Brevet FR2827287A1 — publié le 20030117

R4A -(CH2);(CH2)p NH-SON (CH2)n CO-Ra (0 R3 R4C La présente invention conc erne des nouveaux dérivés de b enzènesultonami de, l eur pro cédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Des composés possédant un enchaînement beuzènesulfonamide ont été décrits dans la demande EP 864561 pour leur caractère donneur de NO et antagonistes des récepteurs au s thromboxane A2 (TXA2), ainsi que dans la demande EP 648741 pour leurs seules propriétés antagonistes des récepteurs du TXA2 ou WO 9506046 en tant qu'antogonistes des récepteurs du TXA2 et de leurs précurseurs, la prostaglandine H2 (PGH2). Les composés de la présente invention possèdent une structure originale qui leur confère un caractère antagoniste des récepteurs du TXA2 et antagoniste des récepteurs lo sérotoninergiques SHT2 L'agrégation plaquettaire et les vasospasmes jouent un rôle essentiel dans l'étiologie et le développement des maladies cardiovasculaires athéro-tUrombotiques. Le TXA:, métabolite de l'acide arachidonique, et la sérotonine (5HT), neurotransmetteur, sont tous deux de puissants agents vasoconstricteurs, et peuvent induire ou renforcer l'activation des plaquettes, conduisant à leur agrégation. Les actions vasoconstrictrices et proagrégantes du TXA2 se font par l'intermédiaire de récepteurs membranaires appelé TPrécepteurs (Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p.503) alors que celles de la sérotonine se font par l'intermédiaire des récepteurs 5HT ou SHT2 (T.I.P.S., 1991, 121, p.223). Les stratégies de recherche mises en _uvre afin de trouver des agents qui bloquent la production et/ou l'activation du TXA2 ont conduit au développement d'antagonistes sélectifs des récepteurs TP, d'inhibiteurs de TXA2-synthase, ou d'agents mixtes possédant les deux propriétés (Medicinal Rescarch Reviews, ibd., T. I.P.S., 1991, 121, 158). La sérotonine agit, tout comme le TXA2, en stimulant les plaquettes et les constrictions vasculaires, et son activité se trouve renforcce dans les maladies athéro-thrombotiques. 2s La conception de composés s'opposant à la fois au processus faisant intervenir le thromboxane et à celui faisant intervenir la sérotonine, est d'une grande utilité pour les cliniciens. De tels produits présentent l'avantage d'offrir une protection plus complète, à la fois contre l'activation des plaquettes et contre les vasospasmes. Ils pourront donc être - 2 utiles pour le traitement des pathologies lices à une activité exagérée de TXA2 et de 5-HT en p articuli er dans le traitement des maladi es cardiovasculaires athéro-thromboti ques tell es que l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Raynaud, ou encore l'asthme, les bronchospasmes, mais aussi la migraine et les maladies veineuses. La présente invention concerne les composés de formule (I): Rt A::N-(CH2) \ (CH2)p NH S02Rb CH2)n CO-Ra dans laquelle: Ra représente un groupement hydroxy, alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy o éventuellement substitué ou arylalkyloxy éventuellement substitué, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué, A représente un groupement CH ou un atome d'azote et dans l'un ou l'autre de ces cas: R représente un atome d'hydrogène ou un groupement: - alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle - aryle éventuellement substitué, arylcarbonyle éventuellement substitué, arylcarbonylalkyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, aryloxyalkyle éventuellement substitué, arylthio éventuellement substitué, arylthioalkyle éventuellement substitué, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué - hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryloxy éventuellement substitué, hétéroaryloxyalkyle éventuellement substitué, hétéroarylthio éventuellement substitué, hétéroarylthioalkyle éventuellement substitué, hétéroarylamino éventuellement substitué ou hétéroarylalkylamino éventuellement substitué, ou R-A représente ensemble un atome d'oxygène ou un groupement R3\ )=C dans lequel R3, R4 identiques ou différents représentent un atome R4 d'hydrogène, un groupement aryle éventuellement substitué, alkyle ou un hétéroaryle o éventuellement substitué, R2 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, Rb, Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, un groupement alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou un groupement trihalogénoalkyle, n est un entier compris inclusivement entre 2 et 6 m et p sont des entiers, identiques ou différents, compris inclusivement entre O et 6 leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - le terme aLcyle désigne une chane de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, - 4 le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique aromatique, ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant de 5 à 11 chaînons, et 1 à hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme " sub stitué" associ é aux expressions aryl e, arylcarbonyle, arylcarbonylalkyle, aryloxy, aryloxyalkyle, arylthio, arylthioalkyle, arylamino, arylalkylamino, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylcarbonylalkyle, hétéroaryloxy, hétéroaryloxyalkyle, hétéroarylthio, hétéroarylthioalkyle, hétéroarylamino, et hétéroarylalkylamino, signifie que les groupements concernés sont substitués sur la o partie aromatique par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupement alkyle, alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), étant entendu que les groupements hétéroaryle et hétéroarylalkyle peuvent être en plus substitués par un groupement oxo. Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels, pris ensemble ou séparément, la valeur du substituant m vaut 2, la valeur de n vaut 2, la valeur de p vaut 2, le substituant Ra représente un groupement hydroxy, et le substituant R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels m, n et p valent chacun 2, Ra représente un groupement hydroxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Rb représente un atome d'halogène, Rc représente un atome d'hydrogène, et A représente un atome d'azote et dans ce cas R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle, arylcarbonyl, hétéroaryle, ou bien A représente un groupement CH et dans ce cas R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle, arylcarbonyl, ou bien R-A représente ensemble un atome d'oxygène. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer: - l'acide 3-[3{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1 -pipérazinyl]éthyl} -5-(2- {[(4 chlorophényl)sulfonyl]amino} éthyl)- lH-indol- 1 -yl]propanoïque. 2827287 La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): HO-(CH2)m);(CH2)p NH SO2Rcb H () s dans laquelle R2, Rb, Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), qui est halogéné pour conduire au composé de formule de formule (III): X (CH2)m (CH2)p NH SO2Rb H (m) dans laquelle R2, Rb, Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome d'halogène, 0 - dont l'atome d'halogène est substitué par un groupement amino de formule: R A:>NH pour conduire au composé de formule (IV): R-A::N-(CH2) (CH2)p NH-SO2tc H (IV) dans laquelle R, A, R2, Rb, Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), - qui subit une condensation sur l'azote indolique avec de l'acrylonitrile, suivi d'une hydrolyse du dérivé nitrile en milieu alcalin pour conduire à un composé de formule (I/a), cas particulier de la formule (I): - 6 R4A::N-(CHz)m (CH2)p NH SO2Rcb COOH dans laquelle R, A, R2, Rb Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), - dont la fonction acide carboxylique est éventuellement transformoe par réduction en aldéhyde, pour réagir avec un ylure de phosphore approprié, et qui après une réduction catalytique conduit à (I/b), cas particulier de la formule (I): R4A:N-(CH,),,CH2)p NH S02R 1 (I/b) (CH2)n. CO-Ra dans laquelle R, A, R2, Ra' Rb, Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), et n' est un entier compris entre 4 et 6, 0 composés de formule (I/b) qui peuvent être soumis à une hydrolyse de la fonction ester, en milieu basique ou acide selon les groupements réactifs sur la molécule, pour conduire au composé de formule (I/c): R4A::N-(CH),=(CH2)p NH SO2 en un autre ester pour les besoins de la synthèse. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques 1S renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg 2s pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. - 8 Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmés par les techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Prénaraton A: 4-chloro-N-{2-[3-(2hydroxyéthyl)-lH-indol-5-yl]éthyl} beuzènesulfonamide Stude a: N-[2-(4aminophényl)éthyl7-4-chlorobenzènesulfonamide A une solution de 46,5 g (340 mmol) de 4-(2-aminoéthyl)aniline dans un litre de o dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante 47,5 ml de triéthylamine, puis par portion 72 g de chlorure de 4-chlorobenzonesulfonyle. Le mélange est alors agité une nuit, puis filtré. Le solide obtenu est lavé à l'eau, et séché au dessiccateur pour donner le produit attendu. Stude b: Hydrate de 4-chloro-N-[2-(4-hydrazinophényl)éthylJbenzènesulionamide A une suspension de 20 g (64 mmol) du produit décrit au stade précédent, dans 140 ml d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée à -10 C une solution de ll,S g de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau. Après agitation 10 minutes à -10 C est ajoutée une solution de g de dichlorure d'étain dans 260 ml d'acide chlorhydrique concentré. La suspension est agitée 3 heures à température ambiante. Le solide obtenu est filtré et repris dans 800 ml de méthanol. Les insolubles sont filtrés, et le volume de méthanol est réduit par évaporation jusqu'à un volume de 400 ml. Le produit attendu est isolé par cristallisation. Stode c: 4-Chloro-N-{2-[3-(2-hydroxyéthyl)-l H-indol-5-yléthyl} benzènesulfonamide A une solution de 15 g (41 mmol) du produit décrit au stade précédent, dans un mélange de ml d'éthanol et 15 ml d'eau est ajoutée à 60 C en 20 minutes une solution de 5,8 ml (45 mmol) de 2éthoxytétrahydrofurane dans 240 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (951510,5), on obtient le produit attendu. Préparation B: 4-chloro-N-{2-[3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-lH-indol-5-yl] éthyl} benzènesulfonamde Le produit attendu est obtenu selon les procédés décrits dans la Préparation A, en o remplaçant au Stade c, le 2-éthoxytétrahydrofurane par la 5-hydroxy-2pentanone. Préparation C: 4-Chloro-N-{2-l3-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-5-yl]éthyl} benzènesulfonamide Stude a: N-[2-(4-aminophényl)éthyl7-4chlorobenzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation A, Stade a. Stude b: N-[2-(4amino-3-iodaphényl)éthyl7-4-chlorobenzènesulfonamide A une solution de 5 g (16 mmol) du produit précédemment synthétisé, dans 100 ml de méthanol et 50 ml de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante 2,08 g de carbonate de calcium et 5,56 g de dichloroiodate de benzyltriméthylammonium. Après 3 heures d'agitation, la suspension est filtrée et le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est repris dans le dichlorométhane, la solution est lavée avec une solution aqueuse à 10 % de bisultate de sodium, puis à l'eau, et ensuite séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant conduit au produit attendu. Stude c: 4Chloro-N-{2-[3- f3-hydroxypropyl)-lH-indol-5-yléthyl} benzènesulionamide Préparation de l'éther de triméthylsilyl 5-(triméthylsilyl)-4-pentynyle. A une solution de 20 g (237 mmol) de 4-pentyn-1-ol dans 250 ml de THF à 35 C sont ajoutés 300 ml d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30 minutes d'agitation à -20 C, 62 ml (486 mmol) de chlorure de triméthylsilyle sont ajoutés. Après remontée à temp érature ambi ante et agitation 2 heures, 6 00 ml d' éther et 6 00 ml de p entane sont ajoutés, suivis d'une solution aqueuse à 1 /0 en carbonate de sodium. Après décantation, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, et évaporation des solvants le dérivé sylilé est isolé. Dans 100 ml de DMF sont mis en suspension 5 g (11,5 mmol) de l'éther de triméthylsilyl o 5-(triméthylsilyl)-4-pentynyle précédemment préparé, 2,6 g (11,5 mmol) du produit décrit dans la Préparation C, Stade b, 6 g de carbonate de sodium, et 100 mg d'acétate de palladium. Le Mélange réactionnel est chauffé à 110 C pendant 4 heures. Le DMF est alors évaporée, et le mélange est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et le solvant est évaporé. L'huile noire obtenue est reprise avec 50 ml d'éthanol, puis traitée par 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après 2 heures à température ambiante, l'éthanol est évaporé. L'huile est reprise avec du dichlorométhane, la phase organique lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et évaporé pour conduire au produit attendu. EXEMPLE 1: Acide 3-(2-{[4-chlorophényl)sulfouyllamino}éthyl)-3-{2-14-(4 fluDrobenzoyl)-1-pipéridinylléthyll-lH-indol-l-yl)propanoïque Stude a. N2-3-(2-bromoéthyl)-lH-indol-5-yléthyl}-4-chlorobenzènesullonamide A une suspension de 4 g (10,5 mmol) du produit obtenu dans la Préparation A, stade c, dans 60 ml d'acétonitrile sont ajoutés à température ambiante 3, 3 g (12,6 mmol) de triphénylphosphine, puis 4,2 g (12,6 mmol) de tétrabromure de carbone dans 30 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité 2 heures, puis le solvant est évaporé. Après une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (20/80), on obtient le produit attendu. - 11 Stude b: 4-Chloro-N-[2-(3-{2-[4-(4-fluorobeuzoyl)-1pipéridinyliéthyl}-lH-indol -yl)éthylbeuzonesulfonamide A une solution de 3,2 g (0,72 mmol) du produit obtenu au stade précédent, dans 100 ml de DMF est ajouté 11 g (2,9 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est porté à 70 C s sous azote pendant 1 heure. Le DMF est alors évaporée et l'huile résultante est reprise dans du dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulLate de magnésiurn et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (47/3). Stude c: 4-Chloro-N-[2-(1-(2-cyanoéthyl)-3-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1pipéridinyl] lo éthyl}-l H-indol-5-yl)éthylbenzonesulfonamide A une solution de 2,4 g (4,22 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de DMF, sont ajoutés à température ambiante 190 mg d'hydrure de sodium à 60 %. Après la fin du dégagement gazeux, une solution de 450 mg d'acrylonitrile dans 10 ml de DMF est ajoutée à température amblante. Après 1 heure d'agitation, SO ml d'une solution aqueuse S saturée en chlorure de sodium est ajoutée. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, le produit attendu est purifié par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). Stade d: Acide 3-(5-(2-[(4-chlorophényl)sulfonylamino}éthyl)-3-62-[4-(4 fluorobenzoyl)-1-pipéridinyléthyl}-lH-indol-l-yl)propanoque A une solution de 1,4 g (2,25 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans 100 ml d'isopropanol est ajouté 20 ml d'une solution aqueuse de potasse à 10 %. Après 4 heures de reflux, l'isopropanol est évaporé, et de l'eau est ajoutée. L'ajout d'acide acétique jusqu'à pH=5 provoque la séparation d'une huile, qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/acide acétique (95/S/O,S) pour conduire au produit attendu. Microunalvse élémentaire: C H N Halogène S % Trouvé 61,13 5,45 6,39 5, 77 4,49 % Calculé 61,92 5,51 6,56 5,54 5,01 EXEMPLE 2: Acide 3-(5-(2-{ [(4-chlorophényl)sulfonyl] amino}éthyl)-3-{2-l4-(4 fluorophényl)-1 pipérazinyl] éthyl}-lH-indol-1 -yl)propanoque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant, auStade b, le tosylate de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinium par la 1-(4-fluorophényl) pipérazine. Microanalvse élémentaire: C H N Halogène S % Trouvé 60,17 5, 51 8,77 6,05 5,1 % Calculé 60,73 5,59 9,14 5,78 5,23 EXEMPLE 3: Acide 3l3-(2-{4-lbis(4-fluorophényl)méthylène]-1-pipéridinyl} éthyl)-5-(2-{[(4chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-lH-indol-1-yl] o propanoïque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant au Stade b, le tosylate de 4-(4-fluorobeuzoyl)pipéridiniurn par la 4-[bis(4-fluorophényl) méthylène]pipéridine. Microunalvse éléme77taire: C H N C1 S % Trouvé 64,90 5,34 5,79 5,03 4,36 % Calculé 65,22 5,33 5,85 4,94 4,46 EXEMPLE 4: Acide 3-(5-(2-{ l(4-chlorophényl)sulfouyl]amino}éthyl)-3-{2-[4(6 fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -pipéridinyl] éthyl}-lH-indol-1 -yl) propanoïque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant au Stade b, le tosylate de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinium par le chlorhydrate de 6-fluoro-3- (4-pipéridinyl)- 1,2-benzisoxazole. Microunalvse élémentaire: C H N Cl S % Trouvé 60,62 5,17 8,44 5,72 4,90 %Calculé 60,68 5,25 8,58 5,43 4,91 s EXEMPLE 5: Acide 3-(5-(2-{l(4chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-3-{2-[4-(6 fluero-1,2-beuzisothiazol-3yl)-1-pipéridinyl]éthyl}-lH-indol-1-yl) propanoïque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant au Stade b, le tosylate de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinTum par le chlorhydrate de 6-fluoro-3 o (4-pipéridinyl)- 1,2-benzisothiazole. Microunalyse élémentaire: C H N Halogène S % Trouvé 58,75 5,12 8,14 5, 49 9,25 % Calculé 59,23 5,12 8,37 5,30 9,58 EXEMPLE 6: Acide 3-[3-{2-[4(1,2-benzisothiezol-3-yl)-1-pipérezinyl]éthyl}-5-(2 { [(4-chlorophényl) sulfonyl] amino}éthyl)-lH-indol-1-yl]propanoYque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant au Stade b, le tosylate de 4-(4-fluorobeuzoyl)pipéridinium par le chlorhydrate 3-(1 pipérazinyl)- 1,2-benzisothiazole. Microunalvse élémentaire: C H N Halogène S % Trouvé 58,28 5,20 10,29 5, 65 9,88 % Calculé 58,93 5,25 10,74 5,44 9,83 -. 2827287 - 14 LXEMPLE 7: Acide 3-5-(2-{ [(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-3{2-l4-( fluoro-1 -beuzothièn-2-yl)-1 -pipéridinyl] éthyl}-lH-indol-1 -yl) propanoïque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant au s Stade b, le tosylate de 4-(4fluorobenzoyl)pipéridinium par le chlorhydrate de 4-(6-fluoro 1 -benzothièn-2-yl)pipéridine. Microunalvse élémentaire: C H N Cl S % Trouvé 64,90 5,34 5,79 5,03 4,36 % Calculé 65,22 5,33 5,85 4,94 4,46 EXEMPLE 8: Acide 3-(5-(2-{ l(4chlorophényl)sulfouyl] amino}éthyl)-3-{2-[4-(6 fluero-1,2-beuzisoxazol-3yl)-1-pipéridinyl] éthyl}-2-méthyl-lH lo indol-1-yl)propanoque Stude a: N-{2-[3-(2-bromoéthyl)-2-méthyl-lH-indol-5-yléthyl}-4- chlorobenzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu par bromation du réactif synthétisé dans la Préparation B. Stade c, et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade a. Stude b: 4-Chloro-N-[2-(3-42-[4-f6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1pipéridinyl] éthyl}-2-méthyl-lH-indol-5-yl)éthylbenzanesulfonamide Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'Exemple 4, Stade b. Stude c: 4-Chloro-N-[2-(1-(2-clanocthyl)-3-2-[4-f6-fluoro-1,2benzisoxazol-3 yl)-1-piperidinyléthyl}-2-méthyl-lH-indol-5-yl)éthyl; benzènesulfonamide - 2827287 Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade c. Stude d: Acide 3-(5-(2-[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-3-2-[4-(6fluoro -1, 2-beuzisoxazol-3-yl)-1 -pipéridinyléthyl}-2-méthyl-l H-indol-1 -yl) s propanoique Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé précédemment et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade d. Microunalvse élémentaire: C H N Cl S % Trouvé 61,31 5,43 8,47 5,64 4,51 % Calculé 61,21 5,44 8,40 5,31 4,81 EXEMPLE 9: Acide 3-(5-(2-{[(4chlorophényl)sulfonyll amino}éthyl)-3-{3-[4-(4 lo fluorobeUzoyl)-1pipéridinyl]propyl}-lH-indol-1-yl)propanoque Stude a: N-42-[3-(3bromopropyl)-lH-indol-5-yléthyl}-4 chlorobenzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé dans la Préparation C, Stade c et selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a. Stude b: 4-Chloro-N-[2-f3-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridinyliTropyl}lH indol-5-yl)éthylbenzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b. Stude c: 4-Chloro-N-[2-fI-(2-cyanoéthyl)-3-63-[4-(4-fluorobenzoyl)-I pipéridinylpropyl7-IH-indol-5-yl)éthylbenzonesulfonamide - 16 Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade c. Stude d: Acide 3-(5-(2-[(4-chlorophényl)sulfonylaminojéthyl)-3-3-[4-(4- fluorobenzoyl)-l -ppéridinyl]propyl}-l H-indol-l -yl)propanoique Le produit attendu est obtenu à partir du réactif préparé au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade d. Microunalyse élémentaire: C H N C1 S /0 Trouvé 62,14 5,59 6,37 6,12 4,19 % Calculé 62,42 5,70 6,42 5,42 4,90 EXEMPLE 10: Chlorydrate de l'acide 3-(5-(2-{l(4-chlorophényl)sulfonyl] amino} éthyl)-3-13-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]propyl}-lH-indol-1 - yl)propanoque Le produit attendu est obtenu selon les procédé décrit dans l'Exemple 9, en remplaçant au Stade b le tosylate de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinium par le 1-(4fluorophényl)pipérazine. Microunalvse élémentaire: C H N Halogène S %Trouvé 57,80 5,89 8,07 4,82 4, 59 % Calculé 57,92 5,62 8,44 5,34 4,83 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Agrégation plaquettaire chez l'homme Le sang veineux est obtenu de volontaires humains n'ayant pas pris de l'aspirine pendant au moins 14 jours précédent l'expérience. Le sang est prélevé sur citrate de sodium (0.109 M) (1 vol. de citrate sur 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (20 C) à 200 g pendant 10 minutes. Le nombre de plaquettes est en moyenne de 250000 PL/mm3. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 2 heures qui suivent le prélèvement. L'agoniste TXA2, le U46619 est utilisé à la concentration de 1 M et la 5- hydroxytryptamine à la concentration de 10 '1M, ce dernier en présence d'adénosine diphosphate à 0.3 I1M et d'adrénaline à 1 M. Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2 ainsi que celle produite par la 5-hydroxytryptamine. A titre d'exemple les IC50 du composé lo de l'exemple 6 sur les deux cibles sont respectivement de 1,5 M et de 3,0 M. Les valeurs indiquent que les composés de l'invention sont de puissants anti-agrégants plaquettaires agissant de fa$on balancée sur les deux voies d'activation, celle du TXA2 et celle de la sérotonine. EXEMPLE B: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg: Composé de l'exemple 45 g Hydroxypropylméthylcellulose2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnéSium3 g RE VE NDI CA TI ON S 1. Composés de formule (I): R-A::N-(CH2): iCH2)p NH-S 2Rcb (CH2)n CO-Ra dans laquelle: Ra représente un groupement hydroxy, aLkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy éventuellement substitué ou arylaLkyloxy éventuellement substitué, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué, A représente un groupement CH ou un atome d'azote et dans l'un ou l'autre de ces cas: 0 R représente un atome d'hydrogène ou un groupement: - alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle - aryle éventuellement substitué, arylcarbouyle éventuellement substitué, arylcarbonylalkyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, aryloxyalkyle éventuellement substitué, arylthio éventuellement substitué, arylthioallcyle éventuellement substitué, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué - hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryloxy éventuellement substitué, hétéroaryloxyalkyleéventuellement substitué, - 19 hétéroarylthio éventuellement substitué, hétéroarylthioalkyle éventuellement substitué, hétéroarylamino éventuellement substitué ou hétéroarylalkylamino éventuellement substitué, ou R-A représente ensemble un atome d'oxygène ou un groupement R3 )=C dans lequel R3, R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement aryle éventuellement substitué, alkyle ou un hétéroaryle éventuellement substitué, R2 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, Rb, Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, un groupement alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, lo un groupement hydroxy ou un groupement trihalogénoalkyle, n est un entier compris inclusivement entre 2 et 6 m et p sont des entiers, identiques ou différents, compris inclusivement entre O et 6 leurs énantiomères, diastérooisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - le terme alkyle désigne une chaine de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique aromatique, ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant de 5 à 11 chaînons, et I à hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et souire, - le terme "substitué" associé aux expressions aryle, arylcarbonyle, arylcarbonylalkyle, aryloxy, aryloxyalkyle, arylthio, arylthioalkyle, arylamino, arylalkylamino, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylcarbonylaLkyle, hétéroaryloxy, hétéroaryloxyalkyle, hétéroarylthio, hétéroarylthioalkyle, hétéroarylamino, et hétéroarylalkylamino, signifie que les groupements concernés sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupement alkyle, alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), étant entendu que les groupements hétéroaryle et hétéroarylalkyle peuvent être en plus substitués par un groupement oxo. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels m vaut 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels p vaut 2, leurs énantiomères, diastérooisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. S. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome dydrogène ou un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 2827287 - 21 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels m, n et p valent chacun 2, Ra représente un groupement hydroxy, R2 représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène, Rb représente un atome d'halogène et A représente un atome d'azote et dans ce cas R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle, arylcarbouyl, hétéroaryle; ou bien A représente un groupement CH et dans ce cas Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle, arylcarbonyl; ou bien Ri-A représente ensemble un atome d'oxygène. 8. Composé de formule(I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-[3-{2-[4-(1,2 o benzisothiazol-3 -yl)- 1 -pipérazinyl] éthyl} -5 -(2- { [(4-chlorophényl)sulLonyl] amino} éthyl)- lH-indol- 1 -yl]propanoque 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): HO-(CH2)m(CH: NH-SOR, H () dans laquelle R2, Rb, Rc, m et p ont la méme signification que dans la formule (I), qui est halogéné pour conduire au composé de formule de formule (III): X (CH2)m(CH2)p NH SO2R, H (m) dans laquelle R2, Rb, Rc, m et p ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome d'halogène, - 22 - dont l'atome d'halogène est substitué par un groupement amino de formule: R' A;>NH pour conduire au composé de formule (IV): R-A::N-(CH2) (CH2)p NH-SO2Rcb H (IV) dans laquelle R, A, R2, Rb Rc m et p ont la même signification que dans la formule (I), qui subit une condensation- sur l'azote indolique avec de l'acrylonitrile, suivi d'une hydrolyse du dérivé nitrile en milieu alcalin pour conduire à un composé de formule (lla), cas particulier de la formule (I): RA::N-(CH, (CH2)p NH SO2Rb en un autre ester pour les besoins de la synthèse. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. , 2827287 - 24 11.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles pour la fabrication de médicaments utiles comme antagonistes des récepteurs du TXA2 et des récepteurs S-HT2. 12.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires athéro thrombotiques telles que l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Raynaud, ou encore de l'asthme, des