Brevet FR2830450A1 — publié le 20030411

La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère chargé positivement ou négativement. La présente invention concerne également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'oeil. Les substances actives pharmacologiquement, encore appelées principes actifs, sont généralement formulées en utilisant des excipients qui sont des matériaux inertes ou inactifs pharmacologiquement. Bien qu'ils soient inertes, ces excipients peuvent avoir une influence importante sur la biodisponibilité des médicaments ou substances actives. Parmi ces excipients, les polymères sont couramment utilisés du fait de l'existence d'un grand nombre de polymères différents caractérisés chacun par des propriétés physico-chimiques différentes qui peuvent être reliées à leur structure chimique. Dans le domaine de la voie oculaire, un des principaux objectifs est d'augmenter l'efficacité et la biodisponibilité des médicaments instillés dans l'oeil et par conséquent d'augmenter le temps de contact des principes actifs ou des topiques, instillés et/ou appliqués sur l'oeil, avec la cornée et les épithéliums conjonctivaux et cornéens. En effet, les différentes formes pharmaceutiques déjà connues et commercialisées (solutions, suspensions, gels et pommades ophtalmiques) bien qu'actives sont encore trop rapidement éliminées par le liquide lacrymal. L'augmentation de la biodisponibilité peut être réalisée en réduisant les effets du drainage oculaire et/ou en diminuant le flux sur la cornée et en augmentant le temps de contact sur la cornée. Afin d'augmenter le temps de rémanence sur la cornée, des dérivés cellulosiques hydrosolubles sont utilisés depuis longtemps comme agents viscosifiants des collyres. Ces polymères sont relativement bien tolérés et certains d'entre eux possèdent des propriétés d'agents filmogènes et ont un faible pouvoir bioadhésif. Ces éthers cellulosiques comprennent de manière non exhaustive l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose. La préparation et le mode d'utilisation de ces dérivés cellulosiques sont décrits dans Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Editions Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215. D'autres polymères non ioniques synthétiques ont également été décrits dans le même ouvrage et comprennent les dérivés vinyliques (alcool polyvinylique, polyvinylpyrrolidone) et le dextran. Greaves J. L. et Wilson C. G. (Treatment of diseases of the eye with mucoadhesive delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, 11, 349- 383) ont décrit l'utilisation de solutions de glycoprotéines de mucus pour augmenter également le temps de résidence précornéenne. D'autres polymères d'origine naturelle comme les sels de chondroïtine et le hyaluronate de sodium ont été décrits (Van Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) comme polymères permettant d'augmenter la viscosité des collyres et le pouvoir bioadhésif des solutions instillées dans l'oeil. Afin d'augmenter le temps de contact des collyres sur la cornée, différents auteurs (Gumy R., Ibrahim H., Buri P., The development and use of in situ formed gels triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed.), 1993,81-90 ; Bourlais C. L., Acar L., Zia H., Sado P. A., Needham T., Leverge R., Ophtalmie drug delivery systems, recent advances, Prog. Retin. Eye Res., 1998, 17 (1), 33-58 ; Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127- 215) ont décrit des hydrogels formés in situ par activation. Le concept général consiste à instiller une préparation liquide de la consistance d'un collyre conventionnel qui subira une transition de phase dès son contact avec le liquide lacrymal ou la surface de l'oeil et se gélifiera, permettant de réduire la fréquence des administrations à 1 à 2 fois par jour. Trois méthodes ont été décrites pour induire une modification de la transition de phase à la surface de l'oeil : une gélification par changement de la température, du pH ou de la composition en électrolytes. D'autres auteurs, comme Robinson et Coll. (Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces : structure-property relationships, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Vol. 5, Issue 1,21-67) ont décrit l'utilisation de polymères bioadhésifs comme moyen d'améliorer de façon importante la délivrance de principes actifs à partir de systèmes à libération contrôlée, en optimisant le contact avec la surface absorbante, de manière à prolonger le temps de résidence et à diminuer la fréquence des administrations. Le terme"bioadhésion"fait référence aux phénomènes d'attachement d'un vecteur de principe actif à un tissu biologique. Il s'agit la plupart du temps d'un épithélium et des surfaces muqueuses de ce tissu, c'est pourquoi on parle aussi de "mucoadhésion". Au niveau de l'oeil, des polymères mucoadhésifs (acide polyacrylique, acide hyaluronique, chitosan,...) interagissent avec la mucine cornéenne ou conjonctivale, par des liaisons non-covalentes (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques ou hydrophobes) et restent en contact avec les tissus précornéens jusqu'à ce que le renouvellement de la mucine provoque l'élimination du polymère. En d'autres termes, la liaison mucine-mucine est plus faible que la liaison mucine-polymère. Lorsque plusieurs polymères interagissent avec la mucine, à la fois par des liaisons covalentes et non-covalentes, l'efficacité des médicaments destinés à la voie oculaire est améliorée en terme de perméabilité locale et donc de biodisponibilité. Si le polymère est trop visqueux ou est insoluble dans le film lacrymal, le polymère offre dans ce cas une résistance aux mouvements et aux clignements de l'oeil et sera inconfortable pour le patient. L'utilisation de polymères non-ioniques tels que des dérivés cellulosiques (hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose), des dérivés vinyliques, le dextran, dans des solutions aqueuses destinées à être instillées dans l'oeil, a conduit à l'obtention de solutions plus visqueuses qu'une solution aqueuse ordinaire administrable au niveau oculaire. L'augmentation de la viscosité de la solution aqueuse instillée augmente très faiblement le temps de séjour sur la cornée. Cette faible augmentation du temps de résidence sur la cornée est due à la viscosité de la solution (la présence d'un corps étranger entraîne le drainage) et aux faibles voire à l'absence de propriétés bioadhésives de ce type de polymères. L'utilisation de polymères mucoadhésifs tels que l'acide polyacrylique, la gélatine, le polyméthylméthacrylate, l'acide hyaluronique a conduit, après administration oculaire, à l'observation d'une rémanence sur la cornée mais à une sensation de gêne oculaire due à la viscosité de la solution qui les renferme et au trouble ou à l'absence de transparence qu'ils procurent en solution ou qu'ils génèrent après application sur l'ceil après le départ par évaporation ou par élimination d'une partie ou de l'ensemble de la phase aqueuse. Dans ce dernier cas, du fait de la nature solide des polymères qui les constituent, on observe un voile blanchâtre sur la surface de la cornée et une réduction de la vision. Les formes pharmaceutiques colloïdales de nature lipidique, telles que les liposomes, mais également polymères, tels que nanoparticules, nanocapsules et microsphères, peuvent constituer des réservoirs de principes actifs et assurer ainsi une prolongation dans la durée de mise à disposition du principe actif sur la cornée et par là même une prolongation de l'activité pharmacologique. Ces formes pharmaceutiques peuvent avoir une capacité de bioadhésion sur l'épithélium conjonctival et permettre de ce fait d'accroître le temps de contact entre ces tissus et les principes actifs fixés ou encapsulés dans ces vecteurs de médicaments. Les particules colloïdales qui viennent au contact de la surface oculaire ont tendance à être emportées par le système de drainage lacrymal, ou si les particules sont trop grandes, à être éliminées de la surface oculaire par l'écoulement de larmes. La présence de particules dans l'oeil n'est pas très confortable pour le patient et induit un réflexe de larmoiement qui va à l'encontre de l'effet recherché. Un but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition ophtalmique qui présente une faible viscosité et qui est facilement administrée sous forme de gouttes dans l'oeil. La présente invention a aussi pour but de proposer des formes oculaires liquides de type collyre (s) destinées à être administrées dans l'oeil et qui possèdent, de par leur composition, des propriétés satisfaisantes de rémanence oculaire, notamment en s'adsorbant sur la cornée. Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients cités ci-dessus, tels qu'éviter la gène de l'oeil, maintenir la composition transparente vis-à-vis de l'oeil et/ou empêcher de favoriser le larmoiement. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins un dendrimère chargé positivement ou négativement. Elle vise également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'oeil. La composition ophtalmique est plus spécifiquement une composition pharmaceutique liquide destinée à être administrée dans l'oeil. Selon une variante de l'invention, la composition ophtalmique peut ne renfermer aucun principe actif pharmaceutique et est utilisée alors à titre de larmes artificielles, notamment pour traiter le syndrome de l'oeil sec. Selon une autre variante de l'invention, elle peut renfermer au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges. Par dendrimère, on entend selon l'invention un polymère dendritique fonctionnalisé présentant une structure polymère arborescente caractérisée par un agencement régulier de son arborescence, avec avantageusement l'existence d'une symétrie au sein de ladite structure. Ainsi, ces polymères sont des polymères présentant une portion centrale et des bras à base de polymères s'étendant radialement de ladite portion centrale. Plus spécifiquement, les dendrimères sont des assemblages unimoléculaires qui possèdent trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un coeur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées (monomères) et radialement attachées au coeur et (iii) une surface extérieure présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. La taille et la forme de ces dendrimères et les groupes fonctionnels présents dans ces dendrimères peuvent être contrôlés par le choix de la molécule du coeur initiant la synthèse des dendrimères, le nombre d'étapes, donc de générations, mises en oeuvre lors de leur synthèse et le choix de l'unité répétée, plus spécifiquement du monomère. Une telle structure polymère, parfois désignée par le terme de structure fractale , est généralement obtenue par une première étape de condensation de monomères possédant plus de deux fonctions réactives en polymérisation sur une molécule dite molécule de coeur présentant au moins deux fonctions susceptibles de réagir avec l'une des fonctions réactives portées par les monomères. A l'issue de cette étape, on obtient une molécule polymère dite dendrimère de première génération , porteuse de fonctionnalités de surface réactives en polymérisation, sur lesquelles on peut à nouveau greffer par condensation, des monomères possédant au moins deux fonctions réactives en polymérisation, ce par quoi on obtient un dendrimère dit de deuxième génération . Un dendrimère dit de n'e génération est obtenu au bout de n étapes de greffage de ce type, n étant un entier allant généralement de 1 à 10, de préférence de 1 à 8. De préférence, les dendrimères utilisés dans la présente invention différent des polymères en étoile conventionnels par une plus grande concentration de groupes fonctionnels terminaux par unité de volume moléculaire (par comparaison avec des polymères en étoile présentant un nombre équivalent de bras liés à la portion centrale et des bras liés à la portion centrale de même longueur). Ainsi, la densité des groupes terminaux par unité de volume dans le dendrimère est généralement 1,5 fois plus élevée que celle dans un polymère en étoile conventionnel, de préférence 5 fois plus, avantageusement de 15 à 50 fois plus. De préférence, le rapport de groupes terminaux par bras lié à la portion centrale est d'au moins 2, avantageusement d'au moins 3, et encore plus préférentiellement compris entre 4 et 1024. La chimie de surface des dendrimères peut être contrôlée d'une manière prédéterminée en choisissant un monomère qui contient la fonction chimique désirée ou en modifiant chimiquement tout ou partie des fonctionnalités de surface pour créer de nouvelles fonctionnalités de surface. Les dendrimères peuvent être notamment des polyamidoamines, des polyéthylènes ou des polyéthylèneimines. De préférence, ce sont des polyamidoamines. Ces dendrimères ont des poids moléculaires qui varient dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, ils varient de préférence de 500 à 80 000. Les dendrimères utilisés dans la présente invention présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Ces dendrimères présentent des propriétés bioadhésives remarquables qui s'avèrent particulièrement adaptées à leur utilisation dans des compositions ophtalmiques. Ces polymères, de par leurs propriétés physiques, sont liquides et transparents à température ambiante et à la température de la cornée (oe 32 C). Ces polymères présentent l'avantage donc, après application, de garder une bonne acuité visuelle. En général, les dendrimères se solubilisent aisément dans la phase aqueuse d'une solution de collyre, dans la phase aqueuse externe d'une émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une micro-ou nano-émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une suspension. Ainsi, la composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre le dendrimère dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile, d'une microémulsion lipophile/hydrophile, ou dans une phase aqueuse maintenant en émulsion une substance active, ou bien des colloïdes (nanoparticules, liposomes). La présente invention utilise des dendrimères chargés positivement ou négativement, car ils présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Ces charges peuvent notamment correspondre à des fonctions choisies parmi :-OH,-OP03H2,-P03H2,-P03H,-P03,-S02H,-S03H, alkylperfluorée, aminée et carboxylique. Préférentiellement, la charge positive correspond à une fonction aminée ou la charge négative correspond à une fonction carboxylique. De préférence, le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyliques ou aminées libres. Les dendrimères ont notamment été décrits dans la demande de brevet EP 0 271 180 et les brevets US 4 568 737 et 4 587 329. Du fait de la grande quantité de charges, une quantité faible de dendrimères peut être mise en oeuvre pour obtenir un effet similaire à celui obtenu avec des polymères linéaires utilisés en plus grande quantité. Le dendrimère peut être à une concentration allant de 0, 01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0, 1 % à 10%, et avantageusement de 0, 5% à 2%. Le dendrimère chargé positivement ou négativement est avantageusement de génération 0,5 ; 1 ; 1, 5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 4,5 ; 5 ; 5,5 ; 6 ; 6,5 ; 7 ; 7,5 ; 8 ou 8,5, de préférence, de génération choisie parmi les générations de 1 à 6. (Les générations intitulées , 5 correspondent à des dendrimères pour lesquels une modification chimique en tout ou partie des fonctionnalités de surface a été réalisée). La composition ophtalmique peut notamment être une solution, une émulsion HIE (Huile dans Eau), une microémulsion ou nanoémulsion H/E (Huile dans Eau) ou encore une suspension. Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement selon l'invention correspondent à des collyres, des gels ou des crèmes. On préfère les collyres. Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement sont des collyres constitués d'une phase aqueuse ; dans le cas de principes actifs lipophiles, des émulsions ou des microémulsions ou nanoémulsions H/E sont plus appropriées. Ainsi, les collyres sont des compositions liquides. Ils comprennent, comme excipients pharmaceutiquement acceptables, de préférence de l'eau, en particulier de l'eau distillée stérile, ou un composé huileux. Ces collyres sont délivrés stériles et sont généralement conditionnés dans des récipients spéciaux, tels que flacons compte-gouttes ou ampoules-collyres, en verre ou en matière plastique. Avantageusement, la composition ophtalmique appliquée localement est isotonique aux larmes. Ainsi, dans le cas d'une solution aqueuse, la composition comprend plus particulièrement de 0,8 à 1 0, 1 % en poids de chlorure de sodium, avantageusement 0,9 0, 1 % en poids de chlorure de sodium. Il est possible de remplacer le chlorure de sodium par un autre agent isotonisant, tel que du sulfate disodique, du nitrate de sodium, du chlorure de potassium ou du nitrate de potassium. Le pH de la composition ophtalmique appliquée localement est avantageusement compris entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,2 et 7,8. Ainsi, le pH de la composition peut être ajusté par des solutions tampons, telles que notamment des tampons à base d'acétate, de citrate, de phosphate, d'acides aminés ou de borate. Des acides ou des bases peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition. La composition ophtalmique appliquée localement peut également comprendre des antioxydants. On peut notamment citer le métabisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, l'acétyl cysteine, l'hydroxyanisole ou l'hydroxytoluène butylique (BHA ou BHT). D'autres composés peuvent être ajoutés à la composition. On peut notamment citer les agents chélatants, tels que notamment l'acide éthylène-diamino-tétraacétique (EDTA). Pour faciliter la conservation de la composition ophtalmique appliquée localement, il peut lui être ajouté au moins un conservateur présentant une innocuité pour l'oeil. On peut notamment citer, à titre de conservateur, le borate de phénylmercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitat ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol. La composition ophtalmique appliquée localement peut comprendre en outre d'autres polymères organiques que les dendrimères. Plus particulièrement, ces polymères organiques sont choisis parmi le polyvinyl alcool, le povidone, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, des poloxamères, l'acide alginique, le carboxyméthylcellulose et leurs mélanges. La composition ophtalmique selon l'invention peut donc être stérilisée. Ainsi, les méthodes connues de stérilisation sont mises en oeuvre, telle que l'autoclavage. Si ces méthodes donnent lieu à une instabilité de la composition ophtalmique et plus particulièrement de l'actif pharmaceutique, la composition ophtalmique peut être préparée stérilement lors de son procédé de fabrication. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Dans ce qui suit ou qui précède, H signifie hydrophile, L lipophile. EXEMPLE 1 : Solutions aqueuses de dendrimères à 2% contenant 2% de fluorescéine. Formule a : fluorescéine 200 mg Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburste) Génération 2 : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml Formule b : fluorescéine 200 mg Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst (R)) Génération 2,5 : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml Formule c : fluorescéine 200 mg Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst@) Génération 4 : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml Formule d : fluorescéine 200 mg Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml Détermination de la rémanence oculaire Les formules a, b, c et d sont testées sur des lapins albinos néo-zélandais et sont comparées en terme de rémanence à des solutions de tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 contenant de la fluorescéine (2%). Administration des solutions à tester 0,1 ml de chaque préparation additionnée de fluorescéine (2%) a été déposé à l'aide d'une seringue (sans aiguille) au centre de la cornée de l'oeil droit de trois lapins différents. Parallèlement, il a été instillé dans les mêmes conditions dans l'oeil gauche de chaque lapin, 0,1 ml de la solution de référence à 2% de fluorescéine. Après instillation des produits, les paupières ont été maintenues légèrement collées ensemble pendant environ 10 secondes pour éviter la perte de produit. Observations La présence de fluorescéine a été mesurée au niveau de chaque oeil traité en utilisant une lampe à lumières blanche et de Wood intégrées. L'importance de la rémanence de fluorescéine au niveau de chaque oeil a été évaluée à différents temps (5 min., 10 min., 15 min., 30 min., lh, 2h, 3h, 4h, 5h et 24h) après l'instillation selon l'échelle numérique suivante : Degré de rémanence : - absence de fluorescéine 0 - présence de fluorescéine 1 - présence de fluorescéine nettement marquée, détails de l'iris légèrement masqués 2 * Surface d'oeil colorée par la fluorescéine : - un quart (au moins, mais non nulle) 1 - entre le quart et la moitié 2 - entre la moitié et les trois quarts 3 - des trois quarts à toute la surface 4 Résultats Le temps moyen de présence de fluorescéine en minutes par solution testée est résumé dans le tableau ci-dessous. Produits Moyenne en minutes de la rémanence A : solution de dendrimères 100 à 2%-génération 2 B : solution de dendrimères 260 à 2%-génération 2, 5 C : solution de dendrimères 203 à 2%-génération 4 D : solution de dendrimères 220 à 2%-génération 4 Solution tampon 21 A titre de comparaison, une solution d'hydroxypropylcellulose à 0,2% donne un résultat équivalent à celui de la solution tampon. En revanche, la solution de Carbopol à 0,2% tend à se fixer au niveau de la cornée pendant un temps beaucoup plus long (4 à 5 heures). Dans les mêmes conditions expérimentales, le temps de présence moyen au niveau de l'oeil des solutions de Dendrimères B (Génération 2,5), C (Génération 4) et D (Génération 4,5) a été comparable à celui de la solution de Carbopol à 0,2% (4 à 5 heures en moyenne). EXEMPLE 2 : Solution aqueuse de chlorhydrate de pilocarpine. Pilocarpine HCI : 100 mg Dendrimère polyamidoamine (3ème génération) : 100 mg Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0, 5% dans l'eau Tampon boraté pH 6,8 (pour 100 ml : 1,805 g H3B03 + 0,132 g borax) q. s. ad 10ml EXEMPLE 4 : Suspension aqueuse d'hydrocortisone. Hydrocortisone micronisée : 100 mg Polyamidoamine (génération 4,5) : 100 mg Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml EXEMPLE 5 : Emulsion H/L d'acide rétinoïque. Acide all-trans rétinoïque : 10 mg a-tocophérol (vitamine E) : 50 mg Huile d'arachide : 1 ml Tween 800 : 10 mg Dendrimère polyamidoamine (génération 2,5) : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml EXEMPLE 6 : Microémulsion L/H de pilocarpine. Pilocarpine : 100 mg Macrogol 1500-glycéroltriricinoléate : 2 g Polyéthylène glycol : 0,5 g Isopropylmyristate : 0,5 g Chlorure de benzalkonium (0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau) Dendrimère (polyamidoamine génération 4,5) 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml. REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins dendrimère chargé positivement ou négativement. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le dendrimère est un assemblage unimoléculaire qui possède trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un coeur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées et radialement attachées au coeur et (iii) une surface extérieure présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. 3. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le dendrimère est chargé positivement ou négativement par le biais des groupes fonctionnels terminaux, ces groupes étant choisis parmi les fonctions aminées, carboxyliques, - OH,-OP03H2,-P03H2,-P03H,-P03,-S02H,-S03H et alkylperfluorée, de préférence les fonctions aminées et carboxyliques. 4. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyliques ou aminées libres. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est présent à une concentration allant de 0, 01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0, 1% à 10%, et avantageusement de 0,5% à 2%. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est de génération 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 4,5 ; 5 ; 5, 5 ; 6 ; 6,5 ; 7 ; 7,5 ; 8 ou 8, 5. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en qu'elle est une solution, une émulsion H/E, une microémulsion ou nanoémulsion H/E ou une suspension. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un tampon phosphate, citrate, acétate, borate ou d'acides aminés. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un agent isotonisant choisi parmi le chlorure de sodium, le nitrate de potassium, le sulfate dissodique, le nitrate de sodium et le chlorure de potassium. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un agent conservateur choisi parmi le borate de phénylmercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitate ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile. 13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une microémulsion lipophile/hydrophile. 14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant une substance active en suspension. 15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant des colloïdes (nanoparticules, liposomes) en suspension. 16. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes à titre de larmes artificielles. 17. Utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement tels que définis selon l'une des revendications 1 à 6 pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'oeil.