Brevet FR2832408A1 — publié le 20030523

COMPLEXES DE TECHNETIUM OU DE RHENIUM, PRODUITS RADIOPHARMACEUTIOUES LES CONTENANT ET LEUR PREPARATION DESCRIPTION La présente invention a pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, utilisables dans des produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie, présentant l'avantage de pouvoir comporter un vecteur biologique. Elle concerne plus particulièrement des complexes de technétium ou de rhénium, dans lesquels le métal est au degré d'oxydation III, sous forme d'ion M3+. m Des produits radiopharmaceutiques contenant ces complexes sont intéressants, notamment lorsqu'ils comportent un vecteur biologique qui les rend adaptés au diagnostic ou à la thérapie de différentes pathologies. Etat de la technique antérieure Les radiopharmaceutiques forment une classe de composés radioactifs constitués le plus souvent d'un radioélément émetteur y ou P. Ces molécules peuvent être utilisées seules, lorsqu'elles présentent une activité intrinsèque pour la cible biologique, ou bien être associées à une molécule biologique active, conférant à l'ensemble le tropisme recherché. Ainsi, le point clé de cette discipline repose sur la mise au point de nouveaux radiopharmaceutiques spécifiques d'un organe, d'une fonction physiologique ou d'une pathologie. Pour cela, l'isotope doit tout d'abord émettre des photons y ou des particules ss détectables par les appareils scintigraphiques existants. Parmi les radioéléments les plus utilisés en scintigraphie, le technétium-99m apparaît comme étant le radioisotope de choix pour la médecine nucléaire. Depuis quelques années, les efforts se tournent également vers la recherche de nouveaux radiopharmaceutiques à visée thérapeutique. Les radiotraceurs utilisés en thérapie sont des molécules radiomarquées conçues pour délivrer des doses thérapeutiques de rayons ionisants sur des sites de l'organisme présentant des troubles physiologiques (tumeurs cancéreuses), et ce de manière la plus spécifique possible. Cette technique, dite radiothérapie métabolique M, relève de la médecine nucléaire. Dans ce cadre, le rhénium et notamment les isotopes Re et Re se révèlent être des radioéléments très prometteurs. On connaît divers produits radiopharmaceutiques à base de technétium ou de rhénium, dans lesquels le technétium se trouve au degré d'oxydation V, comme c'est le cas des complexes nitruro-technétium, décrits par exemple dans FR-A-2 698 272 [1]. Ce complexe nitruro répond à la formule : (TcN) LI L 2 dans laquelle LI et L2 représentent : Des complexes de rhénium à l'état d'oxydation III ont été décrits par F. MEVELLEC et al. dans Inorg. Chem. Comm. 2,1999, pages 230 à 233 [2]. Dans ce cas, le complexe comprend trois ligands constitués par deux trithioperoxybenzoates et un dithiobenzoate. Des complexes de technétium et de rhénium, au degré d'oxydation III, sont particulièrement intéressants dans des produits radiopharmaceutiques car ils présentent une meilleure stabilité chimique et thermodynamique que les produits radiopharmaceutiques dans lesquels le métal radioactif est au degré d'oxydation V. Exposé de l'invention La présente invention a précisément pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, dans lesquels le technétium ou le rhénium est au degré d'oxydation III, et qui peuvent comporter de plus un vecteur biologique adapté au diagnostic ou au traitement thérapeutique à effectuer. Selon l'invention, le complexe de technétium ou de rhénium répond à la formule : [M (RCS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand RIeS2' Dans ce complexe, le ligand dithiolate peut être choisi parmi les ligands dithiocarbamate, xanthate, dithiophosphate, dithiophosphonate, dithiophosphinate, dithiocarboxylate, 1,2-dithiolate et 1,2-dithiolène. De préférence, selon l'invention, le ligand L est un dithiocarbamate de formule : dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en C6 à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Ciao, aryle en C6 à C10 ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONS, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur. La présence d'un tel ligand est particulièrement intéressante car il peut comporter soit un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, tel qu'un groupe hydroxyle, thiol, acide carboxylique, ester, amine, amide, thiocyanate ou isothiocyanate, soit un groupe dérivé d'une molécule biologique, relié éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle du ligand par un espaceur. Cet espaceur peut répondre à l'une des formules suivantes : (CH2) n, (CH20) n, (CH2S) n et (CH2NR) n, dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus et n est un nombre entier allant de 1 à 5. Les molécules biologiques susceptibles d'être fixées sur ce ligand peuvent être de nature très diverses. Il peut s'agir, par exemple, d'anticorps, de protéines, de peptides, de membres d'un groupe ligands/récepteurs, d'hormones ou d'acide nucléique. A titre d'exemple, on peut citer des molécules dérivées de la somatostatine, telles que l'octréotide, des marqueurs, des ligands des récepteurs de la sérotonine comme la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine, la biotine, etc. Dans le cas où le complexe contient la 1- (2-méthylphényl) pipérazine qui présente une affinité élevée pour certains récepteurs cérébraux, le produit radiopharmaceutique contenant un tel complexe se fixera préférentiellement sur les récepteurs spécifiques de cette molécule biologique. On pourra ainsi mesurer expérimentalement la concentration de ce type de récepteurs dans les différentes régions cérébrales. On pourra aussi utiliser le produit radiopharmaceutique pour contrôler l'inhibition de ces récepteurs par d'autres molécules non marquées, par exemple des médicaments ou des drogues, en mesurant la variation de la concentration de ce type de récepteur due à la molécule non marquée. En fonction du vecteur biologique utilisé, les complexes selon l'invention peuvent être utilisés en tant que radiopharmaceutiques pour détecter ou soigner des cancers, des maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer, sclérose en plaques), des dysfonctionnements du système cardiovasculaire. Dans la structure des complexes de l'invention, le groupe R du ligand soufré ROCS3 peut être un groupe aliphatique, alkyle, cyclocloalkyle, aralkyle ou aryle. Ce groupe peut être non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, par exemple le fluor, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy. Les groupes alkyle utilisés pour RI peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés en Cl à C12, de préférence des groupes ayant 3 à 13 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles utilisés pour RI ont de préférence 3 à 7 atomes de carbone, par exemple 6 atomes de carbone. Les groupes aryle utilisés pour R peuvent être du type phényle ou naphtyle. Les groupes aralkyles utilisés pour R peuvent être du type CgHCHs avec n allant de 1 à 3, de préférence n est égal à 1 ou 2. De préférence, selon l'invention, le groupe R est un groupe aryle, aralkyle ou cyclohexyle, éventuellement substitué. Avantageusement, lorsque R est un groupe aryle, il est choisi parmi les groupes phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, éthoxy, méthoxy et/ou hydroxyle, et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome et/ou iode, naphtyle et naphtyle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, alcoxy et les atomes d'halogène. Dans le cas où R est un groupe aralkyle, celui-ci est avantageusement le groupe benzyle ou phénéthyle. Dans le ligand L de type dithiocarbamate, R2 et R3 sont choisis en fonction de l'utilisation envisagée pour le complexe réalisé. A titre d'exemple de ligands dithiocarbamate utilisés dans l'invention, on peut citer les ligands dans lesquels R2 et R3 ont les significations données ci-dessous : 10) R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe méthyle, éthyle ou éthoxy ; 20) R2 et le groupe éthyle et R3 est le groupe hydroxyéthyle ; 30) R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine, pyrrolidine, pyridine, pipérazine, éthylpipérazine ou morpholine ; et 4 ) R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2. 5 ) R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, le cycle suivant. dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2. Les complexes de technétium et de rhénium, décrits ci-dessus, peuvent être utilisés dans des produits radiopharmaceutiques. Aussi, l'invention a également pour objet un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium ou de rhénium, tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est Tc, l86Re ou l88Re. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des complexes de technétium ou de rhénium répondant à la formule I. Selon un premier mode de réalisation de ce procédé, on obtient le complexe de technétium ou de rhénium de formule (I) en effectuant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04) - Zl+ (IV) ou [MOCL4]-Z1+ dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zi est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (R'CS2)'Z2" (V) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini cidessus et X est un cation choisi parmi Na et K. Selon un second mode de réalisation du procédé de l'invention, les complexes de formule (I) sont obtenus à partir d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 (R1CS2)] (VI) dans laquelle M et Rl sont tels que définis ci-dessus, en mettant en contact ce complexe avec un sel L-X+ ou L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K, pour échanger le ligand R1CS2 par le ligand L. Les complexes de formule VI, utilisés comme produits de départ dans ce second mode de réalisation du procédé de l'invention, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04) - Z 1 + (IV) dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zl est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (Rl CS2) - Z/ (V) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable. Dans ces différents modes de préparation, les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Zi peuvent être des ions de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na, des ions ammonium et ammonium quaternaire comme NH4 et NBu4 avec Bu représentant le groupe butyle. Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z2 peuvent être choisis parmi MgX+ où X est un atome d'halogène tel que Br ou Cl, les cations ammonium quaternaire, ainsi que les ions de métal alcalin tel que Na. Les cations ammonium quaternaires peuvent être par exemple du type NR4 où R est un groupe alkyle, par exemple méthyle. On peut aussi utiliser des cations ammonium quaternaire du type pipéridinium de formule + CSHIONH2. Dans les deux modes de réalisation du procédé de l'invention, l'agent réducteur utilisé peut être de divers types. On peut utiliser en particulier, un agent réducteur constitué par un sel d'étain associé à un complexant ayant un pouvoir complexant pour l'étain plus élevé que celui du dithiocarboxylate. Ce complexant peut être du type phosphonate, polyphosphate et acide polyaminocarboxylique. A titre d'exemple de tels complexants, on peut citer les pyrophosphates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les glucoheptonates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les diéthylènes triaminopentacétates d'ammonium ou de métal alcalin, les éthylènes diaminotétracétates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les 1, 2-diamino-propane-N, N, N', N'tétracétate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalinoterreux, les gluconates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les méthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les hydroxyméthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, et les citrates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux. A titre d'exemple, on peut utiliser dans l'invention un sel d'étain constitué par du chlorure d'étain associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium, l'acide 1,2-diaminopropaneN, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ. On peut aussi utiliser selon l'invention des agents réducteurs constitués par une phosphine ou l'un de ses dérivés associé à de l'acide chlorhydrique. A titre d'exemple de phosphine et de dérivé de phosphine, on peut citer la triphénylphosphine et la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium P (C6H4S03) 3Na3. Dans le procédé de l'invention, le métal M qui était initialement au degré d'oxydation (VII) est réduit au degré d'oxydation (III), tandis qu'une partie du ligand dithiocarboxylate est oxydé en trithioperoxycarboxylate. Les quantités de réducteur utilisées dans ce procédé sont choisies en fonction de la quantité de pertechnétate ou de perrhénate introduite initialement. Dans le cas du pertechnétate Tc\ pour des activités de 30 MBq à 4 GBq, on peut utiliser des quantités de réducteur allant de 0,01 à 1 mg dans le cas de SnCIs. 2H20, en présence d'un excès de complexant par rapport au chlorure d'étain. Lorsqu'on utilise comme réducteur une triphénylphosphine, les quantités utilisées sont de l'ordre de 0,1 à 5 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et de 0,2 à 10 mg, dans le cas de la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. Avec ces réducteurs, on ajoute une solution aqueuse de HCl pour obtenir 1. 10-2 à 1. 10-1 mol/L de HCl dans le milieu réactionnel. Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il est connu que pour la réaction de réduction, ce dernier ion nécessite des quantités plus importantes de réducteur que celles employées pour l'ion pertechnétate. De plus, dans le cas où le métal radioactif est le rhénium-186, isotope ayant une faible activité spécifique, la quantité de perrhénate utilisée est plus importante pour obtenir la même activité ; aussi, pour réduire cette espèce, on utilisera des quantités plus importantes de réducteur que dans le cas de l'isotope rhénium-188. Ainsi, on peut utiliser 0,1 à 5 mg de réducteur, dans le cas de SnClz, 2H0, 0,1 à 10 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et 0,2 à 20 mg dans le cas de triphénylphosphine trisulfonate de sodium. On ajoute ensuite au milieu réactionnel une quantité suffisante de dithiocarboxylate et éventuellement de sel L-X+, de préférence dissous dans du sérum physiologique. La réaction du (des) ligand (s) avec le pertechnétate ou perrhénate est effectuée à chaud, par exemple à une température de 100 C. Dans le premier mode de réalisation du procédé de l'invention, on opère dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, ou dans l'eau, en ajoutant à la solution des sels du ligand L et de R1CS2 une solution du sel de formule (M04)-Zl+ dans le même solvant. Dans le second mode de réalisation du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'échange entre le complexe de technétium ou de rhénium de formule (VI) et un sel du ligand L. Pour cette réaction d'échange, un sel du ligand L en solution dans un solvant organique tel que le méthanol, ou dans l'eau est ajouté au complexe de formule (VI) en solution dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, ou en suspension dans l'eau. Selon l'invention, lorsque le ligand L comprend un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, le procédé peut comprendre une étape complémentaire consistant à faire réagir le complexe formé précédemment avec une molécule biologique pour la fixer au ligand L par l'intermédiaire de ce groupe. On peut aussi introduire au préalable la molécule biologique sur le ligand L, afin d'obtenir directement un complexe contenant cette molécule biologique. L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc, "Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R'CSz, caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (RCSz)'Z dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et - un troisième flacon contenant un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K. Lorsque la trousse est destinée à mettre en oeuvre le premier mode de réalisation du procédé de l'invention, le premier et le deuxième flacons peuvent être remplacés par un seul flacon, et dans ce cas la trousse comprend : - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (RCSz)'Z dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K. Généralement, dans les deux modes de réalisations de la trousse, le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H20 associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium, l'acide 1, 2-diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ. Selon une variante de réalisation, ce premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique. Dans les deux modes de réalisation de la trousse, celle-ci peut de plus comprendre un flacon contenant une molécule biologique. Les produits radiopharmaceutiques comprenant les complexes de l'invention sont particulièrement intéressants car ils peuvent être adaptés à diverses pathologies, selon la nature du ligand L et de la molécule biologique qui lui est associée. Ainsi, on peut obtenir, conformément à l'invention, des produits radiopharmaceutiques marqués par un vecteur biologique adapté. Par ailleurs, de tels produits radiopharmaceutiques au technétium 99mTc ou au rhénium Re ou Re peuvent être préparés en moins d'une heure à partir d'une trousse comportant trois flacons contenant respectivement le réducteur (sel d'étain-gluconate), le dithiocarboxylate (R'CS2)-Z2+ et le sel du ligand L, par exemple un dithiocarbamate. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. Exposé détaillé des modes de réalisation Les exemples 1 à 11 qui suivent, illustrent la préparation de complexes de rhénium et de technétium conformes à l'invention. Les exemples 1 à 6 illustrent le premier mode de réalisation du procédé de l'invention. Les exemples 7 à 11 illustrent le second mode de réalisation du procédé de l'invention. Les exemples 12 à 14 illustrent la préparation de ligands dithiocarbamates utiles pour la préparation des complexes de l'invention. Exemple 1 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate) rhénium (IIIrRefPhCSfEtNCSI Un mélange de 0,407 g (1,7 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate pipéridinium et de 0,383 g (1,7 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de dichlorométhane (20 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant 0,100 g (0,170 mmol) de [ReOC14] [NBu4] dans le dichlorométhane (5 ml). Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris par du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane. On obtient ainsi 0,090 g de complexe sous forme de cristaux vert kaki (rendement de 75 %). Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : - M = 705, 11 ; - point de fusion F = 164-166 C ; Rf = 0,50 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30) ; RMN 1 H (CDC13) 1, 19 (t, J = 7, 1 Hz, 6H, CH3) ; 3, 60 (m, 4H, CH2) ; 7, 31 (t, J = 8, 1 Hz, 2H, Hg) ; 7, 53 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, H7) ; 8, 07 (d, J = 8,6 Hz, 4H, He). RMN 13C (CDC13) : 12,8 (CH3) ; 44,4 (CH2); 128, 1 et 132, 4 (C6 et C7) ; 132, 8 (Ce) ; 134, 9 (Cs) ; 204,5 (NCS2) ; 233,4 (CS3). Spectrométrie de masse (FAB) : M/z = 704, 7 : [ ; 551,8 : [M+ -(PhCS2)]. Analyse élémentaire : formule brute : C19H20NS8Re Expérimentale : % C = 32,44 % H = 2,87 % S = 36,41 Calculée : % C = 32,35 % H = 2, 86 % S = 36, 36 Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 504 (F) ; 1 482 (m) ; 1 454 (m) ; 1 440 (F) ; 1 377 (f) ; 1 354 (f) ; 1 300 (f) ; 1 275 (m) ; 1 241 (m) ; 1 208 (m) ; 1 179 (f) ; 1 149 (m) ; 1 078 (f) ; 1 028 (f) ; 1 001 (F) ; 990 (F, VC=S) ; 908 (m) ; 755 (F) ; 687 (F) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). Exemple 2 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diméthyldithiocarbamate) rhéniumfII : nrRe (PhCsMeNCS1 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce complexe, en utilisant le diméthyldithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium. On obtient ainsi 0, 080 g de cristaux verts du complexe (rendement = 69 %). Les caractéristiques du complexe sont les suivantes : M = 677, 05 ; F = 160-162OC ; - Rf = 0, 45 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30). RMN lH (CDC13) : 3, 24 (s, 6H, CH3) ; 7, 31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7, 52 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, Har) ; 8, 07 (dd, J = 8, 1 Hz, et J = 2,5 Hz, 4H, Har). RMN 13C (CDCl3) : 39,5 (CH3) ; 128,1 et 132,4 (CHo et m) ; 132,9 (CHp) ; 134,9 (Cq) ; 207, 1 (NCS2) ; 233, 8 (CS3). Analyse élémentaire : formule brute : C17H16NS8Re Expérimentale : % C = 30,21 % H = 2,40 % S = 37,85 Calculée : % C = 30, 16 % H = 2, 38 % S = 37, 89 Infrarouge (pastille de KBr) : 1 594 (f) ; 1 569 (f) ; 1 533 (f) ; 1 481 (m) ; 1 441 (m) ; 1 393 (F) ; 1 329 (f) ; 1 261 (m) ; 1 252 (m) ; 1 148 (m) ; 1 098 (f) ; 1 027 (f) ; 1 009 (m) ; 990 (F, vc=s) ; 775 (F) ; 681 (F) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). Exemple 3 : préparation du bis- (trithioperoxybenzoate) (N-piperidyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (PhCS311Ç2HNCS1] On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce complexe de rhénium, en utilisant un pipéridyldithiocarbamate de pipéridinium au lieu de diéthyldithiocarbamate de sodium. Le pipéridyldithiocarbamate est obtenu de la façon suivante. Dans un bicol, 4, 25 g (0, 050 mole, 5 ml) de pipéridine sont dissous dans 100 ml d'éther, 2, 40 g (0, 060 mole) de NaOH sont ajoutés à la solution sous agitation. Le mélange obtenu est refroidi à-15 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et 3, 95 g (0, 052 mole, 3, 2 ml) de disulfure de carbone sont ajoutés goutte à goutte à la solution. Le mélange est maintenu à-15 C pendant 30 minutes. Après retour à la température ambiante sous agitation, le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide, puis recristallisé dans un mélange isopropanol-éther (1 : 2). On obtient ainsi 5, 03 g de cristaux blancs comprenant 41 % de pipéridyldithiocarbamate de pipéridinium et une très faible quantité de pipéridyldithiocarbamate de sodium. Les caractéristiques du sel de pipéridinium sont les suivantes : RMN H : 1, 55 (m, 8H, 2H3, 4Hs et 2H6) ; 1, 69 (m, 4H, 4H2) ; 3, 07 (t, 4H, H4, J4-5= 5, 6 Hz) ; 4, 17 (t, 4H, Hi, J1-2 = 5, 3 Hz). RMN 13C : 21,1 (C6) ; 21,9 (C3) ; 23,3 (C5) ; 25,2 (C2) ; 44, 2 (C4) ; 52,6 (Ci) ; 202,2 (C=S). Spectre infrarouge (v en cm-l) : 2 930 (F, CH2) ; 2 852 (m, CH2) ; 1 449 (f, CH2) ; 1 409 (F, C-N) ; 1 218 (F, C=S). En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant ce dithiocarbamate, on obtient 0,085 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 70 %). Les caractéristiques du complexe sont les suivantes : - M = 716, 96 ; - F = 196-198 C ; - Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30). RMN IN (CDC13) : 1,60 (s. e., 4H, CH2) ; 1,65 (s. e., 2H, CH2) ; 3,74 (s. e., 4H, NCH2) ; 7, 31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7, 54 (t, J = 7, 6 Hz, 4H, Har) ; 8, 07 (d, J = 8, 1 Hz, 4H, Har). RMN"C (CDCIs) : 23, 8 (CH2) ; 25, 3 (CH2) ; 47, 6 (CH2) ; 128, 1 et 132, 4 (CHar) ; 132, 9 (CHar) ; 134, 9 (Car) ; 203, 5 (NCS2) ; 233, 5 (CS3). Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 716, 891914 : [M+ ] ; 563,9 : [M+ -(PhCS2)] ; 531,9 : [Re-(PhCS3)]. Analyse élémentaire : formule brute : C20H20NS8Re Expérimentale % C = 33,29 % H = 2, 79 % S = 35, 81 Calculée : % C = 33,50 % H = 2, 81 % S = 35, 77 Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 498 (F) ; 1 441 (F) ; 1 261 (F) ; 1 243 (m) ; 1 096 (F) ; 1 023 (F) ; 800 (F, VC-S) ; 755 (m) ; 678 (m) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). Exemple 4 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (N-morpholinodithiocarbamate) rhénium (III) [Re (PhCS11l ( (O (CHlCHlllNCSlll On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, en utilisant du morpholinodithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium. On obtient ainsi 0,069 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 55 %). Les caractéristiques du complexe sont les suivantes : M = 719, 04 ; F > 260 C ; - Rf = 0,16 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30). RMN 1H (CDCl3) : 3,63 (t, J = 4, 1 Hz, 4H, NCH2) ; 3,77 (t, J = 4,0 Hz, 4H, OCH2) ; 7, 48 (m, 6H, Har) ; 8,02 (dd, J = 1, 0 et 8,4 Hz, 4H, Har). RMN 13C (CDCl3) : 46,1 (NCHz) ; 65,9 (OCH2) ; 128,1 132,5 et 133,0 (CHar) ; 134,9 (Car) ; 205,8 (NCS2) ; 248,6 (CS3). Analyse élémentaire : formule brute : C19H18NOReS8. Expérimentale : % C = 32,02 % H = 2,55 % S = 35,81 Calculée : % C = 31,70 % H = 2,50 % S = 35,70 Infrarouge (pastille de KBr) : 1 492 (F) ; 1 442 (m) ; 1 428 (m) ; 1 298 (f) ; 1 268 (f) ; 1 235 (F) ; 1 183 (f) ; 1 114 (f) ; 1 028 (f) ; 1 008 (F, vc-s) ; 994 (m, VC-S) ; 908 (f) ; 882 (f) ; 757 (m) ; 680 (f) ; 551 (f) ; 544 (F, vs-s) 454 (m) ; 399 (m, Vires)- Exemple 5 : Préparation de bis-ftrithioperoxybenzoate) (N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (PhCs (HOCHCHNtCS1 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise le N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium. On obtient ainsi 0,063 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 50 %). Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : M = 721,06 ; F = 196-198 C ; - Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CHCLz : 70/30). RMN IH (CDC13) : 0, 81 (t, J = 7, 1 Hz, 3H, CH3) ; 1, 60 (s. e., 2H, NCHzCI) ; 1, 65 (s. e., 2H, CH2CH2N) ; 3,67 (fq, J = 7,0 Hz, 2H, OCH2CH2N) ; 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Har) ; 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 4H, Har) ; 8, 01 (d, J = 8, 1 Hz, 4 H, Har). RMN 13C (CDC13) : 23, 8 (CH3) ; 24, 6 (NCH2) ; 25, 3 (NCH2) ; 47, 6 (OH2) ; 128, 1 et 132, 4 (CHar) ; 132, 9 (CHar) ; 134, 9 (Car) ; 203, 5 (NCS2) ; 233, 5 (CSs). Analyse élémentaire : formule brute : C19H2oNOReSs. Expérimentale : % C = 31, 51 % H = 2, 79 % S = 35, 77 Calculée : % C= 31, 60 % H = 2, 80 % S = 35, 60 Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 499 (F) ; 1 482 (m) ; 1 442 (F) ; 1 261 (f) ; 1 245 (F) ; 1 180 (f) ; 1 118 (f) ; 1 029 (f) ; 1 004 (F, vc=s) ; 992 (F, vc-s) 757 (F) ; 580 (m) ; 544 (F, vs-s) 454 (m) ; 399 (m, e-s). Exemple 6 : Préparation du bis- (trithiopéroxynaphtanoate) (diéthyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (C1oH2CS11 (EtNCS) 1 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise le dithionaphtanoate de pipéridinium à la place du sel de phényldithiocarboxylate de pipéridinium. On obtient ainsi 0, 70 g du complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 50 %). Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : - M = 805, 18 ; - F = 2180C ; Rf = 0, 53 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30). RMN la (CDC13) : 1, 20 (t, J = 7, 1 Hz, 6H, CH3) ; 3, 80 (q, J = 7, 1 Hz, 4H, NACH2) ; 7, 85 (dd, J = 1, 5 Hz et J = 6, 9 Hz, 2H, Han) ; 7, 90 (ft, J = 6,6 Hz et J = 7,9 Hz, 2H, Har) ; 7,98 (ft, J = 7,4 Hz et J = 7,9 Hz, 2H, Har) ; 8,07 (d, J = 6, 9 Hz, 2H, Har) ; 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Har) ; 8,25 (d, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 8, 44 (d, J = 8, 1 Hz, 2H, Har). RMN 13C (CDC13) : 12,8 (CH3) ; 44,6 (CH2) ; 125,8 126,4 127,3 128,5 130,4 130,5 131,2 132,9 133,5 et 133,5 (10 Car) ; 207,1 (CS2) ; 233,6 (CS3). Analyse élémentaire : formule brute : C27H24NReS8 Expérimentale : % C = 40,44 % H = 3,02 % S = 31,96 Calculée : % C = 40, 30 % H = 3, 00 % S = 31, 90 Infrarouge (pastille de KBr) : 1 505 (F) ; 1 456 (f) ; 1 436 (m) ; 1 390 (f) ; 1 352 (f) ; 1 276 (m) ; 1 240 (m) ; 1 208 (f) ; 1 152 (f) ; 1 076 (f) ; 1 002 (F, vc=s) ; 856 (f) ; 796 (F) ; 770 (F) ; 453 (f) ; 428 (f) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, vRe-S)- Exemple 7 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate) rhéniumdIDrRefPhCsEtNCS') Dans cet exemple, on prépare le complexe de l'exemple 1 en suivant le second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention. a) Préparation du complexe [Re (S3CPh) 2(S2CPh) 0,300 g (1,25 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate de pipéridinium solubilisé dans le minimum de dichlorométhane (30 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant de 0,560 g (0,208 mmol) de [Re04] [NH4], 0,118 g (0,622 mmol) de SnCl2, HCl et 5,0 g (27,1 mmol) d'acide citrique dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 60/40), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane. On obtient ainsi 0,090 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 61 %). Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : M = 709,90 ; - F = 205-207OC ; Rf = 0,50 (éther de pétrole/CHzC : 80/20). RMN 1H (CDC13) : 7, 29 (m, J = 3, 5 Hz, 5H, H4, Hs et Hlo) ; 7, 44 (t, J = 8, 0 Hz, 4H, Hg) ; 7, 63 (dd, J = 8,0 Hz, et J = 2,5 Hz, 2H, H3) ; 7, 96 (dd, J = 8,5 Hz, et J = 1,5 Hz, 4H, Hg). RMN 13C (CDCl3) : 123,7 (C3) ; 126,4 (C4) ; 127,2 (Cs) ; 130,8 (Cg) 132,1 (C) ; 132,3 (Cio) 133,9 (C7) ; 141,7 (Cz) ; 232,8 (CS26) 237,6 (CS2i). Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 709, 8527 : [ ; 556,9 : [M-(PhCS2)]+ ; 493,0 : [Re (PhCS2) 2]+. Analyse élémentaire : formule brute : C21H15S8Re Expérimentale : % C = 35,34 % H = 2,13 % S = 35,99 Calculée : % C = 35, 35 % H = 2, 13 % S = 36,03 Infrarouge (pastille de KBr) : 1 482 (m) ; 1 442 (F) ; 1 332 (m) ; 1 311 (f) ; 1 263 (F) ; 1 234 (f) ; 1 179 (f) ; 1 156 (f) ; 1 096 (m) ; 1 028 (m) ; 997 (F, Vc-s) ; 947 (f) ; 908 (f) ; 802 (m) ; 755 (F) ; 681 (f) ; 652 (f) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). b) Préparation du complexe final 0,032 g (1,41 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,020 g (0,028 mmol) de [Re (S3CPh) (S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane. On obtient ainsi 0,020 g de complexe sous forme de cristaux vert kaki, ce qui correspond à un rendement quantitatif. Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 1. Exemple 8 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diméthyldithiocarbamate) rhénium (II;nrRe(PhCsMeNCS1 Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7, en utilisant du diméthyldiothiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium. On obtient ainsi 0,015 g de complexe sous forme de cristaux verts, ce qui correspond à un rendement de 79 %. Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 2. Exemple 9 : Préparation du bis- (trithioperoxybenzoate) (N-pipéridyldithiocarbamate) rhénium (III) [Re (PhCSCHTNCS1 Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7 pour préparer le complexe de l'exemple 3, en utilisant du pipéridyldithiocarbamate au lieu du diéthyldithiocarbamate. On obtient ainsi 0,015 g de complexe sous forme de cristaux verts, ce qui correspond à un rendement de 75 %. Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 3. Exemple 10 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate) technétiumfIII) rTcfPhCS (EtNCS) 1 Dans cet exemple, on suit le second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention pour préparer le complexe de technétium. a) Préparation du complexe fTc (PhCS) PhCS)] A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnCl2. 2H2O et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 ml de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnéate de sodium Tc04Na. On agite le mélange à température ambiante pendant 10 minutes, puis on ajoute 20 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na+, dissous dans 1,0 ml de sérum physiologique à chaud, et on chauffe la solution à 1000C pendant 15 minutes supplémentaires. Le complexe obtenu présente les caractéristiques suivantes : - Rf = 0,62 (éther de pétrole/CHzClz : 70/30). b) Préparation du complexe final 0,098 g (0,410 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,051 g (0,082 mmol) de [Tc (S3CPh) 2(S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré, lavé plusieurs fois au méthanol, chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane. On obtient ainsi 0,033 g de complexe sous forme de cristaux roses, ce qui correspond à un rendement de 66 %. Les caractéristiques du complexe sont les suivantes : - M = 616,85 ; - Rf = 0,50 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30). RMN 1H (CDCl3) : 1, 17 (t, 6H, CH3) ; 3, 66 (m, 4H, CH2) ; 7,46 (m, 6H, Hg + H6) ; 8,10 (m, 4H, H7). RMN 13C (CDCl3) : 12,6 (CH3) ; 44,5 (CH2) ; 128,6 et 129,5 (C6 et C7) ; 132,2 (Cs) ; 138,2 (Cs) ; 200,0 (NCS2) ; 225,7 (CSs). Infrarouge (pastille de KBr) : 2 952 (m) ; 2 915 (m) ; 2 854 (m) ; 1 504 (F) ; 1 499 (m) ; 1 458 (m) ; 1 440 (m) ; 1 376 (f) ; 1 274 (m) ; 1 207 (m) ; 1 180 (f) ; 1 148 (m) ; 1 074 (f) ; 1 001 (m) ; 999 (F, VC=S) ; 904 (F) ; 756 (F) ; 731 (m) ; 683 (F). Exemple 11 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) rl- (2-méthoxyphényl) pipérazi nium éthvlldithiocarbamate) technétium (III) Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour préparer ce complexe de technétium, en utilisant à la place du diéthyldithiocarbamate de sodium, le dithiocarbamate de formule : On introduit ainsi dans le complexe une molécule biologique, la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine qui a une affinité élevée pour certains récepteurs localisés sur les neurotransmetteurs. Le dithiocarbamate de formule (VII) est préparé de la façon suivante. On part de la 2-bromoéthylamine et on obtient le sel final en quatre étapes : protection de l'amine primaire introduction de la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine ; déprotection de l'amine ; et formation de la fonction dithiocarbamate. a) Protection du bromure de 2-bromoéthylammonium Cette réaction correspond au schéma suivant : Dans un bicol de 150 ml, 14 mmoles (2, 87 g) de bromure de 2-bromoéthylammonium 1 et 14 mmoles (1, 95 ml ; 1, 42 g) de triéthylamine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane sous agitation. 10 mmoles (1, 51 g) de paranitrobenzaldéhyde 2. sont ajoutées à la solution et le mélange est maintenu sous agitation durant une nuit. Le solvant est évaporé et le solide jaune résultant est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 25 ml de dichlorométhane et lavée avec 3 x 25 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. 2, 16 g solide jaune 3 sont obtenus. Le rendement est de 80 %. Les caractéristiques du produit 3 sont les suivantes : RMN'H (CDC13) Ô en ppm : 3,74 (t, 2H, H7, J6-7 = 6, 0Hz) ; 4,10 (td, 2H, H6, J5-6 = 1,2 Hz) ; 7,94 (m, 2H, H3) ; 8,29 (m, 2H, H2, J2-3 = 8, 8 Hz) ; 8, 39 (m, 1H, H5, J5-6 = 1,2 Hz). RMN 13C (CDC13) en ppm : 32,0 (C7) ; 62,1 (C6) ; 123,5 et 128,9 (C2 et C3) ; 140,8 et 148, 9 (C1 et C4) ; 160, 6 (Cs). Spectre infrarouge (v en cm-l) : 3 100-3 075 (f, CH aromatiques) ; 2 882-2 827 (f, CH aliphatiques) ; 1 645 (m, C=N) ; 1 603 (m, C=C) ; 1 523 (F, N02) ; 1 424 (f, CH2) ; 1 342 (F, NO2) ; 1 266 (m, C-N) ; 567 (f, C-Br). b) Introduction de la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine Cette réaction correspond au schéma suivant : Dans un ballon de 100 ml, 12,02 mmoles (2,31 g) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine 4 et 12,02 mmoles (1,21 g ; 1,68 ml) de triéthylamine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane. 8,02 mmoles (2,06 g) de la base de Schiff 1 sont ajoutées à la solution sous agitation. Le mélange est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu jaune obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 20 ml de dichlorométhane et lavée avec 3 x 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 30 ml d'éther, le solide jaune pâle 5 (1,79 g) résultant est filtré et lavé à l'éther. Le rendement est de 60 %. Les caractéristiques du produit 5 sont les suivantes : RMN H (CDClg) ô en ppm : 2,81 (m, 6H, H7 et Hg) ; 3,12 (m, 4H, Hg) ; 3, 88 (s, 3H, Hui6) ; 3,89 (m, 2H, H6) ; 6,94 (m, 4H, H aromatiques) ; 7,91 (m, 2H, H3, J2-3 = 8, 8 Hz) ; 8,28 (m, 2H, Hz) ; 8,41 (m, 1H, Hs). RMN 13C (CDC13) Ô en ppm : 50,2 et 53,4 (Cs et C9) ; 55,0 (C16) ; 58,3 et 59,0 (C6 et C7) ; 110,8-117, 8-120,6-122, 6 (Cll à C14) ; 123,5 et 128,4 (Cz et C3) ; 140,9 et 148,7 (Ci et C4) ; 141,3 et 151,9 (Cio et C15) ; 159,2 (Cs). Spectre infrarouge (v en cm-l) : composé 2. : 2 944 (m, CH3) ; 2 811 (m, CH2) ; 1 648 (m, C=N) ; 1 601 (m, C=C) ; 1 522 (F, N02) ; 1 458 (m, CH2, CH3) ; 1 342 (F, N02) ; 1 239 (m, C-O). c) Déprotection de l'amine selon le schéma réactionnel suivant Dans un ballon de 100 ml, 4,34 mmoles (1,60 g) du produit 2 sont dissous dans 30 ml de dichlorométhane. 13 ml d'une solution d'acide chlorhydrique molaire sont additionnés sous agitation à la solution. L'agitation est alors maintenue pendant 2 heures à température ambiante. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 10 ml d'eau et neutralisée avec 13 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium molaire. La phase organique est reprise avec 3 x 10 ml de dichlorométhane, puis lavée avec 3 x 5 ml, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Après évaporation du solvant, 0,53 g d'une huile jaune 7 sont obtenus, ce qui correspond à un rendement de 51 %. Les caractéristiques du produit 7 sont les suivantes : RMN H (CDClg) ô en ppm : 2, 51 (t, 2H, H2, Jl-2 = 6, 1 Hz) ; 2, 67 (m, 4H, H3) ; 2, 85 (t, 2H, Hl, si-2 = 6, 1 Hz) ; 3, 10 (m, 4H, H4) ; 3, 86 (m, 3H, Han) ; 6,93 (m, 4H, H aromatiques). RMN 13C (CDCl3) # en ppm : 38, 2 (Ci) ; 50,3 et 53,1 (C3 et C4) ; 55,0 (Cil) ; 60,6 (C2) ; 110,8-117, 8-120,6-122, 5 (C6 à Cg) ; 141,0 et 152,0 (Cs et Ciao). d) Formation de la fonction dithiocarbamate selon le schéma réactionnel suivant Dans un bicol de 100 ml, 2,25 mmoles (0,53 g) de l'amine 7 sont dissous dans 2 ml d'eau. 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2,60 mmoles) sont ajoutés à la solution, puis 12 ml d'acétone et le mélange résultant est agité jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 2,80 mmoles (0,21 g ; 0,17 ml) de disulfure de carbone 8 sont ajoutés goutte à goutte et sous agitation au mélange. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et maintenue pendant 5 heures à basse température (avec un bain de glace) et sous agitation, puis le mélange est placé à 0 C pendant une nuit. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est lavé à l'éther. On obtient 0,48 g de produit 8, soit un rendement de 64 %. Les caractéristiques thiocarbamate 8 sont les suivantes : RMN H (CDC13) Ô en ppm : 2,63 (m, 6H, H2 et H3) ; 2, 98 (s, 4H, H4) ; 3,67 (t, 2H, Hl, Jl-2 = 6, 8 Hz) ; 3, 76 (s, 3H, Han) ; 7,01 (m, 4H, H aromatiques). RMN"C (CDCIs) ô en ppm : 50,2 et 52,8 (C3 et C4) ; 55,0 (con) ; 56,2 (C2) ; 110, 8-117,8-120, 6-122,8 (C6 à Cg) ; 151,9 (cs-clo)- Spectre infrarouge (v en cm-') : 3 392 (NH) ; 2 939 (f, CH3) ; 2 829 (f, CH2) ; 1 498 (F, NH) ; 1 458 (m, C=C) ; 1 377 (f, CH2 et CH3) ; 1 234 (F, C-O) ; 1 115 (m, C=S). On obtient le 2- [4- (2-méthoxyphényl) pipérazine-l-yl] éthyl dithiocarbamate de sodium avec un bon rendement. Exemple 12 : Préparation d'un dithiocarbamate contenant de la biotine La biotine est une vitamine présente à basse concentration dans le sang, qui peut être utilisée pour diagnostiquer ou soigner certaines tumeurs (tumeurs de l'abdomen en particulier). La méthode utilisée peut consister à injecter dans l'organisme un anticorps sur lequel a été fixée une molécule spécifique d'un substrat, ici l'avidine, qui a une forte affinité pour la biotine. Ces anticorps se localisent au niveau de la tumeur. Le complexe de technétium contenant la biotine est alors injecté dans l'organisme et va se localiser préférentiellement sur les anticorps introduits précédemment, ce qui permet une visualisation de la tumeur. Le dithiocarbamate utilisé pour la préparation du complexe répond à la formule suivante : On part de l'amine primaire 1- (2-aminoéthyl) pipérazine, et on effectue des étapes analogues à celles décrites dans l'exemple 11. a) Protection de l'amine primaire Dans un bicol de 150 ml, 14 mmoles (1, 81 g ; 1, 84 ml) de 1- (2-aminoéthyl) pipérazine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane sous agitation. 10 mmoles (1, 51 g) de paranitrobenzaldéhyde sont ajoutées à la solution et le mélange est maintenu à température ambiante et sous agitation pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le solide orange obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 25 ml de dichlorométhane, puis lavée avec 3 x 25 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Un solide orange est récupéré (2, 00 g, soit un rendement de 76 %). Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes : RMN H (CDC13) en ppm : 2, 55 (m, 4H, H2) ; 2,72 (m, 2H, H3, J3-4 = 7,0 Hz) ; 2, 91 (m, 4H, Hl, je-2 = 4,8 Hz) ; 3,84 (m, 2H, H4) ; 7, 89 (m, 2H, H7) ; 8,27 (m, 2H, Hg) ; 8, 38 (m, 1H, Hg, J4-5 = 1,3 Hz). RMN 13C (CDCl3) # en ppm : 45, 7 et 54,4 (Ci et C2) ; 59, 1 (C4) ; 123, 5 et 128,4 (C7 et Cg) ; 141,3 et 148,6 (C6 et Cg) 159,2 (Cs). b) Formation du sel de dithiocarbamate de sodium Dans un bicol de 150 ml, 7,63 mmoles (2,0 g) du produit obtenu en a) sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane. 12 mmoles (0,48 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution sous agitation. Le mélange est refroidi à -15 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et 11 mmoles (0,84 g ; 0,66 ml) de disulfure de carbone sont ajoutées goutte à goutte sous agitation à la solution. Après retour à température ambiante, le mélange est agité pendant une nuit. Le précipité obtenu est lavé avec 50 ml de dichlorométhane, puis 50 ml d'éther et filtré. Il est dissous dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane-eau (1-1), la phase aqueuse est extraite et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu. d) Déprotection de l'amine Le solide obtenu à la fin de l'étape b) est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. 8 mmoles (0,32 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution et l'agitation est maintenue pendant une heure. La phase aqueuse est extraite avec 20 ml d'eau et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu (1, 57 g, rendement = 69 %). Il répond à la formule : RMN 1H (D2O) # en ppm : 2,41 (m, 2H, H3) ; 2,49 (t, 4H, H2, Jl-2 = 5,2 Hz) ; 2,69 (m, 2H, H4) ; 4,26 (t, 4H, Hi, Jl-2 = 5, 1 Hz). RMN 13C (D2O) # en ppm : 36,9 (C4) ; 49,9 et 51,6 (Ci et C2) ; 58,8 (C3) ; 208,1 (C=S). d) Couplage de la biotine selon le schéma réactionnel suivant La biotine est tout d'abord estérifiée par le N-hydroxysuccinimide, puis mise à réagir avec le thiocarbamate obtenu dans l'étape c) dans du diméthylformamide (DMF). Le dithiocarbamate contenant la biotine ainsi obtenu, est insoluble dans ce solvant et peut être récupéré. Exemple 13 : Préparation de pyrrolidyldithiocarbamate Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate, en utilisant : 0, 025 mole (1, 78 g, 2 ml) de pyrrolidine au lieu de la pipéridine ; 0, 030 mole de NaOH (1, 20 g) ; et 0, 026 mole (1, 98 g ; 1, 6 ml) de CS2. On obtient ainsi 1,94 g d'un mélange comprenant 37 % de pyrrolidyldithiocarbamate de sodium et 63 % de pyrrolidyldithiocarbamate de pyrrolidinium, ayant les caractéristiques suivantes : RMN H : 1,90 (m, 6, 8H, H2 et H4) ; 3, 18 (m, 2,6H, H3, J3-4 = 7,3 Hz) ; 3,68 (m, 4, 2H, Hu Jl-2 = 7, 0 Hz). RMN 13C : 23, 3 (C4) ; 25,2 (C2) ; 45,2 (C3) ; 54, 6 (CI) ; 202, 2 (C=S). Spectre infrarouge (v en cm-l) : 2 943 (m, CH2) ; 2 868 (m, CH2) ; 1 420 (F, C-N) ; 1 400 (m, CH2) ; 1 160 (m, C=S). Exemple 14 : Préparation de 1-éthylpipérazyldithiocarbamate de sodium Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate en utilisant : 0, 025 mole (2,85 g ; 3 ml) de 1-éthylpipérazine au lieu de la pipéridine ; 0, 030 mole (1,20 g) de NaOH ; et 0, 026 mole (1,98 g ; 1,6 ml) de CS2. On obtient ainsi 3,11 g de 1-éthylpipérazyldithiocarbamate de sodium, présentant les caractéristiques suivantes : RMN H : 1,01 (t, 3H, H4) ; 2,44 (q, 2H, H3, J3-4 = 7, 3Hz) ; 2,52 (m, 4H, H2) ; 4,28 (m, 4H, Hui). RMN 13e : 10, 0 (C4) ; 50,8 (C3) ; 49,8 et 59,9 (Cl et C2) ; 202, 1 (C=S). Spectre infrarouge (v en cm-1) : 2 969 (f, CH3) ; 2 818 (m, CH2) ; 1 415 (F, C-N) ; 1 227 (F, C=S). REFERENCES CITEES [1] FR-A-2 698 272. [2] F. MEVELLEC et al. dans Inorg. Chem. Comm. 2,1999, pages 230 à 233. REVENDICATIONS 1. Complexe de technétium ou de rhénium de formule : [ M (RICS3 b L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand Ric2. 2. Complexe selon la revendication 1, dans lequel L est choisi parmi les ligands dithiocarbamate, xanthate, dithiophosphate, dithiophosphonate, dithiophosphinate, dithiocarboxylate, 1,2-dithiolate et 1,2-dithiolène. 3. Complexe selon la revendication 2, dans lequel L est un dithiocarbamate de formule : dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en Cg à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à Cl2, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en CI à Cil, aryle en Ce à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONHz, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur. 4. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est le groupe phényle. 5. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci à C12. 6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI représente le groupe naphtyle ou le groupe naphtyle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, alcoxy et les atomes d'halogène. 7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est choisi parmi les groupes phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, méthoxy, éthoxy et/ou hydroxyle, et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome et/ou iode. 8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est le groupe cyclohexyle, benzyle ou phénéthyle. 9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 sont le groupe méthyle, éthyle ou éthoxy. 10. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 est le groupe éthyle et R3 est le groupe hydroxyéthyle. 11. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine, pyrrolidine, 1-éthylpipérazine, pyridine ou morpholine. 12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule : dans laquelle n est un entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2. 13. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le cycle suivant : dans laquelle n est un entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2. 14. Produit radiopharmaceutique comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel M est 99mTc, 186Re ou 188Re. 15. Procédé de préparation d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand Ric2, qui comprend les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04)-Zl+ (IV) ou [MOCl4]-Z1+ dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zi est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (R1 CS2)- Z2+ (V) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K. 16. Procédé de préparation d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand RCSz, qui comprend la mise en contact d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [ M (R1CS3)2 (R1CS2) ] (VI) dans laquelle M et Ri sont tels que définis ci-dessus, avec un sel L-X+ où L est tel que défini cidessus et X est un cation choisi parmi Na et K, pour échanger le ligand RCS2 par le ligand L. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que L comprend un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, et en ce que le procédé comprend une étape complémentaire consistant à faire réagir le complexe formé avec une molécule biologique pour la fixer au ligand L. 18. Procédé selon la revendication 16, dans lequel on prépare le complexe de formule : [M (R'CS3) 2 (RCS2)] (VI) en effectuant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04)-Zl+ (IV) dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et ZI est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (RI CS2) - Z/ (V) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable. 19. Procédé selon la revendication 15 ou 18, dans lequel Z2 représente un cation choisi parmi MgX+ où X est un atome d'halogène, un ion de métal alcalin, un cation ammonium quaternaire ou le cation pipéridinium. 20. Procédé selon la revendication 15 ou 18, dans lequel l'agent réducteur est un sel d'étain associé à un complexant, ou un mélange HCl/phosphine. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le sel d'étain est du chlorure d'étain et le complexant est du gluconate de calcium, l'acide 1, 2-diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ. 22. Procédé selon la revendication 20, dans lequel la phosphine est la triphénylphosphine ou la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, dans lequel le sel L-X+ répond à la formule : dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en C6 à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Ciao, aryle en C6 à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur. 24. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule : [ M (RICS3b L] (1) dans laquelle M est 99mTc Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R CS2, caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R'CS2)-Z2+ dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un troisième flacon contenant un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K. 25. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule : [ M (RICS3b L] (I) dans laquelle M est '"Tc,""Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R CS2, caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, et un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2)- Z2+ dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K. 26. Trousse selon la revendication 24 ou 25, caractérisée en ce que le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H2O associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium, l'acide 1,2- diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ. 27. Trousse selon la revendication 24 ou 25, dans laquelle le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique. 28. Trousse selon l'une quelconque des revendications 24 à 27, qui comprend de plus un flacon contenant une molécule biologique. 29. Trousse selon l'une quelconque des revendications 24 à 28, dans laquelle le sel L-X+ est un dithiocarbamate de formule : dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en Ce à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Cil, aryle en C6 à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur. 30. Trousse selon la revendication 29, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule : dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2. 31. Trousse selon la revendication 29 dans laquelle R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le cycle suivant : dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.