Brevet FR2823975A1 — publié le 20021031

de l'étape de cuisson, soit lors du mélange. R44 1=1 0 - R. R2 1 2823975 La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation de dérivés de pyridoindolone. Le brevet français n 97 08409 décrit des composés de formule: x; (A) rl r2 dans laquelle: - x représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; - r1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; - r2 représente un groupe méthyle ou éthyle; ou bien 1S - r1 et r2 forment ensemble un groupe (CH2) 3; - r3 représente, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit un groupe thiényle. Dans la description de ce brevet, il est mentionné que les composés de formule (A) ayant une affinité pour les sites modulateurs oméga associés aux récepteurs GAB AA, peuvent être utilisés dans le traitement d'affections liés aux désordres de la transmission gabacrgique associés aux sous-types de récepteurs GABAA, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie etc On a maintenant trouvé que les composés de formule: O () R. R2 dans laquelle: - R1 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R2 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy; - R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; 2 2823975 sont des agents anticancéreux qui sont des antimitotiques et qui inhibent la prolifération des cellules tumorales. La mitose est l'étape qui permet la division cellulaire; dans le cas des cellules tumorales, on cherche à empécher cette étape par des antimitotiques. Comme composés anticancéreux et présentant une activité antimitotique, on peut citer des composés d'origine naturelle tels que les taxanes, par exemple le taxol; les vincaalcaloides, par exemple la vincristine, la vinblastine. Les composés de formule (I) sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français n 97 08409. Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur une lignce cellulaire humaine de cancer de sein: la lignée MDAMB-231 venant de l'American Type Culture Collection (référence HTB26). L'évaluation de l'effet antiprolifératif est effectuée selon J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: on mesure le taux d'incorporation de la [3H]thymidine dans 1'ADN des cellules traitées, après 96 heures d'incubation d'un composé de formule (I). La concentration inhibitrice 50 (CIso) est définie comme la concentration qui inhibe la prolifération cellulaire de 50 %. Les composés selon l'invention présentent une CIso généralernent inférieure à M sur la lignce MDA-MB-231. Les composés de formule (I) ont également été testés sur une autre lignce cellulaire humaine de cancer du sein, dite lignée multi-résistante MDR, (de l'anglais multi-drug-resistant) et appelée MDA-A1. Cette lignce est décrite par E. Collomb, C. Dussert et P.M. Martin dans Cytometry, 1991, 12(1), 15-25. Le terme "multi-résistant" qui qualifie cette lignce, signifie que ladite lignce est peu sensible d'une manière générale aux drogues de chimiothérapie communément utilisée et en particulier aux antimitotiques d'origine naturelle tels que le taxol, la vincristine, la vinblastine. Plusieurs composés de formule (I) présentent une CIso inférieure à 10 M sur la lignée multi-résistante MDA-A1. Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) inhibent la prolifération des cellules tumorales y compris celle des cellules présentant une multi-résistance. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation de composés de formule: 3 2823975 dans laquelle: - R1 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R2 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R3 représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy; - R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; pour la préparation de médicaments utiles comme agents anticancéreux, antimitotiques et inhibiteurs de la prolifération de cellules tumorales. Pour l'utilisation selon la présente invention, les composés dans lesquels R1 = R2 = Me sont préférés, et en particulier les composés cités ci-après: - le 6-chloro-1,9-dimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one; - le 1,6,9-trimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one; - le 3-(4-methoxyphenyl)- 1,9-dimethyl- 1,9-dihydro-2Hpyrido [2,3-b]indol-2 one; Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont utiles pour la préparation de médicaments destinés à prévenir ou à traiter les cancers tels que en particulier: cancer du sein, cancer de la prostate, cancer du poumon, cancer du colon et du rectum, cancer de la peau, hémopathies malignes, myclome, cancer des voies respiratoires, cancer de l'_sophage, cancer de la thyrolde, lymphome non Hodgkin, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer de la vessie, cancer du pancréas, cancer de l'utérus. Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent étre utilisés à des doses journalières de 0,002 à 2000 mg par kilogramme de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 300 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,02 à 10000 mg par jour, plus particulièrement de 1 à 3000 mg selon l'age du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. 4 2823975 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports S pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les acrosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés ou de gélules, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un mélange d'excipients pharmaceutiques qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, de liants comme par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, des délitants comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, des agents d'écoulement comme la silice, le talc, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium, le polysorbate 80, le poloxamer 188 peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud (hot-melt). Les comprimés peuvent être nus ou dragoifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés. Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage. Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique). Elles peuvent contenir non seulement une formulation solide formulée comme précédemment pour les comprimés mais aussi des liquides ou des semisolides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif coujointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. 2823975 Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. S Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du bourre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel 1S que le polysorbate 80 ou le poloxamer 188. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres, des sprays. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif peut être en solution alcoolique, des sprays. Pour une administration par inhalation on utilise un acrosol contenant par exemple du trioléate de sortitane ou de l'acide olélque ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluorocthane, des substituts des froons ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, oc, 5, y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-cyclodextrine. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. 6 2823975 Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,1 à 2500 mg de principe actif, de préférence de 1 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers o des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec d'autres principes actifs, en particulier des composés antitumoraux tels que les antimitotiques, les agents alkylants, les nitrosourées, les alcalodes antincoplasiques, les taxanes, les antiblotiques antinéoplasiques, les anthracyclines, les agents intercalants, les antimétabolites antincoplasiques, les antagonistes des folates, les inhibiteurs de la synthèse des purines, les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux, les antitopoisomérases, les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, les agents antiangiogéniques, la thalidomide, les adjuvants d'immurothérapie, les vaccins. EXEMPLE 1: comprimé. 6-chloro- 1,9-dimethyl-3-phenyl- 1,9-dihydro 2H-pyrido[2,3-b]indol-2- one 300,00 mg Lactose 232,00 mg Croscarmellose de sodium 12,00 mg Amidon de maïs 30,00 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 20,00 mg Stéarate de magnésium 6,00 mg 600 mg EXEMPLE 2: gélule. 1,6,9-trimethyl-3-phenyl- 1,9-dihydro 2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one200,00 mg Lactose387,00 mg Croscarmellose de sodium10,00 mg Stéarate de magnesium3,00 mg 600 mg EXEMPLE 3: forme injectable. 3-(4-methoxyphenyl)- 1,9-dimethyl- 1,9-dihydro 2H-pyrido[2,3-b]indol-2one10,00 mg Dextrose50,00 mg Chlorure de sodium9,00 mg Eau sterile pour injection1,00 ml 8 2823975 REVENDI(:ATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule: R4 dans laquelle - R1 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R2 représente un groupe méthyle ou éthyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy; - R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; pour la préparation de médicaments utiles comme agents anticancéreux. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = méthyle. 3. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 comme antimitotique. 4. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales.