Brevet FR2832312A1 — publié le 20030523

La présente invention est relative à un procédé de préparation de microparticules biodégradables comprenant au moins un principe actif, aux microparticules obtenues en mettant en oeuvre ce procédé, à leur utilisation ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les comprenant. A l'heure actuelle, les microparticules, et en particulier les microsphères à visée thérapeutique, c'est-à-dire les microsphères comprenant un principe actif et destinées notamment à être administrées par voie injectable, peuvent être préparées par différents types de procédés de préparation. Ainsi, les procédés de préparation de l'art antérieur de telles microsphères ou microparticules peuvent être schématiquement répartis en trois catégories principales appelées procédés physico-chimiques, procédés mécaniques et procédés chimiques. Les procédés de préparation physico-chimiques sont basés sur des techniques de séparation de phase, d'évaporation de solvants et d'extraction, de coacervation simple et de gélification thermique. Les procédés de préparation mécaniques sont basés sur des techniques de nébulisation/séchage, d'enrobage en lit d'air fluidisé, de gélification et de congélation de goutte ("prilling") et enfin d'extrusion-sphéronisation. t > 1 Les procédés de préparation chimiques sont basés sur des techniques de polycondensation interfaciale. Les procédés de microencapsulation utilisant une étape d'évaporation de solvants reposent sur l'évaporation de la phase organique d'une émulsion sous agitation. Initialement, le matériau d'enrobage, généralement un polymère hydrophobe, est dissous dans un solvant organique volatile. Le principe actif à encapsuler est alors soit dissous, soit dispersé dans la solution organique du polymère. Au cours de l'étape suivante, la phase organique est émulsionnée sous ZD agitation dans une phase dispersante non solvante du polymère, généralement de l'eau, contenant un agent tensioactif tel qu'un alcool polyvinylique. Une fois l'émulsion formée, le solvant organique diffuse progressivement dans la phase continue de l'émulsion, sous agitation, pour s'évaporer, laissant le polymère précipiter sous forme de microsphères. Ces procédés de préparation de microsphères par évaporation de solvants, dits"classiques", mettent en oeuvre des solvants organiques, le plus souvent toxiques, et conduisent par conséquent à des microsphères renfermant des teneurs résiduelles en solvants. Les solvants utilisés selon ces procédés sont le plus souvent de nature halogénée, tels que par exemple le dichlorométhane et le chloroforme. Ces tD solvants, dits de classe 2, sont classés parmi les solvants"à éviter"d'après l'international Conference of Harmonization" (ICH) ). Cependant, lorsqu'elles sont destinées à être administrées par voie injectable, les microsphères ou microparticules doivent répondre à des critères très stricts du point de vue de leur toxicité. Or, les différents procédés de préparation actuellement utilisés et qui mettent en ceuvre de tels solvants toxiques ou des tensioactifs sont très efficaces en terme de taux d'encapsulation mais ils ne permettent pas de répondre à ces exigences toxicologiques, dans la mesure où les microsphères obtenues en mettant en ceuvre de tels procédés contiennent des teneurs résiduelles non négligeables en solvants organiques nécessitant une étape de désorption longue et sans garantie ensuite d'une 'ID compatibilité des microsphères avec une utilisation par voie injectable. Même s'il est tenu compte du rapport bénéfice-risque lorsqu'il s'agit de microsphères de type curatif, il ne peut pas être toléré une toxicité potentielle lorsqu'il s'agit par exemple de microsphères destinées à la vaccination où le risque prédomine sur le bénéfice. Cette toxicité résiduelle dans les microsphères reste un défaut majeur des différentes techniques d'encapsulation de principes actifs connues. Ainsi, différentes tentatives d'amélioration ont été entreprises pour s'affranchir de l'utilisation de solvants halogénés. Dans le cas particulier de la fabrication de microsphères polymériques préparées à partir de polymères de type acide poly lactique-coglycolique (PLGA), qui sont des polymères biocompatibles approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), il a par exemple été proposé de remplacer les solvants halogénés par différents types de solvants tels que : l'acétate d'éthyle (demande de brevet français n 2 797 784), le formate d'éthyle (SAH H., Journal of Controlled Release, 1997,47, 233-244), et te mélange acétone/dichlorométhane (PEAN J. M. et al., International Journal of Pharmaceutics, 1998, 166 (1), 105-115). Ces solvants, bien que moins toxiques que les solvants halogénés, ne sont néanmoins pas compatibles avec l'administration par voie injectable. D'autre part, les procédés de préparation de microsphères utilisés dans l'art antérieur, outre le fait d'utiliser des solvants toxiques, comportent généralement des étapes d'agitation forte et/ou de sonication, les rendant incompatibles avec l'encapsulation de principes actifs fragiles comme par exemple les z : l protéines (enzymes, anticorps, etc...) et les acides nucléiques (ADN, ARN, etc...). On peut citer également l'article d'ELIAZ Rom E. et al., J. of Biomed. Mater. Res., 2000, 50, 388-396, qui décrit la préparation d'un système d'implant injectable dans lequel un polymère biocompatible de type PLGA est dissous à température ambiante dans un solvant (glycofurol). Le principe actif y est dispersé à Zl > l'aide d'un vortex et d'une sonde à ultrasons. La suspension ainsi obtenue est ensuite injectée à un patient, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, intrathécale, épidurale, intracérébrale, etc..., entraînant ainsi, in vivo, la formation d'un implant solide par précipitation du polymère au contact du milieu aqueux interstitiel. Cependant, ce type de technique implique de préparer la suspension au moment de l'emploi, ce qui présente nécessairement des inconvénients du point de vue pratique, notamment en terme de facilité d'utilisation et de reproductibilité intra et interindividuelle. Il n'existe donc pas à l'heure actuelle de système de délivrance de principes actifs sous la forme de microsphères de taille variable, permettant simultanément de s'affranchir de l'utilisation de solvants toxiques de façon à pouvoir être administrés sans risque chez l'homme ou l'animal, faciles à préparer, et permettant d'encapsuler des principes actifs fragiles. C'est donc afin de remédier à ces problèmes majeurs que la Demanderesse a mis au point ce qui fait l'objet l'invention. La présente invention a donc pour premier objet un procédé de préparation de microparticules solides renfermant au moins un principe actif, comprenant les étapes suivantes : a) la préparation d'une solution A d'au moins un polymère biodégradable, biocompatible et insoluble dans l'eau, dans un solvant biocompatible et soluble dans l'eau ; b) la dissolution ou la mise en suspension dans la solution obtenue ci-dessus à l'étape a), d'au moins un principe actif hydrophile ou hydrophobe, pour obtenir une composition B ; c) la réalisation, avec ou sans agent tensioactif, d'une émulsion de la composition B obtenue ci-dessus à l'étape b) dans une huile végétale qui constitue ZD la phase hydrophobe continue de l'émulsion, caractérisé par le fait qu'il comprend ensuite les étapes suivantes : d) l'extraction du solvant biocompatible par ajout d'au moins une huile hydrophile biocompatible, sous agitation douce, jusqu'à l'obtention de 'edit principe actif microparticules solides dudit polymère renfermant ledit principe actif. e) la récupération des microparticules solides obtenues à l'étape d). Le procédé de préparation de microparticules solides conforme à l'invention présente les avantages : de ne pas dénaturer le ou les principes actifs que l'on veut encapsuler dans les microsphères. En effet, le procédé ne nécessite que deux étapes d'agitation mécanique douce, de préférence à une vitesse comprise entre 500 et 1000 tours par minutes. Il est donc particulièrement adapté à l'encapsulation de principes actifs fragiles comme par exemple les protéines (enzymes, anticorps, facteurs de croissance, cytokines, analogues d'hormones, facteurs stimulateurs de colonies, inhibiteurs de l'angiogénèse, insuline, etc...) et les acides > lt > nucléiques (ADN, ARN. etc...), il permet d'encapsuler aussi bien des principes actifs hydrophiles qu'hydrophobes, il permet, si on le souhaite, de travailler en conditions totalement anhydres permettant ainsi en particulier l'encapsulation de protéines et d'ADN ou d'ARN qui sont des principes actifs particulièrement fragiles qui demandent à être manipulés en milieu anhydre, il évite tout emploi de solvants toxiques ce qui présente le double avantage de ne pas mettre le manipulateur en contact avec des produits toxiques au cours de la préparation et de conduire à des microparticules exemptes de solvant toxique et donc compatibles avec un mode d'administration par voie injectable chez l'homme ou l'animal, les matières premières pour mettre en oeuvre le procédé sont peu coûteuses et le matériel est très simple, ce qui permet de transposer le procédé selon l'invention à grande échelle. Selon l'invention, on entend par"polymère biodégradable, biocompatible et insoluble dans l'eau", tout polymère ou copolymère qui se dégrade dans un milieu biologique, qui est compatible d'un point de vue pharmaceutique (Food and Drug Administration (FDA), Norme ISO 10993-13 (1998)) pour être injecté chez zz, l'homme ou l'animal, et qui n'est pas soluble dans l'eau. Parmi ces polymères, on peut notamment citer les polymères solubles dans le solvant biocompatible tels que par exemple les polylactides, les polylactide-co-glycolides, les poly (esters), les poly (orthoesters), les poly (anhydrides), 1 les polyphosphazènes, les polyiminocarbonates, les polycaprolactones, les poly (bis (pcarboxyphénoxy) propane), et leurs mélanges. Ip 1 > Dans un mode de mise en oeuvre avantageux de l'invention, ledit polymère biodégradable est choisi parmi les polylactides (PLA) et les polylactide-coglycolides (PLGA). Ces polymères biodégradables présentent de préférence une masse molaire comprise entre 17 500 et 125 000. Les PLGA peuvent contenir des proportions variables de polylactide et de co-glycolide. On utilisera de préférence des PLGA dans lesquels le rapport polylactide/co-glycolide varie entre 75/25 et 50/50. On entend par"solvant biocompatible et soluble dans l'eau"selon la présente invention, tout solvant qui est compatible d'un point de vue pharmaceutique (selon la Pharmacopée Européenne) pour être injecté chez l'homme ou l'animal, et qui est soluble dans l'eau. On peut citer notamment le glycofurol, l'éthanol, le propylèneglycol, le poly (éthylèneglycol) et leurs mélanges. Dans un mode de mise en oeuvre avantageux selon l'invention, le solvant biocompatible et soluble dans l'eau est le glycofurol ou a- ( (tétrahydro-2- furanyl) méthyl]-w-hydroxypoly (oxy-l, 2-éthanediyl), connu sous la marque Tetraglycol@ et vendu par la société SIGMA. Le procédé conforme à l'invention permet aussi bien d'encapsuler des principes actifs hydrophiles qu'hydrophobes. Lorsque le principe actif est de nature hydrophile, l'étape a) est une étape de dissolution et lorsque le principe actif est de nature hydrophobe, l'étape a) est une étape de mise en suspension. Les principes actifs pouvant être encapsulés selon le procédé conforme à l'invention sont de préférence des principes actifs fragiles tels que des protéines telles que des enzymes, des anticorps, des facteurs de croissance, des cytokines, des analogues d'hormones, des inhibiteurs de l'angiogénèse, des facteurs 1 1 1 1 stimulateurs de colonies (GM-CSF : Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating c Factor), l'insuline, etc..., des vitamines, des acides nucléiques (ADN, ARN, etc...), et de manière générale, tout principe actif nécessitant une libération immédiate ou prolongée sous forme microencapsulée (les cytostatiques, etc...). Parmi les protéines pouvant être encapsulées selon le procédé conforme à l'invention on peut tout particulier citer les protéines recombinantes dont l'administration présente un intérêt thérapeutique et telles que par exemple l'érythropoïétine (utile dans le traitement des anémies chez les insuffisants rénaux chroniques), les interférons y (utiles dans le traitement des hépatites B et C), l'interféron ss (utile dans le traitement de la sclérose en plaque), les hormones de croissance, les facteurs neurotrophiques, les cytokines (utiles dans le traitement de certains cancers), etc.... Parmi les huiles végétales pouvant être utilisées conformément à la présente invention, on peut notamment citer l'huile de tournesol, l'huile de maïs, l'huile d'olive ou bien encore l'huile de sésame vendue par exemple sous la dénomination Super Refined oils@ par la société Croda (Trappes, France). On entend par"huile hydrophile biocompatible"selon la présente invention, toute huile qui présente à la fois un caractère hydrophobe et hydrophile et qui est injectable d'un point de vue pharmaceutique. Parmi ces huiles hydrophiles biocompatibles, on peut citer notamment les glycérides polyglycolisés d'acides gras comme par exemple le tD polyéthylèneglycol-6 glycéryl mono oléate vendu sous la marque Labrafil M 1944 CS par la société Gattefossé, le polyéthylèneglycol-6 glycéryl linoléate vendu sous la marque Labrafil@ M 2125 CS, les"corn oil PEG-6 esters"vendus sous la marque Labrafil M 2735 CS par la société Gattefossé, les macrogolglycérides caprylocapriques comme par exemple le mélange de mono-, di-et triglycérides et de mono-et diesters du polyéthylène-glycol commercialisés sous la marque Labrasole, les triglycérides à chaînes moyennes des acides gras caprylique, caprique ou laurique tels que les"PEG-8 caprylic/capric glycerides"vendus sous la marque Labrafac (k Hydro par la société Gattefossé, et leurs mélanges. L'utilisation du polyéthylèneglyco-6 glycéryl linoléate vendu sous la marque Labrafil) M 2125 CS est particulièrement préférée selon l'invention. La ou les huiles hydrophiles biocompatibles peuvent éventuellement être utilisées en mélange avec un milieu aqueux tel que de l'eau, et en particulier de l'eau pour préparation injectable. Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé conforme à tD l'invention, ledit polymère biodégradable représente de préférence de 1 à 4 % en poids du poids total de la solution A. Lors de l'étape c) de formation de l'émulsion, la quantité de composition B représente de préférence de 1 à 20 % en poids du poids de l'huile végétale. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, les étapes c) et d) sont de préférence réalisées sous agitation mécanique, à une vitesse comprise entre 500 et 1000 tours par minute. Les microparticules solides obtenues à l'issue de l'étape e) présentent des tailles pouvant varier entre quelques nanomètres à quelques centaines de micromètres. Elles sont de préférence sensiblement sphériques (microsphères) et présentent une taille comprise entre 10 nm et 500 lam. L'étape e) de récupération peut être réalisée par toute technique de récupération classique et connue de l'état de la technique telle que par filtration. À l'issue de l'étape e), les microparticules solides sont de préférence lavées, par exemple à l'eau, puis séchées. La présente invention a également pour objet les microparticules et en particulier les microsphères, renfermant au moins un principe actif, susceptibles d'être obtenues par le procédé conforme à l'invention. Au sein de ces particules, la quantité en poids de principes actifs variera bien évidemment en fonction de la nature même du ou des principes actifs et de la quantité mise en oeuvre au cours du procédé de préparation. De façon avantageuse, cette quantité est de préférence comprise entre 0, 01 % et 50 % du poids total des microparticules. Ces microparticules constituent des systèmes de libération immédiate ou des systèmes de libération progressive et/ou prolongée des principes actifs qu'elles renferment. ceux-ci étant alors libérés progressivement et de façon tn prolongée, au fur et à mesure de la dégradation "in vivo" du polymère biodégradable les constituant. Ces microparticules peuvent être utilisées pour la préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier pour la préparation de compositions pharmaceutiques injectables par voie intra-veineuse, intramusculaire, sous-cutannée, intrathécale, épidurale ou intracérébrale. Un autre objet selon l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant des microparticules, en particulier des microsphères conformes à l'invention et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La quantité de microparticules présentes au sein de ladite composition pharmaceutique est variable en fonction de la quantité de principes actifs présent dans chaque microparticule et de l'effet thérapeutique recherché. De préférence, les microparticules représentent de 2 % à 35 % en poids du poids total de la composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en particulier se présenter sous la forme d'une suspension injectable, en particulier d'un vaccin. Elles peuvent en particulier être utilisées pour l'administration de principes actifs pour lesquelles une libération progressive et/ou prolongée est souhaitable. La vitesse de libération du principe actif présent dans les microparticules selon l'invention, peut être modulée en faisant varier certains paramètres tels que : . le pourcentage en poids du polymère biocompatible par rapport au solvant biocompatible dans la solution A préparée à l'étape a) du procédé, le rapport polylactide/glycolide du PLGA, le poids moléculaire du polymère biocompatible, le rapport polymère/principe actif, . s'il s'agit d'une suspension, la taille des particules de principe actif. Par exemple, pour la libération prolongée d'un principe actif sur plusieurs mois, on peut en particulier utiliser des microparticules obtenues à partir d'un polymère de PLGA renfermant 37, 5 % de polylactide et 25 % de glycolide à tz, raison de 50 mg dudit polymère pour 250 ig de principe actif. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation de microsphères renfermant du lysozyme ainsi qu'à un exemple de préparation d'une composition pharmaceutique injectable. EXEMPLE 1 : Préparation de microsphères renfermant du lysozyme. 1) Matériel et produits utilisés - Principe actif : lysozyme vendu sous la référence"chicken egg Zn white"par la société Sigma Aldrich (Saint Quentin Fallavier, France) ; - Polymère biodégradable : polymères de PLGA renfermant 37, 5 % de polylactide et 25 % de glycolide de masse molaire moyenne de 21 000, vendu par la société Phusis (Saint-Ismier, France) ; - Solvant du polymère : glycofurol vendu sous la dénomination Tetraglycole par la société Sigma Aldrich (Saint Quentin Fallavier, France) ; - Huile végétale : huile d'olive ; - Huile hydrophile : Labrafil M 1994 CS@ (apricot kernel oil PEG-6 esters) vendu par la société Gattefossé (Saint Priest, France) ; - agitateur à pâle vendu sous la dénomination Heidolph@ RGH 500 1 par la société Merck Eurolab (Paris, France) ; - bain à ultrasons Retch (D vendu par la société Servilab (La Chapelle Saint Aubin, France) ; - système de filtration vendu par la société Millipore (Saint Quentin en Yvelines, France) ; 2) Dissolution du principe actif On dissout 100 mg de polymère PLGA dans 2, 7 g de Tetraglycol (Z, ZD t > puis on ajoute 4 mg de lysozyme pour obtenir une solution A. CD 3) Préparation de l'émulsion 250 mg de la solution A obtenue ci-dessus à l'étape précédente sont dispersés dans 8 g d'huile d'olive par agitation mécanique à 500 tours par minute pendant 5 minutes. On obtient une composition B se présentant sous la forme d'une émulsion. 4) Extraction du solvant et formation des microsphères solides L'extraction du Tetraglycole est réalisée par addition, dans la composition B obtenue ci-dessus à l'étape précédente, goutte à goutte et sous agitation e ZD à 500 tours par minute, de 1, 75 g de Labrafil Ml 944 CS@. L'extraction du C > Tetraglycol (R) entraîne le durcissement du PLGA et la formation de microsphères solides renfermant le lysozyme. 5) Filtration des microsphères Les microsphères obtenues ci-dessus à l'étape précédente sont filtrées sous vide sur filtre 0,45 m (type HVLP). 6) Lavage et séchage des microsphères Les microsphères sont ensuite lavées par 500 ml d'eau et séchées à l'air libre sur papier filtre. Les microsphères sont observées par microscopie optique. Elles sont lisses et sphériques, de taille moyenne d'environ 10 um. Le lysozyme encapsulé est dosé par une méthode enzymatique après dissolution des microsphères dans du diméthylsulfoxide (DMSO). 20% du lysozyme initialement dissous dans le mélange PLGA/Tetraglycol est encapsulé dans les microsphères sous forme biologiquement active. Le taux d'encapsulation (rapport entre la quantité de principe actif et le poids de microsphères) est de 0. 75 %, ce qui correspond à environ zug de principe ZD actif pour 10 mg de microsphères. Ces résultats montrent que le procédé de préparation conforme à l'invention permet d'encapsuler une quantité significative de protéine sans entraîner leur dénaturation. EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique iniectable 1) Matériel et produits utilisés - Microsphères : 6 mg de microsphères obtenues selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 1, et préparées en conditions stériles, conditionnées dans un tube Eppendorf (R) et conservées à 4 C à l'abri de l'humidité ; - Excipients : solution stérile de carboxyméthylcellulose sodique (CMC Na) à 1,2 % vendu Cooper Pharmaceutique (Melun, France), contenant 1% de Tween 80 et 4% de mannitol, conservée à 4 C. 2) Préparation extemporanée de la composition pharmaceutique 40 ! de solution stérile de CMC Na sont prélevés à l'aide d'une seringue stérile et ajoutés dans le tube Eppendorf (R) contenant les microsphères. La mise en suspension est effectuée par simple agitation. 1 La suspension est prête à être injectée. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de microparticules solides renfermant au moins un principe actif, comprenant les étapes suivantes : a) la préparation d'une solution A d'au moins un polymère biodégradable, biocompatible et insoluble dans l'eau, dans un solvant biocompatible et soluble dans l'eau ; b) la dissolution ou la mise en suspension dans la solution obtenue ci-dessus à l'étape a), d'au moins un principe actif hydrophile ou hydrophobe, pour obtenir une composition B ; c) la réalisation, avec ou sans agent tensioactif, d'une émulsion de la composition B obtenue ci-dessus à l'étape b) dans une huile végétale qui constitue C > la phase hydrophobe continue de l'émulsion, caractérisé par le fait qu'il comprend ensuite les étapes suivantes : d) l'extraction du solvant biocompatible par ajout d'au moins une huile hydrophile biocompatible, sous agitation douce, jusqu'à l'obtention de microparticules solides dudit polymère renfermant ledit principe actif, e) la récupération des microparticules solides obtenues à l'étape d). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le polymère biodégradable, biocompatible et insoluble dans l'eau est choisi parmi les polylactides et les polylactide-co-glycolides. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les polylactide-co-glycolides sont choisis parmi ceux dans lesquels le rapport polylactide/ co-glycolide varie entre 75/25 et 50/50. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le solvant biocompatible et soluble dans l'eau est le glycofurol. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le principe actif est choisi parmi les protéines, les vitamines, les acides nucléiques. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que les protéines sont des protéines recombinantes choisies parmi l'érythropoïétine, les interférons y, l'interféron ss, les hormones de croissance, les facteurs neurotrophiques, et les cytokines. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'huile végétale est choisie parmi l'huile de tournesol, l'huile de maïs, l'huile d'olive ou bien encore l'huile de sésame. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'huile hydrophile biocompatible est choisie parmi les glycérides polyglycolisés d'acides gras, les macrogolglycérides caprylocapriques, les ZD triglycérides à chaînes moyennes des acides gras caprylique, caprique ou laurique et leurs mélanges. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'huile hydrophile biocompatible est du polyéthylèneglycol-6 glycéryl mono oléate. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit polymère biodégradable représente de 1 à 4 % en poids du poids total de la solution A. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que lors de l'étape c) de formation de l'émulsion, la quantité de composition B représente de préférence de 1 à 20 % en poids du poids de l'huile végétale. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les étapes c) et d) sont réalisées sous agitation mécanique, à une vitesse comprise entre 500 et 1000 tours par minute. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les microparticules sont sphériques (microsphères) et présentent une taille comprise entre 10 nm et 500 um. 14. Microparticules renfermant au moins un principe actif, caractérisées par le fait qu'elles sont susceptibles d'être obtenues par le procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Microparticules selon la revendication 14, caractérisées par le fait qu'elles renferment de 0,01 à 50 % en poids de principe (s) actif (s) par rapport au poids total des microparticules. 16. Microparticules selon la revendication 14 ou 15, caractérisées par le fait qu'elles constituent des systèmes de libération immédiate ou des systèmes de libération progressive et/ou prolongée des principes actifs qu'elles renferment. 17. Utilisation des microparticules telles que définies à l'une quelconque des revendications 14 à 16, pour la préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier de compositions pharmaceutiques injectables. 18. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend des microparticules telles que définies à l'une quelconque des revendications 14 à 16 et éventuellement un véhicule pharmaceutique acceptable. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée par le fait que les microparticules représentent de 2 % à 35 % en poids du poids total de la composition pharmaceutique. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une suspension injectable.