Brevet FR2825024A1 — publié le 20021129

1mg i IDENTIFICATION DE CHAMPIGNONS PARASITES DE L'ORGANISME, ET LEUR TRAITEMENT La présente invention a pour objet la mise en évidence de champignons parasites dans l'organisme humain, et l'utilisation d'antifongiques, tels que ceux actifs sur les champignons du genre Candida, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de pathologies, chez l'homme ou l'animal, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal de ces champignons. Des expériences récentes menées à partir d'échantillons de vaisseaux humains, comprenant le cas échéant des plaques d'athérome, ont permis à l'Inventeur de conclure sans ambiguïté sur la présence d'au moins un champignon choisi parmi Entomocorticum sp., Stereum annosum, Phellinus igniarus, Peniophora pithya, Peniophora piccae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietis, Hericium erinaceum, Hericium rivularis, Tricholoma terreum, dans l'organisme humain, notamment dans les plaques d'athérome, et autres tissus sclérotiques, à savoir de champignons d'espèces voisines ayant un biotope commun, et plus particulièrement une activité biologique commune, à savoir la dégradation du bois. L'invention a pour objet l'Utilisation d'antifongiques, tels que ceux actifs sur les champignons du genre Candida, pour la préparation d'un médicament destiné à l'élimination de l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon choisi parmi les suivants: Entomocorticam sp., Stereum annosum, Phellinus igniarus, Peniophora pithya, Peniophora picene, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietis, Hericium erinacenm, Hericium rivularis, Tricholoma terreum, ou destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'antifongiques susmentionnés, pour la préparation d'un médicament destiné à l'élimination de l'organisme humain ou animal, ou destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la présence dans l'organisme humain ou animal de champignons choisis parmi Stereum annosum et/ou Phellinus igniarus, le cas échéant en association avec au moins un champignon ou la totalité des champignons mentionnés ci-dessus. 2 2825024 L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'antifongiques tels que définis ci-dessus et ci-après, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des scléroses ou nocroses tissulaires, ou de pathologies issues de ces scléroses ou nocroses, et étant liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon tel que décrit ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée d' anti fongiques tels que décrits ci- dessus, pour la prép aration d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées au développement des scléroses ou nécroses dans l'organisme, à savoir d'un médicament destiné à prévenir ou à résorber les scléroses ou nécroses résultant du dépôt et de l'accumulation de débris cellulaires dans les tissus, ainsi que de leur maintien sous forme d'amas par les champignons tels que décrits ci-dessus, se développant dans ces structures sclérotiques ou nécrotiques. L'invention concerne également l'utilisation d'antifongiques tels que définis ci-dessus et ci-après, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'athérosclérose lice à la présence dans les vaisseaux sanguins de l'organisme humain ou animal, d'au moins un champignon tel que décrit ci-dessus, ainsi que des différentes pathologies associées à l'athérosclérose susmentionnée, telles que l'infarctus du myocarde, phlébites, et thromboses vasculaires cérébrales. L'invention a également pour objet l'utilisation d'antifongiques tels que définis ci dessus et ci-après, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de scléroses ou nécroses de la peau, tels que l'eczéma, le psoriasis, les érythèmes, ichtyoses, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal, d'au moins un champignon tel que décrit ci-dessus, ou encore d'un médicament destiné à la détersion des cicatrices et plaies nécrotiques et l'élimination des sphacèles notamment dans les cas d'ulcères (par exemple des jambes) d'origine veineuse, d'escarres, de plaies traumatiques, chroniques, ulcérées ou atones, de brulures superficielles et profondes, des nécroses cutanées d'origine traumatique, au sein desquels se situe le ou les champignons susmentionnés. L'invention concerne également l'utilisation d'antifongiques tels que définis ci-dessus et ci-après, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de scléroses ou nocroses des articulations, notarnment dans les cas d'arthrose, lices à la 3 2825024 présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon tel que décrit ci dessus. L'invention a également pour objet l'utilisation d'antifongiques tels que déLinis ci dessus et ci-après, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies pulmonaires d'origne sclérotique, et plus particulièrement de l'asthme ou des toux spasmodiques, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon tel que décrit ci-dessus. Par antifongiques actifs sur les champignons défnis ci-dessus, on entend plus particulièrement ceux actifs sur les champignons du genre Candida, notamment tout composé actif sur Candida Albicans, ou sur toute espèce ou sous-espèce dérivées, notamment par mutation, des champignons susmentionnés. Parmi les antifongiques susceptibles d'étre utilisés dans le cadre de la présente invention, on peut citer: - la Flucytosine (DCI), - les antibiotiques antifongiques de contact de la famille des polyènes, - les antifongiques du groupe des imidazolés, tels que: le Miconazole (DCI), le Kétoconazole (DCI), le Fluconazole (DCI) (antifongique bistriazolé). L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée d'antibiotiques antifongiques de contact de la famille des polyènes, et plus particulièrement ceux extraits de cultures de bactéries du genre Streptomyces, tels que: l'Amphotéricine B (DCI) extrait de culture de Streptomyces rodosus, la Nystatine (D C I) extrait de culture de Strep tomyces n o ursei, ou tout dérivé de ces antifongiques, tels que ceux susceptibles d'être obtenus par synthèse . chmque. A titre d'illustration, les polyènes susceptibles d'étre utilisés dans le cadre de la présente invention sont les suivants: - les tétraènes de formules 1 suivantes: 30. la nystatine de formule la 4 2825024 ...... À -.: -, À, - '';-..-: - '-.. -..: ': -:- cR am,, _!. :;.' 2-::- O - -. - À1 1 '' 1- "', " I ', --r,- , CH,,. _-, -,;:.-1,....... ' 2,',,,,,',',,-,'_ 'A;. À 1 -.; -À..,....,;,-, '. i.-;,,,,., - I 2 À.c0, -I I: -.. À..,.;,.i.':' ,;/ "2 '. '-: - --:!,- ' -'.. - 'A: ' l -'i /\ ' Al- &- ' -- In::'-: ' -': '' '^ '-;: ' - '-- - '- ' '- - A :., - - i i: 10. la pimarycine de formule lb dans laquelle R = CH3 et l'arénomycine dans laquelle R= CH2-CH2-CH2-CH3 . - - -. -:.. -...:-.. > f.: Off - - - ':.. -:.:. - I:., Am-. - - %-- À, A..,, - { p}f -iG A',''' .......... le rimocide de formule lo ?j DH. -- -.. ......,....... At., - : ',Ci:: _:v",, ..: M -. L=:. . - | Mimi .. - - A --:--: OH -: . -. --. - ok ::-. 2825024 la tétrine A de formule id dans laquelle R = H. et la tétrine B dans laquelle R = OH 0, À-] U r, .d;J':: :,., -. '. -. .-. - 014 1 0..:.,! _ - les pentaones de formules 2 suivantes: la philipine de formule 2a dans laquelle R = H. et la pentamycine dans laquelle R = 0H r----- 22 ;,.;.,,.. la mycotitzine A de formule 2b dans laquelle R = H. et la mycotitzine B de formule 2b dans laquelle R= CH3 - -ó 013 r,; - * -W J:., - lN,,,,;, " - -, i} ^. -;: - - 6 2825024 l'eirotitzine A de formule 2c dans laquelle R = CH3, et l'eirotitzine B de formule 2c dans laquelle R = H À, À -..: À,,.,-,- " :;. H] -. ,.. ">:,.. le compose de formule 2d suivante ... l ... -. ,,. O ' t,u on 4a J 1.d - 1 - - les hexaènes de formules 3 suivantes: la dermostatine A de formule 3 dans laquelle R = CH3, et la dermostatine B de formule 3 dans laquelle R = CH2-CH3 . À..... - 7 tH À O ' CH. ""it':: -';; Into - 0: :. _.. 7 2825024 - les heptaènes de formules 4 suivantes: l'amphotéricine B de formule 4a À.. -.. -:', '. ' On.- ': - ''.;.si: ''' 4.a - 4 -' ?: ' À,:: - -. _:'.,: À- -.. À 0- À la candidine de formule 4b 15. .,....' .;.'-7 '1 '' " '-. - '' ":- - I 08 " ' À _ f ' (,} &-.,. j: --..',!:!, ".. ',:.: _ _.. -x. ^ 1r r.., .. ..... -.-. Z.. -F À 7 _ ' - ' ' ' ' lA C '; ' ''-' ' ' ' ' ' '' -&! - -,..:. Avantageusement, l'antifongique utilisé dans le cadre de la présente invention est la Nystatine. Avantageusement encore, les doses d'antifongiques utilisoes dans le cadre de la présente invention sont environ 2 à environ 100 fois, notamment environ 5 à environ 50 fois, inférieures aux doses usuelles de ces mêmes antifongiques (à savoir aux doses usuelles d'environ 10 comprimés de 500 000 UI par jour pendant 10 jours) dans le cadre du kaitement des candidoses notamment buccopharyngées, intestinales ou vaginales. De plus, la durée du kaitement est beaucoup plus longue, notamment au moins environ 5 fois plus longue, dans le cas de la présente invention, que dans le cas du 8 2825024 traitement des candido s es susmentionnées, et est plus p articulièrement d' au moins environ 2 mois, notamment d'au moins environ 6 mois. A titre d'illustration, les posologies utilisées dans le cas de l'utilisation des antifongiques, et plus particulièrement de la Nystatine, dans le cadre de la présente S invention, sont les suivantes: - moins d'environ 100.000 unités par jour chez l'adulte, notamment chez les personnes ayant entre environ 20 ans et environ 30 à 40 ans, ou - entre environ 25.000 et environ 50.000 unités par jour chez les personnes de moins de 20 ans environ, et chez les enfants, - entre environ 25 000 et environ 125 000 unités par semaine, avantageusement environ 25.000 unités par semaine, chez les personnes de plus de 40 ans, pendant une durée de traitement illimitée. Les posologies indiquées ci-dessus, sont données pour une ou plusieurs prises quotidiennes pendant la durce du traitement, ou, de préférence, pour une ou plusieurs prises par jour espacées par des intervalles d'environ 3 à environ 7 j ours pendant la durce du traitement. Aux posologies indiquces ci-dessus, la durée du traitement est d'environ au moins 6 mois pour les enfants et les personnes de moins de 20 ans environ, jusqu'à une ou plusieurs années chez les personnes de plus de 20 ans. On peut noter qu'après de telles périodes de traitement, le système immunitaire devient capable de prendre le relais contre le développement de ces scléroses ou nécroses dues au développement de champignons tels que décrits ci-dessus, par un processus d'immunisation, et ce pendant une période comprise entre environ 3 ans et environ 5 ans. Le traitement par les antifongiques susmentionnés peut alors cesser. Dans le cas o cette immunisation viendrait à disparâître, le traitement à l'aide des antifongiques susmentionnés peut alors reprendre, de préférence avec des posologies environ deux fois inférieures à celles indiquces ci-dessus, et pendant une durée environ deux fois plus courte. Les posologies et durées de traitement indiquées ci-dessus permettent de diminuer de façon significative les quantités de champignons tels que décrits ci-dessus dans l'organisme. L'invention a également pour objet, l'utilisation susmentionnée d'antifongiques tels que décrits ci-dessus, à des posologies permettant d'arrêter la croissance desdits champignons dans l'organisme. Dans ce cas, la posologie utilisce dans le cadre de l'utilisation des antifongiques, et plus particulièrement de la Nystatine, est avantageusement S d'environ 25.000 unités par semaine (en une ou plusieurs prises), chez les personnes de plus de 40 ans, pendant une durée de traitement illimitée. L'invention a également pour objet les méthodes de traitement des pathologies susmentionnées, par administration aux patients susceptibles d'être traités, des antifongiques susmentionnés, notamment aux doses indiquces ci-dessus, et pendant les durées susmentionnces. Avantageusement, les antifongiques susmentionnés, sont utilisés, dans le cadre de la présente invention, pour la préparation de médicaments susceptibles d'être administrés par voie orale, notamment sous forme de comprimés ou de suspensions buvables, ou par voie injectable. 2825024 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'antifongiques, tels que ceux actifs sur les champignons du genre Candida, pour la préparation d'un médicament destiné à l'élimination de l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon choisi parmi les suivants: Entomocorticum sp., Stereum annosum, Phellinus igniarus, Peniophora pithya, Peniophora piceae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietis, Hericium erinaceum, Hericium rivularis, Tricholoma terrenm, ou destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini ci-dessus. 2. Utilisation d'antifongiques selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné à l'élimination de l'organisme humain ou animal, ou destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la présence dans l'organisme humain ou animal de champignons choisis parmi Stereum annosum et/ou Phellinus igniarus, le cas échéant en association avec au moins un champignon ou la totalité des champignons mentionnés dans la revendication 1. 3. Utilisation d'antifongiques selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des scléroses ou nécroses tissulaires, ou de pathologies issues de ces scléroses ou nocroses, et étant liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini dans la revendication 1. 4. Utilisation d'antifongiques l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement: - de l' athéro sclérose liée à la présence dans les vaisscaux sanguins de l' organi sme humain ou animal, d'au moins un champignon défini la revendication 1, ainsi que des différentes pathologies associées à l'athérosclérose susmentionnce, telles que l'infarctus du myocarde, phlébites, et thromboses vasculaires cérébrales, - de scléroses ou nécroses de la peau, tels que l'eczéma, le psoriasis, les érythèmes, ichtyoses, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini la revendication 1, ou encore d'un médicament destiné à la détersion des 1 1 2825024 cicakices et plaies nocrotiques et l'élimination des sphacèles notamment dans les cas d'ulcères d'origine veineuse, d'escarres, de plaies kaumatiques, chroniques, ulcérées ou atones, de brulures superficielles et profondes, des nécroses cutanées d'origine traumatique, au sein desquels se situe les champignons défini la revendication 1, - de scléroses ou nécroses des articulations, notamment dans les cas d'arthrose, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini la revendication 1, - de pathologies pulmonaires d'origne sclérotique, et plus particulièrement de l'asthme ou des toux spasmodiques, liées à la présence dans l'organisme humain ou animal d'au moins un champignon défini la revendication 1. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, d'antifongiques choisis parmi les suivants: - la Flucyto sine (D CI), - les antibiotiques antifongiques de contact de la famille des polyènes, - les antifongiques du groupe des imidazolés, tels que: le Miconazole (DCI), le Kétoconazole (DCI), le Fluconazole (DCI) (antifongique bistriazolé). 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, d'antiblotiques antifongiques de contact de la famille des polyènes, et plus particulièrement ceux exkaits de cultures de bactéries du genre Streptomyces, tels que: l'Amphotéricine B (DCI) extrait de culture de Streptomyces nodosus, 25. la Nystatine (DCI) exkait de culture de Streptomyces noursez. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, de la Nystatine. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, des antifongiques, et plus particulièrement de la Nystatine, aux posologies suivantes: - moins d'environ 100 000 unités par jour chez l'adulte, notamment chez les personnes ayant entre environ 20 ans et environ 30 à 40 ans, ou 12 2825024 - entre environ 25 000 et environ SO 000 unités par jour chez les personnes de moins de 20 ans environ, et chez les enfants, ou - entre environ 25 000 et environ 125 000 unités par semaine, avantageusement environ 25.000 unités par semaine, chez les personnes de plus de 40 ans, pendant une durée de traitement illimitée. 9. Utilisation selon la revendication 8, à raison d'une ou plusieurs prises quotidiennes pendant la durce du kaitement, ou, de préférence, à raison d'une ou plusieurs prises par jour espacées par des intervalles d'environ 3 à environ 7 jours pendant la durce du traitement, la durée du traitement étant d'environ au moins 6 mois pour les enfants et les personnes de moins de 20 ans environ, jusqu'à une ou plusieurs années chez les personnes de plus de 20 ans.