Brevet FR2824738A1 — publié le 20021122

la 3acétoxy-7-oxo DHEA dans un milieu physiologiquement acceptable. 1 2824738 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET MEDICAMENT POUR LE RENFORCEMENT DU SYSTEME IMMUNITAIRE NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DE L'INFECTION PAR LE VIRUS VIH La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée au renforcement du système immunitaire plus particulièrement dans le cas de patients atteints du virus VIH (Virus de l'immunodéficience humaine) ou HIV. Le document FR 2 792 201 décrit une composition pharmaceutique contenant de la déhydroépiandrostérone (DHEA) et un mélange d'acides gras contenant notamment de l'acide linoléique et de l'acide stéarique. Cette composition a montré de nombreux effets sur le système immunitaire de patients et notamment de patients infectés par le virus VIH. Le document précédent décrit les différentes fonctions de la composition précitée au niveau cellulaire; ces fonctions ayant pour résultat global une amélioration du système immunitaire du patient. Le document précité ne s'intéresse en aucun cas à la proportion d'acides gras contenus dans la composition. Or, la Demanderesse a constaté que le rapport en masse déhydroépiandrostérone/mélange d'acides gras revêt une importance extrême pour l'amélioration de l'état du système immunitaire des patients, en particulier dans le cas des patients infectés par le virus VI H. Ainsi, dans le but de renforcer l'action de la composition pharmaceutique précitée, la Demanderesse s'est intéressée au rapport en masse déhydroépiandrostérone/ mélange d'acides gras et a établi que l'amélioration de l'état du système immunitaire des patients est plus nette lorsque le rapport pondéral déhydroépiandrostérone/ mélange d'acides gras est supérieur à 5 et inférieur ou égal à 16. Le mélange d'acides gras n'est pas limité selon l'invention. Selon une variante particulière, le mélange d'acides gras contient notamment 30% d'acide stéarique et 60% d'acide linolélque. Ce mélange peut par exemple être de l'huile de palme qui est une huile peu coûteuse et qu'il est facile de se procurer. De préférence on utilise l'huile de palme, extraite à froid, non raffinée. 2 2824738 Avantageusement, la composition de l'invention peut également comprendre une ou plusieurs vitamines et/ ou des sels minéraux. La présente invention concerne également un médicament qui contient la composition de l'invention. La demanderesse a établi que ce médicament doit être administré en fonction de la masse corporelle du patient afin d'en optimiser l'efficacité. On conna^t l'lndice de Masse Corporelle (IMC) ou Body Mass Index (BMI) qui est défini comme étant le rapport du poids (en kilo) sur le carré de la taille (en mètre) d'un individu. De préférence le rapport pondéral déhydroépiandrostérone /mélange d'acides gras est de l'ordre de x dans un médicament qui est destiné à un individu ayant un Indice Masse Corporelle (IMC ou BMI) de y, selon le tableau I ci-dessous: TABLEAU I (rapport pondéral) (IMC) Inférieur à 19 7,5 Compris entre 19 et 25 11, 5 Compris entre 25 et 30 ,5 Supérieur à 30 Il est à noter que le poids évolue pendant la durée du traitement et qu'il faut donc adopter le médicament à prendre en fonction de lilndice de Masse Corporelle (IMC) ou (BMI) au jour de la prise. La présente invention concerne également un procédé de fabrication d'un médicament contenant la composition de l'invention, selon lequel, de manière caractéristique on prépare un comprimé de poudre de déhydroépiandrostérone et on imbibe ce comprimé d'un mélange d'acides gras comprenant notamment l'acide linolélque et l'acide stéarique en sorte que le rapport en masse déhydroépiandrostérone/ mélange d'acides gras est supérieur à 5 et inférieur ou égal à 16. La vérification du rapport précité peut se faire, par exemple, par pesée. Le procédé de fabrication de l'invention a le 3 2824738 mérite d'être fort simple et de former un mélange qui permet une bonne diffusion des composés actifs dans l'organisme des patients. Selon un mode de mise en _uvre particutier, la poudre de déhydroépiandrostérone est mélangée avant compression à la vitamine. Selon une variante, la poudre de déhydroépiandrostérone est mélangée avant compression à des sels minéraux. Dans le document FR 2 792 207, sont décrites différents compositions dans lesquels la déhydroépiandrostérone (DHEA) est associée à soit à l'acide linoléique soit à un mélange d'acide linolélque, d'acide stéarique et d'autres acides gras. Dans ces compositions, le rapport pondéral DHEA/mélange d'acide gras est respectivement de 2,5 pour la composition 11, 1,43 pour la composition lil et 5 pour la composition IV. Ces compositions correspondaient à un médicament donné par voie orale, en vue de renforcer ou restaurer la compétence immunologique et de freiner la progression de la maladie du SIDA, à raison de 50 mg par jour. ll a cependant été constaté que la mise en _uvre d'une proportion différente d'acide gras par rapport à la DHEA était nettement préférable, proportion dont la valeur à retenir est liée à l'indice de masse corporelle du patient à traiter. L'indice de masse corporelle prend en considération non seulement le poids d'un individu mais sa taille puisqu'il est défini comme étant le rapport entre le poids en kilo sur le carré de sa taille en mètre. Plus l'indice de masse corporelle augmente et plus doit corrélativement augmenter le rapport pondéral DHEA / mélange d'acide gras. En d'autres termes la proportion relative de DHEA par rapport au mélange d'acide gras doit augmenter avec l'indice de masse corporelle de l'individu, étant supérieur à 5 et inférieur ou égal à 16. Dans un premier exemple un patient de sexe masculin atteint du virus VIH, de 50 ans et d'origine gabonaise, mesurant 1,84 m pour 65 kg en début de traitement a été traité pendant 4 mois à raison de 50 mg par jour d'une composition de l'invention. Ces 50 mg ont été pris à raison de deux prises de mg, comprenant 22 mg de DHEA et 3 mg du mélange d'acide gras. Il s'ag issa it en l'occurrence d'hui le de pal me, extrait à froi d et non raffi née, comprenant sensiblement 60 /O d'acide linoléique, 30 % d'acide stéarique et % d'autres acides gras. Au début du traitement le stade de l'infection VIH était en phase lil. Après 4 mois de traitement avec la composition de l'invention, on en était en phase 11 du stade de l'infection au VI H. Le tableau 1 1 ci- dessous montre l'évolution des différents paramètres, tels l'hémoglobine (HB), les Iymphocytes (LY), parmi lesquels CD4 et CD8 qui sont des Iymphocytes de la famille leucoc,vte et le rapport CD4/CD8 ainsi que les plaquettes. TABLEAU Il (premier patient) Avant le traitement Après le traitement de 4 mois Hémoglobine (HB) 13,2 14,0 Lymphoc,vtes (LY) 1 024 1 949 CD 4 237 253 CD 8 741 1 404 CD4 I CD8 0,32 0,18 Plaquettes 145 000 166 000 L'évolution constatée est d'autant plus intéressante que le traitement a été effectué sur un patient qui avait déjà été traité pendant 1 an avec un autre médicament. Ainsi la composition de l'invention peut tout à fait efficacement être prise en relais de traitements conventionnels. ll est à noter que pendant ces quatre mois de traitement, le patient est passé de 65 Kg à 68 Kg et que donc son indice de masse corporelle est passé de 19,23 à 20, 11. Cette évolution de l'indice n'a cependant pas nécessité de changement quant à la valeur du rapport pondéral entre la DHEA et l'huile de palme, au cours des prises successives. Dans le deuxième exemple il s'agissait d'un patient de sexe féminin, âgée de 58 ans d'origine gabonaise mesurant 1,65 m pour 70 Kg en début de traitement. Avant la prise de la composition de l'invention, on en était en phase li l pour ce qui est du stade de l'infection au VI H. La patiente a été traitée pendant quatre mois avec des prises successives de 25 mg dune composition comprenant 23 mg de DHEA et de 2 2824738 mg du mélange d'acide gras qui en l'occurrence était également de l'huile de palme extraite à froid en non raffinée. L'indice de masse corporelle de la patiente, en début de traitement était de 25,7 et le rapport pondéral DHEA/ mélange DHEA était de 11,5. La patiente a été traitée en deux phases successives de deux mois chacune. Pendant la première phase il y a eu deux prises par jour soit 50 mg par jour, tandis que pendant la deuxième phase de deux mois il n'y a eu qu'une seule prise soit 25 mgl jour. Le tableau lil ci-dessous montre l'évolution des différents paramètres qui a permis le passage de la phase lil du stade de l'infection HIV en début de traitement à la phase 11 après deux mois et à la phase I après quatre mois. Pendant ce traitement, la patiente a pris 5 Kg au bout de deux mois et 11 Kg au bout de 4 mois, ce qui avait fait évoluer son indice de masse corporelle de ,7 à respectivement 27,5 et 29,7. Le même rapport pondéral de DHEAI mélange d'acide gras a été maintenu pendant les quatre mois du traitement. TABLEAU lil (second patient) Avant le traitement Après le traitement Après le traitement de 2 mois de 4 mois Hémoglobine (HB) 1 13,0 15,2 14,4 Lymphocytes (LY) 1 254 1 728 1 600 CD 3 1 053 1 278 384 CD 4 25 51 16 CD8 827 1 105 325 CD4 / CD8 0,03 0,05 0,05 Charge virale (VC) 51 240 21 635 19 325 Plaquettes 174 000 147 000 180 000 Cependant, il est à noter une chute significative de CD 3, CD 4 et CD 8 durant la deuxième phase du traitement, ce qui démontre l'intérêt de maintenir la prise journalière de 50 mg/ jour, afin doptimiser la remontée de CD 3, CD 4 et CD 8 obtenue grâce à la composition du médicament de l'invention. 6 2824738 Par ailleurs, la composition de l'invention peut-être avantageusement associée, notamment dans le médicament, avec d'autres composants choisis parmi l'interleuLine 2 ( 1 IU), les vitamines ou des anti-rétroviraux. Parmi les vitamines, il faut citer: vitamine A (bêtacaroténe) 5 000 IU, vitamine A (os acétate) 500 IU, vitamine E (os acétate) 100 IU, vitamine C (acide ascorbique) 125 mg, vitamine B1 (thiamine monothitrate) 1,25 mg, vitamine B2 (reboflanine) 1,60 mg, vitamine B6 (pyridoxine hydrochloride) 1,50 mg, vitamine B12 (cyanocobalamine) 4,5 mg, vitamine D (cholécalciférol) 200 iU. Parmi les anti-rétroviraux, il faut citer ceux ayant comme principe actif AZT (par exemple RETRO\IIR et ZIDOVUDINE), ceux ayant comme principe actif 3TC (par exemple LAMIVUDINE et EPIVIR) et ceux combinant ces deux principes actifs (par exemple COMBIVIR). L'association de la composition de l'invention avec les anti-rétroviraux a deux effets principaux, à savoir d'une part une diminution très significative des effets secondaires de la toxicité des anti-retroviaux et d'autre part une synergie d'action dans les cas de résistance. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le renforcement du traitement immunitaire notamment dans le traitement de l'infection par le virus VIH qui comprend de la déhydroépiandrostérone (DHEA) et un mélange d'acides gras comprenant notamment l'acide linolélque et l'acide stéarique caractérisé en ce que le rapport en masse déhydroépiandrostérone (DHEA) / mélange d'acides gras est supérieur à 5 et inférieur ou égal à 16. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que en ce que ledit mélange contient 30% d'acide stéarique et 60% d'acide 1 0 linolélque. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 10u 2, caractérisée en ce que ledit mélange d'acides gras est de l'huile de palme, extraite à froid et non raffinée. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient également de l'interleukine 2. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisce en ce qu'elle contient également une ou plusieurs vitamine, notamment choisie parmi la vitamine A par exemple bétacaroténe ou os acétate, la vitamine E par exemple os acétate, la vitamine C par exemple acide ascorbique, la vitamine B1 par exemple thiamine monothitrate, la vitamine B2 par exemple reboflanine, la vitamine B6 par exemple pyridoxine hydrochloride, la vitamine B12 par exemple cyanocobalamine, la vitamine D par exemple cholécalciférol. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient des sels minéraux. 7. Médicament pour le renforcement du système immunitaire notamment dans le traitement de l'infection au virus VI H. caractérisé en ce qu'il contient la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, le rapport en masse déhydroépiandrostérone (DHEA) / mélange d'acides gras étant déterminé en fonction d'une fourchette de valeurs d'indice de masse corporelle. 8 2824738 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le renforcement du traitement immunitaire notamment dans le traitement de l'infection par le virus VIH qui comprend de la déhydroépiandrostérone (DHEA) et un mélange d'acides gras comprenant notamment l'acide linoléique et l'acide stéarique caractérisé en ce que le rapport en masse déhydroépiandrostérone (DHEA) / mélange d'acides gras est supérieur à 5 et inférieur ou égal à 16. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que en ce que ledit mélange contient 30% d'acide stéarique et 60% d'acide 1 0 linoléique. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication lou 2, caractérisée en ce que ledit mélange d'acides gras est de l'huile de palme, extraite à froid et non raffinée. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient également de l'interleukine 2. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient également une ou plusieurs vitamine, notamment choisie parmi la vitamine A par exemple bétacaroténe ou os acétate, la vitamine E par exemple os acétate, la vitamine C par exemple acide ascorbique, la vitamine B1 par exemple thiamine monothitrate, la vitamine B2 par exemple reboflanine, la vitamine B6 par exemple pyridoxine hydrochloride, la vitamine B12 par exemple cyanocobalamine, la vitamine D par exemple cholécalciférol. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient des sels minéraux. 7. Médicament pour le renforcement du système immunitaire notamment dans le traitement de l'i nfection au virus VI H. caractérisé en ce qu'i l contient la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, le rapport en masse déhydroépiandrostérone (DHEA) / mélange d'acides gras étant déterminé en fonction d'une fourchette de valeurs d'indice de masse corporelle. 9 2824738 8. Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce que le rapport pondéral DHEA /mélange d'acide gras est de l'ordre de 6 pour un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 19. 9. Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce que le rapport pondéral DHEA /mélange d'acide gras est de l'ordre de 7,5 pour un indice de masse corporelle (IMO compris entre 19 et 25. 10. Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce que le rapport pondéral DHEA /mélange d'acide gras est de l'ordre de 11,5 pour un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 25 et 30. 11. Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce que le rapport pondéral DHEA /mélange d'acide gras est de l'ordre de 15,5 pour un indice de masse corporelle (IMO supérieur à 30. 12. Médicament selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisé en ce qu'il est destiné à être administré par voie orale et qu'il contient au moins 25 mg de la composition selon l'une des revendications 1 à 3. 13. Procédé de fabrication d'un médicament selon l'une des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que l'on prépare un comprimé de poudre de déhydroépiandrostérone et que l'on imbibe ledit comprimé d'un mélange d'acides gras comprenant notamment l'acide linoléique et l'acide stéarique. 14. Procédé de fabrication selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit mélange d'acides gras est de l'huile de palme, extraite à froid et non raffinée. 15. Procédé de fabrication d'un médicament selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la poudre de déhydroépiandrostérone est mélangée avant compression à de la vitamine. 16. Procédé de fabrication d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que la poudre de