Brevet FR2829932A1 — publié le 20030328

PROCEDE DE FABRICATION D'UN PRODUIT PHARMACEUTIQUE ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE AVEC DES AGENTS DETROMPEURS ET PRODUIT OBTENU La présente invention concerne la fabrication de produits pharmaceutiques administrés par voie orale, notamment sous la forme de comprimés, gélules ou capsules molles avec des agents détrompeurs. L'invention couvre aussi le produit obtenu. Certains produits pharmaceutiques peuvent être administrés à des personnes et ceci à leur insu afin de faire perdre ou pour le moins de limiter leurs capacités de réaction. Ainsi l'administrateur, par un usage détourné du médicament peut se livrer à des abus, la personne sous l'emprise de ces médicaments devenant une victime. / Parmi de tels produits pharmaceutiques, on connaît des principes actifs ayant des actions sédatives, hypnotiques ou anxiolytiques qui sont prescrits pour certaines affections concernant notamment les troubles du sommeil. On peut citer : - les benzodiazépines commercialisées sous les dénominations suivantes : Halcion, Mogadon, Rohypnol, Lexomil, Seresta, Témesta, Tranxène, Valium, Xanax. L'une de ces benzodiazépines, le flunitrazépam est commercialisé sous la dénomination Narcozep. - le zolpidem commercialisés sous le nom de Stilnox et Ivadal, - la zopiclone commercialisée sous le nom d'Imovane, - les barbituriques comme le phénobarbital, - les antihistaminiques H 1, comme la doxylamine commercialisée sous le nom de Donormyl, et - l'hydroxyzine, dérivé de la pipérazine, commercialisée sous la dénomination ATARAX. L'administration est notamment conduite par incorporation de l'un ou de plusieurs de ces produits dans la boisson ou la nourriture destinée à la victime. Dans le cas des boissons alcoolisées qui présentent un goût fort ou des aliments, l'incorporation de l'un ou de plusieurs de ces médicaments passe inaperçue. Le but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique, indiqué pour la voie orale qui pallie ces risques d'administration cachée. Le procédé permet d'obtenir un produit immédiatement reconnaissable par celui à qui il est administré lors d'un usage détourné par exemple en introduisant le médicament dans une boisson ou un aliment. A cet effet, le présent procédé propose d'associer des agents détrompeurs à des produits pharmaceutiques sensibles tels que des hypnotiques, sédatifs ou anxiolytiques, présentés sous forme de comprimés, de gélules ou de capsules de gélatine dites aussi capsules molles pour une administration par voie orale. De tels agents restent imperceptibles et sans effet tant que les comprimés sont utilisés par cette voie orale. Les agents détrompeurs ne se libèrent que dans le cas d'un usage détourné. La présente invention est maintenant décrite en détail avec des exemples de mise en oeuvre du procédé et des produits obtenus par ce procédé. Pour la suite de la description, on entend par comprimé, les comprimés obtenus à partir de poudres soumises à une forte compression, les gélules quelle que soit la méthode de fabrication et les capsules quelle que soit la consistance. Selon le procédé de la présente invention, il est nécessaire d'associer au comprimé la combinaison des produits suivants : - Au moins un agent détrompeur de goût, et - Au moins un agent détrompeur de couleur, et - Au moins un agent détrompeur d'aspect. Parmi les agents détrompeurs de goût, on peut citer les agents d'amertume comme les dérivés naturels tels que la teinture d'aloès, les extraits de quinine, des amérisants commercialisés sous le nom de bitrexo, qui sont des dérivés du benzoate de dénatonium, ajoutés à des concentrations comprises entre 0,01 et 2,00 %. On peut aussi citer toute substance de goût désagréable par exemple le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium qui peuvent être ajoutés seuls ou en association avec d'autres modificateurs du goût à des concentrations comprises entre 0,1 et 15,00%. En ce qui concerne les détrompeurs de couleur, on peut choisir un ou plusieurs agents colorants de qualité alimentaire ou pharmaceutique tels que la riboflavine, la tartrazine, le jaune de quinoléine, l'amarante, l'érythrosine, le carmin d'indigo, les chlorophylles et/ou le rouge de betterave ajoutés à des concentrations comprises entre 0,1 et 5,00%. Comme agent détrompeur de couleur complémentaire, il est particulièrement intéressant d'ajouter au moins un agent colorant fluorescent qui modifie fortement la couleur lorsque les boissons ou les aliments sont exposés à des rayonnements particuliers, notamment des rayonnements ultraviolets, provenant d'éclairages rencontrés dans certains lieux propices à des usages détournés des produits pharmaceutiques indiqués plus avant. De telles substances fluorescentes sont la fluorescéine, les dextran greffés avec de la fluorescéine, les tétracyclines, la riboflavine ajoutées à des concentrations comprises entre 0,1 et 5,00%. De ce fait, lorsque le comprimé est introduit dans la boisson ou l'aliment, l'agent colorant alors libéré modifie de façon importante la couleur finale du breuvage, ce qui peut permettre d'attirer l'attention du consommateur. Selon la présente invention, il est prévu en outre des détrompeurs qui viennent renforcer la vigilance du consommateur en modifiant l'aspect du breuvage ou de l'aliment. Ces détrompeurs sont par exemple des agents flottants colorés qui surnagent à la surface du liquide modifiant ainsi fortement l'aspect du breuvage. Comme agents flottants, on peut recourir à des dérivés de charbons végétaux ou à toute autre substance colorée dont le densité est inférieure à 1, ajoutés à des concentrations comprises entre 1 et 10%. Dans le mode de réalisation retenu, pour renforcer l'effet détrompeur provoqué par l'introduction de la substance flottante, en l'occurrence des dérivés du charbon, on ajoute un polymère soluble par exemple de la classe des carbomères (polymères de l'acide acrylique), à des concentrations comprises entre 5,00 et 50,00%. Ce dernier absorbe préférentiellement les particules de charbon et forme des globules flottants volumineux beaucoup plus visibles que lorsque les dérivés du charbon sont ajoutés seuls. D'autres polymères solubles peuvent être utilisés à cette fin comme par exemple la carboxyméthylcellulose, les dextran, l'acide alginique. Exemple 1 : comprimé pelliculé Poudre d'aloès : 5 mg Fluorescéine : 1 mg Charbon végétal : 3 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) : 5 mg Mannitol : 73 mg Acide alginique : 2 mg Stéarate de magnesium : 1 mg Principe actif zolpidem : mg Le comprimé en l'occurrence de 100 mg est ensuite pelliculé par une suspension d'oxyde de titane dans une solution d'éthylcellulose. Exemple 2 : gélule Benzoate de dénatonium : 1 mg Fluorescéine : 1 mg Erythrosine : 1 mg Charbon végétal : 3 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) : 5 mg Mannitol : 87 mg Principe actif flunitrazépam : 2 mg Conditionné dans une gélule de taille 2. Exemple 3 : capsule molle Benzoate de dénatonium 1 mg Acide polyvinylique (Carbopol 5984) 5 mg Fluorescéine 3 mg Charbon végétal 3 mg Huile de soja 85 mg Principe actif doxylamine 1 5 mg Conditionnés dans une capsule molle de gélatine. Lorsque le médicament est administré normalement et que le patient avale le comprimé, la gélule ou la capsule, les agents détrompeurs ne sont pas libérées et ainsi les sensations au niveau de la prise sont équivalentes à celle du médicament sans agents. Si le comprimé, la gélule, la capsule est introduit dans un liquide ou dans un aliment, les agents sont libérés conduisant à faire réagir la personne soit à la vue par la couleur ou par l'aspect, soit au goût dès l'absorption d'une fraction de la boisson ou de l'aliment. Ainsi, avec la combinaison selon la présente invention, on constate que tous les situations sont prises en compte sans risque d'en oublier une. Si, à certaines occasions, par manque de lumière ou du fait de la couleur intense du breuvage, par exemple la couleur foncée des boissons au cola, les agents colorants ou de changement d'aspect ne permettent pas de provoquer la suspicion du consommateur, le goût amer ou salé par exemple, permettra même en présence d'un breuvage à goût très fort de provoquer la surprise de consommateur et ne manquera pas d'attirer son attention. De plus, on note que le produit pharmaceutique ainsi commercialisé ne pose aucun problème vis à vis des patients qui doivent absorber de tels principes actifs par voie orale, sur prescription médicale, puisque les agents restent amorphes dans ce mode de prise. Les agents détrompeurs ajoutés ne modifient pas les qualités du principe actif. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale, sous forme de comprimé, de gélules ou de capsule, caractérisé en ce qu'il comprend en combinaison : - Au moins un principe actif sensible, - Au moins un agent détrompeur de goût, et - Au moins un agent détrompeur de couleur, et - Au moins un agent détrompeur d'aspect. 2. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 1, caractérisé en ce que au moins un des principes actifs sensibles est un principe actif à effets hypnotiques, sédatifs ou anxiolytiques. 3. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 2, caractérisé en ce que le principe actif à effets hypnotiques ou sédatifs est choisi parmi les benzodiazépines, le zolpidem, les barbituriques, la zopiclone, les antihistaminiques H 1 ou l'hydroxyzine. 4. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque agent détrompeur de goût est choisi parmi les dérivés naturels tels que la teinture d'aloès, les extraits de quinine, des amérisants tels que le benzoate de dénatonium, du chlorure de sodium ou du chlorure de potassium. 5. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque agent détrompeur de couleur est choisi parmi les colorants de qualité alimentaire ou pharmaceutique comme la riboflavine, la tartrazine, le jaune de quinoléine, l'amarante, l'érythrosine, le carmin d'indigo, les chlorophylles, le rouge de betterave. 6. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 5, caractérisé en ce que, en complément, on associe une substance fluorescente comme par exemple la fluorescéine, des dextran greffés avec de la fluorescéine, les tétracyclines ou la riboflavine. 7. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque agent détrompeur d'aspect comprend des particules flottantes colorées comme les dérivés de charbons végétaux. 8. Procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale selon l'une la revendication 7, caractérisé en ce que l'on associe, aux particules flottantes, des polymères de la classe des acides polyacryliques. 9. Produit pharmaceutique administrable par voie orale obtenu par la mise en oeuvre de l'une quelconque des revendications précédentes.