Brevet FR2823114A1 — publié le 20021011

La présente invention concerne l'utilisation dans une composition ou pour la préparation d'une composition, de l'alvérine ou de l'un de ses sels comme agoniste des récepteurs (33-adrénergique. L'invention concerne en particulier l'utilisation de l'alvérine ou de l'un de ses sels dans une composition ou pour la préparation d'une composition, en tant qu'agent amincissant. Elle concerne en outre une composition cosmétique amincissante comprenant dans un milieu cosmétiquement acceptable de l'alvérine ou l'un de ses sels et un procédé de traitement cosmétique destiné à favoriser l'amincissement ou l'affinement du corps et de la silhouette ou de certaines parties du corps et de la silhouette, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une telle composition. Les rondeurs et/ou surcharges pondérales sont liées au dysfonctionnement de certaines cellules de l'hypoderme, appelées adipocytes, qui contiennent des quantités variables de graisses stockées sous la forme de triglycérides. Ces triglycérides sont synthétisés in vivo par les adipocytes eux-mêmes, selon des réactions de type enzymatique (lipogenèse), à partir des acides gras libres et du glucose contenus dans l'organisme et apportés à celui-ci par l'intermédiaire de certains aliments. La transformation du glucose conduit soit à la formation de glycérol, soit à la formation d'acides gras libres par l'intermédiaire d'une enzyme spécifique, l'acétyICoA-carboxylase. Or, parallèlement, les triglycérides ainsi formés, puis stockés, dans les cellules adipocytes peuvent également se dégrader (lipolyse), toujours sous l'action d'enzymes spécifiques (triglycérides lipases) contenues dans ces mêmes cellules, en libérant cette fois des acides gras d'une part et du glycérol et/ou des mono-et/ou des diesters du glycérol d'autre part. Les acides gras ainsi relargués peuvent alors soit diffuser dans l'organisme pour y être consommés ou transformés de différentes façons, soit être re-captés (aussitôt ou un peu plus tard) par les adipocytes pour générer à nouveau des triglycérides par lipogenèse. Le métabolisme des acides gras est donc l'une des cibles privilégiées dans le contrôle de cette surcharge lipidique adipocytaire. Ainsi, le blocage du transport du glucose à l'intérieur de l'adipocyte conduit également à une diminution de la synthèse de triglycérides (puisque le glucose est transformé en Acétyl CoA puis en Acides Gras, via l'activité de l'Acetyl CoA Carboxylase) De la même façon, toute substance susceptible de bloquer l'entrée et/ou la sortie des acides gras libres de l'adipocyte doit conduire à une variation de la charge adipeuse. En effet, le transport d'acides gras est sous le contrôle de transporteurs spécifiques, dont la protéine de transport des acides gras (cf. The Journal Of Biological Chemistry, vol 272, pp 28210-28217,1997) et la modification de ces protéines conduit à une variation du taux en triglycérides de l'adipocyte. Si, pour des raisons diverses (nourriture trop riche, inactivité, variation du métabolisme, vieillissement et autres), un déséquilibre substantiel s'installe dans l'organisme entre la lipogenèse (formation de triglycérides par réaction enzymatique entre des acides gras et le glycérol) et la lipolyse (décomposition enzymatique de triglycérides en acides gras et glycérol), c'est-à-dire plus précisément si les quantités de graisses formées par lipogenèse deviennent notablement et constamment supérieures à celles qui sont éliminées par lipolyse, il se produit alors dans les adipocytes une accumulation de triglycérides qui, si elle devient excessive, peut se traduire progressivement par une déformation de la peau provoquée par l'épaississement de l'hypoderme dans lequel se trouvent les adipocytes. La surface de la peau devient irrégulière ("peau d'orange") et de consistance plus ou moins fiasque ou gélatineuse, donnant finalement à la silhouette un aspect général disgracieux pouvant évoluer entre la simple surcharge locale (lipodismorphie), en passant par l'embonpoint certain, et enfin la réelle obésité. Or, compte tenu notamment du profond inconfort tant physique qu'esthétique, et parfois psychologique, qu'elle occasionne auprès des individus qui en sont atteints, en particulier chez les femmes, l'adiposité constitue de nos jours une affection de moins en moins bien supportée ou acceptée. Des méthodes ont certes déjà été proposées en vue de traiter l'adiposité, mais parmi celles-ci, seules en fait les méthodes reposant sur des traitements chirurgicaux, tels que la liposuccion, permettent actuellement d'obtenir des résultats véritablement satisfaisants. Toutefois, de tels traitements présentent bien évidemment comme inconvénient majeur de nécessiter la mise en oeuvre sur le corps humain ou animal d'opérations invasives par nature délicates, non sans risques et souvent coûteuses. De même dans l'art antérieur il a été proposé l'utilisation de composés dits amincissants comme par exemple des composés dits"stimulateur"de lipolyse, c'est-à-dire des substances qui, in vivo, permettent, directement ou indirectement, de stimuler l'activité de lipolyse dans les adipocytes. Parmi ceux-ci, on peut plus particulièrement citer les bases xanthiques (i. e. des dérivés de la xanthine), telles que la théophylline, la caféine, la théobromine et les 1-hydroxyalkylxanthines et leurs sels compatibles (voir notamment à ce sujet le document FR-A-2 617 401), les dérivés de l'acide nicotinique tels que plus particulièrement le nicotinate d'alpha-tocophérol et le nicotinate d'hexyle (voir notamment à ce sujet le document EP-A-371 844), les substances dites alpha-2 bloqueurs capables de bloquer les récepteurs alpha-2 à la surface des adipocytes comme par exemple le ginkgo biloba (voir notamment à ce sujet le document FR-A-2 669 537), et enfin les facteurs de croissance (voir notamment à ce sujet le document FR-A-2 671 487). Il n'en demeure pas moins qu'il subsiste encore aujourd'hui un fort besoin quant à pouvoir disposer d'un procédé de traitement cosmétique et/ou thérapeutique"doux", de type non chirurgical, et permettant de lutter efficacement contre l'adiposité humaine ou animale, et ceci en vue notamment d'obtenir un effet général, ou au contraire localisé, d'amincissement et/ou d'affinement du corps ou de la silhouette. La présente invention vise justement à la satisfaction d'un tel besoin. La découverte des récepteurs de type ss 3 adrénergique chez l'homme a fait émerger une nouvelle classe thérapeutique dans le domaine des amaigrissants : ce sont les agonistes p 3 adrénergiques. (Emorien LJ et al. Molecular characterisation of the human ss 3 adrenergic receptor. Science, 1989,241, 1118-1121) Ces récepteurs ont été identifiés, notamment, dans le tissu adipocytaire brun et dans le tissu adipocytaire blanc. Dans le tissu adipocytaire brun, l'activation de ces récepteurs stimulent l'expression de protéines mitochondriales bien spécifiques. Ce sont les protéines mitochondriales non-couplées ou UCPs (mitochondrial uncoupling protein) (Klein, Insulin and ss 3 adrenoceptor differentielly regulate uncoupling protein-1 expression. Mol Endocrinol 2000 Jun ; 14 (6) : 764-73). Ces protéines participent aux réactions de thermogenèses. Elles ont pour fonction de produire de la chaleur. Pour réaliser ce type de réaction, la cellule a besoin d'un apport de carburant stocké dans les adipocytes blancs. Ceci entraîne indirectement une libération des acides gras libres contenus dans les adipocytes qui conduit à un amaigrissement. Dans le tissu adipocytaire blanc, la présence de ces récepteurs est connue mais leur rôle physiologique est encore hypothétique. L'activation de ces récepteurs serait à l'origine d'une augmentation de la libération des acides gras libres de l'adipocytes vers l'espace extra cellulaire et du réveil d'adipocytes bruns que l'on qualifie de dormant contenus dans le tissu blanc et dont la stimulation entraîne à nouveau l'activation des UCPs dont le rôle a été expliqué ci-dessus (C. Meyer, Development of P 3-adrenoceptor agonists for the treatment of obesity and in diabetes. Diabète et métabolisme, 1999, Vol 25, 11-21). Récemment, il a été démontré que le tissu blanc possédait ces propres UCPs. (Digby JE, Depot related and thiazolidinedione-responsive expression of uncoupling protein 2 (UCP2) in human adipocytes. Int J Obes Relat Metab Disor, 2000 ; 24 (5) : 585-92). Enfin, une étude a démontré que le traitement par un agoniste ss 3, de jeunes hommes, pendant 8 semaines, avait eu pour conséquence une augmentation de 45% de leur sensibilité à l'insuline, une augmentation de 41% de la libération des acides gras et une augmentation de 23% de la dégradation des acides gras. Cette étude a mis en évidence que les récepteurs ss 3 humains étaient biologiquement actifs, et qu'ils ne subissaient pas un rétro-contrôle négatif lors d'un traitement chronique (Lean MEJ, Brown adipose tissue and obesity. In : Belfiore F, Jean Renaud B, k eds Obesity : Basis concepts and clinical aspects . Basel/Karger, 1992.37-49.). Ces récepteurs sont aussi présents dans les muscles du tractus gastrointestinal où leur activation provoque soit une relaxation musculaire soit une inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique, et dans le système cardiovasculaire où leur stimulation entraîne une vasodilatation. La demanderesse a découvert que l'alvérine ou l'un de ses sels se comporte comme un agoniste des récepteurs 3-adrénergiques. Cette surprenante propriété de l'alvérine en fait, entre autres, un excellent candidat comme agent actif dans des compositions amincissantes. A la connaissance de la demanderesse il n'a jamais été envisagé ni suggéré dans l'art antérieur que l'alvérine ou l'un de ses sels peut avoir une activité amincissante. L'Alvérine ou di (phénylpropyl) éthylamine, encore nommée Spasmavérine ou Diproline, est connue comme relaxant du muscle lisse digestif. Par sels d'alvérine on entend selon l'invention les sels organiques ou inorganiques d'alvérine. Comme sels organiques utilisables selon l'invention on peut citer le gluconate d'alvérine ou l'acétate d'alvérine ou le citrate d'alvérine ou l'oléate d'alvérine ou l'oxalate d'alvérine. Comme sels inorganiques d'alvérine on peut citer les sels minéraux comme le chlorure d'alvérine ou le borate d'alvérine ou le nitrate d'alvérine ou le phosphate d'alvérine ou le sulfate d'alvérine ou le carbonate d'alvérine. On comprend ainsi que dans le texte, sous réserve d'indication contraire, l'emploi du terme alvérine doit être compris comme signifiant aussi bien l'alvérine sous forme ionique que sous forme de sels. Préférentiellement selon l'invention, le sels organique est du citrate d'alvérine et le sel inorganique est le chlorure d'alvérine. Par activité amincissante d'un composé, on entend l'activité d'un composé qui conduit à diminuer les rondeurs et/ou surcharges pondérales soit parce qu'il inhibe la lipogenèse, soit parce qu'il stimule la lipolyse soit encore parce qu'il possède les deux activités. Ainsi, l'invention concerne l'utilisation dans une composition ou pour la préparation d'une composition de l'alvérine ou de l'un de ses sels comme agoniste des récepteurs ss3-adrénergiques Particulièrement, l'invention concerne l'utilisation dans une composition ou pour la préparation d'une composition de l'alvérine ou de l'un de ses sels comme agent amincissant. La présente invention trouve ainsi des applications particulièrement utiles et intéressantes dans le domaine des traitements cosmétiques visant à obtenir des effets locaux ou généralisés d'amincissement et/ou affinement de la peau ou de la silhouette (hanches, fesses, cuisses, ventre et autres). L'un des grands avantages de la présente invention réside dans la possibilité de pouvoir procéder, chaque fois que nécessaire ou souhaitable, à des traitements"doux"très localisés et sélectifs grâce au mode d'application par voie topique. La présente invention est bien entendu applicable au corps tant humain qu'animal. La quantité d'alvérine ou de l'un de ses sels utilisable selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour favoriser l'amincissement. Selon l'invention, l'alvérine ou de l'un de ses sels peut être utilisé par la voie topique en une quantité représentant de 0. 001% à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0. 01% à 10% du poids total de la composition. La composition de l'invention peut être à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement, la composition de l'invention est à usage cosmétique. L'alvérine ou l'un de ses sels peut être utilisée dans une composition qui doit être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps). Selon l'invention, l'alvérine ou l'un de ses sels peut être utilisé par la voie orale en une quantité de 0, 1 à 300 mg par jour. Une composition préférée de l'invention est une composition à usage cosmétique d'application topique sur la peau. Selon le mode d'administration, cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées. Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment d'une solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique ou d'une suspension huileuse ou d'une solution ou d'une dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou émulsion de consistance molle du type crème H/E ou E/H ou d'un gel aqueux ou anhydre, d'un onguent, d'une poudre libre ou compactée à utiliser telle quelle ou à incorporer dans un excipient, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On peut également envisager une composition sous la forme d'une mousse ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, de suspension huileuse ou sous forme de sérum. Pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés de sirops ou de comprimés. Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Ces compositions constituent notamment des crèmes pour le corps, des laits corporels, des lotions, des gels ou des mousses. Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des produits de nettoyage (savons, pains, crèmes ou gels moussants). Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 2 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,1 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysas de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxy-acides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés. Selon l'invention, on peut, entre autres, associer de l'alvérine ou de l'un de ses sels à d'autres composés choisis parmi : - les hormones végétales ; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'érythromycine ; - les agents antagonistes de calcium, comme le vérapamil et le Diltiazem ; - des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde ; - des extraits de végétaux tels que ceux d'Iridacées ou de soja, extraits pouvant alors contenir ou non des isoflavones ; - des extraits de micro-organismes autres que les extraits de bactéries filamenteuses non photosynthétiques. - les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ; - les agents modulant l'adhésion bactérienne sur la peau et fou les muqueuses tels que le miel, notamment le mile d'acacias et certains dérivés de sucres ; - les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ; - les agents antiviraux tels que l'acyclovir ; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents antiinflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhétinique ; - les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ; - les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; - les agents kératolytiques tels que les acides alpha-et bêtahydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ; - les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ; - les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ; - les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ; - les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle. - des substances telles que les antagonistes de substance P, de CGRP ou de bradykinine ou les inhibiteurs de NO synthase, composés décrits comme étant actifs dans le traitement des peaux sensibles et comme présentant des effets anti-irritants, en particulier vis-à-vis de composés irritants éventuellement présents dans les compositions. Bien entendu, il est possible d'associer à l'alvérine ou l'un de ses sels un composé connu pour présenter des propriétés amincissantes choisi parmi les composés dits"stimulateur"de lipolyse comme par exemple les bases xanthiques telles que la théophylline, la caféine, la théobromine et les 1- hydroxyalkylxanthines et leurs sels compatibles, les dérivés de l'acide nicotinique tels que plus particulièrement le nicotinate d'alpha-tocophérol et le nicotinate d'hexyle, les substances dites a-2 bloqueurs capables de bloquer les récepteurs a-2 à la surface des adipocytes comme par exemple le ginkgo biloba, les facteurs de croissance, les bloqueurs du transport du glucose tel que la rutine, les agonistes ss-adrénergiques comme par exemple l'isoprotérénol, ou encore les antagonistes du neuropeptide Y (NPY) capable de bloquer les récepteurs NPY à la surface des adipocytes comme par exemple des extraits d'origine végétale ou bactérienne. Ainsi, selon un mode particulier, l'invention concerne une composition comprenant de l'alvérine ou de l'un de ses sels et un composé connu pour présenter des propriétés amincissantes choisi parmi les inhibiteurs de phosphodiestérase comme par exemple les bases xanthiques telles que la théophylline, la caféine, la théobromine et les 1-hydroxyalkylxanthines et leurs sels compatibles, les dérivés de l'acide nicotinique tels que plus particulièrement le nicotinate d'alpha-tocophérol et le nicotinate d'hexyle, les substances dites a-2 bloqueurs capables de bloquer les récepteurs a-2 à la surface des adipocytes comme par exemple le ginkgo biloba, les bloqueurs du transport du glucose tel que la rutine, les agonistes ss-adrénergiques comme par exemple l'isoprotérénol, ou encore les antagonistes du neuropeptide Y (NPY) capable de bloquer les récepteurs NPY à la surface des adipocytes comme par exemple des extraits d'origine végétale ou bactérienne, les agents modifiant le transport des acides gras comme par exemple les lipopolysaccharides. La présente invention a en outre pour objet un procédé de traitement cosmétique en vue de favoriser l'amincissement ou l'affinement du corps et de la silhouette ou de certaines parties du corps et de la silhouette, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition cosmétique comprenant de l'alvérine ou l'un de ses sels. Le procédé de traitement cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre notamment en appliquant les compositions hygiéniques ou cosmétiques telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits sur la peau. Les exemples de compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions, les proportions indiquées sont des pourcentages en poids. Exemple 1 : Affinité réceptorielle de l'alvérine pour le récepteur ss3 (spécificité ss3 versus p1 et ss2) : Mise en évidence d'une action spécifique. Les récepteurs ss1 et ss2, obtenus à partir de cellules recombinantes Sf9, sont mis en présence de ligand radiomarqué H3-CGP 12177 à la concentration de 0. 15nM et du ligand non spécifique alprénolol à la concentration de 50po. Après une incubation de 60 minutes pour ss1 et de 30 minutes pour ss2, à la température de 22OC, on filtre les membranes (filtres GF/B, Packard) sont ensuite lavées par un tampon froid à l'aide d'un système de filtration Cell Harvester . La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation (Topcount, packard) en utilisant du liquide scintillant (Microscint 0, Packard). Les récepteurs ss3 sont isolés à partir de tissu adipeux de rat. Ces récepteurs sont mis en présence du ligand radio marqué (1125 cyanopindolol) à la concentration de 0.3 nm et du ligand non spécifique (propanolol) à la concentration de 1 mM. Après une incubation de 90 minutes à 37OC, on filtre les membranes (filtres GF/B, Packard) puis on les lave avec un tampon froid à l'aide d'un système de filtration Cell Harvester . La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation (Topcount, packard) en utilisant du liquide scintillant (Microscint 0, Packard). La liaison spécifique du ligand radioactif sur les récepteurs est calculée par la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non radioactif. Les effets de l'alvérine testé à 10-'et 10-'M sur la liaison spécifique de radioligand aux récepteurs pu-et (32-adrénergiques, sont résumés dans le tableau 1 où sont également indiquées les valeurs d'IC5o déterminées pour les molécules de référence de ces récepteurs. Les valeurs d'iso déterminées pour l'alvérine et la molécule de référence sur le récepteur ss3-adrenergique sont indiquées dans le tableau 2. Ces résultats montrent que l'alvérine, dépourvu d'effet à la concentration de 10-6 M, provoque, à la concentration de 10-4 M, une inhibition de la liaison spécifique de radioligand aux récepteurs ss1 et ss2 pour lesquels elle apparaît donc posséder une certaine affinité. L'alvérine provoque une inhibition concentration-dépendante de la liaison spécifique de radioligand aux récepteurs ss3 avec une valeur d' IC50 d'environ 21lM, ce qui confirme son affinité pour ce récepteur. Tableau 1 : Pourcentages d'inhibition de liaison spécifique obtenus avec l'alvérine sur les récepteurs ss1- et ss2-adrénergiques et valeurs d'iso des molécules de références Composés Récepteur ss1 humain Récepteur ss2 humain 1 M 100 M 1 M 100 M alvérine - 64 - 79 IC50 ( M) IC50 ( M) Aténolol* 1, 120 ICI 118551* 0,0019 * (référence positive) Tableau 2 : Valeurs dICso déterminées pour l'alvérine et la molécule de référence sur le récepteur ss3-adrénergiques : Composés Récepteur ss3 IC50 (x10-6 M) alvérine 2,290 (-)propanolol* 8,880 Exemple 2 : Activité fonctionnelle de type ss3-mimétique On utilise un colon de rat mâle Wistar d'environs 250g (CERJ, Le Genest St Isle). La partie distale de ce colon est découpée en segments longitudinaux d'environs 1 cm de longueur. Ces préparations sont ensuite installées dans des cuves à organe contenant 20 ml d'une solution physiologique oxygénée et thermostatée. Chacune d'elles est ainsi positionnée sur 2 supports métalliques dont l'un est fixé à la base de la cuve et l'autre relié à un capteur de force isométrique (UF1, Phymep) permettent la mesure de la contraction musculaire. En effet, les tissus sont soumis dans la cuve à une tension initiale de 1. 5g. Une période d'équilibration d'environs 60 minutes, au cours de laquelle la solution physiologique est plusieurs fois renouvelée et la tension initiale réajustée, est ensuite respectée. L'activation du récepteur ss3 conduisant à une relaxation, les expériences sont réalisée sur des tissus préalablement contractés par du KO (30mM). La recherche de l'activité agoniste se déroule de la façon suivante : après stabilisation de la contraction potassique, les tissus sont exposés à une concentration unique d'isoprénaline (3. 10-6M) pour la vérification des capacités de réponse et l'obtention d'une réponse contrôle. Après lavage des tissus et retour à la tension de repos, ceci sont contractés par la solution hyperpotassique puis exposés à des concentrations croissantes d'alvérine ou d'isoprotérénol pendant 15 minutes au maximum. L'obtention de la relaxation est indicatrice d'une activité agoniste de l'alvérine. La recherche de l'activité antagoniste se déroule de la façon suivante : après stabilisation de la contraction potassique, les tissus sont exposés à une concentration unique d'isoprénaline (3.10-6M) pour l'obtention d'une réponse contrôle. Après stabilisation de la relaxation induite par l'isoprotérénol, les tissus sont exposés à des doses croissantes d'alvérine pendant 15 minutes au max. Dans ce cas, une récupération de la contraction initiale est indicatrice d'un effet antagoniste. Les expériences sont réalisées sur un dispositif expérimental possédant huit cuves à organes en parallèle connectées à un système informatique permettant l'acquisition des signaux. Le paramètre mesuré est l'amplitude de la variation de tension. Les résultats sont exprimés en pourcentage de relaxation par apport à la concentration potassique préalable. Les effets de l'alvérine testé aux concentrations de 10-6 10-5 et 10-4 M pour la mise en évidence d'une activité agoniste ou antagoniste sur les récepteurs ss3-adrénergiques du colon de rat, sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3 : Evaluation de l'activité de l'alvérine sur les récepteurs ss3-adrénergiques du colon de rat : Evaluation de l'activité agoniste : Composés Réponses aux différentes concentrations des composés (% de relaxation) 10-6M 10-M 10-4 M alvérine 28 77 100 3 x 10-'M 3x 10-7 M 3 x 10-6 M isoprénaline 19 81 100 Evaluation de l'activité antagoniste Composés Réponse contrôle Effets des différentes concentrations à l'isoprénaline du composé sur la réponse (3 x 10-6M) à l'isoprénaline (3 x 10-6 M) +1 ; j. M +10 M +100 M alvérine 97 99 100 100 Les résultats sont exprimés en pourcentage de relaxation par rapport à la contraction potassique (valeurs moyennes ; n=2). Ces résultats montrent que, comme l'agoniste de référence : isoprénaline, l'alvérine provoque une relaxation du colon de rat d'une façon concentrationdépendante. Ces résultats suggèrent une activité agoniste de l'alvérine sur les récepteurs 3-adrénergiques. Exemple 4 : Exemples de formulations illustrant l'invention et particulièrement les compositions selon l'invention associant de l'alvérine ou de l'un de ses sels. Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants. Composition 1 : Lotion amincissante Alvérine 1, 00 % Antioxydant 0, 05 % Ethanol 40, 00 % Conservateur 0, 30 % Eau qsp 100, 00 % Composition 2 : Gélules Excipients : Huile de Soja 40 mg Huile de Germe de Blé 85 mg Lécithine de Soja 25 mg Vitamines : Tocophérols naturels 3 mg Vitamines C 50 mg Composants Alvérine 40 mg Composition 3 : Gel amincissant Alvérine 3,00 % Hydroxypropylcellulose (Klucel Hs vendu par la société Hercules) 1,00 % Antioxydant 0,05 % Ethanol 40,00 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 % Composition 4 : Crème amincissante (émulsion huile dans eau) Alvérine 2,00 % Stéarate de glycérol 2, 00 % Polysorbate 60 (Tween 603 vendu par la société ICI) 1,00 % Acide stéarique 1,40 % Triéthanolamine 0,70 % Carbomer 0,40 % Fraction liquide du beurre de karité 12,00 % Perhydrosqualène 12,00 % Antioxydant 0,05 % Parfum 0,50 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100 % Composition 5 : Crème amincissante (émulsion huile/eau) Alvérine 0. 50 % Stéarate de glycérol 2,00 % Polysorbate 60 (Tween 60'vendu par la société ICI) 1,00 % Acide stéarique 1,40 % Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,50 % Triéthanolamine 0,70 % Carbomer 0,40 % Fraction liquide du beurre de karité 12,00 % Perhydrosqualène 12,00 % Antioxydant 0,05 % Parfum 0, 50 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 % Composition 6 : Gel amincissant Alvérine 1,50 % Hydroxypropylcellulose (Klucel Hf vendu par la société Hercules) 1,00 % Antioxydant 0,05 % Chlorhydrate de lidocaïne 2,00 % Ethanol 40 00 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 % Composition 7 : Crème amincissante (émulsion huile-dans-eau) Alvérine 2,00 % Stéarate de glycérol 2,00 % Polysorbate 60 (Tween 600 vendu par la société ICI) 1,00 % Acide stéarique 1,40 % Acide glycyrrhétinique 2,00 % Triéthanolamine 0,70 % Carbomer 0,40 % Fraction liquide du beurre de karité 12,00 % Huile de tournesol 10,00 % Antioxydant 0,05 % Parfum 0,50 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 % Composition 8 : Gel amincissant Alvérine 1.50 % Acide tout trans rétinoïque 0,05 % Hydroxypropylcellulose (Klucel H#) 1,00 % Antioxydant 0,05 % Ethanol 40,00 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 % REVENDICATIONS 1. Utilisation dans une composition ou pour la préparation d'une composition, de l'alvérine ou de l'un de ses sels comme agoniste des récepteurs p3-adrénergiques. 2. Utilisation dans une composition ou pour la préparation d'une composition, de l'alvérine ou de l'un de ses sels comme agent amincissant. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'alvérine ou l'un de ses sels est utilisé en une quantité représentant de 0. 001% à 20% du poids total de la composition. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'alvérine ou l'un de ses sels est utilisé en une quantité représentant de 0. 01% à 10% du poids total de la composition. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel d'alvérine est choisi parmi les sels organiques ou inorganiques. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel organique d'alvérine est choisi parmi le gluconate d'alvérine, l'acétate d'alvérine, le citrate d'alvérine, l'oléate d'alvérine ou l'oxalate d'alvérine. 7. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le sel organique d'alvérine est le citrate d'alvérine. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le sel inorganique d'alvérine est choisi parmi le chlorure d'alvérine ou le borate d'alvérine ou le nitrate d'alvérine ou le phosphate d'alvérine ou le sulfate d'alvérine ou le carbonate d'alvérine. 9. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le sel inorganique d'alvérine est le chlorure d'alvérine. 10. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'alvérine ou l'un de ses sels et un composé connu pour présenter des propriétés amincissantes. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le composé connu pour présenter des propriétés amincissantes est choisi parmi les inhibiteurs de phosphodiestérase, les dérivés de l'acide nicotinique, les substances dites a-2 bloqueurs capables de bloquer les récepteurs a-2 à la surface des adipocytes, les bloqueurs du transport du glucose, les agonistes ss-adrénergiques, les antagonistes du neuropeptide Y (NPY) capable de bloquer les récepteurs NPY à la surface des adipocytes comme par exemple des extraits d'origine végétale ou bactérienne, les agents modifiant le transport des acides gras. 12. Procédé de traitement cosmétique en vue de favoriser l'amincissement ou l'affinement du corps et de la silhouette ou de certaines parties du corps et de la silhouette, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant dans un milieu cosmétiquement acceptable de l'alvérine ou de l'un de ses sels.