Brevet FR2823671A1 — publié le 20021025

chevel u. La présente invention concerne une composition comprenant essentiellement l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique et une base sphingoide, utile en dermatologie, et plus particulièrement une composition dermatologique compre nant en combinaison au moins l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique et au moins une base sphingoïde, pour le traitement des troubles de la kératinisation en dermatologie humaine ou animale. La peau est un véritable organe doté de propriétés o essentielles à la vie. Elle comprend des couches super- ficielles, à savoir l'épiderme, et des couches plus profondes, le derme et l'hypoderme, et chacune possède des propriétés spécifiques permettant à l'ensemble de réagir et s' adapter aux conditions de son environnement. Elle joue un rôle de protection vis à vis de l'environnement, ainsi qu'un rôle immunitaire dont le bon fonctionnement conditionne le bien- être de l'individu. Tout trouble de sa physiologie a des conséquences pathologiques de gravité variable, mais justifiant touj ours des soins rapides et adaptés. C'est dire l 'importance de bien comprendre les mécanismes qui inter- viennent de façon à pouvoir apporter une réponse thérapeutique judicieuse, ne risquant pas d'aggraver la situation. L'acné et la dermite atopique sont des affections de l'épiderme affectant un grand nombre d'individus, y compris les enfants et les adolescents. La dermite atopique est une affection fréquente touchant les individus des deux sexes dès l'âge de trois mois, se caractérisant par des poussées d'eczéma répétitives sur une peau présentant des anomalies constitutionnelles, tandis que l'acné est une affection cutance liée à des anomalies des glandes sébacoes, touchant principalement les adolescents et les adultes jeunes. L'acné résulte de l' occlusion de l'extrémité supérieure ainsi que de la partie interne du canal pilo-sébacé par la multiplication anormale des kératinocyLes, et de l'hyper activité hormonale androgénique apparaissant souvent lors de la pubert@, qui provoque une importante augmentation de la sborhe au niveau des glandes sbaces. L' obstruction du canal pilo- sbacA provoque la formation de comAdons ou micrcLystes, s'accompagnant d'une prolifAration de bactAries Propionibacterium acnes ainsi que de Pytirosporum ovale dans les follicules pilo-sAbacAs obstruAs. Cette affection, pa[ticuliArement frquente chez les adolescents, s'accompagne d'une raction inflammatoire de la peau, pouvant se prAsenter sous forme de papules ou putules gAnralement localises au niveau du derme superficiel. Dans certains cas la raction inflammatoire peut atteindre le derme profond, formant des nodules et macrcLystes. Les traitements classiques de l'acnA utilisent le peroxyde de benoyle, l'Arythromycine, l'isotrAtinoine et divers antiseptiques. Cependant, l'utilisation d'antibictiques tels que l'4ryChromycine se heurte aujourd'hui des phAno mnes de rsistance bactrienne et des modifications de flore, tandis que le peroxyde de benzoyle entralne des irritations et des allergies cuLanes. La dermite atopique est une inflammation chronique de la peau gnAralement lie un trouble originel de la kratini sation, la prAsence de surpopulation bactArienne (Staphylo coccus aureus) ou levurique (Pytirosporum ovale) la surface cutane, dont le rale immunogAne explique l' existence d'un 2s Atat inflammatoire latent, ou encore des anomalies des ractions immunitaires lies une pAnAtration accrue d'aller gAnes potentiels de l'environnement et une rponse lympho cytaire perturbe. Les traitements gnAralement proposs pour la dermite atopique ont pour but d'agir sur les divers paramtres qui dAclenchent cette affection. Ainsi l'utilisation d'antisep- tiques pour rduire la surpopulation bactArienne est de plus en plus souvent contesL4e dans 1 milieu mdical car elle fragilise la peau et sAlectionne certains germes, les mollients traditionnels sont parfois mal tolrAs par les patients, les antihistaminiques sont généralement inefficaces, les corticoides appliqués localement ont pour inconvénient d'induire une atrophie dermo-épldermique et un risque d'effet systémique, et la cyclosporine peut provoquer une insuffisance s rénale. Des études récentes ont montré que certains agents modulateurs de la réponse immunitaire à activité anti-inflam matoire tels que l'ascomycine et des dérivés pourraient être utilisés dans le traitement de la dermite atopique [K. RappereLerger et al., "Clearing of psoriasis by a novel immucosuppressive macrolide" J. Invest. Dermatol. (1996) 106, 701-710]. Les propriétés de l'acide nicotinique et du nicotinamide sont bien connues en thérapeutique et en dermatologie. Ces vitamines sont par exemple utiles pour le traitement de l'acné en particulier acne vulgaris, et le brevet EP-B-052.705 décrit diverses formes liquides et solides destinées à son utilisa tion dans ces indications. Cependant, on sait que l'acide nicotinique et le nicotinamide (vitamine PP) utilisés isolé ment, n'offrent pas une efficacité thérapeutique satisfaisante dans le traitement de l'acné ou de la dermite atopique. Le brevet FR-A-2.780.888 décrit une lotion destinée au traitement dermatologique des comédons, comprenant essentiel- lement une association de nicotinamide (vitamine PP) et d'hydroxy-acides, plus particulièrement d'acide mandélique. Quelques dérivés d'acide nicotinique, et en particulier la vitamine B3, ont été proposés en association avec des précurseurs de céramides dans la demande O 99.47114 mais les compositions les conteant sont destinces à l'hydratation de peaux normales et non à des traitements dermatologiques de peaux pathologiques. On sait que des bases sphingoides telles que la phyto- sphingosine et la sphingeaine, précurseurs de céramides, sont présentes dans la peau humaine, et des études ont montré que ces molécules ont des propriétés inhibitrices de la protéine kinase C, et semblent impliquées dans la différenciation des kératinocytes de l'épiderme. On a également observé que des sphingosines présentes dans le stratum corneum et d'autres couches de l'épiderme, inhibent la croissance de certains micro-organismes indésirables. Diverses publications décrivent l'utilisation de la sphingosine et de la phytosphingosine dans des compositions cosmétiques et dermatologiques. Par exemple, la demande de brevet WO 95.03028 décrit la sphingosine, utilisée dans une composition à pH voisin de 5, pour réduire l'effet irritant de certains alpha-hydroxy-acides. Le brevet EP 940.140 décrit une composition cosmétique associant des alpha-hydroxy-acides et des céramides ou des précurseurs de céramides tels que la phytosphingasine. Cependant, à ce jour, les bases sphingoides ne se sont pas révélées efficaces dans le traitement d'affec tions telles que la dermite atopique et l'acné. Il subsiste donc un besoin de compositions dermatologi ques à activité anti-inflammatoire permettant un traitement local de l'acné et de la dermite atopique dans de bonnes conditions d'efficacité et de confort du patient, tout en évitant les effets secondaires et les inconvénients des traitements classiques. Les études effectuées par la demanderesse ont montré qu'il était possible de traiter efficacement l'acué et la dermite atopique en associant l'acide nicotinique ou un amide 2s d'acide nicotinique tel que la vitamine PP, et une base sphingoide au sein de la même composition. La présente invention a donc pour objet une nouvelle composition utile en dermatologie humaine et animale pour le traitement de l'acné, notamment l'acoé vulgaris, et de la dermite atopique. L' invention a également pour objet une composition associant l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique tel que la vitamine PP, et une base sphingoide pour le traitement de l'acné et de la dermite atopique. L' invention a encore pour objet une méthode de traitement cosmétologique de la peau consistant à appliquer sur les zones exposces une composition à base d'acide nicotinique ou d' amide d'acide nicotinique, et de base sphingoïde. Enfin, la présente invention a pour objet l'utilisation de l'acide nicotinique ou d'un amide d'acide nicotinique tel que la vitamine PP, et d'une base sphingoide pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'acné et de la dermite atopique. La composition conforme à la présente invention comprend en combinaison au moins l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique et au moins une base sphingoïde. L' amide d'acide nicotinique peut être de préférence le nicotinamide ou vitamine PP, et la base sphingoide est choisie parmi la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingasine, la Nacétylphytosphingosine, et le chlorhydrate de phytosphingosine. Suivant l' invention, la base sphingoïde préférée est la phytosphingosine ou le chlorhydrate de phytosphingeaine. L'acide nicotinique, ou l' amide d'acide nicotinique, est utilisé dans la composition à raison de 0,1 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence de 1 à 10 %. La teneur en base sphingoïde peut varier selon la base utilisée, mais elle est généralement comprise entre 0,01 % et 5 %, de préférence entre 0,05 et 2 %. L'acide nicotinique et l' amide d'acide nicotinique, notamment la vitamine PP, ainsi que les bases sphingoïdes utilisoes dans les compositions de la présente invention sont généralement disponibles dans le commerce et peuvent être obtenues par des méthades connues à partir de diverses sources appropriées. Par exemple les bases sphingoïdes peuvent être obtenues à partir de sources naturelles ou par synthèse chimique ou par fermentation. Elles peuvent aussi être obtenues à partir de tissus animaux ou végétaux par extraction et purification. De préférence, les bases sphingoïdes utilisoes dans l'inventlon sont préparées par fermentation microbienne, par exemple à partir d'une levure telle que Pichia ciferii, et la phyto- sphingosine obtenue de la sorte présente l'avantage d'être très proche de celle de la peau humaine ou animale. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l' invention, on utilise comme base sphingoïde la phytosphingosine obtenue à partir de tétra-acéCyl-phytosphingosine par désacéCylation. La réaction de désacétylation peut s'effectuer par réaction o chimique, par exemple par hydrolyse en milieu basique, ou par réaction enzymatique. Les essais effectués sur des compositions conformes à la présente invention ont mis en évidence une synergie d' action tout particulièrement entre la vitamine PP et la phytosphingo sine, permettant d'agir simultanément sur plusieurs paramètres et procurant une potentialisation de l'activité anti-acnéique tout en supprimant le risque de réaistance bactérienne et de phénomènes irritatifs ou allergiques. Une seule composition suivant la présente invention peut ainsi être substituée à l'utilisation combinée d'un émollient, d'un antiseptique et d'un anti-inflammatoire local pour le traitement de la dermite atopique et de l'acné, ce qui a notamment pour avantage d'éviter les effets secondaires de chacun de ces produits usuels de traitement. Lorsqu'une composition suivant l' invention est utilisée en association avec une ou plusieurs cyclines ou l'isotréti noïne administrées par voie orale, elle présente l'avantage de corriger les sélections de germes que peuvent induire ces médicaments, notamment les folliculites gram-négatif et les folliculites staphylococciques. Elle permet en outre de régulariser le film lipidique de surface des peaux acnéiques par stimulation enzymatique de la sérine palmitoyl transférase et des céramidases, et par activation de la synthèse des acides gras et du cholestérol. Elle agit donc plus efficacement à la fois sur les germes de l'acné et sur l'inflammation qu'ils provoquent tout en participant à la restauration des lipides de surface dont les anomalies sont un des facteurs déclenchant l' affection. Les excipients et supports utilisables dans les compo sitions conformes à la présente invention sont ceux couramment utilisés dans les préparations à usage dermatologique, et choisis en fonction de la forme d'administration retenue. A titre d'exemple, on peut citer des gélifiants, des émulsion- nants, des épaississants, des conservateurs, des adoucissants, 0 ainsi que des bases lavantes et des parfums. On peut choisir l' agent émulaionnant parmi des polymères carboxyvinyliques à haut poids moléculaire tels que le Carbopol@, des polysorbates tels que ceux commercialisés sous les marques Tween 20 ou Tween 60@, des esters de sorbitan et par exemple un stéarate, un palmitate, un oléate ou un laurate de sorbitan (par exemple l'Arlacel@). On peut encore utiliser comme agents émulsionnants divers dérivés d'acide stéarique ou palmitique tels que le stéarate de glycérol, un stéarate de propylène glycol, un stéarate de polyéthylène glycol, le stéarate de PEG 100@, un stéareth ou un cétéareth, ou encore le polyglycéryl-2sesquioléate, l'éther cétylique de polyoxy - éthylène, un polyglucoside de siloxane, ou une silicone émul- sionnable. Les gélifiants et épaississants sont incorporés dans la composition pour en améliorer la fluidité. Ils peuvent être choisis par exemple parmi les polyacrylamides du type Carbo- pol, les copolymères acrylate/acide acrylique et par exemple l'Aculyn, les dérivés de cellulose comme l'hydroxypropyl cellulose et par exemple le Klucel, des muco-polysaccharides végétaux, les cires comme la cire d'abeille, les argiles ou les gommes naturelles comme la gomme de xanChane. Les adoucissants peuvent être choisis parmi les alcoals gras ou les esters, et par exemple les produits à base d'alcool isostéarylique ou de sorbitol polysaccharidique commercialisés sous les marques Soothex et RhamnosoftO. D'une manière générale, les adoucissants usuels de la technique peuvent convenir dans l' invention. La base lavante est généralement constituée par des tensioactifs tels que les tensioactifs ioniques, non ioniques, cationiques et anioniques, comme les bétaînes, les esters de sorbitan, et plus particulièrement le sodium laureth sulfate ou le distéarate de glycol. On peut utiliser par exemple les produits disponibles dans le commerce sous les marques Texapon et SinnoflorO. 0 Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques usuelles adaptées à l' indication dermatologique ou cosmétologique, pour appli cation topique. Elles peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions aqueuses, huileuses ou hydro-alcoaliques, de dispersions, de sérums, de gels (aqueux, anhydres ou lipophiles), de lotions micellaires, de lotion hydroalcoo lique, de solutions pour pulvérisation, de suspensions, de dispersions véaiculaires ioniques ou non ioniques, d'émuleions liquides ou semi-liquides (par exemple un lait), solide ou semi-solide. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), par exemple des gels, des crèmes ou des shampooings. Pour le traitement de la dermite atopique et de l'acné, les compositions conformes à l' invention sont utilisées suivant une posologie déterminée en fonction de la gravité de l' affection et de l'état du patient. D'une manière générale, elles sont appliquées 1 à 4 fois par j our pendant une période allant de quelques j ours à quelques semaines. Dans la plupart des cas, une application 2 fois par j our pendant 4 à 5 semaines est suffisante pour un traitement d'attaque, et les résultats sont déjà perceptibles dès les premiers jours. Les exemples suivants illustrent l' invention plus en détail sans en limiter la portée. Sanf indication contraire, les parties et pourcentages sont exprimés en poids. Exemple 1 Suivant les techniques usuelles, on prépare une lotion alcoolique pour application topique ayant la composition pondérale indiquée ci-après. Chlorhydrate de phytosphingesine 0,30 nicotinamide (vitamine PP) 4,00 cyclométhicone 12,00 C12-13 alkyl lactate 14,00 éthoxy diglycol 6,00 o éthanol à 96 q.s.p.100,00 Exemple 2 Suivant les techniques usuelles, on prépare un gel hydro- alcoalique pour application topique ayant la composition pondérale indiquée ci-après. ChlorRydrate de phytosphingosine 0,15 nicotinamide (vitamine PP) 4,00 cyclométhicone 12,00 C12-13 alkyl lactate 14,00 éthexy diglycol 6,00 hydroxy propyl cellulose - 1,00 éthanol à 96 q.s.p.100,00 Exemple 3 Suivant les techniques usuelles, on prépare une lotion micellaire ayant la composition pondérale indiquée ci-après. phytosphingosine 0,20 nicotinamide (vitamine PP) 2,00 Tween 80 5,00 Laureth-9 2,00 Polexamer-184 2,00 eau purifice q.s.p. 100,00 Exemple 4 On prépare une émulsion huile-dans-eau (crème) ayant la composition pondérale suivante. phytosphingesine 0,25 nicotinamide (vitamine PP) 3,50 émulsionnant (stéarate de glycéryle / Cetea reth 20 / Ceteareth I0 / alcool cétéarylique / palmitate de cétyle) 7,00 alcool cétylique 1,00 0 C12-13 alkyl lactate 10,00 cyclomethicone / dimethiconol 1,00 gamme de xanChane 0,50 butylène glycol 5,00 conservateurs 0,50 eau purifiée q.s.p. 100,00 Exemple 5 Un shampeoing conforme à la présente invention est préparé suivant les techniques classiques, et sa composition pondérale est la suivante. Chlorhydrate de phytosphingosine 0,10 nicotinamide (vitamine PP) 2,00 émulsionnant (Sepiperl NO) 2,50 cyclométhicone 2,50 épaississant (Aculyn 22 / 33) 6,50 triéthanolamine 1,10 base lavante (tensioactifs) 64,00 conservateurs 0,20 eau purifiée q.s.p. 100,00 Exemple 6 Des essais cliniques ont été réalisés sur 10 patients (5 garçons et 5 filles) âgés de 14 à 23 ans pour mettre en évidence l'efficacité de la composition de l' invention dans le traitement de l'acné. La composition utilisée est un gel conforme à celui dont la composition est indiquée dans l'Exemple 2. Les 10 patients présentent une acné inflammatoire du visage avec atteinte du front, des joues, du nez et du menton. Un traitement classique au peroxyde de benzoyle (4 cas), à l'érythromycine (3 cas) et au gel de nicotinamide (3 cas) n'a apporté aucune amélioration notable. Par contre, une amélioration notable a été observée dès le 8ème j our par un traitement au moyen du gel de l'Exemple 2, lo à raison de deux applications quotidiennes pendant un mois, dans des conditions de parfaite tolérance. Le traitement n'a provoqué aucun dessèchement malgré la présence d'alcoal et l'amélioration de la qualité de la peau des patients s'est traduite par une peau plus claire, plus lisse, avec beaucoup moins de comédons. Cinq autres patients présentant une folliculite à gram négatif péribuccale induite par la prise de doxycycline par voie orale ont été traités avec succès par le même gel pendant trois semaines à raison de deux applications par jour. Enfin, trois patients traités simultanément par l'iso trétinoine à la dose de 0,5 mg/kg pendant 5 mois et une crème conforme à l' invention, dont la composition est donnée dans l'Exemple 4, n'ont présenté aucune surinfection staphylococci que tout au long du traitement. Les poussées inflammatoires en début de traitement ont été bien contrôlées, et la sécheresse du visage induite par le rétinoide a été très atténuée. Exemple 7 Des essais cliniques ont été réalisés sur 10 patients (5 garçons et 5 filles) âgés de 6 mois à 30 ans pour mettre en évidence l'efficacité de la composition de l' invention dans le traitement de la dermite atopique. La composition utilisée est une crème conforme à celle dont la composition est indiquée dans l'Exemple 4. Elle est appliquée pendant 6 semaines à raison de deux applications par jour. On observe alors une diminution significative des popu- lations de Staphylococcus aureus présentes sur la peau des patients. Une amélioration parallèle du prurit et des manifestations eczémateuses est observée dès la deuxTème semaine de traitement, avec une diminution très sensible des besoins en corticoïdes locaux, ainsi qu'une réduction progressive de la sécheresse de la peau. Ces améliorations peuvent s'expliquer par la restauration de l'effet barrière du stratum corneum par une synthèse accrue des céramides et des autres lipides du cément intercornco cytaire sous l' action conjointe et complémentaire de la phyto sphingosine et de la vitamine PP. 5 autres patients âgés de 3 mois à 4 ans souffrant de dermite atopique au niveau du visage ont été traités par application d'une lotion micellaire conforme à l'Exemple 3 au moyen d'un coton imprégné de la lotion, deux à trois fois par j our pendant 5 semaines. On observe alors une amélioration sensible et rapide de l'état des patients avec une tolérance nettement supérieure par comparaison avec les produits usuels, et un meilleur contrôle des phénomènes inflammatoires locaux. Un traitement a été effectué sur 5 autres patients souffrant d'une forme particulière de dermite atopique touchant le cuir chevelu, le visage et le haut du tronc, lise au développement d'une surpopulation pytirosporique responsable de la réaction de sensibilisation cutance. Le traitement consiste à appliquer conjointement pendant 4 semaines un shampeoing conforme à l'exemple 5, à raison de deux fois par semaine, et une crème suivant l'Exemple 4 à raison de deux applications quotidiennes. Une amélioration sensible de 1'état des patients, sans réaction secondaire, a été observé dès la deuxième semaine du traitement. REVENDICATIONS 1. Composition dermatologique utile pour le traitement des affections de la peau, caractérisse en ce qu'elle comprend en combinaison au moins l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique et au moins une base sphingoïde. 2. Composltion selon la revendication 1, caractérisoe en ce que la base sphingoïde est choisie parmi la sphingesine, la sphinganine, la phytosphingesine, la tétracéCylphyto sphingosine, la Nacétylphytosphingosine, et le chlorhydrate de phytosphingosine. lo 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l' amide d'acide nicotinique est le nicotinamide (vitamine PP). 4. Composition selon l'une quelconque des revendica tions 1 et 3, caractérisée en ce que la teneur en acide nicotinique, ou en amide d'acide nicotinique, est comp-rise entre 0,1 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la teneur en acide nicotinique, ou en amide d'acide nicotinique, est comprise entre 1 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 et 2, caractérisée en ce que la teneur en base sphingoide est comprise entre 0,01 % et 5 % par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la teneur en base sphingoïde est comprise entre 0,05 % et 2 % par rapport au poids total de la composition. 8. Composition selon l'une quelconque des revendica tions précédentes, caractérisce en ce qu'elle est associée à une ou plusieurs cyclines ou à l'isotrétinoine. 9. Méthode de traitement cosmétologique caractérisé en ce qu'elle consiste à appliquer sur les zones exposoes une 1 4 2823671 composition à base d'acide nicotinique ou d' amide d'acide nicotinique, et de base sphingoïde selon l'une quelconque des revendications 1 à S. 10. Utilisation de l'acide nicotinique ou d'un amide d' acide nicotinique tel que la vitamine PP, et d' une base sphingoide pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'acné et de la dermite atopique.