Brevet FR2830446A1 — publié le 20030411

La présente invention concerne une composition pharmaceutique, plus particulièrement destinée à la voie orale, permettant de libérer spécifiquement au moins un actif pharmaceutique au niveau du côlon. Le tube digestif d'un être humain ou d'un animal monogastrique comprend l'estomac, l'intestin grêle (le duodénum, l'iléon, le jéjunum), et le gros intestin (le cécum, le côlon, le rectum). Ces différentes parties du tube digestif sont caractérisées par la présence d'enzymes et de pH qui leur sont propres. Le côlon est caractérisé par un milieu anaérobie où se développent entre autres des Clostridium, des bactéroides fecalis, des lactobacilles anaérobies, des biphidobactéries. La flore bactérienne fermente une large variété de disaccharides non absorbables, d'oligosaccharides et de polysaccharides. De plus, ! es poiymères non-a-giucans, d'origine naturelle, tels que la cellulose, l'hémicellulose et les substances pectiques sont susceptibles de fermenter dans le gros intestin. Dans le processus de digestion, le côlon absorbe l'eau de la lumière intestinale. Il régule les volumes et concentrations d'électrolytes dans les matières fécales (Na+ et CI- sont résorbés ; K+ et HC03- sont sécrétés par la muqueuse) et abrite une population de micro-organismes qui évolue dans un milieu anaérobie et réducteur. Le côlon est le siège de nombreuses maladies telles que la constipation, les irritations, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les carcinomes et les infections. Le traitement préconisé dans le cas de ces maladies consiste généralement à administrer des agents anti-inflammatoires, des agents chimiothérapeutiques et/ou des antibiotiques qui doivent être libérés spécifiquement dans le côlon. Il peut également être intéressant de libérer de façon spécifique, à ce niveau du tube digestif, par exemple, des peptides, des protéines, des vermifuges et des agents de diagnostic. Pour que l'administration colique soit satisfaisante et donc efficace, il est nécessaire d'amener les substances intactes et en concentrations suffisantes dans le côlon ascendant. Des études de formulations ont été entreprises depuis plus de vingt années pour administrer par voie orale des médicaments et pouvoir en assurer une libération de manière spécifique dans le côlon. Malheureusement, les principes actifs administrés par voie orale sont généralement dégradés et/ou absorbés avant d'atteindre le côlon. L'administration par voie rectale de principes actifs à l'aide de suppositoires ou de lavements ne permettent généralement pas d'atteindre les sites généraux des maladies coliques et d'absorption coliques. C'est la raison pour laquelle la voie orale pour l'administration de médicaments destinés à être libérés et absorbés au niveau de côlon est privilégiée et constitue un axe de recherche dans le domaine de la pharmacie galénique. La formulation galénique doit tenir compte des obstacles du système gastro-intestinal pour permettre une libération intacte des principes actifs à ce niveau et pour permettre à ces actifs d'être ensuite absorbés. Pour ce faire, les formes galéniques développées doivent tenir compte du pH du tractus gastro-intestinal, de la flore intestinale, du milieu réducteur présent dans le côlon et du temps de transit gastro-intestinal. Outre le fait que la libération spécifique de principes actifs nécessaires à traiter des pathologies du côlon puisse présenter un intérêt non négligeable, le côlon et en particulier le côlon ascendant est également un site intéressant d'absorption pour certains principes actifs à visée systémique. L'absorption y est relativement plus faible que dans l'intestin grêle, mais est compensée par un transit plus lent. De plus, le côlon est un site d'absorption plus sélectif qui tend à favoriser l'absorption de molécules hydrophobes par la route transcellulaire. Les techniques développées pour libérer un principe actif sélectivement dans le côlon sont essentiellement basées sur (i) le temps de transit gastro-intestinal, (ii) la présence d'azoréductases dans le côlon, (iii) le pH du côlon et (iv) la dégradation sélective de certains polysaccharides dans le côlon. Certains polysaccharides sont en effet connus pour être dégradés spécifiquement par les bactéries présentes dans le côlon. Ces polysaccharides (pectines, acide pectique, amylose, acide alginique,...) sont par conséquent des substances idéales pour amener sélectivement un principe actif au niveau du côlon. Néanmoins, ces polysaccharides présentent le désavantage d'être hydrosolubles dans la majeure partie du tube digestif et libèrent par conséquent prématurément le ou les principe (s) actif (s) qui leur ont été associés. Afin de diminuer la solubilité des polysaccharides, le brevet US 5 525 634 résout ce problème en attachant de manière covalente des oligosaccharides (cellobiose, lactulose, raffinose, stachyose) à des polymères acryliques ou en modifiant chimiquement des polymères tels que le sulfate de chondroitin et de la pectine. Dans ce dernier cas, la pectine est réticulée dans un premier temps en présence de cations po) yva ! ents (Ca, tvtg, S,...) en solution aqueuse dans laquelle un principe actif peut également être présent. Le polymère réticulé précipite, est séché, tamisé, puis est comprimé sous forme de comprimés. L'enrobage de formes pharmaceutiques solides telles que particules, granulés, comprimés par des polysaccharides suivi d'une étape de réticulation par du formaldéhyde ou des ions Ca2+, Sr, Mg, At, Fe ou Fe conduit à une opération qui peut être préjudiciable à la forme pharmaceutique et risquer de la dégrader (trempage dans des solutions contenant du formaldéhyde, dans des solutions contenant des ions multivalents,...). La réticulation des polysaccharides, avant de réaliser les formes pharmaceutiques, conduit à la difficulté ultérieure d'y incorporer le ou les principes actifs à l'intérieur des polysaccharides réticulés devenus insolubles. De plus, les substances réticulés sont connues pour être difficilement comprimables et servent principalement, dans le domaine de la formulation de comprimés, d'agents désintégrants, ce qui n'est pas toujours souhaitable. Afin d'assurer une libération spécifique au niveau du côlon, Edman P. et ColI. (WO 92/00732) ont réalisé des coacervats en utilisant des polysaccharides dégradés spécifiquement par les enzymes présentes dans le côlon. Ces coacervats permettent d'encapsuler des principes actifs et de les libérer par conséquent au niveau du côlon. Afin d'éviter une libération prématurée du principe actif, les polymères constitutifs de ces coacervats sont réticulés à l'aide de cations polyvalents tels que le Ca2+, Mg2+, Fe2+ et Fe3+. La coacervation à l'aide de polysaccharides qui sont réticulés ultérieurement conduit à l'obtention de formes pharmaceutiques solides contenant, du fait de la technique utilisée, de faibles concentrations de principes actifs. Les polysaccharides faiblement carboxylés ou hautement méthoxylés tels que les pectines donnent lieu à la formation de réticulants, en présence d'un agent de réticulation (Ca2+, Su2+, Mg2+, At, Fe2+ ou Fe3+), qui seront peu insolubles dans l'eau et laisseront diffuser aisément les molécules de principes actifs. Watanabe et coll. (WO 95/28963) ont décrit un système de délivrance spécifique de médicaments au niveau du côlon, constitué d'un principe actif enrobé à l'aide d'une substance macromoléculaire soluble dans des solvants organiques acides et d'un saccharide qui génère rapidement des acides organiques sous l'action de bactéries entériques présentes dans la partie basse du tractus gastro-intestinal. Les formes pharmaceutiques décrites peuvent également être enrobées à l'aide de macromolécules entérorésistantes pour augmenter la spécificité de la libération dans le côlon. Mais, l'enrobage simultané ou consécutif de principes actifs inclus dans des granulés ou des comprimés avec des polysaccharides hautement carboxylés et des ions multivalent conduit à la formation d'agglomérats non reproductibles, du fait de la réticulation lors de l'opération d'enrobage. Kinget et coll. (WO 92/07553) ont préparé des formes solides destinées à une libération spécifique de médicaments en enrobant ceux-ci à l'aide de copolymères d'acide méthacrylique et d'alkyle ou d'hydroxyalkyl (meth) acrylate qui ont la propriété d'être résistants dans les fluides gastriques et qui se dissolvent ou se désintègrent seulement dans le côlon si le rapport des groupements acides libres sur les groupements carboxyliques estérifiés dans le copolymère est compris entre 1 : 4,5 et 1 : 3, les valeurs limites étant exclues. Les copolymères décrits peuvent être préparés soit directement par copolymérisation des monomères dans des proportions telles qu'un copolymère ayant le rapport spécifié puisse être obtenu, soit en partant d'un copolymère ayant un rapport des différents monomères compris entre 1 : 1 et 1 : 3 et dont les fonctions carboxyliques libres seront partiellement estérifiées de sorte à obtenir le rapport désiré. Les méthodes générales pour assurer une libération spécifique de principes actifs dans le côlon ont été décrites dans la demande de brevet WO 95/35100 qui revendique l'enrobage de gélules d'amidon à l'aide de polymères qui se dégradent ou se dissolvent dans les conditions physiologiques rencontrées dans les différentes parties du tube digestif. L'art antérieur cité dans ce document décrit un système constitué d'une gélule en amidon enrobée à l'aide d'un mélange de polymères de type méthacrylate. Ces polymères se dissolvent uniquement à des valeurs supérieures à pH 4,5, permettant ainsi à une formulation les comprenant de rester intacte dans l'estomac. Dès son entrée dans l'intestin grêle, l'enrobage de la gélule commence à se dissoudre. En ajustant l'épaisseur de l'enrobage de telles formulations, il est possible à une gélule d'atteindre l'iléon terminal ou le côlon ascendant avant de libérer son contenu. Le brevet EP 0 513 035 décrit comment un résultat similaire peut être atteint en utilisant des polymères qui se dégradent spécifiquement dans l'environnement colique, ceci étant dû à la présence de conditions réductrices spécifiques à cet endroit. D'autres procédés ont également été décrits pour assurer une libération colique spécifique. Ces procédés sont, de manière non exhaustive, le Time Clock Release System (Pozzi et al., APV course on Pulsatile Drug Delivery, Koningswinter, 20 May 1992) qui est un comprimé dont le coeur est enrobé avec une épaisseur d'excipients pharmaceutiques. Après un temps déterminé d'hydratation nécessaire de cet enrobage, le coeur du comprimé peut être libéré. Le Puisincap System est une forme pharmaceutique orale destinée à libérer son contenu à un temps prédéterminé dans le tractus gastro- intestinal. Ce système est constitué essentiellement d'une gélule imperméable qui contient le principe actif et scellée à une extrémité par un bouchon constitué d'un hydrogel. Le dispositif est introduit dans une gélule ordinaire. Après ingestion, l'enveloppe de gélatine se dissout et le bouchon d'hydrogel commence à s'hydrater. A un moment prédéterminé et contrôlé, le bouchon gonflé est éjecté du corps du dispositif et permet ainsi de libérer le contenu de la gélule (Wilding et al., Pharma Res. 9,654, 1992 and Binns et al., 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, page 124). Un autre système qui peut être utilisé est celui de l'explosion contrôlée d'une forme pharmaceutique, comme celui décrit dans le brevet US 4 871 549. La demande de brevet WO 97/25980 divulgue l'utilisation de billes polymères creuses constituées de styrène-divinylbenzène et de méthyl méthacrylateéthylène glycol diméthacrylate à l'intérieur desquelles un principe actif peut être occlu. Ces billes peuvent être enrobées de pectine de façon à assurer une libération spécifique dans le côlon. Un système polymère d'hydrogel qui permet d'administrer des médicaments à base de peptides et de protéines de manière spécifique dans un site et, plus particulièrement, dans le côlon a été décrit dans la demande de brevet WO 98/01421. L'hydrogel décrit va protéger le médicament contre l'environnement acide de l'estomac, puis gonfler à une vitesse réglée chimiquement dans l'environnement de l'intestin grêle qui possède un pH plus élevé. L'hydrogel est ensuite dégradé dans le côlon par des enzymes et, plus précisément, par des azoréductases. Ces hydrogels sensibles au pH sont obtenus à partir de monomères de (méth) acrylamides N-substitués, d'acide acrylique ou méthacrylique, d'un agent de réticulation contenant une liaison azo aromatique, et d'un N, O-diacylhydroxylamine. La régulation chimique du gonflement peut être effectuée en introduisant au départ des fragments de N, Odiacylhydroxylamine dans l'hydrogel. Ces fragments restent stables dans le milieu acide de l'estomac, mais sont sujets à l'hydrolyse lorsqu'ils sont soumis au pH de l'intestin, à savoir à un pH supérieur à 6,5 environ. Lors de l'hydrolyse, on assiste à la génération de groupements-COOH ionisés attachés au réseau polymérique. Le gonflement est maximal lorsque l'hydrogel atteint le côlon où la dégradation se produit par clivage des azoréductases de l'agent de réticulation azo-aromatique. Des polymères azoïques et/ou bisulfures destinés à servir de systèmes de libération de médicaments spécifiquement dans le côlon ont été décrits dans la demande de brevet 91/11175. Des mélanges de gélatine et de polysaccharides qui sont dégradables en présence d'enzymes coliques et éventuellement réticulés à l'aide d'un aldéhyde ou d'ion métallique polyvalent mais qui ne sont pas dégradés ou désintégrés dans le tractus gastro-intestinal supérieur, ont également été décrits dans EP 0 888 778 A1. Des formes pharmaceutiques à libération différée permettant une libération spécifique dans le côlon ont été décrites dans WO 91/07949. Ces formes pharmaceutiques sont constituées d'un principe actif en mélange avec de l'amylose amorphe, constituant le coeur du comprimé enrobé avec de l'amylose amorphe et d'un film d'enrobage en cellulose ou un polymère acrylique ou d'un mélange mixte. Allwood et Coll. (WO 89/11269) suggérèrent également d'utiliser le même concept avec de l'amylose à l'état vitreux comme agent matriciel et comme agent d'enrobage. Afin d'amener sélectivement dans le côlon des microorganismes probiotiques tels que des bifidobactéries, Brown et Coll. (WO 96/08261 Al) ont suggéré d'utiliser des amidons modifiés (hydroxypropylé, acétylé, cotenyl succinate, carboxyméthylé ou succinate). Bronsted et Hovgaard (WO 94/011 36) ont revendiqué des systèmes à libération spécifique de médicaments dans lesquels le médicament est inclus dans un système matriciel ou en est déposé à sa surface. L'élément matriciel est constitué d'un polymère de type dextran réticulé dégradable par des dextranases. D. Friend et D. Wrong (WO 96/400 78) ont préparé des comprimés contenant en mélange des principes actifs tels que des corticostéroïdes, de l'acide 5-amino salicylique, des peptides ou un stimulant laxatif et de gommes hydrocolloïdes obtenues à partir de plantes telles que de la gomme de caroube, de la gomme tragacanthe ou de la gomme de karaya. Les compositions des comprimés revendiqués permettent d'assurer, après administration orale, une libération effectivement thérapeutique du principe actif dans le côlon sans libération prématurée dans la partie supérieure du tube digestif. Afin d'assurer une libération colique spécifique de corticostéroïdes, Friend et Fedorak (WO 93/22334) décrivent la synthèse de prodrogues dans lesquelles la partie sucrée est liée au corticostéroïde par une liaison éther ou thioéther en position 21 du corticostéroïde et qui est dégradée spécifiquement par les bactéries coliques, libérant ainsi le corticostéroïde. Newton et Siew (WO 99/21536) décrivent une méthode permettant de réaliser des formes à libération contrôlée dans le côlon. Celle-ci est assurée en enrobant des formes solides à l'aide d'un film constitué d'un mélange d'un polymère ayant des propriétés filmogènes et d'amylose. Ainsi, le but de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique solide permettant une libération au niveau du côlon spécifiquement de principes actifs qu'elle contient. Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients précités. Plus particulièrement, le procédé de préparation de la forme pharmaceutique selon l'invention est facile et peu onéreux. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins une gélule dont l'intérieur est essentiellement anhydre et dont l'enveloppe externe est susceptible d'être dégradée chimiquement ou enzymatiquement dans le côlon, ladite gélule contenant : - d'une part (i) au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, enrobée d'au moins un polysaccharide présentant des fonctions carboxyliques ; et - d'autre part (ii) au moins un cation polyvalent et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, ces deux parties (i) et (ii) étant séparées physiquement. La composition selon l'invention est ainsi destinée à libérer spécifiquement au moins une substance active dans le côlon. La Figure 1 correspond à un schéma d'une gélule (1) selon l'invention, des particules, des granulés ou des comprimés (2) contenant le ou les principes actifs (3) enrobés de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques (4). Les cations multivalent se trouvent sous forme de particules, de granulés ou de comprimés (5) introduits tels quels dans la gélule dans laquelle se trouvent également les particules, les granulés ou les comprimés de principes actifs enrobés du ou des polysaccharides. Afin d'éviter une libération prématurée des particules, des granulés ou des comprimés après dissolution des gélules dans l'estomac ou l'intestin grêle, celles-ci sont de préférence enrobées avec des polymères gastro-résistants (6) et qui se dissolvent ou se dégradent à un pH t 6,5, soit le pH observé dans la dernière partie de l'intestin grêle. Lors de la dissolution ou de la dégradation de l'enrobage de la gélule, celle-ci se dissout, permet l'entrée d'eau d'origine biologique dans la gélule. Cette eau dissout les particules, les granulés ou les comprimés contenant les agents de réticulation (Ca2+, Sur", Mg2+, AI3+, Fe2+ ou Fe3+) qui réagissent avec l'enrobage polysaccharidique carboxylé des particules, des granulés, des comprimés contenant le ou les principe (s) actif (s). Cette réaction conduit à la formation d'un hydrogel en surface des particules, granulés ou comprimés. Les hydrogels étant insolubles et hautement réticulés, ne laissent pas diffuser les molécules de principes actifs. La libération des principes actifs dans le côlon est assurée par une dégradation enzymatique sélective des macromolécules polysaccharidiques réticulées. Par substance active ou principe actif, on entend selon l'invention tout agent pharmaceutique ou physiologique ou un mélange d'agents pharmaceutiques ou physiologiques. Il peut être destiné à une action pharmacologique systémique ou locale au niveau du côlon. Parmi ces agents, on peut notamment citer des agents anti-inflammatoires, des agents chimiothérapeutiques, des antibiotiques, des peptides, des protéines, des vermifuges et des agents de diagnostic. Bien entendu, la quantité de la substance active dans la gélule est une quantité efficace. Cette quantité à établir est à la portée de l'homme du métier et dépend essentiellement de la substance active et de l'effet souhaité. La substance active se présente généralement sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules. Dans le cas présent, la libération spécifique de la substance active dans le côlon est notamment assurée en utilisant des macromolécules polysaccharidiques qui peuvent être dégradées spécifiquement dans le côlon. L'hydrosolubitité des polysaccharides est diminuée, après ouverture des gélules, par réticulation de ceux-ci à l'aide d'ions polyvalents. Cette réticulation ne peut pas avoir lieu avant ouverture des gélules, l'intérieur de celles-ci étant essentiellement anhydre. Par essentiellement anhydre, on entend selon l'invention un milieu dont la quantité d'eau est insuffisante pour permettre une réaction de réticulation entre les cations et les polysaccharides présents dans la composition. Selon la présente invention, l'eau pour permettre la réticulation doit être essentiellement apportée par les liquides biologiques du tractus gastro-intestinal de l'organisme humain ou animal. Plus spécifiquement, le pourcentage maximal en poids d'eau est de 1 % par rapport au poids total du contenu de la gélule. Les cations polyvalents, sous forme de sels ou de base, sont préférentiellement des cations divalents ou trivalents, tels que les ions Ca2+, Sur2', ! vtg, At, Fe, Fe ou leur mélange. Des exemples de sels sont notamment choisis parmi les chlorures, iodures, fluorures, sulfites, sulfates, phosphates, nitrites et nitrates. Les exemples de bases sont notamment les hydroxydes ou les carbonates. Les cations sont présents dans la présente invention en une quantité généralement comprise entre 0,0001 et 50% en poids, de préférence entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention. Les cations polyvalents sont présents dans la gélule sous forme de de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules. Les polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques sont des polymères dont les unités osidiques présentent des fonctions carboxyliques. De préférence, au moins 25% des unités du polysaccharide présentent une fonction carboxylique. Avantageusement, au moins 50% des unités du polysaccharide présentent une fonction carboxylique. Parmi les polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques, on peut citer plus particulièrement l'acide pectique, l'acide alginique, l'acide polygalacturonique et l'acide pectinique. La quantité de polysaccharide présent dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 99,99% en poids, de préférence entre 1 et 99 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les polysaccharides enrobent donc le principe actif qui est sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules. Cet enrobage peut être réalisé par pulvérisation notamment dans une turbine d'enrobage ou par pelliculage notamment dans un lit d'air fluidisé. Avantageusement, cet enrobage est réalisé de telle sorte que la quantité de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques représente au moins 5 % en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids. De manière plus avantageuse, cette quantité représente au moins 8 %, encore plus avantageusement 9% en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids. Avantageusement, la quantité de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques représente au plus 20 %, de préférence au plus 15 %, en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids, sachant qu'au delà l'effet apporté par les polysaccharides n'est plus amélioré. Les gélules de la présente invention sont généralement à base de gélatine, d'un dérivé cellulosique, d'amidon ou d'une gomme. L'enveloppe externe de la gélule est de préférence résistante à la dégradation chimique et enzymatique dans l'estomac, de préférence également résistante à la dégradation chimique et enzymatique dans le jéjunum et le duodénum. Plus particulièrement, la gélule présente un revêtement qui assure à celle-ci une résistance telle que décrite ci-dessus. Ainsi ce revêtement peut correspondre à un revêtement sensible au pH, sensible à la réduction ou sensible à des enzymes particulières ou à des bactéries, de telle façon que le revêtement ne se dissolve ou ne finisse de se dissoudre que dans le côlon. Ainsi, les gélules ne relâchent le principe actif que lorsqu'elles sont parvenues au niveau du côlon. L'épaisseur du revêtement est comprise généralement entre 80l-lm et 300jim. L'épaisseur du revêtement sera choisie en fonction du mécanisme par lequel il est dissout. Les matériaux de revêtement préférés sont ceux qui se dissolvent ou se dégradent à un pH supérieur ou égal à 5, de préférence à un pH supérieur ou égal à 6,5. Ainsi, les revêtements commencent seulement à se dissoudre ou à se dégrader quand ils quittent l'estomac et entrent dans l'intestin grêle. Une épaisseur importante du revêtement se dissout en une période d'environ 3-4 heures, ce qui permet à la gélule se situant sous le revêtement de s'ouvrir ou de se dissoudre uniquement quand elle a atteint l'iléon ou le côlon. Un tel revêtement peut être préparé à partir de nombreux polymères, tels que le trimellitate d'acétate de cellulose (CAT), le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose (HPMCP), le phtalate d'acétate de polyvinyl (PVAP), le phtalate d'acétate de cellulose (CAP) et le shellac (décrit dans Enteric Coatings and Dealyed Release de Healy, Chapitre 7, dans Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, éditeurs Hardy et al. Ellis Horwood, Chichester, 1989). Pour des revêtements en esters de cellulose, une épaisseur de 200 à 250 p, m est avantageusement employée. Les composés préférés sont les méthylméthacrylates ou les copolymères de l'acide méthacrylique. De tels composés sont disponibles sous le nom de polymères Eudragit (de Rohm Pharma). Les polymères Eudragit sont des copolymères de l'acide méthacrylique et de méthylméthacrylate. Les composés préférés sont à base d'Eudragit S100 et/ou d'Eudragit L100. Ce revêtement de la gélule est généralement obtenu par pulvérisation, par pelliculage ou par trempage d'une solution comprenant les polymères, suivi d'un séchage. Les excipients pharmaceutiquement acceptables éventuellement présents dans la composition sont généralement des additifs classiquement utilisés. On peut notamment citer des liants, des diluants, des agents d'écoulement, des agents lubrifiants, des pigments ou des sucres, tels que l'amidon, le lactose, le saccharose, les dérivés cellulosiques ou le chitosan. Les méthodes de préparation de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules sont celles classiquement mises en oeuvre dans ce domaine et sont donc à la portée de l'homme du métier. Les exemples illustrent l'invention, sans toutefois en limiter sa portée. Exemples A travers les différents exemples décrits, la caféine a été utilisée comme traceur dans les différents exemples. D'autres principes actifs peuvent être utilisés, sans qu'aucune différence dans les études de libération ou de mise à disposition dans le côlon n'ait été observée. Comme agent réticulant, le calcium a été repris dans les exemples ci-dessus. Aucune différence quant à la réticulation des polysaccharides n'a été observée en choisissant d'autres ions multivalent. Exemple 1 : formulation de granulés de principe actif Dans un mélangeur planétaire, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de caféine, 400 grammes d'Avicel@ PH 101 commercialisé par la société FMCS) international et sont homogénéisés pendant 1 minute. 420 grammes d'eau désionisée sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé pendant 15 minutes. Une masse humide homogène est obtenue. A chaque opération d'extrusion, environ 1,5 kg de masse humide est utilisé. L'extrusion est réalisée à l'aide d'un extrudeur E-140 Niro Aeromatic Fielder commercialisé par la société Aeromatic Fielder et un sphéroniseur S-140 Niro Aeromatic Fielder commercialisé par la société Aeromatic Fielder. La grille utilisée est perforée de trous ayant un diamètre de 1 mm. Les vitesses de rotation sont pour''l'impeller''de 72 tours par minute et pour le "Feeder" de 82 tours par minute. L'opération de sphéronisation se fait à 500 tours par minute pendant 10 minutes. Les minigranules obtenues sont ensuite séchées pendant 10 minutes dans le lit d'air fluidisé d'un Aeromatic Fielder de type MP1 commercialisé par la société Aeromatic Fielder. Les paramètres de séchage utilisés sont : - Débit d'air de sustentation : 150 m3/heure - Température de l'air de séchage : 66 C - Température du produit à la fin du séchage : environ 45 C. A l'issue de cette opération de séchage, des minigranules sèches de taille homogène sont obtenues. Exemple 2 : formulation de granulés d'ions multivalent Dans un mélangeur planétaire, sont introduits 100 grammes de chlorure de calcium et 400 grammes d'Avicel@ PH 101. L'ensemble des poudres est mélangé pendant 1 minute. 500 grammes d'eau désionisée sont ajoutés au mélange de poudres et sont homogénéisés pendant 15 minutes. Une masse humide homogène est obtenue. A chaque opération d'extrusion, environ 1,5 kg de masse humide est utilisée. L'extrusion est réalisée à l'aide d'un extrudeur E-140 Niro Aeromatic Fielder et un sphéroniseur S-140 Aeromatic Fielder. La grille utilisée est perforée de trous ayant un diamètre de 1 mm. Les vitesses de rotation sont pourl"I'impeller" de 70 tours par minute et pour le"Feeder"de 80 tours par minute. L'opération de sphéronisation se fait à 500 tours par minute pendant 10 minutes. Les minigranules obtenues sont ensuite séchées pendant 10 minutes dans le lit d'air fluidisé d'un Aeromatic Fielder de type MP1. Les paramètres de séchage utilisés sont : - Débit d'air de sustentation : 460 m3/heure - Température de l'air de séchage : 70 C - Température du produit à la fin du séchage : environ 50 C Exemple 3 : formulation de comprimés de principe actif Dans le récipient d'un mélangeur Turbula@ commercialisé par la société WAB, System Schatz, Willy A. Bachofen, Maschinefabrik, Basel, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de caféine, 100 grammes de lactose, 2, 5 grammes d'Aérosil@200 commercialisé par la société Degussa Ag, Frankfurt, et 287, 5 grammes d'Avicei@PH101. L'ensemble des poudres est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 15 minutes. 10 grammes de stéarate de magnésium sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 3 minutes. Le mélangeur de poudres obtenu est introduit dans la trémie d'une machine à comprimer alternative de type Korsch EKO DMS commercialisé par la société Korsch Maschinefabrik, Berlin. Des comprimés de masses homogènes ayant un diamètre de 5 mm de diamètre sont obtenus. Exemple 4 : formulation de comprimés d'ions multivalent Dans le récipient d'un mélangeur Turbula@, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de chlorure de calcium, 100 grammes de lactose, 2,5 g d'Aérosil@200 et 287,5 grammes d'Avicel@ PH101. L'ensemble des poudres est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 15 minutes, 10 grammes de stéarate de magnésium sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 3 minutes. Le mélange de poudres obtenu est introduit dans la trémie d'une machine à comprimer alternative de type Korsch EKO DMS. Des comprimés de masses homogènes de 5 mm de diamètre ont été obtenus. Exemple 5 : enrobage des formes solides contenant le principe actif à l'aide de polysaccharides carboxylés. L'enrobage des minigranules et des comprimés sont réalisés de manière similaire. La préparation des solutions d'enrobage de différents polysaccharides hautement carboxylés (acide pectique, acide alginique) sont similaires. 150 g d'acide pectique et/ou d'acide alginique sont introduits dans un bécher. 1350 g d'eau désionisée sont ajoutés sous agitation. L'ensemble est chauffé à 50 C sous agitation pendant 1 heure. Toutes les solutions préparées continuent d'être agitées et chauffées pendant leur pulvérisation sur les minigranules ou comprimés à enrober. Avant de commencer l'enrobage, les minigranules ou comprimés sont dépoussiérés par tamisage. L'enrobage des minigranules et des comprimés est réalisé dans un Aeromatic Fielder de type MP1. Les paramètres d'enrobage sont les suivants : - Débit d'air de sustentation : 80 m3/heure - Température de l'air de séchage à l'entrée de la chambre d'enrobage : 80 C. - Pression de pulvérisation du liquide d'enrobage : 2 bars - Débit de pulvérisation du liquide d'enrobage : 18 g/min - Quantité de minigranules ou comprimés : 1,5 kg - Quantité de liquide d'enrobage : 1,5 kg Afin de diminuer la viscosité du liquide d'enrobage, celui-ci est chauffé à 75 C. Exemple 6 : Enrobage des gélules A titre d'exemples, 100 grammes d'Eudragit@S100 en poudre sont dissous dans 1000 ml d'un mélange acétone/alcool isopropylique dans un rapport 4 : 6.10 grammes de triéthylcitrate sont ajoutés et sont dissous dans la solution précédente. L'enrobage des gélules est réalisé soit manuellement par trempage et séchage soit automatiquement en les introduisant dans un stréall commercialisé par la société Aeromatic Fielder. Dans ce dernier cas, à titre d'exemple, 300 gélules n 2, sont introduites dans un Stréa@ Il et sont enrobées par 1000 ml d'une solution contenant 10 % p/v d'Eudragit S100 par la technique de"Top Spray" (Pharmacotechnie Industrielle (p41, I. M. T. Editions, 1998, Chapitre 5.4, pages 328-329, Edité par Yves Rosetto et Coll.). L'opération d'enrobage est réalisée à 60 C et la vitesse de pulvérisation est de 20 grammes par minute. Exemple 7 : étude de libération et cinétique du principe actif Les études de libération de la caféine sont réalisées dans un dissolutest (Prolabo) à l'aide d'un spectrophotomètre UV-2101 PC, Schimadzu. Des essais de libération ont été réalisés dans des milieux de libération à pH 1,5 (pH de l'estomac) ; 6 (pH du début de l'intestin grêle) ; 6,5 sans pectinase et 6,5 avec pectinases. Milieu tampon pH 1, 5 : Pharmacopée Européenne 2001. Milieu tampon pH 6 : Pharmacopée Européenne 2001. Milieu tampon pH 6, 5 sans pectinase : 6,8 g de phosphate monopotassique et 1,4 gramme d'hydroxyde de sodium sont dissous dans 1000 ml d'eau désionisée. Le pH est ajusté si nécessaire. Milieu tampon pH 6,5 avec pectinases : 6,8 g de phosphate monopotassique et 1,4 gramme d'hydroxyde de sodium sont dissous dans 997 ml d'eau désionisée. 3 ml de solution de pectinases sont ajoutés. Préparations galéniques (1) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide pectique. (2) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide alginique. (3) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide pectique + 88 mg de minigranules contenant du CaCI2. (4) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide alginique + 88 mg de minigranules contenant du CaCI2. (5) gélules enrobées contenant 200 mg de comprimés enrobés avec de l'acide pectique + 176 mg de comprimés contenant du CaCI2. (6) gélules enrobées contenant 200 mg de comprimés enrobés avec de l'acide alginique + 176 mg de comprimés contenant du CaCI2. pH 6, 5 pH 6, 5 Gélules pH 1,5 pH 6 sans pectinases avec pectinases 1 0 0 80 % après 20' 100 % après 40' 1 0 0 78 % après 20' 100 % après 37' 2 0 0 82 % après 20' 100 % après 40' 2 0 0 79 % après 20' 100 % après 41' 3 0 0 0 % après 50' 5 % après 100' 10% après 200' 3 0 0 0 % après 50' 37 % après 100' 100% après 180' 4 0 0 0 % après 50' 5 % après 100' 10% après 180' 5 0 0 0 % après 50' 5 % après 100' 10 % après 200' 5 0 0 0 % après 50' 41 % après 100' 100 % après 180' 6 0 0 0 % après 50' 5 % après 100' 10 % après 180' 6 0 0 0% après 50' 44 % après 100' 100 % après 150' % en poids de libération du principe actif. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant au moins une gélule dont l'intérieur est essentiellement anhydre et dont l'enveloppe externe est susceptible d'être dégradée chimiquement ou enzymatiquement dans le côlon, ladite gélule contenant : - d'une part (i) au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, enrobée d'au moins un polysaccharide présentant des fonctions carboxyliques ; et - d'autre part (ii) au moins un cation polyvalent et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, ces deux parties (i) et (ii) étant séparées physiquement. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est formulé sous forme de poudre enrobée, de minigranules enrobées, de granules enrobées, de comprimés enrobés ou de gélules enrobées. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les ions divalents ou trivalents sont formulés sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la gélule est enrobée à l'aide d'un matériau qui se dissout ou se dégrade à un pH supérieur ou égal à 5. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle la gélule est enrobée à l'aide d'un matériau qui se dissout ou se dégrade à un pH supérieur ou égal à 6,5. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est destiné à une action pharmacologique systémique ou locale au niveau du côlon. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le polysaccharide d'enrobage du principe actif est constitué d'acide pectique ou d'acide alginique. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7 dans laquelle le polysaccharide d'enrobage du principe actif est constitué d'acide pectique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les ions inducteurs de la réticulation sont apportés par des sels ou des bases d'ions divalents ou trivalents choisis parmi le calcium, le magnésium, le zinc, le fer (II), le strontium, l'aluminium et le fer (III). 10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 dans laquelle l'enveloppe de la gélule est constituée de gélatine, d'un dérivé cellulosique, d'amidon ou de gomme. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le ou les principes actifs peuvent être formulés en présence de liants, de diluants, d'agents d'écoulement, d'agents lubrifiants, de pigments ou de sucres, tels que le saccharose, le lactose, la cellulose ou le chitosan. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le ou les sels ou bases de cations multivalent peuvent être formulés en présence de liants, de diluants, d'agents d'écoulement, d'agents lubrifiants, de pigments ou de sucres tels que le saccharose, le lactose, la cellulose ou le chitosan.