Brevet FR2829766A1 — publié le 20030321

-I o RoO R2:,wNr,R3 R1 X^R4 1 2829766 La présente invention concerne des dérivés d'oxamates comportant un hétérocycle azoté diversement substitué utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Une demande de brevet W099462-37 de Novo Nordisk décrit des composés possédant un groupement de type oxamate utilisables dans le traitement du diabète. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés ayant des propriétés améliorées. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule 1 0 générale (I): o RoO R2yN:R3 R1:\X R4 (1) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle (Cl-C3), X représente un atome O ou S ou un radical -CR5R5'- ou -NR6-; R1, R2, R3 et R4 pouvant être indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3); R5 et R5', indépendamment l'un de l'autre, représentent: un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle (C1-C5), un radical de formule -CO-R7 ou un groupe aryle (C6-C14) éventuellement substitué; R6 pouvant être choisi parmi: un atome d'hydrogène; un radical alkyle (C1-C10) éventuellement substitué, un radical alkène (C2-C10) éventuellement substitué; un radical de formule: 2 2829766 o R8 R8, m et n étant tels que définis ci-dessous; un radical aryle (C6C14) éventuellement substitué; un radical hétérocycle de 5 à 8 chainons comportant un ou plusieurs hétéroatomes (O. N. S) et éventuellement substitué; un radical sulfonyle substitué ou non par au moins un groupe choisi parmi: un radical alkyle (C1-C20) éventuellement substitué, perfluoroalkyle éventuellement substitué, aryle (C6-C14) éventuellement substitué, cycloalkyle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué ou un hétérocycle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et comportant un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S et styryle éventuellement substitué, m et n, identiques ou différents, représentent 0 ou 1; R7 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), aryle (C6- C14), aryl(C6-C1 4)oxy; R8 pouvant être un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy (C1-C5), alkyle (C1-C5), aikène (C2-C5) éventuellement substitué, cycloalkyle ou cycloalkoxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué, un radical aryle (C6- C14) ou aryl(C6-C14)oxy éventuellement substitué, un hétérocycle ou hétéroaryloxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O. N ou S. un radical -NR9R'9, R9 et R'9, identiques ou différents, peuvent être un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) éventuellement substitué, un radical aryle (C6-C14) éventuellement substitué, un radical -COR7, R9 et R9' peuvent constituer un cycle de 3 à 10 chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; lorsque X représente -NR6, R1 et R6 peuvent former ensemble un cycle de 3 à chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; 3 2829766 à l'exclusion des composés présentant la formule (I) dans laquelle: - (i) X est NR6, o R6 représente un radical phényl substitué en position para par un radical méthyle et en position méta par un atome d'halogène; - (ii) X est NR6, o R6 représente un radical benzyle ou p-phénéthyle, - (iii) X est O et R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, - (iv) X est CR5R'5 et R1, R2, R3, R4, R5 et R'5 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. Lorsque les radicaux aryle, aryloxy ou hétérocycle sont substitués, ils peuvent étre substitués par au moins un groupe choisi parmi un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkoxy (C1-C5), alkyle (C1-C5-) éventuellement substitué, un radical cyano, un radical perfluoroalkyle (C1-C5), un radical perfluoroalkoxy (C1-C5), acyle (C1-C5), un groupement nitro, un radical -NR9R'9, un radical aryle (C6-C14), R9 et R'9 étant tels que définis ci dessus. Les radicaux aryl(C6-C14)alkyle(C1-C10), alkylaryle ou hétérocycle substitué par un radical aryle peuvent être interrompus par un groupement sulfonamide ou sulfone. Lorsque les radicaux alkyle et alkène sont substitués, ils peuvent étre substitués par un ou plusieurs groupes suivants: groupe alkyle (C1-C5), un atome d'halogène, un radical -NR9R'9, R9 et R'9 étant tels que définis ci-dessus, hydroxyle, alkoxy (C1-C5), cyano, un radical de formule -CO-R7, R7. étant tel que défini ci-dessus, ary-le (C6-14) éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, hétérocycle de 5 à 8 chainons comportant un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S. cycloalkyle de 5 à 8 chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S. un radical sulfonyle. Les radicaux cycloalkyle substitués sont de préférence substitués par au moins un radical alkyle (C1-C5). Dans ce qui précède, parmi les radicaux aryle, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, u-naphtyle, p-napUtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aryle, on préfère le radical phényle ou naphtyle. Dans la présente invention, les hétérocycles sont éventuellement a romatiq u es (h été roaryl e) Parmi les radicaux hétérocycle, on pourra citer le cycle thiényle, benzothiazole, benzimidezole, diazine-1,2, imidezolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, benzothiényle, morpholinyle, furyle, 2H-furyle, pyrrolyle, pyridyle, piperidinyle, pyrrolidinyle, quinoléinyle ou carbazolyle. On préfère, parmi les radicaux hétérocycle, le radical quinoléinyle, furyle, benzothiényle, morpholinyle ou 1 0 thiényle. Parmi les groupes alkyle ayant notamment de 1 à 20 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, pentadécyle, héxadécyle, 2-ethylhexyl, 2-méthylbutyle, 2 methylpentyle, 1-methylhexyle ou 3-methylhoptyle. Parmi les groupes alkène, on peut notamment citer éthényl, propényl, 2 propényl, 2-méthyl-propényl, 2-méthyl-propène-2-yl. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Les radicaux (hétéro)aryloxy sont des radicaux (hétérocycliques) aromatiques liés avec le reste du composé par un atome d'oxygène. Parmi les radicaux cycloalkyle, on peut notamment citer le cyclopropyle, cycloLutyle, cyclopentyle ou le cyclohexyle, au moins un des carbones du cycle pouvant être remplacé par un hétérontome O. N ou S. Lorsqu'ils sont substitués, les cycloalkyle peuvent être substitués par un radical alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ou une fonction cétone. Les radicaux cycloalkoxy sont des radicaux cycloalkyle liés avec le reste du composé par atome d'oxygène. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. 2829766 Parmi les cycles de 3 à 10 chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S. on peut notamment citer le cycle be nzi mid azol e. Les composés exclus de la présente invention sont décrits dans le brevet US 2 875 205 à titre d'agents antiparasitaires, dans une publication Acta Pol. Pharma. 28 (1971) 267-270 et dans la demande de brevet JP 62-209051 déposée par Sumitomo Kagaku Kogyo K.K L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, d iastéréoisomères et épimères d es composés de formu le générale (i). Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote, des fonctions carboxyliques et peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule générale (I) comprennent aussi les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Il peut par exemple s'agir de sels tels que les chlorhydrate, acétate, benzoate, citrate, fumarate, embonate, chlorophénoxyacétate, glycolate, palmoate, aspartate, méthanesulfonate, maléate, parachlorophénoxyisobutyrate, formate, lactate, succin ate, sulfate, tartrate, cyclohexa necarboxyl ate, hexanoste, octanoate, décanoate, hexadécanoate, octodécanoate, benzènesulfonate, triméthoxybenzoste, paratoluènesulfonate, adamantanecarboxylate, glycoxylate, g lutamate, pyrrolidonocarboxylate, n apUtalènesulfonate, gl u cose-1 phosphate, nitrate, sulfite, dithionate, phosphate, dobesilate, thioctate, hippurate, 3 benzamidopropanoste, glucuronate, L-pyrrolidone-5-carboxylate, cholate, a glucose-1-phosphate, alginate, 4-amino-benzoste ou chondrotine sulfate. 6 2829766 Les sels des composés de formule générale (I) sont avantageusement des sels de métal alcalin, et de préférence de sodium, ou de métal alcalinoterreux. Des exemples de sels des composés de formule générale (I) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Les composés de formule générale (I) peuvent être notamment préparés selon deux voies de synthèse: 1- Couplage d'un cycle aminé sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, suivi d'une saponification dans un solvant polaire à une température de à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, 2Couplage de la pipérezine sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, suivi d'un couplage avec un chlorure d'acide dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, et enfin une saponification dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C. Ainsi, la présente invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I) tel que définis ci-dessus comprenant les étapes suivantes: (i) couplage d'un cycle aminé sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, (ii) suivi d'une saponification dans un solvant polaire à une température de -20 à C, plus particulièrement 0-20 C. Elle concerne un autre procédé de préparation de composés de formule (I) tel que définis ci-dessus comprenant les étapes suivantes: (i) couplage de la pipérezine sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, (ii) suivi d'un couplage avec un chlorure d'acide dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, et (iii) enfin une saponification dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C. 7 2829766 Le mode d'introduction d'un chlorure d'oxalyle sur un composé aminé est notamment décrit par Kubo, Akinori et al dans J.Org.Chem.; EN; 53; 18; 1988; 4295-4310. L'étape de saponification a été notamment décrite par Naumov, Yu.A. et al. dans J.Org.Chem.USSR (Engl.Transl.); EN; 12; 1976; 2428-2432; Zh.Org.Khim.; RU; 12; 1976; 2507-2511. Un groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle X représente -NR6 o R6 représente un radical de formule: o R8 R8, m et n étant tels que définis ci-dessus. Un autre groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle X représente -NR6 o R6 représente un radical sulfonyle éventuellement substitué tel que défini ci-dessus. L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(n 14), 671-677) et est impliquce dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type 11 ou NIDDM), la dyslipidémie, I'obésité, I'hypertension artérieile, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 1595 1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. Dans ce cas, les composés de formule (I) sont ceux précédemment décrits, en y incluant ceux antérieurement exclus par (i), (ii), (iii) et (iv). La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé 3 2829766 seion i'invention, en y incluant ceux précédemment excius par (i), (ii), (iii) et (iv), dans un support pharmacologiquement acceptable. Plus particulièrement, ces compositions sont destinées à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie, telle que notamment le diabète, la dyslipidémie, I'obésité, I'hypertension artérielle, les neuropathies, les néphropathies ou l'athérosciérose. Plus spécifiquement, ces compositions sont destinées à traiter le diabète. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'au moins un composé selon l'invention, en y incluant ceux précédemment exclus par (i), (ii), (iii) et (iv) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie et plus spécifiquement le diabète. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino terreux, le phosphate de magnésium ou de potassium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose, le glucose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le bourre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentérai, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. Sur la base de ses connaissances, I'homme du métier détermine aisément les adjuvants qui sont appropriés à la formulation désirée de la composition selon l'invention de manière à préparer un support pharmacologiquement acceptable. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du 9 2829766 poids du sujet. Ainsi, en moyenne, pour un patient pesant environ 75kg, la dose journalière peut varier de 0,5 mg à 1000 mg/kg, de préférence de 0,5 mg à 500 mg/kg, de manière plus préférentielle de 0,05 mg à 100 mg/kg, et avantageusement de 0,01 mg à 20 mg/kg de poids corporel. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. A- Exemple de préparation de composé de formule (I) Voie 1 - Préparation de l'acide l4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-oxo acétique A 10 g (0, 052 mol) de 1-(3-methoxyphenyl)-piperezine dans 125 ml de THF à 0 C, on ajoute 8,62 g de carbonate de potassium (1,2 éq.) et 7,07 g de chlorure d'éthoxalyle dans 30 ml de toluène. Le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante. Après hydrolyse (100 ml, H20), le produit est extrait 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour obtenir 6,7 g d'une huile orange (0,023 mol. 44%). A 6,6 g (0,023 mol) de l'ester éthylique de l'acide [4-(3-methoxy-phenyl) piperezin-1-yl]-oxo-acétique dans 28 ml de méthanol, on ajoute 1,89 g (1 éq.) de NaOH et on agiteà température ambiante pendant 10 h. Le produit est filtré, séché pour obtenir 6,1 g (0.021 mol. 93%) de l'acide [4-(3methoxy-phenyl) piperezin-1-yl]-oxo-acétique sous forme de poudre blanche, un produit de formule (I). Voie 2 - Préparation de l'ester éthylique de l'acide 2-oxo-[4-(toluene-4 sulfonyl)-piperazin-1 -yl]-acétique A 86,14 g (1 mol) de piperazine dans 800 ml d'acide acétique, on ajoute 75 ml d'une solution de chlorure d'éthoxalyle dans l'acide acétique (0,667 mol). Le mélange est agité pendant 10 h à température ambiante. Après filtration du précipité, le filtrat est concentré sous vide, puis le produit purifié sur colonne chromatographique (silice, éluant dichlorométhane/MeOH 10%) pour obtenir 94 g de l'ester éthylique de l'acide 2-oxo-2-piperezin-1-yl acétique. 90, 0 g (0,483 mol. 61 %) de sel de chlorhydrate sont obtenus après ajout d'une solution 7N HCI dans l'éthanol. A 50 mg (0,224 mmol) de l'ester éthylique-de l'acide 2-oxo-2-piperezin-1yl acétique dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 1ll de triéthylamine (2 éq) et 1.1 éq. de toluène sulfonyl. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 h. Le mélange est filtré sur silice (acétate d'éthyle), le solvant évaporé pour obtenir 675 mg (0,198 mmol, 88,5 %) de l'ester éthyliqe de l'acide 2-oxo-4-(toluene-4- sulfonyl)-piperazin-1 -yl]-acétique. On a rassemblé dans le tableau A les formules et caractéristiques des composés de formule (I). Tableau A Composé Structure Pf en RMN 'H C 200 MHz ppm (Kofler) 1,CH3 >250 C D20 Ol. 2.9 (m, 4H) 3.35 (dt, 4H) 5.55 (sn 3H) N/ O 66542((md 12H 'N::ONa 7.1 (t,1 H 2 /\ >250 C DMSO-d6 3.18 (s,4H) N O 36.5990 ((St 14HH) :'NlONa 7. 32 (t 2H) O 1 1 2829766 O >250 CDMSO-c16 11 O 3.24 (t 4H) /\N 3.43 (t 4H) J ONa 7.06 (cl 2H) F F 1 l t 4F >250 C DMSO-d6 11 O 3.37 (t 4H) /\N 3.69 (t 4H) Clf 250 C DMSO-d6 1 O 1.95 (s 3H) /\N 2.00 (s 3H) H3CNwJ ONa 2 83 (t 4H) 6.49 (dd H) H3C \' 6.60 (s 1H) 6.80 (d H) 6 CI1 DMSO-c16 F N/ O 734704(mt 24H) F N d4:oNa 7.74 (cl 2H) >250 C DMSO-d6 - O. L 1.73 (m 2H) / ONa 2.37 (t 4H) I 2.58 (m 4H) N: 3.40 (t 4H) J 7.30 (m 5H) 12 2829766 >DMSO-d6 AL 250 C2.24 (s,4H) 1 3.39 (s,4H) letJ 4.46 (s,1 H) \ 7.16(t,4H) I 7.46 (t,4H) F/ Id IN J 9 O > DMSO-d6 O 11 O 250 C 2.10 (q, 4H) oX;N ONa 3.21 (s, 2H) 6.60 (d, 1 H) 6.66 (d 2H) , O >250 C DMSO-d6 O 14: 2.97 (t, 4H) H3C NJ ONa 5 88 (s,1 H) 5.99 (d, 2H) H. C'. 11 O >250 C DMSO-d6 0 1: 3.25 (d, 4H) ONa 3.68 (d, 4H) N 6.48 (d, 1 H) 6. 63 (d, 2H) J 7.22 (t,1 H) N. _ _ 12 >250 CDMSO-d6 2.60 (s,4H) O5oNa 333641 ((ds' 4H) 6.54 (m, 1 H) I I 6.79 (d, 1 H) N 7.55 (m, 3H) 1 7. 69 (d, 2H) 13 >250 C DMSO-d6 3.24 (s,4H) CIN O 638598 (d 14H) l N 7.03 (m, 2H) "' ONa 7.31 (t,1H) O 14 O >250 C DMSO-d6 2 89 s,4H EN ONa 6.74 (d, 2H) - 1 1. 6.93 (d, 2H) H3C'-,> >250 C DMSO-d6 N ONa 2 08 (s 4H) 3 22 (s 4H) NJ O 7.14 (m, 1 OH 16 ONa 214 C D20 O. ( 1.96 (s,3H) O 2.20 (s,4H) N 3.13 (m, 4H) 17 206-D20 J] O 208 C2.37 (s, 6H) \N \ 3.26 (t, 2H) Ho/\/NwJ ONa 3 35 (t 2H) 18 O 198 CD20 11 O 1.26 (t, 3H) I 2.55 (m, 6H) H3C:'NJ ONa 3.59 (m, 4H) 19 206-D20 H C 11 O 208 C1.22 (m, 6H) N 2.58 (t,1 H) 0 ONa 3 i4 (m 3H) 4.21 (d, lH) CH3 N'N >250 C3.31 (t, 2H) ONa 3.40 (t, 2H) O 3.54 (s,2H) 21 >250 CD20 ll 1 3.48 (s, 4H) Cl/ 250 C DMSO-d6 / 1.94 (s+m 5H) H3C \1 1 0 3.07 (m, 2H) / 3.57 (d, 1 H) 11 1 3.80 (d, 1 H) J 7.38 (m, 5H) 2829766 24 >250 CDMSO-d6 J1 ONa 3.54 (m, 4H) /\N 3.73 (s, 4H) ,NJ O 7 13 (d 1H) O 7.96 (s,1 H) >250 CDMSO-d6 J: ONa. 1.43 (s, 9H) H3C 1'' 3.30 (s, 8H) 3 CH3( 26 >250 C DMSO-d6 J: ONa 1.87 (m, 2H) N 2.05 (m, 2H) N J O 3.42 (m, 8H) O f \/ 3.81 (m, 2H) O 4.72 (t,- 1 H) 27 O'\ 235 C DMSO-d6 1 1 2.29 (m, 12H) \/\N/ O 33 45 (tt,44HH) NONa. 28 / N >250 C DMSO-d6 I \> O 4.06 (q, 2H) N N 4.26 (m, 2H) / \ 4.91 (d, 2H) -,ONa 7.33 (d, 2H) O 7.68 (m, 2H) 29 >250 C- P20 O NONa. 2 895 (s'42H) ONa'NJ O 3 327 (ss' 22H) >250 C D20 1 29 (m, 5H) "NJ o 224724((mS, 4H l J 3.51 (s, 2H) \/ 3.60 (s, 2H) 31 O >260 CD20 ONa 3.71 t, 2H) SJ . 3.81 it, 2H) 32 >260 CD20 Jo, 3 70 (s 8H) H if N J O 33 240 C D20 N ONa 1.45 (s 6H) 3 20 (dt 4H) O 34 248 C D20 go 9 63 t,4 H I 215 C D20 3 /\N 0 89 (t 6H) 1 2.66 (t,1H) 0 0. 3.27 (d, 1 H) 1 3.41 (m, 2H) CH3 3. 89 (d, 1 H) 36 O >250 C D20 N'ONa 2 67 (m, 2H) \J 3.59 (d, 1 H) 11 1. 4.19 (dj 1H) . 7.25 (m, 5H) 37 250 C D20 N/ O 323444((m, 64H) _ O 7 24 (: I 1 1 7 2829766 38 O 236 CD20 ONa 2 08 (s, 3H) \ 350 (m, 8H) H3Cf N. J o 39 / D20 N 3.77(m,8H) N'1 >260 C 6.88( t,1 H) O 8,46 (d, 2H) O D20 J ONa >260 C 2.35(s,4H) N \ N 3.23 (m, 1 4H) og:WNJ 41 D20 1 1 ONa 21 S- 0.93(t,6H) / 220 C 1.56(s,2H) 1 O 2.4(m,6H) N,/ 3.50(d,4H) 42 1 ON >250 C 1.36(dd,D32HO) O N \r: a 3.1 7(m,4H) NJ ô 4.30(m,3H) HO O On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques. ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (I) par voie oral sur un modèle expérirnental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. 1 8 2829766 Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un indection néonatale de streptozotocine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température réqulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies "ab libitum", à l'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests o la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 min utes après an esthésie des ani maux au Pentobarbital sod ique (Nembutal(), un prélèvement sanguin de 300 L est effectué à l'extrémité de la queue. A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau B des résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (I) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement). Tableau B composés 20 m glkglJ 200 m glkglJ. J1 J4 J1 J4 -12 2 16 -15 -12 -8 -3 17 -8 -8 -13 -16 19 -13 -5 -5 -12 -15 -12 -14 -13 21 9 1 -17 -11 22 1 -12 -13 -12 24 -12 -8 -11 -5 31 -5 -13 -10 -7 33 9 -11 -8 -3 34 -13 -18 -18 -15 -13 -26 -17 -22 36 -20 - 15 -23 -18 49 2829766 38 -18 -24 -16 -18 39 -10 -12 -8 -6 -10 0 -4 0 41 8 5 0 4 42 -1 -2 -4 -7 D'autres composés ont été synthétisés, puis analysés; il sont présentés dans le tableau (C) suivant. Composé structure Masse Masse Pureté Temps théorique M trouvoe (%) rétention (g) (g) (mix) 43 O O 324 24 301.1 96 2 3 Fat 44 rage,] a (:i: 25: OMe - N. Na 286.27 263.1 99 2.60 2829766 46 N Na 286.27 263.1 99 2.61 47 Na 307.28 97.4 2.21 N 48 N 325.13 100 1.07 Cltç:Nw: On 49Onto 316.29 9927.1306- 1.16 H3C,O391,N'J ONa at, = 72.23- 0. 96 51 o 270.27 96.78 H3CN: ON 96.79 52 -at-_ 707 _ 100 2.01 53 CH3 INS 284.29 100 2.26 :-0a 2 1 2829766 54'- 1: 274.23 92.5 0.533 ' I";$l',. 274.23 95.6-99 0.525 56 N O 281.25 74 0.525 N 57 tall') J 254 2s 962-99 0.525 8 ON 0 Na _ _ _. - 59 t'l:;, Hi. 301. 24 0.45 ,:' 279.32 256.1 __ 61 am -: 266.23 243 99.186 0.73 6.,41:JJj''.. 63 two" 35013 3,1 90 49 22 2829766 64 292.66 1 269.1 97.69 BINS O NOH 404.44 381.3 94.73 2.93 66 art 220.20 197.2 97.32 2.95 H2C-NJ O 67 1Ol 327.32 304 99 4.26 NJ: Nit o 68 373.70 350 F -. - 69 - Net 380.31 335 98.39 4.93 INS O 281.25 96.8 0.38 71 IN - O 481.51 458.10 64.4 1.1 O\\ H 72 F NO 292.22 100 1.14 "A Na 73 1 291.28 __ N Na 74 298.28 263.1 92.6 2.39 )O INS Na 320.23 297 79 0.91 (: J:' Nd]O,Na F O 76 0 280.26 257 72 1.3 *H3Cf o J:N O O 77 306.34 283 >99 1.13 H,CN: 78 353.14 328.9 75.5 1.13 :' No Gina 79 290.28 267 79 1.1 IN Net O 313.29 290 97 1.09 CH3 NO'Na O 81 H3co: Chin 376.43 353 70 1.44 " 82 1 Chi al 481.51 458 64 1.1 O CH3 83O)_CH3 377.35 354 821.14 N/\N-S4H NatO O 84o CI 354.75 331 53 1.2 Na 24 2829766 o: 394.43 371 71 i.14 È 86 o If 350.33 327 63 1.2 87 I'd_. 3 542 63 1.18 88 Nr>N aft 334 33 311 97 5.02 59 c}:,/:;,C36 3'/ As 6.25 9 O _J ô 334.33 311 > 99 4.75 91 o-cH3 380.35 357,99 4.76 N-S 92,_J or 338.29 315 8 4.8 93 r - EN - it 356.28 333 95 5.17 94 b 338.29 315 98 4.98 , : l 401 > 99 5.79 96 ô 9 - - 373 > 99 5.83 97 r_NN-O 362.24 339 98 4.67 98 4_, ''' SOCK] 99 r'N CH3 382.41 369 96 7.4g 1 0 0 i N: - N - 5 CH3 413.43 390 90 7.37 101 art - N-3,: 370.35 347 >99 6.64 102 r - N - S 320.3 297 97 4.62 s; t se b >9à 104 _ IN Nit 3 r - N- 3 362.38 339 95 5.89 106 s:H3 376.41 353 98 5.73 107, , \'' 312 2 289 83 5l 108, it,? j 7 346.34 323 96 5 56 109 r_ - co380. 35 357 >99 4.48 Fy-F404.3 381 94 7.17 È_ 111 ô3Z 93 303 ô 7 5.97 112 o NF->N_:371.35 346 77 4.34 Na O 113 of 466.49 443 81 7.59 N-S 114 o (-$ S404 3 381 >99 5.88 _: O O >, o 392.41 369 > 99 5.77 116 o r' " 352.32 329 > 99 5.38 0 H3C 117 F≥=\ 356.28 333 96 4.66 KNIN -St,. 118 r: 'sat 376.41 353 >99 5.29 119 " 350.33 327 97 4.71 o d 5. d 339 94 7.08 27 2829766 121 u 338.29 315 >99 4.8 122o ret> A 99 6.3 \t 124 t 390.31 367 > 99 5.38 Na _ o - N " 345. 31 322 98 4.48 Na O N 126 ON O'Na 314.28 127 INS O 284.25 261 40 1.05 Id:.'N:O'Na 128 o 363.15 129 - N-: O 360.35 337 38 0.89 J H CN O 278.29 255 >99 1.36 'No,Na 131 IN - O 340.36 317 37 1.28 CH3 0 132 O ONO,Na 302.2 nt 72.69 1.38 133 NaO) J:N) O 316.22 nt 100 1.60 to,Na 28 2829766 c 332.72 nt 52.74- 1.16-1.75 cl N O'N 318.69- 295 70 1.36 136 Cl No, Na 69 nt 98 35 2127 137 310.29 287 39 1.93 138 H conch c.l 592.8 nt 88.33 1.36 139 H CAIN::N O 279.27 256 65 1.36L C No,Na 3 - nit L__ 2.69 141 353.14 329 87 1.37 142 IN o,Na 288.17 n t 64.64 1.37 143 Na IN - O 302.3 nt 55.34 1.36 O 144 0 30/ 7 279 30 1.37 LIMO Pa OZ Z4 279 70 1 34 146 O 312.3 289 52 1 36 147oNo'Na 264.26 241 64 1.36 148INS O 334.31 311 63 0.87 t BIND JONa 149 NO,Na 314.28 nt 61.17 1.41 298.28 n t 45.7 1.18 151 264.26 241 84 1.35 152 298.28 nt 42.34 2.23 CH3NO'Na 153 H3C:No'Na 29C 28 nt 45 99 2 23 154 OH 187.20 186.0 awl CiN O 269.69 267.9 99 3.17 :'N:OH - Tab/eau (C): Plowlett Packard LC/MSD (Simple Quad)- Orthogonal Spray Source APCI et API-EC, Chaine HP Séries 1100 avec barette de diodes, Nt: non trouvée 2829766 REVENDICATIONS 51- Composés de formule générale (1) R OJO R2:NyR3 R1 /:X R4 (1) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C3), X représente un atome O ou S ou un radical -CR5R5'- ou -NR6-; R1, R2, R3 et R4 pouvant être indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3); R5 et R5', indépendamment l'un de l'autre, représentent: un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle (C1-C5), un radical de formule -CO-R7 ou un groupe aryle (C6-C14) éventuellement substitué; R6 pouvant être choisi parmi: un atome d'hydrogène; un radical alkyle (C1-C10) éventuellement substitué, un radical alkène (C2-C10) éventuoilement substitué; un radical de formule: o R8 R8, m et n étant tels que définis ci-dessous; un radical aryle (C6C14) éventuellement substitué; 3 1 2829766 un radical hétérocycle de 5 à 8 chainons comportant un ou plusieurs hétéroatomes (O. N. S) et éventuellement substitué; un radical sulfonyle substitué ou non par au moins un groupe choisi parmi: un radicai alkyle (C1-C20) éventuellement substitué, perfluoroalkyle éventuellement substitué, aryle (C6-C14) éventueilement substitué, cycloalkyle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué ou un hétérocycle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et comportant un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S et styryle éventuellement substitué, m et n, identiques ou différents, représentent 0 ou 1; R7 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl(C6-C14)oxy; R8 pouvant être un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy (C1-C5) , alkyle (C1-C5), alkène (C2-C=,) éventuellement substitué, cycloalkyle ou cycloalkoxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué, un radical aryle (C6- C14) ou aryl(C6-C14)oxy éventuellement substitué, un hétérocycle ou hétéroaryloxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et contenant un ou plusieurs hétérontomes choisis parmi O. N ou S. un radical -NR9R'9, R9 et R'9, identiques ou différents, peuvent être un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) éventuellement substitué, un radical aryle (C6-C14) éventuellement substitué, un radical -COR7, R9 et R9' peuvent constituer un cycle de 3 à 10 chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; lorsque X représente -NR6, R1 et R6 peuvent former ensemble un cycle de 3 à chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; à l'exclusion des composés présentant la formule (I) dans laquelle: - (i) X est NR6, o R6 représente un radical phényl substitué en position para par un radical méthyle et en position méta par un atome d'halogène; - (ii) X est NR6, o R6 représente un radical benzyle ou b,-phénéthyle, - (iii) X est O et R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, 32 2829766 - (iv) X est CR5R'5 et R1, R2, R3, R4, R5 et R'5 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (I) dans laquelle X représente -NR6 o R6 représente un radical de formule: o R8 , R8, m et n étant tels que définis dans la revendication 1. 3- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (I) dans laquelle X représente -NR6 o R6 représente un radical sulfonyle éventuellement substitué tel que défini dans la revendication 1. 4- Procédé de préparation de composés de formule (I) tel que définis selon l'une des revendications précédentes comprenant les étapes suivantes: (i) couplage d'un cycle aminé sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, (ii) suivi d'une saponification dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C. - Procédé de préparation de composés de formule (I) tel que définis selon I'une des revendications précédentes comprenant les étapes suivantes: (i) couplage de la pipérezine sur un chlorure d'oxalyle dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 0-20 C, (ii) suivi d'un couplage avec un chlorure d'acide dans un solvant polaire à une température de -20 à C, plus particulièrement 0-20 C, et (iii) enfin une saponification dans un solvant polaire à une température de -20 à 50 C, plus particulièrement 020 C. 33 2829766 6- Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale (1) o RoO R2 N R3 R1 X R4 (1) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C3), X représente un atome O ou S ou un radical -CR5R5'- ou -NR6-; R1, R2, R3 et R4 pouvant être indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3); R5 et R5', indépendamment l'un de l'autre, représentent: un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle (C1-C5), un radical de formule -CO-R7 ou un groupe aryle (C6-C14) éventuellement substitué; R6 pouvant être choisi parmi: un atome d'hydrogène; un radical alkyle (C1-C10) éventuellement substitué, un radical alkène (C2-C1 0) éventuellement substitué; un radical de formule: o R8 R8, m et n étant tels que définis ci-dessous; un radical aryle (C6C14) éventuellement substitué; un radical hétérocycle de 5 à 8 chainons comportant un ou plusieurs hétéroatomes (O. N. S) et éventuellement substitué; 34 2829766 un radical sulfonyle substitué ou non par au moins un groupe choisi parmi: un radical alkyle (C1-C20), perfluoroalEyle, aryle (C6-C14) éventuellement substitué, cycloalkyle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué ou un hétérocycle de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et comportant un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S. et styryle éventuellement substitué, m et n, identiques ou différents, représentent 0 ou 1; R7 représente un radical hydroxyie, un radical alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl(C6-C14)oxy; R8 pouvant être un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy (C1-C5), alkyle (C1-C5), alkone (C2-C5) éventuellement substitué, cycloalkyle ou cycloalkoxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué, un radical aryle (C6 C14) ou aryl(C6- C14)oxy éventuellement substitué, un hétérocycle ou hétéroaryloxy de 5 à 8 chainons éventuellement substitué et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O. N ou S. un radical -NR9R'9, R9 et R'9, identiques ou différents, peuvent étre un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) éventuellement substitué, un radical aryie (C6-C14) éventuellement substitué, un radical -COR7, R9 et R9' peuvent constituer un cycle de 3 à 10 chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; lorsque X représente -NR6, R1 et R6 peuvent former ensemble un cycle de 3 à chainons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes O. N ou S; ainsi que ses formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7- Composition selon la revendication 6 destinée à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie. 2829766 8- Composition Solon la revendication 6 destince à traiter le diabète, la dyslipidémie, I'obésité, I'hypertension artérielle, les neuropathies, les néphropathies ou l'athérosclérose. 9- Composition Solon la revendication 6 destinée à traiter le diabète. - Utilisation d'au moins un composé tel que défini à la revendication 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des