Brevet FR2823441A1 — publié le 20021018

suppression. TE110-002.DOC AIL IV04101 La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des infections oculaires qui convient pour être utilisse en application locale dans l'osil. En tant que principe actif essentiel, elle comporte un agent s antibiotique de la famil le des macrol ides, qu'el le propose de présenter en forme pharmaceutique de collyre, distribuable goutte à goutte. Les macrolides sont connus depuis déjà longtemps pour être des antibiotiques particulièrement efficaces, y compris contre o les infections oculaires. Il s'agit de composés d'origine naturelle ou plus ou moins synthétique dont la formule comporte un hétérocycle intégrant une fonction lactone, généralement associé à des groupes saccharidiques. L'exemple de base des macrolides est l'érythromycine, o s l'hétérocycle à fonction lactone de la molécule est déjà à 14 chanons. L'efficacité antibiotique a été vérifiée non seulement pour l'érythromycine proprement dite, mais aussi pour de nombreux composés qui dérivent de sa structure par des substituants divers sur le cycle principal. On peut citer à ce titre la clarithromycine, la roxithromycine, la dirithromycine, pour les cycles à 14 chanons, mais aussi les composés tels que la spiramycine ou la josamycine o la cyclisation couplant deux substituants conduit à un cycle lactone à 16 chanons. Les azalides représentent un groupe plus récent dans la classe des macrolides. Ils dérivent de la structure de base de l'érythromycine par insertion d'un atome d'azote intracyclique dans le cycle à fonction lactone. Le chef de file de cette sous-classe de macrolides antibiotiques est l'azithromycine, correspondant à la N- méthyl-11 -aza-1 0-désoxo-1 0-dihydro-érythromycine. Dans ce o composé, les groupes hydroxyle des positions 1 1 et 12 de l'érythromycine n'étant pas substitués, le cycle à fonction lactone devient à 15 chanons. Il est particulièrement courant sous la forme du dihydrate, ce qui toutefois n'a rien de limitatif, le composé pouvant aussi être, de manière classique, sous la forme de tout sel TH10-002.DOC ATL 12/0101 2 2823441 biologiquement compatible, comme dans le cas d'ailleurs des autres composés de la classe. Comme pour tous composés utiles en ophtalmologie, I'industrie pharmaceutique a travaillé à permettre d'utiliser les macrolides en application locale plutôt que par administration par voie générale, et s'agissant d'une application dans l'oeii, la forme collyre vient immédiatement à l'esprit. Mais les essais en ce sens se sont heurtés à des difficultés que la présente invention vise à résoudre. On pourra en particulier se référer au document d'art o antérieur constitué par la demande de brevet internationale WO 00/57866. Ce document rappelle des connaissances générales sur les propriétés des muqueuses, les maladies et agents pathogènes du ressort d' un traitement ophtal mique et l es conditions d'administration des antibictiques, et il détaille différentes formules de macrolides en s'intéressant principalement à l'azithromycine et à ses conditions d'emploi. En se montrant soucieux de traiter les maladies oculaires par application locale d'un azalide, ses inventeurs n'ont su faire autrement pour cela que de proposer de présenter l'azalide en question sous forme d'une suspension dans o de l'eau additionnée d'un polymère de mise en suspension. La présente invention permet d'éviter les inconvénients qui en résultent, notamment du point de vue des risques d' irritation des muqueuses de l'oeil et de la cornée. Elle vise aussi, d'une manière plus générale à améliorer ies conditions de mise en s oeuvre de l'activité des composés antibiotiques de la famille des macrolides dans leurs applications en ophtalmologie. Il figure ainsi dans son propos de faciliter la pénétration de l'agent actif dans la cornée et les tissus conjonctifs de l'oeil, d'améliorer sa rétention et le temps de rémanence, de s'assurer qu'à la concentration so nécessaire en fonction de la dose active à administrer à chaque instillation le produit n'entrane pas d'irritation oculaire, de réduire le nombre d' insti l lations journal ières et la durse du traitement, et d'une manière générale de mieux satisfaire aux différentes exigences de la pratique médicate, y compris en préservant les avantages de l'administration locale. L'invention vise aussi à TH10-002.DOC A IV04/ol 3 2823441 améliorer les conditions de fabrication industrielle des médicaments, en particulier en ce qui concerne les coûts. Compte tenu de ces objectifs et d'autres qui pourront mieux se comprendre de la suite de la présente description, s I' invention propose une composition pharmaceutique convenant au traitement d'infections oculaires par application locale, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un collyre contenant comme agent thérapeutiquement actif un composé antibictique de la classe des macrolides en solution dans un to véhicule huileux. Le recours à un véhicule huileux plutôt qu'à un miiieu aqueux comme il est usuel permet d'assurer une dissolution complète du principe actif aux concentrations utiles. On obtient un liquide qui est une vraie solution, considérée dans ce qui la s distingue d'une suspension, aussi fines que puissent être les particules en suspension, alors même que la solution peut présenter des viscosités très variables. L' invention s'exprime également en un procédé de préparati on d' une composition pharmaceutique convenant pour o application locale en ophtalmologie, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé antibiotique de la classe des macrolides en solution dans un véhicule huileux. Suivant des caractéristiques secondai res de l' invention, la dissolution des macrolides dans le véhicule huileux s'effectue soit s à la température ordinaire, ce qui est en général préférable, ne serait-ce que pour simplifier les conditions de mise en oeuvre du procédé et limiter son coût, soit sous léger chauffage, notamment à une température comprise entre 30 C et 90 C, et de préférence de l'ordre de 50 à 80 C. En effet, ies macrolides se révèlent d'une so manière générale, non seulement quasiment insoluble dans l'eau, mais aussi sensibles à la chaleur, et il importe d'opérer à une température à laquelle le principe actif reste stable. - TH10-002.DOC ATL IV04101 Le plus souvent, on choisira un véhicule de viscosité relativement faible, afin de pouvoir également réaliser la stérilisation de la solution, dans les mêmes conditions de température, au cours d'une seconde étape du procédé consistant s à opérer pour cela par filtration, et de préférence à froid comme pour la mise en solution. On observe là l'un des intérêts majeurs de l'invention, car par exemple, la solution peut être stérilisée d'une manière simple et efficace, au travers d'une membrane filtrante offrant des dimensions de pores inférieures à 0,3,um, et o préférentiellement comprises entre 0,2 et 0,3,um, ce qui ne pourrait être envisagé dans le cas de suspensions. Selon un mode de mise en oeuvre particulier de l' invention, la concentration de l'agent actif dans le véhicule huileux est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total, et préférentiellement entre 0,1 et 1% en poids du poids total. Dans le cadre des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention le véhicule huileux utilisé comme excipient solvant des macrolides antibiotiques répond à une ou plusieurs des caractéristiques secondaires évoquées ci-après, lesquelles o peuvent avantageusement être appliquées simultanément en toute combinaison techniquement opérante. C'est ainsi que le véhicule huileux est choisi de préférence pour être une huile grasse d'origine végétale, mais raffinée et/ou hydrogénée et présentant une viscosité à la température ordinaire inférieure à 100 mPa. s (soit 100 cPo). On satisfait par là non seulement à des conditions appropriées pour des collyres, en ce qui concerne la commodité de distribution goutte à goutte, mais aussi à des conditions de fabrication industrielle particulièrement avantageuses. so 11 est en outre souhaitable que la viscosité de la composition finale soit d'au moins 10 mPa.s à température ordinaire, notamment pour des questions de rémanence sur la cornée de l'oeil. En pratique, les viscosités préféréss sont comprises entre 10 et 50 mPa.s, particulièrement de l'ordre de 20 à -002.DOC A IV04101 mPa.s, du moins quand on vise à simplifier au mieux le procédé de fabrication du médicament. En effet, on favorise alors une fabrication industrielle passant par une stérilisation effectuée à froid sur la solution du macrolide dans l'huile, sans demander le s moindre chauffage. Il est évident que ceci n'empêche pas qu'il puisse être utile de compléter la composition pharmaceutique obtenue en y ajoutant un agent épaississant compatible avec les conditions d'administration du produit final. Le technicien en la matière saura o pour cela trouver dans l'industrie des épaississants qu'il utilisera dans des conditions stériles afin d'augmenter la viscosité sans détruire la solution (citons par exemple l'acide cétylique, I'acide stéarique, ou leurs dérivés). Un effet "retard" de libération progressive et prolongée du principe actif est obtenu en modulant ainsi la viscosité de la solution. D'autres particularités avantageuses du véhicule huileux convenant à ia mise en oeuvre de l'invention sont plutôt d'ordre chimique. Les exigences correspondantes sont particulièrement bien satisfaites par les huiles grasses qu'il est courant d'appeler o des triglycérides à chane moyenne, ou "medium chain triglycérides" en anglais. Suivant la norme instaurée par la pharmacopée européenne, ces huiles sont extraites de la noix de coco et essentiellement constituées, pour au moins 95 JO, par des triglycérides des acides gras saturés que sont l'acide caprylique et I'acide caprique. Alternativement elles sont donc dites constituée de triglycérides capryliquelcaprique, ou de caprylate/laurate de triglycéryle. Plus généralement dans le cadre de la mise en oeuvre de l'invention, les véhicules huileux les plus appropriés sont choisis so parmi ceux dont on sait disposer industriellement, tels que les huiles grasses d'origine végétale, et qui sont essentiellement constitués, notamment pour au moins 80 % (et de préférence au moins 95 %), de triglycérides d'acides gras. IX10-002.DOC A11 IV04101 Il s'agit de préférence de composés dans lesquels les trois fonctions alcool du glycérol sont estérifiées par les fonctions acide d'acides gras, ces derniers étant de préférence des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés. En outre, le véhicule s huileux utilisé comme solvant des macrolides conformément à l'invention est avantageusement sélectionné pour que de tels triglycérides le constituant essentiellement dérivent d'acides d'hydrocarbures de poids moléculaire moyen. On entend par là que la molécule d'acide est de longueur moyenne, car elle est aussi o préférentiellement à chane linéaire. De ce point de vue, elle comporte notamment de 5 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 8 à 10 atomes de carbone, ce qui est en particulier le cas de l'acide caprique et/ou de l'acide caprylique. Le véhicule huileux utiiisé préférentiellement pour la formulation de l'invention présente par ailleurs une densité avantageusement comprise entre 0,9 et 1, et préférentiellement proche de 0,95. Suivant d'autres particularités de l'invention, son indice de réfraction est de préférence compris entre 1 et 2, o préférentiellement comprise entre 1,3 et 1,5, notamment de l'ordre de 1,45 et sa densité est avantageusement proche de 1, notamment comprise entre 0,9 et 1. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, I'agent thérapeutique actif est l'azithromycine à une concentration préférentiellement comprise entre 0,1 et 2% en poids. Selon une composition particulière de l' invention, la composition pharmaceutique est préférentiellement destinée à être présentée en flaconnages unidoses. Cependant, selon un autre mode de mise en oeuvre de so l'invention, la composition pharmaceutique comporte un agent de conservation, comme il a été indiqué précédemment. Cette solution est en général préférée quand le produit est conditionné en flaconnages multidoses. L'agent de conservation est TH10-002.DOC ATL l préférentiellement du phénoxysthanol, de l'alcool phényléthylique, du chlorobutanol, un sel d'ammonium quaternaire, ou tout autre conservateur adapté pour un collyre. Dans ce dernier cas, lors de la préparation de la formulation, les composés d'ammonium quaternaire, tels que le chiorure de benzalkonium, sont préférentiellement incorporés à chaud et leur concentration ne dépasse préférentiellement pas 0,01% en poids. Les conservateurs du type des parabènes s'incorporent de la même manière. Il s'agit notamment de parahydroxybenzostes de méthyle et/ou de propyle o et/ou de butyle. Selon un procédé de préparation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est stérilisée par filtration, avantageusement sur une membrane de porosité comprise entre 0,2 et 0,3 um. Cette opération peut être réalisée sous léger s chauffage, par exemple à une température de l'ordre de 70 C. Cette solution pourra être préférée notamment quand la dissolution du composé actif dans le véhicule huileux est également opérée à chaud, auquel cas on pourra se placer dans les mêmes conditions de température pour la stérilisation. Mais quand la viscosité du o véhicule huileux choisi le permet, il parat en général préférable d'effectuer la stérilisation par filtration à la température ordinaire ou sous léger chauffage, à une température préférentiellement comprise entre 50 et 80 C, pour des raisons de commodité et de coût. Différents types de membranes peuvent être utilisés pour s cette opération de filtration, tels que l'acétate de cellulose, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polyéthersulfone (PES), le polytétrafluoréthylène. Pour compléter la description des caractéristiques de l'invention ainsi que celle de ses avantages et résultats, on so considérera maintenant quelques exemples de préparation du médicament selon l'invention, qui bien entendu ne sont pas limitatifs, ainsi qu'un exemple à titre comparatif de l'efficacité de du médicament selon l' invention par rapport à deux autres médicaments à base d'azithromycine. -002.DOC ATL IV001 Exemple 1 On réalise un collyre à base d'azithromycine à 0,25% en poids. Formule centésimale: Azithromycine 0,25 g Triglyrérides à chane moyenne Q.S.P. 100 g Le véhicule huileux utilisé correspond à la définition de la pharmacopée européenne pour une huiie grasse raffinée à 95% de triglycérides à chane moyenne dans lesquels les fonctions alcool o du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont la molécule dont la chane est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. Une masse de triglycérides à chane moyenne (TCM) correspondant à 99% de sa masse finale normale est chauffée à C au bain-marie. La poudre d'azithromycine est dissoute dans l es tri glycérides sous ag itation. L' ensemble est mai ntenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température amblante. On ajuste alors au poids o avec ie TCM, et on parfait le mélange quelques minutes sous agitation. La solution obtenue est claire et limpide. Elle reste stable dans le temps. El le est soumise à un traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. Sa viscosité étant de l'ordre de 25 à 35 : mPa.s, on procède à la température ordinaire. La filtration est réalisée sous amblance stérile, sur un filtre à mailles de 0,2,um fait d'une membrane de polysthersulfone du type à haut débit. Exemple 2 On réalise un collyre à base d'azithromycine à 0,5% en so poids, comportant un agent de conservation. Ce collyre, destiné à - TH10-002.DOC ATL IV001 être conditionné en flaconnages multidoses, présente la composition suivante, exprimée en poids pour 100 g: Azithromycine 0,5 g Chlorure de benzalkonium 0,01 g Triglyrérides à chane moyenne Q.S.P. 100 g Une masse de triglycérides TCM correspondant à 99% de sa masse finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. Les poudres d'azithromycine ainsi que de chlorure de benzalkonium sont dissoutes dans le TCM sous agitation. L'ensemble est o maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on le laisse refroidir jusqu'à température ambiante. On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange quelques minutes sous agitation. La solution est ensuite filtrée sous ambiance stérile, sur un filtre de 0,2 m de type à haut débit en membrane de polyéthersulfone. Exemp/e 3 En procédant comme dans les exemples précédents, on réalise un collyre à base de roxithromycine dosé à O,5% en poids. La composition comporte un agent de conservation, car elle est o destinée à être conditionnee en flaconnages multidoses. Roxithromycine 0,5 g Chlorure de benzalkonium 0,01 g Triglyrérides à chane moyenne Q.S.P. 100 g Exemple 4 On réalise un collyre à base de clarithromycine dosé à 0,5% en poids, destiné à être conditionné en flaconnages mu lti doses. La composition centésimale est la suivante: Clarithromycine 0,5 g -002.DOC ATL IV001 1 0 2823441 Chlorobutanol 0,5 g Triglyrérides à chane moyenne Q.S.P. 100 g Une masse de triglycérides à chane moyenne du commerce (TCM) correspondant à 99% de sa masse finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. La poudre de clarithromycine est dissoute dans le TCM sous agitation. L'ensemble est maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on le laisse refroidir jusqu'à une température de 40 C. On ajoute alors le chlorobutanol et on maintient l'agitation jusqu'à complet refroidissement. On o ajuste le poids avec le TCM et on parfait le mélange quelques minutes sous agitation. La solution est finalement filtrée sous ambiance stérile, sur membrane de polyéthersulfone filtrant à 0,2 um. Exemple 5 En procédant comme dans l'exemple précédent, on réalise un collyre à base d'érythromycine, contenant 0,5% en poids d' érythromyci ne. Le co l lyre étant desti né à être conditi on né en flaconnages unidoses, il n'est pas ajouté de conservateur. Exemple 6 o On réalise un collyre à base d'érythromycine à 0,5% en poids, répondant à la composition centésimale suivante: Erythromycine 0,5 g Chlorobutanol 0,5 g Triglyrérides à chane moyenne Q.S.P. 100 9 s On procède comme dans les exemples précédents. La solution obtenue est limpide. Sa viscosité est de l'ordre de 30 mPa.s à la température ordinaire. Le produit est commercialisé en flaconnages unidoses pour distribution goutte à goutte en application dans l'oeil. W10-002.DOC ATL IV001 En variante, dans cet exemple comme dans les précédents, la viscosité peut être modulée à des valeurs pouvant aller par exemple jusqu'à 100 mPa.s en ajoutant à la solution un épaississant miscible dans le TCM. Des viscosités supérieures sont réalisables, mais on préfère ici conserver une fluidité suffisante pour que la solution convienne en collyre et que la formation des gouttes ne soit pas entravée. Exemple 7 o On procède comme dans l'exemple 1 pour préparer un collyre d'azithromycine dans un véhicule de triglycérides à chane moyenne sanf que la concentration est portée à 1% en poids du poids total de la composition. La solution obtenue est stérilisée par filtration comme dans l'exemple 1. Pour la fraction de triglycérides à chane moyenne retenue dans le présent exemple, le produit présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 C). Sa densité est de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1,45. Cette valeur est très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1,33 chez un sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors de o l'instillation de collyre dans l'oeil est minimisé. Exemple 8 On soumet un collyre préparé selon l'exemple 7 à des essais de pharmacocinétique pour examiner la biodisponibilité oculaire du médicament. Les dosages sont effectués dans la conjonctive, dans la cornée et dans les larmes des yeux de lapins en comparaison avec deux autres préparations à base d'azithromycine. Le taux d'azithromycine est mesurée plusieurs fois par jours pendant 6 jours après l'administration d'une dose initiale unique. so Trois formules sont ainsi testéss. La première concerne une dose orale d'azithromycine concentrée à 20 mg/kg, administrée par absorption d'un comprimé. La seconde concerne une dose TH10-002 DOC ATL IV04/01 1 2 2823441 oculaire d'une suspension aqueuse d'azithromycine concentrée à 1% en poids, administrée localement en injectant une goutte de la suspension dans l'osil du lapin. La troisième concerne la solution huileuse préparée conformément à l'exemple 7. Les résultats sur la conjonctive montrent que la première formule, à savoir la dose orale d'azithromycine, ne permet pas de dépasser une concentration conjonctivale en azithromycine supérieure à 0,1,ug/g, alors que les deux autres formules conduisent à des taux significatifs, 24 heures après o l'administration, qui se situent à 0,55,ug/g pour la formule aqueuse et à 0,60 g/g pour la formule huileuse de l'invention. La supériorité de cette dernière ressort surtout sur la prolongation de la présence d'un taux d'azithromycine moyen minimum. Ce taux est en effet supérieur à 0,25 g/g (taux minimal pour éliminer les s germes) pendant une journée seulement pour la forme en suspension aqueuse, alors que pour la solution huileuse (collyre préparé selon l'exemple 7) il reste supérieur à 0,25 uglg sur une période de trois jours. Concernant la cornée, la dose orale ne devient détectable o qu'au bout de 72 heures pour atteindre 0,25,ug/g au bout de six jours. La suspension aqueuse conduit à des taux de l'ordre de 3 g/g une journée après instillation qui diminue jusqu'à s'abaisser à 0,6 jUg/g six jours après instillation. La solution huileuse se révèle bien supérieure; la concentration en azithromycine atteint 3,8,uglg s 24 heures après l'instillation et reste supérieure à 1,uglg six jours après. Outre le fait que l'azithromycine présente un très net tropisme cornéen, la formulation du collyre préparé selon l'exemple 1 est particulièrement adaptée à une délivrance optimale du so principe actif dans cette zone oculaire. Dans le cas de la cornée, i'utilisation topique de l'azithromycine s'avère plus efficace pour délivrer rapidement le principe actif sur son site d'action. Concernant les essais dans les larmes, les taux lacrymaux en azithromycine sont encore microbiologiquement significatifs une TH10-002.DOC ATL IV04101 1 3 2823441 journée après instillation. Les taux lacrymaux sont de 1,9,ug/g pour la suspension aqueuse et de 2,0 ug/g pour la solution huileuse. Ils sont insuffi sants pour la dose oral e, la présence d'azithromyci ne n'étant pas détectable dans ce cas. La description qui précède explique clairement, notamment à l'aide des exemples détaillés qui viennent d'être exposés, comment l'invention procède d'une manière que ne pouvait prédire l'homme de l'art pour atteindre les objectifs qu'elle o s'est fixés. L'utilisation topique des macrolides, et notamment de l'azithromycine, présente l'avantage d'être potentiellement efficace au niveau antimicrobien dès l'application de la dose, contrairement à l'utilisation d'une forme orale. De plus, la formulation huileuse permet d'obtenir des taux lacrymaux, conjonctivaux et cornéens supérieurs à ceux obtenus à partir de suspensions aqueuses. Les concentrations tissulaires obtenues grâce à la composition suivant l'invention sont également plus rémanentes que dans le cas de la forme aqueuse. Ainsi, les médicaments à base de macrolides suivant l'invention peuvent être prescrits en appliquant des o posologies réduites et sur de courtes durées de traitement. Ces avantages dans l'efficacité antibiotique en traitement des maladies oculaires viennent s'ajouter à ceux qui sont plutôt liés à la forme physique de solution par distinction avec les suspensions connues ou aux conditions de fabrication, notamment en ce qui concerne la commodité de la stérilisation. On notera en plus que l'invention se prête à une mise en oeuvre des composés actifs de la famille des macrolides sous leur forme base plutôt que sous leur forme saline, alors que par exemple, le dihydrate d'azithromycine est plus courant pour les produits pour administration orale. - TH10-002.DOC ATL 12/001 1 4 2823441 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique convenant au traitement d'infections oculaires par application locale, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un collyre contenant comme agent thérapeutiquement actif un composé antibiotique de la classe des macrolides en solution dans un véhicule huileux. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit véhicule huileux est une huile grasse, avantageusement d'origine végétale, essentiellement o constituse de triglycérides d'acides gras. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que led it véhi cule hui l eux est essentiellement constitué de triglycérides d'acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés à chane linéaire de longueur moyenne, s présentant notamment de 5 à 12 atomes de carbone. 4. Composition pharmaceutique sel on la revend i cation 2 ou 3, caractérisée en ce que ledit véhicule huileux est choisi parmi les produits du type des triglycérides à chanes moyennes reconnus physiologiquement compatibles, essentiellement o constitués de triglycérides d'acides gras dont la molécule comporte de 5 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 8 à atomes de carbone comme l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque s des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée en flaconnages unidoses. TH10-002.DOC ATL 12/001 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladit véhicule huileux est constitué de triglycérides à chanes moyennes dont les constituants sont essentiellement des composés résultant de I'estérification de toutes les fonctions alcool du glycérol par un ou plusieurs composés du type hydrocarbure saturé présentant une fonction acide carboxylique en bout d'une chane linéaire. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit véhicule o huileux présente une viscosité d'au moins 10 mpa.s à la température ordinaire. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce que ledit véhicule huileux présente une viscosité mesurée à la température ordinaire qui est inférieure à 100 mPa.s, notamment comprise entre 10 et 50 mPa.s, et plus particulièrement de l'ordre de 20 à 40 mPa.s. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladit véhicule huileux est de densité proche de 1, notamment comprise o entre 0,9 et 1. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit véhicuie huileux possède un indice de réfraction compris entre 1 et 2, préférentiellement compris entre 1,3 et 1,5, notamment de I'ordre de 1,45. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ledit agent TH16-02B.DOC ATL 28/07101 2823441 12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique convenant pour application locale en ophtalmologie, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un composé antibiotique de la classe des macrolides en solution s dans un véhicule huileux. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que ledit véhicule huileux présente les caractéristiques de l'une quelconque des revendications 2 à 11. 14. Procédé suivant la revendication 12 ou 13, o caractérisé en ce que ladite composition pharmaceutique est stérilisse par filtration. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la stérilisation est réalisée au travers d'une membrane filtrante de dimensions de pores inférieures à 0,3 um, et préférentiellement comprises entre 0,2 et 0,3,um. 16. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que la stérilisation par filtration est rénlisée à la température ordinaire ou sous loger o chauffage, à une température préférentiellement comprise entre et 80 C. 17. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, telle qu'obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, s caractérisée en ce que la concentration de l'agent actif dans le véhicule huileux est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total, et préférentiellement entre 0,1 et 1% en poids du poids total. _ =10-002.DOC ATL IV001 2823441 véhicule hulieux est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total, et préférentieliement entre 0,1 et 1% en poids du poids