Brevet FR2825706A1 — publié le 20021213

l'une quelconque des revendications 1 à 18. -Ye R4 X R1 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzothiényle ou s d'indole, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament, en particulier comme inhibiteurs de protéines prényl transférase. Les oncogènes ras (Ha-ras, Ki4a-ras, Ki4b-ras et N-ras) sont présents dans de nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que certains o types de leucémie (Barbacid M. Ann. Rev. Biochem., 1987, 56:779-827; Bos J.-L. Cancer Res., 1989, 49: 4682-4689). Les protéines Ras sont impliquées dans le processus de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la cellule, à la prolifération cellulaire. Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les protéines Ras à l'état inactif sont liées au GDP. Après activation des récepteurs des facteurs de croissance, les protéines Ras échangent le GDP pour le GTP et subissent un changement de conformation. Cette forme activée de la protéine Ras propage le signal de croissance jusqu'à ce que la protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du GTP en GDP. Les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent elles sous la forme activée et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and McCormick F. J. Biol Chem, 1993, 268:13, 9157-9160; Glomset J.A. and Farnsworth CC. Anmr. Rev. Cell. Biol., 1994, 10: 181 -205). Dans tous les cas, les protéines Ras doivent étre associées à la membrane cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un motif 2s isoprénoïde (C15 ou C20) sur la cystéine du tétrapeptide terminal des protéines Ras appelé "boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé aliphatique, X un acide aminé quelconque). Cette alkylation est catalysée, selon la nature de la séquence, par l'enzyme Protéine Farnésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine Géranyl Géranyl Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement farnésyle (C15) ou géranyle géranyle (C20). Le blocage de la fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B.T. J. Enzyme Inki., 1996; 11:77-95; Levy R. Presse Med., 1995, 24:725-729; Setolt-Leopold J.S. Emerging Drugs, 1996, 1:219239; Hamilton A.D. and Sebti S.M. Drugs News Perspect, 1995, 8:138-145; Der C J., Cox A.D., Sebti S.M. and Hamilton A.D. Anti-CancerDrgs, 1996, 7:165-172, Halazy S., Gotteland J.-P., Lamothe M., Perrin D. and Hill B.T. Drzgs of the Fatlre, 1997, 22:1133-1146; Rowinsky E.K., Windle J.J, Von HoffD.D. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3631-3652, Lamothe M. and Perez M. IDrugs, 2000, 3:11, 0 1336-1345). L'inhibition de la PFTase et/ou de la PGGTase I et donc de la prénylation des protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses ras-mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PFTase tels que le BZASB (James G.L., Goldstein J.-L., Brown M. S. et al Science, 1993, 260: 1937- 1942) ou le L-731,734 (Kohl N.E., Mosser S.D., De Solms S.J. et al. Science, 1993, 260:1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes chez la souris (Kohl N. E., Wilson F.R., Mosser S.D. et al. Proc. Natl. A cad. Sci. USA, 1994, 91:9141 9145; Kohl N.E., Omer C.A., Conner M.W. et al. Nature Med., 1995, 1:792-797). Ceci a également été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PGGTase I au niveau de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lerner E. C. Hamilton A.D. and Sebti S.M. Anti-Cancer Drîg Design, 1 997, 1 2:229-238; Sun J. et al Cancer Reseurch, 1999, 59, 4919-4926). Les inDibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I peuvent donc trouver leur utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation des protéines joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une utilité dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al. Nat?rre Med. 1995, 1:541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7112930, Cohen, L.H. et al. Biochem. Pharm., 2000, 60, 1061 - 1068). La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiényle ou d'indole ayant la capacité d'inhiber la PFTase et/ou la PGGTase I non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire. L'état antérieur dans ce domaine est illustré notamment par: À Des dérivés d'imidazole pouvant contenir un benzothiényle ou un indole et décrits comme inhibiteurs de prényl transtérase (W09965898) Des dérivés de pyrazole pouvant contenir un indole comme substituant d'un o acide aminé (tryptophane) et décrits comme inhibiteurs de la PFTase et de la PGGTase (W00039083). À Des dérivés poptidiques pouvant contenir un indole comme substituant d'un acide aminé (tryptophane) et décrits comme inhibiteurs de la PFTase (WO9610037, WO9511917, WO9617861) Les composés de la présente invention sont de formule générale (I): R3 Z-Y NRR21 dans laquelle: W représente: Hydrogène, SO2Rs, CO(CH2)nRs' (CH2)nR6, CS(CH2)nRs X représente: S ou NH Y représente: (CH2)p, CO, (CH2)"CO, CH=CH-CO Quand Y = CO, (CH2)pCO ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)nR6. Quand Y = CO alors X représente uniquement S. Z représente: Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophène. Ces hétérocycles peuvent étre non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ci-C,5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2. Quand Z = pyridine alors X représente uniquement S. R représente: COOR6, CONR6R7, CO-NH-CH(R6)-COOR7, CH2NR6R7, CH20R6, (CH2)pR6, CH=CHR6 o R2 représente: a) Hydrogène, b) C-CO alkyle, cycloalkyle, C3-C30 alkényle, C3-C20 alkynyle c) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6. R3 représente: Hydrogène, C,-C6 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, S02NH2, CONH2. R représente: a) Hydrogène, b) C-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi aryle, cyanophényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogène, CN, NO2, OR2, SR2, NR2R3 COOR2; c) un aryle, d) un hétérocycle. R5 représente: a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6; b) C-C5 alkyle, C3-C30 alkényle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; c) un hétérocycle, d) NR6R7. R6 et R7, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; Ci-C5 alkyle, C3-C30 alkonyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle d) R6 et R7 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 châînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ci-Cis alkyle, aryle, alkylaryle. n représente: 0 à 10 p représente: 1 à6 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précédent ainsi que dans les revendications: :5Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme " alkyle " représente des châmes hydrocarbonées aliphatiques saturées, linéaires ou ramifiées, substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone o spécifié. Le terme " cycloalkyle " représente des châînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone. Le terme " alkonyle" représente des chanes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 6 doubles liaisons et pouvant être substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un farnésyle, géranyle, géranylgéranyle, allyle, vinyle. Le terme " alkynyle" représente des châînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant I à 4 triples liaisons et pouvant être substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. o Le terme " halogène " représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme " aryle " représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins 1'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle ou indanyl. Ces noyaux aromatiques peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ci-Ci5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH. Le terme " hétéro cycle " représente soit un mono cycle stable contenant de 5 à 7 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N. O ou S. Sont également inclus dans la définition de bicycle les hétérocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzoDurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, isoquinoline, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, pipéridine. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ci- C,5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, o COOEt, COOH. Dans les termes " alkylcycloalkyle", " alkylaryle ", " alkyldiaryle" et " allylhètérocycle " le préfixe " alkyl " représente des chânes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées comprenant de 1 à 1S atomes de carbone et précèdent les groupements mentionnés dont la définition a été donnée précédemment. s Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulturique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, o trifluoroacétique, proplonique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondant selon les méthodes chimiques s conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol. Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange . sous forme racemique. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, 2s une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH). Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle. Une troisième classe particulièrement apprécice de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle et R4 un groupement méthyle, benzyle non substitué ou substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4. Une quatri ème clas se particulièrement appréci ée de co mp osés faisant p artie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de souDre. Une cinquième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un NH et R2 un phényle. La présente invention concerne également la préparation des composés de o formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants compl étés, le cas échéant, de tout es les manigulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale. R'4 Z-Y-L1 + H2N cOoP1 R4 Z Y H COoP 11 111 IV R3 R2 W-L2 R'-z-Y-N cooP1 1 - Déprotection 2 - HNR6R7 v R'4 Z-Y /N:R, R-Z-YN'RR6 Vl la Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ia). Dans les formules générales ci-dessus Z. Y. X, W. R2, R3, R4, R6 et R7 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). R'4 correspond soit à R4 (défini précédemment) soit à un précurseur de R4 soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. Ce groupement R'4 pourra étre retiré ou transformé en fin de synthèse pour permettre l'introduction de R4. P; représente soit un groupement protecteur soit 1'entité COOP peut représenter un ester. L peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2CI2 à une 0 température comprise entre - 20 et 100 C. Dans le cas o Y représente CO, (CH2)pCO ou CH=CHCO, L peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d' acide carboxylique. Cette réacti on peut étre réali sée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) en présence de 1-(3 diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3benzotriazin 4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15 C et 40 C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IV) dans laquelle Y représente (CH2)p une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'4-Z-(CH2)n -CHO dans laquelle R'4 et Z sont défmis comme précédemment, d'une amine de formule générale (III) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20 C et 1 00 C. L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec W-L2 dans lequel L2 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2CI2 à une température comprise entre - 20 et 100 C. L2 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale W-L2 avec une amine de formule générale (IV) en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy- 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la 0 diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 1 5 C et 40 C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W représente CO(CH2)nR5 ou CS(CH2)nRs avec n = 0 et R5 = NR6R7, une méthode de préparation consiste à réaliser une condensation entre un isocyanate ou un isothiocyanate de formule R6NCO ou : R6NCS respectivement et dans lesquelles R6 est défini comme précédemment et R7 représente un hydrogène, avec une amine de formule générale (IV). Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40 et 1 00 C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W représente (CH2)nR6, une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R6-(CH2)n.-CHO dans laquelle R6 est défini comme précédemment, d'une amine de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant étre contrôlé par l'addition d'un acide, comme 1'acide acétique, à une température comprise entre - 20 C et 100 C. Après déprotection de l'entité COOP de l'intermédiaire (V) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994) ou encore saponification en milieu basique dans le cas ou l'entité COOP so représente un ester, l'acide carboxylique obtenu peut réagir avec l'amine de formule générale HNR6R7. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser ces 2 entités en présence de 1,3-diisopropylcarbodiimide (DIC), de 3 hydroxy- 1, 2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 1 5 C et 40 C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le beuzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-hydroxybenzotriazole, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant polaire (DMF, CH2C12 ou DMSO) à une température comprise entre 10 et 40 C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant la PS carbodiimide en présence de 1-hydroxybenzotriazole, dans un solvant polaire (DMF, 0 CH2C12 ou DMSO) à une température comprise entre - 10 et 35 C. La transformation de R'4 de l'intermédiaire (VI) en R4 des composés de formule générale (Ia) sera dépendante de la nature de R' 4. Dans le cas ou R' 4 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art seront employées ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans le cas ou R'4 représente un support solide, tel que par exemple une résine trityle, un clivage de ce support solide pourra étre réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l' intermédiaire (VI) par l' acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0 et 40 C. Dans le cas ou R'4 égal R4 la dernière étape est omise. Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ia). Dans les formules générales ci-dessous Z. Y. X, W. R2, R3, R4, R6, R7, L et L2 sont définis comme dans la description précédente. R'6 correspond soit à R6 soit à un précurseur de R6 soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et l'amine R'6R7NH peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule (VIII) en intermédiaires de formule (IX) et (X) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. Dans le cas ou des composés de formule générale (Ia) contenant un groupement W égal à hydrogène sont désirés, alors l'étape de transformation de l'intermédiaire de formule (IX) en intermédiaire de formule (X) est omise. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (X) en composé de formule générale (Ia) va dépendre de la nature de R'6. Dans le cas ou R'6 représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un acide aminé tel que la méthionine ou la leucine, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de s récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (X) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0 et 40 C. Une seconde méthode de clivage consiste à traiter l'intermédiaire (X) par une base telle que LiOH ou NaOH dans des solvants polaires tels que le méthanol, le THF et 0 1'eau, à une température comprise entre 20 et 60 C. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter la résine par un mélange THF/MeOH/LiOH (1M /eau) en proportion 5/211, à 55 C. Dans le cas ou R'6 égal R6 la dernière étape est omise. R3 R2 R3 R IR 7 " E,_ ô Vll V111 R 4 Z-Y-L NR 7 R'6 W R 4 Z-y_HX O IX W i 6N R W J( 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Le schéma 3 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z. Y. X, W. R2, R3 et R'4 sont définis comme dans les descriptions précédentes sauf que ceux-ci 0 seront judicieusement choisis pour étre compatible avec l'étape de réduction et P sera prétérentiellement un méthyle ou un éthyle. R'6 correspond soit à R6 (défini précédemment) soit à un précurseur de R6. R>: R2 Réduction W j > OH R'4 Z-Y-N,? COOP, RI4 Z-Y-N W X Xl V R'-Z-Y-N / 6, R4 Z-Y-N /OR6 Xll lb Schéma 3 L'intermédiaire de formule générale (V) est transformé en intermédiaire de formule générale (XI) par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel que le complexe BH,.THF ou AIH3 ou encore LiAIH4 dans le cas ou les autres fonctions présentes sur la molécule le permettent, dans un solvant polaire anhydre tel que le THF ou l'éther éthylique à une température comprise entre -20 et 40 C. I'intermédiaire (XI) obtenu peut alors être traité par l'entité R'6L3 dans laquelle L3 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou OTosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'alcool de formule générale (XI) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 ou encore une base supportée sur un support solide telle que par exemple la résine PS Carbonate dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le CH2CI2, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. L3 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'alcool de formule générale (XI) revient à la s réaction de Mitsunobu et pourra se réaliser en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et de triphénylphosphine dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à une température comprise entre O et 60 C. La transformation de R'4 de 1'intermédiaire (XII) en R4 des composés de formule générale (Ib) se fera, selon la nature de R', dans les conditions décrites dans le premier procédé général. o Le schéma 4 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z. Y. X, W. R2, R3, R, R6, P, L, L2 et L3 sont définis comme dans les descriptions précédentes. R 6 correspond soit à R'6 soit à un précurseur de R'6 soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction de réduction de l'intermédiaire de formule générale (XIII) peut se réaliser selon les mémes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule (XIV) en intermédiaires de formule (XV) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XV) en intermédiaire de formule générale (XVI) se fera en 3 étapes. La première consiste à réduire le groupement nitro par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par de l'hydrogène gazeux dans un solvant polaire tel que le méthanol, I'éthanol ou le T -, à température ambiante, en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C ou Pd(OH)2/C. Quand la réaction s'effectue sur support solide, une méthode 2s particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 et 90 C. La seconde et la troisième étapes peuvent se réaliser selon les procédures décrites dans les procédés ci-dessus. Enfin, la transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVI) en composé de formule générale (Ib) dépendra de la nature de 3n R"6. Dans le cas ou R"6 représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un groupement R6, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XVI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0 et 40 C. D'autres méthodes de clivage en milieu basique peuvent également étre utilisées comme décrit précédemment. Dans le cas ou R"6 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques de déprotection bi en connu es de 1'homme de l'art seront employées. iR2 Réduction R2 OH R"6L3 O2N_\ÉCOOP' O2N > / Xlil XIV R3 R2 R3 R2 OR"6 1- Réduction W OR"6 O2N L:', R 4 Z-Y-NÉ I \/ X 2- R 4 Z-Y-L' X XV 3- W-L XVI R3 R2 R-Z-Y-N oR6 lb Schéma 4 Le schéma 5 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formules générales (Ic) et (Id). Dans les formules générales ci-dessous Z. Y. X, W. R, R. R' et R6 sont définis comme dans les descriptions précédents. La transformation de 1'intermédiaire de formule générale (XI) en intermédiaire de formule générale (XVII) se fera par oxydation de l'alcool en aldéhyde par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XI) par du chlorure d'oxalyle et du DMSO dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 78 et -40 C. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVII) en intermédiaire de formule générale (XVIII) pourra se faire par réaction d'un sel de phosphonium de formule générale Ph3P+CH2R6 V dans laquelle R6 est défini comme précédemment et V représente un halogène, dans un solvant anhydre tel que le THF en présence d'une base telle que le butyllithium ou le tert-butoxyde de potassium à une température comprise entre -78 et 25 C. L'étape suivante consiste à réduire la double liaison de l'intermédiaire de formule générale (XVIII) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à o hydrogéner le composé en présence d'un catalyseur insoluble tel que le palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle. La transformation de R'4 de 1'intermédiaire (XVIII) et (XIX) en R4 des composés de formules générales (Ic) et (Id) se fera, selon la nature de R'4, dans les conditions décrites dans le premier procédé général. W, <> OH oxydation IW H R'4 Z-Y-NX, R'4 Z-Y-NX O Xl XVII Ph3P+ R6, IW réd ction Wl - R4 Z-Y-N _ R'4 Z-Y-N R6 1 XVIII I XIX R4 Z-Y-NR6 R-Z-Y R6 Ic Id Schéma 5 Doivent également étre considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R4 représente H peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R4 représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole par réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un halogénure benzylique selon une méthode bien connue de l'homme de l'art. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou i0 souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut étre réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent étre séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. 2s Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent étre préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 3() Exemole 1 Le trifluoroacétate de l'acide (2S) 2-(4-[(3H-imidazol 4ylméthyl)amino] benzo [blthiophèn-2-carbouylamino)-4 (méthylsulfanyl) butyrique (1) - N 1; N Exemple 1A - Le 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-6fluorobenZaldehyde. Le 2,6-difluorobenzaldéhyde (79.7 g; 350 mmol) et le phtalimide de potassium (77.8 g; 420 mmol) sont dissous dans du DMF (900 ml) sous atmosphère d'azote. Le o mélange réactionnel est chanffé à 150 C pendant 1.5 heures, puis concentré. Le résidu huileux est dissous dans de l'eau (700 ml) puis extrait avec du dichorométhane (800 ml). La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient Ether de pétrole-CH2CI2: 50-50 à 2080), pour donner le produit désiré (37.5 g, 40%). RMN IH, DMSO-d6 (ppm):7. 48 (d, 1H, 7.9Hz); 7.61 (t, 1H, 9.5Hz); 7.85-8.1 (m, 5H); lO.l9(s, 1H). Analyse élémentaire (Ci5HgFNO3) % calculés: C 66.92; H 3.00; N 5.20 % trouvés: C 66.59; H 3.15; N 5.33 Exemple 1B - Le 4-(1,3-dioxo-1,3dihydroisoindol-2-yl)benzo[]thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Le composé 1A (35.8 g, 133 mmol) et le 2-mercaptoacétate d'éthyle (14.6 ml, mmol) sont dissous dans de 1'acétonitrile (900 ml) sous atmosphère d'azote et en présence de carbonate de potassium (27.6 g, 200 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures, puis concentré. Le solide obtenu est dissous dans de l'eau (600 ml). Cette solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 700 ml). Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau (600 ml), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrces. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient Ether de pétroleCH2Cl2: 50-50 à 20-80), pour donner le produit désiré (13.9 g, 30%). Toutes les phases aqueuses sont combinées, filtrées puis acidifiées jusqu'à pH 1 à l'aide d'une solution d'HCI 1N. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétonitrile et séché. Il est ensuite dissous sous atmosphère d'azote dans du dichlorométhane (250 ml) en présence de beuzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) (35 g, 108 mmol) et de diisopropyléthylamine (DIEA) (18.9 g, 108 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2. 5 heures, puis lavé avec de 1'eau (2 x 100 ml), séché sur sulLate de magnésium, filtré et 0 concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair (Ether de pétrole CH2Cl2: 20-80), pour donner un deuxième lot de produit désiré (11.5 g, 25%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.30 (t, 3H, 7.2Hz); 4.34 (q, 2H, 7.2Hz); 7.55 (d, 1H, 7.5Hz), 7.70 (t, 1H, 7.8Hz); 7.85-7.95 (m, 2H); 7.95-8.05 (m, 2H); 8. 20 (s, 1H); 8.21 (d, 1H, 9.4Hz). Analyse élémentaire (C,çH,3NO4S, 0.2 H2O) % calculés: C 64.29; H 3.80; N 3.95 % trouvés: C 64.17; H 3.90; N 3.87 Exemple 1C - Le 4-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle. Le composé 1B (17.1 g, 49 mmol) est dissous, sous atmosphère d'azote, dans de l'éthanol (950 ml). L'hydrazine (17 ml) est ajoutée et la réaction est chauffée à 76 C pendant 24 heures. Le milieu devient hétérogène. Il est refroidi à température ambiante, puis filtré. Le solide est rincé deux fois avec du dichlorométhane. Les filtrats sont rassemblés, puis évaporés à sec. Le solide obtenu est co-évaporé deux fois avec de l'éthanol. Il est finalement purifié par chromatographie éclair (Ether de pétrole-CH2Cl2: 20-80), pour donner le produit désiré (9.7 g g, 89%). RMN H, DMSO-d6(ppm): 1.35 (t, 3H); 4.35 (q, 2H); 6.10 (s, 2H, NH2); 6.56 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 8.48 (s, 1H). Analyse élémentaire (C"H,NO2S) % calculés: C 59.71; H 5.01; N 6.33 %trouvés:C59.62;H5.10;N6.32 Exemple 1D - L'acide 4-aminobenzo[]thIophène-2-carboxylique. Le composé 1C (5 g; 22 mmol) est dissous dans du THF (77 ml) et de 1'eau (26 ml). De la soude (30% dans 1'eau; 3.4 ml; 34 mmol) est ajoutée, et la réaction est chauffée à 80 C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel est concentré. La solution aqueuse résultante est neutralisée avec de l'HCI 1N, jusqu'à pH 5.3. Le produit désiré précipite. Il est filtré, rincé avec de l'acétonitrile, et séché (3.5 g, 88%). RMN 'H. DMSO-d (ppm): 5.0-7.0 (se, 2H); 6.52 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.17 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 11.5-13.5 (se, 1H). Analyse élémentaire (CçH7NO2S) % calculés: C 55.94; H 3.65; N 7.25 % trouvés: C 55.54; H 3.45; N 7.1 1 Exemple 1E - Le 1-tritylrésine-1Himidazole-4-carboxaldehyde (Résine) De la résine trityl chloride (2.1 mmol/g) (30 g; 63 mmol) est gonflée avec du 0 CH2CI2 (2 x 80 ml) puis une solution de 4(5)-imidazolecarboxaldéhyde (18.2 g; 189 mmol) dans le DMF (134 ml) est additionnée suivi de la DIEA (134 ml). Le mélange est agité pendant 36 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement avec du DMF (2 x), CH2CI2 (2 x), H2O (2 x), MeOH (1x) , CH2CI2 (2 x), MeOH (2 x). Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2CI2 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, 230 nM, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 99 %. Exemple 1F Le 4- [(3-tritylrésin-3H-imidazol-4-ylméthyl)amino] beuzo [b]thiophène-2 carboxylique (Résine). La résine IE (4 g; 5.6 mmol) est gonflée avec du CH2C12 (2 x 80 ml) puis une solution d'aniline ID (2.18 g; 11 mmol) dans du 1,2-dichloroéthane (DCE) (30 ml) et du méthanol (5 ml) est additionnée ainsi que de 1'acide acétique (1.3 ml). Le mélange est agité 1 minute à température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (4.78 g; 22 mmol) est ajouté. La réaction est agitée 24 heures. La résine est ensuite filtrée, lavée successivement avec MeOH (2 x), H2O (2 x), MeOH (2x), CH2CI2 (2 x), et enfin séchée (4.5 g; 90%). Un échantillon de cette résine (50 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2C12/Et3SiH 50/50/10 (2 ml) pendant 1 heure. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, 220 nM, 100 % H2O à 100 % CHCN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 70 %. Exemple 1- ' Le trifluoroacétate de l'acide (2S) 2-(4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)amino] beuzo [b]thiophèn-2-carbouyl} amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique. La résine IF (500 mg; 2.24 mmol) est gonflée avec du CH2CI2 (2 x 80 ml) puis du chlohydrate de H-Met-OtertBu (540 mg; 2.24 mmol), du dichlorométhane (11 ml), de la DIEA (0.39 ml; 2.2 mmol), du 3-hydroxy-1,2, 3-benzotriazin-4(3hr)-one (HOOBT; 360 mg; 2.24 mmol) et de 1,3diisopropylcarbodiimide (DIC) (0.35 ml; 2.4 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La résine est ensuite filtrée, lavée successivement avec DMF (2 x), CH2C12 (2 x), MeOH (2x), CH2CI2 (2 x), 0 et enfin séchée (572 mg; 94%). Un échantillon de cette résine (100 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2ClJEt3SiH 50/50/10 (3 ml) pendant 2,5 heures. La suspension est filtrée, et la résine est rincée avec du CH2CI2 (2 x). Les filtrats sont regroupés et concentrés, pour donner le produit I désiré (22 mg; 37%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0 1 % TFA) en 8 mn): pureté 87%. Spectre de masse (ESI): m/z 405 (MH+). Exemple 2 Le trifluoroncétate du N-(thiophèn-2-ylméthyl)-4-[(3H-imidazol-4 ylméthyl) amino] beuzo [] thiophène-2-carboxamide (2) N:f N Le composé 2 est préparé à partir de la résine IF (100 mg; 0.112 mmol) et du thiophèn-2ylméthylamine selon les conditions utilisées pour la préparation de I et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 22 mg (43%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 77%. Spectre de masse (ESI): m/z 369 (MH+). Exemples 3 à 9 Les composés 3 à 9 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante: La résine IF (100 mg; 1.12 mmol/g; 0.112 mmol) est gonflée avec du CH2CI2 (2 x). Puis, 1.1 ml d'une solution de DIC (0.4M) et de HOOBT (0. 4M) dans le dichlorométhane, et 1.1 ml d'une solution d'amine (0.4M) dans le dichlorométhane sont ajoutés. Dans le cas d'amines de type acide aminé, I'ester tert-butylique de l'acide aminé est utilisé. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote. La résine est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2 x), CH2CI2 (2 0 x), MeOH (2x), H2O (2x), MeOH (2x) et CH2C12 (2 x). Une solution de chlorure d'acide (0.36M dans la pyridine; 2.5 ml) ou de chlorure de sulLonyle (0.36M dans CH2C12 Pyridine 50-50; 2.5 ml) est ajoutée. Le mélange est agité 5,5 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (2 x), CH2CI2 (2 x), MeOH (2x), H20 (2x), MeOH (2x) et CH2CI2 (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2C12/Et.,SiH 5/S/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu sous forme de sel trifluoroacétate. ,R3 Nf: _x R2N-R1 Exemple NR1R2 R3 Nom des composés Masse Pureté M++ E1PLC 3 HN- SO2Ph N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-4- 509 79 [benzènesulfonyl(3Himidazol-4 ylméthyl)amino]benzo[b]thiophène 2-carboxamide 4 s c N(Thiophèn-2-ylméthyl)-4-[2- 543 81 HN- S h chlorobenzènesulfonyl(3H o imidazol-4-ylméthyl)amino] benzo [b]thiophène-2-carboxamide HN- COPh N(Thiophèn-2-ylméthyl)-4- 473 72 [benzènecarbonyl(3H-imidazol-4 ylméthyl)amino]benzo[b]thiophène- 2-carboxamide 6 Met-OH SO2Ph Acide (2S) 2-( {4-[benzènesultonyl 545 82 (3H-imidazol-4-ylméthyl)amino] benzo[b]thiophène-2-carbonyl} amino)-4(méthylsulfanyl) butyrique 7 Met-OH Cl Acide (2S) 2-({4-[2- 579 81 s chlorobenzonesulLonyl(3H o imidazol-4-ylméthyl)amino] benzo[b]thiophène-2carbonyl} amino)-4-(méthylsulLanyl) butyrique 8 Leu-OH SO2Ph Acide (2S) 2({4-[benzènesultouyl 527 86 (3H-imidazol-4-ylméthyl)amino] benzo[b] thiophène-2-carbonyl} amino)-4-méthylpentanoque 9 Leu-OH ct Acide (2S) 2({4-[2- 561 84 s h chlorobenzènesulfonyl (3H o imidazol-4-ylméthyl)amino] benzo[b]thiophène-2-carbonyl} amino)-4-méthylpentanoque * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4 6x50 mm, 51lm; = 220 nM; Gradient 100 % H2O (+ 0 05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemple 10 s Le trifluoroacétate de 1' acide (2S) 2-[5-(2-3H-imidazol-4 ylacétylamino)benzo[b]thiophène-2-carbouyl]amino}-4-méthylpentanoïque (10) O. H 0 Exemple 10A - Le 5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle. Le composé 10A est préparé à partir du 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde (15 g; 89 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 1B et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Ether de pétrole-CH2CI2: 30/70), pour donner le produit désiré (19 g, 85%). RMN H, DMSO-d6(ppm): 1.36 (t, 3H); 4.35 (q, 2H); 8.30 (dd, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.98 (d, 1H). Analyse élémentaire (CiH9NO4S) % calculés: C 52.58; H 3.61; N 5.57 % trouvés: C 52.59; H 3.85; N 5.57 Exemple 10B - Le 5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle. Le composé 10A (18.9 g; 75 mmol) est dissous dans de 1'éthanol (600 ml) sous atmosphère d'azote. Du chlorure d'étain dihydraté (84.9 g; 376 mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 18 heures. La réaction est ramenée à température ambiante, puis versce sur de la glace (800 g), et ramenée à pH 7-8 par ajout d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 21). Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulLate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Ether de pétrole-CH2CI2: 20/80; puis 100% CH2CI2), pour * donner le produit désiré (13.6 g, 82%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.32 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 5.29 (s, 2H, NH2); 6.91 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.92 (s, 1H). Analyse élémentaire (C"H9NO4S) % calculés: C 59.71; H 5.01; N 6.33 % trouvés: C 59.61; H 4.98; N 6.31 Exemple 10C - L'acide 5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylique. Le composé 10C est préparé à partir du composé 10B (6.8 g; 31 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de ID et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 4.99 g (83%). 2s RMN H, DMSO-d6 (ppm): 6.87 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.0 10.0 (se). Analyse élémentaire (C9H7NO2S; 0.3 H2O) % calculés: C 54.42; H 3.86; N 7. 05 % trouvés: C 54.43; H 3.67; N 7.07 Exemple 10 - Le trifluoroacétate de 1' acide (2S) 2-{[5-(2-3H-imidazol-4 ylacétylamino)benzo[b]thiophène-2-carbonyl] amino}-4-méthylpentanoque. La résine fmoc-Leu-Wang (2.3 g; 0.6 mmol/g; 1.3 mmol) est mise en suspension dans de la pipéridine (20% dans DMF; 35 ml), et agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x) et CH2CI2 (2x) . Le BOP (1.78 g; 5.52 mmol), la N-méthylpyrrolidone (NMP) (25 ml), la DIEA (0.96 ml; 5.5 mmol) et le dérivé 10C (400 mg; 2.07 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 18 heures. La résine est s ensuite filtrée, rincée successivement avec du DMF (2x), CH2C12 (2x), MeOH (2x), CH2CI2 (2x), et MeOH (2x), et séchée. On obtient 2.23 g de nouvelle résine. Une fraction de cette résine (200 mg) est traitée à température ambiante avec du 1 hydroxybenzotriazole (HOBT) (67 mg; 0.5 mmol), du DIC (44 Ill; 0.5 mmol), et de l'acide 2-(1-trityl-3Himidazol-4-yl)acétique (Polushin, N.N.; Chen, B.-C.; Anderson, 0 L.W.; Cohen, J.S. J. Og. Chen. 1993,:8(17), 4606) (68 mg; 0.19 mmol) dans du DMF (4ml), pendant 20 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x). Elle est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2CI2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 1lm) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes, pour donner le produit attendu (30 mg; 45%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 0.91 (d, 3H); 0.91(d, 3H); 1.5-1.8 (m, 3H); 3.92 (s, 2H); 4.35-4.5 (m, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.97 (d, IH); 8.19 (s, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.86 (d, 1H); 9.02 (s, 1H); 10.52 (s, 1H); 12.72 (se, 1H); 14.29 (se, 1H). HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5,um; 1 = 220 nM; Gradient 100 % H20 (+ 0. 05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]: pureté 99%. Spectre de masse (ESI): m/z 415 (MH+). 2s Exemples 11 à 26 Les composés 11 à 26 sont préparés à partir des résines fmoc-Leu-Wang ou Fmoc-Met Wang, et des dérivés 1D ou 10C, selon les conditions utilisoes pour la préparation de 10 et en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits désirés sont obtenus sous forme de sels trifluoroacétate. Les acides carboxyliques intervenant dans ces synthèses sont connus: RCOOH Référence I - \N Kamijo, T.; Yamamoto, R. ; Harada, H.; Iizuka, K. Chem. N - / COOH Phcrr'. B'11. 1983, 31(), 1213. N/ COOH ones; Young Can. J. Chem. 1970, 48, 1566. 7=N unt, J. T.; Lee, V. G.; Lefl[heris, K.; Seizinger, B.; Carboni, Trity-NiCOOH J. et coll. J. Med. ( he. 1996, 39(2), 353. À Nr COOH ung, G.L.; Anderson, P.C.; et coll. Bioorg Med. Chem. Trltyl 1998, 6(12), 2317. TritylNCOOH loninger, M.J.; Frey, P.A. Bioorg Chem. 1998, 26(6), 323. nthony, N.J.; Gomez, R.P.; Schaber, M.D.; et Coll. J. Med. NC; COOH Chem. 1999, 42(17), 3356. O A Exemple Position RCO AA Nom des composés Masse Pureté RCONH (M+H)+ HPLC 11 5 co Leu-OH Acide (2S) 2-({5-[2- 415 90 ó.) (imidazol- 1 N yl) acétylamino]benzo [b]thi ophène-2 carbonyl} amino)-4-méthyl pentanoïque 12 5 (imidazol- 1 N yl) acétylamino]benzo[b]thi ophène-2 carbonyl} amino)-4 (méthyl sulLanyl) butyrique 22 4 N CO Met-OH cide (2S) 2-{[4-(3H- 419 79 _ Nt imidazol-4 H ylcarbonylamino) benzo[b]thiophène-2 carbonyl] amino}-4 (méthyl sulLanyl)butyrique 23 4 taco Met-OH cide (2S) 2-({4-[3-(3H- 447 70 Exemple 27 Le trifluoroacétate de 1' acide (2S) 2-[(5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino} beuzo []thiophène-2-carbouyl)amino]-4méthylpentano;que (27) O H N: N LO Exemple 27A - Le 4-(5-formylimidazol-1ylméthyl)beuzonitrile Le 1 -trityl- lH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (25 g; 74. 0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (16.6 g; 111.0 mmol) est traité par le bromure de 4 i5 cyanobenzyle (21.74 ml; 111.0 mmol) à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24 heures puis dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHCO3 et à 1'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2CI2/Acétone 9/1 puis 1/1 pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (4.8 g; 27 /O). RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 5.62 s, 2H; 7.32 d, 2H; 7.82 d, 2H; 8.01 s, 1H; 8. 31 s, lH;9.70s, 1H Exemple 27 - Le trifluoroacétate de l' acide (2S) 2[(4-{l3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2-carbonyl)amino]-4 méthylpentanoque. La résine fmoc-Leu-Wang (700 mg; 0.6 mmol/g; 0.42 mmol) est mise en suspension s dans de la pipéridine (20% dans DMF; 15 ml), et agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x) et CH2C12 (2x). Le BOP (0.54 g; 1.7 mmol), la NMP (10 ml), la DIEA (0.29 ml; 1.7 mmol) et le dérivé ID (121 mg; 0.63 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est agité à température amblante pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée 0 successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Cette résine est ensuite traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.19 mmol) dansdu DCE (10 ml) et de l'acide acétique (91 Ill; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrce, rincée successivement avec MeOH i5 (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Cette résine est à nouveau traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE (10 ml) et de l'acide acétique (91 Ill; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec MeOH (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Une portion de cette résine (100 mg) est ensuite clivée par traitement avec un mélange LiOH(lM/H2O)-MeOH-THF 1-2-5 (3 ml) pendant minutes à 50 C. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; xlOOmm; 6,um) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0. 1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes, pour donner le produit attendu (9 mg; 33%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 99%. Spectre de masse (ESI): m/z 502 (MH+). Exemple 28 et 29 Les composés 28 et 29 sont préparés à partir des résines fmoc-Leu-Wang ou Fmoc-Met -Wang, et du dérivé 10C, selon les conditions décrites pour la préparation de 27, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits désirés sont obtenus sous forme de sels trifluoroacétate. N \: N: N H cAA Exemple AA Nom des composés Masse Pureté (M+H)+ HPLC* 28 Leu-OH Acide (2S) 2-[(4- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H- 502 91 imidazol-4ylméthyl]amino}benzo [b] thiophène-2-carbouyl)amino] -4 méthylpentanoïque 29 Met-OH cide (2S) 2-[(4-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H- 520 78 imidazol-4ylméthyl]amino}benzo [b] thiophène-2-carbonyl)amino]-4 (méthylsulfanyl) butyrique * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6xS0 mm, 5,um; = 220 nM; Gradient 100 % H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 /O CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemple 30 à 33 Les composés 30 à 33 sont préparés à partir des résines fmoc-Leu-Wang ou Fmoc-Met- Wang, des dérivés 1D ou 10C, et du chlorure de benzonesultonyle ou du chlorure de 2 0 chlorobenzènesulfonyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 30, en respectant les proportions des divers réactifs. La résine fmoc-Leu-Wang (700 mg; 0.6 mmol/g; 0.42 mmol) est mise en suspension dans de la pipéridine (20% dans DMF; 15 ml), et agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), : MeOH (2x) et CH2CI2 (2x). Le BOP (0.54 g; 1.7 mmol), la NMP (10 ml), la DEA (0.29 ml; 1.7 mmol) et le dérivé ID (121 mg; 0.63 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Cette résine est ensuite traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE (10 ml) et de 1'acide acétique (91 Ill; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrce, rincée successivement avec MeOH (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Cette résine est à nouveau traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE (10 ml) et de l'acide acétique (91 Ill; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du 0 triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec MeOH (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x). Une portion de cette résine (150 mg) est ensuite traitée avec du chlorure de benzènesulfonyle (99 p1; 0.78 mmol) dans du dichlorométhane (1.25 ml) et de la pyridine (1.25 ml), à température ambiante pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), CH2C12 (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x), puis clivoe par traitement avec un mélange LiOH(1M/H2O)-MeOHTHF 1-2-5 (3 ml) pendant 15 minutes à 55 C. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par filtration sur silice (MeOH-CH2CI2 = 10- 90) pour donner le produit attendu (25 mg; 39%). o N- Exemple Position RSO2 AA Nom des composésMasse Pureté R1R2N (M+H)+ HPLC * 4 PhSO2 Met-OH Acide (2S) 2-[(4- 660 88 { benzènesulLonyl - [3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2-carbonyl) amino] 4-(méthylsulfanyl)butyrique 31 4 PhSO2 Leu-OH Acide (2S) 2-[(4- 642 82 {benzènesulfonyl -[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2-carbonyl) amino] 4-méthylpentanoque 32 4 c Leu-OH Acide (2S) 2-[(4-(2- 676 99 _ so chlorobenzène sulfonyl)-[3- (4 \=/ cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2carbonyl) amino] -4-méthylpentanoique 33 5 PhSO2 Leu-OH Acide (2S) 2-[(5642 99 {benzènesulfonyl -[3 -(4 cyanob enzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b] thiophène-2-carbonyl) amino] 4-méthylpentanoque * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 51lm; = 220 nM; Gradient 100 % H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemple 34 s Le 5-{ [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidezol-4-ylméthyl] amino} benzo[] thiophène-2 carboxylate d'éthyle (34) N H N.:= - OEt N Le composé 10B ( 2. 5 g; 11 mmol) est dissous dans du DCE (39 ml) en présence du 0 dérivé 27A (2.5 g; 12 mmol) et d'acide acétique (2.9 ml; 56 mmol), à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (2.5 g; 12 mmol) est ajouté. Après 18 heures d'agitation, un peu plus de triacétoxyborohydrure de sodium (0.7 g; 3 mmol) est ajouté. Après 2 heures d'agitation, du dichlorométhane est rajouté (100 ml) et la réaction est : lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium (100 ml), puis séchée sur sulLate de magnésium, filtrce et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifé par chromatographie éclair (CH2CI2-Acétone 70-30; puis Gradient CH2Cl2-MeOH -5 à 90- 10), pour donner le produit désiré (3.15 g, 69%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté %. Spectre de masse (ESI): m/z 417 (MH+). RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 1.32 (t, 3H); 4.11 (d, 2H); 4.32 (q, 2H); 5.40 (s, 2H); 6.17 s (t, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.92 (s, 1H). Analyse élémentaire (C23H20N402S) % calculés: C 66.33; H 4.84; N 13.45 % trouvés: C 66.18; H 4.84; N 13.41 Exemule 35 Le 4-{[3-(4-cyanobeuzyl)-3Himidazol-4-ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2 carboxylate d'éthyle (35) N N N'H OEt Le composé 35 est préparé à partir du dérivé IC, selon les conditions décrites pour la préparation de 34, en respectant les proportions des divers réactifs. HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 92%. Spectre de masse (ESI): m/z 417 (MH+). RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 1.34 (t, 3H); 4.2-4.4 (m, 4H); 5.42 (s, 2H); 6.44 (d, 1H); 6.74 (t, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 8.08 (s, 1H). Analyse élémentaire (C23H20N402S; 0.5 H2O)% calculés: C 64.92; H 4.97; N 13.17 % trouvés: C 64.59; H 4.70; N 12.94 Exemole 36 Le 5{(benzènesulfonyl)- [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[]thiophène-2-carboxylate de méthyle (36) o,: N: O-S N. O Et N Le composé 34 (3.15 g; 7.6 mmol) est dissous dans de la pyridine (39 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote, puis le chlorure de benzène sultonyle (1.9 ml; 15 mmol) est ajouté. La solution est agitée 18 heures7 puis co-évaporée deux fois au toluène (2 x 100 ml). Le résidu est repris dans de l'eau (80 ml) et extrait au dichlorométhane (6 x 100 ml). Les phases organiques sont successivement combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrées. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2-MeOH 98-2 à 85-15), pour donner deux fractions contenant le produit désiré. La première (2.22 g) correspond à la base libre, la deuxième (2.15 g) au sel de benzènesulSonate. Cette deuxième fraction est désalifiée à froid (0 C) à l'aide de soude (lN/eau) pour conduire à un deuxième lot de base libre (1.43 g). Au total 3.66 g (86%) de dérivé 36 ont été récupérés. HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 99%. Spectre de masse (ESI): m/z 557 (MH+). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.34 (t, 3H); 4.2-4.4 (m, 4H); 5.42 (s, 2H); 6.44 (d, 1H); 6.74 (t, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 8.08 (s, 1H). Analyse élémentaire (C29H24N404S2) % calculés: C 61.97; H 4.41; N 9.97 % trouvés: C 62.18; H 4.67; N 9.59 Exemple 37 Le 4-(benzènesulfonyl)- [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} beuzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle (37) -O préparation de 36, en respectant les proportions des divers réactifs. HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn): pureté 99%. 0 Spectre de masse (ESI): m/z 557 (MH+). Exemple 38 L'acide 5- {(benzènesulfonyl)- [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2-carboxylique (38) N O-s N Le composé 36 (3.6 g; 6.6 mmol) est dissous dans du THF (23 ml) à température ambiante, puis la soude (30% dans l'eau; 1 ml; 9.9 mmol) est ajoutée. La solution est agitée 1,5 heure à 80 C, puis refroidie à température ambiante. Une solution aqueuse o d'acide chlorhydrique (1N; 9. 9 ml) est ajoutée, puis le mélange est concentré. Le solide blanc est lavé à l'eau et séché (2.45g; 70%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 91%. Spectre de masse (ESI): m/z 529 (MH+). RMN IH, DMSO-d6 (ppm): 4.76 (s, 2H); 5.43 (S7 2H); 6.65 (s, 1H); 6.91 (dd, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.5-8.0 (m, 10H); 12-14 (m, 1H). Exemule 39 s L'acide 4-{(beuzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl] amino} beuzo []thiophène-2-carboxylique (39) -O 0 préparation de 38, en respectant les proportions des divers réactifs. HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté %. Spectre de masse (ESI): m/z 529 (MH+). Exemples 40 à 86 Les composés 40 à 86 sont préparés à partir des dérivés 38 ou 39, et des amines commerciales, selon les conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proportions des divers réactifs. Le composé 38 (120 mg; 0.23 mmol) est dissous dans un mélange de DMF et de CH2C12 (3 ml; 50/50 v/v) en présence de H-Met-OMe (25 mg; 0.15 mmol), d'HOBT (34 mg; 0.26 mmol) et de PS-Carbodiimide (Argonaut Technologies; 288 mg; 0.31 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis de la MP-Carbonate (Argonaut Technologies; 276 mg; 0.76 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à nouveau pendant 18 heures. Le mélange est filtré et concentré pour donner le dérivé 40. 2s N-R1 Ex. Position NR1R2 Nom des composés Masse Pureté Substituent (M+H) + HPLC* 5 Met-OMe (2S) 2-[(5- {Benzènesultonyl-[3 - 674 99* * (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo [b]thiophèn-2-carbonyl) amino] -4-(méthylsulfanyl)butyrate de méthyle 41 4 Met-OMe (2S) 2-[(4- {Benzènesultonyl-[3 - 674 90 (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4-yl méthyl] amino} benzo[b]thiophèn 2-carbonyl)amino] -4 (méthylsultanyl) butyrate de _ méthyle 42 4 H N S N-(Thiophèn-2 -ylméthyl) -4 - 624 82 {benzène sulLonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol -4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophèn e-2-carboxamide 43 4 H N ó) N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-4- 63 8 79 {benzène sultonyl-[3-(4- cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide 44 4 HN(CH2)2SMe N-(2méthylsulfanyléthyl)-4- 602 84 {benzène sulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 4 NAS N-[3-(4Cyanobenzyl)-3H- 614 81 imidazol-4-ylméthyl] -N- [2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-4 yl]benzènesulfonamide 46 H N-ó23' N-(Thiophèn2-ylméthyl)-5 - 624 85 {benzène sulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 47 5 HN IS N-(2-Thiophèn2-yléthyl)-5- 638 84 {benzène sulfonyl-[3-(4- cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide _ 48 5 HN(CH2)2SMe N-(2méthylsulLanyléthyl)-5 - 602 89 {benzène sulLonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 49 N/ \S N-[3(4-Cyanobenzyl)-3H- 614 88 f imidazol-4-ylméthyl] -N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)beuzo[b]thiophèn-5 yl]benzènesulfonamide Leu-OMe (2S) 2-[(4{Benzènesulfonyl-[3- 656 98 * * (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4-yl méthyl] amino} benzo[b]thiophèn 2-carbonyl)amino] -4 méthylpentanoate de méthyle 51 Leu-OMe (2S) 2-[(5- {Benzènesulfonyl-[3 - 656 91 * * (4-cyano benzyl)3H-imidazol-4-yl méthyl]amino} benzo[b]thiophèn 2-carbonyl)amino] -4 méthylpentanoate de méthyle 52 4 Gly-OMe (2S) 2-[(4- {Benzènesulfonyl-[3 600 90* * (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4-yl méthyl]amino} benzo[b] thiophèn 2-carbonyl)amino] acétate de méthyle _ 53 5 Gly-OMe (2S) 2-[(5{Benzènesulfonyl-[3- 600 82 (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4-yl méthyl] amino) benzo[b]thiophèn 2-carbonyl)amino] acétate de méthyle 54 HN; NCyclopentyl-4- 596 98* * {benzènesulLonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophèn e-2 - carb oxami de HN{) NCyclopentyl-5- 596 98** {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophèn e-2-carboxamide 56 4 HNnBu N-Butyl-4{benzènesultonyl-[3-(4- 584 98* * cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 57 5 HNnBu N-Butyl-5{benzènesulfonyl-[3-(4- 584 98 * * cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 58 4 HN(CH2)3 SMe N- [3 (Méthylsulfanyl)propyl] -4- 616 77 {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 59 HN(CH2) 3SMe N-[3-(MéthylsulLanyl)propyl]-5- 616 99* * {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2carboxamide _ 4 HN(CH2)3OiPr N-[3-(Isopropoxy)propyl]-4- 628 99* * {benzènesulfonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 61 5 HN(CH2)3OiPr N-[3-(Isopropoxy)propyl] -5- 628 99* * {benzonesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 62 4 HN-Géranyl N-[377Diméthylocta-2,6-diényl]- 664 91 * * 4- {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2carboxamide 63 5 HN-Géranyl N-[3,7-Diméthylocta-2,6-diényl]- 664 96* * S{benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 64 5 HN N-Cyclohexyl-5-{benzènesultouyl610 96** \ / [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol ylméthyl]amino}benzo[b] thiophèn e-2-carboxamide 5 HNCH2CHMe N-(2-Méthylpropyl)-S - 584 82 2 { beuzènesultonyl- [3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophèn e-2-carboxamide _ 5 HNMe N-Méthyl-5- { benzènesulfonyl [3- 542 80 (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thTophèn e-2carboxamide 67 5 HNEt N-Ethyl-5 - {benzènesulfonyl-[3 -(4- 556 77 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn | e-2carboxamide _ NEIL N,N-Diéthyl-5- {benzonesultonyl- 584 80 [3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 69 5 HNCH2tBu N-(2,2-Diméthylpropyl)-5 - 598 80 {benzènesulfonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophèn e-2carboxamide 5 HNnPr N-Propyl-5- {benzènesultonyl-[3 - 570 79 (4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2carboxamide 71 HN-allyle N-Allyl-5 - { benzènesulfonyl- [3 -(4- 5 6 8 72 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2carboxamide 72 5 HN(CH2)2OM N-(2-Méthoxyéthyl)-5- 586 77 e {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thTophèn e-2-carboxamide 73 5 HN: N-Cyclopropyl-5- 568 99** {benzènesultonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophèn e-2-carboxamide 74 S N/: N-(2-Pyrrolidin- 1 -yléthyl)-S- 625 96* * HN \: {benzènesulfonyl-[3-(4- cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 5 N=: N-(Pyridin-2ylméthyl)-5- 619 99* * HN/: {benzènesulfonyl-[3 -(4- cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 76 5 i=N N-(Pyridin-3 ylméthyl)-5 - 619 92* * HI {benzènesulfonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 77 S /N N(Pyridin-4-ylméthyl)-S- 619 99* * HN/- {benzènesulfonyl-[3-(4 cyanobenzyl) -3H-imidazol -4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 78 5 HN: iN=: N-(Pyridin-2-yléthyl)-5- 633 92** {benzènesulfonyl-[3 -(4 cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2carboxamide 79 ON N-(3 -Oxo-2,3 -dihydroisoxazol-5 - 625 84 HN/ yl méthyl) -5-{benzènesulfonyl-[3 o (4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 5 N N- N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 611 97** \ imidazol-4-ylméthyl] -N- [2-(4 méthylpipérazin -4 carbonyl)benzo[b] thiophèn-5 yl]benzènesulfonamide 81 5 At N-[3-(4-Cyanobenzyl)-39- 687 91 * * Net:i imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(4- benzylpipérazin -4- carbonyl)benzo [b]thiophèn- 5 - yl] benzènesulfonamide 82 5 / \ /=\ N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 691 72 NINE imidazol-4-ylméthyl]-N- {2-[4-(4 fluorophényl)pipérazin -4 carbonyl] benzo[b] thiophèn-5 yl}benzènesulfonamide 83 5 N N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H698 99** A imidazol-4-ylméthyl]-N-{2-[4-(2 NN cyanophényl)pipérazin -4 carbonyl]benzo[b] thiophèn-5 yl} benzènesulfonamide 84 5 HN: /=\ N-(2,2Diphényléthyl))-5- 708 97* * {benzènesultonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3Himidazol -4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide _ 5 HI N(Benzyl)-5- {benzènesulfonyl- 618 83 * * (3 [3 -(4-cyanobenzyl) -3Himidazol 4-ylméthyl]amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide 86 5 HN: i=: N-(2-Phényléthyl)-5- 932 98** {benzènesultonyl-[3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, Am; = 220 nM; (gradient 100 % H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] ** Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 1lm) à 1'aide d'un gradient total de % d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes. Exemple 87 L'acide (2S) 2- [(4- {Benzènesulfonyl- [3-(4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4yl méthyl] amino} benzo[b] thiophèn-2-carbonyl)amino]acétique (87) Ng: cOoH o Le composé 52 (0.09 mmol) est dissous dans du THF (1 ml) en présence d'hydroxyde de lithium (lM/eau; 2 équivalents). Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante, puis concentré. Le residu est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 um) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0. 1%TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré. HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 93%. Spectre de masse (ESI): m/z 586 (MH+). Exemple 88 L'acide 4- { [3-(4-cyano benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo [b] thiophèn-2 carboxylique (88) N N - 3 NXOH Le composé lOC (50 mg; 0.26 mmol) est dissous dans du méthanol (2 ml) sous atmosphère d'azote en présence du dérivé 27A (55 mg; 0.26 mmol). Après quelques minutes d'agitation, du cyanoborohydrure de sodium (18 mg; 0.18 mmol) est ajouté, et la réaction est agitée à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est concentrée, et le résidu solide est lavé avec 6 ml d'eau puis séché, pour donner le produit désiré (14 mg; 14%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 99%. Spectre de masse (ESI): m/z 389 (MH+). RMN tH, DMSO-d6 (ppm): 3-5 (m, H2O + COOH); 4.09 (s, 2H); 5.40 (s, 2H); 5. 90 (s, IH, NH); 6.71 (d, 1H); 6.88 (s, lH); 6.97 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7. 43 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.72-7.89 (m, 3H). Exemple 89 Le 4-(5- {[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophèn-5 ylamino] méthyl} imidazol-1-ylméthyl)beuzonitrile (89) :7 N Exemple 89A - La (5-aminobeuzo [b] thiophèn-2-yl)thiomorpholin-4ylméthanone. Le composé 10C (2,0 g; 10 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (40 ml) et du DMF (80 ml) sous atmosphère d'azote. La DIEA (3.3 ml; 29 mmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) (1. 89 g; 10 mmol), 1'HOOBT o (1.69 g; 10 mmol) et la thiomorpholine (0.89 ml; 9 mmol) sont ajoutés, et la réaction est agitée pendant 18 heures à température ambiante. Elle est ensuite concentrée. Le résidu est successivement repris dans du dichlorométhane (250 ml), lavé avec de l'eau (80 ml), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. L'huile résiduelle est ensuite purifiée par chromatographie éclair (CH2Cl2-Acétone 80-20), pour donner le produit désiré (1.66 g, 66%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 2.69 (se; 4H); 3.86 (se, 4H); 5.19 (s, 2H); 6.79 (dd, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.59 (d, 1H). Elxemple 89 - Le 4-(5-[2-(thiomorpholine-4-carbouyl)beuzo[b]thiophèn-5ylamino] méthyl} imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile. Le composé 89 est préparé à partir du dérivé 89B (1.57 g) selon les conditions utilisées pour la préparation de 34 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Acétone-CH2Cl2: 20/80, puis MeOH-CH2Cl2: 5/95), pour donner le produit désiré (1.92 g, 72%). s HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 93%. Spectre de masse (ESI): rn/z 474 (MH+). RMN H, DMSO-d6(ppm): 2.70 (se, 4H); 3.88 (se, 4H); 4.10 (d, 2H); 5.39 (s, 2H); 6.07 (t, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.26 (d, 2H) ; 7.42 (s, 1H); 7.62 i0 (d, lH);7.77(s, lH);7.80(d,2H). Exemple 90 Le 4-(5-{[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b] thiophèn-4 ylamino] méthyl} imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile (90) N (N,H, Exemple 90A - La (4-aminobenzo[b]thiophèn-2-yl)thiomorpholin-4ylméthanone. Le composé 90A est préparé à partir du dérivé ID (2.27 g) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (CH2CI2 puis CH2Cl2-Acétone 80-20), pour donner le produit désiré (3.3 g). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 2.72 (se; 4H); 3.93 (se, 4H); 5.88 (s, 2H); 6.59 (d, 1H); 7.05-7.20 (m, 2H); 7.86 (s, 1H). Exemple 90 - Le 4-(5-{[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)beuzo[b]thiophèn-4ylamino] méthyl} imidazol- 1-ylméthyl)benzonitrile. Le composé 90 est préparé à partir du dérivé 90A (2.32 g) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifé par chromatographie éclair (CH2C12, puis gradient Acétone-CH2CI2: 20/80 à 50/50, puis gradient MeOH-CH2Cl2: 5/95 à 10/90), pour donner le produit désiré (1.43 g, 25%) et 1'imine intermédiaire non réduite (2.62 g, 46%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 98%. Spectre de masse (ESI): m/z 474 (MH+). RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 2.71 (se, 4H); 3.89 (se, 4H); 4.28 (d, 2H); 5.41 (s, 2H); 6.41 (dd, 1H); 6.56 (t, 1H); 6.99 (s, lH); 7.1-7.2 (m, 4H); 7.65 (d, 2H); 7.72 (s, 1H); 7.75 (s, 1H). o Exemples 91 à 107 Les composés 91 à 107 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, et des chlorures d'acides commerciaux, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs. Le composé 89 (30 mg; 0.06 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (2,5 ml) en présence de chlorure de 2-thiophènecarbonyle (24 mg; 0.16 mmol), et de PS-DIEA (Argonaut Technologies; 52 mg; 0.19 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 6 heures, puis de la PS-trisamine (Argonaut Technologies; 66 mg; 0.25 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à nouveau pendant 18 heures. Le mélange est fltré et concentré pour donner le dérivé 91. N 5 \- (0 Ex. Position I RlCO Nom des composés Masse Pureté _ Substituent (M+H)+ HPLC* 91 5 6>co N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 584 95 imidazol-4-ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl]thiophène-2-carboxamide 92 5 CH3(CH2)2CO N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 544 95 imidazol-4-ylméthyl] -N[2 (thiomorpholine-4 _ carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl]butyramide 93 PhCO N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 578 99* * imidazol-4-ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 _ ybenzamide 94 5 Cal N-[3(4-Cyanobenzyl)-3H- 612 99** co imidazol-4-ylméthyl] -N- [2- (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]- 2-chlorobenzamide 5 Cal N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 612 86 t3 so imidazol-4-ylméthyl]-N-[2- (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]- 3 -chlorobenzamide 96 5 c;ieo N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 612 90 mdazol-4ylméthyl] -N- [2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo [b]thiophèn-5 -yl] 4chlorobenzamide 97 F N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 596 86 Leo imidazol-4-ylméthyl] -N- [2- (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]- 3 -fluorobenzamide _ 98 5 CFs N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 646 85 Leo imidazol-4-ylméthyl]-N-[2- (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]- 2-trifluorométhylbenzamide 99 5 NC ÉCO N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 603 85 mdazol-4-ylméthyl] -N- [2 (thiomorpholine-4 carbonyl)beuzo[b]thiophèn-5 yl] _ 4-cyanobeuzamide 5 N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 592 79 \=/ co imidazol4-ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbouyl)benzo[b]thiophèn-5-yl] = 2phénylacétamide = = 101 5 co N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 584 97 \ imidazol-4ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl] cyclohexanecarboxamide 102 4 CH (CH2)2CO N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 544 92 imidazol-4 -ylméthyl] -N- [2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn4 yl]butyramide 103 4 N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 592 99** \=/ cO imidazol-4ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl] 2phénylacétamide _ 104 4 /co N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 584 95 * * \ imidazol-4-ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-4 yl]cyclohexanecarboxamide 4 c N-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H- 612 99* * 4; 3co imidazol-4-ylméthyl] -N- [2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b] thiophèn-4-yl] _ 3 -chlorobenzamide 106 4 F N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 596 98** co imidazol-4-ylméthyl]-N-[2- (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]- 3 - flu o rob enzamid e 107 4 6>co N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H- 584 93 * * imidazol-4-ylméthyl]-N-[2 (thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-4 _ yl]thiophène-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5,um; ?v = 220 nM; Gradient 100 % H20 (+ 0 05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0. 05 % TFA) en 8 minutes] ** Le composé a été purifié par HPLC préparative(Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 1lm) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0 1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0 1%TFA) en 15 minutes. so Exemples 108 et 109 Les composés 108 et 109 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, selon les conditions décrites pour la préparation de 108, en respectant les proportions des divers réactifs. Le composé 89 (50 mg; 0.10 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (0.5 ml) et du toluène (2 ml) en présence de 2-(méthylthio)phényl isocyanate (0.20 mmol). L'ensemble est agité à 60 C pendant 6 heures, puis de la PS-trisamine (Argonaut Technologies, 137 mg; 0.52 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à température ambiante pendant 18 o heures. Le mélange est filtré et concentré. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 1lm) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré. s N N h s Ex. Position Nom des composés Masse Pureté Substituent (M+H)+ HPLC* 108 5 1-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]-3 -[2- 63 9 99 (méthylsulfanyl)phényl]- 1 -[2-(thiomorpholine-4 _ carbonyl)benzo[b] thiophèn-5-yl]urée 109 4 1-[3 -(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-[2- 63 9 100 (méthylsulfanyl)phényl] -1- [2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b] thiophèn-4-yl]urée * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5,um; = 220 nM; Gradier t 100 % H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemples 110 à 118 Les composés 110 à 118 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, et des aldéhydes correspondantes' selon les conditions décrites pour la préparation de 110, en respectant les proportions des divers réactifs. Le composé 89 (50 mg; 0.10 mmol) est dissous dans du DCE (3 ml) en présence de phénylacétaldéhyde (621l1; 0.53 mmol) et d'acide acétique (55, u1; 1 mmol). Le triacétoxyborohydrure de sodium (110 mg; 0.53 mmol) est ajouté et 1'ensemble est agité à température amblante (ou à 50 C dans le cas de 90) jusqu'à disparition totale du produit 89. De l'acétate d'éthyle (15 ml) est ajouté. La solution est lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulLate de magnésium, filtrce et concentrée. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C- 18 (Waters; 25xlOOmm; 6,um) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0. 1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en o 15 minutes, pour donner le produit désiré. N 0 Ex. Position ClI2R Nom des composés Masse Pureté Substituent (M+H)+ PLC* CH2-CH2Ph 4-[5-({ (2-Phényléthyl)[2- 578 99 (thi o mo rp ho line-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl]amino} méthyl)imidazol-l ylméthyl] benzonitrile 111 Et 4-[5-( {Ethyl[2-(thiomorpholine-4- 502 95 carbonyl) benzo[b]thiophèn-5 yl]amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl]benzonitrile 112 5 nPr 4- [5 -( { Propyl [2-(thiomorpholine-4- 516 99 carbonyl)benzo[b] thiophèn-5 yl]amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl]benzonitrile 113 5 nBu 4[5-( {Butyl[2-(thiomorpholine-4- 530 98 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl] amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl]benzonitrile 114 5 A 4-[5-( { Cyclohexylméthyl[2- 570 97 cH2 (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl]amino} méthyl)imidazol-l- ylméthyl]b enzonitril e _ 4 CH2-CH2Ph 4-[5-( { (2-Phényléthyl)[2- 578 98 (thiomorpholine-4 carbouyl)benzo[b]thiophèn-4 yl]amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl]benzonitrile 116 nPr 4- [5 -( {Propyl[2-(thiomorpholine-4- 516 99 carbonyl)benzo [b]thiophèn-4 yl]amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl] benzonitrile 117 4 nBu 4-[5-({Butyl[2-(thiomorpholine-4- 530 93 carbonyl) benzo[b]thiophèn-4 yl]amino} méthyl)imidazol-1 ylméthyl]benzonitrile 118 4 A 4-[5-({ Cyclohexylméthyl[2- 570 96 cH2 (thiomorpholine-4- carbonyl)benzo [b]thiophèn-4- yl]amino} méthyl)imidazol-l- ylméthyl]benzonitrile * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6xSO mm, 5,um; = 220 nM; Gradient 100 % H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemple 119 Le 3-butyl-7- {[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}beuzo [b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle (119) =' ô H N Exemple 119A - Le 1-(2-lluorophénol)pentan-1-ol. Le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g; 80 mmol) est dissous dans du THF (400 ml). La solution 0 est reProidie à -78 C, puis du nBuLi (1,6M/THF; 50 ml; 80 mmol) est ajouté. Le bain froid est retiré. Lorsque le mélange réaction est revenu à température ambiante, une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (40 ml) est ajoutée et 1'ensemble est concentré. De l'acétate d'éthyle (300 ml) et de l'eau (100 ml) sont ajoutés. La phase organique est récupérée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (EDP-EtOAc 90-10), pour donner le produit désiré (11.5 g, 79%). RMN IH, DMSO-d6 (ppm): 7.47 (dt, 1H); 7.3-7.05 (m, 3H,); 5.23 (d, 1H); 4.80 (dd, 1H); 1.75-1.5 (m, 2H); 1.4-1.15 (m, 4H); 0.84 (t, 3H). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté %. Exemole 119B - La 1-(2-fluorophényl)pentan-1-one Dans un ballon tricol de 1L, équipé d'une agitation mécanique, du pyridinium chlorochromate (19. 25 g; 59.5 mmol) est introduit dans une suspension de célite (22 g) dans du dichlorométhane (300 ml). Le dérivé 119A (11.2 g; 59.5 mmol) préalablement dissous dans du dichlorométhane (30 ml) est introduit, puis le milieu réactionnel est agité pendant 17 heures à température ambiante. Il est ensuite filtré sur un mélange de 2/3 de silice et d'1/3 de célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner le produit désiré (10.6 g; 98%). HPLC (C 18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 100%. RMN H, DMSO-d6 (ppm): 7.67 (dt, 1H); 7.66-7.62 (m,lH); 7.37-7.31 (m, 2H); 2.93 (dt, 2H); 1.58 (p, 2H); 1.33 (sex, 2H); 0.89 (t, 3H). Exemple 119C - Le 3-(butan-1-yl)benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le dérivé 119B (10 g; 35.5 mmol) est dissous sous atmosphère d'azote dans de l'acétonitrile (400 ml), en présence de carbonate de potassium (19.2 g; 138 mmol) et de 2-mercaptoacétate d'éthyle (11.7 ml; 111 mmol). La réaction est agitée 16 heures à 85 C. L'acétonitrile est ensuite évaporé puis le solide résiduel obtenu est récupéré dans 300 mL d'eau. Cette phase aqueuse est extraite deux fois avec 300 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 300 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulLate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (gradient EDP-CH2CI2 80-20 à 50-50), pour donner le produit désiré (3.05 g, 20%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 1 00%. Spectre de masse (ESI): m/z 263 (MH+). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 7.99 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 4.34 (q, 2H); 3.26 (t, 2H);1.25-1.7 (m, 7H); 0.92 (t, 3H). Analyse élémentaire (C5H02S) % calculés: C 68.67; H 6.92 % trouvés: C 68.24; H 6. 86 Exemule 119D - Le 3-(butan-1-yl)-7-nitrobenzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle Le composé 119C (3 g; 11 mmol) est dissous dans 40 mL d'acide trifluoroacétique sous atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est retroidi à 0 C puis le nitrate de sodium (3.3 g; 34 mmol) est ajouté. La réaction est maintenue 4 heures à 0 C, puis le milieu réactionnel est versé dans 150 mL d'eau, et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH de 8. La phase aqueuse est ensuite extraite deux fois avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sultate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (gradient EDP-CH2C12 80-20 à 70-30), pour donner le produit désiré (744 mg, 21%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 1 00%. Spectre de masse (ESI): m/z 263 (MH+). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 8.40 (d, 1H); 7.94 (d, lH);7.71 (t, 1H); 4.37 (q, 2H); 3.05 (dd, 2H);1.6-1.15 (m, 7H); 0.86 (t, 3H). Analyse élémentaire (C5H,7NO4S) % calculés: C 58.61; H 5.57; N 4.56 % trouvés: C 58.57; H 5.66; N 4.34 Exemple 119E - Le 7-amino-3-(butan-1-yl) benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le composé 119E est préparé à partir du composé ll9F (1.56 g; 5 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 10B et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenu: 1.26 g (85%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 1 00%. s RMN lH, DMSO-d6 (ppm): 7.18 (t, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.66 (d,lH); 5.45 (s, 2H, NH2), 4.29 (q, 2H); 3.44 (dd, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.46-1.35 (m, 2H); 1.30 (t, 3H); *0.91 (t, 3H). Spectre de masse (ESI): m/z 278 (MH+). Exemple 119 - Le 3-butyl-7-[3-(4-cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le dérivé 119L (1.26 g; 4.5 mmol) et le composé 27A (1.15 g; 4.5 mmol) sont dissous sous atmosphère d'azote dans du DCE(32 ml) en présence d'acide acétique (1.2 mL; 23 mmol). Le mélange est agité 48 heures à tempèrature ambiante, puis neutralisé avec une o solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Les deux phases sont séparées, et la phase aqueuse est lavée deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sultate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (gradient Acétone-CH2Cl2 0-100 à 5050), pour donner l'imine intermédiaire (1.19 g; 55%). Celle ci est dissoute dans du THF (30 ml) sous atmosphère d'azote, et du borohydrure de sodium (190 mg) est ajouté. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, du méthanol (100 Ill) est ajouté. Après 5 heures supplémentaires d'agitation 0.5 équivalent de réducteur est ajouté. Après 3 heures supplémentaires d'agitation 0.5 équivalent de réducteur est ajouté. Après 18 heures d'agitation du méthanol (10 ml) est ajouté. Après 1 heure d'agitation la réaction est enfin terminée. Le mélange réactionnel est alors concentré. Le solide résiduel est purifiée par chromatographie éclair (Acétone-CH2Cl2 30-70 puis MeOH-CH2Cl2 5-95), pour donner le composé désiré (1 g; 68%). HPLC (C18, v 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 77%. 2: RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 0.78 (t, 3H); 1.21 (hex, 2H); 1.30 (t, 3H); 1.4-1.5 (m, 2H); 3.17-3.24 (m, 2H); 4.25-4.32 (m, 4H); 5.23 (brs, 1H, NH); 5.45 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.16-7.25 (m, 4H); 7.67 (d, 2H); 7.82 (s, 1H). Spectre de masse (ESI): m/z 473 (MH+). Exemple 120 L'acide 3-butyl-7-[3-(4-cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo []thiophène-2-carboxylique (120) (OH (N H s Le composé 120 est préparé à partir du composé 119 (750 mg, 1.6 mmol) selon les conditions utilisoes pour la préparation de 1D et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenu: 277 mg (50%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté to 94%. RMN H, DMSO-d6 (ppm): 0.77 (t, 3H); 1.10-1.24 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H); 3.1 3.4 (m, 2H+H20); 4.26 (brs, 2H); 5.20 (brs, 1H, NH); 4.45 (s, 2H); 6.50(dd, 1H); 7.17 7.19 (m, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.82 (s, 2H). Spectre de masse (ESI): m/z 445 (MH+). Exemples 121 à 126 Les composés 121 à 126 sont préparés à partir du composé 120 (50 mg; 0.11 mmol) et des amines commerciales, selon les conditions utilisées pour la préparation de 40 et en respectant les proportions des divers réactifs. N --9 N-R2 (NNH R1 NJ Ex. NR1R2Nom des composés Masse Pureté (M+H)+ HPLC* 121 A 4-(5- { [3 -Butyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl) 53 0 83 NS benzo[b] thiophèn-7-ylamino]méthyl} imidazol 1 -ylméthyl)benzonitrile 122 HNGéranyl N-(3, 7-Diméthylocta-2,6-diényl)-3 -Butyl-7- 5 80 77 { [3-(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2 carboxamide 123 / \ 4-(5- { [3 -Butyl-2-(pipéridine- 1 -carbonyl) 512 89 N benzo[b] thTophèn-7-ylamino]méthyl} imidazol 1 -ylméthyl)benzonitrile 124 NHBu NButyl-3 -Butyl-7- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H- 500 86 imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2 carboxamde HN(CH2)2SMe N-[2-(Méthylsulfanyl) éthyl]-3 -Butyl-7- { [3 -(4- 5 18 96* * cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2 carboxamide 126 HN(CH2)30iPr N-[3 (isopropoxy)propyl]-3 -Butyl-7- { [3-(4- 544 98 * * cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2 _ carboxamde * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4 6x50 mm, 5m; ?; = 220 nM; Gradient 100 % H20(+0.05 /OTFA)à 100%CH2CN(+0.05%TFA)en8 minutes] ** Le composé a été purifé par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep NovaPak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 1lm) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0 1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes. Exemple 127 Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobeuzyl)-3H-imidezol-4 ylméthyl] amino} beuzo []thiophène-2-carboxamide (127) N Exemple 127A - Le N-(2Thiophèn-2-yléthyl)-5-aminobenzo[]thiophène-2 carboxamide. Le composé 127A est préparé à partir du dérivé 10C (1.5 g) et du thiophène-2 éthylamine (1.36 ml; 11 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (CH2CI2 puis CH2Cl2-Acétone 80-20, puis CH2CI2-EtOAc 70 ), pour donner le produit désiré (1 87 g, 79%). RMN'H, DMSO-d6 (ppm): 3.07 (t, 2H); 3.49 (q, 2H); 5.17 (s, 2H); 6.80 (dd, 1H); 6.9 7.0 (m, 3H); 7.34 (dd, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.74 (t, 1H). Analyse élémentaire (C,5H4N2OS2) % calculés: C 59.57; H 4.67; N 9.26 % trouvés: C 59.50; H 4.81; N 9.05 Spectre de masse (ESI): m/z 303 (MH+). Exemple 127 - Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobeuzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo []thiophène-2-carboxamide. Le composé 127 est préparé à partir du dérivé 127A (908 mg) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (CH2Cl2, puis Acétone CH2CI2 50/50, puis MeOH-CH2Cl2 10/90), pour donner le produit désiré (1. 06 g, 71%). HPLC (C18, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 96%. Spectre de masse (ESI): m/z 498 (MH+). RMN H, DMSO-d6(ppm): 3.07 (t, 2H); 3.49 (q, 2H); 4.12 (d, 2H); 5.39 (s, 2H); 6.06 (t, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.9-6.98 (m, 4H); 7.26 (d, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.75 7.82 (m, 4H); 8.76 (t, 1H). Exemples 128 à 136 Les composés 128 à 136 sont préparés à partir du composé lOC et des amines commerciales, selon les conditions utilisées pour la préparation de 127 et en respectant les proportions des divers réactifs. Certains aldéhydes utilisés ne sont pas commerciaux s et ont été préparés de la façon suivante: 1 -Méthyl-lH-imidazole-S-carboxaldéhYde. Le 1 -trityl- lH-imidazole-4-carboxalUéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (5 g; 14.8 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (35 ml) sous atmosphère d'azote, puis refroidi à -78 C. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle o (1.7 ml; 14.8 mmol) est ajouté goutte à goutte et la réaction est laissée revenir à température ambiante lentement (pendant 2 heures). Une solution de tampon phosphate (pH 7; 50 ml) est ajoutée, et le mélange bi-phasique est agité vigoureusement pendant 15 minutes. Les deux phases sont ensuite séparées, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sultate de magnésium, filtrées et concentrces. Le solide orangé obtenu est purifié par chromatographie éclair (CH2CI2, puis Acétone-CH2CI2 10/90, puis MeOH-CH2CI2 5/95), pour donner le produit désiré (1.39 g, 85%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 3.87 (s, 3H); 7.88 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 9.75 (s, 1H). 1 -Benzyl-lH-imidazole-5-carboxaldéhyde. Le 1-trityl-lH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (2 g; 5.9 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (14 ml) sous atmosphère d'azote, puis reDroidi à -78 C. Dans un autre ballon et sous atmosphère d'azote, I'anhydride trifluorométhanesulfonique (0.99 ml; 5.9 mmol) est dilué dans du dichlorométhane (22ml) puis 1'ensemble est retroidi à -78 C et traité avec une solution d'alcool benzylique (0.61 ml; 5.9 mmol) et de 2,6diisopropylpyridine (1.34 ml; 6.0 mmol) dans le dichlorométhane (9 ml). Le trifluorométhanesulfonate de benzyle ainsi formé est canulé dans la première solution et la réaction est laissée revenir à température ambiante lentement (pendant 2 heures). Une solution de tampon phosphate (pH 7; 20 ml) est ajoutée, et le mélange bi-phasique est agité vigoureusement pendant 15 minutes. Les deux phases sont ensuite séparées, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (CH2CI2, puis Acétone-CH2CI2 5/95, puis MeOHCH2CI2 5/95), pour donner le produit désiré (615 mg, 56%). RM H, DMSO-d6 (ppm): 5.52 (s, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 3H); 7.93 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.71 (s, 1H). R2,-R1 Ex. NHR1 Nom des composés Masse Pureté l M+H)+ HPLC* 128 HN- | N-(2Thiophèn-2-yléthyl)-5- 3 94 96* * { [pyridin-4 ylméthyl] amino} benzo [b] thiophène-2-carboxamide. 129 HN65 N: N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 3 94 99* * { [pyridin-3 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide. HN N/ N(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 3 97 99* * :1 {[3-méthyl-3H-imidazol-4 N_/ S ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2- carboxamide 131 HN /: N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 473 99* * * { [3-benzyl3H-imidazol-4 ylméthyl] 1: 1 amino} benzo[b]thTophène-2 N: carboxamide 132 HN N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 3 99 94* * { [thiophèn-2-ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2 carboxamide. 133 HN-6) N-(2-Thiophèn-2-yléthyl) -5- 3 99 98 * * { [thiophèn-3 -ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2 carboxamide. 134 HN N: N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 444 99#* [qumolén-3 - ylmethyl]amno} benzo[b]thiophène-2 carboxamide. H 6: N-(Thiophèn-2- ylméthyl)-5- 484 94* * N J { [3-(4-cyanobenZyl)-3H / imidazol-4 N( ylméthyl] amino}benzo[b]thiop hène-2-carboxamide 136 NHnBu ** Le composé a été purifié par chromatographie éclair sur silice. *** Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 m) à 1'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes. Lxemple 137 Le 4- [5-(12- [(2-thiophèn-2-yléthylamino)méthyl] beuzo [b] thiophèn-5 o ylamino} méthyl)imidazol-1-ylméthyl] benzonitrile. (137) _1:s\ N Le composé 127A (200 mg, 0.66 mmol) est dissous dans du THE anhydre (8 ml) sous atmosphère d'azote et traité avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH; 1.3 ml; 1.3 mmol). La réaction est chanffée à 66 C. Au bout de 18 heures du LAH (0.65 ml) et du TÉ sont ajoutés. Après 24 heures supplémentaires d'agitation la réaction est touj ours incompl ète. Elle est refroidie à température ambiante, et neutralisée par aj out successif d'eau (1001l1) de soude à 10% (1001) et d'eau (3001l1). Le solide est filtré, et rincé abondamment avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré, et le résidu solide est traité à nouveau avec du LAH en utilisant la méme procédure, de façon à compléter la réaction. Le solide final est ensuite dissous dans du DCE (7 ml) en présence du dérivé 27A (146 mg; 0.69 mmol) et d'acide acétique (170 Ill; 3.3 mmol), à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (153 mg; 0.72 mmol) est ajouté. Après 24 heures s d'agitation, de l'acétate d'éthyle est rajouté (30 ml) et la réaction est lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (30 ml), puis séchée sur sulfate de magnésium, fltrée et concentrée. Le residu est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6,um) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0. 1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en o 15 minutes, pour donner le produit désiré (95 mg). HPLC (C1 8, ?v 220 nM, l 00 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn): pureté 89%. Spectre de masse (ESI): m/z 484 (MH+). Une fraction de produit est désalifiée pour le spectre RMN. RMN H, DMSO-d6 (ppm): 2.78 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.08 (d, 2H); 5.38 (s, 2H); 5.86 (t, 1H, NH); 6.62 (dd, 1H); 6.74 (se, 1H); 6.8-7. 05 (m, 4H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.48 (d, 1H); 7.75-7.9 (m, 3H). Exemples 138 à 155 Les composés 138 à 155 sont préparés à partir des dérivés 127, 135 ou 136, et des chlorures d'acides commerciaux, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs. N3- -R1 N Ex. NR1R2 R3CO Nom des composés Masse Pureté (M+H)+ HPLC* 138 HN6) NPrCO N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 568 99 {butyryl-[3 -(4cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2carboxamide 139 HN NPentylCO N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 596 99 {hexanoyl[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2carboxamide HN PhCO N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- 602 98 {benzoyl-[3 -(4cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophèn e-2carboxamide 141 H N F N-(2-Thiophèn-2-yléthyl) - 5 - { (3 - 620 91 fluorobenzoyl)-[3 -(4 co cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 142 HN 6) O' N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { (3 - 632 92 méthoxyLenzoyl) - [3 -(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 co ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 143 HN 6) F N-(2Thiophèn-2-yléthyl)-5- { (4- 620 95 co fluorobenzoyl)-[3 -(4- cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide 144 NH NPrCO N-(2Thiophèn-2-ylméthyl)-5- 554 95 thutyryl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide N H NPentylCO N-(2Thiophèn-2-ylméthyl)-5 - 582 99 { hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 146 NH'-6 PhCO N-(2Thiophèn-2-ylméthyl)-5- 588 92 {benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2-carboxamide 147 F N-(2-Thiophèn-2ylméthyl)-5 - { (3 - 606 91 NH fluorobenzoyl)-[3-(4 co cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 148 s o' N-(2-Thiophèn-2ylméthyl)-5- { (3 - 618 90 NH/-6_] méthoxybenzoyl)-[3 -(4 Ll: cyanobenzyl) -3H-imidazol-4 co ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide 149 S F -, N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-S- { (4- 606 96 NH- CO fluorobenzoyl) -[3 -(4 cyanob enzyl) -3H-imidazol-4 - ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide NHnBu NPrCO N-Butyl-S{butyryl-[3 -(4- 514 99 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide 151 NHnBu NPentylCO N-Butyl-5- { hexanoyl-[3 (4- 542 99 cyanob enzyl) -3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b] thiophèn e-2-carboxamide 152 NHnBu PhCO N-Butyl-S- {benzoyl-[3 -(4- 548 96 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} beuzo[b]thiophène-2carboxamide 153 NH'Bu F N-Butyl-5- { (3 -fluorobenzoyl)-[3 - 566 97 (4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 co ylméthyl] amino} benzo[b]thiophèn e-2carboxamide 154 NHnBu o' N-Butyl-S- {(3 -méthoxyLenzoyl)- 578 96 [3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol Ll 4 co ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn e-2carboxamide I9HnBu F. - N-Butyl-5- { (4-fluorobenzoyl)-[3 - 566 97 co (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]amino}benzo[b]thTophèn | |e-2-carboxamide 1 1 * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 51lm; = 220 nM; Gradient 100 % H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemples 156 et 157 Les composés 156 et 157 sont préparés à partir des dérivés 38 ou 39, selon les conditions décrites pour la préparation de 4O, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits ont été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25xlOOmm; 6 IJm) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes. Ot N Ex. Position Nom des composés Masse Pureté Substituent (M+H)+ HPLC* 156 4 N,N-Diméthyl-4- {benzonesulLonyl-[3 -(4- 5 56 99 cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2 carboxamide 157 5 N,NDiméthyl-5- {beuzonesulLouyl-[3 -(4- 5 56 96 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2 carboxamde 0 * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 51lm; = 220 nM, Gradient 100 % H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] Exemole 158 L'acide (2S) 2-({5[(-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-lH-indole-2 carbouyl}-amino)-4(méthylsulfanyl)butyrique H OH O 'S: s Exemple 158A- (2S) 4méthylsulfanyl-2-[(5-nitro-3-phényl-lH-indole-2-carbonyl) amino]-butyrate de méthyle L'acide 5-nitro-3-phényl-lH-indol-2-carboxylique (1.5 g; 5.31 mmol) en solution dans le dichlorométhane (48 ml) est traité par 1'HOOBT (953 mg; 5.84 mmol) et 1'EDC (1.02 g; 5.84 mmol) puis le mélange est agité 1 heure à température ambiante. Une solution de 0 chlorhydrate de HMet-OMe (1.17 g, 5.84 mmol) et de DIEA (1.85 ml; 10.62 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) est alors canulée sur la première solution. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulLate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (CH2CI2/MeOHlNH40H: /14/1), pour donner le produit désiré (1.86 g, 82 %). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.92 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 7.45 (t, 1H, 7.0Hz); 7.55 (m, 4H); 7.65 (d, 1H, 9.0Hz); 8.14 (dd, 1H, 1.7 et 9.0Hz); 8.18 (d, 1H, 7.4Hz); 8.40 (d, 1H, 1.6Hz); 12.56 (s, 1H). Exemole 158B- (2S) 4-méthylsulfanyl-2-[(5-amino-3-phényl-lH-indole-2 carbonyl)-amino]-butyrate de méthyle. Le composé 158A (1.67 g; 3.54 mmol) en solution dans un mélange d'éthanol (50 ml) et de méthanol (20 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (10%) est hydrogéné à l'aide d'un ballon d'hydrogène pendant 7 heures. Le milieu est filtré et le filtrat évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie éclair (CH2Cl2/MeOH/NH40H: 9514.510.5), pour donner le produit désiré (999 mg, 71 %). RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 1.91 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.48 (m, 1H); 4.64 (large s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.66 (d, 1H, 8.7Hz); 7.17 (d, 1H, 8.7Hz); 7.35 (m, 1H); 7.44 (d, 4H, 7.4Hz); 7.53 (d, 1H, 7.4Hz); 11.29 (s, 1H). Exemole 158C- (2S) 4-Méthylsulfanyl-2-({3-phényl-5-[(1-trityl-lH-imidazol4 ylméthyl)-amino]-lH-indole-2-carbonyl}-amino)-butyrate de méthyle. Un mélange comprenant le composé 158B (350 mg; 0.88 mmol) et le 1-trityl-lHimidazole-4-carboxaldehyde (352 mg; 1.00 mmol) en solution dans du 1,2 dichloroéthane (DCE) (4.5 ml) en présence d'acide acétique (0.3 ml) est agité 5 minute à température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (233 mg; 1.10 mmol) est o ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution saturce de NaHCO3, de 1'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sultate de magnésium, filtrce et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2/Acétone: 4-1 puis 2-1), pour donner le produit désiré (304 mg, 48%) . RMN 'H. DMSO-d6 (ppm): 1.88 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.03 (d, 2H, 5.2Hz); 4.50 (m, 1H); 5.45 (t, 1H, 5.6Hz); 6.55 (s, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.76 (d, 1H, 8.7Hz); 7.01 (m, 6H); 7.21 (d, 1H, 8.7Hz); 7.25 (s, 1H); 7.31-7.41 (m, 13H); 7.55 (d, 1H, 7.4Hz); 7.73 (d, 3H, 9.4Hz); 11.35 (s, 1H). Exemple 158 - Acide (2S) 2-({5-[(-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényllH indole-2-carbouyl}-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique. Le composé 158C (200 mg; 0.298 mmol) en solution dans le THF (3.5 ml) est traité par une solution aqueuse (1M) de LiOH (0.6 ml; 0.596 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est acidifié par une solution aqueuse 1M d'HCI puis 2> évaporé à sec et coévaporé au toluène. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2/MeOH: 5-1), pour donner 1'acide carboxylique pur (190 mg, 97%). Cet intermédiaire (140 mg; 0.198 mmol) est repris dans le dichlorométhane et traité par le TFA (0.412 ml; 5.34 mmol)pendant lhl5 puis par l'hydrure de triéthylsilane (631l1; 0.382 mmol) pendant 30 mn. Le milieu est évaporé à sec et le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative (C18? Gradient eau/CH3CN :0 à 50:50 en 25 mn), pour donner le composé attendu (16 mg; 14%). RMN IH, DMSO-d6 (ppm): 1.95 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.42 (m, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.81 (d, 1H, 8.8Hz); 7.29 (d, 1H, 8.8Hz); 7.33-7.46 (m, 6H); 7.50 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 11.45 (s, 1H); 14.10 (large s, 1H). Spectre de masse (ESI): m/z 464 (M+2H+). Exemple 159 Acide (2S) 2- [(5- {[3-(4-cyano-beuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-3phényl 1H-indole-2-carbonyl)-amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrique N== J OH ExemoIe 159A- 4-méthylsulfanyl-2-[(5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-amino}-3-phényl-lH-indole-2-carbonyl)-amino]-butyrate de méthyle. Un mélange comprenant le composé 158B (300 mg; 0.75 mmol) et le composé 27A (159 mg; 0.75 mmol) en solution dans du 1,2-dichlorocthane (DCE) (3.5 ml) en présence d'acide acétique (1.3 ml) est agité 1 minute à température amblante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (175 mg; 0. 82 mmol) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution saturée de NaHCO3, de 1'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrce. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2/Acétone: 2-1 puis 1-1), pour donner le produit désiré (321 mg, 72%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.88 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.98 (d, 2H, 5.2Hz); 4.50 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 5.51 (t, 1H, 5.2Hz); 6.53 (s, 1H); 6.67 (d, 1H, 8.9Hz); 6.85 (s, 1H); 7.21 (t, 3H, 8.3Hz); 7. 35 (m, 1H); 7.45 (m, 4H, 2: 7.4Hz); 7.59 (d, 1H, 7.4Hz); 7.73 (d, 3H, 9.4Hz); 1 1.37 (s, 1H). Exemple 159 - Acide (2S) 2-[(5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4ylméthyl] amino}-3-phényl- lH-indole-2-carbonyl)-amino]-4-(méthylsulfanyl) butyrique Le composé 159A (120 mg; 0.20 mmol) en solution dans le T (2 ml) est traité par une solution aqueuse (1M) de LiOH (0.4 ml; 0.4 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est acidifié par une solution aqueuse 1M d'HCI puis évaporé à sec et coévaporé au toluène. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2/MeOH: 10-1), pour donner le produit pur (104 mg, 89%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.94 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.36 (m, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.43 (m, 1H); 5.44 (s, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.68 (d, 1H, 7.5Hz); 7.04 (s, 1H); 7.21 (d, 1H, 8.6Hz); 7.29 (d, 1H, 8.0Hz); 7.36 (d, 1H, 6.9Hz); 7. 43-7.48 (m, 2H); 7.75 (d, 1H, 7.8Hz); 8.15 (s, 1H); 11.47 (s, 1H). Spectre de masse (ESI): m/z 668 (M-H+). Exemple 160 Acide (2S) 2-{(5-[beuzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3phényl-1H in dole-2- carb onyl} -ami no)-4-(m éthylsulfanyl) b utyriq ue \\> (Gradient CH2Cl2-acétone: 4/1), pour donner le produit désiré (137 mg, 77%). Exemple 160B - Acide (2S) 2-({5-[Benzenesulfouyl-(1-trityl-lH-imidezol-4 ylméthyl)-amino]-3-phényl-lH-indole-2-carbonyl}-amino)-4-méthylsulfanyl butyrique Le composé 160A (137 mg; 0.16 mmol) en solution dans le THF (2 ml) est traité par s une solution 1M de LiOH dans l'eau (320 Ill; 0.32 mmol) à température amblante pendant une nuit. La solution est reprise au dichlorométhane et lavoe successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulLate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2CI2-MeOH: 5/2), pour donner le 0 produit désiré (127 mg, 94%). Exemple 160 - Acide (2S) 2-{(5-[benzenesulfonyl-(3hr-imidazol-4-ylméthyl)amino] 3-phényl-lH-indole-2-carbonyl}-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique Le composé 1_ (127 mg; 0.15 mmol) en solution dans le dichlorométhane (3 ml) est traité par du TFA (354 pl; 4.05 mmol) à température ambiante pendant lhl5, puis Et3SiH (54 Ill; 0.30 mmol) est additionné et le milieu est agité 30 mn supplémentaires. Le mélange est évaporé à sec puis trituré avec de l'éther pour conduire à un précipité qui est isolé par filtration. Ce solide set purifié par HPLC préparative (C18, gradient % eau (+0.1% TFA) à 100% CH3CN (+0.1% TFA) en 25 mn) pour conduire au produit désiré après lyophilisation (27 mg, 30%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 1.82 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 2.33 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.82 (d, 1H, 14.8Hz); 4.91 (d, 1H, 14.8Hz); 6.87 (dd, 1H, 8.7 et 1.7Hz); 6.91 (s, 1H); 7.25 (d, 2H, 7.1Hz); 7.32-7.42 (m, 6H); 7.66 (d, 4H, 4.2Hz); 7.71 (d, 1H, 7.7Hz); 7.83 (m, 1H); 8.89 (s, 1H); 11.82 (s, 1H); 14.30 (large s, 1H). 2s Exemple 161 Acide (2S) 2- [(5- {beuzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidaZol-4ylméthyl] amino}-3-phényl-lH-indole-2-carbouyl)-amino]-4-(méthylsulfanyl) butyrique \\ ( N O:S: N /\' Le composé 161 est préparé à partir du composé 159A (200 mg; 0.34 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 160B à partir de 158C. Le composé pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche (88 mg, 44%). Spectre de masse (ESI): m/z 719 (M+H+). Exemple 162 N-(thiophèn-2-ylméthyl)-5- {[3-(4-cyano-beuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} 3-phényl- lH- in d ole-2- carboxam id e H _\ 0 N Exemple 1 62A - 5- {[3-(4-Cyano-beuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}3-phényl lH-indole-2-carboxylate de méthyle. Un mélange comprenant le 5-amino-3-phényl-19-indol-2-carboxylate de méthyle (1.4 g; 5.26 mmol) et le composé 27A (1.1 1 g; 5.26 mmol) en solution dans du 1,2 dichloroéthane (DCE) (24 ml) en présence d'acide acétique (1.7 ml) est agité 1 minute à température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (1.23 g; 5.78 mmol) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution saturce de NaHCO3, de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sultate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par s chromatographie éclair (Gradient CH2CI2/Acétone: 1-1 puis 1-2 puis CH2CI2/MeOH 9/1), pour donner le produit désiré (1.22 g, 50%). RMN H, DMSO-d6 (ppm): 3.71 (s, 3H); 3.97 (d, 2H, 5.2Hz); 5.35 (s, 2H); 5. 61 (t, 1H, 5.2Hz); 6.49 (s, 1H); 6.73 (d, 1H, 8.8Hz); 6.84 (s, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.35 (m, lH);7.42(m,4H);7.72 (m, 3H); 11.58(s, 1H). 0 Spectre de masse (ESI): m/z 462 (M+H+). Exemple 162B - Acide 5-{[3-(4-Cyano-beuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino} -3 phényl-10-indole-2-carboxylique. Le composé 162A (500 mg; 1.08 mmol) en solution dans le THF (4.3 ml) est traité par une solution aqueuse (1M) de LiOH (4.3 ml; 4.3 mmol). Après 32h d'agitation à s température ambiante le milieu est acidifié par addition de résine Dowex 50W pendant 2h puis filtré, lavé avec du THF et de l'eau et enfin évaporé à sec. Le produit 162A obtenu (364 mg; 75%) est utilisé ainsi pour 1'étape suivante. Spectre de masse (ESI): m/z 448 (M+H+). Exemple 162 - N-(thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl]-amino}-3-phényl-lH-indole-2-carboxamide L'acide 162B (50 mg; 0.11 mmol) dans le DMF (0.5 ml) est traité par la résine PS carbodiimide (94 mg; 1.05 mmol/g; 0.11 mmol) et par une solution de HOBT (11.5 mg; 0. 085 mmol) dans le DMF (3 ml) pendant 30 mn puis la thiophèn-2-ylméthylamine (8.4 mg; 0.0744 mmol) en solution dans le DMF (lml) est additionnée et le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. Le milieu est dilué au CH2CI2 (3ml) puis traité par de la résine MPcarbonate (77.5 mg; 3.2 mmol/g; 0.24 mmol). Le milieu est agité à température amblante pendant 16 h puis il est filtré et la résine est lavée par du CH2CI2 et du DMF. Les solvants sont évaporés et le produit est Iyophilisé pour conduire au produit attendu qui est purifié par HPLC semi-préparative (C18, gradient 100% eau (+0.1% TFA) à 100% CH3CN (+0.1% TFA) en 20 mn) pour conduire au produit désiré après Iyophilisation (15 mg, 17 %). Spectre de masse (ESI): m/z 543 (M+H+). Exemple 163 N-(thiophèn-2-ylméthyl)-5-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4nitro beuzoyl)-amino]-3-phényl-lH-indole-2-carboxamide o \\ + N_o N 0 N, (N0 Exemple 163A - Acide 5-[[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4nitro beuzoyl)-amino]-3-phényl-lH-indole-2-carboxylique Le composé 162A (500 mg; 1.08 mmol) en solution dans le dichlorométhane (17ml) en présence de PS-DIEA (885mg; 3.67 mmol/g; 3.24 mmol) est traité par le chlorure de 4 nitro-benzoyle (260 mg; 1.40 mmol)à température amblante. Le milieu est agité pendant o lh30 puis l'excés de chlorure d'acide est piégé par addition de PS-trisamine (1.18 g; 3.66 mmol/g; 4.32 mmol) et agitation 5 h à température ambiante. Le milieu est filtré et la résine est lavée au dichlorométhane puis le filtrat est évaporé à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2Cl2/Acétone: 2- 1) pour donner l'ester intermédiaire (640 mg). Cet intermédiaire est saponifié selon la procédure décrite pour la transformation de 1'exemple 162A en 162B pour conduire à l'acide désiré (620 mg; %). Spectre de masse (ESI): m/z 597 (M+H+). Exemple 163 - N-(thiophèn-2-ylméthyl)-5-[[3-(4-cyano-beuzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl]-(4-nitro-benzoyl)-amino]-3-phényl-lH-indole-2-carboxamide Le composé 163 est obtenu à partir de l'acide 163A (50 mg; 0.083 mmol) et de la thiophèn-2-yl-méthylamine selon la procédure décrite pour la transformation de l'exemple 162B en 162 (30 mg; 45%). Spectre de masse (ESI): m/z 692 (M+H+). 2' Exemples 164 à 169 Les composés 164 à 169 sont préparés selon les conditions décrites pour la préparation des exemples 162 et 163, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits ont été purifié par chromatographie sur silice à l'aide d'un combiflash (Gradient CH2CI2 à CH2CI2/MeOH: 8-2 en 12 mn). Nisi NH R2 Masse Pureté Ex. R1 Nom des composes (M+H)+ lIPLC* x, N-[3 -(4- Cyano-benzyl)-3H 164/ iN, imidazol-4-ylméthyl]-N-[3 - 619 95 x, \ / phenyl-2-(pperdme- 1 carbonyl)- lH-indol-S-yl] benzamde É\ x2 N-[3-(4Cyano-beuzyl)-3H 1l New imidazol-4-ylméthyl]-N-[3- 637 93 x s phényl-2(thiomorpholine-4 carbonyl)- 1 H-indol-S -yl] benzamde x2 N-(isoDutyl)-S{Benzoyl-[3 661 (NH (4-cyano-benZyl)-3H- 607 97 x/ imidazol-4-ylméthyl] amino} -3 -phényl- 1 H-indole 2-carboxamide X2> Acide l 167 New Cyclohexanecarboxylique [3- 625 96 x,// ( / (4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-[3 phényl-2-(piperidine- 1 carbonyl)- lH-indol-S-yl] amide X2> Acide 168 1 New Cyclohexanecarboxylique [3- 643 9S x/\? (4cyano-benzyl)-3H s imidazol-4-ylméthyl] - [3 phényl-2-(thiomorpholine-4 carbonyl)- 1 H-indol-S -yl] amide x2\ N-(isobutyl)-5- { [3-(4 169l l N Cyano-benzyl)-3H-imidazol- 613 98 x/ 4-ylméthyl] cyclohexanecarbonyl amino}-3-phényl- lH-indole 2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5m; ? = 220 nM; Gradient 100 % H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]. Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines et plus particulièrement de la farnésylation des protéines ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transLérase et de la protéine géranylgéranyl transtérase. A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase: Principe: lo La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine Farnésyl Transférase, entrâîne un changement du spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluorimètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc 1992; 114: 7945-7946). Matériel Tampon de réaction: mM TRIS/HCI pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCI2; 110 I1M ZnCl2, 0,22 % B- octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats: Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansylGCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) Enzyme: La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al. , J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 2 M de FPP, 2 I1M de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37 C, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf 360 I1L de mélange réactionnel sont mélangés à 40, ul de o produit à tester 10x concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37 C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm). Les tests sont effectués en dupliquat. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la protéine farnésyl transférase (IC50 Adcptction de la méthode c' u'? formct 96 puits: La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans un appareil à 96 puits " Black Fluorotrack 200 " (Greiner, Poitiers, France) et que les lectures sont effectuées à 1'aide d'un fluorimètre à 96 puits " Spectrametrix Gemini " (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) B) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Géranyl géranyl Transférase I: Matériel 2s Tampon de réaction: mM TRIS/HCI pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCI2; 110 I1M ZnCI, 0,22 % N- octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats: 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 I1M, 15 CI/mmol, (Isotopchim) Protéine Rho-GST recombinante Enzyme: La GGPT I est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia); élution à 0.23 et 0.4 M NaCI resp. s (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al., Cell 1990, 62: 81 88). Adéthode Le mélange réactionnel contenant 0.2 IJM de H-GGPP, 1 M de RhoA-GST avec ou 0 sans (zéro) 5 1ll de GGPT / essai, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf, 45 1ll de mélange réactionnel sont mélangés à 5 pl de produit à tester lO x concentré ou de solvant, et incubés 45 mn à 37 C. Un aliquote de 45 1ll est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee, UK) numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) et compté par scintillation. Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Adaptation de la mélhode à zmfocrt 96 pz/its: La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont passées sur un " Unifilter " à 96 puits (Whatman, Maidstone, UK) contenant un tampon de phosphocellulose P81 à l'aide d'un système " Filtermate 196 " (Packard, France). Après lavage par de l'éthanol à %, acide phosphorique (0.5%) les filtres sont comptés par scintillation sur un instrument " Packard Topcount ". Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. 2s Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur effcacité à inhiber la PFTase. C) Résultats: Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la méthode ci-dessus. Ils ont été trouvés comme inhibant la PFTase avec une IC50 Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber puissamment la PFTase soit de manière sélective par rapport à la PGGTase soit de manière équivalente: Exemple IC50 PFTase IC50 PGGTase (nM) (nM) 28 4 10 6 10000 33 6 70 34 10 10000 46 1 3 10000 57 3 10000 6 101 5 113 8 164 20 10 60 167 400 7 Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule o générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5- fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, I'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone. Ou encore, en association avec un inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inLibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être délivrces à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes peut également étre associé à l' administration d'un inhibiteur de la protéine Farnésyle Transtérase appartenant à la présente invention. Ces traitements peuvent étre utilisés pour le traitement ou la o prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l' estomac, du colon, du sein, de l' oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également étre utilisés pour le traitement ou la prévention des resténose ou de 1'athérosclérose, des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta ou encore des désordres prolifératifs bénins. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent étre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs 2s diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'arçon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffme. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer 1'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, o par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de prétérence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I): I-Y 21 I dans laquelle W représente: Hydrogène, SO2R5, CO(CH2)nR5, (CH2)nR6, CS(CH2)nR5 X représente: loSouNH Y représente: (CH2)p, CO, (CH2)pCO, CH=CH-CO Quand Y = CO, (CH2)pCO ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)nR6. Quand Y = CO alors X représente uniquement S. Z représente: Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophène, ces hétérocycles pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C,-C5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2. Quand Z = pyridine alors X représente uniquement S. R représente: COOR6, CONR6R7, CO-NH-CH(R6)-COOR7, CH2NR6R7, CH20R6, (CH2)pR6, CH=CHR6. R2 représente: a) Hydrogène, b) Cr-Co alkyle, cycloalkyle, C3-C30 alkényle, C3-C20 alkynyle c) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6. R3 représente: s Hydrogène, C-C6 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, S02NH2, CONH2. R4 représente: a) Hydrogène, b) C-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis lo parmi aryle, cyanophényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogène, CN, NO2, OR2, SR2, NR2R3 COOR2; c) un aryle, d) un hétérocycle. R5 représente: a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6; b) C-C5 alkyle, C3-C30 alkényle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, o CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; c) un hétérocycle, d) NR6R7. 2s R6 et R7, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; C-C5 alkyle, C3-C30 alkonyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle. 83 2325706 d) R6 et R7 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. S Ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C-Cs alkyle, aryle, alkylaryle. n représente: O à 10 p représente: 1 à6 lo lesdits composés de formule I pouvant se présenter sous toutes leurs formes stéréoisomères, y compris tous les isomères optiques, ainsi que leurs mélanges racémiques, ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2, R3 et R4 représentent un hydrogène et Y un méthylène (CH2). 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle et R4 un groupement méthyle, benzyle non substitué ou substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome de soufre. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un NH et R2 un phényle. 7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente CONR6R7 8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente SO2Rs 9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente CO(CH2)nRs 10. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente (CH2)nR6 11. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi: L'acide (2S) 2-[(5- {2-[3-(4-cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4 yl]acétylamino} benzo[b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoique L'acide (2S) 2[(5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(5-{[3-(4-cyanobenzyl) -3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4méthylpentanoïque t Par 84 2825706 L'acide (2S) 2-[(4-{benzènesultonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidaZol-4 ylméthyl]amino}benZo[b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsultanyl) butyrique L'acide (2S) 2-[(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2 -carbonyl)amino] -4(méthylsulLanyl)butyrique L'acide (2S) 2-[(4-{benzonesulfonyl-[3-(4cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl) amino]-4-méthylpentanoque L'acide (2S) 2-[(4-(2-chlorobenZènesulLonyl)-[3(4-cyanobeuZyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl) amino]-4-méthylpentanoque L'acide (2S) 2-[(5-{benzènesultonyl-[3-(4cyanobenzyl)-3H-imidaZol-4 o ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl) amino]-4-méthylpentanoque Le 5-{[3-(4-cyanobenZyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2 carboxylate d'éthyle Le 4-{[3-(4-cyanobenzyl)3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benZo[b]thiophène-2 carboxylate d'éthyle Le 5-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]arnino} benzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle Le 4- {(benzènesulfonyl)-[3-(4cyanobenzyl3-3H-imidalol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{BenzènesulLonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H-imidazol4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsulLanyl) butyrate de méthyle Le (2 S) 2 - [(4- { BenzonesulLonyl- [3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benZo[b]thiophèn-2-carbonyl) amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrate de méthyle Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)4-{benzone sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-méthylSultanyléthyl)-4{benzènesulLonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}beuzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo [b]thiophèn-4-yl] benzonesulfonamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{benZènesulfonyl-[3-(4-cyanobenZyl)-3HimidaZol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2Thiophèn-2-yléthyl)-5-{benzonesultouyl-[3-(4-cyanobenZyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2méthylsulfanyléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn5-yl]benzènesulfonamide Le (2S) 2-[(4-{Benzènesultonyl-[3-(4-cyano benzyl) -3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4méthylpentanoate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{BeUzènesulfoDyl-[3-(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] o amino}benso [b]thiophèn-2-carbonyl) amino]-4-méthylpentanoate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{Benzènesulfonyl-[3-(4cyano benzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl) amino] acétate de méthyle Le N-Cyclopentyl-4- {benzonesulfonyl-[3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2carboxamide Le N-Cyclopentyl-5- {benlènesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-4{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-Ibenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)3H-imidalol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3 (MéthylsulLanyl)propyl]-4- {benzènesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N- [3 (Méthylsultanyl)propyl] -5- tbeuzènesultonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3 (Isopropoxy)propyl]-4- {benzonesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3 -(Isopropoxy) propyl]-5- {benzènesultonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3,7-Diméthylocta-2,6-diényl] -4-{benzonesulfoUyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H o imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3,7-Diméthylocta-2,6-diényl]-5{beuzènesultonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Cyclohexyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Méthylpropyl)-5- {beuzènesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Méthyl-5{benzonesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Ethyl-5-{benzènesulLonyl-[3-(4-cyanobenzyl)3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N,NDiéthyl-5- {benzènesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 0 ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2,2-Diméthylpropyl)-5{benzonesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidaZol-4 ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Propyl-5- {benzènesulLonyl- [3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2carboxamide Le N-Allyl-5- {benzènesulLonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2MéthoXyéthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Cyclopropyl-5{benzènesulLonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyrrolidin- 1 -yléthyl)-5{benzènesultonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-2-ylméthyl)-5- {benzonesulfonyl[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-4-ylméthyl)-5- {benzènesulLonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-2yléthyl)-5- {benzonesulfonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(3-Oxo-2,3-dihydroisoxazol-5ylméthyl)-5-{benZènesulSonyl-[3-(4 cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-CyanobeUzyl)-3H-imidazol4-ylméthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazin-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl] benzènesulfonamide Le N-[3-(4-CyanobenZyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2(4-benzylpipérazin-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzènesulLonamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N- {2-[4-(4 fluorophényl) pipérazin-4-carbouyl]benzo[b]thiophèn-5-yl}benzonesulfonamide Le N-[3-(4Cyanobeuzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N- { 2-[4-(2 cyanophényl)pipérazin-4carbonyl]benzo[b]thiophèn-5-yl}benzènesulfonamide Le N-(Benzyl)-5{beUzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 lo ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Phényléthyl)-5-{benzènesulfonyl[3-(4-cyanobenZyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2carboxamide L'acide 4- { [3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophèn-2 carboxylique Le 4-(5- { [2-(thiomorpholine-4-carbonyl) benzo[b]thiophèn-5-ylamino]méthyl} imidazol- 1 -ylméthyl)benzonitrile Le 4-(5- { [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-ylamino]méthyl} imidazol- 1 -ylméthyl)benzonitrile Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]thiophène2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide Le N-[3-(4Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl) benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo [b]thiophèn-5 -yl] -2chlorobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 -yl]-3 -chlorobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-4-chlorobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn5-yl]-3 -flu orobenzami de Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] -N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-2trifluorométhylbenZamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-4-cyanobenzamide s Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-2-phénylacétamide Le N-[3-(4-CyanobenZyl)3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn5-yl] cyclohexanecarboxamide Le N-[3-(4-CyanObenzyl)-3H-imidazol-4ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4 carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]-3chlorobenzamide La 1-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-[2(méthylSulfanyl)phényl]-1-[2 (thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn5-yl]urée Le 4-[5-({ (2-Phényléthyl)[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophèn-5 yl]amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5({Ethyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5 yl]amino} méthyl) imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-( {Propyl[2-(thiomorpholine-4carbouyl)benzo[b]thiophèn-5 yl] amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl] benzonitrile Le 4-[5-( {Butyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b] thiophèn-5 yl] amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-( { (2-Phényléthyl)[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4 yl] amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-( {ProDyl[2(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiOphèn-4 yl]amino}méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile 2s Le 4-[5-( {Butyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl) benzo[b]thiophèn-4 yl]amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-( { Cyclohexylméthyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiOphèn-4 yl]amino} méthyl)imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le 3-butyl-7- { [3 (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène o 2carboxylate d'éthyle L'acide 3-butyl-7- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylique Le 4-(5-{[3-Butyl-2(thiomorpholine-4-carbonyl) benzo[b]thiophèn-7 ylamino]méthyl} imidazol- 1 -ylméthyl)benzonitrile Le 4-(S - { [3-Butyl-2-(pipéridine- 1 -carbonyl) benzo[b]thiophèn-7 ylamino]méthyl} imidazol- 1 -ylméthyl)benzonitrile Le N-Butyl-3-Butyl-7- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { [3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}beuzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { [pyridin-4-ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2 o carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { [pyridin-3 ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2 carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2yléthyl)-5- { [3 -méthyl-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{ [3 -benzyl-3H-imidazol-4ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2yléthyl)-5- { [thiophèn-2-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2 carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { [thiophèn-3 -ylméthyl]amino}benzo[b] thiophène-2 carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl) - 5 - { [quinoléin-3 ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2 carboxamide Le N-(Thiophèn-2ylméthyl)-5- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le 4-[5-( { 2-[(2thiOphèn-2-yléthylamino)méthyl]benzo[b]thiophèn-5-ylamino} méthyl) imidazol- 1 -ylméthyl]benzonitrile Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{butyryl[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidaZol-4 o ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{hexanoyl-[3-(4-cyanobeUzyl)-3HimidaZol-4 ylméthyl]amino}benzo[6]thiophène-2-carboxamide Le N-(2Thiophèn-2-yléthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidaZol-4 ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5 - { (3 -fluorobenzoyl)-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol 4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5 - { (3 méthoxybenzoyl)-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- { (4fluorobenzoy])-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol 4-ylméthyl]amino} benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{butyryl-[3-(4cyanobeUzyl)-3H-imidaZol-4 o ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5 - { hexanoyl-[3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5- {benzoyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2ylméthyl)-5- { (3-fluorobenzoyl)-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2ylméthyl)-5- { (3-méthoxybenzoyl)-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4ylméthyl] amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2ylméthyl)-5- { (4-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5 - {butyryl[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino beuzo[b]thiophène-2carboxamide Le N-Butyl-5- hexanoyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{benzoyl-[3(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2carboxamide Le N-Butyl-5- { (3 -fluorobenzoyl)-[3 -(4-cyanobeuzyl)-3Himidazol-4 ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5- { (3 -méthoxybenzoyl)-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5- { (4-fluorobenzoyl)-[3 -(4cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N,N-Diméthyl-S- {benzènesultonyl-[3 -(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3 -(4-Cyano-benzyl)3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[3 -phényl-2-(piperidine- 1 carbonyl)- lH-indol5-yl]-benzamide s Le N-[3-(4-Cyano-beUzyl)-3H-imidaZol-4-ylméthyl]-N-[3phényl-2-(thiomorpholine 4-carbonyl)- lH-indol-5-yl]-benzamide Le N(Isobutyl)-5- { benzoyl-[3 -(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} -3 phényl- lH-indole-2-carboxamide L'acide cyclohexanocarboxylique [3 -(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-[3 o phényl-2-(piperidine- 1 -carbonyl)- lH-indol-5-yl]-amide L'acide cyclohexanecarboxylique [3 -(4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-[3 phényl-2-(thiomorpholine-4carbonyl)- lH-indol-5-yl]-amide Le N-(isobutyl)-5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3Himidazol-4-ylméthyl] cyclohexanecarbonyl-amino} -3-phényl- lH-indole-2carboxamide ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 12.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (V) R3 R2 R'-Z-Y- COOP V dans laquelle R2, R3, R'4, W. X, Y et Z sont définis comme précédemment, P représente soit un groupement protecteur, soit l'entité COOP peut représenter un ester qui seront retirés juste avant la condensation pour conduire à l'acide carboxylique libre, avec un intermédiaire de formule R6R7NH dans laquelle R et R7 s sont définis comme précédemment. Ces étapes seront ensuite suivies d'une transformation de R'4 en R4. 13.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VIII) R 7 R3 R2 1 H2N N - Rl6 V111 dans laquelle R2, R3, R'6, R7 et X sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R'4-Z-Y-Li dans laquelle Z. Y et R'4 sont définis comme précédemment et Li représente soit un groupe partant soit un hydroxyle. Soit enfin la partie Y-Li représente (CH2)n.iCHO et la réaction avec l'amine (VIII) revient à une réaction d'amination réductrice. Cette étape conduit à un intermédiaire de formule générale (IX): R3 R IR7 R 4 Z-Y-Ho-Rl6 IX qui peut soit donner directement les composés de formule générale (Ia) dans lesquels lo W est un hydrogène, soit être traité par un réactif de formule générale W-L2 dans laquelle W est défini comme précédemment et L2 représente soit un groupe partant, soit un hydroxyle. L'entité W-L2 peut également représenter soit un isocyanate ou un isothiocyanate, soit un aldéhyde. Ces étapes seront ensuite suivies d'une transformation de R'6 en R6 14.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que 1'on condense un intermédiaire de formule générale (XI) R'-z-Y-N OH Xl dans laquelle R2, R3, R'4, Z. Y. W et X sont définis comme précédemment, avec un o intermédiaire de formule générale R'6-L3 dans laquelle R'6 est défini comme précédemment et L3 représente soit un groupe partant, soit un alcool suivi d'une transformation de R'4 en R4 et R'6 en R6. 15.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XV) R3 R2 O2N zOR"6 XV dans laquelle R2, R3, et X sont définis comme précédemment et R"6 correspond soit à R'6 soit à un précurseur de R'6, par réduction de la fonction nitro en amine puis condensation successive avec un intermédiaire de formule générale R4-Z-YL, dans o laquelle Z. Y. R4 et L sont définis comme précédemment, puis avec un intermédiaire de formule générale W-L2 dans laquelle W et L2 sont définis comme précédemment suivi d'une transformation de R"6 en R6. 16.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ic) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que 1'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII) R'4 Z-Y-N XVII dans laquelle R2, R3, W. Z. Y. R'4 et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R6+ X dans laquelle R6 est défini comme précédemment suivi d'une transformation de R'4 en R4. 1 7.Procédé de préparation des composés de formule générale (Id) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII) R' 4 Z-Y XVII dans laquelle R2, R3, W. Z. Y. R'4 et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R6+ X dans laquelle R6 est défini comme précédemment suivi d'une réduction de la double liaison formée puis d'une transformation de R'4 en R4. 18.Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments. 19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et à la géranylgéranylation des protéines. 20. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à ll en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l' estomac, du colon, du sein, de l' oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les lencémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. 21. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent anticancéreux comme par exempl e d es anticancéreux cytotoxi ques tel s que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, I'étoposide, le cis-platine ou le BCNIJ ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone pour le traitement ou la prévention des cancers. 22. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine. 23. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma) pour le traitement ou la prévention des cancers. 24. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un o composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose. 25. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta. 26. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des désordres