Brevet FR2827862A1 — publié le 20030131

::: R246N34B La présente invention concerne des dérivés imidazolylalkylarylalcano7ques utiles dans le traitement de pathologies associces au syndrome d'insulinorésistance. Les composés de l'invention sont de formule générale (I) suivante: 3, (1) dans laquelle: o X représente, indépendamment les uns des autres, CH, un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis indifféremment parmi les groupes: - Alkyle (Cj-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C3), alkoxy (Ci-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome d'oxygène, de soufre ou de phosphore, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-Ce) - Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-Ce) - Cycloalkyle (C3-C,3) substitué ou non par alkyle (Ci-C5), alkoxy (C4-C5) - Hétérocycloalkyle (C3-Ce) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par alkyle (C4-C5), aikoxy (Ci-C5), - Aryl (C6-C,4) alkyle (C-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (C- C5), aryle (C6-C'4), aryl (C6-C,4) sulfonylalkyle (C4-C5), aryl (C6-C,4) oxy, aryl (C6-C4) alkoxy (C,-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy éventuellement sous forme d'acide ou d'ester, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C4) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (Ci-C5), aryle s (C6-C4), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C4) alkoxy (Ci-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, Hétéroaryle (C4-C43) portant un ou plusieurs hétérontomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio (Ci-C5), alkylamino (C4-C5), aryle (C6 C44), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C'4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, A représente un groupement alkyle (C'-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3-C,3), alkoxy (C'-C5), s amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, B représente une liaison simple ou un groupement alkyle (C-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3 Ce), alkoxy (C'- C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, à ltexclusion des composés de formule (I) dans laquelle: (i) R1 = H. R2 = H. R3 = H ou CH3, R4 = H ou - NH-CH2-C6H5, R5 = H. quand A est -CH2- et B une liaison simple; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. Un groupe particulier de composés de formule (I) est celui o les composés présentent une formule générale (Il) suivante: R4 R2A,BCOOR5 (11) dans laquelle: R, R2, R3, R4, R5, A, B et X sont tels que définis précédemment. Selon un aspect préféré de l'invention, les composés de formule (Il) sont ceux pour lesquels X représente CH eVou R et R2 représentent un atome d'hydrogène. Un groupe particulier de composés des formules (1) ou (Il) défini tel que précédemment est celui dans lequel A est un groupement méthylène o éventuellement substitué. Un groupe particulier de composés des formules (1) ou (Il) défini tel que précédemment est celui dans lequel B une liaison simple. Un autre groupe particulier de composés de formule (1) ou (Il) défini tel que précédemment est celui dans lequel B un groupement méthylène éventuellement substitué. Un autre groupe particulier de composés de formule (1) ou (Il) est celui dans lequel R4 est un radical alkoxy (C-C20) , de préférence (C-C6), tel que notamment méthoxy ou éthoxy. Un autre groupe particulier de composés de formule (1) ou (Il) est celui o dans lequel la fonction -B-COOR5 se trouve en position para sur le cycle par rapport à -A-. Un autre groupe particulier de composés de formule (1) ou (Il) est celui dans lequel R4 est en position méta sur le cycle par rapport à -A-. Selon la présente invention, les radicaux alkyle présentent de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2- méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle. Les radicaux alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de s formule -O-alkyle, I'alkyle étant tel que défini précédemment. Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les radicaux alkylène comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux alkylène, on peut notamment citer les radicaux o allyle ou vinyle. Les radicaux alkyne comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux alkyne, on peut notamment citer l'acétylène. Le radical cycloalkyle (C3-C,3) est un radical hydrocarboné cyclique, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le radical hétérocycloalkyle est un radical cycloaikyle tel que défini ci dessus contenant, à la place d'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S. Parmi les radicaux hétérocycloalkyle, on peut donc notamment citer le radical pipéridyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle et morpholinyle. o Le radical aryle correspond plus particulièrement à un cycle aromatique de 6 atomes de carbone, tel que le radical phényl, éventuellement condensé par un ou deux autres cycles aromatiques à 6 atomes de carbone, tel que le radical naphtyl. Parmi les radicaux aryle, on peut donc notamment citer le radical phényl, piUS particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux aryl (C6-C4) alkyle (C,-C20), on peut notamment citer le radical benzyle ou phénétyle. Le radical hétéroaryle correspond plus particulièrement à un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes contenant un ou deux hétérostomes choisi parmi N. o S et O. condensé ou non par un ou deux cycles aromatiques à 6 atomes de carbone ou cycles hétéroaromatiques à 5 ou 6 atomes. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le radical furyle, pyridyle, quinoléinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, imidazolyle, pyrimidinyle ou carbazolyle. Parmi les hétérocycles, on peut notamment citer les cycles pipéridine, morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine et piperazine. De manière préférentielle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chane alkyle (C1-C6) ou un atome d'hydrogène. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastérooisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment o basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Il peut par exemple s'agir de sels tels que les chlorhydrate, acétate, benzoate, citrate, fumarate, embonate, chlorophénoxyacétate, glycolate, palmoate, aspartate, méthanesulfonate, maléate, parachlorophénoxyisobutyrate, {5 formate, lactate, succinate, sulfete, tartrate, cyclohexanecarboxylate, hexanoate, octanoate, décanonte, hexadécanoste, octodécanoate, benzènesulfonate, tri méthoxybenzoate, pa ratol u ènesu lfonate, ad a manta neca rboxylate, g lycoxylate, glutamate, pyrrolidonecarboxylate, naphtalènesulfonate, glucose-1 phosphate, nitrate, sulfite, dithionate, phosphate, dobesilate, thioctate, hippurate, 3 o benzamidopropanoate, glucuronate, L-pyrrolidone-5-carboxylate, cholate, u- glucose-1-phosphate, aiginate, 4-amino-benzoate, chondroitine sulfete et les sels de métaux alcalins, tels que le sodium. Les composés de formule générale (I) tels que décrits précédemment pour lesquels peuvent être préparés selon la méthode (I) a) - 'NH2 CI A R4 (X1NH2 0 COORs N COORs (2) () (4) R5 H b) :BCOO + R3-Hal -X B (4) (5) (6) c) -XR3} COORs N A:ó> (6) () R5=H Méthode (I) L'étape a) peut s'effectuer dans un solvant apolaire, comme par exemple le dichlorométhane, en présence ou non d'une base organique ou minérale telle o que par exemple la triéthylamine, à la température amblante ou en chauffant le solvant. L'amide intermédiaire ainsi obtenu peut étre cyclisé en milieu acide. Préférentiellement, la cyclisation pourra s'effectuer par chauffage à reflux dans un mélange éthanol acide chlorhydrique concentré. L'étape b) est une réaction de N-alkylation bien connue dans la littérature. Elle peut s'effectuer notamment dans le DMF en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. L'étape c) est une hydrolyse classique de l'ester (6) en acide correspondant. Elle s'effectue généralement par chauffage de l'ester dans un solvant aqueux préférentiellement un mélange méthanol/eau en présence de soude. Une autre méthode de préparation des composés de formule générale (Il) tels que décrits précédemment, pour lesquels R=R2=H, utilisée dans J.Med.Chem. 1998, 41, 2709-2719, peut être schématisée par la méthode (Il) suivante NHz' 2HC A R4 A R4 ó>NH N Bs BCOOR (2) () (4) R5 H 0 Méthode (I l) Cette cyclisation peut être effectuée dans un solvant alcoolique catalysée par un alcoolate métallique. Préférentiellement, les réactifs (2) et (8) sont agités à température amblante dans du méthanol en présence de méthylate de sodium. Une autre méthode de préparation des composés de formule générale (Il) tels que décrits précédemment, pour lesquels R=R2=H peut être schématisé par la méthode (111) suivante. óNHz HCl, HNA COORs B (2) (9) (4) R5 H Méthode 111 Cette cyclisation peut être effectuée dans un solvant, prétérentiellement le s DMF à ia température ambiante ou en chauffant. Le composé (9) peut être synthétisé préférentiellement par la méthode bien connue de Pinner (Organic Fonctionnal Group Preparation Vol.3, 1972) à partir du nitrile (8). o Une autre méthode de préparation des composés de formule générale (Il) tels que décrits précédemment, pour lesquels R=R2=H peut être schématisé par la méthode (IV) suivante. ó:N H2 O:A COORs B (2) (7) (4) R5 H 2 Méthode IV Cette cyclisation peut être effectuée en chauffant (2) et (7) à reflux dans HCI 2N. o Lorsque les groupes R eVou R2 sont différents de H. les composés de formule générale (1) décrits précédemment peuvent être préparés par la Méthode V. Cette stratégie permet de fixer sans ambiguté la position des substituants sur le cycle, en particulier sur le cycle benzimidazole, et d'éviter la formation d'un mélange de régio isomères. a) R3,NO2 R2, R1 l + R3-Hal R1 l X NH2 X Nl H (10) (11) b) R2, R1 l + H2 - R1 l (12) (13) R3 c) R 1 N H 2 R 2 A B. \ C O C (13) R3 (1) Méthode V L'étape a) peut s'effectuer dans les solvants habituellement utilisés pour cette réaction bien connue dite de Williamson, préférentiellement on pourra chauffer le o composé (10) dans l'acétonitrile en présence d'une base organique ou minérale préférentiellement K2CO3 Alternativement, le composé de formule (11) peut être obtenu par la réaction bien connue d'un aldéhyde sur l'aniline (10) suivie d'une hydrogénation catalysée par Pd/C: Méthode Vl R2,,wNO2 R2 NO2 H. R2NO R1 - 1 + R'3 -O R1, R1, 1 \X'NH X Pd/C X NH (10) (16) O Rr3 (11) Méthode Vl Le composé de formule (11) peut également être obtenu selon la Méthode Vl1 R2 R2 ,,NO2 rNO2 R1 l + R3-NH2 X INH (15) (16) (11) s Méthode V!l Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant, préférentiellement l'éthanol en chauffant ou non, préférentiellement dans un autoclave si l'amine est volatiie. L'étape b) consiste en une réduction dans les conditions habituelles des o rébuctions des composés nitro aromatiques. Préférentiellement, le composé (11) peut être réduit par l'hydrogène dans l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que Pd /C. Alternativement, le composé (11) peut être réduit par l'hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que le nickel de s Raney. L'étape c) de cyclisation du benzimidezole pourra être conduite d'une manière analogue à la Méthode I (étape a), à la Méthode II, ou à la Méthode lil décrites précédemment. Ces méthodes sont également applicables à des composés de formule (I) o différents des composés de formule (Il). Ainsi, la présente invention concerne aussi un procédé de préparation de composés de formule (1) dans laquelle R=R2=H, caractérisé en ce que l'on met en _uvre les étapes suivantes: a) étape de cyclisation sur les fonctions amine d'un composé de formule (2) suivante: X, NH2 Ixl 1 X '': (2) en le mettant en contact avec un composé choisi parmi les composés de formules suivantes: R4 Cl:n,A:BCOOR5 (3) R4 N'/ \:HBCOOR5 (8) B OEt COOR5 (9) OH BCOOR5 (7) b) éventuellement une réaction de N-alkylation du produit obtenu en a) , c) éventuellement une étape d'hydrolyse de l'ester obtenu en a) ou b) pour obtenir l'acide correspondant, formules dans lesquelles R4, R5, A, B et X sont tels que définis précédemment. La présente invention concerne aussi un procédé de préparation de composés de formule (I), dans laquelle les groupes R eVou R2 sont différents de H. caractérisé en ce que l'on met en ceuvre les étapes suivantes, prénlablement aux étapes mentionnées ci-dessus: i) mise en contact d'un composé de formule suivante R2 X: 2 R1 j: X'' NH (10) o avec un composé choisi parmi les composés de formules suivantes: R3-Hal, 3, suivie dans ce cas d'une étape d'hydrogénation, R'3 ayant la même définition que R3, et R3NH2, Hal représentant un atome d'halogène, ii) une étape de réduction du composé nitro-aromatique obtenu en i), formules dans lesquelles R, R2, R3, et X sont tels que définis précédemment. L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type 11 ou NIDDM), la dyslipidémie, I'obésité, I'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 1595 1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Dans le diabète non insulinodépendant, chez l'homme, l'hyperglycémie est la résultante de deux défauts majeurs: une altération de la sécrétion d'insuline et une diminution de l'efficacité de l'insuline au niveau de trois sites (foie, muscles et tissus adipeux). Les composés de la présente invention augmentent la sécrétion insulinique par les cellules béta pancréatiques. Ils sont donc susceptibles d'améliorer la glycémie des patients diabétiques non insulinodépendants. Les composés de formule (1) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. Dans ce cas, les composés de formule (1) sont ceux précédemment décrits, en y incluant ceux antérieurement exclus par (i). La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé o selon l'invention, en y incluant ceux précédemment exclus par (i). Plus particulièrement, ces compositions sont destinées à augmenter la sécrétion d'insuline ou à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie et plus spécifiquement le diabète. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'au moins un composé selon 1'invention, en y incluant ceux précédemment exclus par (i) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des pathologies associées à une hyperglycémie et plus spécifiquement le diabète. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, o orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour I'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino- terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. o Pour l'usage rectal, le baurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie pout varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la vole d'administration, ainsi que de rage et du poids du sujet. Les examples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. TEST DE SECRETION D'INSULINE Solon la méthode décrite dens Endocrinolouv,1992 vol.130 (1! pp.167-178 No C SeclNS -3 TO 5 M 90o/o r N CH3 2 10-5M 58% O CH3 (;3N "me, 3 10-s M 51% 4 105M 86o/0 O CH3 F 5 10-5 M 61% O CH3 ' CH IO s N1 1'/' Nit 10 5 M 909; > OH 105M 69% jar H3 105M 68% 10 5 M 56% 11 10 5 M 529/o [a 51 CHIN 105 M, :, jÈ 10 5 M 81% - OH 14 10sM t,- CH3 10 5 M 39 ó,ô 105M 163 /o î CH3 10 M 54% = 10 5 M a;% H3C -5 M 54% ' C VoH3 20 10 M 5 5i 9 21 10 5 M 103% [I N O Br3 OH 22 10-5 M 69% N O " OH 23 105M 560/o Sec INS correspond au % de sécrétion d'insuline. C correspond à la concentration en composé selon l'invention testé. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des mod es opératoi res con n u s. Exemple 1: Acide 4-[1 -(2-methylphenyl)methyl-benzim idezol-2yl]méthyl-2- éthoxybenzoque - Chlorure de 3-éthoxy-4-éthoxycarbonyl-benzènescétyle Dans un ballon d'un litre, on charge 300 ml de dichlorométhane puis 15g (0.06M) d'acide 3-éthoxy-4-éthoxycarbonylbenzèneacétique sous agitation. Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 5,25 g (0.06M) de chlorure d'oxalyle. La s solution obtenue est agitée 2 heures à la température ambiante, puis concentrée à sec sous vide. On obtient une huile jaune limpide que l'on engage dans l'étape suivante sans purification. - 4-(2-aminophénylamino-2-oxoethvl)-2-éthoxvbenzOate d'éthyle Dans un ballon de 250 ml contenant 100 ml de THF, on dissout 6,54g (0,06M) de ophénylenediamine et ajoute 5,25ml de triéthylamine. Le chlorure d'acide préparé précédemment et dissous dans 50 ml de dichlorométhane est ajouté goutte à goutte en un quart d'heure. La réaction légèrement exothermique est maintenue à température inférieure à C pendant la coulée, puis est agitée vigoureusement 18 h à température ambiante. A la solution obtenue, on ajoute 20ml d'eau déminéralisée avec précaution. Le milieu résctionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 400ml d'eau déminéralisée puis extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau déminéralisée puis à la saumure puis séchées sur sulfete de magnésium. Après filtration, le solvant est chassé sous pression réduite: le résidu est repris à l'oxyde de diisopropyle, filtré, séché sous pression rébuite. 14,2g de solide blanc sont obtenus. Rendement = 70% s pf: 105-110 C RMN H (DMSO-d6): 9.46 (1 H,d);7.62-6.60 t7H,m); 4.90 (1 H,s); 4.26 (2H,q); 4.12 (2H,q); 3.71 (2H,m); 1.35 (6H,t); s 4,17g d'amide précédent sont dissous dans un mélange d' éthanol (250ml) et d'acide chlorhydrique concentré (25 ml) puis chauffé 2h à 80 C. Le milieu est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris à l'eau, neutralisé avec 250 ml de soude normale. Après extraction à l'éther éthylique, la phase organique est lavoe à l'eau puis à la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous vide. L'huile obtenue cristallise dans l'oxyde de diisopropyle. 8g de solide sont obtenus. Rendement global = 60% Pf: 185-190 C RMN H (DMSO-d6): 6.78-7.57 (8H,m); 4. 49 (2H,s); 4.10 (4H,q);1.16 (6H,t); Chlorhydrate de 4-[1-(2-methylphenyl)methyl-benzimidazol-2vl]méthil-2- éthoxybenzoste d'éthyle Dans un tricol contenant 250 ml de diméthylformamide anhydre sont dissous o 32,92g (0,101M) de 4-(2benzimidezolyl)méthyl-2-éthoxybenzoate d'éthyle puis ajoute lentement 4, 06g (0.101 M) d'hydrure de sodium à 60%.. Le milieu réactionnel est agité 12h à température amblante, puis additionné goutte à goutte de 14,2ml (0. 102M) de 2-méthyl bromure de benzyle à 96%. Le milieu réactionnel est agité 12h à température ambiante puis versé sur 11 de mélange glace/eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavoes à l'eau déminéralisoe puis à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans 100ml de dichlorométhane puis additionnée d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne jusqu'à pH acide. Après une heure d'agitation, les solvants sont évaporés sous pression rébuite. L'huile obtenue cristallise dans l'oxyde de diisopropyle. Le solide est filtré, séché: xxg de produit blanchâtre sont obtenus. Rendement: 27% Pf: 100 C RMN 1H (CDCI3): 7.93 (1H,d);7.56-6.93 (8H,m); 6.67 (1H,d); 6.14 (1H,d); 5.30 (2H,s); 4.56 (2H,s); 4.25 (2H,q); 3.96 (2H,q); 2.26 (3H,s); 1.28 (6H,t); Acide 4-,1 -2methyl phenil)methvl-benzimidazol-2yl]méthvl-2-éthoxvbenzo ïque Dans un ballon contenant 60ml d'éthanol et 20ml d'eau déminéralisée, on dissout 0, 57g (O7O14M) d'hydroxyde de sodium à 97%7 puis on ajoute 6g (0,014M) du chlorhydrate précédent. o Le milieu réactionnel est chauffé 4 heures au reflux du solvant. Après refroidissement, il est versé dans 150ml d'eau déminéralisée puis extrait à l'oxyde de diéthyle puis à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré: un solide blanc précipite sous agitation. Il est filtré, lavé à l'eau déminéralisée, séché. 5g de solide blanc sont obtenus. - Rendement: 89% Pf:205 C RMN H (DMSO-d6): 12.55 (1 H,s); 7.80-6.95 (11 H, m); 5.58 (2H,s); 4.35 (2H,s); 4.03 (2H,q); 2.47 (3H,s); 1.35 (3H,t); Exemple 2: Acide 4-(1-phenylmethyl-benzimidazol-2yl)méthyl-2- éthoxybenzo.'que Dérivé sodé du 4-(2-benzimidazolylméthyl-2éthoxybenzoate d'éthyle Dans un ballon contenant 100ml de tétrahydrofurane et 0.7g (0.017M) d'hydrure de sodium, sont ajoutés goutte à goutte 5.7g (0.017M) de 4-(2- benzimidazolyl)méthyl-2-éthoxybenzoate d'éthyle (obtenu selon la méthode o décrite dans i'exemple 1) dissous dans 150ml de tétrahydrofurane. En agitant 2 heures à la température amblante, un solide gris précipite. ll est filtré, lavé avec du tétrehydrofurane et séché sous pression réduite. 6g de solide sont obtenus 4-[1 -(4-Méthyl)phenyl methyl-benzimidazol-2yl] méthyl-2-éthoxybenzoate d'éthvie A 1 70mg (0,49mM) du produit précédent dissous dans 2ml de diméthylformemide, on ajoute 1 09mg (0,59mM) de bromure de benzyle et agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 1 5ml d'eau déminéralisée et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris à l'oxyde de diisopropyle: le milieu est filtré. Le filtrat est purifié par élution sur colonne de silice: éluant cyclohexane (50)/acétate d'éthyle (50). o Acide 4-[1-(4-Méthvl)phenylmethyl-benzimidezol-2vl]méthvl -2éthoxvbenzoque L'ester précédent dissous dans 3ml d'éthanol est traité par un équivalent de lessive de soude 1N à 40 C pendant 1 heure. On ajoute ensuite 15ml d'eau déminéralisée, extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifice avec de l'acide acétique puis extraite par 2 fois 10ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite pour donner le produit. Masse trouvée: 400,2 Masse théorique: 400,48 A titre d'exemple, les composés suivants sont préparés selon les modes o opératoires décrits dans l'exemple 2: Produits Structure Masse Masse trouvée theorique i/( I- l^) I 26 LOCH 27 F /: 455,2 454,45 28;,1 È 412,2 411,46 Nit OH 29 W POOH 523,2 522,44 F(/ F N O: 31 OH 431,2 430,46 32 H 473,2 472,44 33 =; H 471 470,45 Q4:OH d.2 43 36: r,- 37 CIOH 421 420,90 38 art;- 0 437,2 436,51 455,2 454,45 _ 463,3 462,55 41 cot 417,2 416,48 42:> oH3 401,2 400,46 43;:: 405,2 404,44 4. H3C OH 401,2 400,48 CH3 46:OH 456,5 455,34 -7 405,2 404,44 48 O OH 421, 2 420, 90 43 _ fg'iÉ K j OH 401,2 400,48 Les composés ci-dessus mentionnés ont été caractérisés par les techniques analytiques suivantes: Les spectres RMN ont été effectués à l'aide d' un spectromètre RON Brucker Advanced DPX 200mHz Les Masses ont été déterminées par H.P.L.C. couplée à un détecteur de masse Arglient Série 1100 Les points de fusion (Pf) ont été mesurés sur un banc de type Kofler Leica o VMHB. REVENDICATIONS 1- Composés de formule générale (I) R4 R3 BCOOR5 R1 X-X (1) dans laquelle: o X représente, indépendamment les uns des autres, CH, un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis indifféremment parmi les groupes: - H - Alkyle (C,-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C4-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome d'oxygène, de soufre ou de phosphore, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-C8) Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-C8) - Cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5) - Hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par alkyle (Ci-C5), alkoxy (C4-C5), - Aryl (C6-C,4) alkyle (C-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C'-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (C- C5), aryle (C6-C4), aryl (C6-C,4) sulfonylalkyle (C4-C5), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C4) alkoxy (C4-C5), cyanO7 trifluorométhyle, carboxy éventuellement sous forme d'acide ou d'ester, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C4) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (C4-C5), aryle (C6-C44), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, Hétéroaryle (C-C,3) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4C5), alkoxy (C4-C5), alkylthIo (C4-C5), alkylamino (C4-C5), aryle (C6 C44) , aryl (C6-C'4) oxy, aryl (C6-C'4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, A représente un groupement alkyle (C-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3-C), alkoxy (C4-C5), s amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, B représente une liaison simple ou un groupement alkyle (C,-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3 o C), alkoxy (C4- C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle: (i) R1 = H. R2 = H. R3 = H ou CH3, R4 = H ou - NH-CH2-C6H5, R5 = H. quand A est -CH2- et B une liaison simple; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (Il) suivante: R4 R2 R3RBCOOR5 (11) dans iaquelle R., R2, Ra, R4, R5, A, B et X sont tels que définis dans la revendication 1. s 3- Composés selon la revendication précédente, caractérisés en ce que X représente CH et/ou R. et R2 représentent un atome d'hydrogène. 4- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que o A est un groupement méthylène éventuellement substitué. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que B un groupement méthylène éventuellement substitué. s 6- Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que B est une simple liaison. 7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R4 est un radical alkoxy (C'-C20), de préférence (C-C6). 8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que la fonction -B-COOR5 se trouve en position para sur le cycle par rapport à -A-. s 9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R4 est en position méta sur le cycle par rapport à -A-. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent une o chane alkyle (C1-C6) ou un atome d'hydrogène. 11- PcAdA de pparatn de composes de Warmup 0) dens laqueMe R1=R=H, tea qua dAchts dans lane des revenUlcadons pcAdentes, carac16hsA en ce que ran met en Louvre les Atapes su[vantes: a) Atape de cycHsaton sur les mentions amine d'un compose de Rome (2) suivante: NH, NH (2) en le meUant en contact avec un compose choler prmi tea composes de Morales sulvantes: Cl ABCOOR5 (3) 1Q R4 NO 1 BE COOR (8) HCI, HNA OU SCOOT (9) OH COOT (7) b) éventuellement une réaction de N-alkylation du produit obtenu en a) , c) éventuellement une étape d'hydrolyse de l'ester obtenu en a) ou b) pour obtenir l'acide correspondant, formules dans lesquelles R4, R5, A, B et X sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes. 12. Procédé de préparation de composés de formule (I), dans laquelle les groupes R eVou R2 sont différents de H. tels que décrits dans l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on met en _uvre les étapes o suivantes, prénlablement aux étapes du procédé selon la revendication 11: i) mise en contact d'un composé de formule suivante R2 X: 2 R1 XX'' NH2 (10) avec un composé choisi parmi les composés de formuies suivantes: R'O R3-Hal, 3, suivie dans ce dernier cas d'une étape d'hydrogénation, R'3 ayant la méme définition que R3, et R3NH2, Hal représentant un atome d'halogène, ii) une étape de réduction du composé nitro-aromatique obtenu en i), formules dans lesquelles R, R2, R3, et X sont tels que définis dans l'une des revndications 1 à 10. 13- Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) suivante: R4 R24;RA3BCOOR5 (1) dans laquelle: X représente, indépendamment les uns des autres, CH, un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis indifféremment parmi les groupes: - Alkyle (C'-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C3), alkoxy (C4-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, o un atome d'oxygène, de soufre ou de phosphore, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-C8) Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), cycloalkyle (C3-C73) - Cycloalkyle (C3- Cr3) substitué ou non par alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5) - Hétérocycloalkyle (C3-Ce) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par alkyle (C4-C5), alkoxy (Ci-C5), - Aryl (C6-C4) alkyle (C'-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (C- C5), aryle (C6-C4), aryl (C6-C4) sulfonylalkyle (C4-C5), aryl (C6-C,4) oxy, aryl (C6-C,4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy éventuellement sous forme d'acide ou d'ester, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C'4) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C4-C5), alkylthio (C4-C5), alkylamino (C4-C5), aryle (C6-C'4), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C'4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, Hétéroaryle (C4-C43) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C4-C5), alkoxy (C'-C5), alkylthio (C4-C5), aikylamino (C4-C5), aryle (C6 C44), aryl (C6-C4) oxy, aryl (C6-C4) alkoxy (C4-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, A représente un groupement alkyle (C-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3-Ce), alkoxy (C4-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, B représente une liaison simple ou un groupement alkyle (C-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, cycloalkyle(C3- C,3), alkoxy (C4-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, ainsi que ses formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 14- Composition selon la revendication 13 destinée à augmenter la sécrétion d'insuline. - Composition selon la revendication 13 destinée à traiter des pathologies ,. assocees a une hyperglyceme. 16- Composition selon la revendication 13 destince à traiter le diabète. 17- Utilisation d'au moins un composé tel que défini à la revendication 13 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des pathologies