Brevet FR2824754A1 — publié le 20021122

13733.3 EN La présente invention concerne un procédé destiné à la production de fines particules solides à partir d'un produit hydrosoluble. On sait que de nombreuses industries utilisent des sol ides sous forme pulvérulente et ces poudres se présentent soit sous forme de particules simples constituées uniquement d'un seul composant, soit sous forme de particules complexes constituces soit d'un principe actif dispersé au sein drun revêtement adapté, soit d'un c_ur en une certaine matière et d'un revêtement en une autre matière. L'industrie pharmaceutique, mais également l'industrie des cosmétiques et l'agrochimie, requièrent de nouvelles formulations afin d'améliorer l'efficacité de certaines moléaules d'intérêt thérapeutique, dermatologique ou phytosanitaire. Ainsi, on cherche les moyens d' augmenter la solubilité dans les milieux biologiques de principes actifs insolubles ou très peu solubles, afin d' augmenter leur bio- disponibilité, de diminuer les doses administrces et donc de réduire les effets secondaires. De même, il est parfois intéressant d'obtenir une dissolution contrôlée au sein des tissus ou des fluides blologiques tels que le sang ou la lymphe. Pour ce faire, on utilise alors préférentiellement soit des formes très dispersées des principes actifs ayant une vitesse de dissolution beaucoup plus rapide que les poudres usuelles, soit des micro-capsules de type dit à structure matricielle, appelées parfois également micro sphères, qui sont constituces d'un mélange aussi homagène que possible des particules de principe actif au sein d'un excipient. Idéalement, le principe actif est littéralement dissous au sein de l'excipient. On cherche également à éviter la perte d'activité biologique qui est due aux problèmes d'instabilité dans les milieux aqueux ou pendant le stockage en présence de l'oxygène, de l'humidité de l'air ou de la lumière, ou encore à réaliser une protection efficace de certaines molécules qui seraient détruites dès leur absorption par les enzymes digestifs. Différents excipients sont utilisés en vue de résoudre ces problèmes, sans toutefois permettre de proposer des solutions satisfaisantes dans de nombreux cas. Les micro-capsules constituces d'un " coeur " et d'une " écorce " répondent bien à ce besoin, et les micro- sphères à structure matricielle peuvent également être emplayées à cette fin. L'intérêt de ces structures est tel que de nombreux procédés d'obtention ont été décrits et sont, pour certains, en cours d' exploitation industrielle. Toutefois, on notera qu'il est particulièrement difficile de fabriquer de telles poudres très fines, de telles micro-sphères ou micro-capsules à partir de bio-molécules et particulièrement de protéines d'intérêt thérapeutique, en raison de la grande fragilité de ces produits dont la dénaturation est irréversible. On sait, en effet, qu'à la différence des produits chimiques ou biologiques classiques, les protéines sont des édifices complexes et fragiles dont l'activité biologique est étroitement lice à la conformation tridimensionnelle qui peut être affectée par l'environnement de la molécule, ce qui entraîne une s destruction généralement irréversible de son activité biologique. Cette fragilité est particulièrement grande pour de nombreuses protéines de haut intérêt thérapeutique dont la production commence à être mise en _uvre selon les nouvelles biotechnologies, mais dont la mise en _uvre thérapeutique s'avère extrêmement délicate Il est connu dans l'état antérieur de la technique que les fluides supercritiques, et particulièrement le dioxyde de carbone supercritique, sont largement utilisés en vue de réaliser des poudres très fines qui sont susceptibles de se dissoudre très rapidement ou d'être utilisables par ingestion par les voies respiratoires. Les fluides supercritiques sont également utilisés en vue d'obtenir des particules complexes consistant en des mélanges de différentes morphologies du principe actif et d'un excipient, telles que les micro-sphères ou les micro- capsules. On rappellera tout d'abord les différents états d'un fluide et ses propriétés dans chacun de ces états. On sait que les corps sont généralement connus sous trois états, à 2s savoir solide, liquide ou gazeux et que l'on passe de l'un à l'autre en faisant varier la température et/ou la pression. Outre l'état solide, il existe l'état liquide et l'état gazeux séparés par la courbe de vaporisation/condensation, mais on sait qu'il existe un point au-delà duquel on peut passer de façon continue de l'état liquide à l'état de gaz ou de vapeur sans passer par une ébullition ou à l' inverse par une condensation. Ce point est appelé le point critique PC. L'état supercritique est caractérisé soit par une press ion et une température respectivement supérieures à la pression et à la température critiques dans le cas d'un corps pur, soit par un point représentatif (pression, température) situé au-delà de l'enveloppe des points critiques représentés sur un diagramme (pression, température) dans le cas d'un mélange. Il présente alors, à l'égard de très nombreuses substances, un pouvoir solvant 1: élevé, sans commune mesure avec celui qu'il possède à 1 T égard de ce même fluide lorsqu'il se trouve à l'état de gaz comprimé. Il en est de même des liquides dits "sub-critiques", c'est-à-dire des liquides qui se trouvent dans un état caractérisé soit par une press ion supérieure à la press ion critique et par une température inférieure à la température critique dans le cas d'un corps pur, soit par une pression supérieure aux press ions critiques et une température inférieure aux températures critiques des composants dans le cas d'un mélange (voir à ce sujet l' article de Michel PERRUT - Les Techniques de l'Ingénieur " Extraction par fluide supercritique, J 2 770 - 1 à 12, 1999 "). On peut également utiliser un gaz liquéfié, cTest-à-dire un fluide gazeux dans les conditions de press ion aLmosphérique et de température voisines de l'ambiante, maintenu à l r état liquide à une température inférieure à sa température critique et, à fortiori, à sa température d'ébullition à la pression considérce. Les variations importantes et modulables du pouvoir solvant des fluides à pression supercritique et des gaz liquéfiés sont d'ailleurs utilisées dans de nombreux procédés d' extraction (solide/fluide), de fractionnement (liquide/fluide), de chromatographie analytique ou préparative, de traitement des matériaux (céramiques, polymères) et de génération de particules. Des réactions chimiques ou biochimiques sont également réalisées dans de tels solvants. Il est à noter que les propriétés physico-chimiques du dioxyde de carbone ainsi que ses paramètres critiques (pression critique: 7,4 MPa et température critique: 31 C) en font le solvant préféré dans de nombreuses applications, d'autant qu'il ne présente pas de toxicité et qu'il est disponible à très bas prix en très grande quantité. D'autres fluides peuvent également étre utilisés dans des conditions voisines, comme le protoxyde d'azote, les hydrocarbures légers ayant deux à quatre atomes de carbone, et certains hydrocarbures halogénés. On notera que l'eau est en général très peu soluble dans les fluides à pression supercritique et les gaz liquéfiés classiquement utilisés, et en particulier dans le dioxyde de carbone sous haute pression au sein duquel l'eau n'est soluble qu'à raison de 1 à 3 g/kg entre 25 C et 50 C. Ceci conduit à une importante limitation dans l' application des procédés visant à obtenir des particules lorsque les produits à traiter ne peuvent être mis en solution que dans des milieux aqueux, tels que les biomolécules et particulièrement les protéines et les poptides. On notera également que, par contre, l'eau peut être mise en solution dans le dioxyde de carbone, à des concentrations significatives atteignant plusieurs dizaines de grammes par kilogramme lorsque le dioxyde de carbone est additionné d'un co-solvant polaire qui va jouer le rôle d'entraîneur de l'eau. On utilise ainsi principalement à cette fin les alcools et plus particulièrement l'éthanol. Dans la suite, et par commodité de langage, on appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique comme défini ci-dessus. De même, on appellera gaz liquéfié un liquide constitué d'un composé qui se trouve à l'état gazeux à pression atmosphérique et à température ambiante, qui est porté à une température inférieure à sa température d'ébullition à la pression considérée. D'après des dizaines de publications scientifiques et de brevets, on sait que l' on peut obtenir des micro particules, d'une graculométrie généralement comprise entre 1 m et 10 m, et des nanoparticules d'une granulométrie généralement comprise entre 0,1 m et 1 m, en utilisant des procédés mettant en _uvre les fluides supercritiques, tels que le procédé connu sous la dénomination de RESS consistant à détendre très rapidement à basse pression une solution du produit à atomiser dans un fluide supercritique, ou le procédé anti-solvant connu sous différentes dénominations SAS, SEDS, PCA, ASES consistant à pulvériser une solution du produit à atomiser dans un solvant organique ou aqueux au sein d'un courant de fluide en état supercritique. Ces procédés permettent diobtenir une poudre de particules très fines dispersées au sein d'un courant gazeux à faible pression (procédé RESS), ainsi que décrit par exemple dans le brevet US-A-4,582,731, ou à pression élevée (procédé SAS) ainsi que décrit par exemple dans les brevets US-A-5,707,634, EP-A-O 322 687 et US-A-5,043,280. L'homme du métier sait toutefois que le procédé RESS n'est pas applicable à la plupart des moléaules solubles dans l'eau, comme les bio-moléaules, car elles ne sont pas du tout solubles dans les fluides à press ion supercritique et dans les gaz liquéfiés. De même, les procédés de type anti-solvant sont adaptés au traitement de principes actifs solubles dans les solvants organiques, et ne peuvent être 2s que difficilement mis en oeuvre lorsque le produit à traiter ne peut être dissous que dans de l'eau. En effet, l'eau étant quasiment insoluble dans les fluides à pression supercritique et dans les gaz liquéfiés, on doit alors impérativement utillser un fluide anti-solvant constitué d'un fluide à pression supercritique ou d'un gaz liquétié additionné d'un co-sovant polaire, généralement un alcool, qui va jouer le rôle d'entraîneur et permettre l' élimination de l' eau par le fluide, ceci au prix d'une grande complexité et d'un coût de traitement très élevé. Il en est de même des procédés décrits dans le brevet US-A-5,639,441, selon lesquels une solution aqueuse du produit est mise en contact avec un fluide à pression supercritique puis est rapidement décomprimoe à la press ion aLmosphérique, générant un aérosol de gouttelettes de solution aqueuse du produit qui vont donner naissance à une poudre sèche lors de l' élimination de l' eau de ce fluide. En fait, ce procédé est du type séchage par atomisation, généralement nommé spray-drying, requérant un apport important de chaleur pour faire passer l'eau de la phase liquide à la phase gazeuse puisque le fluide ainsi décomprimé ne présente aucun pouvoir solvant vis-à-vis de 1'eau. On notera que les résultats expérimentaux présentés à ce j our n'ont été obtenus qu'à l'échelle du laboratoire o les transferts de chaleur sont très faciles à mettre en _uvre puisque les flux de chaleur requis sont infimes, alors qu'au contraire, de réelles difficultés de mise en _uvre apparaissent lors de la mise en oeuvre à l'échelle industrielle, le procédé ainsi décrit ne paraissant pas alors apporter une amélioration significative par rapport au procédé classique de séchage par atomisation dont on connaît bien les limites dès lors qu'il s'agit d'élaborer des poudres fines de bio-molécules thermo-sensibles. Dans un article récent (H. Zhang, J. Lu, B. Han, 7Precipitation of lyzozyme solubilized in reverse micelles by dissolved C02", Journal of Supercritical Fluids, 20, 2001, p. 65-71), on a décrit le principe dTune méthode originale d' obtention de poudre de protéine à partir d' une solution micellaire inverse de cette protéine au sein d'un solvant organique, fondée sur la précipitation sélective de la protéine par contact de la solution micellaire avec du dioxyde de carbone sous pression, l'eau restant en solution micellaire dans le solvant considéré. Outre le fait que cet article ne décrit qu T un principe et non un procédé de mise en oeuvre de ce principe, on notera que la poudre de protéine ainsi préparce serait imprégnée d'eau résiduelle et de solvant organique, rendant son utilisation ultérieure problématique, sanf à lui faire subir un traitement de purification ultérieur. Plusieurs procédés visant à générer des micro-sphères selon le principe anti-solvant, particulièrement les brevets EP-A-0 322 687 et US-A-5,043,280, ou des micro- capsules en utilisant un fluide à pression supercritique, un gaz comprimé ou un gaz liquéfié, ont été décrits dans les brevets et demandes de brevet EP-A-O 322 687, WO- /01221, WO-96/00610, EP-A-O 706 82T, FR-A-2 753 639, FR 00.00185, EP-A-0 744 992, WO-98/15348 et FR-00.13393. Les brevets EP-A-0 322 687 et US-A-5,043,280, décrivent une famille de procédés permettant de préparer des micro- sphères en mettant en contact une solution liquide du principe actif et de l'excipient avec un fluide supercritique, appliquant sans le nommer, le concept anti- solvant. On notera que ces brevets ne revendiquent pas la préparation de particules de produits purs, mais uniquement la préparation de particules complexes de type micro sphères. Un autre procédé, décrit dans les brevets EP-A-0 706 821 et WO 98/15348, repose sur la mise en solution de l' agent de revêtement dans le fluide à pression supercritique. L'homme du métier sait que la plupart des revêtements utilisés pour la mise en forme de micro- capaules sont insolubles dans de tels fluides, ce qui limite considérablement la portée pratique de ce procédé. A fortiori, le procédé décrit dans plusieurs articles de l'équipe de P. Dehenedetti, (dont par exemple on citera : P. Debenedetti, J.W. Tom, S.D. Yeo, G.B. Lim "Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivecy Devices", Journal of Controlled Release, 24, 1993, 2744), consistant à pulvériser une solution de l' agent de revêtement et du principe actif dans le fluide à pression supercritique connait-il des applications encore beaucoup plus limitées. Afin d'éviter ces limitations, plusieurs brevets, dont les brevets et demandes de brevet EP-A-O 322 687, WO /01221 et WO 96/00610, décrivent l'élaboration de micro capsules ou de micro-sphères selon le concept du procédé anti-solvant. Ce procédé implique la mise en solution de l' agent de revêtement et du principe actif dans un ou plusieurs solvants organiques ou aqueux, dont la nécessaire dissolution -dans le fluide à pression supercritique va impliquer de facon incontournable l'utilisation d' au moins un solvant ou co-solvant organique, avec les inconvénients que cela comporte: Problèmes importants de récupération du solvant et de purification des micro-capaules obtenues, difficulté, sinon impossibilité de réaliser l' encapsulation de bio-molécules comme les protéines, dont la plupart sont irréversiblement dénaturées au contact d'un solvant organlque. Un autre procédé, décrit dans le brevet FR-A-2 753 639, consiste à réaliser la coacervation de l r agent de revêtement initialement dissous dans un solvant organique au sein duquel sont maintenues en dispersion les particules à revêtir, ladite coacervation étant provoquée par un effet anti-solvant causé par la dissolution dTun fluide supercritique ou dTun gaz liquéfié dans ledit solvant organique. La récupération des capsules obtenues est effectuce après extraction complète du solvant organique par un courant de fluide supercritique ou de gaz liquéfié, puis décompression du récipient dans lequel a été effectué 1 T encapsulation. Ce procédé présente donc également l'inconvénient de nocessiter la mise en _uvre d'un solvant organique au sein duquel les particules d' agent actif seront dispersses. Il en est de même pour la mise en muvre de certaines revendications de la demande de brevet francais N 00.00185 décrivant un procédé de captation et d'encapaulation de particules fines générces par un procédé mettant en _uvre un fluide à pression supercritique, selon lequel on capte les dites particules en lavant le fluide au sein duquel elles ont été générées par une solution d'un agent de revêtement qui va précipiter sur les particules et constituer des micro-capeules du fait de la sursaturation en agent de revêtement de la dite solution, causée par l' interaction entre la dite solution et le fluide transportant les particules. Tel n'est pas le cas de certaines dispositions de la demande de brevet francais déjà citée N 00.00185, lorsque l' agent de revêtement est dissous dans l'eau, ce qui est toutefois rarement possible à mettre en _uvre. Un procédé très différent est décrit dans le brevet européen EP-A-O 744 992, selon un concept généralement dénommé "PGSS" ("Particules obtenues à partir de Solutions Saturées en Gaz"). Ce procédé consiste à dissoudre un fluide compressible dans la substance à pulvériser jusqu'à la formation d'une solution saturée en fluide, puis à décomprimer cette solution de telle facon que, d'une part, elle soit pulvérisce en fines gouLtelettes et, d'autre part, le refroidissement résultant de cette décompression induise la solidification de la substance initiale sous forme de fines particules solides. Ce brevet revendique également la production de microsphères constituées d'un mélange homagène de deux ou plusieurs composés qui sont initialement mélangés sous forme d'une solution homogène. De façon très voisine, certaines dispositions de la demande de brevet WO98/15348 décrivent l' application du concept précédent à la fabrication de micro-capsules constituées de particules d'un agent actif qui sont encapsulées dans un polymère, en utilisant un fluide à pression supercritique qui, en se dissolvant dans le polymère, le liquéfie à une température inférieure à la température de fusion du polymère et permet la mise en suspension des particules de l' agent actif au sein de cette phase liquide saturée elle-même en fluide supercritique. Cette suspension est ensuite détendue à pression atmosphérique avec formation de micro-capsules du fait de la solidification du polymère autour des particules d' agent actif. On citera également le brevet américain US-A- ,399,597, qui décrit un procédé de production de peinture en poudre selon lequel on réalise, dans un premier récipient agité mécaniquement, un mélange comprenant un polymère, un agent de réticulation et éventuellement d'autres composants entrant dans la composition habituelle d'une peinture (pigments, charges) avec du dioxyde de carbone à l'état supercritique, ce mélange étant porté à une température et à une pression adéquates afin que l'on obtienne, après détente partielle ou totale de ce mélange dans un second récipient maintenu à une pression nettement inférieure à celle du premier, une poudre solide constituée d'un mélange intime des différents constituants solides initiaux Ces particules sont donc d'une structure voisine de celle des micro-sphères définies ci- dessus. On notera que ce procédé utilise du dioxyde de carbone à pression supercritique et que la température de mise en _uvre du mélange dans le premier récipient est généralement voisine de celle de fusion ou de transition vitreuse du polymère. La demande de brevet francais N 00.09437 décrit quant à elle la préparation de micro-capsules de principe actif dans un fluide comprimé à une pression inférieure à sa pression critique qui, se dissolvant dans l'excipient, va permettre de réaliser une suspension homogène de fines particules de principe actif, laquelle suspension sera ensuite pulvérisée par détente rapide. La présente invention a pour but de proposer un procédé permettant délaborer des poudres très fines, des micro-sphères ou des micro-capaules, d'un diamètre généralement inférieur à 50 um, et souvent inférieur à 20 um à partir notamment de biomolécules et notamment de protéines. La présente invention a ainsi pour objet un procédé d'obtention de particules solides à partir d' au moins un produit hydrosoluble, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: s - mettre en solution ledit produit au sein d'une phase aqueuse, - réaliser une émulsion, ou une micro-émulsion, constituée de ce mélange aqueux et d'une phase organique polaire, - mettre en contact cette émulsion, ou cette micro émuleion, avec un fluide à pression supercritique, ou un gaz liquéfié, de façon que celui-ci extrait la phase organique et l'eau, provoquant ainsi la précipitation de particules solides constituces du produit hydrosoluble, - recueillir les particules ainsi formoes. Dans une variante particulièremen intéressante de l' invention la phase aqueuse et/ou la phase organique pourra contenir au moins un agent de revêtement. Cet agent de revêtement pourra être constitué d'au moins un lipide du type utilisé dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques ou d' au moins un polymère du type utilisé dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques. Outre le dioxyde de carbone qui est préféré dans de nombreuses applications le fluide à pression supercritique, ou le gaz liquéfié, pourra être également du protoxyde d'azote ou du diméthyléther ou un mélange de ces gaz. Le solvant organique polaire pourra quant à lui être un alcool ayant entre 3 et lO atomes de carbone, et de préférence entre 4 et 7 atomes de carbone, ou un ester formé à partir d'un acide carboxylique et d'un alcool ayant au total entre et 12 atomes de carbone, ou une cétone ayant entre 5 et 8 atomes de carbone. Le procédé pourra être mis en oeuvre en réalisant: - une alimentation en continu dans une enceinte, d'une part du fluide à pression supercritique ou du gaz liquéfié et, d'autre part, de l'émulsion ou de la micro-énulsion et, - un soutirage en continu de cette enceinte du fluide contenant les particules. Dans une variante particulièrement intéressante si l'on souhaite élaborer des particules de très faible diamètre, inférieur à 1 um, dans la seconde étape de l'un des procédés décrits ci-dessus, on préparera une micro- énulsion de la solution aqueuse au sein de la phase organique selon les techniques classiquement utilisées. La taille des gloLules de phase aqueuse étant très faible dans une telle micro-émulsion, il en résultera la génération de particules beaucoup plus fines que lorsque l'on traite une énulsion classique. Dans une autre variante de l' invention, on préparera une émulsion double de type huile/eau/huile, touj ours en vue d'obtenir une très grande dispersion de la phase 2s aqueuse lors de la mise en contact avec le fluide à pression supercritique ou le gaz liquéfié, de façon à générer des particules de très faible diamètre. CeLte invention est particulireent intAressante lorsque l' on souhaite obtenir des poudres fines de bio- molAcules et particultArement de protAines, ou rAparer des micro-capsules ou des micro-sphAres incorporant ces blo- i molAcules. la diffArence des procAds de l'tat antArieur de la technique la prAsente invention permet d'utiliser une large variAt d' agents actifs et d'excipients bydrosolubles, et d' agents de revAtpt ? plus elle permet d'obtenir facilement des particules stAriles ds lors que la solution aqueuse initiale est strile et que la rAcupAration des particules se fait selon les rAgles habituelles de trilit@, le procAdA lui-mAe Atant intrinsquement strile et n'augentant en rien la charge blologique des n produits is en uvre. De plus le dioxyde de carbone sous pression Atant un biocide il ne peut, lorsqu'il est utilisA selon la prAsente invention, que faciliter la stArilit de l'oAration, voire dAtruire les micro- organismes Aventuellement prAsent dans le (luides de taon accidentelle. Ces avantages prennent tout leur sens lorsqu'on considAre l'atomisation de bio-molAcules et particuliArement de protAines, que l'on peut ainsi obtenir sous fore de poudre sAche micronisAe, partir d'une solution aqueuse en prAsence d' agents de stabilisation. Ces protAines, mAlanges des agents de stabilisation, ne peuvent en effet Atre mises en solution au sein d'un solvant organique comme décrit dans les brevets US-A- ,707,634, EP-A-0 322 687 et US-A-5,043,280. Selon l' invention, le principe actif est mis en solution aqueusej éventuellement en présence des agents de s stabilisation requis pour assurer une bonne stabilité de la moléaule et de sa conformation tridimensionnelle. Cette phase aqueuse est ensuite additionnée à un solvant organique polaire choisi pour permettre d'obtenir facilement une émulsion qui, si besoin est. pourra être stabilisée en additionnant un ou plusieurs agent(s) tensicactif(s) choisi(s) en fonction de la nature du solvant organique polaire utilisé, selon les connaissances bien établies en la matière et en respectant les contraintes éventuelles liées à l'utilisation du produit, en particulier en matière de toxicité et de réglementation. Cette émulalon est ensuite mise en contact avec un fluide à pression supercritique ou un gaz liquéfié qui va extraire le solvant organique et l'eau du fait de l'effet d'entrainement lié à la présence de ce solvant dissous dans le fluide. C'est pourquoi il convient de doser l'émulaion de facon à ce que l'eau puisse être entièrement entraînée par le fluide en présence du solvant organique utilisé. Préférablement, la masse de phase aqueuse mise en émulsion sera comprise entre 1% et 30% de la masse du solvant organique c'est -pourquoi on choisira alors de mettre en oeuvre une émulaion eau/huile. On obtiendra ainsi une poudre sèche constituée de particules du produit accompagné éventuellement des agents de stabilisation présents dans la phase aqueuse, et de traces de tensioactif s'il a été utilisé pour stabiliser l'émulsion. On comprendra que le choix du solvant organique est de première importance puisqu'il doit à la fois permettre de réaliser une énulsion stable avec une phase aqueuse, être très soluble dans le fluide à press ion supercritique ou le gaz liquéfié et jouer le rôle de co-solvant entraîneur pour permettre l' extraction de l'eau. De plus, il ne doit pas présenter de risques de texicité inacceptables bien que le procédé selon l' invention permette de réduire la concentration rés iduel le de ce so lvant dans les particul es obtenues à des niveaux très bas et acceptables pour la plupart des solvants dans les applications pharmaceutiques, cosmétiques ou vétérinaires. De nombreux solvants présentent ces propriétés, et il se trouve que certains alcools, esters et cétones répondent particulièrement bien à ces critères. On citera ainsi de façon non limitative les - alcools ayant entre 3 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 4 ét 7 atomesde carbone, les esters formés à partir d'acides carboxyliques et d'alcools ayant au total entre 5 et 12 atomes de carbone, des cétones ayant entre 5 et 8 atomes de carbone. On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, diverses formes d'exéaution de la présente invention, en référence au dessin annexé sur lequel: La figure 1 est une vue schématique d'une installation permettant de mettre en _uvre le procédé suivant l' invention. La figure 2 est une vue schématique d'une variante de mise en _uvre de l' installation représentée sur la figure 1. La figure 3 est une photographie d'une particule de BSA (''AlLumine Sérique Bovine 'r) obtenue par le procédé suivant l'invention. l0 La figure 4 est une photographie d'une particule de BSA stabilisée au mannitol obtenue par le procédé suivant l' invention. La figure 5 est un graphique représentant la courbe de relargage en fonction du temps d'une protéine. La figure 6 est une photographie d'une particule de valine obtenue par le procédé suivant l' invention. On a représenté sur la figure 1 une installation permettant de mettre en _uvre le procédé suivant l' invention. Cette installation comprend un bac de mélange 1 contenant de l'eau 3 dans laquelle on dissout l' agent actif de facon à mettre celui-ci en solution. Le bac 1 communique par une conduite 6 avec un bac mélangeur 7 qui contient un solvant organique, éventuellement stabilisé par l'ajout d'un tensioactif approprié. On amène la solution de principe actif dans le bac 7 et l'ensemble est mis en émulsion au moyen d'un agitateur 9. Le contenu du bac mélangeur 7 est amené par une conduite 11 et une pompe 13 dans un réacteur 15 sous pression qui reçoit par ailleurs, par une conduite 17 un fluide à pression supercritique ou un gaz liquéfié. Ce fluide, porté à la température et à la pression désirce, extrait rapidement le solvant et l'eau contenus dans l'émulsion et provoque la précipitation de l' agent actif sous forme de particules qui sont entraînces par le courant de fluide d'o elles peuvent être collectées sur un filtre 19, qui est disposé dans le fond du réacteur et au travers duquel percole le fluide sortant de celui ci. Selon la technique connue dans le domaine de l' extraction par fluide à pression supercritique, le courant de fluide chargé en solvant organique et en eau est ensuite détendu dans une vanne 21 et la phase liquide constituée de solvant organique et d'eau est collectée dans des séparateurs 23 et 25, le gaz comprimé ainsi débarrassé de cette phase liquide étant ensuite recyclé. Dans une variante de l' invention particulièrement intéressante sur le plan économique, et qui est représentée de facon schématique sur la figure 2, on utilise un réacteur 15' à fond conique dépourvu de filtre, et on dirige le flux de fluide chargé en particules vers l'un ou l'autre de deux récipients de collecte 27 ou 29 qui sont chacun pourvus d'un panier 31,33 fermé à sa base par un élément de filtration. On peut ainsi alimenter en continu l'enceinte 15' avec le fluide à pression supercritique ou le gaz liquéfié d'une part, et avec l'émulsion d'autre part, soutirer en continu le fluide chargé en particules et collecter ces dernières sur l'un des éléments de filtration pendant que l'on récupère les particules dégà collectéss sur l'autre élément, ceci après dépressurisation et ouverture du récipient de collecte ou encore selon un S procédé comme celui décrit dans la demande de brevet francais N 99.15832. EXEMPLES DE MISE EN _t3VRE Des exemples de mise en uvre sont présentés ciaprès afin d'illustrer le procédé selon l'invention. On a utilisé pour leur mise en oeuvre l'équipement de génération de particules et de collecte des micro-capsules représenté sur la figure 1 qui était d'une taille pilote. I1 utilisait du dioxyde de carbone à une pression de 1: service de 30 MPa et une gamme de température allant de 0 C à 80 C. Le réacteur 15 sous pression était de forme cylindrique, d'un diamètre de 0,10 m et d'un volume total de 4 litres. I1 comportait une double enveloppe parcourue par un fluide caloporteur permettant de maintenir la température de l' ensemble à la valeur désirée. Ce réacteur comportait un panier constitué d'un cylindre d'un diamètre extérieur de 9,2 cm, qui était ouvert à sa partie supérieure et fermé à sa partie inférieure par un filtre 19 constitué d'un disque en métal fritté recouvert d'une 2 membrane filtrante en fibres de verre d'une porosité de 1 um. Le fluide a été introduit par un orifice disposé sur une bride à la partie supérieure du réacteur 15. Les séparateurs 23 et 25 étaient constitués de chambres cycloniques d'un volume de 200 mL. ëE Au moyen de l'équipement ainsi décrit on a réalisé des particules très fines d'altumine de type BSA ('IAlLumine Sérique Bovine"). Pour ce faire on a préparé une solution de BSA dans de l'eau déminéralisée à 40 mg/mL de BSA. L'émulsion a été réalisée à presslon aLmosphérique à 20 C par agitation l0 rapide d'un mélange de 20 mL de cette solution, de 80 mL de n-pentanol et 1 g de tensioactif constitué de " Tween 80 " (oléate de polyoxyéthylènesorbitanne). Cette émulsion a ensuite été introduite dans le réacteur 15 à raison de 3 mL/min, au travers d'une buse de 500 um de diamètre dans un l, flux de 15 kg/h de dioxyde de carbone porté à une pression de 20 MPa et à 40 C. En fin d'opération, on a collecté 0,7 g d'une poudre sèche de couleur légèrement jaune dont un échantillon a été observé dans un microscope électronique à balayage comme représenté sur la photo de la figure 3. On constate ainsi que les particules obtenues sont sphériques, légèrement agglomérées avec une répartition granulométrique comprise entre 0,5 um et 3 um. Exemple 2 L'essai réalisé à l'exemple 1 a été reproduit dans des 2: conditions voisines, à la différence que l'on a utilisé du mannitol pour stabiliser la protéine. On a ainsi préparé une solution dans de l'eau déminéralisée à 36 mg/mL de BSA et à 4 mg/mL de mannitol. L'énulaion a été réalisée à pression aLmosphérique à 20 C, par agitation rapidç d'un mélange de 20 mL de cette solution, de 80 mL de n-pentanol et lg de tensioactif constitué de " Tween 80 ". La mise en contact avec le dioxyde de carbone a été réalisée ainsi que décrit précédemment. En fin d'opération, on a collecté 0,65 g d'une poudre sèche de couleur logèrement jaune dont un échantillon a été observé dans un microscope électronique à balayage comme représenté sur la photo de la figure 4. On a constaté que les particules ainsi obtenues sont sphériques, peu agglomérées, et la plupart ont un diamètre compris entre 0,5 et 3,um. De plus, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en pentanol des particules composant cette poudre a conduit à une teneur de 0,1 % en masse. Exemple 3 L'essai réalisé à l'exemple 1 a été reproduit dans des conditions voisines, à la différence l'on a dissous dans le solvant organique un agent de revêtement appelé " Eudragit L100 ", constitué d'un polymère acrylique fréquemment utilisé comme excipient pharmaceutique. On a préparé une solution dans le n-pentanol de 10 mg/mL d'"Eudragit L100" 2s et procédé comme dans l'exemple 1. En fin d'opération, on a obtenu une poudre blanche non agglomérée constituée de particules d'un diamètre compris entre 1 um et 5 um. 2: Des mesures relatives à la mise en solution de la protéine dans un tampon pH 4 ont été conduites à 37 C avec suivi de la concentration dans l'eau par spectrophotométrie W. La courbe de relargage de la protéine en fonction du temps est présentée sur la figure 5, montrant que la protéine a été effectivement encapsulée au sein de l' agent de revêtement sans effet de relargage immédiat lors de la mise en contact avec la phase aqueuse. Au contraire, on a assisté à un relargage progressif très réqulier de la protéine pendant 32 heures. : L'essai réalisé à l'exemple 1 a été reproduit dans des conditions voisines en utilisant une protéine appelée lactase. 1S En fin d'opération, on a collecté 0,67 g de poudre fine jaunatre. Des mesures relatives à l'activité biologique de la protéine ont été conduites selon le protocole généralement utilisé pour la mesure de l'activité euzymatique des lactases. La réaction mise en oeuvre est l'hydrolyse de 1'0-nitrophenylgalactopyranoside (ONPG) en O-nitrophénol et D-galactose, la production de 1'O- nitrophénol étant suivie par spectrophotométrie à 420 nm. La comparaison des activités de la protéine avant et après traitement n'ont pas fait apparaitre de variations 2s significatives, montrant ainsi que le procédé n'altère pas l'activité biologique de celle-ci. .! L'essai réalisé à l'exemple 1 a été reproduit dans les mêmes conditions en utilisant un acide aminé, à savoir la valine. On a préparé une solution dans l'eau déminéralisce à mg/mL de valine. L'énulsion a été réalisée à pression aLmosphérique à 20 C par agitation rapide d'un mélange de mL de cette solution, de 80 mL de n-pentanol et lg de tensioactif constitué de " Tween 80 ". La mise en contact avec le dioxyde de carbone a été effectuée dans les mêmes conditions que précédemment. En fin d'opération, on a collecté 1,02 g d'une poudre sèche de couleur blanche dont un échantillon a été observé dans un microscope électronique à balayage comme représenté sur la photographie de la figure 6. On a constaté ainsi que les particules obtenues sont des cristaux agglomérés, la plupart ayant un diamètre de l'ordre de quelques microns. De plus, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en npentanol des particules composant cette poudre a conduit à une teneur de 0,1 % en masse. Exemple 6 L'essai réalisé à l'exemple 1 a été reproduit dans les mêmes conditions en utilisant un sucre, à savoir le sorbitol. On a ainsi préparé une solution dans l'eau déminéralisée à 250 mg/mL de " SORBITOL ". L'émulsion a été obtenue à pression aLmosphérique à 20 C par agitation rapide d'un mélange de 10 mL de cette solution, de 90 mL de n-butanol et lg de tensioactif constitué de " Tween 80 ". La mise en contact avec le dioxyde de carbone a été effectuée dans les mêmes conditions que précédemment. En fin d'opération, on a collecté 2,1 g d'une poudre sèche de couleur blanche dont un échantillon a été observé dans un microscope électronique à balayage. On a constaté que les particules obtenues étaient des fibrilles dont la plupart posséJaient un diamètre de l'ordre de 1 um et une longueur ...... l0 de l'ordre de 10 um à 20um. vrNOlcA5lcuS 1.- Procédé d'obtention de particules solides à partir d'au moins un produit hydrosoluble, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: - mettre en solution ledit produit au sein d'une phase aqueuse, - réaliser une émulsion, ou une micro-émulsion, constituée de ce mélange aqueux et d'une phase organique polaire, - mettre en contact cette émulsion, ou cette micro- émulsion, avec un fluide à pression supercritique, ou un gaz liquéfié, de facon que celui-ci extrait la phase organique et l'eau, provoquant ainsi la précipitation de particules solides constituées du produit hydrosoluble, - reaueillir les particules ainsi formoes. 2.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la phase aqueuse et/ou la phase organique contient en solution au moins un agent de revêtement. 3.- Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'émulaion ou la micro-émulsion est du type eau/huile. 4.- Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'émulsion ou la micro-émulsion est 2: du type huile/eau/huile. 5.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le fluide à press ion supercriLique, ou le ga liquAti, eL du dioxyde de carbone. 6.- ProcAdA suivanL l'une des revendicaLions 1 4 caracLAris en ce que le fluide presion upercriLique, ou le gaz liqufiA, esL du proLoxYde d'aoLe. 7.- ProcAdA suivanL l'une des revendicaLions 1 4 caracLArisA en ce que le fluide pession supercriLique, ou le gaz liqufiA, esL du diAthYl4Lher. 8.- ProcAdA suivanL l'une des revendicaLions 5 7 caracLAris en ce que le fluide press ion supercriL ique esL consLituA d'un mAlange d'au moins deux des ga: dioxyde de carbone, proLoxyde d'aoLe, dimALhylALher. 9.- ProcAdA suivant l'une queleonque des revendications prAcAdentes, caracLArisA en ce que le solvanL organique polaire esL un alcool ayanL enLre 3 eL 10 aLoes de carbone, et de prAfArence enLre 4 eL 7 atomes de carbone, ou un ester forA parLir d'un acide carboxylique eL d'un alcool aYanL au LoLal enLre 5 eL 1 revendications prAcAdentes, caractArisA en ce que le produit hydrosoluble est consLiLuAe d'au oins un principe acLif, d'inLArAL alimenLaire, pharmaceuLique, cosAtique, agrochimique ou vALArinaire. 11.- ProcAdA suivanL l'une des revendicaLions 1 9, caractArisA en ce que le prodUiL hydrosoluble est consLiLuA d' au moins une protéine, ou d'un mélange de cette protéine avec un agent de stabilisation. 12.- Procédé suivant l'une des revendications 2 à 11, caractérisé en ce que l' agent de revêtement est constitué s d' au moins un polymère du type utilisé dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques. 13.- Procédé suivant 1lune des revendications 2 à 11 caractérisé en ce que l' agent de revêtement est constitué d'au moins un lipide du type utilisé dans les industries lO pharmaceutiques ou cosmétiques. 14.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on réalise: - une alimentation en continu dans une enceinte (15T), d'une part du fluide à pression supercritique ou du gaz liquéfié et, d'autre part, de l'émulsion ou de la micro- énulsion et, - un soutirage en continu de cette enceinte (15l) du