Brevet FR2832313A1 — publié le 20030523

NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A VISEE ANTI-DREPANOCYTAIRE La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter la maladie sanguine appelée thalassémie ou drépanocytose. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de plantes ou d'extraits de plantes destinées à traiter les différentes formes de thalassémie. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principes actifs un mélange de trois plantes, à savoir, le Fagara xanthoxyloïdes, (Rutacées) le Calotropis procera (Asclepiadaceaes) et de Cajanus cajan (Légumineuses) sous forme de plante séchée ou sous forme d'extrait de plante ou de partie de plante, en mélange ou en association avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Le Calotropis procera et le Calotropis gigantéa sont utilisés pour leur racine et plus spécifiquement pour l'écorce des racines qui contiennent des résines-notamment une résine jaune amère et une résine acide noire ainsi qu'un principe actif neutre dénommé Calatropine, un poison très actif du type digitalique. En Inde l'écorce de racine dénommée Mudar est très largement utilisée comme traitement de l'éléphantiasis et de la lèpre. Elle serait également efficace dans les cas d'eczéma chronique ainsi que pour la diarrhée et la dysenterie. La forme d'administration usuelle est une teinture ou une poudre. Le Fagara xanthoxyloïdes est utilisé en Afrique pour sa racine comme frotte-dents en raison de sa saveur piquante. Le principe actif du Fagara a été isolé et dénommé Zanthoxylol (Elujoba A. A. et Nagels L. J. Pharm Biomed. Analysis 3 (1985) 447 ; Isaacs-Sodeye W. A et al. Acta Haematologica 53 (1975) 158 ; Sofowora E. A et al. Lloydia 38 (1975) 169). Les propriétés anti-drépanocytaires de la racine de Fagara xanthoxyloïdes ont déjà fait l'objet de nombreuses publications (voir ci-dessus). Cette racine possède la propriété de redonner aux globules rouges leur forme ronde normale chez les malades atteints de thalassémie et ainsi de leur permettre un meilleur apport en oxygène. Cette plante est très peu toxique. On a utilisé un médicament local à base de 1 g de poudre trois fois par jour. Le Cajanus cajan ou Pois d'Angol est employé en médecine traditionnelle africaine comme anti-diarrhéique. Le fruit est une gousse linéaire qui renferme plusieurs graines. C'est la feuille qui est utilisée pour le traitement de la diarrhée. Par contre, un extrait de graines a montré une action anti-drépanocytaire (Ekeke G. I. et Shode F. O Planta Médica 49 (1985) 504). Par ce traitement les globules rouges des malades, à l'origine falciformes redeviennent ronds. Par ailleurs on a déjà expérimenté comme médicament anti-drépanocytaire une drogue constituée de Fagara xanthoxyloïdes et de Calotropis procera en comparaison avec le médicament actuel de référence, la dihydro-ergotoxine (voir Ouattara A. et al. Le Pharmacien d'Afrique (1998) n 68 p 19-27. Dans cette publication on indique que les produits des deux plantes sous forme de gélules, se sont révélés inhibiteurs de la falciformation"in vitro"et actifs sur "l'amendement" de la crise dépanocytaire in vivo. Le mélange des deux plantes est doué d'un effet synergique. Les différents effets"in vitro"ont été plus avantageux que ceux de la dihydro ergotoxine. Les traitements n'ont pas développé d'effets secondaires notables. Or il vient d'être trouvé que l'adjonction d'une troisième plante ou de ses principes actifs au mélange déjà connu de Fagara et de Calotropis, fournissait des résultats antidrépanocytaires sensiblement améliorés et de plus longue durée. En effet, la thalassémie ou drépanocytose est une maladie génétique qui affecte l'hémoglobine en causant soit des mutations ponctuelles (hémoglobinoses) soit une absence plus ou moins complète de la synthèse d'une chaîne polypeptidique (thalassémie). Ces troubles génétiques atteignant l'hémoglobine, dépendent d'anomalies du système génétique et/ou des systèmes de synthèse protéique dont dépend l'hémoglobine. Le chromosome 16 porte 2 gènes qui codent pour les chaînes a-de la globine soit au total 4 gènes. Le chromosome 11 porte de son côté 4 gènes successifs de la globine séparés par des séquences d'ADN inerte ou par d'autres gènes successivement 2 gènes pour les charmes yG et yA. Ces gènes existent en double puisqu'il y a deux chromosomes 11. La thalassémie est attribuée à des mutations périphériques où à l'intérieur de la molécule affectant les acides aminés qui constituent la chaîne de la globine. La thalassémie est un groupe hétérogène de maladies dont le point de départ est l'absence entière de globine ou encore la présence en quantité plus faible que normalement, de globine normale. On distingue de ce fait les a-thalassémies quand les chaînes a-sont absentes, les ss-thalassémies quand les chaînes ss- sont absentes. Les a-thalassémies sont fréquentes en Asie et les ss-thalassémies sont relativement fréquentes chez les sujets originaires des pays riverains de la Méditerranée Orientale ainsi qu'aux Indes et en Indonésie. La thalassémie débute dans les premiers mois de la vie et se prolonge sous la forme d'une anémie intense avec fièvre, syndrome asthmatique, splénomégalie, ictère hémolytique et par une morphologie spéciale du type mongoloïde. La maladie est héréditaire et est transmise d'une manière hétérogène par les gènes. Une fois le diagnostic posé avec sécurité par électrophorèse de l'hémoglobine (ss- thalassémie) numération des globules rouges, recherche d'une anémie microcytaire, le traitement complémentaire est essentiellement symptomatique (apport de fer). La maladie procède par crises fréquentes et conduit à une anémie grave souvent mortelle. A défaut de thérapie génique, on a recours soit à la dihydro ergotoxine qui n'est pas sans effet sur les crises soit à des préparations végétales qui relèvent de la médecine traditionnelle africaine. A l'heure actuelle il paraît hautement souhaitable d'utiliser des préparations dosées en principes actifs et dont l'effet se manifeste d'une manière prolongée pour empêcher le plus possible la survenue de crises drépanocytaires. C'est tout l'intérêt de l'utilisation d'une association ternaire Calotropis procera/Cajanus cajan/Fagara xanthoxyloïdes pour obtenir une action sanguine nette qui persiste longtemps. A cette fin on utilisera soit la plante totale de chacun des constituants ou une partie de la plante réputée active soit encore des extraits aqueux ou alccoliques des parties de plantes. On peut commodément broyer ensemble les trois plantes préalablement séchées et obtenir un mélange à parties égales sous forme pulvérulente. On remplit ainsi des gélules ou on réalise des comprimés, des dragées ou des pilules. On peut aussi épuiser ou faire digérer les plantes ou les parties de plantes avec un solvant volatil recueillir l'extrait et l'évaporer sur un évaporateur rotatif pour obtenir un extrait total fluide, mou ou sec. Les principes actifs et principalement le xanthoxylol peuvent être dosés de manière à pouvoir utiliser une préparation standardisée. Les principales indications thérapeutiques d'une telle association ne sont pas seulement la drépanocytose mais aussi les anémies de toute nature, les possibilités de récupération des sportifs sans faire appel à l'érytropoïétine, l'hémolyse, la cyanose et les séquelles de dialyse rénale. Les doses à administrer varient de 2 à 200 mg pour chacun des constituants en fonction du type de plante utilisée ou de la forme galénique utilisée ou de la partie de plante mise en oeuvre par prise unitaire, de préférence sous forme de gélules ou de capsules d'une taille appropriée. On peut également utiliser des préparations liquides à base d'extraits aqueux hydroalcooliques, éthérés ou glycériques des différentes plantes. On peut encore utiliser l'une des plantes sous forme de plante totale pulvérisée, séchée ou atomisée, dispersée dans la préparation liquide à base d'extraits de plantes ou d'extraits de parties de plantes. L'exemple suivant fournit un mode de réalisation préféré des compositions pharmaceutiques selon l'invention. EXEMPLE Gélules à 400 mg de principes actifs extrait sec hydro-alcoolique de Fagara xanthoxyloïdes 100 mg extrait hydro-alcoolique sec de Calotropis procera 100 mg a extrait hydro-alcoolique sec de graines de Cajanus cajan 200 mg . lactose 50 mg pour une gélule au poids moyen de 450 mg. Les extraits de plante mentionnés ci-dessus peuvent contenir de la phénylalanine qui serait responsable de l'effet anti-drépanocytose ou bien encore additionnés de phénylalanine pour qu'ils contiennent une teneur déterminée en phénylalanine. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques à action anti-drépanocytaire caractérisés en ce qu'elles renferment un mélange de trois plantes à savoir le Fagara xanthoxyloïdes, (Rutacées) le Calotropis procera (Asclepiadaceaes) et de Cajanus cajan (Légumineuses) sous forme de plante séchée, de partie de plante ou sous forme d'extrait, en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles on utilise le Fagara xanthoxyloïdes sous forme de racine. 3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles on utilise le Fagara xanthoxyloïdes sous forme d'écorce de racine. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles on utilise le Calotropis procera, ou le Calotropis gigantea sous forme de racines. 5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles le Cajanus cajan est utilisé sous forme de graines. 6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles on utilise les plantes sous forme d'extrait aqueux, hydro alcooliques, éthérés ou glycéroliques. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles on utilise les extraits de plantes sous forme liquide, pâteuse ou sèche. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, sous une des formes appropriées pour l'administration par voie orale. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles les plantes ou extraits de plantes sont contenues à une dose s'échelonnant de 2 à 200 mg par prise unitaire.