Brevet FR2822464A1 — publié le 20020927

La présente invention concerne des dérivés de biguanides utiles dans le traitement de pathologies associées à une hyperglycémie, telles que le diabète. L'Organisation Mondiale de la Santé a donné la définition suivante du diabète : le diabète sucré (Diabetes mellitus) est un état d'hyperglycémie chronique qui peut résulter de nombreux facteurs, les uns d'environnement, les autres génétiques, agissant souvent ensemble . Le diabète est une maladie métabolique complexe qui se caractérise par un dysfonctionnement de la régulation du taux de glucose dans le sang (glycémie). Alors que le taux normal de glucose dans le sang se situe entre 0.8 et 1 g/L, dans le cas du diabète, ce taux peut atteindre 3 à 4 g/L. On parle de diabète pour une glycémie dépassant 1.26 g/L. Cette hyperglycémie modifie les pressions osmotiques et plus globalement les échanges ioniques dans l'ensemble de l'organisme, altérant son fonctionnement global. Cette hyperglycémie peut être la source de nombreux troubles graves : - troubles cardio-vasculaires (hypertension, athérosclérose) - néphropathie - neuropathie - rétinopathie - maladies dentaires micro et macro-angiopathie - coma pour des taux particulièrement élevés, pouvant conduire à la mort. L'homéostasie glucidique est maintenue dans l'organisme grâce à l'action d'un ensemble d'hormones dont les deux plus importantes sont le glucagon et l'insuline. La première permet de commander une libération de glucose dans le sang lorsque la glycémie est faible (effort physique), principalement par néoglucogénèse hépatique, alors que la seconde permet l'absorption du glucose par l'ensemble des cellules périphériques (comme les muscles) ainsi que le foie, qui le stockera sous forme de glycogène. Ce sont donc elles qui contrôlent le taux de glycémie. Chez un sujet sain, l'ingestion d'aliments conduit, après de nombreuses étapes de biodégradation (digestion) et d'absorption, à une augmentation du taux sanguin de glucose (hyperglycémie postprandiale). Cette hyperglycémie n'est que temporaire : elle donne le signal aux cellules ss des îlots de Langerhans du pancréas de synthétiser l'insuline. L'ensemble de cellules de l'organisme possédant des récepteurs à l'insuline, il s'en suit une succession d'étapes dont la dernière est l'augmentation du nombre de transporteurs de glucose à la surface des cellules, engendrant ainsi une diminution de la glycémie. Le diabète est en fait un ensemble de maladies dont l'hyperglycémie est le syndrome commun. On distingue deux types de diabète : - a) le diabète de type 1 ou diabète insulino-dépendant (DID) Il est également appelé diabète juvénile, diabète cétosique ou diabète de la maigreur. Il survient avant l'âge de 30 ans. Son origine est génétique : il s'agit dans la plupart des cas d'une maladie auto-immune conduisant à la destruction sélective des cellules ss des îlots de Langerhans pancréatiques, dès la naissance. L'insuline n'est alors plus synthétisée et la régulation du taux de glucose dans le sang n'est plus assurée. Le diabète de type 1 touche environ 10 à 15 % des patients diabétiques. Le seul traitement actuel pour ce type de diabète consiste en des injections régulières d'insuline exogène. - b) le diabète de type Il ou diabète non insu lino-dépendant (DNIO) Le diabète de type Il est aussi appelé diabète gras car dans 80 % des cas, il est associé à une obésité. Ce diabète atteint des sujets plus âgés (à partir de 40 ans). La prédisposition génétique a été mise en évidence, mais les éléments déclenchants sont clairement identifiés : régime alimentaire trop riche, manque d'activité physique, sédentarité. Le DNID se caractérise par deux anomalies principales qui sont d'une part un déficit de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose et d'autre part une altération de la sensibilité tissulaire à l'insuline. Cette insu lino-résistance est un trait caractéristique de la maladie, que les patients diabétiques soient obèses ou non. Elle est observée aussi bien au niveau des tissus périphériques (muscles, tissus adipeux) qu'au niveau du foie. La cause de cette résistance à l'insuline n'est pas complètement définie. Elle semble provenir d'un dysfonctionnement au niveau du récepteur à l'insuline des cellules cibles ou à un niveau post-récepteur. On observe également qu'au niveau du foie, la production de glucose par néoglucogénèse est supérieure à la normale, tandis que l'absorption de glucose au niveau des tissus périphériques est inférieure à la normale. Il est difficile de déterminer si la déficience de sécrétion d'insuline induit la désensibilisation des tissus périphériques ou si l'insu lino-résistance provoque un dysfonctionnement des cellules ss. Ce type de diabète est le plus fréquent : il concerne 85 à 90 % des patients diabétiques. Dans un premier temps, un régime alimentaire contrôlé et une activité physique sont préconisés pour rétablir un fonctionnement normal du contrôle de la glycémie, notamment chez les patients obèses. En cas d'échec, on a alors recours à un traitement oral. Il existe actuellement quatre grandes familles d'antidiabétiques sur le marché : * les inhibiteurs d'a-glucosidase tel que l'acarbose ou le miglitol ; . les composés dits Insuline Sensitizer tel que la rosiglitazone ou la pioglitazone ; les insu 1 i no-secréteu rs tel que le glicazide ou le nateglinide ; le biguanide tel que la metformine. L'histoire des biguanides commence à la fin du 19ème siècle mais il a fallu attendre fin des années quarante pour qu'une application thérapeutique leur soit trouvée (antimalarial, désinfectant, bactéricide, antidiabétique,...). Sur cette dernière activité, trois biguanides ont été lancés sur le marché, à savoir la Buformine, la Phenformine et la Metformine. Les deux premiers ont été retirés du marché pour cause d'acidose lactique grave et seul la Metformine s'est maintenue sur le marché et est à l'heure actuelle l'antidiabétique oral le plus vendu au monde. Malgré tout, la Metformine possède quelques points faibles tels que, par exemple, une légère acidose lactique, une taille de comprimé énorme comparée à d'autres antidiabétiques oraux, des précautions d'emploi chez le sujet âgé. Il existe de nombreux documents décrivant l'emploi de biguanides en tant qu'agent hypoglycémique ou antihyperglycémique. A ce sujet, nous pouvons citer les documents suivants : FR2085665, FR2132396, J., Org. Chem, 1959,81, 4635-4639, FR2696740, EP34002. Malgré la richesse littéraire sur la synthèse de biguanide, seulement trois ont atteint le stade commercial et seul la Metformine s'est maintenue sur le marché. Ainsi, la demanderesse a découvert une nouvelle famille de biguanide de formule générale (1) ayant une activité comparable, voire supérieure, à la Metformine, sans posséder les effets secondaires désagréables. Il a aussi été mis en évidence que cette nouvelle famille de biguanide possède des effets thérapeutiques inattendus non observés chez la Metformine. Les composés de l'invention sont de formule générale (1) suivante : dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle (C1-C6) ramifié ou non ou R1 et R2 forment ensemble un cycle de 3 à 8 chaînons comprenant l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, R3 et R4 forment ensemble un cycle de 3 à 8 chaînons comprenant l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. Parmi les radicaux alkyle C1-C6 ramifié ou non, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle. Comme cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, on peut notamment citer le cycle aziridine, pyrrolyl, imidazolyle, pyrazolyle, indolyle, indolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle et piperidyle. De manière préférentielle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle (C1-C6). De façon encore plus préférentielle, R1 et R2 représentent le radical méthyle. De préférence, R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidin. Ainsi, on peut plus particulièrement citer le diméthylaminoiminométhyl- pyrrol id inecarboxymidamide. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1). Les composés de formule générale (1) possèdent des atomes d'azote basiques qui peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides organiques ou minéraux. Les composés de formule (1) sont préparés par des réactions simples et classiques, aisément accessibles pour l'homme de l'art. A titre d'exemple, les références qui suivent illustrent ces synthèses : FR 1537604, Ber., 1929 (62b), 1398, J. Org. Chem., 1959,81, 3725-3728. Les composés de formule (1) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. Notamment, les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino- terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0.5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. L'exemple suivant illustre la préparation de composés de formule (1). Chlorhydrate de diméthylaminoiminométhylpyrrolidinecarboxymidamide (formule (1) dans laquelle R1 et R2 représentent un radical méthyle et R3 et R4 forment ensemble avec l'azote un cycle pyrrolidine) La pyrrolidine (30g ; 0.422 mol) est diluée dans 50 mL de butanol et le milieu est refroidi. L'acide chlorhydrique concentré (35.2 mL ; 0.422 mol) est additionné lentement et après 10 minutes d'agitation le solvant est éliminé sous vide. Le résidu solide est repris par du butanol (40 mL) et on additionne de la diméthylcyanoguanidine (47.3g ; 0.422 mol). Le tout est porté au reflux 24 heures puis concentré à sec. Le solide restant est trituré avec de l'acétone (300 mL) pour fournir 51.9g (56%). F = 205-207 C (banc de köfler) RMN 1 H (OMSO, 200 MHz) : : 1.90, m, 4H ; 2.98, s, 6H ; 3.37, m, 4H ; 7.12, m, 4H RMN 13C (DMSO, 50 MHz) : : 25.22, 2 CH2 ; 37.85, 2 CH3 ; 47. 30, 2 CH2, 156. 37 et 158. 11, C=N ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT N5STZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (1) par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection de streptozotocine au 5'm'jour de la naissance. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab tibitum)), à l'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal@), un prélèvement sanguin de 300 uL est effectué à l'extrémité de la queue. A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau suivant des résultats obtenus avec le composé 1 ci-dessus préparé par rapport à la Metformine. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (1) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement). 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg Metformine-13-22-21 Composé 1-6-23-36 REVENDICATIONS 1-Composés de formule générale (1) dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle (C1-C6) ramifié ou non ou R1 et R2 forment ensemble un cycle de 3 à 8 chaînons comprenant l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, R3 et R4 forment ensemble un cycle de 3 à 8 chaînons comprenant l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2-Composés selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle (C1-C6). 3-Composés selon la revendication 2 pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle. 4-Composés selon la revendication 3 pour lesquels R1 et R2 représentent un radical méthyle. 5-Composés selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un cycle choisi parmi le cycle aziridine, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyle, indolyle, indolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle et piperidyle. 6-Composés selon la revendication 5 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un cycle pyrrolidinyle. 7-Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8-Composition selon la revendication 7 destinée à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie. 9-Composition selon la revendication 7 destinée à traiter le diabète.