en position 6 ou sur le carbone en position 7. 7. Dérivé du tropane selon la revendication 6, dans lequel le composé X est choisi parmi : avec indépendamment n = 1 à 10 et m = 1 à 10 ; R et R'étant identiques ou différents, et représentant H, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 8. Dérivé du tropane selon la revendication 7, dans lequel n = m = 4. 9. Dérivé du tropane selon la revendication 1 ou 5, dans lequel le composé X est choisi parmi : 10. Dérivé du tropane l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel RI est choisi parmi : I I. C} 13 et C et et--C b--R' où R8 est un radical méthyle, éthyle, propyle ou tertiobutyle. 11. Dérivé du tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel R2 est choisi parmi : où R8 est un radical méthyle, éthyle, propyle ou tertiobuyle. 12. Dérivé du tropane selon la revendication 1 à 9, dans lequel R3 est : 13. Dérivé du tropane selon la revendication 1, dans lequel : R1 choisi parmi : Hf -CH3, R2 est choisi choisi parmi : où R8 est un radical méthyle, éthyle ou propyle, et R3 est 14. Produit de chélation comprenant un dérivé de tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 et un métal ou un complexe de métal. 15. Produit de chélation selon la revendication 14, dans lequel le métal est choisi parmi Tc, Re, TcN, TcO, Tc02, ReO, ReN et Re02. 16. Utilisation d'un dérivé du tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic. 17. Utilisation d'un dérivé du tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou pour le diagnostic. 18. Utilisation d'un dérivé du tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. 19. Utilisation d'un produit de chélation selon la revendication 14 ou 15 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. 20. Utilisation d'un produit de chélation selon la revendication 14 ou 15 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. 21. Procédé de fabrication d'un dérivé tropane selon la revendication 3 comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (II) suivante : 1 2 3 R1, R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1, - transformation du dérivé tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (III) suivante : - éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions -COOH, -NH2, ou -COOR9, R9 étant un alkyle en Ci à C3, - fixation de R5 et R6 définis dans la revendication 2 en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo. 22. Procédé de fabrication d'un dérivé de tropane selon la revendication 4 comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé de tropane de formule (II) suivante : 1 2 3 R\ R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1, - transformation du dérivé de tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (IV) suivante : - éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions -COOH, -NH2, ou -COOR9, R9 étant un alkyle en Ci à C31 - fixation de R5 et R6 définis dans la revendication 2 en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo. 23. Procédé de fabrication d'un dérivé tropane selon la revendication 5 comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (V) ou (VI) suivante : 1 2 3 où R\ R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, - fixation sur le OH en position 6 du dérivé tropane (V) ou sur le OH en position 7 du dérivé tropane (VI) d'un composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal tel qu'il est défini dans la revendication 6,7, 8 ou 9 précédente. 24. Procédé de préparation d'un produit de chélation tel que défini dans la revendication 13 comprenant la fabrication d'un dérivé de tropane défini dans la revendication 1 selon un procédé défini dans la revendication 21,22 ou 23, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ledit composé X de chélation. 25. Procédé selon la revendication 24 dans lequel le métal ou le complexe de métal est choisi parmi Tc, Re, TcN, TcO, TC02, ReO, ReN et Repos. 26. Trousse de diagnostic comprenant un dérivé tropane selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.