Brevet FR2833173A1 — publié le 20030613

après fermentation malolactique, la lie, le chapeau bran, le cidre, le vinaigre de cidre. PREPARATION ANTIPYRETIQUE RENFERMANT DU XYLITOL La présente invention est relative à une préparation antipyrétique. L' invention est également relative à une préparation antipyrétique comprenant du xylitol, destinée à être administrée par tout moyen autre que la voie orale. Plus particulièrement, l'invention concerne une préparation antipyrétique constituée dun antipyrétique et d'une quantité synergique de xylitol, cette préparation étant destinée à être administrée chez l'homme ou l' animal par tout moyen autre que la voie orale. Au sens de l'invention, on entend par " antipyrétique ", ou " agent antipyrétique ", un composé ayant la propriété d'abaisser la température corporelle chez l'homme ou chez l' animal, quand celle-ci se trouve à un niveau anormalement élevé par rapport aux valeurs physiologiques pour l'homme ou l' animal. Au sens de l'invention, on entend également par " quantité efficace " de xylitol, une quantité de xylitol qui, agissant en synergie avec un antipyrétique, permet doptimiser l'abaissement de la température corporelle. De nombreuses substances sont connues depuis longtemps pour leurs effets pyrogènes au sens large, chez l'homme et les animaux. Il s'agit du soufre, du lait, de certaines gommes, de certaines hormones stéroïdiennes, du dinitro-2,4 phénol, de la tétra-hydro--naphtylamine et du carmin. Les métabolites synthétisés par certains microorganismes sont connus également de longue date pour leurs propriétés pyrogènes, tels les endotoxines de bactéries Gram négatif ou 1'ARN de Candida utilis. En réponse aux élévations de température constatées chez l'homme ou l' animal exposés à ces agents, sont utilisés des principes actifs particuliers abaissant la température corporelle, principes actifs appelés antipyrétiques. Pour ramener la température corporelle à sa valeur physiologique (par exemple 37 C pour l'homme), l'organisme augmente ses pertes de chaleur, par des mécanismes de type vasodilatation périphérique, hypersudation et inhibition de la synthèse des prostaglandines au niveau des centres thermorégulateurs. Pour abaisser la température corporelle, sont classiquement utilisés des analgésiques antipyrétiques à action antiinflammatoire notable comme l'aspirine et ses dérivés, et des analgésiques antipyrétiques pratiquement dépourvus de propriétés anti- inflammatoires comme les dérivés du paraminophénol (tels que le paracétamol), les dérivés de la pyrazolone et les diverses associations médicamenteuses avec les analgésiques antipyrétiques. - L'homme du métier retrouve aisément les modes d' administration et les posologies de tous ces antipyrétiques dans le dictionnaire VIDAL. Il faut noter cependant qu'à côté du développement de ces substances à effets antipyrétiques, un certain nombre de travaux intégrant des polyols ont été également entrepris. En effet, outre leurs propriétés comme agents de texture à saveur sucrée et leur remarquable stabilité chimique, ce sont surtout leurs propriétés de stabilité bactériologique et leur non fermentescibilité qui ont conduit à l'utilisation des polyols non seulement dans le domaine alimentaire, mais également en thérapie humaine. C'est ainsi que dans le cas particulier du xylitol, outre son usage comme édulcorant chez les diabétiques et comme agent acariogène, il a été aussi décrit dans un certain nombre d'applications thérapeutiques comme l'illustrent les enseignements des brevets suivants: - dans le brevet EP 150.053, le xylitol est incorporé dans des préparations aqueuses hypocaloriques, faiblement osmotiques délivrées en perfusion à des patients dans un état extrêmement grave, souffrant de stress ou de traumatisme sévère, de maladie rénale ou placés sous ventilation. Le xylitol apporte la seule source d'énergie de ces préparations. - dans le brevet US 5.719.196, le xylitol est incorporé dans des préparations orales destinces chez l'homme à traiter des infections de type otite aiguë, des infections respiratoires graves, la bronchite aiguë, la sinusite et la conjonctivite. Le xylitol, sous forme solide, est administré à raison de 6 à 10 g par jour, et il est décrit comme inLibiteur de croissances des microorganismes pathogènes responsables de ces diverses infections. Le xylitol est enfin utilisé dans d'autres nombreuses applications médicales telles la prévention de la suppression adénocorticale durant la thérapie stéroïdienne, l'amélioration de l'hémolyse induite par certaines drogues, la réduction des dysfonctionnements du foie et de la bile..-. comme l'illustre l'article de K.K. MAKINEN dans Medical Hypotheses (2000), 54-4, pp 603-613. A la connaissance de la société Demanderesse, cependant, seuls les essais entrepris par A. SHIMOHIRA rapportés dans TOKYO TORITSU EISEI KENKYUSHO KENKYU NEMPO en 1969 (volume 1971 pp 83 88) traitent quant à eux d'effets d'abaissement de température corporelle en relation avec l' administration de xylitol par voie intraveineuse. I1 s'agissait de déterminer la diminution de la température corporelle dun animal de laboratoire, en l' occurrence un lapin sain soumis à l' action de diverses molécules administrées par voies intraveineuses. Le xylitol a ainsi été testé à côté des molécules comme l'éthyl éphédrine et la méthyl éphédrine. Les résultats indiquent que le xylitol, tout comme la méthyl éphédrine, abaisse la température corporelle de l' animal de laboratoire. Cette étude, réalisce chez des animaux en bonne santé, enseigne que le xylitol active les phénomènes dits de thermolyse qui conduisent à l'abaissement de la température corporelle chez l' animal. Cependant, l'enseignement que l'homme du métler peut tirer de cette observation est surtout le fait que le xylitol, chez l' animal de laboratoire, et a fortiori chez l'homme, présente un effet d'abaissement de température chez l'individu sain. La société Demanderesse a cependant eu le mérite de reprendre les travaux sur le xylitol dans le but de mettre au point des préparations susceptibles de diminuer la température corporelle, non pas pour des individus sains, mais dans des cas lo de fièvre induite lors d'un processus infectieux. En effet, il est connu de l'homme du métier que les mécanismes d'abaissement de température d'un individu malade diffèrent fondamentalement de ceux qui régissent l'abaissement de la température corporelle d'un individu sain. S A la connaissance de la société Demanderesse, il n'est nulle part décrit ou suggéré dans l'état de la technique que le xylitol puisse avoir un même effet dans ces deux problématiques physiologiques si dissemblables. Après de nombreuses investigations, la société Demanderesse a ainsi montré que le xylitol pouvait être administré, par une voie autre que la voie orale, avec un antipyrétique lors d'une élévation de température résultant d'une stimulation du système immunitaire, d'une infection, d'un processus inflammatoire, qui sont des phénomènes mettant en jeu d'autres mécanismes physiologiques que la thermogenèse. Plus particulièrement, la société Demanderesse a réussi à élaborer, au prix de nombreuses recherches, des préparations antipyrétiques destinées à être administrées par tout moyen autre que la voie orale, préparations constituces de xylitol ou dun antipyrétique et dune quantité synergique de xylitol. La société Demanderesse dispose en effet d'une unité de production de xylitol apyrogène dont les applications visées sont celles évoquées ci-dessus. La société Demanderesse a donc entrepris, sur des animaux de laboratoire présentant une hyperChermie, des essais comparatifs visant à étudier les effets d'abaissement de la température corporelle d'un médicament connu pour ses propriétés antipyrétiques en regard du xylitol pris seul ou en combinaison. Contre toute attente, étant donné la nature complexe et multifactorielle des macanismes physiologiques développés dans l'organisme pour abaisser la température corporelle d'un animal en bonne santé, ou au contraire d'un animal en hyperthermie, la société Demanderesse a ainsi montré qu'il était possible, grâce au xylitol, non seulement d'abaisser la température corporelle du lapin malade de façon remarquable, mais aussi, de lo potentialiser grâce au xylitol les effets d'abaissement de température d'antipyrétiques classiques. L'effet supplémentaire apporté par le xylitol n'est donc pas un effet additionnel de deux agents antipyrétiques différents, mais bien d'une combinaison d'effets, l'écart de température constaté étant bien supérieur à l'écart de température provoqué par chacun des deux composants de la préparation administrce pris séparément, comme il sera exemplifié ci-après. La société Demanderesse a donc trouvé que cet effet peut être apporté par la confection dune préparation antipyrétique destince à être administrée par tout moyen autre que la voie orale, caractérisce en ce qu'elle comprend du xylitol. De manière surprenante et inattendue, la société Demanderesse a également constaté que cet effet antipyrétique pouvait être augmenté par une préparation constituée d'un antipyrétique et d'une quantité synergique de xylitol. La Société Demanderesse a trouvé par ailleurs que cette préparation peut être administrce par une voie choisie dans le groupe constitué par la voie intraveineuse, la voie intramusculaire, la voie intrapéritonéale et la voie rectale. Les essais réalisés chez le lapin, animal de référence choisi comme modèle pour apprécier les hyperthermies provoquées par certaines moléaules, ont permis d'établir les proportions de xylitol et diagents antipyrétiques permettant de mettre en évidence l'effet du xylitol seul, ou l'effet de synergie lorsque associé avec un agent antipyrétique. En effet, le test des pyrogènes chez le lapin est le test décrit dans la pharmacopée européenne pour vérifier in vivo l'apyrogénicité de certaines molécules destinées à la voie parentérale. C' est ainsi que la société Demanderesse, productrice de molécules destinées à la voie parentérale, a donc utilisé ce test qu'elle maîtrise parfaitement dans les conditions décrites dans la pharmacopée européanne pour déterminer les effets d'abaissement de la température corporelle du xylitol seul, et lo de xylitol combiné avec un antipyrétique. La soc iét é Demanderes se a a ins i t rouvé que dans la préparation antipyrétique destince à être administrée par une voie autre que la voie orale conforme à l'invention, la teneur en xylitol est comprise entre 0,5 et 15 g, ces teneurs s'entendant en quantité administrable par kg de poids corporel et par jour. De la même manière, la société Demanderesse a montré que cette quantité de xylitol, lorsqu'elle est combinée avec une quantité d'un antipyrétique comprise entre 2 et 100 mg / kg de poids corporel, conduisait à augmenter de manière significative l'effet d'abaissement de la température corporelle de l' animal de laboratoire en hyperÉhermie, abaissement de la température amené par l'antipyrétique seul. Comme substance antipyrétique, il a été choisi un composé de la famille des analgésiques antipyrétiques à action anti- inflammatoire de la famille de l'aspirine, en l' occurrence l'ASPEGIC. Les effets remarquables d'abaissement de température corporelle constatés destinent ainsi les préparations injectables conformes à l' invention aux applications pharmaceutiques, o le xylitol peut alors être utilisé comme médicament à effet antipyrétique, par exemple en association avec un autre médicament de la famille des analgésiques antipyrétiques à action anti-inflammatoire ou non. Il est également possible d'utiliser la préparation conforme à l' invention dans le traitement des infections choisies dans le groupe des infections parasitaires, virales et bactériennes, mais aussi dans le traitement des coups de chaleur, des brûlures, des intoxications par produit chimique, ou de tout dérèglement de la fonction de réqulation de la température corporelle. D'autres caractéristiques et avantages de l' invention apparaîtront à la lecture de l' exemple qui suit. I1 n' est toutefois donné ici qu'à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 L' expérience est menée avec des lots d' animaux de laboratoire, en l' occurrence ici le lapin. Les solutions à injecter sont préparéss dans de l'eau stérile (Eau Pour Préparation Injectable ou EPPI - AGUETTANT). Les flacons d'endotoxines (Endotoxine Standard de Contrôle ou CSE ENDOSAFE) renferment 5 ml d'endotoxines à EU/ml avec 120 ml d'EPPI. La contamination est calculée de manière à observer un choc pyrogène chez le lapin. Celle-ci est réalisée par injection intraveineuse d'endotoxines, à raison de 1,2 EU/ml, soit 12 EU/kg. L' agent antipyrétique, en l' occurrence de l'aspirine, est préparé de façon extemporanée. 6,6 ml sont ajoutés aux 125 ml d'endotoxines de manière à obtenir une dose équivalant à mg/kg. L'aspirine choisie est de l'ASPEGIC (acétylsalicylate de DL-lysine) injectable, fabriquée par les laboratoires SYNTHELABO (LE PLESSIS ROBINSON), conditionnée à raison de 6 flacons de 2 g de -poudre et 6 ampoules de 5 ml d'EPPI pour dissolution extemporanée. Le xylitol est un lot de XYLISORB apyrogène fabriqué par la société Demanderesse. Du dextrose monohydrate apyrogène (commercialisé sous la marque LYCADEX PF par la société Demanderesse) est utilisé comme témoin. Les lapins sont injectés avec une solution de xylitol à g/l avec de l'EPPI, contamince ou non par les endotoxines. 5 expérlences sont réalisées à raison de 3 lapins par lot. Le tableau I suivant présente la composition des solutions injectées aux 5 lots de trois lapins. Tableau I N du Produit EPPI Essais Aspirine lot injecté contaminée Témoin négatif LYCADEX PF NON NON Témoin positif LYCADEX PF OUI NON 3 Témoin LYCADEX PF OUI OUI Aspirine XYLISORB 4 Xylitol seul OUI NON apyrogène Xylitol + XYLISORB Aspirine apyrogène OUI OUI Les résultats des mesures des écarts de températures moyens effectuées sur les 5 lots de lapins sont donnés dans le tableau II suivant. Tableau II Ecart par rapport Elévation de au témoin positif Température ( C) de contamination (%) LOT 1 0,35 _ LOT 2 2,95 LOT 3 1,57 46 LOT 4 2,73 7,5 LOT 5 0,82 72 Une différence significative est établie quand l'écart est supérieur à 5 %. Il s'ensuit que l' injection de xylitol présente déjà un effet significatif, puisque l'on constate un abaissement de température de 7,5 %. Ensuite, l'effet remarquable constaté est que, combiné avec l'aspirine, le xylitol permet d'abaisser ici de 72 % l' élévation de température associée à l' injection d' endotoxines, alors que l'aspirine seule, dans les mêmes conditions opératoires, n'abaisse l'élévation de température que de 46 %. Il existe donc bien une synergie entre le xylitol (ici à o 1,5 g/kg) et l'ASPEGIC (ici à 100 mg/kg) injectés par voie intraveineuse, pour activer la thermolyse chez le lapin ayant reçu une dose d'endotoxines égale à 12 EU/kg. Cette propriété du xylitol pourrait être dès lors exploitée dans le domaine des excipients de médicaments à visce antipyrétique. REVENDI CATI ONS 1. Préparation antipyrétique destinée à être administrée par tout moyen autre que la voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend du xylitol. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituce d'un antipyrétique et d'une quantité synergique de xylitol. 3. Préparation selon l'une ou l'autre des revendications lo 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est administrée par une voie choisie dans le groupe constitué par la voie intraveineuse, la voie intramusculaire, la voie intrapéritonéale et la voie rectale. 4. Préparation selon l'une quelcouque des revendications 1 à 3, caractérisce en ce que la teneur en antipyrétique est comprise entre 2 et 100 mg et la teneur en xylitol est comprise entre 0,5 et 15 g, ces teneurs s'entendant en quantité injectable par kg de poids corporel et par jour. 5. Préparation selon l'une quelcouque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'antipyrétique est choisi dans le groupe constitué par les analgésiques antipyrétiques à action anti-inflammatoire notable tels que notamment l'aspirine et ses dérivés, et les analgésiques antipyrétiques pratiquement dépourvus de propriétés anti-inflammatoires tels que notamment les dérivés du paraminophénol, les dérivés de la pyrazolone et les diverses associations médicamenteuses avec les analgésiques antipyrétiques. 6. Utilisation de la préparation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme médicament à effet antipyrétique tel que notamment en association avec un autre médicament de la famille des analgésiques antipyrétiques à action inflammatoire ou anti-inflammatoire. 7. Utilisation de la préparation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans le traitement des infections choisies dans le groupe des infections parasitaires, virales et bactériennes, dans le traitement des coups de chaleur, des brûlures, des intoxications par produit chimique, ou de tout dérèglement de la fonction de réqulation de la