Brevet FR2823993A1 — publié le 20021031

sous forme ionisse, et un mélange de ces composés. La présente invention a trait à des dispersions colloidales aqueuses stables de collo7des à structure apatitique dans laquelle les collo''des, de forme oblongue, présentent des dimensions nanométriques. Ces collo7des sous forme plus ou moins agrégée, forment des objets de s forme oblongue d'une longueur (ou plus grande dimension) moyenne (en nombre) comprise entre 5 et 100 nm et d'un rapport d'aspect équivalent compris entre 2 et 300. Par dispersion colloidalé aqueuse, on entend généralement un système constitué d'une phase aqueuse continue dans laquelle sont dispersoes de fines o particules solides de dimension collo'dale, lesdites fines particules définissant des colloides à la surface desquels peuvent être liés ou adsorbés des molécules d'un agent stabilisant ou diverses espèces ioniques présentes dans la phase aqueuse continue. Par collo7des à structure apatitique, on entend selon l'invention des s colloides de formule générale: Ca0 x (HPO4)x (PO4)6-x (J)2-x (1) dans laquelle: x est choisi parmi 0, 1 ou 2; J est choisi parmi OH-, F-, CO32eVou Cl- et dans laquelle certains ions phosphate (PO43-) OU hydrogénophosphate (HPO42-) peuvent étre remplacés par des ions carbonate (cO32-); et dans laquelle certains cations Ca2+ peuvent être remplacés par des cations métalliques Mn+ de métaux alcalins, alcalino-terreux ou de lanthanide o n représente 1, 2 ou 3, s étant entendu que le rapport molaire du cation Mn+ à Ca2+, lorsque Mn+ est présent, varie entre 0,01:0, 99 et 0,25:0,75, et que la substitution d'ions HPO42- ou d'ions PO43- par des ions CO32-, I'incorporation d'ions CO32- en tant que J et la substitution de cations Ca2+ par des cations métalliques est réalisée de manière à satisfaire l'équilibre électronique, en o particulier avec création de lacunes. L'expression collo7des à structure apatitique englobe également les collo7des obtenus par hydrolyse des collo7des de formule I ci-dessus. Dans le cas du phosphate octocalcique, on obtient après hydrolyse un collo'fde de formule Ca8(Hpo4)2,s (PO4)3,s OHo,s De façon particulièrement préférée, lorsque Ca2+ est remplacé par un cation de métal alcalin, celui-ci est Na+. Lorsque Ca2+ est remplacé par un cation de métal alcalino-terreux, celui-ci est Sr2+. Lorsque Ca2+ est remplacé par un cation de lanthanide, celui-ci est préférablement Eu3+, Eu2+, Dy3+ ou Tb3+. Plus généralement, on entend par lanthanide les éléments du groupe constitué par l'yttrium et par les éléments de la classification périodique de o numéro atomique compris de façon inclusive entre 57 et 71. La classification périodique des éléments à laquelle il est fait référence dans la présente description est celle publiée dans le supplément au bulletin de la Société Chimique de France n 1 0'anvier 1966). Lorsque x = 0, les collo7des sont des collordes d'hydroxyapatite. Lorsque x s = 1, les collo''des sont des collo''des de phosphate tricalcique apatitique et lorsque x = 2, les collo''des sont des collo''des de phosphate octocalcique. Dans la formule ci-dessus, on préfère qu'aucun cation Ca2+ ne soit remplacé par un cation métallique Mn+. Toutefois, lorsque certains cations Ca2+ sont eflectivement remplacés par des cations métalliques Mn+, alors on préfère o que le rapport molaire Mn+/Ca2+ varie entre 0,02:0,98 et 0,15:0,85. Les collo7des à structure apatitique sont généralement obtenus par mise en contact, en solution aqueuse, d'une source de Ca2+ et d'une source de PO43 dans une plage de pH appropriée. Conventionnellement, on obtient des colloTdes à structure apatitique dont il est difficile de contrôler et limiter la croissance. Les cinétiques de formation des particules sont souvent très élevées, de telle sorte qu'il est difficile d'arrêter la polycondensation minérale au stade de particules nanométriques. On obtient donc généralement in fine des particules de taille trop importante présentant une forte tendance à la décantation. o L'invention fournit, selon un premier de ses aspects, un procédé permettant de contrôler la croissance des collo''des à structure apatitique et conduisant à des dispersions collo'dales stables constituées de collodes de dimensions nanométriques. Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne des dispersions colloidales stables, aqueuses, de collodes à structure apatitique, formées de colloTdes relativement fins, de forme oblongue, d'une longueur moyenne (en nombre) comprise entre 5 et 100nm et d'un rapport d'aspect équivalent (rapport de la longueur moyenne (en nombre) au diamètre équivalent) compris entre 2 et 300. Ces dispersions sont généralement transparentes du fait des faibles dimensions des colloides les constituant. Plus précisément, I'invention a trait à une dispersion collo7dale aqueuse stable de colloides à structure apatitique, présentant un pH compris entre 5 et o 10,5, comprenant un agent de stabilisation bifonctionnalisé présentant une première fonction amine ou ammonium et une deuxième fonction capable de complexer le calclum, et formée de colloides de forme oblongue d'une longueur moyenne (en nombre) comprise entre 5 et 100 nm et d'un rapport d'aspect équivalent (rapport de la longueur moyenne (en nombre) au diamètre équivalent) compris entre 2 et 300, lesdits colloides à structure apatitique ayant pour formule Ca0 x (HPO4)x (PO4)6-x (J)2-x (I) dans laquelle: x est choisi parmi 0, 1 ou 2; o J est choisi parmi OH-, F-, CO32- ou Cl-; et dans laquelle certains ions phosphate (PO43) ou hydrogénophosphate (HPO42-) peuvent être remplacés par des ions carbonate (cO32-); et dans laqueile certains Ca2+ peuvent être remplacés par des cations métalliques Mn+ de métaux alcalins, alcalino-terreux ou de lanthanide o n représente 1, 2 ou 3, étant entendu que le rapport molaire du cation Mn+, lorsqu'il est présent, à Ca2+, varie entre 0,01:0, 99 et 0,25:0,75, et que la substitution d'ions HPO42- ou d'ions PO43 par des ions CO32-, I'incorporation d'ions CO32- en tant que J et la substitution de cations Ca2+ par des cations o métalliques est réalisée de manière à satisfaire l'équilibre électronique. Dans le cadre de l'invention, on entend par colloides de forme oblongue des collo ides de forme parallélopipéd ique (par exemple en forme de bâton net) ou de forme aciculaire. s Dans le cas des colloides de forme parallélopipédique, le diamètre équivalent est le diamètre qu'aurait le collode de forme aciculaire correspondant de même volume moyen et de même longueur moyenne. Le diamètre équivalent attribué à la section droite du collo7de aciculaire correspond au diamètre d'une section droite moyenne. to Les collo''des de forme oblongue sont formés de colloides à structure apatitique, plus ou moins agrégés. Suivant les conditions opératoires mises en oeuvre lors de la préparation desdites dispersions collo7dales, les dimensions des collo7des varient. En cas de faible agrégation des collodes, les collodes de forme oblongue présentent une longueur moyenne (en nombre) comprise entre 5 s et 100 nm et un diamètre équivalent compris entre 0,5 et 5 nm. En cas d'agrégation plus importante, les colloides de forme oblongue présentent une longueur moyenne (en nombre) comprise entre 5 et 100 nm et un diamètre équivalent compris entre 5 et 30 nm. Les collo7des à structures apatitiques synthétisés sont de préférence des o collo7des de formule (I) dans laquelle x = 0, mieux encore des colloides de formule: Ca,0 (PO4)6 (OH)2. Plus précisément, on préfère que dans la formule (I), J représente OH- ou/et F-. Il n'est pas nocessaire que tous les ions OH- soient remplacés par des ions F- mais seule une partie des ions OH- peut être remplacée par des ions F-. s De même, lorsque J est choisi parmi OH-, F-, CO32- et Cl-, il n'est pas nocessaire que tous les J soient identiques entre eux. La stabilisation de la dispersion collo7dale est obtenue par action d'un agent stabilisant présentant une double fonctionnalité. L'agent stabilisant contribue non seulement à assurer la stabilisation de la dispersion mais o également à contrôler la croissance des collodes à structure apatitique lors de la préparation de la dispersion aqueuse. Pour assurer cette double fonction, I'agent stabilisant présente une fonction amine ou ammonium et une fonction capable de complexer le cation Ca2+. De façon avantageuse, ces deux fonctions sont greffées sur une partie lipophile, tel qu'une chane alkylène, de préférence en C2- C, mieux encore en C2-C,2, linéaire ou ramifiée. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la fonction capable de complexer Ca2+ est une fonction acide phosphorique (-O-P(0)(0H) 2) s éventuellement ionisée, une fonction acide phosphonique (-P(0)(0H)2 ou -P(0)(0H)-O-) éventuellement ionisée ou une fonction acide phosphinique (HO-P(0) De manière préférée, I'agent stabilisant a pour formule: Jg-(XÉC N R R ç) m (t) (H O)p dans laquelle: - p représente 1 ou 2; - m représente 1 lorsque p représente 2 et m représente 2 lorsque p représente 1; s - X représente -0- ou une liaison; - K représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié en C2-CO, éventuellement substitué; - R et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; ou un groupe hydrocarboné aliphatique eVou carbocyclique éventuellement aromatique, éventuellement substitué; ou bien l'agent stabilisant est une forme ionisoe dun composé de formule (Il). Comme exemple d'acide minéral, on peut citer les acides nitrique, phosphorique, phosphinique, phosphonique, chlorhydrique, sulfonique et sulfurique. Comme exemple de base minérale, on peut citer les bases de type hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux et hydroxyde d'ammonium. Par al kylène on entend u ne cha ne hyd rocarbonée al iphatique, linéaire ou ., ramfee. De préférence K est un groupe alkylène en C2-C5, mieux encore en C2-C3. Les substituants du groupe alkylène représentant K et du groupe hydrocarboné représentant R., R2 eVou R3 sont notamment des atomes d'halogène tels que chlore, brome, fluor, iode et plus particulièrement le chlore. Par groupe hydrocarboné, on entend un groupe comprenant de 1 à 18 s atomes de carbone, de préférence 1 à 12. Le groupe hydrocarboné peut contenir une partie aliphatique eVou une partie carbocyclique éventuellement aromatique. Par radical hydrocarboné aliphatique, on entend un groupe linéaire ou ramifié, saturé, de préférence comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué. Avantageusement, ledit groupe hydrocarboné aliphatique comprend de 1 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux alkyle tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthyipropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1- méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2- éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthyipropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4- diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle. o Plus particulièrement, alkyle représente méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2méthylbutyle, 1 éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle et 1-méthyl-1éthylpropyle. De préférence, le radical alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone et s notamment éthyle. Par radical carbocyclique, on entend selon l'invention un radical monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué, de préférence en C3-C50. De préférence, il s'agit d'un radical en C3-C43 de préférence mono-, biou tricyclique. so Le radical carbocyclique peut comprendre une partie saturée eVou une partie aromatique. Lorsque le radical carbocyclique comprend plus d'un noyau cyclique (cas des carbocycles polycycliques), les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons a. Des exemples de radicaux carbocycliques saturés sont les groupes s cycloalkyle. De manière préférce, les groupes cycloalkyle sont des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques de préférences en C3-C4e, mieux encore en C3- C1O, et notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle. o Des exemples de radicaux carbocycliques aromatiques sont les groupes (C6-C)aryle et notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle. Lorsque le groupe hydrocarboné comprend à la fois une partie aromatique et une partie aliphatique, la partie aromatique et la partie aliphatique sont telles que définies ci-dessus. Des exemples de tels groupes sont notamment les groupes arylalkyle et par exemple (C6-CO)aryl-(C,-CO)alkyle et les groupes alkylaryle et par exemple (c-co)alkyl-(c6-co)aryle. Un sous-groupe préféré des agents stabilisants de formule (Il) est constitué des agents de formule (Il) dans laquelle p représente 2, m représente 1 o et X représente un atome d'oxygène. Un agent de stabilisation particulièrement préféré est l'O- phosporyléthanolamine de formule: (OH)2 P(o)-CH2-CH2-NH2. L'agent de stabilisation est généralement soit présent sous forme libre s dans le milieu continu de la dispersion collo7dale, soit adsorbé ou lié à la surface des collodes, soit en interaction avec des ions Ca2+ présents dans la phase continue. L'agent de stabilisation peut étre constitué d'un ou plusieurs composés de formule (1). o La phase collodale est majoritairement à structure apatitique telle que définle ci-dessus. Avantageusement, la structure apatitique représentent plus de % en poids de la phase collodale, préférablement plus de 75% en poids, mieux encore plus de 80%, par exemple plus de 85% en poids. La phase collo7dale peut comprendre en outre d'autres structures phosphates de calcium, tels que Ca(H2PO4)2; CaHPO4; CaHPO4, 2H2O ou autre phase amorphe à base de calcium et de PO43, HPO42- ou H2PO4- et OH-. Le rapport molaire Ca/P dans la phase collo'dale varie généralement entre 1,2 et 1,7, mieux encore entre 1,4 et 1,67. En outre, on préfère que le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium dans la phase colloidale varie entre 0,05 et 2. La concentration en ca clum de la dispersion est facilement ajustable, selon l'invention, par élimination d'une partie de la phase aqueuse continue. o L'élimination d'une partie de la phase aqueuse peut être réalisée par ultrafiltration. De manière préférée cependant, la dispersion colloTdale de l'invention présente une concentration supérieure à 0,25 M en calcium sous forme de collo7des à structure apatitique, de préférence supérieure à 0,5M, s avantageusement supérieure à 1 M, cette concentration pouvant atteindre 5M. De manière particulièrement préférée, la phase colloidale contient de 60 à % du calcium total, par exemple de 80 à 100%, préférablement de 90 à %, mieux encore de 95 à 100%. La fraction restante de cations calcium se trouve en solution dans le milieu o continu de la dispersion. De façon avantageuse, la phase collo''dale contient de 60 à 100% du phosphore total, plus préférablement de 80 à 100% du phosphore total (ions PO43, HPO42- et H2PO4- totaux), avantageusement de 90 à 100%, mieux encore de 95 à 100% en poids, la fraction restante se trouvant en solution dans le milieu continu de la dispersion. Par phosphore minéral, on entend le phosphore contenu dans les espèces H3PO4, H2PO4- et HPO42-, le phosphore contenu dans l'agent stabilisant de formule (Il) n'étant pas considéré comme du phosphore minéral. Selon un mode préféré de l'invention, le pH de la dispersion colloidale de o l'invention varie entre 6 et 9,5. Selon un mode préféré de l'invention, la dispersion colloidale est transparente à l'_il nu. Les dispersions colloidales transparentes à l'_il nu sont formées de collo7des peu agrégés, bien individualisés. Pour ces dispersions transparentes, au moins 80% en nombre des colloTdes, de préférence au moins % et avantageusement au moins 95% en nombre, ne sont pas agrégés. Cet état d'agrégation peut être visualisé par Cryomicroscopie électronique à transmission, suivant la méthode Dubochet. Cette méthode permet d'observer s par microscopie électronique à transmission (MET) des échantillons maintenus congelés dans leur milieu naturel qui est soit de l'eau, soit des diluants organiques. La congélation s'effectue sur des films minces d'environ 50 à 100 nm d'épaisseur soit dans l'éthane liquide pour les échantillons aqueux, soit dans l'azote liquide pour les autres. Par Cryo MET, I'état de dispersion des particules o est bien préservé et représentatif de celui présent dans le milieu rcel. Par collodes faiblement agrégés, on entend un pourcentage en nombre d'objets parfaitement individualisés supérieur à 80%, de préférence supérieur à %, avantageusement supérieur à 95%. Pour ces dispersions transparentes, la longueur des collodes varie entre 5 s et50nm. Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne une dispersion collodale aqueuse transparente formée de collodes de forme oblongue d'une longueur moyenne (en nombre) de 5 à 50 nm, dans laquelle au moins 80% des collodes ne sont pas agrégés, le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium total présent dans les collodes ou en surface des collordes est compris entre 0,05 et 2 et le rapport du calcium total au phosphore total dans les collodes est compris entre 1,2 et 1,7, le pH de la dispersion collodale étant supérieur à 7. Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne un procédé de préparation d'une dispersion collodale aqueuse stable, comprenant les étapes consistant à: a) mettre en contact, en solution aqueuse, une source de cations Ca2+, une source d'anions PO43- et un agent de stabilisation bifonctionnalisé présentant une première fonction amine ou ammonium et une deuxième fonction capable de complexer le calclum, à un pH compris o entre 5 et 11, les quantités respectives de la source de Ca2+ et de la source d'anlons PO43- étant telles que le rapport molaire Ca2+ /P varie entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 4, la quantité d'agent stabilisant étant telle que le rapport molaire agent stabilisanVCa varie entre 0,1 et 3, de préférence entre 0,2 et 2,5; b) laisser murir la solution ainsi obtenue à une température comprise entre 20 et 95 C jusqu'à obtention d'une dispersion collodale. s Par source de cations Ca2+, on entend un composé capable de libérer des ions Ca2+ en solution aqueuse. Par source d'anions PO43, on entend un composé capable de libérer des ions PO43 en solution aqueuse. Des exemples de source de cations Ca2+ sont l'hydroxyde de calclum, les o oxydes de calclum, les sels de calclum. Des exemples de sels de calcium sont les sels ayant pour anion PF6-, PCI6, BF4-, BCI4-, SbF6-, BPh4-, CIO4-, CF3SO3- et plus généralement les carboxylates dérivés d'acides alkylcarboxyliques en C2-C0. D'autres sels sont les halogénures de calcium, le carbonate de calcium, I'hydrogénocarbonate de calcium et le nitrate de calcium. De manière particulièrement préférée, la source de cations Ca2+ est choisie parmi l'hydroxyde de calcium, le chlorure de calcium, le fluorure de calcium, le nitrate de calcIum, le carbonate de calcium et l'hydrogénocarbonate de calclum. o A titre d'exemple, la source d'anions PO43 est le sel d'un anion PO43, le sel d'un anlon HPO42- ou le sel d'un anion H2PO4- tel qu'un sel d'ammonium, un sel de métal alcalin ou un sel de métal alcalino-terreux. La mise en présence de ces deux sources doit avoir lieu dans des conditions de pH bien déterminées pour conduire à la formation des collodes à structure apatitique recherchée: de façon générale, un pH compris entre 5 et 11, préférablement entre 5 et 10,5, mieux encore entre 6 et 9,5, convient bien. Après mise en présence des deux sources en milieu aqueux, il peut donc s'avérer nécessaire d'ajuster le pH du milieu aqueux par addition à ce milieu d'un acide ou d'une base, de préférence un acide ou une base minérale. so Les base et acide utilisabies sont ceux généralement utilisés dans la technique. Comme bases utilisables, on peut citer NH4OH, KOH, NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 et K2CO3. j 11 De manière préférée, on utilisera NH4OH ou NaOH. Des exemples d'acides utilisables sont notamment HCI, H2SO4, H3PO4 ou HNO3. La mise en contact des sources eu milieu aqueux peut être réalisée de | s façon quelconque. De façon préférée, il est recommandé de préparer dans un premier temps une solution aqueuse de la source de Ca2+ d'une part et une solution aqueuse de la source de PO43 d'autre part. Les proportions relatives des composés utilisés respectivement comme source de Ca2+ et de PO43 sont calculées de façon à ce ! o que le rapport molaire Ca/P soit compris entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 4. Le rapport molaire Ca/P tient compte de la totalité des cations Ca2+ introduits et de la totalité du phosphore introduit dans la solution, que le phosphore soit sous forme H3PO4, H2PO43-, HPO42- ou PO43. Puis l'agent stabilisant est ajouté soit à la solution aqueuse de Ca2+, soit à la solution aqueuse de PO43, soit aux deux solutions aqueuses, auquel cas la proportion respective d'agent stabilisant ajouté à chaque solution est quelconque. La quantité d'agent stabilisant à ajouter au total est définie de façon à ce que le rapport molaire agent stabilisanVCa varie entre 0,1 et 3, de préTérence entre 0,2 et 2,5, par exemple entre 0,2 et 1,5. o L'agent stabilisant est de préférence tel que défini ci-dessus. Il s'agit de préférence d'un composé de formule (Il). Plus préférablement encore, d'un composé de formule (Il) dans laquelle p représente 2, m représente 1 et X représente un atome d'oxygène. De manière encore plus avantageuse, I'agent de stabilisation est l'O phosphoryléthanolamine de formule: (OH)2 P(0)-CH2-CH2-NH2. Après addition de l'agent stabilisant, on procède au mélange des deux solutions aqueuses, ce mélange étant mis en oeuvre de façon conventionnelle sous agitation. o De façon préférée, on procède à un ajustement préalable de pH des deux dispersions avant mélange. Ce pH est ajusté entre 5 et 11. De préférence, on verse la solution aqueuse de la source de PO43 dans la solution aqueuse de la source de Ca2+ contenant l'agent stabilisant. Après mélange, il peut s'avérer nécessaire de réajuster les conditions de pH de la solution dans les conditions décrites ci-dessus. En vue de préparer des colloides dans lesquels certains des cations calcium sont remplacés par des cations métalliques, il est nécessaire d'ajouter au milieu résctionnel une ou plusieurs sources desdits cations métalliques. Des sources appropriées sont constituces par les hydroxydes de ces métaux ou des sels de ces métaux, tels que les halogénures ou des nitrates. Dans le cas o le cation métallique est le cation d'un lanthanide, il est préférable d'ajouter un sel dud it lanthanide à la solution réactionnelle, tel qu'un o chlorure ou un nitrate. On ajoutera par exemple ce sel à la solution de la source de caloium avant son mélange à la source de PO43-. La mise en contact de la source de Ca2+ et de la source de PO43- a généralement lieu à température amblante, par exemple entre 15 et 30 C. l'étape b) du procédé de l'invention est une étape de mûrissement pendant laquelle on laisse le mélange des deux solutions au repos ou sous agitation, le temps nécessaire pour observer la formation de collo7des. Cette étape de mûrissement peut être conduite à température ambiante (1530 C) ou à une température supérieure, à savoir jusqu'à 95 C. Ainsi, de façon générale, la température est fixée à cette étape entre 15 et 95 C, mieux encore entre 20 et 95 C, par exemple entre 50 et 90 C. L'étape de mûrissement est préférablement mise en _uvre dans une enceinte fermée. La dispersion, conditionnée en enceinte fermoe, peut être mise directement dans une étuve préalablement amenée à la température de consigne OU subir une rampe de température jusqu'à la température de consigne, la vitesse de montée en température variant préférablement entre 0,1 C/min et 10 C/min. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le mûrissement est réalisé à diverses températures. so De manière préférée, une première phase du mûrissement est mise en _uvre entre 20 et 95 C à une première température, et une deuxième phase de mûrissement est mise en ceuvre à une seconde température, ladite seconde température étant également comprise entre 20 et 95 C. De manière avantageuse, ladite seconde température est supérieure à ladite première température. Le temps de mûrissement varie en fonction des conditions opératoires et plus particulièrement de la température. Habituellement, le temps de mûrissement varie entre 0,5 et 24 heures, préférablement entre 2 et 16 heures. La phase continue de la dispersion collodale peut contenir différentes espèces tel les qu e N H4+, N a+, K+, Cl-, N O3- et SO42-. Ces ions provi en nent so it des sources de calcium et de PO43, soit des acides et des bases minérales utilisés pour les ajustements de pH. o La phase continue de la dispersion collodale peut également contenir des agents de stabilisation sous forme neutre ou sous forme ionisoe, non en interaction avec la surface des colloTdes, c'est-à-dire totalement libre. Il est difficile d'éviter la présence d'espéces calciques ou phosphorées diverses ainsi que la présence de l'agent de stabilisation de formule (Il) au sein s de la phase continue aqueuse ou au côté des collofdes à structure apatitique, de telle sorte qu'il peut être nécessaire de procéder à un lavage de la dispersion. Ce lavage peut être mis en oeuvre de façon conventionnelle en soi, par ultrafiltration. L'ultrafiltration peut être effectuée notamment sous air ou sous o atmosphère d'air et d'azote ou encore sous azote. Elle se déroule de préTérence avec une eau dont le pH est ajusté au pH de la dispersion. Suivant les cas, on peut alors également procéder à une concentration de la dispersion par élimination d'une partie de la phase continue. La technique la plus appropriée pour ce faire est la technique d'ultrafiltration. Le cas échéant, il est possible d'effectuer un post-ajustement du pH après le lavage et la concentration par ultrafiltration. Ce pH final peut être compris avantageusement entre 6 et 8,5. De façon à préparer des dispersions collodales transparentes, il est préférable d'ajuster l'une ou plusieurs des conditions opératoires de la façon suivante: a - rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium supérieur à 0,6 à l'étape a); b - rapport molaire du calclum au phosphoretotal supérieur à 2, mieux encore supérieur à 3 à l'étape a); c - pH supérieur à 7, mieux encore 8,5 à l'étape a); d - température de mûrissement à l'étape b) supérieure à 40 C, mieux s encore supérieure à 60 C; e - temps de mûrissement à l'étape b) supérieur à 4 heures, mieux encore supérieur à 8 heures. De ma n i ère p référée, I'e n se mble d es ca ractéristiq u es a) à e) seront remplies. o La taille des collodes peut être déterminée par comptage photométrique à partir d'u ne analyse par M ETH R (M icroscopie Electron ique par Transmission à Haute Résolution). La structure des collodes et notamment leur degré plus ou moins important d'agrégation peut être déterminé par cryo-microscopie électronique à transmission en suivant la méthode Dubochet. s La longueur moyenne (en nombre) des colloTdes de forme oblongue varie entre 5 et 100 nm et leur rapport d'aspect équivalent (rapport de la longueur moyenne (en nombre) au diamètre équivalent) varie entre 2 et 300. Les dimensions des collo7des présentant un faible degré d'agrégation varient généralement dans les proportions suivantes: o - la longueur moyenne (en nombre) varie entre 5 et 100 nm, de préférence entre 5 et 80 nm; - le diamètre équivalent varie entre 0,5 et 5 nm. Les dimensions des collodes présentant un degré supérieur d'agrégation varient dans les proportions suivantes: s - la longueur moyenne (en nombre) varie entre 5 et 100 nm, de préférence entre 5 et 80 nm; - le diamètre équivalent varie entre 5 et 30 nm. Les dispersions collodales de l'invention sont utilisables dans de multiples applications, telles quelles, ou après isolement des collo7des à structure o apatitique, par exemple en vue de former des matériaux poreux. L'isolement des collodes peut être réalisé de façon connue en soi: simple évaporation à température ambiante, évaporation sous vide, évaporation à température supérieure à 100 C ou par ultracentrifugation. Ainsi, selon un autre de ses aspects, I'invention concerne les colloides de structure apatitique redispersables dans l'eau pouvant être obtenus par mise en _uvre des étapes consistant à: a) préparer une dispersion collodale par mise en _uvre du procédé décrit s ci-dessus; b) isoler les collodes de la dispersion colloidale résultant de l'étape a), d'une façon connue en soi, et de préférence par centrifugation. Les dispersions collo7dales de l'invention peuvent également être utilisées après préparation d'une émuision par addition d'une phase huileuse. o Des exemples d'application des dispersions collo7dales ou des matériaux poreux résultants sont la séparation et la purification des protéines, I'utilisation dans des prothèses et l'utilisation dans des systèmes de libération prolongée. Dans le domaine pharmaceutique, les collofdes d'hydroxyapatite obtenus sont utilisables dans le traitement de l'ostéoporose, des crampes, des colites, des fractures osseuses, de l'insomnie, ainsi qu'en hygiène dentaire. Les colloides d'hydroxyapatite peuvent être utilisés dans la préparation de films d'hydroxyapatite, de matériaux absorbants à haute surface spécifique et à haut volume poreux, de matériaux d'encapsulation et de matériaux catalytiques, mais également dans le domaine de la luminescence. o Les collodes des dispersions aqueuses de l'invention peuvent être isolés simplement par ultracentrifugation. Ces colloides peuvent présenter, liés ou adsorbés, à leur surface, une certaine quantité d'agent stabilisant. La quantité d'agent stabilisant présente peut être déterminée par dosage chimique. Le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium du collo7de varie généralement s entre 0,05 et 2, de préférence entre 0,1 et 1. L'invention est plus précisément décrite ci-dessous en référence à des modes de réalisation particuliers. Chacun des exemples ci-dessous illustre la préparation de dispersions aqueuses collodales de colloides d'hydroxyapatite. o Dans la suite, M désigne la masse moléculaire. EXEMPLE 1 On prépare une solution A en additionnant dans un bécher 3,2 g de Ca(NO3)2 (M = 164,1 g/mole), soit 19,5 millimoles dans 12 cm3 et 2,8 g de O- phosphoryl-éthanolamine (M = 141 g) soit 19,8 millimoles dans 10 cm3 et on complète par de l'eau déminéralisoe qsp 25 cm3 et on met sous agitation à température ambiante. On ajuste ie pH à 9 par de l'ammoniaque concentrée. On prépare une solution B par addition de 6,8 ml d'une solution d'acide phosphorique à 0,96M, soit 6,5 millimoles et on complète par de l'eau déminéralisoe qsp 25 cm3. On ajuste le pH à 9 par de l'ammoniaque concentrée. o On additionne la solution B à la solution A de manière instantanée et à température ambiante. On laisse 15 min sous agitation à température ambiante. On transfère le mélange dans une enceinte fermée et on porte le mélange dans une étuve préalablement mise en température de 80 C. La durée du mûrissement en température est de 16 heures. s On obtient une dispersion collordale transparente dont la concentration en *calcium est de 0,4M. Par microscopie électronique à transmission par la méthode Cryo MET, on visualise des collodes anisotropes de longueur moyenne d'environ 15 nm et d'un diamètre équivalent inférieur à 2 nm, bien individualisés. EXEMPLE 2 On prépare une solution A en additionnant dans un bécher 1,63 g de Ca(NO3)2 ( M = 164,1 g/mole), soit 10 mi!limoles dans 12 cm3 et 0,42 g de O- Phosphoryl-éthanol-amine (M = 141 g) soit 3 millimoles dans 10 cm3 et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 25 cm3 et on met sous agitation à température ambiante. On ajuste le pH à 9 par de l'ammoniaque concentrée. On prépare une solution B par addition de 3,43 ml d'une solution d'acide phosphorique à 0,96 M, soit 3,3 millimoles et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 25 cm3. On ajuste le pH à 9 par de l'ammoninque concentrée. On additionne la solution B dans la solution A de manière instantanée et à température ambiante. On laisse 15 min sous agitation à température ambiante. Le rapport molaire R = (Ca:PO4) = (3:1) et le rapport molaire S = ( PEA:Ca) = (0,3:). On transfère le mélange dans une enceinte fermée et on porte le mélange dans une étuve préalablement mise en température de 80 C. La durée du mûrissement en température est de 16 heures. On obtient une dispersion colloidale dont la concentration en calcium est s de 0,2M. On procède alors à un lavage de la dispersion par ultrafiltration sur membrane 3 kD avec quatre fois son volume d'eau déminéralisée. On obtient une solution colloidale stable au cours du temps. o EXEMPLE 3 On prépare une solution A en additionnant dans un bécher 20,35 g de Ca(NO3)2 ( M = 164,1 g/mole), soit 125 millimoles dans 60 cm3 et 10,5 g de O- Phosphoryl-ethanol-amine ( M = 141 g) soit 74,5 millimoles dans 50 cm3 et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 125 cm3 et on met sous agitation à température ambiante. On ajuste le pH à 9 par de l'ammoniaque concentrée. On prépare une solution B par addition de 42,85 ml d'une solution d'acide phosphorique à 0,96 M, soit 41 millimoles et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 125 cm3. On ajuste le pH à 9 par de l'ammoniaque concentrée. On additionne la solution B dans la solution A de manière instantanée et à température ambiante. Le volume d'ammoniaque concentré total utilisé est de 22,5 cm3. On laisse min sous agitation à température amblante. Le rapport molaire R = (Ca:PO4) = (3:1) et le rapport molaire S = ( PEA:Ca) = (0,6:1). :s On transière le mélange dans une enceinte fermée et on porte le mélange dans une étuve préalablement mise en température de 80 C. La durée du mûrissement en température est de 16 heures. On obtient une dispersion collodaie bleutée dont la concentration en calclum est de 0,5M. o Par microscopie électronique à transmission, on visualise des colloides formés par agrégation de 3 à 4 cristallites élémentaires: I'agrégat est de forme anisotrope, de longueur moyenne d'environ 50 nm et d'un diamètre équivalent d'environ 10 nm. On procède alors à un lavage de la dispersion par ultrafiltration sur une membrane 3 kD avec quatre fois son volume d'eau déminéralisée, on obtient une dispersion collofdale stable au cours du temps. EXEMPLE 4 On prépare une solution A en additionnant dans un bécher 1,63 g de Ca(NO3) 2 ( M = 164,1 g/mole), soit 10 millimoles dans 12 cm3 et 0,84 g de O Phosphoryl-ethanol-amine (M - 141 g) soit 6 millimoles dans 10 cm3 et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 25 cm3 et on met sous agitation à o température ambiante. On ajuste le pH à 7 par de l'ammoniaque concentrée. On prépare une solution B par addition de 3,43 ml d'une solution d'acide phosphorique à 0,96 M, soit 3,3 millimoles et on complète par de l'eau déminéralisoe qsp 25 cm3. On ajuste le pH à 7 par de l'ammoniaque concentrée. On additionne la solution B dans la solution A de manière instantanée et à s température amblante. On laisse 15 min sous agitation à température amblante. Le rapport molaire R = (Ca:PO4) = (3:1) et le rapport molaire S = ( PEA:Ca) = (0,6:1) . On transfère le mélange dans une encointe fermée et on porte le mélange dans une étuve préalablement mise en température de 80 C. La durée du o mûrissement en température est de 16 heures. On obtient une dispersion collodale dont la concentration en calcium est de 0,2M. Par ultracentrifugation à 50 000 t/min pendant 6 heures, on récupère un culot que l'on sèche à température ambiante. :5 Par RMN 34 P sous rotation à l'angle magique en simple impuision et en polarisation croisoe, on observe un pic majoritaire correspondant à un déplacement chimique vers 3 ppm attribué à l'hydroxyapatite. Cette phase hydroxyapatite est majoritaire et correspond à plus de 80% du produit. Par RMN du proton en simple impuision, on ne met pas en évidence des so protons appartenant à des chanes organiques de l'agent complexant utilisé. Par Cryo-MET, on visualise des agrégats de forme anisotrope, de longueur moyenne 25 nm et d'un diamètre équivalent d'environ 5 nm. EXEMPLE 5 On prépare une solution A en additionnant dans un bécher 1,47 g de CaCI2, 2H2O (M = 147 g/mole), soit 10 millimoles dans 12 cm3 et 1,41g de O- Phosphoryl-ethanol-amine (M = 141 g) soit 10 millimoles dans 10 cm3 et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 25 cm3 et on met sous agitation à température amblante. On ajuste le pH à 7 par de l'ammoniaque concentrée. On prépare une solution B par addition de 3,3 ml d'une solution d'acide phosphorique à 1 M, soit 3,3 millimoles et on complète par de l'eau déminéralisée qsp 25 cm3. On ajuste le pH à 7 par de l'ammoninque concentrée. o On additionne la solution B dans la solution A de manière instantanée et à température amblante. On laisse 15 min sous agitation à température ambiante. Le rapport molaire R = (Ca:PO4) = (3:1) et le rapport molaire S = ( PEA:Ca) = (1:1) On transfère le mélange dans une enceinte fermée et on porte le mélange s dans une étuve préalablement mise en température de 80 C. La durée du mûrissement en température est de 16 heures. On obtient une dispersion collodale dont la concentration en calclum est de 0,2M. EXEMPLE 6 On prépare une solution contenant 282 mg de O-phosphoryl-éthanol amine (PEA), soit 2 mmol, dans 20 ml d'eau déminéralisée. On ajoute sous agitation 2 mmol d'oxyde de calcium obtenu par calcination de 200 mg de CaCO3 à 950 C pendant 4 heures. La solution devient nacrée. Après 15 minutes sous agitation, 5 ml d'une solution contenant 2/3 mmol d'acide orthophosphorique sont ajoutés. Un précipité se forme immédiatement. Le pH est de 7,7. L'ensemble est porté à 80 C pendant 4 heures. Le précipité dispara^t et il reste une solution légèrement opalescente. L'analyse par diffusion de la lumière (Zétesizer) révèle une dimension moyenne des colloTdes de l'ordre de 25 nm. L'ultracentrifugation de cette solution conduit à un culot et un surnageant qui ont été examinés. Le culot après séchage appara^'t par diffraction des rayons X constitué d'une apatite. La spectroscopie IR confirme la présence d'une hydroxyapatite, et en quantité beaucoup plus faible de O-phosphoryl-éthanol amine (PEA) (spectre IR). L'analyse chimique (dosages du calclum, du phosphore "minéral", du phosphore organique, du carbone et de l'azote) conduit aux résultats portés dans le tableau suivant: Ca (P04) minéral (P04) organique C N Nombre mmol pour 0, 72 0,43 0, 11 0,23 0, 11 mg Le rapport atomique Ca/(PO4) minéral est égal à 1,66. Le culot est essentiellement constitué d'une apatite. Le surnageant a été étudié par RMN 34P, et le spectre comparé avec celui obtenu à partir d'un mélange de phosphate minéral et organique, sans Ca, dans to les proportions de départ (PEA:PO4) = (3:1). Alors que le spectre du mélange montre nettement la présence de deux pics attribuables aux deux espèces phosphate, le spectre du surnageant ne présente plus qu'un seul pic correspondant au PEA. Il ne reste pratiquement plus de phosphate minéral dans le surnageant (spectres RMN 34P). L'addition d'éthanol au surnageant entrane la formation d'un précipité qui a été analysé (dosages du calclum, du phosphate "minéral", du phosphore organique, du carbone et de l'azote). Il conduit aux résultats portés dans le tableau suivant: Ca (P04) minéral (P04) minéral Nombre mmol pour 0,29 0,02 0,57 1,2 0,6 1 00 mg o Le surnageant contient donc essentiellement du calcium et du PEA dans le rapport (Ca:PEA = 1:2). Il est constitué de Ca(PEA)2. REVENDICATIONS 1. Dispersion collodale aqueuse stable de collodes à structure apatitique, présentant un pH compris entre 5 et 10,5, comprenant un agent de stabilisation bifonctionnalisé présentant une première fonction amine ou ammonium et une s deuxième fonction capable de complexer le calcium, et formoe de collodes de forme oblongue d'une longueur moyenne (en nombre) comprise entre 5 et 100 nm et d'un rapport d'aspect équivalent (rapport de la longueur moyenne (en nombre) au diamètre équivalent) compris entre 2 et 300, lesdits colloides à structure apatitique ayant pour formule: o Ca0x (HPO4)x (PO4)6-x (J)2-x (I) dans laquelle: x est choisi parmi 0, 1 ou 2; J est choisi parmi OH-, F-, CO32- ou Cl-; et dans laquelle certains ions phosphate (PO43) ou hydrogénophosphate (HPo métalliques est réalisée de manière à satisfaire l'équilibre électronique. 2. Dispersion collo7dale selon la revendication 1, caractérisée en ce que x représente 0. 3. Dispersion collodale selon la revendication 1, formée de collodes d'apatite de formule: Ca0(PO4)6 (OH)2. 4. Dispersion collodale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent de stabilisation bifonctionnalisé a pour formule (Il): _(X R R 2) m (I I) dans laquelle: - p représente 1 ou 2; - m représente 1 lorsque p représente 2 et m représente 2 lorsque p représente 1; - X représente -O- ou une liaison; - K représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié en C2-C,0, éventueliement substitué; - R et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; ou un groupe hydrocarboné aliphatique etiou carbocyclique éventuellement aromatique, éventuellement substitué; o ou bien l'agent stabilisant est une forme ionisée d'un composé de formule 11. 5. Dispersion collofdale selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent de stabilisation est tel que dans la formule 11, p représente 2, m représente 1 et X représente un atome d'oxygène. 6. Dispersion collo''dale selon la revendication 5, caractérisée en ce que I'agent de stabilisation a pour formule: 0>-O-CH2-CH2H2 HO OH 7. Dispersion collo''dale selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, formée de collodes de forme oblongue d'une longueur moyenne comprise entre et 100 nm et présentant un diamètre équivalent compris entre 0,5 et 5 nm. 8. Dispersion collo''dale selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, formoe de collo''des de forme oblongue d'une longueur moyenne comprise entre et 100 nm et présentant un diamètre équivalent compris entre 5 et 30 nm. 9. Dispersion collodale selon l'une quelconque des revendications précédentes, présentant une concentration supérieure à 0,25 M en calcium sous forme de collo''des à structure apatitique, de préférence supérieure à 0,5 M. 10. Dispersion colloidale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium dans la phase collo''dale varie entre 0,05 et 2. 11. Procédé de préparation d'une dispersion collo''dale aqueuse stable, o comprenant les étapes consistant à: a) mettre en contact, en solution aqueuse, une source de cations Ca2+, une source d'anions PO43 et un agent de stabilisation bifonctionnalisé présentant une première fonction amine ou ammonium et une deuxième fonction capable de complexer le calclum, à un pH compris entre 5 et s 11, les quantités respectives de la source de Ca2+ et de la source d'anlons PO43 étant telles que ie rapport molaire Ca2+/P varie entre 1 et , de préférence entre 2 et 4, la quantité d'agent stabilisant étant telle que le rapport molaire agent stabilisanVCa varie entre 0,1 et 3, de préférence entre 0,2 et 2,5; o b) laisser mûrir la solution ainsi obtenue à une température comprise entre 20 et 95 C jusqu'à obtention d'une dispersion colloidale. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la température est maintenue entre 50 et 90 C à l'étape b). 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé s en ce que la solution obtenue à l'issue de l'étape b) est concentrée par ultrafiltration. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que l'agent de stabilisation bifonctionnalisé est tel que défini à l'une quelconque des revendications 4 à 6. o 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé en ce qu'à l'étape a) la mise en contact de la source de Ca2+ et de PO43 est réalisée par mélange d'une solution aqueuse d'une source de PO43 avec une solution aqueuse d'une source de Ca2+ contenant l'agent de stabilisation. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que l'agent de stabilisation a pour formule: OH o=_CH2-CH2H2 bH et en ce que le pH est ajusté entre 5 et 11 par addition d'une base minérale choisie parmi NH4OH, KOH, NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 et K2CO3, de préférence NH4OH. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que la source de calcium est choisie parmi l'hydroxyde de calclum, les oxydes de calcium, les halogénures de calclum, le carbonate de calcium et l'hydrogénocarbonate de calclum. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la source de calcium est choisie parmi du nitrate de calcium, du chlorure de calclum, du fluorure de calclum, du carbonate de calcium, de l'hydrogénocarbonate de calclum, et de l'hydroxyde de calcium. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 18, caractérisé o en ce que la source de PO43- est choisie parmi les sels des anlons PO43, H2PO4- ou HPO42- tels que les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux et les sels d'ammonium. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 19, caractérisé en ce que le pH est ajusté entre 6 et 9,5 à l'étape a). 21. Collo7des de structure apatitique redispersables dans l'eau pouvant être obtenus par mise en _uvre des étapes consistant à: a) préparer une dispersion colloidale par mise en _uvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 20; b) isoler les collo7des de la dispersion collodale résultant de l'étape a) . o 22. Procédé selon la revendication 11 pour la préparation d'une dispersion collo7dale transparente, caractérisé en ce l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies: a) le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium à l'étape a) est supérieur à 0,6; b) le rapport molaire du calcium au phosphore total est supérieur à 2, mieux encore supérieur à 3, à l'étape a); c) le pH est maintenu au-dessus de 7, mieux encore au-dessus de 8,5, à l'étape a); d) la température de mûrissement est supérieure à 40 C, mieux encore supérieure à 60 C à l'étape b); e) le temps de mûrissement est supérieur à 4 heures à l'étape b), mieux encore supérieur à 8 heures. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que les conditions a) à e) sont remplies. 24. Dispersion collo''dale transparente selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle peut être obtenue par mise en _uvre du procédé selon l'une s quelconque des revendications 22 ou 23. 25. Dispersion collodale aqueuse transparente selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est formée de colloides de forme oblongue d'une longueur moyenne (en nombre) de 5 à 50 nm, dans laquelle au moins 80% des collo''des ne sont pas agrégés, le rapport molaire de l'agent stabilisant au calcium o total présent dans les collo''des ou en surface des collo7des est compris entre 0,05 et 2 et le rapport du calclum total au phosphore total dans les collo''des est