Brevet FR2831820A1 — publié le 20030509

COMPRIME ORODISPERSIBLE PRESENTANT UNE GRANDE HOMOGENEITE ET SON PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention a pour objet un comprimé orodispersible, c'est à dire un comprimé à dispersion rapide du genre de ceux qui se désagrègent dans la bouche en moins de 40 secondes et même en moins de 30 secondes. Elle vise également le procédé de préparation de ce comprimé. Les comprimés à délitement rapide déjà connus par exemple ceux décrits par la Société Prographarm dans FR9109245, FR9208642, FR9709233, FR9814034, donnent satisfaction mais pourraient être améliorés du point de vue de l'homogénéité de la répartition de la matière active au sein du comprimé et d'un comprimé à l'autre, particulièrement lorsque le dosage unitaire de ce dernier est faible ou modéré, représentant par exemple moins de 25% de la masse unitaire du comprimé. Il arrive que des hétérogénéités de répartition de la ou des matières actives au sein du comprimé se présentent, pouvant entraîner des modifications de caractère physico-chimique des comprimés. L'invention a pour but, surtout, de remédier à ces inconvénients et de fournir des comprimés présentant une grande homogénéité de la répartition en matière active au sein du comprimé et d'un comprimé à l'autre, tout en maintenant une abrasion (mesurée comme indiqué dans la pharmacopée française (Xème édition,"V. 5. 1- abrasion des comprimés", janvier 1993) ) inférieure à 2%, et présentant un excellent temps de délitement au contact de la bouche et une palatabilité agréable, caractéristiques essentielles des comprimés décrits précédemment par la Société Demanderesse. De façon surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a trouvé que toutes ces propriétés pouvaient être réunies dans un comprimé comprenant des microcristaux ou microgranules de matière active enrobée et un mélange d'excipients se présentant sous la forme de grains, en choisissant un mélange approprié d'excipients et en respectant un rapport de granulométrie précis entre les microgranules et les grains d'excipient. Ainsi, la présente invention porte sur des comprimés à délitement rapide du genre de ceux qui sont destinés à se désintégrer dans la bouche au contact de la salive en moins de 40 secondes, de préférence en moins de 30 secondes, et en formant une suspension facile à avaler, qui sont à base d'au moins une matière active sous forme de microcristaux ou de microgranules enrobés et d'un mélange d'excipients sous forme de grains, le mélange d'excipients comprenant notamment : de 60 à 85% d'un diluant, de 3% à 20% d'un agent de désagrégation, de 1% à 8% d'un édulcorant, de 0% à 5% d'un agent d'écoulement, de 0% à 10% d'un liant, de 0% à 10% d'un agent perméabilisant, d'un agent gonflant et/ou d'un agent lubrifiant, les pourcentages étant des pourcentages en poids par rapport au poids total des grains d'excipients, et les grains d'excipients ayant une granulométrie médiane comprise entre +30 et-30%, de préférence entre +10 et- 10%, par rapport à la dimension des microcristaux ou microgranules enrobés. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, le mélange d'excipients peut en outre comprendre au moins un agent aromatisant et/ou au moins un colorant. Le temps de délitement dans la bouche correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désagrégation du comprimé au contact de la salive. Le mélange d'excipients sous forme de grains entrant dans la constitution des comprimés conformes à l'invention comprend un diluant, un agent de désagrégation, un édulcorant, un agent d'écoulement, et éventuellement d'autres excipients choisis dans le groupe comprenant notamment un liant, un agent gonflant, un agent lubrifiant, un colorant et un agent aromatisant. Le diluant entrant dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe comprenant notamment les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, les celluloses microcristallines, les sucres et dérivés, le phosphate dicalcique et ses dérivés, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés, et leurs mélanges. L'agent de désagrégation est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone, le carboxyméthylamidon et leurs mélanges. L'édulcorant entrant dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acesulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, le sucralose et leurs mélanges. L'agent d'écoulement est choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale hydrophobe connue sous le nom de marque Aerosil&commat; R 972 Le liant entrant dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, la gélatine, le sirop de glucose, la gomme guar, les huiles végétales hydrogénées, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le silicate de magnésium et d'aluminium, les maltodextrines, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, les polyméthacrylates, la povidone, la copovidone les polyéthylène glycols, les celluloses microcristallines, les sucres et leurs dérivés, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le liant est choisi dans le groupe comprenant l'acide alginique, l'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé et leurs mélanges. De façon particulièrement avantageuse, le liant est choisi dans le groupe comprenant l'amidon de maïs, l'amidon prégélatinisé, l'hydroxypropylcellulose, les maltodextrines et leurs mélanges. L'agent perméabilisant pouvant entrer dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée connue sous le nom de marque Syloïd&commat; ou la silice colloïdale connue sous le nom de marque Aerosil&commat;, les maltodextrines, les ss-cyclodextrines, le polyoxyéthylèneglycol micronisé et ses dérivés, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent perméabilisant est la silice précipitée connue sous le nom de marque Syloid (R) FP 244. L'agent aromatisant et le colorant pouvant entrer dans la constitution des grains d'excipients sont choisis parmi ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables. Ils sont choisis selon les caractéristiques organoleptiques souhaitées pour le produit final et de façon à masquer au mieux le goût résiduel de la matière active. L'agent gonflant pouvant entrer dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe comprenant notamment l'amidon, un amidon modifié ou la cellulose microcristalline. L'agent lubrifiant pouvant entrer dans la constitution des grains d'excipients est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sodium stéaryl fumarate, le polyoxyéthylèneglycol micronisé (Macrogol 6000 micronisé), la leukine, le sodium benzoate et leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'agent lubrifiant peut également être présent ou être exclusivement présent à la surface du comprimé final. L'agent aromatisant peut être liquide ou solide. Il peut être combiné à des exhausteurs de goût, tel que l'acide citrique, des agents rafraîchissants tels que le menthyl lactate et ses dérivés, et tout autre excipient permettant l'obtention de qualités gustatives satisfaisantes. Selon différents modes d'introduction, l'arôme et le colorant peuvent être introduits, soit lors de la fabrication du granulé d'excipient, soit après la fabrication de ce granulé par opération de mélange. Selon un mode de réalisation avantageux, l'arôme est introduit après la fabrication du granulé d'excipient, par mélange avec ce dernier. Les comprimés selon l'invention sont adaptés pour la mise en oeuvre de tout type de matière active se présentant sous forme de microcristaux ou pouvant être granulée. La matière active peut être choisie dans le groupe comprenant les sédatifs gastro-intestinaux, les antiacides, les antalgiques, les anti-inflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste. Les comprimés conformes à l'invention sont particulièrement adaptés aux matières actives utiles dans les traitements destinés aux enfants ou aux personnes âgées compte tenu de leur facilité de prise. La matière active est présente dans le comprimé sous forme de microcristaux ou microgranules enrobés. La taille des particules de matière active varie entre 10 et 30 jm. L'enrobage des microcristaux ou microgranules de matière active peut être l'un de ceux décrits dans les demandes de brevet FR9109245, FR9704234 et FR9806384. La composition de la couche fonctionnelle d'enrobage est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et/ou de libération de matière active souhaitées. Selon un mode de réalisation avantageux les comprimés de l'invention sont tels que la dimension moyenne des microcristaux ou microgranules enrobés de matière active est de loot. m à 500m, de préférence de 200m à 400pu et la dimension des grains d'excipients est de 70jJ. m à 650pu, de préférence de 180u. m à 440m. Les comprimés conformes à l'invention présentent une abrasion très faible, qui est inférieure à 2% telle que mesurée selon le protocole décrit dans la pharmacopée française (Xème édition,"V. 5. 1- abrasion des comprimés", janvier 1993). Cette abrasion très faible permet d'utiliser des méthodes industrielles classiques de transfert et de conditionnement des comprimés ne nécessitant pas de précautions particulières et permettant une grande rapidité d'exécution. Par ailleurs, le conditionnement retenu peut être un conditionnement classique de comprimés sensibles à l'humidité. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pondérale des comprimés conformes à l'invention est la suivante : - 30% à 50%, de préférence 35 à 45% de microcristaux ou microgranules enrobés de matière active ; - 50% à 70%, de préférence 55 à 65% de grains d'excipients ; - 0 à 10%, de préférence moins de 5% d'agent aromatisant ; - et 0 à 6%, de préférence moins de 2% de lubrifiant réparti à la surface du comprimé. La présente invention porte également sur le procédé de préparation de ces comprimés. Le procédé consiste en les étapes suivantes : - préparation des microcristaux ou microgranules enrobés, - préparation des grains d'excipients, - éventuellement, addition d'au moins un arôme et/ou au moins un colorant, sur le mélange de grains d'excipients, - mélange des microcristaux ou microgranules enrobés de matière active et des grains d'excipients, - et compression du mélange. Les microcristaux ou microgranules enrobés de matière active peuvent être préparés comme décrit dans les demandes de brevet FR9109245 et FRO014803. Les grains d'excipients sont préparés par granulation humide du mélange d'excipients. Selon un mode de réalisation avantageux, l'eau est utilisée comme agent mouillant pour la granulation. L'étape finale de compression est facile à réaliser étant donné que le mélange des microcristaux ou microgranules enrobés et des grains d'excipients est très homogène, il n'y a donc pas de démélange. Les comprimés obtenus présentent une grande homogénéité entre eux et une grande homogénéité de la répartition des excipients et donc une abrasion très faible. Par ailleurs, un avantage supplémentaire est obtenu par la mise en oeuvre de la présente invention. La compression finale étant très aisée, elle peut être réalisée par des agents non spécialisés. Ainsi, il est possible d'acheminer séparément les microcristaux ou microgranules enrobés de matière active et les grains d'excipients et de procéder à la compression sur le lieu de la commercialisation. Ceci afin de diminuer les problèmes d'acheminement de produits très sensibles à l'eau. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent et qui ne sont pas limitatifs mais relatifs à des modes de réalisation avantageux de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Préparation de grains d'excipients Dans un mélangeur, on introduit 4866g de Mannitol 60, 850g de Kollidon CL, 284g d'aspartam et 300g de L-HPC LH 21. On homogénéise pendant 5 minutes ce mélange puis on mouille ce mélange avec 2,51 d'eau pendant 1 minutes. Le mélange obtenu est versé dans un appareil de démottage puis dans un granulateur à grilles de 1, 5mm, de type Alexanderwerk. Le mélange est ensuite séché dans un sécheur à lit d'air de type Glatt GPCG3. Les grains obtenus sont alors tamisés sur grille de 0, 8mm. La répartition granulométrique des grains d'excipients ainsi préparés est comprise entre 80u. m et 610m. La granulométrie est centrée sur 450 um. Les grains sont ensuite imprégnés d'arôme banane liquide. Exemple 2 : Préparation de comprimés de paracétamol. On introduit les microcristaux de paracétamol dans une installation à lit d'air fluidisé et on pulvérise sur les microcristaux une dispersion dans l'éthanol d'EUDRAGIT E 100, d'EUDRAGIT NE 30 D et de silice colloïdale de façon à obtenir des microcristaux enrobés avec 10% de polymère. La répartition granulométrique des microcristaux enrobés ainsi obtenus est de 290-619um avec un pic à 440um. On mélange alors les microcristaux enrobés de paracétamol ainsi obtenus avec des grains d'excipients tels que préparés dans l'exemple 1, dans une proportion en poids de 65% de grains d'excipients pour 35% de microgranules enrobées de paracétamol. Le mélange ainsi obtenu est comprimé sur une comprimeuse de type Fette à l'aide de poinçons de 12 à une force de compression de 9,5KN. La dureté des comprimés obtenus est de 35 à 40N. Cette dureté a été mesurée à l'aide d'un appareil de mesure de résistante à la rupture de type Erweka. Le temps de désagrégation en bouche est de 10 secondes environ. Ce temps correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désagrégation du comprimé au contact de la salive. L'abrasion est de 0,4%. L'abrasion est mesurée selon le protocole décrit dans la pharmacopée française (Xème édition,"V. 5. 1- abrasion des comprimés", janvier 1993). REVENDICATIONS 1. Comprimé à délitement rapide du genre de ceux qui sont destinés à se désintégrer dans la bouche au contact de la salive en moins de 40 secondes, de préférence en moins de 30 secondes, et en formant une suspension facile à avaler, qui est à base d'au moins une matière active sous forme de microcristaux ou de microgranules enrobés et d'un mélange d'excipients sous forme de grains, caractérisé en ce que le mélange d'excipients comprend : de 60 à 85% d'un diluant, de 3% à 20% d'un agent de désagrégation, de 1% à 8% d'un édulcorant, de 0% à 5% d'un agent d'écoulement, de 0% à 10% d'un liant, de 0% à 10% d'un agent perméabilisant, d'un agent gonflant et/ou d'un agent lubrifiant, les pourcentages étant des pourcentages en poids par rapport au poids total des grains d'excipients, et par le fait que les grains d'excipients ont une granulométrie médiane comprise entre +30 et-30%, de préférence entre +10 et-10%, par rapport à la dimension des microcristaux ou microgranules enrobés. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le diluant est choisi dans le groupe comprenant notamment les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, les celluloses microcristallines, les sucres et leurs dérivés, le phosphate dicalcique et ses dérivés, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés et leurs mélanges, que l'agent de désagrégation est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone, le carboxyméthylamidon et leurs mélanges. 3. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le liant est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, la gélatine, le sirop de glucose, la gomme guar, les huiles végétales hydrogénées, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le silicate de magnésium et d'aluminium, les maltodextrines, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, les polyméthacrylates, la copovidone, la povidone, les polyéthylène glycols, les celluloses microcristallines, les sucres et leurs dérivés et leurs mélanges. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que les grains d'excipients peuvent en outre comprendre un arôme sous forme liquide ou de préférence sous forme pulvérulente ou particulaire, ajouté préférentiellement par mélange après la fabrication du granulé d'excipient proprement dit. 5. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le comprimé peut en outre comprendre un lubrifiant sous forme pulvérulente réparti à la surface du comprimé. 6. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le comprimé peut en outre comprendre au moins un agent aromatisant et/ou au moins un colorant 7. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que sa composition pondérale est la suivante : 30% à 50%, de préférence 35 à 45% de microcristaux ou microgranules enrobés de matière active ; 50% à 70%, de préférence 55 à 65% de grains d'excipients ; 0 à 10%, de préférence moins de 5% d'agent aromatisant ; et 0 à 6%, de préférence moins de 2% de lubrifiant réparti à la surface du comprimé. 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la dimension moyenne des microcristaux ou microgranules enrobés de matière active est de 100 m à 500m, de préférence de 200um à 400m et la dimension des grains d'excipients est de 70um à 650m, de préférence de 180m à 440pm. 9. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'il présente une abrasion, inférieure à 2% mesurée comme indiqué dans la pharmacopée française (Xème édition, "V. 5. 1- abrasion des comprimés", janvier 1993). 10. Procédé de préparation de comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à : - préparer les microcristaux ou microgranules enrobés de matière active, - granuler par voie humide le mélange d'excipients ; - éventuellement ajouter un arôme et un colorant aux grains d'excipients ; - mélanger les grains d'excipients ainsi obtenus avec les microcristaux ou microgranules enrobés de matière active ; - et comprimer à sec le mélange ainsi obtenu.