Brevet FR2833956A1 — publié le 20030627

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992,16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992,39, 517-545). Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (MolecularNeuropharmacology, 1992,2, 15-31). Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMP A ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199- 1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques. Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA. Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3-adjacent le cycle dans lequel m représente 1,2 ou 3, Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : . par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), + par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases phannaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Le groupement aryle préféré est le groupement phényle éventuellement substitué. Le groupement Rz préféré est l'atome d'hydrogène. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (1). Le procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3 adjacent le cycle-N-\, dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle : R'l représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : C !-CH2- (CH2) m-CH2-COC ! (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'l et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé : dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : + ou bien réduit par un hydrure métallique, dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, + ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle R'}, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, dans laquelle R. 2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : RiB (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle RI, R2 et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (I/a2) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Le procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CR4Rs est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) : dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) : dans laquelle R'], R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) : dans laquelle Rtl et R'2 ont la même signification que précédemment, soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle R'] et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) : dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) : dans laquelle R'], R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) : dans laquelle R2, R4 et R$ ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R$ ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). EXEMPLE 1 : 7-Phénoxy-2,3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4) benzothiadiazine-5, 5-dioxide Stade A : N-f2- {Aminosulfonvl) -4-méthoxvphénvl/-4-chlorobutanamide A une solution contenant 96, 4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. Stade B : 5,.5-Dioxo-7-méthoxv-2. 3-dihvvro-jH-pvrrolof2, 1-cl fl. 2. /n/ ! MKH Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché. Stade C : 5. 5-Dioxido-7-méthoxy-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au mélange précédent. Le produit attendu précipite et est filtré. Point de fusion : 193-198OC Stade D: 5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-o1 A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à-60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 237-242 C Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5) et conduit au produit attendu. Point de fusion : 239-243OC Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 60, 74 5, 10 8, 85 10, 13 trouvé 60, 67 5, 06 8, 65 10, 22 EXEMPLE 2 : 7-Phénoxy-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide, isomère a EXEMPLE 3 : 7-Phénoxy-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzotbiadiazine-5, 5-dioxide, isomère ss Les composés des exemples 2 et 3 sont obtenus par séparation des isomères de l'exemple 1, sur colonne chirale, Chiralcel OC# en utilisant comme solvant d'élution un mélange isopropanol/diéthylamine 1000/0, 5. Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (20/10). Les composés des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 4 : 8-Phénoxy-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-l-pyrro ! o [2, l-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 184-187OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 60, 74 5, 10 8, 85 10, 14 trouvé 60, 24 5, 04 8, 69 10, 09 EXEMPLE 5 : 4-[ (5, 5-Dioxido-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl) oxylbenzonitrile Point de fusion : 242-245OC Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 72 4, 53 11, 95 9, 61 EXEMPLE 6 : 3-[5, 5-Dioxido-2,3, 3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo [2, 1-cri, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzonitrile Point de fusion : 227-230 C Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 87 4, 50 11, 79 9, 12 EXEMPLE 7 : 7-(4-Méthylphénoxy)-2,3, 3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 222-226'C Point de fusion : 222-226OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 61, 80 5, 49 8, 48 9, 70 trouvé 61, 77 5, 54 8, 29 9, 38 EXEMPLE 8 : 7- (3-Méthylphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 190-195OC Mieroanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 61, 80 5, 49 8, 48 9, 70 trouvé 62, 16 5, 55 8, 22 9, 56 EXEMPLE 9 : -7-(4-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 188-191 C Mieroanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 58, 94 5, 24 8, 09 9, 26 trouvé 59, 11 5, 35 7, 90 9, 43 EXEMPLE 10 : 7- (3-Méthoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 152-155OC Mieroanal Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 58, 94 5, 24 8, 09 9, 26 trouvé 59, 06 5, 37 7, 75 9, 12 EXEMPLE Il : 7-(3-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère a EXEMPLE 12 : 7- (3-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo-[2,1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-S, S-dioxide, isomère P Les composés des exemples Il et 12 ont été obtenus par séparation du composé de l'exemple 10, sur colonne chirale dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3. EXEMPLE 13 : 7- (2-Méthoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, 1-c] 11, 2, 4]benzothiadiazine-S, S-dioxide Point de fusion : 175-176OC Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 58, 94 5, 24 8, 09 9, 26 trouvé 58, 91 5, 34 7, 93 9, 26 EXEMPLE 14 : 7-(3-Trifluorométhylphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo- [2, l-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 195-197OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 53, 12 3, 93 7, 29 8, 34 trouvé 53, 31 4, 05 7, 20 8, 22 EXEMPLE 15 : 7- (3-Nitrophénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, l-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 201-204OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 53, 18 4, 18 11, 63 8, 87 trouvé 53, 53 4, 23 11, 36 8, 80 EXEMPLE 16 : 7-[3-5-Di(trifluorométhyl)-phénoxy]-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H- pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5,5-dioxide Point de fusion : 201-203OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 47, 79 3, 12 6, 19 7, 09 trouvé 47, 90 3, 24 6, 10 7, 07 EXEMPLE 17 : 7-(3-Chlorophénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 194-198 C Mieroanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% CI% calculé 54, 78 4, 31 7, 99 9, 14 10, 11 trouvé 54, 92 4, 36 7, 91 9, 15 10, 95 EXEMPLE 18 : 7- (3-Ethoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 150'C Microanal Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 59, 98 5, 59 7,77 8, 90 trouvé 60, 11 5, 64 7, 56 8, 61 EXEMPLE 19 : 7- (3-Trifluorométhoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 1750C Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 51, 00 3, 78 7, 00 8, 01 trouvé 51, 10 3, 82 6, 93 8, 10 EXEMPLE 20 : 7- (I-Naphtyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 227-229OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 trouvé 65, 29 5,11 7,37 8,42 EXEMPLE 21 : 7- (2-Naphtyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4) benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 234-236 C Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 trouvé 65, 31 4, 95 7, 44 8, 66 EXEMPLE 22 : 7- (3-Benzyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 179-182OC Microanal yse élémentaire : C% H% N% S% calculé 65, 38 5, 25 6, 63 7, 59 trouvé 65,55 5,24 6,52 7, 25 EXEMPLE 23 : 4-[ (5, 5-Dioxido-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, I-c] [1, 2, 4]benzothiadiazin-7-yl) oxy] phénol Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans l'exemple 9. A celui-ci, après dissolution dans du chlorure de méthylène, refroidissement dans un bain de glace, est ajoutée une solution de tribromure de bore (1M) dans du CH2Clz. Après retour à température ambiante, agitation pendant une nuit, le milieu est refroidi dans un bain de glace. Après addition d'eau, extraction par du CH2C12, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après filtration du résidu et reprise par de l'éther et filtration. Point de fusion : 175-1 78 C Mieroanal yse élémentaire : C% H% N% S% calculé 57, 82 4, 85 8, 43 9, 65 trouvé 57, 66 4, 83 8, 18 9, 63 EXEMPLE 24 : 3- [ (5,5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1, 2, 4) benzothiadiazin-7-yl) oxy) phénol Le produit attendu est obtenu par hydrogénation à pression atmosphérique, à température ambiante, pendant 5 heures de 100 mg du produit de l'exemple 22, en présence de 20 mg de Palladium/C dans 20 ml d'éthanol et 10 ul d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'éther et conduit au produit attendu après filtration. Point de fusion : 205-208'C Point de fusion : 205-208OC Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 57, 82 4, 85 8, 43 9, 65 trouvé 57, 80 4, 89 8, 27 9, 31 EXEMPLE 25 : {3-[ (5, 5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, I-c] [1, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl]phénol}éthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 10. Point de fusion : 170-1 72'C Point de fusion : 170-172OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 60, 32 5, 06 7, 82 8, 95 trouvé 60, 52 5, 24 7, 71 8, 91 EXEMPLE 26 : 3- [ (5, 5-Dioxido-2,3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, 1-c] [l, 2, 4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzoate de méthyle Point de fusion : 223-227OC Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 57, 74 4, 85 7, 48 8, 56 trouvé 57, 49 5, 02 7, 31 8, 37 EXEMPLE 27 : Acide 3-[ (5, 5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazin-7 -yl) oxy ]benzoique 300 mg du produit de l'exemple 26 sont mis en suspension dans 5 ml de NaOH IN. Après une heure d'agitation à reflux, acidification par de l'acide chlorhydrique IN, le produit attendu est obtenu après filtration. Point de fusion : 271-274OC Microanalvse élémentaire : ne élémentaire : C% H% N% S% calculé 56, 66 4, 47 7,77 8, 90 trouvé 56, 58 4, 68 7, 70 8, 84 EXEMPLE 28 : 4-Méthyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazine 1, 1-dioxide Stade : 7-Methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide On agite 1 nuit à 80 C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-methoxy- benzenesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et on filtre le précipité. Point de fusion : 253-257OC Stade B : 7-Methoxv-4-methvl-4H-1, 2, 4-benzothiadiazinel, l-dioxide A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent. On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 III d'iodométhane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu. Point de fusion : 205-209OC Stade C : 7-Methoxv-4-methvl-3. 4-dihvdro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine l, l-dioxide A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl IN. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre. Point de fusion : 126-128OC Stade D : 4-Méthvl-3, 4-dihvdro-2H-l. 2. 4-benzothiadiazin-7-ol 1,1-dioxide A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 168-172OC Stade E : 4-Méthyl-7-phénoxy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1. 1-dioxide Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1. Point de fusion : 141-145OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 57, 92 4, 86 9, 65 11, 04 trouvé 57, 97 4, 95 9, 45 11, 36 Les composés des exemples 29 à 32 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 à partir des produits de départ correspondants. EXEMPLE 29 : 4-Ethyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxide Point de fusion : 179-181'C Microanal Point de fusion : 1 79-181 C yse élémentaire : C% H% N% S% calculé 59, 19 5, 30 9, 20 10, 53 trouvé 59, 00 5, 31 9, 07 10, 53 EXEMPLE 30 : 4-Propyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine l, l-dioxide Point de fusion : 143-145'C Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 60, 36 5, 70 8, 80 10, 07 trouvé 60, 75 5, 74 8, 62 10, 15 EXEMPLE 31 : 3- [ (4- Ethyl-1, 1-dioxido-3, 4-dihydro-2H-1, 2, 4-benzothiadiazin-7 -yi) oxylbenzonitrile Point de fusion : 143-146OC Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 58, 34 4, 59 12, 76 9, 74 trouvé 58, 71 4, 68 12, 44 9, 49 EXEMPLE 32 : 4-Ethyl-7- (3-méthoxyphénoxy)-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4benzothiadiazine l, l-dioxide Point de fusion : 91-93OC Microanal Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 57, 47 5, 43 8, 38 9, 59 trouvé 57, 17 5, 40 8, 01 9, 41 EXEMPLE 33 : 7-Phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazine-l, 1-dioxide Stade A : 6-Méthoxv-2-2-oxopropvl)-1. 2-benzisotiazol-3 (2H)-one , 1-dioxide A une suspension de 72 mg de NaH 60% dans huile minérale dans 1,6 ml de diméthylformamide anhydre, on additionne par petites portions 360 mg de 6-methoxy-1, 1- dioxo-1, 2-dihydro-benzo [d] isothiazol-3-one. Après 30 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel devient homogène et on y ajoute 162 u. l de chloroacétone. La réaction est portée à 110 C pendant 30 min. On laisse revenir à température ambiante, puis précipite le milieu par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide. Point de fusion : 185-191'C Stade B : l-Acétvl-7-méthoxv-1H-l. 2-benzothiazin-4-o/ JfJ-ofKMf Une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol est préparée par dissolution à reflux de 1, 08 g de sodium dans 23 ml d'éthanol. On ramène la température de la solution à 40 C et on y ajoute, sous agitation, 6,30 g du produit du stade A. Le milieu réactionnel prend en masse. On ajoute 5 ml d'éthanol pour permettre à l'agitation de se faire et on chauffe 10 min supplémentaires à 50-55 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace. On acidifie avec HCI 3N et on filtre le précipité jaune qui se forme. Point de fusion : 162-166 C Stade C : 7-Méthoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazine-4,4-éthylènedioxy l. l-dioxide On agite au reflux dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark 5,35 g du produit obtenu au stade précédent, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, 5,6 ml d'éthylène glycol dans 200 ml de benzène. Après 72 h de reflux le benzène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau puis NaCl saturé. On sèche, filtre, évapore et on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique/éther isopropylique. Point de fusion : 100-110 oc Stade D : 7-Méthoxv-2, 3-dihvdro-4H-l. 2-benzothiazin-4-one l. l-dioxide On agite au reflux pendant 15 min une solution de 2, 63 g du produit du stade précédent dans un mélange de 50 ml de méthanol et 50 ml d'HCl 3 N. Le méthanol est évaporé sous vide et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. La phase organique est séchée et traitée au noir animal. Après filtration et évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et on filtre le solide. Point de fusion : 124-127 C Stade E : 7-Méthoxv-3. 4-dihvdro-2H-l. 2-benzothiazine l. l-dioxide On hydrogène sous 5 bars à 70 C 1, 77 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1.75 g de Pd/C 10%. On laisse revenir à température ambiante et filtre le catalyseur. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un système 95/5 chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 144-145OC Stade F : 3. 4-Dihvdro-2H-1, 2-benzothiazin-7-ol 1, 1-dioxide A une solution de 1 g du produit du stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidit à-35 C on ajoute goutte à goutte 14,1 ml d'une solution 1M de BBr3 dans le chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante. Après 3h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau à 5 C et on extrait à l'acétate d'éthyle. On joint les phases organiques, lave avec NaCl saturé, sèche, filtre, évapore. On obtient un solide qui est repris dans un peu d'éther isopropylique. On filtre le produit titre. Point de fusion : 173-17 7'C Stade G : 7-Phénoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1. Point de fusion : 129-132'C Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 61, 07 4, 76 5, 09 11, 65 trouvé 61, 40 4, 85 5, 11 11, 40 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a-Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/ch10rofonne. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 . L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20- 24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973,184, 321-334) par la méthode du"voltageclamp"à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence. Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 uM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA). b-Résultats : Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé de l'exemple 3 possède notamment une EC2X égale à 0, 8 uM et une EC5X égale à 3, 6 uM. Le composé de l'exemple 29 possède quant à lui un EC2X égale à 1, 4 MM et une EC5X égale à 4, 5 uM. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1.......................................................................... 100 g Hydroxypropylcellulose.............................................................................. 2 g Amidon de blé log Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1-Composés de formule (1) : dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CRRs ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3-adjacent le cycle dans lequel m représente 1,2 ou 3, Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino. 2-Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un atome d'hydrogène. 3-Composés de formule (1) selon la revendication 1 tels que RI représente un groupement phényle éventuellement substitué. 4-Procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3 adjacent le cycle-N-, dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que zu zum l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : dans laquelle m a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'i et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle Rz et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé : > en présence d'une amidine de formule (VIII) : dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : + ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, + ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle R'l, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, en présence d'un aldéhyde de formule (XII) : dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R, et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) : dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (1/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (1) : dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), dans laquelle RI, Rz et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (I/az) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5-Procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) : dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) : dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) : dans laquelle R'l, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R's représente un atome d'halogène - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) : dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) : dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) : dans laquelle R2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (rib), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle RI, R2, R3, R4, R ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6-Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.