Brevet FR2830761A1 — publié le 20030418

La présente invention concerne un procédé d'interaction d'un dérivé d'anilide nanoparticulaire avec un support poreux, par la technologie des fluides supercritiques, en particulier celle du CO2. Les nouvelles molécules pharmaceutiques à forte valeur ajoutée, comme les dérivés d'anilide, sont dans 40% des cas insolubles ou peu solubles dans l'eau, ce qui nuit à leur biodisponibilité. L'augmentation de la surface spécifique des poudres permet d'améliorer leur vitesse de dissolution. Or la biodisponibilité des principes actifs peut être considérablement augmentée si leur vitesse de dissolution est améliorée. La génération de poudres fines de surfaces spécifiques élevées par la technologie des fluides supercritiques est utilisée depuis une quinzaine d'année. Deux types de procédés sont classiquement mis en oeuvre : le procédé RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution), et le procédé SAS (Solvant-Anti-Solvant). Par modification des conditions opératoires, il est possible de contrôler la morphologie et la taille des particules formées de substance active. Les avantages d'utilisation du C02 supercritique en tant que solvant sont multiples : - Possibilité de travailler à basse température ( > 31OC) pour les substances actives thermosensibles, - Pouvoir solvant facilement modulable en jouant sur les paramètres du procédé (pression, température, débit...), - Séparation facile du mélange solvant-soluté par simple décompression, - Inertie chimique du solvant : non-toxique, non-inflammable, non-corrosif, - Coût moindre en comparaison des solvants organiques classiquement utilisés. Dans les domaines pharmaceutique, cosmétique et nutraceutique, il existe un certain nombre de brevets et publications relatifs à la microencapsulation d'une substance active dans un agent enrobant. Néanmoins, la plupart des procédés décrits ne concernent pas l'amélioration de la biodisponibilité, mais plutôt l'adsorption d'une substance active sur un support. Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334-Ed. E. Reverchon) décrivent un procédé dans lequel, on met en suspension la substance active dans une solution de bio polymère jouant le rôle du support. Cette suspension, placée dans l'autoclave, est ensuite mise en présence de C02 supercritique pour la désolvater (extraction du solvant par fluide supercritique) et entraîner la complexation du support par sursaturation sur la substance active. Ce procédé est un procédé batch, dans lequel la substance active n'est pas précipitée par le fluide supercritique puisqu'elle est en suspension. La structure des particules de substance active est donc inchangée, ce qui ne contribue pas à améliorer sa dissolution dans un milieu aqueux. Un procédé identique est décrit par Benoît et al. dans leur demande de brevet W098/13136. Une autre technique de déposition d'un support, consiste à solubiliser ledit support dans le fluide supercritique, puis à faire précipiter ce support sur la substance active. Pour ce faire, la substance active et son support sont préalablement placés dans l'autoclave agité, et l'injection de CO2 supercritique solubilise uniquement le support (ceci implique que le support soit soluble dans le fluide supercritique et que la substance active ne le soit pas), qui est précipité par modification de la pression et de la température au sein de l'autoclave. Dans ce cas, la structure initiale de la substance active reste inchangée, et il est difficile de maîtriser le ratio substance active/support obtenu dans le complexe précipité. Ce procédé batch est détaillé dans la demande de brevet EP 706 821 de Benoît et al. Le procédé de microencapsulation décrit par Shine et Gelb dans leur demande de brevet W098/15348 consiste en : 1. Mélanger une substance active avec un polymère d'encapsulation, 2. Liquéfier le polymère par passage d'un flux de fluide supercritique, 3. Dépressuriser rapidement de façon à solidifier le polymère autour de la substance active. Ce procédé n'est applicable qu'avec une substance active et un polymère insolubles dans le fluide supercritique. De ce fait, la substance active conserve sa structure d'origine, ce qui ne contribue pas à améliorer sa biodisponibilité. Dans la demande de brevet FR2798863 de Perrut et Majewski, la substance active (kava-kava, curcuma, mélange de poivre noir et de paprika doux), préalablement extraite par fluide supercritique, est précipitée dans un autoclave contenant un support poreux. Le milieu poreux étudié est la maltodextrine. Il s'agit donc d'une simple inclusion dans un support poreux sans étape de diffusion en mode statique de la substance active dans son support. Or la précipitation sur un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. L'équipe de Tomasko (Chou et al., GAS crystallization of polymerpharmaceutical composite particles, Proceedings of the 4'th International Symposium on Supercritical Fluids, 1997,55-57 and Kim J.-H. et al., Microencapsulation of Naproxen using Rapid Expansion of Supercritical Solutions, Biotechnol. Prog. 1996, 12, 650-661) mentionne deux procédés de co-précipitation par RESS et par SAS avec du CO2 supercritique. La substance active étudiée est le naproxène, tandis que le support est l'acide poly-L-lactique (L-PLA). Ces deux composés sont dissous simultanément dans l'acétone avant d'être précipités par injection de CO2 à contre-courant, dans le cas du procédé SAS. Le complexe ainsi formé est récupéré après un temps de lavage. Un mélange de naproxène et de LPLA est placé dans une enceinte, à partir de laquelle les deux composés sont extraits par le fluide supercritique, et précipités dans un second autoclave, pour ce qui concerne le procédé RESS. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. De plus, là encore, aucune étape de diffusion moléculaire en mode statique afin d'améliorer l'interpénétration de la substance active avec son support n'est décrite dans ces deux procédés. Enfin la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Il en est de même pour les procédés de co-précipitation décrits par Sze Tu et al. (Applications of dense gases in pharmaceutical processing, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1, 263-269), Weber et al. (Coprecipitation with compressed antisolvents for the manufacture of microcomposites, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1, 243-248) et Bleich et Müller (Production of drug loaded by the use of supercritical gases with the Aerosol Solvent Extraction System (ASES) process, 1. Microencapsulation 1996, 13, 131-139). Subramaniam et al. dans leur demande de brevet W097/31691 ont développé un équipement et un procédé à partir d'antisolvants proches du point critique et supercritiques, qui permet de précipiter et d'enrober des particules. La phase de contact entre la solution, la suspension contenant le soluté, et l'antisolvant supercritique se fait de telle sorte qu'elle génère des ondes de hautes fréquences, qui divisent la solution en une multitude de petites gouttes. Dans ce brevet, la taille des particules revendiquée est de 0, 1 à 10 um. Par ailleurs, des procédés d'enrobage sont également décrits. Les cristallisations de l'hydrocortisone, du poly (D, L-lactideglycolidique), de l'ibuprofène et de la camptothécine sont décrites. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre, ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active. Tom et al. (Applications of supercritical fluids in controlled release of drugs, Supercritical Fluids Engineering Science ACS Symp. Ser. 514, American Chemical Society, Washington DC, 1992) rapportent la première co-précipitation par procédé RESS de microparticules de substance active de lovastatine (anticholestérolémiant) complexée à un polymère, le DL-PLA. Les deux composés sont placés dans un autoclave, extraits par du CO2 supercritique et précipités dans une seconde enceinte. L'inconvénient majeur d'un tel procédé est le ratio substance active/support obtenu dans le complexe. En effet, ce ratio ne peut être choisi précisément puisqu'il est déterminé par la solubilité de chacun des deux composés dans le C02 à l'état supercritique. Or la co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Un procédé d'imprégnation d'actifs pharmaceutiques est revendiqué dans la demande de brevet WO 99/25322 de Carli et al. Il se décompose de la manière suivante : 1. Solubilisation du principe actif par procédé RESS, 2. Mise en contact du fluide supercritique contenant le principe actif avec le polymère réticulé, 3. Imprégnation du polymère réticulé en mode statique ou dynamique, 4. Elimination du fluide supercritique. Seules des substances actives solubles dans le fluide supercritique peuvent être préparées par ce procédé, puisque la première étape consiste en l'extraction du principe actif par le fluide supercritique. Par ailleurs, le procédé n'est pas un procédé d'inclusion mais d'imprégnation sur un support, et aucun résultat n'est donné concernant l'amélioration de la dissolution dans un milieu aqueux du principe actif ainsi préparé. Enfin, le polymère imprégné ne subit pas d'étape de lavage par fluide supercritique. Fisher et Müller décrivent dans leur brevet US 5 043 280 un procédé de préparation de substances actives sur un support par fluide supercritique. Ce procédé consiste à mettre en contact un ou plusieurs actif (s) avec un ou plusieurs support (s) en milieu supercritique. Pour ce faire les actifs et les supports sont soit précipités, soit co-précipités par procédés SAS et/ou RESS. Les composés sont obtenus sous forme stérile. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Van Hees et al. (Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, ? 12, 1999) décrivent dans leur publication un procédé d'inclusion de Piroxicam dans les ss-cyclodextrines par CO2 supercritique. Le procédé consiste à placer un mélange de Piroxicam et de ss-cyclodextrines (ratio molaire 1/2, 5) dans un autoclave pressurisé, laissé en mode statique. Après dépressurisation le mélange obtenu est broyé et homogénéisé avant caractérisation. Ces analyses permettent de conclure quant au taux de complexation du Piroxicam avec la ss-cyclodextrine, mais ne donnent aucun résultat sur l'amélioration de la dissolution en milieu aqueux du complexe Piroxicam/P-cyclodextrine par rapport au Piroxicam seul. De plus, la substance active utilisé n'a pas été générée par fluide supercritique et aucune étape de lavage par fluide supercritique du complexe n'est réalisée. Kamihira M. et al. (Formation of inclusion complexes between cyclodextrins and aromatic compounds under pressurized carbon dioxide, 1. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N'6, 350-353, 1990) décrivent un procédé d'extraction de composés aromatiques volatiles, et de piégeage par inclusion dans les cyclodextrines. Le géraniol et l'huile de moutarde sont ainsi extraits par un procédé RESS, et vaporisés en mode dynamique dans un second autoclave contenant un mélange de cyclodextrine et d'eau. L'influence des paramètres température, pression et teneur en eau est étudiée par mesure du taux d'inclusion des substances actives dans les cyclodextrines. L'étape d'inclusion décrite dans cette publication est réalisée en mode dynamique et non statique, comme revendiqué dans la présente invention. Par ailleurs ce procédé ne comprend pas d'étape de lavage par fluide supercritique. Enfin, la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. De plus aucun des documents de l'art antérieur cité ci-dessus ne décrivent un procédé d'inclusion d'un dérivé d'anilide sur un support poreux. De façon surprenante les inventeurs de la présente demande ont découvert qu'un procédé comprenant les étapes de génération d'un dérivé d'anilide par un fluide supercritique, son mélange avec un support poreux suivi d'une étape de diffusion moléculaire par le fluide supercritique en mode statique et du lavage par le fluide supercritique permettait de préparer un composé d'interaction en augmentant très fortement la solubilité dans un milieu aqueux du dérivé anilide, et donc sa biodisponibilité. En effet, l'étape d'inclusion en mode statique couplée à la phase de précipitation de du dérivé d'anilide à son support a permis de façon surprenante d'améliorer la dissolution du dérivé d'anilide en milieu aqueux. En outre, la troisième phase de lavage en milieu supercritique, qui consiste à éliminer les solvants résiduels par passage d'un flux de CO2 supercritique permet également, de façon surprenante, outre le lavage du composé d'interaction, d'augmenter la dissolution consécutive à cette étape. De plus, ces étapes peuvent être réalisées en batch ou en continu, comme c'est notamment le cas pour la diffusion et le lavage. Cela permet donc d'alléger le procédé par rapport aux étapes conventionnelles qui seraient : 1. Cristallisation 2. Séparation solide/liquide 3. Séchage 4. Inclusion dans le support 5. Micronisation Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé d'interaction d'un dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) Mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux, (b) Mettre en oeuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a), (c) Laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique, (c) Récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé. Par dérivé d'anilide , on entend au sens de la présente invention tout dérivé d'anilide. Il s'agit de façon avantageuse d'un dérivé de formule générale I suivante : dans laquelle : RI et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alcoyle linéaire ou ramifié en Ci-Ce ; un groupement aromatique tel que phényle, naphtyle ou pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en CI-C4, alcoxy en CI-C4, hydroxyle ou halogéno, R3 représente une chaîne alcoyle linéaire ou ramifiée en Cg-Cn ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en Ci- C4, alcoxy en CI-C4, hydroxyle ou halogéno, A représente un atome de soufre ou d'oxygène ou le groupement sulfoxy. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-o- dodécylthiophényl acétanilide (F12511). Les composés de formule I pouvant posséder des centres d'asymétrie, le dérivé d'anilide selon la présente invention peut être un des différents stéréoisomères ou énantioméres ou leur mélange. Ces dérivés et leur mode de préparation sont décrit dans la demande de brevet FR2741619. Par dérivé d'anilide générée par un fluide supercritique , on entend au sens de la présente invention, tout dérivé d'anilide tel que défini ci-dessus qui a subit une étape de génération par fluide supercritique, c'est à dire une étape permettant grâce à l'utilisation du fluide supercritique d'augmenter sa surface spécifique. Avantageusement e telle étape consiste en un procédé RESS ou SAS. Par support poreux , on entend au sens de la présente invention tout support poreux approprié soluble dans un milieu aqueux. Avantageusement le support poreux est choisi dans le groupe constitué par les cyclodextrines et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la y-cyclodextrine. Par fluide supercritique , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température et une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon la présente invention est tel que le support poreux est généré par fluide supercritique et que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide et le support poreux dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (al) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater de façon contrôlée le dérivé d'anilide et le support, et assurer leur coacervation, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. Avantageusement l'étape (a) consiste en une coprécipitation du dérivé d'anilide et du support poreux par le procédé SAS. Dans un autre mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (ii) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (i) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par extraction du solvant résiduel par ledit fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide. Avantageusement le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé SAS. Dans un troisième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Extraire le dérivé d'anilide par le fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (ii) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide. Avantageusement, le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé RESS. Dans un quatrième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution ainsi obtenue avec le fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé SAS du dérivé d'anilide sur le support poreux. Dans un cinquième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Extraire le dérivé d'anilide par un fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (a2) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé RESS du dérivé d'anilide sur le support poreux. De façon avantageuse, le solvant organique ou le co-solvant est choisit dans le groupe constitué par les alcools, en particulier le méthanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la Nméthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de l'éthanol ou du diméthylsulfoxyde. De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisé sous agitation. De façon encore plus avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée en présence d'un agent de diffusion. Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction du dérivé d'anilide avec le support. Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par l'alcool, l'eau avec ou sans agent surfactant et leur mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau. Cet agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu. Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode approprié. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure environ 16 heures. Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisis de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 10 MPa et 40 MPa et la température entre 0 et 120 C. De façon encore plus avantageuse, le fluide supercritique est utilisé à une pression comprise entre 10 MPa et 40 MPa et à une température comprise entre 0 et 1200C dans toutes les étapes du procédé selon la présente invention. Avantageusement chacune des étapes du procédé selon la présente invention est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en continu. La présente invention concerne également un composé d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par le procédé selon la présente invention. De façon avantageuse, le composé d'interaction selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide ainsi complexé présente une solubilité dans une solution aqueuse de Laurylsulfate de sodium à 5 % supérieure à environ 600 jj. g/ml. La présente invention concerne de plus un composé d'interaction selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose. Elle concerne également l'utilisation d'un composé d'interaction selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose. D'autres objets et avantages de l'invention deviendront apparents pour l'homme du métier à partir de la description détaillée ci-dessous et par le biais de références aux dessins illustratifs suivants. La figure 1 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du produit F 12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique. La figure 2 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du produit F 12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique. La figure 3 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2 supercritique d'une solution du produit F12511 et de y-cyclodextrine dans le DMSO. La figure 4 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2 supercritique d'une solution du produit F 12511 et de y-cyclodextrine dans le DMSO. La figure 5 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau. La figure 6 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau. La figure 7 représente un histogramme de la biodisponibilité du produit FI 2511 selon la formulation utilisée (composé d'interaction avec le-cyclodextrine selon le procédé de la présente invention ou produit F 125 II cristallisé) chez le chien. Le procédé selon l'invention comprend notamment une étape de diffusion moléculaire en milieu supercritique permettant une forte interaction des particules du dérivé d'anilide dans le support envisagé, comme le montrent les photos réalisées au microscope à balayage électronique (figures 1 à 6). On peut voir sur ces photos que la structure du composé est totalement modifiée au cours de la diffusion. De plus, la dissolution en milieu aqueux est également modifiée. Ainsi, le composé selon les figures 1 et 2 a une solubilité au bout de 2 heures de 6 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. Le complexe selon les figures 3 et 4 a une solubilité au bout de 2 heures de 86 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. Le complexe selon les figures 5 et 6 a une solubilité au bout de 2 heures de 516 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. L'objectif recherché au cours de cette étape de diffusion est d'améliorer la dissolution des micro-particules de substance active. La dissolution au bout de deux heures dans un milieu aqueux est multipliée par environ 100 par le procédé selon la présente invention. Les exemples suivant de mise en oeuvre du procédé sont donnés à titre indicatif non limitatif. Protocoles d'analyse des poudres Tests de dissolution du produit F 12511 Conditions opératoires : Détecteur spectrophotométrique réglé à 220 nm. Colonne greffage C8 (Lichrospher 60RP-Select B), dimensions 25 x 0,4 cm, granulométrie : 5lam. Phase mobile : * Acétonitrile 820 ml * Eau purifiée 180 ml * Acide acétique glacial 1 ml Débit : 1 ml/min Préparation des solutions : Solution à examiner Introduire une quantité de complexe correspondant à environ 100 mg du produit FI 2511 dans 100 ml de lauryl sulfate de sodium à 5% (m/V) dans H2O. Placer sous agitation magnétique dans un bain-marie à 37 C 0, 5 C. Prélever 2 ml de cette suspension après 2 heures d'agitation et filtrer sur filtre GELMAN GHP ACRODISC GF (R). Diluer les prélèvements au 1/5 dans la phase mobile. Effectuer 2 essais. Solution témoin Introduire 8 mg du produit F12511 de référence (matière première ayant servi à la fabrication du complexe) dans une fiole de 100 ml, dissoudre dans 1 ml de tétrahydrofurane (THF). Compléter au volume avec la phase mobile. Gamme TI T2 T3 T4 T5 Solution témoin (ml) 0, 5 1, 5 2, 0 3, 0 4, 0 Phase mobile qsp 20 ml Concentration ( g/ml) 2,0 6,0 8,0 12,0 16, 0 Réalisation de l'essai : Injecter 20 Ill de chaque solution témoin. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 et représenter graphiquement sa variation en fonction de la concentration. Le coefficient de corrélation est > 0, 995. Injecter 20 Ill de la solution essai. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 présent dans la solution essai, et s'assurer qu'elle est comprise entre celle du Tl et du T5 de la gamme. Dans le cas contraire, effectuer une dilution dans le solvant de solubilisation et/ou ajuster le volume d'injection de la solution essai. En déduire la concentration X (pg/ml) de la solution essai. Calculer la quantité du produit F12511 solubilisé en mg/ml par la formule : X x 20 x F x 5 1000 x Y Y : volume d'injection de la solution essai F : facteur de dilution Mesures de surfaces spécifiques Les mesures de surface spécifique ont été effectuées sur un appareil à adsorption BET ASAP 2010, Micrometrics. Préparation de l'échantillon Avant la phase de mesure, l'échantillon nécessite une étape de dégazage. Cette étape consiste à faire le vide dans la cellule contenant l'échantillon jusqu'à ce que l'on ait atteint au moins un vide de 0,003 mm Hg, soit 0,004 mbar environ, et ceci de manière stable. Ce dégazage est réalisé à une température de 50 C (durée : environ 16 heures). En fin de dégazage, la cellule contenant l'échantillon est remplie d'hélium, et transférée au poste de mesure où l'on refait le vide avant analyse. Exploitation des isothermes d'adsorption La détermination de la surface spécifique a été faite selon la théorie BET, soit selon la relation : W : volume de gaz adsorbé (dans les conditions standard de température et de pression (STP)) par unité de masse d'échantillon. Wm : volume de gaz adsorbé (dans les conditions STP) dans une monocouche par unité de masse d'échantillon. Po : pression de saturation. C : constante. On retrace alors l'isotherme selon : En fonction de P/Po : nous avons alors une droite dont la pente et l'ordonnée à l'origine nous donnent C et Wm. La surface spécifique est alors donnée par la formule : a (m2. g-') =NmNAE E : encombrement de la molécule d'azote. On prend généralement pour l'azote à 77 K, température opératoire, E = 0,162 nm2. NA : nombre d'Avogadro. Nm : nombre de moles d'azote adsorbées sur une monocouche par unité de masse d'échantillon, calculé à partir de Wm. Les mesures sont réalisées dans un domaine classique de pression relative où la théorie BET est valable, soit 0,05 Exemple comparatif 1 : précipitation par SAS/DMSO du produit F12511 Une solution de 150 ml de concentration : 115 g/l du produit F12511 dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,6 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de C02 égale à 0,8. Après avoir précipité environ 130 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage par passage d'un flux de CO2 (300 bar, 50 C) pendant 3 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Le rendement de cette étape est de 87 %. Nature de la poudre Dissolution (g/mt) BET (m/g) F 12511 6-12 14 F 12511 précipité par SAS 62 54 Exemple comparatif 2 : précipitation par RESS du produit F12511 On place 10 g de produit F12511 dans un autoclave, que l'on extrait par du CO2 supercritique à 100 C, 265 bar. Le fluide est alors précipité dans une deuxième enceinte, et l'on récupère 0,6 g de produit F12511. On mesure la dissolution au bout de deux heures ainsi que la surface spécifique : Nature de la poudre Dissolution (pg/ml) BET (m Xg) F 12511 12 14 F 12511 précipité par RESS 76 67 Exemple comparatif 3 : co-précipitation du produit F12511 et de la ycyclodextrine par SAS/DMSO Une solution de 150 ml de produit F12511 (concentration : 57,5 g/l) et de ycyclodextrine (concentration de 172,5 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,4 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 100 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage de la poudre obtenue par passage d'un flux de CO2 (300 bar, 50 C) pendant 2 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Le rendement de cette étape est de 81%. Les résultats des mesures de dissolution sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Nature de la poudre Dissolution (g/ml) F 12511 12 F 12511 co-précipité par SAS/DMSO 100 Exemple 4 : co-précipitation, inclusion et lavage à partir d'une solution du produit F12511 et de-y-cyclodextrine dans le DMSO Une solution de 450 ml du produit F12511 (concentration : 40 g/l) et de ycyclodextrine (concentration de 240 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 1, 1 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9 0, 05. Après avoir précipité environ 450 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. Le rendement moyen de cette étape est de 94%. On mélange la poudre co-précipitée à l'étape précédente avec de l'eau osmosée (ratio massique de 25% d'eau), et le mélange est placé dans le panier poral de 4L, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 6 l. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 65 C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après une nuit de diffusion moléculaire, et l'on réitère cette étape, sans ajout d'agent de diffusion (eau) pendant une nuit. Puis l'on procède au lavage du complexe ainsi obtenu par flux de CO2 supercritique (270 bar, 40 C) pendant 8 heures. On effectue après détente une mesure de dissolution sur la poudre obtenue. Nature de la poudre Dissolution (ug/ml) F 12511 avant co-précipitation 15 Composé F12511/y-cyclodextrine après 440 diffusion moléculaire Composé F 12511/y-cyclodextrine après 662 diffusion moléculaire et lavé Ces résultats démontrent l'intérêt d'un procédé associant la co-précipitation, l'interaction et le lavage en milieu supercritique pour améliorer la dissolution en milieu aqueux du dérivé d'anilide. Des essais pharmacocinétiques sur le chien ont été réalisés avec un composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par ce procédé. Des doses normalisées de 3 mg/kg ont été administrées à 5 chiens, et la concentration plasmatique (exprimée en ng/mI. h) en F12511 a été mesurée. Les résultats concernant le F12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique et ceux concernant le composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par le procédé décrit cidessus selon la présente invention sont représentés dans l'histogramme de la figure 7. On constate que l'administration de doses préparées à partir du composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par le procédé selon la présente invention permet d'améliorer la biodisponibilité chez le chien d'un facteur 10. Exemple comparatif 5 : précipitation et inclusion dans la y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS/Ethanol Une solution de 8 1 du produit F12511 (concentration : 5 g/l) dans l'éthanol, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 41, 7 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,8. Après avoir précipité environ 81 de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. On mélange 4,3 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 25,8 g de y-cyclodextrine et 10 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en C02 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 650C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire. Nature de la poudre Dissolution (en ug/ml) F 12511 avant précipitation-15 F 12511 précipité par CO2 supercritique 80 Composé F12511/y-cyclodextrine après 155 diffusion moléculaire Exemple comparatif 6 : précipitation et inclusion dans la Y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS/DMSO Une solution de 150 ml du produit F12511 (concentration : 200 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,5 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 135 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. On mélange 1 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 6 g de y-cyclodextrine et 2,33 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 1,371, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 21. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 100 C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire. Nature de la poudre Dissolution (en pg/ml) F 12511 avant-précipitation 5 F12511 précipité par C02 supercritique 57 Composé F12511/y-cyclodextrine après 165 diffusion moléculaire Exemple comparatif 7 : Inclusion dans la y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé RESS On place 40 g du produit F12511 dans un panier de 41, lui-même déposé dans un autoclave de 61. La substance active est extraite par un mélange supercritique de CO2 et d'éthanol (5% massique) et la substance est précipitée à 120 bar et 55 C. Après 3 heures, les injections de CO2 et d'éthanol sont arrêtées. On mélange 8,96 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 53,76 g de y-cyclodextrine et 20,87 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 65 C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire. Nature de la poudrer Dissolution (en g/ml) F12511 avant précipitation-10 Fl2511 précipité par CO2 supercritique 8 Composé F12511/y-cyclodextrine après 292 diffusion moléculaire Résumé des résultats Le tableau ci-dessous résume les différents procédés mis en oeuvre, ainsi que les résultats de dissolution correspondants, et permet d'en déduire le procédé le plus adapté à la fabrication du produit F Il de dissolution élevée en milieu aqueux : Procédé Comp. Comp. Comp. Ex. 4 Ex. 4 Comp. Comp. Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 5 Ex. 5 Précipitation* par RESS X Précipitation* par X SAS/DMSO Co-précipitation** X X X par SAS/DMSO Précipitation* par X X SAS/EtOH Cristallisation classique Diffusion moléculaire agitée Diffusion moléculaire X X X non-agitée Lavage X X X Dissolution ( g/ml) 62 76 100 440 662 80 155 Procédé Comp. Comp. Comp. Comp. EX. 8 EX. 8 Ex. 6 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 7 Précipitation* par RESS X X Précipitation* par X X SAS/DMSO Coprécipitation** par SAS/DMSO Précipitation* par SAS/EtOH Cristallisation classique X X Diffusion moléculaire agitée X Diffusion moléculaire non- XX agitée Lavage X Dissolution (Ilgiml) 57 165 8 292 124 334 * Précipitation du produit F12511 seul ** Co-précipitation d'une solution du produit F12511 et de y-cyclodextrine Au vu de ces résultats, il est clair que le procédé qui permet d'obtenir la plus importante dissolution du produit F 12511 dans un milieu aqueux est le procédé combinant les étapes de génération du produit Fl2511 par fluide supercritique, avantageusement par co-précipitation du produit F12511 et de la y-cyclodextrine, diffusion moléculaire en mode statique, avantageusement sous agitation, lavage. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) Mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux, (b) Mettre en oeuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a), (c) Laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique, (d) Récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le support poreux est généré par fluide supercritique et en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide et le support poreux dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (al) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater de façon contrôlée le dérivé d'anilide et le support, et assurer leur coacervation, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (ii) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (i) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par extraction du solvant résiduel par ledit fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide. 4. Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Extraire le dérivé d'anilide par le fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (ii) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et en ce que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution ainsi obtenue avec le fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Extraire le dérivé d'anilide par un fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (a2) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que le solvant organique ou le co-solvant est choisit dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide et leur mélange. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fluide supercritique est du C02. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide est le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-a- dodécylthiophényl acétanilide. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le support poreux est choisi dans le groupe constitué par les cyclodextrines et leur mélange. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée sous agitation. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée en présence d'un agent de diffusion. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par l'alcool, l'eau avec ou sans agent surfactant et leur mélanges. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la pression du fluide supercritique est comprise entre 10 Mpa et 40 Mpa et la température entre 0 et 120 C. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chacune des étapes du procédé est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est réalisé en continu. 17. Composé d'interaction d'un dérivé d'anilide dans un support poreux caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 18. Composé selon la revendication 17 caractérisé en ce que le dérivé d'anilide ainsi complexée présente une solubilité dans une solution aqueuse de Laurylsulfate de sodium à 5 % supérieure à environ 600 jg/ml. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18 en tant que médicament. 20. Composé selon la revendication 19 en tant que médicament destiné à traiter des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou la prévention de l'artériosclérose. 21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou la prévention de l'artériosclérose.