Brevet FR2832633A1 — publié le 20030530

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs de la metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un acide 4-oxobutanoïque. Elle a également pour objet l'utilisation de la metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un acide 4-oxo-butanoïque pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète. Le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. La metformine est principalement connue pour son activité antihyperglycémiante et est largement utilisée dans le traitement du diabète non insulino-dépendant. Elle améliore l'homéostasie glucidique par son action périphérique au niveau musculaire et adipocytaire en diminuant la résistance à l'insuline des patients diabétiques. Ainsi, dans le cas du diabète non insulino- dépendant, la metformine est également administrée au patient en association avec de l'insuline, la metformine étant connue pour améliorer la sensibilité à l'insuline. La metformine possède également une action hépatique, en faisant baisser la néoglucogénèse et la glycogénolyse [DE FRONZO, Diabetes Reviews, 6, (1998), 89-131]. Les insulinosécréteurs permettant de réduire l'hyperglycémie du patient diabétique non-insulino dépendant correspondent à une autre classe thérapeutique. Ces molécules font secréter de l'insuline par action sur les cellules beta du pancréas. Il s'agit tout d'abord de la famille des sulfonylurées (tels que gliclazide, glibenclamide et glymepiride). Plus récemment, d'autres types de molécules sont apparus avec deux nouveaux insulinosécréteurs. Il s'agit du repaglinide (un dérivé benzoïque) et du natéglinide (un dérivé de la phénylalanine) [H. E. LEBOVITZ, Diabetes Reviews, 7, (1999), 139-152]. Les dérivés sulfonylurées, le repaglinide et le nateglinide entraînent la fermeture du canal potassium ATP-dépendant au niveau de la cellule beta du pancréas. La sécrétion d'insuline est indépendante de la concentration en glucose [A. S. WAGMAN ; J. M. NUSS, Current Pharmaceutical Design, 7, (2001), 417-450]. Pour traiter le diabète des associations metformine avec certains insulinosécréteurs ont déjà été décrites comme l'association metformineglyburide, une sulfonylurée décrit par Bristol Myers Squibb [WO 0132157] et l'association du repaglinide ou du nateglidine avec un composé antidiabétique dont la metformine a été décrite par Novartis [WO 0121159]. Pour traiter le diabète, les acides 4-oxo-butanoïques ont déjà été décrits dans la demande de brevet WO 98/07681. Certains de ces composés agissent sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée. L'association spécifique de la metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un acide 4- oxo-butanoïque n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers. En particulier, cette association améliore l'état du patient diabétique notamment par diminution de l'insulinorésistance et un contrôle accru de l'insulinorésistance en réponse au glucose. Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique. Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète par un effet conjugué sur le syndrome d'insulinorésistance et sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée. Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée pour réduire l'hyperglycémie et plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non insuline-dépendant. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs de la metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Cette composition est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non insulinodépendant. Elle est également particulièrement adaptée pour traiter les pathologies associées au syndrome d'insu lino résistance telles que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; Les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en Cg-C, hétéroaryie choisi parmi pyridyl, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (Cl-Cl4) alcoyle (C,- C6), ary ! (Cg-CiJ a ! coy ! (C-Cg) aryie (Cg-C), un hatogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (Cl-C6) carbonyle, carbamoy ! e, atcoyt (Ci-Cg) sutfonyte, suifoamino, atcoyt (Ci-Cg) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl (C1-C6) carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les acides 4oxo-butanoïques sont ceux de formule (1) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1-C6 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C6 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. La présente invention englobe également les formes tautomères des composés de formule générale (1), les énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi que leurs solvates. Des exemples de sels des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Dans un mode de réalisation préféré, les acides 4-oxo-butanoïques sont choisis parmi : -l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutano'fque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - i'acide 2- (p-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[ (4-ch lorophényl} méthyl]-4- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl} -4-oxobutanoïque - l'acide 4- (4-fluorophényl)-2- [ (4-méthoxyphényl) méthyl]-4-oxobutanoïq ue - l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutano'ique - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2- [ (tétrahydrofur-2-yl) méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. De façon avantageuse, l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutano'tque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl} -4-oxobutanoïque. Selon l'invention, la metformine ou 1, 1-diméthylbiguanide peut être administrée sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que les chlorhydrate, acétate, benzoate, citrate, fumarate, embonate, chlorophénoxyacétate, glycolat, palmoate, aspartate, méthanesulfonate, maléate, parachlorophénoxyisobutyrate, formate, lactate, succinate, sulfate, tartrate, cyclohexanecarboxylate, hexanoate, octanoate, décanoate, hexadécanoate, octodécanoate, benzènesulfonate, triméthoxybenzoate, paratoluènesulfonate, adamantanecarboxylate, glycoxylate, glutamate, pyrrolidonecarboxylate, naphtalènesulfonate, glucose-1 phosphate, nitrate, sulfite, dithionate, phosphate, dobesilate, thioctate, hippurate, 3benzamidopropanoate, glucuronate, L-pyrrolidone-5-carboxylate, cholate, a- glucose-1-phosphate, alginate, 4-amino-benzoate et le sel avec l'acide chondroïne sulfurique. Parmi ces sels, les chlorhydrate, fumarate, embonate et chlorophénoxyacétate sont plus particulièrement préférés. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la metformine sont obtenus de façon connue en soi par action de la metformine avec l'acide correspondant. Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de metformine et de composé de formule (1) varient donc en conséquence. De manière préférée, le rapport pondéral de la metformine ou de son sel pharmaceutiquement acceptable au composé de formule (1) varie de 1/1, de préférence de 40/1, mieux encore de 2/1 à 20/1. Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente. Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, le polacrinlin potassique, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolat d'amidon et de sodium. Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfat de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateur, des agents solubilisant, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intrveineuses. A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. La présente invention a également pour objet l'utilisation de metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insuline-dépendant. c La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insuline-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention. La metformine peut se présenter sous la forme de l'un quelconque des sels définis plus haut ; toutefois on préfère utiliser la metformine telle quelle-ou sous la forme de chlorhydrate, de fumarate, d'embonate ou de chlorophénoxyacétate. Lorsque la metformine ou son sel et le composé de formule (1) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 50 à 1000 mg de metformine. De façon avantageuse, la dose unitaire comprend dans ce cas de 12,5 à 400 mg de composé de formule (1). La posologie dépend naturellement du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. De façon générale, la posologie journalière varie entre 100 et 2000 mg de metformine et entre 12,5 et 400 mg de composé de formule (1). Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. EXEMPLE 1 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 50 7,7 Metformine 500 76,7 Cellulose Microcristalline 40 6,1 Lactose poudre fine 30 4,6 Hydroxy propyl cellulose 12 1, 8 Croscarmellose sodique 12 1, 8 Silice Colloïdale (Aérosil (R)) 2 0, 3 Stéarate de Mg 6 0,9 compose r : aciae z-Denzyi---nuoropneny--oxoDuianoique. EXEMPLE 2 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 50 4,8 Metformine 850 81, 1 Cellulose Microcristalline 50 4,8 Lactose poudre fine 45 4, 3 Hydroxy propyl cellulose 20 1, 9 Croscarmellose sodique 20 3,1 Silice Colloïdale (Aérosil#) 3 0,5 Stéarate de Mg 10 1,0 Composé P: acide (+) 2-benzyl 4 (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque EXEMPLE 3 EXEMPLE 3 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 100 14,0 Metformine 500 69,9 Cellulose Microcristalline 40 5,6 Lactose poudre fine 36 5,0 Hydroxy propyl cellulose 15 2, 1 Croscarmellose sodique 15 2,3 Silice Colloïdale ( rosil&commat;) 2 0, 3 Stéarate de Mg 7 1, 0 Composé P : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 4 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 100 9,1 Metformine 850 77,4 Cellulose Microcristalline 50 4,6 Lactose poudre fine 44 4, 0 Hydroxy propyl cellulose 20 1, 8 Croscarmellose sodique 21 3,2 Silice Colloïdale (Aérosil# 3 0,5 Stéarate de Mg 10 0, 9 Composé P : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 5 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 200 23,8 Metformine 500 59,6 Cellulose Microcristalline 50 6,0 Lactose poudre fine 42 5, 0 Hydroxy propyl cellulose 18 2, 1 Croscarmellose sodique 20 3,1 Silice Colloïdale (AérosiIS) 2 0,3 Stéarate de Mg 7 0,8 Composé~ : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. EXEMPLE 6 On prépare un comprimé ayant la composition suivante : masse en mg % en poids Composé P 200 16,6 Metformine 850 70,4 Cellulose Microcristalline 50 4,1 Lactose poudre fine 45 3, 7 Hydroxy propyl cellulose 24 2, 0 Croscarmellose sodique 25 3,8 Silice Colloïdale ( rosil&commat;) 3 0,5 Stéarate de Mg 10 0,8 Composé P : acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) de la metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et (ii) un composé de formule (1) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (1) étant défini de la manière suivante : dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en Cg-C, hétéroaryte choisi parmi pyridyl, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, ary ! (Cg-C) a ! coy ! e (C.,C6), aryl (Cg-C) aicoy ! (C-Cg) ary ! e (Cg-CiJ, un hatogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (Cl-C6) carbonyle, carbamoy) e, a ! coyi (Ci-Cg) su) fony) e, suifoamino, a) coy ! (C.,-Cg) sulfonylamino, su) famoy ! e, a ! coy ! (Ci-Cg) carbonytamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide 4-oxo-butanoïque est de formule (1) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, pour traiter le diabète. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour traiter le diabète non insuline-dépendant. 5. Composition selon la revendication 1 ou 2, pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la metformine ou de son sel pharmaceutiquement acceptable au composé de formule (1) varie de 1/1 à 40/1. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de metformine est un chlorhydrate, fumarate, embonate ou chlorophénoxyacétate. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-cyclohexyl méthyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutano't'que l'acide 2- ( [3-naphthytméthyt)-4-phény)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (p-naphtyl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-[ (4-chlorophényl) méthyl]-4- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïq ue t'acide 2-benzyt-4- (4-méthytphényt)-4-oxobutanoïque l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyt-4-cyctohexyt-4-oxobutano' !'que l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényi)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl) -4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale. 11. Utilisation de metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète. 12. Utilisation de metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulinodépendant. 13. Utilisation de metformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que le sel de metformine est un chlorhydrate, un fumarate, un embonate ou un chlorophénoxyacétate. 15. Utilisation selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque l'acide 2- (P-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzy !-4- (P-naphtyt)-4-oxobutanoïque l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanïque l'acide4- (4-fluorophényl)-2- [ (4-méthoxyphényl) méthyl]-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutano't'que l'acide 2-benzy !-4-cydohexyi-4-oxobutanoïque l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. 16. Utilisation selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque -l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant la metformine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un composé de formule (1). 18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 50 à 1000 mg de metformine et de 12,5 à 400 mg de composé de formule (1).