Brevet FR2823225A1 — publié le 20021011

La présente invention est relative au domaine de la biologie médicale et plus particulièrement aux traitements préventifs et curatifs d'infection virale par le virus de l'hépatite C. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de criblage d'un composé modulant l'activité d'un hétérodimère RXR-récepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR. L'invention concerne également le composé susceptible d'être obtenu par le procédé de criblage de l'invention, ainsi que d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour les sous-unités RXR et PPAR du dit hétérodimère, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif d'une infection par le virus de l'hépatite C, de la stéatose hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C, de l'inflammation hépatique et des lésions hépatiques associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C, ainsi qu'à la cirrhose hépatique et/ou au cancer post-hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. Le virus de l'hépatite C (VHC) a été identifié comme le principal agent responsable des hépatites post-transfusionnelles et liées à la toxicomanie (Kuo G, Science 1989). L'infection par le VHC représente un problème de santé publique majeur puisque sa fréquence en France est estimée à 1,3% (Roudot-Thoraval F, Hepatology 1998). Plus de 600 000 personnes sont donc touchées par cette infection dans notre pays. Le VHC est caractérisé par une forte affinité pour les cellules du foie (hépatocytes) entraînant une inflammation aiguë de cet organe ou hépatite aiguë. Cette hépatite aiguë est le plus souvent asymptomatique sur le plan clinique et se transforme dans 80% des cas en hépatite chronique qui peut se compliquer de cirrhose et de cancer du foie (Poynard T, Lancet 1997). On estime dans le monde que 3 millions de patients ont une hépatite virale C chronique dont 20% vont évoluer vers la cirrhose sur une période de 10 années ; ces patients atteints de cirrhose auront alors un risque annuel de cancer du foie de 3%. Une autre complication de la maladie serait l'apparition de diabète puisque des études épidémiologiques récentes mettent en évidence que les patients porteurs du VHC ont un risque augmenté de diabète type II (risque relatif 2 à 6) (Mehta SH, Ann Intern Med 2000 ; Sangiorgio L, Diabetes Res Clin Pract 2000). Le traitement de l'hépatite chronique C repose actuellement sur une association de deux molécules : l'interféron alpha et la ribavirine (McHutchison J, N Engl J Med 1998). Ces médicaments ont de nombreuses contre-indications et sont globalement mal tolérés par les malades. De plus, cette association de médicaments est inefficace chez environ un patient sur deux malgré une utilisation prolongée (6 à 12 mois). Un nouveau protocole thérapeutique par Interféron retard (Laboratoire Schering Plough) ayant obtenu l'AMM en mars 2001 va débuter dans notre pays. Les résultats attendus permettent une augmentation de la réponse au traitement de 10% pour un coût de 100 KF/an/patient. Face à l'absence de vaccin disponible et à la difficulté de traiter efficacement les malades atteints d'hépatite C, il est existe un besoin urgent et réel de développer de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques des hépatites C. Ceci est justement l'objet de la présente invention. Les inventeurs ont ainsi identifié une nouvelle cible thérapeutique constituée par les récepteurs des proliférateurs des péroxysomes PPAR (Peroxysome Proliferator-Activated Receptor) pour le traitement des infections par le virus de l'hépatite C. L'identification de cette nouvelle cible repose sur les données récentes de la littérature et sur des résultats obtenus par les inventeurs. Le virus de l'hépatite C pénètre dans les hépatocytes en utilisant, en partie, le récepteur pour les lipoprotéines de faible densité (LDLR ou CD36) (Monazahian M, J Med Virol 1999), puis se multiplie dans la cellule et peut ensuite en envahir d'autres. Cette infection induit une réponse immunitaire qui est le plus souvent incapable d'éliminer spontanément le virus ; ceci conduit à une hépatite chronique dans environ 80% des cas (Alter M, N Engl J Med 1992). La qualité de la réponse immunitaire nécessaire à l'élimination du virus reste mal connue mais les inventeurs ont montré que la production d'interleukine 4 (IL-4) constitue un facteur de mauvais pronostic pour l'évolution de l'infection (Dharancy et al.). D'autres cytokines sont également impliquées dans les mécanismes inflammatoires liés à l'infection par le virus de l'hépatite C notamment par la production de TNFa, IL-lp et IL-18 (Nelson DR, Dig Dis Sci 1997 ; McGuinness PH, Gut 2000) conduisant à l'activation du complexe NFKB et à la production de molécules impliquées dans la réaction inflammatoire. Ces études sur la production de cytokines suggèrent que des récepteurs nucléaires pourraient être impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire au cours des infections virales C. Ainsi, il a été démontré que l'IL-4 est la principale cytokine régulant l'expression de PPARy qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la production de cytokines inflammatoires telles que le TNFa et l'IL-l (3 via une inhibition de NFkB. L'infection par l'hépatite C est également à l'origine d'une surcharge graisseuse caractéristique des hépatocytes appelée stéatose hépatique (Goodman ZD, Semin Liver Dis 1995 ; Czaja A, J Hepatol 1998 ; Clouston AD, J Hepatol 2001) qui constitue la première manifestation clinique de l'infection par le virus de l'hépatite C. L'origine de cette stéatose hépatique est inconnue mais pourrait être secondaire à une modulation de l'activation de récepteurs nucléaires qui représentent une des plus grandes familles de facteurs de transcription dont certains peuvent être activés par de petites molécules lipophiles telles que les hormones et les nutriments par exemple. Une importante sousfamille de ces récepteurs nucléaires correspond aux facteurs ayant la propriété de former un hétérodimére avec le récepteur X pour les rétinoïdes (RXR). Cette sous-famille est composée notamment du récepteur pour la vitamine D (VDR), du récepteur pour l'acide rétinoïque (RAR), du récepteur pour les hormones thyroïdiennes (TRs), des proliférateurs des péroxysomes (PPARs), des récepteurs pour les acides biliaires (BAR aussi appelés FXR), des récepteurs pour les oxystérols (LXRS), les stéroides et les xénobiotiques (SXR aussi appelés PXR). Les récepteurs activés par les peroxysomes (PPAR) sont des récepteurs nucléaires capables de former un hétérodimère avec RXR. Il existe 4 types de PPAR : a, P, y, 5. L'expression de PPARa est principalement localisée dans le foie, le muscle et dans une certaine forme de tissu adipeux correspondant à la graisse brune. L'expression de PPARÔou P est ubiquitaire alors que PPARyest produit essentiellement au niveau du tissu adipeux, des macrophages et des cellules épithéliales coliques. La production de PPARy au niveau hépatique chez l'homme reste inconnue. Ces récepteurs PPARs interviennent dans la transcription de nombreux gènes cibles après fixation sur un élément de réponse spécifique de l'ADN (PPRE). Différents ligands synthétiques et naturels peuvent fixer PPAR et l'activer. L'activation de PPAR conduit à différents effets biologiques dont l'activation, la différenciation et la prolifération des cellules graisseuses (adipocytes), la régulation du métabolisme lipidique, la régulation de l'inflammation et la régulation de la réponse à l'insuline (Lehmann JM, J Biol Chem 1995) (Shoonjans K, Biochim Biophys Acta 1996). D'autres récepteurs qui s'hétérodimérisent avec le RXR tels que les LXR, TRs, BAR/FXR, et SXR/PXR sont fortement exprimés par les hépatocytes. Les récepteurs LXRs et FXR/BAR jouent probablement un rôle important dans l'homéostasie hépatique puisqu'ils contrôlent le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires et qu'il existe une régulation entre ces récepteurs et PPAR. Ainsi, les PPARs sont capables d'induire l'expression de LXRa dans le foie (Tobin & Auwerx, Mol. Endo 2000) et les macrophages (Tontonoz & Evans, Mol. Cell, 2001). Les inventeurs proposent donc d'utiliser PPAR a, ss/o, y, les modulateurs de PPAR ainsi que les récepteurs nucléaires capables de former un hétérodimère avec RXR (LXR, TRs, BAR/FXR, et SXR/PXR) comme nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des hépatites virales C, et ceci en ayant une action sur la pénétration du virus dans les cellules, en diminuant la réaction inflammatoire et la fibrose et/ou en diminuant le risque de cancer. Plus particulièrement la présente invention concerne un procédé de criblage d'un composé modulant l'activité d'un hétérodimère RXR-récepteur nucléaire caractérisé en ce que le dit procédé comprend les étapes de (1) mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire avec au moins un gène rapporteur possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine rapporteuse, le dit gène possédant au moins une séquence régulatrice RE ; (2) de mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire et du dit composé avec au moins un gène rapporteur possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine rapporteuse et qui présente au moins une séquence régulatrice RE ; (3) de détermination qualitative, facultativement quantitative, de l'expression de la dite protéine déclenchée aux étapes 1) et 2) puis comparaison desdites expressions ; enfin (4) de sélection, facultativement d'identification, du composé si celui-ci est capable de moduler sélectivement l'expression de la dite protéine. Par activité de l'hétérodimère, on entend désigner l'activité biologique ou la fonction biologique naturelle accompli par l'hétérodimère dans un cellule vivante, c'est-à-dire une activité de facteurs de transcription. Un facteur de transcription au sens de la présente invention, est un facteur protéique diffusible capable de moduler positivement ou négativement l'expression d'un ou plusieurs gènes en interagissant avec leur (s) séquence (s) régulatrices (s). De préférence, le dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire est sélectionné dans le groupe composé de RXR-PPAR, RXR-LXR, RXR-TR, RXR-BAR/FXR et RXR-SXR/PXR. Parmi les récepteurs aux stéroïdes SXR, il convient notamment de citer les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR), aux oestrogènes (ER), aux minéralocorticoïdes (MR), à la progestérone (PR). Par récepteurs nucléaires, on entend désigner des récepteurs qui possèdent une structure globale identique, à savoir : (1) une extrémité NH2 terminale de longueur variable, non conservée et spécifique du récepteur (domaine A-B du gène) ; (2) une région d'environ 65 acides aminés, très conservée (domaine C du gène) qui interagit avec l'ADN ; cette région contient deux motifs en doigts de gant ; (3) une région non conservée de longueur variable (domaine D) ; et (4) un domaine de longueur variable qui correspond à la zone où se fixe l'hormone ou le ligand (domaine E). Au sens de la présente invention, on entend désigner par séquence régulatrice RE (pour responsive element ), des séquences nucléiques nécessaires à la régulation des gènes chez les eucaryotes. Ces séquences se distinguent de la séquence promotrice stricto sensu, qui correspond à la séquence où se fixe l'ARNpolymérase II. Les séquences régulatrices RE sont situées en général dans la région 5'amont des gènes, en amont de la séquence promotrice. Elles constituent des séquences CIS-régulatrices sur lesquelles viennent se fixer des facteurs de transcription qui agissent en TRANS. En général ces séquences RE confèrent une spécificité tissulaire aux gènes qui les possèdent. De préférence, la dite séquence régulatrice RE est sélectionnée dans le groupe composé de la séquence régulatrice PPRE de réponse à PPAR, de la séquence régulatrice LX-RE de réponse à LXR, de la séquence régulatrice TRE de réponse du récepteur aux hormones thyroidiennes (TR), de la séquence régulatrice BAR/FXRRE de réponse à BAR/FXR et de la séquence régulatrice SXR/PXR-RE de réponse à SXR/PXR. Parmi les RE aux récepteurs aux stéroïdes (SXR-RE), il convient notamment de citer la séquence régulatrice RE aux récepteurs aux glucocorticoïdes (GRE), la séquence régulatrice RE aux récepteurs aux oestrogènes (ERE), la séquence régulatrice RE aux récepteurs aux minéralocorticoïdes (MRE), la séquence régulatrice RE aux récepteurs à la progestérone (PRE). De manière encore préférée, l'hétérodimère selon l'invention est RXR-PPAR et la séquence régulatrice RE (responsive element) est PPRE. L'ensemble des informations génétiques nécessaires à une réaction de transcription est connu de l'homme de l'art ; il s'agit d'au moins un promoteur, des signaux d'initiation et de terminaison de la transcription, ainsi que des régions appropriées de régulation de la transcription. Facultativement, le gène rapporteur transcrit peut être traduit. Pour cela il est indispensable que l'ARNm possède les signaux d'initiation et de terminaison de la traduction. Le gène rapporteur peut être présent sous forme linéaire, de préférence il est cloné dans un vecteur d'expression, permettant l'expression de la protéine rapporteur dans un hôte cellulaire. Le vecteur peut être maintenu de façon stable ou non dans la cellule et peut éventuellement posséder des signaux particuliers spécifiant la sécrétion du polypeptide traduit. Les différents signaux de contrôle sont choisis en fonction de l'hôte cellulaire utilisé. De tels vecteurs seront préparés selon les méthodes couramment utilisées par l'homme du métier, et les clones en résultant peuvent être introduits dans un hôte approprié par des méthodes standards telles par exemple la transfection par précipitation au phosphate de calcium, la lipofection, l'électroporation, le choc thermique. Le composé obtenu par le procédé de criblage, de préférence abolit ou inhibe l'expression du dit gène rapporteur. Cependant, selon un autre mode de réalisation de l'invention le composé peut activer ou augmenter la dite expression du dit gène rapporteur. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le procédé de criblage se caractérise en ce que au moins une étape est réalisée dans une cellule vivante. Selon un mode préféré de réalisation au moins les étapes 1 et 2 du procédé sont réalisées dans une cellule vivante. Parmi les cellules dans lesquelles le procédé de criblage selon l'invention est réalisée, il convient de citer les cellules procaryotes, telles que les bactéries et notamment Escherichia coli, les levures, notamment Saccharomyces cerivisiae, les cellules animales. De préférence, il s'agit de cellules de mammifères choisies de préférence parmi les cellules humaines, de souris, de rat, de lapin, de hamster. Il entre également dans l'étendue de l'invention de réaliser le criblage de composés de l'invention sur des animaux de laboratoire ou à partir de cellules dérivées d'animaux de laboratoire. Ces animaux de laboratoire, de préférence la souris, le rat ou le lapin, sont de manière préférée génétiquement modifiés pour exprimer un transgène qui possède l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine rapporteuse, le dit gène possédant au moins une séquence régulatrice RE, de préférence PPRE. Ce transgène peut être présent dans le génome d'au moins une cellule de l'animal transgénique, cette intégration étant faite soit par recombinaison homologue ou par intégration aléatoire. Alternativement, le transgène est présent sous forme épisomale. Alternativement, le procédé peut être un procédé de criblage in vitro caractérisé en ce que les étapes sont réalisées dans un système acellulaire. Dans ce cas, ce procédé est réalisé en présence de réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription, et facultativement en présence de réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de traduction de la protéine rapporteuse tel par exemple le lysat de réticulocyte de lapin. Ces différents procédés in vitro sont bien connus de l'homme de l'art (Sambrook et al., 1989). Dans le procédé de criblage selon la présente invention, toute procédure ou test classique peut être mise en oeuvre pour aboutir à l'étape 3 du dit procédé à l'obtention d'un signal détectable et/ou quantifiable représentatif de la quantité dudit produit d'expression présent dans le milieu réactionnel, en fonction du produit d'expression recherché. De préférence, le produit d'expression est un polypeptide correspondant au produit de traduction de l'ARNm coresppondant au dit gène rapporteur ; dans ce cas, ce produit d'expression est mis en évidence et facultativement quantifié par la méthode dite de Western blot ou par immunohistochimie bien connue de l'homme de l'art. Lorsqu'il s'agit d'un produit de transcription (ARNm) codant pour le dit gène rapporteur, celui-ci peut être mis en évidence, facultativement quantifié par RT-PCR, par Northern blotting, ou par la méthode dite d'hybridation in situ également bien connues de l'homme de l'art. Selon un mode préféré de réalisation, la dite protéine rapporteuse est sélectionnée dans le groupe des protéines autofluorescentes et des enzymes détectables par un procédé histochimique. De préférence, la protéine autofluorescente est choisie dans le groupe composé de la protéine de fluorescence verte (GFP), de la protéine de fluorescence verte augmentée (EGFP), de la protéine de la protéine de fluorescence rouge (RFP), de la protéine de la protéine de fluorescence bleue (BFP), de la protéine de fluorescence jaune (YFP) et des variants fluorescents de ces protéines. Alternativement, ledit gène rapporteur code pour un enzyme détectable par un procédé histochimique choisie dans le groupe composé de la ss-galactosidase, de la ss-gl ucoronidase, de la phosphatase alcaline, de la glucose-oxydase, de la glucose amylase, de l'anhydrase carbonique, de l'acétyl-choline estérase, du lyzozyme, de la malate déshydrogénase, de la glucose-6 phosphate déshydrogénase, de la déshydrogénase alcoolique, de la luciférase, de la chloramphénicol-acétyl-transférase, de l'hormone de croissance. Plus généralement, le dit gène rapporteur peut correspondre à n'importe quel gène qui possède au moins une séquence régulatrice amont PPRE. Ce peut être un gène présent dans son environnement naturel ou un gène génétiquement manipulé afin de placer une séquence codante sous le contrôle d'une séquence promotrice fonctionnelle comportant au moins la séquence RE, de préférence PPRE. La présente invention concerne également le composé susceptible d'être obtenu par le procédé de criblage selon l'invention. Selon un premier mode de réalisation, ce composé peut être un polynucléotide. Selon un premier mode de réalisation, ce polynucléotide est capable de s'hybrider spécifiquement avec le RE, de préférence PPRE. Ainsi par exemple le dit polynucléotide entre en compétition avec l'hétérodimère RXR-PPAR pour la fixation sur l'élément de réponse PPRE. Le polynucléotide peut également correspondre à la séquence RE, de préférence PPRE, en excès afin de fixer par excès de substrat l'hétérodimère RXR-récepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR, sur la séquence RE, de préférence PPRE du polynucléotide. Le polynucléotide peut également correspondre à un oligonucléotide antisens. Dans ce cas, le polynucléotide est capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour les sous-unités RXR et PPAR. Les oligonucléotides selon l'invention présente une taille minimale de 9 bases, de préférence d'au moins 10,12, 15,17, 20,25, 30,40, 50 bases. Selon un second mode de réalisation, ce composé peut être un anticorps, ou fragment d'anticorps, monoclonal ou polyclonal dirigé spécifiquement contre RXR-récepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR ; de manière préférée, l'anticorps selon l'invention est dirigé contre la sous-unité PPAR de l'hétérodimère, de préférence il s'agit d'une sous-unité de type PPARy. Parmi les anticorps selon l'invention, on peut citer les anticorps polyclonaux de lapin dirigé contre PPARy et commercialisés par WAK-CHEMIE (Bad Soden, Allemagne) ou par TEBU (Le Perray en Yvelines, France). En général, pour la préparation d'anticorps monoclonaux ou leurs fragments dirigés contre le récepteur PPARy, on pourra se référer aux techniques qui sont en particulier décrites dans le manuel Antibodies (Harlow et al., 1988) ou à la technique de préparation à partir d'hybridomes décrite par Kohler et Milstein en 1975. Les anticorps monoclonaux ou polyclonaux selon l'invention peuvent être obtenus par exemple à partir de cellule d'un animal immunisé contre la protéine PPARy, ou un de ses fragments comportant l'épitope spécifique (déterminant de la protéine responsable de l'interaction spécifique avec l'anticorps). Ladite protéine récepteur PPARY, ou un de ses fragments, pourra notamment être produite, selon les modes opératoires usuels, par recombinaison génétique à partir d'une séquence d'acide nucléique contenue dans la séquence de l'ADNc codant pour la protéine récepteur PPARy, ou par synthèse peptidique. Les fragments d'anticorps monoclonal ou polyclonal selon l'invention comprennent tout fragment dudit anticorps monoclonal capable de se fixer sur l'épitope de la protéine PPARy sur lequel se fixe l'anticorps monoclonal ou polyclonal dont ledit fragment est issu. Des exemples de tels fragments incluent en particulier des anticorps monoclonaux ou polyclonaux simple chaîne ou des fragments monovalents Fab ou Fab'et des fragments divalents tels que F (ab') 2, qui possèdent la même spécificité de fixation que l'anticorps monoclonal dont ils sont issus. Un fragment selon l'invention pourra également être un fragment Fv simple chaîne produit par des méthodes connues de l'homme de l'art et telles que décrites par exemple par Skerra et al., 1988 et King et al., 1991. Un fragment selon l'invention pourra également être fragment Fc. Les fragments d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux de l'invention peuvent être obtenus à partir des anticorps monoclonaux ou polyclonaux tels que décrits précédemment par des méthodes telles que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. D'une autre manière, les fragments d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux peuvent être synthétisés par des synthétiseurs automatiques de peptides tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems, etc., ou peuvent être préparés manuellement en utilisant des techniques connues de l'homme de l'art et telles que décrites par exemple par Geysen et al. (1978). Selon un troisième mode de réalisation, ce composé peut être un ligand agoniste naturel ou synthétique de RXR-récepteur nucléaire, de préférence de RXR-PPAR. Ce ligand agoniste de RXR-PPAR est de préférence choisi dans le groupe composé des prostaglandines J2, des acides gras polyinsaturés, des thiazolinédiones, des anti-inflammatoires non-stéroidiens, du fénofibrate. Selon un quatrième mode de réalisation, le composé susceptible d'être obtenu par le procédé de criblage selon l'invention peut également être un ligand antagoniste naturel ou synthétique. On entend désigner par ligand antagoniste, les composés susceptibles de diminuer ou d'abolir le taux d'expression et/ou l'activité de RXR-PPAR. Le terme"antagoniste"se réfère à une molécule qui, lorsqu'elle se lie au polypeptide selon l'invention, diminue la quantité ou la durée des effets de l'activité biologique du polypeptide RXR-PPAR. Les ligands agonistes et antagonistes incluent les protéines, les acides nucléiques, les carbohydrates, les lipides, les composés chimiques. Parmi les ligands agonistes et antagonistes de nature protéique, il convient de désigner l'ensemble des polypeptides naturels susceptibles d'interagir avec l'hétérodimère RXR-récepteurs nucléaires, de préférence RXR-PPAR. Par ligand ou composé, on entend définir tous les composés susceptibles d'interagir directement ou indirectement avec la fixation de l'hétérodimère RXRrécepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR sur la séquence RE, de préférence PPRE ; un ligand au sens de la présente invention forme un complexe qui affecte l'activité transcriptionnelle, c'est-à-dire augmente, diminue, module ou invalide la transcription d'un gène sous le contrôle d'un promoteur contenant une séquence d'ADN RE à laquelle se lie l'hétérodimère RXR-récepteur nucléaire. C'est également un des objets de l'invention de fournir un kit ou un nécessaire pour le criblage de ligands susceptibles d'affecter l'activité transcriptionnelle d'un gène rapporteur dont la séquence promotrice comporte au moins une séquence RE, de préférence PPRE susceptible de lier un hétérodimère RXR-récepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR, et caractérisé en ce qu'il comprend les éléments suivants : (i) un gène, facultativement clone dans un vecteur d'expression, et facultativement présent dans une cellule vivante ; (ii) un ligand ; (iii) les réactifs nécessaires à la mise en oeuvre d'une réaction de transcription et/ou de traduction. Selon un autre aspect, le composé ou ligand selon l'invention est utilisé à titre de médicament et notamment en tant que principes actifs de médicament. Le composé est préférentiellement sous forme soluble, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend désigner tout type de véhicule employé habituellement dans la préparation de compositions injectables, c'est- à-dire un diluant, un agent de suspension tel une solution saline isotonique ou tamponnée. De préférence, le composé est administré par voie systémique, en particulier par voie intraveineuse, par voie intramusculaire, intradermique ou par voie orale. Leurs modes d'administration, posologies et formes galéniques optimaux peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés, etc. La présente invention concerne également, l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif d'une infection par un virus qui utilise pour réaliser son cycle viral au moins une protéine cellulaire codée par un gène qui présente au moins une séquence régulatrice RE, de préférence PPRE. De préférence, la dite protéine cellulaire est le récepteur pour les lipoprotéines de faible densité (LDLR ou CD36) et le dit virus est l'hépatite C. Egalement, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif d'une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'inflammation hépatique et des lésions hépatiques associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la cirrhose hépatique et/ou d'un cancer post-hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. L'invention concerne également un produit comprenant au moins un composé selon l'invention ou un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR et au moins un agent anticancéreux comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au contrôle du métabolisme glucidique et/ou au traitement préventif et/ou curatif du diabète de type II chez les patients porteurs du virus de l'hépatite C. Enfin, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition comprenant un composé modulant l'activité d'un hétérodimère RXR-récepteur nucléaire, de préférence RXR-PPAR, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable à titre de médicament pour le traitement préventif et/ou curatif d'un homme ou d'un animal infecté par le virus de l'hépatite C, caractérisé en ce que l'aptitude dudit composé à moduler sélectivement l'activité du dit hétérodimère est déterminée par (a) la mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère avec au moins un gène possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine, le dit gène possédant au moins une séquence régulatrice RE, de préférence PPRE ; (b) la mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère et du dit composé avec au moins un gène possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine et qui présente au moins une séquence régulatrice RE, de préférence PPRE ; (c) la détermination qualitative, facultativement quantitative, de l'expression de la dite protéine déclenchée en a) et b) puis comparaison desdites expressions ; (d) enfin l'identification du composé qui module sélectivement l'expression de la dite protéine. L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour le traitement préventif et/ou curatif d'une infection par le virus de l'hépatite C caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR. Cette composition peut contenir en outre au moins un agent antiviral comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antivirale liée à une infection par le virus de l'hépatite C ; cet agent antiviral est sélectionné de préférence dans le groupe composé de l'interféron alpha (IFNa), de la ribavirine, de l'interféron retard. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans la suite de la description avec les exemples représentés ci-après. Dans ces exemples on se réferera à la figure suivante. Figure 1 : Mise en évidence de l'expression des récepteurs nucléaires PPAR au niveau des cellules hépatiques d'individus sains (témoins) et de patients infectés par le virus de l'hépatite C (HVC). Quantification par RT-PCR compétitive de PPARy exprimée en nombre de molécules d'Arnm de PPARy par molécules d'ARNm de ss-actine dans les cellules hépatiques de 10 témoins et de 21 patients atteints d'hépatite C chronique. La moyenne est représentée et les écarts à la moyenne sont indiqués. EXEMPLES Matériels et méthodes 1. Quantification de PPARs et autres RU formant un hétérodimère avec RXR dans le foie par PCR : La quantification par RT-PCR des PPARs et autres récepteurs nucléaires formant un hétérodimére avec RXR a été effectuée sur des biopsies de foie. Toutes les biopsies avaient une taille équivalente et la moyenne de poids est de 8 l 4 mg. Les biopsies étaient immédiatement congelées et stockées à-80 C. Après l'incubation des prélèvements dans le Trizol, les acides nucléiques étaient extraits à l'aide de chloroforme. Suite à un traitement de 30 min à 37 Oc avec 20-50 unités de DNase I RNase-free, les ARN totaux étaient rétro-transcrits en ADNc comme précédemment décrit. Le mélange réactionnel issu de la RT était amplifié par PCR à l'aide d'amorces sens et antisens spécifiques pour ces récepteurs et pour la 0-actinie. Les échantillons ont été soumis à 20-40 cycles de PCR et la quantification de l'ADNc était effectuée près électrophorèse sur gel d'agarose à 3%. Comme la quantification fine de l'ARN dans les échantillons est souvent difficile et imprécise, le nombre de molécules d'ARNm de récepteurs nucléaires était exprimé en comparaison avec le nombre de molécules d'ARNm d'un contrôle interne, la ss-actine, dans le même échantillon. 2. Quantification de PPARs et autres récepteurs nucléaires (RN) formant un hétérodimère avec RXR dans le foie par Western-blot : Des extraits de protéines totales sont obtenus par homogénéisation de biopsies de foie dans un tampon de lyse constitué de PBS avec 1% de NP-40, 0, 5% de désoxycholate de sodium, 0.1% de sodium dodecyl sulfate et un cocktail classique d'inhibiteurs de protéases. La séparation des protéines totales (50 u), le transfert sur membrane de PVDF et l'immunodétection des PPAR et autres RN formant un hétérodimère avec RXR par incubation de la membrane avec un antisérum polyclonal de lapin pendant 12 heures (dilution 1/500e, TEBU, Le Perray en Yvelines, France) ont été effectués comme précédemment décrit. Le complexe est révélé par chimioluminescence (ECL, Amersham, UK). Les résultats sont exprimés en unité de densité optique (DO) pour 50 ng de protéines totales. 3. Immunomarquage de PPARs et autres RN formant un hétérodimère avec RXR dans le foie : Les biopsies de foie sont fixées dans du paraformaldéhyde 4%, incluses dans la paraffine et coupées à 4 micromètres pour l'immunohistochimie et l'immunofluorescence. Les coupes sont préincubées 30 minutes à température ambiante dans une solution de blocage contenant de l'avidine D et de la biotine (Blocking Kit, SP2001, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Elles sont ensuite exposées à un anticorps spécifique dirigé contre les PPARs ou autres RN formant avec un hétérodimère avec RXR pendant 2 heures à température ambiante. Les coupes sont lavées en PBS contenant 0,05% de Triton X 100 et incubées avec un anticorps secondaire de chèvre anti-lapin biotinylé (dilution 1/500e pendant 30 minutes, Dako, Trappes, France). Le complexe immun est détecté grâce à l'avidine-biotine couplé à la peroxydase (ABCOMPLEX/HRP, Dako, Trappes, France) et révélé à l'aide de 3,3'-diaminobenzidine (DAB, Dako, Trappes, France). Comme contrôle négatif, l'anticorps primaire est remplacé par un sérum de lapin irrelevant. Exemple 1 : Mise en évidence de l'expression des récepteurs nucléaires au niveau hépatique. Par des techniques de PCR, les inventeurs ont mis en évidence chez 10 témoins et 21 patients atteints d'hépatite virale C chronique des taux comparables et importants de PPARy au niveau hépatique (Figure N'l). Les études par Western blot et immunohistochimie donnent des résultats comparables mettant en évidence l'expression de la protéine PPARy en particulier au niveau des hépatocytes. Le même type d'étude est en cours pour montrer l'expression de PPAR a, ss, 8, et de LXR, TRs, BAR/FXR, et SXR/PXR. La présence en grande quantité de ces récepteurs dans le foie laisse supposer que les modulateurs de PPAR a, (3/5, y, et de LXR, TRs, BAR/FXR, et SXR/PXR seront actifs au niveau hépatique. Exemple 2 : Modulation de l'expression hépatocytaire du CD36 par les récepteurs nucléaires. Grâce à l'utilisation de lignées d'hépatocytes (HepG2, HuH7) maintenues en culture avec des agonistes et/ou des antagonistes de PPAR a, ss, D, et de LXR, TRs, BAR/FXR, et SXR/PXR, nous avons mis en évidence par immunohistochimie respectivement une augmentation et une diminution de l'expression de CD36 par les hépatocytes. Ces résultats sont en cours de confirmation par d'autres techniques de PCR, western blot et cytométrie de flux. Parallèlement, la réalisation de prélèvements hépatiques chez des souris sauvages et des souris invalidées pour les différentes isoformes de PPAR et pour LXR, TRs, BAR/FXR, SXR/PXR a été réalisée. La quantification du CD36 dans ces différents modèles mettent également en évidence l'implication in vivo de ces récepteurs nucléaires dans l'expression de CD36 au niveau hépatique. De même, l'utilisation de modulateurs pour ces récepteurs nucléaires permettra aux inventeurs de contrôler chez des animaux sauvages leur rôles sur l'expression de CD36 au niveau hépatique. Exemple 3 : Rôles anti-inflammatoires et antifibrosants des récepteurs nucléaires au niveau hépatique. Etant donné qu'aucun modèle animal en-dehors du singe ne peut être infecté par le virus C et a fortiori développer une hépatite virale C, des hépatites induites par des agents chimiques (tetrachloride de carbone) sont utilisées pour mettre en évidence l'effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant des modulateurs des récepteurs nucléaires PPARs, LXR, TRs, BAR/FXR, SXR/PXR. Les premiers résultats macroscopiques témoignent de l'effet anti-inflammatoire de ces différents modulateurs. Exemple 4 : Activation de PPRE par le virus de l'hépatite C ou le sang de patients contaminés par le virus de l'hépatite C. Des hépatocytes sont transfectés par un gène rapporteur (luciférase) sous la contrôle d'un élément de réponse (PPRE, LXRE,...) pour les récepteurs décrits plus haut. La visualisation de l'activation du gène rapporteur par le virus mettra en évidence l'implication de PPAR ou des autres récepteurs au cours de l'infection par le virus C. Exemple 5 : Rôle des fénofibrates, agoniste de PPARa, sur la gravité des hépatites virales C. Le rôle des fénofibrates sur la gravité des lésions hépatiques sera analysé dans la cohorte de patients suivis par les inventeurs au CHRU de Lille. Le rôle de ces agonistes de PPARo. sera évalué sur des critères biologiques et histologiques. REFERENCES Alter M, et al. The natural history of communityacquired hepatitis C in united States. N Engl J Med 1992 ; 327 : 1899-1905. Cerny A, et al. 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Procédé de criblage d'un composé modulant l'activité d'un hétérodimère RXR-récepteur nucléaire caractérisé en ce que le dit procédé comprend les étapes de : (a) mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire avec au moins un gène rapporteur possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine rapporteuse, le dit gène possédant au moins une séquence régulatrice RE ; (b) mise en contact en présence des réactifs nécessaires à la réalisation d'au moins une réaction de transcription du dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire et du dit composé avec au moins un gène rapporteur possédant l'ensemble des informations génétiques nécessaires à l'expression d'une protéine rapporteuse et qui présente au moins une séquence régulatrice RE ; (c) détermination qualitative, facultativement quantitative, de l'expression de la dite protéine déclenchée en a) et b) puis comparaison desdites expressions ; (d) sélection, facultativement identification, du composé si celui-ci est capable de moduler sélectivement l'expression de la dite protéine. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire est sélectionné dans le groupe composé de RXR-PPAR, RXRLXR, RXR-TR, RXR-BAR/FXR et RXR-SXR/PXR. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la dite séquence régulatrice RE est sélectionné dans le groupe composé de la séquence régulatrice PPRE de réponse à PPAR, de la séquence régulatrice LX-RE de réponse à LXR, de la séquence régulatrice TRE de réponse du récepteur aux hormones thyroidiennes (TR), de la séquence régulatrice BAR/FXR-RE de réponse à BAR/FXR et de la séquence régulatrice SXR/PXR-RE de réponse à SXR/PXR. 4. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le dit hétérodimère RXR-récepteur nucléaire est RXR-PPAR et la dite séquence régulatrice RE est PPRE. 5. Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le dit composé abolit ou inhibe la dite expression. 6. Procédé selon les revendications 1 et 5 caractérisé en ce que au moins une étape est réalisée dans une cellule vivante. 7. Procédé in vitro selon les revendications 1 et 5 caractérisé en ce que les étapes sont réalisées dans un système acellulaire. 8. Procédé selon les revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la dite protéine rapporteuse est sélectionnée dans le groupe des protéines autofluorescentes et des enzymes détectables par un procédé histochimique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la dite protéine autofluorescente est choisie dans le groupe composé de la protéine de fluorescence verte (GFP), de la protéine de fluorescence verte augmentée (EGFP), de la protéine de fluorescence rouge (RFP), de la protéine de fluorescence bleue (BFP), de la protéine de fluorescence jaune (YFP) et des variants fluorescents de ces protéines. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit gène rapporteur code pour un enzyme détectable par un procédé histochimique choisie dans le groupe composé de la ss-galactosidase, de la p- glucoronidase, de la phosphatase alcaline, de la déshydrogénase alcoolique, de la luciférase, de la chloramphénicol-acétyl-transférase, de l'hormone de croissance. 11. Composé susceptible d'être obtenu par le procédé selon les revendications 1 à 10 choisi dans le groupe composé de : - un polynucléotide capable de s'hybrider spécifiquement avec le RE ; - un anticorps, ou fragment d'anticorps, monoclonal ou polyclonal dirigé spécifiquement contre RXR-récepteur nucléaire ; - un ligand agoniste naturel ou synthétique de RXR-récepteur nucléaire. - un ligand antagoniste naturel ou synthétique de RXR-récepteur nucléaire. 12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que RXR-récepteur nucléaire est RXR-PPAR et le RE est PPRE. 13. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le dit anticorps est un anticorps polyclonal dirigé contre PPARy. 14. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le dit ligand agoniste de RXR-PPAR est choisi dans le groupe composé des prostaglandines J2, des acides gras polyinsaturés, des thiazolinédiones, des anti-inflammatoires non-stéroidiens, du fénofibrate. 15. Composé selon les revendications 11 à 14 à titre de médicament. 16. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif d'une infection par un virus qui utilise pour réaliser son cycle viral au moins une protéine cellulaire codée par un gène qui présente au moins une séquence régulatrice RE. 17. Utilisation selon la revendication 16 caractérisée en ce que la dite séquence régulatrice RE est PPRE. 18. Utilisation selon les revendications 16 et 17 caractérisée en ce que la dite protéine cellulaire est le récepteur pour les lipoprotéines de faible densité (LDLR ou CD36). 19. Utilisation selon les revendications 16 à 18 caractérisé en ce que le dit virus est l'hépatite C. 20. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif d'une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. 21. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. 22. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'inflammation hépatique et des lésions hépatiques associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. 23. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la cirrhose hépatique et/ou d'un cancer post-hépatique associée ou non à une infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite C. 24. Utilisation d'un composé selon les revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR pour la préparation d'un médicament destiné au contrôle du métabolisme glucidique et/ou au traitement préventif et/ou curatif du diabète de type II chez les patients porteurs du virus de l'hépatite C. 25. Composition pharmaceutique pour le traitement préventif et/ou curatif d'une infection par le virus de l'hépatite C caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 11 à 15 ou d'un composé capable de s'hybrider sélectivement avec le gène ou un produit du gène codant pour RXR et/ou PPAR. 26. Composition selon la revendication 25 caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent antiviral comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antivirale liée à une infection par le virus de l'hépatite C. 27. Composition pharmaceutique selon la revendication 26, caractérisée en ce que ledit agent antiviral est sélectionné dans le groupe composé de l'interféron alpha (IFNa), de la ribavirine, de l'interféron retard.