Brevet FR2821856A1 — publié le 20020913

Procédé de criblage croisé d'une banque d'expression d'ADN et d'une banque de molécules cibles isolées sur un support permettant la comparaison simultanée de l'affinité et la sélectivité de leurs interactions. L'invention concerne un procédé permettant de comparer simultanément l'affinité et la sélectivité d'un ou d'une multitude de composés peptidiques hétérologues exprimés à la surface d'une population de micro-organismes pour une molécule cible isolée par rapport à une ou une multitude d'autres molécules cibles isolées, lesdites molécules cibles étant de préférence isolées par électrophorèse bidimensionnelle suivie d'un transfert sur membrane à partir d'un mélange complexe. Parmi les méthodes permettant d'identifier un composé peptidique capable d'interagir avec une molécule cible, on peut citer notamment les méthodes dites de double hybride sur levure ou bactérien (telles que décrites par exemple dans les demandes internationales de brevet publiées sous le No. WO 99/35256 et WO 00/66722). Ces méthodes qui reposent sur la sélection de clone bactérien ou de levure dans lequel l'interaction entre deux peptides se traduit par l'activation d'un gène reporteur de sélection, permettent de croiser et de cribler entre elles deux banques d'ADNc ou génomique représentative de la totalité ou d'une fraction d'un génome de micro-organisme, notamment pathogène ou de cellule eucaryote, ou une banque d'ADNc ou génomique avec une population d'un ou de plusieurs clones représentatifs d'un ou de plusieurs peptides d'intérêt (peptide appât). On peut également citer les méthodes dans lesquelles les composés peptidiques dont on cherche à savoir s'ils sont capables d'interagir avec une molécule cible isolée, sont exprimés à la surface de micro-organismes hétérologues, ladite population étant ensuite mise en contact avec la molécule cible isolée, puis l'interaction identifiée par mise en évidence de la fixation spécifique des micro-organismes avec la molécule cible. Parmi ces méthodes, on peut citer en particulier la méthode dite de phage display dans laquelle les composés peptidiques dont on cherche à savoir s'ils sont capables d'interagir avec une molécule cible isolée sont présentés à la surface de phages filamenteux, généralement fusionnés avec la partie N-terminale d'une protéine d'enveloppe du phage utilisé. Parmi les documents décrivant la méthode dite de phage display et leurs applications, on peut citer en particulier : - Les multiples applications du phage display (Souriau et al. Médecine/Sciences, 1998 ; 14 : 300-9) ; - Targeted synthetic gene delivery vectors (Schaffer et al., Current Opinion in Molecular Therapeutics, 2000,2 (2) : 155-16) ; - The past and future of structure databases (Berman, Current Opinion in Biotechnology, 1999,10 : 76-80) ; -Phage display technology-finding a needle in a vast molecular haystack (Rodi et al., Current Opinion in Biotechnology, 1999, 10 ; 87-93) ; - Genetic selection for dissociative inhibitors of designated protein-protein interactions (Sang-Hyun Park et al., Nature Biotechnology, 2000,18) ; - Design and use of a phage display library (Pini et al., The Journal ofBiological chemistry, 1998,273, 34 : 21769-21776) ; - Filamentous fusion phage : novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface (Smith G. P., 1985, Science 228 : 1315-1317) ; -Libraries of peptides and proteins displayed in filamentous phage (Smith G. P. et al., 1993, Meth. Enzymol., 217 : 228-257) ; - Organ targeting in vivo using phage display peptide libraries (Pasqualini R. et al., 1996, Natur, e 380 : 364-366) ; - Filamentous phage display of oligopeptide libraries (Burrit J. et al., Analytical Biochemistry, 1996, 238 : 1-13 article no. 0241) ; - Phage display : applications, innovations, and issues in phage and host biology (Wilson et al., Can. J. Microbiol, 1998, 44 : 313-329) ; - Antibody arrays for high-throughput screening of antibodyantigen interactions (Ruud M. T. de Wildt et al., Nature Biotechnology, 2000,18) ; et - A peptide isolated from phage display libraries is a structural and functional mimic of an RGD-binding site on integrins (Pasqualini R. et al., The Journal of Cell Biology, 1995,130, 5,1189-1196) ; Si cette technique dite du phage display permet de mettre en évidence puis d'identifier un ou des composés peptidiques capables d'interagir spécifiquement avec une molécule cible isolée, les méthodes ci-avant décrites sont en général appliquées pour le croisement d'une banque de peptides avec une seule molécule cible isolée et ne permettent pas de comparer dans le même temps l'affinité et la sélectivité pour cette première molécule cible isolée avec d'autres molécules cibles isolées ayant pu également interagir avec ce composé peptidique, ou de comparer dans le même temps l'affinité et la sélectivité pour cette première molécule cible isolée avec d'autres composés peptidiques ayant pu également interagir avec la première molécule cible isolée. Les techniques actuelles de criblage de banque de paratopes (banque de peptides hétérologues dont chacun des peptides est exprimé à la surface d'un clone) requiert la fixation de molécule cible d'intérêt sur un support, en général de type chromatographique. Cette fixation nécessite un minimum d'information sur la cible et aussi sa purification, ce qui n'est pas toujours aisé. D'autres approches de criblages in vivo ou in vitro proposent de cribler une banque avec les cellules in situ (dans l'animal, injection de la banque puis prélèvement des cellules d'intérêts) ou in silico (cellules/organes en culture). Ces stratégies ne nécessitent pas la purification préliminaire d'une protéine cible dans la mesure où l'on cible un organe ou un type cellulaire plutôt qu'une protéine particulière. Elles présentent donc les inconvénients d'un manque d'informations, de définition, quant aux épitopes visés par la banque. Une méthode permettant d'évaluer et de comparer à la fois et en même temps l'affinité et la sélectivité d'un premier composé peptidique pour une première molécule cible isolée, par rapport à la sélectivité et l'affinité de ce premier composé peptidique pour d'autres molécules cibles isolées ou par rapport à l'affinité et à la sélectivité d'autres composés peptidiques pour cette première molécule cibles isolée, ceci de préférence pour un grand nombre de molécules cibles isolées et composés peptidiques, serait d'un grand intérêt et permettrait de déterminer avec une plus grande rapidité et précision le choix d'un composé peptidique par rapport à un autre pour une cible donnée. Ainsi, il existe un grand besoin de disposer de méthodes permettant non seulement d'identifier un ou plusieurs composés peptidiques capables d'interagir avec une ou plusieurs molécule cible mais également de déterminer en même temps leur affinité et leur sélectivité pour la ou lesdites molécules cibles. Ceci est justement l'objet de la présente invention. La présente invention a donc pour objet un procédé permettant de comparer simultanément l'affinité et la sélectivité d'un composé peptidique hétérologue exprimé à la surface d'un micro-organisme d'une population de micro-organismes pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, lesdites molécules cibles étant isolées sur un même support, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) la mise en contact, avec chacune desdites molécules cibles isolées, d'une même quantité de la population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique hétérologue, dans des conditions permettant l'interaction éventuelle dudit composé peptidique hétérologue avec lesdites molécules cibles isolées ; b) la séparation, pour chacune desdites molécules cibles isolées, des micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique hétérologue interagissant avec la molécule cible isolée des micro-organismes n'exprimant pas à leur surface un composé capable d'interagir avec cette molécule cible isolée (ou le cas échéant dont l'interaction ne peut être maintenue dans les conditions de séparation utilisées à cette étape) ; c) la récupération, pour chacune desdites molécules cibles isolées, desdits micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique hétérologue interagissant avec la molécule cible isolée et séparés à l'étape b) ; d) la détermination, pour chacune desdites molécules cibles isolées, du nombre de micro-organismes ainsi récupérés à l'étape c) ; et e) la comparaison entre eux desdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d), la valeur dudit nombre de micro-organismes ayant interagi et récupérés pour chacune desdites molécules cibles isolées étant représentative de la sélectivité et de l'affinité dudit composé peptidique hétérologue pour cette molécule cible isolée comparée aux autres molécules cibles isolées. Par composé peptidique hétérologue , on entend désigner une protéine, un peptide ou polypeptide recombinant produit par manipulation génétique et dont sa séquence nucléique codante ( séquence nucléique hétérologue a été introduite dans le micro-organisme qui l'exprime. Le micro-organisme ainsi transformé (ou transgénique) exprime un peptide qui n'est exprimé par ce micro-organisme lorsqu'il n'est pas transformé. Par micro-organisme , pour les micro-organismes exprimant un composé peptidique hétérologue, on entend désigner tout micro-organisme (cellule, spore ou particule virale) capable d'être transformé et dans lequel la séquence nucléique hétérologue introduite dans ce micro-organisme (transgène) peut être exprimée sous forme d'un peptide à sa surface. Parmi lesdits micro-organismes capables d'exprimer à leur surface ledit composé peptidique hétérologue, on peut citer les micro-organismes suivants : - les cellules procaryotes, telles que les bactéries ou leur spore, ainsi que les levures et les champignons ; - les cellules eucaryotes, d'origine animale, humaine ou végétale ; - les virus, notamment les phages, de préférence filamenteux ; et - les organismes unicellulaires, notamment les parasites. De manière préférée, ledit micro-organisme a été préalablement transformé avec un transgène codant pour ledit composé peptidique hétérologue et également pour les éléments nécessaires à l'expression dudit composé peptidique hétérologue à la surface dudit micro-organisme. Les méthodes permettant de transformer des microorganismes, notamment des cellules procaryotes, eucaryotes ou virus, notamment de type phage, afin que ces micro-organismes expriment à leur surface un peptide hétérologue sont bien connues de l'homme de l'art et ne seront pas développées dans la présente description. On pourra se référer par exemple pour les microorganismes de type phage (technique du phage display) aux références bibliographiques précédemment citées sur ce sujet et dont le contenu est ici incorporé par référence. De telles banques de phages exprimant à leur surface des peptides correspondant à des fractions d'ADN génomique choisies peuvent être directement obtenues prêtes à l'emploi auprès de fournisseurs (tels que les sociétés New England Biolab ou Stratageme). Dans la présente description les termes protéine , peptide ou polypeptide seront employés indifféremment pour désigner un composé constitué d'un enchaînement d'acides aminés. Par procédé permettant la comparaison simultanée de la sélectivité et l'affinité d'un composé peptidique pour une molécule cible isolée par rapport à une autre molécule cible isolée , on entend désigner un procédé permettant : - d'une part, de déterminer si ledit composé peptidique présente une affinité pour ladite molécule cible isolée ; et - d'autre part, d'évaluer sa sélectivité pour cette molécule cible isolée en comparant le nombre de micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique obtenus à l'étape d) du procédé selon l'invention, aux nombres de micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique récupérés à l'étape d) pour chacune des autres molécules isolées. Bien entendu, lorsque la population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique hétérologue contiendra d'autres fractions exprimant à leur surface un autre composé peptidique hétérologue, cette sélectivité pourra être évaluée en comparant également le nombre de micro-organismes exprimant à leur surface un autre composé peptidique obtenus à l'étape d) du procédé selon l'invention pour chacune des autres fractions. Par exemple, et pour mieux expliciter ces notions d'affinité et de degré de sélectivité, pour une population de microorganismes contenant un mélange de quatre fractions différentes exprimant respectivement à leur surface un composé peptidique hétérologue A, B, C et D, cette population totale étant croisée avec trois cibles isolées 1, 2 et 3, on dira que ledit composé peptidique A a une affinité pour la cible 1 pour les conditions définies à l'étape c) de récupération (nombre de lavages, pH, molarité ou force ionique des tampons de lavage utilisés, etc. ), si il a pu être récupéré à l'étape c) un nombre non négligeable de microorganisme exprimant le composé peptidique A, ce nombre pouvant être exprimé en valeur absolue, en pourcentage de la population totale de micro-organismes déposés sur la cible ou en pourcentage de la population totale récupérée à l'étape c) pour la cible. Ainsi, par affinité d'un composé peptidique pour une molécule cible isolée (ou inversement), on entend désigner ici un composé peptidique capable de reconnaître et de se lier avec ladite molécule cible isolée (ou inversement) (comme les réactions de type anticorps-antigène ou ligand-récepteur), cette liaison d'affinité étant maintenue dans les conditions de récupération définies pour l'étape c) du procédé selon l'invention. Dans cet exemple, on dira que ledit composé peptidique A a un degré très haut de sélectivité pour la cible 1 pour les conditions définies à l'étape c) de récupération, si il a pu être récupéré à l'étape c) un nombre non négligeable de micro-organisme exprimant le composé peptidique A uniquement pour la cible 1. Dans ce cas particulier, où seule la molécule cible 1 est capable de reconnaître et de se lier au composé A, on dira que le composé A est spécifique de la molécule cible 1. Dans cet exemple, on dira que ledit composé peptidique C est très sélectif pour la cible 2 pour les conditions définies à l'étape c) de récupération, si il a pu être récupéré à l'étape c) un nombre très supérieur de micro-organisme exprimant le composé peptidique C pour la cible 2, par rapport aux autres cibles 1 et 3, ce nombre pouvant être exprimé aussi dans le cadre de la sélectivité, et pour plus de lisibilité, en pourcentage du nombre de micro-organismes exprimant le composé peptidique C récupéré pour la cible 2, par rapport au nombre de micro-organismes exprimant le composé peptidique C récupéré pour l'ensemble des cibles. Dans cet exemple, on dira que la sélectivité du composé peptidique C pour la cible 2 est plus forte que la sélectivité du composé peptidique B pour la cible 1 pour les conditions définies à l'étape c) de récupération, si il a pu être récupéré à l'étape c) un nombre significativement plus grand de micro-organismes exprimant le composé peptidique C pour la cible 2, par rapport au composé peptidique B pour la cible 1, ces deux nombres pouvant être exprimés aussi, et pour plus de lisibilité, en pourcentage du nombre de micro-organismes exprimant ledit composé peptidique C récupérés pour ladite cible, par rapport au nombre de microorganismes exprimant ledit composé peptidique récupérés pour l'ensemble des cibles. Cet exemple théorique permettant de mieux définir ces notions d'affinité et de sélectivité est plus particulièrement détaillé au tableau 1 et dans son interprétation dans les exemples ci-après. Par molécules cibles isolées , on entend désigner toutes molécules organiques capables d'être purifiées puis isolées sur un support réactionnel, de telles molécules étant susceptibles de pouvoir reconnaître et fixer par affinité un composé peptidique. Parmi ces molécules cibles isolées, on préfère les oligo-ou polysaccharides, les molécules comprenant une partie peptidique, telles que les protéines ou les glyco-ou lipoprotéines, ou les acides nucléiques, les protéines, notamment, et acides nucléiques étant particulièrement préférés. Par molécules cibles isolées sur un même support , on entend désigner pour chacune de ces molécules cibles, un échantillon de cette molécule cible purifiée, c'est-à-dire constitué essentiellement de cette molécule cible, ledit échantillon de cette molécule cible ayant été déposé directement sur ledit support et isolé des autres molécules cibles. Par support, on entend ici désigner tout support réactionnel permettant d'isoler entre elles de préférence un grand nombre de molécules cibles, et permettant à ces molécules cibles isolées de former un complexe avec un composé capable de se fixer par affinité sur ces molécules cibles (tel que par exemple, mais sans s'y limiter les supports de type membrane de transfert utilisées en électrophorèse pour les Western, Southern ou Eastern blot , ou encore pour le Dot blot tels que ci-après cités dans le paragraphe relatif à l'électrophorèse bidimensionnelle et transfert sur membrane). De manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées sur le support sont issues d'une banque d'échantillons de ces molécules cibles purifiées, un échantillon de chacune de ces molécules cibles purifiées étant déposé séparément sur ledit support ( Dot blot ). De manière plus préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées sont isolées à partir d'un mélange complexe par électrophorèse bidimensionnelle suivi d'un transfert sur membrane. Par électrophorèse bidimensionnelle suivi d'un transfert sur membrane , on entend désigner des molécules organiques, notamment comprenant une partie peptidique, telles que les protéines ou les glyco-ou lipoprotéines, ou acides nucléiques, isolées à partir d'un mélange complexe par la technique dite d'électrophorèse bidimensionnelle suivie d'un transfert sur membrane, technique bien connue de l'homme de l'art (voir par exemple : - 2-D Proteome analysis protocols. Methods in Molecular Biology, 112, Andrew j. Link, Human Press, ISBN 0-89603-524-7 ; - 2D protein electrophoresis : can it be perfected. Julio E. Celis et al., Current Opinion in Biotechnology, 1999,10 ; 16-21 ; - Protein blotting : A practical approach IRL PRESS at Oxford University Press, ISBN 0-19-963438-6 ; et - Proteome research : new frontiers in functional genomics. M. R. Wilkin et al., ISBN 3-540-62753-7). Brièvement, le principe de la technique dite d'électrophorèse bidimensionnelle consiste en une première séparation, la première dimension, par électrofocalisation dans un gel présentant un gradient de pH que l'on combine à une seconde séparation en gel polyacrylamide, la seconde dimension. Dans la première dimension les molécules de l'échantillon complexe, telles que les protéines, sont séparées par leurs charges et selon le pH et dans la seconde dimension par leur masse moléculaire et leur charges. Pour affiner la séparation on pourra utiliser différents formats de gels et différentes conditions électrophorétiques (réductrices/non réductrices, gel dénaturant/ natif, gammes de pH différentes). Le profil électrophétique ainsi obtenu sera transférer sur membrane par la technique dite de Western blot La technique du western blot consiste à transférer, les protéines séparées dans un gel vers la surface d'une membrane notamment de nitrocellulose ou de PVDF (polyvinylidene fluoride), éventuellement chimiquement modifiée. Pour ce faire, on applique un champ électrique perpendiculaire à la surface du gel. Une fois immobilisées sur la membrane, les molécules cibles isolées pourront si nécessaire être caractérisées selon les techniques standards connues de l'homme de l'art telles que par RMN, par infrarouge, par HPLC, par spectrophotométrie de masse, et pour des molécules cibles de type protéique, notamment par analyse des aminoacides, séquençage N-terminal, peptide fingerprinting (séquençage de produits de digestions partielles dans un gel après élution, puis séparés par SDS-PAGE ou chromatographie), ou comigration avec une protéine connue et marquée, ou encore, pour les acides nucléiques, par séquençage des nucléotides. L'intérêt majeur du transfert sur membrane réside dans le fait qu'il rend les molécules cibles ainsi isolées accessibles auxdits composés peptidiques hétérologues exprimés à la surface de micro-organismes qui leurs sont complémentaires (présentant une affinité). L'électrophorèse bidimensionnelle suivi d'un transfert sur membrane va permettre une purification par isolement les unes des autres (puis leur fixation éventuelle avec le composé peptidique exprimé à la surface du micro-organisme) des molécules cibles d'intérêts, notamment des protéines. Après avoir affiner les conditions de préparation de l'échantillon et de sa migration électrophorétique, on appliquera plusieurs migrations identiques. Un des gels ainsi obtenus, avant ou après transfert, pourra ainsi être révélé à l'aide d'une coloration adéquate, les autres transférés sur membrane serviront au criblage de population de micro-organismes exprimant le ou les composés peptidiques hétérologues (criblage de la banque de paratopes). L'invention est relatif à un procédé selon la présente invention, caractérisé en ce que ledit micro-organisme exprimant à sa surface ledit composé peptidique hétérologue est choisi parmi les phages, de préférence filamenteux. Les technologies mises en oeuvre pour l'élaboration des banques d'expression seront par exemple d'une part la mutagenèse dirigée ou aléatoire d'un nombre de codons prédéterminés, ou l'utilisation de fragments d'un génome qui seront insérés au génome d'un micro-organisme, tel qu'un phage de façon à obtenir une expression en surface d'une séquence peptidique chimérique, ceci dans le but de créer une banque de paratopes contenant potentiellement des clones exprimant des composés peptidiques hétérologues affins ( clones complémentaires ), et de préférence présentant un haut degré de sélectivité pour les cibles d'intérêt isolées. De manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le nombre de cesdites molécules cibles isolées est supérieur à 2, de préférence supérieur à 5, 10, 25, 50, 100, 500, 1000 et 5000 molécules cibles isolées. De manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées par électrophorèse bidimensionnelle sont choisies parmi des molécules comprenant un fragment peptidique, telles que des protéines, ou des acides nucléiques. De manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées par électrophorèse bidimensionnelle sont choisies parmi le groupe de molécules suivant : - les molécules isolées à partir d'un extrait cellulaire de tissu ou cellule animal, humain ou végétal ; - les molécules isolées à partir d'un extrait cellulaire de culture in vitro de cellules eucaryotes ou procaryotes, de virus, ces cellules ou virus pouvant être transgéniques, ou d'un extrait cellulaire d'organisme unicellulaire, notamment de parasite ; et - les molécules isolées à partir d'une banque de mélange de molécules obtenue par chimie combinatoire (notamment de peptides ou d'acides nucléiques aléatoires) ou à partir d'une banque de mélange de molécules naturelles. Ainsi, selon le mode préparation de l'échantillon complexe, les molécules cibles isolées appartiendront par exemple à un compartiment cellulaire (en cas de fractionnement cellulaire préalable), à une cellule eucaryote ou procaryote, un tissu ou encore à un organe (extrait brut d'organe). Donc par comparaison entre plusieurs profils électrophorétiques de compartiments cellulaires, cellules, tissus ou organes différents, normaux ou anormaux (tumoraux), on pourra définir les cibles caractéristiques des uns ou des autres. De manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que ledit composé peptidique hétérologue est un peptide codé par un ADNc ou génomique issu d'un génome de cellule eucaryote, d'origine animale, humaine ou végétale, de levure, de champignon, de bactérie, de virus, d'organisme unicellulaire, tel qu'un parasite, ou encore un peptide de séquence aléatoire. Dans un mode de réalisation particulièrement préférée, le procédé selon l'invention est un procédé permettant de comparer entre eux simultanément l'affinité et la sélectivité d'au moins deux composés peptidiques hétérologues différents entre eux exprimés chacun à la surface d'une fraction différente d'une même population de micro-organismes pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, caractérisé en ce que les étapes d) et e) sont les suivantes : - d) la détermination, pour chacune desdites molécules cibles isolées, du nombre de micro-organismes ainsi récupérés à l'étape c) de chaque fraction de ladite population de micro-organismes exprimant à leur surface un composé peptidique hétérologue ayant interagi avec la molécule cible isolée ; et - e) la comparaison entre eux desdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour chacune des différentes fractions, et ce pour chacune des molécules cibles isolées, la valeur dudit nombre de micro-organismes pour chacune des différentes fractions ayant interagi avec une molécule cible isolée étant représentative de l'affinité et de la sélectivité desdits composés peptidiques exprimés à la surface des micro-organismes de ces fractions pour cette molécule cible isolée comparée aux autres molécules cibles isolées. De manière encore plus préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on identifie pour chaque microorganisme récupéré à l'étape c) la séquence nucléique, ou au moins l'un de ses fragments permettant de l'identifier, codant pour le peptide hétérologue exprimé à sa surface pour déterminer, pour chacune desdites molécules cibles isolées, le nombre de microorganismes de chaque fraction ayant interagi avec la molécule cible isolée. Dans un mode de réalisation préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la population desdits microorganismes dont au moins deux fractions de ladite population expriment à leur surface un composé peptidique hétérologue différent pour chacune de ces fractions, est une banque d'expression d'ADNc ou génomique (banque de paratopes). De préférence encore, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que ladite banque d'expression d'ADNc ou génomique est une banque d'expression contenant au total au moins 5, de préférence au moins 10,25, 50,100, 500,1000 et 5000 fractions différentes de population de micro-organismes exprimant à leur surface un composé peptidique hétérologue, chacun de ces composés peptidiques hétérologues étant différent pour chacune de ces fractions. En général, on effectuera le criblage des molécules cibles isolées par la banque de paratopes de préférence près saturation de la membrane. On baignera ensuite la membrane de transfert dans la banque de paratopes en solution. Les membranes seront ensuite lavées plusieurs fois. Bien entendu, les conditions de saturation, d'incubation et de lavages seront sujets à optimisations. En se basant sur les coordonnées des protéines/molécules d'intérêts sur le gel ou la membrane coloré (gels et/ou membranes réalisés en générale au moins en double), on découpe la membrane aux niveaux correspondants où les molécules cibles ont interagi avec les composés peptidiques hétérologues (mis en évidence par détection par exemple d'un composé spécifique du micro-organisme exprimant le paratope, comme dans les exemples ci-après). De ces morceaux de membrane on élut les micro-organismes, comme par exemple des phages, portant les paratopes complémentaires (ayant interagi) de ces molécules cibles d'intérêt isolées. On peut aussi s'affranchir du gel coloré en faisant exprimer à tous les clones de la banque de micro-organismes, notamment de phages, une seconde et même protéine chimère qui servira à la révélation des micro-organismes, tels que des plages de phages, sur la membrane par des techniques du type antigènes/anticorps marqués. Dans un mode de réalisation encore plus préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que : - le nombre desdites molécules cibles isolées, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transférées sur membrane, est supérieur à 100 ; et en ce que : - ladite banque d'expression d'ADNc ou génomique contient au total au moins 100 desdites fractions différentes de population de micro-organismes. Sous un autre aspect, l'invention comprend un procédé de sélection d'un composé peptidique, le cas échéant parmi plusieurs composés peptidiques, présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : A) l'isolement desdites molécules cibles sur un même support, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transfert sur membrane ; B) le choix d'une population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique, ledit composé peptidique étant hétérologue auxdits micro-organismes ; C) la comparaison simultanée de l'affinité et de la sélectivité dudit composé peptidique hétérologue exprimé à la surface de ladite fraction pour ladite molécule cible isolée par rapport aux autres molécules cibles isolées par un procédé permettant cette comparaison selon l'invention ; et D) la sélection dudit composé peptidique si la valeur dudit nombre de micro-organismes ayant interagi pour ladite molécule cible isolée obtenue à la fin de l'étape e) est représentative de l'affinité et de la sélectivité recherchées pour cette molécule cible comparée aux autres molécules cibles isolées, et le cas échéant comparée aux autres composés peptidiques. De manière préférée, le procédé selon l'invention est un procédé de sélection d'un composé peptidique présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape E) suivante : E) la détermination de la séquence d'acide aminé dudit composé peptidique sélectionnée à l'étape D). Sous encore un autre aspect, l'invention comprend un procédé de sélection d'une molécule cible par rapport à au moins une autre molécule cible et présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour un composé peptidique donné, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : A) l'isolement desdites molécules cibles sur un même support, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transfert sur membrane ; B) le choix d'une population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique, ledit composé peptidique étant hétérologue auxdits micro-organismes ; C) la comparaison simultanée de l'affinité et de la sélectivité dudit composé peptidique hétérologue exprimé à la surface de ladite fraction pour ladite molécule cible isolée par rapport aux autres molécules cibles isolées par un procédé permettant cette comparaison selon l'invention ; et D) la sélection de la molécule cible si la valeur dudit nombre de micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique et ayant interagi pour ladite molécule cible isolée obtenue à la fin de l'étape e) est représentative de l'affinité et de la sélectivité recherchées pour ledit composé peptidique comparée aux autres molécules cibles isolées. De manière préférée, l'invention concerne un procédé de sélection d'une molécule cible par rapport à au moins une autre molécule cible et présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour un composé peptidique donné selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape E) suivante : E) la détermination de la structure ou, le cas échéant, de la séquence nucléique ou peptidique de ladite molécule cible sélectionnée à l'étape D). De manière préférée, l'invention concerne un procédé selon l'invention caractérisé en ce que lesdites molécules cibles et lesdits composés peptidiques sont choisis parmi les couples molécules cibles/composés peptidiques suivants : - molécules cibles issues d'une cellule sensible à un agent pathogène/composés peptidiques exprimé par ledit agent pathogène (ou inversement) ; et - molécules cibles issues de micro-organisme, notamment de cellule, susceptible d'exprimer au moins un anticorps, ou l'un de ses fragments, dirigé contre un antigène/composés peptidiques exprimés par un micro-organisme ou une cellule susceptible d'exprimer ledit antigène, ou l'un de ses fragments épitopiques (ou inversement). Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention concerne un procédé selon l'invention, caractérisé en ce que la population desdits micro-organismes exprimant à leur surface ledit ou lesdits composés peptidiques est une banque de phages d'expression d'ADNc ou génomique. Dans un mode de réalisation également préféré, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que pour un même mélange complexe à partir duquel ont été isolées lesdites molécules cibles, ledit procédé est réalisé en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) sur au moins une deuxième population choisie de micro-organismes dont au moins une fraction desdits micro-organismes est susceptible d'exprimer à leur surface un composé peptidique hétérologue différent des composés peptidiques hétérologues exprimés par la première population de micro-organismes, et en ce que l'on compare entre eux lesdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour l'ensemble des composés peptidiques exprimés à la surface des deux populations de micro-organismes. Dans un mode de réalisation également préféré, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que pour une population choisie de micro-organismes dont au moins une fraction desdits micro-organismes expriment à leur surface ledit ou lesdits composés peptidiques hétérologues, ledit procédé est réalisé en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) sur un autre support sur lequel ont été isolées des molécules cibles issues d'un autre mélange complexe et en ce que l'on compare entre eux lesdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour l'ensemble des molécules cibles isolées à partir des deux mélanges complexes. De préférence, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que les deuxdits mélanges complexes à partir desquels ont été isolées lesdites molécules cibles, ou les deuxdites populations de micro-organismes exprimant lesdits composés peptidiques, et sur lesquels on réalise en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) la comparaison des sélectivités et des affinités à l'étape e), sont choisis parmi les couples de mélanges complexes ou de populations de microorganismes suivants : agent pathogène/agent non pathogène ; - cellule normale/cellule anormale (notamment à caractère tumorale) ; et - cellule sensible à un agent pathogène/cellule non sensible à un agent pathogène. Sous un dernier aspect, l'invention comprend un procédé de sélection et, le cas échéant, d'identification d'un complexe protéique comprenant : - un composé peptidique capable de se fixer par affinité à une molécule cible isolée, et dans lequel complexe ledit composé peptidique présente une sélectivité recherchée pour ladite molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée ; et - ladite molécule cible isolée pour laquelle le composé peptidique présente la sélectivité recherchée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) la sélection et, le cas échéant, l'identification de ladite molécule cible et dudit composé peptidique présentant entre eux l'affinité et la sélectivité recherchées, par rapport à une autre molécule cible isolée testée, et, le cas échéant par rapport à un autre composé peptidique, par un procédé selon l'invention ; et 2) la sélection du complexe formé par ladite molécule cible et ledit composé peptidique sélectionné à l'étape précédente. Les procédés selon la présente invention permettront d'alimenter et de développer de nouvelles bases de données d'interactions molécules cibles/composés peptidiques, notamment de type protéines/protéines. De telles bases de données dont au moins une part des données aura été établie par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, font également partie de la présente invention, ainsi que tout support informatique (telle que disquette, CD-ROM ou site Web) sur lequel ou à partir duquel ces banques de données sont accessibles. Par exemple, la banque de paratopes sera criblée sur la membrane d'où l'on prélèvera, dénombrera indépendamment chaque type de clone ayant interagi, caractérisera le composé peptidique, et sélectionnera les clones de phages complémentaires et présentant l'affinité et la sélectivité recherchées pour la/les cible (s) isolées étudiée (s). Après amplification l'insert nucléique hétérologue de ces clones sera séquencé pour remonter à la séquence peptidique du paratope complémentaire présentant l'affinité et la sélectivité recherchées pour la cible d'intérêt. Les séquences obtenues alimenteront une base de données informatique à l'aide de laquelle on pourra qualifier l'affinité et la sélectivité de ces séquences pour une cible par rapport aux autres cibles compétitrices présentent sur le support, tel qu'une membrane. Applications L'intérêt de connaître les paratopes complémentaires d'une molécule cible isolée semble évident pour sa détection (développement de technique d'analyse qualitative et quantitative par des réactions d'affinité classique ou par puces à protéines) pour le diagnostic. Ces séquences peptidiques complémentaires et, le cas échéant, sélective peuvent être intéressantes pour la purification de protéine cible. Dans le cas où ces peptides se comporteraient comme des agonistes ou antagonistes, on peut aussi espérer moduler l'activité de molécule cible, notamment dans son contexte in vivo. Mais ces séquences serviront aussi à compléter les connaissances sur ces molécules cibles par les informations relatives à leur protéine complémentaire, en particulier pour la classification de la molécule cible et l'étude de son activité. Dans le cas où la molécule cible d'intérêt se révélerait spécifique d'un compartiment cellulaire, d'un tissu ou d'un organe on pourra utiliser leurs paratopes complémentaires et spécifiques pour cibler des drogues vers ces compartiments cellulaires, tissus ou organes. Ceci nécessite une fixation chimique du paratope sur la drogue ou une formulation permettant une liaison indirecte. En criblant une seconde fois avec le procédé selon l'invention, on pourra trouver des mimotopes, paratopes complémentaires des paratopes (issus d'un premier criblage) spécifiques des épitopes d'une ou plusieurs protéines d'un agent infectieux, ceci dans le cadre de vaccinations. L'affinité, la sélectivité et, le cas échéant la spécificité, des paratopes candidats pourront être vérifiées, après synthèse, à l'aide des tests classiques. Ces données seront utiles en cas de stratégie de mutagenèse dirigée pour redéfinir une banque plus spécifique de la cible. On peut aussi modifier chimiquement ces paratopes synthétiques pour les améliorer ou y greffer des systèmes de détection. Ainsi un tel procédé selon l'invention pourrait être mis oeuvre à la fois pour des applications analytiques et thérapeutiques. Ces différentes applications découlent de l'observation de l'activité de la ou des molécules cibles isolées. En s'intéressant à la construction de la banque de paratopes on pourra par exemple utiliser le procédé selon l'invention pour étudier les interactions entre une protéine pathogène (protéine conférant la pathogénicité d'un organisme pathogène) avec les des molécules cibles d'un organisme sensible au pathogène. En effet il s'agira de construire une banque de paratopes en utilisant les séquences connues des molécules pathogènes ou de fractionner (avec le plus de variabilité possible) le génome de l'agent pathogène avant d'insérer ces fragments dans le micro-organisme choisi pour l'expression, tel qu'un phage . On obtient ainsi une banque contenant potentiellement les agents pathogènes. En utilisant cette banque de paratopes on pourra étudier les modes d'actions des agents pathogènes et déterminées leurs cibles dans l'organisme sensible. Les différents couples séquences des paratopes/molécules cibles alimenteront une ou plusieures bases de données et en les comparant entre eux on pourra qualifier leurs affinités, leurs spécificités et leurs sélectivités. Ceci en déterminant, comme indiqué précédemment, le nombre ou la fréquence d'apparition d'un type de clone de paratope pour une cible par rapport aux autres types de clones de paratopes complémentaires de cette même cible. On déterminera aussi, comme indiqué précédemment, le nombre ou la fréquence d'apparition d'un type de clone de paratope pour une cible par rapports à tous les types de clones complémentaires des autres cibles. On pourra également aussi croiser les résultats de ces deux détermination de fréquences pour optimiser les informations quant à l'affinité, la sélectivité et la spécificité. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLES Exemple 1 : Isolement des molécules cibles à partir d'un mélange complexe par électrophorèse bidimensionnelle suivie d'un transfert sur membrane Préparation de l'échantillon contenant la banque de molécules cibles Exemple pour un mélange complexe issu d'un extrait cellulaire de cellules eucaryotes Les molécules cibles sont par exemple des molécules isolées à partir de cellules tumorales murines RENCA. Les cellules (à peu près 40mg) sont culottées par centrifugation à faible vitesse, puis resuspendues dans une solution d'urée 8 M, à environ 4% (poids/vol. ) CHAPS, 40mM Tris-base, 65mM dithioérythritol. Purification et isolement des molécules cibles contenues dans l'extrait cellulaire Cette suspension cellulaire est ensuite soumise à séparation par électrophorèse bidimensionnelle dans laquelle première dimension est réalisée en utilisant un gradient de pH (de 3,5 à 10) immobilisé non linéaire (Pharmacia, Uppsala, Sweden). Cette étape est suivie par une séparation par SDS-PAGE en gradient d'acrylamide 9 à 16,5% (poids/vol.). Ces séparations sont effectuées en double simultanément. Les deux gels obtenus sont transférés sur membrane de PVDF (Immobilon-P de la société Millipore). La première membrane est colorée au rouge Ponceau S et stockée (colorant adapté au molécules cibles isolées ici de type protéique). La seconde membrane est saturée à l'aide d'une solution 10% en gélatine, 0,5 M NaCI, en tampon PBS (tampon phosphate salin). Remarque : Dans le cas de molécules cibles issues d'une banque d'échantillons de molécules cibles purifiées, un aliquote de chaque échantillon est directement déposé séparément sur la membrane réactionnelle (une deuxième membrane est réalisée à l'identique) Exemple 2 : Préparation de la banque de micro-organismes exprimant les composés peptidiques hétérologues ( banque de paratopes Préparation de la banque de paratopes Exemple pour une banque d'expression d'ADN exprimé à la surface de phages filamenteux Une banque de paratopes dont les composés peptidiques hétérologues sont constitués de 7 acides aminés aléatoires, et exprimés en surface de phage M13 commerciale (New England Biolabs, UK) est restreinte selon le procédé suivant : - On incube cette banque (10 CFU (colonies formant des unités)) dans une solution 0, 5 M NaCl en tampon PBS, pendant 4 h à 4 C en présence d'une membrane vierge de PVDF saturée à l'aide d'une solution de 10% de gélatine, 0, 5 M NaCI en tampon PBS (élimination des phages capables d'interagir directement avec la membrane). -Les phages restés en suspension sont récupérés, concentrés (Centricon, 35 kD.). Criblage de la banque de paratopes sur la banque de molécules cibles isolée sur support membranaire Cette banque de paratopes préparée précédemment est incubée toute la nuit sous agitation douce en présence de la membrane saturée comportant la banque de molécules cibles dans une solution de 2.5% en gélatine, 0,5M NaCI, en tampon PBS. Ensuite, la membrane est lavée trois fois à l'aide d'une solution de 0, 1% de TMTween 20 en tampon PBS, puis trois fois avec le tampon PBS. Les phages fixés aux molécules cibles isolées sont révélés à l'aide d'anticorps anti-M13 conjugués à la HRP ( Horse Radish Peroxydase conjugated anti-M 13, de la société Amersham Pharmacia). Ces anticorps, dilués au 1/2000, sont incubés avec les deux membranes préparées dans une solution à 5% de gélatine, en tampon PBS à température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on lave trois fois la membrane à l'aide d'une solution de 0, 1% de TMTween 20 en tampon PBS, puis trois fois avec le tampon PBS. Puis on révèle à laide de DAB (3,3'-diaminobenzidine, Sigma). Exemple 3 : Détermination des interactions entre les composés peptidiques hétérologues et les molécules cibles isolées Si les protéines cibles isolées visualisées sur la première membrane (colorée au rouge Ponceau S) sont aussi révélées à l'aide des anticorps anti-M13 (synonyme d'une interaction entre au moins un des peptides hétérologues exprimés par la banque de phages et la molécule cible isolée), on découpe au scalpel séparément chaque surface correspondante de la membrane ayant servi au criblage. A partir de ces différentes surfaces de membrane, mises séparément dans des tubes types Eppendorf, les phages sont élués en utilisant Iml d'une solution 100 mM de triéthylamine, incubation pendant 10 minutes. L'éluat est ensuite neutralisé par 0,5ml d'une solution 1 M Tris-HCI, pH 6,8. A partir de ces éluats, il est procédé à l'isolement, l'identification (par séquençage de l'ADN hétérologue) puis le dénombrement des clone de phage à l'aide des procédés classiques tels que décrit par Koivunen et al. (Peptide in cell adhesin research. Methods Enzymol. 245 : 346-369,1994). Ainsi pour chaque molécule cible isolée, il est possible de connaître la nature du ou des composés peptidiques hétérologues présentant une affinité pour cette cible isolée, ainsi que le nombre et la fréquence des phages portant ce composé peptidique hétérologue affin, et ce pour chacun des composés peptidiques affins. Exemple 4 : Détermination de l'affinité et de la sélectivité d'un composé peptidique hétérologue pour une molécule cible isolée donnée par rapport à un autre composé, ou, pour le même composé, Les résultats obtenus à l'exemple 3 sont comparés pour chaque molécule cible isolée et ce pour chaque composé peptidique hétérologue dont la séquence nucléique hétérologue correspondante a fait l'objet d'une identification, afin de déterminer l'affinité et leur degré de sélectivité. Tableau 1 : Présentation de résultats théoriques (non obtenus par expérimentation réelle) Peptide hétérologue exprimées en surface des phages détectés Pour chaque cible Pour l'ensemble des cibles 2Peptide A : 70% 3Peptide A : 35% Cible isolée 1 2Peptide B : 30% 3Peptide B 15% 1Peptide clones 2Peptide B : 14% 3Peptide B : 3,5% Cible isolée 2 2Peptide C : 80% 3Peptide C : 20% 2Peptide D : 6% 3Peptide D 1,5% 1Peptide 50clones 2Peptide B : 3Peptide B : 3.5% Cible isolée 3 2Peptide C 6% 3Peptide C : 1,5% 2Peptide D : 80% 3Peptide D : 20% Peptide B+C+D =50clones Peptide : donné en nombre de clones (ou de phages) total identifiés ayant interagi avec la molécule cible indiquée dans la colonne de droite. 2Peptide : donné en pourcentage pour un composé peptidique hétérologue du nombre de clones (ou de phages) exprimant ce composé peptidique hétérologue ayant interagis avec la molécule cible indiquée dans la colonne de droite par rapport au nombre total de clones (ou de phages) identifiés ayant interagis avec cette molécule cible. 3Peptide : donné en pourcentage pour un composé peptidique hétérologue du nombre de clones (ou de phages) exprimant ce composé peptidique hétérologue ayant interagis avec la molécule cible indiquée dans la colonne de droite par rapport au nombre total de clones (ou de phages) identifiés ayant interagis avec toutes les molécules cibles. Exemple d'interprétation du tableau 1 de résultats pour l'interprétation de : - L'affinité : Les composés peptidiques hétérologues A et B ont une affinité pour la cible isolée 1 Les composés peptidiques hétérologues B, C et D ont une affinité pour la cible isolée 2 Les composés peptidiques hétérologues B, C et D ont une affinité pour la cible isolée 3 - La spécificité (degré 100 % de la sélectivité) Le composé peptidique hétérologue est spécifique de la molécule cible lisolée comparativement aux cibles 2 et 3. - La sélectivité : Le composé peptidique hétérologue C est très sélective pour la cible 2. Le composé peptidique hétérologue D est très sélective pour la cible 3. La sélectivité du composé peptidique hétérologue B pour la cible 1 est moins forte que la sélectivité du composé peptidique hétérologue C pour la cible 2 ou du composé peptidique hétérologue D pour la cible 3. Ainsi la technique exposée tout en intégrant en particulier dans cette exemple les progrès de l'électrophorèse bidimensionnelle et du criblage de banque de paratopes, se propose de. répondre à certaines de leurs faiblesses. En effet les informations obtenues par cette méthode sont directement utiles pour la biosynthèse de molécules complémentaires aux molécules cibles isolées par l'électrophorèse. Ceci sans avoir à passer par les étapes de séquençage et puis de reproduction virtuelle de la structure tridimensionnelle de ces protéines pour permettre la synthèse de peptides qui leurs seront complémentaires. D'autre part, l'isolement ici dans cette exemple particulier des molécules cibles par électrophorèse permet de s'affranchir de la purification nécessaire dans les techniques classiques de criblage de banque de paratopes. De plus il y a un aspect parallèle et donc de compétition dans le procédé selon l'invention, car une même banque est criblé pour plusieurs dizaines, voir centaines, de molécules cibles isolées à la fois. Ceci améliore encore la statistique de trouver des composés peptidiques les plus spécifiques, sélectifs et affins possibles pour une ou plusieurs molécules cibles. Revendications 1. Procédé permettant de comparer simultanément l'affinité et la sélectivité d'un composé peptidique hétérologue exprimé à la surface d'un micro-organisme d'une population de microorganismes pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, lesdites molécules cibles étant isolées sur un même support, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) la mise en contact, avec chacune desdites molécules cibles isolées, d'une même quantité de la population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique hétérologue, dans des conditions permettant l'interaction éventuelle dudit composé peptidique hétérologue avec lesdites molécules cibles isolées ; b) la séparation, pour chacune desdites molécules cibles isolées, des micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique hétérologue interagissant avec la molécule cible isolée des micro-organismes n'exprimant pas à leur surface un composé capable d'interagir avec cette molécule cible isolée ; c) la récupération, pour chacune desdites molécules cibles isolées, desdits micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique hétérologue interagissant avec la molécule cible isolée et séparés à l'étape b) ; d) la détermination, pour chacune desdites molécules cibles isolées, du nombre de micro-organismes ainsi récupérés à l'étape c) ; et e) la comparaison entre eux desdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d), la valeur dudit nombre de micro-organismes ayant interagi et récupérés pour chacune desdites molécules cibles isolées étant représentative de l'affinité et de la sélectivité dudit composé peptidique hétérologue pour cette molécule cible isolée comparée aux autres molécules cibles isolées. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées sur le support sont issues d'une banque d'échantillons de ces molécules cibles purifiées, un échantillon de chacune de ces molécules cibles purifiées étant déposé séparément sur ledit support. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce lesdites molécules cibles isolées sont isolées à partir d'un mélange complexe par électrophorèse bidimensionnelle suivi d'un transfert sur membrane. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit micro-organisme exprimant à sa surface ledit composé peptidique hétérologue est choisi parmi les phages, de préférence filamenteux. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le nombre de cesdites molécules cibles isolées est supérieur à 2, de préférence supérieur à 5,10, 25,50, 100,500, 1000 et 5000 molécules cibles. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées par électrophorèse bidimensionnelle sont choisies parmi des protéines ou des acides nucléiques. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites molécules cibles isolées par électrophorèse bidimensionnelle sont choisies parmi le groupe de molécules suivant : - les molécules isolées à partir d'un extrait cellulaire de tissu ou cellule animal, humain ou végétal ; - les molécules isolées à partir d'un extrait cellulaire de culture in vitro de cellules eucaryotes ou procaryotes, de virus, ces cellules ou virus pouvant être transgéniques, ou d'un extrait cellulaire d'organisme unicellulaire, notamment de parasite ; et - les molécules isolées à partir d'une banque de mélange de molécules obtenue par chimie combinatoire ou à partir d'une banque de mélange de molécules naturelles. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé peptidique hétérologue est un peptide codé par un ADNc ou génomique issu d'un génome de cellule eucaryote, d'origine animale, humaine ou végétale, de levure, de champignon, de bactérie, de virus, ou encore d'organisme unicellulaire, tel qu'un parasite, ou un peptide de séquence aléatoire. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, permettant de comparer entre eux simultanément la sélectivité et l'affinité d'au moins deux composés peptidiques hétérologues différents entre eux exprimés chacun à la surface d'une fraction différente d'une même population de micro-organismes pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, caractérisé en ce que les étapes d) et e) sont les suivantes : d) la détermination, pour chacune desdites molécules cibles isolées, du nombre de micro-organismes ainsi récupérés à l'étape c) de chaque fraction de ladite population de micro-organismes exprimant à leur surface un composé peptidique hétérologue ayant interagi avec la molécule cible isolée ; et e) la comparaison entre eux desdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour chacune des différentes fractions, et ce pour chacune des molécules cibles isolées, la valeur dudit nombre de micro-organismes pour chacune des différentes fractions ayant interagi avec une molécule cible isolée étant représentative de l'affinité et de la sélectivité desdits composés peptidiques exprimés à la surface des micro-organismes de ces fractions pour cette molécule cible isolée comparée aux autres molécules cibles isolées. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on identifie pour chaque micro-organisme récupéré à l'étape c) la séquence nucléique, ou au moins l'un de ses fragments permettant de l'identifier, codant pour le peptide hétérologue exprimé à sa surface pour déterminer, pour chacune desdites molécules cibles isolées, le nombre de micro-organismes de chaque fraction ayant interagi avec la molécule cible isolée. Il. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la population desdits micro-organismes dont au moins deux fractions de ladite population expriment à leur surface un composé peptidique hétérologue différent pour chacune de ces fractions, est une banque d'expression d'ADNc ou génomique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite banque d'expression d'ADNc ou génomique est une banque d'expression contenant au total au moins 5, de préférence au moins 10,25, 50,100, 500,1000 et 5000 fractions différentes de population de micro-organismes exprimant à leur surface un composé peptidique hétérologue, chacun de ces composés peptidiques hétérologues étant différent pour chacune de ces fractions. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que : - le nombre desdites molécules cibles isolées, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transférées sur membrane, est supérieur à 100 ; et en ce que : - ladite banque d'expression d'ADNc ou génomique contient au total au moins 100 desdites fractions différentes de population de micro-organismes. 14. Procédé de sélection d'un composé peptidique, le cas échéant parmi plusieurs composés peptidiques, présentant une sélectivité et une affinité recherchées pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : A) l'isolement desdites molécules cibles sur un même support, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transfert sur membrane ; B) le choix d'une population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique, ledit composé peptidique étant hétérologue auxdits micro-organismes ; C) la comparaison simultanée de la sélectivité et de l'affinité dudit composé peptidique hétérologue exprimé à la surface de ladite fraction pour ladite molécule cible isolée par rapport aux autres molécules cibles isolées par un procédé selon l'une des revendications là 13 ; et D) la sélection dudit composé peptidique si la valeur dudit nombre de micro-organismes ayant interagi pour ladite molécule cible isolée obtenue à la fin de l'étape e) est représentative de l'affinité et de la sélectivité recherchées pour cette molécule cible comparée aux autres molécules cibles isolées, et le cas échéant comparée aux autres composés peptidiques. 15. Procédé de sélection d'un composé peptidique présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour une molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape E) suivante : E) la détermination de la séquence d'acide aminé dudit composé peptidique sélectionné à l'étape D). 16. Procédé de sélection d'une molécule cible par rapport à au moins une autre molécule cible et présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour un composé peptidique donné, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : A) l'isolement desdites molécules cibles sur un même support, de préférence par électrophorèse bidimensionnelle et transfert sur membrane ; B) le choix d'une population de micro-organismes dont au moins une fraction de ladite population exprime à sa surface ledit composé peptidique, ledit composé peptidique étant hétérologue auxdits micro-organismes ; C) la comparaison simultanée de l'affinité et de la sélectivité dudit composé peptidique hétérologue exprimé à la surface de ladite fraction pour ladite molécule cible isolée par rapport aux autres molécules cibles isolées par un procédé selon l'une des revendications là 13 ; et D) la sélection de la molécule cible si la valeur dudit nombre de micro-organismes exprimant à leur surface ledit composé peptidique et ayant interagi pour ladite molécule cible isolée obtenue à la fin de l'étape e) est représentative de l'affinité et de la sélectivité recherchées pour ledit composé peptidique comparée aux autres molécules cibles isolées. 17. Procédé de sélection d'une molécule cible par rapport à au moins une autre molécule cible et présentant une affinité et une sélectivité recherchées pour un composé peptidique donné selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape E) suivante : E) la détermination de la structure ou, le cas échéant, de la séquence nucléique ou peptidique de ladite molécule cible sélectionnée à l'étape D). 18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que lesdites molécules cibles et lesdits composés peptidiques sont choisis parmi les couples molécules cibles/composés peptidiques suivants : molécules cibles issues d'une cellule sensible à un agent pathogène/composés peptidiques exprimé par ledit agent pathogène (ou inversement) ; et molécules cibles issues de micro-organisme, notamment de cellule, susceptible d'exprimer au moins un anticorps, ou l'un de ses fragments, dirigé contre un antigène/composés peptidiques exprimés par un micro-organisme ou une cellule susceptible d'exprimer ledit antigène, ou l'un de ses fragments épitopiques (ou inversement). 19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que pour un même mélange complexe à partir duquel ont été isolées lesdites molécules cibles, ledit procédé est réalisé en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) sur au moins une deuxième population choisie de microorganismes dont au moins une fraction desdits micro-organismes est susceptible d'exprimer à leur surface un composé peptidique hétérologue différent des composés peptidiques hétérologues exprimés par la première population de micro-organismes, et en ce que l'on compare entre eux lesdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour l'ensemble des composés peptidiques exprimés à la surface des deux populations de micro-organismes. 20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que pour une population choisie de micro-organismes dont au moins une fraction desdits micro-organismes expriment à leur surface ledit ou lesdits composés peptidiques hétérologues, ledit procédé est réalisé en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) sur un autre support sur lequel ont été isolées des molécules cibles issues d'un autre mélange complexe et en ce que l'on compare entre eux lesdits nombres de micro-organismes obtenus à l'étape d) pour l'ensemble des molécules cibles isolées à partir des deux mélanges complexes. 21. Procédé selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisé en ce que les deuxdits mélanges complexes à partir desquels ont été isolées lesdites molécules cibles, ou les deuxdites populations de micro-organismes exprimant lesdits composés peptidiques, et sur lesquels on réalise en parallèle (simultanément ou de manière juxtaposée ou décalée dans le temps) la comparaison des sélectivités et des affinités à l'étape e), sont choisis parmi les couples de mélanges complexes ou de populations de micro- organismes suivants : - agent pathogène/agent non pathogène ; - cellule normale/cellule anormale (notamment à caractère tumorale) ; et - cellule sensible à un agent pathogène/cellule non sensible à un agent pathogène. 22. Procédé de sélection et, le cas échéant, d'identification d'un complexe protéique comprenant : - un composé peptidique capable de se fixer par affinité à une molécule cible isolée, et dans lequel complexe ledit composé peptidique présente une sélectivité recherchée pour ladite molécule cible isolée par rapport à au moins une autre molécule cible isolée ; et - ladite molécule cible isolée pour laquelle le composé peptidique présente la sélectivité recherchée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) la sélection et, le cas échéant, l'identification de ladite molécule cible et dudit composé peptidique présentant entre eux l'affinité et la sélectivité recherchées, par rapport à une autre molécule cible isolée testée, et, le cas échéant par rapport à un autre composé peptidique, par un procédé selon l'une des revendications 1 à 21 ; et 2) la sélection du complexe formé par ladite molécule cible et ledit composé peptidique sélectionné à l'étape précédente.