Brevet FR2832712A1 — publié le 20030530

Dérivés de 4- (oxadiazol-3-yl)-l, 4-diazabicyclo [3. 2. 2]nonane, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés qui sont des ligands des récepteurs nicotiniques, et qui sont utiles dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes (C-Calkyle, (Ci-Calcoxy, nitro, amino, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, cyano, hydroxy, ou méthylènedioxy, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe thiényle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. On fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (II) avec un composé de formule générale (III), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. La réaction peut être une réaction de substitution nucléophile, effectuée en présence d'une base forte telle que le carbonate de césium ou la triéthylamine. On peut aussi effectuer une réaction de couplage de type Buchwald (J. Org. Chem. (1997), 62,6066-6068) en présence d'un catalyseur au palladium tel que l'acétate de palladium, le tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (0), d'un ligand de complexation tel que la triphénylphosphine, la tributylphosphine ou le 2, 2'-bis (diphénylphosphino)- l, l'-binaphtyle, et d'une base, par exemple organique telle que le t-butoxyde de sodium, ou minérale telle que le carbonate de césium, ou toute autre méthode de couplage. Schéma 1 La préparation du 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane est décrite dans J. Med. Chem. (1993), 36,2311-2320. Les composés de formule générale (III) sont accessibles à partir des nitriles correspondants et de dibromoformaldoxime selon une méthode décrite par exemple dans J. Het. Chem. (1989), 26,23. Le dibromoformaldoxime est préparé par une méthode décrite par exemple dans Tet. Lett. (1984), 487. Alternativement, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon le schéma 2 suivant ; on fait réagir le 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane de formule (II) avec un composé de formule générale (IV) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On obtient un intermédiaire de formule générale (V), que l'on cyclise finalement en présence d'hydroxylamine. Schéma 2 Les composés de formule générale (IV) sont accessibles par une méthode décrite par exemple dans J. Het. Chem. (1990), 27,1689. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I. R. et R. M. N., ainsi que, dans certains cas, les spectres de diffraction aux rayons X, confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret"-"fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N'l). Bromhydrate de 4-[5-phényl- (1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) ]-1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2 : 1. Dans un réacteur de 10 ml on introduit successivement 0,2 g (1,6 mmole) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 6 ml de tétrahydrofurane, 0, 22 g (1,6 mmole) de 3-bromo-5-phényl- (1, 2, 4) oxadiazole et 0, 24 ml (1, 7 mmole) de triéthylamine, et on chauffe Le mélange au reflux pendant 20 h. On le verse dans de l'eau, on extrait la phase aqueuse par du chloroforme, on sèche les phases organiques, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange 60/40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,11 g de produit que l'on dissout dans 20 ml d'acétone pour ajouter ml d'acide bromhydrique en solution à 33% dans l'acide acétique. On collecte les cristaux obtenus par filtration. On obtient 0,070 g de bromhydrate. Point de fusion : 262-265 C. Exemple 2 (Composé N09). Bromhydrate de 4- (5-thién-2-yl-[1, 2, 4]oxadiazol-3-yl) -1, 4diazabicyclo [3. 2. 2] nonane 2. 1 N-[ (1, 4- diazabicyclo[3. 2. 2]non-4-yl) (méthyl- sulfanyl) méthylène] thiophène-2-carboxamide. Dans un réacteur de 50 ml on introduit 0,3 g (2,4 mmoles) de 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane, 10 ml d'alcool éthylique et 0,55 g (2,4 mmoles) de N- [ (bisméthylsulfanyl) methylene] thiophène-2-carboxamide, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 min et on le concentre sous pression réduite. On obtient 0,74 g d'intermédiaire que l'on utilise sans purification. 2.2 Bromhydrate de 4- (5-thién-2-yl-[1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)- 1, 4-diazabicyclo [3. 2. 2] nonane. Dans un réacteur de 100 ml on introduit 0,74 g de N- [ (1, 4- diazabicyclo [3. 2. 2] non-4-yl) (méthylsulfanyl) méthylène] ~ thiophène-2-carboxamide en solution dans 20 ml de toluène, puis on ajoute 0,72 g (10,3 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 20 ml d'alcool éthylique et 20 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On concentre la solution sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 95/5/0, 5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,37 g de produit que l'on dissout dans 15 ml d'acétone pour ajouter 0,25 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et on collecte les cristaux formés par filtration. Point de fusion : 278-280 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne"Sel","-"désigne un composé à l'état de base,"HBr"désigne un bromhydrate. Les rapports molaires acide : base sont indiqués en regard. Tableau N R sel Pf C 1 C6H5 HBr 2 : 1 262-265 2 2 3-CH3-C6H4 HBr 1 : 1 271-272 3 2-F-C6H4 'HBr 1 : 1 275-276 4 ! 3-CF3-C6H4 HBr 1: 1 258-259 5 3-OCH3-C6H4 HBr 1 : 1 239-240 6 3-Cl-C6H4 HBr 1:1 268-269 7 3-OCF3-C6H4 HBr 1:1 207-211 8 3-Pyridinyl HBr 1 : 1 260-264 9 2-Thiényl HBr 1 : 1 278-280 10 3,4-(OCH2O)-C6H3 HBr 1 :1 11 4-NH2-C6H4 HBr 2 :1 234-245 Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous unité a7, selon les méthodes décrites par Mark et Collins dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,22, 564 et par Marks et coll. dans Mol. Pharmacol. 1986,30, 427. On décapite des rats mâles OFA de 150 à 200 g, on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0, 32 M à 4 C, puis on le centrifuge à 1000 G pendant 10 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant à 8000 G pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron TM dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 G pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 40000 G pendant 20 min. On récupère le culot, on le remet en suspension avec 15 volumes d'eau bidistillée à 40C et on le centrifuge encore une fois à 40000 G pendant 20 min avant de le conserver à-80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 5 volumes de tampon. On préincube 150 pl de cette suspension membranaire à 370C pendant 30 min, à l'obscurité, en présence ou en absence du composé à tester. Puis les membranes sont incubées pendant 60 min à 37 C, à l'obscurité, en présence de 50 pl de [3H]a-bungarotoxine à 1 nM dans un volume final de 250 pl de tampon HEPES 20 mM. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/CTM préalablement traités pendant 3 heures avec de la polyéthylènimine à 0, 05%. On rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 40C et on mesure la radioactivité retenue sur chaque filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de a-bungarotoxine à 1 uM finale ; la liaison non spécifique représente environ 60% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de (3H]a-bungarotoxine, puis on calcule la CIso, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CIgo des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0, 007 et 0, 30 uM. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont des ligands sélectifs pour les sous unités a7 du récepteur nicotinique. Les résultats des essais suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. Ces désordres comprennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI), au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Down's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct dementia, MDI). Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et l'hyperkinésie. Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des pathologies neurodégénératives aiguës telles que les accidents vasculaires cérébraux et les épisodes hypoxiques cérébraux, ainsi que des pathologies neurodégénératives chroniques. Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques : schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels. Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzodiazépines. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes (C1-C6) alkyle, (C1-C6) alcoxy, nitro, amino, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, cyano, hydroxy, ou méthylènedioxy, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe thiényle, à fêtât de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 et un excipient.