Brevet FR2828808A1 — publié le 20030228

et de leurs combinaisons. o HO NOR Composition La présente invention a trait à une composition orale comprenant un hydroxybenzoate d'alkyle. Les hydroxybenzoates d'alkyle (parabènes) dans lesquels le groupe alkyle est un groupe méthyle sont connus dans la technique. Par exemple, l'hydroxybenzoste de méthyle est mentionné, bien que brièvement, pour une utilisation dans des préparations médicinales et curatives orales en tant qu' agent de conservation (WO 00/09507 et WO 00/69401). De plus, US 5 094 841 (Fine) divulgue l'utilisation de l'hoptylparabène en tant qu' agent de conservation dans une formulation curative orale. Toutefois, il indique également que les agents de conservation préférés sont le méthylparabène et le propylparabène et mentionne uniquement qu'ils peuvent être inclus en petites quantités (0,1%) pour avoir un effet conservateur. EP-A2-0 161 898 (Unilever) divulgue qu'une composition orale peut comprendre de s agent s ant i-microbiens non cationiques choisis parmi les esters de l'acide p- hydroxybeuzoïque, en particulier les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, buDylique, isobutylique, hexylique, hophylique et benzylique. Nous avons découvert qu'il existe une gamme de composés qui présentent, de manière étonnante, une grande efficacité anti-bactérienne et qui ne sont pas divulgués, dans la technique antérieure, pour une utilisation dans les compositions orales. En conséquence, l' invention fournit une composition orale comprenant un hydroxybenzoate d'alkyl représenté par la formule I Formule I: o HO OR dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaîne droite comprenant au moins huit atomes de carbone. Le groupe alkyle du composé selon la formule I est un groupe alkyle à chaîne droite comprenant au moins huit atomes de carbone. De préférence, le groupe alkyle ne comprend pas plus de 30 atomes de carbone. De manière plus particulièrement préférée, le groupe alkyle comprend 8 à 15 atomes de carbone, en particulier 8 à 10 et, de manière tout particulièrement préférée, 8. En outre, le groupe alkyle peut être substitué ou non substitué. Les groupes alkyle prétérés comprennent les groupes octyle, nonyle, décyle, undécyle et docécyle. De manière plus particulièrement préférée, le groupe alkyle est le n- ocLyle. On peut obtenir de tels composés par simple estérification de l T acide 4-hydroxybeuzoïque avec l'alcool respectif. Un tel procédé est une étape simple à réaliser pour l'homme du métier. - 3 L' agent anti-microbien tout particulièrement préféré est l' ester nocLylique de l'acide parahydroxybenzoïque parce qu'il présente l'effet anti-microbien le plus fort contre la microflore orale habituellement présente. De nombreux autres parabènes ne sont efficaces que contre certaines de ces bactéries ou sont moins efficaces contre la même gamme de microflore. Le composé selon la formule I est. de préférence, présent dans une quantité telle que l'on peut obtenir un effet anti-bactérien. En pratique, cette quantité varie de 0,15% à 30% en poids de la composition selon l' invention. De préférence, dans une quantité allant de 0,2% à 10% en poids et, de manière encore plus particulièrement préférée, de 0,1% à 3,5% en poids. La composition selon l' invention peut également comprendre un sel de métal divalent. De préférence, le sel de métal divalent est un sel choisi dans le groupe formé par les sels du zinc et les sels stanneux tels que le citrate de zinc, le sulfate de zinc, le glycinate de zinc, le citrate de sodium-zinc, le pyrophosphate stanneux et leurs mélanges. Le sel de métal divalent préféré est le citrate de zinc. De manière appropriée, la quantité de sel de métal divalent est comprise dans la gamme de 0,01% à 10% en poids de la composition, de préférence de 0,05% à 5% en poids, de manière plus particulièrement préférée de 0,1% à 2% en poids et, de manière tout particulièrement préférée, de 0,3% à 0,9% en poids de la composition. La composition orale selon l' invention comprend des ingrédients supplémentaires qui sont courants dans la technique, tels que: - des agents anti-microbiens, par exemple le Triclosan, la chlorhexidine, l'extrait de sanguinarine, le métronidazole, les composés d' ammonium quaternaire tels que le chlorure de cétylpyridinium; les biguanides tels que le digluconate de chlorhexidine, l'hexetidine, l'octénidine, l'alexidine; et les composés biphénoliques halogénés tels que le 2,2'- méthylènebis-(4-chloro-6-bromophénol); des agents anti-inflammatoires tels que l'ibuprofène, le flurbiprofène, l'aspirine, l'indométacine etc.; des agents anti-carie tels que le fluorure de sadium et stanneux, les fluarures damine, le monofluorophosphate de sadium, le trimétaphosphate de sodium et la caséine; des tampons de plaque tels que l'urée, le lactate de calaium, le glycérophosphate de calcium et les poly(acrylates de strontium); des vitamines telles que les vitamines A, C et E; des extraits de plantes; des agents désensibilisateurs, par exemple le citrate de potassium, le chlorure de potassium, le tartrate de potassium, le bicarbonate de potassium, l'oxalate de potassium, le nitrate de potassium et les sels du strontium; des agents anti-tartre, par exemple les pyrophosphates de métal alcalin, les polymères contenant de l'hypophosphite, les phosphonates organiques et les phosphacitrates etc.; des biomolécules, par exemple les bactériocines, les anticorps, les enzymes, etc.; des arômes, par exemple les huiles de menthe poivrce et de menthe verte; des matières protéiques telles que le collagène; des agents de conservation; des agents opacifiants; - 5 - des agents colorants; - des agents d'ajustement du pH; - des agents édulcorants; - des véhicules acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple l'amidon, le saccharose, l'eau ou les systèmes eau/alcool etc.; - des tensio-actifs tels que les tensio-actifs anioniques, non ioniques, cationiques et zwitterioniques ou amphotères; - des matières abrasives particulaires telles que les silices, les alumines, les carbonates de calcium, les phosphates dicalciques, les pyrophosphates de calcium, les hydroxyapatites, les trimétaphosphates, les hexamétaphosphates et ainsi de suite, comprenant des matières abrasives particulaires agglomérées, habituellement en quantités comprises entre 3% et 60% en poids de la composition curative orale; - des agents humidifiants tels que le glycérol, le sorbitol, le propylèneglycol, le xylitol, le lactitol etc.; des liants et des épaississants tels que la carboxyméthylcellulose sadique, la gomme de xanDhane, la gamme arabique etc. ainsi que les polymères synthétiques tels que les polyacrylates et les polymères carboxyvinyliques tels que CarbopolO; - des composés polymères qui peuvent améliorer la délivrance de principes actifs tels que des agents anti-microbiens peuvent également être inclus; - des tampons et des sels destinés à tamponner le pH et la force ionique de la composition curative orale; et - d'autres ingrédients éventuels qui peuvent être inclus sont, par exemple, des agents de blanchiment tels que les composés peroxy, par exemple le peroxydiphosphate de potassium, les systèmes effervescents tels que les systèmes bicarbonate de sodium/acide citrique, les systèmes de changement de couleur, et ainsi de suite. On peut également utiliser des liposomes pour améliorer la délivrance ou la stabilité des principes actifs. Les compositions orales peuvent se présenter sous toute forme courante dans la technique, par exemple sous forme de pâte dentifrice, de gel, de mousse, d'aérosol, de gamme, de pastille, de poudre, de crème, etc. et elles peuvent également être formulées sous forme de systèmes à utiliser dans les distributeurs de type à deux compartiments. On va maintenant présenter de s formes de réa lisat ion selon l' invention en se rétérant aux exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On utilise le procédé suivant pour évaluer l'efficacité anti-microbienne des agents selon la formule I. On entrepose la population de germes des souches bactériennes E. cloacae, A. naeslundii, S. sanguis (anaérobies facultatifs) ainsi que F. nacleatum et V. parvula (anacrobies stricts) à l'état congelé dans des aliquats de 1,5 mL. A partir de la population, on ajoute une dilution approprice de bactéries dans une infusion c_urcervelle (BHI) (dilution à 1:500 pour E. cloacae; dilution à 1:200 pour A. naeslundii; dilution à 1:100 pour S. sanguis; dilution à 1:20 pour F. nueleatum; et dilution à 1:20 pour V. parvula). Pour les deux souches d'anaérobies stricts, F. nacleatum et V. parvula, on supplémente le milieu BHI avec de l'Qxyrase (100 uL/5 mL). L'Oxyrase pour bouillon est un produit d'addition d'enzyme stérile que l'on utilise pour produire des conditions anaérobies dans une grande diversité de milieux de bouillon bactériologique. On ajoute les cellules du bouillon BHI dans des plaques à 96 puits, à un volume de 180 pL/puits. On ajoute dans les puits les composés à éprouver (20 uL/puits) pour obtenir des concentrations de dosage finales dans la gamme souhaitée. On incube les plaques à 37 C pendant une durée spécifique, déterminée séparément pour chaque culture bactérienne. Après la durée d' incubation, on mesure la densité optique à l' aide d'un lecteur Bio-Tek EL 340 Microplate BiokineticsO. Pour les études réalisoes avec du bleu Alamar Blue pour contrôler le développement des cultures, on mesure la fluarescence à l' aide d'un lecteur de plaque à fluorescence Tecan SpectrafluorO. Afin d'établir une corrélation entre l'absorLance à 550 nm et la densité cellulaire, on a réalisé une séquence de dilutions pour chacun des cinq organismes, à partir d'une culture dérivée du flacon de population d'origine. On a incubé les cultures d'anaérobies facultatifs à 37 C dans un secoueur réglé à 250 tr/mn. On a incubé les cultures anaérobies dans un bouillon d'Oxyrase à 37 C sans secouage. Après la durée d' incubation, on a réalisé une série de dilutions en série couvrant la gamme de 10 à 1200. On a lu les échantillons de dilutions sur le lecteur de plaque Bio-Tek Biokinetics à 500 nm. On va exprimer les données en pourcentage par rapport au témoin. Qn va réaliser les témoins positifs (pas d'échantillon) avec les cultures en présence de 1,0% de DMSO. On va réaliser les témoins négatifs (pas de culture) avec des milieux en présence de 1,0% de DMSO. En outre, on peut également utiliser des composés classiques (acétate de chlorhexidine et chlorure de cétylpyridinTum) en tant que témoins de référence. On caleule le pourcentage par rapport au témoin à l'aide de la formule suivante: [Echantillon - Témoin négatif] % par rapport au témoin = x 100 [Témoin positif - fémoin négatif] On a procédé au calcul des valeurs CIM en utilisant le programme d'ajustement XL après avoir tracé les courbes dose-effet. Exemple 2 L'efficacité anti-microbienne (valeurs CIM) des agents selon la formule I ainsi que de quelques autres agents qui ne font pas partie de l' invention sont comme suit: Actino- Fusebac- Strepto- Veilonella myces terJum caccus parvula naeslundii nacleatum sanguis R dans la formule I Exemples comparatifs l Groupe méthyle >128 >128 128 128, Groupe éthyle > 128 >128 >128 >128 Groupe propyle >128 128 128 >128 Groupe isopropyle > 128 94 128 >128 Groupe butyle >128 32,5 128 128 Groupe isoLutyle >128 42, 7 128 128 Groupe benzyle 128 42 128 42 Groupe hoptyle 42 42 14,2 42 Exemple selon l' invention Groupe n-octyle 14 14,2 2,7 42 On peut constater que l' agent selon la formule I dans laquelle R représente un groupe n-ocLyle possède une grande efficacité anti-microbienne et un plus large spectre d'activité contre les bactéries orales que tous les autres parabènes. Exemple 3 Ce qui suit est une formulation selon la présente invention. Elle est réalisée au moyen de procédés connus. Ingrédient % p/p l |Sorbitol aq. à 70% 45,0 Saccharine 0,2 Polyéthylèneglycol 2,0 Dioxyde de titane 1,0 Fluorure de sodium 0,32 Silice épaississante 9,0 Silice abrasive 10,0 SLS 1,6 Carboxyméthylcellulose sadique 0,8 Arôme 1,0 Citrate de zinc trihydraté 0, 75 N-octylparabène 1,0 Eau Complément jusqu'à 100 REVENDI CATIONS 1. Composition orale comprenant un hydroxybenzoate d'alkyle représenté par la formule I Formule I: r HO OR dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaîne droite comprenant au moins huit atomes de carbone. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaîne droite comprenant huit à dix atomes de carbone. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle R représente un groupe n-ocLyle. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et comprenant un véhicule acceptable par voie orale. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et choisie dans le groupe constitué par les pates, les gels, les mousses, les liquides, les poudres, les gommes à mâcher, dans laquelle la composition est appropriée pour une utilisation en soins dentaires. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition comprend 0,2% à 5% en poids de l'hydroxybenzoate d'alkyl. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant une quantité efficace pour luLter contre les microbes d'une source d' ions de métal divalent. 8. Composition selon la revendication 7, dans