Brevet FR2822463A1 — publié le 20020927

La présente invention concerne des dérivés bicycliques de guanidines utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Des dérivés bicycliques de guanidines ayant des propriétés d'antihypertenseur ou d'antimicrobien ont été décrits dans US 3 855 242, US 4 260 628 et Yaoxue Xuebao, 1982,17 (3), 229-232. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés bicycliques de guanidine originaux possédant de nouvelles propriétés. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (1) : dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyle (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre : - H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8))- - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, - SR5 avec R5 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, halogène - cyano nitro - CO2R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle, X représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-, Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupement- NR7 avec R7 représentant : - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyle, - cycloalkyl (C3-C8), ou le groupement CH2CO2H, R1 représente un groupe suivant - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou benzyle à l'exception des composés de formule (1) dans laquelle : a-A représente un cycle benzénique, X représente-CH=, Y représente un atome d'oxygène et R1 est un atome d'hydrogène ; b-A représente un cycle benzénique substitué en position 5'du double cycle par un atome d'halogène, X représente-CH=, Y représente un atome de soufre et R1 est un atome d'hydrogène, c-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non et Y représente NR7 avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non ou le radical benzyl, d-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH=, R1 est un atome d'hydrogène et Y représente NR7 avec R7 représentant le radical éthyle, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les radicaux alkyle C1-C20 ramifié ou non, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyl, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, pentadécyle ou hexadecyle. Un groupe particulier de composés de formule (1) est celui dans lequel les radicaux alkyles sont des radicaux alkyles de C1-C5. Parmi les radicaux cycloalkyles C3-C8, on peut notamment citer cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyl. Comme cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, on peut notamment citer le cycle aziridine, pyrrolyl, imidazolyle, pyrazolyle, indolyle, indolinyle, pyrrolodinyle, pipérazinyle et piperidyle. Un autre groupe particulier de composés de formule (1) est celui dans lequel A représente un cycle benzénique éventuellement substitué. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1). Les composés de formule générale (1) possèdent des atomes d'azote basiques qui peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides organiques ou minéraux. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (il) : dans laquelle A, X, Y et R1 ont les définitions spécifiées ci-dessus, et selon les méthodes décrites dans la littérature pour obtenir une guanidine. A titre d'exemple, ces méthodes sont notamment décrites dans la littérature suivante : Tetrahedron Letters, 1993,34 (48), 7677-7680 ; Tetrahedron Letters, 1993,34 (21), 3389-3392 ; Tetrahedron Letters, 1996,37 (14), 2483- 2486 ; WO 9852917 ; Journal of Medicinal Chemistry, 1990,33 (1), 434-444 ; Journal of Organic chemistry, 1998,63, 3804-3805 ; WO 9429269 ; Tetrahedron Letters, 1994,35 (7), 977-980 ; Journal of Organic Chemistry, 1992,57, 2497- 2502 ; Synthesis, 1986,777-779 ; Synthetic Communications, 1987,17 (15), 1861-1864. Les composés de formule (II) sont préparés par des réactions simples et classiques, aisément accessibles pour l'homme de l'art. A titre d'exemple, les références qui suivent illustrent ces synthèses : Oppi Briefs, 1996,28 (6), 702-704 ; Heterocycles, 1988,27 (6), 1421-1429 ; Pharmazie, 1999,54 (9), 651-654 ; WO9509159 ; WO9109023 ; WO9742183 ; Synthetic Communications, 1993,23 (6), 743-748 ; Journal of the american chemical society, 1952,74, 664- 665 ; DE 2739723 ; Journal of medicinal chemistry, 1994,37 (23), 3956-3968 ; WO9317025 ; W09600730 ; Heterocycles, 1995,41 (3), 477-486 ; Journal of medicinal chemistry, 1968,11, 1164-1167 ; Monatshefte für chemie, 1957,1087- 1094 ; Journal of medicinal chemistry, 1989,32, 1988-1996. Les composés selon la présente invention et plus généralement les composés de formule (1) dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre : - H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyl (C3-C8), - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, - SR5 avec R5 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - halogène - cyano - nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle, X représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-, Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupementNR7 avec R7 représentant : - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou - le groupement CH2CO2H, R1 représente un groupe suivant - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou benzyl, ainsi que leurs formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X). L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997,26 (nO14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslépidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37,1988, 1595- 1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 1998,12, 110-119 ou Horm. Res., 1992,38, 28-32. Notamment, les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les composés pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentés sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (1). EXEMPLE 1 Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)- méthyl)-benzothiazole Etape 1 : 2-chlorométhylbenzothiazole (A) A une solution composée de 2-aminothiophénol (112 ml, 1,04 mol), de dichlorométhane (1,2 1) et 3 gouttes de diméthylformamide sont additionnées au goutte à goutte du chlorure de chloroacétyle (81,6 ml) en maintenant la température en dessous de 40 C. Après 18 heures d'agitation, le précipité formé est essoré puis dissous dans le minimum d'eau. Cette phase aqueuse est extraite au pentane et celui-ci est concentré sous vide à température ambiante. 120 g (65%) d'un solide floconneux sont obtenus. RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8, 32, d, 1H, H aromatique ; 8,21, d, 1H, H aromatique ; 7,77-7, 63, m, 2H, H aromatique, 5,43, s, 2H, CH2CI Etape 2 : 2-méthylaminométhylbenzothiazole (B) A (115 g, 0, 62 mol) et 580 mL d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine sont chauffés à 60 C dans un autoclave pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu est purifié sur colonne de silice (éther de pétrole/ dichlorométhane 7/3) pour fournir 96 g (87%) d'une huile orangée. RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,03-7, 39, m, 4H, H aromatiques ; 4,24, s, 1 H, CH2 ; 2,61, s, 3H, CH3 Etape 3 : Chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)-méthyl)- benzothiazole A une solution composée de diméthylformamide (400 ml) et de B (80 g, 0,449 mol) refroidie à 5 C sont additionnés par petites portions 55,7 g (0,449 mol) d'acide aminoiminométhylsulfonique tout en maintenant la température en dessous de 5 C. Après 48 heures d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à 5 C et 75 ml (0,9 moi) d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Après 1 heure d'agitation, la solution est concentrée et l'huile restante est reprise dans de l'acétonitrile. Le précipité formé est essoré puis recristallisé dans de l'eau pour donner 40 g (35%) d'un solide blanc. F = 203-205OC RMN 1 H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,32, d, 1 H, H aromatique ; 8,25-7, 40, m, 8H, H aromatiques, NH et HCI ; 5,20, s, 2H, CH2 ; 3,10, s, 3H, NCH3 RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 168,32, 159,08, 154, 12, 136,33, C quaternaires ; 128, 20, 127, 27, 124, 30 et 124, 15, CH aromatiques ; 53, 19, CH2 ; 38, 88, NCH3 EXEMPLE 2 Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylbenzimidazole Etape 1 : 2-aminométhylbenzymidazole (C) Une solution de 2-aminoaniline (27 g, 0,25 mol), de glycine (27,7 g, 0,37 mol) et de 250 ml d'acide chlorhydrique à 5,5 M est portée au reflux pendant 30 heures puis est stocké au réfrigérateur pendant 24 heures. Le précipité qui s'est formé est essoré puis repris dans 400 ml de méthanol et traité au noir de carbone. Le tout est filtré et le solvant éliminé pour fournir 22 g (49%) d'un solide blanc. F = 81-83C RMN 1H (DMSO-D6,200 MHz) : â : 7,40-6, 90, m, 4H, H aromatiques ; 3,70, s, 2H, CH2 Etape 2 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylbenzimidazole Une solution de C (15 g, 0,101 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrrazole (15 g, 0,102 mol) et 50 mL de dioxanne est portée au reflux pendant 18 heures puis est concentrée à sec. Le brut est repris par du méthanol (300 ml) et est traité au noir de carbone. Après filtration et concentration, le résidu est repris dans un minimum d'eau et l'insoluble restant est éliminé par filtration. La solution est ensuite lyophilisée pour fournir 14 g (62%) d'un solide blanc. F = 171-173C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,20-7, 10, m, 8H, H aromatiques, NH, et HCI ; 4,60, s, 2H, CH2 RMN 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 5 : 158, 56, 151, 26, 138, 98, C quaternaires ; 122, 88, 115, 76, CH aromatiques ; 40, 32, CH2 EXEMPLE 3 Synthèse du sulfate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylindane Etape 1 : 2-méthylcarboxy-indane (D) A une solution de diéthylmalonate (127 g, 0,79 mol), de méthylate de sodium (314 mL, 1,70 mol), d'éthanol (100 ml) et d'éther (500 ml) est additionnée une solution d'a, a'-dibromo-o-xy ! ène (203,51 g, 0,77 mol) dans 1, 5 1 d'éther. Le tout est porté au reflux pendant 5 heures puis filtré et enfin concentré. Le résidu est repris par 500 mi d'eau. 173 g d'hydroxyde de potassium sont ajoutés et le tout est porté au reflux pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique et le précipité formé est essoré puis séché. Le solide obtenu est porté à 200oC pendant 20 minutes et le nouveau solide obtenu est recristallisé dans 400 ml d'heptane. Les cristaux obtenus sont repris par 400 ml de méthanol et après ajout de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré, le tout est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré. Le résidu est dissous dans 600 ml d'éther. Cette phase éthérée est lavée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. 73,6 g (54%) d'une huile translucide sont obtenus. RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 6,96, m, 4H, H aromatiques ; 3,43, s, 3H, CH3 ; 3,11, m, 1 H, CH ; 2,91, m, 4H, CH2 Etape 2 : 2-carboxamide-indane (E) D (102,1 g, 0,58 mol) et 500 ml d'une solution concentrée en ammoniac sont introduits dans un autoclave et le tout est porté à 80 C pendant 18 heures. Le solide qui s'est alors formé est essoré et lavé à l'eau (63,4 g, 68%). F = 181-183C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,39, s, 1H, NH ; 7,11, m, 4H, H aromatiques ; 6,85, s, 1 H, NH ; 3,12-2, 97, m, 5H, CH2 et CH Etape 3 : 2-aminométhyl-indane (F) Sur une suspension de LiAIH4 (74,15 g, 1,95 mol) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) refroidie à l'aide d'un bain carboglace-acétone, est additionnée au goutte à goutte une solution de E (63 g, 0,391 mol) dans du tétrahydrofuranne (1,5 1) puis le tout est porté au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est neutralisé (75 ml eau, 75 ml soude 5 M et 225 ml eau) puis filtré. L'élimination du solvant laisse une huile (56,9 g, 99%) qui se carbonate assez facilement. RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 6,95, m, 4H, H aromatiques ; 2,90-2, 14, m, 7H, 3CH2 et CH ; 1,63, s, 2H, NH2 Etape 4 : sulfate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylindane Un mélange de F (20,63 g, 0,140 mol), de sulfate de S-méthyl-isothiourée (19,5 g, 0,07 mol) et 10 ml d'eau est porté à 90 C pendant 30 minutes (fin du dégagement gazeux de méthanethiol). Le solide brut présent est recristallisé dans un mélange eau-éthanol pourfournir 12,7 g (38%) d'un solide blanc. F = 231-233C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,05, m, 4H, H aromatiques ; 2,95, m, 2H, CH2 ; 2,40, m, 5H, 2CH2 et CH RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 157,07, 142,57, C quaternaires ; 126,59, 124,83, CH aromatiques ; 45,28, CH2N ; 38,74, CH ; 36,57, 2CH2 EXEMPLE 4 Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoimmométhylammo) méthylbenzothiophène Etape 1 : 2-carboxyéthylbenthiophène (G) A une solution de diméthylformamide (800 mi), de 2-nitrobenzaldéhyde (73 g, 0,48 mol) et de carbonate de potassium (80 g, 0,57 mol) refroidie à 0 C est ajouté du 2-mercaptoacétate d'éthyle tout en maintenant la température à 0 C. Après 24 heures d'agitation, le tout est versé dans 2 1 d'eau et cette phase aqueuse est extraite à l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le brut obtenu est purifié sur une colonne d'alumine (éther de pétrole) pour fournir 34 g (35%) d'une huile jaune. RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : : 8, 04, s, 1H, CH ; 7, 90, m, 2H, CH aromatiques ; 7,35, m, 2H, H aromatiques ; 4,20, q, 2H, CH2 ; 1,93, t, 3H, CH3 Etape 2 : 2-carboxamidebenzothiophène (H) G (34 g, 0,165 mol), de l'ammoniac aqueux concentré (120 mi) et de l'éthanol (50 ml) sont portés à 80 C dans un autoclave pendant 24 heures. La solution est ensuite concentrée et le solide brut est trituré dans de l'éther isopropylique et lavé au pentane (26 g, 89%). F : 209-211 RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 3 : 8,59, s, 1H, NH ; 8,32, s, 1H, CH ; 8,15, m, 2H, H aromatiques ; 7,89, s, 1H, NH ; 7,64, m, 2H, H aromatiques Etape 3 : 2-aminométhylbenzothiophène (1) A une suspension de LiAIH4 (33,5 g, 0,88 mol) dans du tétrahydrofurrane (100 ml) est additionnée une suspension de H (26 g, 0,146 mol) dans du tétrahydrofuranne (500 mL) et le tout est porté au reflux pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C et l'excès de LiAIH4 est détruit (33 ml H20,33 ml de soude 5 molaire et 99 ml H20). Après filtration puis concentration, le brut obtenu est purifié sur colonne de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 4/1) pour fournir 13 g (56%) d'une huile. RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,65, m, 2H, H aromatiques ; 7,12, m, 2H, H aromatiques ; 7,08, s, 1 H, CH ; 5,46, m, 2H, NH2 ; 4,60, d, 2H, CH2 Etape 4 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) éthylbenzothiophène Une solution de 1 (11 g, 0,067 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrazol (9,8 g, 0,067 mol) et d'isopropanol (50 ml) est portée au reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le solide brut est recristallisé dans de l'eau (7 g, 41 %). F = 163-165C RMN 1H (200 MHz) : 8 : 8,44-7, 26, m, 9H, H aromatiques et H échangeables ; 4,70, d, 2H, CH2 RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 157,56, 141,73, 139,49, 139,36, C quaternaires ; 124,90, 124,76, 123,88, 122,88, 122,68, CH aromatiques ; 40,28, CH2 On a rassemblé dans le tableau 1 les formules et caractéristiques des composés de formule (1). Tableau 1 Pfen C Composé Structure RMN 13C 50 MHz 8 ppm (Köfler) (DMSO-d6) 168. 32, 159. 08, 154. 12, 136. 33, C quaternaires s ces 203-205 128. 20, 127. 27, 124. 30 et 1 N NN/N- (chlorhydrate) 124. 15, CH aromatiques H3C NH2 53. 19, CH2 38. 88, NCH3 (DMSO-d6) 158. 56, 151. 26, 138. 98, C 2 H NH 171-173 quaternaires [) \ NH 171-173 2 1 h- {NH 122. 88, 115. 76, CH - ó N N (chlorhydrate) H NH aromatiques 40. 32, CH2 (DMSO-d6) 157. 07, 142. 57, C quaternaires NH 231-233 126. 59, 124. 83, CH 3 H NH (sulfate) aromatiques 2 45. 28, CH2N 38. 74, CH 36. 57, 2CH2 (DMSO-d6) 157. 56, 141. 73, 139. 49, s. 139. 36, C quaternaires /)-., NH 163-165 4 NH 163-165 124. 90, 124. 76, H \ (chlorhydrate) H- (chlorhydrate) NH2 122. 88, 122. 68, CH aromatiques 40. 28, CH2 (1H, D20) 5 NH 196-198 8. 20-7. 50, m, 4H, H 1 h NH m, H NH (chlorhydrate) aromatiques NH, 5. 00, s, 2H, CH2 (1 H 253-255 7. 80-7. 25, m, 4H, H O=N 6 N NH (chlorhydrate) aromatiques /N H3C NH2 4. 90, s, 2H, CH2 3. 20, s, 3H, NCH3 (DMSO-d6) 160. 90, 157. 71, 136. 73, H Se 135. 58, 128. 08, C N 7 NH décompose quaternaires N/ > 130 121. 37, 120. 16, 119. 30, NH (carbonate) 111. 59, 100. 08, CH aromatiques 38. 51, CH2 (DMSO-d6) 157. 68, 151. 74, 127. 89, C H quaternaires 8 N NH 189-191 127. 40, 124. 66, 117. 33, H NH2 (hemisulfate) 108. 75, CH aromatiques 57. 99, CHN 46. 50, CH2N 33. 55, CH2 (DMSO-d6) 159. 10, 126. 84, C quaternaires nu 139-141 128. 27, 125. 57, 120. 84, 1 NH H NH (carbonate) 109. 49, CH aromatiques 2 81. 04, CHO 44. 87, CH2N 32. 56, CH2 (DMSO-d6) 160. 88, 139. 93, 138. 91, C quaternaires 10 NH 187-189 127. 83, 125. 53, 124. 72, 10 -/\.H NH (carbonate) 122. 31, CH aromatiques NH, 48. 46, CHS 45. 54, CH2N 38. 97, CH2 (DMSO-d6) 157. 54, 148. 11, 134. 07, C CH3 quaternaires NH 191-193 108. 80, CH aromatiques 11 1 NH H3csO, \ (sulfate) 55. 89, CH30 H NH 45. 77, CH2N 39. 22, CH 36. 76, CH2 (DMSO-d6) 157. 33, 153. 86, 136. 64, H3 133. 10, 127. 45, C lah 233-235 quaternaires 12 NH NX Ht (Sulfate) 111. 38, 110. 51, 102. 24, N N CH3 NH2 100. 20, CH aromatiques 55. 66, CH30 30. 00, CH2N (DMSO-d6) 162. 77, 158. 79, 141. 39, H 3 137. 09, 133. 67, C 13 0 NH 213-215 quaternaires 13 1"- {NH H Hq (Sulfate) 117. 47, 116. 40, 107. 18, Mt-t '105, 15, CH aromatiques 60. 81, oc3 43. 84, CH2N On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques. ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (1) par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un injection néonatale (le jour de la naissance) de streptozotocine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à t'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembuta ! @), un pré ! èvement sanguin de 300 III est effectué à l'extrémité de la queue. A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau 2 des résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (1) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement) Tableau 2 composés 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J J1 J4 J1 J4 1 +5 -4 -9 -23 2-17-13-10-25 3 +2-10-14-29 5-18-3-30-26 6 +3 0-6-16 7-5-9-19-28 8-7-12-10-9 REVENDICATIONS 1-Composés de formule générale (1) dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre : - H, alkyle (CI-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8), - ou bien R3-R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chainons, - SR5 avec R5 représentant : - H, - alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - halogène - cyano - nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle, X représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-, Y représente un radical-CH2-, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupement - NR7 avec R7 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou - le groupement CH2C02H, R1 représente un groupe suivant - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyl à l'exception des composés de formule (1) dans laquelle : a-A représente un cycle benzénique, X représente-CH=, Y représente un atome d'oxygène et R1 est un atome d'hydrogène ; b-A représente un cycle benzénique substitué en position 5'du double cycle par un atome d'halogène, X représente-CH=, Y représente un atome de soufre et R1 est un atome d'hydrogène ; c-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non et Y représente NR7 avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non ou le radical benzyle, d-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH=, R1 est un atome d'hydrogène et Y représente NR7 avec R7 représentant le radical éthyle, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2-Composés de formule (1) selon la revendication 1, dans laquelle les radicaux alkyle sont des radicaux alkyles de C1-C5. 3-Composés de formule (1) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle représente un cycle benzénique éventuellement substitué. 4-Composés de formule (1) selon la revendication 3, dans laquelle X représente le radical-CH= ou le radical-CH2-. 5-Composés de formule (1) selon la revendication 3, dans laquelle X représente le radical-N= ou le radical-NH-. 6-Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant la réaction d'un composé de formule générale (tut) dans laquelle A, X, Y et R1 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un agent de guanidilation. 7-Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8-Utilisation d'un composé de formule générale (1) : dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre : - H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8), - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, SR5 avec R5 représentant : - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - cycloalkyle (C3-C8), ou - benzyle, halogène - cyano nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle, X représente un radical-CH=, -CH2-,-N= ou-NH-, Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupementNR7 avec R7 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou le groupement CH2C02H, R1 représente un groupe suivant - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, ou benzyl, ainsi que ses formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. 9-Utilisation d'un composé tel que défini dans la revendication 8, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète.