Brevet FR2832714A1 — publié le 20030530

Dérivés de 4- (oxazolopyridin-2-yl)-l, 4-diazabicyclo- [3. 2. 2] nonane, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés, ligands des récepteurs nicotiniques, utiles dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. Les composés de la présente invention répondent à l'une des formules générales (I), (II), (III) et (IV) dans lesquelles Ri, R et R3 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle, ou (Ci-C6) alcoxy, ou un groupe nitro, ou amino, ou hydroxy, ou un atome d'halogène, ou un groupe phényle, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe thiényle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1 On fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (V) avec un composé de formule générale (VI) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et W représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfanyle. On obtient un composé de formule générale (I), sur lequel on peut, si on le désire, introduire ou modifier les substituants R1, R2 et R3 selon toutes méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi, par exemple des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri et/ou R2 et/ou R3 représentent des groupes aryles, pyridinyles ou thiényles, peuvent être préparés à partir des composés correspondants, dans la formule desquels Ri et/ou R2 et/ou R3 représentent des atomes de brome ou d'iode ou un groupe trifluorométhanesulfonate, selon toutes méthodes connues, telles qu'un couplage Suzuki en présence d'un acide boronique et d'un catalyseur au palladium, par exemple le tétrakistriphénylphosphine palladium. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (II) par un procédé illustré par le schéma 2 qui suit. Schéma 2 On fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (V) avec un composé de formule générale (VII) dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et W représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfanyle. On obtient un composé de formule générale (II), sur lequel on peut, si on le désire, introduire ou modifier les substituants R, R2 et Rg, comme indiqué à propos des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (III) par un procédé illustré par le schéma 3 qui suit. Schéma 3 On fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (V) avec un composé de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et W représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfanyle. On obtient un composé de formule générale (III), sur lequel on peut, si on le désire, introduire ou modifier les substituants R1, R2 et R3, comme indiqué à propos des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (IV) par un procédé illustré par le schéma 4 qui suit. On fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (V) avec un composé de formule générale (IX) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et W représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfanyle. On obtient un composé de formule générale (IV), sur lequel on peut, si on le désire, introduire ou modifier les substituants R1, R2 et R3, comme indiqué à propos des composés de formule générale (I). Schéma 4 Les composés de formule générale (VI), (VII), (VIII) et (IX) sont accessibles par des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple dans J. Org. Chem. 1995, 60 (17), 5721. La préparation du 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane est décrite dans J. Med. Chem. 1993,36, 2311-2320. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I. R. et R. M. N., ainsi que, dans certains cas, les spectres de diffraction aux rayons X, confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret"-"fait partie du mot, et le tiret""ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N l). Bromhydrate de 4-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl-1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit 0,15 g (1,18 mmole) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane et 0,197 g (1,19 mmole) de 2-méthylsulfanyl-oxazolo[4, 5-b]pyridine et on chauffe le mélange à 140 C pendant 6 h. On ajoute du chloroforme et on purifie le mélange par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,146 g de produit que l'on dissout dans un mélange d'acétone et d'alcool isopropylique pour ajouter 0,31 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux formés par filtration. On obtient 0,21 g de produit. Point de fusion : 310-314 C. Exemple 2 (Composé N02). Bromhydrate de 4- (6-bromo-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit 0,5 g (2,0 mmoles) de 4-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl-1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane en solution dans 6 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute 0,11 ml (2,2 mmoles) de brome et on agite le mélange pendant 4 h. On verse le milieu réactionnel sur 50 ml d'eau et on extrait la phase aqueuse par du chloroforme. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,38 g de produit que l'on dissout dans 20 ml d'acétone pour ajouter 0,25 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,2 g de produit. Point de fusion : 302-304 C. Exemple 3 (Composé N03). Bromhydrate de 4- (6-thien-3-yl-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) - 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 25 ml on introduit successivement 0,2 g (0,62 mmole) de 4- (6-bromo-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 0,079 g (0,62 mmole) d'acide 3thiophèneboronique, 0,024 g de tétrakis (triphénylphos- phino) palladium en suspension dans 10 ml de toluène. On ajoute ensuite 1 ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,1 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h. On le verse dans 10 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse par du chloroforme, on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur plaque de silice en éluant par un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,05 g de produit que l'on dissout dans 10 ml d'acétone pour ajouter 0,05 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,04 g de produit. Point de fusion : 316-319 C. Exemple 4 (Composé N06). Bromhydrate de 4- (6-méthyl-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl)-1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1 Dans un réacteur de 10 ml on introduit sous argon successivement 0,3 g (0,93 mmole) de 4- (6-bromo- oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane, 0,004 g (0,02 mmole) de diacétate de palladium, 0,022 g (0,08 mmole) de tri (o-tolyl) phosphine en solution dans 5 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,18 ml (1,3 mmole) de triéthylamine et 0,15 ml (1,11 mmole) de tétraméthylétain et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On dilue le milieu réactionnel avec de l'éther éthylique, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 96/4/0,4 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,16 g de produit que l'on dissout dans 10 ml d'acétone pour ajouter 0,22 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,10g de produit. Point de fusion : 290-291 C. Exemple 5 (Composé N 8). 4- (6-Nitro-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4diazabicyclo [3. 2. 2] nonane. Dans un réacteur de 25 ml on introduit 1, 0 g (4, 1 mmoles) de 4-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl-1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane en solution dans 2 ml d'acide sulfurique concentré puis 0,42 ml (4,5 mmoles) d'acide nitrique concentré. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 min, puis on le verse sur glace. On alcalinise la phase aqueuse par une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,6 g de produit que l'on recristallise dans l'acétone. Point de fusion : 184-185 C. Exemple 6 (Composé N09). 4- (6-Amino-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4diazabicyclo [3. 2. 2] nonane. Dans un réacteur de 25 ml on introduit 0, 5 g (1, 73 mmole) de 4- (6-nitro-oxazolo[4, 5-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane en solution dans 5 ml d'acide acétique et 3 ml d'eau, on chauffe le milieu réactionnel à 50 C avant d'ajouter 0, 29 g (5, 18 mmoles) de poudre de fer. On chauffe le mélange à 500C pendant 30 min, on le filtre sur terre de diatomée et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 85/15/1,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,32 g de produit cristallisé. Point de fusion : 220-222 C. Exemple 7 (Composé N010). Bromhydrate de 4-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl-1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1 Dans un réacteur de 10 ml on introduit 0,64 g (5,0 mmoles) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 0,6 g (3,6 mmoles) de 2- méthylsulfanyl-oxazolo[5, 4-b]pyridine et 1 ml de tétrahy- drofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On concentre la solution sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,9 g de produit que l'on dissout dans 30 ml d'acétone pour ajouter 1,8 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux formés par filtration. On obtient 0,40 g de produit. Pf = 306-310 C Point de fusion : 306-310 C. Exemple 8 (Composé No14). Bromhydrate de 4- (5-bromo-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 25 ml on introduit 0, 25 g (1, 0 mmole) de 4-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl-1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2] ~ nonane en solution dans 2 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,07 ml (1,3 mmole) de brome et agite à température ambiante pendant 1 h. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau, on alcalinise la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par du chloroforme. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 93/7/0,7 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,06 g de produit que l'on dissout dans 10 ml d'acétone pour ajouter 0,09 ml (0,51 mmole) d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux formés par filtration. On obtient 0,045 g de produit. Point de fusion : 289-292 C. Exemple 9 (Composé No11). Bromhydrate de 4- (6-bromo-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit 2,3 g (18,4 mmoles) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane en solution dans 6 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute 3 g (12,2 mmoles) de 2-méthylsulfanyl-6-bromo-oxazolo[5, 4-b]pyridine et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau, on alcalinise la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par du chloroforme. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 93/7/0,7 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 4 g de produit dont on fait le dibromhydrate par addition de deux équivalents d'acide bromhydrique en solution à 33 % dans l'acide acétique. On collecte les cristaux obtenus par filtration. Point de fusion : 285-287 C. Exemple 10 (Composé N012). Bromhydrate de 4- (6-méthyl-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit sous argon successivement 0,3 g (0,93 mmole) de 4- (6-bromo- oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl) -1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane, 0,004 g (0,02 mmole) de diacétate de palladium, 0,022 g (0,08 mmole) de tri (o-tolyl) phosphine en solution dans 2 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,18 ml (1,3 mmole) de triéthylamine et 0,15 ml (1,11 mmole) de tétraméthylétain, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On dilue le milieu réactionnel avec de l'éther éthylique, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 92/8/0,8 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,12 g de produit que l'on dissout dans 20 ml d'acétone pour ajouter 0,24 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,12 g de produit. Point de fusion : 286-287 C. Exemple 11 (Composé No 13). Bromhydrate de 4- (6-pyridin-4-yl-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2- yl) -1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2] nonane 3 : 1. Dans un réacteur de 25 ml on introduit successivement 0,3 g (0,93 mmole) de 4- (6-bromo-oxazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl) -1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 0,11 g (0,93 mmole) d'acide 4- pyridineboronique, 0,023 g (0,02 mmole) de tétrakis (triphénylphosphino) palladium en suspension dans 10 ml de toluène. On ajoute ensuite 1 ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,1 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On le verse dans 10 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse par du chloroforme, on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on les filtre, on les concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient 0,1 g de produit que l'on dissout dans 10 ml d'acétone pour ajouter 0,16 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et on collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,11 g de produit. Point de fusion : 289-295 C. Exemple 12 (Composé N017). Bromhydrate de 4-oxazolo[4, 5-c]pyridin-2-yl-1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 3 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit 0,20 g (1,58 mmole) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 0,26 g (1,58 mmole) de 2- méthylsulfanyl-oxazolo [4, 5-c] pyridine et 1 ml d'alcool isopropylique et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,078 g de produit que l'on dissout dans 30 ml d'acétone pour ajouter 0,11 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et on collecte les cristaux formés par filtration. On obtient 0,11 g de produit. Point de fusion : 274-276 C. Exemple 13 (Composé No18). 4-Oxazolo 4-c]pyridin-2-yl-1, 4-diazabicyclo[3. 2. 2] nonane. Dans un réacteur de 10 ml on introduit 0,30 g (2,38 mmoles) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 0,39 g (2,38 mmoles) de 2-méthylsulfanyl-oxazolo [5, 4-c] pyridine 0,33 ml de triéthylamine et 1 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 36 h. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,22 g de produit que l'on recristallise dans l'acétone. Point de fusion : 142-145 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base,"HBr"désigne un bromhydrate. Les rapports molaires acide : base sont indiqués en regard. La colonne"f. g. indique à quelle formule générale correspond la structure du composé concerné. Tableau N f. g. R1 R2 R3 Sel F ( C) 1 I H H H HBr 2:1 310-314 2 I H Br H HBr 2 : 1 302-304 3 1 H 3-thiényl H HBr 2 : 1 316-319 4 I H C6H5 H HBr 2:1 330-331 5 I H 4-pyridinyl H HBr 2:1 316-320 6 I H CH3 H HBr 2 : 1 290-291 7 I CH3 H H HBr 2 : 1 297-300 8 I H NO2 H - 184-185 9 I H NH2 H - 220-222 10 II H H H HBr 2 1 306-310 1 11 II H Br H HBr 2 : 1 285-287 12 II H CH3 H HBr 2:1 286-287 13 II H 4-pyridinyl H 1 HBr 3 1 289-295 14 II H H Br iHBr2 : 1, 289-292 15 II H 3-thiényl H HBr 2 : 1 277-279 N f. g. R1 R2 R3 Sel F ( C) 16 II H C6H5 H HBr 2 : 1 273-275 17 III H H H HBr 3 : 1 274-276 18 IV H H H - 142-145 19 III H H Br-178-179 20 I H Cl H HBr 2:1 298-299 21 II H H Cl HBr 2:1 304-305 22 III H H CH3 -147-149 23 III H H 3-thiényl HBr 4 : 1 207-215 24 III H H 4-pyridinyl HBr 4 : 1 265-274 Les composés de la présente invention ont été étudiés quant à leur affinité vis à vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité aj selon les méthodes décrites par Anderson et Arneric dans Eur. J. Pharmacol. (1994), 253,261 et par Hall et coll. dans Brain Res. 1993,600, 127. On décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4 C puis on le centrifuge à 1000 G pendant 10 min. On élimine le culot et centrifuge le surnageant à 20000 G pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron TM dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 G pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau (buffy coat) à 40000 G pendant 20 min, on récupère le culot, le remet en suspension dans 15 ml d'eau bidistillée et on le centrifuge encore une fois à 40000 G avant de le conserver à-80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 pl de cette suspension membranaire à 40C pendant 120 min en présence de 100 pl de [3H]-cytisine à 1 nM dans un volume final de 500 pl de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/B TM préalablement traités avec de la polyéthylènimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4 C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-)-nicotine à 10 pM ; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]-cytisine, puis on calcule la CIso, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CIso des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,6 et 10 uM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous unité 7, selon les méthodes décrites par Mark et Collins dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,22, 564 et par Marks et coll. dans Mol. Pharmacol. 1986,30, 427. On décapite des rats mâles OFA de 150 à 200 g, on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0, 32 M à 4OC, puis on le centrifuge à 1000 G pendant 10 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant à 8000 G pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 G pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 40000 G pendant 20 min. On récupère le culot, on le remet en suspension avec 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C et on le centrifuge encore une fois à 40000 G pendant 20 min avant de le conserver à-80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 5 volumes de tampon. On préincube 150 pl de cette suspension membranaire à 37 C pendant 30 min, à l'obscurité, en présence ou en absence du composé à tester. Puis les membranes sont incubées pendant 60 min à 37 C, à l'obscurité, en présence de 50 pl de [H] a-bungarotoxine à 1 nM dans un volume final de 250 pl de tampon HEPES 20 mM. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/CTM préalablement traités pendant 3 heures avec de la polyéthylènimine à 0,05%. On rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 40C et on mesure la radioactivité retenue sur chaque filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de a-bungarotoxine à 1 uM finale ; la liaison non spécifique représente environ 60% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]-bungarotoxine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CIgo des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,001 et 0,6 uM. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont des ligands sélectifs pour les sous unités a7 du récepteur nicotinique. Les résultats des essais suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. Ces désordres comprennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI), au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Down's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct dementia, MDI). Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et l'hyperkinésie. Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des pathologies neurodégénératives aiguës telles que les accidents vasculaires cérébraux et les épisodes hypoxiques cérébraux, ainsi que des pathologies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent encore être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques : schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels. Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzodiazépines. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stearyl fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semisolides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendications 1. Composé répondant à l'une des formules générales (I), (II), (III) et (IV) dans lesquelles Ri, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6) alkyle, ou (C-Calcoxy, ou un groupe nitro, ou amino, ou hydroxy, ou un atome d'halogène ou un groupe phényle, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe thiényle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 et un excipient.