Brevet FR2823211A1 — publié le 20021011

COMPOSITION A BASE D'UN POLYPHOSPHATE DE S-ADENOSYL-LMETHIONINE ET UTILISATIONS D'UN TEL POLYPHOSPHATE L'invention se rapporte à une composition à base d'un polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine ainsi qu'aux utilisations d'un tel polyphosphate pour la préparation de compositions pharmaceutiques et de compléments nutritionnels à usage humain ou vétérinaire. La S-adénosyl-L-méthionine ou 5'-[[ (3S)-3-amino-3-carboxy-propyl]méthyl- (S)-sulfonio]-5'-déoxyadénosine, encore connue sous les noms de SAM et SAMe, est un métabolite naturel de la méthionine. Elle est présente dans tous les tissus des organismes vivants et intervient dans de très nombreux processus biochimiques. En particulier, elle joue le rôle de donneur de fonctions méthyles dans un nombre important de transméthylations, et de précurseur dans la synthèse de composés soufrés comme le glutathion, la cystéine, la taurine et le coenzyme A. Dans l'organisme, le SAMe est produit à partir de L-méthionine et d'ATP par la méthionine adénosyl-transférase. Il est possible d'augmenter les niveaux tissulaires de SAMe en administrant de larges doses de L-méthionine exogène. Cependant, la méthionine semble être toxique à fortes doses, ce qui n'est pas le cas du SAMe. Néanmoins, le SAMe est un composé instable qui est rapidement dégradé au contact de l'air et de l'humidité, ce qui rend difficile son utilisation. Une faible quantité de SAMe est présente dans l'alimentation mais, du fait de son instabilité, cette voie d'apport de SAMe dans l'organisme est négligeable. De nombreux travaux ont été réalisés pour essayer de stabiliser le SAMe. Une voie de recherche particulièrement explorée a consisté à proposer le SAMe sous la forme de sels et les résultats obtenus se sont révélés satisfaisants en termes de stabilisation. Il existe de nombreux ouvrages traitant des différentes actions biologiques du SAMe et plusieurs brevets d'invention décrivent le SAMe, ses activités, ses sels, leurs propriétés et leurs utilités. Le brevet US 3,954, 726 concerne des sels doubles de S-adénosyl-Lméthionine obtenus par salification de cette dernière par de l'acide sulfurique et de l'acide p-toluène sulfonique, ainsi que l'utilisation de ces sels dans des compositions pharmaceutiques à usage humain. Les indications thérapeutiques envisagées sont notamment le traitement des hépatopathies, de l'artériosclérose généralisée ou locale, des dyslipidémies, des manifestations psychiatriques de type dépressif et neurologique, des arthropathies dégénératives, des neuralgies et des perturbations du rythme du sommeil. En particulier, ce brevet décrit des tosylates de SAMe qui sont commercialisés aux EtatsUnis sous la forme de compléments nutritionnels. A titre d'exemple, les comprimés SAMe 200 de la société TWINLAB comprennent 400 mg de tosylate de SAMe, ce qui correspond à 200 mg de SAMe. Ces comprimés sont enrobés de manière à être gastrorésistants et la posologie quotidienne recommandée est de 2 à 4 comprimés, permettant ainsi un apport journalier de 400 à 800 mg de SAMe. Le brevet US 4, 057, 686 concerne des sels de SAMe et d'acide sulfonique, ainsi que leur utilisation thérapeutique chez l'homme. En particulier, ce brevet décrit des butanedisulfonates de SAMe qui sont également commercialisés aux EtatsUnis sous la forme de compléments nutritionnels. A titre d'exemple, les comprimés SAMe de la société NATURE MADE comprennent 400 mg de 1,4 butanedisulfonate de SAMe, ce qui correspond à 200 mg de SAMe. Là aussi, ces comprimés sont enrobés de manière à être gastrorésistants. La posologie quotidienne recommandée est de 2 comprimés, soit 400 mg de SAMe, mais elle peut être augmentée jusqu'à 8 comprimés, ce qui équivaut alors à un apport journalier de 1600 mg de SAMe. Le brevet US 4, 369, 177 concerne une composition de SAMe qui contient un sel de SAMe et d'un acide fort ou faible, ainsi qu'un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable d'un métal bivalent ou trivalent du type chlorure de calcium ou chlorure de magnésium. Ce brevet enseigne que le SAMe a des effets thérapeutiques dans diverses affections pathologiques comme l'artériosclérose, la dépression, l'arthrite, les douleurs de certaines neuropathies et l'insomnie. Il ne précise toutefois pas les doses de SAMe susceptibles d'être utilisées dans ces affections. Le brevet EP 0 191 133 décrit des sels de SAMe et de polyanions hydrosolubles mais non-saccharidiques du type polyphosphates, polymétaphosphates, polyvinyl-sulfates, polyvinyl-phosphates, sulfonates de polyéthylène ou de polystyrène, polyacrylates,..., ainsi que leur utilisation dans des compositions thérapeutiques. Ce brevet prévoit que ces compositions peuvent contenir de 20 à 200 mg de constituant actif dans le cas de comprimés ou de gélules, de 20 à 500 mg de constituant actif lorsqu'il s'agit de lyophilisats à usage parentéral, et de 50 à 500 mg de constituant actif lorsqu'il s'agit de suppositoires, la quantité de constituant actif étant dans tous les cas exprimée en composé sulfonium. Ces compositions sont susceptibles d'être utilisées dans toutes les indications du SAMe, à une fréquence de 1 à 2 fois par jour dans le cas d'une administration parentérale et de 2 à 4 fois par jour dans le cas d'une administration orale, selon le diagnostic, le poids et l'état physiologique du patient. Le brevet US 4,956, 173 révèle l'utilisation de la S-adénosyl-Lméthionine et de ses sels pour la préparation de compositions à application topique destinées à lutter contre le vieillissement cutané chez l'homme. Selon ce brevet, les taux physiologiques de SAMe seraient élevés chez les enfants et les adolescents et diminueraient progressivement au cours du vieillissement. Par son action sur les méthyltransférases, le SAMe favoriserait la méthylation d'un certain nombre de composés impliqués dans le métabolisme cutané (protéines de la peau, acides nucléiques, phospholipides), ce qui se traduirait par une régénération des cellules épidermiques et une plus grande fluidité des membranes cellulaires et, partant, un ralentissement du processus de vieillissement cutané. Le brevet US 5, 073, 546 se rapporte à des sels liposolubles de SAMe et de dérivés acylés de taurine. Il décrit les principales fonctions biochimiques du SAMe et récapitule les divers effets pharmacologiques de ce composé tels que mis en évidence sur des modèles expérimentaux, ainsi que ses utilisations cliniques. Le brevet US 5, 753, 213 concerne des compositions pharmaceutiques contenant de la S-adénosyl-L-méthionine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour réduire la séborrhée du cuir chevelu ainsi que la desquamation furfuracée et le prurit qui lui sont associés. Ces compositions contiennent entre 50 et 1600 mg et, de préférence, entre 600 et 1200 mg de SAMe lorsqu'elles sont destinées à une administration par voie générale, tandis qu'elles renferment de 0,2 à 16% en poids et, de préférence, de 2 à 8% en poids de SAMe lorsqu'elles sont destinées à une administration par voie topique. Les sels de SAMe utilisés sont le 1, 4-butanedisulfonate et le sulfate p-toluènesulfonate de SAMe. Le brevet US 5, 776, 911 décrit l'utilisation du SAMe et de ses sels physiologiquement acceptables pour le traitement du syndrome de reperfusion provoqué par une ischémie focale transitoire. La dose préconisée est comprise entre 10 et 1000 mg par kg de poids corporel pour une administration parentérale et la démonstration de l'efficacité a été réalisée chez l'animal par injection d'une dose bolus de 40 mg de SAMe par kg de poids corporel, suivie d'une perfusion de 100 mg de SAMe par kg de poids corporel et par heure pendant 6 heures. Le brevet US 6, 093, 703 propose, pour traiter les complications neurologiques survenant chez des malades atteints du SIDA, d'utiliser des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, au moins un composé choisi parmi les sels de la S-adénosyl-L-méthionine, l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique et l'acide 5formyl-tétrahydrofolique. L'administration de SAMe est envisagée à des doses comprises entre 100 et 2000 mg/jour et, préférentiellement, de l'ordre de 400 mg/jour. Au vu de ce qui précède, il apparaît que les doses de SAMe préconisées dans les brevets sont généralement peu précises et très variables d'un brevet à l'autre. Il faut retenir d'autres publications, en particulier l'article de Friedel et col. publié en 1989 dans Drugs, 38 (3), 389-416, qui préconise l'utilisation chez l'homme de doses de SAMe comprises entre 400 et 1600 mg par jour, c'est-à-dire entre 6,66 et 26,67 mg par jour et par kg de poids corporel (doses établies pour un homme de 60 kg), soit des doses relativement élevées. Cette posologie est confirmée par les produits disponibles sur le marché, et notamment par les compléments nutritionnels proposés aux Etats-Unis par les sociétés TWINLAB et NATURE MADE, ainsi que par les médicaments présentés en comprimés qui sont commercialisés en Allemagne sous la marque Gumbaral par ASTA MEDICA AWD pour le traitement des affections articulaires dégénératives et qui renferment chacun 384 mg de disulfate-p-toluènesulfonate de SAMe, soit 200 mg de SAMe. En effet, pour ce qui concerne ces comprimés, la dose d'attaque recommandée est de 1200 mg de SAMe par jour (soit 6 comprimés), tandis que la dose de maintien est de 400 mg de SAMe par jour (soit 2 comprimés). Il serait donc souhaitable de disposer de compositions, et notamment de compositions administrables par voie orale, qui permettent d'abaisser les doses de S-adénosyl-L-méthionine devant être administrées pour obtenir une supplémentation satisfaisante ou un bénéfice thérapeutique, quelle que soit l'indication dans laquelle la S-adénosyl-L-méthionine est utilisée. Il est, par ailleurs, connu que le SAMe et la plupart de ses sels solubles en milieu acide ont une très faible biodisponibilité après une administration orale. Par contre, on constate que leur biodisponibilité est nettement améliorée lorsqu'ils sont administrés sous la forme de comprimés gastrorésistants (Friedel et col., ihm). Aussi, les comprimés renfermant des sels de SAMe, actuellement disponibles commercialement, comportent-ils tous un enrobage apte à résister aux fluides gastriques. C'est notamment le cas des comprimés Gumbaral précités et des compléments nutritionnels commercialisés par NATURE MADE, TWINLAB et NATURE'S RX Inc. aux Etats-Unis. Les sels de SAMe et de polyanions hydrosolubles décrits dans le brevet EP 0 191 133 précédemment évoqué, sont insolubles dans les milieux acides en sorte que, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ils se comportent comme des substances pharmacologiques gastroprotégées et ne sont absorbés qu'au niveau intestinal. Ce brevet indique que le nombre d'unités anioniques que comportent les polyanions et qui caractérise leur poids moléculaire, n'a pas d'importance, excepté pour la solubilité dans l'eau de ces polyanions. Ainsi, il ne suggère nullement que le nombre d'unités phosphates formant la chaîne d'un polyphosphate de SAMe puisse avoir une influence quelconque sur l'efficacité thérapeutique de ce sel. Ce brevet prévoit que les sels de SAMe et de polyanions peuvent être utilisés dans des compositions se présentant sous forme de comprimés, de gélules, de lyophilisats à usage parentéral ou encore de suppositoires, et propose des gammes très larges de doses à adapter en fonction du diagnostic, du poids et de l'état physiologique du patient, ces doses étant toujours exprimées en composé sulfonium. Mais, il ne donne aucune indication précise sur les doses de polyphosphate de SAMe susceptibles d'être administrées chez l'homme ou l'animal. Chez l'homme et l'animal, et plus particulièrement chez les carnivores domestiques (chiens, chats,...), l'administration par voie orale de médicaments ou de suppléments nutritionnels nécessite d'accorder une attention particulière à l'ajustement de la dose de substance active devant être administrée, compte tenu de la grande variabilité du poids présenté par les sujets à traiter. A titre d'exemple, le poids moyen d'un chien peut varier, selon la race, entre 1 kg pour un Chihuahua et 100 kg pour un Saint Bernard, soit d'un facteur 100. Cet ajustement est d'autant plus délicat que le médicament ou le complément nutritionnel se présente sous la forme de comprimés, dans la mesure où ceux-ci contiennent une quantité fixe de principe actif ou de substance active, si bien que la dose de principe actif ou de substance active administrée, rapportée par kg de poids corporel et par unité de temps, varie en fonction du poids des sujets. La posologie recommandée, notamment dans le domaine médical, correspond à la quantité minimale de principe actif ou de substance active qu'un sujet doit recevoir par kg de poids corporel et par unité de temps afin d'obtenir un effet satisfaisant. Il est donc important de disposer de formats de comprimés permettant de traiter, dans le respect de cette posologie, des sujets entrant dans des gammes de poids les plus étroites possible. Toutefois, même à l'intérieur d'une gamme de poids donnée, les sujets les plus légers recevront des doses de principe actif ou de substance active par kg de poids corporel supérieures à celles reçues par les sujets les plus lourds, les exposant à un risque de surdosage. Ainsi, il est utile de disposer, soit de comprimés sécables, permettant une division par deux, quatre ou plus, de la dose en principe actif ou en substance active qu'ils renferment, soit de nombreuses présentations de comprimés, de manière à être en mesure d'administrer un éventail de doses le plus large possible en combinant, le cas échéant, ces présentations. Cependant, il est connu que les comprimés munis d'un enrobage gastrorésistant ne peuvent être sécables dans la mesure où leur division aboutirait nécessairement à une rupture de l'enrobage et, partant, à la perte de ses propriétés protectrices. Par ailleurs, il est difficilement envisageable pour un Laboratoire vétérinaire de commercialiser un même médicament ou complément nutritionnel sous de multiples dosages, correspondant chacun à une gamme précise de poids corporels, en raison des coûts élevés qui en résulteraient. Au surplus, la fourniture d'un grand nombre de présentations de comprimés contenant des doses différentes de substance active peut poser des difficultés, notamment en termes de gestion des stocks, et ne peut être qu'une source d'erreurs, lors de la prescription, de la délivrance ou de l'utilisation de ces comprimés, et aboutir ainsi à l'inverse de l'effet recherché, à savoir un meilleur respect de la posologie. Ainsi, il serait également souhaitable de disposer de compositions à base de SAMe, administrables par voie orale, qui soient mieux adaptées au traitement ou à la supplémentation de l'homme et de l'animal. Les Inventeurs se sont donc fixé pour but de fournir des compositions qui permettent, d'une manière générale, de réduire les doses de S-adénosyl-L-méthionine et, par conséquent, de ses sels, devant être administrées pour obtenir un bénéfice thérapeutique ou une supplémentation satisfaisante et qui, par ailleurs, assurent, lorsqu'elles sont absorbées par voie orale sans être munies d'un enrobage gastrorésistant, une biodisponibilité de cette substance suffisamment élevée pour qu'elles puissent être proposées sous la forme de comprimés sécables. A cette fin, les Inventeurs ont sélectionné, parmi tous les sels de SAMe décrits dans la littérature, la famille des polyphosphates pour leurs caractéristiques physico-chimiques. En effet, les polyphosphates de SAMe sont insolubles en milieu acide. Cette caractéristique leur confère une excellente biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale sans enrobage gastrorésistant et permet ainsi de les utiliser pour la préparation de comprimés sécables. Toutefois, les Inventeurs ont eu la surprise de constater que, d'une part, contrairement à ce qu'enseigne le brevet EP 0 191 133, le nombre d'unités phosphates formant la chaîne d'un polyphosphate de SAMe joue un rôle déterminant dans l'efficacité thérapeutique de ce sel-certains polyphosphates de SAMe se révélant, en effet, être peu actifs ou même inactifs-et que, d'autre part, si ce nombre est correctement choisi, alors il est possible d'obtenir des compositions qui présentent un rapport effet thérapeutique/dose de SAMe très supérieur à celui des compositions à base de disulfate p-toluènesulfonate ou de butanedisulfonate de SAMe utilisées à ce jour chez l'homme. Aussi, la présente invention a-t-elle pour objet une composition qui est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polyphosphate de S-adénosyl-L- méthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) ci-après : (I) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40. Les polyphosphates de S-adénosyl-L-méthionine ont, quelle que soit la valeur de n, un rapport stoechiométrique P03'/SAMe égal à 5. Leurs caractéristiques analytiques théoriques sont : . Po3-= 50, 1 % (m/m), et . SAMe= 49, 9% (m/m). C'est la raison pour laquelle on considère, dans ce qui précède et ce qui suit, que 1 g de polyphosphate de SAMe équivaut à 0, 5 g de SAMe. Par ailleurs, dans le cadre de la présente invention, n représente le nombre moyen d'unités phosphates formant la chaîne polyphosphate du polyphosphate de SAMe présent dans la composition, ce nombre étant en réalité susceptible d'être compris entre n-3 et n+3, compte tenu que les polyphosphates disponibles commercialement et propres à être utilisés pour la préparation de polyphosphates de SAMe, sont constitués par des mélanges de polyphosphates dans lesquels la valeur de n peut effectivement varier de unités. Les polyphosphates de SAMe utiles selon l'invention peuvent être obtenus notamment par le procédé décrit dans la demande de brevet IT 19487. Selon une disposition préférée de l'invention, le polyphosphate de SAMe présent dans la composition est le sel obtenu par salification du SAMe par le polyphosphate de formule (I) dans laquelle n est égal à 25, ce dernier étant connu dans la littérature sous le nom de"sel de Graham". Selon une autre disposition préférée de l'invention, la composition est adaptée à l'administration d'une dose de S-adénosyl-L-méthionine comprise entre environ 1,5 et 15 mg par kg de poids corporel et par jour, soit une dose de polyphosphate de SAMe comprise entre environ 3 et 30 mg par kg de poids corporel et par jour. De manière particulièrement préférée, cette composition est adaptée à l'administration d'une dose de S-adénosyl-L-méthionine d'environ 2, 5 mg par kg de poids corporel et par jour, soit une dose de polyphosphate de SAMe d'environ 5 mg par kg de poids corporel et par jour. Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, la composition comprend entre environ 5 et 80% en poids de polyphosphate de S-adénosylL-méthionine par rapport à son poids total, ce qui lui confère une teneur pondérale en SAMe comprise entre environ 2,5 et 40%. Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, la composition est un médicament qui comprend au moins le polyphosphate de S-adénosylL-méthionine en tant que principe actif, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En variante, elle peut être un complément nutritionnel, auquel cas elle comprend au moins le polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine et au moins un véhicule physiologiquement acceptable. Conformément à l'invention, la composition, qu'elle soit de nature pharmaceutique ou non, peut comprendre de plus une ou plusieurs substances choisies parmi les inhibiteurs de radicaux libres, les anti-inflammatoires, les précurseurs exogènes intervenant dans les processus de biosynthèse in vivo du glycogène et des glycosaminoglycanes, les acides aminés, les oligo-éléments, sous forme organique ou inorganique, les vitamines et les nutriments. A titre d'exemples d'inhibiteurs de radicaux libres susceptibles d'être présents dans la composition, on peut citer les vitamines A, C et E et leurs dérivés, le ss-carotène, la mélatonine, les bioflavonoïdes, les proanthocyanides comme le pycnogénol, les extraits de plantes connus pour présenter des propriétés antiradicalaires comme l'huile essentielle de romarin et l'extrait de pépins de raisin, les enzymes comme la glutathion peroxydase, le coenzyme Qlo (ou ubiquinone) et la superoxyde dismutase. A titre d'exemples d'anti-inflammatoires dont la présence peut être envisagée dans la composition, on peut citer les extraits végétaux comme l'extrait de myrtille, l'acide 18/ ?-glycyrrhétinique (ou énoxolone), les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'acide acétylsalicylique, la phénylbutazone, le védaprofène, la flunixine, l'acide niflumique, l'acide tolfénamique, le carprofène et l'ibuprofène, les corticoïdes comme la dexaméthasone et la prednisolone. Les précurseurs exogènes intervenant dans les processus de biosynthèse in vivo du glycogène et des glycosaminoglycanes peuvent, eux, être notamment des aminosucres comme la glucosamine, ou des composés aptes à fournir, par dégradation dans l'organisme, des aminosucres comme le chitosan et ses dérivés, ou encore des glycosaminoglycanes comme la chondroïtine et ses sels. Quant aux acides aminés, il peut s'agir par exemple, de la méthionine, du tryptophane, du L-5-hydroxytryptophane, de la L-carnitine, de la taurine ou encore de la N-acétylcystéine. Conformément à l'invention, la composition est, de préférence, adaptée à une administration par voie orale, auquel cas elle peut se présenter sous la forme de comprimés, sécables ou non, de tablettes à croquer, sécables ou non, de gélules, de boulettes, d'une poudre, de granulés, d'une solution ou d'une suspension buvable, ou encore d'une pâte. Aussi est-elle susceptible de comprendre divers additifs du type agents liants, agents diluants, agents d'écoulement, agents lubrifiants, agents colorants, agents de sapidité, solvants,..., choisis en fonction du type de présentation que l'on souhaite lui donner. Toutefois, elle se présente, de préférence, sous la forme de comprimés ou de tablettes sécables aptes à être divisés en deux, quatre ou plus, pour permettre un ajustement de la dose de SAMe en fonction du poids du sujet devant être traité ou supplémenté. Avantageusement, la composition est protégée contre l'air et l'humidité pour lui assurer une bonne conservation, soit par un pelliculage ou un enrobage, soit par le conditionnement primaire, soit encore par une combinaison des deux. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'au moins un polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) telle que précédemment définie et dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40, pour la préparation d'un médicament. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) telle que précédemment définie et dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40, pour la préparation d'un complément nutritionnel. L'invention présente de nombreux avantages. En effet, en proposant des compositions ayant un rapport effet thérapeutique/dose notablement supérieur à celui des compositions à base de SAMe actuellement disponibles commercialement, elle permet d'administrer des doses de SAMe plus faibles que celles préconisées à ce jour pour un bénéfice thérapeutique identique et, partant, de réduire le nombre de prises, voire de le limiter à une seule prise quotidienne. Par ailleurs, elle permet de mettre à la disposition des utilisateurs, des vétérinaires, des propriétaires d'animaux et notamment des propriétaires de chiens et de chats, des comprimés à base de SAMe sécables autorisant un meilleur ajustement de la dose devant être administrée au poids du patient ou de l'animal et offrant, ainsi, une grande sécurité quand au respect de la posologie. Enfin, la fabrication de ces compositions ne pose pas de difficultés et peut être mise en oeuvre selon les techniques et au moyen des appareillages classiquement utilisés pour la préparation de médicaments ou de compléments nutritionnels. Les compositions conformes à l'invention sont susceptibles d'être utilisées aussi bien chez l'homme que chez les animaux et dans toutes les indications thérapeutiques de la S-adénosyl-L-méthionine, et notamment en tant qu'antiinflammatoire, antalgique, hépatoprotecteur, fluidifiant biliaire, antidépresseur, ou pour prévenir ou traiter les affections articulaires, notamment l'ostéoarthrite, l'asthénie chronique ou les troubles du sommeil. L'invention sera mieux comprise à la lecture du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples de réalisation de compositions conformes à l'invention, ainsi que de démonstration de leurs propriétés thérapeutiques. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustrations de l'invention et n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : 1) Mode opératoire Cinq groupes-ci-après groupes I, II, III, IV et V-de 10 chiens chacun, sans restriction de race, d'âge ou de sexe, sont sélectionnés dans une gamme de poids allant de 5 à 35 kg. Les chiens présentent tous des intolérances à l'effort et des troubles du comportement tels qu'une absence de réactivité à leur environnement, une baisse du niveau d'activité, une anxiété, une agressivité,..., bien établis et constatés par leur propriétaire et par des vétérinaires. Les traitements reçus par ces chiens et correspondants à une indication de la S-adénosyl-L-méthionine ont été arrêtés au moins 1 mois avant leur sélection. On prépare, dans 3 formats différents, désignés ci-après formats 1,2 et 3, des comprimés sécables répondant à 5 formulations différentes, dénommées ci-après formulations A, B, C, D et E. Les formats ont été choisis de manière à ce que tous les chiens puissent, en dépit de leurs différences de poids, être traités selon le même schéma posologique qui est de 2,5 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour en une seule prise quotidienne. Les comprimés de format 1 sont des comprimés de 220 mg. Ceux de format 2 sont des comprimés de 1100 mg, tandis que ceux de format 3 sont des comprimés de 2200 mg. Le tableau 1 ci-après indique le format utilisé en fonction du poids corporel des chiens et, pour chaque gamme de poids corporel, le nombre de comprimés reçus quotidiennement par les chiens. TABLEAU 1 Poids (kg) 5à6 6 à 10 Il à 20 21 à 30 31 à 35 Format 1 1+1/2 comprimé Format 2 1/2 1 1+1/2 comprimé comprimé comprimé Format 3 1 comprimé Les comprimés de formulations A, B, C, D et E contiennent tous un . polyphosphate de SAMe et les mêmes excipients. Mais ces formulations diffèrent les unes des autres par le nombre (n) d'unités phosphates formant la chaîne polyphosphate du polyphosphate de SAMe qu'elles renferment. Ainsi : - n est égal à 6 dans la formulation A, - n est égal à 15 dans la formulation B, - n est égal à 25 dans la formulation C, - n est égal à 40 dans la formulation D, tandis que - n est égal à 200 dans la formulation E. Les polyphosphastes de SAMe ont été préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet IT ne 19487. Les comprimés de formulations B, C et D correspondent à des compositions conformes à l'invention (n=15, 25 et 40), tandis que les comprimés de formulations A et E correspondent à des compositions hors du domaine de l'invention (n=6 et 200). Le contenu des comprimés est illustré dans les tableaux 2 à 4 ci-après, le tableau 2 correspondant aux comprimés de format 1, le tableau 3 aux comprimés de format 2 et le tableau 4 aux comprimés de format 3. Ces tableaux indiquent : - d'une part, les quantités, exprimées en poids de SAMe et de polyphosphate de SAMe présentes dans les comprimés, ainsi que le pourcentage représenté par le poids du polyphosphate de SAMe par rapport au poids total de ces comprimés, et - d'autre part, la quantité, exprimée en poids, d'excipient présent dans les comprimés et le pourcentage représenté par le poids de cet excipient par rapport au poids total de ces comprimés. TABLEAU 2 : Comprimés de format 1 FORMULATIONS A B C D E (n=6) (n=15) (n=25) (n=40) (n=200) - SAMe 10mg 10 mg 10 mg 10 mg 10mg Soit en poids de : -Polyphosphate de SAMe 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Soit en pourcentage de : - Polyphosphate de SAMe 9, 09% 9,09% 9,09% 9,09% 9,09% - Excipient pour comprimé 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 90, 91% 90, 91% 90, 91% 90, 91% 90, 91% TABLEAU 3 : Comprimés de format 2 FORMULATIONS A B C D E (n=6) (n=15) (n=25) (n=40) (n=200) - SAMe 50mg 50mg 50mg 50 mg 50 mg Soit en poids de : - Polyphosphate de SAMe 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg Soit en pourcentage de : -Polyphosphate de SAMe 9,09% 9,09% 9,09% 9,09% 9,09% - Excipient pour comprimé 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 90, 91% 90, 91% 90, 91% 90, 91% 90, 91% TABLEAU 4 : Comprimés de format 3 FORMULATIONS A B C D E (n=6) (n=15) (n=25) (n=40) (n=200) - SAMe 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg Soit en poids de - Polyphosphate de SAMe 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg Soit en pourcentage de : -Polyphosphate de SAMe 9,09% 9,09% 9,09% 9, 09% - Excipient pour comprimé 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 90, 91% 90,91% 90,91% 90,91% 90,91% Les chiens du groupe 1 ont été traités avec les comprimés de formulation A. Ceux du groupe II ont été traités avec les comprimés de formulation B. Ceux du groupe III ont été traités avec les comprimés de formulation C. Ceux du groupe IV ont été traités avec les comprimés de formulation D, tandis que ceux du groupe V ont été traités avec les comprimés de formulation E. Dans tous les cas, les chiens ont reçu au minimum l'équivalent de 2, 5 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour pendant 2 mois, en une seule prise quotidienne avant un repas. Dans chaque gamme de poids, les chiens ont ainsi reçu quotidiennement au moins la dose recommandée de 2, 5 mg/kg et au plus, en fonction de leur poids individuel, 4, 5 mg/kg (chien de 11 kg recevant un comprimé de format 2 contenant 50 mg de SAMe). La posologie préconisée de 2, 5 mg/kg/jour a donc toujours été respectée et à l'intérieur d'une même gamme de poids, la variation des doses reçues a été peu importante et le surdosage largement limité. Différents paramètres, choisis dans la liste ci-dessous en fonction des troubles présentés par les chiens, ont été suivis par leur propriétaire et par un vétérinaire : Paramètres suivis par le propriétaire en faisant référence au comportement de son chien avant le traitement : a) Tolérance à l'effort : a) bonne, animal alerte b) activité modérée, fatigabilité c) déplacement très limité, essoufflement marqué b) Orientation (se perd, regarde dans le vide, fait les 100 pas, se coince dans des endroits trop étroits) : a) aucun symptôme b) 1 ou 2 symptômes c) 3 ou 4 symptômes c) Niveau d'activité (initiatives pour sorties, jeux, caresses, activité dehors ou dedans, en laisse ou libre) : a) normal b) moyen c) faible d) Réactivité (aux autres animaux, odeurs, personnes familières, bruits, changement d'horaire, arrivée d'un jeune animal) : a) normale b) moyenne c) indifférence totale e) Apprentissage (ordres, comportement de toilette, propreté, reconnaissance de personnes familières) : a) non modifié b) perte partielle ou intermittente, réponse aléatoire c) perte totale f) Anxiété (troubles du sommeil, vocalisations, destructions) : a) absence, b) se manifeste de façon intermittente c) se manifeste de façon permanente g) Agressivité : a) absence d'agressivité b) mord en ayant grogné auparavant, se soumet c) mord sans menace, ne sait plus se soumettre h) Démarche : a) normale b) raideur ou faiblesse locomotrice ou boiterie c) ataxie i) Etat de vigilance : a) normal b) normal mais quelques absences ou syncopes c) somnolence, apathie permanente. par le vétérinaire pendant les visites à 30 et 60 jours, qui, d'une part, a évalué chaque paramètre à partir des observations du propriétaire de l'animal selon un barème établi à l'avance, et, d'autre part, a noté l'état général de l'animal après examen et différents tests en cabinet. Selon le score obtenu dans chaque groupe, l'animal est classé dans l'une des 4 catégories : échec du traitement, amélioration partielle, amélioration importante, retour à un état normal. 2) Résultats Le tableau 5 ci-après illustre les résultats observés à la visite chez le vétérinaire, 30 jours après le début du traitement. TABLEAU 5 Echec Amélioration Amélioration Etat normal partielle importante Chiens du groupe 1 90% 10% 0% 0% (comprimés de formulation A) Chiens du groupe II 20% 50% 30% 0% (comprimés de formulation B) Chiens du groupe III 10% 20% 50% 20% (comprimés de formulation C) Chiens du groupe IV 30% 60% 10% 0% (comprimés de formulation D) Chiens du groupe V 100% 0% 0% 0% (comprimés de formulation E) Le tableau 6 ci-après illustre les résultats observés à la visite chez le vétérinaire, 60 jours après le début du traitement. TABLEAU 6 Echec Amélioration Amélioration Etat Partielle importante normal Chiens du groupe l 80% 20% 0% 0% (comprimés de formulation A) Chiens du groupe II 0% 30% 50% 20% (comprimés de formulation B) Chiens du groupe III 0% 10% 30% 60% (comprimés de formulation C) Chiens du groupe IV 0% 40% 50% 10% (comprimés de formulation D) Chiens du groupe V 100% 0% 0% 0% (comprimés de formulation E) Ces résultats montrent que, contrairement à ce qui est indiqué dans le brevet EP 0 191 133, le nombre d'unités phosphates formant la chaîne d'un polyphosphate de SAMe conditionne l'efficacité thérapeutique de ce sel, puisque le bénéfice thérapeutique est, au terme de 60 jours de traitement : - faible dans le cas des comprimés de formulation A (n=6), - réel dans le cas des comprimés de formulation B, C et D (n=15,25 et 40), et - inexistant dans le cas des comprimés de formulation E (n=200). On observe qu'au terme de 60 jours de traitement, l'administration des comprimés de formulations B, C et D conformes à l'invention conduit chez la majorité des chiens (respectivement 70,90 et 60%) à une amélioration de leur état qui correspond soit à une amélioration importante, soit même à un retour à un état normal. La proportion de chiens ayant retrouvé un état normal est particulièrement élevé (60%) chez les chiens du groupe 3 ayant été traités par les comprimés de formulation C. EXEMPLE 2 : 1) Mode opératoire Trois groupes-ci-après groupes I, II et III-de 10 chiens chacun ont été sélectionnés dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1. Les traitements reçus par ces chiens et correspondants à une indication de la S-adénosyl-L-méthionine ont été arrêtés au moins 1 mois avant leur sélection. On prépare, dans 3 formats différents, désignés ci-après formats 1,2 et 3, des comprimés répondant à 3 formulations différentes, dénommées ci-après formulations F, G et C. Les comprimés de format 1 sont des comprimés de 220 mg. Ceux de format 2 sont des comprimés de 1100 mg, tandis que ceux de format 3 sont des comprimés de 2200 mg. Les comprimés de formulations F, G et C contiennent tous un sel de SAMe et les mêmes excipients, mais le sel présent dans les comprimés de formulations F et G est du disulfate-p-toluènesulfonate de SAMe (qui est le sel de SAMe présent dans les comprimés Gumbaral), alors que les comprimés de formulation C contiennent un polyphosphate de SAMe dans lequel le nombre d'unités phosphates formant la chaîne du polyphosphate est égal à 25. Le contenu final des comprimés est illustré dans les tableaux 7 à 9 ciaprès, le tableau 7 correspondant aux comprimés de format 1, le tableau 8 correspondant aux comprimés de format 2, tandis que le tableau 9 correspond aux comprimés de format "1 Ces tableaux indiquent : - d'une part, les quantités, exprimées en poids de SAMe et de sel de SAMe présentes dans les comprimés, ainsi que le pourcentage représenté par le poids de ce sel par rapport au poids total de ces comprimés, et - d'autre part, la quantité, exprimée en poids, d'excipient présent dans les comprimés et le pourcentage représenté par le poids de cet excipient par rapport au poids total de ces comprimés. TABLEAU 7 : Comprimés de format 1 FORMULATIONS F G C - SAMe 26,667 mg 10 mg 10 mg Soit en poids de : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 51, 20 mg 19, 2 mg Soit en pourcentage de : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 23, 27% 8,72% Soit en poids de : - Polyphosphate de SAMe 20 mg Soit en pourcentage de : - Polyphosphate de SAMe 9,09% - Excipient pour comprimé 168,8 mg 200,8 mg 200 mg Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 76,72% 91,27% 90, 91% TABLEAU 8 : Comprimés de format 2 FORMULATIONS F G C - SAMe 133, 335 mg 50 mg 50 mg Soit en poids de : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 256 mg 96 mg Soit en pourcentage de : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 23, 27% 8,72% Soit en poids de : - Polyphosphate de SAMe 100 mg Soit en pourcentage de : - Polyphosphate de SAMe 9,09% - Excipient pour comprimé 844 mg 1004 mg 1000 mg Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 76,72% 91,27% 90, 91% TABLEAU 9 : Comprimés de format 3 FORMULATIONS F G C - SAMe mg Soit : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 512 mg 192 mg Soit en pourcentage de : - Disulfate-p-toluènesulfonique de SAMe 23, 27% 8,72% Soit en poids de : - Polyphosphate de SAMe 200 mg Soit en pourcentage de : - Polyphosphate de SAMe 9, 09% - Excipient pour comprimé 1688 mg 2008 mg 2000 mg Soit Soit en pourcentage : - Excipient pour comprimé 76,72% 91,27% 90, 91% Les formats de comprimés ont été choisis de manière à ce que tous les chiens puissent, en dépit de leurs différences de poids, être traités selon le même schéma posologique, qui est : - de 2, 5 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour, en une seule prise quotidienne, dans le cas des formulations C et G, - de 6,66 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour, en une seule prise quotidienne, dans le cas de la formulation F. Le tableau 10 ci-après indique le format utilisé en fonction du poids corporel des chiens et, pour chaque gamme de poids corporel, le nombre de comprimés reçus quotidiennement par les chiens. TABLEAU 10 Poids (kg) 5à8 8àl2 13à20 21à28 29à35 Format 1 2 3 2 comprimés comprimés comprimés Format 2 1 comprimé comprimé Format 3 comprimé Les 3 formats de comprimés de formulation C sont identiques à ceux décrits dans l'exemple 1. Les 3 formats de comprimés de formulations F et G sont enrobés avec un enrobage résistant aux attaques gastriques (à base d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthylméthacrylate). Pour cette raison, les comprimés ne sont pas sécables, ce qui a conduit a augmenter le nombre de comprimés administrés, et même à mélanger des comprimés de différents formats, en particulier dans le cas de la tranche de poids allant de 21 à 28 kg, pour respecter le schéma posologique. Ceci illustre parfaitement l'intérêt pratique pour les propriétaires d'animaux et pour les vétérinaires de disposer de comprimés sécables. Les chiens du groupe 1 ont été traités par les comprimés de formulation F et ont reçu chacun au moins l'équivalent de 6,66 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour pendant 2 mois, en une seule prise quotidienne avant un repas, en utilisant au mieux les présentations disponibles afin de respecter la posologie. Dans chaque gamme de poids, les chiens ont ainsi reçu quotidiennement au moins la dose recommandée de 6, 66 mg/kg et au plus, en fonction de leur poids individuel, 10, 6 mg/kg (pour un chien de 5 kg recevant deux comprimés de format 1 contenant chacun 26, 667 mg de SAMe). La posologie préconisée de 6, 66 mg/kg/jour a donc toujours été respectée. Les chiens du groupe II ont été traités par les comprimés de formulation G et ont reçu au minimum l'équivalent de 2, 5 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour, en une seule prise quotidienne avant un repas, en utilisant au mieux les présentations disponibles afin de respecter la posologie. Dans chaque gamme de poids, les chiens ont ainsi reçu quotidiennement au moins la dose recommandée de 2,5 mg/kg et au plus, en fonction de leur poids individuel, 3, 8 mg/kg (pour un chien de 13 kg recevant un comprimé de format 2 contenant 50 mg de SAMe). La posologie préconisée de 2,5 mg/kg/jour a donc toujours été respectée. Les chiens du groupe III ont été traités par les comprimés de formulation C et ont reçu au minimum l'équivalent de 2,5 mg de SAMe par kg de poids corporel et par jour pendant 2 mois, en une seule prise quotidienne avant un repas, en utilisant au mieux les présentations disponibles afin de respecter la posologie. Dans chaque gamme de poids, les chiens ont ainsi reçu quotidiennement au moins la dose recommandée de 2,5 mg/kg et au plus, en fonction de leur poids individuel, 3,8 mg/kg (pour un chien de 13 kg recevant un comprimé de format 2 contenant 50 mg de SAMe). La posologie préconisée de 2,5 mg/kg/jour a donc toujours été respectée. L'évaluation de l'efficacité des comprimés a été réalisée en utilisant les mêmes paramètres que ceux mentionnés dans l'exemple 1. 2) Résultats Le tableau 11 ci-après illustre les résultats observés à la visite chez le vétérinaire, 30 jours après le début du traitement. TABLEAU 11 Echec Amélioration Amélioration Etat normal partielle importante Chiens du groupe 1 80% 10% 10% 0% (comprimés de formulation F) Chiens du groupe II 100% 0% 0% 0% (comprimés de formulation G) Chiens du groupe III 20% 20% 40% 20% (comprimés de formulation C) Le tableau 12 ci-après illustre les résultats observés à la visite chez le vétérinaire, 60 jours après le début du traitement. TABLEAU 12 Echec Amélioration Amélioration Etat normal partielle importante Chiens du groupe 1 60% 20% 20% 0% (comprimés de formulation F) Chiens du groupe II 90% 10% 0% 0% (comprimés de formulation G) Chiens du groupe III 10% 10% 40% 40% (comprimés de formulation C) On observe, au terme de 60 jours de traitement par les comprimés de formulation C conforme à l'invention, un taux élevé (80%) de chiens montrant soit une amélioration importante de leur état, soit un retour à un état normal, alors que ce taux n'est que de 20% chez les chiens traités par les comprimés de formulation F et chute à 0% chez les chiens traités par les comprimés de formulation G. Ces résultats démontrent que l'administration quotidienne d'une dose de 2, 5 mg de SAMe par kg de poids corporel sous la forme d'un polyphosphate dans lequel le nombre d'unités phosphates formant la chaîne du polyphosphate est correctement choisi (en l'espèce n=25) permet d'obtenir un bénéfice thérapeutique bien supérieur à celui observé après administration quotidienne d'une dose de 6, 66 kg de SAMe par kg de poids corporel sous la forme de disulfate-p-toluènesulfonate. EXEMPLE 3 : On prépare une pâte orale en mélangeant 266, 5 g d'oléoyl macrogolglycéride, 0, 5 g de butylhydroxyanisole, 21 g de silice colloïdale anhydre et 12 g d'un polyphosphate de SAMe dans lequel le nombre d'unités phosphates formant la chaîne du polyphosphate est égal à 25. Cette pâte, après une parfaite homogénéisation obtenue dans un mélangeur planétaire, est répartie en seringues de 5 g graduées en huitième de gramme, et en seringues de 10 g graduées en quart de gramme. Chaque graduation des seringues de 5 g correspond à 2,5 mg de SAMe, tandis que chaque graduation des seringues de 10 g correspond à 5 mg de SAMe. EXEMPLE 4 : On prépare, selon des techniques connues de l'homme du métier, des comprimés sécables, appétents et pelliculés : a) comprimé de 500 mg rond avec traits de sécabilité en croix permettant une division de la dose par 4 : Polyphosphate de SAMe (n=25) 100 mg * équivalent à 50 mg de SAMe Amidon de maïs 25 mg Lactose 169 mg Poudre de foie 125 mg Carboxyméthylamidon sodique 25 mg . Polyvidone 38 mg Stéarate de magnésium 12 mg Copolymère de diméthylaminoéthyl méthacrylate et d'esters neutres d'acide méthacrylique 6 mg b) comprimé de 250 mg rond avec traits de sécabilité en croix permettant une division de la dose par 4 : Polyphosphate de SAMe (n=25) 20 mg * équivalent à 10 mg de SAMe Amidon de maïs 12,5 mg Lactose 113, 5mg Poudre de foie 62,5 mg Carboxyméthylamidon sodique 12, 5 mg Polyvidone 20 mg . Stéarate de magnésium 6 mg ZD Copolymère de diméthylaminoéthylméthacrylate et d'esters neutres d'acide méthacrylique 3 mg EXEMPLE 5 : On prépare une suspension huileuse buvable en dispersant, dans 658 g d'huile de tournesol, 250 g d'huile de poisson, 15g d'oléate de sorbitane, 37g de silice colloïdale anhydre et 20 g d'un polyphosphate de SAMe dans lequel le nombre d'unités phosphates formant la chaîne du polyphosphate est égal à 25. Cette suspension renferme 10 g de SAMe. REVENDICATIONS 1. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) ci-après : (I) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyphosphate répond à la formule (I) dans laquelle n est égal à 25. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à l'administration d'une dose de S-adénosyl-Lméthionine comprise entre environ 1,5 à 15 mg par kg de poids corporel et par jour. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à l'administration d'une dose de S-adénosyl-L-méthionine d'environ 2, 5 mg par kg de poids corporel et par jour. tD 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyphosphate de S-adénosyl-L-méthionine représente entre environ 5 et 80% en poids du poids total de cette composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est un médicament. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est un complément nutritionnel. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance choisie parmi le groupe qui comprend les inhibiteurs de radicaux libres, les agents antiinflammatoires, les précurseurs exogènes intervenant dans les processus de biosynthèse in vivo du glycogène et des glycosaminoglycanes, les acides aminés, les oligo-éléments, les vitamines et les nutriments. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration orale. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés ou de tablettes sécables. 11. Utilisation d'au moins un polyphosphate de S-adénosyl-Lméthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) ci-après : (I) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40, pour la préparation d'un médicament. 12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle le médicament est destiné à être utilisé en tant qu'anti-inflammatoire, antalgique, hépatoprotecteur, fluidifiant biliaire, antidépresseur, ou pour prévenir ou traiter les affections articulaires, notamment l'ostéoarthrite, l'asthénie chronique ou les troubles du sommeil, chez l'homme ou chez l'animal. 13. Utilisation d'au moins un polyphosphate de S-adénosyl-Lméthionine dans lequel le polyphosphate répond à la formule (I) ci-après : (I) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 15 et 40, pour la préparation d'un complément nutritionnel.