Brevet FR2826277A1 — publié le 20021227

FORMULATION A DELAI D'ACTION RAPIDE Contexte de l'invention Domaine technique La présente invention a trait à une formulation à délai d'action rapide, de préférence sous forme d'un comprimé à délitement entérique, destiné à un médicament comprenant un duo synergique d'ingrédients actifs, à savoir, le succinate de doxylamine et la pyridoxine HCl, désignée ci-après par "DS-P". La DS-P est utile dans le traitement de la nausée et du vomissement, en particulier pendant la grossesse, et ne s'y limite pas, désignés ci-après par"NVP". Ainsi la présente invention a trait à toutes les indications thérapeutiques connues et futures de DS-P. La technique antérieure On connaît des formulations pharmaceutiques de DS-P. La formulation actuelle, disponible dans le commerce au Canada, sous le nom de diclectine (Duchesnay Inc. ) comprend les ingrédients actifs suivants : la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. Elle comprend en plus les excipients suivants : le lactose, la cellulose microcristalline, le trisilicate de magnésium, le dioxyde de silicium, et le stéarate de magnésium. La diclectine est le médicament le plus étudié au monde en ce qui concerne sa sécurité pendant la grossesse. Du fait de son excellent profil de sécurité, la diclectine est le médicament de choix pour le traitement de NVP. La formulation actuelle est dragéifiée et présente des inconvénients, dont l'un est son délai d'action. La formulation actuelle une fois ingérée peut prendre plus de 4 heures avant que les deux ingrédients actifs (la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine) n'atteignent une dissolution presque complète dans l'intestin grêle, où elle est absorbée. On considère souvent que ce délai est trop long pour les patients, comme notamment les femmes souffrant de NVP, qui ont besoin d'un soulagement urgent des symptômes. Un autre inconvénient de la formulation actuelle est lié à la compliance du patient. Les femmes souffrant de NVP se plaignent souvent d'hyperolfaction, ce qui signifie que diverses odeurs et saveurs peuvent déclencher des problèmes de nausée ou de vomissement. L'odeur et le goût du sucre sur la formulation actuelle dragéifiée ainsi que l'utilisation de solvants organiques et de phtalates dans la préparation de l'enrobage à délitement entérique actuellement utilisé, gênent de nombreuses femmes enceintes, à tel point que la prise du médicament est essentiellement inhibée. La taille du comprimé actuellement disponible est également problématique. Un comprimé d'une taille plus petite améliorerait la compliance du patient, puisque souvent des femmes souffrant de NVP ont des problèmes pour avaler. De plus, un petit comprimé apparaît moins nocif qu'un comprimé plus gros et les patients ont l'impression qu'ils prennent une quantité moindre de médicament. Ceci augmentera à son tour de manière significative la compliance du patient. Finalement, la formulation actuelle contient du lactose. Ceci est inadmissible pour des patients qui souffrent d'intolérance au lactose. Ainsi, il est souhaitable de fournir aux patients souffrant de nausée et de vomissement, une formulation améliorée à délai d'action rapide qui surmonte les inconvénients de la technique antérieure. Toutefois, puisque l'on délivre oralement la DS-P sous forme d'un comprimé à délitement entérique, la nouvelle formulation orale doit transiter à travers l'estomac indemne et libérer rapidement les deux ingrédients actifs dès que la forme posologique atteint sa destination prévue, à savoir, les intestins. Le défi principal surmonté par la présente invention était de parvenir à une forme posologique capable de surmonter les inconvénients de la technique antérieure, tout en délivrant simultanément le duo synergique d'ingrédients actifs pour un délai d'action rapide. Il était également important de fournir une formulation présentant des courbes de dissolution similaires pour les deux ingrédients actifs, de sorte à éviter la dissolution d'un ingrédient actif au détriment de l'autre. Ceci était important en vue de l'effet thérapeutique synergique du duo d'ingrédients actifs. Résumé de l'invention En termes généraux, l'invention fournit une nouvelle formulation aqueuse à délitement entérique comprenant DS-P, la formulation présentant un profil de dissolution indicatif d'un délai d'action rapide. L'invention cherche également à fournir une composition pharmaceutique ayant des profils de dissolution in vitro spécifiques indicatifs de délai d'action rapide des ingrédients actifs, la composition pharmaceutique convenant à une fabrication simple et reproductible. Un domaine d'applicabilité supplémentaire sera évident d'après la description détaillée donnée ci-après. Toutefois, on doit comprendre que cette description détaillée, tout en indiquant les formes de réalisation préférées de l'invention, ne sont données qu'à titre d'illustration, puisque différents changements et modifications dans l'esprit et la portée de l'invention seront évidents à l'homme de métier. Description des dessins La figure 1 illustre deux exemples de profils de dissolution selon la formulation à délai d'action rapide de la présente invention en comparaison d'un profil de dissolution de la formulation de la technique antérieure. Le premier profil de dissolution (exemple 1) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle presque 100% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 45 minutes. Le deuxième profil de dissolution (exemple 2) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle environ 95% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 120 minutes. Le dernier profil de dissolution comparatif (technique antérieure) correspond à la formulation actuellement disponible à partir de laquelle environ 100% de la pyridoxine HCl et environ 90% du succinate de doxylamine sont libérés en l'espace de 240 minutes. La figure 2 est un organigramme schématique du procédé de fabrication préféré d'une formulation préférée selon la présente invention. Description détaillée de l'invention D'autres buts et caractéristiques qui accompagnent la présente invention, seront facilement appréciés, puisque cette dernière sera mieux comprise, en référence à la description détaillée suivante d'une forme de réalisation préférée décrite à des fins d'illustration. Au sens large, l'invention fournit une formulation à délai d'action rapide, comprenant la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. On peut employer la formulation de la présente invention dans les domaines de la médecine humaine et vétérinaire, là où les symptômes de la nausée et/ou du vomissement nécessitent une intervention médicale. Puisque la formulation de la présente invention est destinée à des fins médicinales, alors la formulation et ses composants doivent être acceptables sur le plan pharmaceutique. La formulation préférée se trouve sous la forme d'une forme posologique orale, telle qu'un comprimé, une pilule ou des perles encapsulées ou une solution. Une formulation tout particulièrement préférée est un comprimé. Le comprimé de la présente invention est de préférence capable de transiter à travers l'estomac en restant indemne. Pour tester cette caractéristique, on a testé la résistance à la désintégration ou au délitement du comprimé de la présente invention dans un fluide gastrique simulé"SGF" pendant une durée minimale d'une heure. Selon la présente invention, la formulation satisfera les profils de dissolution suivants lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn ; de préférence mesurés à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance : (a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 30 minutes de mesure ; (b) au moins environ 70% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure ; (d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120 minutes de mesure. Dans les mêmes conditions de mesure, la formulation de la présente invention peut également satisfaire les profils de dissolution suivants : (a) au moins environ 20% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 15 minutes de mesure ; (b) au moins environ 60% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 45 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 75 minutes de mesure. Dans la présente invention, on doit interpréter toute référence à un profil de dissolution comme se référant au résultat d'un essai de dissolution dans lequel on mesure la quantité de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine libérée dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6, 8 et à 37 C en employant un appareil de dissolution du type 2 de la pharmacopée des Etats-Unis (USP) à 100 tr/mn ; mesurée de préférence à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance. Tel qu'employé dans la présente et dans les revendications, on entend par"enrobage à délitement entérique"un enrobage comprenant une ou plusieurs couches résistant généralement au délitement dans les fluides gastriques humains, mais qui se déliteront ou se désintégreront dans des fluides intestinaux humains, ainsi que les enrobages qui se délitent très lentement dans les fluides gastriques humains, mais plus rapidement dans les fluides intestinaux humains. Dans un sens général,"un enrobage à délitement entérique"peut englober par exemple tout enrobage de scellement placé sur le coeur comprimé d'un comprimé avant l'enrobage à délitement entérique en lui-même, ainsi que tout enrobage esthétique de finition placé sur l'enrobage à délitement entérique en lui-même. Dans une forme de réalisation tout particulièrement préférée, la formulation de la présente invention contient un coeur enrobé d'un enrobage à délitement entérique aqueux. Le coeur comprend les ingrédients actifs, la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine conjointement avec des excipients non actifs, tel qu'une charge ou un liant, un agent désintégrant ou de délitement, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à base de silice et un agent stabilisant. Des exemples de charges ou de liants incluent la gomme arabique, l'acide alginique, le phosphate de calcium (dibasique), la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la dextrine, les dextrates, le saccharose, le tylose, l'amidon prégélatinisé, le sulfate de calcium, l'amylose, la glycine, la bentonite, le maltose, le sorbitol, l'éthylcellulose, l'hydrogénophosphate de sodium, le phosphate de disodium, le pyrosulfite de disodium, le poly (alcool vinylique), la gélatine, le glucose, la gomme de guar, le glucose liquide, le sucre compressible, l'aluminosilicate de magnésium, la maltodextrine, le poly (oxyde d'éthylène), les polyméthacrylates, la povidone, l'alginate de sodium, la cellulose microcristalline d'adragante, l'amidon et la zéine. Une charge ou liant tout particulièrement préféré se compose de cellulose microcristalline. Des exemples d'agents désintégrants incluent l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxypropylcellulose (peu substituée), la cellulose microcristalline, la cellulose pulvérulente, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, la méthylcellulose, la polacriline potassique, la povidone, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le disulfite de disodium, lédathamil de disodium, l'édétate de disodium, l'éthylène-diamine-tétraacétate de disodium (EDTA), les polyvinylpyrrolidones réticulées, l'amidon prégélatinisé, l'amidon carboxyméthyle, l'amidon carboxyméthyle de sodium, la cellulose microcristalline. Un agent désintégrant tout particulièrement préféré, se compose de croscarmellose de sodium. Des exemples de lubrifiants incluent le stéarate de calcium, l'huile de canola, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile végétale hydrogénée (type I), l'oxyde de magnésium, le stéarate de magnésium, l'huile minérale, le poloxamère, le polyéthylèneglycol, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de stéarate de sodium, l'acide stéarique, le talc, et le stéarate de zinc, le béhénate de glycéryle, le laurylsulfate de magnésium, l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le benzoate de sodium/acétate de sodium (en association), la DL-leucine. Un lubrifiant tout particulièrement préféré se compose du stéarate de magnésium. Des exemples de conditionneurs rhéologiques à base de silice, incluent le dioxyde de silicium colloïdal, l'aluminosilicate de magnésium, et la gomme de guar. Un conditionneur rhéologique à base de silice tout particulièrement préféré, se compose de dioxyde de silicium. Des exemples d'agents stabilisants, incluent la gomme arabique, l'albumine, le poly (alcool vinylique), l'acide alginique, la bentonite, le phosphate dicalcique, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le dioxyde de silicium colloïdal, les cyclodextrines, le monostéarate de glycérine, l'hydroxypropylméthylcellulose, le trisilicate de magnésium, l'aluminosilicate de magnésium, le propylèneglycol, l'alginate de propylèneglycol, l'alginate de sodium, la cire de carnauba, la gomme xanthane, l'amidon, les stéarates, l'acide stéarique, les monoglycérides stéariques et l'alcool stéarylique. L'agent stabilisant tout particulièrement préféré se compose de trisilicate de magnésium. Un mode de préparation de la formulation selon l'invention comprend les étapes de : mélanger le succinate de doxylamine et le conditionneur rhéologique à base de silice, afin d'obtenir un prémélange ; mélanger ledit prémélange avec la pyridoxine HCl afin d'obtenir un mélange d'ingrédients actifs ; mélanger le mélange d'ingrédients actifs avec les excipients non actifs restants, à savoir : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant et un agent stabilisant afin d'obtenir un mélange final ; et * former des comprimés et à enrober ledit mélange final. Selon un mode de réalisation particulier de cette préparation, l'étape de formation finale de comprimé et d'enrobage comprend la compression dudit mélange final sous forme de comprimé, l'enrobage de scellement de ladite forme de comprimé, suivi par un enrobage à délitement entérique, suivi par un enrobage de couleur. Dans une forme de réalisation préférée, le coeur de la nouvelle formulation de diclectine à délai d'action rapide, contiendra approximativement environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de pyridoxine HCI ; environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de succinate d'oxylamine ; environ 40 à 80%, de manière tout particulièrement préférée environ 62% en poids de cellulose microcristalline ; environ 10 à 30%, de manière tout particulièrement préférée environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ; environ 0,5 à 5%, notamment 0,7% et de manière tout particulièrement préférée environ 1% en poids de dioxyde de silicium ; 0,5 à 5%, notamment 2,5% et de manière tout particulièrement préférée environ 3% en poids de croscarmellose, et environ 0, 5 à 5%, notamment 2,5 et de manière tout particulièrement préférée environ 3% en poids de stéarate de magnésium. Exemple 1 Ce qui suit, est un exemple d'une formulation avec un coeur de 145 mg de diclectine à délai d'action rapide : Tableau 1 : Ingrédients du coeur Ingrédients Poids Poids Taille des mg/compr. %/compr. lots 100 kg Succinate de doxylamine 10,0 6,9 6,897 Pyridoxine HCl 10, 0 6,9 6,897 Trisilicate de magnésium 26,4 18,2 18,207 Cellulose 90, 0 62,1 62,069 microcristalline PH 102 Croscarmellose de sodium 3,6 2,5 2,483 type A Stéarate de magnésium 4,0 2,8 2,759 Dioxyde de silicium NF 1,0 0,7 0, 690 Total : 145, 0 100 100 Le coeur peut recevoir un enrobage à délitement entérique aqueux qui permettra à la formulation de transiter par l'estomac, relativement indemne permettant alors une dissolution rapide dans les intestins. La formulation d'enrobage peut être de la façon suivante : Tableau 2 : Formulation d'enrobaqe Ingrédients Poids Poids Taille des mg/compr. %/compr. lots 100 kg OpadryTM clair YS-1-7472 4,82 clair YS-1-7472 4,82 3,33 3,327 Eau purifiée USP Total : 4, 82 3,33 3,33 Enrobage à délitement entérique Solution d'enrobage à 39,58 27, 29 27,294 délitement entérique Estacryl 30D * Talc USP 200 Mesh 2, 85 1,97 1,968 Polyéthylèneglycol 400 USP 1,20 0,83 0,826 Agent anti-mousse 1520 0,12 0, 08 0,081 Eau purifiée USP Total : 16,04 30,17 30,17 Enrobage de finition Opadry blanc YS-1-7003 1,61 1,11 1, 108 Eau purifiée USP Total : 1,61 1, 11 1,11 * La solution d'enrobage à délitement entérique Estracryl 30D contient 30% de solides. Cependant, l'enrobage à délitement entérique total effectif s'élève à 11, 07%. Poids total du comprimé enrobé 167,47 mg. Le but de l'enrobage de scellement est de fournir une surface douce pour l'enrobage à délitement entérique, en évitant toutefois des bourrelets, des creux ou des crevasses dans lesquels des additions irrégulières d'enrobage à délitement entérique pourraient être appliquées. Données de dissolution La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profilés de dissolution in vitro tels qu'indiqués dans le tableau 3 ci-dessous, lorsqu'on les a mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8, et à 37 C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. Les valeurs numériques sont exprimées sous forme de pourcentages d'ingrédient actif dissous par rapport aux quantités initiales. Tableau 3 : Profilés de dissolution Pyridoxine Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. HCl 1 2 3 4 5 6 5 minutes 20 2 0 77 79 79 43 10 minutes 91 90 90 91 94 95 92 15 minutes 96 96 94 94 95 96 95 30 minutes 95 98 96 95 98 96 96 45 minutes 97 96 97 94 99 98 97 Succinate de Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. doxylamine 1 2 3 4 5 6 5 minutes 17 2 0 70 75 76 40 10 minutes 90 87 89 89 97 96 91 15 minutes 98 97 96 92 98 97 96 30 minutes 97 98 96 94 99 97 97 45 minutes 98 96 98 92 100 99 97 Les valeurs extrêmement faibles de dissolution obtenues après 5 minutes pour les essais 1 à 3, peuvent s'expliquer par l'absence de délitement de la formulation du coeur pendant l'intervalle de 5 minutes. Exemple du procédé de fabrication On a préparé la formulation de la présente invention en utilisant les ingrédients indiqués dans le tableau 1, cidessus. On a mélangé au préalable le succinate de doxylamine et le dioxyde de silicium NF dans un mélangeur V-Blender d'une capacité de 566 cm3 (2 ft) 3. On broie ensuite le prémélange résultant en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de 0,425 mm (mesh 40). On broie également la pyridoxine HCl en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de 0,425 mm (mesh 40). On combine la pyridoxine HCl broyée avec le prémélange d'oxylamine/dioxyde de silicium NF et on mélange le mélange combiné. On broie de la cellulose microcristalline à travers un tamis de 0,425 mm (mesh 40) et on la partage en deux portions approximativement égales. Dans la suite, on combine une portion dans un récipient 650L Gallay Bin avec le prémélange formé au préalable contenant les deux ingrédients actifs, suivi par l'addition de la deuxième portion. On mélange ensuite la matière chargée, suivi par l'addition du trisilicate de magnésium et du croscarmellose de sodium. On mélange le mélange nouvellement formé. L'addition du stéarate de magnésium suivie par un mélange supplémentaire complète la préparation de la formulation du coeur. On comprime le mélange final sous forme de comprimé et on lui applique un enrobage de scellement, un enrobage à délitement entérique, en employant un enrobage à délitement entérique aqueux approprié disponible dans le commerce, et on lui applique un enrobage de finition pour l'esthétique. On représente le processus global de fabrication à la figure 2. On réalise avec avantage toutes les étapes d'enrobage qui utilisent les ingrédients du tableau 2, à savoir l'enrobage de scellement sur le coeur, l'enrobage à délitement entérique et l'enrobage blanc Opadry (enrobage de couleur), dans une turbine d'enrobage Vector Hi (marque commerciale) équipée d'une pompe péristaltique. Exemple 2 Ce qui suit est un autre exemple d'une formulation de coeur à délai d'action rapide de 146 mg de diclectine. On a fabriqué la formulation selon les mêmes procédés de fabrication décrits ci-dessus à l'exemple 1. Cet exemple démontre que la caractéristique d'action rapide de la formulation de la présente invention a été obtenue avec un groupe d'excipients différent. Tableau 4 : Ingrédients du coeur : l Ingrédients Poids Poids mg/compr. %/compr. Succinate de doxylamine 10, 5 7, 2 Pyridoxine HCl 10, 5 7, 2 Trisilicate de magnésium 30, 0 20, 6 Cellulose microcristalline PH 65,0 44,5 102 Phosphate de calcium (dibasique) 25, 0 17, 1 Stéarate de magnésium 4, 0 2, 7 Dioxyde de silicium colloïdal 1, 0 0,7 Total 146, 0 100 La formulation d'enrobage peut être la suivante : Tableau 5 : Formulation d'enrobage Ingrédients Poids/compr. (mg) OpadryTM White YS-1-7003 4, 38 Emulsion anti-mousse AF 0, 07 Surétérique YAE-6-18107 16, 06 Eau purifiée USP OpadryTM Clear YS-1-7472 0, 73 Le poids total du comprimé enrobé est de 167, 24 mg. La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tels qu'indiqués dans le tableau 6 ci-dessous, lorsqu'ils sont mesurés dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6, 8 et à 370C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif dissous. Tableau 6 : Profils de dissolution : Pyridoxine Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. HCl 1 2 3 4 5 6 15 min 17 13 25 31 17 22 21 30 min 31 28 60 63 36 43 43 45 min 51 45 78 80 55 60 61 60 min 69 64 88 89 67 72 75 75 min 79 76 94 94 77 81 83 90 min 84 84 97 97 83 87 89 105 min 88 89 98 99 87 90 92 120 min 91 93 98 98 89 92 93 Succinate de Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. doxylamine 1 2 3 4 5 6 15 min 16 14 22 31 47 61 32 30 min 31 27 64 63 38 40 44 45 min 47 44 75 79 58 61 61 60 min 71 61 90 85 68 74 75 75 min 76 71 96 89 81 82 82 90 min 85 80 101 88 83 81 86 105 min 92 86 103 95 93 92 93 120 min 93 88 101 96 96 95 95 Il s'ensuit d'après ces résultats que la nouvelle formulation démontre un délai d'action rapide tel qu'indiqué par son profil de dissolution. La pyridoxine HCl présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% en l'espace de 120 min à partir du début des mesures. De façon similaire, le succinate de doxylamine présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% dans les 120 min à partir du début des mesures. Exemple 3 (Exemple comparatif employant une formulation de la technique antérieure) Ce qui suit est un exemple de la formulation de diclectine de la technique antérieure. On fournit un exemple pour un comprimé de 146,2 mg. Cet exemple démontre un début de dissolution nettement plus lent par rapport à celui de la présente invention. Tableau 7 : Ingrédients du coeur : Ingrédients Poids Poids mg/compr. %/compr. Pyridoxine HCl 11, 0 7, 5 Succinate de doxylamine 10, 2 7, 0 Lactose NF 25, 0 17,1 Cellulose microcristalline NF 65, 0 44, 4 Trisilicate de magnésium 30, 0 20, 6 Dioxyde de silicium 1, 0 0, 7 Stéarate de magnésium 4, 0 2, 7 Total : 146, 2 100 La formulation d'enrobage est la suivante : Tableau 8 : Formulation d'enrobage Ingrédients Solution d'enrobage NO 714 Poudre d'enrobage NO 303 Solution C. A. P. 10% Solution C. A. P. 5% Solution de gélatine NO 105 Poudre pulvérulente NO 755 Sirop de lissage blanc Sirop de sucre ? 111 Opalux AS-7000-B blanc Solution de cire NO 723 La formulation actuelle de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tel qu'indiqué dans le Tableau 9 ci-dessous, lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif dissous. Tableau 9 : Profils de dissolution : Pyridoxine Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. HCl 1 2 3 4 5 6 15 min 9 11 18 11 16 12 13 30 min 22 23 32 25 28 23 25 45 min 37 34 45 39 42 34 38 60 min 50 44 56 49 51 44 49 90 min 69 63 73 69 67 63 67 120 min 83 76 84 82 80 76 80 150 min 94 86 91 91 86 86 89 180 min 99 94 98 96 93 92 95 240 min 93 93 100 100 99 101 98 Succinate de Essai Essai Essai Essai Essai Essai Moy. doxylamine 1 2 3 4 5 6 15 min 12 15 17 8 18 16 14 30 min 17 21 31 18 27 30 24 45 min 24 32 45 25 38 38 34 60 min 34 41 56 36 46 49 44 90 min 52 55 69 55 62 66 60 120 min 69 65 75 68 71 75 71 150 min 80 74 80 78 79 82 79 180 min 82 78 86 82 80 84 82 240 min 95 89 89 82 80 87 87 Il s'ensuit de ces résultats que la formulation de la technique antérieure présente un schéma de dissolution nettement plus lent lorsqu'on le compare avec celui des nouvelles formulations. Effectivement, au bout de 90 min, on dissout en moyenne seulement 60% de doxylamine et 67% de pyridoxine HCl. Un profil de dissolution in vivo plus lent indique un délai d'action retardé. Les nouvelles formulations, telles que représenté par les exemples 1 et 2, présentent des profils de dissolution commençante nettement plus rapides aboutissant à un délai d'action rapide. Les nouvelles formulations surmontent la plupart, sinon la totalité des inconvénients, associés à la technique antérieure. Les termes et les descriptions employés dans la présente sont des formes de réalisation préférées présentées uniquement à titre d'illustration, et ne sont pas censées constituer des limitations sur les nombreuses variations dont l'homme de métier reconnaîtra la possibilité, dans la mise en oeuvre de la présente invention. Il est prévu que toutes les variantes, qu'elles soient connues ou inconnues à présent, qui n'ont pas d'effet direct sur la façon dont fonctionne l'invention, soient couvertes par la présente invention. REVENDICATIONS 1. Formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine à enrobage à délitement entérique comprenant un agent désintégrant satisfaisant les profils de dissolution suivants lorsqu'ils sont mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn : (a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 30 minutes de mesure ; (b) au moins environ 70% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure ; (d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120 minutes de mesure. 2. Formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine à enrobage à délitement entérique selon la revendication 1, dans laquelle les caractéristiques de dissolution suivantes sont également satisfaites lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn : (a) au moins environ 20% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 15 minutes de mesure ; (b) au moins environ 60% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 45 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 75 minutes de mesure. 3. Formulation à délai d'action rapide selon les revendications 1 ou 2, dans laquelle au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissoutes dans les 5 minutes lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 370C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn. 4. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ladite formulation contient un coeur enrobé d'au moins un enrobage à délitement entérique, ledit coeur comprenant la pyridoxine HCl, le succinate de doxylamine et les excipients suivants non actifs : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à base de silice, et un agent stabilisant. 5. Formulation à délai d'action rapide selon la revendication 4, dans laquelle ladite charge ou ledit liant consiste en la cellulose microcristalline. 6. Formulation à délai d'action rapide selon l'une des revendications 4 ou 5, dans laquelle ledit agent désintégrant consiste en le croscarmellose de sodium. 7. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans laquelle ledit lubrifiant consiste en le stéarate de magnésium. 8. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans laquelle ledit conditionneur rhéologique à base de silice consiste en le dioxyde de silicium. 9. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans laquelle ledit agent stabilisant consiste en le trisilicate de magnésium. 10. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit coeur comprend : (a) environ 4 à 10% en poids de pyridoxine HCl ; (b) environ 4 à 10% en poids de succinate de doxylamine ; (c) environ 40 à 80% en poids de cellulose microcristalline ; (d) environ 10 à 30% en poids de trisilicate de magnésium ; (e) environ 0, 5 à 5% en poids de dioxyde de silicium ; (f) environ 0,5 à 5% en poids de croscarmellose de sodium ; et (g) environ 0,5 à 5% en poids de stéarate de magnésium. 11. Formulation à délai d'action rapide selon la revendication 10, dans laquelle ledit coeur comprend : (a) environ 7% en poids de pyridoxine HCl ; (b) environ 7% en poids de succinate de doxylamine ; (c) environ 62% en poids de cellulose microcristalline ; (d) environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ; (e) environ 0,7% en poids de dioxyde de silicium ; (f) environ 2, 5% en poids de croscarmellose de sodium ; et (g) environ 2,8% en poids de stéarate de magnésium. 12. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendication 4 à 11, dans laquelle au moins un enrobage à délitement entérique est à base aqueuse. 13. Formulation à délai d'action rapide selon la c : l revendication 12, dans laquelle ledit enrobage à délitement entérique se compose d'un enrobage de scellement appliqué au coeur, d'un enrobage à délitement entérique per se appliqué sur l'enrobage de scellement, et un enrobage de finition esthétique appliqué sur l'enrobage à délitement entérique per se. 14. Utilisation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à soulager les symptômes de nausée et de vomissement chez un mammifère. 15. Utilisation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à soulager les symptômes de nausée et de vomissement au cours d'une grossesse humaine. 16. Médicament pour atténuer les symptômes associés à la nausée et au vomissement se composant essentiellement de la formulation selon l'une quelconque des revendications 4 à 13. 17. Procédé de préparation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, ledit procédé comprenant les étapes consistant : à mélanger ledit succinate de doxylamine et ledit conditionneur rhéologique à base de silice, afin d'obtenir un prémélange ; à mélanger ledit prémélange avec ladite pyridoxine HCl afin d'obtenir un mélange d'ingrédients actifs ; à mélanger ledit mélange d'ingrédients actifs avec lesdits excipients non actifs restants, à savoir : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant et un agent stabilisant afin d'obtenir un mélange final ; et à former des comprimés et à enrober ledit mélange final. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel ladite étape de formation finale de comprimé et d'enrobage comprend la compression dudit mélange final sous forme de comprimé, l'enrobage de scellement de ladite forme de comprimé, suivi par un enrobage à délitement entérique, suivi par un enrobage de couleur.