Brevet FR2828884A1 — publié le 20030228

HYDRAZINOPEPTOIDES ET LEURS UTILISATIONS DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS La présente invention a pour objet l'utilisation de composés hydrazinopeptoïdiques dans le cadre du traitement des tumeurs. L'invention a également pour objet de nouveaux composés hydrazinopeptoïdiques, ainsi que leurs procédés de synthèse. Le cycle cellulaire de la plupart des cellules leur permet d'augmenter en taille, de doubler leur quantité d'ADN, et ensuite de séparer et répartir leurs chromosomes pour donner naissance à deux cellules filles identiques entre elles et identiques à la cellule dont elles sont issues. Le cycle cellulaire est divisé en deux périodes bien distinctes : l'interphase pendant laquelle se produit la réplication de l'ADN et la mitose. Les phases de réplication et de mitose sont contrôlées par des complexes protéiques régulés par leur état de phosphorylation et/ou leur dégradation. De nombreuses pathologies neurodégénératives et/ou cancéreuses, associées à la présence de protéines incorrectement structurées (aberration dans la structure secondaire et tertiaire de la molécule) ou à la présence de protéines non dégradées à un stade où il est indispensable qu'elles le soient, sont connues actuellement. Le système ubiquitine/protéasome joue un rôle majeur dans la protéolyse intracellulaire, la dégradation d'un certain nombre de protéines associées au bon déroulement du cycle cellulaire. L'inactivation du protéasome par des inhibiteurs spécifiques du site actif permettra de comprendre la mécanistique du dysfonctionnement de la dégradation des protéines et ainsi d'envisager de nouvelles classes de molécules antitumorales. Il a été observé que des peptides-aldéhydiques inhibiteurs de la calpaïne et du protéasome tel que le N-acétyl-leucinyl-leucinyl-norleucinal (ALLN), le benzyloxycarbonyl leucinyl-leucinyl-leucinal (MG132) et le N-acétyl-leucinyl-valinyl- phénylalaninal (ALVP), mais pas le N-acétyl-leucinyl-leucinyl-méthioninal (ALLM), ont une action synergique dans la suppression de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose dans trois lignées cellulaires tumorales humaines ainsi que dans les adénocarcinomes pulmonaires, les carcinomes de prostate, et les carcinomes du sein (Cusak JC, Liu R, Houston M, Adendroth K, Elliot PJ, Adams J and Baldwin AS Jr (2001) Cancer Res, 61, 3535-3540 ; Soligo D, Servida D, Fontanella E, Lamorte G, Caneva L, Fumiatti R, and Lambertenghi Deliliers G (2001) Br J Haematol, 113,126- 135 ; Sun J, Nam S, Lee CS, Li B, Coppola D, Hamilton AD, Dou QP and Sebti SM (2001) Cancer Res, 61,1280-1284. Les peptides transformés et en particulier les pseudopeptides suscitent un grand intérêt car ils sont capables de se comporter comme des analogues plus efficaces que les peptides eux-mêmes dont les applications thérapeutiques sont toutefois limitées par une biodégradabilité importante, un faible pouvoir de franchissement des barrières physiologiques et par le manque de sélectivité vis-à-vis de la cible. Il est donc nécessaire de concevoir des analogues plus actifs, plus stables et plus spécifiques. Les pseudopeptides pour lesquels la nature chimique du squelette peptidique et de la liaison amide (CO-NH) est modifiée, permettent d'induire une biodisponibilité bien plus importante que celle des peptides mimés tout en préservant une bonne activité biologique. Cette propriété des pseudopeptides, tels que les azapeptides et les peptoïdes, est liée notamment à la résistance induite vis-à-vis des peptidases, qui dégradent très rapidement tout peptide exogène en coupant le squelette peptidique au niveau des liaisons amide, et dont l'action est alors ralentie par la modification de ces liaisons. Des composés précurseurs dans le domaine des hydrazinopeptoïdes, ainsi que leurs procédés de synthèse, sont décrits dans l'article de Cheguillaume et al., J Org. Chem., 1999, 64, 2924-2927. Toutefois, cet article ne décrit aucune des propriétés biologiques de ces composés. Par ailleurs, l'article de Bouget et al. paru dans Peptides 2000, Jean Martinez and Jean-lain Fehrentz (Eds. ) EDK, Paris, France (D 2001, pp 793-794, décrit l'effet de composés de type hydrazinopeptoïdes dans le cadre de l'inhibition de la progression du cycle cellulaire. Toutefois, les résultats présentés dans cet article peuvent être liés à tout autre mécanisme non spécifique des cellules cancéreuses que celui impliquant le protéasome (tel que la dépolymérisation des microtubules entraînant une désorganisation du cytosquelette et provoquant ainsi un arrêt du cycle), ce qui rendrait impossible l'utilisation des composés décrits dans cet article dans le cadre du traitement des cancers. La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs du fait que les composés hydrazinopeptoïdes de formule (I), décrits ci-après, ont une action spécifique sur les cellules cancéreuses par induction de l'apoptose de ces dernières selon un mécanisme d'inhibition des activités enzymatiques produites par le protéasome. L'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : n représente un nombre entier de 1 à 10, notamment n représente 1 ou 2, 'Ri et R6, indépendamment l'un de l'autre, représentent : 0 un atome d'hydrogène, 0 un groupe utilisable dans le cadre de la protection des atomes d'azote en synthèse peptidique, tel que le groupe BOC, FMOC ou Z, 0 un groupe de formule-COR, ou-CH2COR dans laquelle R représente : un atome d'hydrogène, sous réserve que lorsque Ri est un hydrogène, celui-ci se présente sous forme d'un sel soluble dans les solvants aqueux, tel qu'un sel de trifluoroacétate, un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que les groupes R représentant-CF3 ou un groupe-CH2X, X représentant un atome d'halogène tel que Cl ou Br, ou un groupe alkyle susmentionné substitué par un groupe cyano, tel que le groupe R représentant-CH2-CN, ou par un groupe soufré tel que le groupe R représentant-CH2-SC2H5, > - un groupe -COORa dans lequel Ra représente H ou un groupe alkyle, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, re re un groupe amine primaire-NH2 ou une amine II ou III, un groupe alkoxy, tel qu'un groupe méthoxy-OMe, ou éthoxy -OEt, > un groupe phényle, > un groupe pyridinium, tel que le groupe de formule . R2, R3, R4 et Rs, indépendamment les uns des autres, représentant : o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes amine ou phényle, tels que les groupes butyle, isobutyle, -(CH2)4NH2, -CH2Ph, m ou Ri en association avec R2, ou R6 en association avec Rs, représentent un groupe de formule pour la préparation d'un médicament pour le traitement des pathologies tumorales ou des maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer ou de Lehn. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés de formule générale (1) dans laquelle : Ri représente un groupe BOC, FMOC, Z ou H, sous réserve que lorsque Ri représente H, celui-ci se présente sous forme de sel, tel qu'un sel de - + trifluoroacétate de formule CF3C02, HsN-, . R2 représente H, . R3 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, 'l'un de R4 ou de Rs représente H, tandis que l'autre représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R6 représente un groupe de formule -COR ou -CH2COR tel que défini ci-dessus, 'ou Rs en association avec R6 représente un groupe de formule fi n représente 1 ou 2. L'invention concerne plus particulièrement encore l'utilisation susmentionnée de composés de formule générale (I) dans laquelle Rs représente H, et R6 représente un groupe-COR ou-CH2COR dans lequel R représente un groupe-CH2X, X représentant un atome d'halogène tel que Cl ou Br, ou un groupe pyridinium. L'invention a plus particulièrement pour objet encore l'utilisation susmentionnée de composés de formule générale (I) dans laquelle Rs représente H et R6 représente un groupe-COCH2Br,-COCH2Cl ou coCH/\ Br' / - IN (\D/ B r L'invention concerne plus particulièrement encore l'utilisation susmentionnée de composés de formule générale (1) dans laquelle Ri et R2 représentent H. Des composés particulièrement préférés à utiliser dans le cadre de la présente invention sont ceux de formules suivantes : H H H H BoéN"NN.. CF3 H... N"NN.. CF3 0 PI PI déprotégé H H H H Boc"N, N""Y N, n'bme H N, N"""Y N'N ?"OMr P2 P2 déprotégé Y P3 Y 0 H 0 P3 P3 déprotégé H H P3 P3 déprotégé H 0 H BocNYCF, H-NYN-CF, H"e""e H P4 P4 déprotégé 0 H Hh H H OEt H H ! j ;-\ [-t H H n Boc-N 4 > N JVC H2CN H NaNs N JVC H2C N 0 . 0 BoNXNCN HN% H, CN P12 P12 déprotégé H 1. N, N N N Bo'N"aB (OH) 2 H-'N"'f 'N S B (0 S X P15p P15p déprotégé 1 H ! BoNN-SEt HNNH, SEt ! P16 ! P16 déprotégé H" 0 H- 0 0 0 0 J 0 'PI 7'PI 7 déprotégé i 0 i 0 H a H a J S S" y H Pl8 Y P18 déprotégé i i H [ H ) ! BcNN HN-N J H J H 0 gr '0 gr N N, N, N4 P19 P19 déprotégé ,- ? 0 H Br-P19 H Br-P 19 d6prot6g6 , 0 0 0 ZN-YN ZN-YN 'P20'P21 Z) H 1 H H 1 ZNrNYN HNNY ) )"H t A i J* H Lo Lo 'PTP1'PTP1 déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée des composés de formules suivantes : H--,, 0 H 0 BcN-Y HN P14 P 14 déprotégé N 0 0 Boc) 4'P 4 déprotégé P14 BocNN HNN t"H ! J'H P17 P17 déprotégé H H 1 H H" H H/ì 1/N N/) Il B ) !')') H) A) J les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des composés définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers tels que les cancers du foie, du colon, du sein, en induisant l'entrée en apoptose des cellules cancéreuses par inhibition du fonctionnement du protéasome. L'invention a également pour objet les composés de formule générale (1) dans laquelle : - n= 1, - R. 5 représente H, et R6 représente un groupe-COR ou-CHhCOR dans lequel R représente un groupe-CHhX, X représentant un atome d'halogène tel que Cl ou Br, ou un groupe pyridinium, - Ri à R4 sont tels que définis ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formule suivante : H)- 0 H 0 Bo (zr, N, N-,-y N, N Br H"N, N"'I N B r H 0 H 0 P 14 P 14 déprotégé H 0 H 0 BocN H NN )) ! H t jj H 0 J Ô 'P17'P17 déprotégé i J Boé"NlrN-. NN H"-"NlrN-. NN y 0 H - Y 0 H BocNYN HVN 0 Br" 0 Br' P19'P19 déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. L'invention concerne également les composés de formule générale (1) dans laquelle : - n=2, - l'un de R4 ou de Rs représente H, tandis que l'autre représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, - Ri, R2, R3 et R6, sont tels que définis ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formules suivantes : H H NtN 0 H H 1 } ZNrNrN HNYN )'* t''H)")' ! H H y 0 L. J o tO PTP1 PTP1 déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (1) telle que définie ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrées par voie orale ou sous-cutanée, et se présentent sous forme de doses unitaires d'environ 20 à 50 mg, pour une administration journalière d'environ 100 mg/kg. L'invention a également pour objet le procédé de synthèse des composés de formule (1) définie ci-dessus, et comprenant principalement les étapes suivantes : Br - substitution du composé de formule Br 0 R. R. avec les produits de formule ou \ \ H, N R H, N R, 2 6 2 6 ce qui conduit respectivement à l'obtention de composés de formules A et B R n, Ns, R6 ou > , Ns, R6 1 14 P 0 H A B Il 1 Il 1 0 R 0 H 5 dans lesquelles R4, Rs et R6 sont tels que définis ci-dessus, T3 - réaction du composé de formule Rl \ N-NOR R, dans lequel RI à R3 sont tels que définis ci-dessus, avec les composés de formules A et B susmentionnées, ce qui conduit respectivement aux composés de formule (I) ciaprès : R, H R, R 1 1 r 1 1 1 H 1 N N R ou N., ,. N. R ] N"C N ou.. - . ' ! h)' ! ! 1 ! R3 0 Rs R3 0 H dans laquelle Ri à R6 sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, une étape de déprotection par élimination du groupe Ri, notamment selon les méthodes de déprotection décrites ci-après, - le cas échéant, la répétition des étapes susmentionnées, pour allonger la chaîne du composé de formule (I) du nombre n souhaité. L'invention sera davantage illustrée dans la description détaillée qui suit de la synthèse de composés de l'invention, et de l'étude de leurs propriétés biologiques. L'ALLN (inhibiteur des cystéines protéases et du protéasome) possède un aminoaldéhyde C terminal comme groupement électrophile. D'autres inhibiteurs d'activités comparables ont été développés tel que le dipeptide Z-Leu-Norleu-H également représenté sur le schéma. Toutefois, il est bien connu que les amino aldéhydes sont peu stables et se racémisent très rapidement, ce qui entraîne une perte d'activité. Les Inventeurs ont donc synthétisé des analogues ne possédant aucun centre d'asymétrie de configuration fixée afin d'obtenir une activité d'inhibition spécifique de la dégradation des protéines impliquées dans le cycle. 0 0 0 0 : HO : 'S L S k/S Fi""'Y lloy H. 11"y ----- ------v'--- --..--Ac-Leu Leu Norleu-H Z-Leu Norleu-H ALLN Ki==0, 19pM Ki= 0, 07tjM L'ALLN (le N-acétyl-Leucyl-Leucyl-Norleucinal) inhibe la progression du cycle cellulaire en affectant la transition Gl/S et la transition métaphase-anaphase. De fortes concentrations d'ALLN ( > 50 jg/ml) produisent un arrêt prolongé en mitose tandis que des concentrations plus faibles ont pour conséquence un ralentissement de la mitose. Les cellules peuvent ensuite engager un second cycle. C'est la reproduction de l'activité de ces peptides impliqués dans les fonctions cellulaires que les Inventeurs ont visé à travers la synthèse de peptidomimétiques tels que les hydrazinoazapeptoïdes et les hydrazinopeptoïdes qui sont des analogues peptidiques (franchissement des barrières physiologiques maximal, résistance aux peptidases). Les peptidomimétiques qui ont été synthétisés selon une méthode itérative sont des hydrazinoazapeptoïdes se rapprochant de la classe des peptoïdes, des azatides et des uréapeptoïdes, puisqu'ils ne possèdent aucun centre d'asymétrie de configuration fixée. Les oligomères de ces différentes familles à vocation peptidomimétique partagent tous la caractéristique de présenter leurs chaînes latérales, mimant leurs homologues aminoacides, sur des atomes d'azote qui sont isoélectroniques des CHa ce qui leur confère une grande liberté conformationnelle. D'autres bénéfices potentiels en résultent également tels qu'une simplification des méthodes de synthèse (suppression des problèmes stéréochimiques) et une plus grande résistance de tels analogues aux squelettes modifiés vis à vis de l'action des peptidases, de par la modification de la liaison amide. 1) SYNTHESES Les unités"N-hydrazinoacides"sont introduites en deux étapes chimiques qui peuvent être réitérées. De plus la présence dans les motifs hydrazinoazapeptoidiques d'atomes d'azote supplémentaires par rapport aux peptides naturels offre la possibilité à partir de cette méthode d'introduire sur cet atome des chaînes latérales de natures variées. H 0 H 0 î (1.... Jl. GPHN'NN'N 0 Br R1 R 0 R Br"M'--v--' 11'2'1 0 Br""Y Br R R 0.,-R 1 0 aza GPHNNHR2 -------------- Nh aza étape A étape B R'0 H R = OMe, 0 tBu, OBn, NH2 R 1 GP=Boc, FmocorZ ? 0 R, HN, N R BraNsNI J (R GPHNsN > (NNXR 1 N rR Y"N) R GPHN'N N"N) R 1 1 Il GPHN N 2 0 H' Naza ---y---"-- Nature des unités Na-hydrazin acides en fonction de R Les Inventeurs ont synthétisé, selon la méthodologie ci-dessus, les composés associant une unité aza amino ester, respectivement N-aza amino ester C terminale à ex une unité N-hydrazino acide. Ceci permet d'obtenir un squelette pseudodipeptidique qui présente les chaînes latérales mimant les aminoacides Leucine, Norleucine et Phénylalanine présents dans la plupart des inhibiteurs connus à ce jour, dans diverses positions relatives. Le clivage sélectif du groupement protecteur de l'extrémité C terminale permet ensuite de refonctionnaliser et d'introduire ainsi des groupements susceptibles d'interagir avec la chaîne latérale de la cystéine. Les Inventeurs ont ainsi pu introduire diverses fonctionnalités (trifluoroacétyle, cétoester, amide...). On sait que l'électrophilie de telles fonctions est amoindrie lorsqu'elles sont portées par un atome d'azote mais c'est par ailleurs un biais pour augmenter la sélectivité d'un inhibiteur vis-à-vis des cystéines protéases (SH plus nucléophile que OH). Les différents pseudopeptides synthétisés sont indiqués ci-après. # O # # O # P1 Boc N # N CF3 P2 Boc N # N OMe N N # N N # # # # # # # H H O H H O # O H # O H P3 Boc N # N CO2Et P4 Boc N # N CF3 # # # # # # H O H O # O # # O # # P5 Boc N # N CO2Et P6 Boc N # NH2 # # # # # H H O H O # # O H # O H P7 Boc N #N NH2 P8 Boc N # N CF3 N N # N N # # # # # H # O H # O # O H # O H P9 Boc N # # N CO2Et P10 PhCO N # N #CO2Et N N # N N # # # # # H # O H # O # # # O H # O H # # # # # # P11 PhCO N # N CF3 P12 Boc N # N N N # N N # CN H # O H # O # O H # O H P13 Boc N # N H P14 Boc N # N N N # N N # Br H # O H # O # O # # O H # N # N # n P15 Boc N N # P16 Boc N # N N N B(OH)2 N N # SEt H # H # O # O H P17 Boc N # N N N # Br H # O Les Inventeurs ont par ailleurs déprotégé l'extrémité N terminale et introduit une nouvelle unité hydrazinopeptoïdique par réitération des étapes A et B afin d'obtenir un analogue tripeptidique (PTP1) plus proche de la structure tripeptidique de FALLN. o H H zu sH JAR CP-N 0 0 S I R GP-NahLeu NahLeu N-azaLeu-R PTP1 1) HYDRAZINES BROMOACETYLÉES Bromoacétylation. A une solution refroidie à 0 C, sous agitation d'hydrazine Nprotégée, décrite dans l'article de Cheguillaume et al. susmentionné, (10 mmol, 1 équi) dans le dichlorométhane (10 ml) et la pyridine (12 mmol, 1, 2 équi), est ajouté goutte à goutte le bromure de bromoacétyle (12 mmol, 1, 2 équi) dans le dichlorométhane (10 ml). Le mélange est agité pendant 5 heures puis lavé trois fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite et, selon la nature du groupement protecteur, le produit précipite (Fmoc, Z) ou est obtenu sous forme d'huile (CONHh). Br-CH2CO-azaLeu-Fmoc H BrYN' Brt N Rdt 45% ; pf= 133 C ; RMN'H (CDCb) 5 (ppm) 0, 83 (large, 6H), 1, 73 (large, 1H), 2, 81 (large, 2H), 3, 26 (s large, 2H), 4, 22 (large, 1H), 4, 55 (d, 2H), 7, 25-7, 77 (m, 8H), 8, 28 (s, 1H) ; RMN C (CDCb) ≈(ppm) 19, 8 (q), 26, 2 (t), 26, 7 (d), 47, 1 (d), 56, 8 (t), 67, 5 (t), 119, 9 (d), 124, 7 (d), 127, 1 (d), 127, 7 (d), 141, 3 (s), 143, 5 (s), 155, 9 (s), 164, 8 (s) ; Analyse calculée pour CZIHz3Nz03Br : C, 58, 47 ; H, 5, 34 ; N, 6, 50 ; Br, 18, 56. Trouvée : C, 58, 52 ; H, 5, 50 ; N, 6, 64 ; Br, 17, 98. Br-CH2CO-azaNorleu- Fmoc Brt Ns N Fmoc H 0 k. Rdt 58% ; pf= 118 C ; RMN'H (CDCb) ≈(ppm) 1, 06 (t, 3H), 1, 41 (m, 2H), 1, 61 (m, 2H), 3, 63 (large, 2H), 3, 81-4, 01 (s large, 2H), 4, 38 (t, 1H), 4, 69 (d, 2H), 7, 44-7, 95 (m, 8H), 8, 15 (s large, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 14, 1 (q), 20, 2 (t), 26, 7 (t), 29, 9 (t), 47, 5 (d), 49, 9 (t), 68, 3 (t), 119, 9 (d), 120, 4 (d), 125, 2 (d), 127, 6 (d), 128, 2 (d), 141, 8 (s), 144, 1 (s), 155, 9 (s), 165, 1 (s) ; Analyse calculée pour C21H23N203Br : C, 58, 47 ; H, 5, 34 ; N, 6, 50 ; Br, 18, 56. Trouvée : C, 58, 43 ; H, 5, 16 ; N, 6, 44 ; Br, 17, 90. Br-CH2CO-N-azaLeu-Fmoc A Br N N-Fmoc Brr"-' 0 H Rdt 95% ; pf= 154 C ; RMN H (CDC13) 0 (ppm) 0, 89 (d, 6H), 1, 81 (m, IH), 3, 59 (large, 2H), 3, 93 (s large, 2H), 4, 26 (t, 1H), 4, 74 (large, 2H), 6, 84 (s, 1H), 7, 32- 7, 89 (m, 8H) ; RMN C (CDC13) 0 (ppm) 19, 9 (q), 26, 1 (d), 26, 2 (t), 47, 4 (d), 54, 9 (t), 66, 9 (t), 120, 2 (d), 125, 1 (d), 127, 1 (d), 128, 2 (d), 141, 4 (s), 143, 1 (s), 154, 5 (s), 169, 3 (s) ; Analyse calculée pour C21H23N203Br : C, 58, 47 ; H, 5, 34 ; N, 6, 50 ; Br, 18, 56. Trouvée : C, 56, 13 ; H, 4, 93 ; N, 6, 89 ; Br, 19, 44. Br-CH2CO-N-azaN orleu- Fmoc r Br c Brt N Rdt 49% ; pf= 155 C ; RMN H (CDC13) 8 (ppm) 0, 87 (t, 3H), 1, 24 (large, 2H), 1, 36 (large, 2H), 1, 79 (s, 2H), 3, 57 (s, 2H), 3, 60 (s large, 2H), 4, 20 (t, 1H), 4, 67 (large, 2H), 7, 25-7, 40 (m, 8H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 13, 7 (q), 19, 7 (t), 26, 3 (t), 28, 2 (t), 47, 3 (d), 47, 7 (t), 66, 9 (t), 120, 1 (d), 124, 6 (d), 127, 1 (d), 127, 9 (d), 141, 5 (s), 143, 0 (s), 154, 7 (s), 168, 8 (s) ; Analyse calculée pour C21H23N203Br : C, 58, 47 ; H, 5, 34 ; N, 6, 50 ; Br, 18, 56. Trouvée : C, 58, 34 ; H, 5, 34 ; N, 6, 64 ; Br, 18, 20. Br-CH2CO-N-azaLeu-CONH2 Br N, N CONH2 Br--Y N" 0 H Rdt 63% ; pf= 168 C ; RMN H (DMSO d) ≈(ppm) 0, 85 (d, 6H), 1, 88 (m, 1H), 2, 82-3, 69 (syst AB, 2H), 3, 91-4, 21 (syst AB, 2H), 6, 21 (s, 2H), 8, 58 (s, 1H) ; RMN'C (CDC13) (ppm) ; 20, 8 (q), 29, 6 (d), 48, 3 (t), 55, 3 (t), 157, 8 (s), 169, 6 (s) ; Analyse calculée pour C7Hi4N302Br : C, 33, 33 ; H, 5, 56 ; N, 16, 67 ; Br, 31, 75. Trouvée : C, 33, 34 ; H, 5, 65 ; N, 16, 92 ; Br, 31, 44. Br-CH2CO-N-azaLeu-C02Me rBrTN- -'y H 0 H Rdt 56% ; pf= 108 C ; RMN H (DMSO d) 8 (ppm) 0, 93 (d, 6H), 1, 95 (m, 1H), 3, 41 (large, 2H), 3, 79 (s, 3H), 3, 89 (s, 2H), 8, 55 (s large, IH) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20, 3 (q), 26, 9 (d), 28, 1 (t), 53, 2 (q), 55, 7 (t), 156, 6 (s), 169, 5 (s) ; Analyse calculée pour CsHi5N203Br : C, 35, 95 ; H, 5, 62 ; N, 10, 49 ; Br, 25, 96. Trouvée : C, 35, 91 ; H, 5, 52 ; N, 10, 50 ; Br, 25, 78. Br-CH2CO-N-azaPhe-Z BrN'N-Z 0 H 0 Rdt 66% ; pf= 76 C ; RMN H (CDCb) ≈(ppm) 3, 98 (s, 2H), 4, 15-5, 40 (syst AB, 2H), 5, 19 (s, 2H), 6, 97 (s, 1H), 7, 34-7, 40 (m, 5H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 26, 7 (t), 51, 2 (t), 68, 7 (t), 128, 8 (d), 129, 1 (d), 129, 4 (d), 134, 8 (d), 135, 5 (d), 155, 2 (s), 169, 4 (s) ; Analyse calculée pour C17H17N203Br : C, 54, 11 ; H, 3, 56 ; N, 7, 43 ; Br, 21, 22. Trouvée : C, 54, 56 ; H, 4, 67 ; N, 7, 54 ; Br, 20, 45. Br-CH2CO-N-azaLeu-Z fBr N, N-z Brt NH Rdt 58% ; pf= 76 C ; RMN H (CDC13) 0 (ppm) 0, 94 (d, 6H), 1, 95 (m, IH), 2, 79- 4, 18 (large, 2H), 3, 90 (s, 2H), 5, 24 (s, 2H), 7, 09 (s, 1H), 7, 41 (s, 5H) ; RMN C (CDC13) 0 (ppm) 20, 3 (q), 26, 5 (q), 26, 9 (q), 55, 5 (t), 68, 3 (t), 68, 7 (t), 128, 5 (d), 128, 8 (d), 129, 0 (d), 129, 2 (d), 135, 5 (d), 155, 3 (s), 169, 9 (s) ; Analyse calculée pour C17H17N203Br : C, 54, 11 ; H, 3, 56 ; N, 7, 43 ; Br, 21, 22. Br-CH2CO-N-azaPhe-Boc rlo . N, NBoc Br-Y 0 H Rdt 64% ; pf= 76 C ; RMN H (CDC13) (ppm) 1, 35 (s, 9H), 3, 87 (d, 2H), 4, 14- 5, 20 (s large, 2H), 6, 73 (s, 1H), 7, 17-7, 27 (m, 5H) ; RMN'C (CDCb) ≈(ppm) 27, 1 (t), 28, 5 (q), 51, 3 (t), 83, 1 (t), 128, 6 (d), 128, 7 (d), 129, 3 (d), 129, 5 (d), 129, 7 (d), 135, 1 (s), 154, 3 (s), 169, 5 (s). Br-CH2CO-N-azaLeu-Boc r, N N'Boc S 0 H Rdt 78% ; pf=96 C ; RMN H (CDC13) ≈(ppm) 0, 98 (d, 6H), 1, 55 (s, 9H), 1, 99 (m, 1H), 2, 86-4, 22 (large, 2 x 2H), 6, 80 (s, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20, 4 (q), 26, 6 (d), 26, 9 (t), 28, 6 (q), 55, 7 (t), 82, 9 (s), 154, 3 (s), 169, 9 (s) ; Analyse calculée pour C17H17N203Br : C, 54, 11 ; H, 3, 56 ; N, 7, 43 ; Br, 21, 22. 2) HYDRAZINOAZPEPTOIDES ORTHOGONALEMENT PROTEGES Substitution de l'atome de brome : A une solution sous agitation d'hydrazine Nprotégée (25 mmol, 2, 5 équi) dans le chloroforme (10 ml) est ajouté lentement Fabromohydrazide (10 mmol, 1 équi) en solution dans le chloroforme (10 ml). Le mélange réactionnel est porté au reflux, sous agitation pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est lavé successivement trois fois par 50 ml d'eau, 50 ml d'HCl 2N, 50 ml de NaHC03 et 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Selon la nature des deux groupements protecteurs, le produit précipite lentement dans l'éther à froid, ou est obtenu sous la forme d'une huile blanchâtre. Boc-NhLeu-N-azaLeu-Fmoc H y 0 H Boc N Tf N ?" Rdt 77% huile ; RMN'H (CDCb) ≈(ppm) 0, 83 (d, 6H), 0, 87 (d, 6H), 1, 34 (s, 9H), 1, 59 (m, 1H), 1, 78 (m, 1H), 2, 37 (d, 2H), 3, 32 (s, 2H), 3, 43 (large, 2H), 4, 14 (t, 1H), 4, 43 (d, 2H), 6, 01 (s, 1H), 7, 15-7, 73 (m, 8H), 8, 87 (s, 1H). Boc-NhLeu-N-azaLeu-Z H Boc'N-N' y 0 H y 0 Rdt 63% ; pf= 85 C ; RMN H (CDC13) 8 (ppm) 0, 89 (d, 6H), 0, 94 (d, 6H), 1, 43 (s, 9H), 1, 65 (m, IH), 1, 94 (m, 1H), 2, 35 (d, 2H), 3, 35-3, 50 (large, 2 x 2H), 5, 20 (s, 2H), 5, 60 (s, 1H), 7, 39 (s, 5H), 8, 96 (s, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20, 7 (q), 21, 1 (q), 26, 5 (d), 26, 9 (d), 28, 7 (q), 56, 1 (t), 62, 9 (t), 67, 4 (t), 80, 8 (s), 128, 9 (d), 136, 2 (d), 155, 9 (s), 156, 4 (s), 171, 4 (s) ; Analyse calculée pour C23H38N405 : C, 61, 31 ; H, 8, 50 ; N, 12, 43, Trouvée : C, 60, 80 ; H, 8, 59 ; N, 12, 46. Z-NahLeu-N-azaLeu-Boc H J) Z, N, N,-yN"N' Boc - N NtNs N &num; Boc Rdt 65% ; pf= 90 C ; RMN'H (CDC13) 8 (ppm) 0, 82 (d, 6H), 0, 89 (d, 6H), 1, 44 (s, 9H), 1, 62 (m, IH), 1, 77 (m, 1H), 2, 53 (d, 2H), 3, 18-3, 51 (syst. AB, 2H), 3, 38 (s, 2H), 5, 04 (s, 2H), 7, 35 (s, 5H), 8, 44 (s, 1H), 9, 37 (s, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20, 3 (q), 20, 9 (q), 26, 2 (d), 26, 4 (d), 28, 2 (q), 54, 9 (t), 60, 1 (t), 65, 2 (t), 65, 8 (t), 80, 6 (s), 128, 0 (d), 128, 2 (d), 128, 7 (d), 137, 1 (d), 154, 6 (s), 156, 3 (s), 171, 2 (s) ; Analyse calculée pour C23H38N405 : C, 61, 31 ; H, 8, 50 ; N, 12, 43. Trouvée : C, 61, 14 ; H, 8, 56 ; N, 12, 48. Z-N'hLeu-N-azaPhe-Boc H C : Ë N, N% N Boc H z N N~lf Ns N 8 Boc y 0 H Rdt 72% ; pf= 98 C ; RMN H (CDC13) 8 (ppm) 1, 05 (d, 6H), 1, 52 (s, 9H), 1, 82 (m, 1H), 2, 72 (d, 2H), 3, 78 (s, 2H), 4, 25-5, 55 (large, 2H), 5, 09 (s, 2H), 6, 94 (s, 1H), 7, 43 (s, 5H), 7, 64 (s, IH) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 21, 1 (q), 26, 7 (d), 28, 5 (q), 51, 4 (t), 60, 5 (t), 66, 6 (t), 67, 2 (t), 82, 3 (s), 128, 3 (d), 128, 5 (d), 128, 9 (d), 129, 1 (d), 129, 7 (d), 135, 8 (d), 136, 6 (d), 154, 4 (s), 156, 6 (s), 172, 1 (s) ; Analyse calculée pour C26H36N40s : C, 64, 46 ; H, 7, 44 ; N, 11, 57. Trouvée : C, 64, 20 ; H, 7, 45 ; N, 11, 63. 3) PSEUDOPEPTOIDES DEPROTEGES R4 R4 H R4 N GP H N R"" R"* ! u 0 H R3 n l'3 n 1 R3 n 1 P 2G*'N3 R3 0 H Déprotection R 0 H 0 H Déprotection sélective d'une des extrémités Pour un groupement Fmoc : A une solution de pseudodipeptoïde (10 mmol, 1 équi) dans un minimum d'éther (5 ml) est ajoutée goutte à goutte la pipéridine (20 mmol, 2 équi) en solution dans l'éther (3 ml). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut est recristallisé dans l'éthanol. Le précipité blanc obtenu est un adduit de la réaction, provenant de l'addition de la pipéridine sur le groupement fluorène. Après recristallisation sélective et filtration de la totalité de cet adduit, le produit attendu précipite lentement dans l'éther à froid. Pour un groupement Z : A une solution sous agitation de pseudopeptoïde (10 mmol, 1 équi) dans l'éthanol (15 ml) sont ajoutés 3 gouttes d'acide acétique et du palladium sur charbon (Pd/C) à 10% (50 mg par mmol de produit). Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur célite et on ajoute du dichlorométhane pour solubiliser le produit obtenu (particules blanches dans l'éthanol). Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est obtenu sous la forme d'un solide blanc, insoluble dans l'éther. Pour un groupement Boc : A une solution sous agitation de pseudopeptide (10 mmol, 1 équi) dans l'éther (10 ml), on fait buller HCI gazeux, par déshydratation de 15 ml d'acide chlorhydrique à 37% sur de l'acide sulfurique concentré (20 ml). L'apparition du chlorhydrate est quasi instantanée et le mélange est laissé sous agitation pendant 2 heures. Le précipité est alors filtré sur fritté et est lavé plusieurs fois à l'éther (si l'on veut conserver le produit, il vaut mieux le laisser sous la forme de chlorhydrate). Le chlorhydrate est alors solubilisé dans une solution IN de NaHC03 et l'amine libre est extraite à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est obtenu sous la forme d'une huile épaisse. Z-N'hLeu-N-azaLeu-H . H Rdt 78% ; huile ; RMN'H (CDCb) 8 (ppm) 0,93 (d, 2 x 6H), 1,77 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,70 (d, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,85-4, 13 (large, 2H), 4,01 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7, 26 (s, 1H), 7,36 (m, 5H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20,6 (q), 21,2 (q), 26,7 (d), 28,6 (d), 56,1 (t), 63,2 (t), 67,2 (t), 81,3 (s), 128,3 (t), 128,6 (t), 128,9 (t), 136,5 (t), 154,7 (t), 157,1 (s), 172,2 (s). Boc-NhLeu-N-azaLeu-H B t N vN) N N H H)-) BoéN'NN"'NH2 Rdt 84% ; pf= 104 C ; RMN H (CDC13) 0 (ppm) 0, 93 (d, 6H), 0, 97 (d, 6H), 1, 45 (s, 9H), 1,76 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,93 (d, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,69 (s, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20,3 (q), 21,1 (q), 26,1 (d), 27,1 (d), 28,7 (q), 57,1 (t), 58,1 (t), 65,8 (t), 79,9 (s), 155,8 (s), 173,2 (s) spectre présentant deux formes, seule la forme majoritaire est indiquée ; Analyse calculée pour CisH32N403 : C, 56, 96 ; H, 10, 13 ; N, 17, 72. Trouvée : C, 56, 73 ; H, 10, 19 ; N, 17, 73. Boc-NC1hLeu-N-azaN orleu-H H Boc-NY NH, "'Y Rdt 78% ; pf= 105 C ; RMN'H (CDCb) ≈(ppm) 0, 93 (d, 6H), 0, 94 (t, 3H), 1, 34 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,61 (d, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,88 (s large, 2H), 4,31 (s large, 2H), 6,79 (s large, IH) spectre présentant deux formes, seule la forme majoritaire est indiquée ; RMN C (CDC13) 5 (ppm) 14,1 (q), 20,1 (t), 21,0 (q), 26,9 (d), 28,7 (q), 30,2 (t), 49,3 (t), 57,9 (t), 59,6 (t), 65,9 (t), 79,7 (s), 155,8 (s), 172,3 (s) spectre présentant deux formes, seule la forme majoritaire est indiquée ; Analyse calculée pour ClsH32N403 : C, 56,96 ; H, 10,13 ; N, 17,72. Trouvée : C, 56,77 ; H, 9, 99 ; N, 17,57. Boc-NahLeu-N-azaPhe-H H BocNNH, '10 Rdt 86% ; pf= fusion pâteuse à partir de 90 C ; RMN'H (CDC13) 8 (ppm) 1, 01 (d, 6H), 1, 52 (s, 9H), 1, 82 (m, 1H), 2, 76 (d, 2H), 3, 86 (s, 2H), 4, 05 (s, 2H), 4, 77 (s, 2H), 13 6, 98 (s, 1H), 7, 41 (s, 5H) ; RMN C (CDC13) (ppm) 21, 1 (q), 27, 1 (d), 28, 8 (q), 53, 2 (t), 59, 0 (t), 65, 8 (t), 79, 8 (s), 127, 3 (d), 128, 4 (d), 129, 0 (d), 129, 3 (d), 135, 9 (d), 155, 7 (s), 173, 1 (s) ; Analyse calculée pour CisH3oN403 : C, 61, 69 ; H, 8, 63 ; N, 15, 99. Trouvée : C, 61, 16 ; H, 8, 66 ; N, 15, 71. Z-N'hLeu-N-azaPhe-H ZNYNH, 2 ! 1 N,, ^NlN.'NH2 O Rdt 64% ; huile ; RMN'H (CDCb) ≈(ppm) 0, 96 (d, 6H), 1, 77 (m, 1H), 2, 50 (s, IH), 2, 75 (d, 2H), 3, 73 (s, 2H), 4, 02 (s, 2H), 4, 66 (s, 2H), 5, 11 (s, 2H), 7, 30 (m, 2 x 5H). H-N"hLeu-N-azaLeu-Z NZ CFsCO'J M H , Y 0 Rdt 84% ; pf= 132 C ; RMN H (CDCb) 8 (ppm) 0, 86 (d, 2 x 6H), 1, 28 (m, 2H), 2, 65 (d, 2H), 3, 0-4, 0 (signaux superposés, 4H), 5, 18 (s, 2H), 7, 41 (m 5H), 8, 81 (s large, 1H), 9, 67 (s large, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 20, 2 (q), 20, 4 (q), 25, 2 (d), 25, 9 (d), 54, 4 (t), 62, 9 (t), 67, 1 (t), 128, 2 (d), 128, 6 (d), 128, 9 (d), 136, 4 (s), 155, 5 (s), 171, 3 (s). H-NahPhe-N-azaLeu-Z )"H 0' 01 0 H Rdt 64% ; pf= 134 C ; RMN H (CDCb) 8 (ppm) 0, 94 (d, 6H), 1, 93 (m, 1H), 3, 0- 3, 55 (signaux superposés, 6H), 3, 90 (s, 2H), 5, 19 (s, 2H), 7, 33 (m, 5H), 7, 39 (m, 5H), 7, 82 (s large, 1H) ; RMN C (CDC13) 0 (ppm) 25, 3 (q), 31, 3 (d), 59, 7 (t), 64, 2 (t), 69, 0 (t), 72, 4 (t), 132, 4 (d), 133, 4 (d), 133, 5 (d), 133, 6 (d), 133, 7 (d), 134, 4 (s), 141, 0 (s), 143, 0 (s), 160, 6 (s), 177, 7 (s). H-NhPhe-azaLeu-Z H c C O V Rdt 55% ; huile ; RMN IH (CDC13) 8 (ppm) 0, 95 (d, 6H), 1, 93 (m, 1H), 3, 2-3, 45 (signaux superposés, 6H), 4, 01 (s, 2H), 5, 21 (s, 2H), 7, 31 (m, 10H), 9, 01 (s large, 1H). 4) HYDRAZINOAZAPEPTOIDES Fonctionnalisation de l'extrémité C-terminale Pour les groupements cétone et céto-ester : A une solution refroidie à 0 C, sous agitation, de pseudodipeptoïde (5 mmol, 1 équi) dans l'éther (5 ml) et la triéthylamine (5, 5 mmol, 1, 1 équi), est ajouté goutte à goutte l'agent électrophile (5, 5 mmol, 1, 1 équi) en solution dans l'éther (5 ml) (anhydride trifluoroacétique et le chlorure d'éthyloxalyle). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 6 heures. Lorsque le sel de triéthylammonium est insoluble dans l'éther, il est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite ; lorsqu'il ne l'est pas, le milieu est lavé trois fois par 30 ml d'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Dans les deux cas, le produit attendu précipite lentement dans l'éther à froid. a 1 34. 5 6 Boc-N hLeu-N-azaLeu-CF3 : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COCF3 ; composé P8 Rdt 65% ; pf= 110 C ; RMN H (CDCb) 8 (ppm) 0,84 (d, 6H), 0,88 (d, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,67 (m, 1H), 1,77 (m, IH), 2,31 (d, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,35 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 11,22 (s, 1H). Analyse calculée pour C17H31F3N404 : C, 49,51 ; H, 7, 52 ; F, 13, 83 ; N, 13, 59. Trouvée : C, 49, 30 ; H, 7,83 ; F, 13,51 ; N, 13, 86. a. 1 3 4. 5 6 Boe-NhLeu-N-azaLeu-COxEt : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COC02Et ; composé P9 Rdt : 54% ; RMN 1H (CDCl3) # (ppm) 0,99 (d, 2 x 6H), 1,49 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,49 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,54 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,91 (s, 1H), 11, 06 (s, 1H). Analyse calculée pour C19H36N406 : C, 54,81 ; H, 8,65 ; N, 13,46. Trouvée : C, 54,85 ; H, 8, 58 ; N, 13, 31. CO a. CI C 3 4. 5 H 6 PhCO-NhLeu-N-azaLeu-CFs : R'= COPh, R = R = i-Bu, R = H, R = COCF3 ; composé Pli Rdt 82% ; pf= 144 C ; RMN H (CDCb) 0 (ppm) 0,87 (d, 6H), 0,99 (d, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,86 (m, IH), 2,54 (d, 2H), 3,44 (large, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,46-7, 76 (m, 5H), 8,79 (s, 1H), 11, 90 (s, 1H) ; RMN 13C (CDCl3) # (ppm) 20,8 (q), 21,1 (q), 26,5 (d), 27,3 (d), 55,9 (t), 63,7 (t), 67,5 (t), 127,8 (d), 129,1 (d), 132,1 (d), 132,9 (d), 155,9 (s), 156,7 (s), 168,8 (s), 169,8 (s) ; Analyse calculée pour C19H27F3N403 : C, 54,81 ; H, 6, 49 ; F, 13,46 ; N, 13,70. Trouvée : C, 55,15 ; H, 6,53 ; F, 13,28 ; N, 13, 61. CI. 1 h 34. 5 6 PhCO-N hLeu-N-azaLeu-C02Et : R'= COPh, R = R = i-Bu, R = H, R = COCO2Et ; composé PI0 Rdt 48% ; RMN H (CDC13) 0 (ppm) 0,77 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 1,34 (t, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,47 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 7,33-7, 67 (m, 5H), 7, 83 (s, 1H), 11, 16 (s, 1H) ; Analyse calculée pour C21H32N40S : C, 60, 00 ; H, 7, 62 ; N, 13, 33. Trouvée : C, 59, 69 ; H, 7, 69 ; N, 12, 96. Boc-N hLeu-N-azaNorleu-CF3 : R=Boc, R i-Bu, R=n-Bu, R=H, 6 R =COCF3 ; composé P4 Rdt 68% ; pf = fusion pâteuse à partir de 90 C ; RMN 1H (CDCl3) # (ppm) 0,80 (d, 6H), 0,86 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 2,32 (d, 2H), 3, 34 (s, 2H), 3, 49 (large, 2H), 5, 73 (s, 1H), 11, 22 (s, 1H) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 14, 1 (q), 20, 3 (t), 20, 9 (q), 26, 3 (d), 28, 5 (q), 29, 3 (t), 48, 2 (t), 64, 1 (t), 67, 7 (t), 81,6 (s), 113,2 (q), 156,2 (q), 157,3 (s), 168,5 (s) ; Analyse calculée pour Ci7H3iF3N404 : C, 49,52 ; H, 7,52 ; F, 13,84 ; N, 13,59. Trouvée : C, 49,68 ; H, 7,68 ; F, 13,77 ; N, 13,55. Boc-N&alpha;hLeu-N-azaNorleu-CO2Et : R = COPh, R =i-Bu, R4 = n-Bu, R = H, 6 R = COC02Et ; composé P3 Rdt 55% ; pf= 105 C ; RMN H (CDC13) 0 (ppm) 0,83 (d, 6H), 0,85 (t, 3H), 1,17- 1,41 (m, 2x2H), 1,30 (t, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,61 (m, 1H), 2,30 (d, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,93 (s, 1H), 11,01 (s, IH) ; RMN C (CDC13) 8 (ppm) 14,1 (q), 14,2 (q), 20,3 (t), 21,0 (q), 26,4 (d), 28,6 (q), 29,3 (t), 48,1 (t), 63,1 (t), 63,6 (t), 67,4 (t), 80,9 (s), 155,7 (s), 156,6 (s), 159,5 (s), 169,1 (s) ; Analyse calculée pour Ci9H36N406 : C, 54,81 ; H, 8,65 ; N, 13,46. Trouvée : C, 54,62 ; H, 8,81 ; N, 13,48. a 1 35. 4 6 C Boc-N hLeu-azaLeu-CF3 : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COCF3 ; composé PI Rdt 73% ; pf= 105 C ; RMN'H (CDCb) 5 (ppm) 0,87 (d, 2 x 6H), 1,37 (s, 9H), 1,57 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,50 (large, 2H), 3,07-3, 86 (syst. AB, 2H), 3,42 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 10, 70 (s, 1R) ; RMN C (CDCb) 8 (ppm) 20, 1 (q), 20, 7 (q), 26, 1 (d), 26, 9 (d), 28,4 (q), 56,2 (t), 62,3 (t), 69,1 (t), 81,8 (s), 119,3 (q), 157,3 (d, s), 158,5 (q), 170,1 (s) ; Analyse calculée pour CI7R31F3N404 : C, 49,52 ; H, 7,52 ; F, 13,84 ; N, 13,59. Trouvée : C, 49,77 ; H, 7,80 ; F, 13,42 ; N, 13,88. Cf. 1 3 5. 4 6 Boc-NhLeu-azaLeu-COzEt : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COCO2Et ; composé P5 Rdt 56% ; pf= 147 C ; RMN'H (CDCb) ≈(ppm) 0,86 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,24 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,57 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (d, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,40 (d, 2H), 4, 18 (q, 2H), 5, 75 (s, 1H), 10, 40 (s, 1H) ; RMN C (CDCb) 8 (ppm) 14, 3 (q), 20, 2 (q), 20, 8 (q), 26, 3 (d), 26, 8 (d), 28, 5 (q), 62, 2 (t), 62, 7 (t), 68, 8 (t), 81, 7 (s), 157, 1 (s), 162, 5 (s), 163, 6 (s), 169, 8 (s) ; Analyse calculée pour C19H36N406 : C, 54, 81 ; H, 8, 65 ; N, 13, 46. Trouvée : C, 54, 26 ; H, 8, 49 ; N, 13, 04. a. J 3 4. 5 6 Boc-N"hLeu-N-azaLeu-CONH2 : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = CONH2 ; composé P7 Rdt 85% ; pf= 138 C ; RMN H (CDC13) 8 (ppm) 0, 96 (d, 6H), 0, 97 (d, 6H), 1, 47 (s, 9H), 1, 82 (m, 1H), 2, 01 (m, 1H), 2, 53 (d large, 2H), 3, 47 (s large, 2H), 3, 58 (s large, 13 2H), 5, 37 (s large, 2H), 6, 24 (s large, 1H), 8, 69 (s large, IH) ; RMN C (CDC13) 5 (ppm) ; Analyse calculée pour C16H33N5O4 : C, 53,48 ; H, 9,19 ; N, 19,50. Trouvée : C, 53,27 ; H, 9,23 ; N, 19,39. Pour le groupement boulé : A une solution sous agitation de pseudopeptoïde (5 mmol, 1 équi) dans 5 ml d'éther est ajouté par petites fractions l'aldéhyde borylé (5,5 mmol, 1,1 équi) en solution dans l'éther (10 mL). Un précipité blanc se forme instantanément, mais le milieu est laissé sous agitation pendant 1 heure. Le précipité blanc est filtré sur fritté et est lavé plusieurs fois à l'éther. a 1 34. 56 Boc-N"hLeu-N-azaLeu-CH-Ph-c-B (OH) 2 : R'= Boc, R = R = i-Bu, R, R = (HO) 2Bo-(C6H4) CH= ; composé P150 Rdt 94% ; pf= 159 C ; RMN 1H (DMSO dz (ppm) 0,79 (d, 6H), 0,82 (d, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,56 (m, IH), 1,97 (m, IH), 2,55 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 4,06 (s, 2H), 7,24- 7,51 (m, 1H + 3H), 7,76 (d, IH), 8,16 (s, 2H), 8,26 (s, 1H) ; RMN C (DMSO dz (ppm) 20,3 (q), 20,9 (q), 24,9 (d), 26,5 (d), 28,5 (q), 46,9 (t), 58,6 (t), 64,7 (t), 78,5 (s), 126,1 (d), 128,8 (d), 129,3 (d), 134,1 (d), 136,7 (d), 138,1 (s), 142,5 (s), 154,8 (s), 171,7 (s) ; RMN IIB (DMSO d6/Et20BF3) NahL L C (1 3 4. S 6 Boc-N hLeu-N-azaLeu-CH-Ph-p-B (OH) 2 : R'= Boc, R = R = i-Bu, R, R = (HO) 2Bp- (C6H4) CH= ; composé P15p 1 6 Rdt 96% ; pf= 1860C ; RMN H (DMSO d) 8 (ppm) 0, 83 (d, 2 x 6H), 1, 31 (s, 9H), 1, 59 (m, 1H), 1, 95 (m, 1H), 2, 58 (d, 2H), 3, 76 (d, 2H), 4, 07 (s, 2H), 7, 46 (s, 1H), 7,64-7, 81 (syst AB, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (s, 2H) ; RMN C (DMSO d) 8 (ppm) 20,3 (q), 20,9 (q), 25,1 (d), 26,5 (d), 28,4 (q), 46,5 (t), 58,7 (t), 64,8 (t), 78,5 (s), 126,3 (d), 134,7 (d), 136,1 (d), 136,5 (s), 140,5 (s), 154,8 (s), 171,6 (s) ; RMN 11B (DMSO d6/EuOBF3) 8 (ppm) 30 (s large) ; Analyse calculée pour C22H37N4O5B : C, 58,93 ; H, 8,32 ; N, 12,50 ; B, 2,41. Trouvée : C, 58,69 ; H, 8,32 ; N, 12,50 ; B, 2,45. a. 1 3 4. 5 6 Boc-N'hLeu-N-azaLeu-CH-Ph-m-B (OH) 2 : R = Boc, R = R = i-Bu, R, R = (HO) 2Bm- (C6H4) CH= ; composé PIS Rdt 92% ; pf= fusion pâteuse à partir de 110 C ; RMN H (DMSO d) 8 (ppm) 0,92 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,68 (d, 2H), 4,00 (large, 2H), 4,13 (s, 2H), 7,45 (large, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 2H) ; Analyse calculée pour CnH37N40sB : C, 58,93 ; H, 8,32 ; N, 12, 50 ; B, 2, 41. Pour les groupements acétylés : A une solution refroidie à 0 C, sous agitation d'hydrazinoazapeptoïde déprotégé (5 mmol, 1 équi) dans le dichlorométhane (10 mL) et la pyridine (6 mmol, 1,2 équi), est ajouté goutte à goutte le bromure de bromoacétyle (6 mmol, 1,2 équi) dans le dichlorométhane (5 mL). Le mélange est agité pendant 5 heures puis lavé trois fois par 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit précipite lentement dans l'éther à froid. a LI 3 S. 4 6 Boe-NhLeu-N-azaLeu-CHxBr : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COCH2Br ; composé P14 Rdt 58%. Le produit se présente sous la forme d'une mousse ; RMN IH (CDC13) ô 0,95 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,48 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1, 91 (m, 1H), 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 10,39 (s, 1H) ; 1 3. 4 5 Boc-NhLeu-N-azaPhe-COCHzBr : R = Boc, R = i-Bu, R = CH2Ph, R = H, 6 R6 = COCH2Br ; composé P17 Rdt 62% ; pf= 135 C ; RMN H (CDCb) 8 0,81 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,65 (m, IH), 2,45 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,85 (s large, 2H), 5,69 (s, 1H), 7,33 (s, 5H), 10,15 (s, 1H) ; Analyse calculée pour C2oH3iN404Br : C, 50,96 ; H, 6,63 ; N, 11, 89 ; Br, 16,95. Trouvée : C, 50,87 ; H, 6, 65 ; N, 11, 79 ; Br, 16,46. cr 1 3. 4 5 6 Z-NhLeu-N-azaPhe-CHzBr R = Z, R = i-Bu, R = CH2Ph, R = H, R = COCH2Br ; composé P21 Rdt 60% ; huile ; RMN H (CDCk) 0,83 (d, 6H, J = 6,75 Hz), 1,68 (m, 1H), 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,67 (s, IH), 7, 35 (s, 5H), 10,04 (s, IH). Boc-NLeu-N-azaLeu-CH2Cl : R'= Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = COCH2Cl ; composé P18 Rdt 57% ; huile ; RMN IH (CDC13) 8 0, 95 (d, 6H, J = 6, 5 Hz), 0, 98 (d, 6H, J = 6, 5 Hz), 1,47 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, IH), 2,48 (d, 2H, J=7 Hz), 3,48 (s large, 2 x 2H), 4,10 (s, 2H), 5,63 (s, IH), 10,34 (s, 1H). Pour le groupement pvridinium : A une solution sous agitation de pseudopeptoïde bromoacétylé (5 mmol, 1 équi) dans l'éther (5 ml), on ajoute la pyridine (6 mmol, 1,2 équi). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 14 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite du solvant, on obtient une mousse contenant le produit et l'excès de pyridine. Cet excès est enlevé en ajoutant sur la mousse de l'éther de pétrole (la pyridine est soluble, mais pas le sel de pyridinium). L'éther de pétrole est retiré à la pipette et l'opération est réitérée trois fois. Le reste d'éther de pétrole est évaporé sous pression réduite et le produit obtenu est une mousse assez solide lorsqu'elle est sèche. Boc-NahLeu-N-azaLeu-Ac-Pyr+Br- ; composé P19 Rdt 60%. Le produit se présente sous la forme d'une mousse ; RMN H (CDCb) (ppm) 0,90 (d, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,70 (d, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 8,12 (t, 2H), 8,54 (t, 1H), 9,39 (d, 13 2H), 11, 44 (s large, 1H) ; RMN C (CDC13) 0 (ppm) 19, 2 (q), 19, 8 (q), 25, 3 (d), 25, 5 (d), 27,4 (q), 53,6 (t), 57,0 (t), 60,1 (t), 64,1 (t), 78,7 (s), 126,9 (d), 145,0 (d), 145,6 (d), 154,9 (s), 162,9 (s), 171,1 (s). Pour le groupement aldéhvde : A une solution refroidie à 0 C, sous agitation, de pentafluorophénol (5 mmol, 2 équi) dans l'éther (5 ml) sont ajoutés l'acide formique (6 mmol, 2,4 équi) et le DCC (5 mmol, 2 équi). Après dix minutes d'agitation, le pseudopeptoïde (2,5 mmol, 1 équi) est ajouté en solution dans 5 ml de chloroforme, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 4 heures à température ambiante. Le mélange est alors dilué par 20 ml de chloroforme et on ajoute la DEEA (5 mmol, 2 équi). Le milieu est lavé par 10 ml de HCI1N, 10 ml de NaHC03 à 5% et 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit précipite après avoir été refroidi avec de l'air liquide (pâte qui se solidifie et qui est insoluble dans l'éther). Boc-N'hLeu-N-azaLeu-H : R = Boc, R = R = i-Bu, R = H, R = CHO ; composé P13 Rdt 85% ; pf= 124 C ; RMN H (CDCb) 8 (ppm) 0,94 (d, 6H), 0,98 (d, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,47 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 5,69 (s, IH), 8, 12 (s, 1H), 10, 34 (s, IH) ; RMN C (CDCk) 5 (ppm) 20, 7 (q), 21, 0 (q), 26, 5 (d), 27,1 (d), 28,7 (q), 55,3 (t), 63,8 (t), 67,0 (t), 81,4 (s), 156,8 (d), 159,8 (s), 169,7 (s) : Analyse calculée pour C16H32N404 : C, 55,76 ; H, 9,36 ; N, 16,27. Trouvée : C, 55, 74 ; H, 9,47 ; N, 16,18. Allongement de la chaîne par réitération des étapes A et B ; composé PTP1 Z-N&alpha;hLeu-N&alpha;hLeu-N-azaLeu-CH2Br Mousse ; RMN'H (CDCb) S 0,94 (d, 3 x 6H), 1,68 (m, 2 x 1H), 1,91 (m, 1H), 2,57 (d, 2 x 2H), 3,34 (s, 2H), 3,47 (s, 2 x 2H), 3,85 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,16 (s, IH), 7,36 (m, 5H), 9,31 (s, 1H), 10,84 (s, 1H). II) ANALYSES BIOLOGIQUES Les molécules synthétisées ont été testées in vitro sur les activités protéolytiques décrites du protéasome puis in vivo sur des cultures de cellules de Xénope (XL2). La connaissance du cycle cellulaire des cellules de XL2 a permis d'effectuer des expériences de synchronisation et également d'évaluer la durée de chacune des phases du cycle. Analyses iii vitro des potentialités inhibitrices des Hydraziiioazapeptoïdes synthétisés vis à vis des activités enzymatiques du protéasome. Les potentialités inhibitrices des hydrazinoazapeptoïdes ont été quantifiées sur les activités enzymatiques chymotrypsine du protéasome purifié. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition des activités. Mesure des propriétés inhibitrices des composés synthétisés sur l'activité catalytique chymotrypsine du protéasome purifié. % P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13 P14 P15 P16 P17 ALLN 2mM 29 47 31 29 32 38 23 28 30 42 40 48 35 71 38 34 80 1mM 91 On remarque que les composés P14 et P17 présentent une activité inhibitrice particulièrement intéressante. Il est possible d'inhiber de 70% l'activité du protéasome avec 2mM de ces composés. ImM d'ALLN est nécessaire pour inhiber de 90% cette activité. Analyse par FA CS Les résultats biologiques des produits testés sur les cultures de cellules XL2 sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Des effets doses (de 2M à 174M) et des cinétiques (de 0,5h à 7h) ont été réalisés. % de cellules bloquées en G2/M am h % M h % Témoin 4, 2 P13 174 7 20, 8 ALLN 100 7 53 P14 137 0,5 37,9 MG132 50 7 60,6 P14 137 1 50,2 P1 145 7 9,2 P14 2 0,5 48,2 P2 160 7 6,7 P14 4 0,5 44,8 P3 144 4 14,9 P14 11 0,5 47,4 P3 144 6 15,2 P14 22 0,5 46,2 P3 144 8 13,8 P14 45 0,5 48,3 P4 145 4 16,5 P14 91 0,5 50,2 P4 145 8 13,4 P14 137 0,5 42,8 P5 144 7 5,2 P15 133 7 35,8 P6 167 7 9,2 P16 143 7 24,2 P7 167 7 12,3 P17 127 0,5 42,8 P8 146 7 19,1 P17 127 1 41,7 P9 144 7 14,1 P17 127 2 38,3 PI0 143 7 23,1 P17 21 0,5 46,8 P11 144 7 17,2 P17 42 0,5 47,3 P12 156 7 23,5 P17 85 0,5 50,9 Deux inhibiteurs P14 et P17 présentent une activité comparable à celle de l'ALLN, si l'on analyse le pourcentage de cellules bloquées en mitose. Le pourcentage de cellules bloquées en mitose est supérieur à 20% pour bon nombre de ces produits. Les Inventeurs ont donc amélioré la bioactivité des produits par la modification d'extrémité C-terminale et par la position des chaînes latérales sur le squelette pseudopeptidique. De plus, on peut constater que la concentration de P14 nécessaire, pour obtenir un blocage en mitose équivalent dans le milieu est de 2 uM. Il est particulièrement intéressant de noter que les deux inhibiteurs P14 et P17 sont capables de bloquer la progression du cycle et plus particulièrement en mitose. On peut constater que la concentration de P14 dans le milieu, nécessaire pour obtenir un blocage en mitose est de 2 jiM alors que la concentration d'ALLN qui permet le blocage des cellules en mitose est de 100 pom. inhibiteurs testés Analyse par microscopie à fluorescence L'observation du contenu nucléaire permet de déterminer les différentes étapes de la mitose. Les résultats suivants ont été réalisés sur 50 cellules bloquées en mitose. Les 7 premiers inhibiteurs ont été étudiés en microscopie à fluorescence. Produit % Prophase % Métaphase % Anaphase + Télophase Témoin 45 45 10 ALLN 15 83 3 Pl 14 35 51 P2 18 36 46 P3 21 26 53 P4 16 42 42 P5 18 45 37 P6 18 24 58 P7 27 35 38 Selon la nature des modifications apportées sur le squelette peptidique, le blocage des cellules se fait à différentes phases du cycle cellulaire. On peut remarquer que les produits P6 et P7 n'ont pas la même sélectivité inhibitrice lors des différents stades de la mitose. On peut ainsi voir que P6 bloque majoritairement les cellules en fin de mitose, alors que P7 se montre beaucoup moins sélectif. REVENDICATIONS 1. Utilisation de composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : n représente un nombre entier de 1 à 10, notamment n représente 1 ou 2, Ri et R6, indépendamment l'un de l'autre, représentent : o un atome d'hydrogène, o un groupe utilisable dans le cadre de la protection des atomes d'azote en synthèse peptidique, tel que le groupe BOC, FMOC ou Z, 0 un groupe de formule-COR, ou-CH2COR dans laquelle R représente : # un atome d'hydrogène, sous réserve que lorsque Ri est H, celui-ci se présente sous forme d'un sel soluble dans les solvants aqueux, tel qu'un sel de trifluoroacétate, un groupe alkyle de l à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que les groupes R représentant-CF3 ou un groupe-CH2X, X représentant un atome d'halogène tel que Cl ou Br, ou un groupe alkyle susmentionné substitué par un groupe cyano, tel que le groupe R représentant-CH2-CN, ou par un groupe soufré tel que le groupe R représentant-CH2-SC2H5, un groupe-COORa dans lequel Ra représente H ou un groupe alkyle, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, e re un groupe amine primaire-NH2 ou une amine rt ou nt, un groupe alkoxy, tel qu'un groupe méthoxy-OMe, ou éthoxy -OEt, un groupe phényle, > un groupe pyridinium, tel que le groupe de formule . R2, R3, R4 et Rs, indépendamment les uns des autres, représentant : o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes amine ou phényle, tels que les groupes butyle, isobutryle, -(CH2)4NH2,-CH2Ph, 'ou Ri en association avec R2, ou R6 en association avec Rs, représentent un groupe de formule pour la préparation d'un médicament pour le traitement des pathologies tumorales ou des maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer ou de Lehn. 2. Utilisation selon la revendication 1 de composés de formule générale (I) dans laquelle : Ri représente un groupe BOC, FMOC, Z ou H, sous réserve que lorsque Ri représente H, celui-ci se présente sous forme de sel, tel qu'un sel de - + trifluoroacétate de formule CF3C02, H3N-, 'Rz représente H, * R3 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, 'l'un de R4 ou de Rs représente H, tandis que l'autre représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R6 représente un groupe de formule -COR ou-CH2COR tel que défini ci-dessus, * ou Rs en association avec R6 représente un groupe de formule m n représente 1 ou 2. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, de composés de formule générale (I) dans laquelle Rs représente H, et R6 représente un groupe-COR ou-CH2COR dans lequel R représente un groupe-CH2X, X représentant un atome d'halogène tel que CI ou Br, ou un groupe pyridinium. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, de composés de formule générale (I) dans laquelle Rs représente H et R6 représente un groupe-COCH2Br, - COCH2Clou-COCH, N Br" i 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, de composés de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent H. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 des composés de formules suivantes : H H tj H H't} BoéN"NN.. CF3 H,. N"NN.. CF3 y 0 eprotege H H H H t) ) -I 0 I-r p I o I-r P I"d6prot6g6 BccNYNA) Me HNYNMe yoyPl y 0 y P2 OEt epro ege H 0 H BOc'N'NN'\OEt HN"NN'N OEt Y P3 Y 0 H 0 P3 P3 déprotégé H") i H"-- 0 BoéN'NN'N CF3 Hss'W"lfN, N CF H 3 'P4 P4déprotégé H H JOEt H H/OEt Boc-NfT H"'NY'N. tr t i') 0) ) j o L r N Y Y P5 déprotégé 0 H- 0 H Boc. NN NH, H NN NH, ) ! ! i ! ! !' H Y 0 H Y 0 P7 P7 déprotégé H 0 H a H 0 H 0 BNfNCF NNCF P8 P8 déprotégé J 0 \J P8 I P8 déprotégé y a H 0 Y H 0 P9 P9 déprotégé H 0 H 0 , N'NgN, N'"ìíOEt PhCO.. N'Nj (N'N^CF PhCO H-\ "PhCOCF, PlO H 0 H 0 BoNYNCN % % CN Bor,-N a Ns N lCHzCN HgN 4 > H JVCH2CN y H P12 Y P 12 déprotégé H 0 H 0 BocN% HNY \ 0 J 0 P13 P13 déprotégés H 0 H 0 P14 déprotégé . J 0 0 P 14 P14 d6prot6g6 n H H - ?' -'s u Pl5 1--fl 0 1 ! 0 P15"cr P 15 d6prot6g6 H H) (OH) H"1 N BocNY H NYY J o '6 P15o P15o déprotégé H N H t ss Y' B (OH), Y'B (OH), P15p P15p'P15p déprotégé 0 0 BoNNSEt HNYH, SEt H ! P16 ! P16 déprotégé H""H 1" 0 0 "' y PI H Y P 17 déprotégé "Y H H P17 Pl 7 déprotégé BocNN HN-YN' N, N, ci N, à BoéN"NlíN-. NCI WN-NgN.. CI P18 y Pl 8 déprotégé i i N, N, N N JN, 4 y 0 H - Y Br P19 "-,, I H H \ 0 Br' 0 Br P 19 P 19 déprotégé H 0 0 o : : : : :,. 0 P20 P21 'P20'P 1 H H "1 H H S ZrN% HNN ) !)) !) H) A) H 'PTP1'PTP1 déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 des composés de formules suivantes : H ? H ) ? Boc'NYN H'N-N y 0 H Y P 14 dé protégé P14 BocNN HNN )) ! H ! H ?) N Boc, N'N"y'N JL, ~, Br H-'N'N'y-NÂ,-,, Br P 17 P 17 déprotégé H H 1 H H"1 Z/N,,,, yN Br N, N, Br ) )"H) A) H J o J ô t6 y PTPI y PTPI déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers tels que les cancers du foie, du colon, du sein, en induisant l'entrée en apoptose des cellules cancéreuses par inhibition du fonctionnement du protéasome. 9. Composés de formule générale (I) dans laquelle : - n=l, - Rs représente H, et R6 représente un groupe-COR ou-CH2COR dans lequel R représente un groupe-CHxX, X représentant un atome d'halogène tel que Cl ou Br, ou un groupe pyridinium, - Ri à R4 sont tels que définis dans les revendications 1 à 5. 10. Composés selon la revendication 9 de formule suivante : Boc) 0 H 0 Boc-N-Y HN-Y Bo (ir' N H"N"'I N P14 déprotégé H" 0 H- 0 0 0 t"H !, !' H P17'P17 déprotégé i i H 0 r H Boc) P H- ?. fj) Pl7 H H 0 Br '0 Br PI 9'PI 9 déprotégé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. 11. Composés de formule générale (I) dans laquelle : - n=2, - l'un de R4 ou de Rs représente H, tandis que l'autre représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, - Ri, Rz, R3 et R6, sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5. 12. Composés selon la revendication 11 de formules suivantes : H H 1 H H" Z, N, N, Br N, N N, [L&commat; B r J o ! o J o ! 6" y PTP1'PTPIdéprotcgé les composés déprotégés étant sous forme de sel, tel qu'un sel de trifluoroacétate. 13. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 9 à 12 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.