Brevet FR2827771A1 — publié le 20030131

MANDATAIRE: CABINET LAURENT & CHARRAS 1 2827771 La présente invention concerne la formulation de formes galéniques correspondant à des sphéroïdes à base d'éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué, à dispersion rapide et pouvant être fortement chargés en substances actives. Elle concerne également le procédé de préparation de ces sphéroïdes à base d'éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué qui permet d'apporter une solution active, notamment une solution d'origine végétale, en quantité très concentrée sur un sphéroïde. L' invention concerne également les compositions végétales, minérales, vitaminiques ou à base de composants actifs organiques, sous la forme de sphéroïdes de ce type. Enfin, elle concerne les applications qui en découlent pour l' administration de ces sphéroïdes par voie interne ou externe et notamment dans les domaines de la santé, de l'hygiène, de la diététique, de la cosmétologie, de la nutrition, de l'agriculture, pour l'homme ou l'animal. L'un des buts de l' invention est de fournir des sphéroïdes fortement titrés en principes actifs. Un autre but de la présente invention est de fournir des sphéroïdes à dispersion rapide. Il est bien connu de préparer des solutions actives sous forme liquide et notamment des solutions à base de produits végétaux obtenus par extraction, macération, infusion, décoction, digestion ou lixiviation. Cependant, l'utilisation directe de ces extraits liquides présente de nombreux inconvénients notamment quant à leur instabilité physique et chimique au cours de la conservation, quant à leur faible teneur en constituants végétaux caractéristiques et quant à la présence fréquente d'éthanol en quantité plus ou moins importante ce qui n'est généralement pas souhaitable en 2 2827771 particulier pour l' administration par voie orale de produits médicamenteux. En outre, la forme liquide est peu pratique pour l'utilisateur. La prise et le dosage du produit sont compliqués, son transport difficile et il peut accidentellement être renversé. Pour toutes ces raisons, une forme solide est fortement souhaitable. Actuellement, pour transformer ces extraits liquides en extraits secs présentant moins d'inconvénients, on utilise des procédés nécessitant d'importants apports calorifiques comme par exemple la nébulisation, le séchage sur cylindres rotatifs ou l'évaporation sous pression réduite. Si ces procédés permettent d'obtenir des composés secs sous forme de poudre plus faciles à utiliser et notamment administrables par voie orale, ils font appel à des températures élevées qui peuvent altérer les principes actifs fragiles comme par exemple les constituants caractéristiques de végétaux. De plus, ces extraits secs sont très souvent hygroscopiques, ce qui conduit par reprise d'humidité à du mottage, à des risques de modification de la stabilité physique et chimique, à des difficultés de reproductibilité et de manipulation. On connaît également le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2.721. 512 qui consiste à absorber et à adsorber une solution d'origine végétale sur une substance généralement en poudre de type polymères naturels ou synthétiques, à extruder puis à sphéroniser la masse humidifiée afin de former des sphéroïdes. Par ce procédé, on obtient avantageusement sans dégradation thermique des formulations simplifiées permettant l 'administration sous forme -sèche de préparations liquides d'origine végétale et assurant la stabilité physique et chimique dans le temps des 3 2827771 principes actifs utiliss. Le polymbres dcrits dans cette antAriorit comme pr6sentant des proprits absorbantes et adsorbantes convenables sont les celluloses microcristallines, les celluloses microfines, les amidons, les amidons modifiEs et les polysaccharides, la cellulose microcristalline Atant prAfAre. Ces excipients technologiques prAsentent des caractAristiques plastiques satisfaisantes et des proprits d' absorption et d' adsorption convenables. Cependant, 11 est particulibrement avantageux d'amAliorer ces propriAts afin de raliser des spbAroIdes plus fortement concentrAs en principes actifs. En effet, 11 est alors possible de charger davantage de principe actif dans un systAme distributeur plus petit. On peut ainsi, par exemple dans le cadre d'une administration par voie orale, diminuer le nombre de prises dans la journe ou le volume de composition avaler par prise. Ces objectifs ont At atteints grAce a la formulation et au procAdA selon l' invention. Pour cela et selon une caractAristique essentielle de l 'invention, on utilise un excipient technique spci[ique qui de tagon surprenante s'est rAvlA tre la fois particulibreent avantageux come substrat d' absorption et d' adsorption pour les principes actifs et copatible avec le procd d' extrusion spbAronisation. [es spbAroides selon l' invention sont formulAs partir d'au moins une substance active absorbe et/ou adsorbe sur un mblange technologique bomogne sec de polymbre cellulosique hydroxypropylA faiblement substituA et sont obtenus par un procd d' extrusion spbronisation. Le procd de fabrication de spbAroIdes fortement titrAs en principes actifs selon l' invention 4 2827771 comprend les étapes suivantes: fournir une solution ou une poudre active très concentrée; fournir un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué à propriétés absorbantes et adsorbantes très élevées; effectuer l 'humidification du mélange sec par la solution active ou par un autre liquide aqueux ou non aqueux; extruder; former des sphéro ïdes par sphéron i sat i on du produ it extrudé; sécher; 15. calibrer la composition desséchée pour former des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maîtrisee. Le procèdé selon l' invention peut comprendre une étape supplémentaire qui consiste à: 20. pelliculer ces systèmes multiparticulaires afin par exemple de proteger les constituants ou de modifier leur libération dans l'organisme. Le procédé selon l' invention permet d'apporter toute composition végétale active sous forme liquide, notamment un extrait liquide, une solution, une suspension, ou sous forme solide par exemple une poudre simple ou complexe, un extrait sec ou autre, sur un sphéroïde de granulométrie maitrisée. Il s'adresse de préférence à un extrait alcoolique ou hydro-alcoolique d'une ou plusieurs matières premières végétales. Cependant, il peut également convenir à toute autre solution ou poudre active contenant un ou plusieurs principes actifs, par exemple à base de vitamines, de minéraux et/ou de composants organiques. L'une des caractéristiques de l' invention est d'utiliser pour le mélange technologique sec les 2827771 propriétés physico-chimiques particulières d'un éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau B-Oglucopyranosile. Ce composé est de préférence caractérisé par un taux de substitution (groupements hydroxypropyls) de l'ordre de % par exemple voisin de 11% et de manière préférentielle par un pourcentage de fraction soluble dans l'eau de l'ordre de 5 % par exemple voisin de 4,29%. Ce composé présente des propriétés plastiques, absorbantes et adsorbantes des liquides, compatibles avec le procédé d' extrusion et de sphéronisation. De plus, il permet l'élaboration de sphéroïdes beaucoup plus concentrés en composants apportés, comparativement à ceux préparés par le même procédé à partir d'excipients technologiques plus conventionnels, comme notamment la cellulose microcristalline. A titre d'exemple, on peut citer les réalisations suivantes qui justifient cette affirmation, dans lesquelles on a testé la quantité d' eau absorbée pour une méme masse tl00g) d' excipients de nature différente: NATURE DE L'EXCIPIENT QUANTITE D'EAU ABSORBEE POUR 100G D'EXCIPIENT Lactose 15g Amidon 60g Cellulose microcristalline 120g Ether de cellulose 350g hydroxypropylé faiblement substitué (LHPC) La masse sèche de polymère cellulosique hydroxypropylé est mouillée avec un liquide d'humidification pouvant étre la solution active ou un autre liquide aqueux ou non aqueux dans le cas d'une 6 2827771 poudre active, jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation. Le liquide d'humidification sert de véhicule pour transporter et déposer les substances actives jusqu' au coeur de la substance absorbante et adsorbante, dans les microcavités du polymère cellulosique hydroxypropylé. Le procédé de fabrication consiste ensuite à extruder la masse humide à travers une filière à orifices calibrés, puis à rendre sphérique (sphéroniser) le produit extrudé. Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts de section généralement cylindrique et définie appelés >. Pour obtenir des sphéroïdes, on place les disque tournant à une vitesse variable et contrôlée. Sous l'effet de la force centrifuge exercoe par la rotation du disque tournant, les " extrudats " se fragmentent réqulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage. Il a été constaté que la possibilité de transformer les extrudats en sphéroïdes de sphéricité homogène, de granulométrie réqulière préalablement définie, dépend autant des caractéristiques plastiques des extrudats, donc des caractéristiques plastiques de la masse humidifiée, que des caractéristiques liées à l'opération de sphéronisation proprement dite, c'est-à dire de la vitesse de rotation du disque tournant et de la durée de sa rotation. Selon une caractéristique de l' invention, pour obtenir une plasticité adaptée, compatible avec les techniques d' extrusion puis de sphéronisation, la 7 2827771 masse de liquide d'humidification est préférentiellement comprise entre 3 et 5 fois la masse de polymère cellulosique hydroxypropylé utilisée. Une caractéristique particulière de l' invention citée à titre d'exemple consiste à préparer des sphéroïdes de granulométrie comprise entre 350 microns et 1250 microns, pour un rendement d'au moins % de la masse des sphéroïdes produits. Dans ce cas, la filière de l'extrudeuse comporte des orifices de 1000 microns de diamètre d'ouverture et de 1000 microns de longueur (épaisseur de la filière). La vitesse d' extrusion est de 100 rpm pour un appareil extrudeur de type frontal bivis ou autre. Le cycle de sphéronisation pour un appareil de sphéronisation de 25 cm de diamètre ou autre est alors d'une durée de 5 minutes pour une vitesse de rotation de 1040 rpm. Les sphéroïdes sont ensuite séchés à une température voisine de 30-40 C. Ils sont ensuite passés à travers un dispositif de calibrage, constitué par exemple d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maîtrisée. Les sphéroïdes obtenus sont stables dans le temps, faciles à contrôler et reproductibles. Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précautions, ni soins particuliers et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles. Les sphéroïdes selon la présente invention peuvent être présentés tels quels ou enrobés en vrac, en distributeur-doseur, en gélules, comprimés, sachets ou toute autre forme physique appropriée ou de conditionnement. De façon préférentielle, ils sont regroupés 8 2827771 en capsules ou gélules, correspondant à une quantité de substances actives déterminée en fonction de la posologie habituelle de la composition et permettant une prise unitaire plus facile. Avant leur conditionnement, par exemple sous forme de gélules, ces systèmes multiparticulaires peuvent être pelliculés au cours d'une étape supplémentaire du procédé selon l' invention. Cette opération, réalisée principalement lorsque les sphéroïdes sont destinés à une prise orale, consiste à les recouvrir d'un film de revêtement résistant permettant de protager les molécules de principe actif par exemple sensibles au pH faible de l'estomac ou dégradées par les enzymes de la lumière intestinale. Elle permet également de réquler la libération dans l'organisme des constituants actifs. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer les principes actifs de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple au niveau gastrique et dans les parties supérieures de l'intestin grêle. En utilisant des revêtements de différentes natures pour les sphéroïdes d'une même gélule, il est également possible de délivrer successivement plusieurs doses de principes actifs au moyen d'une prise unique de composition. Selon une caractéristique essentielle de l' invention, le mélange technologique sec comprend un éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau 6-O-glucopyranosile, de préférence caractérisé par un taux de substitution de l'ordre de 10 % par exemple voisin de 11% et un pourcentage de fraction soluble dans l'eau voisin de 5 % par exemple 4,29%. Outre ses propriétés plastiques, absorbantes et adsorbantes des liquides, compatibles avec le 9 2827771 procédé d'extrusion-sphéronisation selon l' invention, ce composé présente une propriété particulièrement avantageuse de gonflement dans l'eau, catalysant la dispersion des substances actlves absorbées et/ou adsorbées. En effet, ce gonflement facilite l'entrée du liquide dans les microcavités de la matière absorbante et adsorbante et l' extraction par lessivage des produits actifs qu'elle porte. Ce composé permet ainsi une dispersion par délitement rapide dans une solution aqueuse des composants adsorbés et/ou absorbés. Grâce à ce moyen essentiel, il est possible d'atteindre un autre but de l' invention à savoir réaliser des sphéroïdes à dispersion rapide dans un milieu liquide comme l'eau notamment, avec l 'aide ou non de la température. Le fluide obtenu peut être utilisé par voie interne ou externe pour résoudre des problèmes notamment dans les domaines précédemment cités dans l' introduction. Ainsi, par exemple après une absorption orale du produit, une libération rapide des substances a lieu dans l'estomac, le liquide gastrique réalisant le lessivage nécessaire. L'ensemble des principes actifs est libéré très rapidement, de manière contrôlée et reproductible. Cette bio-disponibilité exceptionnelle rend cette formulation originale et d'une grande efficacité en médecine préventive et curative. Le procédé de fabrication de sphéroïdes à dispersion rapide selon l' invention comprend alors les étapes suivantes: fournir une solution ou une poudre active; fournir un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué à propriétés absorbantes et adsorbantes compatibles avec le procédé d' extrusion et de 2827771 sphéronisation et permettant une dispersion par délitement rapide des composants apportés; effectuer l 'humidification du mélange sec par la solution active ou par un autre liquide aqueux ou non aqueux; extruder; former des sphéroïdes par sphéron i sat ion du produit extrudé; sécher; 10. calibrer la composition desséchée pour former des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maîtrisoe. Là encore ce procédé peut comporter une étape supplémentaire consistant à pelliculer les systèmes multiparticulaires. Afin d'améliorer encore ce résultat avantageux de libération rapide et de conférer de nouvelles propriétés aux sphéroïdes, une caractéristique de l' invention consiste à utiliser les propriétés physico-chimiques et pharmaco-techniques particulières d'excipients compatibles avec la mise en forme des sphéroïdes, ainsi que leur aptitude à la dispersion en milieu liquide, l'eau notamment, par désagrégation rapide une fois au contact d'un fluide, d'une solution complexe ou de toute composition liquide, pâteuse ou semipâteuse à teneur en eau élevée. Selon un mode de réalisation préférentiel de l' invention, l'éther de cellulose hydroxypropylé est associé avec au moins un excipient à usage pharmaceutique conventionnellement utilisé pour sa solubilité aqueuse performante, par exemple de type lactose ou autres dérivés, de préférence dans des proportions comprises sensiblement entre 20 et 50% de la masse séche totale. Il peut également être associé avec un excipient désintégrant à propriétés délitantes " flash ", tel que la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, de préférence dans des proportions voisines de 5% de la masse sèche totale. La composition peut comprendre en outre pour lui conférer des propriétés supplémentaires d'autres excipients couramment utilisés avec les techniques actuelles, comme par exemple des liants, glissants, composés lubrifiants, tensioactifs ou autres. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre l' invention. Des sphéroïdes à base de matières premières d'origine végétale (extraits liquides), de titre alcoolique et de résidu sec variables, ont été préparés par le procédé selon l' invention et avec l'excipient technologique décrit ci-dessus. Exemple 1: extrait liquide de valériane 350 ml titre alcoolique: 27%, résidu sec: 9, 1% éther de cellulose hydroxypropylé lOOg faiblement substitué Exemple 2: extrait liquide de vigne rouge 350 ml titre alcoolique: 11%, résidu sec: 9,5% éther de cellulose hydroxypropylé lOOg faiblement substitué Exemple 3: extrait liquide de pissenlit 300 ml titre alcoalique: 40%, résidu sec: 21, 0% éther de cellulose hydroxypropylé lOOg faiblement substitué 12 2827771 REVENDICATIONS 1. Sphéroïdes caractérisés en ce qu'ils sont formulés à partir d'au moins une substance active absorbée et/ou adsorbée sur un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué et qu'ils sont obtenus par un procédé d' extrusion et de sphéronisation. 2. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce que la substance active est d'origine végétale. 3. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce que la substance active provient initialement d'un extrait alcoolique ou hydro alcoolique d'une ou de plusieurs matières premières végétales. 4. Sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que le mélange technologique comprend un éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau B-O-glucopyranosile. 5. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'éther de cellulose hydroxypropylé présente un taux de substitution (groupements hydroxypropyls) de l'ordre de 10 % notamment voisin de 11%. 6. Sphéroïdes selon la revendication 4 ou 5 caractérisés en ce que l'éther de cellulose hydroxypropylé présente un pourcentage de fraction soluble dans lteau de l'ordre de 5 notamment voisin de 4,29%. 7. Sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisés en ce que l'éther de cellulose hydroxypropylé est associé avec au moins un excipient à usage pharmaceutique conventionnellement utilisé pour sa solubilité aqueuse performante et notamment avec du lactose. 13 2827771 8. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce que cet au moins un excipient représente sensiblement 20 à 50% de la masse sèche totale. 9. Sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisés en ce que l'éther de cellulose hydroxypropylé est associé à un excipient désintegrant à propriétés délitantes " flash " et notamment avec de la carboxyméthylcellulose sodique réticulee. 9. Sphéroïdes selon la revendication précèdente caractérisés en ce que cet excipient désintegrant représente environ 5% de la masse séche totale. 10. Sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précèdentes caractérisés en ce qu'ils sont regroupés dans des capsules ou gélules. 11. Composition végétale, minérale, vitaminique ou à base de composants actifs organiques caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes. 12. Procédé de fabrication de sphéroïdes fortement titrés en principes act ifs caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: fournir une solution ou une poudre active très concentrée; fournir un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué à propriétés absorbantes et adsorbantes très élevées; effectuer l 'humidification du mélange sec par la solution active ou par un autre liquide aqueux ou non aqueux; 35. extruder; former des sphéroïdes par sphéronisation du produit extrudé; 14 2827771 sécher; calibrer la composition desséchée pour former des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maitrisée. 13. Procédé de fabrication de sphéroïdes à dispersion rapide caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: fournir une solution ou une poudre active; fournir un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué à propriétés absorbantes et adsorbantes compatibles avec le procédé d' extrusion et de sphéronisation et permettant une dispersion par délitement rapide des composants apportés; 15. effectuer l 'humidification du mélange sec par la solution active ou par un autre liquide aqueux ou non aqueux; extruder; former des sphéroïdes par sphéronisation du produit extrudé; sécher; calibrer la composition desséchée pour former des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maitrisée. 14. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon la revendication 12 ou 13 caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape suivante: pelliculer ces systèmes multiparticulaires. 15. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 caractérisé en ce que la masse de liquide d'humidification est comprise entre 3 et 5 fois la masse de polynère cellulosique hydroxypropylé utilisée. 16. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 12 à 15 caractérisé en ce que la filière de l'extrudeuse comporte des orifices de 1000 microns de diamètre 2827771 d'ouverture et de 1000 microns de longueur et en ce que la vitesse d' extrusion est de 100 rpm. 17. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une queleonque des revendications 12 à 16 caractérisé en ce que le cycle de sphéronisation, effectué avec un appareil de sphéronisation de 25 cm de diamètre, est d'une durée de 5 minutes à une vitesse de rotation de 1040 rpm. 18. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 12 à 17 caractérisé en ce que les sphéroïdes sont séchés à une température voisine de 30-40 C. 19. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 12 à 18 caractérisé en ce que la composition desséchée est calibrce de façon à obtenir des sphéroïdes de granulométrie comprise entre 350 microns et 1250 microns, pour un rendement d'au moins 95% de la masse des sphéroïdes produits.