Brevet FR2822826A1 — publié le 20021004

La présente invention concerne de nouveaux dérivés sulfonylés d'a-amino-acides, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV). Des inhibiteurs de DPP IV ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés d'amides dans la demande de brevet EP 0 490 379 et dans le journal Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, et des dérivés de carbamates dans la demande de brevet DE 19826972. La dipeptidyl-peptidase IV est une sérine protéase membranaire, présente dans de nombreux tissus humains, et impliquée dans de nombreuses pathologies : - Il a été montré que la DPP IV était responsable de l'inactivation du GLP-1 (glucagon- like peptide-1). Or, le GLP-1 est un important stimulateur de la sécrétion d'insuline dans le pancréas et a donc un effet bénéfique direct sur le taux de glucose dans le sang. L'inhibition de la DPP IV représente donc une approche extrêmement intéressante dans le traitement de l'intolérance au glucose et des maladies associées à l'hyperglycémie, telles que, par exemple, le diabète non insulino-dépendant (diabète de type II) ou l'obésité. - Il a également été montré que la DPP IV jouait un rôle dans la réponse immunitaire. Exprimée par les lymphocytes T-CD4+ où elle est synonyme de l'antigène CD26, elle joue un rôle important dans le mécanisme du rejet de greffe (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). En permettant une suppression plus sélective de la réponse immunitaire, l'inhibition de la DPP IV représente donc une approche extrêmement intéressante dans la prévention du rejet de greffe chez les transplantés. - Il a également été montré que la DPP IV endothéliale du poumon, en se liant à la fibronectine des cellules cancéreuses, en favorisait la métastase (J. Biol. Chem. 1998, 273 (37), 24207-24215). Des inhibiteurs de DPP IV sont donc utiles dans le traitement du cancer et la prévention des métastases cancéreuses. La DPP IV joue également un rôle important dans l'infection des lymphocytes T-CD4+ par le virus HIV-1 (Res. Virol. 1997,148 (4), 255-266). En empêchant la pénétration du virus dans les cellules, les inhibiteurs de DPP IV sont donc particulièrement intéressants dans la prévention de la transmission du virus HIV-1. Il a aussi été montré que la DPP IV était responsable de l'inactivation de chimiokines telles que les facteurs SDF-la et SDF-lp, connus pour leur activité chimiotactique et antivirale (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,95 (11), 6331-6336). La DPP IV jouerait également un rôle important dans la pathogenèse de la parodontite (Infect. Immun. 2000, 68 (2), 716-724). Enfin, il a été montré que la DPP IV était responsable de l'inactivation du GLP-2, facteur facilitant l'adaptation de l'intestin après une résection importante (J. Surg. Res. 1999, 87 (1), 130-133). Des inhibiteurs de DPP IV sont donc potentiellement utiles dans l'adaptation intestinale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : - N8 représente un hétérocycle azoté à 5 chaînons éventuellement substitué par un groupement cyano, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle, alanyle, histidylprolyle ou phényl- alanylprolyle, Ak représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée ou hétéroalkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, X représente une liaison simple ou un groupement phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7)), cycloalkyle (C3-C7), ou -NR2aR2b dans lequel R2a et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté, NH NH - Y représente un groupement -NH-, # NH\N# , NH# ou -NR3 NR4 dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle imidazolidine ou dihydrobenzimidazole, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc. Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, thiazolidinyle et isoxazolidinyle. Par chaîne hétéroalkylène, on entend une chaîne alkylène dans laquelle un chaînon -CH2- a été remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels N#représente un groupement 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par un groupement cyano, ou 1,3-thiazolidin-3yle éventuellement substitué par un groupement cyano. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels la configuration en a de la fonction amide est (S). Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement la (S)-l- [N5 - {(imino )-(méthylsulfonylamino )-méthyl} -omithyl]-pyrrolidine, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Ak, X et Y sont tels que définis dans la formule (I), R' représente un groupement protecteur de la fonction amino ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, alanyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, histidylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino ou phénylalanylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, et P2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) : HN8 (III) dans laquelle -N8 est tel que défini dans la formule (I), dans des conditions classiques de couplage peptidique, pour conduire après déprotection éventuelle du groupement Y au composé de formule (IV) : X-Y-H Ak /~l (IY) N A (IV) R',HNN\J 0 dans laquelle #N AJ , Ak, X, Y et R\ ont la même signification que précédemment, que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (V) : R2-SO2-Z1 (V) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et Z1 représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène, pour conduire après déprotection éventuelle au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle -N#, R1, Ak, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha), cas particulier des composés de formule (II) : dans laquelle Ak, X, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et R'1 représente un groupement protecteur de la fonction amino ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, alanyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, histidylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino ou phénylalanylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (V) : R2-S02-Zi (V) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et Z1 représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle R'1, Ak, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (III) : hnT] (ni) dans laquelle - N8 est tel que défini dans la formule (I), dans des conditions classiques de couplage peptidique, pour conduire après déprotection éventuelle au composé de formule (la), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle -N8, RI, Ak, X et R2 sont tels que définis dans la formule (I), peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (VIII) : dans laquelle Ak et X sont tels que définis dans la formule (I), et R' représente un groupement protecteur de la fonction amino ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, alanyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, histidylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino ou phénylalanylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, que l'on met en réaction avec un composé de formule (III) : HNA] (III) dans laquelle N A est tel que défini dans la formule (I), dans des conditions classiques de couplage peptique, pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle N A 1 , , R'1, Ak et X sont tels que définis précédemment, que l'on fait réagir avec l'hydroxylamine pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle N8 ' R'l' Ak et X sont tels que définis précédemment, que l'on réduit ensuite en composé de formule (IVa), cas particulier des composés de formule (IV) : dans laquelle N A 1 , R'1; Ak et X sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (V) : R2-SO2-Z1 (V) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et Z1 représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène, pour conduire après déprotection éventuelle au composé de formule (Ib), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle # N A J , , Rl, Ak, X et R2 sont tels que définis dans la formule (I), peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (IVb), cas particulier des composés de formule (IV) : dans laquelle # N A | , Ak et X sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un groupement protecteur de la fonction amino ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, alanyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, histidylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino ou phénylalanylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (XI) : Z2-CH=N-S02R2 (XI) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et Z2 représente un groupement partant tel que, par exemple, un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire après déprotection éventuelle au composé de formule (le), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés inhibitrices de la dipeptidyl-peptidase IV qui les rendent utiles dans le traitement de l'intolérance au glucose, des maladies associées à une hyperglycémie telles que le diabète de type II ou l'obésité, dans la prévention du rejet de greffe après transplantation, dans le traitement du cancer et la prévention des métastases cancéreuses, dans le traitement du sida, de la parodontite, ainsi que dans l'adaptation intestinale après résection. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). EXEMPLE 1 : (8)-1- [N5 - {(Imino )-( méthylsulfonylamino)- méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, dichlorhydrate Stade A: (S)-N2-(Benzyloxycarbonyl)-NS-(imino)-(méthylsulfonylamino)-méthylJ- ornithine A 10 mmoles de (S)-N2-(benzyloxycarbonyl)-arginine en suspension dans un mélange acétone/eau 80/20 est ajoutée, à 0 C, une solution 4N de soude, en quantité suffisante pour amener le pH du milieu réactionnel entre 11 et 11,5. Après 2 heures d'agitation est ensuite ajoutée une solution de chlorure de méthanesulfonyle dans l'acétone, puis, après 3 heures d'agitation supplémentaires, le milieu est neutralisé à l'aide d'une solution IN d'acide chlorhydrique, puis l'acétone est évaporée, le résidu obtenu est extrait à l'éther puis lavé, séché, filtré et évaporé. L'huile jaune pâle ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 7/3) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une meringue blanchâtre. Stade B : (S)-i-[N2 -(Benzyloxycarbonyl)-N5 -{(imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl)- ornithyl] -pyrrolidine A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans la diméthylformamide sont ajoutées, à 0 C, 10 mmoles de N-méthyl-morpholine, puis, en 10 minutes, 10 mmoles de chloroformiate d'isobutyle, enfin, en 10 minutes, 10 mmoles de pyrrolidine en solution dans la diméthylformamide. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la diméthylformamide est évaporée, puis une solution d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée au résidu obtenu, qui est alors extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées, d'abord avec une solution d'acide citrique à 10 %, puis à l'eau, puis elles sont séchées, filtrées et évaporées. L'huile jaune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une meringue blanchâtre. Stade C : (S)-i-[N5 -{ (lmino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl)-ornithyl) -pyrrolidine 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans l'éthanol sont hydrogénées en présence de palladium sur charbon à 10 %, à température et pression ambiantes, pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et évaporé, puis, après addition d'eau, il est lyophilisé pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 43, 26 7,59 22,93 10,50 trouvé 43,45 7, 62 22,32 10,33 StadeD: (S)-1-NS-(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl)-ornithylJ pyrrolidine, dichlorhydrate A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans le dioxanne est ajoutée une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, de l'eau est ajoutée et la solution lyophilisée pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% Cl% calculé 34,92 6, 67 18,52 8,47 18,74 trouvé 34,42 6, 60 17,78 8,46 19,52 EXEMPLE 2 : (R)-l- [N5 -{ (Imino )-(méthylsulfonylamino )-méthyl}-ornithyl)- pyrrolidine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (S)-N2-(benzyloxycarbonyl)-arginine par la (R)-N2-(benzyloxycarbonyl)-arginine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 34,92 6, 66 18,51 8,48 18,74 trouvé 34,46 6,52 17,70 8, 61 19,43 EXEMPLE 3 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyli-méthanesulfonamide, chlorhydrate Stade A: (S)-N1-(Benzyloxycarbonyl)-lt -(tert-butyloxycarbonyl)-5-oxo-5-(Jpyrrolidinyl)-l, 4 -pentanediamine A 10 mmoles de (S)-NS-(benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine en solution dans la diméthylformamide sont ajoutées 10 mmoles de pyrrolidine, 10 mmoles de 1-hydroxybenzotriazole et 10 mmoles de dicyclohexylcarbodiimide. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la dicyclohexylurée formée est filtrée, puis la diméthylformamide évaporée. L'huile marron ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huilejaune. Stade B : (S)-1V-(Tert-butyloxycarbonyl)-S-oxo-5-(1 pyrrolidinyl)-1,4- pentanediamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade C de l'exemple 1, à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Stade C : (S)-N 4-(Tert-butyloxycarbonyl)-5-oxo-5-(1 pyrrolidinyl) pentylJ- méthanesulfonamide A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans la pyridine sont ajoutées 10 mmoles de chlorure de méthylsulfonyle en solution dans le dichlorométhane. Après une nuit d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés. Au résidu obtenu est ensuite ajouté de l'acétate d'éthyle, puis la solution est lavée, séchée, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile. Stade D : (S)-N 4 Amino-5-oxo-5-(I pyrrolidinyl) pentylJ-méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l' exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. JÇJ:..oJflJ..c!:.lyC1 ill!}f!JfqiIf : C% H% N% S% calculé 40, 06 7,40 14, 02 10, 69 trouvé 40, 62 7,47 13, 64 10, 24 EXEMPLE 4 : (S)-1-[N6-{(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl}-lysyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Stade A : (S)-N5 -(T ert-butyloxycarbonyl)-6-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)-1, 5 -hexanediamine Le produit attendu est obtenu selon les stades A et B de l'exemple 3, à partir de (S)-N6- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine. Stade B : (S)-1-NZ-(Tert-butyloxycarbonyl)-Ns-(amino)-(tert-butyloxycarbonyl- imino) -méthyl]-lysyl}-pyrrolidine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Synthesis 1993,579-582, par couplage du composé obtenu au stade précédent avec le l-[(tert-butyloxycarbonylamino)- (tert-butyloxycarbonylimino)-méthyl]-1H pyrazole, suivi d'une déprotection partielle par l'acide acétique. Stade C: (S)-1-1V6-(Imino)-(méthylsudfonylamino)-méthylJ-lysylJ pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C et D de l'exemple 3 à partir du composé obtenu au stade précédent. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 40,50 7,36 19, 68 9, 01 9,96 trouvé 40,75 7,50 19,05 8, 63 10,11 EXEMPLE 5 : (S)-N-[5-Amino-6-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)-hexyl]-méthanesulfonamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'exemple 3 à partir de (S)-N6-(benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. ly!jç.[Qq]lIfly? i14.lJ}g!Jl.cfÏJ:g : C% H% N% S% calculé 47,63 8,36 15,15 11,56 trouvé 47,54 8,32 14, 21 11,19 EXEMPLE 6 : (S)-N-15-[(S)-Phénylalanyl-(S)-prolyl-aminol-6-oxo-6-(l- pyrrolidinyl)-hexyl}-méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de [(S)-N2- (tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanyl]-[(S)-prolyl-]-(S)-N5-(benzyloxycarbonyl)-lysine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 53,80 7, 22 12,55 5,74 6,35 trouvé 53,77 7, 28 12, 24 5,54 6,56 EXEMPLE 7 : (S)-N-{5-[(S)-Histidyl-(S)-prolyl-amino]-6-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)- hexyl}-méthanesulfonamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de [(S)- N2 -(tert-butyloxycarbonyl)-histidyl]-[ (S)-prolyl- ]-(S)- N5 -(benzyloxycarbonyl)-lysine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 8 : (S)-1-[4-{[(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl]-amino}-phényl- alanyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant la (S)-N6-(benzyloxycarbonyl)-NZ-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine par la (S)-4-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino] -N2-(benzyloxycarbonyl] -phénylalanine. Jyfj,"--Qq1!q.lyfl. iN,l[lg!Jlq.irf! : C% H% N% S% ci % calculé 46, 20 6, 20 17,97 8, 20 9, 09 trouvé 46,48 6,30 17,73 7,53 10,15 EXEMPLE 9 : (S)-N-[2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir d'acide (S)-3-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-propanoïque, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. Jifj(Z,QqlJ:.qly? il1JJ!J!..qir : C% H% N% S% ci % calculé 35,35 6, 69 15,47 11,80 13, 04 trouvé 34, 66 6,56 14, 60 11,84 14,45 EXEMPLE 10 : }(S).N-{4-[2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-phényl- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-4- (méthylsulfonylamino)-N2-(benzyloxycarbonyl)-phénylalanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. !ifjç,Qq-'1.qly iN.1l.lgn{qirfJ : C% H% N% S% ci % calculé 48,34 6,37 12,08 9,22 10,19 trouvé 48,36 6,42 11,66 9, 08 10, 06 EXEMPLE 11 : (S)-N-{[4-(2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl)-phényl]- (imino)-méthyl}-méthanesulfonamide, chlorhydrate Stade A : (S)-4- [2 -(T ert-butyloxycarbonylamino)- 3 -oxo- 3 -( I-pyrrolidinyl)-propyl] - benzonitrile Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 3 à partir de (S)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-4-cyanophénylalanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. Stade B : (S)-4-[2-[(Tert-butyloxycarbonylaminoJ -3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]- N-hydroxy-benzènecarboximidamide A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau sont ajoutées 36 mmoles d'hydroxylamine, puis 22 mmoles de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 7 heures, puis, après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés, du dichlorométhane et de l'eau sont ajoutés, puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, séchée, filtrée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'une poudre. Point de fusion : 177 C Stade C: (S)-4-{2-[(Tert-butyloxycarbonylamino] -3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]- benzènecarboximidamide, acétate A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans l'acide acétique sont ajoutés 15 mmoles d'anhydride acétique, puis 375 mg de Pd/C à 10 %. Le mélange est ensuite hydrogéné à température et pression ambiantes pendant la nuit. Après filtration du catalyseur, du toluène est ajouté puis l'acide acétique est éliminé par distillation azéotropique. Le résidu obtenu est ensuite trituré dans l'éther pour conduire au produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point-de fusion : 182 C Stade D : (S)-N (4-(2(Tert-butyloxycarbonyl)-aminoJ-3-oxo-3-(1 pyrrolidinyl)JPCp/!e/!-(l!M Stade E : (S)-N-{{ 4-(2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl)-phényl] -(imino)- méthyl}-méthanesulfonamide, chlorhydrate On fait buller de l' acide chlorhydrique gazeux pendant 10 minutes dans une solution du composé obtenu au stade précédent dans l'acétate d'éthyle, puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est rincé à l'acétate d'éthyle, puis séché, pour conduire au produit attendu. EXEMPLE 12 : (S)-l-[2-Ammo-4-{[(immo)-(méthylsulfonylammo)-méthyl]-amino}- butanoyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant la (S)-N6-(benzyloxycarbonyl)-NZ-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine par l'acide (S)-4-[(tertbutyloxycarbonyl)-amino]-2-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque. EXEMPLE 13 : (S)-N-[3-Andno-4-oxo-4-(l-pyrrolidinyl)-butyll-méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir d'acide (S)- 4-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque, de chlorure de méthanesulfonyle, et de pyrrolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 37,82 7,05 14,70 11,22 12,41 trouvé 37,68 7,22 14,37 11,29 14,08 EXEMPLEJ4:(S)-3-[N5-{(imino)-(méthylsulfonyIamino)-méthyl}-ornithyl]-l,3- thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 15 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-pentyl]-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, en remplaçant la pyrrolidine par la 1,3-thiazolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 34,01 6,34 13,22 20,18 11,15 trouvé 34, 22 6,71 12,52 20, 03 11,34 EXEMPLE 16 : (S)-3-[N6-{(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl}-lysyl]-1,3- thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant la pyrrolidine par la 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 17 : (S)-N-[S-Amino-6-oxo-6-(1,3-thiazoIidin-3-yI)-hexyl]-méthane- sulfonamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N6- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine lJ1jf2QqlJ..cl.IYfi jl1JJg!Jfqjrg : C % H % N % S % Cl % calculé 36,19 6,68 12, 66 19, 32 10,68 trouvé 36,22 6,67 12,23 19,37 10,95 EXEMPLE 18 : (S)-3-[2-Amino-3-1[(indno)-(méthylsuifonylamino)-méthyl]-aminol- propanoyl]-1,3-thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant la (S)N6-(benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine par l'acide (S)-3-[(tertbutyloxycarbonyl)-amino]-2-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-propanoïque et la pyrrolidine par la 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 19 : (S)-N-{4-[2-Amino-3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)-propyl]-phényl}- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir d'acide (S)-3- [(benzyloxycarbonyl)-amino]-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-propanoïque, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 20 : (S)-3-[2-Amino-4-{[(imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl]-amino}- butanoyl]-1,3-thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant la (S)- N6-(benzyloxycarbonyl)-NZ-(tert-butyloxycarbonyl)-lysine par l'acide (S)-4-[(tert- butyloxycarbonyl)-amino]-2-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque, et la pyrrolidine par la 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 21 : (S)-N-13-Amîno-4-oxo-4-(1,3-thiazolidin-3-yl)-butyli-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir d'acide (S)- 4-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque, de chlorure de méthanesulfonyle, et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 22 : (S)-1-[Ns-{(Imino)-(êthylsulfonylamino)-méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure d'éthanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 23 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(1-pyrrolidinyl)-pentyl]-éthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure d'éthanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 24 : (S)-1-[N5 -{(lmino )-(propylsulfonylamino )-méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de propanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 25 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyll-propanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2 -(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de propanesulfonyle et de pyrrolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 43,96 7,99 12,82 9,78 10,81 trouvé 43,91 7,97 12,44 9, 66 11, 64 EXEMPLE 26 : (S)-1-(N5 -{ (Imino)-(butylsulfonylamino )-méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de butanesulfonyle et de pyrrolidine EXEMPLE 27 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(1-pyrrolidinyl)-pentyl]-butanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de butanesulfonyle et de pyrrolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% Cl% calculé 45,67 8, 25 12,29 9,38 10,37 trouvé 45,75 8,17 12,00 9, 04 10,68 EXEMPLE 28 : (S)-l-lN5-{(Imino)-(cycIopropylsulfonylainino)-méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl) -arginine, de chlorure de cyclopropanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 29 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-peiityl]-cyclopropane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de cyclopropanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 30 : (S)-1-[NS-{(Imino)-(cyclobutylsulfonylamïno)-méthyl}-ornithyl]- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de cyclobutanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 31 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(1-pyrrolidinyl)-pentyl]-cyclobutane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)- N2 -(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de cyclobutane- sulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 32 : (S)-1-[NS-{(Imino)-(cyclopentylsulfonylamino)-méthyl}-ornithylj- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de cyclopentanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 33 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyll-cyclopentane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- {benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de cyclopentanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 34 : (S)-1-[N$-(Iminoj(cyclohexylsulfonylamino)-mëthyl}-ornithylj- pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de cyclohexanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 35 : (S)-N-[4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyll-cyclohexane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de cyclohexanesulfonyle et de pyrrolidine. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 48,97 8,22 11,42 8,71 9,64 trouvé 48,68 8,26 11,20 8,34 9,44 EXEMPLE 36 : (S)-1-[3-{2-[((Imino)-(mëthyisulfonylamino)-méthyl)-amino]-êthoxy}- alanyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-3-(2- {[amino-(imino)-méthyl]-amino}-éthoxy)-N-(benzyloxycarbonyl)-alanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 37 : (SrN-{2-[2-Amino-3-oxo-3-(I-pyrrolidïnyl)-propoxy]-ëthyl}méthanesulfonamide, chlorhydrate Stade A : (S)-1-{3-[2-((Benzyloxycarbonyl}-amino)-éthoxy] -N-(tert-butyloxycarbonyl)- alanyl}-pyrolidine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 3 à partir de (S)-3-(2-{[benzyloxycarbonyl]-amino}-éthoxy)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-alanine et de pyrrolidine. Stade B : (S)-1-{3-[2-(Amino)-éthoxy] -N-(tert-butyloxycarbonyl)-alanyl)-pyrrolidine 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont traitées par 5 g de formiate d'ammonium et 0,7 g de Pd/C à 10 % dans l'éthanol à reflux pendant 4 heures 30, puis le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/hydroxyde d'ammonium 90/10/1) pour conduire au produit attendu. Stade C : (S)-N-{2-[2-Amino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)-propoxy]-éthyl}-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon les stades C et D de l'exemple 3 à partir du composé obtenu au stade précédent et de chlorure de méthanesulfonyle. EXEMPLE 38 : (S)-1-[3-{2-[((Imino)-(mêthylsulfonylamino)-méthyl)-amino]- éthylthio}-alanyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de (S)-3-(2- {[amino-(imino)-méthyl]-amino}-éthylthio)-N-(benzyloxycarbonyl)-alanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. EXEMPLE 39 : (SVN-{2-[2-Amino-3-oxo-3-(l-pvrroIidinvIVpropvlthio1-éthy]l- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 37, à partir de (S)-3- (2- {[benzyloxycarbonyl]-amino}-éthylthio)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-alanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de pyrrolidine. lifjç.f..oJ!]!pJy(} .!l1!.l!JlqiI : C% H% N% S% ci % calculé 36,19 6, 68 12, 66 19,32 10, 68 trouvé 36,17 6,73 12,19 18,90 10,82 EXEMPLE 40 : fSV3-r3-{2-[(ammoV(méthvIsuIfonvIaminoVméthvlVaminol-éthoxvl- alanyl]-1,3-thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 36, à partir de (S)-3- (2- {[amino-(imino)-méthyl]-amino}-éthoxy)-N-(benzyloxycarbonyl)-alanme, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 41 : (S)-N-12-[2-Amino-3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)-propoxyl-éthyl}- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 37, à partir de (S)-3- (2-{[benzyloxycarbonyl]-amino}-éthoxy)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-alanine et de 1,3thiazolidine. EXEMPLE 42 : (S)-3-[3-{2-[((Imino)-(méthylsulfonylammo)-méthyI)-ainino]- éthylthio}-alanyl]-1,3-thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 36, à partir de (S)-3-(2- {[amino-(imino)-méthyl]-amino}-éthylthio)-N-(benzyloxycarbonyl)-alanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 43 : (S}-N- f 2-[2-Amino-3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)-propylthio]-éthyl]- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 37, à partir de (S)-3- (2-{[benzyloxycarbonyl]-amino}-éthylthio)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-alanine, de chlorure de méthanesulfonyle et de 1,3-thiazolidine. EXEMPLE 44 : (2S)-2-Cyano-l-[N5-{(imino)-(méthyIsulfonylamino)-méthyl}-(S)- ornithyl]-pyrrolidine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de méthanesulfonyle et de chlorhydrate de (S)- 2-cyano-pyrrolidine. EXEMPLE 45 : N-[(4S)-4-Amino-5-oxo-5-((2S)-2-cyano-l-pyrroIidinyl)-pentyl]- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-NZ-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de méthanesulfonyle et de chlorhydrate de (S)-2-cyano-pyrrolidine. EXEMPLE 46 : (4R)-4-Cyano-3-[N5 -{ (imino )-(méthylsulfonylamino )-méthyl}-(S)- ornithyl]-1,3-thiazolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de (S)-N2- (benzyloxycarbonyl)-arginine, de chlorure de méthanesulfonyle et de (R)-4-cyano-l,3thiazolidine. EXEMPLE 47 : N-[(4S)-4-Amino-S-oxo-5-((4R)-4-cyano-I,3-thiazolidin-3-yl)-pentyl]- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir de (S)-N5- (benzyloxycarbonyl)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-ornithine, de chlorure de méthanesulfonyle et de (R)-4-cyano-1,3-thiazolidine. EXEMPLE 48 : (S)-N-(114-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyll-aminolméthylidène)-méthanesulfonamide, chlorhydrate Stade A : (S)- -(Benzyloxycarbonyl)-N1-(tert-butyloxycarbonyl)-5-oxo-5-(I- pyrrolidinyl) -1,4-pentanediamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 3 à partir de (S)-N2-(benzyloxycarbonyl)-NS-(tert-butyloxycarbonyl)-omithine et de pyrrolidine. Stade B : (S)-N-(Benzyloxycarbonyl)-5-oxo-5-(1 pyrrolidinyl)-1,4 pentanediamine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple 3 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade C : (S)-N (4-(Benzyloxycarbonyl)-aminoJ-S-oxo-5-(1 pyrrolidinyl) pentylJamino-méthylidène-méthanesulfonamide A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles d'hydroxyde de potassium en solution dans le méthanol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, puis 10 mmoles de N-(éthoxy-méthylidène)-méthanesulfonamide sont ajoutées au filtrat. Après 15 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/hydroxyde d'ammonium 97/3/0,3) pour conduire au produit attendu. Stade D : (S)-N-({[ 4-Amino-5-oxo-5-(l-pyrrolidinyl)-pentyl) -amino)-méthylidène)- méthanesulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C et D de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. EXEMPLE 49 : (S)-1-[N5 -{ (Imino )-(méthylsulfonylamino )-méthyl}-N2 -méthylornithyl]-pyrrolidine, chlorhydrate Stade A : (S)-1-jNs- j(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl)-N2-méthyl-ornithylJ- pyrrolidine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B de l'exemple 1 en remplaçant la (S)-N2-(benzyloxycarbonyl)-arginine par la (S)-N2-méthyl-arginine. Stade B : (S)-l-[N5-{(Imino)-(méthylsulfonylamino)-méthyl}-N -méthyl-ornithyl] - pyrrolidine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. EXEMPLE 50 : (S)-N-[5-Amino-l-imino-6-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)-hexyl]-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en remplaçant la (S)-N2-(tert-butyloxycarbonyl)-4-cyanophénylalanine par la (S)-N2-(tert-butyloxy- carbonyl)-5-cyanonorvaline. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 51 : Inhibition de la dipeptidyl-peptidase IV in vitro L'effet des composés sur l'activité enzymatique in vitro de la DPPIV est évalué comme suit. L'enzyme de rein de porc est dosée à l'aide d'un substrat chromogène, le glycylprolyl-p-nitroanilide 1,4 mM, qui est hydrolysé pour libérer de lap-nitroaniline absorbant à 405 nm. L'activité de l'enzyme est déterminée par absorbance, en présence de concentrations variables du composé à évaluer (10-4 à 10-7 M le plus souvent). Les données obtenues permettent de déterminer la dose efficace pour l'inhibition à 50 % de l'activité contrôle (IC50). Les composés de l'invention possèdent une IC50 comprise entre 5 et 20 M. EXEMPLE 52 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose ................................................................................................ 2 g Amidon de blé ............................................................................................................. 10 g Lactose....................................................................................................................... 100 g Stéarate de magnésium.................................................................................................. 3 g Talc................................................................................................................................ 3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (1) : dans laquelle : - N8 représente un hétérocycle azoté à 5 chaînons éventuellement substitué par un groupement cyano, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, prolyle, alanyle, histidylprolyle ou phényl- alanylprolyle, - Ak représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée ou hétéroalkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, - X représente une liaison simple ou un groupement phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7)), cycloalkyle (C3-C7), ou -NR2aR2b dans lequel R2a et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté, NH J - Y représente un groupement -NH-, # NH\N# , ' NH# ou - NR3 NR4 dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle imidazolidine ou dihydrobenzimidazole, ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et par chaîne hétéroalkylène, on entend une chaîne alkylène dans laquelle un chaînon CH2- a été remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que N# représente un groupement 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par un groupement cyano ou 1,3-thiazolidin-3- yle éventuellement substitué par un groupement cyano. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que la configuration en a de la fonction amide est (S). 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la (S)-1-[N5-{(imino)- (méthylsulfonylamino )-méthyl} -omithyl]-pyrrolidine, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Ak, X et Y sont tels que définis dans la formule (I), R' représente un groupement protecteur de la fonction amino ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, prolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, alanyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, histidylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino ou phénylalanylprolyle éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction amino, et P2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) : dans laquelle -N8 est tel que défini dans la formule (I), dans des conditions classiques de couplage peptidique, pour conduire après déprotection éventuelle du groupement Y au composé de formule (IV) : dans laquelle -N8 ' Ak, X, Y et R'1 ont la même signification que précédemment, que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (V) : R2-SO2-Z1 (V) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et Z1 représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène, pour conduire après déprotection éventuelle au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament comme inhibiteur de dipeptidyl-peptidase IV, utile dans le traitement de l'intolérance au glucose, des maladies associées à une hyperglycémie telles que le diabète de type II ou l'obésité, dans la prévention du rejet de greffe après transplantation, dans le traitement du cancer et la prévention des métastases cancéreuses, dans le traitement du sida, de la parodontite, ainsi que dans l'adaptation intestinale après résection. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament antidiabétique.