Brevet FR2829759A1 — publié le 20030321

L'invention concerne un procédé de préparation de polyhydroxystilbènes symétriques par un couplage selon la réaction de MacMurry entre deux molécules de benzaldéhydes substitués, en présence de titane zéro (Tio). Par polyhydroxystilbènes symétriques selon l'invention, on entend, au sens de l'invention, les composés de structure trans ou cis répondant à l'une des formules générales 1 ou 1' : le terme symétrique signifiant que deux noyaux aryles sont identiques et que le nombre et la nature des substituants sont les mêmes ainsi que leur position sur le cycle. On obtient principalement le composé de structure trans, mais il est également possible de retrouver le composé trans mélangé avec son isomère cis. Les polyhydroxystilbènes sont des composés que l'on peut trouver à l'état naturel, notamment dans les végétaux de la classe des spermatophytes et particulièrement dans la vigne et le raisin, et dans le vin ; ils sont dans ce cas le plus souvent substitués de manière différente sur chacun des noyaux aromatiques. Il est également possible de synthétiser les polyhydroxystilbènes. Les synthèses des stilbènes sont connues depuis longtemps de l'homme du métier (Synthesis, 1983, p. 341) et consistent à utiliser différentes réactions de couplage, par exemple celles connues sous le nom de Mc Murry (N. A. Ali, K. Kondo, Y. Tsuda, Chem. Pharm. Bull., 40 (5), 1130-1136, (1992)), Wittig (N. A. Ali, K. Kondo, Y. Tsuda, Chem. Pharm. Bull., 40 (5), 1130- 1136, (1992)), Perkin (Spath E., Kromp K., Chem. Ber., 1941,74, 189-192) et Heck (Synlett, 1998,792). Chacun de ces couplages peut notamment être appliqué à la synthèse du resvératrol répondant à la formule : Pour la synthèse de stilbène symétrique, il faut signaler la méthode décrite dans Synthetic Communications, 21 (7), 841-848 (1991) qui consiste à faire réagir un bromure de benzyle substitué en présence de diisopropylamine lithiée (LDA) à basse température, c'est à dire à une température variant de-50 C à 25 C : où les radicaux R, R ou R3'désignent un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy. Le choix entre ces différentes réactions pour synthétiser un stilbène de structure bien définie dépend évidemment de la disponibilité des précurseurs qui sont des benzaldéhydes (Réactions de Mc Murry et Wittig), des acides phénylacétiques (Réaction de Perkin), des styrènes et des halogénobenzènes substitués (Réaction de Heck), des alcools benzyliques que l'on dérive en halogénure correspondant pour préparer le sel de triphényl phosphonium (Réaction de Wittig). Suivant la structure du stilbène souhaité, les noyaux aromatiques sont substitués ou non. Les stilbènes les plus intéressants pour leur activité pharmacologique sont ceux dont au moins un des noyaux phényles est substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyles. Pour synthétiser des stilbènes comportant ces fonctions phénols, il est nécessaire dans la plupart des cas de protéger cette ou ces fonctions phénols pour assurer un rendement correct de ce couplage et ces groupements protecteurs doivent résister évidemment aux conditions de réactions et parfois ces réactions sont longues et se produisent à des températures élevées. Par exemple, on obtient par la réaction de Perkin (à la première étape), un dérivé d'acide a-phenyl cinnamique que l'on doit décarboxyler à des températures supérieures à 200 C pendant plusieurs heures pour obtenir une transformation totale en stilbène correspondant. De nombreux précurseurs sont disponibles chez les fournisseurs de matières premières (aldéhyde benzoïque, acide phényl acétique, alcool benzylique, styrènes dont les noyaux phényles sont substitués), pour lesquels les substituants sont pour la plupart des groupements méthoxy. Pour synthétiser les phénols correspondants, il faut donc les déprotéger (-OCH3 OH). La déprotection des groupements phénol est difficile et nécessite des conditions de température élevée, des réactifs puissants, et souvent, des temps de réaction longs (plusieurs heures). Ces conditions expérimentales entraînent la formation de dérivés secondaires, de produits de décomposition et dans certains cas l'isomérisation des composés attendus (isomérie cis La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un polyhydroxystilbène remédiant aux inconvénients de l'art antérieur, et qui permet notamment une protection des fonctions phénol qui résiste à la réaction de couplage et à la purification du stilbène, et qui permet également une déprotection dans des conditions douces et des temps de réaction courts pour que les stilbènes dont les fonctions phénols sont progressivement libérées, n'induisent pas de réaction de polymérisation, d'oxydation et d'isomérisation. Or, la demanderesse a maintenant découvert que la réaction de couplage de Mac Murry est particulièrement adaptée pour la synthèse de stilbènes polyhydroxylés symétriques lorsque les fonctions phénols sont protégées par l'un des groupements suivants : le ter-butyldiméthylsilyle et un isoalkyle de structure : où R'et R"représentent un alkyle en Ci-Cg et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10. Les groupements assurent au moment du couplage non seulement une bonne protection des fonctions phénols mais également, le couplage terminé, une déprotection relativement rapide dans des conditions expérimentales douces n'entraînant pas ou peu de produits secondaires. Les buts de la présente invention sont donc atteints par un procédé de préparation des stilbènes polyhydroxylés symétriques de formule 1 : dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 5 inclusivement, particulièrement de 1 à 3 inclusivement, comprenant les étapes suivantes : a) alkylation de molécules de mono-ou polyhydroxybenzaldéhydes de formule 2 : par un halogénure Ri-X où * soit Rl désigne un groupement isoalkyle : où R'et R"représentent un alkyle en Ci-cog et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10, et en particulier le groupement isopropyle et X désigne un halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et de préférence le brome, * soit R désigne un groupement tert-butyldiméthylsilyle (T. B. D. M. S) : conduisant à la formation de benzaldéhydes substitués de formule 3a, b, dont les fonctions phénols sont protégées : où R'et R"sont tels que définis précédemment ; b) couplage par la réaction de Mac-Murry de deux molécules de benzaldéhyde substitué de formule 3a, b en présence de titane zéro Ti pour obtenir un composé de formule 4a, b : où R'et R"sont tels que ci-dessus ; c) déprotection des fonctions phénol alkylées 'par hydrolyse à température ambiante, en présence de fluorure de tétrabutylammonium N+ (C4H9) 4F dans le cas où RI est un groupement tert-butyldiméthylsilyle (hydrolyse de la molécule répondant à la formule 4a) ou 'par traitement au trichlorure de bore à une température variant de-80 C à 30 C dans le cas où RI est un groupement isopropyle (traitement de la molécule de formule 4b). conduisant à la formation de stilbènes polyhydroxylés. On entend par température ambiante selon l'invention une température allant de 20 C à 30 C. Généralement, les mono ou polyhydroxy benzaldéhydes sont, préalablement à la réaction d'alkylation a) traités en milieu basique, et conduisent par addition des halogénures RI-X aux composés de formule générale 3 a, b dont les fonctions phénols sont protégées (OH-OR,). Les bases utilisées (B) sont minérales (NaOH, KOH, KC) ou organiques. A titre de base organique, on peut citer par exemple les amines tertiaires, telles que la triéthylamine, l'imidazole, et la pyridine. Suivant les valeurs de n, il est bien sûr nécessaire d'ajouter au moins n équivalents de base et ensuite n équivalents d'halogénure. Il peut être avantageux d'utiliser un excès de ces réactifs pour s'assurer de la substitution totale de ces fonctions phénoliques. Ces réactions sont généralement réalisées dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane (T. H. F. ), le diméthylsulfoxyde, ou le diméthyl formamide (D. M. F. ), ou encore dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène. On peut également utiliser un solvant protique tel qu'un alcool de préférence l'éthanol dans lequel le benzaldéhyde polyhydroxylé est solubilisé et d'y ajouter un léger excès d'un alcoolate tel que l'éthanolate de sodium (au moins n équivalents) et ensuite d'évaporer la solution. On obtient ainsi le phénate correspondant sous forme d'un solide auquel on ajoute par exemple un solvant aprotique comme le chlorure de méthylène, puis on ajoute au mélange agité au moins n équivalent d'halogénure (RI-X). Les réactions d'alkylation sont conduites à une température comprise entre 10 et 80 C (suivant le solvant utilisé), et de préférence entre 20 et35 C. L'évolution du mélange réactionnel est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est versé dans l'eau. La phase aqueuse est neutralisée. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis concentrée. L'aldéhyde la est alors purifié par distillation ou par chromatographie sur colonne gel de silice ou utilisé tel quel (brut) si la réaction a été totale. Si la réaction d'alkylation a été réalisée dans le D. M. S. O. ou le D. M. F., le mélange réactionnel est alors versé dans l'eau dans laquelle on ajoute du chlorure d'ammonium. Le produit 1 est alors extrait à l'éther : li- diéthyléther ou diisopropyléther ou encore à l'acétate d'éthyle. Les groupements protecteurs selon l'invention, isopropyle et tertbutyl-diméthylsilyle, résistent à un lavage à l'eau du milieu réactionnel ou à une extraction d'une phase aqueuse, contrairement à d'autres groupements, tels que notamment le triméthylsilyle, pour lequel on obtient un mélange de benzaldéhydes substitués par des fonctions phénols qui ne sont que partiellement protégées. La réaction de couplage (réaction de Mac Murry) est réalisée en utilisant le titane zéro (Ti ) que l'on prépare dans un premier temps en réduisant le tétrachlorure de titane par le zinc en milieu acide. A une suspension de poudre de zinc (préalablement lavée à l'acide chlorhydrique puis neutralisée et séchée) dans du T. H. F. agitée à 0 C, on ajoute le tétrachlorure de titane solubilisé dans du dichlorométhane. Le mélange est chauffé pendant 2 heures à 75 C, puis ramené à température ambiante, température à laquelle on ajoute le benzaldéhyde 3a, b substitué solubilisé dans du T. H. F. L'ensemble est porté à reflux jusqu'à ce que la majorité du benzaldéhyde 3a, b soit transformée en stilbène substitué. Ensuite à température ambiante, une solution aqueuse de carbonate de potassium est ajoutée au mélange réactionnel pour neutraliser l'excès d'acide. Le mélange est alors filtré pour séparer le zinc en suspension. Le filtrat est alors extrait trois fois au diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'aide d'une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le produit brut ainsi obtenu est purifié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange de solvant comme par exemple un mélange de hexane-éther. Les fractions contenant le produit attendu sont alors concentrées. Lorsque les groupements protecteurs sont des T. B. D. M. S. le stilbène substitué 4a, b ainsi obtenu est directement traité en solution dans le T. H. F., par au moins 2n équivalents de fluorure de tétrabutyl ammonium N+ (C4H9) 4F. Après environ une heure d'agitation à température ordinaire, une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée, puis la phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 par ajout d'acide chlorhydrique 2N. Ce mélange est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées en présence de sulfate de magnésium et concentrées. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par précipitation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Le stilbène polyphénolique est obtenu sous forme de solide suffisamment pur pour être utilisé tel quel. Lorsque les groupements protecteurs sont des isoalkyles (-CHR'R"), la déprotection est assurée en utilisant le trichlorure de bore BCl3 en solution dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane à une température variant de-78 C à 0 C. De préférence le mélange réactionnel est maintenu pendant environ 1 h 30 à une température variant de-60 C à - 30 C. Ensuite, à cette température, une quantité suffisante d'eau est ajoutée pour hydrolyser le trichlorure de bore qui n'a pas réagi. Au mélange, on ajoute alors la même quantité d'acétate d'éthyle que celle de la phase aqueuse, puis à 0 C celle-ci est neutralisée par ajout de soude de façon à neutraliser l'acide chlorhydrique libéré à partir du trichlorure de bore. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite encore trois fois par volumes équivalents d'acétate d'éthyle. Les phases d'extractions sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par précipitation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle. Les composés répondant à la formule générale I et obtenus par le procédé selon l'invention sont généralement sous forme trans. Si dans certains cas on obtient un mélange des isomères cis, trans, il est possible de le traiter par du diphényldisulfure pour n'obtenir que l'isomère de structure trans. Ce traitement est réalisé dans un solvant tel que le T. H. F. : la solution est portée au reflux et l'isomérisation est suivie par chromatographie couche mince. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention, ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLES Exemple 1 : Préparation du 4-t-butyldiméthylsilyloxybenzaldéhyde (Formule 3a dans laquelle n = 1 et le substituant OR, en para) 600 mg de p-hydroxybenzaldéhyde, 890 mg de TBDMSCI (1, 2 eq.) et 737 mg d'imidazole (2,2 eq. ) sont mis en solution dans 5 ml de DMF. On agite pendant 15 h à température ambiante. Puis on additionne 10 ml d'une solution saturée de NH4CI, et on extrait à l'acétate d'éthyle (3x10 ml). Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées sur MgS04 et les solvants sont évaporés. Le résidu huileux obtenu (1,30 g) est chromatographié sur colonne de silice (hexane : éther 9 : 1) pour donner une huile jaune pâle (805 mg). Rendement : 76 %. Rf : 0,84 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 9,88 (s, 1 Haldé), 7,37 (AB, 4 Haro, JAB=9 Hz, Av=170 Hz), 0,99 (s, 9 H (tBu-si)), 0, 25 (s, 6 H (CH3-Si)). RMN C (dans CDC en ppm) : 191, 0 (Caldé), 170, 4 (Cpara), 160, 9 (Cquat), 132,0 (Cortho), 120,5 (Cméta), 25,5 (C (CH3)), 18,3 (CSi-C (CH3) 3)),-4, 0 (CSi-CH3)' Exemple II : Préparation du 4, 4'-di-t-butyldiméthylsilyloxystilbène (Formule générale 4a dans laquelle n = 1 et les 2 groupements OR] en position e) La poudre de zinc est préalablement lavée par une solution de HCI 2M, rincée par plusieurs fractions d'eau distillée jusqu'à obtenir un pH = 7, rincée 3 fois à l'acétone et 3 fois au THF puis séchée sous vide. A 6,97 g de poudre de zinc fraîchement lavé (15 eq. ), mis en suspension dans 20 ml de THF et refroidi à 0 C, on ajoute 15,2 ml de TiCl4 1 M dans du aFLC (4,5 eq. ). Le mélange est chauffé pendant 2 h à reflux (75 C), puis ramené à température ambiante. On canule l'aldéhyde préparé suivant l'exemple I (1, 60g, 2eq.) en solution dans 10 ml de THF. Puis, on porte à reflux pendant 1 h 30. On refroidit le mélange. On verse dans un erlen et on ajoute une solution de carbonate de potassium à 10 % (60 ml), puis 20 ml d'éther. On filtre sur un buchner pour éliminer le zinc en suspension. On extrait à l'éther (3x20 ml). On lave les phases organiques par une solution de NaCl saturée (20 ml), on sèche sur MgS04 et on évapore les solvants. On obtient un résidu orangé (1,49 g) qui est chromatographié sur colonne de silice (hexane : éther 19 : 1). Masse obtenue : 756 mg. Rendement : 52 %. Rf : 0,74 (acétate d'éthyle : hexane 1 : 5). RMN Hdans CDCIs en ppm) : 7,12 (AB, 8 Harom, JAB=8, 5 Hz, Av=100 Hz), 6, 91 (s, 2 Hviny1ique), 0, 99 (s, 18 H (tBu-si)), 0, 25 (s, 12 H (cH3-si))' RMN CI (dans CDCIs en ppm) : 154,6 (Cpara), 131,7 (Cquat), 127,5 (Cortho), 126,5 (CvinyIique), 120,4 (Cméta), 25,8 (C (CH3), 19,2 (CSi-C (CH3) 3)), -4, 3 (CSi-CH3). Exemple III : Préparation du 4, 4'-dihydroxystilbène (Formule générale 1 dans laquelle n = 1 et les fonctions phénols en position para) A 472 mg de 4,4'-di-t-butyldiméthylsilyloxystilbène préparé suivant l'exemple II mis en solution dans 20 ml de THF, on ajoute 2,3 ml de TBAF en solution molaire dans du THF (2,1 eq. ), puis 0,2 ml d'acide acétique. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé par une solution saturée de chlorure d'ammonium (10 ml) On acidifie la phase aqueuse à pH = 1 par 2 ml d'HCI 2M. On extrait à l'acétate d'éthyle (3xlO ml), et on lave plusieurs fois à l'eau pour éliminer les sels d'ammonium. On sèche les phases organiques sur MgS04, et on évapore les solvants. Rendement : quantitatif. Rf : 0, 44 (acétate d'éthyle : hexane 1 : 5). RMN H1 (dans CDCl3 en ppm) : 8, 65 (s, 2 Hphénols), 6, 95 (AB, 8 Haro, JAB=8, 5 Hz, Av=100 Hz), 6, 73 (s, 2 Vinylique) RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 156,7 (Cpara), 129,3 (Cquat), 127,4 (C,), 125,7 (vinylique) ? 115,8 (Cméta) Exemple IV : Préparation du 3, 5-di-t-butyldiméthylsilyloxy-benzaldéhyde (Formule 3a avec n = 2 et les OR1 en position méta) Préparé selon la même procédure que le 4-tbutyldiméthylsilyloxybenzaldéhyde de l'exemple I, le 3,5dihydroxybenzaldéhyde (3,75 g) est protégé pour donner 8 g d'huile très visqueuse jaune pâle. Rendement : 81 %. Rf : 0,42 (hexane : éther 9 : 1). RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 9,85 (s, 1 Haldé), 6,95 (d, 2 Haro-on JAB=2, 4Hz), 6, 58 (t, 1 Harom-p, JAB=2, 4 Hz), 0, 98 (s, 2x9 H (si-tBu)), 0, 21 (s, 2x6 H (Si-Me)). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 192, 0 (C), 157, 0 (Cméta) 138, 1 (Cquat), 116, 5 (Cpara), 114, 5 (ortho), 25, 6 (CCH3), 18, 2 (CSi-C (CH3) 3)), -4, 3 (CSi-CH3). Exemple V : Préparation du 3, 3', 5, 5' -tétra-t-butyldiméthylsilyloxy-stilbène (Formule générale 4a avec n = 2 et radicaux ORI en position 3,5) A 4, 85 g de poudre de zinc fraîchement lavé (15 eq.), mis en suspension dans 80 ml de THF et refroidi à 0 C, on ajoute 21, 2 ml de TiCl4 1 M dans du CHzC (4, 5 eq.). Le mélange est chauffé pendant 2 h à reflux (75 C), puis ramené à température ambiante. On canule l'aldéhyde préparé suivant l'exemple IV (3,45 g, 2 eq. ) en solution dans 40 ml de THF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h, puis refroidi. On verse le mélange dans un erlen et on ajoute une solution de carbonate de potassium à 10 % (100 ml), puis 40 ml d'éther. Le mélange est filtré sur buchner pour éliminer le zinc en suspension, puis extrait à l'éther (3x40 ml). Les phases organiques sont lavées par une solution de NaCl saturée (40 ml), séchées sur MgS04 et les solvants sont évaporés. On obtient un résidu orangé (3,66 g) qui est chromatographié sur colonne de silice (hexane : éther 19 : 1) pour obtenir 2,60 g d'un solide incolore. Rendement : 79 %. Rf : 0,78 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 103-107 C. RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 6,86 (s, 2vinylique), 6,60 (d, 4 Harom-o, J=2 Hz), 6,55 (t, 2 Harom-p, J=2 Hz), 0,99 (s, 4x9 H (tBu-si)), 0, 25 (s, 4x6 H (Si-Me)). RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 157,1 (Cméta) 139, 5 (Cquat), 129,2 (Cvinylique), 112, 2 (para), 112, 0 (ortho) 26,1 (CCH3), 18,6 (CSi-C (CH3) 3)), -3, 9 (CSi-CH3). Exemple VI : Préparation du 3,3', 5, 5'-tétrahydroxystilbène : (Formule générale 1 dans laquelle n = 2 : les radicaux OH en position méta) Préparé selon la même procédure que le 4,4'-dihydroxystilbène de l'exemple III, le 3,3', 5,5'-tétra-t-butyldiméthylsilyloxystilbène (1, 27 g) est déprotégé pour donner 405 mg d'un solide blanc. Rendement : 92 %. Rf : 0,1 (acétate : hexane 1 : 5). Point de fusion : > 280 C. RMN Hl (dans CDC13 en ppm) : 8,51 (bs, 4 Hphénol)'6, 67 (s, 2 Hvinylique), 6, 31 (d, 4 Harom, J=2 Hz), 6,13 (t, 2 H J=2 Hz). RMN C (dans CDCIs en ppm) : 158,8 (Cméta), 139,5 (Cquat), 129, 0 (Cvinylique), 105, 5 (Cortho)) 103,0 (Cpara). Exemple VII : Préparation du 3, 5-Diisopropoxybenzaldéhyde : (Formule 1 dans laquelle n = 2 et les groupements = OR, en position méta) A 1 g de 3,5-dihydroxybenzaldéhyde en solution dans 10 ml de DMF, on ajoute 3,1 ml de bromure d'isopropyle (4,5 eq. ) puis 3,3 g de carbonate de potassium (3,3 eq. ) à température ambiante. Le mélange est chauffé pendant 2 h 30 à 55 C, puis ramené à température ambiante. On ajoute ensuite 15 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée par 3x15 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur MgSO4, filtrée et les solvants sont évaporés. On obtient une huile rouge sombre qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1) pour donner une huile jaune pâle (1, 5 g). Rendement : 96 %. Rf : 0,67 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). RMN Hl (dans CDC en ppm) : 9,77 (s, 1 H (-cOH)), 6,85 (d, 2 Harem, J=2, 5 Hz, 6,56 (t, 1 Harom, J=2,5 Hz), 4,49 (sept., 2 HcH (ipr), J=6 Hz), 1,25 (d, 12 H (cH3), J=6 Hz). RMN Cl (dans CDC13 en ppm) : 192, 1 (Caldé), 159, 6 (Cméta), 138, 4 (Cquat), 118,6 (ortho) 110,3 (Cpara), 70,3 (C(CH(CH3)2)), 22,0 (C (CH3)). Exemple VIII : Préparation du 3, 3', 5, 5'-tétraisopropoxvstilbène (Formule générale 1 : avec n =2 et les groupements ORl en position méta) Préparé selon la même procédure que le 3,3', 5, 5'-tétra-t- butyldiméthylsilyloxystilbène de l'exemple V, le 3,3', 5,5'tétraisopropoxystilbène est obtenu à partir du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde de l'exemple VII (1 g) et après chromatographie sur colonne de silice (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). Rendement : 66 % (610 mg). Rf : 0, 60 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). Point de fusion : RMN Hl (dans CDCl3 en ppm) : 6,95 (s, 2 Hvinyllique), 6,61 (d, 4 Harom-o, J=2, 1 J=6, 1 Hz), 1, 36 (d, HZ), 6, 55 (t, 2 Ha.-p, J=2, 1 Hz), 4, 56 sept (4 H (pr), J=6, 1 Hz), 1, 36 (d, 24H (2xiPr) J=6, 1 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 159,3 (Cméta), 103,5 (Cpara), 139,3 (Cquat), 70,0 (C (C-H)-OiPr), 129, 2 C (vinylique), 22,2 (CCH3-OiPr), 106, 6 (ortho)- Exemple IX : Préparation du 3, 3'. 5,5'-tétrahvdroxvstilbène (I-2a') à partir du 3, 3', 5, 5'-tétraisopropoxvbenzaldéhyde : (Formule générale 1 dans laquelle n =2 : les radicaux OH étant en position méta) A 275 mg de 3,3', 5, 5' tétraisopropoxystilbène (préparé suivant l'exemple VIII), en solution dans 20 ml de dichlorométhane fraîchement distillé, ajouter à-78"C, 4 ml de BC13 1 M dans de l'heptane. Laisser remonter la température à 0 C et la maintenir une heure. Ajouter 10 ml are d'eau (la coloration jaune-orangé apparue depuis l'ajout de BCl3 disparaît instantanément à l'hydrolyse). Diluer par 15 ml d'acétate d'éthyle. Ajouter 5 ml d'une solution de carbonate de potassium 10% pour dissoudre le complexe de bore puis acidifier à pH=l avec 2 ml de HC1 2M. Extraire la phase aqueuse par 3x10 ml d'acétate d'éthyle, sécher sur MgS04, évaporer les solvants, récolter 135 mg d'un solide légèrement brun. Rendement : 83%. Les spectres de RMN Hl et Cl 3 sont identiques à ceux obtenus à partir du 3,3', 5,5'-tétraisopropoxystilbène préparé suivant l'exemple VI. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de stilbènes polyhydroxylés symétriques de formule 1 : dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 5 inclusivement, comprenant les étapes suivantes : a) alkylation de mono-ou polyhydroxybenzaldéhydes de formule 2 : par un halogénure Rt-X où e soit Ri désigne un groupement isoalkyle de formule : où R'et R"représentent un alkyle en Cl-C8 et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10, et de préférence le groupe isopropyle, et X désigne un halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et de préférence le brome, 'soit Ri désigne un groupement tert-butyldiméthylsilyle (T. B. D. M. S) de formule : conduisant à la formation de benzaldéhydes substitués de formule 3a, b, dont les fonctions phénols sont protégées : où R'et R"sont tels que définis ci-dessus ; b) couplage par la réaction de Mac-Murry de deux molécules de benzaldéhyde substitué de formule 3) en présence de titane zéro Ti pour obtenir un composé de formule 4a, b : où R'et R"sont tels que définis ci-dessus ; c) déprotection des fonctions phénol alkylées 'par hydrolyse à température ambiante en présence de fluorure de tétrabutylammonium N\C4H9) 4F dans le cas où RI est un groupement tert-butyldiméthylsilyle (hydrolyse de la molécule répondant à la formule 4a), ou par traitement au trichlorure de bore à une température variant de-50 C à température ambiante dans le cas où RI est un groupement isoalkyle, conduisant à la formation de stilbènes polyhydroxylés. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est un entier compris entre 1 et 3 inclusivement. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'halogénure d'isoalkyle RIX est le bromure d'isopropyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est précédée d'un traitement en milieu basique du benzaldéhyde de formule 2. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le traitement en milieu basique est réalisé à l'aide d'une base minérale ou organique. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base est une base minérale choisie parmi la soude NaOH et la potasse KOH. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base est une base organique, de préférence une amine tertiaire choisie parmi la triéthylamine, l'imidazole, et la pyridine. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est réalisée à une température variant de 10 à 80 C, et de préférence de 20 à 35 C. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les réactions de traitement en milieu basique, d'alkylation a) et de déprotection b) sont réalisées dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydrofuranne (THF), le diméthylsulfoxyde, et le diméthylsulfoxyde. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les réactions de traitement en milieu basique, d'alkylation a) et de déprotection b) sont réalisées dans un solvant chloré, de e fi préférence le chlorure de méthylène. Il. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les réactions de traitement en milieu basique, d'alkylation a) et de déprotection b) sont réalisées dans un solvant protique, de préférence un alcool, et mieux l'éthanol.