Brevet FR2824826A1 — publié le 20021122

o (CH2)n COOH N-C X R: H La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5-cyano-lH-indole, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies dépendantes des récepteurs de l'interleukine-8. L' IL-8 (Interleukine-8) est une protéine de 72 acides aminés appartenant à la superfamille de protéines capables d'attirer les lencocytes, aussi qualifiées de cytokines C-X-C ou C-C cytokines intercrines ou plus récemment de chimiokines (Oppenheim et al., Annu. Rev Immunol., 1991, 9, 617-648). Différents noms ont été attribués à l'interleukine-8 tels que NAP-1 (de l'anglais "neutrophil activating peptide-1"), NAF (de l'anglais "neutrophil activating factor") et "T-cell lymphocyte chemotactic factor". De nombreux membres de la famille des chimiokines ont été décrits comme étant impliqués dans les processus inflammatoires et dans la migration des leucocytes. La famille des chimiokines est composée de deux sous familles distinctes: les alpha- et les béta-chimiokines. Les alpha- chimiokines, comme l'IL-8, le NAP-2 (de l'anglais "Neutrophil activating poptide-2"), le MGSAJGro, ou Gro-alpha (de l'anglais "melanoma growth stimulatory activity"), et l'ENA-78 (de l'anglais "Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78"), ont toutes des effets sur l' attraction et l' activation des lencocytes et plus particulièrement des neutrophiles. Cette sous-famille inclut aussi le PF-4 (de l'anglais "Platelet Factor-4"), la béta-thromboglobuline et le CTAPm (de l'anglais "connective tissue activating protein III "), qui eux n'ont pas d'effet sur les neutrophiles. L'IL-8 a été originellement identifiée par ses capacités à attirer et activer les leucocytes polymorphonucléaires (neutrophiles). Plus récemment, il a été montré que l'expression d'IL-8 était rapidement induite dans différents tissus ou cellules comme les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales et méme les neutrophiles, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-1 alpha ou béta ou le TNF alpha (de l'anglais "Tumor necrosis factor") ou d'autres agents pro-inflammatoires comme le LPS (de l'anglais "Lipopolysacharid") (Van Damme J., Interlenkin-8 and related chemotactic cytokines; 1994; The Cytokines Handbook, 2ème Ed. A.W. Thomson éditeur, Academic Press, London, pp: 185-208). De plus, certaines données de la littérature ont mis en évidence des taux systémiques d' IL-8 élevés dans certaines pathologies inflammatoires impliquant les neutrophiles, suggérant que l'IL-8 et d'autres chimiokines de la même famille, peuvent être des médiateurs fondamentaux de l' activation des neutrophiles (Van Damme, InterleuLin 8 and related chemotactic cytoLines; 1994; The Cytokines Handbook, 3ême Ed. A.W. Thomson éditeur, Academic Press, London, pp: 271 -311). Le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 appartiennent à la famille des chimiokines et, comme l'IL-8, ces protéines ont également été dénommées par différents termes. Ainsi, les Gro-alpha, béta et gamma ont été appelés respectivement MGSA (de l'anglais "Melanoma Growth Stimulatory Activity") a, b et g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol., 1986, 129, 375-384; Cheng et al., J. Immunol., 1992, 148, 451 -456). Toutes ces chimiokines appartiennent au groupe des alpha-chimiokines qui possèdent un motif ELR (Aspartate-Leucine-Arginate) en amont du motif CXC caractéristique de ce sous groupe. Ces chimioLines se lient toutes au récepteur de type 2 ou CXCR2. Deux récepteurs de l'IL-8 appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G ont été caractérisés et clonés: le récepteur de l'IL-8 de type A (IL-8RA) ou CXCR1 qui lie avec une forte affinité 1'IL-8 et le GCP-2 (de l'anglais "granulocyte chemoattractant protein 2 "), et le récepteur de l'IL-8 de type B (L-8RB) ou CXCR2 qui a comme ligands spécifiques l'IL-8, le GCP-2, le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 (Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18). Ces deux récepteurs possèdent une homologie de séquence en acides aminés de 77%. De nombreuses publications ont mis en évidence des taux anormalement élevés d'IL-8 dans la polyarthrite rhumatoide, le choc septique, l' asthme, la mucoviscidose, l' infarctus du myocarde, et le psoriasis (Baggiolini et al., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101; Mille and Krangel., Crit. Rev. Immunol., 1992, 12, 17-46; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol., 1991, 9, 617 648; Seitz et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 463-469; Miller et al., Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 146, 427-432; Donnelly et al., Jancet, 1993, 341, 643-647). L'IL-8 semble être impliquée dans les phénomènes d'ischémie-reperfusion du poumon (Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657). Un anticorps dirigé contre 1'IL-8 ayant la capacité de bloquer la migration in vitro des neutrophiles de lapin induite par l'IL-8, prévient les dommage tissulaires résultant d'un processus d'ischémie/reperfusion pulmonaire chez le lapin. L'IL-8 semble jouer un rôle majeur dans les altérations dues à une hypoxie/reperfusion du myocarde (Kukielka et al., J. Clin. Invest., 1995, , 89-103). Une autre étude a mis en évidence des effets bénéfiques d'un anticorps neutralisant de 1'IL-8 dans un modèle de pleurésie induite par des endotoxines chez le lapin (Broadus et al, J. Immunol., 1994, 152, 29602967). L'implication de 1'IL-8 dans les inflammations du poumon ainsi que son rôle délétère ont été mis en évidence à l'aide d'anticorps neutralisants de 1'IL-8 dans un modèle d'atteinte pulmonaire induite par une instillation d'acide dans les poumons du lapin (Folkesson et al., J. Clin. Invest.,1995, 96, 107-116) et dans un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par des endotoxines (Yokoi et al., Lab. Invest., 1997, 76, 375-384). D'autres rapports ont montré des effets bénéfiques similaires avec des anticorps neutralisants de 1'IL-8 dans des modèles animaux de dermatose, d'arthrite et de glomérulonéphrite (Akahoshi et al., LymphoLine and Cytokine Res., 1994, 13, 1 13-1 16; Nishimura et al., J. LeaLoc. Biol., 1997, 62, 444-449; Wada et al., J. Exp. Med., 1994, 180, 1135-1140). De plus, des souris déficientes en récepteurs de l'interleukine-8 ont été générées par élimination du gène codant pour le récepteur murin de 1'IL-8 homologue au récepteur humain de type 2 (CXCR2) (Cacalano et al., Science, 1994, 265, 682-684). Bien que ces souris soient saines, les caractéristiques de leurs neutrophiles sont modifiées. En effet, leur capacité de migration dans le péritoine est diminuée en réponse à une injection intra-péritonéale de thioglycolate. Tous ces résultats démontrent que les chimiokines de la famille de 1'IL-8 sont d'importants médiateurs de la migration et de l'activation des neutrophiles et d'autres types cellulaires telles que les cellules endothéliales dans certaines conditions inflammatoires. De plus, les chimiokines de la famille de 1'IL-8 ont été décrites comme jouant un rôle important dans la croissance tumorale, la formation de métastases et l'angiogénèse tumorale dans de nombreux types de cancers (Hebert and Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750; Richards et al., Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512). Certains composés capables de se lier aux récepteurs de l'IL-8 sont décrits dans l'art antérieur: WO 96/18393, par exemple, divulgue des dérivés de l'acide 1-benzyl 2-indolecarboxylique, capables de se lier à certains récepteurs de l'L-8 avec un effet inhibiteur. Plus récemment, selon WO 99/06354, des composés dérivés de l'urée ou de la thiourée ont également été présentés comme antagonistes des récepteurs à l'IL 8. Par ailleurs, la demande de brevet publiée sous le numéro WO 00/51984 divulgue certains dérivés d'indole de formule (A): (CH2)m COOH R 1aR,3 R lb \R' 2 (A) utiles comme intermédiaires dans la synthèse d'antagonistes des tachykinines. Cependant, il faut noter qu'aucun composé de formule (A) dans lequel R'a ou R' b représente un groupe cyano en position 5 n'est décrit. L' invention propose de nouveaux composés non peptidiques, dérivés de cyano-lH-indole qui ont la propriété de se lier au récepteur CXCR2 de l'L8 et des autres chimiokines de la méme famille comme le NAP-2, le Groalpha ou l'ENA-78, en se comportant comme antagonistes. La présente invention a donc pour objet les nouveaux dérivés de 5-cyanolH indole de formule (I): (CH2)n COOH ó X R H {T dans laquelle: - X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - R et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C-C3)alkyle, (CC3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, nestégalà20u3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ., ramlfie. Par (C-C3) alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, iode, chlore ou brome, le fluor et le chlore étant préférés. Parmi les composés de l'invention, les composés actuellement préférés sont des composés de formule (Ia): (CH2)n COOH N-C R H R2 (Ia) dans laquelle R, R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés actuellement plus particulièrement préférés sont des composés de formule (Ib): (CH2)n C()OH RI 2 (Ib) dans laquelle R, R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés préférés de formule (I), (Ia) et (Ib) sont ceux pour lesquels R et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (C-C2)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, les composés davantage préférés sont ceux pour lesquels R et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) tout particulièrement préférés sont ceux pour lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie: - n est égal à 3, et - R représente un atome de chlore ou de fluor, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) peuvent étre salifiés avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par base minérale, on comprend les hydroxydes de métaux alcalins tels la soude, la potasse, la lithine, ou alcalino-terreux tels que la chaux. Par base organique, on entend les amines primaires, secondaires ou tertiaires, les aminoalcools, certains hétérocycles azotés non toxiques, ainsi que les acides aminés basiques. Parmi les sels, on préfère les sels de sodium ou de potassium, et les sels de lysine, d'arginine ou de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol. Les composés de formule (I) selon l'invention sont, par exemple, préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel R, R2, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C-C4)alkyle, et Y représente un atome de brome ou d'iode. SCHEMA I (CH)-COOR : (1), 1 (VII) NHNH2 H (CH)-COOR XC(0)(CH2=COOR3 N_C R2:Ri (IV) N (VI) H (CH)-COOR (CH2)n COOR3 s (DIM N-CBr (V) H j R B (OH)2 (2) R2 (CH2)n COOR3 N-C> X Ret H (I) Les composés de formule (I) peuvent étre préparés par hydrolyse des esters correspondants de formule: (CH)-C0OR H dans laquelle R, R2, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C-C4)alkyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle. Les composés (II) sont des intermédiaires nouveaux et font partie intogrante de l'invention. L'hydrolyse des composés (II) en acide (I) est effectuée selon des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant: a) soit par transformation du composé de formule (m): (CH2)n C() OR3 X;R: (III) H dans laquelle R, R2, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C-C4)alkyle et Y représente un atome de brome ou d'iode, par action d'un cyanure, b) soit par un couplage de Suzuki entre le dérivé bromé de formule (V): (CH)-COOR N-C:Br (V) H dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C-C4)alkyle, et l'acide boronique de formule (2): RB(OH)2 (2) R2 dans laquelle R, R2 et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un S catalyseur au palladium tel que le tétrakis(triphénylphosphine) palladium. A l'étape décrite en a), on pourra par exemple faire agir le cyanure cuivreux, en présence de N-méthyl-2-pyrrolidone. On pourra également utiliser le cyanure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. Dans ce cas, on opérera, par exemple, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le tétrahydrofurane. L'étape décrite en b) est. de préférence, effectuée en présence de chlorure de lithium et de carbonate de sodium. Les composés de formule (m) sont, par exemple, obtenus par une réaction de Fischer entre le composé de formule (IV): X, R2R, (IV) dans laquelle n, R, R2 et X sont tels que définis pour (I), et R3 représente un groupe (C-C4)alkyle, avec une phénylhydrazine de formule (1) : Y. 11 1 (1) \\NHNH2 dans laquelle Y représente un atome de brome ou iode. Cette réaction de Fischer s'effectue par exemple en présence de dichlorure de zinc dans l'acide acétique, à une température comprise entre 20 et 80 C. Les composés de formule (1) sont commerciaux ou obtenus selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les composés (IV) peuvent être obtenus par exemple: a) soit par estérification, selon une réaction bien connue de l'homme de l'art, par action de l'alcool R3OH dans lequel R3 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, sur l'acide de formule: -,C(0)(CH2):COOH X 2 (3) dans laquelle Rl, R2, X et n sont tels que définis pour (I), ledit acide (3) pouvant être obtenu par une réaction de type Friedel et Craft entre un anhydride cyclique de diacide de formule: r (cH2)n O:O:O (4) dans laquelle n est tel que défini pour (I), avec un composé de formule: Rl ;R2 X (5) dans laquelle R, R2 et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un acide de Lewis; on pourra par exemple opérer en présence de trichlorure d'aluminium dans un solvant tel que le dichlorométhane, b) soit directement par une réaction de type Friedel et Craft entre un chlorure d'acide de formule: Cl-C(0)(CH2)n+ -COOR3 (6) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C-C4)alkyle, avec le composé de formule (5), en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le trichlorure d'aluminium. Les composés de formule (V) peuvent être préparés par bromation, par exemple par action de N-bromosuccinimide, du composé de formule (VI): (CH)-COOR (VI) H dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (CC4)alkyle. Les composés de formule (VI) sont, par exemple, préparés à partir du dérivé halogéné de formule: (CH)-COOR > (VII) TT dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode, de préférence d'iode, par action d'un cyanure tel que le cyanure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. On opèrera, par exemple, en présence de tétrakis(triphényl phosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le 1 0 tétrahydrofurane. Les composés (VII) peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle utilisce pour la préparation des composés (III), à savoir une réaction de Fischer entre une hydrazine (1) et un aldéhyde de formule: HC(O)(CH2)n+COOR3 (7) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C-C4) alkyle. Les acides boroniques utilisés (2) sont des composés commerciaux ou connus. Les composés de formule (I) selon l'invention ont fait l'objet d'études biologiques. Leur effet inhibiteur sur les chimiokines IL-8 et Gro-alpha a été déterminé par les tests in vitro suivants: A) Test de liaison aux récepteurs de l'IL-8 L'IL-8 humaine marquée à l'iode 125 ([25I]-IL-8) (NEN, Les Ulis) possède une activité spécifique voisine de 2,200 Ci/mmol. Le récepteur CXCR2 humain recombinant a été exprimé dans des cellules HEK 293 (ATCC, CRL-1573), K-562 (ATCC, CCL-243) ou THP- 1 (ATCC, Tm-202). Les cellules HEK 293 sont maintenues en culture dans du milieu DMEM (de l'anglais "Dulbecco modified eaglets medium ") (GIBCO) contenant 4,5 g/l de glucose, 10 % de sérum de veau f_tal, 1% de Glutamax, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM de sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 glml de streptomycine. Les cellules K-562 et THP-1 sont maintenues en culture dans du milieu PPMI1640 (GIBCO) contenant o de sérum de veau f_tal, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM de sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 IJg/ml de streptomycine. Les cellules sont utilisées lorsque les cultures ont atteint 80 c de confluence. Les membranes sont préparées selon le protocole précédemment décrit (Bastian et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) excepté le tampon d'homogénéisation qui a été remplacé par une solution saline tamponnée à pH 8,0 contenant 20 mM de Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 1,2 mM de MgSO4 (sulfate de magnésium), 0,1 mM d'EDTA (acide éthylenediaminetétraacétique) et 25 mM de NaCl (chlorure de sodium). Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml, à température ambiante, sous un volume final de 0,25 ml. Les membranes diluées dans une solution de 20 mM de Bis-Trispropane et de 0,4 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 8,0 contenant 1,2 mM de MgSO4, 0,1 mM d'EDTA, 25 mM de NaCl et 0,03 % de CHAPS (3-[(cholamidopropyl) diméthylammonio]- 1-propanesulfonate) sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (de 100 M à 0,01 nM) et 150 pM de [25I]IL-8. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de 300 nM d'IL-8 non marquce. Après 60 minutes d' incubation à température ambiante, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure à + 4 C dans une solution de polyéthylènimine 1 % (poids/volume) et de SAB (de l'anglais " serum alLumin bovine ") 0,5 % (poids/volume). Les filtres sont lavés avec une solution contenant 25 mM de NaCl, 1 mM de MgSO4, 0,5 mM d'EDTA et mM de Tris-HCl tamponnce à pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée dans un compteur gamma. Les affinités des composés décrits dans la présente invention ont été aussi déterminces par un test de liaison sur cellules entières. Les cellules THP-1 ou K-562 transfectées sont mises en suspension dans le tampon de test de liaison PBS (de l'anglais " phosphate buffered saline ") sans calcium ni magnésium contenant 0,5 % de SAB (poids/volume), pH 7,4 à raison de 2,5 x 106 cellules/ml. Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml dans un volume final de 0,25 ml. 0,5 x 106 cellules sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (100 M à 0,01 nM) et 150 pM de [25I]-IL- 8. La liaison non spécifique est détermince en présence de 300 nM de chimiokine non radiomarquée. Après 90 minutes d'incuhation à + 4 C, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure dans une solution de polyéthylènimine 3 % (poids/volume). Les filtres sont lavés avec une solution de PBS à pH 7,4 contenant 0,5 M de NaCl. La radioactivité contenue dans les filtres est mesurce dans un compteur gamma. Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention testés à la concentration de 10 IIM inhibent de 95 % au moins la liaison de la [2sI]-IL-8 sur le récepteur CXCR2. B) Mesure des flux calciques Les effets des composés de la présente invention ont été évalués sur les flux calciques induits par l'IL-8 ou le Gro-alpha. Des cellules THP- 1 exprimant les récepteurs CXCR2 recombinants, des cellules U937 différentiées avec du DMSO (diméthylsulfoxyde) à 1 % (volume/volume) ou des cellules Eol3 sont incubées en présence d'un indicateur fluorescent, le Fura-2 AM, à la concentration de 5 IIM pendant 1 heure à 37 C. Après cette période de charge, les cellules sont lavées et mises en suspension à la concentration de 1 x 106 cellules/ml dans une solution saline contenant: 136 mM de NaCl, 4,7 nM de KCl, 1,2 mM de MgSO4, 1,6 mM de CaCl2, 1,2 mM de KH2PO4, 11 mM de glucose, 5 mM de HEPES (N-[2hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2 éthanesulfonique acide]), pH 7,4. La suspension cellulaire (2 ml) est placée dans une cuve en quartz et l'intensité de fluorescence à 510 nm est mesurée sur un spectrofluorimètre de type LSSOB (Perkin-Elmer) après des excitations alternativement à 340 nm et 380 nm. Le rapport des intensités de fluorescence après excitation à 340 nm et 380 nm est déterminé et la concentration calcique intracellulaire [Ca2+]i est calculée suivant la formule [Ca2+]i = Kd (R-Rmin) (Sf2/Sb2) (Rmax-R) dans laquelle: K représente la constante d'affinité du complexe Fura-2 et calcium, Rmax est l'intensité de fluorescence maximale déterminée après addition de 1 M du ionophore Bromo-A23187, Rmin est le rapport minimal déterminé après addition de mM d'EGTA (acide éthylènehis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique) consécutif à l'addition d'ionophore et Sf2/Sb2 est le rapport des valeurs de fluorescence sous excitation à 380 nm déterminées aux Rmin et Rmax, respectivement. lO Après une période de stabilisation de 1 minute, pendant laquelle la concentration calcique intracellulaire basale est détermince, le composé à tester ou le véhicule contrôle est ajouté aux cellules. Après une période d'incubation de 2 minutes pendant laquelle la concentration de calcium est mesurée, les cellules sont stimulées avec les différents agonistes (IL-8 ou Gro-alpha). La concentration calcique est mesurée pendant 2 minutes. Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention inhibent la libération de calclum induite par l'L-8 ou le Gro-alpha. L' activité des composés selon l' invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative d'une action antagoniste de l'IL- 8 et permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique. Ainsi, l' invention a également pour objet les composés (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament. Aussi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou d'un de leurs sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif chez les mammifères, notamment chez l'homme, de maladies dépendantes d'une activation du récepteur CXCR2 de l' IL-8 et des chimiokines de la même famille, et qui sont généralement caractérisces par une invasion massive de neutrophiles. Parmi les maladies qui peuvent être traitées, en administrant une quantité thérapeutiquement suffisante, d' au moins l'un des composés de formule (I), on peut citer les dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatode, l'asthme, l' obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l' athérosclérose, l' ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causces par des virus respiratoires, les virus de l' herpès et les virus hopatiques, la méningite, l' herpès encéphalique, les vascularites du SNC, les traumatismes cérébraux, les tumeurs SNC, les hémorragies subarachnoïdes, les traumatismes post-chirurgicaux, la mucoviscidose, le travail prénatal, la toux, le prurit, la pneumonie interstitielle, l'hypersensibilité, l' arthrite induite par les cristaux, l' arthrite de la maladie de Lyme, la fibrodysplasie ossifiante progressive, les pancréatites aiguës ou chroniques, les hépatites alcooliques aiguës, les entérocolites nocrosantes, les sinusites chroniques, les uvéites, les polymyosites, les vascularites, l'acné, les ulcères gastriques et duodénaux, la maladie c_liaque, les oesophagites, les glossites, les obstructions pulmonaires, les hyperréactivités pulmonaires, les bronchiolites aboutissant aux pnenmonies, les bronchectasies, les bronchiolites, les bronchiolites proliférantes, les bronchites chroniques, les dyspnées, l'emphysème, l'hypercapnie, l'hypoxémie, l'hypoxie, la réduction chirurgicale du volume pulmonaire, la fibrose pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, l'hypertrophie du ventricule droit, la sarcodose, les atteintes des petites bronchioles, les erreurs de ventilation-perfusion, les sifflements respiratoires, les lupus, les maladies associées à une angiogénèse pathologique, comme le cancer, la prolifération des cellules tumorales et la formation de métastase dans le cas, par exemple, du mélanome et l'ischémie céréUrale. L'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rFumatode, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d' allogreffes, le paludisme, la resténose, l' angiogénèse, l' athérosclérose, l' ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hopatiques. Les composés de formule (I) doivent être administrés en quantité suffisante pour antagoniser 1'IL-8 en se fixant de façon compétitive sur ses récepteurs. La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie et est généralement comprise entre 0,01 et 10mg/kg. Les composés de formule (I) peuvent également être associés à un autre principe actif. Dans le cadre de leur utilisation thérapeutique, les composés de formule (I) seront généralement administrés sous des formes variées, en association avec les excipients couramment utilisés. Aussi, la présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. La formulation utilisce pourra être une forme orale, telle que par exemple des gélules, des comprimés contenant le principe actif solide sous une forme pulvérisée ou micronisée, un sirop ou une solution contenant le principe actif en solution, en suspension, en émulsion ou en micro-émulsion. La formulation peut également se présenter sous une forme administrable pour un usage topique, par exemple une crème ou une lotion ou un dispositif transdermique tel qu'un patch adhésif. On peut également formuler le principe actif pour un mode d' administration par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Le s PREPARATIONS et EXEMPLES sui vants illu strent l 'invention s an s toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisces: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, quat = quadruplet, q = quintuplet. PREPARATION 1 Ester méthylique de l'acide 4-fluoro-ú-oxobenzènehexanoique, composé IV.1 On prépare une suspension de 2,59 g de chlorure d'aluminium dans 4 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 5 C et on ajoute progressivement un mélange de 0,97 ml de fluorobenzone et 1,31 ml de l'ester méthylique de l'acide 6-chloro-6-oxo hexanoïque dans 3 ml de dichlorométhane en maintenant la température entre -4 et -7 C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 20 C et, après 15 heures, on hydrolyse sur de l'eau glacée acidifiée. Le mélange est extrait par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère ainsi 2 g de produit brut que l' on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 96/4, v/v. On obtient ainsi 1,26 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement = 63 %) F = 58-59 C Selon le méme mode opératoire, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 3,4-dichloro-ú-oxobenzènehexanoique, composé IV.2; F = 41-44 C. - Ester méthylique de l'acide 3,4-difluoro-ú-oxobeuzènehexanoique, composé IV.3; F = 41-43 C. - Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-éthyl-ú-oxobeuzènehexanoique, composé IV.4 PREPARATION 2 Ester éthylique de l'acide 3,4-dichloro-o-oxobenzènepentanoique, composé IV.5 On prépare une suspension de 5 g d'acide 3,4-dichloro--oxo benzonepentanoque dans 60 ml d'éthanol et on ajoute 1 ml d'acide sulfurique pur. Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans l'éther diéthylique. Cette phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée, puis à nouveau à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 2,6 g du produit attendu sous forme d'une huile marron (Rendement = 47 %) RMN H (300 MHz, CDCl3): 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,80 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H);2,42(t,J=6,6 Hz, 2H);2,05(q,J=6,6 Hz, 2H); 1,25(t,J=7,4Hz,3H). PREPARATION 3 Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-ú-oxobenzènehexanoique, composé IV.6 a) Ester éthylique de l'acide a-acétyl-4-chloro-3-méthoxy-,- oxobenzènepropanoique 500 l d'éthanol et 48 pl de tétrachlorure de carbone sont additionnés à 237 mg de magnésium puis 4 ml de toluène, 1 ml d'éthanol et 920 l d'acétoacétate d'éthyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à ce que le magnésium disparaisse. Le mélange réactionnel est retroidi à - 5 C puis 2 g de chlorure de (4 chloro-3méthoxy)benzoyle dans 1 ml de toluène sont additionnés. Après 2 heures minutes d' agitation à cette température, le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50 C. Un mélange glace/acide sulfonique est additionné. Après extraction au toluène, les solvants sont évaporés sous pression réduite. b) Ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-,B-oxobenzène- propanoque A 2,2 g du composé obtenu en a), une solution de 295 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, 787 mg de chlorure d' ammonium et 1 ml d'hydroxyde d'ammonium sont successivement additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à C pendant 3 heures, à reflux pendant 1 heure 30 minutes et à température ambiante pendant 48 heures. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Quelques gouttes d'acétate d'éthyle sont ajoutées pour redissoudre le précipité puis de l'éther de pétrole est ajouté. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. c) Ester diéthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxy- benzoyl)hexanedioque Le résidu obtenu en b) est ajouté goutte à goutte à une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 206 mg de sodium dans 4 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est chanffé à reflux pendant 45 minutes puis est refroidi à 40 C et 1,28 ml de 4-bromoDutyrate d'éthyle sont additionnés à cette température. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et lavé à l'éthanol. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 95/5 puis 9/1, v/v. RMN tH (300 MHz, CDCl3): 7,48 (d, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,05 (quat, 2H); 4,01 (quat, 2H); 3,87 (s, 3H); 2,26 (t, 2H); 1, 94 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,14 (t, 3H); 1,08 (t, 3H). d) Acide 4-chloro-3-hydroxy-ú-oxobenzènehexanoque 2,3 ml d'acide bromhydrique sont additionnés à 390 mg du composé obtenu en c). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après retour à température ambiante et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 10 37c de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis est extraite de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. RMN H (300 MHz, DMSO): 7,50 (m, 3H); 2,58 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,55 (m, 4H). e) Composé IV.6 Un mélange de 150 mg du composé obtenu en d), 182 mg de carbonate de potassium, 110,ul de diméthylsulfate dans 2 ml d'acétone est chauffé à reflux pendant 15 heures. Après filtration, les solvants sont évaporés. Après extraction à l'éther diéthylique, les solvants sont de nouveau évaporés. Le résidu est redissous dans l'acétate d'éthyle et quelques gouttes d'éther de pétrole sont ajoutées. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé. RMN H (300 MHz, CDCl3): 7,54 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,98 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,75 (m, 4H). PREPARATION 4 Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(3,4-dichlorophényl)-lH-indole-3 butanotique, composé III.1 On prépare un mélange de 1,5 g du composé IV.2, 1,74 g de chlorhydrate de 4-bromophénylhydrazine, 0,71 g de chlorure de zinc dans 10 ml d'acide acétique. Ce mélange est porté à 65-70 C et maintenu sous agitation à cette température pendant heures. Après refroidissement, 15 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés puis le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est extrait par 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,55 g de solide boige. F= 112-114 C. Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-difuorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 butanoique, composé III.2; F = 118-120 C - Ester méthylique de l'acide 2(4-chlorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 butanoque, composé III.3; F = 160165 C - Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-fluorophényl)-lH-indole3 butanoique, composé III.4; F = 96-98 C - Ester éthylique de l'acide 2(3,4-dichlorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 propanoïque, composé III.5; F = 135-138 C - Ester méthylique de l'acide 2-(5-chloro-2-thiényl)-5-iodo-lHindole-3 butanoïque, composé III.6 RMN tH (300 MHz, DMSO): 11,50 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,24 (d, IH); 7,18 (d, 1H); 3, 58 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,82 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-iodo-lH-indole 3-butanoique, composé III.7 RMN lH (300 MHz, CDCl3): 7,97 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,08 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,75 (m, 4H); 2,27 (t, 2H); 1,93 (q, 2H); 1,22 (t, 3H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-iodo-lH indole-3-butanoïque, composé III.8 RMN tH (300 MHz, DMSO): 1 1,4 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7, 21 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,85 (m, 2H). PREPARATION 5 Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-lH-indole-3 butanoïque, composé II.1 On prépare un mélange de 1,6 g du composé III.1, 2,66 g de cyanure cuivreux et 7 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone que l'on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et on ajoute 30 ml d'eau. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes puis on ajoute ml d'éthylènediamine. Le mélange est ensuite extrait avec deux fois 40 ml de toluène et les phases organiques rassemblées sont lavées avec trois fois 30 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans l'acétate d'éthyle puis quelques gouttes de cyclohexane sont additionnées. Le produit attendu est filtré et séché sous pression réduite; F = 158 C. Selon le méme mode opératoire, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-difluorophényl)-lH-indole-3 butanoïque, composé II.2; RMN H (300 MHz, CDCl3) 8,3 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,28 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,37 (t, 2H); 2,00 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-cyano-lH-indole-3 butanoique, composé II.3; F = 135-137 C - Ester méthylique de l'acide 5cyano-2-(4-fluorophényl)-lH-indole-3 butanoique, composé II.4; RMN tH (300 MHz, CDCl3): 7,98 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,19 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,00 (q, 2H). - Ester éthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)-lH-indole-3 propanoique, composé II.5; F = 148-151 C - Ester méthylique de l'acide 2(5-chloro-2-thiényl)-5-cyano-lH-indole-3 butanoique, composé II.6; F 143144 C - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-cyanolH indole-3-butanoique, composé II.7 RMN tH (300 MHz, DMSO): 1 1,90 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,50 (m, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,79 (quat, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,86 (q, 2H); 1,25 (t, 3H). PREPARATION 6 Ester méthylique de l'acide 5-iodo-lH-indole-3-butanoique, composé VII.1 Le composé VII.1 est préparé à partir du 4-iodophénylhydrazine et de l'ester méthylique de l'acide 6-oxohexanoïque selon un mode opératoire analogue à celui décrit à la PREPARATION 4. RMN tH (300 MHz, DMSO): 10,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 2,66 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1, 85 (q, 2H). PREPARATION 7 Ester méthylique de l'acide 5-cyano-lH-indole-3-butanoque, composé VI.1 Un mélange de 1,586 g de composé VII.1, 602 mg de cyanure de potassium, 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 6 ml de tétrahydrofurane est chauffé à reflux sous agitation pendant 8 heures. 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont de nouveau additionnés, après 2 heures et 6 heures d'agitation. Après retour à température ambiante, 200 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés et le mélange est filtré sur célite. La phase organique est lavoe deux fois à l'eau et avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 7/3, v/v; F = 75-76 C. PREPARATION 8 Ester méthylique de l'acide 2-bromo-5-cyano-lH-indole-3-butanoque, composé V.1. On prépare une solution 3 g du composé Vl.1 dans 125 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 2,56 g N-bromosuccinimide. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous agitation pendant 4 heures puis refroidi à température ambiante. 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau chaude sont additionnés. La phase organique est lavée à l'eau chaude, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther de pétrole et au dichlorométhane. Après élimination de l'éther de pétrole, le précipité obtenu est filtré et lavé au toluène. Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8/2, v/v; F = 105-106 C. PREPARATION 9 Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthylphényl)-5-cyano-lH indole3-butanoque, composé II.8 On prépare une solution de 73 mg de composé V.1 et de 58 mg d'acide 4-chloro-3-méthylphénylboronique dans 4,7 ml de méthanol et 4,7 ml de toluène. On ajoute ensuite sous agitation 29 mg de chlorure de lithium, 13 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 0, 57 ml d'une solution 1M de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux sous agitation pendant 1 heure puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 85/15 v/v. RMN IH (300 MHz, DMSO): 11,80 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,48 (m, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,89 (q, 2H). Selon un mode opératoire, analogue les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluoro-3-méthylphényl)-lH indole3-butanoque, composé II.9; RMN IH (300 MHz, DMSO): 11,88 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,54 (m, 3H); 7,31 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,86 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-5 cyano-lH-indole-3-butanoYque, composé II.10; - Ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-fluorophényl)-5-cyano-lH indole-3-butanoque, composé II.11; RMN IH (300 MHz, DMSO): 11,90 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,85 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-fluorophényl)-5-cyano-lH indole-3-butanoque, composé II.12; RMN tH (300 MHz, DMSO): 11,93 (s, 1H); 821 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,50 (m, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,84 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl)-5-cyano-lH-indole-3 butano'que, composé II.13; RMN tH (300 MHz, CDCl3): 12,10 (s, 1H); 8,38 (d, 2H); 8,27 (s, 1H); 7,95 (d, 2H); 7,54 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 2,4ô (t, 2H); 1,88 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-cyanophényl)-5-cyano-lH-indole-3 butanoque, composé II.14; F = 149- 151 C - Ester méthylique de l'acide 2[4-(trifluorométhoxy)phényl]-5-cyano-lH indole-3-butanoque, composé II.15; F = 142-143 C PREPARATION 10 Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-cyano-lHindole-3 butanoque, composé II.16 Le composé II.16 est préparé à partir du composé m.8 selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 7. RMN tH (300 MHz, DMSO): 11,90 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,24 (dd, 1H); 3,98 (s, IH); 3,57 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,88 (m, 2H). EXEMPLE 1 Acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5 -cyano-lH-indole-3-butanoque On prépare un mélange de 80 mg de composé II.I, dans 3 ml de dioxane. On ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N dans l'eau et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 3 ml d'eau. La solution obtenue est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH = 1. Le précipité est séparé par filtration et purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 9/1, v/v; F = 190-195 C Selon un mode opératoire analogue, les EXEMPLES 2 à 16 présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés: (CH2)n COOH R2 (I) TABLEAU 1 | R21 n F; C 2 \F 3223-224 CI 42Z,) 4 art F 3 167-169 :1 19200 6 Cl 3 204-206 7:H3 3; 96 L95 8:H3 3 179-180 F3 3 100-102 \:C1 F 3 195-197 13 C - N 3 262-264 14 OCF3 3 98 199 :CH2CH3 i 3 143-146 *16 NO CH3 3 187-189 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): (CH2)n COOH N-C R. H (I) dans laquelle: - X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soutre, - R et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C-C3)alkyle, (C-C3) alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, nestégalà20u3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de formule (Ia): (CH2)n COOH N-C -R, H R2 (la) dans laquelle R, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 2 de formule (lb): (CH2)n COOH N-C -;_ H R2 (Ib) dans laquelle R, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (C-C2)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro. 5. Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que R et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que n est égal à 3. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R représente un atome de chlore ou de fluor. 8. Esters de formule (II): (CH)-COOR N-C-/R, H dans laquelle R, R2, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C-C4)alkyle. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que médicament. lO. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l' activation du récepteur CXCR2 de l' interlenkine-8 et des chimiokines de la même famille. 12. Utilisation selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatode, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de