Brevet FR2824325A1 — publié le 20021108

10. -XN: R' O- Ar2-A N La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'azole ou de triazole, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides. De nombreux composés ayant une activité antifongique sont connus dans l'art antérieur. On peut citer notamment des dérivés d'azoles tels que définis dans les demandes suivantes: EP 0 121 753 A (Hoechet AG), EP 0 050 298 A (Hocchst AG), US 2,813,872 (J schmutz), WO 00/20413 (Hocchst Marion Roussel). Par ailleurs, les nouveaux composés antifongiques doivent pouvoir présenter une solubilité améliorce et doivent pouvoir également être plus facilement absorbés. Il existe néanmoins un rcel besoin de mettre en oeuvre de nouveaux composés antifongiques, les souches actuelles pouvant être ou devenir résistantes aux agents conventionnels notamment lorsque ces derniers ne possèdent qu'une activité fongistatique. Enfin, l' incidence du Candida albicans comme agent infectieux, est de plus en plus importante, notamment vis-à-vis des patients immunodéprimés, par exemple suite à une infection au VIH, et nécessite donc de nouveaux traitements. L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux composés ayant une activité antifongique, notamment vis-à-vis des souches Candida ou Aspergillus. L' invention a pour objet, les composés de formule (I) N\N Ar \=X 0R1 o 1 O - Ar2 - A N (I) \ B Ar3 dans laquelle - X est un atome d'azote ou un groupement CH, - Ar1 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R2, R3 ou R4 - Ar2 représente un phénylène ou naphtylène non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R5, R6 ou R7 - Ar3 représente un aryle carbacyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R8, R9 ou R10 - A représente un radical (Cl-C4)- alkylène ou un radical C(O), - B représente un radical (Cl-C4)-alkylène-CH=CH- ou un radical (Cl-C4)alkylène-cyclopropylène, les dits radicaux cyclopropylène ou -CH=CH- étant non substitués ou substitués par un radical R2 et/ou R3, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement -SO3H ou bien un radical (Cl-C6)-alkyle non substitué ou substitué par un radical tel que défini pour R2 - R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou Rl identiques ou différents, représentent fluor, chlore, brome, cyano, mono- bi- ou trihalogeno(Cl-C8)alkyle, mono- bi- ou trihalogeno(Cl-C8)- alkyloxy, hydroxy, nitro, carboxyle, formyle, -SO3H, -OSO3H, (RllO)2P(0)-, (RllO)2P(0)-O-, amino, (C1-C8)- alkylamino, di((Cl-C8)alkyl)amino, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)- alkylènamino ou (C5-Cl4)-arylamino, (Cl-C8)-alkyle, (C5-C14) aryle, un hétérocycle éventuellement substitué par oxo, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)alkyle, amino-(Cl-C6)-alkyle, (C1-C8)- alkylamino-(Cl-C6)-alkyle, di-((Cl-C8)alkyl)amino-(Cl-C6)- alkyle, hydroxy-(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)-alkyloxy-(Cl-C6)- alkyle, (Cl-C8)-alkyloxy éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)- alkylènoxy, (C5-Cl4)-aryloxy, hydroxy-(Cl-C6)alkylènoxy, (Cl-C6)-alkyloxy(Cl-C6)alkylènoxy, amino-(Cl-C6)-alkylènoxy, (Cl-C6)-alkylamino-(Cl-C6)-alkylènoxy, di((Cl-C8)- alkyl)amino-(Cl-C6)-alkylènoxy, méthylènedioxy, (C1-C6) alkyloxycarbonyle, (Cl-C6)-alkylcarbonyle, (C5-Cl4)aryl- (Cl-C6)-alkylènocarbonyl, (C5-Cl4)-aryl-carbonyle, (C1-C6)- alkylaminocarbonyle, (Cl-C6)alkanoylamino, (Cl-C6)-alkyl- sulfonylamino, (C5-Cl4)-arylsulfonylamino, (C5-Cl4)-aryl- (Cl-C6)-alkylènesulfonylamino, (Cl-C6)-alkylaminoeulfonyle, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)-alkylènaminosulfonyl, (Cl-C6)-alkyl- sulfonyl, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C8)-alkylènesulfonyle ou (C5-Cl4)-arylsulfonyle, les dits radicaux alkyles, aryles ou hétérocycles étant eux même non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements cités ci-dessus. - R1l représente hydrogène, (C1-ClO)-alkyl, (C6-C14)-aryle ou (C6-C14)aryl-(Cl-C6)-alkyle, sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles et leurs mélanges,ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables et leurs prodrogues. Tous les radicaux qui peuvent se retrouver plusieurs fois dans les composés de formule (I), par exemple, le radical R2, sont indépendants les uns des autres et peuvent être identiques ou différents. Les radicaux alkyles cités plus haut peuvent être linéaires, ramifiés ou cyclique, saturés ou mono- ou poly- insaturés. Ceci s'applique également lorsqu'ils portent un substituant ou lorsqu'ils sont inclus dans des groupements tels que par exemple alkoxy, alkoxycarbouyle ou aralkyle. Par (C1-C8)-alkyle saturé on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, hepUyle, octyle, nouyle, les n-isomères de ces radicaux, isopropyle, isobu- tyle, isopentyle, ncopenCyle, isohexyle, 3-méthylepentyle, 2,3,4-triméthylhexyle, sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Parmi les radicaux préférés on peut citer méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tert-butyle. Par (C1-C6)-alkyle on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, penCyle, hexyle et les n-isomères de ces radicaux. Par radical alkyloxy interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygènes, on entend de préférence des radicaux du type O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3. Les radicaux alkylènes bivalents correspondant aux radicaux monovalents cités plus haut sont par exemple les radicaux méthylène, éthylène, 1,3propylène, 1,2-propylène (=1-méthyléthylène), 2,3-butylène (=1,2diméthyléthylène), 1,4-butylène, ou 1,6-hexylène. Les radicaux alkyles insaturés peuvent contenir une ou plusieurs, par exemple une, deux ou trois double et/ou triple liaison. Bien entendu, un radical alkyle insaturé contient au moins deux atomes de carbone. Par radical alkyle insaturé on entend donc par exemple, les radicaux alkonyles tels que vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, 3-méthyle-2- butényle ou les radicaux alkynyles tels que éthynyle, 1-propynyle ou propargyle. Par radicaux alkylène bivalents insaturés on entend les radicaux alkanylène et alkynylène qui peuvent également être linéaires ou ramifiés. I1 s'agit par exemple des radicaux vinylène, propénylène, éthynylène ou propynylène. Les radicaux cycloalkyles peuvent être monocycliques, bicycliques ou tricycliques. Il s'agit par exemple des radicaux cyclopropyle, cycloLutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cycloocLyle, cyclonouyle, cyclodécyle, cycloundécyle, cyclododécyle, cyclotétradécyle ou cyclooctadécyle qui le cas échéant peuvent être substitués par exemple par un alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme radicaux cycloalkyles substitués, on peut citer le 4-méthylcyclohexyle, le 2,3diméthylcyclohexyle, le diméthylcyclopropane et le dichlorocyclopropane. Sauf indication contraire, les radicaux alkyles ou cycloalkyles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (Cl-C6)-alkyle, (Cl-C6)-alkoxy, hydroxyle, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, amino, trifluorométhyle, mono, -OCF3, cyano, carboxyl, -SO3H, -OSO3H, PO3H2, OPO3H2, (C1- C4)- alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle et beuzyloxy. Bien entendu ceci s'applique également lorsque le radical alkyle fait parti d'un groupement le renfermant, par exemple tel que, (Cl-C6)-alkyloxycarbonyle, (Cl-C6)-alkylcarbouyle ou (Cl C6)-alkylaminocarbonyle Par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode. Par le terme aryle on entend: - soit les radicaux (C5-Cl4)-aryle hétérocycliques (= (C5-C14) hétéroaryle), dans lesquels les atomes de carbone du cycle sont remplacés par un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre, - soit les radicaux (C6-Cl4)-aryle carbocyclique. Parmi les radicaux(C6-Cl4)-aryle carbocycliques, on peut citer le phényle, le naphtyle, le biphénylyle, l'anthryle ou le fluorényle et tout particulièrement le 1-naphtyle, le 2 naphtyle et le phényle. Sauf indication contraire, les radicaux aryles, en particulier phényle, peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (Cl-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkoxy, hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)-alkyle, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, amino, trifluorométhyle, -OCF3, cyano, carboxyl, -SO3H, -OSO3H, PO3H2, OPO3H2, (C1-C4)-alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle, benzyloxy et méthylènedioxy. Dans le cas du phényle monosubstitué, le substituant peut être situé en position 2, 3 ou 4, et de préférence en position 3 ou 4. De préférence, Ar3 représente un phényle substitué en position 4. Dans le cas o le phényle est di substitué, les substituants peuvent être en position 2,3 ou 2,4 ou 2,5 ou 2,6 ou 3,4 ou 3,5. De préférence, lorsque Ar1 représente un phényle disubstitué, les deux substituants sont en position 2,4. Lorsque ce phényle est tri-substitué les positions sont les suivants: 2,3, 4 ou 2,3,5 ou 2,3,6 ou 2,4,5 ou 2,4,6 ou 3,4,5. De la même manière, les radicaux naphtyles ou d'autres radicaux aryles peuvent être substitués en toute position, par exemple le radical 1-naphtyle en position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, et 8 et le radical 2-naphtyle en position 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, et 7. Le groupement (C5-C14)-aryle peut représenter également un système aromatique monocyclique ou polycyclique dans lequel 1,2,3 ou 4 atomes de carbone du cycle sont remplacés par des hétéroatomes, en particulier identiques ou différents du groupe constitué de l'azote, l'oxygène et le soufre. Parmi les groupements (C5-C14)-aryle hétérocycliques (= (C5-C14) hétéroaryle) on peut citer les groupements 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazo- lyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimi- dinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, Q-carbolinyle, ou encore des dérivés benso- condensés, cyclopenta-, cyclobexa-, ou cyclobepta- condensés de ces radicaux. Le système hétérocyclique peut être substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique. Bien entendu, le description ci-dessus concernant les groupes aryles s'applique également lorsque aryle est un radical inclus dans un groupement tel que aryl-alkyle. Comme exemples préférés de groupements aryl-alkyle, on peut citer benzyle, 1-phényléthyl ou 2-phényléthyle. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical à 5 ou 6 chaînons, non aromatique, renfermant éventuellement une ou deux doubles liaisons et un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène substitué ou non substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique ainsi que le radical oxo. L' invention comprend ainsi les hétérocycles suivants: ó),,N:h, Il N o Ces hétérocycles pouvant être substitués. I1 peut alors s'agir des radicaux suivants: OH J N O:N4N N4,N J:oo Les atomes de carbone optiquement actifs contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R ou la configuration S. Les composés de formule (I) peuvent être sous la forme d'énantiomères purs ou de diastérocisomères purs ou sous la forme d'un mélange d'énantiomères, par exemple sous forme de racémates ou de mélanges de diastérooisomères. La présente invention a donc pour objet les énantiomères purs, les mélanges de ces énantiomères, les diastérsoisomères purs et les mélanges de ces diastéréoisomères. L' invention comprend les mélanges de deux ou plus de deux stéréoisomères de formule (I) et tous les rapports de ces stéréoisomères au sein des dits mélanges. Les composés de formule (I) peuvent le cas échéant être présent sous forme d'isomères E ou d'isomères Z. L'invention a donc pour objet les isomères E purs, les isomères Z purs et les mélanges E/Z selon un rapport quelcouque. Lorsque les composés de formule (I) renferment un cyclopropane, ces composés de formule (I) peuvent être présent sous forme d' isomères cis ou trans. L' invention a donc pour objet les isomères cis purs, les isomères trans purs et les mélanges cis/trans selon un rapport quelcouque. L'invention comprend également toutes les formes tautomères des composés de formule (I).Les diastéréoisomères, incluant les isomères E/Z (ou cis/trans) peuvent être séparés en isomères individuels, par exemple par chromatographie. Les racémates peuvent être séparés en deux énantiomères par des méthodes courantes telles que la chromatographie en phase chirale ou par des méthodes de résolution. Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) sont en particulier des sels pharmaceutiquement utilisables ou non toxiques ou physiologiquement utilisables. Lorsque les composés de formule (I) renferment un groupe acide tel que l'acide carboxylique, il s'agit par exemple des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux tels que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, et égale- ment les sels formés avec des ions ammonium quaternaires physiologiquement acceptables et les sels d'addition avec les acides tel que l'ammoniac et des amines organiques physiolo giquement acceptables telles que par exemple la triéthyla- mine, l'éthanolamine ou le tris-(2-hydroxyéthyle)amine. Lorsque les composés de formule (I) contiennent un groupe basique, ils peuvent former un sel d'addition avec les acides par exemple avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou avec les acides organiques carboxyliques tels que l'acide acétique, trifluoroacétique, citrique, benzoique, maléique, fumarique, tartarique, méthanesulfonique ou para toluène sulfonique. Les composés de formule (I) qui comportent un groupe basique et un groupe acide, tel que par exemple guanidino et carboxylique, peuvent être présents sous forme de Zwiterions (bétaînes), qui sont également inclus dans la présente invention. Lorsque les composés de formule (I) renferment un groupement ammonium chargé, le contre anion (Q) est de préférence un anion monovalent ou un équivalent d' anion polyvalent d'un acide organique ou inorganique non toxique, physiologiquement acceptable et en particulier pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'anTon ou un équivalent d' anion d'un des acides cités plus haut utile pour la formation des sels d' addition. Q peut être par exemple un des anions (ou équivalent d'anion) d'un groupe choisi parmi chlore, sulfate, phosphate, acétate, trifluoroacétate, citrate, beuzoate, maléate, fumarate, tartrate, méthanesulfonate et para-toluènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) peuvent être obtenus par les méthodes ordinaires connues de l'homme du métier, par exemple en combinant un composé de formule (I) avec un acide organique ou inorganique ou une base dans un solvant ou un dispersant ou à partir d'un autre sel par échange de cation ou d' anion. L' invention inclut également tous les sels des composés de formule (I) qui, à cause de leur faible acceptabilité physiologique, ne sont pas directement utilisable comme médicament, mais sont utilisables comme produits intermédiaires pour mettre en oeuvre des modifications chimiques ultérieures au niveau des composés de formule (I) ou comme produits de départ pour la préparation de sels physiologiquement acceptables. La présente invention inclut également tous les solvates des composés de formule (I) par exemples les hydrates, les solvates formés avec les alcools, et tous les dérivés des composés de formule (I), par exemple les esters, prodrogues et autres dérivés physiologiquement acceptables, ainsi que les métabolites des composés de formule (I). L' invention a également pour objet les prodrogues des composés de formule (I) qui peuvent être transformées en composés de formule (I) in vivo dans les conditions physiologiques. Les prodrogues des composés de formule (I), à savoir les dérivés chimiquement modifiés des composés de formule (I) afin d'obtenir des propriétés améliorces de manière désirée, sont connus de l'homme du métier. Pour avoir plus d' information sur le type de prodrug envisagé dans la présente invention, on peut citer les ouvrages suivants: Fleicher et al., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al. Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Parmi les prodrugs approprices des composés de formule (I) on peut citer de préférence: - les prodrogues sous forme d' esters des groupes carboxyliques, sulfonique ou phosphonique, lorsque, par exemple, Ar3 est substitué respectivement par un groupement -CO2H, -SO3H ou -PO3H. - les prodrogues sous forme d'acyle et de carbamate pour les groupes contenant un azote acylable tel que les groupes .. amlno ou guanldlne. - les prodrogues sous forme de dérivés quaternaires d'azote cyclique ou non (benzyl substitué). Dans les prodrogues acylés ou sous forme de carLamate, une ou plusieurs fois, par exemple deux fois, un atome d'hydrogène situé sur l'atome d'azote est remplacé par un groupe acyle ou carLamate. Parmi les groupes acyles ou cartamates préférés, on peut citer les groupes R12CO-, R13OCO-, dans lesquels R12 est un hydrogène ou un radical (C1-ClB)-alkyle, (C3-C14)- cycloalkyle, (C3-C14)-cycloalkyle-(Cl-C8)-alkyle, (C5-C14)- aryle, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone peuvent être remplacés par des hétéroatomes tels que N,O,S ou (C5-C14) aryle-(C1-CB)alkyle, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone dans la partie aryle peuvent être remplacés par des hétéroatomes tels que N,O,S et R13 à les mêmes valeurs que R12 à l' exception d'hydrogène. Bien entendu, Ar1, Ar2, Ar3 R1 R2 R3 R4 R5 6 7 R9, R10, R1l, R12 et R13 peuvent adopter les définitions ci dessus de manière indépendantes les unes par rapport aux autres. Parmi les définitions concernant la formule (I), on peut citer les valeurs préférées suivantes: Ar1 et Ar3 représentent des groupements phényles, Ar1 représente un groupement phényle et Ar3 représente un hétérocycle A est de préférence un groupement méthylène, B est de préférence un groupement -CH2-CH=CH- ou - CH2 (cyclopropyle)-, les dits groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogènes ou (C1-C4)-alkyle, R1 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle non substitué ou substitué par fluor, -OH, -NH2, (C1-C8)-alkyloxy, (C1-C8)- alkylamino, ou di (C1-C8)-alkylamino, pyrrolidino ou 2-oxo-pyrrolidino. R2 et R3 sont de préférence des atomes d'halogène R4 est de préférence un atome d'hydrogène R5est de préférence un atome drhydrogène R5 et R7 représentent de préférence hydrogène R8, R9et R10 représentent de préférence hydrogène, CN, halogène, -CF3, -OCF3, OH, -SO3H, -P(0)(OH)2, Carboxy, -OSO3H, -OPO3H, -NH2, (C1-C6)-alkyle, un radical hétérocyclique saturé ou insaturé non aromatique, amino-(C1-C6)-alkyle, hydroxy- (C1 C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyloxy, (C1-C6)-alkylamino-(Cl-C6)- alkyloxy, (C1-C6)-alkyloxycarbonyle, (C1-C6)-alkylcarbonyle, (C1-C6)-alkylaminocarbonyle, (C1-C6)-alkylamino, di-(C1-C6)- alkylamino ou di-(C1-C6)-alkylamino-(Cl-C6)-alkyloxy, les dits radicaux alkyles ou hétérocycles étant non substitués ou substitués par halogène, OH, SO3H, P(0)(OH)2, oxo, Carboxy, -OSO3H, -OPO3H2, -NH2, phényle, (C1-C6) -alkyle, (C1-C6) alkyloxy, hydroxy-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkylamino ou di-(C1 C6)-alkylamino. L' invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut dans lesquels A est un groupement -CH2-, B est un groupement -CH2 CH=CH- ou -CH2-Cyclopropyle-, Ar1 représente un phényle et Ar2 représente un phénylène ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. L' invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut répondant à la structure: fR3 0 N\N \=X O) R2 (IA) NB/Ar3 R5 dans laquelle, B. X, Ar3, R5 et R1 sont tels que définis plus haut et R2 et R3 représentent un atome de chlore ou de fluor ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. L' invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (IA) telles que définis plus haut dans lesquelles R2 et R3 sont des atomes de fluor ou de chlore, X représente CH ou N et Ar3 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par Rg tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. L' invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (IA) telle que définies précédemment dans lesquelles, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou éthyle non substitué ou substitué par un groupement F. OH, NH2, (C1-C6)-alkyloxy, (C1-C6)- alkylamino, di-(C1-C6)-alkylamino, pyrrolidino ou 2-oxo- pyrrolidino ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. L' invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (IA) telles que définies précédemment dans laquelle Ar3 est un phényle non substitué ou substitué par Ra reprAsenLanL an radical -C1, -F. ON, - Cab, -OCF, -OH, -NB" (C,-C6)-alkyloxy, (C,-C6)-alkylamino, di-(C,-C6)- alklamino ou un bAL6rocycle chois1 parm1: OH Nix s L'1nvenL10n a Lout parLiculi@remenL pour objeL les composes suivanLs: - cis-4-[[2-(2,4dichlorophAnyl)-2-(15-1midazol-1-ylmAtbyl) 1,3-d10xclan-4-yl]mALhexy]-m6Lhyl-N-(l-phAnyl-(E) propAnyl)-benAnemALhanamine - 4-[[2-(2,4-dichlorophAnyl)-2-(15-1midazol-1-ylm6Lhyl)-l,- dioxolan-4-yl]mALboxy]-N-mALbyl-N-[3-(4-chloro-pbAnyl-2(E) propAnyl]-lbenenemAthanamine - cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophAnyl)-2-(1-imidaol-1 ylmALbyl)-1,3-d10xan-4-yl]m6Lhoxy]phAnyl]m6Lhyl]mALbylamino] l(E)propAnyl]-phAnol - cis-4-[[2-(2,4-dichlorophAnyl)-2-(lH-imidaol-lylmALhyl) 1,3-d10xolan-4-yl]m6Lhexy]-N-(3-phnyl-2 (E) -propAnyl) benAnemALhanamine - hosbaLe eL trifluoroacALaLe de CiG-- []- [ [ [at- [ [2- (2, 4 dichloropbAnyl)-2-(lH-1midazol-l-ylm6Lbyl)-1,3-d10xan-4 yl] m6Lboxy]phAnyl]mALhyl]mALhylamino]-1 (E) -propAnyl]-phAnol - 4-[[2-(2,4dichlorophAnyl)-2-(lH-1midaol-1-ylmALhyl)-1,3 d10xolan-4-yl]m@Lhoxy]-NmALbyl-N-(3-hAnyl-2 (E) -propAnyl)-l napbLalAnem6Lbanamine - cis-4-[[2-(2, 4-dichloropbAnyl)-2-(lH-1midaol-1-ylmAtbyl) 1,3-dioxclan-4-yl]mALboxy]-N(3-phAnyl-2 (E) -propnyl)-4 chloro-beuznemALbanamine - lrifluoroacALaLe de cis--(2-aminoALhyl)-4-[[2-(2,4- dichlorophnyl)-2-(IH-1midazol-I-ylmAtbyl)-I,3-dioxclan-4- yl]mALhoxy]-N-(3-phAnyl-2( E)-propAnyl)-benzAnemLhanamine - cis-N-(2aminoALhyl)-N-[3-(4-chloropbAnyl)-2(E)-propAnyl] 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-benzèneméthanamine - cis-2-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl](3-phényl- 2(E)-propényl)amino]-éthanol. L' invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): Ari N No X O O-Y (II) dans laquelle Y représente un groupe partant après substitution nucléophile tel que mésylate ou tosylate et les autres substituants conservent leur signification précédentes à l 'action, en présence d'une base, d'un composé de formule (III) HO-Ar2-A-N(Rl)-B-Ar3 (III) dans laquelle Ar2, A,R1,B et Ar3 conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Cette réaction s'effectue dans les conditions classiques de substitution nucléophile du type R-OH + R'-OTs --> R-O-R' connues de l'homme du métier, Ts étant un groupe Tosyle. La base utilisée peut être notamment l'hydrure de sodium et le solvant peut être le DMF. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départs sont des produits connus d'une façon générale, notamment lorsque Ar1 est un phényle. Ils peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem. (1979) 22(8) 1003. Certains composés de formule (III) (R1 = Me) sont aisément accessibles. Ils peuvent être préparés comme indiqué dans le schèma ci-dessous ou dans la partie expérimentale. R8 O OHC O I ' NH, N R51) luAne Dean-Slark R5 NaBH, - eOH HCHO 30 - N3BH HBr 48 - AcOH R5 A LiLre de varianLe de procAdA, on faiL rdagir le coposA de formule (II) avec un aryle de formule (III') HO-C,H6-CHO en prdsence d'une base, le phnyle ALanL non subsLiLuA ou subsLiLuA par Rs, afin d'obLenir un compos de formule (IIa): /R (IIa) 0 \2 X 0 \ CHO Rs que l'on faiL rdagir avec une amine R1-NH,, R1 LanL Lel gue dfini prAcAdemmenL, suivi d'une racLion de rAducLion en prAsence d'un agent rAducLeur Lel que NaBHC, afin d'obLenir 1' amine de formule (IIb): R3 N\N - ( I Ib) \=X o Ol R2 -0 1 o k R1 R5 que l'on fait réagir - soit avec un dérivé de formule: OHC-CH=CH-C6H4-R8 ou OHC- (Cyclopropyle)-C6H4R8 suivi d'une réaction de réduction en présence d'un agent de réduction tel que NaBH3CN ou pyridine. BH3 - soit avec un composé de formule: ACoCH2-CH=CH-C6H4-R8 en présence d'un dérivé du palladium afin d'obtenir les composés de formules (IAA) et (IAB) suivantes: R3 N \ N- o 1 R8 Rs fR3 N O I R8 0 'R':: Rs La première réaction d'amination réductrice mettant en jeu l'aldahyde (IIa) s'effectue de préférence en présence de réactifs tel que le NaBH3CN dans le méthanol ou pyridin.BH3. La deuxième réaction d'amination réductrice mettant en jeu l'amine (IIc) avec un dérivé de trans cinnamaldehyde, s'effectue également de préférence en présence de NaBH3CN dans le méthanol. La réaction mettant en jeu l'amine (IIc) avec un acétate allylique s'effectue en présence d'un dérivé du palladium, par exemple en milieu acétonitrile/eau (tppts/Pd(OAc) 2) De préférence, on fait réagir le composé de formule (IIa) avec une amine de formule R'1-(CH2)2-NH2, R'1 représentant un groupement F. OH, une amine ou une alkylamine lesquelles étant convenablement protogées (telle que NHCO2tbu, pyrrolidino, 2-oxo- pyrrolidino), ou une dialkylamine afin d'obtenir un composé de formule (IIc), en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN: f R3 3 N N - R2 ( IIc) N. R' R5 que l'on fait réagir avec un aldéhyde conjuguée tel que définie précédemment (oHC-CH=CH-C4H6-R'3), en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN, afin d'obtenir un composé de formule (IAB): f R3 N\N R'1 ( IAB) x o O. R2 J R8 N: R5 Les composés de départs de formule (II) ou (III) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature ou encore sont accessibles par analogie. La préparation des composés de formule (II) est décrite dans Eur. J. Med. Chem. (1995) 30, 617-626 ou J. Heterocyclic Chemistry (1990), 27 2053, étant entendu que la présente invention n'est pas restreinte à ces synthèses ou à ces produits de départ. Il n'y a pas de difficulté majeure pour l'homme du métier de prévoir des modifications des synthèses décrites dans notre demande pour la préparation d'autres composés de formule (I) selon l'invention. Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et peuvent ainsi être utilisés à titre de médicaments notamment comme antifongiques La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs à titre de médicament. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques. Ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candidas comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapailosis, sur Aspergillus, Aspergillus flavas, Aspergillus niger, Cryptocaccus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rutran, Trichophyton mentagrophyLe. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicament chez l'homme ou l' animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé. Les composés selon l 'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis. Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutiques. Ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques. L' invention a donc pour objet à titre de médicaments antifongiques, les composés de formule (I). L'invention a également pour objet l'application d'entités chimiques présentant à une extrémité les groupements suivants: ( O 5 R8 ( _o: R8 R5 et à l'autre extrémité un groupement pharmacophore ayant une activité fongicide, par exemple un dérivéd'azole ou de triazole tel que défini précédemment, pour la préparation de médicaments présentant une activité antifongiques. Les composés selon l'invention peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi que des supports et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent une administration entérale ou parentérale qui renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi qu'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement inertes, et/ou un ou plusieurs additifs usuels. L' invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) tel que défini précédemment ainsi qu'un vehicule. Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émuleion, de suspension ou de mélange d'acrosol. L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire, par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d' infusions, de microcapsules ou d' implants, par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique sous forme de patches ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aorosol ou de spray nasal. Les compositions pharmaceutiques selon l' invention sont préparces selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les supports convenables pour des capsules en gélat ine mol le ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles natu- relles ou modifices etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injecta- bles, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenabl es pour l es mi crocapsule s ou le s implant s sont par exemple les copolymères d'acide glyoxilique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5% à 90% en poids de composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pres- sion osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiolo giquement acceptables et/ou leurs prodrugs, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique. Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) renferment normalement de 0,2 à 500 mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tels que définis plus haut à titre de médicament ayant une activité antifongique. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments antifongiques. Lorsqu' on utilise les composés de formule (I), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixces en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique. Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,01 à lOOmg/kg et de préfé- rence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,01 à mg/kg et de préférence de 0,05 à 10 mg/kg. La dose quotidienne peut être divisce, en particulier dans le cas de l 'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2,3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent également être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d' autres composés, en particulier d' autres agents actifs, qui sont accessibles à partir des composés de formule (I), par exemple par modification ou introduction de radicaux ou de groupes fonctionnels. Enfin, l' invention a pour objet à titre de composés intermédiaires des procédés tels que définis précédement, les composés de formules (IIa), (IIb), et (IIc). Exemples Les produits ont été identifiés par spectre de masse (MS), infrarouge (IR) et/ou spectre RMN. Les composés ont été purifiés par chromatographie en phase normale (notamment en présence du mélange CH2Cl2/MeOH) ou en phase inverse (en présence d'acide acétique ou trifluoroacétique). Les composés de formule (I) purifiés en utilisant un éluant qui contient par exemple de l'acide trifluoroacétique, et qui ensuite sont séchés ou dans lesquels, lors de la dernière étape de synthèse, par exemple de l'acide trifluoroacétique a été utilisé pour éliminer un groupe protecteur tertbutyl, contiennent parfois, en fonction de la manière dont le produit a été séché, l'acide provenant de l'éluant ou de la dernière étape de synthèse et donc se trouvent partiellement ^^ ou complAtement sous la forme dU sel de 1'acide utilis@, par exemple sous la forme d'un sel d'acide ac6Lique ou CrifluoroacALique. Ils peuvent AgalemenL ALre pluG ou moins bydrata. Abb=4vations/noms chimiques Aventuell _ nt employs: AcOEL: acAtate d'6tbyle; DMF: dim6Lhylformamide; HOBL: 1-hydroxyLenoLiaole bydrate, MeO: mAthanol; TEA: triAtbylamine; {FA: acide trifluoroacALiqUe; IEF, L@Lrabydrofurane; MCPBA: acide m6La-chloroperoxyLenoique; Bu: 1,8diazabicyclo Es.4.0]undec-7-ene; APIS: acide paratolunesulfonique; DPPA: dipbAnylphosphoylazide; MSO: dimAtbylsulfoxyde; Pd/C Palladium sur charbon; Boc: Lerbutoxycarbonyl; CBz: benzylexycarbonyl; [CC 1,3- dicyclobexylcarbodiimide; IR: Infrarouge; RN, RAsonnance MagnALique Nuclaire; SH: SpecLre de Masse; ESP: Electrospray mode positif; ep.: ipaulemenL; F: forL; s: singuleL; d: doublet; t: triplet; quad: quadruplet; quint: quintupleL; 1: large; m: mulLipleL ou massif; J: constante de couplage; f: facteur de rAtenLion (chromatographie). Les spectres RMN ci-dessous onL ALA interprAL6s eL les hydrogAnes aromaLiques sont identifies ainsi 2 Cl a Cl 10 9 N O *c 3 6 o P=6paration I: 4-hYdroxy--6tbYl--{3-pbAnYl-2(E)- propAnYl)-beuzAn _ thanamine (P1) Stade a): 4-4thoxy-N-mtbl--(3-phAnYl-2(E)-propnYl)- beuzAn thanamine On chanffe au reflux pendant 2 baures 30 minutes une solution constitude de trans-cinnamaldebyde (Jansen, d=1,048, 13,2 9, 0,1 mol) et de 4-mAthoxyLenzylamine (FluLa, d=1,057, 13,7 9, 0,1 mol) dans 250 ml de toluAne, tout en Aliminant l'eau forme au cours de la rdaction l'aide d'un Dean Starck ", puis évapore sous pression réduite le toluène. Le résidu obtenu (base de Schiff) est ensuite solubilisé dans ml de méthanol puis on réduit la base de Schiff en ajoutant à 40 C 3,8 g de NaBH4. On ajoute enfin au milieu réactionnnel 81 ml de formaldehyde à 37% (réaction d' amino réduction), porte le mélange au reflux pendant 30 minutes et agite une nuit à température ambiante. Après évaporation du méthanol, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/AcOEt 70/30. On obtient 9,07 g de produit attendu cristallisé. Rf 0,20 CH2C12 / AcOEt 70/30 RMN lH (300MHz CDC13) 2,23 (s, 3H, CH3-N); 3,18 (dl, 2H, N- CH2-CH=CH-Ph); 6,31 (td, J= 16; 6,5 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,54 (d, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 3,49 (s, 2H, Ph-CH2- N); 3,80 (s, 3H, Ph-O-CH3); 6,86 et 7, 25 AA'BB'; 7,31 (tl, 2H, H méta); 7,38 (dl, 2H, H ortho); 7,24 (masqué 1H, H para). Stade b): 4-hydroxy-N-méthyl-N-(3-phényl-2(E)-propényl)- benzèneméthanamine A une solution de produit préparé au stade précédent (1 g, 3,74 mmol) dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute 20 ml d'acide bromhydrique à 48 et chanffe au reflux pendant 5 heures et 30 minutes. Après évaporation sous pression réduite en entrainant l'eau avec de l'acétate d'éthyle, on obtient un extrait sec que l' on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 95/5 pour obtenir 660 mg de produit attendu. Rf 0,46 CH2Cl2/MeOH 95/5. Préparations 2 et 3: 4-[cis-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl- benzèneméthanamine Stade a):4-[cis-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol1 ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-benzaldéhyde (P2) A une suspension de NaH (1,723 g) dans le DMF (150 ml), on ajoute une solution de 4 hydroxybenzaldahyde (4,59 g, 0,0376 mol) dans 80 ml de DMF et agite 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 20 g de 4-méthyl- benzènesulfonate de [cis-[2-(2,4-dichlorophécyl)-2-(lH- imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthyle] et chauffe une nuit à 90 C. Après être revenu à température ambiante, on verse sur 500 ml d'eau et extrait avec 4 fois 300 ml de dichlorométhane, lave les phases organiques avec de l'eau saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on reprend avec 40 ml d'éther. On observe la cristallisation. Les cristaux sont essorés, rincés et lavés avec 4 fois 20 ml d'éther. On obtient 14,48 g de produit attendu (ainsi que 5,84 g de produit réaupéré dans les liqueurs-mères). Rf 0,18 CH2Cl2/MeOH 98/2. RMN 300 MHz CDC13 3,35 (dd) et 3,77 (dd) 2H, 3,80 (dd) et 3,91 (dd) 2H: O-C_ 2- CH-C_ 2-Oi 4,41 (m, 1H O-CH2-CH-CH2-O); 4,45 et 4,55 (AB, 2H, N-C_2-Cq); 6,42 et 7,85 (AA'BB') 9,90 (s, 1H, C_O); 7,03 (dl, 2H, H4 et H5); 7,29 (dd, 1H, Hb); 7,49 (d, 1H, Ha); 7,61 (d, 1H, Hc); 7,70 (s, 1H, H2). Stade b): 4-[cis-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-benzène- méthanamine ( amino-réduction) (P3) A une solution du produit P2 préparé au stade précédent (5,70 g; 0,0131 mol) dans le méthanol (170 ml), on ajoute le chlorhydrate de méthylamine ( 8,833 g, 0,131 mol) et du NaBH3CN (1,654 g, 0,026 mol) et agite 19 heures. On évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec et reprend avec un mélange eau/CH2Cl2/NaOH 2N (50 ml/20 ml/70 ml), reextrait la phase aqueuse avec 70 ml de dichloro méthane, lave avec de l'eau saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir 6,1 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 95/5 puis CH2Cl2/MeOH 87/13 auquel on a ajouté 1 % de TEA. On obtient 4,2 g de produit pur attendu. Rf 0,46 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN (300 MHz, CDC13) 2,44 (s, 3H, N-C_3); 3,33 (dd) et 3,76 (dd) 2H, 3,73 (dd) et 3,88 (dd) 2H:: O-CH2-CH-CH2-O; 4,35 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) i 3, 68 (s, 2H, N-CH2-Cq); 4,45 (AB, 2H); 6,78 et 7, 23 (AA'BB '); 7,46 (d, 1H, Ha); 7,26 (dd, 1H, Hb); 7,58 (d, 1H, Hc); 7,50 (s, 1H, H2). 6,98 (d, 2H, H4 et H5). Préparation 4: 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl]-2(E) propènal Stade a) Protection: 4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy] benzaldéhyde A une solution de 4-hydroxybenzaldehyde (24,4 g, 0,2 mol) dans 500 ml l'acétonitrile, on ajoute la diisopro pylamine (70 ml, 0,4 mol) et refroidit à environ 9 C. On ajoute ensuite le chlorure de MEM (40,30 ml, 0,4 mol en minutes, laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure et évapore le milieu réactionnel sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu que l'on reprend avec 500 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavoe avec de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 500 ml) puis avec de la soude aqueuse 1N (2 x 500 ml) et enfin avec de l'eau saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrce et amenée à sec. On obtient 41,322 g de produit attendu (huile). Rf 0,32 Cyclohexane / acétate d'éthyle /30. RMN 300 MHz CDC13 3,38 (s, 3H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 3,57 (m) et 3,89 (m) 4H CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O); 5,36 (s, 2H, CH3-O-(CH2) 2-O-CH2-O)); 7,18 et 7,85 (AA'BB'); 4,92 (s, 1H, CHO). Stade b) Wittig: 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl]- 2(E)-propènoate d'éthyle A une solution constituée de (diéthoxyphosphinyl)- acétate d'éthyle (15,8 ml, 0,0786 mol), et de LiBr à 99\ (6,895g, 0,0786 mol) dans 100 ml de THF, on ajoute 11 ml de TEA, agite pendant 10 minutes puis ajoute le dérivé préparé plus haut (15 g, 0,0714 mol) dans le THF (55 ml). On agite 12 heures, filtre afin d'éliminer le sel de TEA puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on reprend avec du dichlorométhane (200 ml). On lave avec de l'acide chlorhydrique puis avec une solution aqueuse de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et amenée à sec pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange AcOEt/Cyclohexane 30/70. On obtient 13,02 g du produit attendu purifié. Rf 0,43 Cyclobexane/acétate d'éthyle 70/30. RMN 300 MHz CDC13 1,33 (t, 3H, CH3-CH2-O); 4,25 (q, 2H, CH3-C_2-O); 3,37 (s, 3H, C_3-O-(CH2)2-O-CH2-O); 3,55 (m) et 3,82 (m, 4H, CH3-O (C_2)2-OCH2-O); 5,30 (s, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-C_2-O)); 6,32 (d, 1H), 7,64 (d, 1H): Ph-CH=CH-CO; 7,05 et 7,47 AA'BB'. Stade c) réduction: 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl] 2(E)-propèn-1ol A une solution du dérivé préparé au stade précédent (10 g, 0,0357 mol) dans 100 ml de dichlorométhane refroidit à -60 C, on ajoute le DIBAL (65 ml à 1M dans le dichlorométhane puis 6,5 ml à 1,5 mol dans le toluène) et agite 1 heure à -60 C. On laisse ensuite la température revenir à -10 C après avoir ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle et verse le milieu réactionnel sur une solution 1M de tartrate de potassium et de sodium (750 ml). On ajoute 550 ml de dichlorométhane, lave, sèche et amène à sec pour obtenir 8,734 g de produit brut que l' on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/méthanol 98/2. On obtient 8,287 g du produit attendu purifié. Rf 0,14 Cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30. RMN 300 MHz CDC13 1,41 (tl, 1H, _O-CH2-CH=CH-Ph); 4,30 (l, 2H, HO-CH2-CH=CH- Ph); 6,25 (td, 1H, J = 6, 16 Hz, HO-CH2-CH=CH-Ph); 6,56 (dl, 1H, J=16 Hz, HO-CH2-CH=C_-Ph); 3,37 (s, 3H, C_3-O-(CH2)2-O- CH2-O); 3,56 (m) et 3,82 (m) 4H CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O; 5,27 (sl, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-C_2-O) i 7,01 et 7,32 AA'BB'. Stade d) Oxydation: 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl]- 2(E)-propènal On agite pendant une nuit le mélange constitué de (I) (8 g, 0,034 mol) et de MnO2 (28,9 g, 0,34 mol) dans le dichlorométhane 80 ml, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 7,668 g d'une huile corres- pondant au produit attendu. Rf 0,38 Cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40. Préparation 5: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-l- naphtalèneméthanamine Stade a) Couplage: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-1- naphtalènecarboxaldéhyde On ajoute à température ambiante du 4-hydroxy-1- naphLalènocarboxaldéhyde (860 mg, 5 mmol) à 260 mg d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile de vaseline dans 20 cm3 de DMF, puis on ajoute 2,41 g de 4-méthyl-benzanesulfonate de [cis [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthyle] et agite 6 heures à 60 C puis 12 heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée, extrait au dichlorométhane, lave avec de la soude 2N puis avec une solution saturce de NaCl, sèche, filtre puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un produit brut que l'on purifie par recristallisation dans le cyclohexane. On obtient 1,58 g de produit attendu. F=160 C. Rf 0,15 Cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5. RMN CDC13 300 MHz 3,49 (dd, 1H) et 3,94 (dd, 1H), 3,92 (dd) et 4,01 (dd) 2H: O-C_2-CH-CH2-O; 4,59 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4,46 et 4,55 (AB, 2H, NC_2-Cq); 6,80 (d, 1H, H10); 7,93 (d, 1H, H9); 9,30 (d) et 8,19 (dl) 2H H3 et H6; 7,57 (td) et 7,70 (td) 2H H4 et H5; 9,31; 7,50 (d, 1H, Ha); 7,63 (d, 1H, Hc); 7,31 (dd, 1H, Hb); 7,00 (sl, 2H, H'4 et H'5); 7,59 (sl, 1H, H'2); 10,20 (s, 1H, CHO). Les H' correspondent aux hydrogènes de l'imidazole. Stade b) Formation de l' amine: cis-4-[[2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl] méthoxy]-N-méthyl-lnaphtalèneméthanamine A une solution d'aldehyde préparé au stade précédent (960 mg, 2 mmol) dans 20 cm3 de méthanol et 8 cm3 de dichlorométhane, on ajoute le chlorhydrate de méthylamine (1,33 g, 20 mmoles) puis du cyanoborchydrure de sodium (124 mg, 2 mmoles) et agite 12 heures à température ambiante. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 9/1. On obtient en plusieurs fractions 240 mg de produit atendu, 150 mg de produit attendu partiellement salifié et 90 mg d'un mélange des deux. Rf 0,20 CHCl2/MeOH /10. RMN CDC13 300 MHz 3,12 tm, 2H) et 3,80 (m, 2H): O-C 2-CH-CH2-O; 4,40 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 4,34 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 4,41 (AB, 2H, N-C 2-Cq); 2,70 (s, 3H, N-CH3); 7,46 (d, 1H, Ha); 7,28 (dd, 1H, Hb); 7,57 (d, 1H, Hc); 6,68 (sl, 1H); 6,82 (sl, 1H); 7,20 (sl, 1H): H de l'midazole; 7,54 (d, 1H), 6,27 (d, 1H) H10 et H9; 8,13 (d) et 7,50 (masqué) et 7,64 (tl) et 7,99 (d) 4H: H3, H4, H5 et H6. Exemple 1: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-N-(3-phényl- 2(E)-propényl)-benzèneméthanamine N\ Cl:C yNJ IN A une suspension constituée de 4-méthyl-beuzènesulfonate de [cis-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]méthyle] (180 mg, 0,372 mmol) (préparé selon J. Med Chem. (1979) Vol 22, n 8 1003-1008), de P1 (104 mg, 0,410 mmol), de chlorure de tribenzylammonium (TEBAC) (10,4 mg), d'isoLutylméthylcétone (MIBUC) (1,8 ml) et de carbonate de potassium (52 mg), on ajoute 1 goutte d'eau et chauffe à 80-90 C pendant 1 heure 15 puis 5 heures au reflux. On ajoute encore du 4-méthyl-benzonesulfonate de [cis-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthyle] (78 mg, 0,161 mmol) et maintient le reflux pendant 2 heures 30 minutes puis on ajoute enfin une pointe de spatule de TEBAC et carbonate de potassium et maintien 13 heures 30 minutes au reflux. Après évaporation du milieu réactionnel, on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 98/2. On obtient deux fractions de 56 mg et 57 mg qui sont repurifiées pour obtenir 53 mg de produit attendu. Rf=0,40 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN 1H (300MHz CDCl3) 2,23 (s, 3H, CH3-N); 3,19 (dl, 2H, N CH2-CH=CH-); 6, 31 (td, 1H, J= 7, 16 Hz, N-CH2-C_=CH-); 6,54 (dl, 1H, J= 16 Hz, N-CH2CH=CH-); 3,33 (dd) et 3,75 (m) 2H, 3,75 (m) et 3,89 (dd) 2H: O-C_2-CH-C_2O; 4,36 (m, 1H, O-CH2 CH-CH2-O); 7,26 (m, 1H, Hb); 3,51 (sl, 2H, N-C_2-Cq) 4,40 et 4,51 (AB, 2H, Ph-CH2-N); 6,78 et 7,25 (AA'BB', O-Ph); 6,99 (dl, 2H, H4 et H5); 7,52 (sl, 1H, H2); 7,58 (d, 1H, Hc); 7,47 (d, 1H, Ha); 7, 39 (dl, 2H), 7,32 (dl, 2H), 7,26 (masqué): H aromatiques. Exemple 2: cis-4-Ét2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-midazol-1- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E) propényl)-4-chlorobenzèneméthanamine N\ Cl$,C yN:I , IN-CI On mélange pendant une heure à température ambiante sous atmosphère d'azote 2 cm3 d'eau, 42 mg de TPPTS (sel de sodium du tris(3sulfonatophényl)phosphine tétrahydraté, STREM CHEMICAL) et 18 mg dacétate de palladium II puis ajoute une solution du dérivé aminé P3 (312 mg, 0,7 mmole) et d'acétate de para-chloro-(E)-cinnamyle (105 mg, 0,5 mmole dans l'acétonitrile (2 cm3). On agite 1 heure 30 minutes à 50 C, laisse revenir à température ambiante, ajoute de l'eau et extrait plusieurs fois au dichlorométhane, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir le produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 90/10. On obtient 154 mg de produit purifié attendu. Rf 0,15 CH2Cl2/MeOH 9/1. RMN 1H (300MHz CDCl3) 2,32 (sl, 3H, CH3-N); 3,30 (m, 2H, N-CH2-CH=CH-); 6, 32 (dt, 1H, J = 16 et 7Hz, N-CH2-CH=CH-); 6,52 (d, 1H, J = 16 Hz, N-CH2CH=C_-); 3,30 (m) et 3,75 (m) 2H, 3,75 (m) et 3,89 (dd) 2H: O-C_2-CH-CH2O; 4,36 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 3,64 (sl, 2H, Cq-C_2-N); 6,81 et 7,31 (AA'BB', Ph-O); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,25 (masqué, 1H, Hb); 7,60 (d, 1H, Hc); 7,31 (AA'BB', Ph); 7,53 (sl, H. H2); 6,92 (dl, 2H, H4 et H5). Exemple 3: cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH imidazol-l-ylméthyl)-1,3dioxan-4 yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]-l(E)-propényl]-phénol N\ Cl:C 4yN >lJ \0 OH Stade a): cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lHimidazol-l ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-[3-[4-[(2 méthoxyéthoxy) méthoxy]phényl]-2(E)-propényl]-N-méthyl benzèneméthanamine A une solution de P3 (1,225 g, 0,0027 mol) dans le méthanol (40 ml) on ajoute P4 (1,232 g, 0,0052 mol), ajuste le pH à 6-7 par aj out de 100 p1 d'acide acétique puis le NaBH3CN à 95 % (373 mg, 0,00564 mol). Après 24 heures de réaction, on évapore sous pression réduite, et reprend le résidu obtenu avec le dichlorométhane (60 ml), lave, sèche et évapore à nouveau sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l' on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/Méthanol /5. On obtient 1,097 g du produit attendu purifié. Rf 0,47 dichlorométhane/Méthanol 93/7. RMN 300 MHz DMSO 2,45 (s, 3H, N-C_3); 3,23 (s, 3H, C_3-O-(CH2)2-O-CH2-O) i 3,47 (m, 2H) et 3,73 (m, 2H): CH3-O-(C_2)2-O-CH2-O; 5,25 (s, 2H, CH3-O(CH2)2-O-C_2-O); 3,54 (dl, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6,22 (td, 1H, J = 7, 16 Hz, N-CH2-C_=CH-Ph); 6,66 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 3,94 (1, 2H, Ph-CH2-N); 3,69 (m) et 3,90 (dd) 2H, 3,68 à 3,84 (m, 2H): O-C_2-CH-C_2-O; 4,38 (m, 1H, O-C_2-CH-CH2-O); 4,54 (s, 2H, N-C_2-Cq); 6,94 et 7,38 AA'BB', 7,01 et 7,42 AA'BB': Ph-O; 6,83 (sl) et 7,00 (m) 2H H4 et H5; 7,51 (sl, 1H, H2); 7,63 (d, 1H, Ha); 7,57 (d, 1H, Hc); 7,42 (m, 1H, Hb). Stade b) Déprotection: cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lHimidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]l(E)-propényl]-phénol On agite pendant 3 heures à 0 C le mélange constitué de (I) (1,028 g, 1,5 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane et ml de TFA (acide trifluoroacétique), puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu qui est repris dans du dichlorométhane (60 ml). La phase organique est lavée, séchée et évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention d' un extrait sec que l' on purifie par chromatogra- phie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/ éthanol 93/7. On obtient 425 mg du produit attendu purifié. Rf 0,16 dichlorométhane/Méthanol 93/7. RMN 300 MHz CDC13 2,38 (s, 3H, N-CH3); 3,69 (1, 2H, N-C_2-Ph); 3,42 (dd) et 3,69 (masqué) 2H, 3,28 (masqué) et 3,75 (dd) 2H: O-C_2-CH C_2-O; 4,35 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 3,30 (m, 2H, N-C_2- CH=CH-Ph); 5,90 (td, 1H, J = 7,5; 16 Hz, N-CH2-C_=CH-Ph); 6,40 (d, 1H,J=16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 4,52 et 4,43 (AB, 2H, N-C_2-Cq); 6,76 et 7,26 (AA'BB'), 6,80 et 7,09 (AA'BB') 8H; 7,63 (sl, 1H, H2); 7,64 (d, 1H, Hc); 7,49 (d, 1H, Ha); 7,29 (masqué Hb); 7,03 (m, 2H, H4 et H5). Exemple 4: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)- propényl)-benzèneméthanamine N\ Cl:m,C yN J > -N- A une solution de P2 (433 mg, 1 mmole) et de chlorhy- drate de 3-phénylallylamine (ref Sigma)(200 mg, 1,2 mmole) dans 12 cm3 de méthanol on ajoute du cyanoborohydrure de sodium (62 mg, 169 mmol) et agite une nuit à température ambiante. On évapore ensuite sous pression réduite, reprend le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de soude 2N, sèche sur MgSO4, et amène à sec sous vide. On obtient 592 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2C12/ MeOH 9/1 auquel on a ajouté 1 % d'eau. On obtient 225 mg de produit pur attendu. Rf 0,20 CH2Cl2/MeOH 90/10 + 1 % eau. 3,33 (dd) et 3,76 (m) 2H, 3,75 (m) et 3,84 (dd) 2H: O-CH2-CH CH2-O; 4,36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4,40 et 4,51 (3, 2H, N-CH2-Cq); 3,43 (dl, 2H, NCH2-CH=CH-Ph); 6,32 (td, 1H J = 16 et 6,5 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,55 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2- CH=CH-Ph); 3,78 (sl, 2H, N-CH2-Ph); 6,79 et 7,26 (AA'BB', 4H, Ph-O); 6,98 (m, 2H, H4 et H5); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,58 (d, 1H, Hc); 7,38 (dl, 2H, H ortho); 7,31 (tl, 2H, H méta); 7,23 (masqué, 2H, H para et Hb); 7,51 (sl, 1H, H2). Exemple 5: Phosphate de mono[cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4- dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]-l(E)-propényl]phényle] (sel de trifluoroacétate) Cl.CF3CO2H O IN o_p-o OH Stade a) Phosphorylation: Phosphate de [cis-4-[3-[[[4-[[2- (2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]-l(E)-propényl]phényle] et de bis(phénylméthyl) A une solution de (I) (400 mg, 0,689 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml) refroidie à -5 C, on ajoute 665 pl de CCl4, 17 mg de DMAP, 480 pl de diisopropyléthylamine puis gouLte à goutte du dibenzylphosphite (460 pl, 2,08 mmol). On agite 3 heures à 0 C puis lave le milieu réactionnel avec ml de NaH2PO4 (1M) puis 10 ml de solution aqueuse saturée en NaCl. Les phases organiques sont ensuite séchées puis évaporées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par filtration sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/MeOH 95/5. On obtient 234 mg de produit attendu. Rf 0,42 dichlorométhane/méthanol 93/7. Stade b) Déprotection: Phosphate de mono[cis-4-[3-[[[4-[[2 (2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1, 3-dioxan-4 yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]-l(E)-propényl]phényle] (sel de trifluoroacétate) On agite pendant 5 heures à température ambiante le mélange constitué de (I) (234 mg) dans 5 ml de dichloro- méthane et 5 ml de TFA (acide trifluoroacétique), puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par HPLC sur Kromasil C18 10 en éluant avec le mélange acétonitrile/eau 40/60 (+ 0,03 % de TFA). On obtient 119 mg du produit attendu purifié. Rf 3,24 acétonitrile/eau 40/60. RMN 300 MHz DMSO 2,65 (s, 3H, N-C_ 3); 4,28 (sl, 2H, N-CH2-Ph); 3,85 (dl, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6,29 (td, 1H, J = 6,5; 16 Hz, N-CH2-C_=CH Ph); 6,80 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 4,76 et 4,83 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 9,00 (sl, 1H, H2); 3,68 (dd) et 3,43 (dd) 2H, 3,71 (dd) et 3,87 (dd) 2H: O-C_2CH-C 2-O; 4,41 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 6,96 et 7,46 AA'BB', 7,18 et 7,49 AA'BB' (8H); 7,54 (m, 3H, Hb, H4 et H5); 7,65 (d, 1H, Hc); 7,74 (d, 1H, Ha); 9,97 (sl, 1H mobiles) Exemple 6: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(lH-imidazol-1 ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-N-(3-phényl 2(E)-propényl)-1-naphtalèneméthanamine CICI O A un mélange constitué de P5 (240 mg, 0,48 mmole) et de trans-cinnamaldehyde (120 pl, 0,96 mmole) dans le méthanol (10 cm3) dont le pH est égal à environ 6 par addition d'acide acétique (15 p1), on ajoute le cyanoborohydrure de sodium (30 mg) et laisse réagir 12 heures sous agitation. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 93/7 pour obtenir 104 mg de produit attendu. Rf 0,20 CH2Cl2/MeOH 93/7. RMN CDC13 300 MHz 2,28 (s, 3H, N-CH3); 3,30 (dl, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6, 38 (tl, 1H, = 7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,58 (dl, 1H = 16 Hz, N-CH2CH=C_-Ph); 4,45 et 4,54 (AI3, 2H, N-C_2-Cq); 3,92 (sl, 2H, N-CH2-Ph); 3, 54 (dd) et 3,96 (dd) 2H, 3,88 (dd) et 3,98 (dd) 2H: O-C_2-CH-C_2-O; 4,54 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O; 8,18 (dl, 1H) et 8,23 (dl, 1H): H3 et H6; 7,49 (d, 1H, Ha); 7,60 (d, 1H, Hc); 6,65 (dl, 1H, H10); 7,37 (m, 1H, H9); 7,00 (sl, 2H), 7,16 à 7,58 (m, 9H): Hb, H2', H4', H5', H3, H6, H du phényle. Exemple 7: cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1- ylméthYl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-[3-[4-(2-hydroxy- éthoxy)phénYl]-2(E)-propényl]-N-méthyl-benzèneméthanamine N\ Cl:C N 0 o ", OH On agite une nuit à 80 C le mélange constitué du phénol préparé à l'exemple 3 (89 mg, 0,15 mmol), de K2CO3 (23 mg, 0,16 mmol) et de 1,3dioxolan-2-one (68 mg, 0,77 mmol) dans 2 ml de DMF, puis dilue le mélange réactionnel avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage et séchage, on évapore sous pression réduite pour obtenir 110 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 93/7. On obtient 32 mg de produit pur attendu. Rf 0,30 CH2Cl2/MeOH 93,00/7,00. 3,33 (dd) et 3,76 (m) 2H, 3,75 (m) et 3,84 (dd) 2H: O-C_2 CH-C_2-O; 4,37 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 3,97 (m, 2H), 4,07 (m, 2H): O-(CH2)2-O; 4,41 et 4,52 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6,97 (m, 2H, H4 et H5); 3,24 (sl, 2H, N-CH2CH=CH-Ph); 6,20 (td, 1H J = 16 et 7 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,51 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 2,28 (sl, 3H, N-CH3); 3,57 (sl, 2H, Ph-CH2 N); 6,79 et 7,28 (AA'BB'), 6,87 et 7,33 (AA'BB'): 8H; 7,26 (masqué, 1H, Hb); 7,59 (d, 1H, Hc); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,51 (sl, 1H, H2). Exemple 8: TriEluoroacétate de cis-N-(2-aminoéthyl)-4-[[2- (2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan- 4-yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)-propényl)-benzèneméthanamine 7N_,CI O N NH2.CF3COOH Stade a) cis-[2-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol 1-ylméthyl)1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl]amino] éthyl]-cartamate de 1,1diméthyléthyle (P6) A une solution de P2 (1 g, 2,30 mmol) dans le MeOH (30 ml) on ajoute la N-Boc-éthylènediamine (400 pl), ajuste le pH à environ 6 en ajoutant de l'acide acétique (200 p1) puis au bout de 15 minutes, on ajoute le NaBH3CN (227 mg) et agite 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, et amené à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, la phase organique est lavoe, sèchée puis évaporée sous pression réduite pour obtenir 1,3 g de produit brut que l' on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH (9/1). On obtient 875 mg de produit attendu. Rf 0,16 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN CDC13 300 MHz 1,43 (s, 9H, O-C(CH3)3); 3,42 (dd) et 3,66 (dd) 2H, 3, 78 (dd) et 3,89 (dd) 2H: O-CH2-CH-C_2-O; 4,37 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2 O); 3, 00 (m, lH, Ph-CH2-NH-C_2-CH2-NH); 3,00 (tl, 2H); 3,94 (sl, 2H, Ph-CH2-NHCH2-CH2-NHCO); 3,35 (m, 2H, Ph-CH2-NH-CH2 C_2-NHCO); 5,42 (tl, 1H, Ph-CH2NH-CH2-CH2-N_CO); 4,41 et 4,48 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6,80 et 7,35 (AA'BB' 4H, O-Ph); 7,28 (m, 1H, Hb); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,58(d, lHc); 7,46 (masqué, 1H, H2); 6,93 (sl, 2H, H4 et H5) Stade b) cis-[2-[[[4-[[2-(2,4dichlorophényl)-2-(lH-imidazol 1-ylméthYl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy] phényl]méthyl](3 phényl-2(E)-propényl)amino]éthyl]-cartamate de 1,1 diméthyléthyle A un mélange constitué de (I) (287 mg, 0,498 mmol) et de trans-cinnamaldehyde (69,2 pl) dans le méthanol (6 ml) on ajoute après 15 minutes, en maintenant un pH de l'ordre de 6, le NaBH3CN (54 mg) et laisse réagir pendant 1 heure 10 minutes sous agitation. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 95/5 pour obtenir 135 mg de produit attendu. Rf 0,49 CH2Cl2/MeOH 95/5. RMN CDC13 300 MHz 1,43 (s, 9H, O-C(CH3)3); 2,62 (tl, 2H, Ph-CH2-NH-C_2-CH2- NHCO); 3,24 (tl, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-C_2-NHCO); 4,99 (sl, 1H, Ph-CH2-NH-CH2CH2-N_CO); 3,34 (dd) et 3,76 (dd) 2H, 3,75 (dd) et 3,90 (dd) 2H: O-C_2-CH-C_2-O; 4,37 (m, 1H, O-CH2-C - CH2-O); 4,41 et 4,53 (AB, 2H, N-C_2-Cq); 3,60 (sl, 2H, Ph C_2-N); 3,27 (masqué, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,27 (td, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-C_=CH-Ph); 6,52 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2- CH=C_-Ph); 6,79 et 7,25 (AA'BB' 4H, Ph-O); 6,99 (m, 2H, H4 et H5); 7,58 (m, 1H, Hc); 7,52 (sl, 1H, H2); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,26 (m, 1H, Hb); 7,20 à 7,40 (m, 5H Ph) Stade c) Trifluoroacétate de cis-N-(2-aminoéthyl)-4-[[2-(2,4- dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4- yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)-propényl)-benzèneméthanamine A une solution de (I) (130 mg, 0,178 mmol) dans le dichlorométhane (1,4 ml), on ajoute à 0 - 5 C, l'acide trifluoroacétique (3,4 ml) agite 20 minutes à cette température puis laisse évoluer à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore sous pression réduite, reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave, sèche et amène à sec pour obtenir 115 mg de produit brut que l'on purifie par HPCL sur Kramasil C18 en éluant avec le mélange acétonitrile/eau /40 auquel on a ajouté 0,03 % de TFA. On obtient 79 mg de produit pur attendu. Rf 3,68 acétonitrile/eau 60/40 auquel + 0, 03 % de TFA RMN CDC13 300 MHz 4,57 et 4,67 (3, 2H, N-CH2-Cq); 4,00 (1, 2H, N-C 2-CH=CH Ph); 6,39 (1, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,85 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=C -Ph); 7,33 (masqué, 1H, Hb); 7,50 (d, 1H, Ha); 7,66 (dd, 1H, Hc); 6,76 et 7,37 (AA'BB' 4H, Ph O); 3,88 (m) et 3,50 (m) et 3, 47 (m) 4H: O-C_2-CH-C_2-O; 4,40 (sl, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 3,41 (1) et 3, 62 (1) 4H: N (CH2)2-NH2; 4,19 (1, 2H, N-CH2-Ph).; 8,66 (s, 1H, H2); 7,19, (sl) et 7,37 (sl) 2H: H4 et H5; 7,45 (m, 2H) et 7,36 (m, 3H): H du phényle. Exemple 9: cis-N-(2-aminoéthyl)-N-[3-(4-chlorophényl)-2(E)- propényl]-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-benzèneméthanamine N\ Cl:i,C yN - 0 NCI NH2 Stade a) cis-[2-[[[[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-4-[[2 (2,4dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan 4-yl]méthoxy]phényl]méthyl]amino]éthyl]-carbamate de 1,1- diméthyléthyle On agite à température ambiante pendant 1 heure le mélange constitué d'acétate de palladium (II) (7 mg) et de Tris(3-Sulfonatophényl) phosphine tétrahydrate de sodium (tppts, Strem Chemical) (52,6 mg) dans de l'eau déminéralisée (2 ml), puis ajoute une solution de Para-chloro-(E) -cinnamyl acétate (130 mg, 0,617 mol) et de P6 (500 mg) dans l'acétonitrile (2 ml). On agite 2 heurs à 50 C puis évapore l'acétonitrile et extrait la phase aqueuse restante avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec ((650 mg) que l'on purifie par chromatogra phie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH (95/5) puis (98/2). On obtient 134 mg de produit attendu. Rf 0,63 CH2Cl2/MeOH ( 90/10). RMN (CDCl3) 300 MHz 1,43 (s, 9H, OC(CH3)3); 2,62 (sl, 2H, N-C_2-CH2-NH); 3,24 (1, 2H, N-CH2-C_2-NH); 3,26 (m, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6,23 (td, 1H, J= 6,5 16 Hz, N-CH2-C_=CH-Ph); 6,47 (dl, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 3,31 (dd) et 3,74 (dd) 2H, 3,74 (dd) et 3,89 (dd) 2H: O-CH2-CH-C_2-O; 4, 36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4,41 et 4,52 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3,60 (sl, 2H, Ph-C_2-N); 4,97 (sl, 1H, H mobile); 6,78 et 7,24 (AA'BB', 4H, Ph-O); 7, 29 (m, 4H, H du phényle); 7,27 (m, 1H, Hb); 7,59 (d, 1H, Hc); 7,47 (d, 1, Ha); 6,99 (m, 2H, H4 et H5); 7,52 (sl, 1H, H2). Stade b) Déprotection: cis-N-(2-aminoéthyl)-N-[3-(4 chlorophényl)-2(E)-propényl]-4-[[2-(2,4-dichlorophénYl)-2- (lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]- benzèneméthanamine A une solution du dérivé préparé au stade précédent (130 mg, 0,178 mmol) dans le dichlorométhane (1,4 ml) on ajoute, à 0 C 5 C, de l'acide trifluoroacétique (3,4 ml), agite 20 minutes à cette température puis laisse le milieu évoluer à la température ambiante pendant 2 heures. Après évaporation sous pression réduite, on reprend dans du dichlorométhane, lave avec de la soude 2N puis avec une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée, filtrée et amenée à sec. On obtient 108 mg de produit attendu. Rf 0,09 CH2Cl2/MeOH (85/15). RMN (CDCl3) 300 MHz 2,78 (m, 2H, N-CH2-CH2-N); 2,54 (m, 2H, N-CH2-CH2-N); 3,39 (dd) et 3,60 (dd) 2H, 3,76 (dd) et 3,87 (dd) 2H: O-C_2-CH- CH2-O; 4,37 (m, 1H, O-CH2-C -CH2-O); 4,39 et 4,50 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3, 27 (d, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6,26 (td, 1H J = 7, 16 Hz, N-CH2-C =CH-Ph); 6, 48 (dl, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=C_ Ph); 3,57 (sl, 2H, Ph-C_2-N); 6,77 et 7,23 (AA'BB', 4H, Ph O); 6,96 (m, 2H, H4 et H5); 7,29 (m, 4H, H du phényle); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,43 (sl, 1H, H2); 7,60 (d, 1H, Hc); 7,27 (m, 1, Hb). Exemple 10: cis-2-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-lylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phénYl]méthyl] (3-phényl-2(E)propényl)amino]-éthanol N\ Cl:C 4yN $ 06,gf N OH Stade a) Formation de l'alcool: cis-2-[[[4-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)1,3-dioxolan-4 yl]méthoxy]phényl]méthyl]amino]-éthanol On mélange P2 (1 g, 2,30 mmol) et de l'éthanolamine (153 pl) dans 30 ml de méthanol, ajoute de l'acide acétique (200 pl) en ajustant le pH à 5,5 puis après 15 minutes le NaBH3CN (174 mg). Après 1 heure 30 minutes d'agitation, on évapore sous pression réduite, reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave la phase organique, sèche et amène à sec pour obtenir 1,31 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH/eau 90/10/0,01. On obtient 818 mg de produit attendu. Rf 0,09 CH2Cl2/MeOH (85/15). 3,07 (sl, 2H, N-C_2-CH2-O); 3,81 (m, 2H, N-CH2-C_2-O); 3,39 (dd) et 3,53 (dd) 2H et 3,83 (m, 2H): O-CH2-CH-CH2-O; 4,38 (m, 1H, O-CH2-C_-CH2-O); 4, 09 (sl, 2H, Ph-CH2-N); 4,41 et 4,50 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6,79 et 7,41 (AA'BB' 4H, Ph-O); 6,92 (sl) et 6,g7 (sl, 2H, H4 et H5); 7,54 (sl, 1H, H2) ; 7,29 (dd, 1H, Hb); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,62 (d, 1H, Hc); 6,24 (sl, 4H, H mobiles). Stade b) Cis-2-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol- 1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl](3- phényl-2(E)-propényl)amino]-éthanol A un mélange constitué de de l'alcool préparé au stade précédent) (300 mg, 0,627 mmol) et de Transcinnamaldehyde (111 pl) dans le méthanol (6 ml) on ajoute après 15 minutes, en maintenant un pH de l'ordre de 5,5, le NaBH3CN (59 mg) et laisse réagir pendant 3 heures 45 minutes sous agitation. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/ MeOH 95/5 pour obtenir 127 mg de produit attendu. Rf 0,78 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN CDC13 300 MHz 3,23 (dl, 2H, N-C_2-CH=CH-Ph); 6,33 (td, 1H, J=6,5, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6,55 (dl, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=C_-Ph); 2,53 (masqué, 2H, N-C_2-CH2-OH); 3,49 (l, 2H, N-CH2-CH2-OH); 4,38 (m, 1H, N-CH2-CH2-O_) ; 3,58 (m) et 3,69 (m) 2H, 3,68 (m) et 3,88 (dd) 2H: O-C_2-CH-C_2-O; 4,38 (m, 1H, O-CH2-C_ CH2-O); 3,32 (sl, 2H, N-C_2-Ph); 4,51 et 4,56 (AB, 2H, NCH2-Cq); 7,68 (d, 1H, Ha); 7,58 (dd, 1H, Hc); 7,46 (m, 1H, Hb); 6,81 (sl) et 7,01 (sl) 2H H4 et H5; 7,46 (sl, 1H, H2); 6,84 et 7,26 (AA'BB' 4H, PhO); 7,22 (tl, 1H, H en para du phényle); 7,32 (tl, 2H, H méta du phényle); 7,43 (dl, 2H, H en ortho du phényle). De manière similaire aux exemples précédents, on a préparé les produits suivants: Cl:CI N4=i 40 N R1 R8 H2CH2-OH Cl Me ON Me OSO3H /\NH2 Cl l=\ NW; /\6F F -SO2NH2 Cl Cl COOEt Cl Compositions pharmaceutiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q.s.p. 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium. Activité biologique 1) Activité antifongique des composés selon l' invention. On utilise des souris femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU: unité formant des colonies). On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante: Une heure après l' infection - groupe 1: les souris sont traitées avec le produit P mg/kg par voie orale - groupe 2: les souris sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg - groupe 3: les souris sont traitées avec le fluconazole (25 mg/kg par voie orale). - groupe 4: les souris sont traitées avec le fluconazole (25 mg/kg par voie intrapéritonéale). - groupe 5: les souris ne re,coivent aucun traitement antifongique. Pendant une période de 22 j ours, on compte les souris mortes. 2) Concentration minimale inhibitrice (CMI) Des cellules de Candida albicans sont préparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38, 579-587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utilisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI). Les CMI sont déterminés par la modification d'une plaque microtitré selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire. On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3-[N morpholino]propane sulfonique). On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d' agents antifongiques. On fait la lecture des résultats 48 heures après incuLation à 35 C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans. Concentration minimale fongicide Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10 pL d'aliquote des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35 C; La concentration minimale fongicide et la concentration de l' agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des colonies est zéro. Conclusion Les composés selon l' invention décrits aux exemples 1 à 10 présentent une activité à REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) Ar N/ N / X O R1 (I) o 1 O- Ar2-A N.: B Ar3 dans laquelle - X est un atome d'azote ou un groupement CH, - Arl représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R2, R3 ou R4 - Ar2 représente un phénylène ou naphtylène non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R5, R6 ou R7 - Ar3 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R8, R9 ou R10 - A représente un radical (Cl-C4)- alkylène ou un radical C(O), - B représente un radical (Cl-C4)-alkylène-CH=CH- ou un radical (Cl-C4)alkylène-cyclopropylène, les dits radicaux cyclopropylène ou -CH=CH- étant non substitués ou substitués par un radical R2 et/ou R3, - Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement -SO3H ou bien un radical (Cl-C6)-alkyle non substitué ou substitué par un radical tel que défini pour R2 - R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 ou Rl identiques ou différents, représentent fluor, chlore, brome, cyano, mono- bi- ou trihalogeno(Cl-C8)alkyle, mono- bi- ou trihalogeno(Cl-C8)- alkyloxy, hydroxy, nitro, carboxyle, formyle, -SO3H, -OSO3H, (Rll0)2P(0)-, (Rll0)2P(0)-O-, amino, (Cl-C8)- alkylamino, di((Cl-C8)alkyl)amino, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)- alkylènamino ou (C5-Cl4)-arylamino, (Cl-C8)-alkyle, (C5-C14) aryle, un hétérocycle éventuellement substitué par oxo, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6)alkyle, amino-(Cl-C6)-alkyle, (Cl-C8)- alkylamino-(Cl-C6)-alkyle, di-((Cl-C8)alkyl)amino-(Cl-C6)- alkyle, hydroxy-(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)-alkyloxy-(Cl-C6) alkyle, (Cl-C8)alkyloxy éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6) alkylènoxy, (C5-Cl4)-aryloxy, hydroxy-(Cl-C6) alkylènoxy, (Cl-C6)-alkyloxy-(Cl-C6)alkylènoxy, amino-(Cl-C6)-alkylènoxy, (Cl-C6)-alkylamino-(Cl-C6)-alkylènoxy, di((Cl-C8)-alkyl) amino-(Cl-C6)-alkylènoxy, méthylènedioxy, (Cl-C6)-alkyloxy- carbonyle, (Cl-C6)-alkylcarbonyle, (C5-Cl)aryl-(Cl-C6)- alkylènecarbonyl, ( C5 - C14) - aryl-carbonyle, (Cl-C6)-alkyl- aminocarbonyle, (Cl-C6)alkanoylamino, (Cl-C6)-alkylsulfonyl amino, (C5Cl4)-arylsulfonylamino, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C6) alkylènesulfouylamino, (ClC6)-alkylaminosulfonyle, ( C5 - C14) - aryl-(Cl-C6)-alkylènaminosulfonyl, (Cl-C6)-alkyl sulfouyl, (C5-Cl4)-aryl-(Cl-C8)-alkylènesulfouyle ou (C5Cl4)-aryl-sulfouyle, les dits radicaux alkyles, aryles ou hétérocycles étant eux même non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements cités ci-dessus. - Rll représente hydrogène, (Cl-ClO)-alkyl, (C6-Cl4)-aryle ou (C6-Cl4)aryl-(Cl-C6)-alkyle, sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles et leurs mélanges,ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables et leurs prodrogues. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels A est un groupement -CH2-, B est un groupement -CH2-CH=CH- ou -CH2-Cyclopropyle- et Ar1 représente un phényle et Ar2 représente un phénylène ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. 3) Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 à la structure: R3 X R2 (IA) O. I B / R5 dans laquelle, B. X, Ar3, R5 et R1 sont tels que définis plus haut et R2 et R3 représentent un atome d'halogène. ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels R2 et R3 sont des atomes de chlore, X représente CH ou N et Ar3 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par R8 tel que défini à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. 5) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelcouque des revendications 1 à 4 dans lesquelles, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou éthyle non substitué ou substitué par un groupement F. OH, NH2, (C1-C6)- alkyloxy, (C1-C6)-alkylamino, di-(Cl-C6)-alkylamino, pyrrolidino ou 2-oxopyrrolidino, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles Ar3 est un phényle non susbtitué ou substitué par R8 représentant un radical -Cl, -F. CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, (C1-C6)-alkyloxy, (C1-C6)-alkylamino, ou di(C1-C6)-alkylamino ou un hétérocycle choisi parmi: O. NN ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables. 7) Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent: - cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1ylméthyl) 1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-N-(3-phényl-2(E) propényl)benzèneméthanamine - 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-N-[3-(4-chloro-phényl-2(E)- propényl]-1-beuzoneméthanamine.(?) - cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l ylméthyl)-1,3-dioxan-4-yl]méthoxy]phényl] méthyl]méthylamino] l(E)-propényl]-phénol - cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl) -2-(lH-imidazol-l-ylméthyl) 1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)propényl)- bensèneméthanamine - Phosphate et trifluoroacétate de Cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4- dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino]-l(E)-propénil]-phénol - 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-méthyl-N-(3-phényl-2(E)-propényl)-l- naphtalèneméthanamine - cis-4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)-propényl)-4 chlorobenzaneméthanamine - Trifluoroacétate de cis-N-(2-aminocthyl)-4-[[2-(2,4- dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4- yl]méthoxy]-N-(3-phényl-2(E)-propényl)-benzèneméthanamine - cis-N-(2aminoéthyl)-N-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl] 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-benzaneméthanamine - cis-2-[[[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl](3-phényl- 2(E)-propényl)amino]-éthanol. 8) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): Ar' N (II) dans laquelle Y représente un groupe partant après substitution nucléophile tel que mésylate ou tosylate et les autres substituants conservent leur signification précédentes à l'action, en présence d'une base, d'un composé de formule (III): HO-Ar2-A-N(Rl)-B-Ar3 (III) dans laquelle Ar2, A, R1, B et Ar3 sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 9) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) avec un aryle de formule (III') HO-C6H4-CHO, en présence d'une base, le phénylène étant non substitué ou substitué par R5 afin d'obtenir un composé de formule (IIa): R3 S N No (IIa) \0, CHO R5 que l'on fait réagir avec une amine R1-NH2, R1 étant tel que défini précédemment, suivi d'une réaction de réduction en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN, afin d'obtenir l' amine de formule (IIb): R3 N, - 0 R2 (IIb) \0 N R5 que l'on fait réagir - soit avec un dérivé de formule: oHC-CH=CH-C6H4-R3 ou OHC-(Cyclopropyle)-C6H4-R8 suivi d'une réaction de réduction en présence d'un agent de réduction tel que NaBH3CN ou pyridine.BH3 - soit avec un composé de formule: ACO - CH2 - CH=CH - C6H4 _R8 en présence d'un dérivé du palladium afin d'obtenir les composés de formules (IAA) et (IAB) suivantes: f R3 N \N \= 0 R2 X o R8 O.)'R4 R5 f R3 /NR2 R5 ) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelcouque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule on fait réagir le composé de formule (IIa) tel que défini à la revendication 9 avec une amine de formule R'1-(CH2)2-NH2, R'1 représentant un groupement F. OH, une amine ou une alkylamine convenablement protégée, pyrrolidino ou 2-oxo- pyrrolidino ou une dialkylamine afin d'obtenir un composé de formule (IIc) en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN /R3 \ / ^2 (IIC) X o 1 R5 que l'on fait ragir avec une aldbyde coujugude Lelle que dfinie rAcAdemmenL afin d'obLenir un composA de formule () R3 1 (IAB) X o] Ra R5 11) A LiLre de mAdicamenL les composs de formule (I) Lels que dfinis l'une queleonque des revendicaLions 1 7 ainsi que leurs sels d'addiLion pharmaceuLiquemenL accepLables eL/ou leurs prodrogues. 12) [es composs de formule (I) Lels gue dfinis l'une quelconque des revendicaLions 1 7 ainsi que leurs sels d'addiLion pharmaceuLiquemenL acceLables eL/ou leurs prodrogues pour leur uLilisaLion LiLre d'anLifongique. 13) pplicaLion d'enLiL6s chimiques prAsenLanL une eLrAmiLA les groupemenLs suivanLs: ( O 5 R8 ( - O 5 R8 et à l'autre extrémité un groupement pharmacophore ayant une activité fongicide, par exemple un dérivé d'azole ou de triazole tel que défini à la revendication 1 et 2, pour la préparation de médicaments présentant une activité antifongiques. 14) Composition pharmaceutique renfermant au moins 1 composé de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs prodrogues et un véhicule pharmaceutiquement acceptables. 15) A titre de composés intermédiaires, les composés de