Brevet FR2832637A1 — publié le 20030530

L'invention concerne l'utilisation d'un antioxydant pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections oculaires de surface chez l'homme et l'animal. La surface oculaire est la muqueuse de transition entre le milieu oculaire profond et le milieu extérieur. Il est nécessaire de maintenir l'intégrité de la cornée, hublot oculaire transparent ouvert sur l'extérieur pour la transmission des images jusqu'à la rétine, la perte de sa transparence étant synonyme de cécité, parfois définitive. Il faut voir la surface oculaire comme une barrière anatomique et fonctionnelle, protégeant l'#il des agresseurs extérieurs. Elle est formée par une triade, la cornée, le film lacrymal et la conjonctive (Hoang-Xuant T 1998, Pouliquen Y. 1991, Rigal D., 1993, Baudoin Ch. 1998). Par sa structure anatomique et la qualité de l'interface avec le film lacrymal, l'épithélium cornéen assure une fonction de barrière nécessaire à la protection des constituants cornéens sous jacents et du milieu endoculaire. Le film lacrymal est constitué de trois couches : une couche lipidique de 0,1 um d'épaisseur, une couche intermédiaire aqueuse de 7 m et une couche profonde riche en mucus. Ce mucus, sécrété par les cellules caliciformes présentes au sein de l'épithélium conjonctival s'étale sur la surface oculaire. Il est en relation avec la membrane cytoplasmique apicale des cellules superficielles par l'intermédiaire du glycocalyx. Le film lacrymal agit par des propriétés physico-chimiques et immunologiques. Grâce au clignement, il va drainer et éliminer en permanence les micro-organismes, les corps étrangers et les cellules épithéliales desquamées présentes à la surface cornéenne en les enrobant dans le film muqueux du cul de sac conjonctival inférieur. Ce larmoiement bénéfique va contribuer à balayer et à assurer tout le nettoyage de la surface cornéo-conjonctivale en empêchant l'adhérence de germes présents. Au rôle mécanique du flux lacrymal s'ajoute l'intervention du pH et de ses variations ainsi que celle de la température et de l'osmolarité des larmes. Les larmes participent activement aux moyens de défense non spécifiques de la cornée grâce à la présence de lactoferrine, de lysosyme et d'immunoglobulines. A ces moyens non spécifiques apportés par les larmes s'ajoutent les éléments spécifiques du tissu conjonctival. Le complexe mucus lacrymal, glycolipides et glycoprotéines des membranes plasmiques épithéliales conditionne la qualité de la surface cornéenne. En l'absence du film lacrymal, la surface épithéliale est hydrophobe et la phase aqueuse des larmes au lieu de s'étaler se dépose en gouttes. La mucine en diminuant la tension superficielle permet à la composante aqueuse des larmes de s'étaler et d'être adsorbée par la surface épithéliale, maintenant ainsi un film lacrymal stable entre chaque clignement. Toute anomalie de la couche de mucus va compromettre la stabilité du film lacrymal et entraîner sa rupture pour former des taches sèches et ceci très rapidement après l'effet de resurfaçage du clignement. Les expansions apicales, comme les microvillosités, les microplis des cellules superficielles en augmentant l'adhésion du film lacrymal, concourent ainsi à une meilleure stabilité du film de larmes. L'altération de cette surface cornéo-conjonctivale favorise l'adhésion bactérienne sur les surfaces épithéliales. Pour se protéger, la cornée dispose aussi de la conjonctive. La conjonctive est une membrane muqueuse vascularisée qui couvre la surface du globe et de la face postérieure des paupières supérieures et inférieures. Elle est responsable de la sécrétion de mucus essentielle pour la stabilité du film lacrymal et la transparence cornéenne. Elle joue un rôle de défense important et est richement vascularisée. Elle contient de nombreuses cellules immunocompétentes capables d'initier une réaction inflammatoire, d'y participer et de synthétiser des immunoglobulines. De plus, les caractéristiques morphologiques comme les microvillosités et biochimiques comme l'activité enzymatique des cellules épithéliales les rendent capables d'englober et de phagocyter des particules étrangères comme des virus (Hoang-Xuan T. et a1.1998). En conséquence, la triade cornée-conjonctive-film lacrymal, qui représente un ensemble d'une extrême richesse physiologique, est susceptible de faire l'objet d'une inflammation consécutive : - à l'agression de la surface oculaire par des agents environnementaux, - à une altération qualitative ou quantitative du film lacrymal (syndrome de l'#il sec), - à une allergie, - à une infection chronique de la surface oculaire. Cette inflammation est à l'origine d'une libération de radicaux libres, espèces chimiques très réactives (Lemp MA.1999, Savouré N. 1993). Ces radicaux libres provoquent une sécheresse de l'#il par un effet direct sur le film de larmes et la cornée. Dans la pathologie de la surface oculaire, le stress oxydatif tient une place majeure par le biais des radicaux libres oxygénés, espèces hautement toxiques pour les muqueuses, en raison de leur forte teneur en acides gras polyinsaturés. Les radicaux libres sont des espèces chimiques ayant sur leur orbitale périphérique un électron non couplé, célibataire, leur conférant une grande instabilité comparée à la présence de deux électrons en périphérie (Pryor WA. 1986, Savouré N. 1993). Les radicaux primaires sont l'anion superoxyde (02.-), point de départ des chaînes radicalaires à partir de l'oxygène moléculaire. La réduction de l'oxygène moléculaire (0,) par gain d'un électron, aboutit à la libération d'un anion superoxyde (0,.-), forme agressive de l'oxygène. Par réaction de dismutation, l'anion superoxyde (02.-) libère dans le milieu du peroxyde d'hydrogène (H202). H2 02 est ensuite converti en radical hydroxyle (OH. ), une espèce très réactive. Cette réaction nécessite la présence de métaux de transition comme le fer à l'état ferreux ou le cuivre. L'hémoglobine serait un grand pourvoyeur de fer ferrique dans l'oxydation radicalaire. Le monoxyde d'azote (NO.) est une molécule simple et un radical libre centré sur l'atome d'azote. Il est formé in vivo par les NO synthases (NOS) constitutives mais dans certaines conditions pathologiques, une autre NOS peut être exprimée, il s'agit de la NOS inductible. En présence d'oxygène moléculaire (0,) le monoxyde d'azote (NO.) forme le dioxyde d'azote (N02) lequel réagissant avec une molécule de (NO.) produit le trioxyde nitreux (N203). N02et N203 sont qualifiées d'espèces réactives de l'azote, responsable du stress nitrosatif. Par ailleurs, l'anion superoxyde (02'-) peut réagir avec le monoxyde d'azote (NO.) pour former l'anion peroxynitrite (ONOO-) un oxydant puissant capable d'induire un stress oxydatif menant à l'oxydation de nombreuses cibles cellulaires (Beckman JS. and Koppenol WH. 1996, Squadrito GL. and Pryor WA. 1998). Les radicaux secondaires sont issus de la peroxydation lipidique membranaire des acides gras polyinsaturés (acide arachidonique par exemple) qui sont les cibles les plus sensibles. Cette peroxydation lipidique est une réaction en chaîne initiée par le radical hydroxyle (OH. ) avec la chaîne carbonée d'un acide gras polyinsaturé (L) formant ainsi un radical alkyle (L. ). En présence d'oxygène moléculaire (O2), les radicaux alkyles (L. ) conduisent à la libération de radicaux peroxyles (ROO. ) et alcoxyles (RO. ), au cours des réactions de propagation. La présence de métaux de transition comme le fer et le cuivre permet l'entretien de ces réactions de propagation. Ces peroxydes sont à l'origine d'une profonde désorganisation de l'architecture membranaire, avec de graves conséquences pour les interactions moléculaires (Fridovich I. 1997). L'oxydation des protéines est principalement initiée par le radical hydroxyle (OH. ) mais dépend aussi de la présence d'anion superoxyde (O2.-). Les attaques oxydatives sont dirigées sur les groupements latéraux ou sur le carbone asymétrique des acides aminés. La formation de groupements carbonyles par l'oxydation directe d'acides aminés est considérée comme une des modifications oxydatives majeures des protéines. Ces groupements carbonyles sont utilisés comme des marqueurs de l'oxydation des protéines (Dean RT et al. 1997). Les bases de l'ADN sont très sensibles à l'action d'oxydants biologiques. L'anion superoxyde (O2.-) peut oxyder l'ADN par le biais de la formation du radical hydroxyle (OH. ) en présence de fer (Henle ES et Linn S. 1997). En conséquence, une libération accrue de radicaux libres altère la qualité des larmes en dégradant les protéines sériques comme l'albumine, le lysosyme, la lactoferrine, les immunoglobulines et les glycoprotéines du mucus. Les radicaux libres ont ainsi des effets délétères sur les cellules de la cornée et de la conjonctive, allant de la présence d'érosions à de sévères ulcérations, très invalidantes. Les facteurs environnementaux sont des sources permanentes d'attaque de la surface oculaire. Dans ce domaine, les bactéries, les virus, les corps étrangers, la forte évaporation des larmes par un long travail sur ordinateur, les polluants atmosphériques des brouillards photochimiques sont de grands pourvoyeurs de radicaux libres. Des dizaines de milliers de patients se plaignent chaque année de leurs effets délétères sur la surface oculaire. Ainsi plus de 10 millions de personnes aux USA, 15 % de la population âgée de 65 ans souffrent de l'agression de la surface oculaire. Sur le plan clinique, la sécheresse oculaire est responsable de sensations souvent négligées de fatigue oculaire, d'un simple besoin de clignement, de sensations de picotements, de corps étrangers, jusqu'à des sensations plus sévères de brûlures, de douleurs, et en cas d'apparition de kératites superficielles douloureuses, de déficits visuels par l'épithéliopathie induite, et d'opacification cornéenne. La sévérité de la sécheresse permet de distinguer en pratique clinique : - les syndromes secs simples provoqués par les facteurs environnementaux, favorisés par un terrain sous-jacent comme la ménopause et aggravés par un environnement agressif (Azzurolo A. et al. 1995), - la maladie chronique de la surface oculaire, la kératoconjonctivite sèche où la souffrance cellulaire chronique aboutit à de véritables cercles vicieux pathogéniques souvent inextricables. Dans les affections de la surface oculaire, les deux grands développements physiopathologiques sont la composante immuno-inflammatoire de l'atteinte oculaire et les phénomènes apoptotiques induits à la fois par l'inflammation et certains collyres substitutifs (Sullivan DA. et al. 1999). Malgré sa symptomatologie souvent intense, son film lacrymal instable et parfois sa kératite, l'#il sec reste un oeil blanc bien différent des yeux rouges des conjonctivites chroniques. Cependant l'inflammation chronique est toujours omniprésente dans l'#il sec, que ce soit une inflammation primaire comme dans le syndrome auto-immun de Gougerot-Sjôgren ou secondaire à la kératite sèche, ou associée à une allergie oculaire, à une infection virale, à une blépharite ou une rosacée, ou une inflammation iatrogène. Le syndrome de Gougerot-Sjôgren est une des formes les plus caractéristiques de sécheresse inflammatoire. Il touche non seulement la glande lacrymale principale et aboutit à sa fibrose, mais également l'ensemble de la surface conjonctivale qui baigne dans un milieu riche en médiateurs inflammatoires. L'activation locale du système immunitaire entraîne une infiltration de la conjonctive par des cellules inflammatoires et modifie le métabolisme des cellules épithéliales. Celles-ci vont exprimer des marqueurs immunitaires, sécréter des cytokines et des radicaux libres. C'est cette inflammation généralisée qui fait la gravité du syndrome de Gougerot-Sjôgren (Jones DT et al. 1998). L'induction d'un syndrome sec par une kérato-conjonctivite virale ou dans les suites d'une conjonctivite aiguë ou subaiguë est fréquente. Ces affections entraînent une perte parfois définitive des cellules à mucus de la surface conjonctivale même après un traitement par des collyres, les patients se plaignent de symptômes traînants, proches des sensations ressenties lors de la maladie initiale. Ils croient que la maladie n'a pas été soignée alors qu'il s'agit d'une sécheresse secondaire, souvent aggravée par des traitements agressifs permanents, qui enferment les patients dans un cercle vicieux. Des infections chroniques sont de même fréquemment responsables d'une sécheresse oculaire sévère, d'autant plus difficile à traiter que les signes infectieux sont peu spécifiques, cachés ou méconnus (Hoang-Xuant T et al. 1998). Les blépharites et la rosacée oculaire sont également des causes fréquentes de sécheresse oculaire qualitative, avec des composantes infectieuses et inflammatoires. Ces affections entraînent un dysfonctionnement des glandes de Meibonius qui perturbe la composition de la phase lipidique du film lacrymal et augmente le taux d'évaporation des larmes. Ces phénomènes se manifestent cliniquement par un raccourcissement du BUT (résistance à l'étirement des larmes et entraînent une hyperosmolarité épithéliale. Ces dysfonctionnements meibomiens, se traduisent par une souffrance cellulaire, une rupture des jonctions intercellulaires, une perte des cellules caliciformes et probablement un déficit de sécrétion du mucus par les cellules conjonctivales (Toda I. et al. 1995). Une sécheresse banale s'observe par atrophie dégénérative des glandes lacrymales, traitée par des collyres substitutifs, incapables de soulager les patients. Là où s'accumulent les collyres irritants, particulièrement dans l'aire de la fente palpébrale ou nasale inférieure, un effet toxique peut être observé. Chez les patients présentant des glaucomes à angle ouvert ou secondaires, l'utilisation dans les collyres de conservateurs comme le chlorure de benzalkonium, ammoniums quaternaires. Ces conservateurs présentent aussi un degré significatif de toxicité passant par la production de radicaux libres. Il s'en suit une réduction de la résistance à l'étirement des larmes, une toxicité directe pour les cellules épithéliales, avec des érosions épithéliales et une réaction inflammatoire. Il faut savoir que la demi-vie du benzalkonium est de 20 heures et qu'il persiste des taux significatifs de conservateurs 168 heures après instillation d'une seule goutte (De Saint Jean et al. 1999). En conséquence, qu'elle soit primitive ou secondaire, la réaction inflammatoire est une composante essentielle des syndromes de l'#il sec. Il est donc nécessaire de mettre au point des traitements adaptés au syndrome de l'#il sec et d'une manière beaucoup plus générale aux affections de la surface oculaire. Or, à l'heure actuelle, tous les traitements proposés visent à calmer les symptômes des affections de la surface oculaire, c'est-à-dire la sécheresse oculaire et non à véritablement guérir la cause de l'affection qui provoque cette sécheresse oculaire. Ainsi, dès l'arrêt du traitement, les symptômes réapparaissent. Par ailleurs, l'acide alpha-lipoïque est un antioxydant qui a été utilisé notamment pour la protection contre les UV, les neuropathies périphériques, certaines lipodistrophies, et pour ralentir la réplication du VIH. Les compositions pharmaceutiques contenant de l'acide alpha-lipoïque sont des compositions pour application topique ou administration par voie orale. Quant aux superoxydes dismutases, ci-après appelées SODs, ce sont des enzymes présentes dans les organismes au niveau extra et intracellulaire. Les Cu/Zn SODs sont utilisées en cosmétique et pour le traitement des cancers, auquel cas elles sont administrées par voie intraveineuse. L'invention a pour but de permettre un traitement de fond des affections de la surface oculaire pouvant entraîner une sécheresse de l'#il. Par traitement de fond, on entend une véritable guérison et non pas un simple traitement des symptômes dus à l'affection oculaire, tels que la sécheresse de l'#il. A cet effet, l'invention propose l'utilisation d'un antioxydant pour la fabrication d'un médicament destiné aux traitements des affections oculaires de surface. Selon l'invention, l'antioxydant est choisi dans le groupe constitué par les superoxydes dismutases, les mimétiques de superoxydes dismutases, l'acide alphalipoïque et leurs mélanges. Selon un premier mode de réalisation, l'antioxydant est une Cu/Zn SOD, un MnSOD, un FeSOD, un mimétique de ces SODs et les mélanges de ceux-ci. Ces SODs peuvent être des SODs humaines, des SODs animales, des SODs végétales, des SODs bactériennes ou des mimétiques de ces SODs. De plus, ces SODs peuvent être des SODs d'extraction, des SODs recombinantes ou des SODs de synthèses et des mimétiques de ces SODs. De préférence, les SODs végétales sont des SODs de blé, de melon, de tomate, de pollen, d'épinard, les SODs bactériennes sont des SODs de Saccharomyces Cerevisiae et les SODs animales sont des SODs bovines. Selon un second mode de réalisation, l'antioxydant est l'acide alphalipoïque. Les affections oculaires de surface traitées sont celles qui entraînent une sécheresse de l'#il. Plus particulièrement, les affections oculaires de surface traitées peuvent être une altération de cellules de la cornée. Encore, les affections oculaires traitées peuvent être dues à une exposition à des agents environnementaux tels que l'ozone, l'oxyde d'azote, le dioxyde sulfureux, les composés organiques volatils et les particules libérées par les moteurs diesel. Elles peuvent également avoir été provoquées par une exposition prolongée à un écran d'ordinateur, à un écran de télévision ou un moniteur vidéo. De plus, les affections oculaires de surface traitées sont celles dues au port de lentilles. Mais encore, les affections oculaires traitées sont celles dues à une exposition à de l'eau salée et/ou à de l'eau chlorée. Ces affections oculaires peuvent également être dues à une exposition aux ultraviolets A et/ou B et/ou C, aux rayons X. Les affections oculaires traitées peuvent aussi être dues à une exposition à des bactéries, des virus et/ou des champignons. Le syndrome de Gougerot-Sjôgren, les blépharites et la rosacée oculaire peuvent également être traités. Les affections oculaires de surface dues à une exposition à des allergènes associée à une réaction inflammatoire et à une dégradation de la surface oculaire peuvent également être traitées. Le médicament fabriqué peut être sous la forme d'un collyre, d'une pommade ou d'un gel et contenir de plus des excipients pharmaceutiquement acceptables. Les affections oculaires de surface concernées par l'invention sont les affections oculaires de surface aussi bien chez l'homme que chez les animaux. L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, avantages et caractéristiques de celle-ci apparaîtront mieux à la lecture de la description explicative qui suit. Les affections de la surface oculaire concernées par l'invention peuvent être dues : - une exposition aux agents environnementaux comme les brouillards photochimiques des villes (ozone, oxydes d'azote, dioxyde sulfureux, composés organiques volatils, particules de diesel), - une exposition prolongée à un écran d'ordinateur, de télévision, d'un moniteur vidéo, - le port de lentilles de contact, - une exposition à de l'eau salée ou de l'eau chlorée, - une exposition aux ultraviolets (UVs A, B, C), aux rayons X, aux rayons y, au rayonnement radioactif, - une exposition à des agents environnementaux comme les bactéries, les virus, les champignons, - une altération de la surface oculaire choisie dans le syndrome de GougerotSjogren, les blépharites, la rosacée oculaire, et - une exposition à des allergènes associée à une réaction inflammatoire et à une dégradation de la surface oculaire. Le traitement de ces différentes affections s'est jusqu'à présent limité à un traitement symptomatique consistant à soulager le patient humain ou animal en lui proposant d'appliquer par voie locale différents collyres, gels ou pommades afin de calmer la sécheresse oculaire et autres symptômes d'inconfort résultant de ces affections. Cependant, aucun traitement de fond, c'est-à-dire permettant de réellement guérir et cicatriser la surface oculaire, n'a été proposé jusqu'à présent. Or, on a maintenant découvert que les antioxydants sont des composés actifs pour un traitement de fond des affections oculaires de surface. La composition pharmaceutique obtenue par l'utilisation de ces antioxydants contiendra donc, en tant qu'ingrédient actif, un ou plusieurs antioxydants et des excipients pharmaceutiques acceptables pour une application locale dans l'#il. Les antioxydants particulièrement appropriés sont les superoxydesdismutases, l'acide alpha-lipoïque et les mélanges de ceux-ci. Les superoxydes-dismutases également appelées SODs, représentent l'une des trois principales classes d'enzymes anti-oxydantes avec la catalase et le glutathion peroxydase de l'organisme (Fridovich 1986). Les superoxydes-dismutases ou SODs sont des métallo-enzymes antioxydantes découvertes en 1969 par Mc Cord et Fridovich, capables de catalyser la réaction de dismutation de l'anion superoxyde (O2.-) en peroxyde d'hydrogène (H202) et en oxygène en milieu aqueux selon la réaction suivante, qui nécessite la présence de fer. (1)202.-+2H+#H202+02 (2) Fe2+ + H2O2# Fe3+ + OH. (réaction de Fenton) Les superoxydes-dismutases sont présentes dans les organismes au niveau extra et intra cellulaire. Elles se répartissent en 3 groupes : - Cu/Zn SODs, - Mn SODs, - Fe SODs. Elles peuvent être d'origine humaine, et dans ce cas on parle de SODs homologues, ou animales, végétales, bactériennes auxquels cas on parle de SODs hétérologues. Elles peuvent être soit d'extractions soit recombinantes soit de synthèses. Leurs effets peuvent être minimes par différents complexes appelés mimétiques de superoxydes-dismutases Les SODs endogènes ont pour rôle d'assurer la protection des cellules et des espaces extracellulaires contre une agression par les anions superoxydes (O2.-). A l'état normal, les taux de SODs comme l'activité spécifique de l'enzyme sont relativement constants pour un même tissu chez un même individu en bonne santé (Michelson AM.1987). Dans les cas de stress oxydatif en raison de la forte production radicalaire et de la peroxydation lipidique qui en découle, les taux de SODs sont modifiés. Des états pathologiques comme des inflammations aiguës ou chroniques, les maladies auto-immunes témoignent de la disparition des qualités adaptatives des SODs. Des taux très bas de SODs ont été rapportés dans ce type de pathologie. Trois types de SODs endogènes sont à l'heure actuelle décrites, les Cu/Zn SODs habituellement localisées dans le cytosol des cellules eucaryotes, dans le fluide extracellulaire des mammifères et chez certaines bactéries, les Mn SODs chez les procaryotes ou dans les mitochondries et les Fe SODs contenant du fer, localisées dans les bactéries anaérobies et les procaryotes. Les Cu/Zn SODs regroupent les Cu/Zn SODs I et II. Il existe actuellement la Cu/Zn SOD humaine sous forme recombinante, et des Cu/Zn SODs végétales soit d'extraction, de blé, de melon, de tomate, de pollen, d'épinard ou de riz, soit recombinantes. Il existe étalement des Cu/Zn SODs bactériennes d'extraction dont celle de Saccharomyces Cerevisae et des Cu/Zn SODs animales d'extraction bovine et des Cu/Zn SODs recombinantes. Les Mn SODs regroupent les Mn SODs I et II qui existent sous forme d'extraction ou recombinante. De même les Fe SODs existent sous forme extraite ou recombinante. Parmi ces SODs, les Cu/Zn SODs sont plus particulièrement préférées pour une utilisation dans l'invention. Les SODs sont des enzymes d'un point moléculaire 32 kd. Elles sont composées de deux sous-unités contenant chacune un atome de cuivre et de zinc, liés de manière non covalente (Keller GA et al. 1991). Les SODs exogènes existent sous forme native, d'extraction humaine (protéine homologue), animales ou végétales (protéines hétérologues), ou sous forme recombinante. Pour permettre un allongement de leur temps de demi-vie et une meilleure distribution au niveau cellulaire, il est parfois intéressant de les vectoriser, sans toutefois intervenir dans leurs propriétés pharmacologiques. Les complexes mimant les effets des différentes SODs au niveau extra ou intra cellulaire, c'est-à-dire les mimétiques de SODs sont également des composés particulièrement préférés dans l'invention car ils ont une meilleure perméabilité et stabilité. De plus comme les SODs d'origine naturelle, ils catalysent l'anion superoxyde mais ils inhibent en outre les xanthine oxydases. Parmi ces mimétiques, le trans-bis (naproxènato) bis (3-Pyridylméthanol) cuivre II monomérique, les complexes issus de bioflavonoïdes comme la rutine contenant du fer et du cuivre, le 1, 4,7, 10,13-pentoazacyclopentadécane, et la SODase sont particulièrement préférés. Dans différents tests d'inhibition de l'inflammation, les SODs hétérologues s'avèrent présenter une activité anti-inflammatoire significativement plus élevée que les homologues. Ces SODs hétérologues qui ont une faible incidence de nature immunologique, n'induisent pas de réaction proinflammatoire et protègent les cellules de la dégénérescence en inhibant la formation des radicaux libres oxygénés. Par conséquent, la présente invention propose, en raison des effets positifs de la SOD, de l'utiliser seule ou en présence d'un véhicule pharmaceutiquement dans le traitement des affections de la surface oculaire. Dans un deuxième mode de réalisation l'invention propose d'utiliser, en tant qu'antioxydant l'acide alpha-lipoïque. L'acide alpha-lipoïque (LA), découvert en 1937 et caractérisé chimiquement par Lester Reed en 1951 est un antioxydant synthétisé par le corps humain, mais aussi présent en petites quantités dans les pommes de terre, les épinards et la viande rouge. Chez l'homme, comme les autres antioxydants, sa production décline avec l' âge. Il comporte une chaîne de huit carbones et un hétérocycle à deux atomes de soufre voisins. Il est rapidement absorbé par les cellules et transformé en dihydrolipoate (DHLA), extrêmement réducteur. Ce dernier possède deux fonctions sulfurées lui permettant de donner très facilement un ou deux atomes d'hydrogène. Le LA/DHLA peut : - piéger les radicaux libres (radical hydroxyl OH., acide hypochloreux HCLO, l'oxygène singulet 'O2, - chélater les métaux (complexes stables avec Cu 2+, Mn 2+ et Zn2+), - régénérer les formes oxydées des vitamines E, C, du glutathion et de la thioredoxine. En sa présence, on note dans les cellules une augmentation du glutathion, - inhiber l'expression des gènes (facteur NF-KB au cours d'une réponse inflammatoire). Le DHLA protège aussi des effets délétères de l'ischémie-reperfusion en inhibant l'activité de la xanthine oxydase, enzyme qui libère de l'anion superoxyde (Prenn JH et al. 1990,1992, Scheer B. et Zimmer G. 1993, Serbinova E. et al. 1992). Pour ces raisons, l'acide alpha-lipoïque est un ingrédient actif particulièrement avantageux pour traiter les affections oculaires de surface chez l'homme ou l'animal. Il entrera dans la composition d'un gel, d'un collyre, d'une pommade, éventuellement contenant des excipients pharmaceutiquement acceptables en tant qu'ingrédient actif pour le traitement de ces affections de surface. Bien que l'acide alpha-lipoïque et les superoxydes dismutases, seules ou en combinaison entre elles, se soient avérés être d'excellents principes actifs pour le traitement des affections oculaires de surface chez l'homme et l'animal, on pourra également utiliser l'acide alpha-lipoïque avec une ou plusieurs des superoxydes dismutases précédemment citées. En effet, des études in vitro ont montré que les SODs et l'acide alphalipoïque, à différentes concentrations, sont des ingrédients actifs particulièrement efficaces, à introduire dans une composition pharmaceutique, pour le traitement des affections de la surface oculaire. D'autres études in vitro ont été menées au cours desquelles, différentes concentrations d'acide alpha-lipoïque et différentes superoxydes dismutases ont été testées au moyen de différentes techniques d'exploration de la surface oculaire, en étroite complémentarité avec la recherche clinique. Ainsi, les tests suivants ont été menés. Dans un premier temps, différentes concentrations des composés actifs de l'invention (Cu/Zn SOD, acide alpha-lipoïque) sont testées au moyen de différentes techniques d'exploration de la surface oculaire, en étroite complémentarité avec la recherche clinique. Evaluation des radicaux libres oxygénés Les tests sont réalisés par microtitration cytofluorométrique en lumière froide. Cette nouvelle technique permet en épurant l'énergie calorifique du système d'illumination (infra-rouge et effet Joule) d'obtenir un bruit de fond très faible et donc d'avoir un bon rapport signal/bruit et une bonne sensibilité. Elle associe la reproductibilité des méthodes en microplaques à la sensibilité des méthodes cytométriques, avec un spectre de détection très large (280-870 nm). La microplaque est scannée par un pinceau de lumière de longueur d'onde définie qui illumine chaque puits de culture durant moins de 0,3 seconde, ce qui limite tout phénomène d'extinction des sondes. Test à la dichlorofluorescéine diacétate (DCFH-DA) Des cellules cornéennes et/ou conjonctivales d'origine humaine en culture sont exposées à divers agents environnementaux pour induire la libération de radicaux libres. Les composés actifs de l'invention (Cu/Zn SOD ou acide alphalipoïque) sont testés à différentes concentrations sur ce modèle. La présence de radicaux libres dans le milieu du culture est évaluée par le test à la DCFH-DA (Molecular Probes, eugene, OR, USA) en fluorométrie (Xexc. = 490 nm - 3 ém. = 535 nm, I = 4 V). La sonde fluorogène devient fluorescente lorsqu'elle se lie au peroxyde d'hydrogène. La solution de DCFH-DA utilisée est une solution à 20 pm dans du milieu essentiel minimum modifié de Dulbecco (DMEM). Les cultures sont ensuite placées pendant 20 minutes dans du DMEM contenant la sonde puis elles sont extraites afin de mesurer la production de peroxyde d'hydrogène. La mesure est faite directement sur les cellules dans des plaques de 96 puits (Debbasch C. et al. 2000). Les résultats montrent avec les composés actifs testés (Cu/Zn SOD ou acide alpha-lipoïque), selon un effet dose, une diminution significative des effets délétères des radicaux libres sur les cellules cornéennes et/ou conjonctivales, les protégeant des dommages membranaires et des phénomènes de l'apoptose. Test à l'hydroéthidine Des cellules cornéennes et conjonctivales d'origine humaine en culture, exposées à divers agents agresseurs pour induire la libération de radicaux libres sont traitées ou non par les composés actifs de la présente invention (Cu/Zn SOD ou acide lipoïque) à différentes concentrations. L'hydroéthidine (Molecular Probes) est une sonde fluorogène, oxydée en cation éthidium en présence d'anion superoxyde. Cette sonde devient fluorescente lorsqu'elle se lie à l'anion superoxyde (#;exc. = 490 nm - #ém. = 600 nm, I = 6 V). La solution d'hydroéthidine utilisée est une solution à 5 m. Les cultures cellulaires est placée pendant 10 minutes dans du DMEM contenant la sonde puis les cellules sont extraites afin de mesurer la production d'anion superoxyde. La mesure est faite dans des microplaques de 96 puits. Les analyses sont ainsi réalisées sur 5000 cellules par puits, chaque mesure étant répétées six fois. Les résultats sont exprimés en unités de fluorescence. Les valeurs moyennes de fluorescence sont calculées dans chaque groupe et comparées par un test U non paramétrique de Mann-Whitney. Les résultats observés confirment ceux notés avec le test DCFH-DA. En présence des composés actifs (Cu/Zn SOD ou acide alpha-lipoïque) selon un effet dose, on observe une réduction significative de la production d'anion superoxyde ainsi que de la dégénérescence cellulaire liée à la peroxydation lipidique des membranes. Effets sur le chlorure de benzalkonium Mise en évidence sur des cellules conjonctivales d'origine humaine en culture d'un effet protecteur des produits de l'invention (Cu/Zn SOD ou acide alpha-lipoïque) sur la nécrose induite par des conservateurs comme les ammoniums quaternaires (chlorure de benzalkonium) responsables de la production de radicaux libres. Les ammoniums quaternaires reconnus pour induire une sécheresse oculaire qualitative ont en effet des propriétés détergentes qui modifient la phase lipidique du film lacrymal et accélèrent son évaporation. Ils altèrent les microvillosités épithéliales et s'opposent ainsi à l'accrochage du mucus concourant à une instabilité supplémentaire du film lacrymal. A faible concentration (0,004 %) ils réduisent le temps de rupture et entraînent une toxicité directe des cellules superficielles avec des érosions épithéliales, pouvant aller selon la concentration de dégénérescence apoptotique à une véritable nécrose (Baudouin et al. 1991, De Saint Jean M et al. 1999). Selon un effet dose, les composés actifs de l'invention (Cu/Zn SOD ou acide alpha-lipoïque) réduisent significativement la toxicité du chlorure de benzalkonium sur les cellules conjonctivales en culture. En inhibant la production d'espèces radicalaires par ce détergent, les composés actifs de l'invention réduisent les érosions épithéliales. Ainsi, les SODs ainsi que l'acide alpha-lipoïque sont utiles aussi bien pour guérir que pour prévenir les affections de la surface oculaire. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un antioxydant pour la fabrication d'un médicament destiné aux traitements des affections oculaires des surfaces. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antioxydant est choisi dans le groupe constitué par les superoxydes dismutases (SODs), les mimétiques de superoxydes dismutases, l'acide alpha-lipoïque et leurs mélanges. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antioxydant est une Cu/Zn SOD, une Mn/SOD, une Fe/SOD, un mimétique de ces SODs et les mélanges de ceux-ci. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les SODs sont des SODs humaines (SODs homologues), des SODs animales, des SODs végétales, des SODs bactériennes (SODs hétérologues ou des mimétiques de ces SODs). 5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que les SODs sont des SODs d'extraction, des SODs recombinantes ou des SODs de synthèses et mimétiques de ces SODs. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que les SODs sont des SODs végétales de blé, de melon, de tomate, de pollen, d'épinard, les SODs bactériennes sont des SODs de Saccharomyces Cerevisiae, les SODs animales sont des SODs bovines. 7. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antioxydant est l'acide alpha-lipoïque. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les affections oculaires de surface entraînent une sécheresse de l'oeil. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires de surface sont une altération de cellules de la cornée. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires sont dues à une exposition à des agents environnementaux tels que l'ozone, l'oxyde d'azote, le dioxyde sulfureux, les composés organiques volatils et les particules libérées par les moteurs diesel. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les affections oculaires de surface sont provoquées par une exposition prolongée à un écran d'ordinateur, à un écran de télévision ou un moniteur vidéo. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les affections oculaires de surface sont dues au port de lentilles. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires sont dues à une exposition à de l'eau salée et/ou à de l'eau chlorée. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires sont dues à une exposition aux ultraviolets A et/ou B et/ou C, aux rayons X, aux rayons y ou à un rayonnement radioactif. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires sont dues à une exposition à des bactéries, des virus et/ou des champignons. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires de surface sont le syndrome de Gougerot-Sjôgren, les blépharites ou la rosacée oculaire. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que lesdites affections oculaires de surface sont dues à une exposition à des allergènes et consistent en une réaction inflammatoire à une dégradation de la surface oculaire. 18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est sous la forme d'un collyre, gel ou pommade contenant de plus des excipients pharmaceutiquement acceptables. 19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour le traitement des affections oculaires de surface chez l'homme et les animaux.