Brevet FR2828211A1 — publié le 20030207

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte au domaine des enzymes participant à la synthèse de l'ADN, et plus spécifiquement à la synthèse d'un composé intermédiaire, la thymidine 5'-monophosphate (dTMP), requis pour la production de la thymidine S'-triphosphate (dTTP) constitutive de la molécule d'ADN. Elle est également relative aux diverses utilisations d'une nouvelle famille d'enzymes, désignée THYX, capables de catalyser la synthèse de la thymidine 5'-monophosphate en l'absence d'une enzyme thymidylate synthase (ThyA) active. ART ANTERIEUR Le déoxythymidylate, au contraire des autres déoxynucléotides, n'est pas produit directement par une ribonucléotide réductase. Le thymidine 5'-monophosphate (dTMP) est décrit dans l'état de la technique comme étant le produit final de la méthylation de l'uridine 5'-monophosphate (dUMP), méthylation qui est catalysée par une thymidylate synthase de type THYA, aussi bien chez les eucaryotes que chez les bactéries (Carreras et Santi, 1995). La thymidylate synthase THYA, qui est également exprimée chez les mammifères, a été envisagée comme cible potentielle de composés inhibiteurs de la synthèse d'ADN, utilisables notamment dans le traitement du cancer colorectal (Papamichael, 2000). Une illustration simplifiée de la production dTMP dans la cellule par méthylation du dUMP est représentée dans le schéma 1 ci-après. Schéma 1 F-dUMP (de 5-FU) (-) Thymidylate synthase dUMP 1 dTMP + + H-Fotate trimethoprim Dans le Schéma 1, on représente la synthèse de dTMP chez les bactéries et l'ensemble des eucaryotes par méthylation réductrice du dUMP sous l'action de la thymidylate synthase THYA. Un autre composant, essentiel pour la synthèse de dTMP, est l'enzyme dihydrofolate réductase (DHFR), dont l'activité catalytique est nécessaire pour le recyclage du dihydrofolate via la formation d'un cofacteur actif, le CH2H4 folate, qui agit comme un donneur de méthyle. La thymidylate synthase peut être inactivée par un fluoro-dUMP et la DHFR peut être inactivée notamment par l'améthopterine et l'aminopterine et le triméthoprim, qui sont des dérivés du folate. (voir Schéma 1). Les nombreux travaux de recherche réalisés sur la voie de synthèse des composés pyrimidine ont tous montré que la synthèse intracellulaire de dTMP ne pouvait être catalysée que par une seule enzyme, la thymidylate synthase codée par le gène thyA (voir Annual. Reviews on Biochemistry, 1995, vol. 64 : 721-762 ; Nature Reviews Mol. Cell. Biol., 2001, vol. 2,147-151). De plus, des travaux réalisés sur les inhibiteurs de la thymidylate synthase pour le traitement du cancer colorectal avancé précisent que une caractéristique importante du métabolisme des nucléotides est la duplication des voies métaboliques ; l'inhibition de n'importe quelle enzyme peut être contournée par une ou plusieurs voies alternatives. Toutefois, une exception notable à cette règle est la thymidylate synthase thyA, qui est une enzyme incontournable constituant le seul moyen d'ajouter un groupe méthyle en position 5 du cycle pyrimidine dans la synthèse de novo de la thymidine (Papamichael, 1999). SOMMAIRE DE L'INVENTION De manière surprenante, il a été montré selon l'invention qu'une famille de polypeptides, désignés THYX, qui sont d'une structure complètement distincte des polypeptides codés par les gènes thyA, possèdent la capacité de synthétiser le dTMP dans les cellules. En particulier, il a été montré selon l'invention que des cellules possédant un gène codant pour un polypeptide THYX possédait une activité thymidylate synthase, en l'absence de gène thyA. Il a aussi été montré que l'introduction d'une copie d'un gène thyX, codant pour un polypeptide THYX dans une cellule auxotrophe pour la thymidine permettait de restaurer, dans cette cellule, la capacité de synthétiser de novo le dTMP et finalement le thymidylate. Il a aussi été montré selon l'invention que les gènes thyX sont retrouvés dans le génome de nombreuses bactéries, bactériophages et virus bactériens ou eucaryotes, alors qu'ils sont absents dans le génome des mammifères, en particulier dans le génome humain. La caractérisation, selon l'invention, d'une nouvelle voie de synthèse du dTMP, grâce à la famille des protéines THYX, a rendu pour la première fois accessible à l'homme du métier les nombreuses applications qui en découlent directement et qui sont exposées dans la présente description. Les différentes utilisations d'un polypeptide THYX ou d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX exposées dans la présente demande de brevet sont liées techniquement du fait des caractéristiques fonctionnelles et structurales communes des polypeptides THYX définis ci-dessous. L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide THYX comprenant la séquence d'acides aminés suivante : X1HR (XhS, dans laquelle : - X1 représente l'acide aminé R (Arginine ou Arg) ou K (Lysine ou Lys), et - (X) y est une chaîne de sept acides aminés consécutifs dans laquelle chaque X représente, indépendamment l'un de l'autre, l'un quelconque des 20 acides aminés naturels, dans un procédé de synthèse in vitro de la thymidine 5'-monophosphate (dTMP). S représente l'acide aminé Sérine, ou Ser, selon le code à une lettre conforme à la nomenclature internationale. Préférentiellement, X1 représente l'acide aminé R. De préférence, le polypeptide THYX est choisi parmi les polypeptides comprenant les séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID D ? 37. L'invention est également relative à l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus pour la production dudit polypeptide THYX. De préférence, l'acide nucléique est choisi parmi les acides nucléiques comprenant les séquences nucléotidiques SEQ ID ? 44 à SEQ ID N064. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus dans un procédé de criblage de composés inhibiteurs de thymidylate synthase, notamment de composés antibactériens ou antiviraux. Elle est également relative à l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus dans un procédé de criblage de composés inhibiteurs de thymidylate synthase, notamment de composés anti-bactériens ou anti-viraux. Elle a aussi pour objet l'utilisation d'un oligonucléotide antisens hybridant spécifiquement avec l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX pour inhiber in vitro la synthèse d'ADN dans une bactérie ou un virus. Elle est également relative à l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus comme marqueur de sélection d'un événement de recombinaison génétique. Elle concerne aussi l'utilisation d'une sonde ou d'une amorce nucléotidique spécifique d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX pour détecter une bactérie ou un virus, particulièrement une bactérie ou un virus pathogène pour les mammifères, et plus spécifiquement pour l'homme, ainsi qu'un nécessaire ou kit pour détecter cette bactérie ou ce virus, comprenant une sonde ou une amorce nucléotidique spécifique d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX. DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 illustre un alignement des séquences d'acides aminés de divers polypeptides THYX. Dans la colonne de gauche sont indiqués le nom des organismes desquels proviennent chacune des séquences d'acides aminés. Les numéros identifient le numéro d'ordre de l'acide aminé du début de la lignée correspondante, dans la séquence du polypeptide THYX de l'organisme. La figure 2A représente des gels d'immunoempreintes réalisés sur des extraits cellulaires obtenus à partir de bactéries E. coli X2913 (AhyA) transfectées avec le gène ThyX de P. abyssi (pistes numéro 1 et numéro 2) ou de bactéries E coli X 2913 (AthyA) transfectées avec le gène thyX de H. pylori (pistes numéro 3 et numéro 4). Les bactéries E. coli transformantes ont été cultivées en l'absence d'Arabinose (pistes numéro 1 et 3) ou en présence de 0,2% d'Arabinose (pistes numéro 2 et 4). Les bandes visibles sur le gel d'immunoempreintes (3Western blot ) correspondent respectivement au polypeptide THYX de P. abyssi (piste numéro 2) et au polypeptide THYX de H. pylori (piste numéro 4). La figure 2B illustre des clichés photographiques de boîtes de Pétri qui ont été ensemencées : - sur la partie gauche, par une bactérie Ecoli X2193 (AthyA) transformée avec le gène thyX de H. pylori ; et - sur la partie droite, avec des bactéries E. coli X2193 (AthyA) transformées avec le gène thyxde Pabyssi. Le cliché de gauche montre les résultats de croissance de la bactérie E. coli transformée cultivée sur de la gélose (agar) en milieu minimum M9 additionné de 0,2% d'Arabinose. Seules les bactéries E. coli transformées avec le gène thyX de H. pylori se multiplient. Le cliché de droite représente les mêmes bactéries cultivées dans la gélose en présence de milieu minimal M9 en l'absence d'Arabinose. Aucune croissance bactérienne n'est observée, quelle que soit la bactérie transfectée. La figure 3 : Migration sur gel SOS PAGE coloré avec Bleu de Comassie. Le premier puits correspond au marqueur Mid-Range de PROMEGA. Les flèches montrent les poids moléculaires qui correspondent aux bandes du marqueur. Le deuxième puits contient l'échantillon de notre protéine, après l'avoir purifiée sur une colonne de Ni-NTA, sa bande se trouve à environ 28 kDa. La figure 4 : Western Blot des fractions après la purification de la protéine sur une colonne de Ni-NTA démontrent purification de THYX. M = marqueur Mid-Range PROMEGA, TF = la première fraction après l'incubation de la protéine avec la résine, L = fraction après le lavage E 1 = protéine éluée. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Il a été montré pour la première fois selon l'invention qu'une famille de polypeptides, désignée THYX, distincte de la famille des polypeptides codés par les gènes thyA, possédait une activité catalytique du type thymidylate synthase. Le demandeur a cloné le gène thyX de H. Pylori dans un vecteur d'expression fonctionnel dans Escherichia coli. Ce vecteur d'expression a été utilisé pour transformer une souche de Escherichia coli auxotrophe pour la thymidine, plus spécifiquement la souche de E. coli X2913 (AthyA572), dont le fond génétique est précisément caractérisé et dans laquelle le gène thyA est délété. Les résultats présentés dans les exemples montrent que l'expression du gène thyX qui a été artificiellement introduit dans la souche X2913 (maya) a permis de restaurer la capacité de E. coli à synthétiser de novo le dTMP. Du fait de la grande connaissance accumulée sur les caractéristiques du génome de E. coli ainsi que sur la voie de synthèse normale du dTMP via l'expression de la thymidylate synthase THYA, les résultats obtenus montrent que le produit d'expression du gène thyX de H. Pylori pallie directement le défaut de production du polypeptide THYA dans cet organisme bactérien. Par une étude d'homologie de séquences, il est montré selon l'invention que des polypeptides possédant des séquences homologues aux polypeptides THYX de Helicobacter pylori (SEQ ID n 21) étaient également codés par le génome de nombreuses bactéries, Archaebacteries bactériophages ainsi que dans certains virus. De manière surprenante, il est aussi montré selon l'invention que toutes les bactéries, Archae bacterie et virus possédant dans leur génome une copie d'un gène thyX ne possèdent pas simultanément le gène thyA, antérieurement connu comme le seul gène capable d'assurer la synthèse du dTMP. Ces organismes possédant le gène thyX en l'absence du gène thyA ne comprennent pas non plus de copie du gène tdk codant la thymidine kinase requise pour l'incorporation intracellulaire de thymidine exogène qui est ensuite convertie dans la cellule en dTMP, à l'exception notable de la bactérie Mycobacterium tuberculosis. La présence simultanée des gènes thyA et thyX chez M. tuberculosis est probablement due à un événement de transfert de gène. L'exclusion mutuelle des gènes thyA et thyX dans le génome des organismes mentionnés ci-dessus montre clairement que thyX supplée la fonction thymidylate synthase qui n'est plus assurée en l'absence de thyA. De plus, seul le gène thyA est systématiquement absent du génome des bactéries possédant le gène thyX, alors que d'autres gènes impliqués dans le métabolisme des nucléotides sont indifféremment présents ou absents dans le génome de ces organismes. Il est aussi montré selon l'invention que les bactéries déficientes en thyA et dans lesquelles est présent le gène thyX sont, pour la plupart, des bactéries pathogènes pour les mammifères. On peut citer notamment Campylobacter jejuni qui provoque des intoxications alimentaires, Helicobacter pylori qui est un agent causal des ulcères, Rickettsia prowazekii qui est un agent causal du typhus, Borrelia burgdorferi qui est impliqué dans la maladie de Lyme, Treponema pallidum qui est l'agent causal de la syphilis, les bactéries du genre Chlamydiae qui sont des pathogènes intracellulaires obligatoires ainsi que des virus à ADN eucaryotes tels que le Chorella virus. Toutes les protéines appartenant à la famille THYX possédant une activité thymidylate synthase nouvellement identifiée selon l'invention possèdent en commun les caractéristiques structurales et fonctionnelles indiquées ci-dessous : Caractéristiques structurales : a) Les gènes thyX codent, tous sans exception, pour un polypeptide THYX comprenant la séquence d'acides minés suivante : X1HR (X) 7S, dans laquelle : - X1 représente l'acide aminé R (Arginine ou Arg) ou K (Lysine ou Lys), et - (X) y est une chaîne de sept acides aminés consécutifs dans laquelle chaque X représente, indépendamment l'un de l'autre, l'un quelconque des 20 acides aminés naturels, De préférence, X1 représente l'acide aminé R. X1 représente K, notamment pour le polypeptide THYX codé par le génome du Roseophage S101. b) Comme le montre clairement l'alignement des séquences d'acides aminés de protéines THYX d'origines diverses représenté à la figure 1, les polypeptides THYX possèdent un résidu d'acide aminé sérine conservé. De plus, les résultats des expériences de mutagenèse réalisés sur le gène thyX de Helicobacter pylori, présentés dans les exemples, montrent que l'acide aminé conservé sérine est indispensable à l'activité catalytique du polypeptide THYX, puisque le remplacement du résidu sérine respectivement par un résidu cystéine ou par un résidu alanine aboutit à la production d'un polypeptide qui est incapable de complémenter la déficience en polypeptide THYA dans la souche de E. coliX de 2913. (JA). c) Les polypeptides THYX ne possèdent pas de résidus d'acides aminés cystéines conservés dans leurs séquences, contrairement aux polypeptides codés par les gènes thyA, dans lesquels le résidu cystéine conservé a un rôle essentiel nucléophile dans la réaction de méthylation catalysée par les polypeptides THYA. d) En utilisant le logiciel BLAST (version 2.0) avec les paramètres par défaut, puis le module Psi-BLAST pour réaliser des cycles itératifs de recherche d'homologie avec la séquence du polypeptide THYX de H. Pylori comme appât , aucune séquence cible de thymidylate synthase thyA n'a été sélectionnée, ce qui montre l'absence d'homologie entre les gènes thya et thyX. Caractéristiques fonctionnelles a) Un polypeptide THYX selon l'invention est capable de catalyser l'oxydation du méthylène tétrahydrofolate en tétrahydrofolate, ce qui est une caractéristique de l'activité catalytique du type thymidylate synthase, et montre que les polypeptides THYX appartiennent à la classe des enzymes de type thymidylate synthase. b) la croissance de microoganismes transformés par un gène thyX peut être inhibée par le trimethoprim, qui est un inhibiteur spécifique de la dihydrofolate réductase ; c) un polypeptide THYX selon l'invention n'est catalytiquement actif qu'en présence d'un co-facteur du type flavine. On peut noter que les polypeptides codés par les gènes thyA, antérieurement connus comme les seuls gènes codant pour des enzymes du type thymidylate synthase, sont actifs sans requérir la présence de flavine ; Sont inclus dans les polypeptides appartenant à la famille de polypeptides THYX possédant des caractéristiques structurales et fonctionnelles définies ci-dessus les polypeptides THYX comprenant les séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID N037. Les polypeptides THYX de séquences SEQ ID n01 à SEQ ID n 37 ont été rendus accessibles au public notamment par leur publication dans les bases de données de séquences d'acides aminés. L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide THYX comprenant la séquence d'acides aminés suivante : X1HR (X) 7S, dans laquelle : - X1 représente l'acide aminé R (Arginine ou Arg) ou K (Lysine ou Lys), et - (X) 7 est une chaîne de sept acides aminés consécutifs dans laquelle chaque X représente, indépendamment l'un de l'autre, l'un quelconque des 20 acides aminés naturels, dans un procédé de synthèse in vitro de la thymidine 5'-monophosphate (dTMP). De préférence, l'acide aminé X1 représente l'acide aminé R. Afin de réaliser la synthèse in vitro de dTMP à l'aide d'un polypeptide THYX selon l'invention, l'homme du métier peut notamment se référer aux exemples de la présente demande de brevet, dans lesquels l'activité thymidylate synthase du polypeptide THYX de Helicobacter pylori (SEQ ID N021) est mise en évidence dans des extraits cellulaires par la détection de la réaction d'oxydation du composé méthylène tétrahydrofolate. De préférence, l'utilisation ci-dessus est caractérisée en ce que le polypeptide THYX est choisi parmi les polypeptides comprenant les séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID ? 37. Selon un autre aspect, l'utilisation ci-dessus est caractérisée en ce que le polypeptide THYX est choisi parmi les polypeptides consistant en les séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à seq id ? 37. Le polypeptide THYX de séquences en acides aminés SEQ ID ? 5 est codé par un gène provenant de l'organisme Dictyostelium discodideum qui a été décrit en 1989 par Dynes et Firtel, et désigné Thy1 par ces auteurs. Cependant, DYNES et FIRTEL avaient explicitement exclu que le gène Thy1 de Dictyostelium discoideum, puisse coder une thymidylate synthase. La voie de biosynthèse de la thymidine par Dictyostelium discoideum, qui n'est toujours pas connue à ce jour, était a fortiori inconnue en 1989, comme étaient inconnues aussi les bases moléculaires causales de l'autotrophie de la thymidine. De plus, l'organisme Dictyostelium discoideum n'a pas encore fait l'objet de travaux de séquençage systématique de son génome. A fortiori, en 1989, on ne disposait d'aucune donnée concernant la caractérisation du fond génétique de cet organisme, ce qui constitue encore aujourd'hui une barrière technique insurmontable pour identifier le rôle fonctionnel direct d'une mutation, en particulier d'une mutation provoquant une altération d'une voie métabolique aussi complexe que celle des nucléotides, en particulier du nucléotide thymidine. De fait, DYNES et FIRTEL n'avaient pas caractérisé la nature de la mutation chez Dictyostelium discoideum. La fonction de l'insert d'ADN du clone permettant de complémenter l'organisme afin de restaurer l'autotrophie par la thymidine était totalement inconnue. De plus, depuis 1989, les nombreuses équipes de recherches étudiant la voie de biosynthèse cellulaire du dTMP ont continué d'accumuler des résultats expérimentaux montrant que la thymidilate synthase codée par les gènes thyA serait l'unique voie de synthèse du dTMP (D. PAPAMICHAELThe Oncologist, 1989, précité). L'invention est également relative à l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus en vue de produire ledit polypeptide THYX pour sa mise en oeuvre dans les différentes utilisations d'un polypeptide THYX décrites dans la présente description. A partir des séquences en acides aminés SEQ ID N'l, à SEQ ID N037 et/ou des séquences nucléotidiques SEQ ID ? 44 à SEQ ID N064, l'homme du métier est capable de détecter, isoler, cloner et caractériser tout acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus, par exemple en synthétisnt des sondes nucléotidiques spécifiques d'un acide nucléique codant le peptide X1HR (X) 7S ou RHR (X) 7 S. Pour construire de telles sondes, l'homme du métier peut adapter leur séquence en fonction de l'usage du codon pour un organisme déterminé. La détection d'un gène thyX peut être réalisée par hybridation sur un gel d'ADN ( Southern Bot ) ou encore par amplification PCR, par exemple en utilisant la sonde définie ci-dessus comme amorce nucléotidique. Par exemple, le gène thyX de H. Pylori peut être isolé à l'aide des amorces nucléotidiques de séquences SEQ ID N038 et SEQ ID N039 et le gène thyX de P. abyssi peut être isolé à l'aide des amorces nucléotidiques de séquences SEQ ID N040 et SEQ ID N041. Le gène thyX de Campylobacter jejuni peut être isolé à l'aide des amorces nucléotidiques de séquences SEQ ID D ? 42 et SEQ ID ? 43. De préférence, l'acide nucléique codant pour un polypeptide THYX est choisi parmi les acides nucléiques codant pour un polypeptide THYX comprenant l'une des séquences d'acides aminés SEQ ID N 1 à SEQ ID N037. Selon un autre aspect, l'acide nucléique est choisi parmi les acides nucléiques codant pour un polypeptide THYX consistant en une des séquences d'acides aminés SEQ ID N 1 à SEQ ID N037. Avantageusement, l'acide nucléique est choisi parmi les acides nucléiques comprenant les séquences nucléotidiques SEQ ID ? 44 à SEQ ID D ? 64. Font partie des polypeptides THYX susceptibles d'être mis en oeuvre selon l'invention les polypeptides THYX possédant au moins 95% d'identité en acides aminés avec un polypeptide THYX choisi parmi les séquences SEQ ID N 1 à SEQ ID ? 37. Font partie des acides nucléiques codant pour un polypeptide THYX susceptible d'être mis en oeuvre selon l'invention un acide nucléique possédant au moins 95% d'identité en nucléotides avec un acide nucléique choisi parmi les séquences nucléotidiques SEQ D ? 44 à SEQ ID ? 64. Identité entre deux acides nucléiques ou entre deux polypeptides Aux fins de la présente description, l'expression séquence nucléotidique est employée pour désigner indifféremment un polynucléotide ou un acide nucléique. L'expression séquence nucléotidique)) eng10be le matériel génétique lui-même et n'est donc pas restreinte à l'information concernant sa séquence. Selon l'invention, un premier acide nucléique ayant au moins 95% d'identité avec un second acide nucléique de référence, possédera au moins 95%, de préférence au moins 96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% d'identité en nucléotides avec ce second polynucléotide de référence, le pourcentage d'identité entre deux séquences étant déterminé comme décrit ci-dessous. Selon l'invention, un premier polypeptide ayant au moins 95% d'identité avec un second polypeptide de référence, possédera au moins 95%, de préférence au moins 96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% d'identité en acides aminés avec ce second polypeptide de référence, le pourcentage d'identité entre deux séquences étant déterminé comme décrit ci-dessous. Le"pourcentage d'identité"entre deux séquences de nucléotides ou d'acides aminés, au sens de la présente invention, peut être déterminé en comparant deux séquences alignées de manière optimale, à travers une fenêtre de comparaison. La partie de la séquence nucléotidique ou polypeptidique dans la fenêtre de comparaison peut ainsi comprendre des additions ou des délétions (par exemple des"gaps") par rapport à la séquence de référence (qui ne comprend pas ces additions ou ces délétions) de manière à obtenir un alignement optimal des deux séquences. Le pourcentage est calculé en déterminant le nombre de positions auxquelles une base nucléique ou un résidu d'aminoacide identique est observé pour les deux séquences (nucléique ou peptidique) comparées, puis en divisant le nombre de positions auxquelles il y a identité entre les deux bases ou résidus d'aminoacides comparés, par le nombre total de positions dans la fenêtre de comparaison, puis en multipliant le résultat par cent afin d'obtenir le pourcentage d'identité de séquence. L'alignement optimal des séquences pour la comparaison peut être réalisé de manière informatique à l'aide d'algorithmes connus. De manière préférée, le pourcentage d'identité de séquences est déterminé à l'aide du logiciel BLAST (version BLAST 2.06 de Septembre 1998), en utilisant exclusivement les paramètres par défaut. Un acide nucléique possédant au moins 95% d'identité en nucléotides avec un acide nucléique selon l'invention englobe les" variants " d'un acide nucléique selon l'invention. Par"variant"d'un acide nucléique selon l'invention, on entend un acide nucléique qui diffère de l'acide nucléique de référence par une ou plusieurs substitutions, additions ou délétions d'un nucléotide, par rapport à l'acide nucléique de référence. Un variant d'un acide nucléique selon l'invention peut être d'origine naturelle, tel qu'un variant allélique qui existe naturellement. Un tel acide nucléique variant peut être également un acide nucléique non naturel obtenu, par exemple, par des techniques de mutagenèse. En général, les différences entre l'acide nucléique de référence et l'acide nucléique" variant" sont réduites de telle sorte que l'acide nucléique de référence et l'acide nucléique variant ont des séquences nucléotidiques très similaires et, dans de nombreuses régions, identiques. Les modifications nucléotidiques présentes dans un acide nucléique variant peuvent être silencieuses, ce qui signifie qu'elles n'affectent pas la séquence d'acides aminés qui peut être codée par cet acide nucléique variant. Les modifications de nucléotides dans l'acide nucléique variant peuvent aussi résulter en des substitutions, additions ou délétions d'un ou plusieurs acides aminés dans la séquence du polypeptide qui peut être codé par cet acide nucléique variant. De manière tout à fait préférée, un acide nucléique variant selon l'invention comportant une phase de lecture ouverte, code pour un polypeptide qui conserve la même fonction ou la même activité biologique que le polypeptide codé par l'acide nucléique de référence. De manière tout à fait préférée, un acide nucléique variant selon l'invention et qui comporte une phase de lecture ouverte, code pour un polypeptide THYX qui conserve l'activité catalytique d'une thymidylate synthase, qui peut notamment être détectée par la capacité du polypeptide THYX à oxyder le methylene-tetradihydrofolate in vitro ou encore à restaurer la capacité d'une bactérie ou d'une cellule eucaryote déficiente en thymidylate synthase THYA à synthétiser l'ADN, comme cela est décrit dans les exemples. De manière tout à fait préférée, un polypeptide THYX variant ne comprendra aucune modification d'acide aminé sur le motif X1HR (X) S, et l'acide aminé Sérine conservé est présent. Font partie des polypeptides THYX susceptibles d'être mis en oeuvre selon l'invention, les polypeptides THYX codés par un acide nucléique tel que défini ci-dessus. Sont également inclus dans la définition d'un polypeptide THYX selon l'invention les polypeptides THYX comprenant une ou plusieurs substitutions d'acides aminés dans l'une des séquences SEQ ID N01 à SEQ ID ? 37 par une acide aminé équivalent . Sont compris dans la définition d'acides aminés "équivalents" les acides aminés appartenant à la même classe, tels que les acides aminés acides (D et E), basiques (K, R et H), non polaires (A, V, L, I, P, M, F et W) ou encore polaires non chargés (G, S, T, C, Y, N et Q). Font également partie de l'invention des polypeptides dits " homologues" à l'un quelconque des polypeptides THYX de séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID N037, ou de leurs variants. De tels polypeptides homologues ont des séquences d'acides aminés possédant une ou plusieurs substitutions d'un acide aminé par un acide aminé équivalent, par rapport aux polypeptides de référence. On entendra par acide aminé équivalent selon la présente invention, par exemple remplacement d'un résidu sous la forme L par un résidu sous la forme D ou encore le remplacement d'un acide glutamique (E) par un acide pyro-glutamique selon des techniques bien connues de l'homme du métier. A titre illustratif, la synthèse de peptide contenant au moins un résidu sous la forme D est décrite par KOCH (1977). Selon un autre aspect, sont également considérés comme des acides aminés équivalents deux acides aminés appartenant à la même classe, c'est-à-dire deux acides aminés acide, basique, non polaire ou encore polaire non chargé. De préférence, les polypeptides selon l'invention comprenant une ou plusieurs additions, délétions, substitutions d'au moins un acide aminé conserveront leur capacité à être reconnus par des anticorps dirigés contre les polypeptides non modifiés. Ces polypeptides conserveront également leur activité catalytique thymidylate synthase. De préférence, un polypeptide THYX ou un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX susceptible d'être mis en oeuvre selon l'invention se présente sous la forme isolée ou purifiée. Le terme"isolé"au sens de la présente invention désigne un matériel biologique qui a été soustrait à son environnement originel (l'environnement dans lequel il est localisé naturellement). Par exemple, un polypeptide ou un polynucléotide présent à l'état naturel dans un animal ou une plante n'est pas isolé. Le même polypeptide séparé de son environnement naturel ou le même polynucléotide séparé des acides nucléiques adjacents au sein desquels il est naturellement inséré dans le génome de l'animal ou de la plante est isolé. Un tel polynucléotide peut être inclus dans un vecteur et/ou un tel polynucléotide peut être inclus dans une composition et demeurer néanmoins à l'état isolé, du fait que le vecteur ou la composition ne constituent pas son environnement naturel. Le terme"purifié"ne nécessite pas que le matériel soit présent sous une forme de pureté absolue, exclusive de la présence d'autres composés. Il s'agit plutôt d'une définition relative. Un polypeptide ou un polynucléotide est à l'état purifié après purification du matériel de départ d'au moins un ordre de grandeur, de préférence 2 ou 3 et préférentiellement 4 ou 5 ordres de grandeur. Font également partie de l'invention les polypeptides THYX de séquence SEQ ID N01 à SEQ ID NO 37 rendus résistants à la protéolyse par l'introduction d'une ou plusieurs liaisons non peptidiques, telles qu'une liaison réduite (CHNH), une liaison rétro-inverso (NHCO), une liaison méthylèneoxy (CH-O), une liaison thiométhylène (CH-S), une liaison carba (CH-CH, une liaison cétométhylène (CO-CH), une liaison hydroxyéthylène (CHOH- CH.) ou encore une liaison CH=CH. Dans tous les cas, un polypeptide THYX susceptible d'être mis en oeuvre selon l'invention conserve l'activité catalytique d'une thymidylate synthase, qui peut notamment être détectée par la capacité du polypeptide THYX à oxyder le methylene-tetradihydrofolate in vitro ou encore à restaurer la capacité d'une bactérie ou d'une cellule eucaryote déficiente en thymidylate synthase THYA à synthétiser l'ADN, comme cela est décrit dans les exemples. Production d'un polypeptide THYX susceptible d'être mis en oeuvre selon l'invention. L'invention est également relative à un procédé pour la production de l'un des polypeptides THYX tels que définis ci-dessus, en particulier d'un polypeptide choisi parmi les polypeptides THYX de séquences d'acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID N037 ou d'un variant de ce dernier, ladite méthode comprenant les étapes de : a) insérer un acide nucléique codant pour ledit polypeptide dans un vecteur approprié ; b) cultiver, dans un milieu de culture approprié, une cellule hôte préalablement transformée ou transfecter avec le vecteur recombinant de l'étape a) ; c) récupérer le milieu de culture conditionné ou Iyser la cellule hôte, par exemple par sonication ou par choc osmotique ; d) séparer et purifier à partir dudit milieu de culture ou encore à partir des Iysats cellulaires obtenus à l'étape c), ledit polypeptide ; e) le cas échéant, caractériser le polypeptide recombinant produit. Les polypeptides THYX selon l'invention peuvent être caractérisés par fixation sur une colonne de chromatographie d'immunoaffinité sur laquelle les anticorps dirigés contre ce polypeptide ou contre un fragment ou un variant de ce dernier ont été préalablement immobilisés. Selon un autre aspect, un polypeptide THYX recombinant selon l'invention peut être purifié par passage sur une série appropriée de colonnes de chromatographie, selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Un polypeptide THYX selon l'invention peut être également préparé par les techniques classiques de synthèse chimique indifféremment en solution homogène ou phase solide. A titre illustratif, un polypeptide THYX selon l'invention pourra être préparé par la technique ou en solution homogène décrite par HOUBEN WEYL (1974) ou encore la technique de synthèse en phase solide décrite par MERRIFIELD (1965a ; 1965b). PROCEDES DE CRIBLAGE DE COMPOSES INHIBITEURS DE THYMIDYLATE SYNTHASE Comme cela a déjà été exposé précédemment, les gènes thyX sont retrouvés dans de nombreuses bactéries pathogènes pour les mammifères, en particulier pathogènes pour l'homme et dans certains virus. De plus, au contraire des gènes thyA, les gènes thyX ne sont pas retrouvés dans le génome des mammifères. En particulier, le génome humain est dépourvu d'un gène thyX. En conséquence, les polypeptides THYX et les acides nucléiques codant pour les polypeptides THYX constituent des cibles privilégiées pour des composés inhibant spécifiquement l'expression des gènes thyx ou inhibant spécifiquement l'activité thymidylate synthase des polypeptides THYX. De tels composés inhibiteurs sont susceptibles d'inhiber la synthèse d'ADN dans de nombreuses bactéries, bactériophages et virus, en particulier ceux qui sont pathogènes pour les mammifères, y compris l'homme, ainsi que la multiplication de ces bactéries, ces bactéries et ces virus, tout en ne provoquant pas d'effets indésirables chez les mammifères, ou tout au moins en provoquant des effets indésirables très réduits chez les mammifères, y compris l'homme, dont le génome ne comprend aucune copie d'un gène thyX. Procédé de criblage de composés inhibiteurs du polypeptide thyX L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un polypeptide THYX tel que défini dans la description dans un procédé de criblage de composés antibactériens ou anti-viraux. Selon un premier mode de réalisation d'un procédé de criblage d'un composé antibactérien ou antiviral selon l'invention un polypeptide THYX tel que défini dans la description peut être utilisé pour cribler des molécules se fixant sur celui-ci. La fixation du polypeptide avec la molécule ou substance peut ou inhiber (molécule antagoniste) l'activité thymidylate synthase dudit polypeptide. De telles molécules capables de se fixer sur l'un quelconque des polypeptides selon l'invention comprennent des anticorps, des oligonucléotides, d'autres protéines et de manière générale des petites molécules de toute nature. Dans un tel test de criblage, on peut simplement mettre en évidence la fixation de la molécule candidate aux polypeptides, l'un des deux partenaires étant marqué par un composé détectable (polypeptide d'intérêt ou molécule candidate), la visualisation du complexe polypeptide THYX/molécule candidate étant alors visualisée par détection du marqueur détectable, après élimination des molécules candidates non liées spécifiquement. A titre d'exemple, un test de criblage d'une molécule candidate capable de se fixer sur un polypeptide selon l'invention pourra comprendre avantageusement une première étape au cours de laquelle le polypeptide d'intérêt ou la molécule candidate est immobilisé sur un support, une seconde étape au cours de laquelle le second partenaire (molécule candidate ou polypeptide d'intérêt) est mis en présence du premier composé préalablement immobilisé sur le support, une troisième étape au cours de laquelle un ou plusieurs lavages sont effectués dans des conditions appropriées à l'élimination des composés n'étant pas lié spécifiquement, et enfin une quatrième étape au cours de laquelle le complexe éventuellement formé entre le polypeptide d'intérêt et la molécule candidate est détecté. Dans le mode de réalisation du test de criblage selon lequel la molécule candidate est préalablement immobilisée sur un support, puis mise en présence du polypeptide d'intérêt selon l'invention, la détection, du complexe formé par la molécule candidate et le polypeptide d'intérêt selon l'invention pourra être avantageusement réalisée à l'aide d'un anticorps tel que décrit ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation du test de criblage selon lequel c'est le polypeptide d'intérêt selon l'invention qui est préalablement immobilisé sur un support, la molécule candidate sera avantageusement marquée à l'aide d'un marqueur détectable préalablement à sa mise en contact avec le polypeptide d'intérêt immobilisé. Un tel marqueur détectable peut être radioactif ou non radioactif, par exemple fluorescent ou correspondre à un ligand pour un troisième partenaire utilisé pour la détection comme une molécule de biotine. En conséquence, l'invention a également pour objet un procédé de criblage d'une molécule ou d'une substance candidate interagissant avec un polypeptide selon l'invention, ladite méthode comprenant les étapes de : a) mettre en contact un polypeptide conforme à l'invention avec la substance ou molécule candidate à tester ; b) détecter les complexes éventuellement formés entre ledit polypeptide et ladite substance ou molécule candidate. L'invention concerne également un nécessaire ou kit pour le criblage d'une molécule ou d'une substance candidate interagissant avec un polypeptide selon l'invention, ledit nécessaire comprenant : a) un polypeptide conforme à l'invention ; b) le cas échéant, des moyens nécessaires à la détection du complexe formé entre ledit polypeptide et la molécule ou substance candidate. Procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux dans un système cellulaire. Selon cet autre procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux selon l'invention, le test d'inhibition de l'activité thymidylate synthase d'un polypeptide THYX est réalisé dans un système cellulaire, par exemple dans un lysat de culture de cellules exprimant le polypeptide THYX et qui n'exprime pas simultanément de polypeptide codé par un gène thyA. Les cellules à partir desquelles est obtenu le lysat cellulaire sont de préférence des cellules possédant les mêmes caractéristiques que celles qui sont mises en oeuvre dans le procédé de criblage dans un système cellulaire qui a été décrit en détail précédemment dans la description. Brièvement, les cellules à partir desquelles est obtenu le lysat cellulaire sont respectivement : - soit des cellules exprimant naturellement THYX en l'absence de THYA ; - soit des cellules dont le génome desquelles le gène thyA a été inactivé et qui sont transfectées avec un vecteur recombinant exprimant un gène thyX. Le Iysat cellulaire peut être obtenu à partir d'une culture des cellules décrites ci-dessus, par exemple par sonication ou par choc osmotique, selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Après l'étape de lyse cellulaire proprement dite, les débris cellulaires peuvent être éliminés par une étape de centrifugation à l'issue de laquelle ces débris cellulaires sont retrouvés en culot, le surnageant de centrifugation comprenant notamment l'ensemble des protéines y compris la protéine THYX, et qui est récupérée pour la mise en oeuvre du procédé de criblage. Selon le procédé de criblage dans un système cellulaire, l'activité thymidylate synthase est quantifiée respectivement dans des échantillons témoins contenant seulement le lysat cellulaire et dans des échantillons de tests contenant un composé inhibiteur candidat. De préférence, on mettra en oeuvre une série d'échantillons de tests comprenant un composé inhibiteur candidat donné, à des concentrations croissantes. L'activité thymidylate synthase peut être quantifiée notamment par la détection de l'oxydation du méthylène-tétrahydrofolate, comme cela est décrit dans les exemples. L'invention a encore pour objet un procédé de criblage d'un composé antibactérien ou antiviral in vitro dans un système cellulaire, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) préparer un lysat cellulaire à partir d'une culture de cellules exprimant un polypeptide THYX en l'absence d'un polypeptide codé par un gène thyA. b) ajouter au lysat cellulaire obtenu à l'étape a) le composé inhibiteur à tester ; c) comparer l'activité thymidylate synthase respectivement dans le lysat cellulaire obtenu à l'étape a) et dans le lysat cellulaire obtenu à l'étape b) ; et d) sélectionner les composés candidats pour lesquels une inhibition de l'activité thymidylate synthase a été détectée. L'invention a également pour objet un kit ou nécessaire pour le criblage d'un composé inhibiteur de la thymidylate synthase caractérisé en ce qu'il comprend : a) une composition comprenant un polypeptide THYX en solution ou sous forme lyophilisée ; b) facultativement, un ou plusieurs réactifs nécessaires à la quantification de J'activité thymidylate synthase. Selon un premier mode de réalisation, la composition contenant le polypeptide THYX consiste en un Iysat cellulaire préparé comme décrit cidessus. Selon un second mode de réalisation, la composition comprenant le polypeptide THYX comprend une quantité du polypeptide THYX sous forme purifiée adaptée à l'obtention d'un échantillon d'essai en solution comprenant une concentration du polypeptide THYX comprise entre 10-10 et 1 0-2M, de préférence 10-8 à 10-3M et de manière tout à fait préférée entre 10-7M et 10- 5M.. Procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux dans un système cellulaire L'invention concerne aussi l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans la description dans un procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux. De préférence l'acide nucléique code pour un polypeptide THYX choisi parmi les polypeptides comprenant les séquences d'acides aminés SEO ID N01 à SEO ID N037. De manière tout à fait préférée, l'acide nucléique est choisi parmi les acides nucléiques comprenant les séquences nucléotidiques SEQ ID N044 à SEQ ID N064. L'invention a également trait à un kit ou nécessaire pour le criblage d'un composé antibactérien ou antiviral, caractérisé en ce qu'il comprend : a) un vecteur d'expression recombinant comprenant un acide nucléique codant un polypeptide THYX tel que défini dans la présente description, sous le contrôle d'un promoteur fonctionnel dans une cellule hôte dans laquelle son expression est recherchée ou une cellule hôte transfectée avec un tel vecteur recombinant ; b) facultativement, un ou plusieurs réactifs nécessaire à la quantification de l'activité thymidylate synthase. Selon un second mode de réalisation d'un procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux selon l'invention, l'activité des composés inhibiteurs de l'activité thimydylate synthase de THYX peut être testée dans des cultures de cellules exprimant THYX, en l'absence d'expression de thyA. Selon un premier aspect, un tel procédé de criblage peut être réalisé sur des cultures de cellules pour le génome possède une copie d'un gène THYX mais pas de gène thyA, comme par exemple des cultures de Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Rickettsia prowazekii, Borrelia burgdorferi ou Chlamydia. Selon un second aspect, un tel procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux dans un système cellulaire peut être réalisé à l'aide de cultures de cellules dans lesquelles le gène thyA a été inactivé et qui ont été transfectés par un acide nucléique ou un vecteur recombinant exprimant un gène thym dans ces cellules, comme par exemple la souche de E. co// n X 2913 (AthyA) qui a été transfectée avec un vecteur d'expression codant un polypeptide THYX. L'invention a aussi pour objet un procédé de criblage d'un composé antibactérien ou antiviral caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) cultiver des cellules exprimant le gène thyX en l'absence d'expression du gène thyA dans un milieu de culture approprié ; b) mettre en contact les cellules avec un composé candidat à tester ; et c) sélectionner les composés candidats inhibant l'activité thimydylate synthase du polypeptide codé par le gène thyX. Les composés sélectionnés selon le procédé de criblage ci-dessus sont ceux pour lesquels est observée une inhibition de l'activité thymidylate synthase dans les cellules, par rapport à l'activité thymidylate synthase observée dans des cultures de cellules témoins qui ne sont pas mises en présence des composés candidats à tester. La quantification de l'activité thymidylate synthase peut être réalisée par exemple par incorporation d'uracile radiomarquée dans l'ADN des cellules en culture, selon les techniques bien connues de l'homme du métier, la quantité de dTTP radiomarquée dans l'ADN reflétant le niveau d'activité thymidylate synthase dans la culture cellulaire. Dans ce cas, les cellules cultivées à l'étape a) du procédé sont incubées en présence d'uracile radiomarquée, par exemple de eH) -uracil ou (C)-uracile. La radioactivité de dTTP dans l'ADN est mesurée après hydrolyse d'ADN purifié à l'aide des techniques standard (compteur de radioactivité). Après lyse des cellules, par exemple par sonication ou par choc osmotique, les Iysats cellulaires sont filtrés sur une membrane de nitrocellulose retenant l'ADN, puis la radioactivité contenue sur le filtre est mesurée à l'aide d'un compteur de radioactivité adapté. Dans le mode de réalisation du procédé de criblage ci-dessus dans lequel les cellules cultivées consistent en des cellules dont le génome ne comprend aucune copie active d'un gène thyA et qui ont été transfectées avec un vecteur recombinant comprenant un insert d'ADN codant un polypeptide thyX, le vecteur recombinant sera choisi de telle manière à permettre l'expression du polypeptide THYX dans la cellule hôte qui est cultivée durant le procédé. Des exemples de vecteurs recombinants utilisables pour la mise en oeuvre du procédé de criblage ci-dessus sont détaillés ci-après. Vecteurs recombinants susceptibles d'être utilisés selon l'invention L'invention concerne aussi l'utilisation d'un vecteur recombinant comprenant un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini ci-dessus ou un variant de ce polypeptide. Avantageusement, un tel vecteur recombinant comprendra un acide nucléique choisi parmi les acides nucléiques suivants : a) un acide nucléique codant pour un polypeptide ayant une séquence en acides aminés choisie dans le groupe des séquences SEQ ID N01 à SEQ ID D ? 37 ou un variant de ce polypeptide, éventuellement fusionné à un polypeptide hétérologue ; b) un acide nucléique comprenant un polynucléotide choisi parmi les séquences SEQ ID ? 44 à SEQ ID N064, ou un variant de ce dernier ; c) un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX ayant au moins 95% d'identité en acides aminés avec un polypeptide choisi dans le groupe constitué des séquences SEQ ID N01 à SEQ ID N037 ou un variant de ce dernier ; d) un acide nucléique ayant au moins 95% d'identité en nucléotides avec un acide nucléique choisi dans le groupe constitué des séquences SEQ ID N044 à SEQ ID N064 ou un variant de ce dernier ; Par"vecteur"au sens de la présente invention on entendra une molécule d'ADN ou d'ARN circulaire ou linéaire qui est indifféremment sous forme de simple brin ou double brin. Sont préférés les vecteurs d'expression comprenant, outre un acide nucléique codant un polypeptide THYX conforme à l'invention, des séquences régulatrices permettant d'en diriger sa transcription et/ou sa traduction. Selon un mode de réalisation avantageux, un vecteur recombinant selon l'invention comprendra notamment les éléments suivants : (1) des éléments de régulation de l'expression de l'acide nucléique à insérer, tels que des promoteurs et des enhanceurs ; (2) la séquence codante comprise dans l'acide nucléique conforme à l'invention à insérer dans un tel vecteur, ladite séquence codante étant placée en phase avec les signaux de régulation décrits aux (1) ; et (3) des séquences d'initiation et d'arrêt de la transcription appropriées. En outre, les vecteurs recombinants selon l'invention pourront inclure une ou plusieurs origines de réplication chez les hôtes cellulaires dans lesquels leur expression est recherchée, un ou plusieurs marqueurs de sélection. A titre d'exemples, les promoteurs bactériens pourront être les promoteurs Lad, LacZ, les promoteurs de l'ARN polymérase du bactériophage T3 ou T7, les promoteurs PR, ou PL du phage lambda. Les promoteurs pour cellules eucaryotes comprendront le promoteur de la thymidine kinase du virus HSV ou encore le promoteur de la métallothionéine-L de souris. De manière générale, pour le choix d'un promoteur adapté, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à l'ouvrage de SAMBROOK et al. (1989) précité ou encore aux techniques décrites par FULLER et ai. (1996). Des vecteurs particulièrement adaptés pour une expression des acides nucléiques selon l'invention dans des bactéries sont par exemple les vecteurs pQE70, pQE60 ou pQE-9 (commercialisés par la société QIAGEN), les vecteurs pbluescript, Page script, pNH8A ; pNH16a, pNH18a, pNH46A (commercialisés par la société Stratagene), les vecteurs pKK223-3, pKK233- 3, pDR540 et pRIT5 (commercialisés par la société Pharmacia). Des vecteurs particulièrement adaptés pour une expression dans cellules eucaryotes sont par exemple les vecteurs pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1 et pSG (commercialisés par la société Stratagene), les vecteurs pSVK3, pBPV, pMSG et pSVL (commercialisés par la société Pharmacia) Un premier vecteur préférentiellement mis en oeuvre dans le cadre de l'invention est le vecteur pcDNA3 commercialisé par la société Invitrogen. Un second vecteur particulièrement préféré est le vecteur pBluescript SK (-), commercialisé par la société Stratagene. Les vecteurs bactériens préférés selon l'invention sont par exemple les vecteurs pBR322 (ATCC37017) ou encore des vecteurs tels que pM223- 3 (Pharmacia, Uppsala, Suède), et pGEM1 (Promega Biotech, Madison, WI, ETATS-UNIS). On peut encore citer d'autres vecteurs commercialisés tels que les vecteurs psi174, pBluescript SA, pNH8A, pNH16A, pNH18A, pNH46A, pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXTI, pSG (Stratagene). Il peut s'agir également de vecteurs de type baculovirus tel que le vecteur pVL1392/1393 (Pharmingen) utilisé pour transfecter les cellules de la lignée Sf9 (ATCC N CRL 1711) dérivées de Spodoptera frugiperda. Il peut encore s'agir de vecteurs adénoviraux tels que l'adénovirus humain de type 2 ou 5. Un vecteur recombinant selon l'invention peut aussi être un vecteur rétroviral ou encore un vecteur adéno-associé (AAV). De tels vecteurs adéno-associés sont par exemple décrits par FLOTTE et al. (1992), SAMULSKI et ai. (1989), ou encore McLAUGHLIN BA et ai. (1996). De manière tout à fait préférée, on met en oeuvre le vecteur pBAD TOPO commercialisé par la Société Invitrogen, qui permet une expression du gène thyX chez E Coli qui est précisément régulée par la présence ou l'absence d'arabinose dans le milieu de culture des cellules transfectées avec un tel vecteur recombinant, du fait que le vecteur pBAD TOPO comprend le promoteur PSAD qui est inductible par l'arabinose. Exemples de composés inhibiteurs de l'activité thymidylate synthase d'un polypeptide THYX. Ces composés inhibiteurs de l'activité thymidylate synthase d'un polypeptide THYX sont potentiellement des composés anti-bactériens et/ou antiviraux sans effets indésirables ou avec des effets indésirables réduits pour les mammifères, y compris l'homme. La croissance de transformants contenant thyX dans la souche E. X2913 (MhyA) peut être inhibée par le triméthoprim, qui est un inhibiteur spécifique de la dihydrofolate réductase. Ce fait indique que la croissance est dépendante des folates. De même, il est montré selon l'invention que l'activité thymidylate synthase du polypeptide codé par le gène THYX de Pyrococcus abyssi est inhibé par un dérivé métabolique du 5-fluorouracile, ce qui suggère que le polypeptide THYX interagit avec le composé fluoro-dUMP. D'autres composés susceptibles d'inhiber l'activité thymidylate synthase d'un polypeptide THYX sont respectivement les acides nucléiques antisens hybridant spécifiquement avec l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX et les anticorps dirigés contre un polypeptide THYX. Acides nucléiques antisens Afin d'inhiber ou de bloquer l'expression d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX, l'homme du métier pourra recourir l'utilisation de polynucléotides antisens. Ainsi, l'invention concerne aussi l'utilisation d'un polynucléotide ou oligonucléotide antisens, capable de s'hybrider spécifiquement avec l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX et capable d'inhiber ou de bloquer sa transcription et/ou sa traduction. Un tel polynucléotide a la structure générale qui est définie dans la présente description pour les sondes et les amorces selon l'invention. De préférence, un polynucléotide antisens susceptible d'être utilisé selon l'invention comprend une séquence correspondant à une séquence localisée dans la région de l'extrémité 5'de l'ARN messager, et de manière tout à fait préférée à proximité du codon d'initiation de la traduction (ATG) de l'acide nucléique codant le polypeptide THYX. Selon un second mode de réalisation préférentiel, un polynucléotide antisens selon l'invention comprend une séquence correspondant à l'une des séquences localisées au niveau des jonctions exon/intron d'un gène codant le polypeptide THYX et de manière tout à fait préférée des séquences correspondant à un site d'épissage. Un polynucléotide antisens selon l'invention peut être préparé à partir d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX choisi parmi les polypeptides de séquences SEQ ID N01 à SEQ ID N037. Un polynucléotide antisens selon l'invention peut être préparé à partir d'un acide nucléique choisi parmi les séquences nucléotidiques SEQ ID D ? 44 à SEQ ID N064. De manière générale, les polynucléotides antisens doivent avoir une longueur et une température de fusion suffisante pour permettre la formation d'un hybride duplex intracellulaire ayant une stabilité suffisante pour inhiber l'expression de l'ARNm codant le polypeptide THYX considéré. Des stratégies pour construire des polynucléotides antisens sont notamment décrites par Green et al. (1986) et Izant et Weintraub (1984). Des méthodes de construction de polynucléotides antisens sont également décrites par Rossi et al. (1991) ainsi que dans les demandes PCT ? WO 94/23026, WO 95/04141, WO 9218522 et dans la demande de brevet européen n EP 0 572 287. Avantageusement, un polynucléotide antisens selon l'invention a une longueur de 15 à 200 nucléotides. Un polynucléotide sens de l'invention a ainsi une longueur allant de 15,20, 25,30, 35,40, 45 ou 50 à 75,100, 150 ou 200 nucléotides. Afin d'inhiber ou de bloquer l'expression d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX tel que défini dans la description, on peut aussi avoir recours simultanément à une pluralité de polynucléotides antisens tels que définis ci-dessus, chacun des polynucléotides antisens hybridant avec une région distincte du gène ou de son ARN messager. D'autres méthodes de mise en oeuvre des polynucléotides antisens sont par exemple celles décrites par Sczakiel et al. (1995) ou encore celles décrites dans la demande PCT n WO 95/24223. Anticorps Les polypeptides THYX tels que définis selon l'invention, en particulier les polypeptides de séquences en acides aminés SEQ ID N01 à SEQ ID N037, ou les variants de ces derniers, ainsi que les peptides homologues, peuvent être utilisés pour la préparation d'anticorps qui peuvent être sélectionner pour leur capacité à inhiber ou à bloquer leur activité thymidylate synthase. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'anticorps dirigés contre un polypeptide THYX pour inhiber ou bloquer l'activité thymidylate syn thase de ce polypeptide. De tels anticorps dirigés spécifiquement contre un polypeptide THYX constituent un nouvel exemple illustratif d'un composé inhibiteur de l'activité thymidylate synthase d'un polypeptide THYX selon l'invention. De tels anticorps représentent potentiellement des composés antibactériens ou antiviraux. Par"anticorps"au sens de la présente invention, on entendra notamment des anticorps polyclonaux ou monoclonaux ou des fragments (par exemple les fragments F (ab)', Fab) ou encore tout polypeptide comprenant un domaine de l'anticorps initial reconnaissant le polypeptide ou le fragment de polypeptide cible selon l'invention. Des anticorps monoclonaux peuvent être préparés à partir d'hybridomes selon la technique décrite par KOHLER et MILSTEIN (1975). La présente invention concerne également des anticorps dirigés contre un polypeptide tel que décrit ci-dessus ou un fragment ou un variant de ce dernier, tels que produits dans la technique du trioma ou encore la technique d'hybridome décrite par KOZBOR et al. (1983). L'invention a également trait à des fragments d'anticorps simple chaîne Fv (ScFv) tels que décrits dans le brevet US N 4, 946,778 ou encore par MARTINEAU et ai. (1998). Les anticorps selon l'invention comprennent également des fragments d'anticorps obtenus à l'aide de banques de phages RIDDER et al., (1995) ou encore des anticorps humanisés (REIMANN et ai., 1997 ; LEGER et al., 1997). COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique antibactérienne ou antivirale comprenant, à titre de principe actif un oligonucléotide antisens hybridant spécifiquement avec un ARN messager codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans la présente description, en association avec un ou plusieurs excipients physiologiquement compatibles. Elle est également relative à l'utilisation d'un oligonucléotide antisens hybridant spécifiquement avec l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans la présente description pour la fabrication d'un médicament antibactérien ou anti-viral. Une telle composition pharmaceutique comprendra de préférence des concentrations d'oligonucléotides antisens qui sont au moins équimolaires à celles de l'ARN messager correspondant dans la cellule. Parmi les excipients utilisables en association avec un oligonucléotide antisens tel que défini ci-dessus, on peut citer les molécules cationiques synthétiques se liant aux sites anioniques de l'oligonucléotide antisens, qui facilite le passage de l'oligonucléotide antisens à travers la membrane cellulaire par endositose non spécifique, tels que ceux décrits par Schofield en 1995 ou ceux décrits par BEHR EN 1994. Un autre excipient utilisable en association avec un oligonucléotide antisens selon l'invention est le composé lipofectin TM, qui est composé d'une formulation 1 : 1 du composé d'ammonium quaternaire DOTMA et de dioleoylphosphatidylethalolamine, soniqués sous la forme de petites vésicules unilamellaires dans l'eau. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique antibactérienne ou antivirale comprenant, à titre de principe actif, un anticorps dirigé spécifiquement contre un polypeptide THYX tel que défini dans la description, en association avec un ou plusieurs excipients physiologiquement compatibles. Elle est également relative à l'utilisation d'un anticorps dirigé spécifiquement contre un polypeptide THYX tel que défini dans la description pour la fabrication d'un médicament antibactérien ou antiviral. L'invention est également relative à un procédé pour la prévention ou le traitement d'une affection bactérienne ou virale, ledit procédé comprenant une étape d'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un oligonucléotide antisens ou d'un anticorps spécifique d'un polypeptide THYX tel que décrit ci-dessus. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, orale ou mucausale, en association avec un véhicule et/ou un adjuvant ou excipient physiologiquement compatible. Un anticorps dirigé spécifiquement contre un polypeptide THYX est présent dans une composition pharmaceutique selon l'invention en des quantités adaptées pour une administration quotidienne de 10 nanogrammes à 10 mg d'anticorps, de préférence de 100 nanogrammes à 1 mg et de manière tout à fait préférée de 1 ug à 100ug d'anticorps. Des techniques de formulation et d'administration de composés inhibiteurs de la thymidylate synthase d'un polypeptide THYX peuvent être retrouvées par l'homme du métier dans l'ouvrage suivant : REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES-MACK publication co., Easton, PA , dans sa dernière édition. UTILISATION DE SONDES ET D'AMORCES NUCLEOTIDIQUES HYBRIDANT AVEC UN ACIDE NUCLEIQUE CODANT UN POLYPEPTIDE THYX Comme cela a déjà été exposé précédemment, les gènes thyX ont été retrouvés selon l'invention dans diverses bactéries et virus pathogènes pour les mammifères, en particulier des bactéries pathogènes pour l'homme, et des virus. En conséquence, des sondes ou des amorces dérivées des acides nucléiques génomique ou de l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX constituent des moyens de détection de la présence d'une bactérie ou d'un virus pathogène dans un échantillon, et plus spécifiquement d'un échantillon biologique prélevé sur l'homme ou l'animal, par exemple un échantillon de salive, de larmes, de sang, de plasma ou de sérum ou encore un prélèvement de biopsie ou un frottis. Les acides nucléiques dérivés de l'une quelconque des séquences nucléotidiques codant un polypeptide THYX tel que défini dans la description, en particulier les acides nucléiques de séquences SEQ ID N044 à SEQ ID N064 sont utiles pour la détection de la présence d'au moins une copie d'une séquence nucléotidique choisie parmi les séquences SEQ ID D ? 44 à SEQ ID N064 ou encore d'un fragment ou d'un variant de cette dernière dans un échantillon. De préférence, des sondes ou amorces nucléotidiques selon l'invention auront une longueur de 10,12, 15,18 ou 20 à 25,35, 40,50, 70, 80,100, 200,500, 1000,1500 nucléotides consécutifs d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX ou d'un acide nucléique de séquence complémentaire. Alternativement, une sonde ou une amorce nucléotidique selon l'invention consistera et/ou comprendra les fragments d'une longueur de 12, 15,18, 20,25, 35, 40,50, 100,200, 500,1000, 1500 nucléotides consécutifs d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX selon l'invention, plus particulièrement d'un acide nucléique choisi parmi les séquences SEQ ID N044 à SEQ ID N064, ou d'un acide nucléique de séquence complémentaire. La définition d'une sonde et d'une amorce nucléotidique selon l'invention englobe des oligonucléotides qui hybrident, dans les conditions d'hybridation de forte stringence définies ci-après, avec un acide nucléique codant un polypeptide THYX, en particulier un acide nucléique choisi parmi les séquences SEQ ID ? 44 à SEQ ID D ? 64 ou avec une séquence complémentaire de ces derniers. Définition des conditions d'hybridation Par conditions d'hybridation de forte stringence, au sens de l'invention, on entend les conditions d'hybridation suivantes : Préhybridation : mêmes conditions que pour l'hybridation durée : 1 nuit. Hybridation : 5 x SSPE (0.9 M NaCI, 50 mM phosphate de sodium pH 7.7, 5 mM EDTA) 5 x Denhardt's (0.2% PVP, 0.2% Ficoll, 0.2% SAB) 100 ug/ml ADN de sperme de saumon 0.1% SDS durée : 1 nuit. Lavages : 2 x SSC, 0.1% SDS 10 min 65 C 1 x SSC, 0.1 % SDS 10 min 65 C 0.5 x SSC, 0.1 % SDS 10 min 650C 0.1 x SSC, 0. 1% SDS 10 min 65 C. Les paramètres définissant les conditions de stringence dépendent de la température à laquelle 50% des brins appariés se séparent (Tm). Pour les séquences comprenant plus de 360 bases, Tm est définie par la relation : Tm= 81,5 + 0,41 (% G+C) +16,6 Log (concentration en cations)-0, 63 (% formamide)- (600/nombre de bases) (SAMBROOK et al., (1989), pages 9.54-9. 62). Pour les séquences de longueur inférieure à 30 bases, Tm est définie par la relation : Tm= 4 (G+C) + 2 (A+T). Dans des conditions de stringence appropriées, dans lesquelles les séquences aspécifiques n'hybrident pas, la température d'hybridation est approximativement de 5 à 30 C, de préférence de 5 à 100C en-dessous de Tm. Les conditions d'hybridation ci-dessus décrites sont mises en oeuvre pour l'hybridation d'un acide nucléique de 200 bases de longueur et peuvent être adaptées en fonction de la longueur de l'acide nucléique dont l'hybridation est recherchée ou du type de marquage choisi, selon les techniques connues de l'homme du métier. Les conditions convenables d'hybridation peuvent par exemple être adaptées selon l'enseignement contenu dans l'ouvrage de HAMES et HIGGINS (1985) ou encore dans l'ouvrage de AUSUBEL et al. (1989). En particulier, il faut prendre en compte que le niveau et la spécificité d'hybridation dépend de différents paramètres, tels que : a) la pureté de la préparation de l'acide nucléique sur lequel la sonde ou l'amorce doit s'hybrider ; b) la composition en base de la sonde ou de l'amorce, les paires de bases G-C possédant une plus grande stabilité thermique que les paires de bases A-T ou A-U ; c) la longueur de la séquence de bases homologue entre la sonde ou l'amorce et l'acide nucléique ; d) la force ionique : le taux d'hybridation augmente avec l'accroissement de la force ionique et la durée du temps d'incubation ; e) la température d'incubation ; f) la concentration de l'acide nucléique sur lequel la sonde ou l'amorce doit s'hybrider ; g) la présence d'agents dénaturants, tels que des agents favorisant la rupture de liaisons hydrogène, comme le formamide ou l'urée, qui accroissent la stringence de l'hybridation ; h) le temps d'incubation, le taux d'incubation augmentant avec la durée de l'incubation ; i) la présence d'agents d'exclusion de volume, tels que le dextran ou le sulfate de dextran, qui augmentent le taux d'hybridation du fait qu'ils accroissent les concentrations effectives de la sonde ou de l'amorce et de l'acide nucléique qui doit s'hybrider, au sein de la préparation. Une amorce ou une sonde nucléotidique selon l'invention peut être préparée par toute méthode adaptée bien connue de l'homme du métier, y compris par clonage et action d'enzymes de restriction ou encore par synthèse chimique directe selon des techniques telles que la méthode au phosphodiester de NARANG et al. (1979) ou de BROWN et al. (1979), la méthode aux diéthylphosphoramidites de BEAUCAGE et al. (1980) ou encore la technique sur support solide décrite dans le brevet EU N EP 0 707 592. Chacun des acides nucléiques selon l'invention, y compris les sondes et amorces oligonucléotidiques décrites ci-dessus, peuvent être marqués, si désiré, en incorporant un marqueur détectable par des moyens spectroscopiques, photochimiques, biochimiques, immunochimiques ou encore chimiques. Par exemple, de tels marqueurs peuvent consister en des isotopes radioactifs (P, 33p,, i'H,"S,), des molécules fluorescentes (5bromodeoxyuridine, fluorescéine, acétylaminofluorène, digoxigénine) ou encore des ligands tels que la biotine. Le marquage des sondes est fait de préférence par incorporation de molécules marquées au sein des polynucléotides par extension d'amorces, ou bien par rajout sur les extrémités 5'ou 3' Les sondes oligonucléotides selon l'invention peuvent être utilisées notamment dans des hybridations de type Southern à l'ADN génomique ou encore dans des hybridations à l'ARN messager correspondant lorsque l'expression du transcrit correspondant est recherchée dans un échantillon. Les sondes selon l'invention peuvent aussi être utilisées pour la détection de produits d'amplification PCR ou encore pour la détection de mésappariements. Des sondes ou amorces nucléotidiques selon l'invention peuvent être immobilisées sur un support solide. De tels supports solides sont bien connus de l'homme du métier et comprennent des surfaces des puits de plaques de microtitration, des lits de polystyrène, des lits magnétiques, des bandes de nitrocellulose, ou encore des microparticles telles que des particules de latex. En conséquence, l'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une soude ou d'une amorce nucléique hybridant avec un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX, tel que défini dans la description, dans un procédé de détection d'une bactérie ou d'un virus, en particulier d'une bactérie ou d'un virus pathogène pour les mammifères, y compris l'homme. La présente invention concerne également un procédé de détection de la présence d'un acide nucléique tel que décrit ci-avant dans un échantillon, ladite méthode comprenant les étapes de : 1) mettre en contact une ou plusieurs sondes nucléotidiques selon l'invention avec l'échantillon à tester ; 2) détecter le complexe éventuellement formé entre la ou les sondes et l'acide nucléique présent dans l'échantillon. Selon un mode de réalisation particulier du procédé de détection selon l'invention, la ou les sondes oligonucléotidiques sont immobilisées sur un support. Selon un autre aspect, les sondes oligonucléotidiques comprennent un marqueur détectable. L'invention concerne en outre un nécessaire ou kit pour la détection de la présence d'un acide nucléique selon l'invention dans un échantillon, ledit nécessaire comprenant : a) une ou plusieurs sondes nucléotidiques telles que décrites cidessus ; b) le cas échéant, les réactifs nécessaires à la réaction d'hybridation. Selon un premier aspect, le nécessaire ou kit de détection est caractérisé en ce que la ou les sondes sont immobilisées sur un support. Selon un second aspect, le nécessaire ou kit de détection est caractérisé en ce que les sondes oligonucléotidiques comprennent un marqueur détectable. Selon un mode de réalisation particulier du kit de détection décrit cidessus, un tel kit comprendra une pluralité de sondes oligonucléotidiques conformes à l'invention qui pourront être utilisées pour détecter des séquences cibles d'intérêt ou alternativement détecter des mutations dans les régions codantes ou les régions non codantes des acides nucléiques selon l'invention, plus particulièrement des acides nucléiques de séquences SEQ ID N044 à SEQ ID N064 ou les acides nucléiques de séquence complémentaire. Ainsi, les sondes selon l'invention immobilisées sur un support peuvent être ordonnées en matrices telles que les"puces à ADN". De telles matrices ordonnées ont été en particulier décrites dans le brevet US No 5,143, 854, dans les demandes PCT No WO 90/150 70 et 92/10092. Des matrices supports sur lesquelles des sondes oligonucléotidiques ont été immobilisées à une haute densité sont par exemple décrites dans les brevets US N05, 412,087 et dans la demande PCT N WO 95/11995. Les amorces nucléotidiques selon l'invention peuvent être utilisées pour amplifier l'un quelconque des acides nucléiques selon l'invention, et plus particulièrement tout ou partie d'un acide nucléique de séquences SEQ ID N044 à SEQ ID N 064, ou encore un variant de celui-ci. Un autre objet de l'invention concerne un procédé pour l'amplification d'un acide nucléique selon l'invention, et plus particulièrement un acide nucléique de séquences SEQ ID N044 à SEQ ID D ? 64 ou un fragment ou un variant de celui-ci contenu dans un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes de : a) mettre en contact l'échantillon dans lequel la présence de l'acide nucléique cible est suspectée avec une paire d'amorces nucléotidiques dont la position d'hybridation est localisée respectivement du côté 5'et du côté 3' de la région de l'acide nucléique cible dont l'amplification est recherchée, en présence des réactifs nécessaires à la réaction d'amplification ; et b) détection des acides nucléiques amplifiés. Pour mettre en oeuvre le procédé d'amplification tel que défini cidessus, on aura avantageusement recours à l'une quelconque des amorces nucléotidiques décrites ci-avant. L'invention a en outre pour objet un nécessaire ou kit pour l'amplification d'un acide nucléique selon l'invention, et plus particulièrement tout ou partie d'un acide nucléique de séquences SEQ ID ? 44 à SEQ ID N064, ledit nécessaire ou kit comprenant : a) un couple d'amorces nucléotidiques conformes à l'invention, dont la position d'hybridation est localisée respectivement du côté 5'et du côté 3' de l'acide nucléique cible dont l'amplification est recherchée ; b) le cas échéant, les réactifs nécessaires à la réaction d'amplification. Un tel nécessaire ou kit d'amplification comprendra avantageusement au moins une paire d'amorces nucléotidiques telles que décrites ci-dessus. UTILISATION D'UN ACIDE NUCLEIQUE CODANT UN POLYPEPTIDE THYX COMME MARQUEUR DE SELECTION. Il existe un besoin constant dans l'état de la technique pour de nouveaux gènes marqueurs de sélection, particulièrement dans des procédés visant à introduire un ou plusieurs gènes d'intérêt dans un organisme hôte, par exemple une cellule hôte. Les gènes marqueurs de sélection, qui sont portés par la molécule d'ADN codant le ou les gènes d'intérêt que l'on souhaite introduire dans l'organisme hôte ou la cellule hôte, et qui sont en conséquence introduits dans la cellule hôte simultanément aux gènes d'intérêt, permettent de sélectionner les cellules hôtes recombinantes. Un acide nucléique codant un polypeptide THYX, lorsqu'il est utilisé pour la transfection de cellules hôtes auxotrophes pour la synthèse de la thymidine, constitue un excellent marqueur de sélection d'un événement de transformation, de transfection ou de recombinaison de la cellule hôte. En effet, l'introduction d'un acide nucléique codant un polypeptide THYX simultanément à un ou plusieurs gènes d'intérêt dans la cellule hôte restaure l'autotrophie de la cellule hôte ayant subi avec succès la transfection, la transformation ou la recombinaison. De cette manière, on peut sélectionner des cellules hôtes ayant subi l'événement de transfection, de transformation ou de recombinaison par pression de sélection du milieu, notamment en cultivant les cellules hôtes en l'absence de thymidine. Dans ce cas, seules les cellules hôtes ayant été recombinées survivent en l'absence de thymidine dans le milieu de culture. De plus, un acide nucléique codant un polypeptide THYX est d'une totale innocuité pour l'environnement. Des vecteurs comprenant un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX comme gène marqueur de sélection peuvent être préparés à partir de vecteurs conventionnels selon des techniques bien connues de l'homme du métier, par exemple à partir des vecteurs préférés selon l'invention. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans la description comme marqueur de sélection d'un événement de transfection, de transformation ou de recombinaison génétique d'une cellule hôte ou d'un organisme hôte. Elle est également relative à un vecteur de clonage et/ou d'expression comprenant un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans la description à titre de gènes marqueurs de sélection d'un événement de transfection, de transformation ou de recombinaison génétique. L'invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, aux exemples suivants : EXEMPLES EXEMPLE 1 : Expression du polypeptide THYX de Helicobacter pylori dans E. coli. * Les ADNs comprenant le cadre de lecture ouvert codant pour le polypeptide THYX de Helicobacter pylori (souche 26.695) (séquence SEQ ID n 21) à été obtenue par amplification PCR à l'aide des amorces spécifiques de séquences SEQ ID N038 et SEQ ID N039 à partir du clone GHPEH26 publiquement accessible auprès de l'AMERICAN TYPE CULTURE COLLECTION sous le numéro d'accès n 628. 507. L'ADN comprenant le cadre de lecture ouvert codant pour le polypeptide THYX de Pyrococcus. abyssi (souche ORSAY) (SEQ ID n 12) a été préparé par amplification PCR à l'aide d'amorces spécifiques de séquences SEQ ID N040 et SEQ ID ? 41 à partir de l'ADN chromosomique de H. pylori (HP 1533). L'ADN comprenant le cadre de lecture ouvert codant pour le polypeptide THYX de Campylobacter jejuni (souche NCTC 11168) (SEQ ID N027) a été préparé par amplification PCR à l'aide d'amorces spécifiques de séquences SEQ ID ? 42 et SEQ ID N043 à partir de l'ADN génomique publiquement accessible auprès de l'ATCC (Aerican Culture Collection) sous le nO d'accès 7008199. Les produits d'amplification PCR ont été clonés dans le vecteur pBAD TOPO TA activé par la topoisomérase-l, commercialisée par la Société Invitrogen, qui permet une expression strictement régulée du gène d'intérêt artificiellement inséré dans le vecteur, dans la bactérie E. coli. Les clones de E. coli ont été caractérisés par séquençage des inserts d'ADN contenus dans le vecteur pBADTOPOTA. Les poids moléculaires théoriques des polypeptides THYX de H. pylori (HP1533), de P. abyssi (PAB 0861) et de C. jejuni (NCTC 11168) y compris un activateur de traduction amino-terminal et des épitopes carboxyterminaux V5 et histidine, sont respectivement de 31,5 kDa, de 33,7 kDa et de 28 kDA. Les résultats présentés dans la figure 2A montrent que l'expression du polypeptide THYX est induite en présence de 0,2% d'Arabinose dans le milieu de culture, comme cela a été détecté en utilisant des anticorps monoclonaux anti-V5 commercialisés par la Société Invitrogen et utilisés selon les recommandations du fabricant. Puis on a testé la capacité des polypeptides THYX de H. pylori et de P. abyssi a permettre la croissance de la souche de Ecoli X2913 (Athya572), auxotrophe pour la thymidine, à se multiplier en l'absence de thymidine. La capacité de croissance des souches de E. coli exprimant les polypeptides THYX de H. pylori et de P. abyssi a été déterminée après culture des cellules de Ecoli recombinantes pendant 3 à 4 jours en présence ou en l'absence d'une concentration de 0,2% d'Arabinose sur un milieu agar minimal M9 dépourvu de thymidine (Michaels et al., 1990). Les résultats sont présentés dans la figure 2B. Comme le montrent les résultats de la figure 2B, l'expression du gène thyX de H. pylori dans la souche de E. coli X2193 qui a été induite par l'Arabinose, a permis de complémenter cette souche de Ecoli initialement déficiente en activité thymidylate synthase et restaurer la prototrophie de cette souche de E. coli pour la thymidine. En revanche, le gène thyX de P. abyssi, après induction par l'Arabinose, n'a pas permis de complémenter la souche de Econ X 2193, ce qui reflète l'incapacité d'une protéine hyperthermophile d'être fonctionnelle dans un hôte mésophile. Les deux souches de Ecoli recombinantes étaient néanmoins capables de se multiplier dans un milieu agar minimal en présence de thymidine à la concentration finale de 50ug/ml. Le clone d'Helicobacter pylori GHPEH26 contient un insert d'ADN de 1,5421 kb correspondant aux nucléotides 1613133-1611.613 de l'ORF référence AE00511, locus 10, HP 1533, référencé dans les bases de données comme DNA seq. Acc : AEOOO 511. Le clone GHPEH26 est commercialisé par la Société TIGR/ATCC Microbial Genome Special Collection. Le gène tbyx de H. pylori obtenu par PCR à partir de ce clone représente un fragment d'ADN d'une longueur de 693 pb. Les résultats de gel d'électrophorèse SDS PAGE illustrés à la figure 3 montrent que la souche de E. coli transformée avec l'ADN de Campylobacter jejuni produit un polypeptide THYX du poids moléculaire attendu. De plus, les résultats d'immunoempreintes illustrés à la figure 4 montrent que la protéine THYX de Campylobacter jejuni peut être efficacement purifiée sur une colonne de Nickel Ni-NTA. Les résultats décrits ci-dessus représentent la première démonstration expérimentale que la réaction de conversion du dUMP en dTMP peut être réalisée dans la cellule par une thymidylate synthase autre qu'une thymidylate synthase codée par un gène thyA, c'est-à-dire par la thymidylate synthase codée par un gène thyX. EXEMPLE 2 : Identification d'une famille de polypeptides THYX Par l'analyse des séquences d'environ 50.000 gènes référencée dans la base de données des clusters de protéines orthologues (Tatuson et al., 2000) par une méthode itérative de recherche de similarité (Altschul et al., 1997) il a été montré que les séquences THYX, similaires à la séquence THY1 de H. pylori (HP 1533) étaient la seule famille de gènes présentant une distribution mutuellement exclusive avec thyA, à l'exception unique de Mycobacterium tuberculosis qui comprend simultanément un gène thyX et un gène thyA. La recherche itérative de similarité a été réalisée à l'aide du programme itératif PSI-BLAST, (Version 2.0) en utilisant diverses séquences THYA comme séquences appâts . Des sélections ( hits ) ayant une valeur attendue inférieure à 1. 10-5 ont été considérées comme statistiquement significatives. Une valeur de seuil pour le recrutement des alignements dans les itérations successives était de 0,02. Des résultats non exhaustifs de l'analyse de similarité protéique cidessus sont représentés dans les tableaux 1 et 2 ci-après. Tableau 1 Comparaison comparaison Similarité (%) (%) A. aeolicus 26 47 A. pernix 25 38 B. anthracis 30 47 B. burgdorferi 23 38 Bacteriophage phi-C31 25 40 B. lactis 23 42 C. difficile (partial) 40 59 C. diptherie 25 45 C. glutamicum 23 42 C. jejuni 56 72 Chlamydia sp. 22 36 Chlorella virus 20 32 D. discoideum 23 41 D. vulgaris 23 46 G. sulfuureducens 28 48 Gp 16 (bacterio hage) 24 39 Gp48 (bacteriophage) 25 44 H. pylori (HP1533) 100 100 H. pylori Uhp1421) 96 97 H. salinarium 22 43 Halobacterium sp. NRC-1 22 43 % Les pourcentages d'identité et de similarité représentés dans le tableau 1 ci-dessus ont été obtenus après recherches itératives en utilisant les logiciels BLAST VERSION S. V. P.] ou Psi-BLAST [Version, S. V. P.], en utilisant exclusivement les paramètres par défaut. Les résultats non exhaustives du Tableau 1 montrant que de nombreuses bactéries bactériophages et virus possèdent une copie d'un gène codant pour un polypeptide THYX.. Tableau 1 (Suite) Comparaison comparaison Similarité (%) (%) M. avium 24 41 M. bovis 24 41 M. leprae 21 40 M. tuberculosis 23 39 P. abyssi 23 47 P. furiosus 27 52 P. horikoshii 25 46 R. capsulatus 18 38 R. prowazekii 22 41 Roseophage S101 18 36 S. coelicolor 17 33 S. solfaraticus 26 45 Synechocystis sp. 19 34 T. acidophilum 21 42 T. denticola 28 48 T. maritime 28 46 T. pallidum 22 37 T. volcanium 20 34 Tableau 2 Espèces thymi thyX DHFR tdk upp Commentaires Bactéries : Campylobacter-±-+ Intoxications jejuni alimentaires Hlicobacter py--±--Formation des lori ulcères stomacaux Rickettsia - + - - - agent causal prowazekiidu typhus Borreiia-±--imptiqué dans la maladie burgdorferi de Lyme Treponema-±-+ agent causal de la pallidum Syphylis Chlamydia-+ + Pathogène (3 espèces) intracellulaires obligatoires Mycobacterium + + + + tuberculose tuberculosis Thermotoga - + + + + thermophile maritima Archaebactéries Pyrococcus - + - - + hyperthermophile abyssi Pyrococcus - + - - - hyperthermophile horikoshii Eucaryotes : Dictyostelium N. A + N. A N. A N. A pas de séquence discoideum génomique complete accessible Virus : Virus àADN-+ N. A N. A N. A bactériens et eucaryotes (5 espècesLesquelles ? 'thuya, gène codant la thymidylate synthase nécessaire pour la synthèse de NOVO du dTMP ; tbyx, nouvelle famille de gène impliquée dans la biosynthèse des pyrimidines ; DHFR, dihydrofolate reductase essentielle pour le recyclage d'un donneur de méthyl essentiel dans la synthèse du dTMP ; tdkt thymidine kinase requise pour le sauvetage de la thymidine exogène qui est ensuite convertie en dTMP ; UPP, uracylphosphoribosyl transferase (UPRTase) requise pour le sauvetage de l'uracyle. Dans le tableau ci-dessus, on présente les résultats des tests de la présence notamment des gènes thyX et thyA dans certains des organismes listés dans le tableau 1. Les résultats présentés dans le tableau 1 ci-dessus montrent que les gènes th ies gènes ? yX sont présents à la fois dans les bactéries, les bactériophages et les virus. Parmi les eucaryotes, l'organisme D. dyscoidum est le seul organisme a porté une copie d'un gène thyX. La présence unique d'un gène thyX dans de nombreuses bactéries et le virus à ADN eucaryote ainsi que dans de nombreuses bactéries pathogènes pour l'homme en fait une cible privilégiée pour des composés antibactériens ou antiviraux n'interférant pas avec la voie métabolique de la thymidylate synthase THYA présente chez l'homme. De plus, parmi les organismes listés dans le tableau 1 ci-dessus, nombre d'entre eux ne comprennent pas de gènes DHFR codant une dihydrofolate reductase, qui est requise pour le recyclage d'un cofacteur essentiel du métabolisme du thymidylate, le CH2H4-folate. EXEMPLE 3 : Inhibition de l'activité de la protéine THYX de Helicobacter pylori. A. MATERIELS ET METHODS L'activité thymidylate synthase de la protéine THYX de H-pylori a été mesurée dans des extraits cellulaires en suivant l'oxydation du méthylène tétrahydrofolate par spectrophotométrie à 340 nanomètres. Le protocole utilisé est essentiellement celui utilisé pour les tests d'activité de la thymidylate synthase THYA. La sensibilité des transformants pour le triméthoprim a été mesurée sur des cultures en présence de milieu minimum M9 avec plusieurs concentrations de triméthoprim. B. RESULTATS Les résultats obtenus montrent que la protéine THYX de Helicobacter pylori contenue dans les Iysats cellulaires oxydent le composé méthylène-tétrahydrofolate, ce qui est en accord avec la présence d'une activité thymidylate synthase. De plus, le composé triméthoprim, un inbihiteur spécifique de la dihydrofolate reductase, inhibe la croissance des bactéries transformantes E. con X2193 transfectées avec le vecteur PBAD TOPO TA contenant un insert d'ADN codant la protéine THYX de H. pylori. EXEMPLE 4 : Mutagénèse dirigée du gène THYX de Helicobacter pylori A. MATERIELS ET METHODES La mutagénèse dirigée a été réalisée avec le kit Quick Change TM commercialisé par la Société Stratagène, selon les recommandations du fabricant. Le résidu sérine conservé a été remplacé respectivement par les résidus alanine ou cystéine en utilisant les oligonucléotides mutagéniques appropriés. B. Résultats Les expériences de mutagenèse ont montré que les bactéries de E. coli X2193 transformées par les vecteurs pBAD TOTO TA contenant respectivement des inserts d'ADN codant pour la protéine THYX dans lequel le résidu d'acide aminé sérine conservé a été remplacé respectivement par un résidu de cystéine ou d'alanine exprimait une protéine THYX mutée contenant une flavine. En revanche, les deux bactéries transformées mutantes ont perdu leur capacité de restauration de la prototrophie pour la thymidine. Ces résultats montrent que le résidu d'acide aminé sérine conservé est essentiel pour l'activité catalytique de la protéine THYX. 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Utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX selon l'une des revendications 1 ou 2, pour produire ledit polypeptide THYX. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide nucléique est choisi parmi les acides nucléiques comprenant les séquences nucléotidiques SEQ ID n 44 à SEQ ID n 64. 5. Procédé de criblage d'une molécule ou d'une substance candidate interagissant avec un polypeptide selon l'invention, ladite méthode comprenant les étapes de : a) mettre en contact un polypeptide selon l'une des revendications 1 ou 2 avec la substance ou molécule candidate à tester ; b) détecter les complexes éventuellement formés entre ledit polypeptide et ladite substance ou molécule candidate. 6. Nécessaire ou kit pour le criblage d'une molécule ou d'une substance candidate interagissant avec un polypeptide tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2, ledit nécessaire comprenant : a) un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 ; b) le cas échéant, des moyens nécessaires à la détection du complexe formé entre ledit polypeptide et la molécule ou substance candidate. 7. Procédé de criblage d'un composé antibactérien ou antiviral in vitro dans un système cellulaire caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) préparer un Iysat cellulaire à partir d'une culture de cellules exprimant un polypeptide THYX tel que défini dans l'une revendications 1 ou 2 en l'absence d'un polypeptide codé par un gène thyA ; b) ajouter au lysat cellulaire obtenu à l'étape a) le composé inhibiteur à tester ; c) comparer l'activité thymidylate synthase respectivement dans le lysat cellulaire obtenu à l'étape a) et dans le lysat cellulaire obtenu à l'étape b) ; et d) sélectionner les composés candidats pour lesquels une inhibition de l'activité thymidylate synthase a été détectée. 8. Kit ou nécessaire pour le criblage d'un composé inhibiteur de la thymidylate synthase caractérisé en ce qu'il comprend : a) une composition comprenant un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 en solution ou sous forme lyophilisée ; b) facultativement, un ou plusieurs réactifs nécessaires à la quantification de l'activité thymidylate synthase. 9. Utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 dans un procédé de criblage de composés antibactériens ou antiviraux. 10. Kit ou nécessaire pour le criblage d'un composé antibactérien ou antiviral, caractérisé en ce qu'il comprend : a) un vecteur d'expression recombinant comprenant un acide nucléique codant un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 sous le contrôle d'un promoteur fonctionnel dans une cellule hôte dans laquelle son expression est recherchée ou une cellule hôte transfectée avec un tel vecteur recombinant ; b) facultativement, un ou plusieurs réactifs nécessaire à la quantification de l'activité thymidylate synthase. 11. Utilisation in vitro d'un oligonucléotide antisens s'hybridant spécifiquement avec un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX tel que défini selon l'une des revendications 1 ou 2 pour inhiber ou bloquer la transcription et/ou la traduction dudit acide nucléique. 12. Utilisation in vitro d'un anticorps dirigé contre un polypeptide THYX tel que défini selon l'une des revendications 1 ou 2 pour inhiber ou bloquer l'activité thymidylate synthase dudit poypeptide. 13. Composition pharmaceutique antibactérienne ou antivirale comprenant, à titre de principe actif un oligonucléotide antisens hybridant spécifiquement avec un ARN messager codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2, en association avec un ou plusieurs excipients physioogiquement compatibles. 14. Utilisation d'un oligonucléotide antisens hybridant spécifiquement avec l'ARN messager codant pour un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 pour la fabrication d'un médicament antibactérien ou anti-viral. 15. Composition pharmaceutique antibactérienne ou antivirale comprenant, à titre de principe actif, un anticorps dirigé spécifiquement contre un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 en association avec un ou plusieurs excipients physiologiquement compatibles. 16. Utilisation d'un anticorps dirigé spécifiquement contre un polypeptide THYX tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 pour la fabrication d'un médicament antibactérien ou antiviral. 17. Utilisation d'une sonde ou d'une amorce nucléique hybridant avec un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX, tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2, dans un procédé de détection d'une bactérie ou d'un virus. 18. Utilisation d'un acide nucléique codant pour un polypeptide THYX, tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2 comme marqueur de sélection d'un évènement de transfection, de transformation ou de recombinaison génétique d'une cellule hôte ou d'un organisme hôte.