Brevet FR2830010A1 — publié le 20030328

Procédé de préparation de N- (co-bromoalkyl) phtalimides La présente invention concerne un procédé de préparation de N- (ro-bromoalkyl) phtalimides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome d'halogène, un radical alcoxy, x est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, et lorsque x=2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques tels que antibiotiques, neuroleptiques. De nombreuses méthodes pour préparer ces composés sont mentionnées dans la littérature. Ainsi, dans le brevet US 4, 705, 892, on décrit une méthode pour préparer des N- (co-bromoalkyl) phtalimides, notamment des composés de formule (1) ou n=5 ou 6, qui consiste à faire réagir l'anhydride phtalique avec un a, co-aminoalcool dans un solvant hydrocarboné tel que toluène, benzène, xylène ; à éliminer l'eau de réaction par distillation azéotropique, puis à faire réagir le produit obtenu de formule : (y = 5 ou 6) avec PBr3 dans un solvant hydrocarboné tel que le toluène. Les produits obtenus sont purifiés par cristallisation dans l'éthanol. Cette façon d'opérer présente l'inconvénient de mettre en oeuvre des réactifs (aminoalcool) difficilement accessibles, d'utiliser des solvants hydrocarbonés et d'utiliser PBr3 qui entraîne nécessairement un traitement coûteux des effluents. La méthode la plus couramment utilisée pour préparer les composés de formule (1) consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un a, (o-dibromoatcane (III) selon la réaction (1) : Le sel de potassium (II) peut être utilisé tel quel. Il peut également être préparé in situ par action généralement de carbonate de potassium (anhydre) ou de la potasse sur le phtalimide de formule : Dans le brevet US 5,541, 230, il est décrit un procédé de préparation de N- (4-bromobutyl) phtalimide qui consiste à faire réagir 30 mmol de phtalimide de potassium avec 100 mmol de 1,4-dibromobutane dans 50 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 60 C puis on évapore le DMF et l'excès de 1, 4-dibromobutane sous pression réduite. Le résidu restant est extrait avec CHCI3 et de l'eau. Le composé obtenu est cristallisé avec de l'éthanol. Ce procédé présente l'inconvénient d'utiliser trois solvants : - le DMF, pour la condensation, - le CHCI3 pour l'extraction du produit du milieu réactionnel et - l'éthanol pour effectuer la purification. Dans la demande de brevet EP 314 098, le N- (4-bromobutyl) phtalimide est également obtenu par condensation du phtalimide de potassium avec le 1,4-dibromobutane utilisés selon un rapport molaire composé dibromé/sel de potassium égal à 4,6 dans le DMF. La réaction est effectuée sous agitation du milieu réactionnel à 90 /100 C pendant 10 heures. Les cristaux de KBr qui précipitent sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour éliminer l'excès de 1,4dibromobutane et le résidu est purifié sur colonne chromatographique en gel de silice. Cette façon d'opérer est rédhibitoire pour un procédé industriel. En outre, la condensation est réalisée dans du DMF solvant toxique. T. A. CRABB et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp 191-195 (1985)), obtiennent le N- (4-bromobutyl) phtalimide avec un rendement de 32 % en effectuant la condensation du phtalimide de potassium avec le 1, 4-dibromobutane utilisés selon un rapport molaire composé dibromé/ sel de potassium égal à 1,35 dans l'acétone en chauffant à reflux pendant 24 heures. Le KBr est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le produit obtenu est purifié par des recristallisations successives avec de l'éther de pétrole. Dans la demande de brevet EP 330 625, le N- (3- bromopropyl) phtalimide est obtenu avec un rendement de 72 % selon la méthode suivante. Dans un ballon de 1 litre muni d'une agitation et de moyens de refroidissement, on introduit 101 9 (0,5 mole) de 1, 3-dibromopropane, 250 ml d'acétone et 15 g de phtalimide de potassium. On porte à reflux le milieu réactionnel sous agitation auquel on ajoute à intervalle d'une heure 15 g, 10 9 et 6,3 g de phtalimide de potassium (soit au total 46, 3 g : 0, 25 mole). Le reflux est maintenu au total pendant 24 heures. Ensuite, le KBr est éliminé par filtration et l'acétone est évaporée. L'huile obtenue est distillée sous pression réduite pour éliminer l'excès de 1, 3-dibromopropane puis le N- (3-bromopropyl) phtalimide est recristallisé 2 fois dans l'éthanol pour éliminer le diphtalimidopropane, produit de dicondensation. D'une façon générale, les procédés que nous venons de décrire présentent l'inconvénient d'utiliser 2, voire 3 solvants qui sont soit très inflammables (acétone), soit toxiques (DMF) et, en outre, ces procédés nécessitent de nombreuses opérations pour la purification des produits. P. L. Salzberg et J. V. Supniewski (Organic Syntheses, Coli. Volume 1, seconde édition, John Wiley and Sons Inc. 1941, New York pages 119-121) décrivent la préparation du ss-bromoéthylphtalimide selon la méthode suivante. Dans un ballon de 1 litre, équipé d'une agitation efficace et d'un condenseur à reflux, il est introduit 150 g de phtalimide de potassium (0, 81 mole) et 450 g de 1,2-dibromoéthane (2,4 moles) ayant une température d'ébullition de 1290C/131 C. L'agitation est mise en fonctionnement et le mélange est chauffé environ 12 heures au moyen d'un bain d'huile maintenu à une température de 180/190 C. Ensuite, l'excès de dibromoéthane est éliminé sous pression réduite. Il est récupéré 290 à 295 9 de 1, 2-dibromoéthane. Le produit brut est séparé du KBr par dissolution dans 300 ml d'alcool 98/100 % porté à reflux jusqu'à ce que l'huile noire soit entièrement solubilisée. La solution chaude éthanolique est filtrée, le gâteau de KBr obtenu est lavé avec de l'éthanol chaud. L'alcool du filtrat éthanolique est distillé sous pression réduite puis le résidu sec est traité au reflux avec 500 ml de CS2 pendant environ 50 minutes en vue de séparer le ss- bromoéthylphtalimide soluble du diphtalimidoéthane insoluble. La suspension est filtrée à chaud et le CS2 est éliminé sous pression réduite. Le ss-bromoéthylphtalimide obtenu avec un rendement de 70- 80 % se présente sous forme de cristaux jaune-brun fondant à 78-80 C. Pour obtenir un produit pur, il est nécessaire de recristalliser le produit brut avec de l'alcool dilué en présence de charbon actif décolorant. R. H. Mizzoni et al. (J. A. C. S. vol. 76, page 2416, 1954) ont transposé cette méthode pour préparer le N- (4-bromobutyl) phtalimide qu'ils obtiennent avec un rendement global de 61 %, après traitement des eaux-mères. L'inconvénient de ces derniers procédés est d'utiliser des températures réactionnelles trop élevées qui génèrent des sous-produits et des colorations des produits recherchés nécessitant de nombreuses opérations de purification avec des solvants inflammables (CS2, cyclohexane) et des opérations de décoloration. La demanderesse a trouvé un procédé simple de préparation des composés de formule (1) qui consiste à condenser un phtalimide de potassium (II) avec un a, L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de N- (co- bromoalkyl) phtalimides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8 et, de préférence, allant de 3 à 6, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome d'halogène tel que Clou Br, un radical alcoxy tel que CH30-, x est égal à 0,1, 2,3 ou 4 et, lorsque x=2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents, qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un oc, co-dibromoalcane (ill) selon la réaction (1) : caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction de condensation (1) du phtalimide de potassium (II) avec l'a, co-dibromoatcane ( !) !), sans cosolvant, sous agitation à une température allant de 500C à 130 C et, de préférence, allant de 100 à 120 C, en utilisant un rapport molaire a, COdibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) allant de 2, 5 à 6 et, de préférence, allant de 3 à 4, puis à éliminer l'excès d'a, co-dibromoalcane (III) sous pression réduite à une température au plus égale à 150 C, à reprendre le milieu réactionnel par un alcool de bas point d'ébullition à une température voisine du point d'ébullition dudit alcool, à filtrer à cette température, à refroidir le filtrat obtenu puis à récupérer le produit (1) cristallisé résultant par filtration suivi d'un séchage sous pression réduite à une température au plus égale à 50 C. Selon la présente invention, on désigne par alcool de bas point d'ébullition un alcool dont le point d'ébullition est au plus égal à 100 C. A titre d'illustration d'alcools utilisables selon la présente invention, on citera le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le tert-butanol, le 2-butanol. De préférence, on utilisera l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction de condensation (1) s'effectue généralement à pression atmosphérique, sous atmosphère de gaz inerte tel que l'azote. La durée de réaction peut varier dans une large mesure. La fin de réaction est déterminée par dosage du KBr formé. D'une façon générale, le temps de réaction est le temps nécessaire pour transformer totalement le phtalimide de potassium (II). Il est fonction de l'agitation, de la température et du rapport molaire (III)/ (II). Ce rapport conditionne la sous-production des produits de dicondensation de formule : Un rapport molaire (III)/ (II) inférieur à 2,5 entraîne une agitation difficile du milieu réactionnel et favorise la formation desdits produits de dicondensation (V). Un rapport molaire (III)/ (II) supérieur à 6 n'apporte aucun avantage particulier et entraîne une diminution de la productivité. Selon la présente invention, le milieu réactionnel, après élimination de l'a, û)-dibromoalcane en excès, est repris par un alcool de bas point d'ébullition qui est porté à une température voisine de son point d'ébullition et on effectue la filtration à cette température afin d'éliminer KBr formé et les sous-produits peu solubles éventuellement formés tels que le produit de dicondensation (V). Le procédé selon la présente invention s'applique particulièrement bien à la préparation des N- (cbromoalkyl) phtalimides de formule (1) dans laquelle x=O et n va de 3 à 6. La pureté des produits obtenus est suffisante pour permettre leur utilisation directement dans des synthèses ultérieures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Synthèse du N- (4-bromobutyl) phtalimide avec un rapport 1, 4dibromobutane/phtalimide de potassium de 3 : Dans un réacteur de type Sovirel agité mécaniquement, muni d'un réfrigérant, d'une ouverture pour introduction de solide, d'un système d'inertage à l'azote et d'une sonde de température, on charge 655 g de 1,4-dibromobutane à 99 % de pureté (3 moles) et 187 g de phtalimide de potassium à 99 % de pureté (1 mole). Le milieu réactionnel est porté sous agitation entre 115 C et 120 C, puis maintenu à cette température pendant 12 heures. On vérifie que la transformation de phtalimide de potassium est complète par un dosage de KBr dans le milieu réactionnel, puis on évapore le 1,4-dibromobutane excédentaire sous pression réduite (10 à 18 mm Hg). Le taux de récupération du 1, 4-dibromobutane est voisin de 90 % et ce dernier peut être recyclé directement dans une opération ultérieure. En fin de distillation, le milieu réactionnel hétérogène se trouve à 120 C-130 C. Sa température est abaissée à 70 C, puis on introduit 320 g d'éthanol. Le milieu est maintenu à 70 C. Le contenu du réacteur est filtré à 70 C sur un fritté maintenu à cette température. Le gâteau humide est séché. Il contient essentiellement du KBr et du diphtalimidobutane. On laisse refroidir le filtrat éthanolique à 20 C, ce qui provoque la cristallisation du N- (4-bromobutyl) phtalimide. La suspension éthanolique du produit est filtrée sur fritté. Le gâteau humide est lavé par 2 fractions d'éthanol, puis séché à 50 C sous pression réduite (20 à 30 mmHg). On obtient ainsi 173 g de N- (4-bromobutyl) phtalimide soit un rendement isolé de 61 % par rapport au phtalimide de potassium engagé. EXEMPLES 2 A 5 : Dans ces exemples, on applique le protocole opératoire utilisé dans l'exemple 1. Les réactifs, leurs rapports molaires, les conditions générales et les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après. Dans ce tableau : P-K signifie le phtalimide de potassium, Rm représente le rapport molaire Br (CH2) nBr/P-K Tx représente le taux de récupération de l'a, co-dibromoalcane. Le rendement molaire est donné en N- (co-bromoalkyl) phtalimide isolé par rapport au phtalimide de potassium mis en oeuvre. Réactifs Conditions Br(CH2)nBr P-K Rm T Durée Tx Purification Rendement Quant. Ex. n mole mole ( C) (h) (%) Alcool (%) (g) 2 4 3 1 3 115/120 12 89 Isopropanol 320 58 3 115-120 9 88 Ethanol 320 63 4 6 4 1 4 115-120 10 84 Ethanol 320 70 5 3 3, 6 1 3, 6 115-120 6 83 Ethanol 320 60 TABLEAU 1 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de N- ( (o-bromoa) ky)) phta ! imides de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8 et, de préférence, allant de 3 à 6, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4, un atome d'halogène tel que Clou Br, un radical alcoxy tel que CH30-, x est égal à 0, 1,2, 3 et 4 et, lorsque x = 2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents, qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un a, ro- dibromoalcane (III) selon la réaction (1) : caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction de condensation (1) du phtalimide de potassium (II) avec l'a, dibromoalcane (III), sans cosolvant, sous agitation à une température allant de 500C à 130 C, en utilisant un rapport molaire a, co-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) allant de 2,5 à 6, puis à éliminer l'excès d'&alpha;,#-dibromoalcane (III) sous pression réduite à une température au plus égale à 150 C, à reprendre le milieu réactionnel par un alcool de bas point d'ébullition à une température voisine du point d'ébullition dudit alcool, à filtrer à cette température, à refroidir le filtrat obtenu puis à récupérer le produit (1) cristallisé résultant par filtration suivi d'un séchage sous pression réduite à une température au plus égale à 50 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température à laquelle la réaction de condensation (1) est effectuée va de 100 C à 120 C. 3. Procédé selon l'une des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le rapport molaire &alpha;,#-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) va de 3 à 4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition a un point d'ébullition au plus égal à 100 C. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n- propanol, le tert-butanol ou le 2-butanol. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est l'isopropanol ou l'éthanol. 7. Procédé de préparation de N- (co-bromo al kyl) phtal im ides de formule (1), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle x=O et n va de 3 à 6. 8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel n est égal à 4.