Brevet FR2831884A1 — publié le 20030509

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de 3-hétéroaroyl amino-N-benzyl-8-aza-bicyclo (3. 2. 1) octane leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament. Ces composés sont des agents antidopaminergiques, et utilisés ainsi en tant que médicaments antipsychotiques pour traiter la schizophrénie ou les troubles du système nerveux central sensible au traitement antidopaminergique, comme par exemple, les désordres obsessionnels compulsifs, l'anxiété, la dépression, l'autisme, les dyskinésies tardives, la toxicomanie et les troubles gastro-intestinaux. La nécessité d'avoir une activité antidopaminergique, en particulier sur les récepteurs de la sous-classe D2, constitue une approche classique du traitement de la schizophrénie (Carlsson A., Am. J. Psychiatry, 135,164, 1978). Cependant, la plupart des composés ayant un tel mécanisme d'action ont l'inconvénient de présenter en clinique des effets secondaires indésirables, en particulier d'ordre extrapyramidaux (voir Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Suppl 388) : 24-30). Le groupement 3ss-amino tropane a été utilisé dans la série des benzamides pour fournir des composés doués d'activité antidopaminergique importante (EP 13138, US 4.536. 580). Ces produits présentent à des degrés divers une activité antipsychotique, définie dans ces publications, mais cependant ne sont pas dénués d'effets secondaires cataleptigènes, et ne peuvent ainsi être utilisés en clinique. Des amides de l'amino-3ss-nortropane ont été brevetés, par exemple WO 93/15052 décrit des composés antagonistes du canal calcique. Le brevet US 4,910, 193 décrit des esters ou des amides pour le traitement des désordres gastrointestinaux induits par la sérotonine. Le brevet WO 01/14333 décrit des composés modulateurs du chimiotactisme eosinophilique. Aucun ne décrit l'utilisation de composés selon la formule générale pour le traitement de la schizophrénie. L'antériorité la plus proche est constituée par notre précédent brevet (FR 95/10655) décrivant des produits naphtamides de 3ss-amino azabicyclo (3,2, 1) octane. Ces produits sont des antagonistes puissants dopaminergiques et sérotoninergiques. Les produits de la présente invention se distinguent par le fait qu'ils sont beaucoup moins cataleptigènes encore, et présentent ainsi un f meilleur profil d'activité. Il a été trouvé que les dérivés amides hétéroaromatiques fusionnés de 3-hétéroaroyl amino-N-benzyl-8-aza-bicyclo (3.2. 1) octane, présentent à la fois une activité antipsychotique puissante, telle qu'elle peut être démontrée sur le test de l'inhibition des comportements induits par le méthylphénidate chez le rat, sans effets secondaires indésirables, et de plus sont dénués d'effets cataleptigènes (syndromes extrapyramidaux). La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de 3-hétéroaroyl amino-N-benzyl-8-aza-bicyclo (3.2. 1) octane, leur procédé de préparation, leur forme de sel pharmaceutiquement acceptable, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur application en tant que médicament à usage de thérapeutique humaine, en particulier comme antipsychotiques. Ces nouveaux composés répondent à la formule 1 dans laquelle A, B, D et E représentent un ou deux atomes d'azote, les autres étant des atomes de carbone. X représente un S, ou un 0, formant ainsi un système hétéroaromatique fusionné bicyclique tel que thièno-pyridine, thiènopyrazine, furo-pyridine, furo-pyrazine. RI représente un groupe alcoxy en Cl-C6, linéaire ou ramifié, un groupe alkyl thio en Cl-C6, linéaire ou ramifié. R2 représente un groupe alkyllinéaire, ramifié, cyclique en C2-C8, un groupe thiophèn-2 ou 3-ylméthyl, soit un groupe benzyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants comme halogènes, F, CI, Br, I, alkyl en Cl-4, alcoxy en Cl-C4, CF3, CN, N02, OH. De manière préférentielle le groupe hétéroaromatique constitue un squelette thièno[2, 3-b]pyridine, le furo[2, 3-b]pyridine, le thièno[3, 2b]pyridine, le furo[3, 2-b]pyridine, le thièno[2, 3-b]pyrazine, le furo[2, 3- bjpyrazine, le groupe RI est un méthoxy ou éthoxy, le groupe R2 est un cyclohexylméthyl, un thiophèn-2 ou 3-ylméthyl, ou un benzyl non substitué, ou substitué par un ou plusieurs F, CI, OCH3, CN, et correspondent aux composés suivants : 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1 oct-3p-y)) amide 3-Méthoxyfuro [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1] oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno 2-c]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicylo[3. 2. 1] oct-3p-y !) amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8- (4- chlorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8- (4méthoxybenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno 3-b]pyridine-2-carboxylic acid [8cyclohexylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno 3-b]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4fluorobenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8-thiophèn-3ylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-3-yl] amide 3-Méthoxythièno 3-c]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo[3. 2. 1]oct-3-yl]amide 3- Isopropoxythièno[2, 3- b] pyridine- 2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo [3. 2. I] oct-3p-yl] amide 3- Éthoxyth ièno[2, 3- b] pyridi ne- 2 -ca rboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3-yl) amide 3-Méthoxyfuro[3, 2-b]pyridine- 2-carboxylic acid [8- (4fluorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 3-Méthoxyfuro [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid [8- (4chlorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 3-Méthoxyfuro 2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8cyclohexylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-y)) amide 3-Méthylsu Ifanylthièno[2, 3- b]pyridine- 2-carboxylic acid (8-benzyl- 8-azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-y !) amide 3-Méthoxythièno[2, 3- b]pyrazine- 2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3-yl) amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4chlorobenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3-yl]amide 3- Méthylsu Ifa nylthièno[2, 3- b] pyrazi ne- 2 -ca rboxylic acid (8-benzyl- 8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-3-yl) amide 3-Méthylsulfanylthièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4ch) orobenzyi)-8-azabicycto [3. 2. 1] oct-3p-y !] amide 3-Méthoxythièno 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4f) uorobenzy))-8-azabicyc) o [3. 2. 1] oct-3p-yt] amide 3-Méthylsulfanylthièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4fluorobenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-yt] amide 3-Méthoxythièno[2, 3- b] pyrazi ne- 2-carboxylic acid (8-thiophèn- 2ylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3ss-yl) amide 3-Méthoxyfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3ss-yl) amide 3-Méthoxyfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4chlorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 3-Méthoxyfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4f) uorobenzy))-8-azabicydo [3. 2. 1] oct-3p-y)] am) de. Les produits de la présente invention sont des ligands des récepteurs dopaminergiques centraux de type D2. La mise en évidence de leurs propriétés est faite sur la base de leur affinité sur les récepteurs dopaminergiques, par déplacement du ligand radioactif eH-YM-09151-2) qui marque spécifiquement ces récepteurs. Ce procédé d'étude de liaisons spécifiques est décrit dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 21, 301-314,1982. A titre d'exemple, les valeurs sont indiquées dans le Tableau I suivant, en comparaison des substances de référence. Tableau I Composés : Exemples NO Affinité D2 (pKi) Halopéridol 9. 01 Sulpiride 8. 39 Risperidone 8.7 Spiperone 10 Tropapride 10. 02 32 9. 17 29 9. 18 31 8. 69 27 9. 36 2 9.35 11 9.11 10 8. 59 12 8.59 8 8.76 Les valeurs de l'affinité sur les récepteurs D2 sont comparables à celles des produits de référence. La puissance de cette affinité est nécessaire pour obtenir l'activité in vivo recherchée, mesurée par la normalisation des comportements induits par le méthylphénidate, comme il est indiqué plus loin. Les composés ont été testés in vivo (Tableau II) pour mesurer leur capacité à antagoniser les comportements induits par le méthylphénidate chez le rat. Ce test très discriminant permet de sélectionner des composés qui se révèlent actifs chez l'homme comme antipsychotiques comme cela a été montré dans : W. Koek, F. C. Colpaert J. Pharmacol. Exp. Ther. 267,181 (1993). Ce test caractérise l'activité antipsychotique de manière plus approfondie que l'antagonisme des effets de l'apomorphine, test classiquement utilisé. Tableau II NO de Inhibition du Normalisation Catalepsie Ratio : l'exemple mâchonnement ED50 (mg/kg) ED50 Catalepsie/NorED50 (mg/kg) (mg/kg) * malisation 2 0. 08a 0. 56 a 1. 8 a 3. 2 8 0. 10a 1. 3 a > 40 a > 30 10 1. 25a 5a > 40a > S 11 0. OSa 0. 31 a > 40a > 129 12 1. 25 a 1. 25 a > 40a > 32 4 0.12a 9.98a > 40a > 40 32 08b 0.31b 1.25b 4 29 0.08b 0.32b 5b 15.6 31 0.31b 0.31b 1.25b 4 27 0. 27b 0. 67b 9. 5 b 14 Risperidone 0. 25a 2.8a 1.2a 0.4 Tropapride 0. 0059a 0.017a 0.015a 09 Haloperidol 0. 08 a 0. 32 a 0. 32 a 1 Sulpiride > 40a > 40a > 160a Résultats sur une expérience de 3 ou 5 animaux. I. p. p. o. Le tropapride est pris en comparaison comme produit de référence à cause de sa structure chimique tropane (Drugs of the Future vol 9, n09, 673,1984) Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables non seulement d'inhiber le mâchonnement stéréotypé, mais aussi de normaliser tous les comportements induits par le méthylphénidate, et ceci en l'absence d'effets secondaires indésirables. De plus, les composés de la présente invention sont évalués pour leur activité cataleptigène selon le protocole décrit dans : Eur. J. Pharmaco). 356,189 (1998). Le Tableau II montre que les produits de référence manifestent une activité cataleptigène aux doses où ils normalisent les comportements induits par le méthylphénidate. Les composés de la présente invention, au contraire, ne montrent que peu ou pas de catalepsie quand ils sont évalués seuls chez le rat en l'absence de méthylphénidate. Certains composés, contrairement aux produits de référence, montrent un écart entre la dose cataleptigène et la dose induisant la normalisation, et bien plus, d'autres ne montrent aucune catalepsie aux doses étudiées, comme il est indiqué par le ratio : catalepsie/normalisation (Tableau II). Ainsi les produits de la présente invention se positionnent de façon extrêmement favorable par rapport aux composés de référence. Il ressort de notre étude, et c'est l'objet de l'invention, que les produits ici décrits sont doués d'une activité antipsychotique importante, sans provoquer d'effets secondaires indésirables, ni de catalepsie aux doses utilisées. Ceci laisse présager une faible propension de ces produits à induire chez l'homme les effets extrapyramidaux néfastes que l'on observe avec de nombreux produits classiquement utilisés. Ces paramètres biologiques in vivo constituent les caractéristiques des produits de l'invention qui se distinguent de ceux classiquement utilisés, et ainsi permettent de résoudre le problème médical du traitement de la schizophrénie. Le confort du patient est ainsi accru au cours du traitement, et la manipulation de ces produits pour le traitement des troubles psychotiques par le clinicien s'en trouve ainsi bien amélioré par rapport aux produits usuels, la marge thérapeutique en est eliore par rappo e également améliorée. La présente invention concerne donc les composés de formule générale 1 comme médicament utiles en particulier dans le traitement de la schizophrénie. Les composés de la présente invention peuvent former des sels par addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et entrer dans des compositions pharmaceutiques pour pouvoir être administrées par les différentes voies usuelles, formes orales, injectables, parentérales. La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés de formule 1 entrant dans une composition pharmaceutique de formulation correspondante a son mode d'administration, comprimés, capsules, gélules, adaptées à la clinique humaine et à des doses quotidiennes comprises entre 0.1 et 500 mg ou plus spécifiquement 0.1 à 100 mg de principe actif. Les produits de la présente invention sont obtenus par analogie avec des procédés connus dont l'étape clé est la formation de la fonction amide entre l'acide hétéroaromatique de formule 2 et l'amine de formule 3, selon le Schéma I : La liaison amide se forme par activation de l'acide 2 (c. à. d. anhydride mixte, chlorure d'acide) avec une amine 3 dans un solvant inerte (dichlorométhane, THF) en présence d'une base (c. à. d. une amine comme la pyridine ou la triéthylamine) de OOC à 1000C de préférence à 0 C. Les conditions de couplage impliquent l'action du chloroformiate d'alkyle en présence de triéthylamine, dans le chlorure de méthylène, à basse température ou bien l'action du chlorure d'acide de l'acide hétérocyclique correspondant. Les accès aux systèmes hétérocycliques acides 2 sont décrits dans la littérature chimique. Le 3-hydroxy-2-méthoxycarbonylthièno[3, 2-b]pyridine, le 3hydroxy-2-méthoxycarbonytthièno [2, 3-b] pyridine, ! e 3-hydroxy-2méthoxycarbonylthièno[3, 2-c]pyridine, le 3-hydroxy-2- méthoxycarbonylthièno[2, 3-c]pyridine sont décrits dans Journal of Hétérocyclic Chemistry 1987,24, 85. Le 3-hydroxy-2- éthoxycarbonylfuro[2, 3-c]pyridine est décrit dans Journal of Hétérocyclic Chemistry, 1986,23, 549. Le 3-hydroxy-2-éthoxycarbonylfuro[3, 2-b]pyridine est décrit dans Journal of Hétérocyclic Chemistry, 1986,23, 665. Le 3hydroxy-2-éthoxycarbonylfuro[2,3-b]pyridinhe est décrit dans Journal of Hétérocyclic Chemistry, 1986,23, 1465. Le 3-hydroxy-2- éthoxycarbonylfuro[3,2-c]pyridine est décrit dans Journal of Hétérocyclic Chemistry, 1988,25, 1205. Les produits hétérocycliques précédents possédant une fonction 3hydroxy peuvent être alkylés dans des conditions classiques, comme le diméthylsulfate ou un iodure d'alkyle, dans l'acétonitrile ou l'acétone en présence de carbonate de potassium. La saponification de la fonction ester en position 2 par KOH ou NaOH dans un alcool livre les acides du type 2. Les composés possédant un groupement méthylthio en position 3 sont obtenus par substitution d'un groupe partant, comme un phosphate en position 3 du système hétérocyclique, par un thiol comme un alkyl mercaptan, dans un solvant inerte. Cette méthode est décrite dans le brevet WO 9313664. Le 3-hydroxy-2-méthoxycarbonylthièno[2/3-b]pyrazine est obtenue à partir du 2-chloro-3-méthoxycarbonylpyrazine, lui même décrit dans Journal of the Chemical Society 1996,247-254. Le chlore en position 2 de cette pyrazine est substitué par le thioglycolate de méthyle en milieu basique, et l'adduit obtenu est cyclisé dans la même réaction en 3-hydroxy- 2-méthoxycarbonylthièno[2, 3-b]pyrazine. Le 3-hydroxy-2- méthoxycarbonylfuro[2, 3-b]pyrazine est obtenu par la même transformation en utilisant alors le glycolat de méthyle. La diamine de formule 3 (Schéma I) est décrite dans Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 105. Elle possède un substituant R2, qui peut être un groupe benzyl substitué. La débenzylation par hydrogénolyse sur charbon palladié impose de protéger auparavant l'amine primaire par un groupement protecteur de type carbamate comme le terbutoxycarbonyl, clivable ultérieurement en milieu acide. L'alkylation de l'amine secondaire issue de l'hydrogénolyse, l'amine primaire étant protégée, se fait de façon classique et univoque avec les différents halogénures de benzyle substitués. De meilleurs rendements sont obtenus par alkylation dans la méthyléthyl cétone au reflux, en présence de carbonate de césium, et adjonction de traces d'iodure de potasium. Il est également possible de débenzyler le composé de la formule générale 1 quand R2 est un groupe benzyl, par le formiate d'ammonium en présence d'hydroxyde de palladium sur charbon, en milieu hydroalcoolique. Les amines 3 peuvent être obtenues également par amination réductrice d'aldéhydes aromatiques telles que le 2-thiophèncarboxaldéhyde, avec le ter- butyl-N- (8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yI) carbamate, avec le triacétoxyborohydrure de sodium dans l'acide acétique. Font également partie de la présente invention les composés de formule 4, comme intermédiaires de synthèse, dans laquelle X est un 0 ou S, R1 un OH, un alcoxy en Cl-6, ou un thioalcoxy en Cl-6, et R représente un hydrogène, sauf dans le cas où RI est OH, un méthyl ou un éthyl. Les composés de formule 4 préférés sont choisis parmi : 3-Hydroxy-2méthoxycarbonylfuro [2, 3-b] pyrazine 3-méthytsutfany)-2méthoxycarbonytfuro [2, 3-b] pyrazine acide 3-méthoxy-furo [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylique acide 3-éthoxy-furo [2, ]pyrazine-2-carboxylique acide 3-méthylsulfanylfuro[2, 3-b] pyrazine- 2-carboxylique 3-Hydroxy-2méthoxycarbonylthièno [2, 3-b] pyrazine 3-méthylsulfanyl-2méthoxycarbonylthièno [2, 3-b] pyrazine acide 3-méthoxythièno [2, ]pyrazine-2-carboxylique acide 3-éthoxythièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxytique acide 3-méthylsuJfanylthièno[2, 3-b ]pyrazi ne- 2 -carboxylique Ces produits se préparent par action d'esters de l'acide glycolique sur la 3-chJoro-2-pyrazine carboxylate de méthyle, en milieu basique. Les exemples suivants illustrent l'invention : Exemple 1 : 3-Méthoxvthiènor2, 3-blDridine-2-carboxvnc acid f8-benzv)-8azabiçycloF3. 2. lloct-3-vl) amide chlorhydrate a) 3-Méthoxy-2-Méthoxycarbonylthièno[2,3-b]pyridine On chauffe à reflux 995 mg du 3-hydroxy-2- méthoxycarbonylthièno[2, 3-b]pyridine (4.76 mmol, léq) pendant 4h avec 0.54 ml de diméthylsulfate (5. 71mmol, 1.2éq) dans 30ml d'acétone en présence de 987 mg de carbonate de potassium (7.14 mmol, 1.5éq). On filtre l'insoluble, on lave avec de l'acétone et on évapore sous vide. On obtient 600 mg du produit (56%) après filtration rapide sur silice. RMN (H, CDCI3) : 3.90 (s ; 3H, OCH3), 4.15 (s ; 3H, OCH3), 7.31 (dd, J = 8. 3, 4. 7Hz ; lH), 8. 12 (dd, J = 8. 3, 1. 5Hz ; 1H), 8. 67 (dd, J = 4. 7, 1. 5Hz ; 1H). b) Acide 3-méthoxvth) ènof2, 3-b] pyridine-2-carboxylique On chauffe à reflux 590 mg de 3-méthoxy-2méthoxycarbonylthièno[2,3-b]pyridine (2. 64mmole, léq) obtenu précédemment au stade a), pendant lh avec 4.0 ml de NaOH (4. 0mmol, 1. 5éq) dans 10 ml d'éthanol. On laisse revenir à température ambiante, on dilue par l'eau et on neutralise par 4.5 ml d'HCI IN. On filtre le précipité formé, on lave par l'eau et on sèche. On obtient 500 mg du produit (91%). RMN ('H, DMSO-d6) : 4.10 (s ; 3H, OCH3), 7.53 (dd, J = 8. 1, 4. 5Hz ; 1H), 8.30 (dd, J = 8.1, 1.4Hz ; 1H), 8.74 (dd, J = 8.1, 1.4Hz ; 1H), 13.55 (large ; 1H, COOH) c) 3-Méthoxythièno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzy)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl)amide chlorhydrate On additionne 0.25 ml de chloroformiate d'éthyle (2.6 mmol, 1. léq) dans 50ml de dichlorométhane à une solution de 496 mg d'acide 3-méthoxythièno[2, 3- b]pyridine- 2-carboxylique (2. 4mmole, léq) obtenu au stade précédent au stade b), dans 100 ml de dichlorométhane à OOC en présence de 0.4 ml de triéthylamine (2. 8mmol, 1. 2éq). Après 15min, on introduit goutte à goutte une solution de 487 mg de 8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo [3. 2. 1] octane-3p-amine (2.25 mmol, 0.95éq) dans 50 ml de dichlorométhane. Ensuite, on laisse agiter à température ambiante jusqu'à consommation totale des produits de départ. On lave trois fois par l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On obtient 455 mg du produit (47%) après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine. Préparation du sel : On dissout 455 mg de la base (1.1 mmol, léq) obtenue dans 5 ml d'éthanol. On y introduit 0.6 ml d'une solution d'isopropanol-HCI 3.6N (2.2 mmol, 2éq). On évapore sous vide, on reprend dans d'acétate d'éthyle, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. : 368 mg (85%). PF = 228 C IR : 3355,1645, 1540 RMN (base ; H, CDCb) : 1.65 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5) 3.55 (s ; 2H, N-CHz-Ph), 4.27 (s ; 3H, OCH3), 4.40 (m ; 1H, H3), 7.26 (m ; 2H), 7.35 (m ; 3H), 7.39 (m ; 2H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1. 3Hz ; 1H), 8.65 (dd, J = 4.5, 1. 3Hz ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 O2 S Masse = 407.54 C23 H25 N3 O2 S, HCI Masse = 444.00 C23 H25 N3 02 S, HCI, 0. 1 H20 Masse = 445.80 %C %H %N %H2O calc, : 61.97 5.92 9.43 0.4 trouv. 61.98 5.95 9.47 0.3 Eys//e 3-Méthylsulfanylthiènor2. 3-bipYridine-2-carboxylic acid (8-benzyl- 8-azabicyclor3. 2. noct-3p-ynam ! de dichtorhvdrate a) 3- ('Diéthoxyphosphoryloxy) thiènof2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester On additionne 261mg de NaH (60% dans l'huile minérale ; 6.54 mmol, 1.2éq) à une suspension de 1. 14g de 3-hydroxy-2méthoxycarbonylthièno[2,3-b]pyridine (5. 45mmole, léq) (obtenu selon J. Hétéroc. Chem. 1987,24, 85) dans 20ml de tétrahydrofuranne à 0 C sous azote. Après 15 min, on y introduit une solution de 0.78 ml de diéthylphosphorochlorhydate (5.45 mmol, léq) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on laisse le mélange réactionnel agiter à température ambiante pendant 18h. On verse le milieu réactionnel sur 100 ml d'eau glacée, on acidifie par HCI IN et on extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On obtient 750 mg (40 %) de produit purifié par chromatographie flash sur silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole = 2/3). RMN (1H ; CDCl3) : 1.37 (t, J = 7. 2Hz ; 6H), 3.95 (s ; 3H), 4.32 (q, J = 7.2Hz ; 4H), 7.39 (dd, J = 8.2, 4.6Hz ; 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 1.6Hz ; 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.6Hz ; 1H) b) 3-Méthytsutfanyfthièno [2, 3-pyr) dine-2-carboxyttc add méthy) ester On additionne une solution de 736 mg du produit du stade a) précédent (2.13 mmol, léq) dans 15 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 300 mg de sodium thiométhoxide (4.26 mmol, 2éq) dans 5 ml de tétrahydrofuranne à OOC sous azote. Ensuite, on laisse le milieu réactionnel agiter à température ambiante pendant 5 jours. On additionne 10 ml d'eau, on acidifie par !'HC ! IN et on extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On obtient 270 mg (55%) de produit après chromatographie flash sur silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole = 1/9). RMN (H, CDCt3) : 2.50 (s ; 3H), 3.86 (s ; 3H), 7.52 (dd, J = 8.1, 4. 6Hz ; 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.6Hz ; 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.7Hz ; 1H) c) 3-Méthylsulfanylthièno 3-b]pyridine-2-carboxylic acid On chauffe à reflux 270 mg de produit du stade b) précédent (1. 1mmole, léq) pendant 18h dans 20 ml d'un mélange 50/50 H2O/méthanol en présence de 1.7 mi de NaOH 1N (1.7 mmol, 1.5éq). On laisse revenir à température ambiante, on ajoute de l'eau et on additionne 2 mi d'HCl 1N. On filtre le précipité formé, on lave par l'eau et on sèche. On obtient 242 mg de l'acide (95%). PF = 214 C RMN (H, DMSO-d6) : 2.51 (s ; 3H), 7.60 (dd, J = 8.1, 4.5Hz ; 1H), 8.46 (dd, J = 8.1, 1.5Hz ; 1H), 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5Hz ; 1H), 13.92 (s ; large, 1H) d) 3-Méthylsulfanylthièno [2. 3-b] pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyco [3. 2. l1oct-3p-yl) amide dichlorhydrate Ce composé est obtenu selon la même méthode que pour l'exemple 1 c). PF = 236 C IR : 1637, 1534 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.72 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.98 (m ; 2H), 2.10 (m ; 2H), 2.41 (s ; 3H, SCH3), 3.31 (m ; 2H, Hl et H5), 3.57 (s ; 2H, N-CH2Ph), 4.43 (m ; 1H, H3), 7.26 (m ; 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz ; 2H), 7.41 (m ; 3H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.6Hz ; 1H), 8.58 (d, J = 8. 0Hz ; 1H, NH), 8.68 (dd, J = 4.6, 1.6Hz ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 0 S2 Masse = 423.60 C23 H25 N3 0 S2, 2 HCI Masse = 496.52 C23 H25 N3 0 S2, 2 HCI, 0. 5 H20 Masse = 505.53 %C %H %N %H2O calc. : 54.65 5.58 8.31 1.8 trouv. : 54.67 5.55 8.22 2.2 SM : M+ = 423.9 (100%) Exemple 3/ 3-Méthoxvth) ènor3, 2-A1pvridine-2-carboxvHc acid f8-benzv)-8azab ! cvdor3. 2. 11oct-3ss-yl) amide dichlorhydrate a) 3-Bromo-2-picoline Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. 1987,30, 877. RMN (H, CDC) 3) : 2.67 (s ; 3H), 7.01 (dd, J = 7.9, 4.7Hz ; lH), 7.80 (dd, J = 7.9, 1. OHz ; lH), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.OHz ; 1H) b) 3-Bromo-2-pyridinecarboxyl ic acid. Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. 1974,17, 1065. RMN eH, DMSO-d6) : 5. 75 (large), 7. 48 (dd, J = 8. 1, 4. 6Hz ; 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 1, 1. OHz ; 1H), 8. 59 (dd, J = 4. 6, 1. OHz ; 1H) c) 3-Bromo-2-pyridinecarboxylic acid méthyl ester On chauffe à reflux un mélange de 5.45 g du 3-bromo-2pyridinecarboxylic acid (27. 0mmole, 1éq), obtenu à l'exemple 3 b), dans 100 ml du méthanol en présence de 8 ml d'acide sulfurique. On laisse revenir à température ambiante et on verse le mélange réactionnel dans l'eau. On extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On obtient 2. 48g (42%) du produit estérifié. RMN (H, CDCl3) : 4.02 (s ; 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2. 8Hz ; 1H), 8.04 (d, J = 8.2Hz ; 1H), 8.64 (d, 3 = 2. 8Hz ; 1H) d) 3-Hydroxythièno[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester Ce composé est décrit dans J. Hétérocyd. Chem. 1987,24, 85. On chauffe à reflux un mélange de 2.48 g du produit obtenu au stade précédent exemple 3 c) (11.0 mmol, léq) avec 1.03 ml du méthyl thioglycolate (11.0 mmol, léq) dans 100 ml de l'acétonitrile en présence de 2.4 g du carbonate de potassium (17.0 mmol, 1.5éq). Ensuite, on laisse revenir à température ambiante, on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'eau. On additionne l'acide acétique (pH 4) et on filtre le précipité formé. On obtient 852 mg du produit (35%). PF=184 C RMN (1H, COQS) : 4.00 (s ; 3H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.4Hz ; 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1. 3Hz ; 1H), 8.79 (dd, J = 4.4, 1. 3Hz ; 1H), 9.96 (large ; 1H) e) 3-Méthoxythièno[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid methyl ester La méthylation de l'hydroxy se fait selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). RMN (H, CDCI3) : 3. 96 (s ; 3H), 4.42 (s ; 3H), 8.37 (dd, J = 8.3, 4.4Hz ; lH), 8. 10 (dd, J = 8. 3, 1. 3Hz ; 1H), 8. 75 (dd, 3 = 4. 5, 1. 3Hz ; 1H), 13. 56 (large ; 1H) f) 3-Méthoxythièno [3, 2-] pyridine-2-carboxv) icacidf8-benzyl-8azabicyclot'3. 2. 1'toct-3p-yt') amidedich) orhydrate Ce composé est obtenu selon la même méthode que pour l'exemple 1 b) et 1 c). PF= 239 C IR : 3399,1659, 1535 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.68 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.96 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5), 3.56 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.38 (m ; 1H, H3), 4.47 (s ; 3H, OCH3), 7.26-7. 47 (m ; 6H), 8.10 (d, J = 7.2Hz ; 1H), 8.68 (d, J = 3. 0Hz ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 02 S Masse = 407.56 C23 H25 N3 02 S, 2 HCI Masse = 480.46 C23 H25 N3 02 S, 2 HCI, 0.5 H20 Masse = 489.47 %C %H %N %H2O calc. : 56.44 5.77 8.58 1.8 trouv. : 54.71 5.47 8.28 1.5 SM (DCI, NH3) : 408 (M+, 100%) Exemple 4 : 3-Méthoxvfuror3, 2-lDvrid ! ne-2-carboxvHc acid (8-benz !-8azabicvclor3. 2. l1oct-3p-vnamidedichlorhydrate a) 3-Hydroxypyridine-2-carboxylic acid éthyl ester Ce composé est préparé selon Tet. Lett. 1996,27, 459. RMN (H, CDCI3) : 1. 49 (t, J = 7.2Hz ; 3H), 4.54 (q, J = 7.2Hz ; 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.4Hz ; 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.4Hz ; 1H), 8.30 (dd, J = 4.1, 1.4Hz ; 1H), 10.78 (s ; 1H) b) 3-Éthoxycarbonylméthoxypyridine-2-carboxylic acid éthyl ester Ce composé est préparé selon J.Hétérocycl. Chem. 1986,23, 665. RMN ('H, CDCb) : 1.29 (t, J = 7. 0Hz ; 3H), 1.44 (t, J = 7. 0Hz ; 3H), 4.26 (q, J = 7. 0Hz ; 2H), 4. 47 (q, J = 7. 0Hz ; 2H), 4. 74 (s ; 2H), 7. 29 (d, J = 8. 4Hz ; 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 3.6Hz ; 1H), 8.35 (d, J = 3.6Hz ; 1H) c) 3-Hydroxyfuro[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid éthyl ester Ce composé est préparé selon J.Hétérocycl. Chem. 1986,23, 665. PF= 190 C RMN (H, CDC RMN (H, CDOs) : 1. 44 (t, J = 7. 2Hz ; 3H), 1. 47 (q, J = 7. 2Hz ; 1H), 4. 57 (s ; 3H), 7. 38 (dd, J = 8. 5, 4. 6Hz ; 1H), 7. 80 (dd, J = 8. 5, 1. OHz ; 1H), 8. 61 (dd, J = 4. 6, 1. OHz ; 1H) e) 3-Méthoxyfuro [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est obtenu par le même mode opératoire que pour l'exemple 1 b). PF = 2070C RMN eH, DMSO-d6) : 4. 42 (s ; 3H), 7. 56 (dd, J = 8. 6, 4. 6Hz ; 1H), 8. 12 (dd, J = 8. 6, 1. OHz ; 1H), 8. 65 (dd, J = 4. 6, 1. 0Hz ; 1H), 13. 39 (large ; 1H) f) 3-Méthoxyfurof3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicycto [3. 2. 1] oct-3ss-yl) amide dichlorhydrate Ce composé est obtenu selon la même méthode que pour l'exemple et 1 c). PF = 172 C IR : 3420,3048, 1732,1665 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.69 (m ; 2H), 1.82 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.10 (m ; 2H), 3.31 (m ; 2H, Hl et H5), 3.65 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.42 (m ; 1H, H3), 4.57 (s ; 3H, OCH3), 6.80 (d, J = 8.2Hz ; 1H, NH), 7.27 (m ; lH), 7.32 (m ; 3H), 7. 41 (d, J = 7. 3Hz ; lH), 7. 80 (dd, J = 8. 5, 0. 7Hz ; 1H), 8. 57 (d, J = 4. 0Hz ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 03 Masse = 391.47 C23 H25 N3 03,2 HCI Masse = 464.39 C23 H25 N3 03,2 HCI, 0.4 H20 Masse = 471.60 %C %H %N % H20 calc. : 58.58 6.05 8.91 1.5 trouv. : 58.89 6.05 8.24 1.5 SM (DCI, NH3) : 392 (M+ +1 ; 100%) Exemple S., 3-Méthoxvfuror2, 3-ctDvr ! dine-2-carboxvHc acid fS-benzvt-8azabi! yclor3. 2. noct-3p-vnamidefumarate a) 3-Hydroxyfuro [2, 3-ctpyridine-2-carboxylic acid éthyl ester Ce composé est préparé se) on J. Hétérocyct. Chem. 1966, 3, 252, et J. Hétérocycl. Chem. 1986, 23, 549. PF = 170 C RMN eH, CDOs) : 1. 48 (t, J = 6. 8Hz ; 3H), 4. 52 (q, 3 = 6. 8Hz ; 3H), 7. 70 (d, J = 5. 0Hz ; 1H), 8. 52 (d, J = 5. 0Hz ; 1H), 8. 94 (s ; 1H) b) 3-Méthoxyfurof'2, 3-c ! pyridine-2-carboxvtfc acid éthyl ester La méthylation de l'hydroxy se fait selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). RMN (H, CDOs) : 1. 45 (t, J = 6. 8Hz ; 3H), 4. 29 (s ; 3H), 4. 48 (q, J = 6. 8Hz ; 2H), 7. 73 (d, J = 5. 2Hz ; 1H), 8. 48 (d, J = 5. 2Hz ; 1H), 8. 96 (s ; 1H) c) 3-Méthoxvfuror2, 3-c) pyridine-2-carboxyticac) d Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). PF = 260 C RMN (H, DMSO-d6) : 4. 23 (s ; 3H), 8. 01 (d, J = 5. 4Hz ; 1H), 8. 46 (d, J = 5. 4Hz ; 1H), 9. 05 (s ; 1H) d) 3-Méthoxyfuroj'2, 3-ctpyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-yl) amide fumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF= 101 C IR : 3377, 2976, 1706, 1655 RMN (base ; H, CDOs) : 1.66 (m ; 2H), 1.77 (m ; 2H), 1.94 (m ; 2H), 2.11 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5), 3.56 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.29 (s ; 3H, OCH3), 4.43 (m ; 1H, H3), 6.67 (d, J = 8.3Hz ; 1H, NH), 7.26 (m ; 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz ; 2H), 7.39 (d, J = 7.3Hz ; 2H), 7.68 (d ; J = 5.3Hz ; 1H), 8.45 (d, J = 5.3Hz ; 1H), 8.93 (s ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 03 Masse = 391.47 C23 H25 N3 031 1.5 C4 H4 04 Masse = 565.58 C23 H25 N3 03, 1. 5 C4 H4 041 1.4 H20 Masse = 590.81 %C %H %N %H2O calc. : 58.96 5.76 7.11 4.3 trouv. : 59.09 5.76 7.44 4.6 SM (ESI) : 393 (M+ +1), 392 (M+, 100%) f/n/ë* 3-Méthoxvfuror2, 3-Dvr) d ! ne-2-carboxvHc acid (8-benzyl-8azabicvclor3. 2. noct-3B-v) amide fumarate a) 3-Hydroxyfuro [2, 3-blpyridine-2-carboxylic acid éthyl ester Ce composé est préparé selon J. Hétérocycl. Chem. 1986,23, 1465. RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (t, J = 7. 2Hz ; 3H), 4.49 (q, J = 7.2Hz ; 2H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.8Hz ; 1H), 8.12 (dd, J = 7. 2,1. 6Hz ; 1H), 8.28 (large ; 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6Hz ; 1H) b) 3-Méthoxyfuro[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid éthyl ester La méthylation de l'hydroxy se fait selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). RMN (H, CD03) : 1.44 (t, J = 6.8Hz ; 3H), 3.90 (s ; 3H), 4.49 (q, J = 7.2Hz ; 2H), 6.92 (dd, J = 7.3, 5. 0Hz ; 1H), 8.14 (dd, J = 7.3, 1. 3Hz ; 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1. 3Hz ; 1H) c) 3-Méthoxyfuro[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). PF = 260 C RMN (H, CDCI3) : 4.24 (s ; 3H), 7.45 (dd, J = 7.4, 5. 1Hz ; 1H), 8.52 (m ; 2H) d) 3-Méthoxyfuro [2, 3-1pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicydo [3. 2. noct-3p-yt') amidefumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF= 199 C IR : 3395,1665, 1596 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.66 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.91 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.28 (m ; 2H, Hl et H5), 3.56 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.29 (s ; 3H, OCH3), 4.39 (m ; 1H, H3), 6.56 (d, J = 8.3Hz ; 1H, NH), 7.26 (m ; 2H), 7.33 (t, J = 7.3Hz ; 2H), 7.40 (d, J = 7.3Hz ; 2H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.6Hz ; 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.6Hz ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 03 Masse = 391.47 C23 H25 N3 031 C4 H4 04 Masse = 507.54 C23 H25 N3 03, C4 H4 O4, 0.2 H20 Masse = 511. 14 % C % H % N % H20 calc. : 63.45 5.80 8.22 0.7 trouv. : 63.40 5.84 8.22 0.5 SM (ESI) : 392 (M+ +1 ; 100%) f/neT 3-Méthoxvth) ènor3, 2-c1pyridine-2-carboxvHc acid (8-benzv)-8azab ! cv ! or3. 2. noct-3B-v ! amidefu) marate a) 4-Ch) oropyridine-3-carba) déhvde Ce composé est préparé se) on J. Hétérocyd. Chem. 1988, 25, 81. On additionne 35.8 ml de n-BuLi (1.6 M dans hexane ; 57 mmol, léq) à une solution de 7.5 ml de N, N-diisopropylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne à-60 C sous azote. Ensuite, on laisse agiter à OOC pendant 45 min avant de refroidir à-90 C. A cette solution on introduit goutte à goutte une solution de 6.5 g de 4-chloropyridine (57 mmol, léq) dans 25 ml de tétrahydrofuranne de telle sorte que la température reste entre -70 et -60 C. On laisse agiter à-70 C pendant 3 h. Ensuite, on additionne une solution de 5.1 ml de l'éthylformate (63 mmol, 1. léq) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse agiter lh à-65/-70 C, ensuite, on laisse revenir le mélange réactionnel à-10 C et on hydrolyse par l'eau. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse 3 fois par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur Na2SO4 et on évapore le solvant. On obtient 5.91 g (73%) de produit formylé. RMN (H, CDCb/DMSO-d6) : 7.46 (d, J = 5.6Hz ; lH), 8.69 (d, J = 5.6Hz ; lH), 9.05 (s ; lH), 10.51 (s ; IH) b) 4-Chloronicotinic acid On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange des 5.9 g du produit du stade précédent a), (42 mmol, léq) avec 6.6 g de permanganate de potassium (42 mmole, léq) dans 200 ml de l'eau. Ensuite, on filtre à chaud et on lave le résidu par 500 ml d'eau chaude. On concentre le filtrat réuni jusqu'à 50 ml, on ajuste le pH à 3 par l'HCI IN et on reconcentre la solution. On met cette solution à 40C pour la cristallisation du produit qu'on filtre et sèche. On obtient 3.71 g (56%) de l'acide recherché. RMN (H, CDCl3/DMSO-d6) : 7.67 (d, J = 4.8Hz ; lH), 8.66 (d, J = 4. 8Hz ; lH), 8.86 (s ; 1H), 14.23 (large ; 2H) c) 4-Chloronicotinic acid éthyl ester (voir J. Org. Chem. 1996,26, 2257). On additionne une solution de 1.5 g de l'hydroxyde de sodium (38 mmol, 1.6 éq) dans 8 ml d'eau à une solution de 3.71 g du produit du stade précédent b) (23 mmol, 1 éq) dans 50 ml de l'hexaméthylphosphorotriamide à 0 C. Ensuite, on introduit goutte à goutte pendant 1 h 7.5 ml de l'iodométhane (94 mmol, 4 éq). Après, on laisse revenir à température ambiante et on laisse agiter pendant 18 h. On dilue par 400 ml d'eau et on extrait 4 fois par de l'éther éthylique. On lave la phase organique soigneusement par l'eau avant de sécher sur Na2S04 et d'évaporer le solvant. On obtient 810 mg (18%) de l'ester recherché. RMN (H, CDCts) : 1.44 (t, J = 7.2Hz ; 3H), 4.46 (q, J = 7.2Hz ; 1H), 7.58 (d, J = 5.6Hz ; 1H), 8.65 (d, J = 5.6Hz ; 1H), 9.08 (s ; 1H) d) 3-Hydroxythièno [3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 1.46 g du produit du stade précédent c) (7.8 mmol, léq) avec 0.7 ml de méthyl thioglycolate (7.8 mmol, 1 éq) dans 100 ml d'acétonitrile en présence 1.6 g de carbonate de potassium (11.8 mmol, 1.5 éq). Ensuite, on laisse revenir à température ambiante et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans l'eau et on additionne de l'acide acétique jusqu'au pH 4. Le précipité formé est filtré, lavé par l'eau et séché. On obtient 1.05 g (64%) du produit. PF = 144 C RMN (H, CDCt3) : 3. 98 (s ; 3H), 7. 68 (d, J = 5. 7Hz ; 1H), 8. 59 (d, J = 5.7Hz ; 1H), 9.22 (s ; 1H), 10.14 (large ; 1H) e) 3-Méthoxythiènol[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester La méthylation de l'hydroxy se fait selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). RMN (H, CDCl3) : 3.94 (s ; 3H), 4.24 (s ; 3H), 7.67 (d, J = 5.5Hz ; 1H), 8.56 (d, J = 5. 5Hz ; 1H), 9.17 (s ; 1H) f) 3-Méthoxythièno[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). RMN (H, DMSO-d6) : 4.45 (s ; 3H), 8.04 (d, J = 5.6Hz ; 1H), 8.57 (d, J = 5. 6Hz ; 1H), 9. 13 (s ; 1H), 13. 61 (large ; 1H) g) 3-Méthoxythièno[3, 2- c] pyridi ne- 2 -carboxylic acid (8-benzyl-8azabicylor3. 2. l1oct-3) 3-yt') amidefumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF= 201 C IR : 2372, 1702, 1644 RMN (base ; H, CDQs) : 1.73 (m ; 2H), 1.80 (m ; 2H), 1.96 (m ; 2H), 2.11 (m ; 2H), 3.33 (m ; 2H, Hl et H5), 3.59 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.12 (s ; 3H, OCH3), 4.40 (m ; 1H, H3), 7.28 (d, J = 7.2Hz ; 1H), 7.35 (t, J = 7.2Hz ; 2H), 7.41 (d, J = 7. 2Hz ; 2H), 7.52 (d, J = 5.6Hz ; 1H), 8.51 (d, J = 5. 6Hz ; 1H), 9.16 (s ; 1H) Analyse : C23 H2s N3 O2 S Masse = 407.54 C23 H25 N3 O2 S, C4 H4 04 Masse = 523.61 C23 H25 N3 O2 S, 1.7 C4 H4 04, 0.23 H20 Masse = 609.09 %C %H %N %H2O calc. : 58.76 5.37 6.90 0.7 trouv. : 58.53 5.48 7.21 0.7 SM (ESI) : 430 (M+ +Na), 408 (M+, 100%) Exemple 8 : 3-Méthoxvthiènor2, 3-lDvridine-2-carboxvlic acidF8-f4chtorobenzv-8-azab) cvdor3. 2. noct-3p-v) 1 amide chlorhydrate a) t-Butyl-N-f8- (phényl méthyl)-8-azabicyclo)'3. 2. 1') oct-3p-yl] carbamate On introduit à température ordinaire goutte à goutte une solution de 2.72 g du di-ter-butyldicarbonate (12.48 mmol, 1.2 éq) dans 10 ml de dichlorométhane à une solution de 2.25 g du 8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo[3. 2. 1] octane-3p-amine (10.40 mmol, léq), préparée selon Eur. J. Med. Chem. 1984,19, 105, dans 20 ml de dichlorométhane en présence de 1.6 ml de triéthylamine (11.44 mmole, 1.1 éq). On laisse agiter à température ambiante jusqu'à la consommation totale des produits de départ. On lave trois fois par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 1.6 g (49%) du produit après purification par filtration sur silice suivi d'une recristallisation dans l'éther isopropylique. PF = 172-173 C RMN (H, CDCI3) : 1.43 (s ; 9H), 1.48 (m ; 2H), 1.65-1. 85 (m ; 4H), 2.02 (m ; 2H), 3.19 (m ; 2H, Hl et H5), 3.52 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 3.81 (m ; 1H, H3), 4.30 (m ; 1H, NH-carbamate), 7.19-7. 38 (m ; 5H) b) ter-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl) carbamate On hydrogène sous pression atmosphérique 1.6 g de ter-butyl-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]carbamagte (5.05 mmol, 1 éq) dissous dans 80 ml de méthanol à 45-50 C en présence du 0. 1 g du charbon palladié à 10% pendant 90 min. On filtre le catalyseur, on rince par le méthanol et on évapore sous vide. On obtient 1. lg (97%) du produit amine secondaire. PF = 123 C RMN (H, CDCI3) : 1.30 (m ; 2H), 1.41 (s ; 9H), 1.74 (m ; 4H), 1.88 (m ; 2H), 3.52 (m ; 2H, Hl et H5), 3.78 (m ; 1H, H3), 4.34 (m ; 1H ; NH-carbamate) c) ter-Butyl-r8- (4-chlorophénylméthyl)-8-azabicycloF3. 2. lloct-3ytjcarbamate On chauffe à reflux pendant 15 h un mélange de 0.5 g du ter-butyl-N- (8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl]carbamate (2.43 mmol, 1éq) et de 0. 4 9 du chlorure de 4-chlorbenzyl (2.43 mmol, 1.1 éq) dans 30 ml de méthyléthylcétone en présence de 1.45 g du carbonate de césium (4. 4 mmol, 2éq) et 0.2 g de l'iodure de potassium. On filtre l'insoluble, on rince par le solvant et on évapore sous vide. On reprend dans le dichlorométhane, on lave deux fois par l'eau et on évapore sous vide. On obtient 0.45 g (58%) du produit d'alkylation après recristallisation dans le dichlorométhane/éther de pétrole. PF = 131-132 C d) 8- (4-Chlorophénylméthyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1 ]octane- 3ss-amine On additionne goutte à goutte à température ordinaire une solution de 3 ml d'acide trifluoroacétique dans 3 ml du dichlorométhane à une solution de 0.45 g du ter-butyl-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl]carbamate (1.28 mmol, 1 éq) dans 12 ml de dichlorométhane. Après 4h, on évapore sous vide, on reprend par la soude IN et on extrait deux fois par le dichlorométhane. On lave par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0.32 g du produit avec un rendement quantitatif. RMN (H, CDCI3) : 1. 47-1.73 (m ; 6H), 1.96 (m ; 2H), 2.93 (m, J = 5.5Hz ; 1H), 3. 13 (t, J = 3. 3Hz ; 2H), 3. 49 (s ; 2H), 7. 26 (m ; 4H) e) 3-Méthoxvthièno 3-b ]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4-chlorobenzyl) -8azabicycoo[3. 2. 1]oct-3ss-yl] amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF = 2610C IR : 3356,1650, 1541 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.63 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.97 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.26 (m ; 2H, Hl et H5), 3.51 (s ; 2H, N-CH2-aryl), 4.10 (s ; 3H, OCH3), 4.38 (m ; 1H, H3), 7.26-7. 36 (m ; 5H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1. 4Hz ; lH), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.4Hz ; 1H) Analyse : C23 H24 CI N3 O2 5 Masse = 441.98 C23 H24 CI N3 O2 S, HCI Masse = 478.44 % C % H % N calc. : 57.74 5.27 8.78 trouv. : 57.92 5.26 8.72 SM (ESI) : 444 (M+ +2), 442 (M+ ; 100%) fjre//è P 3-Méthoxvthiènor2, 3-lDvr ! dine-2-carboxYli acidr8-f4méthoxybenzvn-8-azab ! cvc) or3. 2. noct-36-vn amide chlorhydrate a) /-Butyt-N-r8- (4-méthoxyphénytméthy ! 8-azabicydo [3. 2. 1 ]oct- 3ss- carbamate On chauffe à reflux pendant 20 h un mélange de 0.7 9 du 4-terbutyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl)carbamate (3.0 mmol, 1 éq), obtenu au stade b) de l'exemple 8, avec 0.45 ml du 4-méthoxybenzylchoride (3.3 mmol, 1.1 éq) dans 50 ml d'acétonitrile en présence de 2.0 g du carbonate de césium (6.0 mmol, 2 éq) et 0.25 g d'iodure de potassium. On filtre l'insoluble, on rince par le solvant et on évapore sous vide. On reprend dans le dichlorométhane, on lave deux fois par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0.8 g (77 %) du produit d'alkylation. PF = 115 C RMN (H, CDCI3) : 1.41-1. 55 (m ; 2H), 1.43 (s ; 9H, t-butyl), 1.65-1. 79 (m ; 4H), 1.98-2. 04 (m ; 2H), 3.19 (m ; 2H, Hl et H5), 3.46 (s ; 2H, N-CH2-Ar), 3.80 (m ; 4H, OCH3 et H3), 4.30 (m ; 1H, NH-carbamate), 6.86 (d, J = 8.6Hz ; 2H), 7.27 (d, J = 8.6Hz ; 2H) b) 8-(4-Méthoxyphénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3ss-amine On additionne goutte à goutte à température ordinaire 3 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 0.80 g du ter-butyl-N-[8-(4méthoxyphénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]carbamate (2.3 mmol, léq), obtenu au stade précédent, dans 20 ml de dichlorométhane. Après 3 h, on évapore sous vide, on reprend par la soude IN et on extrait deux fois par le dichlorométhane. On lave par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0. 55g (96.5%) du produit. PF c) 3-Méthoxythièno [2. 3-b] pyridine-2-carboxy) ic acid [8- (4-méthoxybenzy))-8azabi cio 3. 2. 1 oct-3 - 1 amide chlorh drate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais avec les réactifs correspondants. PF = 231 C IR : 3397,1651 RMN (base ; H, CDOs) : 1. 67 (m ; 2H), 1. 79 (m ; 2H), 1. 95 (m ; 2H), 2. 10 (m ; 2H), 3. 31 (m ; 2H, Hl et H5), 3. 63 (s ; 2H, N-C-aryt), 3. 81 (s ; 3H, OCH3), 4. 09 (s ; 3H, OCH3), 4. 40 (m ; 1H, H3), 6. 87 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 32 (m ; 3H), 8. 08 (dd, J = 8. 1, 1. 4Hz ; 1H), 8. 65 (dd, J = 4. 5, 1. 4Hz ; 1H) Analyse : C24 H2 ? N3 03 S Masse = 437.56 C24 Hz ? N3 03 S, 0. 5 HCI Masse = 455. 79 C24 H27 N3 03 S, 0.5 HCI, 0.1 H20 Masse = 457.79 % C % H % N % HzO calc. : 63.00 6.10 9.18 0.4 trouv. : 63.00 6.15 9.11 0.2 SM (ESI) : 438 (M+ + 1 ; 100%) f/M/e Jf/ 3-Méthoxvth) ènor2, 3-lDvridine-2-carboxvic acid Scyc) ohexvtméthv)-8-azab ! cvctor3. 2. noct-3p-vn amide fumarate a) Buty !-N- [8- ('cyc ! ohexy ! méthyt)-8-azabicyc) o [3. 2. 1] oct-3p-yt'} carbamate On chauffe à reflux pendant 20 h un mélange de 0. 7 9 du ter-butyl-N- (8azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) carbamate (3. 0 mmol, 1 éq), obtenu au stade b) de l'exemple 8, avec 0.46 ml du bromométhylcyclohexane (3.3 mmol, léq) dans 50 ml de méthyléthylcétone en présence de 2.0 g du carbonate de césium (6.0 mmol, 1éq) et 0.5 g de l'iodure de potassium (3.0 mmol, léq). On filtre l'insoluble, on rince par le solvant et on évapore sous vide. On reprend dans le dichlorométhane, on lave deux fois par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0.97 g du produit avec un rendement quantitatif. PF = 139-140 C RMN (H, CDCI3) : 0.85 (m ; 2H), 1.04-13. 5 (m ; 4H), 1.40 (s ; 9H), 1.41-1. 89 (m ; 13H), 2.10 (d, J = 6.9 Hz ; 2H, N-CH2-cyclohexyl), 3.12 (m ; 2H, Hl et H5), 3.74 (m ; 1H, H3), 4.26 (m ; 1H, NH-carbamate) b) 8-(Cyclohexylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3ss-amine On additionne goutte à goutte à température ambiante 3 ml de l'acide trifluoroacétique à une solution de 0.97 g du ter-butyl-N-[8- (cyclohexylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]carbamate (3.0 mmol, léq) dans 15 ml de dichlorométhane. Après 2 h, on évapore sous vide, on reprend par la soude IN et on extrait deux fois par le dichlorométhane. On lave par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0. 65g (97%) du produit de déprotection. RMN eH, CDCI3) : 0.7-1. 87 (m ; 21H), 2.15 (d, J = 9.9Hz ; 2H, N-CH2- cyclohexyl), 2.85 (m, J = 5.6Hz ; 1H, H3), 3.10 (t, J = 3.2Hz ; 2H, Hl et H5) c) 3-Méthoxythièno [2. 3-b1pyridine-2-carboxylic acid [8-cyclohexylméthyl-8azabi cio 3. 2. 11oct-3p-Yt] amide fumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF = 245 C IR : 3371,1649, 1534 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 0.91 (m ; 2H), 1.12-1. 31 (m ; 4H), 1.66-1. 74 (m ; 4H), 1.84 (m ; 2H), 1.96 (m ; 4H), 2.20 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5), 4.10 (s ; 3H, OCH3), 4.38 (m ; 1H, H3), 7.33 (dd, J = 8.2, 4.6hz ; 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1. 3Hz ; 1H), 8.65 (dd, J = 4.6, 1. 3Hz ; 1H) Analyse : C23 H31 N3 O2 S Masse = 413.59 C23 H31 N3 02 S, C4 H4 04 Masse = 529.66 %C %H %N calc. : 61.23 6.66 7.93 trouv. : 61.31 6.75 7.96 SM (ESI) : 414.3 (M+ ; 100%) Exemple 11 : 3-MéthoxvthiènoF2, 3-klpyridine-2-carboxylic acid r8- (4ftuorobenzvn-8-azab) cvc) of3. 2. noct-3p-y) 1 am ! de chiorhvdrate En utilisant les mêmes matières premières que pour l'exemple 8, mais avec les réactifs correspondants, les intermédiaires suivants sont obtenus : a) t-Butyl-N-F8- (4-fluorobenzyl)-8-azabiçyclo [3. 2. lloct-3-yllcarbamate RMN (H, CDC ! 3) : 1. 43 (s ; 9H), 1. 46 (m ; 2H), 1. 68 (m ; 2H), 1. 82 (m ; 2H), 2. 00 (m ; 2H), 3. 17 (m ; 2H), 3. 48 (s ; 2H), 3. 79 (m ; 1H, H3), 4. 30 (m ; 1H, NH-carbamate), 6.97 (d, J = 8.7Hz ; lH), 6.99 (d, J = 8.7Hz ; 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.7Hz ; 2H) b) 8-(4-Fluorobenzyl)-8-azabicyclo[3. 2. 1] octane-3p-amine RMN eH, DMSO-d6) : 1.32 (m ; 2H), 1.49-1. 57 (m ; 4H), 1.90 (m ; 2H), 2.79 (septett, J = 5.7Hz ; 3H), 3.04 (m ; 2H), 3.47 (s ; 2H), 7.10 (d, J = 8.4Hz ; 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz ; 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.9Hz ; 2H) c) 3-Méthoxvthièno 3-b]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4-fluoroenzyl) -8ythièno [2, 3 azabiçycloF3. 2. lloct-3p-yll amide chlorhydrate Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais avec les réactifs correspondants. PF = 247 C IR : 3371,1649, 1536 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.63 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.96 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.26 (m ; 2H, Hl et H5), 3.64 (s ; 2H, N-CH2-aryl), 4.09 (s ; 3H, OCH3), 4.39 (m ; 1H, H3), 7.02 (m ; 2H), 7.35 (m ; 3H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.5Hz ; lH), 8.65 (dd, J = 4.6, 1.5Hz ; 1H) Analyse : C23 H24 F N3 02 S Masse = 425.53 C23 H24 F N3 O2 S, HCI Masse = 461.99 C23 H24 F N3 O2 S, 0.84 HCI, 0.14 H20 Masse = 458.67 %C %H %N %H2O calc. : 60.23 5.52 9.16 0.55 trouv. : 60.22 5.47 9.14 0.6 SM (ESI) : 447.9 (M+ + H20), 425.9 (M+, 100%) Exemple 12 : 3-Méthoxvth 3-1ovridine-2-carboxvlic add r8-thiophèn-3Iméth 1-8-azabie cio 3. 2. 1 oet-3 - 1 amide chlorhydrate a) 3-Bromométhylthiophène Ce composé est décrit dans : Org. Synth. Coll. Vol. IV, 1963,921. On chauffe à reflux pendant 2 h un mélange de 4.4 g du 3-méthylthiophène (44.8 mmol, léq) et 7.15 g du N-bromosuccinimide (40 mmol, 0.9 éq) en présence de 0.1 9 du peroxyde de benzoyle dans 100 ml du tétrachlorométhane. On filtre l'insoluble, on évapore sous vide et on purifie par distillation sous vide. On obtient 1.2 g du produit bromé. RMN ('H, CDCI3) : 4. 51 (s ; 2H), 7. 10 (d, J = 4. 5Hz ; 1H), 7. 27 (d, J = 1. 8Hz ; 1H), 7.29 (dd, J = 4.5, 1.8Hz ; 1H) En utilisant les mêmes matières premières que pour l'exemple 8, mais avec les réactifs correspondants, les intermédiaires suivants sont obtenus : b) t-Butyl-N-[8-(3-thiénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]carbamate On obtient 0. gg du produit (63%) après cristallisation dans l'éther isopropylique / éther de pétrole. PF= 138 C RMN (H, CDCI3) : 1. 45-1.56 (m ; 2H), 1.44 (s ; 9H, t-butyl), 1.60-1. 85 (m ; 2H), 1.99 (m ; 2H), 3.22 (m ; 2H, Hl et H5), 3.54 (s ; 2H, N-CH2-Ar), 3.78 (m ; lH, H3), 4.30 (m ; 1H, NH-carbamate), 7.07-7. 12 (m ; 2H), 7.24-7. 29 (m ; 1H) c) 8-(3-Thiénylméthyl)-8-azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-amine On obtient 0. 50g de l'amine (86%). RMN (H, DMSO-d6) : 1. 25-1. 36 (m ; 4H), 1. 43-1. 59 (m ; 4H), 1. 85-1. 91 (m ; 2H), 2. 78 (m ; 1H, H3), 3. 07 (t, J = 3. 0Hz ; 2H, Hl et H5), 3. 48 (s ; 2H, NCH2-Ar), 7. 06 (d, J = 4. 9Hz ; lH), 7. 26 (d, J = 2. 8Hz ; lH), 7. 44 (dd, J = 4. 9, 2. 8Hz ; 1H) d) 3-Méthoxvthiènor2, 3-/7] pyridine-2-carboxylic acid t'8-thiophèn-3-ytméthyl- 8-azabicycto [3. 2. 1toct-3p-yt') amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais avec les réactifs correspondants. PF = 230 C IR : 3385,1641, 1534 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.63 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1. 97 (m ; 2H), 2.08 (m ; 2H), 3.32 (m ; 2H, Hl et H5), 3.57 (s ; 2H, N-CH2-aryl), 4.09 (s ; 3H, OCH3), 4.39 (m ; 1H, H3), 7.14 (m ; 2H), 7.29-7. 35 (m ; 3H), 8.08 (dd, J = 8. 1, 1. 5Hz ; lH), 8. 65 (dd, J = 4. 7, 1. 5Hz ; 1H) Analyse : C21 H23 N3 02 52 Masse = 413.56 C21 H23 N3 02 S2, HO Masse = 450.02 C21 H23 N3 02 S2, 0. 85 HCI, 0.24 H20 Masse = 448.77 % C % H % N %H20 calc. : 56.20 5.46 9. 36 0.9 trouv. : 56.21 5.82 8.87 1.1 SM (ESI) : 436 (M+ + Na), 414 (M+ +1 ; 100%) Exemple 13: 3-Méthoxvth ! ènor2, 3-ctDvridine-2-carboxvtic acid fS-benzyl-8azabicyclof 3. 2. noct-3p-v ! 1am ! defumarate a) 3-Bromo-4-picoline Ce réactif est décrit dans le Bull. Soc. Chim. Fr. 1976,530. On additionne sous bonne agitation, goutte à goutte 31 ml de 4-picoline (0.322 mol, léq) à 107 g du chlorure d'aluminium (0.805 mol, 2.5 éq) dans un tricol de 1 1 équipé d'un réfrigérant sous azote. Ensuite, on introduit progressivement 9.9 ml du brome (0.193 mol, 0.6 éq) en gardant la température à 95-1000C. On laisse agiter à cette température pendant 18 h, on additionne 6.6 ml du brome (0.129 mol, 0. 4 éq) et continue l'agitation pendant 4 h. Après, on verse le milieu réactionnel dans 1000 ml de glace, on additionne la soude jusqu'à la dissolution des sels inorganiques. On récupère la phase huileuse, on extrait la phase aqueuse 3 fois par l'éther éthylique et on lave la phase organique réunie avec une solution de bisulfite de sodium puis à l'eau. On sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant. On obtient 10.68 g (19%) du produit brome après purification par chromatographie flash sur silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole = 1/1). RMN (H, CDCt3) : 2. 40 (s ; 3H), 7.17 (d, J = 4.9Hz ; lH), 8.37 (d, J = 4.9Hz ; lH), 8.64 (s ; 1H) b) 3-Bromoisonicotinic acid On chauffe à reflux un mélange de 10.68 g du produit de stade précédent (62 mmol, léq) avec 29.4 g de permanganate de potassium (186 mmol, 3 éq) dans 100 ml d'eau. On filtre l'oxyde de manganèse formé à chaud, on lave le précipité par l'eau bouillante et on récupère le filtrat. On laisse revenir le filtrat à température ambiante, on extrait 3 fois par l'éther éthylique et on acidifie la phase aqueuse par l'HCI (pH 2-3). On concentre la solution jusqu'à 50 ml de volume et on la garde à 4 C pendant 2h. On filtre les cristaux formés, on les lave par l'eau et on sèche. On obtient 3.98 g du produit (32%). PF = 240 C RMN (H, DMSO-d6) : 4.39 (large ; lH), 7.70 (d, J = 4.9Hz ; lH), 8.67 (d, H = 4.9Hz ; lH), 8.88 (s ; 1H) c) 3-Bromoisonicotinic acid méthyl ester On chauffe à reflux un mélange de 3.98 g de l'acide obtenu au stade précédent (20 mmol, léq) dans 50 ml du méthanol en présence de 4 ml de l'acide sulfurique concentré. Ensuite, on laisse revenir à température ambiante et on extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on évapore le solvant. On obtient 2. 65g (62%) du produit estérifié. RMN OH, CDCb) : 4.02 (s ; 3H), 7.64 (d, J = 4.9Hz ; lH), 8.63 (d, J = 4.9Hz ; lH), 8.88 (s ; 1H) d) 3-Hydroxythièno [2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester On chauffe à reflux pendant 18 h un mélange de 2.65 g du produit de stade précèdent (12 mmol, léq) avec 1.1 ml du méthyl thioglycolate (12 mmol, léq) dans 100 ml d'acétonitrile en présence de 2.54 g de carbonate de potassium (18 mmol, 1.5éq). Après, on laisse revenir à température ambiante, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans e l'eau. On additionne quelques ml d'acide acétique (pH 4) et on filtre le e e e précipité formé. On le sèche sous vide. On obtient 1. 51 g (59%) du produit cyclisé. RMN (H, CDCl3) : 4.00 (s ; 3H), 7.63 (d, J = 4. 9Hz ; 1H), 8.58 (d, J = 4.9Hz ; 1H), 9.10 (s ; 1H), 10.02 (s ; 1H) e) 3-Méthoxythièno [2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). RMN (H, CDCI3) : 3.96 (s ; 3H), 4.18 (s ; 3H), 7.74 (d, J = 5.5Hz ; 1H), 8.56 (d, J = 5.5Hz ; 1H), 9.09 (s ; 1H) f) 3-Méthoxythièno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). RMN (H, CDCI3) : 4.10 (s ; 3H), 7.83 (d, J = 5.5Hz ; 1H), 8.55 (d, J = 5.5Hz ; 1H), 9.27 (s ; 1H), 13.72 (large ; 1H) g) 3-Méthoxythièno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-vt] amidefumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF = 173 C IR : 3372,1697, 1646,1534 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.65 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.97 (m ; 2H), 2.11 (m ; 2H), 3.30 (m ; 2H, Hl et H5), 3.55 (m ; 2H, N-CH2-Ph), 4.12 (s ; 3H, OCH3), 4.39 (m ; 1H, H3), 7.26 (m ; lH), 7.34 (m ; 2H), 7.39 (d, J = 7.2Hz ; 2H), 7.67 (d, J = 5.6Hz ; 1H), 8.53 (d, J = 5.6Hz ; lH), 9.10 (s ; 1H) Analyse : C23 H25 N3 O2 5 Masse = 407.54 C23 H25 N3 O2 S, Ct H4 04 Masse = 523.61 C23 H25 N3 O2 S, 1.4 C4 H4 04, 0. 1 H20 Masse = 571.75 %C %H %N %H2O calc. : 60.10 5.43 7.35 0.3 trouv. : 60.10 5.46 7.21 0.3 SM (ESI) : 430 (M+ + Na), 408 (M+ +1 ; 100%) Exemple 14 : 3-IsoDroDOxvth) ènor2, 3-lDvrid ! ne-2-carboxvnc acid fS-benzyt-Sazabicyclor3. 2. noct-3p-y) 1amidefumarate a) 3-Isopropoxythièno [2, 3-b1pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester On introduit 1.04 g du 3-hydroxythièno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester (5. 0mmole, 1éq), obtenu seton J. Hétérocyd. Chem. 1987, 24,85, à une solution de 2.8 g de ter-butylate de potassium (25 mmol, 5éq) dans 15 ml de DMSO à 0 C sous azote. Après 30 min, on additionne 2.35 ml de 2-bromopropane. Après 2 h d'agitation à température ambiante on chauffe à 100 C pendant 8 h. On laisse revenir à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 200 ml d'eau et on extrait 2 fois par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par de l'eau saturée de chlorure de sodium, on sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant. On obtient 880 mg (70%) du produit de a-alkylation. RMN (1H, CDCi3) : 1. 43 (d, J = 6. 0Hz ; 6H), 3. 93 (s ; 3H), 4. 86 (septett, J = 6. 0Hz ; 1H), 7. 30 (dd, J = 8. 0, 4. 4Hz ; 1H), 8. 10 (d, J = 8. 0, 1. 4Hz ; 1H), 8. 56 (d, z = 4. 4, 1. 4Hz ; 1H) b) 3-Isopropoxythiènor2. 3-b] pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). RMN (H, DMSO-d6) : 1.31 (d, J = 6. 0Hz ; 6H), 4.83 (septett, J = 6. 0Hz ; 1H), 7. 52 (d, J = 8. 1, 4. 6Hz ; 1H), 8. 26 (d, J = 8. 1Hz ; 1H), 8. 74 (d, J = 4. 6Hz ; 1H), 13. 43 (large ; IH) c) 3-Isopropoxyth) ènof'2. 3-pvr) dine-2-carboxy) ic add f8-benzv !-8azabicydof3. 2. l] oct-3ss-yl1amide fumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF = 184 C IR : 3390,1649, 1535 RMN (base ; H, CDC) 3) : 1.44 (d, J = 6. 4Hz ; 6H, CH- (CH3) 2), 1. 66 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1. 96 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5), 3.57 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.74 (septett, J = 6.4Hz ; 1H, CH- (CH3) 2), 7.26 (m ; 1H), 7.31 (m ; 3H), 7.39 (d, J = 7.3Hz ; 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1. 5Hz ; 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.5Hz ; 1H) Analyse : C25 H29 N3 02 S Masse = 435.59 C25 H29 N3 O2 S, C4 H4 O4 Masse = 551.67 %C %H %N calc. : 63.14 6.03 7.62 trouv. : 62.96 6.06 7.64 SM (ESI) : 437 (M+ +2), 436 (M+ +1 ; 100%) Exemple ! e5/ 3-Éthoxvth)ènor2, 3-b1pvridine-2-carboxvlic acid (8-benzv !-8azabicyclor3. 2. l1oct-3p-yt) amide fumarate a) 3-Éthoxythièno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14 a), mais avec le réactif correspondant, l'iodure d'éthyle. RMN (H, CDOs) : 1.52 (t, J = 7. 2Hz ; 3H), 3.93 (s ; 3H), 4.18 (q, J = 7.2Hz ; 2H), 7.28 (dd, J = 8.0, 4.5Hz ; 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.3Hz ; 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1. 3Hz ; 1H) b) 3-Éthoxythièno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). PF = 206 C RMN eH, DMSO-d6) : 1. 37 (t, J = 6. 8Hz ; 3H), 4.37 (q, J = 6. 8Hz ; 2H), 7.53 (dd, J = 7. 8, 4. 6Hz ; 1H), 8. 28 (d, J = 7. 8Hz ; 1H), 8. 74 (d, J = 4. 6Hz ; 1H), 13. 47 (large ; 1H) c) 3-Éthoxythièno [2, 3-pyridine-2-carboxylic acid (8-benzy)-8azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide fumarate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple le). PF = 170 C IR : 3357,1685, 1536 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.51 (t, J = 7.2Hz ; 3H, CH2-CH3), 1.65 (m ; 2H), 1. 78 (m ; 2H), 1.97 (m ; 2H), 2.10 (m ; 2H), 3.28 (m ; 2H, Hl et H5), 3.56 (s ; 2H, N-CHz-Ph), 4.35 (q, J = 7. 2Hz ; 2H, O-CH2-CH3), 4.38 (m ; 1H, H3), 7.26 (m ; 1H), 7.33 (m ; 3H), 7.39 (d, J = 7.2Hz ; 2H), 8.04 (dd, J = 6.7, 1. 5Hz ; 1H), 8.64 (dd, J = 4.6, 1.5Hz ; 1H) Analyse : C24 H27 N3 02 S Masse = 421.56 C24 H27 N3 02 S, C4 H4 04 Masse = 537.63 C24 H27 N3 02 S, C4 H4 04, 1/3 H20 Masse = 543.58 %C %H %N %H2O calc. : 61. 87 5.87 7.73 1.1 trouv. : 61.96 5.81 7.65 1.1 SM (ESI) : 422 (M+ +1 ; 100%) f ; oep/e J/ 3-Méthoxvfuror3, 2-lDvridine-2-carboxvlic acidr8-f4fl uorobenzyl)-8-azabicyclor3. 2. Iloct-3 g-yl lam ide chlorhydrate a) 3-Méthonfuro [3, 2-blpyridine-2-carbomylic acid [8-azabiçycloF3. 2. 1]oct-3ss- yllamide On additionne une solution de 1.49 g de formate d'ammonium (22 mmol, 4 éq) dans 6 ml d'eau à une solution de 2.15 g de 3-méthoxyfuro 2-b]pyridine-2-carboxylic acid [8-benzyl)-8azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]amide (5.49 mmol, 1 éq), obtenu à l'exemple 4 f), dans 50 ml de méthanol. On y ajoute 200 mg de Pd (OH) 2/C et on chauffe à reflux pendant 18 h. On laisse revenir à température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans le dichlorométhane, on lave 2 fois par l'eau suivie d'une extraction par 3 fois 100 m ! d'HC) IN. On alcalinise l'extrait par la soude (pH 10) et on extrait 3 fois par le dichlorométhane. On sèche, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie flash sur silice (éluant : dichlorméthane/methanol/ ammoniaque = 95/4.5/0. 5). On obtient 1.73 g (85%) du produit de débenzylation. RMN (H. CDCb) : 1. 61 (m ; 2H), 1. 89 (m ; 2H), 2. 05 (m ; 2H), 2. 08 (m ; 2H), 2. 40 (large ; 1H), 3. 68 (m ; 2H), 4. 44 (m ; 1H, H3), 4. 56 (s ; 3H), 6. 81 (d, 3 = 8. 5Hz ; 1H, 7. 32 (dd, 3 = 8. 5, 4. 6Hz ; lH), 8. 81 (dd, 3 = 8. 5, 1. 2Hz ; 1H), 8. 57 (dd, z = 4. 6, 1. 2Hz ; 1H) b) 3-Méthoxyfuro [3, 2-pyridine-2-carboxytic acid [8-f4-fluorobenzyl)-8azabicyclor3. 2. noct-3b-yl] amidechlorhydrate On chauffe à reflux pendant 18 h un mélange de 580 mg du produit de stade précédent (1.9 mmol, léq) avec 0.24 ml de bromure de 4-fluorobenzyl (1.9 mmol, 1 éq) dans 50 ml du méthyléthylcétone en présence de 270 mg du carbonate de potassium (1.9 mmol) et 50 mg de l'iodure de potassium. Après, on laisse revenir à température ambiante et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans le dichlorométhane et on lave 3 fois par l'eau. On sèche la phase organique, on évapore le solvant et on purifié par chromatographie flash sur silice (éluant : dichlorométhane). On obtient 370 mg du produit (47%) sous forme de base qui est ensuite salifiée par une quantité stoechiométrique d'une solution d'HCl dans l'isopropanol. PF = 242 C IR : 3367,1670, 1540 RMN (base ; H, CDCts) : 1.65 (m ; 2H), 1.83 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.04 (m ; 2H), 3.26 (m ; 2H), 3.52 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.40 (m ; 1H, H3), 4.57 (s ; 3H, OCH3), 6.77 (d, 3 = 8.3Hz ; 1H, NH), 7.01 (t, z = 8.6Hz ; 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 4.5Hz ; 1H), 7.36 (m ; 2H), 7.79 (d, 3 = 8.4Hz ; 1H), 8.57 (d, 3 = 4.5Hz ; 1H) Analyse : C23 H24 F N3 03 Masse = 409.46 C23 H24 F N3 03, HCI Masse = 445.92 C23 H24 F N3 03, 1.1 HCI, 0.1 H20 Masse = 451.37 %C %H %N %H2O calc. : 61.20 5.65 9.31 0.4 trouv. : 61.09 5.65 9.11 0.4 fjoïe Zr 3-Méthoxvfuror3, 2-Dvr ! dine-2-carboxvHcacid [8-4ch) orobenzv) -8-azab) Cvctor3. 2. noct-3B-v ! 1amidech) orhvdrate Selon le mode opératoire de l'exemple 16, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : PF = 232 C IR : 3392,1675, 1540 RMN (base ; H, CDCb) : 1.62 (m ; 2H), 1.81 (dd, J = 14.0, 6. 0Hz ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.06 (m ; 2H), 3.25 (m ; 2H), 3.52 (s ; 2H, N-CH2-Ph), 4.39 (m ; 1H, H3), 4.57 (s ; 3H, OCH3), 6.77 (d, J = 8.2Hz ; 1H, NH), 7.28-7. 35 (m ; 5H), 7. 79 (dd, J = 8. 4, 1. OHz ; 1H), 8. 57 (dd, J = 4. 5, 1. OHz ; 1H) Analyse : C23 H24 CI N3 03 Masse = 425.92 C23 H24 CI N3 03, HCI Masse = 462.38 C23 H24 CI N3 03, HCI, 0.13 H20 Masse = 464.72 %C %H %N %H2O calc. : 59.45 5.35 8.86 0.5 trouv. : 59.46 5.38 8.82 0.5 re/M/e / 3-Méthoxvfuror3, 2-lDvridine-2-carboxvlic acid (8cvctohexv ! méthv !-8-azab) cvc) or3. 2. noct-36-vnam : dech) orhvdrate Selon le mode opératoire de l'exemple 16, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : PF = 217 C IR : 3291,1659, 1537 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 0.91 (m ; 2H), 1.12-1. 35 (m ; 3H), 1.37 (m ; lH), 1.62-1. 85 (m ; 7H), 1. 86 (m ; 2H), 1.89-1. 97 (m ; 4H), 2.16 (d, J = 6.8Hz ; 2H), 3.23 (m ; 2H), 4.35 (m ; 1H, H3), 4.56 (s ; 3H, OCH3), 6.76 (d, J = 8. 2Hz ; 1H, NH), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.5Hz ; 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz ; 1H), 8.56 (d, J = 4.5Hz ; 1H) Analyse : C23 H31 N3 03 Masse = 397.52 C23 H31 N3 03, HCI Masse = 433.98 C23 H31 N3 03, HCI, 0.17 H20 Masse = 437.02 %C %H %N %H2O calc. : 63.21 7.46 9.61 0.7 trouv. : 62.93 7.46 9.27 0.7 SM (ESI, 2500C) : 398 (M+ ; 100%) fjf Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant les réactifs correspondants. a t-Buty !-N-f8-butyt-8-azab) cydof3. 2. ltoct-3p-y) 1carbamate RMN (H, CDQs) : 0. 91 (t, J = 7. 6Hz ; 3H), 1. 30 (p, J = 7. 6Hz ; 2H), 1. 43 (s ; 9H), 1. 40-1. 48 (m ; 4fui), 1. 63 (m ; 2H), 1. 79 (m ; 2H), 1. 92 (m ; 2H) 2. 31 (d, J = 7. 6Hz ; 1H), 2. 33 (d, 3 = 7. 6Hz ; 1H), 3. 24 (m ; 2H), 3. 78 (m ; 1H, H3), 4. 28 (large ; 1H, NH-carbamate) b) 8-Butyl-8-azabicyclo[3. 2. 1 ]octane-3ss-amine RMN (H, DMSO-d6) : 0.87 (t, J = 7.2Hz ; 3H), 1.23-1. 35 (m ; 6H), 1.43 (m ; 2H), 1.48 (m ; 2H), 1.77 (m ; 2H), 2.27 (t, J = 7.2Hz ; 2H), 2.75 (septett, J = 5.6Hz ; 1H, H3), 3.03 (m ; 2H) c) 3-Méthoxythièno[2, 3-b]pyridine-2-caroxylic acid [8-butyl-8azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yllQmlQe fumarate PF = 211 C IR : 3374,1641, 1535 RMN (sel ; 1H, CD3OD) : 1.02 (t, J = 7.6Hz ; 3H), 1.45 (sextett, J = 7.6Hz ; 2H), 1.74 (m ; 2H), 2.10-2. 31 (m ; 6H), 2.33 (m ; 2H), 3.10 (m ; 2H), 4.02 (m ; 2H), 4.20 (m ; 2H), 4.46 (m ; 1H, H3), 6.69 (s ; 2H, acide fumarique), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7Hz ; 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 1.5Hz ; 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5Hz ; 1H) Analyse : C20 H27 N3 O2 S Masse = 373.52 C20 H27 N3 02 S, C4 H4 04 Masse = 489.60 %C %H %N cale. : 58. 88 6. 38 8.58 trouv. : 58.90 6.41 8.56 SM (ESI) : 374. 2 (M+, 100%) re/î/e / 3-Méthoxvfuror2, 3-1pvrazine-2-carboxvlic acid (8-benzy)-8azabicvclor3. 2. noct-3p-vhamide chlorhydrate a) 3-Chloro-2-pyrazine carboxylate de méthyle. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 247). Dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, on introduit 3.06 g (20 mmol, 1 éq) de 3-amino-2-pyrazine carboxylate de méthyle, à 0 C. On y introduit alors, goutte à goutte, une solution de 1.52 g (22 mmlo, a. léq) de NaN02 dans 15 ml d'eau, en limitant la température à RMN eH, CDCl3) : 4.05 (s ; 3H ; OCH3), 8.54 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom.), 8.60 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom.) b) 3-hydroxy-2-éthoxycarbonylfuro[2, 3-b]pyrazine On additionne goutte à goutte une solution de 17. 4 ml (0. 184 mmol, 2.8 éq) de glycolate d'éthyle dans 20 ml de DME, à une suspension 6.85 g (0.171 mol, 2.6 éq) de NaH (60% dans l'huile) à 0 C dans 200 mi de DME. Après avoir laissé en contact sous agitation pendant 15 min, on introduit alors 11.36 g du dérivé chloré du stade a) précédent, en solution dans 20 ml de DME. Après retour à température ordinaire, le milieu est chauffé à 800C pendant 9h. Après évaporation et reprise dans l'eau, le milieu est acidifié avec l'acide acétique jusqu'à pH4, puis extrait par 5 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2S04, filtration et évaporation, le e résidu est trituré dans l'éther de pétrole, puis cristallisé, filtré et séché sous vide. On obtient 9.91 g (72%) de produit de cyclisation. PF = 1600C (dec). RMN (H, CDCl3) : 1.48 (t ; J = 7.2Hz ; 3H ; CH3 ester), 4.53 (q ; J = 7.2Hz ; 2H ; CH2 ester), 8.41 (m ; 1H ; OH), 8.50 (d, :) = 2.4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.69 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) c) 3-Méthoxy-2-éthoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazine Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). Rdt = 76%. RMN (H, CDCb) : 1.44 (t ; J = 7.2Hz ; 3H ; CH3 ester), 4.48 (q ; J = 7. 2Hz ; 2H ; CH2 ester), 4.58 (s ; 3H ; OCH3), 8.46 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.64 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) d) Acide 3-méthoxyfuro[2,3-b]pyrazine-2-carboxylique Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 b) Rdt = 82%, PF = 242 C. RMN (H, DMSO d6) : 4.43 (s ; 3H ; OCH3), 8.60 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.), 8.79 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) e) 3-Méthoxyfuro [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylic acid (8-benzyt-8azabicyclo[3. 2. 1 ]oct-3ss-yl) amide chlorhyd Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 69% de rendement après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine. Préparation du sel : On dissout 1.12 g de la base (2.8 mmol, léq) obtenue dans 5 ml d'acétone. On y introduit 0.75 ml d'une solution d'isopropanol-HCI 3.6N (2.8 mmol, léq). On évapore sous vide, on reprend dans l'acétone, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. : 1.02 g (83%). PF = 222 C IR : 3359,1670. 9,1542. 7 RMN (base ; H, CDOs) : 1.65 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 3.29 (m ; 2H, Hl et H5) 3.56 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.38 (m ; lH, H3), 4.55 (s ; 3H ; OCH3), 6.70 (m ; 1H ; NH), 7.26-7. 40 (m ; 5H ; Ph), 8.40 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.59 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N4 03, HCI, 0. 036 H20 Masse = 429.570 %C %H %N %H2O calc. : 61.51 5.88 13.04 0.15 trouv. 61.26 5.88 12.70 0.15 SM (ESI) : 393.2 (M+, 100%) f ; oe/yïp/ ! e 2/ 3-Méthoxvfuror2, 3-lDvrazine-2-carboxv) ic add r8-f4chtorobenzvn-8-azab ! cyctor3. 2. noct-3B-vnamidech) orhvdrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants, c'est à dire l'acide 3-Méthoxyfuro [2,3-b]pyrazine-2-carboxylique décrit dans l'exemple 20 d) et l'amine décrite dans l'exemple 8 d). On obtient 1.32 g (47%) d'une mousse blanche après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (éluant CH2CI2). Le chlorhydrate se prépare dans l'acétone par addition d'isopropanol - HCI. On obtient 1.27 g (89%) de chlorhydrate. PF = 231 C IR : 3385.5, 1677.8, 1541.7 RMN (base ; H, CDCts) : 1.63 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.24 (m ; 2H, Hl et H5) 3.51 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.39 (m ; 1H, H3), 4.55 (s ; 3H ; OCH3), 6.68 (m ; 1H ; NH), 7.26-7. 34 (m ; 4H ; Ph), 8.40 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.60 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N4 CI 03, HCI, 0. 08 H20 Masse = 464. 808 %C %H %N %H2O calc. : 56. 85 5.24 12.05 0.31 trouv. 56.94 5.32 12.01 0.32 SM (ESI) : 427.2 (M+, 100%) Exemple 22: 3-Méthoxvfuror2, 3-lDvraz ! ne-2-carboxv) ! Cac ! dF8-f4f ! uorobenzvD-8-azab) Cvctor3. 2. noct-3B-v amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants, c'est à dire l'acide 3-Méthoxyfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylique décrit dans l'exemple 20 d) et l'amine décrite dans l'exemple 11 b). On obtient 780 mg (46%) d'une mousse blanche après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (éluant CH2CI2). Le chlorhydrate se prépare dans l'acétone par addition d'isopropanol-HCI. On obtient 710 mg (84%) de chlorhydrate. PF=234 C IR : 3401.6, 1670.5, 1521.9 RMN (base ; H, CDOs) : 1.63 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.94 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.25 (m ; 2H, Hl et H5) 3.51 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.40 (m ; 1H, H3), 4.55 (s ; 3H ; OCH3), 6.68 (m ; 1H ; NH), 7.01 (m ; 2H ; J = 8.4Hz ; Ph), 7.34 (m ; 2H ; J = 7.64Hz ; 3'= 5.6Hz ; Ph) 8.40 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.59 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 N4 F O3, HCl, 0.19 H2O Masse = 450. 335 %C %H %N %H2O calc. : 58. 68 5.46 12.44 0.77 trouv. 58. 62 5.43 12. 30 0.78 SM (ESI) : 411.2 (M+, 100%) Exemple 23: 3-Méthoxvfuror2, 3-lDvrazine-2-carboxvic acid r8-thiophèn-2v)méthv)-8-azab!cvc)or3.2.noct-3p-v!amide chtorhvdrate a) Buty)-N- [8- (2-thiény) méthy !)-8-azabicyc) o [3. 2. 1] oct-3-y !] carbamate 4. 52 g (0. 02 MOI) de t'intermédiaire Butyt-N- (8azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yt) carbamate, obtenu à l'exemple 8 b) sont dissous à OOC sous azote dans 100 ml de CH2CI2, avec 2.25 g (0.02 mol) de 2-thiophène carboxaldéhyde et 1.8 ml d'acide acétique. On introduit alors par portions 7 g (1.6 éq) de NaBH (OAc) 3 à cette température. Après une nuit de contact à température ambiante sous agitation, on jette le milieu dans l'eau (50 ml), et on extrait 2 fois par du CH2CI2. Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation, on triture le résidu avec une solution de NaOH lN, et on essore les cristaux obtenus, les lave à l'eau puis les sèche sous vide. On obtient 4.85 g (75%) de produit. PF= 155 C RMN eH, CDCI3) : 1.43 (s ; 9H, t-butyl), 1.45 (m ; 2H), , 1.69 (m ; 2H), 1.82 (m ; 2H), 1.98 (m ; 2H), 3.26 (m ; 2H, Hl et H5), 3.70 (s ; 2H, N-CH2-thioph), 3.79 (m ; lH, H3), 4.32 (m ; lH, NH-carbamate), , 6.87 (m ; lH), 6.98 (m ; lH), 7.20 (m ; 1H) b) 8-(2-Thiénylméthyl)-8-azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-amine Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire de l'exemple 8 d). RMN (H, DMSO-d6) : 1.28-1. 34 (m ; 4H), 1.47-1. 57 (m ; 4H), 1.85-1. 89 (m ; 2H), 2.78 (m ; 1H, H3), 3.12 (t, J = 3. 0Hz ; 2H, Hl et H5), 3.67 (s ; 2H, N- CH2-thioph), 6. 94 (m ; 2H ; H thioph), 7. 36 (m ; 1H ; H thioph). c) 3-Méthoxvfuro [2, 3-pvrazine-2-carboxytic acid [8-thiophèn-2-ytméthv !-8azabicyclo[3. 2. 11oct-3ss-yl) amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants, c'est à dire l'acide 3-Méthoxyfuro [2,3-b]pyrazine-2-carboxylique, obtenu à l'exemple 20d), et l'amine précédemment obtenue au stade b) précédent. On obtient avec un rendement de 52% des cristaux blancs. PF = 143 C. Le chlorhydrate se prépare dans l'éthanol par addition d'isopropanol-HCI. On obtient le chlorhydrate avec un rendement de 48%. PF = 2300C (dec. ) IR : 3360,1672. 8,1547. 7 RMN (base ; H, CDCta) : 1.63-1. 69 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.93-1. 98 (m ; 2H), 2.05 (m ; 2H), 3.34 (m ; 2H, Hl et H5), 3.73 (s ; 2H ; N CHz-thioph), 4.34-4. 45 (m ; 1H ; H3), 4.56 (s ; 3H ; OCH3), 6.69 (d ; 1H ; NH), 6.90-6. 96 (m ; 2H ; thioph), 7.23 (m ; 1H ; thioph) 8.40 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.), 8.59 (d, J = 2. 4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C20 H22 N4 03 S HCI, 0. 19 H20 Masse = 434.95 %C %H %N calc. : 55.23 5.33 12.88 trouv. 55.33 5.36 12.70 SM (ESI) : 399.26 (M+, 100%) Exemple 24: 3-Méthvlsulfanylfuror2, 3-blpvrazine-2-carboxvtlic acid (8-benzyl-8azab ! cvc) or3. 2. 11oct-36-vnam ! dechtorhvdrate a) 3-fDiéthoxvphosDhorvtoxv) furof2, 3-pvrazine-2-carboxytic acid éthyl ester Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 2 a), à partir du 3-hydroxy-2-éthoxycarbonylfuro[2, 3-b]pyrazine, avec un rendement quantitatif, sous forme d'une huile rouge, migrant en CM sur silice avec un Rf=0.46 dans le système acétate d'éthyle-éther de pétrole (80-20). b) 3-Méthylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid éthyl ester Le produit brut issu du stade a) précédent est traité selon le mode opératoire de l'exemple 2 b), pour fournir un ester qui est engagé dans l'étape suivante sans purification. c) Acide 3-Méthytsutfanytfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylique Ce dérivé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 b) pour fournir, avec un rendement de 48%, l'acide recherché. Rf=0. 11 sur CCM de silice, élution : CH2CL2-Methanol 90-10. RMN (H, DMSO d6) : 2.94 (s ; 3H ; SCH3), 8.62 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.), 8.78 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.). d) 3-Méthylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 38% de rendement après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (élution : CH2CI2), sous forme d'une mousse jaune pâle. Préparation du sel : On dissout 0.63 g de la base (1.5 mmol) obtenue dans 5 ml d'acétone. On y introduit une quantité stoechiométrique d'une solution d'isopropanol - HCI 3.6N. On évapore sous vide, on reprend dans l'acétone, on filtre le sel formé et on sèche. On obtient 520 mg de cristaux jaune pâle. Rdt. 76%. PF = 150 C IR : 3426, 3237, 1649, 1552. RMN (HCI ; H, CD30D) : 2.11-2. 27 (m ; 6H), 2.50 (m ; 2H), 2.94 (s ; 3H ; SCH3), 4. 00 (m ; 2H, Hl et H5), 4.25 (s ; 2H, N-CH2Ph), 4. 50 (m ; 1H, H3), 7.50 (m ; 3H ; Ph), 7.63 (m ; 2H ; Ph), 8. 47 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.), 8.67 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N4 O2 S, 0.3 HCI, 0.35 H20 Masse = 462.22 %C %H %N %H2O calc. : 57.16 5.67 12.12 1.36 trouv. 57.35 5.74 11.51 1.47 SM (ESI) : 409.2 (M, 100%) Exemple 25. 3-Méthylsulfanylfuror2, 3-blpvrazine-2-carbo2gylic acid 8- 4chk) robenzvn-8-azab ! cvc) or3. 2. 11oct-3p-v) 1am) dechttorhvdrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 26% de rendement après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (élution : CH2CI2), sous forme d'une mousse jaune pâle. La CM sur silice donne un Rf=0. 26 (élution : CH2CI2-MeOH 95-5) Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétone. On y introduit une quantité stoechiométrique d'une solution d'isopropanol-HCI 3.6N. On évapore sous vide, on reprend dans l'acétone, triture, et filtre le sel formé puis sèche. On obtient des cristaux jaune pâle. Rdt. 87%. PF = 173 C IR : 3398,3255, 1652,1560. RMN (base ;'H, CDC13) : 1.67 (m ; 2H), 1.78 (m ; 2H) 1.93 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 2.93 (s ; 3H ; SCH3), 3.25 (m ; 2H, Hl et H5), 3.53 (s ; 2H, NCH2Ph), 4.40 (m ; 1H, H3), 6.69 (d ; 1H ; NH), 7.29 (d ; 2H ; J = 8.4Hz ; Ph), 7.34 (d ; 2H ; J = 8.4Hz ; Ph), 8.41 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom. ), 8.63 (d, J = 2.4Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N402 S, HCI, 1.14 H20 Masse = 499. 969 %C %H %N %H2O calc. : 52.85 5.30 11.21 4.28 trouv. 52.44 5.34 11.01 4.29 SM (ESI) : 443.2 (M+, 100%) Exempel 26: 3-Méthvlsulfanvlfuror2, 3-blpyrazine-2-carboxvlic acid r8-f4fluorobenzvn-8-azab ! cvc ! or3. 2. 11oct-36-v ! 1amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 48% de rendement après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (élution : CH2CI2), sous forme d'une mousse jaune pâle. La CCM sur silice donne un Rf=0. 32 (élution : CH2C12-MeOH 95-5) Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétone. On y introduit une quantité stoechiométrique d'une solution d'isopropanol - HCl 3.6N. On évapore sous vide, on reprend dans l'acétone, triture, et filtre le sel formé puis sèche. On obtient des cristaux jaune pale. Rdt. 69%. PF = 182 C IR : 3421, 3235,1648, 1553. RMN (base ; 1H, CDCI3) : 1.72 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.92 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 2.93 (s ; 3H ; SCH3), 3.26 (m ; 2H, Hl et H5), 3.54 (s ; 2H, N-CH2Ph), 4.40 (m ; 1H, H3), 6.71 (d ; 1H ; NH), 7.01 (d ; 2H ; J = 8.6Hz ; Ph), 7.36 (dd ; 2H ; J = 8. 0Hz et 5.8Hz ; Ph), 8.41 (d, J = 2.5Hz ; 1H ; H arom. ), 8.62 (d, J = 2.5Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 F N4 O2S, 1. 1 HCI, 0.75 H20 Masse = 480. 096 %C %H %N %H2O calc. : 55.04 5.37 11.67 2.89 trouv. 54.74 5.28 11.42 2.91 SM (ESI) : 427.2 (M+, 100%) Exemple 27: 3-Méthoxvth) ènor2, 3-Dvraztne-2-carboxv)) c acid f8-benzv !-8azabicvclor3. 2. 11oct-3p-vDamide chlorhydrate a) 3-hydroxy- 2-méthoxycarbonylt2/3- b]pyrazine Le mélange de 1.35 g (7.8 mmol, 1 éq) de 3-chloro-2-pyrazine carboxylate de méthyle préparé à l'exemple 20 a), 0.7 ml (7.8 mmol, 1 éq) de thioglycolate de méthyle et 1.62 g (11.7 mmol, 1.5 éq) de K2C03 dans 60 ml d'acétonitrile est chauffé sous agitation pendant 16 h. On concentre le solvant et on noie dans 200 ml d'eau. Après avoir acidifier par HCI IN, on extrait 3 fois par le CH2CI2, sèche la phase organique sur Na2C03, filtre et évapore. On obtient 1.21 g (73.5%) de produit cyclisé. PF = 188 C. RMN eH, DMSO) : 2.50 (s ; 3H ; SCH3), 3.87 (s ; OCH3), 8.81 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.86 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom. ) 11.67 (m ; 1H ; OH) b) 3-Méthoxy-2-méthoxycarbonylthièno[2,3-b]pyrazine Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 a). Rdt = 33%. PF = 104 C. RMN (H, CDC) 3) : 3.96 (s ; 3H ; OCH3 ester), 4.46 (s ; 3H ; OCH3), 8.63 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.70 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom.). c) Acide 3-méthoxythièno[2,3-b]pyrazine-2-carboxylique Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 b). Rdt = 85%. RMN eH, DMSO d6) : 4.30 (s ; 3H ; OCH3), 8.80 (d, J = 2.2Hz ; 1H ; H arom.), 8.86 (d, J = 2. 2Hz ; 1H ; H arom.). d) 3-Méthoxythièno [2, 3-b1pyrazine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicyclor3. 2. 1 ]oct- 3ss-yl) amide chlorhyd Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 68% de rendement après chromatographie flash sur silice (élution CH2CI2-MeOH 95-5). Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle. On y introduit stoechiométriquement une solution d'isopropanol-HCI 5N. Après trituration et obtention de cristaux, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. 94%. PF = 241 C IR : 3360,2957, 2366,1644, 1536 RMN (base ; H, CDC ! 3) : 1.68 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.96 (m ; 2H), 2.10 (m ; 2H), 3.30 (m ; 2H, Hl et H5) 3.56 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.37 (m ; 1H, H3), 4.50 (s ; 3H ; OCH3), 6.70 (m ; 1H ; NH), 7.19-7. 43 (m ; 5H ; Ph), 8.56 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.62 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N4 02 S, HCI Masse = 444.99 C22 H24 N4 O2 S, HCI 1 0. 11 H20 Masse = 446. 97 %C %H %N %H2O calc. : 59.12 5.69 12.53 0.44 trouv. 59.11 5.76 12.30 0.45 SM (ESI) : 409.20 (M+, 100%) Exemple 28: 3-Méthoxvthiènor2, 3-) pvraz ! ne-2-carboxv)) cacidr8-f4chorobenzvl)-8-azab ! cvctor3. 2. noct-3p-vllamide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 58% de rendement après chromatographie flash sur silice (élution CH2CI2-MeOH 99-1), sous forme d'une mousse. Rf = 0.31 (CCM silice, éluant : CH2CI2MeOH 95-5). Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle. On y introduit stoechiométriquement une solution d'isopropanol-HCI 5N. Après trituration et obtention de cristaux, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. 87%. PF = 234 C IR : 3366,3032, 2434,1645, 1534 RMN (base ; H, CDCb) : 1.67 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.95 (m ; 2H), 2.07 (m ; 2H), 3.25 (m ; 2H, Hl et H5) 3.51 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.38 (m ; 1H, H3), 4.51 (s ; 3H ; OCH3), , 7.28-7. 35 (m ; 4H ; Ph), 7.40 (m ; 1H ; NH), 8.56 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.63 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 Cl N4 O2 S, HCl Masse = 479. 43 C22 H23 Cl N4 O2 S, HCl, 0.15 H2O Masse = 482. 13 %C %H %N %H2O calc. : 54.81 5.08 11.62 0.56 trouv. 54.64 5.33 11.30 0.55 SM (ESI) : 443.1 (M+, 100%) fe/ï/ ! c/ 3-Méthoxvth) ènor2, 3-lDvrazine-2-carboxylic acidr8-f4f ! uorobenzv !)-8-azabicvctor3. 2. noct-3B-vnam) dechtorhvdrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 80% de rendement après chromatographie flash sur silice (élution CH2CI2-MeOH 99-1), sous forme d'une mousse. Rf = 0.17 (CCM silice, éluant : CH2CI2MeOH 95-5). Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle. On y introduit stoechiométriquement une solution d'isopropanol - HCI 5N. Après trituration et obtention de cristaux, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. 87%. *PF = 233 C IR : 3369, 2499, 2465, 2432, 1644, 1533 RMN (base ; H, CDOs) : 1. 64 (m ; 2H), 1.79 (m ; 2H), 1.96 (m ; 2H), 2.08 (m ; 2H), 3. 26 (m ; 2H, Hl et H5) 3. 51 (s ; 2H, N CH2Ph), 4. 38 (m ; 1H, H3), 4. 50 (s ; 3H ; OCH3), 7. 01 (t ; J = 8. 5Hz ; 2H ; Ph), 7. 33-7. 41 (m ; 3H ; NH et Ph), 8. 56 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.), 8. 625 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 F N4 02 S, HCI Masse = 462.98 C22 H23 F N4 O S, HCI, 0.12 H20 Masse = 465.14 %C %H %N %H2O calc. : 56.81 5.25 12.04 0.47 trouv. 56.58 5.36 11.67 0.48 SM (ESI) : 427.19 (M+, 100%) fxe/p/e. 3* 3-Méthvtsutfanylthiènor2, 3-jMpYraz ! ne-2-carboxyttic acid fS-benzvt- 8-azabicyclor3. 2. 11oct-3p-v amide chlorhydrate a) 3- (Diéthoxyphosphorytoxy) th) èno [2, 3-] pyrazine-2-carboxvtic acid méthvt ester Ce composé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 2 a), à partir du produit de l'exemple 27 a), avec un rendement de 46%, sous forme d'une huile, migrant en CCM sur silice avec un Rf=0. 33 dans le système acétate d'éthyle-éther de pétrole (50-50). b) 3-Méthylsulfanylthiènor2. 3-b1pyrazine-2-carboxylic acid méthyl ester Le produit brut issu du stade a) précédent est traité selon le mode opératoire de l'exemple 2 b), pour fournir un ester qui est engagé dans l'étape suivante sans purification. c) Acide 3-Méthylsulfanylthièno[2,3-b]pyrazine-2-carboxylique Ce dérivé est obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1 b) pour fournir avec un rendement de 90% l'acide recherché. Rf=0.19 sur CCM de silice, élution : CH2CL2-Methanol 90-10. RMN (H, DMSO d6) : 2.88 (s ; 3H ; SCH3), 8.81 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.), 8.87 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.). d) 3-Méthv) sutfanvtthièno [2, 3-pvrazine-2-carboxvtic acid (8-benzyl-8azabicyclof3. 2. 11oct-3p-yl) amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 49% de rendement après chromatographie flash sur silice et chromatographie sur alumine (élution : CH2CI2), sous forme de cristaux jaune pâle. Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle, on y introduit une quantité stoechiométrique d'une solution d'isopropanot-HCt 5N. On évapore sous vide, on reprend dans l'acétate d'éthyle, on filtre le sel formé et on sèche. On obtient des cristaux jaune pâle. Rdt. 89%. PF = 249 C RMN (base ;'H, CDC13) : 1.80 (m ; 4H), 1.99 (m ; 2H), 2.11 (m ; 2H), 2.64 (s ; 3H ; SCH3), 3.31 (m ; 2H, Hl et H5), 3.57 (s ; 2H, N-CH2Ph), 4.42 (m ; lH, H3), 7.24-7. 46 (m ; 5H ; Ph), 8.62 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.64 (m ; 1H ; NH), 8.75 (d, J = 2. 3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H24 N4 0 52, HCI Masse = 461. 05 C22 H24 N4 0 52, HCI, 0.074 H20 Masse = 462.38 %C %H %N %H2O calc. : 57. 15 5.48 12.12 0.29 trouv. 57. 05 5.37 11.96 0.29 SM (ESI) : 425.1 (M+, 100%) fM*/MpA ? J/ 3-Méthv) su ! fanvtth ! ènor2, 3-) ovrazine-2-carboxvHc add r8- (4chorobenzyl)-8-azabicvdor3. 2. noct-36-vtlamide chlorhvdrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 38% de rendement après chromatographie flash sur silice (élution CH2CI2-MeOH 99-1), sous forme d'une mousse. Rf = 0.39 (CCM silice, éluant : CH2CI2MeOH 95-5). Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle. On y introduit stoechiométriquement une solution d'isopropanol-HCI 5N. Après trituration et obtention des cristaux blancs, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. 68%. PF = 236 C IR : 3466,3254, 2515,1654, 1637,1545 RMN (base ; H, CDOs) : 1.65-1. 81 (m ; 4H), 2.00 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 2.65 (s ; 3H, SCH3), 3.27 (m ; 2H, Hl et H5) 3.53 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.41 (m ; lH, H3), 7.30 (d ; J = 8.3Hz, 2H ; Ph), 7.34 (d ; J = 8.3Hz, 2H ; Ph), 8.2 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.63 (m ; 1H ; NH), 8.76 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 CI N4 0 Sz, HCI Masse = 495.50 C22 H23 CI N4 052, HCI, 0.38 H20 Masse = 502.34 %C %H %N %H2O calc. : 52.60 4.97 11.15 1.38 trouv. 52.44 5.16 10.98 1.39 SM (ESI) : 459.1 (M+, 100%) Exemple 32: 3-Méthylsulfanylthiènor2, 3-bipyrazine-2-carboxylic acid r8-(4fluorobenzyl)-8-azabicvdor3. 2. 11oct-3p-vllamide chlorhvdrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants. On l'obtient avec 38% de rendement après chromatographie flash sur silice (élution CH2Cl2-MeOH 99-1), sous forme d'une mousse. Rf = 0.20 (CCM silice, éluant : CH2CI2MeOH 95-5). Préparation du sel : On dissout la base obtenue dans l'acétate d'éthyle. On y introduit stoechiométriquement une solution d'isopropanol - HCl 5N. Après trituration et obtention des cristaux blancs, on filtre le sel formé et on sèche. Rdt. 86%. PF=221 C IR : 3426,32393, 3169,3051, 2972,1636, 1608,1560 RMN (base ; 1H, CDCl3) : 1.57-1. 81 (m ; 4H), 1.99 (m ; 2H), 2.09 (m ; 2H), 2.64 (s ; 3H ; SCH3), 3.28 (m ; 2H, Hl et H5) 3.52 (s ; 2H, N CH2Ph), 4.40 (m ; 1H, H3), , 7.01 (d ; J = 8.5Hz, 2H ; Ph), 7.36 (dd ; J = 5.9Hz, 2H ; Ph), 8.62 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.62 (m ; 1H ; NH), 8.75 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C22 H23 F N4 0 Sz, HCI Masse = 479.04 C22 H23 F N4 0 S2, HCI, 0.35 H20 Masse = 485.35 %C %H %N %H2O calc. : 54.44 5.13 11.54 1.32 trouv. 54.23 5.40 11.40 1.31 SM (ESI) : 443.16 (M+, 100%) Btfe/M/eJ 3-Méthvtsu ! fanv ! th ! ènor2, 3-lDvraz) ne-2-carboxv ! ic ac ! d FSth ! ophèn-2-vtméthvt-8-azabicyclor3. 2. noct-3B-vl) amide chlorhydrate a) Butyt-N-r8-fthiophèn-2-y) méthy !)-8-azabicyc ! or3. 2. 1] oct-3p- y) 1carbamate 4.52 g (0.02 mol) de l'intermédiaire ter-Butyl-N- (8- azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl) carbamate obtenu à l'exemple 8 b) sont dissous à OOC sous azote dans 100 ml de CH2CI2, avec 2.25 g (0.02 mol) de 2-thiophène carboxaldéhyde et 1.8 ml d'acide acétique. On introduit alors par portions 7 g (1.6 éq) de NaBH (OAc) 3 à cette température. Après une nuit de contact à température ambiante sous agitation, on jette le milieu dans l'eau (50 ml), et on extrait 2 fois par du CH2CI2. Après séchage sur Na2S04, filtration et évaporation, on triture le résidu avec une solution de NaOH IN, et on essore les cristaux obtenus, les lave à l'eau puis les sèche sous vide. On obtient 4.85 g (75%) de produit. PF= 155 C RMN eH, CDCI3) : 1.43 (s ; 9H, t-butyl), 1.45 (m ; 2H), , 1.69 (m ; 2H), 1.82 (m ; 2H), 1.98 (m ; 2H), 3.26 (m ; 2H, Hl et H5), 3.70 (s ; 2H, N-CH2-thioph), 3.79 (m ; 1H, H3), 4.32 (m ; 1H, NH-carbamate), , 6.87 (m ; 1H), 6.98 (m ; 1H), 7.20 (m ; 1H) b) 8-(thiophèn-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-amine Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire de l'exemple 8 d). RMN (H, DMSO-d6) : 1.28-1. 34 (m ; 4H), 1.47-1. 57 (m ; 4H), 1.85-1. 89 (m ; 2H), 2.78 (m ; lH, H3), 3.12 (t, J = 3. 0Hz ; 2H, Hl et H5), 3.67 (s ; 2H, NCH2-thioph), 6.94 (m ; 2H ; H thioph), 7.36 (m ; 1H ; H thioph). c) 3-Méthv) su) fanvtthièno2, 3-pyrazine-2-carboxytic acid [8-thiophèn-2yfméthyt-8-azabicvdo [3. 2. l] oct-3p-y)) amide chlorhydrate Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 c), mais en utilisant les réactifs correspondants, c'est à dire l'acide 3-Méthylsulfanylthièno[2,3-b]pyrazine-2-carboxylique et l'amine obtenue à l'exemple 23 b). On obtient avec un rendement de 29% une mousse. Le chlorhydrate se prépare dans l'acétate d'éthyle par addition d'isopropanol-HCI. On obtient le chlorhydrate avec un rendement de 97%. PF = 250 C IR : 3425,3235, 1642.9, 1537 RMN (base ; lH, CDCb) : 1. 72-1.81 (m ; 4H), 1.99-2. 08 (m ; 4H), 2.64 (s ; 3H, SCH3), 3.37 (m ; 2H, Hl et H5), 3.75 (s ; 2H ; N CH2-thioph), 4.35-4. 45 (m ; 1H ; H3), 6.92-6. 96 (m ; 2H ; thioph), 7.24 (m ; 1H ; thioph), 8.63 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom. ), 8.64 (d ; 1H ; NH), 8.76 (d, J = 2.3Hz ; 1H ; H arom.) Analyse : C20 H22 N4 0 S3, HCI Masse = 467.08 C20 H22 N4 0 53, 1. 15 HCI, 0.26 H20 Masse = 477.23 %C %H %N H20 calc. : 50.34 5.00 11.74 0.98 trouv. 50.33 5.00 11.61 0.96 SM (ESI) : 431.2 (M+, 100%) REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale 1 dans laquelle : A, B, D et E représentent un ou deux atomes d'azote, les autres étant des atomes de carbone, X représente un S, ou un 0, formant ainsi un système hétéroaromatique fusionné bicyclique, tel que le thièno[2, 3-b]pyridine, le furo[2, 3-b]pyridine, le thièno[3, 2-b]pyridine, le furo[3, 2-b]pyridine, le thièno[2, 3-b]pyrazine, le furo[2, 3-b]pyrazine, le thièno[2, 3-c]pyridine, le furo[2, 3-c]pyridine, le thièno[3, 2-c]pyridine et le furo[3, 2-c]pyridine, R1 représente un groupe alcoxy en C1-C6, linéaire ou ramifié, un groupe alkyl thio en C1-C6, liméaire ou ramifié, R2 représente un groupe alkyl linéaire, ramifié, cyclique en C2-C8, un groupe 2- ou 3- thiènylméthyl, soit un groupe benzyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants comme halogènes, F, CI, Br, I, alkyl en Cl-4, alcoxy en C1-C4, CF3, CN, N02, OH, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Les composés de formule générale 1, selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement A, B, D, E, X représentent les motifs hétérocycliques suivants : furo [3, 2-b] pyridine, thièno [3, 2-c] pyridine, thièno [2, 3-c] pyridine, thièno [3, 2-b] pyridine, thièno [2, 3-b] pyridine, thièno [2, 3-b] pyrazine, et le groupement R1 représente un méthoxy ou un éthoxy, le groupement R2 représente un cyclohexylméthyl, un thiophène-2e ylméthyl, un thiophène-3-ylméthyl, un benzyl non substitué ou un benzyl substitué par un ou plusieurs F, CI, OMe, CN. 3. Les composés de formule 1, selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le groupe suivant : 3-Méthoxythièno[2, 3- b] pyridine- 2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct- 3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1 oct-3p-y)) amide 3-Méthoxyfuro 2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno[3, 2-c]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8azabicylo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno 3-b]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4chlorobenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1 ]oct- 3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8- (4- méthoxybenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid [8cyclohexylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-y)] amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8- (4fluorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid [8-thiophèn-3ylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1] 3ss-yl] amide 3-Méthoxythièno [2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-y)] amide 3-Isopropoxythièno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-yt] amide 3-Éthoxythièno [2, 3-] pyridine-2-carboxytic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct - 3ss-yl) amide 3-Méthoxyfuro [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4- ftuorobenzyl) -8-azabicyclo[3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 3-Méthoxyfuro [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid [8- (4- chlorobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]amide 3-Méthoxyfuro [3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid (8cyclohexylméthyl-8-azabicyclo[3. 2. 1 oct-3p-yt) amide 3-Méthylsu Ifa nylth ièno[2, 3- b] pyridi ne- 2 -ca rboxylic acid (8-benzyl- 8-azabicylo[3.2.1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno [2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxythièno [2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4- ch ! orobenzy))-8-azab) cydo [3. 2. 1] oct-3p-yt] amide 3-Méthylsulfa nylthièno[2, 3- b] pyrazine- 2-carboxylic acid (8-benzyl- 8-azabicyelo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthytsutfanytthièno 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4ch) orobenzy))-8-azabicycto [3. 2. 1] oct-3p-y !] amide 3-Méthoxythièno 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4f1uorobenzy))-8-azabicyc) o [3. 2. l] oct-3p-yi] amide 3-Méthylsulfanylthièno[2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4- fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ss-yl]amide 3-Méthoxythièno [2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid (8-thiophèn-2- y ! méthyt-8-azabicydo [3. 2. 1] oct-3p-y)) amide 3-Méthoxyfu ro[2, 3- b] pyrazi ne- 2 -carboxylic acid (8-benzyl-8- azabicyclo[3. 2. 1]oct-3ss-yl) amide 3-Méthoxyfuro [2,3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4- chlorobenzyl)-8-azabicylo[3.2.1]oct-3ss-yl]amide 3-Méthoxyfuro 3-b]pyrazine-2-carboxylic acid [8- (4fluorobenzyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-3p-yl] amide 4. Procédé de préparation des composés de formule générale 1, selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide hétérocyclique de formule 2, avec une amine polycyclique de formule 3, formules dans lesquelles les différents radicaux A, B, D, E, X, R1 et R2 ont les significations données dans la revendication 1, dans les conditions de couplage avec l'action du chloroformiate d'alkyle en présence de triéthylamine, dans le chlorure de méthylène, à basse température ou bien par action du chlorure d'acide de l'acide hétérocyclique correspondant. 5. Les composés de formule 4, comme intermédiaires de synthèse, dans laquelle X est un 0 ou S, R1 un OH, un alcoxy en Cl-6, ou un thioalcoxy en Cl-6, et R représente un hydrogène, sauf dans le cas où R1 est OH, un méthyl ou un éthyl. 6. Les composés de formule 4, selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 3-Hydroxy-2méthoxycarbonylfuro [2, 3-b] pyrazine 3-méthylsulfanyl- 2méthoxycarbonylfuro[2, 3-b] pyrazine acide 3-méthoxy-furo[2, 3-b ]pyrazine- 2-carboxylique acide 3-éthoxy-furo [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylique acide 3-méthylsulfanylfuro [2, 3-b ]pyrazi ne- 2-ca rboxylique 3-Hydroxy- 2méthoxycarbonylthièno[2, 3-b] pyrazi ne 3-méthylsulfanyl-2méthoxycarbonylthièno [2, 3-b] pyrazine acide 3-méthoxythièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxylique acide 3-éthoxythièno [2, 3-b] pyrazine-2-carboxy) ique acide 3-méthylsulfanylthièno[2, 3-b] pyrazi ne- 2 -carboxyl ique. 7. A titre de médicament les composé de formule générale l selon l'une des revendications 1 à 3. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 3, et un excipient approprié, notamment pour une administration orale ou parentérale, en particulier à une dose journalière de 0,1 à 100 mg. 9. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la schizophrénie, de ses symptômes positifs ou négatifs ou des troubles du système nerveux central sensible au traitement antidopaminergique comme les désordres obsessionnels compulsifs, l'anxiété, la dépression, la toxicomanie, des dyskinésies tardives, de l'autisme, des désordres gastrointestinaux.