Brevet FR2831538A1 — publié le 20030502

NOUVEAUX DERIVES DE L'ARTEMISININE, ET LEURS UTILISATIONS DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'artémisinine, leur procédé d'obtention, et leurs utilisations dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement du paludisme. Le développement rapide du phénomène de résistance aux antimalariques est particulièrement alarmant du fait de ses conséquences importantes en Afrique et en Asie du Sud-Est. Il est urgent de découvrir de nouveaux médicaments pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum multidrogue-résistant. En plus du besoin actuel de thérapies efficaces du paludisme, s'ajoutent des impératifs de coût liés à la localisation de l'épidémie dans des pays peu solvables. L'artémisinine est un composé naturel peu coûteux, extrait d'une plante Artemisia Annua, utilisée en médecine traditionnelle chinoise contre le paludisme. L'artémisinine (ART) est apparue comme des médicaments prometteurs contre ces souches résistantes ; son efficacité est cependant limitée par une demi-vie plasmatique très courte, et une faible activité par voie orale. En prenant en compte les propriétés spécifiques apportées par la présence de groupements fluorés (Rf), les Inventeurs ont conçu et préparé par hémisynthèse des analogues fluorés de la dihydroartémisinine (DHA) en introduisant un groupe fluoroalkylé sur le carbone stratégique C-10, afin de ralentir les divers processus du métabolisme (oxydation, hydrolyse et glucuronidation) qui ont lieu sur ce site et ainsi prolonger la durée d'action des composés (Truong Thi Thanh Nga et al., 1998, J. Med. Chem., 41,4101-4108). Ces fluoro artémisinines (F-ART) sont plus actives que l'artémisinine et que l'artésunate in vivo sur la souris. Le taux de survie est de 100 %. Les résultats préliminaires d'études pharmacocinétiques semblent valider l'hypothèse sur l'allongement de la demi-vie plasmatique d'un dérivé de l'artémisinine par l'introduction d'un substituant fluoré sur le site C-10. Reste à résoudre le problème de l'insolubilité dans l'eau de ces composés qui limite l'efficacité d'une administration par voie orale. Il fallait donc envisager une nouvelle génération de dérivés fluorés de l'artémisinine et trouver une synthèse permettant la présence d'un groupe fluoroalkyle en C-10 et l'introduction d'une fonction, le cas échéant ionisable (amine, acide...), permettant de rendre ces composés solubles dans l'eau. La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs, qu'il est possible de préparer de nouveaux dérivés de l'artémisinine, substitués à la fois par un groupement fluoroalkyle en C-10, qui s'est avéré prolonger la durée d'action de l'artémisinine, et par une fonction, le cas échéant ionisable, sur le carbone en position 16, qui permet la solubilité dans l'eau et donc une facile administration par voie orale. La présente invention a consisté à trouver un moyen chimique d'introduire une fonction ionisable sur des dérivés de l'artémisinine fluorés en C-10. Les difficultés de synthèse ont résidé dans les faits suivants : i) les produits de départ possèdent peu de points d'ancrage permettant d'introduire de nouvelles fonctions sans nuire à l'activité ; ii) la présence de fluor dans les molécules modifie considérablement sa réactivité chimique Les inventeurs ont pu résoudre le problème, en préparant le bromure allylique en C-9, produit-clé qui permet d'introduire toute autre fonction, et ce en utilisant des réactifs chimiques peu coûteux. Les composés solubles dans l'eau permettent une administration par voie orale, ce qui facilite le traitement du paludisme. L'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle : - RI représente : 1 - un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2Fs, C3F7, C4F9, et CsFu, - ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle CeF, - R2 représente H, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle. L'invention a également pour objet les composés de formule (Ibis), correspondant aux composés de formule (I) susmentionnée dans laquelle R2 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés solubles dans l'eau. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (Ibis) dans laquelle R2 représente : - un groupe dérivé de la pipérazine, le cas échéant substitué par une fonction amine, alcool, ou acide, tel que le groupe pipérazine éthanol de formule, - ou un groupe morpholino de formule, - ou un groupe alkylamine d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un hydroxyle, tel que le groupe éthylamine de formule-NH-CH2- CH3, ou le groupe-NH-CH2-CH2-OH, - ou un groupe alkoxy d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par une fonction hydroxyle ou amine, tel que le groupe éthoxy de formule - O-CH2-CH3, le groupe-O--CHz-OH, ou le groupe-0-CH2-CH2-NHR dans lequel R représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - ou un groupe alkyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, substitué par une ou plusieurs fonctions-COOR dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle, alkylamine, ou alkylhydroxy, d'environ 1 à environ 4 atomes de carbone, tels que le 1 groupe de formule /COLORA - CH2-CH COORb dans laquelle Ra et Rb représentent H ou CH3, - ou un groupe thioalkyle d'environ 1 à environ 6 atomes de carbone, tel que le groupe de formule-S-CH2-CH3, - ou un groupe alkylhydroxyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, - ou un groupe glycosyle tel que l'acide glucuronique ou autres nonasàccharides. L'invention concerne plus particulièrement les composés susmentionnés, de formule (1) ou (Ibis) dans laquelle Ri représente CF3, C2Fs, C3F7, ou C6Fs. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés, correspondant aux formules suivantes : L'invention concerne également toute composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (Ibis) définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent sous une forme destinée à l'administration par voie orale, injectable, ou rectale. De préférence, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce que la dose unitaire en composés de formule (Ibis) en tant que principe actif desdites compositions, est d'environ 5 mg, à environ 5 g, pour une posologie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. L'invention concerne également toute composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi un ou plusieurs autres composés antipaludéens choisis notamment parmi la pyriméthamine, la sulphadoxine, la quinine, la lumefantrine, la mefloquine. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (Ibis) susmentionnée, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme, et plus particulièrement du paludisme provoqué par les souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine. L'invention concerne également les produits comprenant : - au moins un composé de formule (Ibis) susmentionnée, - et au moins un autre composé antipaludéen chois notamment parmi ceux listés ci-dessus, 1 1 comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps, dans le cadre du traitement du paludisme. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I) définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - traitement de l'artémisinine avec un agent fluoroalkylant ou fluoroalkylant tel que défini ci-dessus, tel qu'un triméthylsilane en présence d'ions fluorures, ou un organolithien, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante : dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, - déshydratation du composé obtenu à l'étape précédente, notamment par traitement avec SOC12 dans la pyridine, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (I) suivante : dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, - traitement du composé obtenu à l'étape précédente avec un halogène, tel que le brome, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (I) suivante : dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Rl est tel que défini dans la ci-dessus, - substitution de l'halogène Rx par un groupe, le cas échéant ionisable, permettant la solubilité dans l'eau tel que défini ci-dessus, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (Ibis) suivante : dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus. L'invention concerne également les composés utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse dans le cadre de procédé de préparation susmentionné, et répondant aux formules suivantes : dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Ri est tel que défini ci-dessus. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée de nouveaux dérivés de l'artémisinine, et de leurs propriétés. Les composés revendiqués sont préparés à partir de la 10-CF3 hydroartémisinine, déjà décrite par les inventeurs (Truong Thi Thanh Nga et al., 1998, susmentionné), et de formule suivante : Celle-ci est déshydratée et l'éther d'énol obtenu réagit avec Br2 pour conduire à un bromure allylique qui est l'intermédiaire-clé pouvant être substitué par diverses fonctions. Préparation du méthyl-9, CF3-10 hydroartémisinine Dans un ballon, on introduit sous argon l'hémicétal (100mg, 2, 8xlO-4 mol) dissout dans la pyridine (1 ml) (distillée et conservée sur KOH). SOCl2 (1,5 eq, 0.032 ml) est ajouté goutte à goutte à 0 C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure. Une solution d'acide chlorhydrique HCI 3N est additionnée (5 ml), et on extrait au dichlorométhane. La solution organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur MgS04. L'oléfine est obtenue en mélange avec le dérivé chloré dans un rapport 90/10. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle) : 95/5) conduit à l'oléfine pure sous forme de cristaux blancs (82mg,78%). F RMN S (ppm)-65, 2 (qd, 5 Hz,"JpH=l, 5 Hz, 3 F, CF3) 'H (ppm) 1, 01 (d, 3JH15-H6'3 H, Hui5), 1, 18 (m, 1 H, H7aJ, 1, 24 (qd, = axH7ax = 3JHsax-Hsa= 13 Hz, 3JHsax-H7eq= 3 Hz 1 H, Hoax), 1, 44 (s, 3 H, H14et m, 1 H, H), 3 3 = 3 1, 45 (m, 1 H, H5), 1, 46 (m, 1 H,, H,) 1, 73 (dq, 2J =13 Hz, 3JH7eq-H6ax = 3J H7eq-HSeq = 3J H7eq-HSax = 3 Hz, 1 H, H), 1,82 (m, 1 H, H, J, 1,83 (q, 5JHF = 2,5 Hz, 3 H, H,,), 1,95 (m, 1 H, H5), 2,03 (m, 1 H, H8eq), 2,05 (ddd, 2J = 14, 5 Hz, 3JH4eq-H5ax = 3 Hz, 3 3 3 3JH4eq-H5eq = 4, 5 Hz, 1 H, H4eq), 2, 41 (ddd, 2J = 14, 5 Hz, 3 JH4ax-H5ax = 13 Hz, 3JH4ax-H5eq = 4 Hz, 1 H, H4ax), 5, 7 (s, 1 H, H). 13C ≈(ppm) 15. 5 (Cl6), 20. 2 (C, 24. 5 (C,), 25. 7 (C), 28. 9 (C,), 34. 2 (C7), 36. 2 (C4), 37. 7 (C6), 47. 5 (CSa)'50. 8 (CsJ, 78. 5 (Cl2a) 90. 5 (C), 105. 0 (C3), 112. 1 (m, C,), 135 (m, Ciao). F =118 C (EP/AcOEt) [a] D =-42, 6 (c= 0.54, MeOH) Analyse élémentaire C16H23F3O4 % Calculé C 57,14 6,89 % Trouvé H 57,46 6,33 Préparation du bromure allylique Dans un ballon, on introduit sous argon l'oléfine (100mg, 3 5 C (EP/Et2O). dissoute dans 5 ml de tétrachlorure de carbone CCl4 à 0 C. Une solution de dibrome dans le tétrachlorure de carbone (5 %, 0,4 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité environ 2h. Après lavage avec une solution d'hydrogénosulfite de sodium à 10-4 mol) et extraction à l'éther diéthylique, le solvant est évaporé puis le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole : 90/10) pour conduire au bromure allylique sous forme de cristaux jaunes pâles (105 mg, 88 %). "F 8 (ppm)-65, 8 (s, 3F, CF3) 'H 8 (ppm) 0, 99 (d, -ns = 6 Hz, 1 H, H), 1, 16 (ddd, 3J H7axH7eq = 13, 5 Hz, 3J H7axH8ax = 11, 5 Hz, 3J H7axH8eq = 3, 5 Hz, 1 H, Hex), 1, 3 (qd, 2J = 3JH8axH7ax = 3JH8axH8a = 13, 5 Hz, 3J H8axH7eq = 3, 5 Hz, 1 H, H8ax)'1, 4 (m, 1 H, H6), 1, 41 (s, 1 H, Ho6), 1, 5 (m, 2 H, Hs et H,,), 1, 72 (dq,'J = 13 Hz, 3JH7eqH8ax = 3JH7eqH8eq = 3JH7eqH6=3, 5 Hz, 1 H, H7eq), 1, 96 (m, 1 H, H,), 2, 04 (ddd, 2J = 15 Hz, 3JH5ax = 4, 5 Hz, JH4eqH5eq = 3 Hz, 1 H, H4eq), 2, 11 (dtd, 2J = 13, 5 Hz, 3JH8eqH7eq = 3JH8eqH7ax = 3, 5 Hz,'THH,, = 4, 5 Hz, 1 H, H8eq), 2, 19 (ddd, 3JH8aH8 ax = 12, 5 Hz, Hseq = 4, 4 H, 4JCH8 = 1, 5 Hz, 1 H, H8a), 2, 4 (td, 2J H4asax = 3J H4axH5ax = 13, 5 Hz, 3J H4axHSeq = 4 Hz, 1 H, H4ax), 4, 0 (dq, 2J HaHb = 11 Hz, sJHacF3 = 1, 5 Hz 1 H, Ha), 4, 28 (dq, 2J = 11 Hz, cHbCF3= 1 Hz, 1 H, Hb), 5, 7 (s, 1 H, H,,). 13C 8 (ppm) 20 (C), 24. 2 (ces), 25. 5 (CI4)'29. (CH2Br et C8), 34 (C7), 36 (C4), 37. 5 (C6), 44. 0 (CJ, 50. 5 (casa), 77 (C)a) 91 (CI2)'105 (C3), 112 (C9), 139 (calo). F = 119, 38% Analyse élémentaire C16H22O4F3Br % calculé C, 46.28 H, 5.34 % trouvé C, 46.17 H, 5. 10 Substitution par la pipérazine éthanol Dans un ballon, on introduit sous argon et à 0 C le bromure allylique (100 mg, 2,4. RMN19F # (ppm) -63,1 dans 8 ml de THF puis on ajoute la pipérazine éthanol goutte à goutte (126 mg, 2 eq). Le mélange est agité tout en laissant remonter la température. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. Après 5h, le milieu est repris avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite avec Et2O ( 3xlO ml) puis la phase organique est séchée sur MgS04 et le composé (110 mg) est obtenu sous forme de cristaux marron clair avec un rendement de 10-4 mol) et avec une pureté 98% Le composé est recristallisé dans un mélange éther de pétrole/AcOEt. > 95%. (s, 3F, CF3) 'H â (ppm) 0, 97 (d, 3JHISH6 = 5, 5 Hz, 3 H, H 5), 1, 4 (s, 3 H, H14), 1, 98 (td, 3JH4axHsax = 2J = 13, 5 Hz, JH4axH5eq = 3, 5 Hz, 1 H, H4aJ, 2, 51 (m, 8 H), 2, 84 (s br, 1 HOH), 3, 05 (s br, 2 H), 3, 58 (t, 3JH22H21 = 5, 5 Hz, 2 H, H, 5, 69 (s, 1 H, H). C ≈(ppm) 20. 1 (CIs) ; 24. 4 (C,) ; 25. 5 (cul4) ; 28. 7 (C,) ; 33. 9 (C7) ; 36. 0 (C,) ; 37. 5 (C6) ; 42. 0 (C,,) ; 42. 9 (C16), 50. 3 (C ; 52. 5, 54. 1, 57. 7, 59. 2, 77. 9 (C12J ; 90. 8 (cul2) ; 104. 9 (C3) ; 113. 5 (Cg) ; 138 (C), CF non observé. Pt fusion (EP/AcOEt) = 126 C Analyse élémentaire C22H35O5F3N2 % Calculé C, 56,88 H, 7,59 N, 6,03 % Trouvé C, 56,08 H, 7,21 N, 5,27 Chlorhydrate : Point de fusion : 158 C Solubilité dans l'eau supérieure à 50 mg/ml RMN 19F #(ppm) -63,1 (s, 3F, CF3) Substitution par la morpholine Sous argon, la morpholine (126 mg, 2 eq) est ajoutée, à 0 C, goutte à goutte à une solution dans le THF (50 mL) de bromure allylique (500 mg, 0.1 mmol). Le mélange réactionnel est agité tout en laissant remonter la température. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. Après 7 h, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution saturée de NaCl. Après extraction à l'EtO (3x20 mL), puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 30/70) pour donner un solide marron orangé avec la morpholine (400mg, 79%). '9F 8 (ppm)-63. 0 (s, 3 F, CF3) 'H 8 (ppm) 0.98 (d, n-M = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1,4 (s, 3 H, CH3-14), 2.3 (m, 2 H), 2.5 (m, 6 H), 3.04 (m, 3JHa-Hb = 13. 5 Hz, 5J CH2-CF3 = 2 Hz, 2 H), 3.65 (m, 4 H), 5.7 (s, 1 H, H-12). C 8 (ppm) 20.0 (C-15), 24.3 (C-5), 25.4 (C-14), 28.6 (C-8), 33.9 (C7), 37.5 (C-4 et C-6), 41.9 (C-8a), 42.9 (C-16), 53.0, 54.4, 67.1, 50.3 (C-5a), 77.8 (C-12a), 90.8 (C-12), 104.8 (C-3), 113.1 (C-9), 137.6 (q, 2J C-F = 34 Hz, C-10), CF3 non observé. [a] = + 67.4 (c = 0.9, MeOH). Analyse élémentaire C20H30O5F3 N % Calculé C, 56.99 H, 7.17 N, 3.32 % Trouvé C, 55.42 H, 6.72 N, 3. 09 Chlorhydrate : Point de fusion : 110 C Solubilité dans l'eau supérieure à 20 mg/ml '9F 8 (ppm)-63. 0 (s, 3 F, CF3) Substitution par l'éthylamine Une solution d'éthylamine 2 M (0.36 mL, 3eq) dans le THF est additionnée lentement à 0 C à une solution de bromure allylique (100 mg, 0.25 mmol) dans le THF (5 mL). Le mélange est agité tout en laissant remonter la température. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. La solution est agitée 8 h puis hydrolysée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après extraction à lEtO (4x5 mL), la phase organique est séchée sur MgS04. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 50150) pour donner une huile jaune (64 mg, 68 %). I9F 0 (ppm)-63. 2 (s, 3F, CF3) 'H 0 (ppm) 0. 97 (d, 3J H15-H6 = 5. 5 Hz, 3 H, CH3-15), 1. 1 (t, 3J CH3-CH2 = 7 Hz, 3 H, CH3), 1. 4 (s, 3 H, CH3-14), 2. 3 (m, 2 H), 3. 25 (d, 2J Ha-Hb = 13. 5 Hz, 1 H, Ha), 3. 5 (d, 2Ja = 13. 5 Hz, Hb), 5. 7 (s, 1 H, H-12). "C 8 (ppm) 14.5 (C-18), 20.0 (C-15), 24.3 (C-5), 25.5 (C-14), 28.9 (C-8), 33.8 (C-7), 36 (C-4), 37.5 (C-6), 42.5 (C-16), 42.6 (C-8a), 43.0, 50.2 (C-5a), 77.8 (C- 12a), 90.9 (C-12), 105.0 (C-3), 114.2 (C-9), C-10 et CF3 non observés. [a]33D= + 55.6 (c = 0.9, MeOH). Analyse élémentaire CH OFN % théorique C, 56.98 H, 7.43 N, 3.69 % expérimental C, 55.25 H, 6.81 N, 2.99 I9F 0 (ppm)-63. 1 (s, 3 F, CF3) Substitution par l'éthanol FC 487 Le bromure allylique (100 mg, leq, 0. 24 mmol) et 10 % (4 mg) de KI sont ajoutés à 0 C à une solution d'éthylate de sodium dans le THF préparé sous argon à partir d'éthanol (0. 03 ml, 2 eq, 0. 5 mmol) et de NaH (2 eq, 20 mg) dans 10 ml de THF. Le mélange est agité environ 17 heures à température ambiante puis hydrolysé avec un solution saturée de NaCl. Après extraction à O5 la phase organique est séchée 0 C Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par filtration rapide sur gel de silice (EP/AcOEt : 95/5) pour conduire à un solide blanc (85 mg, 95 %). I9F å (ppm)-64. 06 ppm (s, 3F, CF3) IH å (ppm) 0.98 l'Et2O, = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.18 (t, 3JCH3-CH2= 7 Hz, 3H, CH3), 1. 4 (s, 3 H, CH3-14), 3.3 (qd, 3J Ha-Cm = 7 Hz, sur MgSO4. Hz, 1 H, Ha), 3.5 (qd, 3JHb-CH3 = 7 Hz, 2J = 9 Hz, 1 H, Hb), 4.1 (s, 2 H, CH2), 5.7 (s, 1 H, H- 12). "C (d, 3JH15-H6 (ppm) 15.1 (CH3), 20.2 (C-15), 24.4 (C-5), 25.5 (C-14), 28.9 (C-8), . 9 (C- 7), 35.9 (C-4), 37.5 (C-6), 42.2 (C-8a), 50.4 (C-5a), 64.3 (OCH2), 65.0 (C-16), 77.7 (C-12a), 90. 9 (C-12), 104. 9 (C-3), 113. 1 (C-9), CF3 et C-lO non observés. Pt fusion (EP/EtC 52 C. a33D= + 103. 5 (c = 0. 8, MeOH). Analyse élémentaire CI8 H 27 2JHa-Hb = 9 F3 % Calculé C, 56.83 H, 7.15 % Trouvé C, 56.97 H, 6.98 Substitution par le malonate de méthyle Le malonate de méthyle (0.36 ml, 1.5 eq, 3 mmol) et le NaH (3 eq, 140 mg) sont placés sous argon dans 8 ml de THF à # Le bromure allylique (800 mg, leq, 1. 9 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité 4h30 à température ambiante puis i hydrolysé avec un solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et2O puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à un solide blanc (810 mg) avec un rendement de 90 %. 19F 8 (ppm)-66. 14ppm (s, 3F, CF3) 'H 8 (ppm) 0.94 (d, 3JH15-H6 = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.35 (s, 3 H, CH3-14), 2.5 (ddq, 2JHb-Ha = 14.5 Hz, 3J Hb-CH = 6 Hz, 5J = 2 Hz 1 H, Hb), 3.0 (ddq, 2J Ha-Hb = 14. 5 Hz, 3J Ha-CH = 6 Hz, 5J Ha-CF3 = 1. 5 Hz, 1 H, Ha), 3. 5 (dd, 3J CH-Ha = 3J CH- Hb = 6 Hz, 1H, CH), 3.7 (s, 3 H, CH3), 3.71 (s, 3 H, CH3), 5.6 (s, 1 H, H-12). 13C 8 (ppm) 19.9 (C-15), 25.4 (CH2), 25.5 (C-14), 28.7 (C-8), 33.9 (C-7), 35.9 (C-4), 37.5 (C-6), 42.1 (C-8a), 45.1 (CH), 50. 2 (C-5a), 77.7 (C-12a), 90.5 (C-12), 104.8 (C-3), 112.3 (C-9), 136.8 (C-10), 168.9 (CO), 169.5 (CO), CF3 non observé. Point fusion (EP/Et2O) = 84 C. a26 D= + 70.7 (c= 0.9, MeOH). Analyse élémentaire C21 H 29 Og F3 % Calculé C, 54.43 H, 6.31 % Trouvé C, 53.90 H, 5.88 Hydrolyse en Diacide Une solution de lithine (17 mg, 3.3eq, 0.7 mmol) dans 1 mL d'eau est additionnée à une solution de diester (100 mg, 0.2 mmol) dans 1 mL d'acétonitrile. Le mélange est agité 5 h à température ambiante, puis acidifié avec une solution d'HCl jusqu'à l'obtention d'un pH acide. Après extraction avec un mélange Et2(/AcOEt (2 : 1) et lavage avec une solution saturée de NaCl, la phase organique est séchée sur MgS04. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 30/70) pour conduire à une mousse légèrement écrue (40 mg) avec un rendement de 40 %. (ce diacide contient 8 % de diester, il n'a été purifié). 19F 8 (ppm)-66. 8 ppm (s, 3 F, CF3) IH 8 (ppm) 0. 97 (d, 3JH15-H6 = 4. 5 Hz, 3 H, H-15), 1. 24 (s, 3 H, H-14), 2. 1 (ddq, 2JHb-Ha = 15. 5 Hz, 3JHb-CH = 7 Hz, 5JHb-CF3 = 1 Hz 1 H, Hb), 3. 0 (ddq, 2J Ha-Hb = 15. 5 Hz, 3J Ha-CH = 7 Hz, b-cF3 = 1 Hz, 1 H, Ha), 3. 5 (m 3n-Ha = cn-Hb = 6. 5 Hz, 1 H), 5. 7 (s, 1 H, H-12), 8. 8 (s br, 2 H, COOH). 13C 8 (ppm) 19.8 (C-15), 24.2 (C-16), 25.3 (C-14), 28.7 (C-8), 33.8 (C-7), 35.8 (C-4), 37.5 (C-6), 45.3 (C-8a), 50.1 (C-17), 51.2 (C-5a), 77.5 (C-12a), 90.5 (C-12), 105 (C-3), 112 (C-9), 120.1 (q, 1J= 278, CF3), 137.5 (q, 2J= 34.5, C-10), 173 (CO), 173.1 (CO), 120.1 (CF3). Substitution par l'éthanethiol L'éthanethiol (0.02 ml, 1.2 eq, 0.3 mmol) et le NaH (1.2 eq, 12 mg) sont placés, sous argon dans 10 ml de THF. Le bromure allylique (100 mg, leq, 0.24 mmol) est ajouté au mélange. Le milieu réactionnel est agité lh30 à température ambiante puis hydrolysé avec un solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et2O puis la phase organique est séchée sur MgS04. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 95/5) pour conduire à une huile incolore (30 mg) avec un rendement de 31 %. 19F 8 (ppm)-64. 14ppm (s, 3 F, CF3) 'H 8 (ppm) 0.99 (d, 3J H15-H6 = 6.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.1 (m, 1 H, H-7), 1.22 (t, 3JCH3-CH2 = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.3 (m, 1 H, H-8), 1.41 (s, 3 H, CH3-14), 1.5 (m, 1 H, H-6), 1.55 (m, 1 H, H-5a), 1.7 (dq, 2J = 13 Hz, 3JH7'-H8 = 3JHT-HB'= 3JHT-H6 = 3 Hz, l H, H-7'), 1. 95 (m, 1 H, H-5'), 2. 0 (m, 1 H, H-8'), 2. 05 (m, 1 H, H-4'), 2. 4 (m, 1 H, H-4), 2. 49 (q, 3JCH2-CH3 = 7 Hz, 2 H, CH2), 2. 53 (dd, 3JH8a-H8 = 7 Hz, -ns- = 5 Hz, 1 H, H-8a), 2. 98 (dq, 2J = 14. 5 Hz, a-crs = 2 Hz, 1 H, Ha), 3. 74 (dq, 2J = 14. 5 Hz, 5J Hb-cF3 = 1 Hz, 1 H, Hb), 5. 7 (s, 1 H, H-12). 13C 8 (ppm) 14. 2 (CH3), 20. 0 (C-15), 24. 2 (C-5), 24. 3 (CH2), 25. 5 (C-14), 28. 7 (C-8), 29.12 (q, J = 3 Hz, CH2-S), 33.9 (C-7), 35.9 (C-4), 37.5 (C-6), 42.5 (C-8a), 50.2 (C-5a), 77.6 (C-12a), 90.8 (C-12), 104.9 (C3), 112.5 (J = 2 Hz, C-9), 120.5 (q, J = 275 Hz, CF3), 136.9 (q, J = 34 Hz, C-10). [a] D= + 33.6 (c = 1.1, MeOH) Activités biologiques Les produits précédents se sont révélés actifs sur P. Falciparum aussi bien sur souche résistantes que non résistantes, ainsi qu'in vivo dans le test de Peters sur la souris infectée par Plasmodium berghei. Ainsi, à titre d'exemple le composé substitué par la pipérazine éthanol possède des IC50 respectivement de 17 et de 3 nanomolaire vis-à-vis respectivement de souches de P. falciparum sensibles et résistant (W2). Le même composé procure une protection chez la souris, toutes les souris survivent dans le test de Peters après 20 jours avec une dose journalière de 50 mg/Kg pendant 4 jours. On peut donc prévoir des posologies comparables à celle utilisées pour l'artéméther, ou l'artésunate. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle : - RI représente : - un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2Fs, C3F7, C4F9, et CFn, - ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5, - R2 représente un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle. 2. Composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés solubles dans l'eau. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, de formule (I) dans laquelle R2 1 représente : - un groupe dérivé de la pipérazine, le cas échéant substitué par une fonction amine, alcool, ou acide, tel que le groupe pipérazine éthanol de formule, - ou un groupe morpholino de formule, - ou un groupe alkylamine d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un hydroxyle, tel que le groupe éthylamine de formule-NH-CH2- CH3, ou le groupe-NH-CH2-CH2-OH, - ou un groupe alkoxy d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par une fonction hydroxyle ou amine, tel que le groupe éthoxy de formule - O-CH2-CH3, le groupe-0-CH2-CH2-OH, ou le groupe-0-CH2-CH2-NHR dans lequel R représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - ou un groupe alkyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, substitué par une ou plusieurs fonctions-COOR dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle, alkylamine, ou alkylhydroxy, d'environ 1 à environ 4 atomes de carbone, tels que le groupe de formule COORa - CH2-CH COORb dans laquelle Ra et Rb représentent H ou CH3, - ou un groupe thioalkyle d'environ 1 à environ 6 atomes de carbone, tel que le groupe de formule-S-CH-CHs, - ou un groupe alkylhydroxyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, - ou un groupe glycosyle tel que l'acide glucuronique ou autres nonasaccharides. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule (I) dans laquelle Ri représente CF3, C2Fs, C3F7, ou C6Fs. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, correspondant aux formules suivantes : 15 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 2 à 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie orale, injectable, ou rectale. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que la dose unitaire en composés de formule (I) en tant que principe actif desdites compositions, est d'environ 5 mg, à environ 5 g, pour une posologie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi un ou plusieurs autres composés antipaludéens choisis notamment parmi la pyriméthamine, la sulphadoxine, la quinine, la lumefantrine, la mefloquine. 10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 2 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme. 11. Produits comprenant : - au moins un composé selon l'une des revendications 2 à 5, - et au moins un autre composé antipaludéen selon la revendication 9, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps, dans le cadre du traitement du paludisme. 12. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - traitement de l'artémisinine avec un agent fluoroalkylant ou fluoroalkylant tel que défini ci-dessus, tel qu'un triméthylsilane en présence d'ions fluorures, ou un organolithien, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante : dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, - déshydratation du composé obtenu à l'étape précédente, notamment par traitement avec SOCS dans la pyridine, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante : dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, - traitement du composé obtenu à l'étape précédente avec un halogène, tel que le brome, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante : dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et RI est tel que défini dans la revendication 1, - substitution de l'halogène Rx par un groupe, le cas échéant ionisable, permettant la solubilité dans l'eau, tel que défini dans la revendication 1, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule suivante : dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, et R2 est tel que défini dans la revendication 2. 13. Composés utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse dans le cadre de procédé de préparation selon la revendication 12, et répondant, aux formules suivantes : dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et RI est tel que défini dans la revendication 1.