Brevet FR2832311A1 — publié le 20030523

POUDRE FILMOGENE, COMPOSITIONS LA COMPRENANT, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS La présente invention concerne une poudre filmogène, des compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou neutraceutiques contenant cette poudre, ainsi que leurs procédés de fabrication et leurs utilisations. La poudre filmogène selon la présente invention possède la particularité de former un film in situ au moment de son application. Elle peut être appliquée sur le derme et/ou sur une muqueuse. Du fait que cette poudre forme un film sur le derme ou sur la muqueuse lors de son application, elle permet la libération prolongée de la, ou des substances actives qu'elle renferme. Cette libération prolongée peut se faire de plusieurs manières. Par exemple, de façon linéaire ou avec un burst effect (libération immédiate d'une partie de la substance active), également appelé profil de libération bimodal ou effet à libération rapide et prolongée . Un avantage déterminant de cette forme galénique réside dans le fait que le film s'érode au fur et à mesure du temps afin de ne laisser plus aucun résidu. Des compositions fluides capables de former des films in situ lors de leur application sont déjà connues. Ainsi les brevets US 5 081 157, US 5 081 158, et les demandes de brevet WO 96/30000, WO 97/31621, WO 00/10540, WO 00/38658, WO 01/13955, W001/43722 décrivent des compositions filmogènes pour application transdermique et/ou trans-muqueuse. Ces compositions peuvent être sous la forme d'une solution, d'une suspension ou d'un gel. Les compositions filmogènes déjà connues dans l'art antérieur souffrent de nombreux inconvénients. Parmi ceux-ci, on peut citer les difficultés de préparation liées à l'obtention de compositions pouvant ensuite former un film homogène, les difficultés de stockage de ces formes galéniques du fait qu'elles sont souvent instables, ainsi que les difficultés liées à leur administration. En particulier, les liquides, tout comme les gels, sont difficiles à positionner de façon précise sur le derme ou les muqueuses, et ont tendance à glisser ou à se déplacer. Les Sociétés Demanderesses ont donc cherché à développer une forme galénique pouvant pallier aux inconvénients rencontrés par les formulations antérieures. Elles ont ainsi réussi à mettre au point une poudre filmogène qui permet la formation in situ d'un film ayant une bonne adhésivité ainsi qu'une bonne cohésion. La composition filmogène sous la forme d'une poudre selon l'invention, contrairement aux produits fluides de l'art antérieur, ne nécessite aucune utilisation de solvants lors de l'administration du produit. Ceci est bien évidemment un avantage déterminant pour un produit pour utilisation pharmaceutique, cosmétique ou neutraceutique. La forme de poudre permet également une très bonne stabilité du produit au stockage, supérieure à celle des produits sous forme de solutions, de suspensions ou de gels. La poudre filmogène selon la présente invention présente donc de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques connues dans l'art antérieur. Ainsi, la présente invention concerne une poudre filmogène comprenant au moins une substance active, au moins un agent bioadhésif, et éventuellement des agents tensioactifs, des agents mouillants, des plastifiants, des liants, des agents retards hydrophiles ou non, des promoteurs de pénétration, ainsi que des agents diluants bioérodibles. Les substances actives de la poudre filmogène selon l'invention peuvent être sélectionnées parmi celles classiquement utilisées dans les spécialités suivantes : allergologie, anesthésie/réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entérohépatologie, gynécologie, immunologie, infectiologie, métabolisme et nutrition, neurologie/psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhinolaryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques, et les produits de traitement du sang et dérivés. Avantageusement, les substances actives peuvent être sélectionnées dans le groupe constitué par les substances actives passant la barrière cutanée et atteignant la circulation systémique, telles que l'acétate de cyprotérone, la A 4 androstènedione, le 3 kétodésogestrel, le désogestrel, le gestodène, l'estradiol et ses dérivés, l'acétate de norethistérone, la progestérone, la testostérone, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, le lévonorgestrel en association avec l'éthinylestradiol ou avec l'estradiol, l'androstanolone, l'alclométasone dipropionate, ainsi que leurs associations. Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives passant la barrière cutanée et ayant une action localisée telles que : l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate. Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : l'agoniste ss-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, l'estradiol + nestorone, le nestorone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine (antagoniste de la nicotaine) + nicotine, le salbutamol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaine, la testostérone + estradiol, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron a, les prostaglandines, le 17 p estradiol + norethindrone acétate, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste a adrénergique), le gestodène + ethinylestradiol, l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste P adrénergique), l'éthinylestradiol + norelgestromin, le kétorolac, la physostigmine, la lidocaïne, le medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), l'ethinylestradiol + noréthindrone acétate, la thiatolserine. La poudre filmogène peut contenir un ou plusieurs principes actifs, en association entre eux. Pour des applications cosmétiques, la substance active peut être choisie dans le groupe comprenant les agents émollients, les agents hydratants, les vitamines, les complexes d'acides aminés de fruits, etc. Pour des applications neutraceutiques, la substance active peut être choisie dans le groupe comprenant les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière, etc. Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre selon l'invention, les substances actives sont micronisées avant d'être mélangées aux autres ingrédients. Il est également possible de mélanger la substance active non-micronisée avec les autres ingrédients de la poudre et ensuite de microniser le mélange final. Ceci favorise l'homogénéité du film ainsi que la cohésion et l'adhésion des particules. Par ailleurs, les systèmes de pulvérisation de poudre sont particulièrement bien adaptés à la pulvérisation de produits micronisés. L'agent bioadhésif de la poudre filmogène selon l'invention, est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone, les polyvinylalcools, le polyisobutylène, le polyisopropène, la gomme xanthum, la gomme "locust bean", le chitosan, le chlorure de chitosan, les polycarboxylates, les carbomères tels que le carbopol, le copolymère d'acide acrylique/méthacrylique, le copolymère d'acide acrylique/acrylamide, le copolymère d'acide acrylique/méthyl méthacrylate, le copolymère d'acide acrylique/polyéthylèneglycol, le copolymère d'acide polyacrylique/butyl acrylate, l'HEMA (2 hydroxyéthyl méthacrylate) copolymérisé avec du Polymeg (polytétramethylène glycol), le Cydot commercialisé par 3M (carbopol associé à du polyisobutylène), la pectine (de basse viscosité), le polyéthylène oxyde, le copolymère de méthylvinyléther/anhydride maléique, la tragacanthe, le monométhyl éther, le monométhacrylate, l'amidon de maïs waxy séché en tambour, le stéarylfumarate de sodium, l'hyaluronate de sodium, la gomme guar, l'alginate de sodium, les amidons, le dextran ainsi que leurs mélanges. La poudre selon l'invention peut également comprendre un ou des agents tensio-actifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras, le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin ainsi que leurs mélanges. En cas de besoin, cette poudre peut également comprendre un agent mouillant sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG ainsi que leurs mélanges. La poudre selon l'invention peut également comprendre un plastifiant sélectionné dans le groupe constitué par le dibutylphtalate, le dibutylsebacate, l'acétyltributylcitrate, l'acétyltriéthylcitrate, le tributylcitrate, le tributyléthylcitrate, la triacétine, le PEG, le propylèneglycol, le glycérol, les monoesters de glycérol et dérivés, et l'huile de ricin ainsi que leurs mélanges. La poudre selon l'invention peut également comprendre un liant sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges. La poudre selon l'invention peut également comprendre un agent retard, hydrophile ou non, sélectionné dans le groupe constitué par l'hydroxypropylméthylcellulose acétate ou succinate, l', hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, les polyvinylalcools, les hydrocolloïdes tels que : pectines, alginates, gommes guar, xanthane, arabique, agar, dextrine, caragheenan, le polyéthylène oxyde, les carbomères, les polymères et copolymères de l'acide acrylic, de méthylméthacrylate, de polyvinylacétate, de carboxyméthylylacétate ainsi que leurs mélanges. La poudre selon l'invention peut également comprendre un agent diluant bioérodible, sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol ainsi que leurs mélanges. La poudre filmogène selon l'invention peut également comprendre un promoteur de pénétration qui peut être sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; composants des huiles essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alphahydroxyacides, ainsi que leurs mélanges. Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre filmogène selon l'invention elle présente une granulométrie comprise entre 0,01 um et 1000 um, de préférence entre 0,1 m et 100 m et plus préférentiellement encore entre 1 m et 50 um. L'invention concerne également une composition pharmaceutique, cosmétique ou neutraceutique comprenant la poudre filmogène. Cette composition peut être appliquée sur le derme ou les muqueuses. Lorsqu'elle est administrée par voie mucosale, elle peut être appliquée, par exemple, sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale. Lorsque la poudre selon l'invention est administrée par voie transdermique, elle aura un effet systémique ou un effet local selon la nature de la substance active ainsi que les autres composants présents dans la poudre. De façon avantageuse, la composition selon l'invention, comprenant la poudre filmogène, se présente sous une forme sèche pulvérisable. Ceci permet la délivrance aisée d'une dose précise. L'invention concerne également un procédé pour la préparation d'une poudre filmogène. Tous les procédés connus de l'homme du métier peuvent être utilisés dans le cadre de la réalisation de cette poudre filmogène. On peut citer comme exemple de méthode de préparation d'une poudre : la granulation, par voie humide ou par voie sèche, éventuellement suivie d'une micronisation. Ou selon un autre mode de réalisation, la substance active est micronisée puis mélangée avec les excipients sous forme de poudre, et le mélange ainsi obtenu est granulé, par granulation par voie humide ou par voie sèche. Selon un mode avantageux de réalisation du procédé selon l'invention, la substance active seule ou bien le mélange final d'ingrédients peuvent être micronisés. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs décrits ci-dessous. EXEMPLE 1 : POUDRES FILMOGENES SELON L'INVENTION On prépare quatre poudres présentant chacune la composition pondérale suivante : Composants Quantité en % Buprénorphine 3 Cellulose micro-cristalline 67 Kollidon VA64 10 Ethylcellulose 20 Composants Quantité en 17ssEstradiol 5 Cellulose micro-cristalline 55 Kollidon VA64 10 Ethylcellulose 20 Dibutylphtalate 10 Composants Quantité en % Molsidomine 7 Eudragit RSPO 30 Polyvinyl alcool 3 Cellulose micro-cristalline 50 Triéthylcitrate 10 Composants Quantité en % Salbutamol 5 HPMC Succinate acétate 30 Carbopol 974 PNF 3 Cellulose micro-cristalline 51 Triéthylcitrate 10 Sodium lauryl sulfate 1 Les différents composants sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateursécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA ou équivalent jusqu'à homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide. Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation. Ce granulé est ensuite calibré. REVENDICATIONS 1. Poudre filmogène comprenant au moins une substance active, au moins un agent bioadhésif, et éventuellement des agents tensioactifs, des agents mouillants, des plastifiants, des liants, des agents retards, des promoteurs de pénétration, ainsi que des agents diluants bioérodibles. 2. Poudre filmogène selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est micronisée. 3. Poudre filmogène selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la poudre est micronisée. 4. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance active est sélectionnée dans le groupe constitué par l'estradiol et ses dérivés, l'acétate de norethistérone, la progestérone, la testostérone, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, le lévonorgestrel en association avec l'éthinylestradiol ou avec l'estradiol, l'androstanolone, l'alclométasone dipropionate, l'acetazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoine et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate, l'agoniste ss-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, l'estradiol + nestorone, le nestorone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine (antagoniste de la nicotaine) + nicotine, le salbutamol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaine, la testostérone + estradiol, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron a, les prostaglandines, le 17 ss estradiol + norethindrone acétate, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste a adrénergique), le gestodène + éthinylestradiol, l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste ss adrénergique), l'éthinylestradiol + norelgestromin, le kétorolac, la physostigmine, la lidocaïne, le medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), l'éthinylestradiol + noréthindrone acétate, la thiatolserine, ainsi que leurs associations. 5. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent bioadhésif est sélectionné dans le groupe constitué par la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone, les polyvinylalcools, le polyisobutylène, le polyisopropène, la gomme xanthum, la gomme "locust bean", le chitosan, le chlorure de chitosan, les polycarboxylates, les carbomeres tel que le carbopol, le copolymère d'acide acrylique/méthacrylique, le copolymère d'acide acrylique/acrylamide, le copolymère d'acide acrylique/méthyle méthacrylate, le copolymère d'acide acrylique/polyéthylèneglycol, le copolymère d'acide polyacrylique/butyle acrylate, l'HEMA (2 hydroxyéthyl méthacrylate) copolymérisé avec du polymeg (polytétramethylène glycol), le Cydot commercialisé par 3M (carbopol associé à du polyisobutylène), la pectine (de basse viscosité), le polyéthylène oxyde, le copolymère de méthylvinyléther/anhydride maléique, la tragacanthe, le monométhyl éther, le monométhacrylate, l'amidon de maïs waxy séché en tambour, le stéarylfumarate de sodium, l'hyaluronate de sodium, la gomme guar, l'alginate de sodium, les amidons, le dextran, ainsi que leurs mélanges. 6. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est sélectionné de préférence parmi les tensioactifs non ioniques tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras, le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin, ainsi que leurs mélanges. 7. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'agent mouillant est sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, la glycérine, le polyéthylèneglycol, ainsi que leurs mélanges. 8. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le plastifiant est sélectionné dans le groupe constitué par le dibutylphtalate, le dibutylsebacate, l'acétyltributylcitrate, l'acétyltriéthylcitrate, le tributylcitrate, le tributyléthylcitrate, la triacétine, le PEG, le propylèneglycol, le glycérol, les monoesters de glycérol et dérivés, l'huile de ricin, ainsi que leurs mélanges. 9. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le liant est sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxy méthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges. 10. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'agent retard est sélectionné dans le groupe constitué par l'hydroxypropylméthylcellulose acétate ou succinate, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, les polyvinylalcools, les hydrocolloïdes tels que : pectines, alginates, gommes guar, xanthane, arabique, agar, dextrine, caragheenan, le polyéthylène oxyde, les carbomères, les polymères et copolymères de l'acide acrylique, de méthylméthacrylate, de polyvinylacétate, de carboxyméthylylacétate, ainsi que leurs mélanges. 11. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'agent diluant bioérodible est sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges. 12. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le promoteur de pénétration est sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle; les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alphahydroxyacides, ainsi que leurs mélanges. 13. Poudre filmogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle présente une granulométrie comprise entre 0,01 pm et 1000 um, de préférence entre 0,1 um et 100 pm et plus préférentiellement encore entre 1 pm et 50 pm. 14. Composition pharmaceutique, cosmétique ou neutraceutique comprenant une poudre formant un film après application in situ selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est appliquée par voie mucosale. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale. 17. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est appliquée par voie transdermique avec effet local ou systémique. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pulvérisable.