Brevet FR2822709A1 — publié le 20021004

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTI-ALLERGIQUE COMPRENANT AU MOINS UN ALLERGENE ET AU MOINS UN COMPOSE ANTIHISTAMINIQUE. La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques pour la prévention et le traitement de l'allergie. Les allergies constituent un fléau dont souffre 25% de la population mondiale. Ce nombre est en augmentation en liaison avec une évolution de la toxicité de l'environnement (poussière, aliments, véhicule automobile). En outre, le risque pour un individu de souffrir d'allergie augmente en cas d'antécédents allergiques chez les parents. Le mécanisme biologique de l'allergie peut être décrit comme une réaction anormalement amplifiée suite à l'entrée de l'allergène dans l'organisme. Les évènements ci-après sont responsables de la réaction : - identification de l'allergène par l'organisme, sécrétion de cytokines en réponse à la pénétration des allergénes, transformation des cellules Thl en cellules Th2, avec apparition de clones spécifiques à 1/antigène, les cellules Th2 synthétisent des Interleukines 4 et 13, responsables de l'aggravation des symptômes allergiques par la recrudescence de la synthèses des IgE, la phase terminale de la réaction est la libération d'histamine et sérotonine avec un effet recruteur sur les clones Th2, réaction d'auto-entretien toxique et inflammatoire, même en dehors d'une stimulation antigénique. Les cellules présentatrices d'antigène (CPA : macrophages cellules dendritiques, lymphocytes B) participent à la réaction d'hypersensibilité par une coopération cellulaire fondamentale pour entraîner la réaction immune. L'allergie appartient à la classe des réactions de défense contre le non soi. Les principaux allergènes sont les acariens (80%) et les pollens (20%). Les réactions d'auto-stimulation de clones CPA spécifiques ont un effet sur le niveau général de libération d'histamine et sérotonine avec pour conséquence d'aggraver la symptomatologie générale clinique. Le niveau de recrutement de nouvelles cellules sécrétant des IgE est ainsi accru facilitant alors l'explosion des signes cliniques lors de la pénétration d'un nouvel allergéne dans l'organisme. Ceci peut être observé chez l'atopique où les réactions allergiques sont violentes du fait d'un niveau élevé de clone Th 2 favorisant la synthèse d'IgE. La réaction générale observée du fait de la pénétration du nouvel allergéne n'est pas due à la toxicité de celui-ci, mais tout simplement au fait qu'il existe un niveau de déclenchement des phénomènes allergiques très bas favorisé par les autres sensibilisations. L'allergie est une réaction due à une hypersynthése des immunoglobulines IgE. La réaction inflammatoire affecte principalement la sphère respiratoire et ORL, avec une focalisation pathologique au niveau du nez, des poumons et de la peau. Les pathologies associées à l'allergie sont invalidantes et souffrent du manque d'efficacité du traitement classique. Il n'y a pas de stratégie préventive et les moyens curatifs sont insuffisants ou mal utilisés. Le traitement usuel de la maladie allergique consiste, dans un premier temps, en la reconnaissance de l'allergène responsable : acariens, pollen, moisissures, aliments. Dans un deuxième temps, on édicte des mesures d'éviction. Dans un troisième temps, un traitement est proposé dont le focus s'effectue sur l'organe cible qui apparaît symptomatique : traitement ORL sur une rhinite, traitement antiasthmatique si la sphère atteinte est la sphère respiratoire, traitement dermatologique si l'atteinte est cutanée. En cas d'échec des mesures précédentes, on peut proposer des mesures thérapeutiques isolées ou complémentaires par le choix d'une immunothérapie spécifique (pollen spécifique, acarien spécifique, moisissures spécifiques). La complexité du traitement mis en route empêche une adhésion à ce dernier. La succession de thérapeutiques est un facteur d'échec patent des traitements. La présente invention a précisément pour but d'offrir de nouveaux moyens de traitement des allergies à la fois préventif et curatif. Ce but est atteint en traitant les deux versants principaux de la réaction immune : - d'une part, l'amont de la réaction immune, qui après présentation de l'antigène aux CPA aboutit à une synthèse accrue des IgE responsables de l'auto recrutement des cellules de l'immunité et d'autre part, l'aval de la réaction immune, qui aboutit à la libération des médiateurs préformés essentiellement l'histamine et responsables de la symptomatologie clinique finale. L'utilisation éventuellement conjointe d'un inhibiteur de la synthèse d'histamine permet de réduire la concentration de celle-ci et améliore ainsi l'efficacité thérapeutique de la composition pharmaceutique selon l'invention. L'invention concerne une composition pharmaceutique anti-allergique comprenant au moins deux agents actifs choisis parmi : (i) un allergène, (ii) un composé antihistamique, (iii) un inhibiteur de synthèse d'histamine, lesdits agents actifs étant associés dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En conséquence, l'invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique anti-allergique comprenant (i) au moins un allergène et (ii) au moins un composé antihistamique, et éventuellement (iii) au moins un inhibiteur de synthèse d'histamine, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une première forme de composition pharmaceutique anti-allergique préférée selon l'invention comprend (i) au moins un allergène et (ii) au moins un composé antihistaminique, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, permettant la libération des peptides et des autres substances chimiques d'une manière autonome au niveau galénique. Avantageusement, ledit allergène est choisi parmi les antigènes ou mélange d'antigènes majeurs d'acariens capables d'induire une réaction immune. En effet, les travaux réalisés dans le cadre de l'invention ont consisté à utiliser des antigènes ubiquitaires d'acariens. Ces antigènes sont présents en quantité importante dans l'environnement et sont à l'origine du développement des réactions allergiques dans le monde. Deux acariens, D. Ptéronyssinus (DP) et D. Farinae (DF) sont les plus représentés dans l'environnement mondial. L'invention envisage tout particulièrement comme allergène, une cystine protéase porteuse de l'antigénicité qui est identique à 90 % pour ces deux acariens. Les séquences epigénique et en acides aminés de la cystine protéase de D. Ptéronyssinus (DP) sont représentées dans la liste de séquences en annexe respectivement sous les numéros SEQ ID NO : 1 et SEQ ID NO : 2. Les allergènes mis en oeuvre dans les compositions de l'invention peuvent être, soit des extraits obtenus à partir de matériel biologique brut, soit des protéines totalement ou partiellement purifiées, éventuellement produites par génie génétique, ou par synthèse peptidique. Ainsi, l'invention concerne encore comme allergène, des épitopes peptidiques de la cystine protéase. Il a en effet été mis en évidence trois parties épitopiques constituant des déclencheurs de la réaction immune. Il s'agit des trois peptides de séquences suivantes : RMQGGCGSCN (SEQ ID NO : 3) QPNYHAVNIV (SEQ ID NO : 4) WTVRNSWDT (SEQ ID NO : 5) et leurs possible analogues. Les séquences des épitopes protéiques cités plus haut peuvent contenir des amorces ainsi que des séquences supplémentaires en acides aminés ou des substitutions facilitant leur accrochage au Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH). L'invention envisage donc tout spécialement des compositions pharmaceutiques comprenant comme allergène l'un au moins de ces trois peptides. Ces épitopes peptidiques sont strictement identiques chez DF, DP, ainsi que chez d'autres acariens, car porteurs de la fonction enzymatique de la cystine protéase. Leur lipophilie, ainsi que le fait qu'elles supportent la fonction enzymatique, expliquent que ces parties épitopiques sont constantes d'une espèce d'acariens à une autre et qu'elles sont le siège d'une réaction immune générale. L'utilisation de ces parties, soit sous forme de protéines cyclisées, soit sous forme épigénique, voire sous la forme de leur ARN, doit induire une tolérance à l'antigène naturel et diminuer le niveau général de la réaction immune amont. La cyclisation des épitopes et/ou l'inclusion des motifs épigéniques dans une séquence plus importante permet une amélioration de la présentation des antigènes aux lymphocytes T. Cette amélioration de la présentation permettra une présentation des antigènes et des épitopes au CMH et par ce biais va déclencher la réaction immune de tolérance. En effet, les antigènes doivent au préalable être remaniés par les CPA. La forme épitopique simple ne permet pas un remaniement par les CPA car, d'une manière générale, seule une protéine plus longue que 10 acides aminées peut être découpée et présentée par les CPA aux lymphocytes T. Ces peptides peuvent être associés à tout vecteur pharmaceutiquement acceptable par exemple de nature phospholipidique. Lorsqu'il s'agit des épigènes, ces derniers peuvent être amorcés par la séquence de nucléotides suivante : 5'GCGGCGGCG 3' (SEQ ID NO : 6). La réaction controlée du switch TH2/TH1 induite par cette protéine ou son épigéne peut également se faire par d'autres méthodes en particulier avec les amorces de nucléotides selon la séquence suivante 5' TGAGCGGCGGCG 3' (SEQ ID NO : 7), ainsi que toute autre méthode permettant le contrôle amont du switch TH2/TH1. Il est ainsi possible d'intégrer les épigènes correspondant aux épitopes de DP/DF avec une séquence d'amorces de nucléotides de séquence (SEQ ID NO : 7) en alternant ladite séquence (SEQ ID NO : 7) et un épitope de façon à intégrer les trois épitopes majeurs de DP/DF pris ensemble ou séparément. L'intégration des épitopes pris ensemble conduit à avoir un ensemble constitué d'une séquence d'amorces de nucléotides (SEQ ID NO : 7) un premier épitope majeur, une séquence d'amorces de nucléotides (SEQ ID NO : 7), un deuxième épitope majeur, une séquence d'amorces de nucléotides (SEQ ID NO : 7), un troisième épitope majeur. L'intégration des épitopes pris séparément conduit à mixer trois ensembles constitués chacun d'une séquence d'amorces de nucléotides (SEQ ID NO : 7) et d'un épitope majeur. Cette intégration des épitopes avec une séquence d'amorces de nucléotides selon la séquence suivante (SEQ ID NO : 7) doit améliorer l'efficacité de présentation des épigènes DP/DF aux lymphocytes T. Par cette présentation améliorée, les épigènes de DP/DF vont stimuler le switch TH1 et donc abaisser le niveau de réaction allergique. L'utilisation de ces épitopes, ou d'une solution permettant le switch TH1/TH2 telle les amorces de nucléotides selon la séquence (SEQ ID NO : 7) d'une part, et leur association avec un composé antihistaminique et éventuellement un inhibiteur de la synthese d'histamine, d'autre part, constituent une solution efficace et innovante de prévention et traitement de l'allergie. En conséquence, les compositions de l'invention comprennent une quantité efficace d'au moins un allergène comme défini précédemment sans présager du rôle de cet allergène dans la symptomatologie du patient. Cette approche permet d'aborder d'une manière globale la maladie allergique sans se préoccuper de la spécificité de l'allergène. En effet, la composition selon l'invention permet de traiter un niveau de réactivité immune et non de proposer une immunothérapie spécifique. La mise en oeuvre de l'allergène, sous les différentes formes décrites ci-dessus, dans les compositions selon l'invention, permet d'induire une tolérance à l'antigène naturel et diminue le niveau général de la réaction immune amont. Cependant, comme indiqué précédemment, l'allergène ne peut à lui seul guérir l'allergie car subsiste la réaction terminale toxique et inflammatoire qui s'auto-entretient en l'absence de stimulation antigènique. Cette réaction doit également être traitée en bloquant la phase terminale de l'allergie. Le blocage des récepteurs à l'histamine est la voie effectrice principale. Ce blocage doit s'effectuer sur un temps suffisamment long pour qu'un retour (feed-back) négatif sur la synthèse de ces récepteurs s'effectue également. Les antihistaminiques sont les molécules anti-récepteurs de choix pour bloquer cette réaction terminale. Ainsi, les compositions de l'invention comprennent, outre l'allergène, un composé anti-histaminique et éventuellement un inhibiteur de la synthèse de l'histamine. A titre de composés anti-histaminiques, on peut citer : la bromphéniramine, la cétirizine, la féxofénadine, la cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, la hydroxizine, le kétotifène, la loratadine, la méquitazine, l'oxotomide, la mizolastine, l'ébastine, l'astémizole, la carbinoxamide, l'alimémazine, la buclizine, le chlorhydrate de cyclizine, la doxylamine. Comme indiqué ci-dessus, l'allergie s'accompagne également d'une synthèse accrue d'histamine qui est également une cause d'auto-entretien de la réaction inflammatoire terminale. Cette synthèse d'histamine peut éventuellement être contrôlée pour améliorer l'efficacité de la composition pharmaceutique proposée précédemment. Ce contrôle passe par l'inhibition de la synthèse de l'histamine. En conséquence, les compositions de l'invention comprennent une quantité efficace d'un composé antihistaminique qui peut être associé éventuellement à un inhibiteur de la synthèse de l'histamine. Ainsi les voies terminales effectrices de l'histamine bloquées permettront un contrôle efficace de la cascade finale de la réaction allergique. La voie terminale de synthèse et de stimulation des récepteurs à l'histamine doit ainsi être bloquée d'une manière globale pour une efficacité améliorée de la composition. Une forme de mise en oeuvre particulière de l'invention consiste aussi en une composition pharmaceutique anti-allergique comprenant au moins un composé antihistamique et au moins un composé inhibiteur de synthèse de la synthèse d'histamine, lesdits composés étant associés dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple d'un composé inhibiteur de la synthèse d'histamine, on peut citer un inhibiteur de l'histidine décarboxylase comme la tritoqualine. En empêchant la synthèse d'histamine, l'inhibiteur de l'histidine décarboxylase renforce l'efficacité de la composition dans son action sur la phase aval du mécanisme biologique de l'allergie en venant en complément de la partie antihistaminique. Les compositions selon l'invention permettent de disposer d'une nouvelle approche allergénique constituant une vaccination préventive du développement des maladies allergiques. L'objectif étant de faire retrouver à l'organisme une homéostasie de défense silencieuse par rapport à son environnement. Les compositions selon l'invention comprennent une quantité d'allergènes de l'ordre de 1 à 1500 g et avantageusement de 10 à 150 g. Dans le cas des peptides, chacun de ceux-ci est avantageusement présent dans des proportions de l'ordre de 1 à 1500 g de façon à freiner la réaction immunologique aboutissant à une synthèse accrue des IgE. Le composé anti-histaminique est présent dans les compositions de l'invention dans une proportion de l'ordre de 1 à 2000 mg. Dans le cas d'une composition selon l'invention comprenant un composé antihistaminique et un composé inhibiteur de synthèse de la synthèse d'histamine, ces composés sont présents dans une proportion de : - 5 à 200 mg d'antihistaminique, et de 10 à 300 mg d'un inhibiteur de l'histidine décarboxylase comme la tritoqualine. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous une forme pour l'application transdermique, par exemple une pommade pour l'enfant, pour l'administration orale, par exemple lyoc à libération lente, ou encore des comprimés gastrorésistants ou des gommes. Il peut aussi s'agir de spray nasal ou bronchique, de collyre, ou de formes galéniques à délitement programmé en mucosale et secondairement per os. Ainsi, les compositions de l'invention se prêtent à différents modes d'administration choisis en adaptation avec le profil pathologique du patient et son âge. Pour les enfants, la forme patch ou la forme sirop ou comprimé à sucer. Les autres formes collyre ou injection peuvent également être utilisées. Chez l'adulte, toutes les formes galéniques sont envisageables. Selon un mode de réalisation préférée la composition pharmaceutique de l'invention se présente sous la forme galénique d'un patch transcutané pour permettre un meilleur accès des allergènes utilisés et/ou leurs épitopes aux cellules présentatrices d'antigène. L'intérêt d'une forme couplée permet également une simplicité thérapeutique, une adhésion au traitement simplifiée et donc au final une meilleure réussite des traitements. Cette solution permet également de prévenir la maladie allergique et pas seulement des états pathologiques patents. Les enfants de parents allergiques pourraient être la cible majeure de ces traitements de prévention. Il en résulte moins de durée d'hospitalisation, moins de traitement antibiotique et une qualité de vie améliorée. En effet le switch TH2/TH1 doit intervenir le plus précocément possible pour être efficace, car chez le nourisson c'est la voie TH2 qui est prédominante, responsable d'une hyperéactivité à l'environnement. La bascule TH2/TH1 doit être précoce pour être le plus durable possible car la stimulation antigénique par les antigènes de l'environnement (acariens, et bactéries) sont des stimulateurs de la voie TH2. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est particulièrement utile pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la réaction d'hypersensibilité allergique. Avantageusement la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous une forme galénique à délitement programmé en mucosale ou sub linguale et secondairement per os. La composition pharmaceutique selon l'invention est également utile pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la réaction d'hypersensibilité allergique, au traitement ou a la prévention de l'asthme allergique de la rhinite allergique de l'eczéma atopique et allergique. Enfin, la composition pharmaceutique selon l'invention est particulièrement utile pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des manifestations allergiques de l'enfant, du nourrisson et de l'adulte. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des observations cliniques concernant le traitement de patients allergiques selon le tableau cité plus loin. Ces observations ont été effectuées sur une centaine de patients, auxquels on a administré une composition selon l'invention associant au moins un allergène et un composé anti-histaminique. Les patients ont un âge compris entre 7 et 60 ans. Ils présentent au moins un test positif acarien ou pollen, testé par prick test, ainsi qu'une symptomatologie de rhinite ou d'asthme depuis au moins un an. Le profil pathologique des patients est classé selon la typologie suivante comprenant trois catégories descriptives : l'inflammation, la sécrétion et l'élément figuré. - Seul l'examen clinique permet de classer l'inflammation. On considère qu'il y a inflammation quand l'examen des muqueuses ou des organes cibles présente une coloration rouge signant ainsi un phénomène inflammatoire. - La sécrétion concerne l'observation d'un exudat purulent ou non qui atteint un organe cible (muqueuses, peau, etc.). - L'élément figuré est une modification de la structure de l'organe considéré qui peut se présenter sous plusieurs formes pathologiques. On ne tient compte que de la présence de cette modification sans entrer dans le détail de cette modification. Le classement de la gravité pathologique se fait sur 4 niveaux distinguant l'intensité de l'atteinte selon une classification allant de 1 à 4, sous forme de fraction 1/4,1/2 ou de nombre entier. Ainsi, selon ce classement, une notation de 1/4 signifie une atteinte de l'organe cible compris entre 0 et inférieure à 1/4. Pour une notation de 1/2, ce classement signifie que l'atteinte est comprise entre 1/4 et la moitié de l'organe cible ; pour 3/4, cette notation signifie que l'atteinte est supérieure à 1/2 et inférieure à 3/4 ; pour 1, elle signifie que l'atteinte est supérieure à 3/4. Une première catégorie d'organes cibles est classée selon cette typologie. Elle comprend les yeux, le nez, le pharynx, le larynx et la peau. Pour le poumon, la classification se fait selon les résultats d'une exploration fonctionnelle respiratoire avec des chiffres exprimés en pourcentage par rapport à la valeur normale (selon une classification internationale tenant compte en particulier de l'âge et de la taille). Les patients sont suivis avec visite au moins à 2 mois, à 8 mois, à 12 mois, à 24 mois. L'évolution des thérapeutiques prises et le nombre d'unités prises sont analysés. Le tableau I ci-dessous donne une claire indication des résultats très positifs obtenus après environ 8 mois de traitement. On constate une nette amélioration de l'état pathologique des patients avec un score clinique total de gravité passant en moyenne d'un indice 9,56 à un indice 2,47 et un écart-moyen évoluant de 1,15 à 0, 53 confirmant l'efficacité du traitement sur toutes les classes d'âge et de sexe des patients. La moyenne du nombre d'organes cibles atteints passe de 3,69 à 1,73 tandis que l'écart moyen des nombres d'organes cible atteints est réduit de 0,49 à 0,41. Tableau I 3ème Consultation consultation initiale après 8 mois de traitement Nb Nb DATE DE Nb de Score Score Référence Datedeorganes organeSexe CONSULTATION TESTS clinique clinique Patient Naissance Clibles Cibles INITIALE +total totalatteintsatteints 1 M 1964 1996 3 3 7 2 2 2 F 1936 2000 4 3 6 1 2 3 F 1944 1993 8 4 10 2 2 4 F 1974 1997 8 4 9 1 3 5 F 1950 1997 8 4 9 2 3 6 M 1960 1997 7 4 8 1 2 7 F 1944 1996 4 3 6 2 2 8 F 1963 1993 4 5 10 1 2 9 M 1988 1993 7 4 8 2 2 10 M 1991 1993 3 4 9 1 2 11 M 1971 2000 6 3 9 1 2 12 M 1948 2000 3 4912 13 M 1929 2000 3 3 7 2 2 14 M 1953 1999 5 4 9 1 1 15 F 1932 1994 10 4 10 1 2 16 F 1934 1996 8 6 11 2 2 17 F 1982 1993 5 4 10 2 2 18 F 1968 1994 4 4 10 2 2 19 M 1996 1996 4 4 10 1 3 20 F 1991 1997 5 4 10 2 3 21 F 1990 1996 7 3 8 1 2 22 F 1949 2000 4 4 8 2 3 23 M 1995 2000 3 2 6 1 2 24 F 1961 1994 8 3 8 1 2 25 M 1987 1994 7 4 9 2 3 26 F 1991 1995 8 3 8 1 2 27 M 1967 1994 7 3 9 2 2 28 M 1989 1994 7 4 9 2 3 29 M 1947 1999 5 4 9 2 2 30 F 1920 1999 2 3 8 1 2 31 F 1963 1997 6 4 9 2 2 32 M 1979 1998 4 4 9 1 2 33 F 1983 2000 3 3 8 2 2 34 M 1996 1999 7 4 8 2 2 35 F 1946 1995 7 3 8 2 3 36 F 1958 1995 5 4 10 2 2 37 F 1946 1997 6 4 11 2 2 38 F 1965 1993 3 3 9 1 2 39 M 1973 2000 7 4 9 2 2 40 M 1957 1995 5 4922 41 F 1942 1995 8 4 9 2 2 42 F 1933 1999 4 3 9 1 3 Sème Consultation consultation initiale après 8 mois de traitement Nb Nb DATE Score Score Référence Date de organes organes Sexe CONSULTATION TESTS clinique clinique Patient Naissance Clibles Cibles INITIALE +total total atteints atteints 43 F 1959 1999 4 3 8 2 3 44 F 1965 1999 3 4 10 2 2 45 F 1944 1999 3 4 10 2 3 46 F 1942 1996 6 4 11 1 3 47 F 1948 1997 6 4 11 2 3 48 F 1963 1999 4 4 10 2 2 49 M 1981 1999 5 4 12 2 2 50 M 1995 2000 5 4 12 2 2 51 M 1989 1999 5 4 10 2 2 52 M 1997 1998 4 4 10 2 3 53 F 1997 1998 5 4 9 1 3 54 F 1995 1997 4 4 10 2 3 55 F 1984 1993 3 3 9 1 2 56 M 1969 1996 10 4 12 2 3 57 M 1951 1996 11 4 11 2 2 58 M 1992 1997 5 4 11 2 3 59 M 1975 1994 4 3 9 1 2 60 M 1977 2000 5 4 12 2 3 61 M 1989 1993 5 4 12 2 3 62 M 1994 1998 8 4 11 2 3 63 F 1993 1998 7 4 10 2 2 64 F 1988 1993 3 3 9 2 3 65 F 1940 1999 4 4 11 2 2 72 F 1951 2000 6 4 11 2 3 73 F 1956 1999 5 4 11 2 3 74 M 1982 1994 4 3 9 2 3 75 F 1944 1998 3 4 12 2 2 76 F 1992 1997 7 3 9 2 3 77 M 1997 1993 4 3 9 1 3 78 F 1955 1997 5 4 10 2 3 79 F 1996 1999 4 3 8 2 3 80 F 1936 1993 5 4 10 1 2 81 M 1949 1998 5 3 10 2 2 82 M 1966 1993 4 3 9 2 2 83 F 1963 2000 5 4 10 1 2 84 F 1954 1993 5 4 11 2 2 85 F 1995 2000 4 3 9 2 3 86 M 1988 1994 6 3 8 2 2 87 F 1969 1997 6 4 9 2 3 88 M 1963 1993 5 4 9 2 2 89 M 1994 1998 7 4 10 1 3 90 F 1992 1997 6 3 9 3 3 91 M 1988 1999 6 4 11 2 3 92 M 1955 1993 6 4 11 2 3 93 M 1944 1996 7 4 13 2 3 3ème Consultation consultation initiale après 8 mois de traitement zu DATE DE Nb de Score Score Référence Sexe Date de CONSULTATION TESTS organes clinique organes clinique Patient Naissance INITIALE + Cibles total Cibles total atteints atteints 94 M 1986 1994 6 4 12 2 3 95 M 1954 1996 6 4 11 2 3 96 F 1989 1993 6 4 12 2 2 97 M 1965 1995 6 3 8 2 3 98 M 1986 1994 4 3 9 2 4 99 F 1956 1995 4 4 10 2 3 100 F 1944 1993 2 3 9 1 3 101 F 1995 1998 5 3 9 2 4 102 M 1960 1996 3 3 8 2 3 103 F 1928 1995 6 4 10 2 3 Le Tableau II ci-dessous montre la moyenne des scores cliniques ainsi que l'écart moyen des scores obtenus. Le Tableau II ci-dessous montre la moyenne des scores cliniques ainsi que l'écart moyen des scores obtenus. Tableau II VISITE VISITE A INITIALE 8 MOIS MOYENNE DES SCORES CLINIQUES 9, 56 2, 47 ECART-MOYEN DES SCORES 1, 15 0, 53 Le Tableau III ci-après illustre la moyenne du nombre d'organes cibles atteints ainsi que l'écart moyen du nombre d'organes cibles atteints. Tableau III VISITE VISITE A INITIALE 8 MOIS MOYENNE DU NB D'ORGANES CIBLE ATTEINTS 3, 69 1, 73 ECART-MOYEN DU NB D'O. C. ATTEINTS 0, 49 0, 41 REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique anti-allergique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux agents actifs choisis parmi : (i) un allergène, (ii) un composé antihistaminique, (iii) un inhibiteur de synthèse d'histamine, lesdits agents actifs étant associés dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2) Composition pharmaceutique anti-allergique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend (i) au moins un allergène et (ii) au moins un composé antihistaminique, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'allergène est choisi parmi les antigènes ou mélange d'antigènes majeurs d'acariens capables d'induire une réaction immune. 4) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'allergène est un antigène majeur de D. Ptéronyssinus et/ou D. Farinae. 5) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'allergène est une cystine protéase. 6) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'allergène est au moins un épitope peptidique d'une cystine protéase. 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'allergène est au moins un épitope peptidique d'une cystine protéase dont la séquence en acides aminés est la séquence SEQ ID NO : 2 dans la liste de séquences en annexe. 8) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'allergène est un peptide ou un mélange de peptides choisi dans le groupe comprenant les peptides de séquences SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 5 dans la liste de séquences en annexe. 9) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anti-histaminique est choisi dans le groupe comprenant : la bromphéniramine, la cétirizine, la féxofénadine, la cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, la hydroxizine, le kétotifène, la loratadine, la méquitazine, l'oxotomide, la mizolastine, l'ébastine, l'astémizole, la carbinoxamide, l'alimémazine, la buclizine, le chlorhydrate de cyclizine, la doxylamine. 10) Composition pharmaceutique antiallergique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé antihistaminique et au moins un composé inhibiteur de la synthèse d'histamine, lesdits composés étant associés dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11) Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé inhibiteur de la synthèse d'histamine est un inhibiteur de l'histidine décarboxylase. 12) Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé inhibiteur de l'histidine décarboxylase est la tritoqualine. 13) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'allergène de l'ordre de 1 à 1500 Mg et de préférence de 10 à 150 Mg. 14) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de composé antihistaminique de 1 à 2000 mg et de préférence de 5 à 200 mg. 15) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'inhibiteur de la synthèse d'histamine comprise entre 1 et 2000 mg. 16) Composition pharmaceutique selon quelconque des revendications 1 et 3 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 à 200 mg d'antihistaminique, et de 10 à 300 mg d'un inhibiteur de l'histidine décarboxylase comme la tritoqualine. 17) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence nucléotidique correspondant à la séquence SEQ ID No. : 6 dans la liste de séquences en annexe incluant une séquence épigénique de la cystine protéase de l'acarien. 18) Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence nucléotidique correspondant à la séquence SEQ ID No. : 6 dans la liste de séquences en annexe incluant de manière alternée au moins deux séquences épigéniques d'au moins un épitope de la cystine protéase de l'acarien. 19) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence nucléotidique correspondant à la séquence SEQ ID No. : 7 dans la liste de séquences en annexe incluant une séquence épigénique de la cystine protéase de l'acarien. 20) Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle comprend des séquences nucléotidiques selon la séquence SEQ ID No. : 7 dans la liste de séquences en annexe incluant de manière alternée au moins deux séquences épigéniques d'au moins un épitope de la cystine protéase de l'acarien. 21) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence d'ARN permettant le codage de l'antigène majeur de l'acarien. 22) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est libérée sous forme de patch transcutané pour permettre un meilleur accès des allergènes utilisés et/ou leurs épitopes aux cellules présentatrices d'antigène. 23) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est libérée sous forme mucosale, collyre, spray nasal ou bronchique. 24) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est libérée sous forme galénique à délitement programmé en mucosale ou sub-linguale et secondairement per os. 25) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la réaction d'hypersensibilité allergique. 26) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou a la prévention de l'asthme allergique, de la rhinite allergique, de l'eczéma atopique et allergique 27) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des manifestations allergiques de l'enfant, du nourrisson et de l'adulte.