Brevet FR2832634A1 — publié le 20030530

DESCRIPTION La présente invention concerne le domaine de la chimie organique de synthèse appliquée au domaine pharmaceutique et a pour objet l'utilisation de dérivés aminoacides de l'hydroxyguanidine, de sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ces derniers pour une production localisée et sélective de monoxyde d'azote (NO) sous ses différentes formes (NO. radical libre, NO-ion nitroxyle ou NO+ ion nitrosonium) biologiquement actif dans l'une ou l'autre des différentes tuniques vasculaires ainsi que les différentes applications en résultant, notamment dans la prévention et/ou le traitement de maladies cardio-vasculaires et la prévention du rejet des greffes. Il est bien établi que le monoxyde d'azote (NO) sous l'une ou l'autre de ses différentes formes précitées joue dans l'organisme un rôle de messager ubiquitaire. Ce rôle est particulièrement important dans le système cardio-vasculaire, où NO régule l'hémodynamique et l'irrigation des tissus (par ses effets sur les muscles vasculaires et cardiaques), l'hémostase (par ses effets sur les plaquettes sanguines) et l'adaptation à court et à long terme du système cardio-vasculaire aux variations de l'environnement (comme l'adaptation à l'effort) et dans différents états pathologiques (comme par exemple l'ischémie ou l'hypoxie) en régulant notamment les phénomènes de prolifération et de migration des cellules vasculaires et cardiaques. Une déficience en NO, portant soit sur sa production dans les tissus, soit sur ses effets biologiques est impliquée dans la physiopathologie d'affections cardio-vasculaires majeures comme l'athérosclérose, divers types d'hypertensions artérielles, les hypertensions pulmonaires, les spasmes vasculaires (notamment coronariens), les troubles vasculaires des fumeurs, les vasculopathies consécutives au diabète ou le rejet de greffe, notamment. Une thérapeutique substitutive visant à compenser le défaut de NO dans ces pathologies représente donc un objectif thérapeutique majeur dans le domaine cardio-vasculaire. Dans l'organisme, le NO est produit par des enzymes appelées NO-synthases qui sont spécifiquement localisées dans certaines cellules et dont l'activité est modulée localement par des signaux endogènes chimiques ou mécaniques. Il en résulte une localisation très précise dans l'espace des sites de production et d'action de NO en réponse à ces signaux. Ainsi dans les vaisseaux et dans le coeur, le NO physiologiquement produit par l'endothélium, qui est une couche monocellulaire tapissant l'ensemble de la cavité cardio-vasculaire, est libéré dans le tissu où il agit sur d'autres cellules par un mécanisme paracrine et dans la circulation où il peut être transporté à distance sous différentes formes. Dans les vaisseaux, le NO est encore produit par certaines terminaisons nerveuses dites"nitrergiques", par exemple celles du corps caverneux, et par les cellules endothéliales des petits vaisseaux qui nourrissent les gros vaisseaux ("vasa vasorum"). Les terminaisons nerveuses nitrergiques et les vasa vasorum sont situés dans la tunique externe des vaisseaux ou adventice, qui est un tissu conjonctif longtemps considéré comme n'ayant qu'un rôle de structure conférant une certaine rigidité au vaisseau. La tunique médiane des vaisseaux, qui contient les cellules musculaires lisses responsables de la contraction vasculaire et donc de la régulation de leur calibre, produit normalement peu de NO, mais le fonctionnement des cellules musculaires lisses y est régulé par le NO libéré de l'endothélium ou de l'adventice. Dans le coeur, le NO est produit non seulement par l'endothélium qui tapisse les cavités, mais encore par l'endothélium des vaisseaux coronaires qui irriguent le coeur et par les cardiomyocytes eux-mêmes. Dans le système nerveux central, le NO d'origine neuronale ou extra-neuronale agit non seulement sur la transmission synaptique mais aussi sur l'irrigation sanguine. La localisation des NO-synthases dans les vaisseaux, dans le coeur et dans le système nerveux central permet une régulation spatiale précise de la concentration de NO dans les différentes parties du tissu. Cette régulation peut être perturbée voire être mise totalement hors service lors d'agressions des tissus par des signaux inflammatoires. Ceux-ci peuvent en effet induire l'expression dans pratiquement toutes les cellules d'une NO-synthase inductible capable de produire des quantités importantes de NO qui inondent les tissus et sont souvent associées à la production d'ions superoxydes et d'autres espèces radicalaires néfastes. A son début, ce phénomène peut constituer une réaction d'adaptation permettant de lutter contre l'agression (vasodilatation intense, inhibition de la migration de cellules phagocytaires, effets cytotoxiques sur des agents pathogènes). Rapidement, il peut néanmoins devenir délétère dans les tissus comme le coeur ou le système nerveux central dont il est le siège, par suite de phénomènes cytotoxiques. L'un des caractères de l'induction de la NO-synthase inductible et des phénomènes délétères qui s'en suivent est qu'ils sont souvent associés à une déficience de production endothéliale de NO, par exemple dans l'athérosclérose, les hypertensions pulmonaires, les ischémies cardiaques, certaines maladies neuro-inflammatoires ou neuro-dégénératives comme la maladie d'Alzheimer, etc. L'expression de la NO-synthase inductible peut être inhibée par l'administration d'un donneur d'NO. Un des objets de la présente invention est donc l'obtention de médicaments permettant de délivrer le NO (sous l'une ou l'autre de ses formes) ou un composé apparenté sélectivement dans l'une ou l'autre des différentes tuniques vasculaires, de façon à obtenir les effets protecteurs du NO sur le système cardio-vasculaire et sur les tissus qu'il irrigue, comme le système nerveux central, ou à compenser une déficience du NO endogène tout en évitant les effets indésirables ou délétères qui pourraient découler d'une inondation générale des tissus par ledit NO ou ses formes voisines. L'administration d'un donneur de NO (ou de NO gaz par inhalation) est une méthode thérapeutique connue, notamment pour renforcer le rôle protecteur de NO dans le système cardio-vasculaire ou les poumons, particulièrement en cas de déficience de production de NO endogène par l'endothélium. Des effets bénéfiques peuvent particulièrement espérés dans l'athérosclérose, les complications vasculaires du diabète, l'insuffisance de la fonction érectile masculine, les troubles vasculaires des fumeurs, la resténose coronarienne après angioplastie (pour limiter la prolifération néo-intimale), pour la protection du coeur ou du système nerveux central contre les troubles liés à l'ischémie, à l'hypoxie et dans la maladie d'Alzheimer, pour inhiber l'angiogénèse tumorale, pour améliorer le fonctionnement du greffon, et pour prévenir l'athérosclérose après transplantation cardiaque. Pour l'instant, les donneurs de NO ont cependant encore une utilisation relativement limitée en thérapeutique. Les donneurs actuellement connus sont la trinitrine et d'autres esters nitrés organiques, le nitroprussiate, les sydnonimines et le NO gazeux inhalé. La trinitrine et ses analogues sont utilisés dans le traitement de l'angor (angine de poitrine). Pour des raisons encore inconnues, leurs effets s'exercent principalement sur le système cardio-vasculaire, particulièrement au niveau des veines. Cependant la marge est relativement étroite entre la dose de trinitrine efficace dans la crise d'angor et la dose susceptible de produire une chute brutale de pression artérielle et un collapsus vasculaire. De plus, une tolérance s'établit rapidement. L'administration chronique d'esters nitrés organiques est préconisée pour prévenir la survenue de certains types de crise d'angor, mais leur efficacité thérapeutique n'est pas démontrée dans ces conditions. Le nitroprussiate est un puissant vasodilatateur qui a parfois été utilisé pour traiter certaines très fortes hypertensions artérielles, en situation d'urgence. Il produit NO (ou l'ion nitrosonium NO+) dans les tissus par plusieurs mécanismes encore mal connus qui aboutissent à la formation de ferrocyanure, lequel n'est pas dépourvu d'effet biologique, voire à la fomation de cyanure. La possibilité de production de cyanure dans certaines conditions limite sérieusement l'utilisation du nitroprussiate. Les sydnonimines, molsidomine et linsidomine sont spontanément décomposées dans l'organisme en libérant ainsi NO et un ion superoxyde 0-susceptibles de provoquer un effet toxique dans certaines 2 situations pathologiques. Le NO gazeux administré par inhalation produit un effet vasodilateur local dans le poumon. Il est rapidement capté par le sang. Une partie est oxydée en nitrate, mais une autre partie semble transportée à distance sous forme indéterminée pour l'instant. Le NO ainsi transporté peut être responsable d'effets à distance ou prolongés dans divers tissus, notamment des effets diurétique et anti-agrégant plaquettaire. Ces effets à distance sont encore mal connus. De plus, l'administration de NO par inhalation nécessite des installations particulières, de sorte qu'elle ne peut être envisagée, dans la plupart de ses indications thérapeutiques, en dehors du milieu hospitalier. D'autres donneurs de NO, qui ne sont pas présentement utilisés en thérapeutique, sont actuellement à l'étude. On peut citer des Snitrosothiols, qui peuvent soit libérer le radical libre NO, soit S-nitrosyler des résidus de cystéine sur les protéines. Cependant, les mécanismes complexes de la décomposition des S-nitrosothiols, variables suivant les propriétés physico-chimiques des milieux, rendent imprévisibles leurs propriétés pharmacologiques. Par ailleurs, on connaît différentes molécules d'intérêt thérapeutique sur lesquelles on a branché des groupements fonctionnels donneurs de NO (soit esters nitrés, soit S-nitrosothiols) afin de mettre à profit les propriétés complémentaires de ces molécules et de NO. On peut citer, par exemple, des dérivés de l'aspirine ne produisant pas de saignement gastrique ou un dérivé du captopril (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) donneur de NO. Toutefois, ces composés ne délivrent pas seulement NO dans l'organisme, mais encore et surtout l'autre composé actif associé dont les effets indésirables sont supposés être réduits par la présence du NO. Les propriétés pharmacologiques de telles associations et leur utilité thérapeutique reposent donc en très grande partie sur les effets de ce dernier composé et non sur ceux du NO seul. Enfin des composés qui délivrent spontanément NO par voie non-enzymatique, tels que des adduits de NO avec des agents nucléophiles, sont couramment utilisés en expérimentation animale. Leurs effets dépendent de la rapidité de la libération de NO, mais ces composés ne présentent pas de sélectivité tissulaire. Il ressort de ce qui est exposé plus haut qu'aucun des donneurs de NO actuellement disponibles n'est capable de libérer le NO (ou un composé apparenté) sélectivement pour obtenir des effets protecteurs vasculaires ou pour rétablir à un niveau physiologique la production de NO lorsqu'elle est déficiente dans les vaisseaux, sans entramer les effets indésirables ou toxiques liés à une libération non ciblée de NO. La présente invention a pour but de pallier ces inconvénients. A cet effet, elle a pour objet l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule générale (1) : où m est un entier compris entre 0 et 4 (bornes incluses) pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. Les dérivés résultant de l'interaction du monoxyde d'azote (sous l'une quelconque de ses formes précitées) avec ses cibles biologiques incluent notamment les dérivés formés avec les thiols (dérivés S-nitrosylés), et les dérivés formés avec les métaux de transition, en particulier avec le fer héminique ou non-héminique. Par précurseur de monoxyde d'azote on entend toute forme chimique ou physique de monoxyde d'azote susceptible de conduire à la formation de NO biologiquement actif. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, l'isomère L d'au moins un composé de formule (1) selon l'invention, associé, le cas échéant, dans ladite composition avec au moins un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Enfin, elle a encore pour objet un composé chimique en tant que tel, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L du composé de formule (1) dans laquelle m=0. L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ciaprès, qui se rapporte à un mode de réalisation préféré, donné à titre d'exemple non limitatif, et expliqué avec référence aux dessins schématiques annexés, dans lesquels : la figure 1 regroupe trois diagrammes illustrant les effets relaxants de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m=3), de ses homologues inférieurs (nor-et dinor-) et supérieur (homo-) sur l'aorte entière de rat avec endothélium (figure la), sur l'aorte de rat sans endothélium fonctionnel (figure 1 b) et sur une aorte de rat sans adventice et sans endothélium fonctionnel (figure lue), la figure 2 représente un diagramme illustrant les effets de deux inhibiteurs de l'arginase sur la contraction d'anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium fonctionnel comparés à celui de la nor-NOHA (m=2), la figure 3 représente un diagramme illustrant les effets de la NOHA sur la teneur en GMP cyclique de l'aorte thoracique de rat, la figure 4 regroupe deux diagrammes illustrant l'influence d'un capteur de NO sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) à la figure 4a et de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) à la figure 4b, sur l'aorte de rat privée d'endothélium, la figure 5 représente un diagramme illustrant l'influence d'un inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase (ODQ) et d'un inhibiteur de NO-synthase (L-NAME) sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), la figure 6 regroupe deux diagrammes illustrant l'influence d'un inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase (ODQ-figure 6a) et d'un inhibiteur de NO-synthase (L-NAME-figure 6b) sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA), la figure 7 regroupe deux diagrammes illustrant l'interaction de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), sur la figure 7a, et de la N'-hydroxy- nor-L-arginine (nor-NOHA), sur la figure 7b, avec la L-arginine (L-Arg), la figure 8 regroupe trois diagrammes illustrant l'influence de l'adventice sur la teneur en GMP cyclique de la media dans les préparations exposées à la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) (media seule-figure 8a), en présence d'adventice éliminée par dissection avant le dosage (figure 8b) et en présence d'adventice re-associée à la media pendant l'incubation avec la NOHA, et la figure 9 représente un diagramme illustrant l'influence d'un inhibiteur de NO-synthase sur l'inhibition par l'endothélium de l'effet relaxant de la N-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) sur l'aorte isolée de rat. Ainsi, la présente invention a donc pour objet l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule générale (1) : où m est un entier compris entre 0 et 4 (bornes incluses) pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. Pour remédier aux inconvénients des donneurs de NO actuellement disponibles, la présente invention propose donc d'utiliser des aminoacides porteurs d'une fonction hydroxyguanidine. L'invention porte ainsi sur l'utilisation d'acides aminés porteurs d'un reste-NH-C (NH2) =NOH, qui sont des homologues Neo -hydroxyles de la L-arginine pour le traitement des maladies cardio-vasculaires du fait de leur propriété de délivrer NO en quantité modérée et de façon sélective soit dans la tunique adventice, soit dans la tunique media des vaisseaux, dans ce dernier cas de manière inversement liée à la production de NO par l'endothélium, et de moduler ainsi leur fonctionnement. En effet, il a été trouvé de manière surprenante et inattendue, que suivant la longueur de la chaîne (CHm certains de ces composés agissent spécifiquement pour délivrer NO (sous l'une ou l'autre de ses formes ou celle d'un composé apparenté) soit par l'intermédiaire de l'adventice soit directement dans la media, mais dans ce dernier cas uniquement lorsque la production endothéliale de NO est inhibée ou absente. Il en découle des indications thérapeutiques consécutives soit aux effets sur l'adventice (athérosclérose, proliférations néo-intimales après lésion vasculaire, certaines formes d'angor, rejets de greffe) soit à la substitution de l'insuffisance endothéliale (hypertensions artérielles, hypertensions pulmonaires, vasculopathies diabétiques, altérations de l'érection masculine, état neuro-dégénératifs (notamment la maladie d'Alzheimer), spasmes vasculaires divers, certaines formes d'angor, rejets de greffe, proliférations néo-intimales consécutives à une lésion endothéliale). Les N-hydroxyguanidines selon l'invention sont obtenues en suivant des voies de synthèse usuelles à partir d'acides a, o-diaminés, protégés en dérivés N-Z (benzyloxycarbonyle). Ces composés de départ sont commerciaux ou préparés selon des protocoles usuels en dérivés N'-Z. Les premières étapes (a, b) des synthèses consistent à protéger les fonctions acide et a-amine sous forme de dérivés Na-Boc (tertbutyloxycarbonyle) et d'esters de tert-butyle. Les fonctions amines terminales sont ensuite déprotégées sélectivement par hydrogénation catalytique puis transformées en cyanamides par action du bromure de cyanogène (étapes c, d). L'addition du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les cyanamides dans l'éthanol anhydre conduit aux N-hydroxyguanidines recherchées sous forme protégées ainsi qu'aux urées correspondantes qui sont séparées par chromatographie sur silice (étape e). Dans une dernière étape (f), les N-hydroxyguanidines sont déprotégées par l'action d'HCl gazeux dissous dans le dioxane anhydre. Les chlorhydrates des N-hydroxyguanidines sont filtrés, lavés au dioxane sec puis à l'ether et séchés sous vide. Les étapes de synthèse précitées peuvent s'écrire comme suit : a : (Boc) 20, dioxane/eau, NaHC03, 3 jours, température ambiante ; b : tert-Bu-Br, K2C03, TEBAC, DMAC, 3-6h, 55 C ; c : H2, Pd/C, MeOH, 3-6h, température ambiante ; d : BrCN, AcONa, MeOH, 2-6h, 0 C ; e : NH20H-HCI, EtOH anhydre, 1-6h, reflux ; f : HCI 4M dans dioxane anhydre, 3-12h, température ambiante. Selon une première caractéristique l'isomère L du composé (1) est présent sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement sous la forme d'un ester d'alkyle inférieur en CI à C4 tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique ou sous la forme de l'ester benzylique. Compte tenu de la présence simultanée, sur la molécule de formule (1), d'une fonction carboxylique et de deux fonctions amine, des sels peuvent être obtenus de manière classique par réaction du composé (1) avec un acide et/ou au moins une base adaptés. De manière avantageuse, l'isomère L du composé (I) est présent sous la forme d'. un sel pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement un chlorhydrate, acétate, oxalate ou un sulfate. La N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) elle-même est un composé endogène. Dans l'organisme, elle est produite par les NOsynthases (comme intermédiaire dans la réaction conduisant à la formation de NO à partir de L-arginine) et est capable de relâcher les vaisseaux. Sa concentration circulante est basse chez les patients à risque cardiovasculaire, ce qui peut être interprété comme un signe de dysfonctionnement endothélial. Par ailleurs, la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) entre en compétition de façon stéréo-spécifique avec la L-arginine (le précurseur de NO endogène) au niveau de son transporteur membranaire et de divers systèmes enzymatiques impliqués dans la production de NO (NOsynthases) ou la disponibilité de l'arginine pour cette synthèse (arginase). Parmi ses homologues supérieurs ou inférieurs, l'homologue homo (m=4) est également substrat de la NO-synthase, tandis que le composé résultant du racourcissement de la chaîne (homologue nor, m=2) n'est pratiquement pas substrat de la NO-synthase, mais est un très puissant inhibiteur d'arginase. L'invention repose notamment sur le fait, non prédictible à partir des données connues, que la longueur de la chaîne (m) qui sépare la fonction aminoacide et la fonction hydroxy-guanidine module non seulement la puissance et l'efficacité de l'effet sur le vaisseau, mais oriente encore celui-ci vers une tunique vasculaire ou une autre et modifie ses caractères ce qui permet de remédier aux défauts des donneurs de NO connus produisant une libération non ciblée de NO. Selon une autre caractéristique, l'isomère L du composé (I) est préférentiellement la N'-hydroxy-L-arginine ou NOHA (m=3). L'étude de l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) et de ses homologues sur les vaisseaux a en outre révélé le rôle inattendu des différentes tuniques vasculaires. Dans les expériences illustrées à la Figure 1, il a été étudié les effets relaxants de la N'-hydroxy- L-arginine (NOHA, m=3), de ses homologues inférieurs (nor-et dinor-) et supérieur (homo-) sur l'aorte entière de rat avec endothélium (figure la), sur l'aorte de rat sans endothélium fonctionnel (figure 1 b) et sur une aorte de rat sans adventice et sans endothélium fonctionnel (figure lc). A cette fin, des préparations d'aorte thoracique de rat (anneaux d'aorte) ont été pré-contractées par de la noradrénaline (NA) à 80 % de son effet maximal, soit 0, 1 nom pour l'aorte sans endothélium fonctionnel et 0, 3 u. M pour les anneaux avec endothélium. Suite à l'ajout de cet agoniste endogène, la noradrénaline, des dérivés de l'arginine ont été appliqués de façon cumulative à des concentrations successives croissantes. Les résultats indiqués sont la moyenne l'écart-type à la moyenne du nombre n d'expériences compris, ici, entre 2 et 23. On observe d'après la figure la que lorsque l'anneau contient les trois tuniques vasculaires (endothélium, media et adventice), seule la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) produit un effet relaxant significatif, la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) et la N'-hydroxy-homo-Larginine (homo-NOHA) étant relativement peu actives dans ces conditions. Comme on peut le constater d'après les courbes de la figure 1 b, si l'endothélium est enlevé (il reste alors la media et l'adventice), la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) et la N'-hydroxy-dinor-L- arginine (dinor-NOHA) ont par contre des effets relaxants plus puissants et plus marqués que celui de N#-hydroxy-L-arginine (NOHA), l'effet de ce dernier étant sensiblement inchangé par rapport à celui qui a été précédemment mis en évidence en présence d'endothélium. Enfin, si on enlève encore l'adventice (il ne reste alors que la media), l'effet de la N-hydroxy-L-arginine (NOHA) disparaît presque complètement, tandis que celui de la N-hydroxy-nor-L-arginine reste quasi inchangé (cf. figure 1 c). Ainsi, de manière avantageuse, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que la production, à partir de la NOHA, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a lieu dans les tuniques externes (adventice) des vaisseaux sanguins. L'utilisation pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est préférentiellement la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m=2) ou la N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l). Conformément à l'invention et comme cela va être décrit plus en détail plus loin, la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a alors lieu dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins. L'utilisation est encore caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m=2) pour une production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins lors d'une lésion, d'une absence ou d'un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire. Aucun des donneurs de NO actuellement connus ne possède les propriétés des amino-acides dérivés de l'hydroxyguanidine décrites cidessus. L'hydroxyguanidine elle-même est dépourvue d'effet relaxant. Il résulte de ce qui précède que la longueur de la chaîne oriente l'action du composé vers un type de cellule plutôt qu'un autre. Aucune relation n'est observée entre les propriétés connues des homologues Neo -hydroxyles de la L-arginine comme substrats des NOsynthases ou inhibiteurs d'arginase et les effets observés. En effet, la N'-hydroxy-L-arginine et son homologue supérieur (homo) sont substrats des NO-synthases (mais le dérivé homo est inactif sur l'aorte et le dérivé nor, qui n'est pas substrat des NO-synthases est le plus actif). De plus, deux autres inhibiteurs d'arginase ne produisent qu'un effet relaxant très faible sur l'aorte privée d'endothélium, ainsi que cela est montré à la figure 2 où les effets sur la contraction d'anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium fonctionnel de deux inhibiteurs de l'arginase, à savoir la L-valine et l'acide 2 (S)-amino-6-boronohexanoïque (ABH) sont comparés à celui de la nor-NOHA (moyenne de n expériences l'écart-type à la moyenne). Par conséquent, l'allongement ou le raccourcissement de la chaîne carbonée de l'acide aminé Neo -hydroxyle a une influence considérable, totalement imprévisible au vu des connaissances actuelles dans ce domaine, sur l'effet sur le vaisseau. Les propriétés nouvelles mises en évidence sont notamment les suivantes : - l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine dépend de la présence de l'adventice, le composé n'ayant que peu ou pas d'effet direct sur les cellules musculaires lisses de la media (siège de la contraction) ; ses indications thérapeutiques porteront sur les pathologies où l'adventice est impliquée (voir ci-dessous), - l'allongement de la chaîne (dérivé homo, m=4) supprime tout effet relaxant, - le raccourcissement de la chaîne (dérivés nor, m=2 et dinor, m=l) fait apparaître un effet direct sur la contraction des cellules musculaires lisses de la media ; cet effet possède la caractéristique importante d'être en grande partie, voire entièrement, supprimé par la présence d'un endothélium fonctionnel. Les indications thérapeutiques de ces composés porteront sur les pathologies associées à une insuffisance ou une lésion endothéliale (voir ci-dessous). L'activité biologique du NO produit dans les vaisseaux peut être estimée indirectement en étudiant l'augmentation de teneur en GMP cyclique et l'effet relaxant. Les résultats présentés à la figure 3 montrent l'effet sur la teneur en GMP cyclique de l'aorte thoracique de rat sans endothélium fonctionnel de la N'-hydroxy-L-arginine, qui produit une augmentation de teneur en GMP cyclique comparable à celle que produit la présence de l'endothélium (non montrée). Pour cette expérience, des anneaux d'aorte sans endothélium ont été exposés à la NOHA (100 mM) puis rapidement congelés jusqu'au dosage. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 10 expériences (** p Ainsi que le montrent les figures 4,5 et 6, les effets relaxants de la N-hydroxy-L-arginine et de son dérivé nor sont inhibés par un capteur de NO (le PTIO, figure 4) et par un inhibiteur de l'activation de la guanylyl-cyclase soluble (ODQ, figures 5 et 6) mais non par un inhibiteur de NO-synthase (N-nitro-L-arginine méthyl ester, figures 5 et 6). En ce qui concerne l'expérience de la figure 4, des anneaux d'aorte de rat sans endothélium ont été incubés avec 300, uM de PTIO (2- phényl-4,4, 5, 5-tétraméthylimidazoline-I-oxyl 3-oxyde) pendant 30 minutes. Après l'incubation, les vaisseaux ont été contractés avec 0, 1 AM de phényléphrine et une courbe effet-concentration de la NOHA ou de la nor-NOHA a été construite. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 ou 7 expériences (*** p Pour l'expérience de la figure 5, des anneaux d'aorte de rat sans endothélium ont été précontractés par 0, 1 u. M de noradrénaline. Ensuite 100 u. M de NOHA ont été ajoutés, puis la capacité des inhibiteurs à inverser la relaxation a été testée. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 à 20 expériences (*** p Pour ce qui est des expériences de la figure 6, des anneaux d'aorte de rat sans endothélium ont été incubés, soit avec ODQ (1, uM) pendant 30 minutes, soit avec L-NAME (300 uM) pendant 15 minutes. Après la pré-incubation, les vaisseaux ont été contractés avec 0, 1 u, M de noradrénaline et une courbe effet-concentration de la nor-NOHA a été construite. Les inhibiteurs utilisés sont, pour la figure 6a, l'inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase, lH- [l, 2, 4] oxadiazole [4, 3a]-quinoxaline-1- one (ODQ, 1 u. M) précité et, pour la figure 6b, l'inhibiteur de NO-synthase, le N'-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME, 300 u. M) également déjà évoqué. Les résultats sont la moyenne : l'écart-type à la moyenne de 4 à 23 expériences (*** p L'ensemble de ces expériences démontre que les effets relaxants sur l'aorte de rat de la N'-hydroxy-L-arginine et de son homologue la N'-hydroxy-nor-L-arginine impliquent l'activation de la guanylyl cyclase par le NO, entraînant une augmentation de la teneur en GMP cyclique et le relâchement des cellules musculaires lisses vasculaires. Elles montrent, en outre, que les deux composés sont des donneurs de NO agissant par un mécanisme indépendant de la NO-synthase. Par conséquent, l'effet bénéfique attendu de l'administration de ces composés découlera de leur aptitude à délivrer sélectivement NO dans l'une ou l'autre des tuniques vasculaires, soit comme thérapeutique substitutive en cas d'insuffisance de NO endogène (particulièrement en cas d'altération endothéliale), soit pour renforcer le pouvoir protecteur de NO sur le système cardio-vasculaire et les tissus irrigés. En plus des indications thérapeutiques classiques des donneurs de NO ou de NO dans l'angor et dans les hypertensions pulmonaires, les indications comprendront celles qui découlent soit du ciblage de NO dans l'adventice, soit de la substitution à une production endothéliale insuffisante (voir ci-dessous). La figure 7 illustre l'inhibition par la L-arginine mais non par la D-arginine de l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine. Des anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium ont été précontractés avec 0, 1 pM de noradrénaline (NA), puis ils ont été exposés à des concentrations croissantes de la NOHA seule, soit en l'absence, soit en la présence de la LArg (1 mM) ou de la D-Arg (1 mM). Les résultats sont la moyenne + l'écart-type à la moyenne de 7 expériences. (* p Ces observations démontrent la stéréospécificité de l'effet inhibiteur de la L-arginine sur la relaxation provoquée par la N'-hydroxy- L-arginine. Dans ces expériences, une concentration de L-arginine (1 mM) dix fois supérieure aux concentrations physiologiques (de l'ordre de 100 ptM) a été utilisée pour inhiber l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine, mais l'effet relaxant de cette dernière a pu être partiellement restauré en augmentant sa concentration jusqu'à 100 uM. Malgré l'effet antagoniste de la L-arginine à très forte concentration, l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine n'est pas inhibé en présence d'une concentration physiologique de Larginine (non montré), ce qui lui permettra d'exercer ses effets dans l'organisme. A la différence de ce qui a été observé avec la N'-hydroxy-Larginine (figure 7a), l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine n'est pas du tout inhibé en présence de L-arginine, même à concentration élevée (1 mM, figure 7b). Il s'agit d'une différence importante entre les deux composés à mettre en relation avec le fait qu'ils n'agissent pas sur les mêmes cellules et le fait que les voies qui conduisent à la formation de NO ne sont pas identiques. Cette différence due au raccourcissement de la chaîne carbonée de l'acide aminé dans le cas du dérivé nor était totalement imprévisible dans l'état actuel des connaissances. La conséquence est que l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine sera indépendant des variations physiologiques ou pathologiques de la concentration en L-arginine. Ainsi qu'il a été montré plus haut (figure 1), la présence de l'adventice est indispensable ou quasi indispensable à l'effet sur l'aorte de la N'-hydroxy-L-arginine, mais non à celui de ses homologues inférieurs. Les résultats contenus dans la figure 8 montrent que la présence de l'adventice est également nécessaire à l'augmentation de la teneur en GMP cyclique dans la media. Dans l'expérience de la figure 8, la media a été exposée à la NOHA (100 aM), soit seule (figure 8a), soit en présence d'adventice éliminée par dissection avant le dosage (figure 8b), soit en présence d'adventice séparée avant l'expérience puis re-associée à la media pendant l'incubation avec la NOHA (figure 8c). Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 expériences (* p Ces résultats et ceux qui ont été exposés plus haut conduisent à conclure que la N'-hydroxy-L-arginine est oxydée en NO dans l'adventice et que NO peut diffuser des cellules de l'adventice à la media. NO formé dans le vaisseau à partir de N'-hydroxy-L-arginine agira donc principalement sur les cellules des deux tuniques, adventice et media. Les effets bénéfiques de la N-hydroxy-L-arginine découlent de son aptitude à délivrer NO dans l'adventice avec pour conséquences une réduction de la contraction et des spasmes vasculaires, une modulation de l'activité des terminaisons sympathique permettant de maintenir un certain degré de vasoconstriction dans le sepsis et les états inflammatoires hyperdynamiques aigus, une amélioration de l'irrigation sanguine des gros vaisseaux par les vasa vasorum et le maintien de l'équilibre entre apoptose et migration et prolifération des cellules adventitielles. De tels effets peuvent s'opposer au développement de l'athérosclérose consécutive à une altération de l'adventice et à la rupture de la plaque d'athérosclérose. Ils peuvent en outre empêcher la migration des cellules de l'adventice à travers la media, jusqu'à l'espace sous-endothélial où elles prolifèrent sous forme de myofibroblastes, phénomène dit de formation de neo-intima qu'on observe dans les vaisseaux greffés ou après lésion endothéliale. Ce phénomène est le signe d'une altération vasculaire. Il peut réduire la lumière du vaisseau, par exemple dans la resténose après angioplastie. De plus, en diminuant l'expression de protéines inflammatoires et en suscitant au contraire l'expression de protéines protectrices comme des enzymes anti-oxydantes, le NO produit dans l'adventice est capable de s'opposer au développement de l'inflammation dans divers tissus, comme notamment le tissu nerveux. Par conséquent, les indications thérapeutiques de la N'-hydroxy-L-arginine, du fait de son effet de donneur de NO (ou composé apparenté) dans l'adventice, comprennent la prévention et le traitement des spasmes vasculaires et l'angor, les états de choc cardiovasculaire hyperdynamique, l'athérosclérose, la resténose après angioplastie, les rejets de greffes et les neuro-inflammations. La présence d'un endothélium fonctionnel (vérifié par l'effet relaxant de l'acétylcholine, absent si l'endothélium est éliminé) inhibe sensiblement, voire complètement, l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (figures 1 et 9). Il n'en est plus de même si, l'endothélium étant présent, l'expérience est réalisée en présence d'un inhibiteur de NO-synthase (neo- nitro-L-arginine méthyl ester, figure 9). Dans l'expérience de la figure 9, des anneaux d'aorte de rat avec (+endo) ou sans (-endo) endothélium fonctionnel ont été incubés avec 300 pli de L-NAME pendant 15 minutes. Ensuite, ils ont été pré-contractés par la noradrénaline à 80 % de son effet maximal (soit 0, 1 uM pour l'aorte sans endothélium et 0, 3 uM pour les anneaux avec endothélium) et puis la nor-NOHA a été ajoutée de façon cumulative. Les résultats indiqués sont la moyenne l'écart-type à la moyenne du nombre n d'expériences (n compris entre 4 et 23 ; ** p Il peut être conclu de cette expérience, d'une part, que l'endothélium n'exerce pas un obstacle physique à la diffusion de Nco- hydroxy-nor-L-arginine et, d'autre part, que la NO-synthase endotheliale inhibe l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine sur le vaisseau. Cette dernière observation, très importante, montre en effet que la N'-hydroxy- nor-L-arginine n'agit préférentiellement qu'en cas de production insuffisante de NO par l'endothélium. Son administration sera indiquée en cas de lésion endothéliale, mais entraînera peu d'effet si l'endothélium fonctionne normalement. Les indications thérapeutiques qui en découlent sont essentiellement les états pathologiques dans lesquels intervient une production insuffisante de NO par l'endothélium ou une diminution de ses effets biologiques : athérosclérose, vasculopathies secondaires au diabète, altérations de la fonction érectile chez l'homme associées à un dysfonctionnement de l'endothélium, hypertensions pulmonaires, troubles vasculaires des fumeurs, hypertensions artérielles, spasmes vasculaires (particulièrement coronariens), maladie d'Alzheimer. La déficience en NO endothélial est susceptible d'entraîner une réaction toxique pour le tissu qui justifie une thérapeutique substitutive. L'administration de N'-hydroxy-nor- L-arginine ou de son homologue inférieur (dinor) représente un moyen unique de réaliser cette thérapeutique substitutive dans les seuls tissus où elle est nécessaire. Conformément à la présente invention l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...), de préférence les isomères L des composés pour lesquels m=l (dinor-NOHA) ou m=2 (nor-NOHA) peut être prévue pour la production d'un effet relaxant indépendant de la NO-synthase au niveau des vaisseaux sanguins. La présente invention prévoit également l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les pathologies résultant d'une production endogène anormale de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. Plus spécifiquement, l'utilisation précédente est caractérisée en ce que la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est insuffisante. Dans une variante, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est préférentiellement la Nco -hydroxy-L-arginine (NORA, m=3), la N'-hydroxy-nor-L-arginine (norNOHA, m=2) ou la N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l), utilisé en vue de l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une déficience, lésion ou absence de l'endothélium vasculaire. Par ailleurs, l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) selon l'invention peut servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies vasculaires comportant une composante inflammatoire, en particulier un stress oxydatif, les inflammations systémiques, particulièrement les états de choc cardio-vasculaire hyperdynamique, les neuro-inflammations et les maladies neuro-dégénératives comme particulièrement la maladie d'Alzheimer. L'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1)) ou d'un dérivé (sel, ester...) selon l'invention peut également servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies vasculaires comportant une composante proliférative, à obtenir un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies cardio-vasculaires telles que notamment l'athérosclérose, l'angor, les complications vasculaires du diabète, les troubles vasculaires des fumeurs, l'altération de l'érection masculine, certaines hypertensions artérielles et les hypertensions pulmonaires. Comme expliqué plus haut, elle peut encore servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un rejet de greffe. Selon un autre aspect, l'isomère L d'un composé de formule (I) ou un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention est utilisé pour l'obtention d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse tumorale et prévenir ou traiter le développement corrélatif des tumeurs De préférence, on utilise l'isomère L d'un composé de formule (I) dans laquelle m=3 ou un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter l'athérosclérose et l'angor. L'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle m=3 ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé peut encore servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la formation de neo-intima, en particulier dans le cas d'une resténose après angioplastie. On prévoit en outre l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle m=l ou m=2 ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les affections résultant d'une insuffisance de monoxyde d'azote endothélial, notamment dans les complications vasculaires du diabète, les altérations de la fonction érectile chez l'homme en particulier celles liées à un dysfonctionnement de l'endothélium, les troubles vasculaires des fumeurs, les spasmes coronariens, les hypertensions artérielles, la maladie d'Alzheimer et les rejets de greffes. La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, l'isomère L d'au moins un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention, associé, le cas échéant, dans ladite composition avec au moins un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Enfin, elle a encore pour objet un composé chimique en tant que tel, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L du composé de formule (1) dans laquelle m=0 ou d'un dérivé (sel, ester...) de ce composé. Les méthodes suivantes ont été utilisées dans le cadre de la présente invention : 1. Dissection et étude de la contraction de l'aorte isolée de Rat avec et sans endothélium fonctionnel Immédiatement après décapitation du rat, l'aorte thoracique est dégagée, prélevée et découpée en fragments annulaires d'environ 3-4 mm de long. L'étude s'est ensuite déroulée de deux façons différentes : - dans les expériences sur les aortes entières, il a été essayé de conserver l'endothélium le plus intact possible, - dans les autres expériences, l'endothélium a été lésé par un léger abrasage de la surface interne. Les anneaux sont ensuite montés. dans une cuve à organe isolé contenant 10 ml de solution de Krebs (composition en immola : NaCl 119 ; KCI 4,7 ; NaHC03 25 ; MgS04 7 ; H20 1,2 ; CaClz 1,25 ; KH2P04 1,2 ; glucose 11). Le liquide physiologique est thermostaté à 37 C et oxygéné par un mélange gazeux contenant 95 % d'02 et 5 % de CO2. L'anneau d'aorte est soumis à une tension initiale de 2 g pendant une heure, période de stabilisation de l'organe. La réponse contractile des fragments d'aorte est mesurée par un capteur isométrique de force, relié à un préampli avec système interface 8 voies. Les préparations sont alors contractées par la noradrénaline à la concentration de 1 jiM. Pour s'assurer de la présence de l'endothélium, nous avons vérifié leur capacité à relâcher après addition d'acétylcholine (1 pom). Ensuite plusieurs rinçages sont effectués. Les composés chimiques ont été ajoutés comme indiqué dans les descriptions détaillées des différentes figures. 2. Dissection et étude de la media et de l'adventice Dans quelques expériences, l'aorte est délicatement débarassée de son adventice avec des ciseaux et des pinces très fines. 3. Dosage du GMP cyclique La teneur en GMP cyclique dans les tissus a été déterminée par essai radioimmunologique (protocole Immunotech, Marseille, France). Grâce aux isomères L des composés (I) de la présente invention, il devient également possible de proposer un procédé de traitement ou de prévention d'une maladie chez un mammifère, en particulier des maladies nécessitant une production localisée, in situ et in vivo, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO. (NO radical aire), de dérivés résultant de l'interaction du monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques (particulièrement le fer héminique ou non héminique et les thiols) ou d'un précurseur de monoxyde d'azote dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, en particulier dans les tuniques externes (adventice) des vaisseaux sanguins, dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins. Ceci est spécialement le cas lors d'une lésion, d'une absence ou d'un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire, dans les traitements de maladies nécessitant la production d'un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et dans les maladies résultant d'une production endogène anormale de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO. (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. En particulier, sont également concernées les maladies dans lesquelles la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est anormale (en particulier insuffisante), notamment les maladies vasculaires comportant une composante inflammatoire, en particulier un stress oxydatif, les inflammations systémiques, particulièrement les états de choc cardiovasculaire hyperdynamique et/ou les neuro-inflammations, les maladies vasculaires comportant une composante proliférative, les maladies cardiovasculaires, telles que notamment l'athérosclérose, l'angor, les complications vasculaires du diabète, certaines hypertensions artérielles et les hypertensions pulmonaires, les rejets de greffes, les complications vasculaires du diabète, l'insuffisance de la fonction érectile chez l'homme (en particulier celle liée à un dysfonctionnement de l'endothélium), la maladie d'Alzheimer, les troubles vasculaires des fumeurs, les spasmes coronariens, les maladies impliquant la formation de neo-intima, en particulier dans le cas d'une resténose après angioplastie. Ledit procédé de traitement ou de prévention comprend l'administration audit mammifère d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique de l'isomère L d'au moins un composé de formule générale (1) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable (sel, ester...) dudit composé selon la présente invention. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté aux dessins annexés. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule générale (I) : où m est un entier compris entre 0 et 4 (bornes incluses) pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est présent sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement sous la forme d'un ester d'alkyle inférieur en CI à C4 tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique ou sous la forme de l'ester benzylique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est présent sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement un chlorhydrate, acétate, oxalate ou un sulfate. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est préférentiellement la N'-hydroxy-L-arginine ou NOHA (m=3). 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a lieu dans les tuniques externes (adventice) des vaisseaux sanguins. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est préférentiellement la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m=2) ou la N'-hydroxy- dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l). 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a lieu dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins. 8. Utilisation selon les revendications 6 et 7, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est la N'-hydroxy-nor-L-arginine (norNOHA, m=2) pour une production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins lors d'une lésion, d'une absence ou d'un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire. 9. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la production d'un effet relaxant indépendant de la NO-synthase au niveau des vaisseaux sanguins. 10. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les pathologies résultant d'une production endogène anormale de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est insuffisante. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est préférentiellement la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m=3), la N'-hydroxy-nor-L-arginine (norNOHA, m=2) ou la N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l) en vue de l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une déficience, lésion ou absence de l'endothélium vasculaire. 13. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies vasculaires comportant une composante inflammatoire, en particulier un stress oxydatif, les inflammations systémiques, particulièrement les états de choc cardio-vasculaire hyperdynamique, les neuro-inflammations et les maladies neuro-dégénératives comme particulièrement la maladie d'Alzheimer. 14. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies vasculaires comportant une composante proliférative. 15. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies cardio-vasculaires telles que notamment l'athérosclérose, l'angor, les complications vasculaires du diabète, les troubles vasculaires des fumeurs, l'altération de l'érection masculine, certaines hypertensions artérielles et les hypertensions pulmonaires. 16. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un rejet de greffe. 17. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse tumorale et prévenir ou traiter le développement corrélatif des tumeurs. 18. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle m=3, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter l'athérosclérose et l'angor. 19. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle m=3, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la formation de neo-intima, en particulier dans le cas d'une resténose après angioplastie. 20. Utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon la revendication 6 dans laquelle m=l ou m=2 pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les affections résultant d'une insuffisance de monoxyde d'azote endothélial, notamment dans les complications vasculaires du diabète, les altérations de la fonction érectile chez l'homme en particulier celles liées à un dysfonctionnement de l'endothélium, les troubles vasculaires des fumeurs, les spasmes coronariens, les hypertensions artérielles, la maladie d'Alzheimer et les rejets de greffes. 21. Composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, l'isomère L d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé, le cas échéant, dans ladite composition avec au moins un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L du composé de formule (1) dans laquelle m=0.