Brevet FR2829492A1 — publié le 20030314

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'un des stéréoisomères de la bis- (pentahydroxyhexyl) amine : l'imino-bis (1-doxy Dglucitol) ou disorbitylamine. Cet aminoalcool connu, dérivé de monosaccharide, est comme certains de ses isomères, une matière première pour la préparation de composés hydrophiles dans divers domaines techniques ; on le trouve notamment utilisé pour certains produits de contraste pour l'imagerie médicale. L'un de ces produits, le P792, qui est un chelate de gadolinium décrit dans MAGMA (2001) 12,121-127 et EP-A-922700, est en cours d'étude clinique et il était souhaitable d'avoir un procédé de préparation industrialisable, qui permette d'obtenir dans de bonnes conditions économiques, avec un matériel classique, cet aminoalcool avec une pureté satisfaisante, notamment dépourvu d'amines, y compris isomères, susceptibles de former au cours de la synthèse du P792 d'autres carboxamides, génératrices d'impuretés dans le produit de contraste. Les méthodes décrites dans la littérature pour la préparation de la disorbitylamine ou d'autres bis- (polyhydroxyalkyl) amines, dérivées d'aldoses, ne répondent pas à ces critères de coût, de rendement et de pureté. Ainsi, dans J Org. Chem. 28 (10), 1963,2784-89, il est mentionné que la di- (1, 1'-0 glucityl) amine (ou disorbitylamine) résulte de l'hydrogénation catalytique dans le méthanol de la di- (D-glucosyl) amine, elle-même obtenue par action de NH3 sur le D-glucose en présence de NH4CI ; le rendement brut n'est que de 66% (méthode B) et les conditions opératoires sont difficilement applicables à de grands volumes puisqu'une pression d'hydrogène de l'ordre de 170 x 105 Pa et une température de 2000C sont mises en oeuvre ; en outre le sorbitol, la glucamin et d'autres impuretés, notamment dues à la température élevée, sont difficiles à séparer du produit brut obtenu. D'après Carbohydrate Research 243,1993, 259-271, la bis- (D-gluco 2,3, 4,5, 6-pentahydroxyhexyl) amine, ou disorbitylamine, est préparée par hydrogénation d'un mélange de D-glucose et de D-gluco-2, 3,4, 5,6pentahydroxyhexylamine, aussi dénommée glucamin ou 1-aminosorbitol, sous une pression de 107 Pa mais avec un rendement de 32% seulement. De plus, les procédés connus de préparation de la glucamin, matière première de cette réaction d'hydrogénation, ne sont pas satisfaisants même si dans EP-A-536939, publié en Avril 1993, il est décrit un procédé amélioré qui consiste à effectuer l'hydrogénation, en présence de nickel de Raney et d'un carboxylate d'ammonium, d'un mélange de glucose et de NH3 dans l'eau et sous une pression de106 Pa mais le rendement n'est que de l'ordre de 50% et un certain nombre d'impuretés se forment, notamment dues aux réarrangements du saccharide. Auparavant dans J. Amer. Chem. Soc. 79,1957, 3541-3544, F. Kagan a décrit l'obtention de glycamines, dont la glucamine, par hydrogénolyse de la Nbenzylglycamine correspondante, elle-même obtenue par hydrogénation catalytique d'un mélange de benzylamine et d'aldose mais en soulignant que le procédé était peu intéressant pour une fabrication à grande échelle, puisque pour obtenir un aminoalcool primaire de qualité il fallait le purifier par l'intermédiaire d'une base de Schiff. En outre, l'hydrogénation, en présence de catalyseur mixte, de l'aldose et la benzylamine ne lui donnait pas de meilleurs résultats, notamment parce qu'il se forme une quantité non négligeable de l'amine secondaire, comme F Kagan l'a démontré en préparant de la D (-) didulcitylamine à partir de galactose. Néanmoins le présent déposant n'a pu obtenir en appliquant ce dernier type de méthode, (hydrogénation catalytique d'un mélange de benzylamine et d'au moins 2 équivalents molaires de glucose) de la disorbitylamine de qualité satisfaisante avec un rendement acceptable. Il restait donc à trouver un procédé applicable à grande échelle permettant de préparer de la disorbitylamine qui ne contienne que des quantités inférieures à 1% d'amines primaires, telles que benzylamine ou glucamin et d'autres amines secondaires, y compris de leurs régie et stéréoisomères. L'invention concerne un procédé de fabrication, qui répond à ce besoin, et met en oeuvre des matières premières et des réactifs commercialisés en quantités industrielles, dont le D-glucose, ce qui permet d'obtenir pur le stéréoisomère recherché de la bis- (pentahydroxyhexyl) amine, de formule : Ce procédé consiste 1/à soumettre à une hydrogénation une solution alcoolique de Nbenzylamine et de 1,2 à 2,5 équivalents molaires de D-glucose pour obtenir la Nbenzylglucamine, en présence d'un catalyseur métallique non débenzylant, 2/à soumettre ensuite à l'action de l'hydrogène en présence de catalyseur métallique un mélange de N-benzylglucamine avec de 1,2 à 2,5 équivalents molaires de D-glucose, dans des conditions d'hydrogénolyse des benzylamine et de réduction des imines. A chaque étape, on se limitera de préférence à un excès de 1,5 à 1,8 équivalents molaires de D-glucose pour ne pas augmenter le prix de revient du procédé et pour faciliter les étapes d'isolement et de purification du produit final, mais on pourrait aussi introduire plus de 2,5 équivalents de D-glucose. Au cours de la première étape, la formation et la réduction de l'aldimine résultant de la condensation de l'aldose sur l'amine primaire sont effectuées successivement et simultanément sans débenzylation de l'amine grâce à un choix correct du catalyseur et des conditions opératoires, que l'homme du métier pourra préciser lors de petits essais préalables. Parmi les catalyseurs utiles pour cette étape, connus pour leur action sur la réduction des imines, désactivés si nécessaire pour qu'ils ne causent pas de débenzylation, on peut citer le nickel ou le cobalt de Raney, le platine sur un support tel que le charbon pulvérulent ou encore l'oxyde de platine. On préfère le platine sur charbon à 5% et jusqu'à 10%. Pour la seconde étape, le catalyseur doit permettre à la fois la débenzylation de l'amine et la réduction de l'imine qui se forme intermédiairement entre l'aldose et l'amine primaire ; dans ce cas on préfère le palladium sur support, comme le palladium à 5% sur charbon. On pourrait aussi utiliser un mélange de catalyseurs spécifiques de chaque type de réaction. Les catalyseurs sont introduits à chaque étape dans le milieu réactionnel en proportions usuelles, par exemple de 5% à 20% en poids de pâte de métal à 5% sur charbon hydraté à 50% environ, par rapport au poids de l'amine et mieux de 10% à 12% ; on peut les introduire en 2 fois au cours de l'hydrogénation. Les 2 étapes du procédé ont lieu de façon classique sous une pression d'hydrogène pratiquement constante supérieure à la pression atmosphérique, à une valeur comprise entre 5 x 105 Pa et 5 x 106 Pa, de préférence voisine de 2 x 106 Pa, pression qui sera maintenue pendant quelques heures, au moins jusqu'à consommation de la quantité théorique de H2. La température d'hydrogénation sera comprise entre 25 C et 70 C, de préférence entre 40 C et 60 C. On peut engager dans la seconde étape la solution obtenue à la fin de la première, éventuellement après concentration partielle et ! ou traitement à chaud par un agent adsorbant, tel qu'un noir de carbone, une silice ou une alumine ; on peut aussi se contenter d'éliminer le catalyseur. En outre, la N-benzylglucamine brute peut être isolée et être recristallisée dans l'éthanol ou le méthanol aqueux. Les 2 étapes sont effectuées dans un solvant alcoolique qui peut être le méthanol ou l'éthanol aqueux comportant de 30 à 60 % en volume d'eau. La concentration des amines de départ et du D-glucose engagés est choisie pour qu'ils soient pratiquement solubilisés à la température de la réaction et que le produit final ne précipite pas à chaud. On peut recristalliser éventuellement la disorbitylamine obtenue dans le méthanol aqueux ou isoler son chlorhydrate. Exemple 1 1/On dissout 108 g de D-glucose et 43 g de benzylamine dans 800 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1-v/v) et on effectue l'hydrogénation à 50 C, sous 3. 106 Pa de pression d'hydrogène dans un hydrogénateur de 4 1 après addition de 4,3 g de pâte à 50% d'eau de Pt/C à 5% (type 117 de chez Johnson Matthey). Après 6 heures, le milieu est agité à cette température avec 4 g de noir de carbone puis filtré à chaud ; le précipité formé à température ambiante est isolé et séché pour donner 71 g d'une poudre qui ne contient que de faibles quantités de glucamin et moins de 10% de glucose. Un 2eme jet peut être obtenu après concentration de la solution et/ou addition de méthanol. rendement global : 70% 2/On introduit 40 g de la poudre précédente et 40 g de D-glucose dans 280 ml de méthanol aqueux (6/4-v/v) et on effectue une hydrogénation dans un appareil de 1 1 sous une pression de H2 de 30. 105 Pa, à 50 C, en présence de 4 g de pâte hydratée à 50% de palladium sur charbon à 5% (type 37 Jonhson Matthey). Lorsqu'il n'y a plus d'adsorption d'hydrogène, le catalyseur est séparé et les solvants éliminés sous pression réduite. L'huile résiduelle est concrétisée par addition de 400 ml de méthanol. On isole ainsi 35 g de poudre de disorbitylamine qui contient moins de 2% de glucose et des traces de glucamin et qui est purifiée par traitement avec du méthanol ou avec de l'éthanol à une température comprise entre 40 C et 60 C. On obtient ainsi 30g de poudre de point de fusion en capillaire : 166 C Exemple 2 1/On dissout à 50 C, 90 g de D-glucose et 36 g de N-benzylamine dans 350 ml de méthanol aqueux (50/50-v/v) et on soumet le mélange pendant 8 heures, en présence de 5,4 g de poudre de Pt/C à 5% (référence 117 de Jonhnson Matthey), à une pression de 2. 106 Pa d'hydrogène dans un appareil de 1 1. Le catalyseur est alors éliminé par filtration chaude et le solvant éliminé sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute à 450C dans 850 ml de méthanol aqueux (70/30- v/v) et le précipité formé dans la solution revenue à température ambiante est isolé. On obtient ainsi 45 g de N-benzylglucamine contenant moins de 3 % d'impuretés. Un 2ème jet de 19 g cristallise à partir de la solution du résidu de concentration des eaux mères dans 300 mi de méthanol aqueux (70/30-v/v) rendement cumulé : 72% 2/On hydrogène à 60 C, sous une pression de 2. 106 Pa d'hydrogène, pendant 7 heures, 5 g de N-benzylglucamine et 4 g de glucose dans 60 ml de méthanol aqueux (70/30-v/v) en présence de 0,8 g de pâte de catalyseur (Pd/C à 5% ; type 58 Johnson Matthey) ; on remplace alors le catalyseur par la même quantité de catalyseur frais et poursuit l'hydrogénation. En fin de réaction le produit est isolé par précipitation dans le méthanol aqueux. rendement 55 % Revendications 1) Procédé de préparation d'un isomère de la bis- (pentahydroxyhexyl) amine de formule caractérisé en ce qu'il consiste 1) à soumettre à une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique non débenzylant une solution alcoolique de N-benzylamine et de 1,2 à 2,5 équivalents molaires de D-glucose pour obtenir de la N-benzylglucamine 2) à soumettre ensuite à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique un mélange de N-benzylglucamine avec de 1,2 à 2,5 équivalents molaires de D-glucose dans des conditions d'hydrogénolyse des benzylamines et de réduction des imines. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que qu'on fait réagir de 1,5 à 1, 8 équivalents molaires de D-glucose sur l'amine à chaque étape. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que, à chaque étape la pression d'hydrogène est comprise entre 5. 105 et 5. 106 Pa et que la température est comprise entre 30 C et 70 C. 4) Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le solvant est du méthanol ou de l'éthanol en mélange avec de 30% à 60% d'eau (v/v). 5) Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le catalyseur de la première étape est du platine désactivé sur support. 6) Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que dans la seconde étape le catalyseur est du palladium sur support. 7) Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on effectue la seconde hydrogénation sans isoler la N-benzylglucamine.