Brevet FR2828487A1 — publié le 20030214

NOUVEAUX COMPOSES DERIVES D'ACIDES GRAS, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention se rapporte à de nouvelles molécules, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. Les composés de l'invention sont, en partie, des dérivés d'acides gras et possèdent des propriétés pharmacologiques, anti-oxydantes et antiinflammatoires avantageuses. L'invention décrit également les différentes utilisations de ces composés, les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant ainsi que les procédés permettant leur préparation. Les composés de l'invention sont utilisables notamment pour prévenir ou traiter les maladies cardiovasculaires, le syndrome X, la resténose, le diabète, l'obésité, l'hypertension, certains cancers, des maladies dermatologiques ainsi que dans le domaine cosmétique, pour prévenir ou traiter les effets du vieillissement cutané, notamment l'apparition de rides, etc.. L'athérosclérose et ses complications cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les pays fortement industrialisés. L'athérosclérose et ses complications sont également une conséquence importante du diabète de type Ii. Un lien strict de cause à effet a été démontré entre les dislipidémies et les maladies cardiovasculaires. Un taux circulant élevé de LDL-cholestérol est défavorable. Le risque occasionné par un taux élevé de LDL-cholestérol est amplifié par une élévation du taux de triglycérides. L'importance de la stabilité des lésions athéroscléreuses dans la survenue d'accidents cardiovasculaires a en outre été mise en évidence. Le rôle de l'oxydation des LDL dans le développement de la plaque d'athérosclérose et de sa fragilisation est mieux compris. Les traitements médicamenteux de l'athérosclérose visent à réduire les taux circulants de cholestérol ou de triglycérides, à augmenter la stabilité des plaques d'athérosclérose, à réduire les contraintes mécaniques auxquelles sont soumis les vaisseaux (réduction de la tension artérielle) et à réduire les facteurs de risques annexes tels que le diabète. Parmi les médicaments actuellement utilisés dans le traitement des dislipidémies, on trouve les fibrates et les statines. Les thiazolidinediones sont utilisées dans le traitement du diabète de type t. Les fibrates sont largement utilisés pour le traitement des hypertriglycéridémies. Ils ont également des effets favorables au niveau de l'hypercholestérolémie. Ils sont généralement bien tolérés mais présentent un certain nombre d'effets secondaires : réactions cutanées, effets neurologiques, effets musculaires et gastro-intestinaux. Les effets toxiques sont rares (reins, muscles, articulation, peau, hépatite, etc. ). Quant à l'incidence sur le risque cancéreux, elle est importante chez le rongeur même si elle n'a pas été démontrée chez l'homme. Les statines sont largement utilisées pour le traitement de l'hypercholestérolémie. Il a été démontré que le traitement de patients ayant subis un premier accident vasculaire réduit considérablement le risque de récidive. Des signes occasionnels ou des symptômes d'hépatites ou de myopathie ont par ailleurs été décrits. Les thiazolidinediones (troglitazone) ont récemment été introduites pour le traitement de la résistance à l'insuline. De ce fait, le recul nécessaire à une estimation objective de l'ensemble des effets adverses de ces molécules n'est pas suffisant. Dans ce contexte, l'observation d'une augmentation de la fréquence de tumeurs coliques dans un modèle animal prédisposé au cancer du colon (souris Min portant une mutation du gène APC) est défavorable. Les thiazolidinediones (troglitazone) ont d'ailleurs été tout récemment retirées du marché pour des questions de toxicité hépatique. Les principales molécules utilisées dans le traitement médicamenteux de l'athérosclérose (fibrates, statines) ont un spectre d'action pléiotropique. Les fibrates activent une classe de récepteurs nucléaires (PPARa, PPARy, etc. ) impliqués dans la coordination de l'expression de protéines responsables du transport ou du métabolisme des lipides. Le caractère pléiotropique du spectre d'action des fibrates réside dans la diversité des gènes cibles des PPARs. Les statines diminuent la synthèse de novo du cholestérol en inhibant l'activité de l'HMG-CoA réductase. La présente invention propose une nouvelle famille de composés possédant des propriétés pharmacologiques avantageuses et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de diverses pathologies. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (i) : dans laquelle : G représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N- R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, . R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R dans lequel R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, ou un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R' dans lequel X est un atome de soufre, un atome d'oxygène, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SOz, n est un nombre entier compris entre 0 et 11, préférentiellement égal à 0 ou 1 et encore plus préférentiellement à 0, et R'est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, dont la chaîne principale comporte de 1 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0,1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO- (eH2hn+1-X-R'tel que défini ci-dessus. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. L'invention concerne également une composition cosmétique comprenant un composé tel que défini ci-avant. L'invention a aussi pour objet l'utilisation des composés ci-dessus à titre de médicament, pour le traitement de diverses pathologies, notamment de pathologies impliquant une dérégulation du métabolisme des lipides. L'invention concerne aussi des méthodes de préparation de composés tels que décrits ci-dessus. Dans les composés de formule générale (1) selon l'invention, le groupe G représente avantageusement un atome d'oxygène ou un groupe N-R4. D'autre part, lorsque G est N-R4, R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Dans les composés de formule générale (1) selon l'invention, les groupes R et R', identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 7 à 17 atomes de carbone. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue (e. g., supérieure ou égale à 7 carbone) saturée sont notamment les groupes C7H15, C1oH21, C11H23, e13H27, C14H29, C16H33, C17H35, C15H31, C20 : 5 (5,8, 11,14, 17) et C22 : 6 (4, 7,10, 13,16, 19). C20 : 5 (5,8, 11,14, 17) est l'acide eicosapentaenoïque (EPA) et C22 : 6 (4,7, 10, 13,16, 19) est l'acide docosahexaenoïque (DHA). Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue insaturée sont notamment les groupes C14H27, C14H25, C15H29, C17H29, C17H31, e17H33, C19H29, C19H31, C21H31, C2lH35, C2lH37, C2lH39, e23H45. Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2) n-CH (CH3) C2H5, (CH=C (CH3)- (CH2) 2) n"-CH=C (CH3) 2 ou (CH2r C (CH3h- (CH2) n", -eH3 (n étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11, n'étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n"étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2n+n"') étant inférieur ou égal à 22). Dans un mode particulier de mise en oeuvre, le ou les groupes R, identiques ou différents, peuvent également représenter avantageusement un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple spécifique on peut citer notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle, de préférence méthyle et éthyle. D'autre part, le groupe alkyle du substituant R ou R'peut également être cyclique, notamment dans le groupe R. Des exemples de groupes alkyle cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle. Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, CH2-0, CH20CH3, CF3 et COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 6 atomes de carbone). Dans un composé de formule générale (1), les groupes alkyle R et R'peuvent être identiques ou différents. Toutefois, on préfère les composés dans lesquels les groupes alkyle R'sont identiques entre eux ou présentent une longueur de chaîne similaire, c'est-à-dire ne présentant pas un écart supérieur à 3 atomes de carbone environ. Un exemple tout particulièrement préféré de groupe R'est un groupe alkyle saturé et linéaire, comprenant avantageusement de 12 à 16 atomes de carbone, de préférence de 13 à 15, encore plus préférentiellement 14 atomes. Par ailleurs, dans le groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R', X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium. Un exemple spécifique de groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-C14H29. Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (1) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, de préférence de 13 à 15, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone. A cet égard, des composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels R2 est un groupe de formule CO- (eH2hn+1-X-R', de préférence dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement un groupe de formu ! e CO-CHz-S-CHsg. Dans ces composés, R1 et R3, identiques ou différents, représentent avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R, de préférence un groupe CO-R. D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CQ- (CH2) 2n+1-X-R', identiques ou différents, de préférence dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement des groupes CO-CH2-S-C14H29. Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (1) ci-dessus dans laquelle : G est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et * au moins deux des groupes R1, R2 et R3 représentent un groupe CO- (CH2hn+1-X-R'tel que défini ci-avant, identique ou différent, de préférence identique. D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (1) ci-dessus dans laquelle Ri, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' tel que défini ci-avant, de préférence dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement des groupes CQ-CH2-S-C14H29.. Une autre famille de composés préférés comprend les composés de formule générale (1) ci-dessus dans laquelle l'un des groupes R1, R2 et R3 est un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' tel que défini ci-avant, un autre des groupes R1, R2 et R3 est un groupe CO-R tel que défini ci-avant et le troisième des groupes R1, R2 et R3 est un atome d'hydrogène. Une famille particulière est celle dans laquelle R1 est un groupe de formule CO- (eH2hn+1-X-R', de préférence dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement un groupe CO-CH2-S-C14H29. Dans cette famille, l'un et/ou les deux groupes R2 et R3 représentent avantageusement un atome d'hydrogène ou de préférence un groupe CO-R, identique ou non. Une autre famille de composés selon l'invention est celle dans l'un des substituants R1, R2 ou R3 est un groupe COCHES. Des composés préférés au sens de l'invention sont ceux, de formule générale (1) décrite ci-dessus, dans laquelle : * R2 est un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R', en particulier CO-CH2-S- C14H29 et, de préférence, R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R. De tels composés dans lesquels R1 et R3, identiques ou différents, représentent tous deux un groupe CO-R sont préférés ; ou . R1 est un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R', en particulier un groupe CO-eH2-S-e14H29 et, de préférence, l'un et/ou les deux groupes R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R, identique ou non ; ou * R1, R2, et R3, identiques, représentent un groupe de formule CO- (CH2hn+1-X-R', en particulier eO-CH2-S-C14H29. Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur la Figure 1. Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique ou cosmétique. Parmi les acides pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, camphorique, etc.. Parmi les bases pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.. L'invention concerne également l'emploi des composés décrits ci-avant dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique. Elle concerne ainsi l'utilisation d'un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de diverses pathologies, comme notamment les maladies cardiovasculaires, le syndrome X, la resténose, le diabète, l'obésité, l'hypertension, le cancer ou des maladies dermatologiques. Elle concerne également l'utilisation d'un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation d'une composition cosmétique pour la protection de la peau, pour lutter contre le vieillissement cutané et ses effets, pour lutter contre l'apparition ou le développement de rides, etc.. L'utilisation d'un composé selon l'invention peut en effet permettre de diminuer les taux de triglycérides et de cholestérol circulants, d'inhiber la modification oxydative des LDL, d'induire l'expression d'enzymes impliquées dans la poxydation mitochondriale et peroxysomale, d'augmenter les capacités d'oxydation des acides gras hépatiques, d'induire la croissance des mitochondries dans les fibres musculaires de type 1 et 11, d'activer PPARa et PPARy, ou encore de diminuer la croissance des cellules tumorales. A cet égard, les composés de l'invention possèdent, avantageusement un tropisme amélioré pour le foie et peuvent donc être administrés par voie orale ou systémique et exercer leur action de manière préférentielle au niveau de cet organe, avec des effets secondaires réduits. D'autre part, en raison de leur structure, les composés de l'invention ont un effet durable et peuvent être administrés à des doses modestes. Cette invention a pour but de développer une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'invention éventuellement accompagné d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. L'invention concerne également une composition cosmétique comprenant au moins un composé selon l'invention éventuellement accompagné d'un véhicule cosmétiquement acceptable. L'invention concerne également une composition nutritionnelle contenant l'un au moins des composés tels que définis ci-avant, utilisable seule ou en combinaison avec d'autres agents. La présente invention concerne aussi une méthode de traitement comprenant l'administration à un mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'invention. Les mammifères concernés peuvent être des animaux domestiques ou non ou des êtres humains. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc.. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisant, émulsifiants, stabilisants, conservateurs, tampons, etc.. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.. Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.. Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylène glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiant, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.. Pour un usage cosmétique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de crème, comme par exemple des crèmes de soin, des crèmes solaires, des huiles, des gels, etc. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc.. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0, 001 et 1 mole/kg de poids corporel/jour, de préférence entre 0, 05 et 0, 1 mole/kg de poids corporel/jour, et encore plus préférentiellement entre 0, 4 et 0, 6 mole/kg de poids corporel/jour. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. L'invention concerne également des procédés de préparation des composés tels que définis ci-avant. Selon un premier procédé de l'invention, les composés de formule (1) dans lesquels G est un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou un groupe eO- (eH2hn+1-X-R', sont obtenus à partir d'un composé de formule (1) dans laquelle G est respectivement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', et d'un composé de formule A 0 -CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A et OR", R"étant un groupe alkyle, et A est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', peuvent être obtenus de différentes façons. Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de glycérol avec un composé de formule AO-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR", R"étant un groupe alkyle, et AO est le groupe R ou le groupe (eH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dits symétriques, dans lesquels R1 et R3 ont la même signification. Cette réaction peut être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans Feuge et al., J. Am. Oil Chem. Soc., 1953,30, 320-325 ; Gangadhar et al., Synth. Commun., 1989,19, 2505-2514 ; Han et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999,9, 59-64 ; ou Robinson, J. Pharm. Pharmacol., 1960,12, 685- 689. Les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R ou CO- (CH2hn+1-X-R' (Cette forme particulière de composés de formule (1) étant nommée composés IV), et d'un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A 0 est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans Daubert et a/., J. Am. Chem. Soc., 1943,65, 2144-2145 ; Feuge et Lovegren, J. Am. Oil Chem. Soc., 1956, 33, 367-372 ; Katoch et al., Bioorg. Med. Chem., 1999,7, 2753-2758 ou Strawn et al., J. Med. Chem., 1989,32, 643-648. Les composés IV décrits ci-dessus peuvent être préparés par un procédé comprenant : a) réaction d'un composé de formule générale (II) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et Ao est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R' ; et b) déprotection du composé (III) par un acide (acide trifluoroacétique, acide borique, acide sulfurique, etc. ) pour donner un composé de formule générale (IV) tel que défini ci-avant. Selon un autre procédé particulier de l'invention les composés de formule (1) dans laquelle G est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R' (composés IV), selon les étapes suivantes : a) réaction du composé (IV) avec un composé PxE dans lequel Px est un groupement protecteur ; et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R'. La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par Gaffney et Reese, Tet. Lett., 1997,38, 2539-2542 dans lequel PxE peut représenter le composé 9-phénylxanthène-9-ol ou le 9-chloro-9-phénylxanthène b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule A - CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R' et Px est un groupement protecteur c) déprotection du composé (VI), en milieu acide pour donner un composé de formule générale (1) dans laquelle G est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule générale (1) dans laquelle G est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', sont obtenus par un procédé comprenant : a) la réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et Ao est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VIII) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R' ; et b) déprotection du composé de formule (IX) en milieu acide ou par hydrogénation catalytique pour donner un composé de formule générale (1) dans laquelle G est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R ou CO- (CH2hn+1-X- Ds R'. Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par Bodai et al., Syn. Lett., 1999,6, 759-761 ; Paris et a/., J. Med. Chem., 1980,23, 9-12 ; Scriba et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 1993,326, 477-481 ou Seltzman et al., Tet. Lett., 2000,41, 3589-3592. Les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et, R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-X-R', peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant : a) Réaction du composé IX et d'un premier composé de formule A -CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, 0- CO-A et CI, et A est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', puis d'un second composé de formule A -CO-A3 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A et Cl, et A est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier, b) Déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique. Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans Aveta et al., Gazz. Chim. Ital., 1986, 116 (11), 649-652 Les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un atome de soufre, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et, R1 représente un groupe COR ou CO- (eH2hn+1-X-R', peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant : a) Réaction du composé IX et d'un premier composé de formule A -CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, 0- CO-A 0 et CI, et A 0 est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R' en quantité stoechiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier, b) Déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique. Le composé de formule (IX) peut être préparé par un procédé comprenant : a) réaction d'un 2-halogénomalonate de diméthyle avec le tritylthiol pour donner le composé de formule X b) Réduction des fonctions acétate par LiAIH4 Les composés de formule (1) dans lesquels G est un groupe N-R4 et dans laquelle R1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R ou un groupe CO- (CH2hn+1-X-R', sont obtenus à partir d'un composé de formule (1) dans laquelle dans lesquels G est un groupe N-R4, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' (composé XI) selon le procédé suivant : Réaction d'un composé XI et d'un premier composé de formule A -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et Ao est le groupe R ou le groupe (CH2hn+1-X-R', puis d'un second composé de formule AOCO-A2 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R ou le groupe (eH2hn+1-X-R', en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans, Terradas et al., J. Amer. Chem. Soc., 1993,115, 390-396. Les composés de formule (1) selon l'invention dans laquelle G est un groupe NR4 et dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe CO-R ou CO- (CH2) 2n+1-XR', et R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réaction d'un composé XI et d'un composé de formule A 0 -CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R'en quantité stoechiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (1) selon l'invention dans lesquels G est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R ou un groupe CO- (CH2hn+1-X-R' (composé Xla) peuvent être obtenus de différentes façons. Selon un premier procédé, on fait réagir une molécule de 2-aminopropane-1, 3diol avec un composé de formule A -CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, 0-CO-A , OR" et CI, et A est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R' en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction peut être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans Daniher et Bashkin, Chem. Commun., 1998,10, 1077-1078., Khanolkar et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4515-4519, Harada et al., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44 (12), 2205-2212., Kurfuerst et al., Tetrahedron, 1993, 49 (32), 6975-6990., Shaban et al., Carbohydr. Res., 1977, 59, 213-233, Putnam et Bashkin, Chem. Commun., 2000,767-768. Les composés de formule (1) selon l'invention dans lesquels G est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R ou un groupe CO- (CH2hn+1-X-R' (composé Xla) peuvent également être obtenus selon le procédé suivant : a) Réaction du composé de formule XII avec un composé de formule A -CO- A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, 0- CO-A , OR" et CI, et A est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R' en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale XIII b) déprotection du composé XIII Ce procédé peut avantageusement être mis en oeuvre selon le protocole décrit dans Harada et al., Chem. Pharm. Bull., 1996,44 (12), 2205-2212. Les composés de formule (1) selon l'invention dans lesquels G est un groupe NR4 dans lequel R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R ou un groupe CO- (CH2hn+1-X-R' (composé Xlb) peuvent être obtenus selon le procédé suivant : a) Réaction du composé de formule XII avec un composé de formule A -CO- A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, 0- CO-A , OR" et Cl, et A 0 est le groupe R ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R' en présence éventuellement d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme de métier. pour donner un composé de formule générale XII I b) Réaction du composé XIII avec un composé de type R4-A4 dans lequel A4 est un groupe réactif choisi par exemple entre Clou Br, en milieu basique c) déprotection du composé XIII La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Légende des figures : Figure 1 : Structure de composés particuliers selon l'invention (composés la à Ij). EXEMPLES : EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétradécvlthioacétique KOH (20 g ; 0,3 éq), l'acide mercaptoacétique (12 ml ; 0,14 éq) et le bromure de tétradécyle (25 ml ; 0,09 éq) sont ajoutés dans cet ordre à 200 ml de méthanol et la solution est placée sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. De l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) dilué dans 400 ml d'eau est alors ajouté au mélange réactionnel. L'acide tétradécylthioacétique commence immédiatement à précipiter et le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le produit attendu est isolé par filtration et lavé plusieurs fois à l'eau. Après séchage, le produit est recristallisé dans le méthanol. EXEMPLE 2 : Préparation du 1-tétradécvlthioacétvlglvcérol L'acide tétradécylthioacétique (2g ; 1 éq) est dissous dans le THF anhydre avant d'ajouter la 1-éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (1,33 g ; 1éq), la diméthylaminopyridine (DMAP) (0,85 g ; 1 éq) et l'isopropylidèneglycérol (0,86 ml ; 1 éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé à l'eau acide (HCI 1 N), puis avec une solution de NaHC03 à 10% puis par l'eau saturée en sel. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice. Le composé purifié est traité avec de l'acide trifluoroacétique dans un mélange borate de triéthyle-trifluoroéthanol (8 : 1 v/v) à température ambiante. Le mélange réactionnel est porté à sec. Le résidu est repris par un mélange eau-éther. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont groupées, séchées sur MgS04 et portées à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 3 : Préparation du 1, 2, 3-tritétradécvlthioacétylglvcérol L'acide tétradécylthioacétique (8 g ; 3éq) est dissous dans du dichlorométhane avant d'ajouter la 1-éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (8 g ; 3éq), la diméthylaminopyridine (DMAP) (5,1 g ; 2éq) et le glycérol (1,3 ml ; 1 éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau acide (HCI 1 N), puis avec une solution de NaHC03 à 10% puis par l'eau saturée en sel. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit est agité et lavé dans l'éther isopropylique, essoré puis relavé à l'éther isopropylique avant purification par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 4 : Préparation du 1, 3-dipalmitoylglycérol L'acide palmitique (15 g ; 2éq) est dissous dans du THF anhydre avant d'ajouter la 1-éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (11,2 g ; 2éq), la diméthylaminopyridine (DMAP) (7,15 g ; 2éq) et le glycérol (2,14 ml ; 1éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé à l'eau acide (HCI 1 N), avec une solution de NaHe03 à 10% puis par l'eau saturée en sel. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit est agité et lavé dans l'éther isopropylique, essoré puis relavé à l'éther isopropylique avant recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 5 : Préparation du 1,3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol L'acide tétradécylthioacétique (4,06 g ; 1 éq) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (100 ml) avant d'ajouter la 1-methyl-3-(3- diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (2,7 g ; 1éq), la diméthylaminopyridine (DMAP) (1,7 g ; 1 éq) et le 1, 3-dipalmitoylglycérol (8 g ; 1 éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec HCI 1 N, NaHC03 à 10% puis par l'eau saturée en sel. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 6 : Préparation du N-[2-hydroxv-1- (hydroxymethyl) éthylltétradécylthloacétam tétradécytthioacétannde L'acide tétradécylthioacétique (lé.) est dissous dans du DMF anhydre avant d'ajouter la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCl) (1éq.), la diméthylaminopyridine (DMAP) (1éq.), le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1éq) et le sérinol (1 éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé à l'eau acide (HCI 1N), avec une solution de NaHC03 à 10% puis par l'eau saturée en sel. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 7 : Préparation du dipalmitate de 2- (tétradécy) thioacéty) amino) tr) méthy) ène Le N-[2-hydroxy-1- (hydroxyméthyl) éthyl]tétradécylthioacétamide (1éq) est dissous dans 5 ml de pyridine anhydre. A cette solution est ajouté le chlorure de palmitoyle (7,5 éq)) par petites fractions sur une période de 30 minutes. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors versé à 0 C dans une solution de HCI 10%. Le produit est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur MgS04 et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 8 : Préparation du palmitat de 3-hydroxy-2- (tétradécythioacétylamino) propyle Le N-[2-hydroxy-1- (hydroxyméthyl) éthyl]tétradécylthioacétamide (1 éq) est dissous dans 5 ml de pyridine anhydre. A cette solution est ajouté le chlorure de palmitoyl (4, 55 éq) par petites fractions sur une période de 30 minutes. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors versé à OOC dans une solution de HCI 10%. Le produit est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur MgS04 et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 9 : préparation du dipalmitate de 2- (tétradécy) th) oacéty ! thio) tr) méthytène a) : préparation du 2- (tritvlthio) malonate de diéthvle Une solution du tritylthiolate de sodium, préparé à partir du tritylthiol (1,01 éq) et de l'éthylate de sodium (1,01 éq) dans l'éthanol, est ajoutée à une solution de 2- bromomalonate de diéthyle (1 éq) dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux jusqu'à ce que le solution soit neutre, puis versé dans l'eau. L'éthanol est évaporé sous vide. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur MgS04 et portées à sec. Le produit brut est dissous dans l'éthanol où le disulfure précipite. Le disulfure est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le produit obtenu peut être utilisé sans plus de purification. b) : préparation du 2- (tritvlthio) propane-1, 3-diol Le 2- (tritylthio) malonate de diéthyle est dissous dans l'éther anhydre. A-40 C, cette solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAIH4) (0,9 éq) dans l'éther. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, puis refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter de l'eau et HCI 6N. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther. Les phases éthérées sont groupées, séchées sur MgS04 et portées à sec. Le produit est recristallisé dans un mélange hexane/acétate d'éthyle. c) : préparation du dipalmitate de 2-tritvlthiotriméthvlène Le 2- (tritylthio) propane-1, 3-diol (1 éq) est dissous dans du dichlorométhane et de la pyridine anhydre (3 éq) à 0 C. A cette solution est ajouté le chlorure de palmitoyl (2 éq) dans le dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 12 heures. Le produit est ensuite lavé avec HCI 3N, NaHe03 10% et l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. d) : préparation du dipalmitate de 2-mercaptotriméthylène A une solution d'acétate de mercure (II) (léq) dans l'éthanol à 0 C est ajouté le dipalmitate de 2-tritylthiotriméthylène (1 éq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 30 minutes puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est lavé à l'éther, mis en suspension dans l'éthanol où on fait barboter H2S pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. e) : préparation du dipalmitate de 2- (tétradécylthioacétylthio) triméthylène Le dipalmitate de 2-mercaptotriméthylène (1 éq) est dissous dans du dichlorométhane et de la pyridine anhydre (2 éq) à 0 C. A cette solution est ajouté le chlorure de tétradécylthioacétyle (1 éq) (classiquement préparé à partir de l'acide tétradécylthioacétique et de chlorure d'oxalyle) dans le dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 12 heures. Le produit est ensuite lavé avec HCI 3N, NaHCOs 10% et l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 10 : Evaluation de l'activation des PPARs in Vitro Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de drogues, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dislipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Particulièrement, le récepteur PPARa module, entre autres, l'expression des gènes codant pour les apolipoprotéines impliquées dans le transport de lipides et l'expression des gènes ACO d'une part et CPT-1 et CPT-II d'autre part, impliqués respectivement dans la p-oxydation peroxysomale et mitochondriale. Les exemples suivant montrent que les composés selon l'invention activent PPARa et PPARy in vitro. L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des hépatocytes de rat en culture primaire par la mesure de l'expression de gènes cibles des PPARs et par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. Ces derniers résultats sont ensuite confirmés dans des lignées cellulaires suivant les protocoles suivants. 1) Hépatocytes en culture primaire a. Protocole de culture Les hépatocytes de rats sont isolés par perfusion de foies de rat Wistar OFA mâles (Iffa Credo, L'Arbresle, France) dont le poids corporel est compris entre 175 et 225 g à l'aide collagénase suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Lorsque la viabilité des cellules déterminée par test au Bleu Trypan (Sigma, St Louis, MI, USA) excède 80%, les hépatocytes sont étalés dans des boîtes de culture à 24 puits à raison de 7, 5x104 cellules/cm2 pour les expériences de transfection ou dans des boîtes de culture à 6 puits à raison de 105 cellules/cm2 pour les expériences de quantification des ARN messagers. Les cellules sont ensemencées et incubées pendant 4 heures dans un milieu de culture Williams E supplémenté de 100 U/ml penicillin (Gibco, Paisley, UK), 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK), 2 % vol/vol UltroSER SF (Biosepra, Cergy St-Christophe, France), 0,2% masse/vol albumine sérique bovine (Sigma, St Louis, MI, USA), 1 uM Dexamethasone (Sigma, St Louis, MI, USA) et 100 nM T3 (Sigma, St Louis, MI, USA). L'expérience est ensuite poursuivie dans le même milieu de culture dépourvu d'Ultroser. Les composés testés sont dissous dans du DMSO (Sigma, St Louis, MI, USA) et ajoutés à la concentration indiquée directement dans le milieu de culture. b. Protocole de transfection Les hépatocytes de rats ont été isolés et mis en culture comme décrit ci-dessus sont transfectés dans le milieu de culture dépourvu d'Ultroser pendant une nuit avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puit), les vecteurs d'expression pGal4-, pGal4-mPPARa, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR8 (100 ng/puit) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puit) à l'aide de lipofectine (Gibco, Paisley, UK) suivant le protocole décrit par le fournisseur. Après transfection, les cellules sont traitées et incubées pendant 36 heures comme décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099- 2110,1999). A l'issue de l'expérience, les cellules sont Iysées et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur comme décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Le contenu en protéine des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, München, Allemagne) selon la notice du fournisseur. c. Description des plasmides utilisés Le plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARa, pGaI4-hPPARy et pGal4- ont été décrits précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Les constructions pGaI4-mPPARa et pGaI4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pal4-+ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants au domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa de souris et PPAR8 humain. d. Mesure des ARN messagers Les ARN messagers ont été extraits d'hépatocytes de rat en culture primaire à l'aide du réactif Tri-Reagent (Sigma, St Louis, Mi, USA) suivant les instructions du fournisseur, dosés par spectrophotométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green 1 kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO et apo All, cibles de PPARa ont été utilisés comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ss-actine et cyclophiline ont été utilisés comme sondes témoin. 2) Lignées cellulaires a. Protocoles de culture Les cellules HepG2 et RK13 proviennent del'ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% CO2 et 95% d'air. b. Transfection Les cellules HepG2 et RK13 ensemencées dans des boîtes de culture 24 puits à raison de 105 cellules/puits pour les HepG2 et 5x104 cellules/puit pour les cellules RK13 sont transfectés pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puit), les vecteurs d'expression pGaI4-, pGaI4-mPPARa, pGaI4-hPPARa, pGaI4-hPPARy, pGal4-hPPAR8 (100 ng/puit) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puit) suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont Iysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur comme décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Le contenu en protéine des extraits cellulaire est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage BioRad Protein Assay (Bio-Rad, München, Allemagne) selon la notice du fournisseur. EXEMPLE 11 : Evaluation des effets sur le métabolisme lipidique in vivo Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. Les fibrates, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dislipidémies impliquées dans le développement de l'athérosclérose, une des principales cause de mortalité et de morbidité dans les sociétés occidentales, sont de puissants activateurs du récepteur nucléaire PPARa. Celui-ci régule l'expression de gènes impliqués dans le transport (apolipoprotéine telles que apo AI, apoAIi et apoC-III, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc chez le rongeur par une diminution des taux circulant de cholestérol et de triglycérides. Les protocoles suivant permettent de mettre en évidence une baisse du taux de triglycéride et du taux de cholestérol circulant, ainsi que l'intérêt des composés selon l'invention dans le cadre de la prévention et/ou du traitement des maladies cardio-vasculaires. 1) Traitement des animaux Des rats Wistar de 150 g (Iffa Credo, L'Arbresle, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les composés testés sont suspendus dans la carboxymethylcellulose et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours aux doses indiquées. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie. Le sang est collecté sur EDTA. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie sont prélevés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyse ultérieure. 2) Mesure des lipides et apolipoprotéines sériques Les concentrations sériques des lipides (cholestérol total et cholestérol libre, triglycérides et phospholipides) sont mesurés par dosage colorimétrique (Boehringer, Mannheim, Allemagne) selon les indications du fournisseur. Les concentrations sériques des apolipoprotéines All, AI et Clil sont mesurées selon les méthodes décrites précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999, Asset G et al., Lipids, 34,39-44, 1999). 3) Analyse des ARNs L'ARN total a été isolé des fragments de foie par extraction à l'aide du mélange thiocyanate de guanidine/phénol acide/chloroforme suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Les ARN messagers ont été quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green 1 kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, apo OH et apo All ont été utilisés comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ss-actine et cyclophiline ont été utilisés comme sondes témoin. Alternativement, l'ARN total a été analysés par Northern Blot ou Dot Blot suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). EXEMPLE 12 : Evaluation des effets sur l'oxydation des LDL Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. L'oxydation des LDL est à la base du processus inflammatoire qui conduit à l'athérosclérose et aux maladies cardiovasculaires. Les composés qui retardent ou inhibent cette oxydation présentent donc des effets protecteurs bénéfiques. Les exemples ci-dessous indiquent que les composés selon l'invention inhibent la modification oxydative des LDL. Cette activité est mise en évidence en utilisant le protocole décrit par Muna et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17,3255-3262, 1997. EXEMPLE 13 : Evaluation des effets sur l'expression d'enzymes impliquées dans la p-oxydation mitochondriale et peroxysomale Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. Les acides gras constituent une réserve essentielle d'énergie. La ss-oxydation mitochondriale et peroxysomale des acides gras sont les principales voies de catabolisme des acides gras responsables de la mobilisation de cette énergie. Ces deux processus jouent donc un rôle primordial dans le contrôle des taux sériques d'acide gras libres ainsi que dans la régulation de la synthèse des triglycérides. L'enzyme qui détermine la vitesse de la ss-oxydation peroxysomale est l'ACO. La ss-oxydation mitochondriale est limitée par le transport des acides gras au sein de la mitochondrie. Celui-ci dépend de l'activité des enzymes CPT-1 et CPT-II. La régulation de l'expression des enzymes ACO, CPT-I et CPT-II joue un rôle primordial dans le contrôle de ss-oxydation peroxysomale et mitochondriale, respectivement. Les composés selon l'invention induisent l'expression de l'ACO, de CPT-I et de CPT-II. Cette activité est mise en évidence de la manière suivante : L'ARN isolé d'hépatocytes en culture primaire décrits dans l'exemple 10 ou de fragment de foie prélevé sur des rats traités avec les composés testés comme décrit dans l'exemple 11 sont quantifiés par RT-PCR quantitative comme décrit dans les exemples 10 et 11 à l'aide de paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, CPT-I et ePT-11. Alternativement, les ARN sont analysés par Northern ou Dot Blot comme décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). EXEMPLE 14 : Evaluation des capacités d'oxydation des acides gras Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. Les capacités d'oxydation des acides gras déterminent les taux sériques d'acides gras libres ainsi que la possibilité de synthèse des triglycérides. Une accumulation d'acide gras libres dans le sang ou de triglycérides en dehors du tissu adipeux favorisent la résistance à l'insuline. D'autre part, une élévation des taux plasmatique de triglycéride est actuellement considérée comme un facteur de risque de maladie cardiovasculaire. Une augmentation des capacités d'oxydation des acides gras présentent donc un intérêt thérapeutique. Les composés selon l'invention activent l'oxydation des acides gras par les mitochondries et les peroxysomes. Cette capacité est mise en évidence de la manière suivante : On teste les activités CPT-I et ePT-1i mitochondriale selon le protocole décrit par Madsen et al, 1999, Biochem Pharmacol. 57,1011-1019. On teste l'activité ACO selon le protocole décrit par Asiedu et al, 1995, Eur. J. Biochem, 227,715-722. On teste la ss-oxydation mitochondriale et peroxysomale des acides gras selon le protocole décrit par Hovik et al, 1990, Biochem J. 270,167-173 EXEMPLE 15 : Evaluation des effets sur le syndrome métabolique (syndrome) et le diabète Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. La résistance à l'insuline est à la base du syndrome métabolique caractérisé par une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, une dislipidémie et l'hypertension. La combinaison de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire qui se traduit par un risque accru de maladies cardiovasculaires consécutives à l'athérosclérose est responsable de la majorité de la mortalité et de la morbidité liée au diabète de type Il. Les traitement médicamenteux du syndrome métabolique ont donc pour principale cible la résistance à l'insuline. Les composés selon l'invention réduisent les manifestations du syndrome métabolique (Syndrome X) telles que l'élévation des acides gras libres, l'hyperinsulinémie, l'hyperglycémie et la réponse insulinémique au glucose (test de tolérance au glucose) et le diabète dans deux modèles animaux qui présente une résistance à l'insuline à l'origine du syndrome métabolique, les souris C57BL/6 maintenues sous régime riche en graisse et le rat Zucker obèse (fa/fa). Ces propriété sont mises en évidence de la manière suivante : 1) Traitement des animaux Des souris C57BL/6 (Iffa Credo, L'Arbresle, France) mâles âgées de 6 semaine au début de l'expérience ont été aléatoirement rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les souris ont reçu un régime pauvre en graisse (UAR A04), un régime enrichi en graisse (huile de coco 29% poids/poids) ou le même régime enrichi complété avec les composés étudiés (0,005% poids/poids). Des rats Zucker mâles obèses (fa/fa) âgés de 5 semaines (Iffa Credo, L'Arbresle, France) rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme sont maintenus sous régime standard complété avec les composés étudiés (0,005% poids/poids) pendant 15 jours. A l'issue du traitement, les animaux subissent un test de tolérance au glucose comme décrit ci-dessous. Des rats Zucker mâles obèses (fa/fa) ou non- obèse (Fa/ ? ) âgés de 21 semaines (Iffa Credo, L'Arbresle, France) rassemblés aléatoirement par groupes de 6 animaux par génotype sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel, de leur triglycérides et du glucose sérique soit uniforme sont maintenus sous régime standard complété avec les composés étudiés (0,005% poids/poids) pendant 21 jours. Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie. Excepté lorsqu'un test de tolérance au glucose est effectué, la nourriture est retirée à 8 heures du matin et les échantillons sanguins sont prélevés 4 heures plus tard sur EDTA. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie et de tissu adipeux sont prélevés, pesés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyse ultérieure. 2) Dosage des acides gras libres Les taux d'acides gras libres sont variables chez les rats diabétiques. La concentration en acides gras libres dans le sérum ou le plasma, est mesurée par réaction enzymatique colorimétrique NEFA/FFA WAKO (Labo immuno systems, Aix en provence, France) sur sérum ou du plasma. 3) Dosage de la glycémie La mesure de la glycémie s'effectue par une réaction enzymatique colorimétrique (Sigma Aldrich, St Louis, MO). 4) Dosage de l'insuline Afin de mettre en évidence une hyperinsulinémie caractéristique des maladies métaboliques, les taux d'insuline sont dosés en utilisant le kit de dosage radioactif (Cis-Bio international, Gif-sur-Yvette, France). L'insulinémie est déterminée sur des sérums ou des plasma récoltés sur EDTA. 5) Test de tolérance au glucose Les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 5 h par injection I. P. de pentobarbital sodique (50 mg/kg). Pour initier le test de tolérance au glucose, une injection de glucose (0,55g/kg) est réalisée dans la veine saphène avant de collecter des échantillons de sang au niveau de la veine caudale sur des tubes héparinés 0,5, 10,15, 20 et 30 minutes après la charge en glucose. Les échantillons sont conservés sur glace, le plasma isolé et conservé à-20 C avant analyse. Les taux d'acides gras libres sont variables chez les rats diabétiques. La concentration en acides gras libres dans le sérum ou le plasma, est mesurée par réaction enzymatique colorimétrique NEFA/FFA WAKO (Labo immuno systems, Aix en provence, France) sur sérum ou du plasma. EXEMPLE 16 : Evaluation des effets sur l'obésité Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. L'obésité est liée à une augmentation de la résistance à l'insuline, au diabète de type Il et à une augmentation du risque cardiovasculaire et de cancer. Elle joue donc un rôle central dans plusieurs pathologies typiques des société occidentale et de ce fait présente un défi pharmacologique important. Les composés selon l'invention réduisent la prise de poids dans deux modèles animaux qui présente une obésité, les souris C57BL/6 maintenues sous régime riche en graisse et le rat Zucker obèse (fa/fa). Ces propriété sont mises en évidence de la manière suivante : 1) Traitement des animaux Des souris C57BL/6 (Iffa Credo, L'Arbresle, France) mâles âgées de 6 semaine au début de l'expérience ont été aléatoirement rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les souris ont reçu un régime pauvre en graisse (UAR A04), un régime enrichi en graisse (huile de coco 29% poids/poids) ou le même régime enrichi complété avec les composés étudiés (0,005% poids/poids). Des rats Zucker mâles obèses (fa/fa) âgés de 5 semaines (iffa Credo, L'Arbresle, France) rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme sont maintenus sous régime standard complété avec les composés étudiés (0,005% poids/poids) pendant 15 jours. Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie et de tissu adipeux sont prélevés, pesés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyse ultérieure. 2) Dosage de la leptine La leptine, un marqueur de développement de l'obésité, est mesurée à l'aide du kit de dosage Rat Leptin assay de Linco Research (St Louis, MO, USA). EXEMPLE 17 : Evaluation des effets sur la croissance cellulaire Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. Les composés selon l'invention diminuent la croissance des cellules tumorales. Cette activité peut être constatée en utilisant le protocole décrit par Hvattum et al, Biochem J. 294,917-921, 1993. EXEMPLE 18 : Evaluation des effets des composés sur la resténose Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. La prolifération des cellules musculaires lisses est une des principales composantes de l'athérogenèse, de la resténose et de l'hypertension associés aux maladies cardiovasculaire. L'identification d'inhibiteurs de cette prolifération représente donc un défi pharmacologique intéressant. Les composés selon l'invention diminuent la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires in vitro et réduisent la resténose in vivo dans le modèle d'angioplastie coronarienne au ballonnet chez le rat. Ces propriétés sont mises en évidence de la manière suivante : 1) Mesures de la prolifération des cellules musculaires lisse. Les cellules musculaires lisses d'artère coronaire ou d'aorte proviennent de Promocell (Heidelberg, Allemagne) et son cultivées selon les indications du fournisseur dans un milieu de culture sélectionné pour les cellules musculaires lisses en présence de 10 % de sérum de veau foetal. Les cellules cultivées à 50% de confluence sont rendues quiescentes par omission de sérum pendant 24 heures. Les cellules sont ensuite traitées pendant 3 à 6 jours en présence de mitogènes (10 % sérum, 20 ng/ml bFGF ou 2 U/ml (x-thrombine) et des composés selon l'invention. A l'issue de l'expérience, les cellules sont trypsinées et comptées à l'hémocytomètre. 2) Mesures de la resténose dans le modèle d'angioplastie coronarienne au ballonnet chez le rat. Des rats Sprague-Dawley adultes de 400 à 500 g (Iffa Credo, L'Arbresle, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. L'artère coronaire interne gauche est blessée à l'aide d'un ballonnet comme décrit précédemment (Ruef et al., Arterioscl., Thromb. And Vasc. Biol. 20,1745-1758, 2000). Les composés selon l'invention sont suspendus dans la carboxymethylcellulose et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 4,10 et 21 jours à différentes doses. Le traitement débute un jour avant l'intervention au ballonnet. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite sacrifiés et les artères coronaires sont fixées et analysées comme décrit précédemment (Ruef et al., Arterioscl., Thromb. And Vasc. Biol. 20,1745- 1758, 2000). EXEMPLE 19 : Evaluation des effets des composés sur l'hypertension Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,73, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. L'hypertension artérielle est un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire et représente un défi pharmacologique important. Les composés selon l'invention diminuent la pression sanguine in vivo quand ils sont administré à des rats spontanément hypertendus (rat SHR) utilisés comme modèle d'hypertension associés à la résistance à l'insuline. Ces propriétés sont mises en évidence de la manière suivante : 1) Traitement des animaux. Des rats SHR adultes de 200 à 300 g (Harlan France, Gannat, France) sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les rats sont pesés et rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les composés selon l'invention sont suspendus dans la carboxymethylcellulose et administrés par gavage intragastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à différentes doses. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. 2) Mesure de la pression sanguine. La pression sanguine est mesurée selon le protocole décrit précédemment (Siragy et Carey, J. Clin. Invest., 100,264-269, 1997) EXEMPLE 20 : Evaluation des propriétés antioxydants sur des cultures de cellules Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. a) Obtention et culture des kératinocvtes humains normaux Les cultures de kératinocytes humains normaux (KHN) sont réalisées à partir de prélèvements de peau. Le prélèvement est dans un premier temps rincé 4 fois dans du PBS (Phosphate Buffered Saline-Invitrogen, France). Il est ensuite décontaminé en le trempant dans deux bains successifs d'éthanol à 70% pendant 30 secondes. On découpe alors des bandelettes de 3 mm de largeur en prenant soin d'éliminer un maximum de tissu adipeux et de derme. Les bandelettes sont alors placées pendant 4h à 37 C dans une solution de trypsine à 0,25% (Invitrogen, France). Après séparation de l'épiderme du derme, la préparation épidermique est filtrée et centrifugée pendant 5 minutes à 1000 tours/min.. Le culot est repris avec du milieu KHN-D (DMEM + 10% sérum de veau fatal (SVF) + hydrocortisone 0, 4 ug/mt + EGF 10 ng/ml + toxine cholérique 10-9M, (Sigma, St Quentin, France)). Les cellules sont comptées puis ensemencées à 10x106 cellules/75 cm2. Après 24h de culture, le milieu est changé, les cellules sont rincées avec du PBS et on utilise pour la suite de la culture du milieu de prolifération K-SFM (Invitrogen, France). Les cellules sont ensuite ensemencées à la densité voulue. Le milieu des cellules est changé toutes les 48h et elles sont cultivées à 37 C et 5% CO2. Le traitement des cellules avec ou sans les composés selon l'invention est effectué avant la confluence (70-80%), les composés sont dissous dans du DMSO (Sigma, St Quentin, France) et ajouté à des concentrations variant de 5 à 30uivt directement dans le milieu de culture. b) Obtention et culture des fibroblastes humains Les cultures de fibroblastes humains normaux sont réalisées à partir de prélèvement de peau. Le prélèvement est dans un premier temps rincé 4 fois dans du PBS (Phosphate Buffered Saline-Invitrogen, France). Il est ensuite décontaminé en le trempant dans deux bains successifs d'éthanol à 70% pendant 30 secondes. Des morceaux de derme d'une surface d'environ 5mm2 sont déposés au fond d'une boite de Pétri. Une fois que les morceaux ont adhérés au support (environ 5min), ils sont recouverts de 4mi de DMEM 20 % de SVF. Le milieu est renouvelé tous les deux jours. Les cellules sortent de l'explant au bout d'une semaine et colonisent alors la boite de Pétri. Lorsque les cellules ont colonisé le support, elles sont trypsinées, réensemencées et cultivées dans du milieu de culture DMEM 10% SVF à 370C et 5% CO2 (Invitrogen, France). Le traitement des cellules est effectué à la confluence de celles-ci, les composés selon l'invention sont dissous dans du DMSO et ajouté à des concentrations variant de 5 à 30uM directement dans le milieu de culture. c) Mesure des ARN messagers Les ARNm ont été extraits des kératinocytes et des fibroblastes humains normaux en culture traités ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green 1 kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD) et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, ont été utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et cyclophiline ont été utilisées comme sondes témoin. d) Mesure de l'activité de la glutation peroxydase (GPx) L'activité de la Glutathion peroxydase est déterminée à partir d'extraits protéiques de cellules (kératinocytes, fibroblastes) traitées ou non avec les composés selon l'invention à des concentrations variant de 5 à 30uM. La mesure de l'activité de la GPx est également réalisée dans des conditions stressantes pour les cellules, 0,05mM paraquat ou 0,6mM H202 (inducteurs des espèces oxygénées réactives). La mesure de l'activité des extraits protéiques se fait à l'aide du kit Glutathione Peroxidase Cellular Activity Assay Kit (Sigma) selon les indications du fournisseur. La mesure indirecte est basée sur l'oxydation du glutathion en glutathion oxydé catalysé par la glutathion peroxydase. Le retour à la forme non oxydée est catalysé par la glutathion réductase et le NADPH (ss- nicotinamide Adenine Dinucléotide Phophate). La diminution de l'absorbance du NADPH est mesurée à 340 nm à l'aide d'un spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon) et reflète l'activité de la GPx, puisque la GPx est le facteur limitant de cette réaction. e) Mesure de la péroxvdation lipidique Les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France) sauf lorsque mentionné autrement. La peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malondialdéhyde (MDA). Après les traitements le surnageant des cellules est collecté (900ul) et 90ul d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Morliere P. et al. (1991). UVA-induced lipid peroxidation in cultured human fibroblasts. Biochim Biophys Acta 1084,261- 8. ). Un ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0, 25M HCL contenant 15% acide trichloroacétique est également ajouté aux surnageants. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 15 min, refroidit sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (Xexc =515 nm et Sem=550 nm), spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant un standard le tetra-ethoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines des cellules. L'induction de la péroxydation lipidique est obtenue en traitant les cellules avec du paraquat 0,05mM (pesticide, inducteur des espèces oxygénées réactives) ou avec du peroxyde d'hydrogène 0,6 mM pendant 4h. La protection anti-radicalaire des composés selon l'invention à des concentrations variant de 5 à 30uM est évaluée par un prétraitement de 24h, avant l'induction de la péroxydation lipidique. EXEMPLE 21 : Evaluation des propriétés anti-inflammatoires sur des épidermes reconstruits Les épidermes reconstruits sont fournis par la société SkinEthic (Nice, France). Les épidermes sont utilisés à j 17 (0,63 cm2) lorsque la couche cornée est présente et que l'ultra structure de l'épithélium se rapproche de celle de l'épiderme humain in vivo. Les épidermes reconstruits sont maintenus en culture selon les indications du fournisseur. Les doses de composés selon l'invention employées pour le traitement des épidermes reconstruits varient entre 2 et 10 mg/cm2 pendant 24 et 72h. Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. a) Mesure des propriétés anti-inflammatoires Les épidermes reconstruits sont préincubés avec les composés selon l'invention à des concentrations variant de 2 à 10 mg/cm2 pendant 24h, puis traités pendant 6h avec du SDS 0,4% ou lpg de TPA (12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate). Le potentiel anti-inflammatoire des composés est évalué à l'aide de la technique ELISA. Les milieux de culture (sous jacent) des épidermes contrôles ou traités sont collectés et congelés à-20 C. La quantification de l'interleukine 1-a (IL 1-a) est réalisée à l'aide du kit de détection ELISA IL 1-a Kit (R & D system, UK) selon les indications du fournisseur. b) Mesure des ARN messagers Les ARNm ont été extraits des épidermes reconstruits traités avec ou sans les composés selon l'invention dans les mêmes conditions que précédemment. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene) selon les indications du fournisseur, les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green 1 kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche). Des paires d'amorces spécifiques des gènes IL1 (interleukine 1) et IL6, ont été utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ss-actine et cyclophiline ont été utilisées comme sondes témoin. EXEMPLE 22 : Evaluation des propriétés anti-oxydantes sur des épidermes reconstruits Les épidermes reconstruits sont fournis par la société SkinEthic (Nice, France). Les épidermes sont utilisés à j 17 (0,63 cm2) lorsque la couche cornée est présente et que l'ultra structure de l'épithélium se rapproche de celle de l'épiderme humain in vivo. Les épidermes reconstruits sont maintenus en culture selon les indications du fournisseur. Les doses de composés selon l'invention employées pour le traitement des épidermes reconstruits varient entre 2 et 10 mg/crrr'pendant 24 et 72h. Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2,3, 5,6, 7,8 et 9 ci-dessus. a) Mesure des ARN messagers Les ARNm ont été extraits des kératinocytes (provenant des épidermes reconstruits traités avec ou sans les composés selon l'invention). L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene) selon les indications du fournisseur, les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green 1 kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD) et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, ont été utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, ss-actine et cyclophiline ont été utilisées comme sondes témoin. b) Mesure de l'activité de la glutation peroxydase (GPx) L'activité de la Glutathion peroxydase est déterminée à partir d'extraits protéiques d'épidermes reconstruits traitées ou non avec les composés selon l'invention (2 à 10 mg/cm2). La mesure de l'activité de la GPx est également réalisée dans des conditions stressantes pour les cellules, 0,5mM paraquat (inducteur des espèces oxygénées réactives). La mesure de l'activité des extraits protéiques se fait à l'aide du kit Glutathione Peroxidase Cellular Activity Assay Kit (Sigma) selon les indications du fournisseur. La mesure indirecte est basée sur l'oxydation du glutathion en glutathion oxydé catalysé par la glutathion peroxydase. Le retour à la forme non oxydée est catalysé par la glutathion réductase et le NADPH (p-nicotinamide Adenine Dinucléotide Phophate). La diminution de l'absorbance du NADPH est mesurée à 340 nm à l'aide d'un spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon) et reflète l'activité de la GPx, puisque la GPx est le facteur limitant de cette réaction. EXEMPLE 23 : Composition cosmétique : crème de jour pour le visage, anti-âge Glycéryl stéarate + PEG-100 stéarate 6, 00% Squalane 3, 00 % Polyisobutène hydrogéné 3, 00 % Tricaprylate/caprate de glycérol 3, 00% Glycérine 2, 00 % Méthoxycinnamate d'octyl 2, 00 % Cire d'abeille 1, 50 % Octanoate de cétostéaryl 1, 50 % Alcool cétylique 1, 00 % Alcool stéarylique 1, 00 % Diméthicone 1, 00 % 1,2, 3-tritétradécylthioacétylglycérol 0, 50 % Gomme Xanthane 0, 20% Carbomer0, 15% Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants qs. Eau qsp 100,00 % EXEMPLE 24 : Composition cosmétique : émulsion-gel pour le visage, antirides Glycérine 5, 00 % Caprylic/capric/Succinic triglycérides 3, 00 % 1-tétradécylthioacétylglycérol 0,10 % Méthoxycinnamate d'octyl 1, 00 % Acrylates/C 10-30 alkyl acrylate 0, 50 % crosspolymer Hydrolysat de protéine de blé 0, 50 % Diméthicone copolyol 0, 50 % Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants qs. Eau qsp 100,00 % REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (1) : R2, G 0, Rl RY' 1 Ksi dans laquelle - G représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N- R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R dans lequel R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, ou un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R' dans lequel X est un atome de soufre, un atome d'oxygène, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02, n est un nombre entier compris entre 0 et 11, préférentiellement égal à 0 ou 1, et R'est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, dont la chaîne principale comporte de 1 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe Sous, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R' tel que défini ci-dessus. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes R et R', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 7 à 17 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les groupes R et R', identiques ou différents, sont choisis parmi C7H15, ClOH21, C11H23, e13H27, e14H29, C16H33, C17H35, C15H31, C20 : 5 (5,8, 11,14, 17), C22 : 6 (4,7, 10, 13, 16, 19), e14H27, C14H25, C15H29, C17H29, C17H31. C17H33, C19H29, C19H31, C21H31, C2lH35, C2lH37, C2lH39, e23H45, (CH2) n'-CH (CH3) C2H5, (CH=C (CH3) (CH2) 2) n"-CH=C (CH3) 2 et (CH2) 2n+1-C (CH3) 2- (CH2) n-CH3, n étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11, n'étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n"étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2n+n"') étant inférieur ou égal à 22. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les groupes R, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comportant de 12 à 16 atomes de carbone, de préférence de 13 à 15, plus préférentiellement 14. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les groupes alkyle sont substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, CH2-0, CH20CH3, CF3 et COOZ dans lequel Z est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X est un atome de soufre ou de sélénium. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe G représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R4 et, lorsque G est N-R4, R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 9. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R' dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, de préférence de 13 à 15, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R', de préférence dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement un groupe de formule CO- CH2-S-e14H29. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R. 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO- (CH2) 2n+1-X-R', identiques ou différents, de préférence dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement des groupes eO-CH2-S-C14H29. 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, sont des groupes CO- (CH2) 2n+1-X-R', de préférence dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R'est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement des groupes CO-CH2-S-C14H29. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R', de préférence dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium et/ou R' est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, plus préférentiellement un groupe CO-eH2-S-e14H29. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'un et/ou les deux groupes R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène. 17. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'un et/ou les deux groupes R2 et R3 représentent un groupe CO-R, identique ou non. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 et 15 à 17, caractérisé en ce que l'un des substituants R1, R2 ou R3 est un groupe COCH3. 19. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 18, accompagné d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique. 20. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 18, accompagné d'un véhicule acceptable sur le plan cosmétique. 21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de dislipidémies, de maladies cardiovasculaires, du syndrome X, de la resténose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension, de cancers ou de maladies dermatologiques. 22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'une composition cosmétique pour la prévention et/ou le traitement du vieillissement cutané et de ses effets, de la protection de la peau, de l'apparition ou du développement des rides. 23. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à diminuer les taux de triglycérides et/ou de cholestérol circulants ou à inhiber la modification oxydative des LDL. 24. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à induire l'expression d'enzymes impliquées dans la ss-oxydation mitochondriale et peroxysomale et/ou à augmenter les capacités d'oxydation des acides gras hépatiques et/ou à induire la croissance des mitochondries dans les fibres musculaires de type 1 et Il et/ou à activer PPARa et PPARy. 25. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à diminuer la croissance des cellules tumorales.