Brevet FR2832709A1 — publié le 20030530

L'invention a pour objet principal une nouvelle voie d'accès à des sels quaternaires de phénanthridinium et vise également un procédé de préparation d'intermédiaires réactionnels de cette voie de synthèse. Les sels quaternaires de phénanthridinium sont des intermédiaires de synthèse particulièrement recherchés dans la mesure où d'une part ils figurent des précurseurs de médicaments utiles en santé animale comme trypanosomicides et d'autre part sont euxmêmes actifs comme dérivés pharmaceutiques contre la maladie du sommeil. Ils sont également utilisés comme médicaments intercalants de l'ADN et/ou agents antitumoraux pour le traitement des maladies parasitaires. Les sels quaternaires de phénanthridinium peuvent être représentés comme suit : D'une manière générale, ces sels quaternaires de phénanthridinium sont obtenus par quaternisation de la phénanthridine correspondante. Toutefois, cette voie d'accès conventionnelle ne donne pas totalement satisfaction notamment pour les raisons suivantes : Tout d'abord, les phénanthridines sont des hétérocycles peu réactifs dans la réaction de quaternisation car, d'une part, leur basicité est faible (pKa = 4,47) et, d'autre part, l'encombrement stérique de tout substituant adjacent à l'atome d'azote (R6) diminue la réactivité nucléophile de l'hétérocycle. Pour surmonter ce défaut de réactivité naturel, il s'avère nécessaire d'effectuer les quaternisations de dérivés de la phénanthridine à température élevée voire sous pression si nécessaire. Ainsi, dans le cas de la méthylation, la réaction de la phénanthridine avec l'iodure de méthyle (PE-41 C), est réalisée à 110 C. Pour les dérivés alkylés de la phénanthridine, les cinétiques effectuées avec l'iodure de méthyle sont réalisées à 60-95 C en ampoules scellées. Cette difficulté est par ailleurs accentuée dans le cas de dérivés de la phénanthridine dont la réactivité nucléophile est diminuée (comme pour tous les autres composés azaaromatiques), par la présence de groupements électroattracteurs tels que les groupes nitro. C'est ainsi que la phénanthridine portant un groupement métanitrophényle en R6 est quatemisée par le sulfate de méthyle dans le nitrobenzène à 150 C. De même, la phénanthridine portant deux groupes nitro en R3 et R8 et un groupement paracyanophényle en R6nécessite une température de 180 C pour être quaternisée par le sulfate de méthyle. Enfin, cette difficulté à quaterniser les dérivés de la phénanthridine est significativement accrue dans le cas des alkylations visant à introduire d'autres groupements alkylés plus volumineux que le groupement méthyle et, en particulier, le groupement éthyle que représente le groupe R5 et qui permet d'atteindre les dérivés homidium et isométamidium. En effet, si les quaternisations sont ralenties par l'effet réductif (attracteur) de certains substituants (qui diminuent la basicité de l'hétérocycle) et l'effet stérique des substituants R6en ortho (qui empêchent l'approche du réactif d'alkylation), elles le sont également en raison de l'effet stérique du réactif d'alkylation. C'est ainsi que pour introduire le groupement éthyle, les halogénures d'éthyle, chlorure, bromure et iodure d'éthyle, nécessitent de travailler sous pression. En conséquence, il serait particulièrement avantageux de disposer d'une nouvelle voie d'accès aux sels quaternaires de phénanthridinium qui permet d'une part de s'affranchir de cette opération de quaternisation dont la mise en #uvre s'avère difficile et dangereuse et d'autre part d'obtenir des sels de phénanthridinium difficilement synthétisables aujourd'hui par la voie conventionnelle pour des raisons d'encombrement stérique et/ou de réactivité défavorables. C'est notamment le cas des sels de phénanthridinium, portant des groupements nitro et qui sont des intermédiaires de synthèse de trypanosomicides comme les dérivés homidium, dimidium ou isometamidium. Un autre objectif de la présente invention est d'éviter l'emploi de produits de départ toxiques. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet principal un procédé utile pour la préparation de sels quaternaires de phénanthridinium de formule générale (I) : dans laquelle : - R3et R8 représentent un groupement électroattracteur possédant un pouvoir électronégatif au moins égal à celui du groupement N02, - R5 représente un groupement non chimiquement labile, - R6 représente un groupement aryle ou hétéroaryle en C5 à C12, condensé ou non, et pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes et, - X- représente un anion halogénure ou hydrogénosulfate ou la base conjuguée d'un acide minéral caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'au moins un dérivé halogénoaromatique de formule (II) : dans laquelle R8 et R6sont tels que définis précédemment et X représente un atome d'halogène avec au moins un dérivé phénylboronique de formule (III) : dans laquelle : - R3 et R5 sont tels que définis précédemment et, - les deux groupements R représentent un atome d'hydrogène ou figurent ensemble un radical cyclique de formule : dans laquelle : -n et n' représentent indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 4 et R9 et R10 figurent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C5, en milieu basique et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de palladium et, en ce que l'on récupère ledit produit de formule générale I. Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'il était possible d'accéder efficacement aux sels quaternaires de phénanthridinium en reproduisant la réaction dite de SUZUKI sur des substrats de formule générale II. La présence d'un radical alkyle au niveau de l'atome d'azote figurant la fonction amine permet avantageusement de stabiliser cette fonction amine au cours de la réaction de condensation. De manière inattendue, l'élimination de ce groupement n'est pas observée au cours de la réaction de condensation qui en l'occurrence conduit avantageusement à la formation du sel quaternaire de phénanthridinium. Dans les composés de formule générale (I), l'ensemble des groupements peut être substitué et les chaînes alkyles interrompues par un hétéroatome comme l'azote, le soufre et/ou l'oxygène. A titre représentatif des groupements électroattracteurs susceptibles d'être figurés par R3 et R8, on peut notamment citer le groupement nitro. Selon une variante privilégiée de l'invention, au moins l'un des groupements R3 et R8 et de préférence les deux groupements figurent un groupement nitro. En ce qui concerne R5, il représente de préférence un groupement méthyle ou éthyle. Quant à R6il s'agit de préférence d'un groupement phényle. Selon un mode de réalisation préférentiel, on met en présence au moins 1 équivalent de composé (II) pour 0,8 à 1,5 et de préférence environ 1,2 équivalent de composé (III). Une grande variété de catalyseurs à base de Palladium (o) ou de précurseurs de ceux-ci peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. Comme catalyseur, convient tout particulièrement Pd(PPh3)4. Toutefois, les catalyseurs de type Pd Cl2 (PPh3)2 et Pd (OAc)2 + PPh3 ou autres ligands phosphine s'avèrent également efficaces dans la mesure où ils sont stables à l'air et facilement réduits en complexes actifs Pd (o). A titre représentatif de ces catalyseurs on peut notamment citer les catalyseurs PdCl2 dppf, PdOAcP(o-butyl)3, Pd2 (DBA)3 ou Pd (OAc)2 avec ajout de ligands tels que PdtBu3, PCy3, P(o-tolyl)3, TPPTs (triphénylphosphine trisulfonate, dppp et dppb (diphénylphosphinopropane ou butane). Le mélange est chauffé à 80-100 C pendant 8 à 30 heures. Le sel de phénanthridinium est récupéré après acidification avec de l'acide chlorhydrique. Le catalyseur est mis en #uvre à raison de 0,1à 10 % et plus préférentiellement à raison de 5 à 10 % par rapport au composé de formule générale 1 . En ce qui concerne la base, elle possède de préférence un pKa de 7 à 17. A titre représentatif des bases convenant à l'invention, on peut plus particulièrement citer les hydroxydes alcalins, les carbonates et hydrogénocarbonates, les alcoolates, les phosphates, ainsi que les bases azotées aliphatiques ou cyclaniques. Conviennent notamment à l'invention, les bases choisies parmi Na2C03, NaHC03, K2C03, NaOH, Ba (OH)2, K3P04, CsF, CS2C03, Ag2C03, NaMeO, NatBuO,' et plus particulièrement, CS2C03, Et3N et Bu3N. La base est généralement introduite à raison de 2 à 6, et de préférence de 2 à 3 équivalents molaires par rapport au substrat de formule générale I. Préférentiellement, on utilise deux équivalents molaires de base. Le premier équivalent est utilisé pour augmenter la réactivité de l'acide boronique et le second équivalent à titre de ligand Xsur le complexe ArPdX, issu de l'addition oxydante du dérivé II sur le catalyseur palladium. Selon une variante particulière de l'invention, on utilise deux équivalents molaires de Cs2 C03. En ce qui concerne le solvant, il peut s'agir d'un solvant protique ou aprotique. Il est bien entendu choisi de manière à ne pas interférer avec la réaction considérée. Il peut ainsi s'agir d'un solvant aromatique comme le benzène ou le toluène, du diméthylforrnamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthoxyéthane, un alcool ou un solvant cétonique. La réaction est réalisée préférentiellement sous atmosphère inerte pour éviter la dégradation du catalyseur au palladium. Toutefois, selon le type de catalyseur considéré, cette atmosphère inerte peut être facultative. La réaction peut être conduite à une température comprise entre 60 et 130 C. Selon une variante privilégiée de l'invention, le milieu réactionnel est chauffé à une température supérieure à 60 C, de préférence supérieure à 80 C, et plus préférentiellement comprise entre 80 C et 100 C. Bien entendu, l'ajustement de cette température est fonction du substrat à préparer, du catalyseur et/ou de la base utilisé(s) et relève des compétences de l'homme de l'art. Le sel de phénanthridinium est récupéré après acidification du milieu réactionnel et selon des techniques conventionnelles. En ce qui concerne l'ordre d'introduction des réactifs, il n'est pas déterminant. Toutefois, selon une variante préférée de l'invention, on privilégie le mélange des composés de formule générale II et III dans le solvant considéré. Y sont ensuite ajoutés, la base et le catalyseur retenus. Selon une variante privilégiée de l'invention, le procédé comprend : - Le mélange des composés de formule générale (II) et (III) dans un solvant, - L'ajout au dit mélange de la base et du catalyseur, - Le chauffage de l'ensemble du milieu réactionnel à une température supérieure à 60 C et, - La récupération du composé de formule générale (I) par acidification du milieu réactionnel. Le procédé revendiqué est tout particulièrement utile pour préparer le sel de 3,8dinitro-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'intermédiaires utiles pour accéder au composé de formule générale III. Les composés de formule générale III sont préparés selon le schéma réactionnel suivant : (III) (IV) (V) dans lequel X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ; par exemple, X1 peut représenter un atome de chlore et X2 un atome de brome ou X1 représente un atome de brome et X2 un atome d'iode. Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'il était possible d'accéder régiosélectivement aux composés de formule générale VI, à partir de composés de formule générale VII, sous réserve de réaliser la nitration dans des conditions spécifiques. En l'occurrence, un second aspect de l'invention concerne la préparation d'un composé de formule générale VI : dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore, caractérisé en ce que l'on réalise la nitration d'un composé de formule générale VII : dans de l'anhydride acétique ou un solvant analogue. Généralement, les nitrations sont conduites avec un mélange HNO3-H2SO4. Compte tenu du caractère méta orientateur du (BOH)2, et du caractère para et/ou orthoorientateur de l'atome d'halogène, l'ensemble des positions libres sur le composé sont susceptibles de réagir de manière équivalente vis-à-vis de NO2+ et de conduire à un mélange de 3 composés. De manière inattendue, l'utilisation du solvant spécifique anhydride acétique, induit une régiosélectivité au niveau de la réaction qui conduit majoritairement au composé de formule générale VI. En réalisant la nitration d'un mélange HN03/AC20, à 0-5 C, on obtient ainsi l'acide 5-chloro-2-nitrophénylboronique (VI) avec une régiosélectivité supérieure à 95%. La présente invention a également pour objet les composés de formule (VI) dans laquelle X1 représente un atome d'halogène. Elle vise plus particulièrement l'acide 5-chloro-2-nitrophénylboronique. En ce qui concerne le produit de départ, à savoir le composé (VII), il peut être obtenu au préalable en réalisant un organomagnésien sur son dérivé métabromochlorobenzène de formule VIII, selon une procédure classique. Ce composé est ensuite hydrodéchloré, selon une technique conventionnelle. Cette réduction peut être réalisée par hydrogénation avec H2, sous une pression de 7 bars à 40 C dans du méthanol sur Pd/C en présence de triéthylamine. Ces conditions de réaction permettent avantageusement d'effectuer simultanément la réduction de la fonction nitro en fonction amino et l'hydrogénodéchloration. La monoalkylation au niveau de l'azote du dérivé (V) pour donner l'acide 2alkylaminophénylboronique (IV) est réalisée par imination réductrice dans le THF à 0- 10 C. En ajoutant un aldéhyde RCHO à (V), on obtient l'imine qui est réduite in situ par NaHB(OAc)3 pour conduire à (IV) en limitant à moins de 2% la réaction consécutive de dialkylation de l'aminé. La nitration de (IV) par le mélange acide nitrique / acide sulfurique s'effectue à 0-5 C ; elle conduit à l'acide 2-alkylamino-4-nitrophénylboronique (III) avec un bon rendement. On peut également envisager de réaliser la nitration finale préalablement à l'alkylation. Toutefois, la transformation dans cet ordre inverse conduit à un moins bon rendement et nécessite une plus grande quantité de réactif pour alkyler l'aminé aromatique préalablement nitrée dont la réactivité nucléophile est fortement réduite de ce fait. Par contre, pour améliorer la transformation de (V) en (III), on peut préparer préalablement l'ester cyclique de (V) par réaction avec le 2,2-diméthyl-l,3-propane diol dans le THF pour donner le 5,5-diméthyl-2(2-aminophényl)-1,3,2 dioxaborinane. (V) (V) Avec (V') la monoalkylation de l'aminé est effectuée plus facilement et avec une proportion moindre de réactif RCHO / NaHB(OAc)3. La préparation de II est faite facilement, selon une procédure connue, à partir de l'acide 2-halogéno-5-nitro-benzoïque (IX) par réaction avec SOClz pour former in situ le chlorure d'acide auquel on ajoute du benzène et AlCl3 pour conduire à la 2-bromo-5nitro-benzophénone (II) avec un rendement de 75%. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide 2-aminophénylboronique (V) par la séquence de réactions (VITI) -7 (VII) -7 (VI)-7 (V). # 1ère étape - préparation de l'acide métachlorophénylboronique (VII) à partir de (VIII). (VIII) (VII) L'organomagnésien de VIII est formé par l'addition de 100 g (0,52 mole) de métabromochlorobenzène dans 250 ml d'éther anhydre sur 12,7 g (0,52 mole) de magnésium recouvert d'éther anhydre et contenant un cristal d'iode. A la fin de l'addition à reflux, le milieu est maintenu 2 h à reflux puis refroidi à température ambiante. L'organomagnésien ainsi formé et 57 g (0,53 mole) de triméthylborate sont additionnés en alternance par petites portions sur 250 ml d'éther anhydre, refroidi à -60 C, pendant environ 1 heure. A la fin de l'addition, on laisse revenir le milieu à 0 C. 35 g d'eau sont ajoutés puis un mélange de 300 g d'eau et de 25,6 g d'acide sulfurique concentré sont également ajoutés en maintenant la température inférieure à +15 C. La solution est agitée 2 heures supplémentaires. Les deux phases sont décantées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 ml d'éther. Les phases organiques regroupées sont évaporées. Vers la fin de la distillation de l'éther, 290 g d'eau sont ajoutés goutte à goutte. Le chauffage est poursuivi jusqu'à 97-98 C. Après refroidissement à température ambiante, le produit est récupéré par filtration. Le solide est lavé 2 fois par 150 ml d'éther de pétrole. Après séchage, on récupère 77 g d'une poudre blanche (rendement de 95%) qui correspond à l'acide 3-chlorophénylboronique (VII). RMN1H (DMSO - d6) 8 8,3 (s. 2H, OH) ; (s, 1H, ArH) ; 7,7 (d, J=6,8 Hz, 1H, ArH) ; 7,3-7,5 (m, 2H, ArH) ; RMN13C (DMSO-d6) 8 133,7 (CH) ; 132,9 (C-Cl) ; 132,7 (CH) ; 130,0 (CH) ; 129,7 (CH). # 2ème étape - préparation de l'acide 5-chloro-2-nitrophénylboronique (VI) à partir de (VII). Une suspension de 50g (0,30 mole) d'acide m-chlorophénylboronique dans 160g d'anhydre acétique est refroidie à 0-5 C. Quelques grains de nitrite de sodium sont ajoutés. 30,2g (0,48 mole, 1,5 éq) d'acide nitrique concentré sont ajoutés lentement en maintenant la température du milieu autour de 5 C. Il y a successivement précipitation puis homogénéisation du milieu. Le mélange est laissé revenir lentement à température ambiante. L'agitation est poursuivie 2 heures supplémentaires. Il y a une légère exothermie à 25-30 C et reprécipitation du milieu. Le mélange à 20 C est coulée sur 400g d'eau. Une solution de 131,4g de soude et 300g d'eau est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température autour de 10 C. Le pH est contrôlé au papier pH et ajusté autour de 7 par addition de soude à 30%. Le milieu hétérogène obtenu est extrait par 400 ml puis 2 x 50 ml de MTBE (méthyl tert butyl éther). Après évaporation du solvant, 70g d'un solide jaune est obtenu (rendement supérieur à 90%). RMN1H(DMSO-d6) # 8,4 (s, 2H, OH), 8,15 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 7,6-7,7 (m, 2H, ArH) ; RMN13C(DMSO-d6) # 148,6 (C-N02), 139,6 (C-Cl), 132,0 (CH), 129,1 (CH), 124,9 (CH). # 3ème étape - préparation de l'acide 2-aminophénylboronique (V) à partir de (VI). Dans un autoclave, un mélange d'acide 5-chloro-2-nitro-phényl-boronique (10 g ; 0,05 mole), de triéthylamine ( 5,7 g ; 0,055mole), et de charbon palladié à 5% (1 g) dans 50 ml de méthanol, sont placés sous une pression de 7 bar de dihydrogène. L'exothermie des Ires 30 min. est contrôlée pour maintenir le milieu à 38-40 C. Le chauffage à 38-40 C est ensuite poursuivi pendant 2 heures. L'évolution de la réaction est contrôlée par CPG par dérivatisation en ester. A la fin de la réaction et après refroidissement à 20 C, le charbon palladié est éliminé par filtration sur célite. Le méthanol est évaporé sous vide, et il est remplacé par de l'acétate d'éthyle (50-60 ml). De l'eau (40 ml) est ajoutée, et les deux phases sont décantées. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Le solvant est concentré sous vide, et en fin de concentration de l'éther de pétrole (50 ml) est ajouté. Le produit (2-dihydroxyboranyl-aniline) est récupéré par filtration pour donner après séchage 2,5 g d'un solide beige (rendement = 37 % pour une pureté > 95%). RMNH(DMSO-d6/D20) 8 7,51 (d, J=7,2Hz, 1H, ArH), 7,1 (pseudo t, Japp = 7,7 Hz, 1H ArH), 6,53-6,32 (m, 2H, ArH) ; RMN13C(DMSO-d6/D20) 8 154,8 (C), 136,6 (CH), 132,3 (CH) 116,3 (CH), 115,4 (CH). EXEMPLE 2 : Préparation de l'acide 2-éthylamino-4-nitro-phénylboronique (III) par la séquence de réactions (V) (IV) # (III). # 4ème étape - préparation de l'acide 2-éthylaminophénylboronique (IV) à partir de (V). Sur une suspension de 0,55g (10,5 mmoles, 2 éq) de borohydrure de sodium dans 10 ml de THF, 3,5g (53,5 mmoles, 8 éq) d'acide acétique sont ajoutés lentement à une température inférieure à 10 C. lg (7,3 mmoles) d'acide 2-aminophénylboronique dissous dans 5 ml de THF, est additionné à la suspension obtenue de triacétoxyborohydrure de sodium. 1,61 g (36,5 mmoles, 5 éq) d'acétaldéhyde sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à 10 C. Après 30 minutes d'agitation à 10 C, 5,9 g de bicarbonate de potassium dans 77 ml d'eau sont coulés goutte à goutte. Les deux phases sont décantées. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les solvants des phases organiques regroupées sont évaporés sous vide. En fin de concentration, 30 ml d'éther de pétrole sont ajoutés. Après filtration et séchage, 1,4g d'un solide beige est récupéré, soit un rendement supérieur à 90%. RMN1H(DMSO-d6/D2O/CF3COOD) # 8,0 (d,lH,ArH), 7,7 (d, lH, ArH), 7,5- 7,6 (m, 2H, ArH), 3,6 (9,2H,CH2), 0,95 (t, 3H,CH3) ; RMN13C(DMSO-d6/D2O) # 156,3 (C-NH2), 134,9 (CH), 131,7 (CH), 125,4 (CH), 122,6 (CH) ; dérivatisation en ester de 2,2-diméthyl-1,3-propanediol, El MS m/z (intensité relative) 233 (M+, 41), 218(91), 132 (100), 105 (22), 77(11), 41(22). # Sème étape - préparation de l'acide 2-éthylamino-4-nitrophénylboronique (III) à partir de (IV). 1g (6 mmoles) d'acide 2-N-éthylaminophénylboronique est dissous à froid dans 6g d'acide sulfurique à 98%. Une solution d'acide nitrique 98% (0,42g, 6,6 mmoles, 1,1 éq), et d'acide sulfurique à 98% (1,31g) préalablement mélangés, est additionnée goutte à goutte à 0-5 C. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé goutte à goutte sur 10g d'eau froide à 0-10 C. Le mélange est neutralisé (pH 7) par l'addition d'environ 10g d'ammoniaque à 32%. Le précipité est filtré, lavé par 5 ml d'eau, et séché par distillation azéotropique de l'eau avec du MTBE. Après filtration et séchage, 0,9g de solide marron sont obtenus, soit un rendement de 70%. RMN13C(DMSO-d6) 158,9(CI, 129,5,125,6, 113,9,108,5, 45,6 (CH2), 12,2 (CH3) ; après dérivatisation en ester de 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, El MS m/z (intensité relative) 278 (M+, 54), 263 (100), 177 (72), 69 (35), EXEMPLE 3 : (variante de l'exemple 2) Préparation de l'acide 2-éthylamino-4-nitro-phénylboronique (III) par la séquence de réactions (V) -> (V')# (IV') # (III). # 1ème étape - préparation du 2-(2-aminophényl)-5,5-diméthyl-1,3,2- dioxaborinane (V') à partir de (V). Un mélange d'acide 2-aminophénylboronique (2g, 0,015 mole) et de 2,2diméthylpropane 1,3-diol (1,57g, 0,015 mole) est dissous dans 10ml de THF. Le solvant est évaporé sous vide, de l'éther de pétrole est ajouté. Après filtration et séchage, 3g de solide beige sont obtenus, soit un rendement supérieur à 95%. RMN'H (DMSO-d6) # 7,45 (dd, J=7,4 Hz, J2=l,6Hz), 1H, ArH), 7,05 (td, J=7,8Hz, J2=l,6Hz, 1H, ArH), 6,55 (pseudo d, 1H, ArH), 6,45 (pseudo t, 1H, ArH), 3,7 (s, 4H, CH2), 0,95 (s, 6H, CH3) RMN13C(DMSO-d6) 8 154,4 (C-NH2), 135,6 (CH), 131,7 (CH), 114,9 (CH), 114,5 (CH), 71,4(CH2), 31,3 (C), 21,3 (CH3). El MS m/z (intensité relative) 205 (M+, 100), 143 (14), 92 (18), 41(26).# 2ème étape - préparation de 5,5-diméthyl-2(2-éthylaminophényl)-1,3,2- dioxaborinane (IV') à partir de (V). (V') (TV') De l'acide acétique (2g, 4,5 éq) est ajouté lentement à 0-10 C à une suspension de borohydrure de sodium (0,42g, 1,5 éq) dans 5 ml de THF. Une solution de 2-amino boronate de 2,2-diméthyl-1,3-propanediol (néopentyl glycol) (1,5g, 7,3 mmoles), dissous dans 5 ml de THF, est ajoutée goutte à goutte. De l'acétaldéhyde (0,48g, 1,5 éq) est additionné lentement à 0-10 C. Le mélange est traité par 3,34g de bicarbonate de potassium dissous dans 17g d'eau. Les deux phases sont décantées. La phase aqueuse est extraite par du MTBE. Les solvants sont évaporés sous vide. Le solide obtenu est repris dans l'éther de pétrole pour donner après filtration et séchage 1,8g d'un solide beige, soit un rendement supérieur à 90%. # 3ème étape - préparation de l'acide 2-éthylamino-4-nitro-phénylboronique (III) à partir de (IV'). (IV') (III) Du 2-éthylamino boronate de néopentyl glycol (0,9g, 3,9 mmoles) est dissous à froid dans 5g d'acide sulfurique à 98%. La solution est traitée par l'addition à 0-5 C d'un mélange d'acide nitrique 98% (0,36g, 1,5 éq) et d'acide sulfurique 98% (1,14g). Après 2 heures d'agitation, le milieu est coulé dans 10g d'eau à 0-10 C. Le mélange obtenu est neutralisé par de l'ammoniaque à 32% ( 8g). Le pH est ajusté autour de 7 par ajout si nécessaire d'acide sulfurique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau (5 ml), et séché azéotropiquement avec du MTBE. Après filtration et séchage, un solide marron est obtenu (0,7g), soit un rendement de 80%. EXEMPLE 4 : Préparation de chlorure de 3,8-dinitro-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium (I) à partir de (II) + (III). Un mélange de 0,31g de 2-bromo-5-nitrobenzophénone et de 0,3g d'acide 2- étylamino-4-nitrophénylboronique est dissous dans 5 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Une solution de carbonate de sodium (2g à 16% dans l'eau) et du tétrahis-triphénylphosphine palladium (0) (0,05g) sont ajoutés sous azote. Le mélange est porté au reflux pendant 20 heures. L'analyse HPLC de la solution obtenue donne un rendement en 3,8-dinitro-5- éthyl-6-phénylphénanthridinium de 15 à 20%. EXEMPLE 4 : Variante de l'exemple 4. Un mélange de 2-bromo-5-nitrobenzophénone (0,31g, 1 éq) et d'acide 2- éthylamino-4-nitrophénylboronique (0,3g, 12 éq) est dissous dans 5 ml de 1,2diméthoxyéthane. Du carbonate de césium (lg, 3 éq) et dichloro(diphénylphosphinoferracène) palladium (II) (0,05g, 0,05 éq) sont ajoutés sous azote. Le mélange est porté au reflux pendant 8 heures. Le dosage du 3,8-dinitro-5- éthyl-6-phénylphénanthridinium donne un rendement de 10 à 15%. REVENDICATIONS 1. Procédé utile pour la préparation de sels quaternaires de phénanthridinium de formule générale (I) : dans laquelle : - R3et R8 représentent un groupement électroattracteur possédant un pouvoir électronégatif au moins égal à celui du groupement NO2, - R5 représente un groupement non chimiquement labile, - R6représente un groupement aryle ou hétéroaryle en C5 à Ci 2, condensé ou non, et pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes et, - X- représente un anion halogénure ou hydrogénosulfate ou la base conjuguée d'un acide minéral caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'au moins un dérivé halogénoaromatique de formule (II) : dans laquelle R8 et R6 sont tels que définis précédemment et X représente un atome d'halogène avec au moins un dérivé phénylboronique de formule (III): dans laquelle : - R3 et R5 sont tels que définis précédemment et, - les deux groupements R représentent un atome d'hydrogène ou figurent ensemble un radical cyclique de formule : dans laquelle : -n et n' représentent indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 4 et R9 et R10 figurent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C5, en milieu basique et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de palladium et, en ce que l'on récupère ledit produit de formule générale I. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins l'un des groupements R3 à R8 figure un groupement nitro. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R5 représente un groupement méthyle ou éthyle. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement phényle. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on met en présence au moins un équivalent du composé de formule II pour 0,8 à 1,5 de composé de formule III. 6. Procédé, selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur est à base de palladium (o). 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du Pd(PPh3)4. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes alcalins, les carbonates et hydrogénocarbonates, les alcoolates, les phosphates et les bases azotées aliphatiques ou cyclaniques. 9. Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit de CS2CO3 et Et3N ou Bu3N. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supérieure à 60 C. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend : - Le mélange des composés de formule générale II et III dans un solvant, - L'ajout au dit mélange de la base et du catalyseur, - Le chauffage de l'ensemble du milieu réactionnel à une température supérieure à 60 C et, La récupération du composé de formule générale I, par acidification du dit milieu réactionnel. 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, utile pour la préparation du sel de 3,8-dinitro-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium.