Brevet FR2832406A1 — publié le 20030523

La présente invention a pour objet des dérivés de 7-nitroindazoles 3 substitués ainsi que leurs sels. Elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et sels ainsi que l'application de ces dérivés et sels en thérapeutique humaine et animal, et plus particulièrement en ce qui concerne le traitement de la dépendance alcoolique. L'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle R et R'sont tels que : - R et R'sont reliés l'un à l'autre de manière à former, avec l'atome d'azote, un cycle comprenant de 5 à 6 atomes, l'un au moins des atomes dudit cycle pouvant être un hétéroatome, ledit cycle pouvant être saturé ou non, et substitué par un groupement alkyle en Ci-&num;4 ou non, ou - R est l'atome d'hydrogène et R'est choisi parmi : - un groupement de formule dans laquelle RI et R'1 sont indépendamment : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle en CI-C6, ou - un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - un groupe alcanoyle en CI-C4 - un groupement de fonnule -NH-CO-NH-R3 dans laquelle R3 représente un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène ou - un groupe alkyle en C1-C4 ou - un groupe halogénoalkyle en Ci-C4, ou - un groupe alkoxy en CI-C4 - un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont tels que : - R2 et R'2 représentent un groupe alkyle en CI-C3, ou - R2 et R'2 sont reliés l'un à l'autre de façon à former un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - R2 est l'atome d'hydrogène et R'2 est un groupement phényle, pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en Ci-C4, ou - un groupe halogénoalkyle en Ci-C4 ou - un groupe alkoxy en Cl-C4 ; un groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en CI-C4, à l'état de base ou de sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Dans un cas particulier de l'invention, RI et R'l ne sont pas l'un et l'autre des atomes d'hydrogène. Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. De même, la présente invention se rapporte également aux composés possédant une formule différente de la formule (I) mais qui, par administration à un être vivant, humain ou animal, sont convertis directement ou indirectement in vivo en composés de formule (I). Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui sont bien connus dans le domaine. Ainsi, les sels des composés de l'invention comprennent les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique ou phosphorique, ou d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, mlaonique, malique, fumarique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique ou salicylique. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un groupe alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc... Dans le cadre de la présente invention, on préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire possédant de 1 à 4 atomes de carbones. un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - un groupe halogénoalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène, - un groupe cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique ; On peut notamment citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopetnyle, cyclohexyl etc... un groupe alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence une ou deux saturations éthyléniques, - un hétéroatome, un atome choisi dans le groupe constitué des atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - un groupe alcanoyle, un groupe-RjoO-Rii dans lequel RIO et Rn sont de manière indépendante des groupes alkyles, tels que définis ci-dessus. Les groupes alcanoyles selon l'invention peuvent être substitués. - un groupe alkoxy, un groupe R120-, dans lequel R12 est un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. On peut notamment citer les groupes méthoxy, éthoxy, t-butoxy, et semblables. Les groupes alkoxy selon l'invention peuvent aussi être substitués. On sait que le traitement de 2,7-dinitroindazole par une amine de petit poids moléculaire conduit simultanément à l'isomérisation en 3,7-dinitroindazole accompagnée de la formation de dérivés 3-amino-7-nitroindazoles, les proportions relatives étant variables ; les amines cycliques conduisent à la formation préférentielle de dérivés aminés, les amines acycliques à celles de dérivés 3,7dinitrés (Wrzeciono et al, Pharmazie, 39, pp 389-391). La présente invention montre que cette réaction peut, de façon inattendue, être étendue à l'utilisation de dérivés diaminés comme l'hydrazine, les aminoalkylamines, la pipérazine, l'imidazole conduisant avec de bons rendements contrairement à l'ammoniac, aux dérivés 3-substitués 7 nitroindazole. Dans le cas du traitement du 2,7-dinitroindazole par l'imidazole, la réaction conduit à un mélange de 3- (imidazol-l-yl)-7-nitroindazole et d'un complexe stable entre le 3,7-dinitroindazole et l'imidazole, le sel d'imidazolinium du 3,7dinitroindazole de formule (3). Le complexe de formule (3) ci-dessus est également un objet de l'invention, en ce que ce complexe spécifique est considéré, dans le cadre de la présente invention, comme étant un sel du composé de formule (4), défini plus après. La réaction de la 3-hydrazino-7-nitroindazole avec soit des dérivés cétoniques aliphatiques, soit des aldéhydes aromatiques, soit des chlorures d'acide, soit des isocyananates conduit respectivement avec de bons rendements aux 3alkylidène hydrazino, aux 3- (benzylidèneimine) hydrazino, aux 3-acétylhydrazino et aux semicarbazides correspondantes, selon les réactions décrites sur la figure 1. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé de formule (I) selon l'invention est tel que R et R'forment, avec l'atome d'azote, un groupe hétéroaryle, et dans nu autre mode de réalisation préféré, le noyau dudit groupe hétéroaryl comprend au moins un atome d'azote. Dans un mode de réalisation préféré, R et R'forment, avec l'atome d'azote, un groupe hétéroaryle, de formule dans laquelle R7 et R8 représentent, de manière indépendante, CH ou un atome d'azote. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, R7 est un atome d'azote et R8 représente un groupe CH, et le composé de l'invention est le composé de formule (4) : Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (1) selon l'invention est tel que R et R'forment, avec l'atome d'azote un cycle de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CI-C4, et de préférence, R représente un groupe méthyle, le composé étant alors le composé (2) décrit plus bas. Dans un autre mode de réalisation, l'invention se rapporte à un composé de formule (1), dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en CI-C4- Dans ce mode de réalisation, R4 et R5 sont préférentiellement des groupements méthyle, et le composé présente la formule (a) des exemples. Dans un autre mode de réalisation, l'invention se rapporte à un composé de formule (I), dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans lequel RI et R'I sont choisis de façon indépendante parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle, et on obtient alors les composés de formule (5), (6), ou (7). Dans un mode de réalisation particulier, RI et R'1 ne sont pas tous deux un atome d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (I) selon l'invention est tel que R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont tels que : - R2 et R'2 représentent de façon indépendante un groupe alkyle en CI-C3, et de façon plus préférée, R2 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle. On obtient alors le composé de formule (8) selon l'invention. Dans un mode de réalisation alternatif, l'invention se rapporte à un composé de formule (I), dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont reliés l'un à l'autre de façon à former un groupe cycloalkyle en C3-C6. Un mode de réalisation particulier de l'invention est tel que ledit groupe cycloalkyle est en C5, on obtient alors le composé selon l'invention de formule (9) : Dans un autre mode de réalisation, l'invention se rapporte à un composé de formule (1), dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle R2 est l'atome d'hydrogène et R'2 est un groupement phényle, pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en CI-C4, ou - un groupe halogénoalkyle en CI-C4 ou - un groupe alkoxy en CI-C4 ; Des composés préférés dans ce mode de réalisation sont choisi parmi les composés Dans un autre mode de réalisation, celle-ci se rapporte à un composé de formule (1), dans lequel R est l'atome d'hydrogène et R'représente un groupement de fonnule -NH-CO-NH-R3 dans laquelle R3 représente un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène ou - un groupe alkyle en CI-C4 ou - un groupe halogénoalkyle en Ci-C4, ou - un groupe alkoxy en CI-C4 Des composés préférés dans ce mode de réalisation sont choisis parmi les composés de formule : Dans un des modes préférés de réalisation, le composé selon l'invention se présente sous la forme d'un sel du composé de formule générale (I), ledit sel présentant la formule : avec un cation pharmaceutiquement acceptable, tel que les sels d'acides déjà cités. i L'invention se rapporte également à un composé de formule générale (I) selon l'invention, à titre de médicament. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un des composés définis cidessus et un excipient approprié. Ces compositions peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. En général, la dose appropriée pourrait être de l'ordre de 0,1 à 2 mg/kg/jour, pour une administration par voie orale ou parentérale. La posologie journalière pour un adulte pesant 70 kg serait donc comprise entre 7 et 140 mg, bien que la limite supérieure puisse être dépassée. Cette posologie peut également être adaptée au sexe du patient, ainsi qu'à d'autres facteurs physiologiques le concernant. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des excipients et/ou d'autres principes actifs, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriés comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées, les gélules et capsules de gélatine molle, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des conservateurs, solubilisants, stabilisants, agents mouillants, émulsifiants, édulcorants, colorants, arômes, des sels destinés à modifier la pression osmotique, des tampons, des correcteurs de goût ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement actives. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures, avec comme excipient des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semisolides ou liquides etc... Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant i du goût et un colorant approprié. On utilise des excipients tels l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose... Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple des polyols semi-solides ou liquides tels les polyéthylèneglycols, des cires, des huiles naturelles ou hydrogénées, des graisses... Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiqucment compatibles. On peut utiliser, comme excipient, l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales... Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. L'invention se rapporte aussi à l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une addiction ou dépendance, et en particulier la dépendance à l'alcool. Toutefois, d'autres types de dépendance peuvent être envisagées, comme les dépendances liées à l'abus de substances psychotropes, comme la cocaïne, les amphétamines, l'héroïne et les opiacés, mais aussi la dépendance induite par la prise de médicaments. L'invention se rapporte aussi à l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné être utilisé en tant qu'antalgique. L'invention se rapporte aussi à l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné être utilisé en tant qu'anxiolytique. Dans un mode de réalisation particulier, comme on l'a vu, le médicament est administré par voie injectable, mais peut aussi être administré par voie orale. L'invention se rapporte également à une méthode de traitement d'un mammifère, de préférence humain, souffrant d'une dépendance, dans laquelle on administre audit mammifère une dose thérapeutiquement efficace du composé de formule (I) selon l'invention, seul ou dans une composition pharmaceutique selon l'invention. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention, et plus précisément lorsque R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans lequel RI et R'1 sont choisis de façon indépendante parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle, comprenant l'étape de réaction du 2,7dinitroindazole avec un composé de formule NHRIR'I. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention, comprenant l'étape de réaction du 2,7dinitroindazole avec un composé de formule NHRR' dans laquelle R, et R'sont tels que : - R et R'sont reliés l'un à l'autre de manière à former, avec l'atome d'azote, un cycle comprenant de 5 à 6 atomes, l'un au moins des atomes dudit cycle pouvant être un hétéroatome, ledit cycle pouvant être saturé ou non, et substitué par un groupement alkyle en CI-C4 ou non, ou - R est l'atome d'hydrogène et R'est choisi parmi : - un groupement de formule dans laquelle Rl et R'l sont indépendamment : un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle en Cl-C6, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - un groupe alcanoyle en Cl-C4, - un groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en CI-C4. Ce procédé de préparation s'effectue de préférence dans un solvant aprotique polaire, en particulier le tétrahydrofuranne. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente : - un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont tels que : - R2 et R'2 représentent un groupe alkyle en C1-C3, ou - dans laquelle R2 et R'2 sont reliés l'un à l'autre de façon à former un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - dans laquelle R2 est l'atome d'hydrogène et R'2 est un groupement phényle, pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène, ou - un groupe alkyle en Ci-C4, ou - un groupe halogénoalkyle en CI-C4 ou - un groupe alkoxy en Cl-C4 ; ledit procédé comprenant l'étape de réaction du 3-hydrazino-7-nitroindazole avec un composé de formule Dans un autre mode de réalisation, l'invention se rapporte aussi à un procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'invention, dans lequel R est l'atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule-NH-CONH-R3 dans laquelle R3 représente un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène ou - un groupe alkyle en Cl-c4 OU - un groupe halogénoalkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en CI-C4 ledit procédé comprenant l'étape de réaction du 3-hydrazino-7-nitroindazole avec un composé de formule : R3-NCO. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Schéma d'obtention de composés selon l'invention Figure 2 : Effet dose du composé (4) (mg/kg) sur la consommation d'alcool Figure 3 : Etude de l'effet du composé (4), en traitement chronique de 12 jours Figure 4 : Etude de la consommation d'alcool lors du traitement avec les composé (4), à une dose = 11, 5mg/kg/j pendant 5 jours, et répété une deuxième fois. Figure 5 : Comparaison de la consommation d'alcool, entre le composé 4 et la 7-NI. Figure 6 : Effet du composé (4) en traitement par voie orale pendant 3 jours sur la consommation d'alcool. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer certains aspects de l'invention et ne doivent pas être considérés comme limitatifs. EXEMPLES Exemple 1 : 3- (2- (N, N-diméthylamino) -éthylamino]-7-nitroindazole, fumarate (a) A une solution de 2g (9,6 mmole) de 2,7-dinitroindazole dans 30 ml de tetrahydrofuranne agité à la température de 0 C, sont additionnés 2, 1 ml (14, 4 mmole) de N, N-diméthyléthylènediamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant une heure, puis à température ambiante pendant 2 heures. On obtient 1, 7g (62%) d'une huile brune constituée par le composé recherché. Cette huile est chauffée dans 30 ml d'acétone. A chaud, est ajouté 0,7g (6 mmole) d'acide fumarique. Puis le mélange réactionnel est laissé revenir à température ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, séchés et recristallisés dans l'acétone. On obtient 2g de fumarate (1) sous forme de cristaux rouges. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,49 (s, NH) ; 8,25 (m, H4 et H6) ; 7,12 (t, HS) ; 6,80 (s, NH) ; 6,55 (s, CH=CH) ; 3,50 (m, CH2-NH) ; 2,88 (t, CH2N) (CH3) 2 ; 2,50 (s, 2CH3) Point de fusion = 248 C IR (KBr) vom-l = 3290 (NH), 1631 (C=N) Analyse (C15HIgNsO6) Exemple 2 : 3- (4'-méthylpiperazino) -7 -nitroindazole (2) A une solution de 2g (9,6 mmole) de 2,7-dinitroindazole en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne agitée à 0 C sont additionnés 1, 6 ml de Nméthylpipérazine. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 0 C pendant une heure puis à température ambiante pendant deux heures. Le précipité obtenu est essoré, rincé à l'eau, séché et recristallisé dans le méthanol. Nous obtenons 2,1 g (65%) du composé recherché (2) sous forme de cristaux rouges. RMN1N (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12, 95 (s, NH) ; 8,38-8, 29 (m, H4 et H6) ; 7,20 (t, H5) ; 3,36 (m, 2CH2) ; 2,53 (m, 2CH2) ; 2,25 (s, CH3) Point de fusion = 244 oC IR (KBr) vcm-'= 3100 (NH), 1625 (C=N Analyse (C12H1sNs02) Exemple (3) et (4) : sel d'imidazolinium du 3, 7-dinitroindazole (3) et 3- (imidazol-l- yl)-7-nitroindazole (4) A une solution de 2 g (9, 6 mmole) de 2, 7-dinitroindazole dans 30 ml de tetrahydrofuranne agitée à la température de 0 C sont additionnés 1, 3 g d'imidazole. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant une heure puis abandonnée à température ambiante pendant 2 heures. Il si forme un précipité de couleur brune, lequel est essoré, séché puis recristallisé dans l'éthanol pour donner le sel (3) sous forme de cristaux jaunes (1, 3 g ; 63%). Le filtrat de la réaction précédente est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans 50 ml d'éther éthylique. La solution éthérée ainsi obtenue est décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous vide au demi. Elle est abandonnée au réfrigérateur pendant 12 heures. Les cristaux jaunes formés sont essorés pour donner 0, 3 gramme (15 %) du composé 4. Composé (3) : RMN1H (DMSO-d6) ; ô ppm = 12, 29 (s, NH) ; 8, 59 (d, H6) ; 8, 47 (d, H4) ; 7, 84 (s, H2) ; 7, 68 (t, Hs) ; 7, ll (d, H4 et Hs) Point de fusion = 192 C IR (KBr) v cm-'= 3160 (NH), 1625 (C=N) Analyse (CIOHsN604) Composé (4) : RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm =12,29 (s, NH) ; 8,42 (d, H6) ; 8,27 (d, H4) ; 7,92 (m, H2, Hs) ; 7,32 (d, 14 et Hs) Point de fusion = 230 C IR (KBr) v cm-'= 3100 (NH), 1620 (C=N) Analyse (C10H7N5O2) Exemple 5 : 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) A une solution de 2 g (9,6 mmole) de 2,7-dinitroindazole dans 30 ml de tétrahydrofuranne agitée à 0 C est additionné 0,7 ml (14,4 mmole) d'hydrazine puis le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant une heure puis à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité obtenu est essoré, puis séché. Après recristallisation dans l'eau, 1,2 g (65%) de composé recherché (5) sont obtenus sous forme de cristaux marron. RMN1H (DMSO-c4) ; ô ppm = 12,60 (s, NH) ; 8,25 (m, H4 et H6) ; 7,63 (s, NH) ; 4,20 (s, NH2) ; 7,68 (t, HS) ; 7,11 (d, H4 et Hs) Point de fusion = 225 C IR (KBr) cm''= 3400-3200 (NH), 1630 (C=N), 1520 (C=N) Analyse (C7H7N502) Exemple 6 : 3-(2'-méthylhydrazino)-7-nitroindazole (6) Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple (5), on met en ceuvre 2 g (9,6 mmole) de 2,7-dinitroindazole et 0,8 ml (14,4 mmole) de méthylhydrazine pour obtenir 1,40 g (68%) de composé recherché (6) sous forme de cristaux marron après recristallisation dans l'éthanol. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,67 (s, NH) ; 8,76 (d, H6) ; 8,26 (d, H4) ; 7,13 (t, H5) ; 4,75 (s, NH) ; 3,14 (s, CH3) Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm''= 3350-3260 (NH), 1627 (C=N) Analyse (C8H9N502) Exemple 7 : 3- (N, N-diméthylhydrazino) -7-nitroindazole (7) Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple (5) on met en oeuvre 2 g (9,6 mmole) de 2,7-dinitroindazole et 1,1 ml (14,4 mmole) de N, N-diméthyl hydrazine pour obtenir 1,1 g (52%) du composé recherché (7) sous forme de cristaux jaunes après recristallisation dans l'acétonitrile. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,65 (s, NH) ; 8,67 (d, H6) ; 8,51 (d, H4) ; 7,56 (t, Hs) ; 7,15 (s, 2NH) ; 3,93 (s, 2 CH3) Point de fusion > 2600C IR (KBr) cm-'= 3235 (NH), 1635 (C=N) Analyse (C9HIlNs02) Exemple 8 : 3- (isopropylidènehydrazino)-7-nitroindazole (8) Une solution de 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) dans 30 ml d'acétone est chauffée au reflux pendant une heure. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu recristallisé dans l'éthanol. 0,9 g (73%) du composé recherché (8) sont obtenus sous forme de cristaux marron. RMN'H (DMSO-d6) ; 5 ppm = 12, 80 (s, NH) ; 9, 50 (s, HI) ; 8, 65 (d, H ; 8, 29 (d, H6) ; 7,18 (t, H5) Point de fusion = 205 C IR (KBr) cm-1 '=3350 (NH), 1640 et 1615 (C=N) Analyse (CHOx) Exemple 9 : 3-(cyclopentylidène hydrazino)-7-nitro indazole (9) Une solution de 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) dans 25 ml de cyclopentanone est chauffée au reflux pendant 1 heure. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu recristallisé dans l'éther. On obtient 1 g (76%) de dérivé recherché (9) sous forme de cristaux marron. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,79 (s, NH) ; 9,39 (s, NH) ; 8,60 (d, H4) ; 8,29 (d, H6) ; 7, 18 (t, Hs) ; 2, 41 (m, 2CH2) ; 1, 81-1, 71 (m, 2CH2) Point de fusion = 224 C IR (KBr) cm-'= 3480 et 3230 (NH), 1630 (C=N) Analyse (C12H13N502) Exemple 10 : 3- (2-acétylhydrazino)-7-nitroindazole (10) Une solution contenant 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5), 0,45 ml (6,2 mmole) de chlorure d'acétyle et 0,85 ml de triéthylamine dans 25 ml de toluène est chauffée vers 70 C pendant 2 heures. Le précipité obtenu est essoré, rincé par de l'éther puis par de l'eau. Ce solide est ensuite repris dans 40 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par 25 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est alors séchée (sulfate de magnésium) puis concentrée sous vide. Nous obtenons après recristallisation dans l'isopropanol 0,75 g (63%) de dérivé recherché (10) sous forme de cristaux jaunes. RMN'H (DMSO-d) ; S ppm = 12,71 (s, NH) ; 9,95 (s, NH) ; 8,62 (s, NH) ; 8,29 (m, H4 et H6) ; 7,81 (t, Hs) ; 1,88 (s, CH3) Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm-'= 3396, 3352 et 3275 (NH), 1661 (C=O), 1635 (C=N) Analyse (C9H9N403) Exemple 11 : 1- (7-nitroindazole-3-yl)-4-phényl-semicarbazide (11) Une solution de 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) et de 0,6 ml (5,7 mmole) de phénylisocyanate dans 30 ml de toluène est chauffée au reflux pendant 1 heure. Le précipité obtenu est essoré, rincé par de l'éther et recristallisé dans l'acétone. On obtient 1,1 g (72%) de composé recherché (11) sous forme de cristaux rouges. RMN'H (DMSO-dt ;) ; 8 ppm = 12,80 (s, NH) ; 8,86 (s, NH) ; 8,66 (s, NH) ; 8,28 (m, 3H aromatiques) ; 7,50 (s, NH) : 7,22 (m, 3H aromatiques) ; 6,91 (t, 1 H aromatique) Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm-'= 3340-3210 (NH), 1691 (C=O), 1634 (C=N) Analyse (Cl4Hl2N503) Exemple 12 : 1- (7-nitroindazole-3-yl) -4- (4-fluorophényl) semicarbazide (12) Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple (11), on met en oeuvre 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) et 0,65 ml (5,7 mmole) de 4-fluorophénylisocyanate pour obtenir 1,1 g (68%) de composé recherché (12) sous forme de cristaux jaunes après recristallisation dans l'éthanol. RMNtH (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,80 (s, NH) ; 8,94 (s, NH) ; 8,65 (s, NH) ; 8,29 (m, 3H aromatiques) ; 7,53 (s, NH) : 7,21 (m, NH) ; 7,05 (s, 2H aromatiques) Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm-l = 3339 et 3200 (NH), 1680 (C=O), 1635 (C=N) Analyse (Cl4HllNs03F) Exemple 13 : 1-(7-nitroindazole-3-yl) 4-(3-trifluorométhyl)-phényl) semicarbazide (13) Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple (12), on met en oeuvre 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) et 0,80 ml (5,7 mmole) de 3-trifluorophénylisocyanate pour obtenir 1,2g (64%) de dérivé recherché (14) sous forme de cristaux jaunes après recristallisation dans l'acétonitrile RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,81 (s, Hl) ; 9,28 (s, NH) ; 8,70 (s, NH) ; 8,53 (s, 1H aromatique) ; 8,26 (m, 2H aromatiques) 8,04 (m, 1H aromatique) ; 7,68 (s, NH) ; 7, 45 (m, 1H aromatique) ; 7,25 (m, 2H aromatiques). Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm-'= 3325 et 3215 (NH), 1690 (C=O), 1635 (C=N) Analyse (ClsHIIN603F3) Exemple 14 : 1- (7-nitroindazole-3-yl) -4- (2, 4-diméthoxy) phényl) semicarbazide (14) Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple (12), on met en oeuvre 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) et 1 g (5,7 mmole) de 2,4diméthoxyphénylisocyanate pour obtenir 1, 4g (73%) de dérivé recherché (15) sous forme de cristaux orangés après recristallisation dans l'éthanol. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 12,57 (s, NH) ; 8,65 (s, NH) ; 8,55 (s, NH) ; 8,30 (m, 2H aromatiques) ; 8,20 (m, 1 H aromatique) ; 7,90 (m, 1 H aromatique) ; 7,25 (m, IH aromatique) ; 6,60 (s, NH) ; 6,40 (m, IH aromatique) ; 3,50 (s, CH3). Point de fusion > 260 C IR (KBr) cm' = 3310 et 3265 (NH), 1660 (C=O), 1620 (C=N) Analyse (Cl6Hl6N605) Exemple 15 : 3- [ (benzylidène imine) hydrazino]-7-nitroindazole (15) Une solution contenant 19 (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole (5) et 0,7 ml (7,2 mmole) de benzaldéhyde dans 25 ml de cyclopentanone est chauffée au reflux pendant une heure. Le précipité obtenu est essoré, rincé à l'éthanol et recristallisé dans l'acétone. Après recristallisation dans l'acétone, le composé recherché (15) (1,1 g ; 77%) est obtenu sous forme de cristaux marrons. RMN'H (DMSO-d6) ; 5 ppm : 12,59 s, NH) ; 10,24 (s, NH) ; 8,72 (s, CH) ; 8,38 (d, H6) ; 8,21-7, 18 (m, 7H aromatiques). Point de Fusion : 250 C IR (KBr) cm'' : 3295 (NH), 1630 (C=N) Analyse : (CHnNsOz) Exemple 16 : 3-[(2'-trifluorométhylbenzylidène imine)-hydrazino]-7-nitroindazole (16) Selon le même protocole que dans l'exemple (15), on met en oeuvre 1 g (5,2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole et 1 ml (7,7mmole) de 2trifluorométhylbenzaldéhyde. Après recristallisation dans le méthanol, 1,35g (75%) de composé recherché (16) sont obtenus sous forme de cristaux marron. RMN'H (DMSO-d6) ; 8 ppm = 13,02 (s, NH) ; 11,61 (s, NH) ; 8,65 (s, CH) ; 8,39- 7,27 (s, 7H aromatiques) Point de Fusion : > 260 C IR (KBr) cm-' : 3470 (NH), 1615 (C=N). Analyse : (C14H10N5O2F3) Exemple 17 : 3- [ (2', 3', 4'-triméthoxybenzylidène imine)-hydrazino]-7-nitroindazole (17) Selon le même protocole que dans l'exemple (15), on met en oeuvre 1 g (5, 2 mmole) de 3-hydrazino-7-nitroindazole et 1, 3g (7, 2mmole) de 2, 34triméthoxybenzaldéhyde pour obtenir 1, 5g (80%) du dérivé recherché (17) sous forme de cristaux marrons après recristallisation dans l'éthanol. RMN'H (DMSO-de) = ô ppm = 12, 88 (s, NH) ; 11, 10 (s, NH) ; 8, 69 (s, CH) ; 8, 33- 6, 93 (s, 5H aromatiques) ; 3, 48-3, 78 (s, 3CH3). Point de Fusion : > 260 C IR (KBr) cm'' : 3440 et 3230 (NH), 1620 (C=N). Analyse : (CnHnNsOs) Exemple 18 : Etude des propriétés des composés selon l'invention Les composés de formule (1) et leurs sels pharmacologiques acceptables ont été étudiés ex vivo puis in vivo dans le but de mettre en évidence des activités pharmaceutiques. i) Etude ex vivo Le protocole ex vivo consiste en l'étude de l'inhibition de la NOS neuronale ou NOS1 (oxyde nitrique synthase). Les effets des composés de l'invention sur l'activité NOS1 sont réalisés sur des préparations de cervelets de rats en mesurant la conversion de la L- [H] arginine en L-jH] citrulline. Parmi les résultats obtenus, les activités inhibitrices de la NOS 1 des composés (4), (5) et (8) exprimées en valeur de la concentration inhibitrice à 50 % (CI50) sont respectivement égales à : 0, 45 ; 0, 85 et 0, 90 ! lu. ii) Etude in vivo, effet antinociceptif Une première étude in vivo a permis de mesurer l'effet antinociceptif des composés dans le test des constrictions abdominales mesurées chez la souris. A la dose de 50mg/kg i. p., le composé (8) abolit totalement les contractions abdominales induites par l'acide acétique. A la dose de 10 mg/kg, le dérivé (4) induit une diminution significative (40%) du nombre de constrictions abdominales. Un effet d'intensité similaire a été retrouvé pour le dérivé (5) à la dose de 25 mg/kg. Ces composés présentent donc un potentiel thérapeutique en tant qu'antalgique. iii) Etude in vivo, effet sur la dépendance alcoolique Après avoir testé plusieurs dérivés, le composé (4) a été choisi pour étudier pour son potentiel anti-dépendance alcoolique in vivo. Tout d'abord, afin de vérifier la spécificité d'inhibition de la NOS1 in vivo par le composé (4), la pression artérielle (PA) a été mesurée chez des animaux sains au cours d'un traitement chronique de 19 jours avec 2 groupes de traitement traités avec des doses de 20 et 40 mg/kg/j par voie intrapéritonéale (i. p.). En effet, l'inhibition de la NOS endothéliale induit une augmentation de la PA car le NO présente des propriétés vasodilatatrices importantes. Aucune augmentation de la PA systolique n'a été notée chez les animaux. De plus, une étude histopathologique réalisée sur les coeur, foie, reins et poumons de ces animaux n'a montré aucun effet délétère du traitement. Le composé (4) a ensuite été testé dans un modèle animal de dépendance alcoolique comportementale. Ce modèle, réalisé sur des rats, consiste à une alcoolisation progressive par voie pulmonaire pendant quatre semaines suivie par une période de libre choix entre de l'eau et de l'alcool à 10%. Des rats (mâles adultes, souche Wistar) sont placés dans une enceinte, avec de la nourriture et de l'eau à volonté et soumis à une alcoolisation par voie pulmonaire, par exposition à une atmosphère alcoolisée (entre 15 et 25 mg d'éthanol/litre d'air) pendant quatre semaines. Après cette période de temps, les animaux sont placés dans un environnement sans alcool dans l'air où ils disposent d'un biberon d'eau, puis d'un libre choix eau/alcool 10% 16 heures plus tard. Après intoxication, près de 80 % des animaux choisissent de boire préférentiellement l'alcool, et la moyenne consommée est supérieure à 7 g d'alcool pur/kg de masse corporelle, amenant une alcoolémie positive. Les animaux ainsi traités sont dépendants de l'alcool et présentent des troubles similaires à ceux des patients alcooliques en ce qui concerne les troubles liés à la consommation d'alcool. Une étude sur les effets du composé (4) administré par voie i. p. à des animaux dépendants en situation de libre choix a été réalisée. Ces rats étaient de souche Wistar et, dans une expérience, des animaux sélectionnés pour leur préférence à l'alcool (AA). Dans tous les cas, le composé (4) a entraîné une diminution de la consommation et de la préférence en alcool chez les animaux. Cette diminution était soit transitoire (effet dose de traitements subaigus de 3 jours, figure n 2) soit apparemment définitive (traitement chronique de 12 jours, figure n 3) amenant jusqu'à une consommation modérée. Un traitement en injection i. p. de cinq jours administré une deuxième fois chez les animaux toujours dépendants après le premier traitement a montré qu'au final 8 animaux sur 9 n'étaient plus dépendants de l'alcool et présentaient une consommation modérée (figure n 4). Un système de mesure de consommation en continu totalement informatisé permettant de suivre la consommation des animaux en temps réel a également été utilisé. Grâce à ce système, il a pu être montré que, lorsque le composé (4) et le 7NI (7-nitroindazole) sont administrés à la même dose c'est-à-dire 65flmo1/kg/j, le composé (4) est plus efficace que le 7-NI pour réduire la consommation d'alcool au cours d'un traitement de 3 jours (figure n e). La voie orale étant une voie d'administration de choix pour la thérapie humaine, l'essai de traitement par cette voie a montré aussi un effet réducteur important de la consommation d'alcool (figure n 6) et de la préférence en alcool par le composé (4). Une étude basée sur la mesure de l'activité des animaux a permis de montrer que cette molécule présente des propriétés anxiolytiques. Enfin, un protocole de mesure du coefficient d'éthyloxydation n'a pas mis en évidence d'interaction de ce produit avec l'élimination de l'alcool lorsqu'il est administré par voie i. p.. En conclusion, cet inhibiteur montre un important pouvoir réducteur de la dépendance alcoolique supérieur à d'autres inhibiteurs actuellement sur le marché (comme le 7-NI). De plus, il ne présente pas d'effets toxiques sur la locomotricité ou la prise de poids aux doses de 20 mg/kg/) et 40 mg/kg/j ni sur les organes étudiés en histopathologie. Toutes les doses pharmacologiquement actives utilisées lors des études sont au moins 6 fois plus faibles que la DL50. Revendications 1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle R et R'sont tels que : - R et R'sont reliés l'un à l'autre de manière à former, avec l'atome d'azote, un cycle comprenant de 5 à 6 atomes, l'un au moins des atomes dudit cycle pouvant être un hétéroatome, ledit cycle pouvant être saturé ou non, et substitué par un groupement alkyle en CI-C4 ou non, ou - R est l'atome d'hydrogène et R'est choisi parmi : - un groupement de formule dans laquelle Ri et R'l sont indépendamment : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle en Ci-Ce, ou - un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - un groupe alcanoyle en C1-C4 - un groupement de formule -NH-CO-NH-R3 dans laquelle R3 représente un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène ou - un groupe alkyle en Ci-cru - un groupe halogénoalkyle en C1-C4, ou - un groupe alkoxy en CI-C4 - un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont tels que : - R2 et R'2 représentent un groupe alkyle en CI-C3, ou - R2 et R'2 sont reliés l'un à l'autre de façon à former un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - R2 est l'atome d'hydrogène et R'2 est un groupement phényle, pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène, ou - un groupe alkyle en CI-C4, ou - un groupe halogénoalkyle en Ci-C4 ou - un groupe alkoxy en Ci-C4 ; - un groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en Ci-C4, à l'état de base ou de sel d'addition d'un acide phannaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R et R'forment, avec l'atome d'azote, un groupe hétéroaryle, le noyau dudit groupe hétéroaryl comprenant au moins un atome d'azote. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R'forment, avec l'atome d'azote, un groupe hétéroaryle, de formule aans laquelle R/ et R8 représentent, de manrère indépendante, CH ou un atome d'azote. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel R7 est un atome d'azote et R8 représente un groupe CH. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R et R'forment, avec l'atome d'azote un cycle de formule dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CI-C4. 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel R6 représente un groupe méthyle. 7. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en Ci-C4. 8. Composé selon la revendication 7, dans lequel R4 et R5 sont des groupements méthyle. 9. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans lequel Ri et R'1 sont choisis de façon indépendante parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle. 10. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont tels que : - R2 et R'2 représentent un groupe alkyle en Ct-C3, 11. Composé selon la revendication 10, dans lequel R2 et R'2 représentent un groupe méthyle. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle R2 et R'2 sont reliés l'un à l'autre de façon à former un groupe cycloalkyle en C3-C6. 13. Composé selon la revendication 12, de formule : 14. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule dans laquelle K2 est l'atome d'hydrogène et K'2 est un groupement phenyl, pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène, ou - un groupe alkyle en Cl-C4, ou - un groupe halogénoalkyle en CI-C4 ou - un groupe alkoxy en CI-C4 ; 15. Composé selon la revendication 14, choisi parmi les composés 16. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R est l'atome d'hydrogène et R'représente un groupement de formule -NH-CO-NH-R3 dans laquelle R3 représente un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par au moins : un atome d'halogène ou - un groupe alkyle en Ci-cru - un groupe halogénoalkyle en CI-C4, ou - un groupe alkoxy en CI-C4 17. Composé selon la revendication 16, choisi parmi les composés 18. Composé selon l'une des revendications 1 à 17, sous la forme d'un sel du composé de formule générale (1), ledit sel présentant la formule : avec un cation pharmaceutiquement acceptable. 19. Composé selon l'une des revendications 1 à 18, à titre de médicament. 20. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 18, en association avec tout excipient approprié. 21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une addiction ou une dépendance. 22. Utilisation selon la revendication 21, dans laquelle le type d'addiction est la dépendance à l'alcool. 23. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé en tant qu'antalgique. 24. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé en tant qu'anxiolytique. 25. Utilisation selon l'une des revendications 21 à 24, dans laquelle le médicament est administré par voie injectable. 26. Utilisation selon l'une des revendications 21 à 24, dans laquelle le médicament est administré par voie orale. 27. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant l'étape de réaction du 2,7-dinitroindazole avec un composé de formule dans laquelle R, et R'sont tels que : - R et R'sont reliés l'un à l'autre de manière à former, avec l'atome d'azote, un cycle comprenant de 5 à 6 atomes, l'un au moins des atomes dudit cycle pouvant être un hétéroatome, ledit cycle pouvant être saturé ou non, et substitué par un groupement alkyle en Ci-C4 ou non, ou - R est l'atome d'hydrogène et R'est choisi parmi : - un groupement de formule dans laquelle RI et R'1 sont indépendamment : un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle en CI-C6, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou - un groupe alcanoyle en Ci-C4, - un groupement de formule dans laquelle R4 et R5 sont, de manière indépendante, des atomes d'hydrogènes ou des groupements alkyles en Ci-C4, 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'étape de réaction est effectuée dans un solvant aprotique polaire, de préférence le tétrahydrofuranne. 29. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1,10 à 15, comprenant l'étape de réaction du 3-hydrazino-7nitroindazole avec un composé de formule dans laquelle R2 et R'2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 30. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1,16 ou 17, comprenant l'étape de réaction du 3-hydrazino-7nitroindazole avec un composé de formule R3-NCO dans laquelle R3 a la même signification que dans la revendication 1.