Brevet FR2831822A1 — publié le 20030509

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés 4-mercaptoimidazoles ou 4-sélénoimidazoles pour préparer une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des maladies génétiques dites maladies rares . Les 4-mercapto- et 4-séléno-imidazoles, sous forme réduite ou oxydée, sont déjà exploités en thérapie pour leur activité enzymatique, glutathion peroxydase et plus particulièrement pour suppléer à un déficit biologique de cette enzyme. L'enzyme glutathion peroxydase joue en effet un rôle déterminant dans la prévention des stress oxydatifs liés principalement à une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques. Elle assure naturellement la dégradation de ces hydroperoxydes. Avantageusement, les 4-mercapto- et 4-séléno-imidazoles possèdent également des propriétés antioxydantes et cytoprotectrices qui leur permettent précisément de dégrader les formes endogènes et exogènes cytotoxiques des hydroperoxydes à l'image de la glutathion peroxydase. En conséquence, les dérivés chimiques 4-mercapto- et 4-séléno- imidazoles, réduits, sont actuellement proposés pour le traitement de pathologies associées à une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques et/ou à un déficit en glutathion peroxydase. A titre représentatif de ce type de pathologies, on peut plus particulièrement citer les maladies cardio-et cérébro-vasculaires ischémiques et/ou inflammatoires telles que les resténoses et sténoses artérielles, les maladies digestives ischémiques et/ou inflammatoires telles que la maladie de Crohn, les syndromes de stress respiratoires, le SIDA, les fibroses post-radiothérapie et les pathologies ophtalmiques, ischémiques et/ou inflammatoires telles que le glaucome ou la cataracte. La présente invention relève pour sa part de la caractérisation de nouvelles activités enzymatiques et propriétés de ces molécules. Plus précisément, la présente invention concerne l'utilisation d'un dérivé 4-mercapto- ou 4-séléno-imidazole de formule générale (1) : dans laquelle : . Y représente S ou Se, * Z = O ; S ; et de préférence NRz, avec R2 représentant H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroalkyle ou hétéroaryle, CO (alkyle), CO (cycloalkyl), CO (ary) e), C0 (ary ! atkyte), S02 (atkyte), S02 (cydoa ! kyie), S02 (aryle), S02 (arylalkyle) ; et . R3 et Ri représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle, arylalkyle, ou -C(R4R5)-A-B, avec - R4 et R5 représentant indépendamment 1'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylalkyle ; et - A représentant un motif CO ; [C (R6) (R7)] n avec R6 et R7 représentant indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylalkyle ; et - B représentant un groupe-rRgRg) et ses sels ; OR8 ; SR8 ; avec Rg et Rg représentant indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylalkyle ; . X représente H ou avec Y, R3, Z et Ri tels que définis ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de pathologies liées à un déficit organique ou fonctionnel en superoxyde dismutase, pyruvate déshydrogénase, et/ou glutathion intracellulaire. La formule générale (1) inclut tout stéréoisomère, épimère et diastéréoisomère ainsi que mélange ou forme isolée des composés de formule 1 revendiqués. Elle couvre également les sels pharmaceutiquement acceptables, acides ou basiques desdits composés de formule (1). A titre représentatif de ces sels pharmaceutiquement acceptables, on peut plus particulièrement citer ceux dérivant des acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartarique, méthane sulfonique et trifluorométhane suifonique. A titre illustratif des sels basiques pharmaceutiquement acceptables, on peut notamment citer ceux dérivant de la soude, de la potasse, des carbonates de métaux alcalins et/ou alcalinoterreux ou de bases organiques telles que la triéthylamine ou l'arginine. Au sens de la présente invention, on entend définir sous les termes : - alkyle ou alcoxy inférieur, tout groupement ou chaîne carbonée aliphatique linéaire ou ramifiée possédant 1 à 8 atomes de carbone ; - cycloalkyl, tout groupement carboné saturé de nature cyclique, mono-ou poly-cyclique de 5 à 12 atomes de carbone comme par exemple les groupements 1- ou 2- adamantyle ; - hétéroalky1e, tout alkyle ou tout cycloalkyl pouvant comprendre dans son squelette carboné un ou plusieurs hétéroatomes choisi (s) parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; - aryle, tout groupement cyclique insaturé mono-, bi-ou tri-cyclique composé de cycle (s) de 5 à 12 atomes de carbone, et en particulier les groupements phényle et napthyle ; - hétéroaryle, tout groupement aryle pouvant comprendre dans son squelette carboné un ou plusieurs hétéroatomes choisi (s) parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; - arylalkyl ou aralkyl, tout groupement composé à la fois d'un alkyle et d'un aryle, et notamment les groupements alkylnapthyle (Ci-Cg) et alkyl hétéroalkyle (C1-Cg). Bien entendu, les composés revendiqués peuvent être substitués. Ces substituants peuvent être choisis parmi les groupes consistant en groupements alkyle en C1-Cg, trifluorométhyle, groupements alcoxy en Cl-C8, hydroxy, nitro, amino, alkylamino en Cl-C8, dialkylamino en Cl-C8, sulfonyl, sulfoxy, sulfonamide, alkyle sulfuré en Ci-Ce, carboxy, carbalcoxyle, carbamide, ainsi que les atomes d'halogène. De manière surprenante, les inventeurs ont ainsi mis en évidence que les formes réduites des dérivés 4-mercapto- ou 4-séléno-imidazoles s'avèrent, d'une part, dotées d'une activité superoxyde dismutase et, d'autre part, capables de se substituer au glutathion dans la réaction catalysée par la glutathion peroxydase. En ce qui concerne les formes oxydées des dérivés 4-mercapto- et 4-séléno-imidazoles, elles s'avèrent pour leur part dotées d'une activité stimulatrice sur la pyruvate déshydrogénase. En conséquence, la présente invention vise à tirer profit des propriétés évoquées précédemment des dérivés 4-mercapto- et 4-séléno-imidazoles, pour le traitement de pathologies liées à un dérèglement du métabolisme enzymatique impliquant un déficit organique ou fonctionnel en superoxyde dismutase, en pyruvate déshydrogénase et/ou glutathion intracellulaire. Au sens de la présente invention, on entend couvrir sous l'expression "déficit organique", les déficits directement liés à une carence en l'enzyme considérée. Il s'agit de déficits dits directs ou primaires affectant constitutionnellement la structure peptide ou protéique considérée. L'expression "déficit fonctionnel" vise pour sa part plus particulièrement un dérèglement non constitutionnel de la structure peptide ou protéique considérée. Sont ainsi du domaine de l'invention toutes les pathologies caractérisées par un déficit ou pouvant bénéficier d'un apport en superoxyde dismutase, pyruvate déshydrogénase ou encore d'enzymes impliquées dans la biosynthèse du glutathion. En ce qui concerne le déficit en SOD, il a récemment été établi un lien entre un déficit SOD1, superoxyde dismutase Cu/Zn, et la manifestation de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). En conséquence, l'apport en dérivés 4-mercapto- ou 4-séléno-imidazoles devrait permettre de suppléer à une carence en activité superoxyde dismutase et donc de traiter efficacement ce type de pathologie. Pour ce qui est du déficit organique en pyruvate déshydrogénase, il couvre les déficits génétiques affectant l'une des sous-unités de cette enzyme dont la lipoamide déshydrogénase. Quant au déficit fonctionnel en pyruvate déshydrogénase, il couvre les désordres qui secondairement affectent l'activité de cette protéine comme par exemple via la réduction du recyclage du NAD+ (cofacteur de la pyruvate déshydrogénase) survenant dans les troubles de la chaîne respiratoire (e. g. déficit en complexe 1). Plus précisément, l'activité de la pyruvate déshydrogénase représente une cible métabolique déterminante dans la fonction cellulaire. Une perturbation fonctionnelle de son activité peut être secondaire à la manifestation de désordres de la chaîne respiratoire mitochondriale, comme par exemple un déficit en complexe 1. Ce complexe permet de recycler le NAD+ oxydé intramitochondrial, nécessaire au bon fonctionnement de la pyruvate déshydrogénase, à partir du NADH réduit local. En l'occurrence, l'absence de recyclage de NAD+ par la chaîne respiratoire mitochondriale a comme conséquence le déficit d'activité de la pyruvate déshydrogénase. De manière inattendue, les formes oxydées des dérivés 4-mercapto-et 4-séléno- imidazoles manifestent la propriété de se substituer au NAD+ dans la réaction catalysée par la pyruvate déshydrogénase. En conséquence, on peut envisager de suppléer à l'absence de NAD+, grâce à l'activité lipoamide déshydrogénase des formes oxydées des 4-mercapto-et 4-séléno-imidazoles et donc de traiter ainsi les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale résultant de ce dysfonctionnement spécifique affectant le recyclage du NAD intramitochondrial. Le mécanisme bénéfique est vraisemblablement dans ce cas l'épargne d'utilisation du NAD+ intramitochondrial par la pyruvate déshydrogénase (enzyme intramitochondriale) qui peut, en lieu et place du NAD+, utiliser les formes oxydées du 4-mercapto et 4-séléno-imidazoles. En ce qui concerne la propriété des formes réduites des composés conformes à la présente invention, d'être substrat de la glutathion peroxydase, elle est tout particulièrement intéressante pour traiter les pathologies liées à un déficit de synthèse du glutathion. En l'espèce, on peut distinguer deux types de déficits. Le premier type est d'origine génétique et inclut notamment le déficit en glutathion synthétase, en y-glutamyl-cystéine synthétase ainsi qu'en 5-oxoprolinase. Le second type relève du déficit acquis comme par exemple l'exposition à des inhibiteurs de la synthèse du glutathion (ex. buthionine sulfoxymide) ou toute autre condition conduisant à la déplétion de la glutathion intracellulaire (ex. déficit en magnésium). Comme il ressort des exemples présentés ci-après, les formes réduites des composés revendiqués s'avèrent être des substrats du glutathion peroxydase. Quant aux formes oxydées, elles possèdent la propriété de recycler les formes réduites de ces mêmes composés en présence de L-cystéine ou de pyruvate déshydrogénase. En conséquence, ces propriétés respectives des composés selon l'invention s'avèrent intéressantes pour traiter les maladies rares affectant la biosynthèse du glutathion. A titre illustratif de ces pathologies, on peut plus particulièrement citer le déficit en glutathion synthétase, l'acidurie pyroglutamique, le déficit en gamma-glutamyl-cystéine synthétase et le déficit en 5-oxoprolinase. Une première variante de l'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale Il dans laquelle R3, Z, Ri et Y sont tels que définis en formule générale 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit fonctionnel en superoxyde dismutase et notamment la sclérose latérale amyotrophique. Une seconde variante de la présente invention l'utilisation d'un composé de formule générale Il dans laquelle R3, Z, Ri et Y sont tels que définis en formule générale 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit organique en glutathion intracellulaire et notamment les maladies rares affectant la biosynthèse du glutathion. Enfin, une troisième variante de l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale lil dans laquelle R3, Z, Ri et Y sont tels que définis en formule générale 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit fonctionnel en pyruvate déshydrogénase. Sont notamment couverts par cette utilisation spécifique des composés de formule générale H), les pathologies associées à un déficit organique ou fonctionnel en un ou plusieurs complexes enzymatiques de type a-cétoacide déshydrogénases contenant la lipoamide déshydrogénase comme par exemple les acétoglutarate déshydrogénase, a-cétoadipate déshydrogénase, et ce- cétoacide déshydrogénase intervenant dans le métabolisme des acides aminés ramifiés, ou les pathologies de type maladies génétiques rares incluant un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale telles par exemple les mitochondriopathies. Sont plus particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention les composés dans lesquels Z figure un groupement NRz avec R2 représentant préférentiellement un groupement alkyle ou un groupement aryle, le cas échéant substitué. De préférence, Y figure un atome de soufre. A titre représentatif des groupements R1, on peut notamment citer le groupement méthyle, l'atome d'hydrogène et les groupements phényles substitués en position ortho-ou para-par un groupement trifluorométhyle, méthoxy ou un halogène comme le chlore. A titre représentatif des groupements R3, on peut notamment citer l'atome d'hydrogène et le groupement phényle le cas échéant substitué en position para, méta ou ortho par un atome d'halogène et/ou un groupement trifluorométhyle. Quant aux groupements R ils figurent de préférence un groupement méthyle ou un groupement phényle mono-ou di-substitué par un groupement méthoxy. De manière générale les formes réduites et oxydées des composés thiols, proposées ci-dessus, s'avèrent avantageusement interconvertibles in vivo, si bien que pour des raisons de conservation pharmaceutique, ce sont les composés de type oxydé qui sont préconisés, dans la mesure où les formes réduites sont moins stables. Toutefois, si la conservation de la forme réduite est pharmaceutiquement peu favorable, la conservation de l'activité biologique qui lui est liée, elle, est à l'inverse pharmaceutiquement stable, puisque la forme oxydée à laquelle elle donne spontanément naissance peut restituer in vivo la forme réduite. A titre représentatif mais non limitatif des composés conformes à la présente invention, on peut plus particulièrement citer les formes réduites et oxydées des : - 1-méthyl-2-[3-trifluorométhylphényl]-4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-2-[3-chlorophényl]-4-mercaptoimidazole, 1-méthyt-2- [4-méthoxyphényt]-4-mercaptoimidazote, - 1- (4-méthoxyphényi)-4-mercaptoimidazole, - 1- (2-méthoxyphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1, 5-diméthyl-4-mercaptoimidazole, 1- (3, 4-diméthyoxyphény !)-4-rnercaptoimidazote, 1-méthyt-2- (4-ch ! orophény))-4-mercaptoimidazo) e, - 1-méthyl-2- (2-chlorophényl) -4-mercaptoimidazole, 1-méthyi-2- (2-triftuorométhytphényi)-4-mercaptoimidazote, 1-méthy)-5- (2-trif) uorométhytphény))-4-mercaptoimidazo ! e, - 1-méthyl-5- (2-chlorométhylphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-5- (4-chlorométhylphényl) -4-merca ptoimidazole, - 1-méthyl-5- (4-méthoxyphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-2-trifluorométhyl-5- (2-méthoxyphényle) -4mercaptoimidazole, et les 4-sélénoimidazoles correspondant aux 4-mercaptoimidazoles cités ci-dessus. Est tout particulièrement préféré le 1-méthyl-2-[3trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole sous sa forme réduite et oxydée. La synthèse des composés conformes à l'invention relève des compétences de l'homme de l'art. On peut toutefois se référer aux protocoles décrits dans le titre EP 0 850 924. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent généralement le composé de formule générale (1) associé à un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode avantageux, ces compositions pharmaceutiques contiennent environ de 0,1 à 5% et de préférence de 0,1 à 1 % en poids dudit composé. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration orale, rectale ou topique, de même que par injection intra-ventriculaire, intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse. En ce qui concerne les excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables, il peut s'agir de ceux communément mis en oeuvre dans le domaine pharmaceutique. Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. FIGURES : Figures 1 : Réactivité de la forme réduite du 1-méthyl -2-[3-trifluoro méthylphényl] -4-mercaptoimídazole en absence et en présence de peroxydase de radis (1A), ou de glutathion peroxydase érythrocytaire bovine (1 B). Figure 2 : Démonstration de l'effet stimulateur du 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényl]-4-mercaptoimidazole oxydé sur l'activité pyruvate déshydrogénase. EXEMPLE 1 Caractérisation de l'activité superoxyde dismutase de la forme réduite du 1-méthyl-2-[3-trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole. Deux aspects expérimentaux ont été démontrés : d'une part, la capacité de la forme réduite du 1-méthyl-2[3-trifluorométhylphényle]-4- mercaptoimidazole à consommer l'anion superoxyde, et d'autre part, la production dans ces conditions du peroxyde d'hydrogène. Ces deux caractéristiques apparentent la réaction étudiée à celle de la superoxyde dismutase, enzyme qui convertit l'anion superoxyde en peroxyde d'hydrogène. La capacité de la forme réduite du 1-méthyl-2[3- trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole à consommer l'anion superoxyde a été démontrée par l'inhibition de l'autooxydation du pyrogallol. En effet, l'autooxydation du pyrogallol est médiée par la formation d'anion superoxyde, si bien que toute enzyme ou tout composé consommant l'anion superoxyde diminue la vitesse d'autooxydation du pyrogallol (c'est le cas de la superoxyde dismutase, c'est aussi le cas de la forme réduite du 1-méthyl- 2[3-trifluorométhylphényle ]-4-mercaptoimidazole). L'autooxydation du pyrogallol a été mesurée en accord avec le protocole décrit par Marklund, S., and Marklund, G. (1974), Eur. J. Biochem. 47,469-474. La production de peroxyde d'hydrogène concomitante à l'inhibition de l'autooxydation du pyrogallol (inhibition induite par la forme réduite du 1- méthyl-2[3-trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole) a été quant à elle mesurée en adaptant le protocole décrit par Vamecq, J. (1990) Anal. Biochem. 186,340-349. Le pyrogallol seul n'induit pas, au cours de son autooxydation de formation de peroxyde d'hydrogène. A l'inverse, le pyrogallol en présence de la forme réduite du 1-méthyl-2[3- trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole génère la formation de peroxyde d'hydrogène, indiquant que l'inhibition de l'autooxydation du pyrogallol par la forme réduite du 1-méthyl-2[3-trifluorométhylphényle ]-4- mercaptoimidazole est associée à la production du peroxyde d'hydrogène, apparentant dès lors le thiol synthétique réduit à la superoxyde dismutase dans sa propriété à consommer l'anion superoxyde tout en produisant concomitamment du peroxyde d'hydrogène. EXEMPLE 2 Caractérisation de la capacité de la forme réduite du 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole à réagir avec la glutathion oxydoréductase. La réactivité de la forme réduite du 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényl]-4-mercaptoimidazole avec le peroxyde d'hydrogène a été étudiée par consommation du premier substrat, c'est-à-dire en suivant la diminution de la forme réduite du 1-méthyl-2-[3-trifluorométhylphényl]-4- mercaptoimidazole (RSH) (figure 1, parties A et B). Cette diminution du thiol synthétique dépendante du peroxyde d'hydrogène est fortement accélérée par l'inclusion dans le milieu réactionnel de peroxydase de type peroxydase de radis (figure 1A), ou glutathion peroxydase érythrocytaire bovine (figure 1 B), dans le même temps que l'ajout de peroxydase en l'absence de peroxyde ne permet pas de reproduire cette consommation accélérée du thiol synthétique. Ces données démontrent dès lors que le 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényl]-4-mercaptoimidazole est bien substrat de ces peroxydases. De même, en ce qui concerne la glutathion peroxydase, il a été montré qu'elle peut utiliser ce thiol synthétique comme premier substrat en utilisant comme deuxième substrat des peroxydes autres que l'eau oxygénée comme par exemple l'hydroperoxyde de cumène ou encore l'hydroperoxyde de tert-butyl. Par contre, la catalase qui peut catalyser soit une réaction de type catalasique ou de type peroxydasique n'utilise pas dans les mêmes conditions expérimentales le thiol synthétique comme substrat de sa deuxième activité citée. En conséquence, la forme réduite du 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényl]-4-mercaptoimidazole est capable de se substituer au glutathion dans la réaction catalysée par la glutathion peroxydase et cette propriété peut dès lors mise à profit dans les conditions caractérisées par une déplétion intracellulaire en glutathion d'origine génétique (déficit en glutathion synthétase, acidurie pyroglutamique, déficit en gamma-glutamylcystéine synthétase et déficit en 5-oxoprolinase) ou acquise (par exemple, exposition à des inhibiteurs de la synthèse du gluthation (ex. buthionine suifoxymide) ou toute autre condition acquise conduisant à la déplétion du glutathion intracellulaire [déficit en magnésium]). EXEMPLE 3 Stimulation de l'activité pyruvate déshydrogénase par la forme oxydée du 1-méthyl-2- [3-trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole. L'interaction de la forme oxydée du 1-méthyl-2-[3- trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole avec la conversion métabolique considérée implique tout d'abord l'interaction de la forme oxydée du mercaptoimidazole avec la forme réduite de l'acide lipoïque. Il s'ensuit la génération de la forme réduite du mercaptoimidazole et de la forme oxydée de l'acide lipoïque. C'est précisément la formation de la forme réduite du mercaptoimidazole qui a été étudiée dans : (i) un tampon de sodium phosphaté 25 mM de pH 7.6 et en présence de co-facteurs pour l'activité pyruvate déshydrogénase de coeurs porcins (NAD+ exclu), c'est-à-dire 0,5 mM de chlorure de magnésium, 0,5 mM de pyrophosphate de thiamine et 0,5 mM de coenzyme A réduite. (ii) dans un essai témoin, en présence en outre de déshydrogénase pyruvate de porcins (10 ; J d'une enzyme de coeur porcin) ; et (iii) en présence de 10 mM de pyruvate afin de déterminer la dépendance du taux de réduction du mercaptoimidazole par rapport vis-à-vis du pyruvate. L'interaction du 1-méthyl-2-[3-trifluorométhyl]-4-mercaptoimidazole oxydé avec la réaction catalysée par la pyruvate déshydrogénase est suivie en mesurant les vitesses initiales de formation de l'acétyl-CoA. La figure 2 illustre les vitesses de formation d'acétyl-CoA (c'est-à-dire du produit de la pyruvate déshydrogénase) dans différentes conditions expérimentales. Le blanc représente la pyruvate déshydrogénase incubée en présence de son substrat (pyruvate) et de ses cofacteurs à l'exception du NAD+ (thiamine pyrophosphate, coenzyme A et chlorure de magnésium). Dans ces conditions (conditions Blanc, figure 2), très peu ou pas d'acétyl-CoA peut être formé. Le rajout aux conditions "blanc" de la forme oxydée du 1-méthyl-2[3-trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole (conditions RSSR, figure2) augmente un peu cette formation d'acétyl-CoA et ce dans une mesure proche de la formation d'acétyl-CoA induite par le rajout aux conditions"blanc"de l'acide lipoïque sous sa forme réduite (conditions Red, LPA, figure 2). Mais le rajout de la forme oxydée du 1-méthyl-2[3- trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole à ces dernières conditions "Red. LPA" (conditions RSSR/Red. LPA, figure 2) induit une stimulation importante de la formation d'acétyl-CoA, laquelle représente un pourcentage respectable de la formation d'acétyl-CoA obtenue par le rajout du NAD+ aux conditions "blanc" (conditions NAD+, figure 2). En d'autres termes, la pyruvate déshydrogénase peut travailler à une vitesse faible ou plus rapide en l'absence de son cofacteur NAD+ à condition que la forme oxydée du 1- méthyt-2[3-trifluorométhylphényle]-4-mercaptoimidazole soit présentée à cette enzyme respectivement en l'absence ou en présence de l'acide lipoïque sous sa forme réduite. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dérivé 4-mercapto- ou 4-séléno-imidazole de formule générale (1) : dans laquelle : 'Y représente S ou Se, 'Z = 0 ; S ; et de préférence NR2, avec R2 représentant H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroalkyle ou hétéroaryle, CO (alkyle), CO (cycloalkyle), CO (aryle), CO (arylalkyle), S02 (alkyle), SC(cycloalkyle), S02 (aryle), S02 (arylalkyle) ; et s R3 et R1 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyl, hétéroaryl,e arylalkyle, ou -C(R4R5)-A-B, avec - R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylalkyle ; et - A représentant un motif CO ; [C (R6) (R7) n avec R6 et R7 représentant indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyl,e aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylakyle ; et - B représentant un groupe -N(R8R9) et ses sels ; ORs ; SR8 ; avec Re et Rg représentant indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou arylalkyle ; e X représente H ou avec Y, R3, Z et Ri tels que définis ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de pathologies liées à un déficit organique ou fonctionnel en superoxyde dismutase, pyruvate déshydrogénase, et/ou glutathion intracellulaire. 2. Utilisation d'un composé de formule générale t ! dans laquelle R3, Z, R1 et Y sont tels que définis en revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit fonctionnel en superoxyde dismutase. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite pathologie est la sclérose latérale amyotrophique (SLA). 4. Utilisation d'un composé de formule générale Il dans laquelle R3, Z, R1 et Y sont tels que définis en revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit organique en glutathion intracellulaire. 5. Utilisation d'un composé de formule générale 111 dans laquelle R3, Z, Ri et Y sont tels que définis en revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies liées à un déficit fonctionnel en pyruvate déshydrogénase. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la pathologie est une maladie génétique rare incluant un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que Z figure un groupement NR2 avec Rz représentant un groupement alkyle ou un groupement aryle, le cas échéant substitué. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que Y figure un atome de soufre. 9. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que : . R1 figure un groupement méthyle, un atome d'hydrogène ou un groupement phényle substitué en position ortho-ou para-par un groupement trifluorométhyle, méthoxy ou un halogène comme le chlore et/ou . R3 figure un atome d'hydrogène ou un groupement phényle le cas échéant substitué en position para-, méta-ou ortho-par un atome d'halogène et/ou un groupement trifluorométhyle. 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R2 figure un groupement méthyle ou un groupement phényle mono-ou di-substitué par un groupement méthoxy. 11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les formes réduites et oxydées des : - 1-méthyl-2-[3-trifluorométhylphényle ]-4-mercaptoimidazo ! e, 1-méthyt-2- [3-chtorophényte]-4-mercaptoimidazo ! e, - 1-méthyl-2-[4-méthoxyphényle]-4-mercaptoimidazole, - 1- (4-méthoxyphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1- (2-méthoxyphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1, 5-diméthyl-4-mercaptoimidazole, - 1- (3, 4-diméthyoxyphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-2- (4-chlorophényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-2- (2-chlorophényl) -4-mercaptoimidazole, 1-méthyl-2- (2-trifluorométhylphényl)-4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-5- (2-trifluorométhylphényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-5- (2-chlorométhy1phényl) -4-mercaptoimidazole, - 1-méthyl-5- (4-chlorométhylphényl) -4-mercaptoimidazole, 1-méthy !-5- (4-méthoxyphény 12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé est la forme réduite ou oxydée du 1- méthy !-2- [3-trif ! uorométhy) phény) e]-4-mercaptoimidazoie.