Brevet FR2822067A1 — publié le 20020920

La présente invention concerne une composition dermatologique dépigmentante, et plus particulièrement une composition dépigmentante à efficacité améliorée, ne contenant pas d'hydroquinone, utilisable par application topique sur la peau. On sait que la pigmentation de la peau résulte de la synthèse de la mélanine dans les mélanocytes du derme, sous l'action de la tyrosinase (ou monophénol mono-oxygénase), une enzyme cupro-protéique qui catalyse la transformation de la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (dopa) qui est ensuite transformée en dopaquinone, puis en dopachrome, pour aboutir à la mélanine suivant un mécanisme complexe. Un effet de dépigmentation de la peau peut donc être obtenu au moyen d'un composé susceptible de dégrader la mélanine, ou d'inhiber la biosynthèse de la mélanine, ou encore en utilisant un inhibiteur de tyrosinase qui bloque ou inhibe le mécanisme décrit ci-dessus. Des dérèglements de la pigmentation et des hyperpigmentations de la peau sont souvent observés chez l'homme, et ces phénomènes sont généralement liés au vieillissement de l'épiderme ou à une surexposition au soleil. L'hyperpigmentation de la peau peut aussi résulter de traitements hormonaux ou contraceptifs par des composés oestro-progestatifs. Ces dérèglements ou cette hyperpigmentation se traduisent par l'apparition de taches brunes résultant d'une trop forte concentration de la mélanine dans les kératinocytes de l'épiderme. Le nombre et l'intensité de ces taches brunes peuvent varier en fonction de l'âge et de la condition du sujet. Pour lutter contre ces phénomènes, on a proposé des substances ou compositions dépigmentantes, notamment à base d'hydroquinone, ou 1, 4-benzènediol, et de certains dérivés. On sait en effet que l'hydroquinone et certains de ses dérivés agissent en inhibant la tyrosinase et en empêchant la fixation de son substrat naturel, la tyrosine. Ainsi, des éthers et des esters d'hydroquinone ont notamment été proposés comme bases de compositions dépigmentantes utilisables par voie topique, par application directe sur la peau. Par exemple, le brevet EP-A-060. 092 décrit un ester d'hydroquinone et d'acide gras, et le brevet US-A-4. 692. 261 décrit une composition dépigmentante contenant de l'hydroquinone, un détergent anionique et un stabilisant. On connaît également des associations à base d'hydroquinone, comme par exemple l'association d'hydroquinone et d'acide salicylique décrite dans le brevet FR-A-2. 754. 253, ou encore un complexe d'hydroquinone et de cyclodextrine comme dans le brevet FR-A-2. 640. 136. Cependant, l'hydroquinone, bien qu'elle procure une certaine efficacité, présente des inconvénients liés à sa forte toxicité entraînant des effets secondaires tels qu'une irritation de la peau. Ainsi, un contact prolongé d'une composition contenant de l'hydroquinone avec la peau peut provoquer des dermatoses ou des kératoses. C'est pourquoi l'emploi de l'hydroquinone est strictement réglementé, et sa concentration est limitée en Europe à 2 %. Le brevet FR-A- 2. 783. 714 décrit une composition qui répond à cette condition en combinant l'hydroquinone à un métabisulfite de métal alcalin, ce qui permet de réduire fortement la concentration d'hydroquinone sans diminuer l'efficacité dépigmentante. Malgré tout, il est apparu souhaitable de pouvoir disposer de compositions dépigmentantes totalement dépourvues d'hydroquinone. C'est pourquoi des substances dépigmentantes ont été proposées pour remplacer l'hydroquinone, et par exemple des dérivés de mélatonine comme dans le brevet FR-A-2. 751. 535, des dérivés d'acide salicylique comme dans le brevet FR-A- 2. 732. 594, ou encore des extraits de plantes du genre Mitracarpus comme dans le brevet FR-A-2. 751. 874. Le brevet FR 2. 460. 131 décrit des esters d'acide kojique présentant une action éclaircissante sur la peau, et la demande de brevet Wo- A-98. 19665 décrit une composition cosmétique éclaircissante conditionnée pour une application topique sur la peau, contenant un sulfite ou un métabisulfite, évitant toute utilisation d'hydroquinone. Ces compositions n'ont pas toujours une activité dépigmentante suffisante, et certaines, comme celles à base d'acide kojique, présentent même des effets allergisants qui limitent ou interdisent toute possibilité d'utilisation en dermatologie ou en cosmétique. Des extraits de Glycyrrhiza contenant des substances telles que, par exemple, la glabridine, ont été utilisés dans des compositions cosmétiques, pour leurs effets antioxydants comparables à ceux du tocophérol. Des études ont aussi montré que la glabridine peut inhiber la production de mélanine par les cellules du derme en bloquant la tyrosinase mise en oeuvre dans la synthèse de la mélanine, et des compositions dépigmentantes contenant de très faibles doses de glabridine ont été récemment proposées. Les agents dépigmentants peuvent être choisis parmi l'extrait soluble dans l'huile de licorice, l'extrait de réglisse, l'extrait de licochalone. L'addition de vitamine C, de dérivés d'acide ascorbique, ou d'un autre dépigmentant, est cependant considérée nécessaire pour procurer un effet dépigmentant satisfaisant. Il existe donc un besoin de compositions à activité dépigmentante de la peau susceptibles d'être utilisées régulièrement sans entraîner d'effet secondaire néfaste. Les travaux réalisés par la demanderesse ont permis de montrer de manière inattendue que l'utilisation de doses de glabridine dépassant un seuil déterminé procurait une très nette amélioration de l'effet dépigmentant sans entraîner d'effet secondaire, rendant inutile l'addition de vitamine C ou de dérivé d'acide ascorbique dans la composition. De plus, l'effet dépigmentant ainsi obtenu peut être encore amélioré par addition d'alpha-hydroxy-acides. La présente invention a donc pour objet une nouvelle composition dépigmentante à base de glabridine, utilisable par voie topique en cosmétique et/ou en dermatologie. L'invention a aussi pour objet une nouvelle composition dépigmentante utilisable par voie topique associant de la glabridine et des alpha-hydroxy-acides ou leurs sels ou esters. L'invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique de la peau destinée à réduire, supprimer ou éviter les taches de pigmentation, en procurant un effet dépigmentant ou éclaircissant, par application locale d'une dose déterminée de glabridine sur la zone de la peau présentant des taches de pigmentation. Enfin, un autre objet de l'invention est l'utilisation de la glabridine pour la préparation d'une composition dermatologique destinée au traitement des taches de pigmentation de la peau, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs alpha-hydroxy-acides. Conformément à une terminologie classique, l'expression "administration par voie topique"ou"utilisation par voie topique"utilisée ici désigne toute méthode consistant à appliquer la composition directement sur la peau. Les études et essais comparatifs effectués ont montré que les extraits de Glycyrrizha ou de licorice décrits dans la littérature n'avaient qu'un médiocre effet dépigmentant sur les taches de pigmentation de la peau, car ils ne contiennent qu'une très faible dose de glabridine, inférieure à 0,02 % en poids, nécessitant alors l'utilisation de dépigmentants additionnels, tels que de la vitamine C ou des dérivés d'acide ascorbique, tandis que des doses de glabridine supérieures ou égales à 0,04 % en poids procurent une efficacité nettement améliorée, et notamment une action dépigmentante rapide, que rien ne laissait prévoir jusqu'à présent. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition dermatologique à base de glabridine à effet dépigmentant, utilisable par application topique sur la peau, qui se distingue en ce qu'elle comprend de la glabridine à raison d'au moins 0, 04 %. en poids par rapport au poids total de la composition. La demanderesse a aussi découvert que la présence d'alpha-hydroxy-acide, ou de sel ou ester d'alpha-hydroxyacide, dans les compositions conforme à l'invention, procure une augmentation de l'effet dépigmentant de la glabridine. Cet effet a été observé même à des doses relativement peu élevées d'alpha-hydroxy-acides, c'est-à-dire des doses n'excédant pas 12 % en poids du poids total de la composition. L'invention a donc pour objet une composition dépigmentante de la peau contenant un alpha-hydroxy-acide ou un de ses sels ou esters, en combinaison avec la glabridine. L'utilisation des alpha-hydroxy-acides est bien connue dans des compositions utiles en thérapeutique ou en cosmétique pour le traitement de certaines affections de la peau. Ainsi, selon le brevet EP 273. 202 des alpha-hydroxy-acides peuvent être utilisés comme additifs permettant d'améliorer l'activité de certains principes actifs de médicament contenus dans des compositions administrables par voie topique. Le brevet EP 504. 862 décrit des alpha-hydroxy-acides utilisables pour le traitement de l'atrophie de la peau induite par l'application topique de corticoïdes tels que le propionate de clobetasol. Un exemple de produit disponible dans le commerce pour le traitement de certaines dermatoses telles que xérose ou ichtyose, est le LacHydrin@, comprenant une solution à 12% d'acide lactique neutralisé par de l'hydroxyde d'ammonium, de pH voisin de 5 (Physician Desk reference, p. 2285, 1990). Par contre, aucune activité dépigmentante des alpha-hydroxy-acides n'avait été observée jusqu'à présent. Dans les compositions suivant la présente invention, de préférence, 1'alpha-hydroxy-acide est choisi parmi l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide mandélique et l'acide glycolique, ou leurs sels ou esters, isolément ou en combinaison. Un sel d'ammonium, tel que le lactate, le glycolate ou le citrate d'ammonium, peut être avantageusement utilisé dans l'invention. Le ou les alpha-hydroxy-acides représentent au total de 3 à 12 % en poids du poids de la composition, et de préférence de 6 à 10 % en poids. La dose de glabridine utilisée doit être supérieure ou égale à 0,04 % en poids, et elle peut être par exemple comprise en 0,04 % et 0,20 %. Il peut être avantageux d'utiliser un extrait tel qu'un extrait de licorice contenant de la glabridine, et la teneur en extrait de licorice dans la composition est alors compris de préférence entre 0, 10 % et 0,50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les alpha-hydroxy-acides facilitent l'exfoliation des cellules à la surface de l'épiderme et favorisent l'action de l'agent dépigmentant. On peut aussi incorporer des vitamines telles que la vitamine A, ou encore du tocophérol. La vitamine C est souvent incorporée dans des compositions dépigmentantes car elle vient compléter l'effet dépigmentant du principe actif utilisé. Dans le cas des compositions conformes à la présente invention, cependant, il n'est pas nécessaire d'ajouter de la vitamine C ce qui constitue un avantage important par rapport aux compositions dépigmentantes usuelles en raison des difficultés couramment rencontrée pour stabiliser la vitamine C dans les composition cosmétiques ou dermatologiques. La composition suivant la présente invention peut contenir divers adjuvants et excipients choisis parmi ceux couramment utilisés dans les techniques des compositions cosmétiques et dermatologiques, et par exemple des émulsionnants, des conservateurs, des épaississants, des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des antioxydants, des agents hydratants, des tensioactifs, des agents complexants comme l'EDTA, des parfums, des colorants, des pigments, des charges et divers additifs destinés à améliorer les propriétés physiques de la composition. Il peut aussi être avantageux d'incorporer dans la composition de l'invention, des écrans ou filtres solaires actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, choisis en fonction du degré de protection recherché. On peut choisir l'agent émulsionnant parmi divers dérivés d'acide stéarique ou palmitique, et par exemple le stéarate de PEG 100@, des mono-ou diglycérides d'acide stéarique ou palmitique, le stéarate de glycérol, un stéarate de polyéthylène glycol, un stéarate de propylène glycol auto-émulsionnable, un stéareth ou un cétéareth, ou encore le polyglycéryl- 2-sesquioléate, l'éther cétylique de polyoxyéthylène, un polyglucoside de siloxane, ou une silicone émulsionnable. On peut encore utiliser d'autres agents émulsionnants bien connus tels que des polymères carboxyvinyliques à haut poids moléculaire (par exemple le Carbopol), des polysorbates (par exemple le Tween 20 ou le Tween 600), des esters de sorbitan et en particulier un monostéarate, un tristéarate, un monopalmitate, et un laurate de sorbitan (par exemple l'Arlacel). On peut encore utiliser des mélanges émulsionnants non ioniques tels que le Protegin Xo. Un gélifiant ou épaississant peut être incorporé dans la composition afin d'en ajuster la fluidité. Les gélifiants ou épaississants peuvent être choisis par exemple parmi les polyacrylamides (par exemple du type Carbopol), les copolymères acrylate/acide acrylique ou acrylamide/acide acrylamido propane sulfonique, les dérivés de cellulose comme l'hydroxypropyl cellulose, le chitosan, des mucilages, des muco-polysaccharides végétaux, les cires comme la cire d'abeille, ou les gommes naturelles comme la gomme de xanthane. L'agent hydratant peut être choisi parmi un polyol, le glycérol et divers dérivés du glycérol, la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, les polyacrylate et polymétha- crylates de glycéryle, les mucopolysaccharides tels que l'acide hyaluronique, des dérivés du chitosan et des dérivés de l'acide pyrrolidone carboxylique. D'une manière générale, tout agent hydratant convenant aux compositions cosmétiques ou dermatologiques peut être utilisé dans la présente invention, dans une teneur généralement comprise entre 0, 1 et 10% en poids par rapport au poids total de l'émulsion. On peut aussi ajouter des émollients tels qu'un malate d'alkyle, l'isohexadécane, le myristate ou le palmitate d'isopropyle, des triglycérides d'acides gras tels que l'acide laurique, caprique ou caprylique, etc. Divers conservateurs usuels de la technique des compositions dermatologiques ou cosmétologiques peuvent être utilisés dans les compositions de la présente invention, et par exemple des alcools tels que l'alcool éthylique, l'alcool benzylique et l'isopropanol, l'acide benzoïque ou un p-hydroxy-benzoate d'alkyle, et en particulier le p-hydroxy-benzoate de méthyle (Méthylparaben) et le p-hydroxy-benzoate de propyle (Propylparaben), ou encore l'imidazolidinyl urée, isolément ou en combinaison. Les compositions conformes à la présente invention peuvent être présentées sous les formes classiquement utilisées pour une application topique, c'est-à-dire sous forme de lotion, émulsion (en particulier crème ou lait), gel, masque, stick ou pommade, contenant la glabridine et un ou plusieurs alpha-hydroxy-acides comme indiqué ci-dessus, ainsi que des excipients et supports usuels compatibles et acceptables en dermatologie. Ces formes d'administration par voie topique sont préparées par les techniques connues, et par exemple, dans le cas d'une crème, par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse pour obtenir une émulsion huiledans-eau, ou inversement pour préparer une émulsion eau-danshuile. Elles peuvent aussi être utilisées régulièrement pour prévenir l'apparition des taches de pigmentation chez des sujets prédisposés à cette affection, ou pour obtenir un effet d'éclaircissement de la peau de sujets recherchant un effet d'ordre esthétique. Les compositions conformes à la présente invention peuvent être avantageusement utilisées en cosmétologie et en dermatologie comme compositions dépigmentantes destinées à la prévention, au traitement et à l'élimination des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation, résultant par exemple du vieillissement, d'une exposition excessive au soleil ou à une lampe à rayonnement ultraviolet, ou d'un dérèglement naturel lié à la grossesse (chloasma ou taches de grossesse). Elles peuvent être appliquées directement sur la peau, une ou plusieurs applications par jour, pendant une durée adaptée à la gravité de l'affection. Par exemple, dans le cas du traitement de taches de pigmentation d'intensité moyenne chez un sujet de 50 à 60 ans, de bons résultats peuvent être obtenus en appliquant une composition suivant l'invention deux fois par jour pendant une période ininterrompue de 6 à 8 semaines. Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention sans en limiter la portée. Dans tous les exemples de compositions qui suivent, les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 Suivant les techniques usuelles, on prépare une crème dépigmentante ayant la composition suivante : Glabridine 0,04% Lactate d'ammonium 9,0 % Acide citrique 1, 0 % Palmitate d'isopropyle 3,0 % C12-C15 alkyl benzoate 3,0 % PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 4,5 % Glycérine 2,0 % Diméthicone 1, 0 % Alcool cétylique 0,8 % Tocophérol 0,3 % Dioxyde de titane 2,0 % Gomme xanthane 0, 2 % EDTA 0, 4 % Méthacrylate de polyméthyle 2, 0 % Conservateurs 0,2 % Parfum 0,2 % Eau déminéralisée q. s. p. 100, 0 % Exemple 2 On prépare une émulsion dépigmentante sous forme de lait ayant la composition pondérale indiquée ci-après. Glabridine 0,06% Lactate d'ammonium 7,0 % Acide glycolique 1, 0 % Palmitate d'isopropyle 4, 0 % Caprique-caprylique triglycéride 5,0 % C12-C15 alkyl benzoate 3,0 % PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 4,5 % Glycérine 2,0 % Diméthicone 1, 0 % Gomme xanthane 0, 1 % EDTA 0,4 % Dioxyde de titane 1, 0 % Filtre UV 5,0 % Eau déminéralisée q. s. p. 100, 0 % Exemple 3 On effectue une étude comparative de l'effet dépigmentant entre les trois compositions indiquées ci-dessous. Composition A : composition de l'Exemple 1 suivant l'invention. Composition B : même composition que ci-dessus mais sans glabridine, et contenant 0,2 % d'acide ascorbique et 13,1% de lactate d'ammonium (au lieu de 9 % dans la composition A suivant l'invention) et 2% d'hydroquinone optimisée par 0,4 % de métabisulfite de sodium. Composition C : composition A, mais où la-dose de glabridine est ramenée à 0, 02 % et la dose de lactate d'ammonium est portée de 9 à 13, 1 % (soit 12 % en acide lactique). L'étude est faite par application des compositions cidessus sur des taches pigmentaires, sur 12 volontaires, femmes, âgées de 40 à 65 ans, d'origine caucasienne (phototype II à IV) à peau saine. L'application est faite sur des taches pigmentaires de tailles équivalentes présentes sur le visage et sur le dos des mains. L'étude est une étude randomisée en aveugle fondée sur l'évaluation clinique de la tolérance et de la pigmentation par estimation effectuée par un médecin dermatologue, et mesures colorimétriques par Chromamètre. Les compositions sont appliquées deux fois par jour, matin et soir, pendant 6 semaines, sur des taches pigmentaires localisées sur le dos des mains ou sur le visage. Une tache non traitée sert de témoin. La quantité de chacune des compositions appliquée sur les taches est déterminée par le médecin. L'étude permet de contrôler la tolérance et d'évaluer l'efficacité des trois compositions dépigmentantes. L'efficacité est estimée par le médecin expérimentateur par une évaluation globale des signes physiques de la taille des taches, de l'intensité de la pigmentation, et de la distribution des taches évaluées. La tolérance cutanée a été surveillée pendant tout l'essai, et chaque signe d'intolérance a été relevé pour chaque sujet. Les différents paramètres ont été quantifiés, c'est-à-dire les signes physiques (érythème, oedème, desquamation) et les signes fonctionnels (picotements, échauffement, sensation de brûlure, démangeaisons et tirail- lement) à l'état initial avant le début des essais, puis au bout de 3, puis 6 semaines. L'évaluation est également faite sur la base de critères techniques objectifs par mesures colorimétriques. Dès le début du traitement, on constate que la composition A, conforme à l'invention, procure immédiatement un effet visible de dépigmentation des taches, contrairement aux deux compositions de comparaison où les effets ne sont visibles qu'au bout de plusieurs semaines. De plus, la composition A suivant l'invention a procuré un effet de diminution significative de la surface et de l'épaisseur des taches de pigmentation, qui n'est pas observé avec les deux autres compositions. Cet effet de diminution de la surface et de l'épaisseur des taches en utilisant la composition A est visible dès les trois premières semaines de traitement. L'effet des compositions A, B et C ci-dessus, sur l'intensité de la pigmentation est comparable d'une composition à l'autre. REVENDICATIONS 1. Composition dermatologique à base de glabridine à effet dépigmentant, utilisable par application topique sur la peau, caractérisée en ce qu'elle comprend de la glabridine à raison d'au moins 0,04 % en poids par rapport au poids total de la composition. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un alpha-hydroxy-acide, ou un sel ou ester d'alpha-hydroxy-acide. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'alpha-hydroxy-acide est choisi parmi l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide mandélique et l'acide glycolique, ou un de leurs sels ou esters, isolément ou en combinaison. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le sel d'alpha-hydroxy-acide est chois parmi le lactate, le glycolate ou le citrate d'ammonium. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en alphahydroxy-acide représente au total de 3 à 12 % en poids du poids de la composition. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la teneur en glabridine est comprise entre 0,04 et 0,20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Méthode de traitement cosmétique de la peau destinée à réduire, supprimer ou éviter les taches de pigmentation en procurant un effet dépigmentant ou éclaircissant, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer de la glabridine en une dose supérieure ou égale à 0,04 % en poids par rapport au poids total de la composition. 8. Méthode selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer de la glabridine en une dose supérieure ou égale à 0,04 % en poids par rapport au poids total de la composition, et un ou plusieurs alpha-hydroxyacides à une dose comprise entre 3 et 12 % en poids. 9. Utilisation de la glabridine pour la préparation d'une composition dermatologique destinée au traitement des taches de pigmentation de la peau. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la glabridine est combinée à un ou plusieurs alphahydroxy-acides.