Brevet FR2827518A1 — publié le 20030124

Utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter la sarcopénie La présente demande de brevet concerne l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter la sarcopénie. La sarcopénie est une affection musculaire qui touche la plupart des personnes âgées et se manifeste sous la forme d'un déclin de leur masse musculaire avec l'âge (cf. par exemple Chumlea et coll., Nutrition, Health & Aging, 1 (1), 7-12). Aucun remède satisfaisant n'a pour l'instant été découvert pour cette pathologie. En effet, si l'on a par exemple montré qu'un traitement par l'hormone de croissance (GH) est capable d'accroître la masse musculaire, un tel traitement, fort coûteux, n'est pas sans présenter des effets secondaires indésirables (parmi lesquels il pourrait même y avoir un raccourcissement de la durée de vie du sujet traité). La demanderesse a à présent trouvé que l'administration d'extraits de Ginkgo biloba permet de prévenir la sarcopénie ou de ralentir sa progression chez les sujets âgés qui en seraient déjà atteints. L'invention concerne donc en premier lieu l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à prévenir la sarcopénie ou à ralentir sa progression chez les sujets âgées qui en seraient déjà atteints. Les extraits de Ginkgo biloba utilisables selon l'invention seront tels qu'ils comportent au moins des flavoneglycosides et/ou un ou des ginkgolides. De préférence, les flavoneglycosides et/ou le ou les ginkgolides seront présents au moins à hauteur de 25% en poids, plus préférentiellement au moins à hauteur de 30% en poids et encore plus préférentiellement au moins à hauteur de 50% en poids dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer le médicament selon l'invention. Par ailleurs, la proportion de composés de type alkylphénols dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé selon l'invention sera de préférence inférieure à 10 ppm, plus préférentiellement inférieure à 5 ppm et encore plus préférentiellement inférieure à 1 ppm. Le cas échéant, le ou les ginkgolides pourront être remplacés par leurs homologues acétyles, leurs homologues alkoxylés ou leurs homologues glycosylés (comme par exemple les composés de formule générale (1) décrite ci-après). De préférence, l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer un médicament selon l'invention sera enrichi en flavoneglycosides et/ou en ginkgolides. Il pourra par exemple s'agir d'un extrait de type EGb zu Selon une autre variante de l'invention, l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer un médicament selon l'invention sera tout extrait de Ginkgo biloba contenant des flavoneglycosides, des ginkgolides et du bilobalide, par exemple un extrait de type CP 401. Par extrait de type EGb dz on entend un extrait de composition sensiblement identique à celle de l'extrait standardisé EGb 761*"tel qu'il a été défini notamment dans l'article suivant : K. Drieu, La presse médicale, 31,25 septembre 1986, supplément consacré à l'extrait de Ginkgo biloba (EGb 761'"), 1455-1457 ; ou dans les brevets européens EP 431 535 et EP 431 536 ; par extrait de type EGb dz on entend donc notamment les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 20 à 30 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % de proanthocyanidines et moins de 10 ppm (de préférence moins de 5 ppm et encore plus préférentiellement moins de 1 ppm) de composés de type alkylphénols, de préférence les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 22 à 36 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 3,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2,5 à 3, 5 % de bilobalide, moins de 8 % de proanthocyanidines et moins de 10 ppm (de préférence moins de 5 ppm et encore plus préférentiellement moins de 1 ppm) de composés de type alkylphénols, et en particulier les extraits de Ginkgo biloba comprenant environ 24 % de flavoneglycosides, 3,1 % au total de ginkgolides A, B, C et J, 2,9 % de bilobalide, 6,5 % de proanthocyanidines et moins de 1 ppm de composés de type alkylphénols. Par extrait de type CP 401, on entend des extraits tels que ceux qui sont présentés dans le brevet US 5,389, 370, notamment les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 5,5 à 8 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 40 à 60 % de flavoneglycosides et de 5 à 7 % de bilobalide, de préférence les extraits de Ginkgo biloba comprenant de 6,5 à 7,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 45 à 55 % de flavoneglycosides et de 5,5 à 6,5 % de bilobalide et tout particulièrement les extraits comprenant environ 7 % au total de ginkgolides A, B, C et J, 50 % de flavoneglycosides et 6 % de bilobalide. Par extension, seront également assimilés aux extraits de type EGb 761'ou CP 401 les extraits de type EGb 761'ou CP 401 dont les ginkgolides auront été remplacés par leurs homologues de formule générale (1) décrite plus loin. Selon une variante de l'invention, au moins une partie du ou des ginkgolides pourra être remplacée par les composés de formule générale (1) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, GS-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical O-Gs. De préférence, les composés de formule générale (1) décrits précédemment seront tels que X représente un radical OH ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et : - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs, - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H. Pour la préparation des composés de formule générale (1), l'homme du métier pourra se référer à la demande de brevet PCT WO 98/52959. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des timbres applicateurs (patchs). Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, etc. ), etc. La dose d'administration journalière d'extrait de Ginkgo biloba envisagée est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant la concentration de l'extrait en principes actifs et la gravité de la sarcopénie du sujet à traiter. Il en sera en définitive décidé par le médecin ou le vétérinaire traitant. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Afin de montrer l'intérêt de l'utilisation d'extraits de Ginkgo biloba tels que décrits précédemment dans le traitement de la sarcopénie, le test exposé ci-après peut être effectué. D'autres tests visant par exemple à déterminer la composition corporelle et notamment le rapport entre masse graisseuse et masse non graisseuse (cf. Chumlea et coll., Nutrition, Health & Aging, 1 (1), 7-12) peuvent également être réalisés afin de parvenir au même résultat. Partie pharmacologique Mesure comparative de l'évolution du poids du corps et de la masse du muscle soléaire chez les rats : 2 groupes de 30 à 45 rats mâles de la souche Fischer 344 sont constitués pour le test. Au début du test, les rats du premier groupe sont âgés de 12 mois et ceux du second de 24 mois. Chacun des groupes de rats est divisé en trois sous-groupes. Les membres de chaque premier sous-groupe sont traités avec une dose journalière de 100 mg/kg d'EGb 761@ administrée per os ; ceux de chaque second sous-groupe sont traités avec une dose journalière de 50 mg/kg d'EGb 761 administrée per os ; et enfin ceux de chaque troisième sous-groupe ne reçoivent aucun traitement. Tous les rats sont pesés au début du traitement et leur masses sont consignées. Après un mois de traitement et de vie dans les mêmes conditions, les rats sont pesés une dernière fois avant d'être sacrifiés par décapitation. Leurs muscles soléaires sont alors prélevés pour être pesés. Les évolutions pondérales des masses globales des rats traités ou non par l'EGb z sont comparées. Les masses des muscles soléaires des rats traités ou non par l'EGb 761 sont également comparées. Ces comparaisons permettent de constater l'effet bénéfique du traitement par l'EGb zu En effet, ce dernier diminue la perte musculaire liée à l'âge chez le sujet traité par rapport au sujet non traité. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un extrait de Ginkgo biloba au moins des flavoneglycosides et/ou un ou des ginkgolides pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter la sarcopénie. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les flavoneglycosides et/ou le ou les ginkgolides sont présents au moins à hauteur de 25% en poids dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé pour préparer le médicament. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 20 à 30 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % de proanthocyanidines et moins de 10 ppm de composés de type alkylphénols. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend moins de 5 ppm de composés de type alkylphénols. 5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce qu'au moins une partie des ginkgolides A, B, C et J est remplacée par les composés de formule générale (1) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, GS-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical O-Gs. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les composés de formule générale (1) sont tels que X représente un radical OH ou O-Gs, GS-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et : - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H. 7. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 5,5 à 8 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 40 à 60 % de flavoneglycosides et de 5 à 7 % de bilobalide. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 6,5 à 7,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 45 à 55 % de flavoneglycosides et de 5,5 à 6,5 % de bilobalide. 9. Utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce qu'une partie au moins des ginkgolides A, B, C et J est remplacée par les composés de formule générale (1) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy linéaire ou ramifié ou O-Gs, GS-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical O-Gs. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que les composés de formule générale (1) sont tels que X représente un radical OH ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono-ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, et : - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente H ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs, - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente H et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente H, Y représente un radical OH ou O-Gs et Z représente un radical OH ou O-Gs ; - ou bien W représente un radical OH ou O-Gs, Y représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié et Z représente H.