Brevet FR2824477A1 — publié le 20021115

GRANULES ENROBES A BASE D'INHIBITEUR DE L' ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE. LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPRIMÉS ORODISPERSIBLES CONTENANT LES GRANULES ENROBES La présente invention concerne des granules enrobés à base d'inhibiteur de l' enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), ainsi que leur procédé de préparation et les comprimés orodispersibles comprenant lesdits granules enrobés. Au sens de la présente invention, on entend par comprimés orodispersibles, un comprimé capable de se désagréger dans la bouche en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes au contact de la salive en formant une suspension alsée à avaler. Les inhibiteurs de l' enzyme de conversion de l'angictensine (IEC) sont utilisés en thérapeutique dans le traitement de lhypertension artérielle essentielle ainsi qu'à la suite de l'infarctus du myocarde chez les patients stabilisés présentant des signes de dysfonctions ventriculaires gauches. Les IEC les plus connus sont les suivants: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril et Tandolapril. Ces différents IEC sont disponibles sous forme de comprimés ou de gélules. Par exemple, le Ramipril est disponible, en fonction des pays, sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule, tous deux commercialisés par Aventis sous la marque Altace. 2 2824477 Ces formes, de par leur simplicité d'utilisation, sont parfaitement adaptées au traitement ambulatoire. Cependant, certains patients et notamment les personnes âgées, s connaissent des difficultés de déglutition telles qu'il leur est difficile et par conséquent désagréable d'ingérer des comprimés ou des gélules, même avec une prise associce de liquide. Il est estimé que 50 de la population a des difficultés pour avaler des comprimés ou des gélules. Ce problème a pour conséquence la non prise du médicament prescrit et ainsi une forte incidence sur l'efficacité du traitement (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375 382). Bien que la forme gélule permette douvrir l'enveloppe externe (cupule de gélatine) et d'administrer le contenu dans une boisson ou un aliment, le goût très désagréable de ces IEC ne permet pas d'envisager ce mode d' administration de façon satisfaisante pour les patients. Il n'existe pas à ce j our de composition pharmaceutique d'IEC permettant une administration aisée pour les patients ayant des problèmes de déglutition ou pour les personnes désirant prendre leur traitement sans une ingestion concomitante de liquide. 2s Des comprimés multiparticulaires à délitement rapide ont déjà été décrits par la Société demanderesse dans les brevets FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92 08642 et FR 91 09245, mais aucun de ces brevets ne décrit des comprimés orodispersibles contenant un IEC. Il est donc apparu souhaitable de remédier à cette situation et de développer un comprimé orodispersible renfermant un IEC et dont le goût et la palatabilité soient 3 2824477 tout à fait acceptables, de manière à ce que l'administration de ce comprimé ne soit pas désagréable. Et la Société Demanderesse a trouvé, que ces caractéristiques étaient obtenues avec un comprimé à base d'IEC sous forme de gracules enrobés et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble et un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. En outre un tel comprimé permet d'obtenir des paramètres pharmacocinétiques équivalents à ceux qui peuvent être obtenus avec les comprimés ou gélules déjà existants. Les comprimés conformes à l 'invention présentent de manière surprenante, un goût agréable, malgré la désagrégat ion du comprimé dans la bouche et une l ibérat ion du principe actif équivalente à celle des formes existantes. Les comprimés conformes à l 'invention comprennent des granules enrobés à base d'inLibiteur de l'euzyme de conversion de l'angiotensine, des isomères ou des sels pharmaceutiquement acceptables dudit inhibiteur. La présente invention a également pour objet ces granules enrobés. 2s Selon un mode de réal i sat ion avantageux des granules conformes à l 'invention, l'inhibiteur de l'euzyme de conversion de l'angictensine est choisi dans le groupe comprenant notamment le Bénazépril, le Captopril, le Cilazapril, l'Enalapril, le Sosinopril, le Lisinopril, le Périndopril, le Quinapril, le Ramipril, le Trandolapril, leurs isomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le masquage du goût de l' IEC est obtenu par enrobage, par un ou plusieurs polymères, des microcristaux granulés d' IEC. La répartition granulométrique et les propriétés mécaniques de ces granules permettent leur util i sat ion dans s la fabrication de comprimés multiparticulaires à délitement rapide. Les granules conformes à l' invention à base de microcristaux d' IEC, de ses isomères et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont caractérisés par le lO fait qu'ils sont enrobés et qu'ils contiennent: - des microcristaux d' IEC, - un ou plusieurs agents liants, - éventuellement un agent diluant et un agent antistatique. lS La plupart des IEC sont disponibles sous forme de microcristaux de petite taille. Par exemple, le Ramipril est disponible dans le commerce sous forme de microcristaux dont la taille moyenne est inférieure à 100 m. L'inconvénient d'une telle granulométrie réside dans le fait que l'enrobage par les méthodes consistant à pulvériser une solution ou une suspension d'enrobage sur ces microcristaux dans un appareil à lit dair fluidisé est difficile et long. Pour remédier à cet inconvénient, conformément à 2s l' invention, les microcristaux d' IEC sont granulés et enrobés de facon à conduire à des particules qui présentent une granulométrie telle qu'au moins 80 % des particules ont une taille comprise entre 100 et SOO m, et moins de 15 % des particules ont une taille inférieure à 100 m. Dans les granules enrobés conformes à l 'invention, 1'IEC conserve son intégrité physico-chimique, la s granulation et l'enrobage ne modifiant en rien les propriétés intrinsèques du principe actif. Selon la présente invention, les granules comprennent un agent liant qui permet de lier les microcristaux d'IEC et les autres constituants éventuels, afin de donner des granules dont la taille rendra plus aisée l'opération d'enrobage. Cet agent liant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment des polymères cellulosiques, des povidones, des polyvinylalcools et des polymères acryliques. Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seuls ou en mélange. Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère ammonio-métacrylate (Eudragit RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le polymétacrylate (Eudragit E), Eudragit étant une marque déposée. Ces polymères sont utilisés seuls ou en mélange. L' agent liant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 15 % en poids, de préférence jusqu'à lO % en poids par rapport au poids des granules non enrobés. De facon avantageuse, afin de favoriser la granulation de l'IEC, on utilise un agent diluant. Cet agent diluant permet également d' augmenter la proportion de granules enrobés dans les comprimés et de limiter ainsi le risque d'hétérogénéité lié aux faibles dosages des IEC. Cet agent diluant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, les amidons, le lactose, les polycls et prAfrenLiellemenL le mannitol. CeL agenL diluanL esL prdsenL dans des proporLions pouvanL aller jusqu'A 85 en poids, de prf6rence jusqu'A en poids par rapporL au poids des granules non enrobs. De fagon avanLageuse, afin de faciliLer la fluidisaLion de la maLidre lors de l'uLilisaLion d'un liL d'air fluidisA our la granulaLion, on peuL uLiliser un agenL ayanL des propri6L4s anLisLaLiques. CeL agenL anLisLatique peuL GLre choisi dans le groupe comprenanL noLammenL la silice colloidale, noLammenL celle commercialise sous la marque Aerosil@, et prf4renLiellemenL la silice prAcipiL@e, noLammenL celle commercialise sous le nom Syloid FP244, le Lalc micronisA ou non, eL leurs mAlanges. CeL agenL anLisLaLique esL prAsenL dans des proporLions pouvanL aller jusqu'A 10% en oids, de prAf@rence jusqu'} 3% en poids par rapporL au poids des granules non enrobAs. Les granules obLenus aprAs la granulaLion sonL enrobAs par pulvArisation d'une composiLion d'enrobage noLammenL sous forme de soluLion ou de suspension de olymAre ce qui permeLLa d'obLenir un masquage du goOL de 1'IEC. La composiLion d'enrobage esL choisie en foncLion des caracL6risLiqueG bysico-chimiques de 1'IEC eL esL consLiLude d'au moins un polym@re d'enrobage eL d'AvenLuellemenL un agenL anLisLaLique, de plasLifianLs eL d'agenLs solubles, noLammenL de polycls. Le polymAre d'enrobage est choisi de fagon avanLageuse dans le groupe comprenanL les polym@res cellulosiques, les polym@res acyliques, eL leurs mlanges. Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seuls ou en mélange. s Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère amoniométacrylate (Eudragit RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le polymétacrylate (Eudragit E), Eudragit étant une marque déposée par ROHM. lO Le polymère d'enrobege est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 30 % en poids, de préférence jusqu'à 15 % en poids par rapport au poids des granules enrobés. L' agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil, et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous la marque Syloïd FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges. Cet agent est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10 % en poids, de préférence jusqu'à 5 % en poids par rapport au polymère d'enrobage. Selon un mode de réal i sat ion avantageux de l'invention, un même polymère constitue l' agent liant du granule et le polymère d'enrobage. Selon un mode de réalisation avantageux, les granules enrobés de la présente invention comprennent: - de 10 à 95 % de microcristaux d'IEC, de 0 à 85 % d'un agent diluant, - de O à 10 % d'un agent antistatique, de 5 à 50 % d'un polymère d'enrobage, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids du granule enrobé. Des concentrations en agent diluant supérieures à 85 %, ne sont pas avantageuses du point de vue de la s facilitation de la granulation et entraînent une dilution importante de 1'IEC, d'o l'obtention de comprimé de taille importante. Pour une concentration en polymère d'enrobage inférieure à 5%, l'enrobage n'est pas suffisant pour permettre un bon masquage du goût. Pour une concentration supérieure à 50 %, la libération de 1'IEC est trop ralentie. Des concentrations en agent antistatique supérieures à %, n'entraînent pas d'amélioration supplémentaire de la fluidisation des particules. Selon un autre mode de réal i sat ion avantageux, l es granules enrobés de l' invention comprennent: - de 10 à 95 % de microcristaux d'IEC, - de O à 85 % de mannitol, - de 0 à 10 % de silice colloldale, et - de 5 à 50 % d'éthylcellulose, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids du granule enrobé. L' invention porte également sur le procédé de 2s préparation des granules enrobés d'IEC. Le procédé conforme à l' invention comprend successivement les étapes: de mélange à sec des microcristaux d'IEC avec l' agent diluant et éventuellement un agent antistatique, - de granulation du mélange obtenu à l'étape précédente par pulvérisation d'une solution ou suspension de l' agent liant, - d'enrobage des granules ainsi obtenus par pulvérisation d'une suspension de la composition d'enrobage, - de séchage des granules enrobés ainsi obtenus. Selon ce procédé, les étapes de mélange, de granulation et d'enrobage peuvent être réalisées au sein d'appareils différents ou du même appareil et en présence, pour chaque étape, d'un mélange d'excipients de nature identique ou différente. Dans un premier mode de réalisation du procédé de granulation conforme à l' invention, les étapes de mélange à sec initial, de granulation, d'enrobage et de séchage sont effectuées en lit d'air fluidisé. Dans ce cas, le mélange initial de poudre de principe actif, d' agent diluant et éventuellement d' agent antistatique est tout d'abord fluidisé, avant d'être granulé par pulvérisation sur ladite poudre d'une solution ou suspension d'excipients comprenant au moins un agent liant, les grains obtenus sont ensuite enrobés par pulvérisation de la suspension de composition d'enrobage, les granulés enrobés formés sont séchés, l' ensemble de ces étapes étant effectué dans un lit fluidisé. Selon un mode de réalisation avantageux, le mélange d'excipients mis en _uvre lors de l'étape de granulation et la suspension d'enrobage mise en _uvre lors de l'étape d'enrobage forment un seul mélange. Dans ce cas, l'étape de granulation se distingue de l'étape d'enrobage en faisant varier différents paramètres, tels que le débit de pulvérisation du mélange d'excipients et la pression d'atomisation dudit mélange. Ainsi, une partie seulement du mélange d'excipients est mise en _uvre lors de l'étape de granulation tandis que l'autre partie est mise en _uvre lors de l'étape d'enrobage. Le déLit de pulvérisation de la suspension dexcipients est plus élevé lors de l'étape de granulation, que lors de l'étape d'enrobage, tandis que la pression d'atomisation de la suspension d'excipients est moins s élevée lors de l'étape de granulation que lors de létape d'enrobage. En pratique, à l'échelle du laboratoire au sein d'un appareil à lit d'air fluidisé par exemple du type GLATT GPCG3, lors de l'étape de granulation, le déLit de pulvérisation du mélange d'excipients est compris entre 15 et 30 grammes/minute, et la pression d'atomisation est comprise entre 1 et 2,5 bars. Lors de l'étape d'enrobage, le débit de pulvérisation de la suspension denrobage est compris entre 10 et 25 grammes/minute, tandis que la pression d'atomisation est comprise entre 1,5 et 3 bars. Selon un mode de réalisation avantageux, de 10 à 30 du mélange d'excipients sont pulvérisés pendant l'étape de granulation, le complément à 100 étant pulvérisé pendant l'étape d'enrobage. Selon ce procédé avantageux, après avoir mélangé à sec le principe actif, l' agent diluant et avantageusement l' agent antistatique, on pulvérise sur le lit fluidisé une suspension d'excipients comprenant le ou les polymères 2s d'enrobage, l' agent antistatique en faisant varier le débit de pulvérisation et la pression d'atomisation de ladite suspension, de facon à obtenir tout d'abord une granulation puis ensuite un enrobage des grains formés. Les granules enrobés à base d'IEC ainsi préparés sont tout particulièrement destinés à entrer dans la constitution de comprimés à délitement rapide qui sont également un objet de l' invention. Les comprimés selon l'invention sont destinés à se désagréger dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension aisoe à avaler, et ils sont à base s de granules enrobés d'IEC et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lutrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. Le temps de désagrégation correspond à la durce qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la doglutition de la suspension résultant de la désagrégation sans mastication du comprimé au contact de la salive. Selon un mode de réalisation avantageux, les comprimés conformes à l 'invention sont à base de granules enrobés d'IEC, lesdits granules présentant des caractéristiques de compression intrinsèques et d'un mélange d'excipients, la proportion de mélange d'excipients par rapport aux granules enrobés étant de 0,4 à 10, de préférence de 1 à 10 et plus préférentiellement encore de 1 à 4 parties en poids, le mélange d'excipients comprenant: - un agent de désintégration, 2s - un agent soluble diluant à propriétés liantes, - un lubrifiant, - un agent perméabilisant, et - éventuellement des édulcorants, des arômes et des colorants. L' agent de désintogration est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. L' agent soluble diluant à propriétés liantes, constitué par un polyal de moins de 13 atomes de carbone se s présentant soit sous forme de produit directement c.ompressible dont le diamètre moyen des particules est de à 500 m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 m, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, étant entendu que le sorbitol ne peut pas être utilisé seul et que, dans le cas o l' agent soluble diluant à propriétés liantes serait unique, il est utilisé sous la forme du produit directement compressible alors que, dans le cas o il y aurait au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un est présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme poudre, le polyol pouvant être le même, les proportions de polycl directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80/20 à 20/80. Les proportions respectives d' agent de désintégration et d' agent soluble retenues pour la constitution de l'excipient sont, par rapport à la masse du comprimé, de 1 à 15 %, de préférence de 2 à 7% en poids pour le premier 2s et de 30 à 90 %, de préférence de 40 à 70% en poids pour le second. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant notamment le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le stéarylfumarate de sodium, le polyoxyethylèneglycol micronisé (Macrogol 6000 micronisé), la leucine, le benzoate de sodium et leurs mélanges. La quantité d' agent lubrifiant est de 0,2 à 20 pour mille (poids de l' agent lubrifiant/poids total du comprimé), de préférence de 5 à lO pour mille. L' agent de lubrification peut être réparti au sein de lexcipient ou selon un mode de réalisation avantageux, la totalité de l' agent' lubrifiant peut être répartie à la surface du comprimé. Comme agent perméabilisant on utilise un composé choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd@, les maltodextrines, les Q-cycladextrines et leurs mélanges. L' agent perméabilisant permet la créstion d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé. La proportion d' agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé est de 0,5 % à 5% en poids. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néchespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monosmmonium glycyrrhizinate, et leurs mélanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprlmes. L' invention sera mieux comprise au moyen du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples avantageux de réalisation des comprimés d'IEC à délitement rapide conformes à l' invention. Il va de soi, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre I4 d'illustrations et de modes de rfalisation avanLageux de l'invenLion eL n'en consLiLuent nullement une limitation. Exemple 1: PrAparat10n de granules enrobs base de Ramipril. Les gracules sonL fabriqus avaLageusemenL en uLilisanL un graculaLeu lit d'air fluidis@, selon le procAd suivant. On pr6pare tout d'abord une soluLion de polym@re en solubilisanL 109 g d'ALhycellulose dans 2050 g d'alecol . sopropylque. On fluidiGe ensuiLe un mAlange bomogAne de poudres consLiLud de 500 grammes de Ramipril, de 500 grammes de manniLol eL de 53 grammes de silice dans un liL d' air fluidis. La granulomALrie des diffrenLes poudres est inf6rieure 100 m. On ralise la granulation par pulvrisaLion, sur le lit fluidisA du mAlange homogAne de oudres, d'une premiAre fracLion d' environ 15 25 de la LoLaliLA de la solution de polymAre pendanL environ 2Q minuLes un dbiL de pulvArisaLion d' environ 20 25 grammes/minuLes eL sou une pression d'aLomiGaLion de la soluLion de 2 bars. On obLienL ainsi un liL fluidisA de gracules donL la granulomLrie esL majoriLairemenL comprise enLre 100 eL 500 m. On procAde ensuiLe l'enroboge des granules en pulvrisant sur le liL fluidis de granules la fracLion resLanLe de la soluLion de polymAre, la dure de la pulvArisaLion LanL d' environ 2 heures, le dbiL de pulvérisation denviron 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2,5 bars. On obtient ainsi un mélange homogène de granules enrobés. Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante. Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnce de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés. Par exemple, pour avoir 10mg de Ramipril, il faudra prendre 24, 62mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 24, 62mg est indiquée dans le tableau I ci-dessous: Tableau I Principe actif Ramipril 10 mg Agent diluant Mannitol 10 mg Agent liant/Agent Ethycellulose 3,12 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 1, 5 mg précipitée TOTAL 24,62 mg Exemple 2: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant l0 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant l0mg de Ramipril s dont la composition résulte du tableau II donné ci-après. Des quantités de chacun des excipients identifiés dans le tableau II cidessous, pris en les proportions respectives correspondant avec les proportions résultant dudit tableau sont tamisés en vrac sur un tamis présentant une ouverture de maille d' environ 800 m. Puis, dans un mélangeur à sec on mélange de façon homogène une quantité de granules enrobés correspondant à la proportion de granules qui résulte du tableau II avec le mélange tamisé d'excipients. Tableau II Composition du comprimé contenant l0 mg de Ramipril 24,62 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à l0 mg de l'exemple l de Ramipril Agent de compression Mannitol 159 mg Agent désintégrant Crospovidone 22 mg Agent perméabilisant Silice 2,2 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 4,4 mg Aromatisant Arôme orange 2,2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 2,2 mg magnésium Le mélange obtenu est ensuite réparti et mis en forme sur une comprimeuse rotative équipée de matrices et de poincons de diamètre 8 mm. La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ. Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes. L'abrasion constitue une propriété importante des comprimés conformes à l' invention. Celle-ci est mesurée selon le procédé décrit dans la pharmacopée française (Xème l0 édition, "V.5.1-friabilité des comprimés", Janvier 1993) à l' aide d'un appareil à ailettes et a été trouvée inférieure à 1. Le goût désagréable du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et le moment de la déglutition. La cinétique de dissolution est déterminée selon la Pharmacopée Européenne 3ème édition, dans un appareil de type II équipé de pales rotatives Pour cela on introduit dans cet appareil, 1 comprimé dans un volume de dissolution de 500 ml en milieu HCl 0,1 N. et on agite à une vitesse de 75 tours par minute. On mesure à intervalles réquliers la concentration en Ramipril dissous dans le milieu. Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 1 sous forme d'une courbe C1 qui illustre la dissolution de la substance active en fonction du temps. Comme le montre cette courbe C1, les comprimés multiparticulaires à délitement rapide de Ramipril permettent d'obtenir une libération non retardée du Ramipril. Exemple 3: Préparation de comprimés multiparticulalres à délitement rapide contenant 7,5 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant 7,5 mg de Ramipril dont la composition résulte du tableau III ci-après: Tableau III Composition de comprimés de 7,5 mg de Ramipril Principe actif Granules enrobés 18,53 mg de l'exemple 1 équivalent à 7,5 mg de Ramipril Agent de compression Mannitol 119 mg Agent désintégrant Crospovidone 16,2 mg Agent perméabilisant Silice 1,6 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3,2 mg Aromatisant Arôme MenChe 1,6 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,6 mg magnésium Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau III ci-dessus. Le poids des comprimés est de 162 mg. La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ. Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes. L' abrasion mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvoe comme étant inférieure à 1 %. Le goût désagréable du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration du comprimé et le moment de la déglutition. Exemple 4: Préparation de granules enrobés de Ramipril. Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant. On prépare tout d'abord une solution de polymère en l0 solubilisant l'Eudragit E100 dans de l'alcool isopropylique. On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g de Ramipril, 750g de mannitol et 53g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé. La granulométrie des différentes poudres est inférieure à 100 m. Avantageusement la granulation du mélange de poudres est réalisce dans un granulateur à lit d' air fluidisé. On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d' environ 15 à 25 de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un déLit de pulvérisation denviron 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 1,5 bars. On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m. On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d' environ 2 heures, le détit de pulvérisation d' environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars. On obtient alors un mélange de granules enrobés. Le mélange homagène de granules enrobés a une composition statistiquement constante. Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en s principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés. Par exemple, pour avoir 10 mg de Ramipril, il faudra prendre 31, 5 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 31,5 mg est indiquée dans le tableau IV ci-dessous. lS Tableau IV Principe actif Ramipril 10 mg Agent diluant Mannitol 15 mg Agent liant/Agent Eudragit E 100 5 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 1,5 mg précipitée TOTAL 31,5 mg Exemple 5: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 10 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant 10mg de Ramipril dont la composition résulte du tableau V ci-après: Tableau V Coposition d'un comprimA contenant IO m9 de Ramipril 11,5 mg Principe actif Granules enrobds quivalenL 10 g de l'exemple 4 de Pamipril Agent de compression ManniLol 231 mg AgenL d6sinL6granL Crospovidone 25 mg AgenL permabilisanL Silice 1,5 mg prcipiL6e AgenL AdulcoranL AsparLam 5 mg AromatisanL Ardme citron 3 mg Agent lubrifiant SdaraLe de 3mg magnsium Pour la rAparation de ces comprimAs on procde comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les roportions relaLives rdsultat du tableau V ci-dessus. [d poids des comprims est de 300 mg. La duretd des comprims obtenus est de 35 environ. Le tempG de dsagrgation dans la bouche des comprimAs aiGi obtenus et infArieur 2s secondes. L'abrasion, mesure comme dans 1'exemple 2, a At trouve comme Atant infArieure 1 %. Le goCt dsagrable du Ramipril n'est pas dAtectd pendant le temps de sjour du comprimA dans la bouche, c'est dire entre le moment de son administration et la dglutition. La cintique de dissoluLion est rdalise selon la Pbarmacope Europenne 36 Adition, dans un appareil de type II quipA de pales roLatives. Pour cela on introduit dans cet appareil l comprimé dans un volume de dissolution de 500ml en milieu HCl 0,l N. et on agite à une vitesse de 75 tours par minute. On mesure à intervalles réquliers la concentration en Ramipril s dissous dans le milieu. Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 2 sous forme d'une courbe C: qui illustre la dissolution de la substance active en fonction du temps. Comme le montre cette courbe C2, les comprimés multiparticulaires à délitement rapide de Ramipril permettent d'obtenir une libération non retardée du Ramipril. Exemple 6: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 5 mg de Ramipril Les granules de Ramipril décrits dans l'exemple 4 sont formulés en comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 5 mg de Ramipril dont la composition est donnée dans le tableau VI ci-après: Tableau VI Composition d'un comprimé contenant 5 mg de Ramipril Principe actif Granules enrobés 15,75 mg de l'exemple 4 équivalent à 5 mg de Ramipril Agent de compression Mannitol 115 mg Agent désintagrant Crospovidone 12 mg Agent perméabilisant Silice 0,7 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 1,5 mg Agent lutrifiant Stéarate de 1 mg magnésium On fabrique les comprimés selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant les différents excipients et le s princ ipe act i f dans l es proportions données dans le tableau VI. Le poids des comprimés est de 150 mg. La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ. Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés l0 ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes. L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %. Le goût du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et le moment de la déglutition. Exemple 7: Préparation de granules enrobés de Captopril. Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant. On prépare tout d'abord une solution de polymère en s solubilisant l'Eudragit E100 dans de l'alcool isopropylique. On fluidise ensuite un mélange homagène de poudres constitué de 750g de Captopril, 250g de mannitol et 53g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé. 0 On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d' environ 15 à 25 de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un détit de pulvérisation d' environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression lS d'atomisation de la solution de 1,5 bars. On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d' environ 2 heures, le débit de pulvérisation denviron 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars. 2s On obtient alors un mélange de granules enrobés. Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante. Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quaLiLA correspoodanLe de mlange bomogne de granules enroLAs. Par exemple, pour avoir 50 mg de Catoril, il faudra prendre 76,9 mg du mAlange homogAne de granules enrobAs. La 3 composition de ces 76,9 mg esL indiqude dans le tableau VII ci-dessous. Tableau VII Principe actif Captopril 50 m) Agent diluant Mannitol 16,7 mg Agent liant/Agent Eudragit E 10g 6,7 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 3, 5 mg prAcipite lOTAL 76,9mg Exemple 8: Prparation de coprims multiparticula1res dlitement rapide contenant 50 g de Captopr11 On prApare des coprimAs contenant 50mg de Captopril donL la composition rAsulte du tableau VIII ci-aprAs: Tableau VIII Composition dun comprimé contenant 50 mg de Captopril 76,9 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 50 mg de l'exemple 7 de Captopril Agent de compression Mannitol 112 mg Agent désintégrant Crospovidone 22 mg Agent perméabilisant Silice 4 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 5 mg Aromatisant Arôme citron 2 mg Agent lutrifiant Stéarate de 2 mg magnésium Pour la préparation de ces comprimés on procède comme s dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau VIII ci-dessus. Le poids des comprimés est de 224 mg. La dureté des comprimés obtenus est de 40 N environ. Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 30 secondes. L'abrasion, mesurce comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %. Le goût désagréable du Captopril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la doglutition. Exemple 9: Préparation de granules enrobes d'Enalapril. Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant. On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'éthylcellulose dans de l'alcool sopropyllque. On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g d'Enalapril, 500g de mannitol et 50g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé. 0 On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d' environ 15 à 25 % de la solution de pol,vmère pendant environ 30 minutes à un déLit de pulvérisation d' environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression lS d'atomisation de la solution de 2 bars. On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durce de pulvérisation étant d' environ 2 heures, le débit de pulvérisation d' environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2.5 bars. 2s On obtient alors un mélange de granules enrobés. Le mélange homagène de graoules enrobés a une composition statistiquement constante. Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de graoules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés. Par exemple, pour avoir l0 mg d'Enalapril, il faudra prendre 23 mg du mélange homogène de graoules enrobés. La composition de ces 23 mg est indiquée dans le tableau IX ci-dessous. *Tableau IX Principe actif Enalapril lO mg Agent diluant Mannitol lO mg Agent liant/Agent Ethylcellulose 2 mg d'enrobage Agent antistatique Silice l mg preclpltee TOTAL 23 mg Exemple lO: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant l0 mg d'Enalapril On prépare des comprimés contenant lOmg d'Enalapril dont la composition résulte du tableau X ci-après: Tableau X Composition d'un comprimé contenant 10 mg de Enalapril 23 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 10 mg de l'exemple 9 d'Enalapril Agent de compression Mannitol 120 mg Agent désintégrant Crospovidone 10 mg Agent perméabilisant Silice 1,5 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,5 mg magneslum Pour la préparation de ces comprimés on procède comme s dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau X ci-dessus. Le poids des comprimés est de 161 mg. La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ. o Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 25 secondes. L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %. Le goût désagréable de l'Enalapril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition. Exemple 11: Préparation de granules enrobés de Lisinopril. Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant. On prépare tout d'abord une solution de polymère en s solubilisant l'Eudragit E100 dans de l'alcool isopropylique. On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g de Lisinopril, 500g de mannitol et 50g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé. On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction denviron 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d' environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression 1S d'atomisation de la solution de 1,5 bars. On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d' environ 2 heures, le déLit de pulvérisation d' environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars. 2s On obtient alors un mélange de granules enrobés. Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante. Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés. Par exemple, pour avoir 20 mg de Lisinopril, il faudra prendre 49 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 47,2 mg est indiquce dans le tableau XI ci-dessous. Tableau XI Principe actif Lisinopril 20 mg Agent diluant Mannitol 20 mg Agent liant/Agent Eudragit El00 5,2 mg d'enrobage Agent ant istat ique S i l ice 2 mg précipitée TOTAL 47,2 mg Exemple 12: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 20 mg de Lisinopril On prépare des comprimés contenant 2Omg de Lisinapril dont la composition résulte du tableau XII ci-après Tableau XII Composition d'un comprimé contenant 20 mg de Lisinopril 47,2 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 20 mg de l'exemple 11 de Lisinopril Agent de compression Mannitol 120 mg Agent désintégrant Crospovidone 12 mg Agent perméabilisant Silice 2 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 2 mg Agent lutrifiant Stéarate de 1,8 mg magneslum Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau XII ci-dessus. Le poids des comprimés est de 188 mg. La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ. lO Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 25 secondes. L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvoe comme étant inférieure à 1 %. Le goût désagréable du Lisinopril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition. Exeple 13: Prparation de granules enrobs de Trandolapril. Les granules soL fabriquAs selon le procd suivant. On prApare touL d'abord une Golutio de polymAre en solubilisnL l'EudragiL E1OQ dans de l'alcool isopropylique. On fluidise ensuiLe un mlange homogAe de poudres constitud de 250g de Trandolapril, 750g de manniLol et 50g de silice prcipite dans un lit d'air fluidis@. On rdalise la granulation par pulvArisaLion Gur le liL fluidisA du mlange bomogAne de poudres, d'une premiAre fracLion d' environ 15 25 de la soluLion de polymre pendanL environ 30 minutes un dbit de pulvArisaLion d' environ 20 25 grammes/minuLes eL une pression d'atomisaLion de la solution de 1,5 bars. On obLienL ainsi un lit fluidis de granules dont la granulomAtrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procAde ensuite l'enrobage des granules en pulvArisanL la fracLion resLanLe de la soluLion de polymAre sur le liL fluidisA de granules, la dure de pulvArisation Atant d' environ 2 heures, le dbit de pulvrisation d' environ 15 20 grammes/minuLes eL la pression d'atomisaLion de la solution de 2 bars. On obLienL alors un mAlange de grarules enrobs. Le mAlange homogAne de granules enrobs a une composition statisLiquement constante. Ainsi, il esL possible de d@Lerminer la Leneur en principe acLif d'une masse donnde de ce mAlange homogAne de granules enrobs, eL, inversement, il esL possible pour une quanLiLA de principe actif souhaite de dAterminer la quantité correspondante de mélange homagène de granules enrobés. Par exemple, pour avoir 4 mg de Trandolapril, il faudra prendre 18,4 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 18, 4 mg est indiquée dans le tableau XIII ci-dessous Tableau XIII Principe actif Trandolapril 4 mg Agent diluant Mannitol 12 mg Agent liant/Agent Eudragit E100 1,6 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 0,8 mg précipitée TOTAL 18,4 mg Exemple 14: Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 4 mg de Trandolapril On prépare des comprimés contenant 4mg de Trandolapril dont la composition résulte du tableau XIV ci-après: Iableau XIV Composit10n d'un comprimA contenant 4 mg de Trandolapr1I 18,4 mg Principe acLif Cracules enrobAs qivalent 4 mg de 1'xemple 13 de Trandolapril Agent de compression Mannitol 117,6 g AgenL dsintAgrant Crospovidone 16 mg Agent permabilisant Silice 1,5 mg prcipite Agent dulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Ardme Menthe 2 mg Agent lubrifiant Starate de 1,5 mg magnAsium our la prparation de ces comprims on procAde comme dans 1'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives rAsultat du tableau XIV ci-dessus. Le poids des comprimAs est de 160 mg. La duret de comprims obtenus est de 35 N enviroo. Le temps de dsagrAgation dans la bouche des comprims ainsi obtenus est inf6rieur 15 secondes. L'abrasion, mesurde comme dans 1'exemple 2, a Atd trouve comme Atant inf6rieure 1 %. Le goût désagréable du Trandolapril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition. REVEDlC^TIOS 1. Granules base d'inLibiLeur de 1'enyme de conversion de 1'angioLensine, de ses isom@res ou de ses sels pharmaceuLiquemenL acceLables (IEC) caractriss par le fait qu'ils sont enrob@s et qu'ils cotiennent: - des microcristaux dIEC, - un ou plusieurs agents liants choisis dans le groupe comprenant notamment les polym@res cellulosiques, en particulier 1'6tbylcellulose, 1'bydroxypropylcellulose et 1'bydroxypropylmAtbylcellulose, les polymAres acyliques, les povidones, les polyvinylalecols, et leurs mlanges, n 4ventuellement n agent diluant choiGi dans le groupe comprenant notamment les d6rivAs cellulosiques, les amidons, le lactose, les polyols, e particulier le mannitol, et un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloidale, la silice prAcipite et le talc micronis ou non. 2. Granules selon la revendication 1, caractAriss par le fait que L'IEC est choisi dans le groupe comprenant noLammenL le nazpril, le Captopril, le Cilazapril, l'Enalapril, le Sosinopril, le Lisinopril, le Prindepril, le Quinapril, le Ramipril, le Irandolapril, leurs isom@res et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Gracules selon la revendication 2, caractAriss par le fait que 1'IEC est choisi dans le groupe comprenant le Ramipril, le Captopril, L'Enalapril, le Lisinopril, le Irandolapril, leurs isomAres ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Granules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils présentent une granulométrie telle qu'au moins 80% des granules ont une taille comprise entre 100 et 500m, et moins de 15% des granules ont une taille inférieure à lOOm. 5. Granules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que: - la quantité d' agent liant est d'au plus 15% en poids, de préférence d'au plus 10% en poids par rapport au poids des granules non enrobés, - la quantité dagent diluant est d'au plus 85% en poids, de préférence d'au plus 50% en poids par rapport au poids des granules non enrobés, - la quantité d' agent antistatique est d'au plus 10% en poids, de préférence d'au plus 3% en poids par rapport au poids des granules non enrobés. 6. Granules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait qu'ils sont enrobés par une composition d'enrobage comprenant un polymère d'enrobage choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques en particulier l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose les polymères acryliques, et leur mélange, et éventuellement un agent antistatique, des plastifiants, et des agents solubles, notamment des polyols. 7. Granules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait qu'un même polymère constitue l' agent liant du granule non enrobé et le polymère d'enrobage. 8. Granules selon la revendication 7, caractérisés par le fait qu'ils comprennent: - de 10 95% de microcrisLax d'IÈC, - de Q 85t d'un agenL diluanL, de prAf6rence de manniLol, - de O 1Q, d'un agenL anLisLaL1que, de prAf6rence de silice collolUale, - de 5 10% de polym@re d'enrobage ou agenL liant, de prfrence d,Lbylcellulose, les pourcenLages {LanL exprims en poids par rapporL au poids du granule enrobA. 9. ProcAd de prAparaLion de graules enrobs selon l'une queleonque des revendicaLions 1 8, caracL6risA par le faiL qu'il comprend successivemenL les ALapes: - de mAlange sec des microcrisLaux d'IEC avec l'agenL diluanL eL AvenLuellemenL un agenL antisLaLique, - de graculaLion du mAlange obLenu l'@Lape prAcAdenLe par pulv6risaLion d'une soluLion ou suspension de l'agenL lianL, - d'enrobage des granules ainsi obLenus par pulv6risaLion d'une suspension de la composiLion d'enrobage, - de sAchage des granules enrobAs ainsi obLenus. 10. ProcAdA selon la revendicaLion 9, caracL@risA par le faiL gue les diffrenLes ALapes sooL effecLues dans un disposiLif air fluidis6. 11. Procd selon l'une des revendicaLions 9 ou 10, caracL6ris par le faiL que le dbiL de pulvrisaLion de la soluLion ou suspension d'agenL lianL lors de l'6Lape de granulaLion esL plus lev que le dbiL de pulvrisaLion de la suspension de la compoaiLion d'enrobage lors de 1'6Lape d'enrobage eL la pression d'aLomisaLion esL moins leve lors de 1lLape de granulaLion que lors de l'ALape d'enrobage. 12. Comprimé à délitement rapide du genre de ceux qui sont destinés à se désagréger dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension aisée à avaler, caractérisé par le fait qu'il est à base de granules enrobés selon l'une quelcouque des revendications 1 à 8 ou tels que préparés selon le procédé des revendications 9 à 11 et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintagration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. 13. Comprimé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l' agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant notamment la croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. 14. Comprimé selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisé par le fait que l' agent soluble a des propriétés liantes et est constitué par un polyol de moins de 13 atomes de carbone se présentant soit sous la forme du produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à lOOm, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, étant entendu que le sorbitol ne peut être utilisé seul et que, dans le cas o l' agent soluble diluant à propriétés liantes est unique, il est utilisé sous la forme du produit directement compressible alors que, dans le cas o il y a au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un est présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme de poudre, le polyol pouvant alors être le même, les proporLions de polycl direcLemenL compressible eL de polycl poudre {Lant de 99/1 20/80, de prAfArence de 80/20 /80, plus prAfrenLiellement encore de 80/20 50/50. 15. Comprim selon 1'une queleonque des revendicaLions 12 14, caract6risA par le faiL que la proporLion de mAlange d'excipienLs par rapporL aux granules enrobAs d'IEC esL de 0,4 10, de prfArence de 1 10, eL plus prAfArentiellement encore de 1 4 parties en poids. 16. Coprim selon 1'une queleonque des revendications 12 15, caracL6risA par le faiL que la proporLion d'agenL de dsinL6graLion par rapport la masse de comprimA est de 1 lSt eL de prAfArence de 2 7% en poids eL la proporLion d'agenL soluble par rapporL la masse du comprimA esL de 30 90% eL de prAfArence de 40 % en poids. 17. ComprimA selon 1'une quelcoque des revendications 12 16, caracL6risA par le faiL que 1'agenL permabilisanL est choisi dans le groupe comprenant noLammenL les Gilices prdsenLant une grade affiniLA pour les solvans aqueux Lelles que la silice prcipiL6e, les malLodexLines, les p-cyclodextrines eL leurs mAlanges. 18. ComprimA selon 1'ue quelcoque des revendicaLions 12 17, caracLAris par le fait que le lutrifiant est choisi dans le groupe comprenant notamment le starate de magnAsium, le starlfumarate de sodium, 1'acide starique, le polyoxytbylAnaglycopl micronisA et leurs mAlanges. 19. ComprimA selon 1'une quelconque des revendications 12 18, caractArisA par le faiL que 1'AduleoranL esL choisi dans le groupe comprenanL noLamment l'apparLam, l'acesulfame de poLassium, le saccharinaLe de potassium, la néobespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium glycyrrhizanate, et leurs mélanges. 20. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 12 à 19, caractérisé par le fait que l' agent lubrifiant est sous forme de poudre et se trouve réparti