Brevet FR2829939A1 — publié le 20030328

Utilisation du 7-chloro-N, N, 5-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3,5- dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indole-1-acétamide pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Le 7-chloro-N, N, 5-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4Hpyridazino[4, 5-b] indole-l-acétamide, de formule et dont la synthèse est décrite dans la demande internationale W099/06406, est décrit dans la demande internationale WO00/44384 comme ligand du récepteur périphérique des benzodiazépines. On sait, par ailleurs, grâce à la demande internationale W099/61024, que les ligands du récepteur périphérique des benzodiazépines sont utilisables dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques, et notamment de la polyarthrite rhumatoïde. Il a maintenant été trouvé que le 7-chloro-N, N, 5-triméthyl- 4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indole-1- acétamide était, lui aussi, potentiellement efficace pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La description qui suit résume un essai biologique effectué sur des souris de souche MRL/lpr/lpr, élevées à partir d'un lot acheté à Harlan France. Ces souris sont connues pour développer une pathologie autoimmune sévère et spontanée, présentant des analogies avec la polyarthrite rhumatoïde humaine. Les souris mâles MRL/lpr âgées de 13 à 14 semaines sont maintenues à un régime alimentaire standard avec de l'eau à volonté. Le jour 0 de l'expérience tous les groupes reçoivent une injection intradermique d'adjuvant complet de Freund (CFA), dans deux sites thoraciques, à raison de 0,05 ml de CFA supplémenté par 10 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis H37 RA inactivé par la chaleur (Difco, Detroit, MI). L'adjuvant a été préparé sous forme d'émulsion eau-dansl'huile et administré à l'aide d'une aiguille de calibre 27 (gauge) (Ratkay L.) Dès le jour 0, les souris reçoivent, selon les groupes, soit une injection quotidienne de 7-chloro-N, N, 5-triméthyl- 4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5-b]indole-1- acétamide, soit, tous les deux jours, une injection de methotrexate (Sigma) dissous dans un mélange de 5% de diméthylsulfoxyde, 5% de Tween 20 et 90% d'eau pour injections. La concentration finale de 7-chloro-N, N, 5-triméthyl-4-oxo- 3-phényl-3, 5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5-b]indole-1-acétamide est de 3 mg/kg/j et celle de methotrexate de 2 mg/kg sur 2 j. Le groupe d'animaux de contrôle reçoit une injection de 0,1 ml de solution véhicule. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale, jusqu'au sacrifice au jour 30. Les signes cliniques de la maladie sont évalués dans tous les groupes tous les 5 jours et notés positivement en cas d'observation d'érythème et de gonflement de la patte arrière. Le volume de la patte arrière et la largeur de la cheville sont mesurés tous les cinq jours (avant les injections de drogues) à l'aide d'un pléthysmomètre et d'un micromètre, respectivement. Les résultats sont exprimés en millilitres et millimètres, par la différence calculée entre les dimensions de la patte par rapport aux dimensions de la patte au jour de l'observation comparées à ses dimensions au début du traitement. On constate ainsi que l'augmentation de la largeur de la cheville n'est que de 0,04 mm chez les animaux traités par le -7-chloro-N, N, S-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3, S-dihydro-4H pyridazin [4, 5-jb] indole-l-acétamide, tandis qu'elle est de 0,24 mm chez les animaux de contrôle. L'analyse histologique des articulations de la indique que les symptômes inflammatoires sont significativement réduits chez les animaux traités, par rapport aux animaux de contrôle. Les résultats des essais suggèrent que le 7-chloro-N, N, 5- triméthyl-4-oxo-3-phényl-3, S-dihydro-4H-pyridazino[4, Sjb] indole-l-acétamide peut être utilisé pour la préparation de médicaments et compositions pharmaceutiques destinés à la prévention et au traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La substance active peut se présenter à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendication Utilisation du 7-chloro-N, N, 5-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4, 5-b]indole-l-acétamide, sous forme de base, de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la polyarthrite rhumatoïde.