Brevet FR2824827A1 — publié le 20021122

l'herpès et les virus hépatiques. R, j (CH2)3 COOH Ra \ D H &4 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5-phényl-lH-indole, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies dépendantes des récepteurs de l'interleukine-8. L' L-8 (Interleukine-8) est une protéine de 72 acides aminés appartenant à la superfamille de protéines capables d'attirer les lencocytes, aussi qualifiées de cytokines C-X-C ou C-C cytokines intercrines ou plus récemment de chimiokines (Oppenheim et al., Annu. Rev Immunol., 1991, 9, 617-648). Différents noms ont été attribués à l'interlenkine-8 tels que NAP-1 (de l'anglais "neutrophil activating peptide-1"), NAF (de l'anglais "neutrophil activating factor") et "T-cell lymphocyte chemotactic factor". De nombreux membres de la famille des chimiokines ont été décrits comme étant impliqués dans les processus inflammatoires et dans la migration des leucocytes. La famille des chimiokines est composée de deux sous familles distinctes: les alpha- et les béta-chimiokines. Les alpha- chimiokines, comme l'L-8, le NAP-2 (de l'anglais "Neutrophil activating peptide-2 "), le MGSA/Gro, ou Gro-alpha (de l'anglais "melanoma growth stimulatory activity"), et l'ENA-78 (de l'anglais "Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78"), ont toutes des effets sur l' attraction et l'activation des leucocytes et plus particulièrement des neutrophiles. Cette sous-famille inclut aussi le PF-4 (de 1'anglais "Platelet Factor-4"), la béta-thromboglobuline et le CTAPm (de l'anglais "connective tissue activating protein III "), qui eux n'ont pas d'effet sur les neutrophiles. L'L-8 a été originellement identifiée par ses capacités à attirer et activer les leucocytes polymorphonucléaires (neutrophiles). Plus récemment, il a été montré que l'expression d'L-8 était rapidement induite dans différents tissus ou cellules comme les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales et même les neutrophiles, en réponse à des cytoLines pro-inflammatoires comme l'L-1 alpha ou béta ou le TNF alpha (de l'anglais "Tumor nocrosis factor") ou d'autres agents pro-inflammatoires comme le LPS (de l'anglais "Lipopolysacharid") (Van Damme J., Interlekin-8 and related chemotactic cytokines; 1994; The CytoLines Handhook, 2ème Ed. A.W. Thomson éditeur, Academic Press, London, pp: 185-208). De plus, certaines donnces de la littérature ont mis en évidence des taux systémiques d' IL-8 élevés dans certaines pathologies inflammatoires impliquant les neutrophiles, suggérant que l' L-8 et d' autres chimiokines de la méme famille, peuvent être des médiateurs fondamentaux de l' activation des neutrophiles (Van Damme, Interlenkin 8 and related chemotactic cytoLines; 1994; The Cytokines Handbook, 3éme Ed. A.W. Thomson éditeur, Academic Press, London, pp: 271-311). Le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 appartiennent à la famille des chimiokines et, comme l'L-8, ces protéines ont également été dénommées par différents termes. Ainsi, les Gro-alpha, béta et gamma ont été appelés respectivement MGSA (de l'anglais "Melanoma Growth Stimulatory Activity") a, b et g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol., 1986, 129, 375-384; Cheng et al., J. Immunol., 1992, 148, 451-456). Toutes ces chimiokines appartiennent au groupe des alpha-chimiokines qui possèdent un motif ELR (Aspartate-Leucine-Arginate) en amont du motif CXC caractéristique de ce sous groupe. Ces chimiokines se lient toutes au récepteur de type 2 ou CXCR2. Deux récepteurs de 1'IL-8 appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G ont été caractérisés et clonés: le récepteur de l'L-8 de type A (L-8RA) ou CXCR1 qui lie avec une forte affinité l'L-8 et le GCP-2 (de l'anglais "granulocyte chemoattractant protein 2 "), et le récepteur de l' L-8 de type B (L-8RB) ou CXCR2 qui a comme ligands spécifiques l'L-8, le GCP-2, le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 (Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18). Ces deux récepteurs possèdent une homologie de séquence en acides aminés de 77%. De nombreuses publications ont mis en évidence des taux anormalement élevés d'L-8 dans la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, l'asthme, la muccoviscidose, l'infarctus du myocarde, et le psoriasis (Baggiolini et al., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101; Mille and Krangel., Crit. Rev. Immunol., 1992, 12, 17-46; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol., 1991, 9, 617 648; Seitz et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 463-469; Miller et al., Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 146, 427-432; Donnelly et al., Lancet, 1993, 341, 643-647). L'L-8 semble étre impliquce dans les phénomènes d'ischémie-reperfusion du poumon (Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657). Un anticorps dirigé contre l'L-8 ayant la capacité de bloquer la migration in vitro des neutrophiles de lapin induite par l'L-8, prévient les dommage tissulaires résultant d'un processus d'ischémie/reperfusion pulmonaire chez le lapin. L'L-8 semble jouer un rôle majeur dans les altérations dues à une hypoxie/reperfusion du myocarde (Kukielka et al., J. Cln. Invest., 1995, , 89-103). Une autre étude a mis en évidence des effets bénéfiques d'un anticorps neutralisant de 1'IL-8 dans un modèle de pleurésie induite par des endotoxines chez le lapin (Broadus et al, J. Immunol., 1994, 152, 29602967). L'implication de 1'IL-8 dans les inflammations du poumon ainsi que son rôle délétère ont été mis en évidence à l'aide d'anticorps neutralisants de 1'IL-8 dans un modèle d'atteinte pulmonaire induite par une instillation d'acide dans les poumons du lapin (Folkesson et al., J. Clin. Invest.,1995, 96, 107-116) et dans un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par des endotoxines (Yokoi et al., Lab. Invest., 1997, 76, 375-384). D'autres rapports ont montré des effets bénéfiques similaires avec des anticorps neutralisants de 1'IL-8 dans des modèles animaux de dermatose, d'arthrite et de glomérulonéphrite (Akahoshi et al., Lymphokine and Cytokine Res., 1994, 13, 1 13-1 16; Nishimura et al., J. Leakoc. Biol., 1997, 62, 444-449; Wada et al., J. Exp. Med., 1994, 180, 1135-1140). De plus, des souris déficientes en récepteurs de l'interleukine-8 ont été générées par élimination du gène codant pour le récepteur murin de 1'IL-8 homologue au récepteur humain de type 2 (CXCR2) (Cacalano et al., Science, 1994, 265, 682-684). Bien que ces souris soient saines, les caractéristiques de leurs neutrophiles sont modifiées. En effet, leur capacité de migration dans le péritoine est diminuée en réponse à une injection intra-péritonéale de thioglycolate. Tous ces résultats démontrent que les chimioLines de la famille de 1'IL-8 sont d'importants médiateurs de la migration et de l'activation des neutrophiles et d'autres types cellulaires telles que les cellules endothéliales dans certaines conditions inflammatoires. De plus, les chimiokines de la famille de 1'IL-8 ont été décrites comme jouant un rôle important dans la croissance tumorale, la formation de métastases et l'angiogénèse tumorale dans de nombreux types de cancers (Hehert and Baker, Cancer lnvest., 1993, 11, 743-750; Richards et al., Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512). Certains composés capables de se lier aux récepteurs de l'L-8 sont décrits dans l'art antérieur: WO 96/18393, par exemple, divulgue des dérivés de l'acide 1-benzyl 2-indolecarboxylique, capables de se lier à certains récepteurs de l'IL-8 avec un effet inhibiteur. Plus récemment, selon WO 99/06354, des composés dérivés de l'urée ou de la thiource ont également été présentés comme antagonistes des récepteurs à l'IL 8. L' invention propose de nouveaux composés non peptidiques, dérivés de Sphényl-lH-indole qui ont la propriété de se lier au récepteur CXCR2 de l'IL-8 et des autres chimiokines de la méme famille comme le NAP-2, le Gro-alpha ou l'ENA-78, en se comportant comme antagonistes. La présente invention a donc pour objet les nouveaux dérivés de S-phényllH indole de formule (I): R2 R;t 1 (CH2)3-COOH R3 H R4 (I) dans laquelle: - R représente: - un atome d'hydrogène, - un groupe (C-C4) alkyle, - un groupe (C-C4)alcoxy, - un atome de chlore, brome ou fluor, un groupe trifluorométhyle, - un groupe trifluorométhoxy, - un groupe cyano, - un groupe nitro, - un groupe amino, - un groupe (C-C4)alcényle, un groupe (C-C4)alkylthio, s - un groupe (C-C4)alcanoyle, - un groupe hydroxy(C-C4)alkyle, - un groupe -NH-SO2-Rs o Rs est un groupe (C-C4) alkyle, - un groupe trifluorométhanesulfonyle, ou - un groupe -NH-C(0)-R6 o R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C-C4)alkyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NH-C-N; - ou bien R et R2 sont liés à deux atomes de carbone consécutifs du groupe phényle qu'ils substituent et forment avec ces deux atomes de carbone un groupe triazole; - R3 et R4 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome ou un groupe (C-C4)alkyle ou (C-C4) alcoxy; ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. Par (C-C4)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Par alcényle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, linéaire ou ramifié, insaturé comprenant une double liaison. Les composés actuellement préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle: - R représente: - un atome d'hydrogène, - un groupe (C-C2)alkyle, - un groupe méthoxy, - un atome de chlore, brome ou fluor, - un groupe trifluorométhyle, - un groupe trifluorométhoxy, - un groupe cyano, - un groupe nitro, - un groupe amino, - un groupe -CH=CH2, un groupe méthylthio, - un groupe méthanoyle, - un groupe hydroxyméthyle, - un groupe méthanesulfonamido, - un groupe trifluorométhanesulfonyle, ou - un groupe formylamino ou acétylamino; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NH-C-N; - ou bien R; et R2 sont liés à deux atomes de carbone consécutifs du groupe phényle qu'ils substituent et forment avec ces deux atomes de carbone un groupe triazole; - R3 et R4 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de chlore ou fluor ou un groupe méthyle; ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. On préfère également actuellement plus particulièrement les composés remplissant au moins l'une des conditions suivantes: - R et R2 substituent respectivement les positions 4 et 3, ou de prétérence 3 et 4 du phényle auquel ils sont liés, - R2 représente un groupe hydroxy ou -NH- C_N, - R4 substitue la position 3 du phényle auquel il est lié, et - R3 représente un atome de chlore ou de fluor, de préférence de fluor, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent être salifiés avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par base minérale, on comprend les hydroxydes de métaux alcalins tels la soude, la potasse, la lithine, ou alcalino-terreux tels que la chaux. Par base organique, on entend les amines primaires, secondaires ou tertiaires, les aminoalcools, certains hétérocycles azotés non toxiques, ainsi que les acides aminés basiques. Parmi les sels, on préfère les sels de sodium ou de potassium, et les sels de lysine, d'arginine ou de 2-amino-2-méthyl- 1,3-propanediol. Les composes de formule (I) scion l'invention sont, par exemple, préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel R, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I), R représente un groupe (C-C4)alkyle, et X et Y représentent indépendamment un atome de brome ou d'iode. SCHEMA 1 H3C CH3 (CH2)3 COOR H3C 1 y(CH2)i COOR XR3 H3C o-B jR3 H R. H R4 (III) (IV) R2 U' IIt) / R. R (CH2)3 COOR -;R3(II) H R4 (I) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse des esters correspondants de formule: Ri2 (CH2)3-COOR R3 (II) H R4 dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et R représente un groupe (C-C4)alkyle, en particulier, un groupe éthyle ou de prétérence méthyle. Les composés (II) sont des intermédiaires nouveaux et font partie intégrante de l'invention. L'hydrolyse des composés (II) en acide (I) est effectuée selon des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'une solution hydro alcoolique d'hydroxyde de sodium. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par un couplage de Suzuki: a) soit entre le composé de formule (m): (CH2)3-COOR \R (III) H R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour (I), R représente un groupe (C-C4)alkyle et X représente un atome de brome ou d'iode, et l'acide boronique de formule (1): B(OH)2 R2 J (1) R. dans laquelle R et R2 sont tels que définis pour (I); b) soit entre le composé de formule (IV): H3C$:H3 H3C> H3C o BR3 H (IV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour (I), R représente un groupe (C-C4)alkyle, et le composé de formule (2): R2 ' (2) dans laquelle R et R2 sont tels que définis pour (I) et Y représente un atome de brome ou d'iode. Ce couplage est effectué en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, de préférence, en présence de chlorure de lO lithium et de carbonate de sodium. Le couplage décrit en a) peut également être effectué entre le composé (m) et un acide boronique de formule (l'): B(OH)2 RI2 (1) dans laquelle R'; et R'2 représentent respectivement R ou R2, ou un groupe précurseur ou protecteur des groupes R ou R2 assurant une synthèse univoque des composés de formule (I), à condition que lorsque R' est R, alors R'2 n'est pas R2 et vice versa. De même, le couplage décrit en b) peut également être effectué entre le composé (IV) et un dérivé halogéné de formule (2'): RI2 R', (2') dans laquelle R' et R'2 sont tels que définis pour (1') et Y représente un atome de brome ou d'iode. La transformation de R' et R'2 en R et R2, respectivement, est effectuce par des techniques bien connues de l'homme du métier. Selon une autre alternative, les composés de formule (II) peuvent étre préparés en faisant réagir sur le composé de formule (m), un dérivé de l'étain de formule (3): sn(cH3)3 R2 tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium, et de triphénylarsine. Un composé de formule (II) peut également étre obtenu à partir d'un autre composé de formule (II) en une ou plusieurs étapes, en transformant le substituant R ou /et R2 par des méthades classiques bien connues de l'homme de l'art. Les acides boroniques (1) et (1') ainsi que les dérivés halogénés (2) et (2') sont des composés commerciaux, ou bien préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (IV) sont préparés, par exemple, à partir des composés de formule (m), par action de pinacolborane, en présence d'un catalyseur au palladium tel que le 1,1'-bis(diphénylphosphino) ferrocènedichloropalladium (II) et d'une base comme la triéthylamine. Les composés de formule (m) sont, par exemple, obtenus par une réaction de Fischer entre le composé de formule (5): C(o)(CH2)4-CooR RJ (5) 3 R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour (I), et R représente un groupe (C-C4)alkyle, et une phénylhydrazine de formule (4): 3, (4) NHNH2 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode. Cette réaction de Fischer s'effectue par exemple en présence de dichlorure de zinc dans l'acide acétique, à une température comprise entre 20 et 80 C. Les composés de formule (4) sont commerciaux ou obtenus selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les composés (5) peuvent être obtenus, par exemple, par une réaction de type Friedel et Cratt entre le benzène de formule (6): :[: (6) R3 R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour (I), et le chlorure d'acide Cl-C(0)(CH2)4-COOR o R représente un groupe (C-C4)alkyle, en présence d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium. Les composés de formule (I) selon l'invention ont fait l'objet d'études biologiques. Leur effet inhibiteur sur les chimiokines IL-8 et Gro-alpha a été déterminé par les tests in vitro suivants: A) Test de liaison aux récepteurs de l'IL-8 L'IL-8 humaine marquée à l'iode 125 ([25I]-IL-8) (NEN, Les Ulis) possède une activité spécifique voisine de 2,200 Ci/mmol. Le récepteur CXCR2 humain recombinant a été exprimé dans des cellules HEK 293 (ATCC, CRL-1573), K-562 (ATCC, CCL-243) ou THP-1 (ATCC, TIB-202). Les cellules HEK 293 sont maintenues en culture dans du milieu DMEM (de l'anglais "Dulbecco modified eagle's medium ") (GIBCO) contenant 4,5 g/l de glucose, 10 % de sérum de veau f_tal, 1% de Glutamax, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM de sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100,ug/ml de streptomycine. Les cellules K-562 et THP-1 sont maintenues en culture dans du milieu RPMI1640 (GIBCO) contenant 10 % de sérum de veau f_tal, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM de sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 g/ml de streptomycine. Les cellules sont utilisées lorsque les cultures ont atteint 80 % de confluence. Les membranes sont préparées selon le protocole précédemment décrit (Bastian et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) excepté le tampon d'homogéncisation qui a été remplacé par une solution saline tamponnée à pH 8,0 contenant 20 mM de Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 1,2 mM de MgSO4 (sulfate de magnésium), 0,1 mM d'EDTA (acide éthylenediaminetétraacétique) et 25 mM de NaCl (chlorure de sodium). Les expériences de compétition sont réalisces dans des plaques 96 puits de 1 ml, à température ambiante, sous un volume final de 0,25 ml. Les membranes diluces dans une solution de 20 mM de Bis-Trispropane et de 0,4 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 8,0 contenant 1,2 mM de MgSO4, 0,1 mM d'EDTA, 25 mM de NaCl et 0,03 % de CHAPS (3-[(cholamidopropyl) diméthylammonio]- 1 -propanesulfonate) sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (de 100,uM à 0,01 nM) et 150 pM de [2sI] -L-8. La liaison non-spécifique est détermince en présence de 300 nM d'L-8 non marquée. Après 60 minutes d' incubation à température ambiante, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure à + 4 C dans une solution de polyéthylènimine 1 % (poids/volume) et de SAB (de l'anglais " serum alLumin bovine) 0,5 % (poiés/volume). Les filtres sont lavés avec une solution contenant 25 mM de NaCl, 1 mM de MgSO4, 0,5 mM d'EDTA et mM de Tris-HCl tamponnée à pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée dans un compteur gamma. Les affinités des composés décrits dans la présente invention ont été aussi déterminces par un test de liaison sur cellules entières. Les cellules THP-1 ou K-562 transfectées sont mises en suspension dans le tampon de test de liaison PBS (de l'anglais " phosphate buffered saline ") sans calcium ni magnésium contenant 0,5 % de SAB (poids/volume), pH 7,4 à raison de 2,5 x 106 cellules/ml. Les expériences de compétition sont réalisoes dans des plaques 96 puits de 1 ml dans un volume final de 0,25 ml. 0,5 x 106 cellules sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (100 M à 0,01 nM) et 150 pM de [25I]-IL- 8. La liaison non spécifique est détermince en présence de 300 nM de chimioLine non radiomarquée. Après 90 minutes d' incubation à + 4 C, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure dans une solution de polyéthylènimine 3 % (poids/volume). Les filtres sont lavés avec une solution de PBS à pH 7,4 contenant 0,5 M de NaCl. La radioactivité contenue dans les filtres est mesurée dans un compteur gamma. Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention testés à la concentration de 10 M inhibent de 95 % au moins la liaison de la [25I]IL-8 sur le récepteur CXCR2. B) Mesure des flux calciques Les effets des composés de la présente invention ont été évalués sur les flux calciques induits par l'IL-8 ou le Gro-alpha. Des cellules THP- 1 exprimant les récepteurs CXCR2 recombinants, des cellules U937 différentices avec du DMSO (diméthylsulfoxyde) à 1 % (volume/volume) ou des cellules Eol3 sont incubées en présence d'un indicateur fluorescent, le Fura-2 AM, à la concentration de 5 M pendant 1 heure à 37 C. Après cette période de charge, les cellules sont lavées et mises en suspension à la concentration de 1 x 106 cellules/ml dans une solution saline contenant: 136 mM de NaCl, 4,7 nM de KCl, 1,2 mM de MgSO4, 1,6 mM de CaCl2, 1,2 mM de KH2PO4, 11 mM de glucose, 5 mM de HEPES (N-[2hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2 éthanesultonique acide]), pH 7,4. La suspension cellulaire (2 ml) est placée dans une cuve en quartz et l'intensité de fluorescence à 510 nm est mesurée sur un spectrofluorimètre de type LSSOB (Perkin-Elmer) après des excitations alternativement à 340 nm et 380 nm. Le rapport des intensités de fluorescence après excitation à 340 nm et 380 nm est déterminé et la concentration calcique intracellulaire [Ca2+]i est calculée suivant la formule: [Ca2+]i= K (R-Rmin) (Sf2/Sb2) (Rmax-R) dans laquelle: K représente la constante d'affinité du complexe Fura-2 et calcium, Rmax est l'intensité de fluorescence maximale détermince après addition de 1 M du ionophore Bromo-A23187, Rmin est le rapport minimal déterminé après addition de mM d'EGTA (acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique) consécutif à l'addition d'ionophore et Sf2/Sb2 est le rapport des valeurs de fluorescence sous excitation à 380 nm déterminées aux Rmin et Rmax, respectivement. Après une période de stabilisation de 1 minute, pendant laquelle la concentration calcique intracellulaire basale est déterminée, le composé à tester ou le véhicule contrôle est ajouté aux cellules. Après une période d'incuhation de 2 minutes pendant laquelle la concentration de calcium est mesurce, les cellules sont stimulées avec les différents agonistes (IL-8 ou Gro-alpha). La concentration calcique est mesurée pendant 2 minutes. Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention inUibent la libération de calcium induite par l'IL-8 ou le Gro-alpha. L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative d' une action antagoniste de l ' IL8 et permet d' envisager leur utilisation en thérapeutique. Ainsi, l'invention a également pour objet les composés (), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament. Aussi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou d'un de leurs sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif chez les mammifères, notamment chez l'homme, de maladies dépendantes d'une activation du récepteur CXCR2 de l' IL-8 et des chimiokines de la même famille, et qui sont généralement caractérisces par une invasion massive de neutrophiles. Parmi les maladies qui peuvent être traitées, en administrant une quantité thérapeutiquement suffisante, d' au moins l'un des composés de formule (I), on peut citer les dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoide, l'asthme, l' obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l' angiogénèse, l' athérosclérose, l' ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques, la méningite, l'herpès encéphalique, les vascularites du SNC, les traumatismes cérébraux, les tumeurs SNC, les hémorragies subarachnoïdes, les traumatismes post-chirurgicaux, la mucoviscidose, le travail prénatal, la toux, le prurit, la pnenmonie interstitielle, l' hypersensibilité, l' arthrite induite par les cristaux, l'arthrite de la maladie de Lyme, la fibrodysplasie ossifiante progressive, les pancréatites aiguës ou chroniques, les hépatites alcooliques aiguës, les entérocolites nocrosantes, les sinusites chroniques, les uvéites, les polymyosites, les vascularites, l'acné, les ulcères gastriques et duodénaux, la maladie coeliaque, les oesophagites, les glossites, les obstructions pulmonaires, les hyper réactivités pulmonaires, les bronchiolites aboutissant aux pneumonies, les bronchectasies, les bronchiolites, les bronchiolites proliférantes, les bronchites chroniques, les dyspnées, l'emphysème, l'hypercapnie, l'hypoxémie, l'hypoxie, la réduction chirurgicale du volume pulmonaire, la fibrose pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, l'hypertrophie du ventricule droit, la sarcoïdose, les atteintes des petites bronchioles, les erreurs de ventilation-perfusion, les sifflements respiratoires, les lupus, les maladies associées à une angiogénèse pathologique, comme le cancer, la prolifération des cellules tumorales et la formation de métastase dans le cas, par exemple, du mélanome et l'ischémie cérébrale. L'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatode, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l' inflammation du c810n, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l' attaque d' apoplexie, l' infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d' allogreffes, le paludisme, la resténose, l' angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques. Les composés de formule (I) doivent être administrés en quantité suffisante pour antagoniser 1'IL-8 en se fixant de façon compétitive sur ses récepteurs. La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie et est généralement comprise entre 0,01 et 10mg/kg. Les composés de formule (I) peuvent également être associés à un autre principe actif. Dans le cadre de leur utilisation thérapeutique, les composés de formule (I) seront généralement administrés sous des formes varices, en association avec les excipients couramment utilisés. Aussi, la présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule, un support ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. La formulation utilisée pourra être une forme orale, telle que par exemple des gélules, des comprimés contenant le principe actif solide sous une forme pulvérisée ou micronisée, un sirop ou une solution contenant le principe actif en solution, en suspension, en émulsion ou en microomulsion. La formulation peut également se présenter sous une forme administrable pour un usage topique, par exemple une crème ou une lotion ou un dispositif transdermique tel qu'un patch adhésif. On peut également formuler le principe actif pour un mode d' administration par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Les PREPARATIONS et EXEMPLES suivants il lustrent l 'i nvention s ans toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisées: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, quat = quadruplet, q = quintuplet. PREPARATION 1 Ester méthylique de l'acide 4-fluoro--oxobenzènehexanoque, composé 5.1 On prépare une suspension de 2,59 g de chlorure d'aluminium dans 4 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 5 C et on ajoute progressivement un mélange de 0,97 ml de fluorobenzène et 1,31 ml de l'ester méthylique de l'acide 6-chloro-6-oxo hexanoque dans 3 ml de dichlorométhane en maintenant la température entre -4 et -7 C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 20 C et, après 15 heures, on hydrolyse sur de l'eau glacée acidifiée. Le mélange est extrait par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère ainsi 2 g de produit brut que l' on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 96/4, v/v. On obtient ainsi 1,26 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement 63 %) F = 58-59 C Selon le méme mode opératoire, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 3,4-difluoro--oxobeuzènehexanoque, composé 5. 2; F = 41-43 C, - Ester méthylique de l'acide 4-chloro-oxobenzènehexanoque, composé 5.3; F = 67-69 C, - Ester méthylique de l'acide 3,4-dichloro--oxobenzènehexanoque, composé 5.4. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8,01(d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,54 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 2,96 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,72 (m, 4H). - Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-méthyl-ú-oxobeuzènehexanoque, composé 5.5. - Ester méthylique de l'acide 4-fluoro-3-méthyl-ú-oxobenzènehexanoque, composé 5.6. s PREPARATION 2 Ester méthylique de l'acide 5-iodo-2-(4-fluorophényl)-lH-indole-3 butanoque, composé III.1 Un mélange de 9,79 g du composé 5.1, 14,43 g de 4-iodophénylhydrazine, 8,41 g de chlorure de zinc dans 82 ml d'acide acétique est chauffé à 70 C pendant heures. Après refroidissement, 80 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole /acétate d'éthyle, 9/1, v /v. F= 112-114 C. Selon le méme mode opératoire, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-fluorophényl)-lH-indole-3 butanoque, composé III.2; F = 96-98 C - Ester méthylique de l'acide 2-(3, 4-difluorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 butanoque, composé III.3; F = 118120 C - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 butanoque, composé III.4, RMNlH: (300 MHz, CDCl3): 8,03 (s, 1H, NH); 7,94 (s, 1H); 7,46 (m, SH); 7,15 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 2,83 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,95 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-iodo-lH-indole-3 butanoque, composé III.5, RMNH (300 MHz, CDC13): 8,02 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,98 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthylphényl)-5-iodo-lH indole-3-butanoïque, composé III.6, F = 127-128 C, - Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluoro-3-méthylphényl)-5-iodo-lH indole-3-butanoque, composé III.7, F = 119-120 C. PREPARATION 3 Ester méthylique de l'acide 5-(4-beuzyloxyphényl)-2-(4-fluorophényl)-lH indole-3-butanoque, composé II'.1 0,8 g de composé 111.1, 625 mg d'acide 4-benzyloxyphénylboronique, 233 mg de chlorure de lithium, 106 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 4,6 ml de carbonate de sodium dans 45 ml de méthanol et 45 ml de toluène sont agités à reflux pendant 3 heures 30 minutes. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 85/15, v/v (Rendement 57 %); F= 113-115 C. Selon un mode opératoire analogue, le composé suivant est préparé: - Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5-(3,4-diaminophényl) lHindole-3-butanoque, composé II'.2 RMN'H (300 MHz, DMSO): 11,10 (s, 1H, NH) ; 7,65 (dd, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,38 (m, 3H); 7,25 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 4,50 (s, 4H); 3,52 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,90 (q, 2H). Les composés (II) présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont également préparés selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 3. Rl (CH2)3-COOCH3 =R3 (II) H R4 TABLEAU 1 Composés Rl R2 R3 R4 F; C II.1 3-CF3 H F H 140- 142 II.2 3-F H F H (a) II.3 4-CH2CH3 109- 111 II.4 4-OCF3 H F H 145- 147 II.5 4-Cl 102- 104 II.6 4-OCH3 115- 117 II.7 4-CH3 116-121 II.8 4-SCH3 H F H (b) II.9 4-F H F H (c) II.10 4-CH2OH H F H (d) II.11 3Cl H F H 120-121 II.12 4-CH=CH2 (e) II.13 4-Br 136- 144 II.14 3 -NHC(0) CH3 172- 174 II.15 4-C-N 163- 165 II.16 2-F H F H (f) II.17 4-CHO H F H (g) II.18 4-CH2OH 3-F (h) II.19 3-NO2 145- 147 (a) RMNH (300 MHz, CDCl3): 8,02 ( s, 1H, NH); 7,81 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,26 (m, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,01 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 2,37 (t, 2H); 2,04 (q, 2H). (b) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,01 (s, 1H, NH); 7,79 (s, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,43 (s, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,18 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 2, 92 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). (c) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,01 (s, 1H, NH); 7,75 (d, 1H); 7,62 (m, 52H); 7,53 (m, 2H); 7,41 (s, 2H); 7,19 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2, 35 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). (d) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,02 (s, 1H, NH); 7,81 (s, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,46 (m, 4H); 7,19 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2, 93 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). (e) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,05 (s, 1H, NH); 7,82 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,57-7,40 (m, 6H); 7,18 (m, 2H); 6,78 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,28 (d, 1H) ; 3,62 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). (f) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,04 (s, 1H, NH); 7,78 (s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,42 (s, 2H); 7,20 (m, 5H); 3,60 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 2, 04 (q, 1 5 2H). (g) RMNIH (300 MHz, DMSO): 11,38 (s, 1H); 10,05 (s, 1H, NH); 7,98 (m, H); 7,68 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,37 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 2, 91 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,91 (q, 2H). (h) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,02 (s, 1H, NH); 7,82 (s, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,51-7,26 (m, 6H); 4,77 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). PREPARATION 4 Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5-(4-hydroxyphényl)-lH indole-3-butanoque, composé II.20 0,2 g de composé II'.1 solubilisés dans 8 ml de tétrahydrofurane sont agités sous courant d'hydrogène, en présence de palladium sur charbon, pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite et la célite est rincce au méthanol. Les solvants du filtrat sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8/2, v/v (Rendement 80 %); F = 141-143 C. PREPARATION 5 Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5-(4-nitrophényl)-lH indole-3-butanoque, composé II.21 255 mg de composé III.1 et 500 mg de triméthyl(4-nitrophényl)stannane sont solubilisés dans 11,6 ml de dioxane. 73 mg de triphénylarsine et 55 mg de tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium sont additionnés puis le mélange réactionnel est chanffé à 50 C pendant 24 heures. Une fois le mélange réactionnel revenu à température ambiante, 12,6 ml d'eau sont ajoutés. De l'éther diéthylique est additionné. Après filtration et extraction à l'éther diéthylique, la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du toluène (Rendement 60 %); F = 190-191 C. PREPARATION 6 Ester méthylique de l'acide 5-(3-aminophényl)-2-(4-fluorophényl)-lH indole-3-butanoque, composé II.22 Un mélange de 0,76 g de composé 1I.I9 et de 2,13 g de chlorure d'étain dihydrate dans 30 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 3 heures 20 minutes. Après retour à température amblante, le mélange réactionnel est versé sur 65 g de glace et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4N est ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH = 7. Après extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur u ne co l onne de gel de silice en élu ant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, /15, v/v (Rendement 59 %) RMNIH (300 MHz, DMSO): 11,20 (s, 1H, NH); 7,70 (s, 1H); 7,65 (dd, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,06 (t, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 6, 50 (d, 1H); 5,10 (s, 2H, NH2); 3,51 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,90 (q, 2H). De la méme manière, le composé suivant est préparé: Ester méthylique de l'acide 5-(4-aminophényl)-2-(4-fluorophényl)-lH indole-3-butanoïque, composé II.23; F = 65-68 C. PREPARATION 7 Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5 (3méthanesulfonamidophényl)-lH-indole-3-butanoque, composé II.24 A 100 mg de composé II.22 dans 1 ml de pyridine, 48 pl de chlorure de mésyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 2 heures minutes. Après retour à température ambiante, de la glace est additionnée et une solution aqueuse chaude d'acide chlorhydrique 3N est additionnée jusqu'à l'obtention d'un pH = 1. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite (Rendement 97%). RMNlH (300 MHz, DMSO): 11,30 (s, 1H, NH), 9,80 (s, 1H, NH); 7,79 (s, 1H); 7,67 (dd, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,44 (m, 3H); 7,36 (m, 3H); 7,17 (m, 1H); 3, 51 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,90(q, 2H). PREPARATION 8 Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2 dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoque, composé IV.1 A 40 ml de dioxane en présence de 230 mg de 1,1' bis(diphénylphosphino) férrocènedichloropalladium (II), sont ajoutés successivement 4,1 g de coinposé III.1, 3,9 ml de triéthylamine et 2,1 ml de pinacolborane. Le mélange réactionnel est chanffé à 80 C pendant 2 heures. La suspension est alors filtrée et lavoe au toluène. Ensuite, le filtrat est extrait au toluène et la phase organique est lavoe à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium, (Rendement 98%); F = 166-168 C. Selon un mode opératoire analogue, les composés suivants sont préparés: Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-(4,4,5,5-tétraméthyl 1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoque, composé IV.2, F = 164-166 C, - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4,4,5,5tétraméthyl 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoque, composé IV.3, RMNIH (300 MHz, CDCl3): 8,O4 (s, 1H); 7,98 (s, 1H, NH); 7,64 (dd, 1H); 7, 57 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,28 (t, 2H); 1,97 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-difluorophényl)-5-(4,4,5,5tétraméthyl 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoique, composé IV.4, F = 175-177 C, - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthylphényl)-5-(4,4,5,5 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoique, composé IV.5, F = 164-165 C, - Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluoro-3-méthylphényl)-5-(4,4,5,5 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-indole-3-butanoique, composé IV.6, *F = 150-152 C. PREPARATION 9 4-Bromophényltrifluorométhylsulfoxyde, composé 2.1 A 474 mg de 1-bromo-4[(trifluorométhyl)thio]benzène dans 2,55 ml d'acide acétique, sont additionnés à 40 C, 358 mg d'eau oxygénée et 360 IJl d'acide acétique, puis 322 mg d'eau oxygénce. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures 25 minutes et pendant 12 heures à température ambiante puis est versé sur 9 ml de glace. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau froide puis purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 9/1, v/v (Rendement 53 Yo). F = 64-66 C. PREPARATION 10 N-(2-iodophényl)cyanamide, composé 2.2 A 3,22 g de 3-iodoaniline dissous dans 13 ml d'éther diéthylique, sont additionnés goutte à goutte à une température inférieure à 0 C et sous atmosphère inerte 1,05 g de bromure de cyanogène dans 7 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à cette température puis pendant 17 heures à température ambiante. La suspension est filtrce et lavée à l'éther diéthylique. Les solvants du filtrat sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 95/5, v/v; F = 117-118 C. PREPARATION 11 Ester méthylique de l'acide 2-(4-fluorophényl)-5-(3-fluoro-4 hydroxyphényl)-lH-indole-3-butanoque, composé II.25. Le composé Il.25 est préparé selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 3, à partir du composé IV.1 et du 4-bromo-2-fluorophénol. RMNH (300 MHz, DMSO): 11,25 (s, 1H, NH); 7,77 (s, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,46 (dd, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,01 (t, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,90 (q, 2H) Selon un mode opératoire analogue, les composés (II) présentés dans le TABLEAU 2 et 3 ci-après, sont préparés R, (CH2)3-COOCH3 R ^: _F (II) H TABLEAU 2 Composés -Rl R2 F; C ou RMNI H II.26 3-CH3 4-OH (b) II.27 H 3-OH (cl) II.28 3-SO2CF3 H 158-160 II.29 3-NHCHO(al) H (dl) II.30 3-NO2 4-OH (e) II.31 3-NH-C_N (fl) (a) à partir du dérivé iodé décrit dans J.A.C., 1997, 119, 7271-7280 (b) RMNIH (300 MHz, CDCl3): 7,94 (s, 1H, NH); 7,64 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,32 (m, 4H); 7,09 (m, 2H); 6,79 (d, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 2,28 (m, H); 1,97 (q, 2H). (c) RMNlH (300 MHz, DMSO): 11,25 (s, 1H, NH); 9,45 (s, 1H, OH); 7,77 (s, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,38 (m, 4H); 7,24 (t, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,71 (d, 1H); 3,56 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,91 (q, 2H). (d) RMNH (300 MHz, DMSO): 11,30 (s, 1H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 8,32 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,57 (m, 1H); 7,40 (m, 6H); 3,55 (s, 3H); 2,89 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,90 (q, 2H). (el) RMNIH (300 MHz, DMSO): 11,30 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,95 (m, 2H); 7, 68 (m, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,22 (d, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 1,92 (q, 2H). (fl) RMNIH (300 MHz, DMSO): 11,30 (s, 1H, NH); 7,80 (s, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (m, SH); 7,20 (m, 1H); 6,92 (dd, 1H); 3,55 (s, 3H); 2, 89 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,88 (q, 2H). HO: (CH2)3-COOCH3 >\R3 (II) \ D H 14 TABLEAU 3 Composés -R3 -R4 F; C II.32 C1 H II.33 C1 C1 (a2) II.34 (b2) II.35 C1 -CH3 164- 165 II.36 -CH3 160- 161 (a2) RMNH (300 MHz, DMSO): 11,30 (s, 1H, NH); 9,50 (s, 1H, OH); 7,87 (d, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,64 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,37 (m, 2H); 6,85 (d, 2H) ; 3,55 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,90 (q, 2H). (b2) RMNIH (300 MHz, DMSO): 11,25 (s, 1H, NH); 9,48 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 1H); 7,70-7,45 (m, 5H); 7,37 (m, 2H); 7,86 (d, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,90(t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,90(q, 2H). PREPARATION 12 Ester méthylique de l'acide 5-(lH-1,2,3-beuzotriazol-5-yl)-2-(4 fluorophényl)-1H-indole-3-butanoque, composé II.37. 36 mg de composé II'.2 dans 2 ml d'une solution éthanol/eau à 50% sont acidifiés jusqu'à pH = 2 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Ensuite 7 mg de nitrite de sodium dans un minimum d'eau sont additionnés goutte à goutte à 0 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0 C puis pendant 3 heures 45 minutes à température ambiante. Après addition d'eau et d'acétate d'éthyle et quelques minutes d'agitation, la phase organique est séparée de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Après év ap oration des sol vants sous pres si on rédu ite, le résidu ob tenu e st puri fié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle, 8/2, v/v (Rendement 27 %) RMNH (300 MHz, CDC13): 8,45 (s, 1H, NH); 8,05 (s, 1H); 7, 93 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,39 (s, 2H); 7,12 (t, 2H); 3,60 (s,3H); 2,95 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,05 (q, 2H). EXEMPLE 1 Acide 2-(4-fluorophényl)--(4-hydroxyphényl)-lH-indole-3-butanoque Un mélange de 130 mg de composé II.20, 0,65 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 2 ml de dioxane est préparé. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures 15 minutes. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau puis acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 1. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole puis séché sous pression réduite (Rendement 80 %); F= 181 - 183 C. Selon un mode opératoire analogue, les EXEMPLES 2 à 34 présentés dans le TABLEAU 4 ci-après sont préparés: R12 (CH2)3-COOH R3 (I) H R4 TABLEAU 4 EXEMPLES -R -R2 -R3 -R4 F ( C) 2 3-CF3 H F H 171-173 3-F H F H 147- 149 4-CH2CH3 H 157- 159 4-OCF3 H F H 173-175 6 4-Cl H F H 191-193 7 4-OCH3 H F H 193- 195 8 4-CH3 H F H 185- 189 9 4-SCH3 H F H 145- 150 4-F H F H 186-188 11 4-CH2OH H F H 148- 150 12 3-Cl H F H 88-90 13 4-CH=CH2 H F H (a3) 14 4-Br H F H 183- 4-NHCOCH3 H F H 145 - 147 16 4-C_N H 232-235 17 2-F H F H 174-176 18 4-CHO H 224-225 19 3-NHSO2CH3 H 220-222 4-NH2 H 260 21 4-CH2OH 3-F 148-150 22 3-F 4-OH H 82-85 23 3-CH3 4-OH F H 89-90 24 3-OH H 191-193 3-SO2CF3 H F H 410 26 3 -NHCHO H 219-221 27 3-NO2 4-OH H 83-85 28 / \ F H 135 HN\N//N 29 3-NH-C-N H 230 4-OH Cl H 208-210 31 4-OH Cl 3-CI 198-200 32 H 4-OH F 3-F 87-90 33 H 4-OH Cl 3- 198-200 34 H 4-OH F 3- 168-170 (a3): RMNIH (300 MHz, DMSO): 12,05 (s, 1H); 1 1,25 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,70 (m, 4H); 7,56 (d, 2H); 7,44 (s, 2H); 7,36 (m, 2H); 6,80 (dd, 1H); 5, 87 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 2,90 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 1,92 (q, 2H). s REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): R412 (CH2)3-COOH _ 9 R3 H R4 (I) dans laquelle: - R représente: - un atome d'hydrogène, - un groupe (C-C4) alkyle, - un groupe (C-C4)alcoxy, - un atome de chlore, brome ou fluor, un groupe trifluorométhyle, - un groupe trifluorométhoxy, - un groupe cyano, - un groupe nitro, - un groupe amino, - un groupe (Cr-C4)alcényle, - un groupe (C-C4)alkylthio, - un groupe (C-C4)alcanoyle, - un groupe hydroxy(C-C4)alkyle, - un groupe -NH-SO2-R5 o R5 est un groupe (C-C4) alkyle, - un groupe trifluorométhanesulfonyle, ou - un groupe -NH-C(0)-R6 o R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C-C4)alkyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NH-C_N; - ou bien R et R2 sont liés à deux atomes de carbone consécutifs du groupe phényle qu'ils substituent et forment avec ces deux atomes de carbone un groupe triazole; - R3 et R4 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome ou un groupe (C-C4)alkyle ou (C C4)alcoxy; ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que: - R représente: - un atome d'hydrogène, - un groupe (C-C2)alkyle, - un groupe méthoxy, - un atome de chlore, brome ou fluor, - un groupe trifluorométhyle, - un groupe trifluorométhoxy, - un groupe cyano, - un groupe nitro, - un groupe amino, - un groupe -CH=CH2, - un groupe méthylthio, - un groupe méthanoyle, - un groupe hydroxyméthyle, - un groupe méthanesulfonamido, - un groupe trifluorométhanesulfonyle, ou - un groupe formylamino ou acétylamino; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NH-C-N; - ou bien Ri et R2 sont liés à deux atomes de carbone consécutifs du groupe phényle qu'ils substituent et forment avec ces deux atomes de carbone un groupe triazole; - R3 et R4 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de chlore ou fluor ou un groupe méthyle. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce Rl et R2 substituent respectivement les positions 4 et 3 ou 3 et 4 du phényle auquel ils sont liés. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que ce Ri et R2 substituent respectivement les positions 3 et 4 du phényle auquel ils sont liés. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R2 représente un groupe hydroxy ou -NH-C_N. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R4 substitue la position 3 du phényle auquel il est lié. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R3 représente un atome de chlore ou de fluor. 8. Composés selon la revendication 7 caractérisés en ce que R3 représente un atome de fluor. 9. Esters de formule (II): Rl2,(CH2)3-COOR \R3 (II) H R4 dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et R représente un groupe (C-C4)alkyle. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l' activation du récepteur CXCR2 de l' interleukine-8 et des chimiokines de la méme famille. 13. Utilisation selon la revendication 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l' inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d' allogreffes, le paludisme, la resténose, l' angiogénèse, l' athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques.