Brevet FR2827858A1 — publié le 20030131

NOUVELLES SULFONAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LE DEDOUBLEMENT D'UNE AMINE CHIRALE RACEMIQUE. La présente invention a pour objet de nouvelles sulfonamides, leur préparation et leur utilisation pour le dédoublement d'une amine chirale racémique. L'invention vise plus particulièrement des sulfonamides fluorées. La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie. On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée. En particulier, on demande des amines optiquement pures dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques tels que les alcaloïdes ou les aminoacides. La résolution cinétique est une méthode efficace pour obtenir des molécules optiquement pures. Jusqu'à présent, la résolution cinétique d'amines est surtout effectuée par voie enzymatique. Il est décrit deux types de résolution chimique. Murakami et coli (Synlett, 1998,725-726) décrivent l'utilisation d'une binaphtyldiamine triacétylée comme réactif d'acétylation énantiosélective. Les résultats obtenus ne sont pas entièrement satisfaisants car les meilleurs excès énantiomériques sont de 44 % pour un rapport réactif/substrat égal à 0,25. Des excès énantiomériques légèrement supérieurs sont obtenus par Yutaka le and Gregory C. Fu (Chem. Commum., 2000,119-120 et Angew. Chem. 2001,40 (1) 234-236), par acylation énantiosélective d'amines à l'aide d'un dérivé ferrocène chiral de 4-pyrrolidinopyridine comme agent d'acylation. L'inconvénient de cette séparation réside dans le fait que la température de réaction doit être très basse (-78 C) pour obtenir de bons excès énantiomériques. L'objet de la présente invention est un procédé de dédoublement d'une amine chirale racémique mettant en oeuvre un nouveau réactif de résolution. Un autre objet de l'invention, est de fournir de nouveaux composés chimiques susceptibles, entre autres, d'être utilisés comme réactifs de résolution chiale. Un autre objet de l'invention est le procédé d'obtention desdits composés. L'invention a précisément pour objet un procédé de dédoublement d'une amine chirale sous forme d'un mélange racémique ou enrichi en l'un des stéréomères caractérisé par le fait que l'on met en contact ledit mélange avec un réactif de résolution répondant à la formule générale (1) : dans ladite formule (1) : - Ri* représente un groupement chiral, - Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, - E représente un groupement électrophile choisi parmi les groupes sulfonyl, carbonyle, ou phosphoryle, ce qui permet d'obtenir l'un des stéréomères, l'autre se trouvant sous une forme dans laquelle un atome d'hydrogène de la fonction amine est remplacé par un groupement électrophile E. Dans la formule (1), Ri* représente un groupement chiral c'est-à-dire un groupement hydrocarboné ayant au moins un élément d'asymétrie tel que par exemple, un atome de carbone asymétrique ou une atropoisomérie. L'invention envisage le cas où Ri* possède plus d'un atome de carbone asymétrique, à savoir deux, trois voire même plus. Dans la formule (1), le groupement électrophile E représente plus particulièrement l'un des groupements suivants : - S02Rf - CORs - C02R6 - PORRs ou PO (OR7) (ORg) Dans les différentes formules, Rf a la signification donnée précédemment et Rg à Rg, identiques ou différents, représentent un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, et plus particulièrement : - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 12 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyl ou cycloalcényle, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe aryle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle ou un groupe naphtyl, - un groupe arylalkyl ayant de 7 à 20 atome de carbone, de préférence un groupe benzyl. Les différents groupes précités, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyl, aryle ou arylalkyl peuvent être substitués par un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction. Comme exemples plus particuliers de substituants, on peut mentionner entre autres, les atomes d'halogène, de préférence fluor, chlore, brome. Parmi les groupes précités Rg à Rs, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe trifluorométhyle, trichlorométhyle, trifluoroéthyle, un groupe trifluorométhylphényle. Sulfonamides et dérivés. L'invention vise, à titre de produits nouveaux, les réactifs de résolution répondant à la formule suivante (f) : dans ladite formule : - Rf et E ont la signification donnée précédemment, - Y représente un groupement dans lequel : - Ra et R'a représentent un groupement hydrocarboné quelconque ayant de 1 à 20 atomes de carbone dans la mesure où ils ne comprennent pas de groupements nucléophiles, comprenant ou non un groupement électro- attracteur, - les groupes Ra et R'a peuvent être liés entre eux pour former un hétérocycle azoté, - et si Ra ou R'a représente un atome d'hydrogène alors R'a ou Ra représente un groupement électro-attracteur S02 Rf, Rf ayant la signification donnée précédemment, - A symbolise un squelette de formule générale (la) ou (lob) dans les formules (la) et (lob) : - R'et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - Ar et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements sulfonamide et Y. Au sens de la présente invention, on entend couvrir les composés de formule (1') de même que leurs mélanges racémiques et leurs isomères optiquement actifs. Dans la formule (1), le groupement chiral Ri* est symbolisé par la formule : Dans la formule (1), Ra et R'a représentent un groupement hydrocarboné quelconque ayant de 1 à 20 atomes de carbone dans la mesure où ils ne comprennent pas de groupements nucléophiles, comprenant ou non un r groupement électro-attracteur. g Ra et R'a ne doivent pas comprendre de groupements nucléophiles c'est-àdire de groupements plus nucléophiles que l'atome d'azote du mélange d'amines à résoudre. On entend par groupe électro-attracteur , un groupe tel que défini par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273-292. Il s'agit préférentiellement : - d'un groupe alkyle en C1 à C10 ou cycloalkyle en C3 à C10 mono-, poly-ou per-halogéné, - d'un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à Ciao, de préférence en Ci à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile, - d'un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné, - d'un groupe fonctionnel tel que -CO-R3, - CO-NR3R4, - COOR3, dans lequel Rg, R4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en C à C10 ; de préférence en Ci à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ; un groupe phényle ; un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à C4, mono-, poly-ou per- halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné. Comme mentionné précédemment, les groupes Ra et R'a peuvent être liés entre eux pour former un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 7 atomes. Plus précisément, dans les formules (1) ou (1'), Rf représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement : . un groupe alkyle en C1 à C,o, de préférence en C1 à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, . un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, . un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, . un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- o@ per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné. . un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à Co, de préférence en Ci à C4, éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; . un groupe aryle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Plus préférentiellement, Rf représente un groupe CFg, C4Fg ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements a) ky ! e en Ci-Cg mono-, po) y- ou per-f) uoré. Les groupes sulfonyl préférés sont : - tes tosytes (p-to) uènesu ! fony) e)-SO-CgH-CHg - tes brosy ! es (p-bromobenzènesutfony) e)-SO-CgH-Br - tes nosytes (p-nitrobenzènesu) fony) e)-SO-CgH-NO - tes mésy) es (méthanesu) fonyte)-SO-CHg - les trif) y) es (trif) uorométhanesu ! fony) e)-SO-CFg - tes nonaftytes (nonaf) uorobutanesu) fony) e)-SOg-CFg - les trésyles (2, 2, 2-trifluroéthanesulfonyle). -S02-CH2-CF3 Pour ce qui est de la définition de Y, il est plus particulièrement un groupe sulfonamide-N (S02 Rf) (RJ dans lequel Ra représente notamment : - un atome d'hydrogène, - une chaîne alkyle, de préférence en Ci à Ciao, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupe (s) carboxyle, - une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à Co, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle, - un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle Ci à Ciao, alcényle ou alcynyle C2 à Ciao, Dans les formules générales précédentes et qui suivent, le ou les atomes d'halogène mentionnés à titre de substituant sont de préférence représentés par un atome de fluor. Selon une première variante de l'invention, les composés de formule générale (@') répondent à la formule générale (I'b) dans laquelle : - Rf, Ra, E, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Ar, et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par aromatique" ! a notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March Advanced Organic Chemistry , 4 éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique. Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote non substitué par un atome d'hydrogène. A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique. Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique. A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine. A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (I'b), on peut plus particulièrement citer ceux dans iesqueis Ar et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2, 2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2, 2'-diyle. Dans le cas où Ar1 et Ar2 figurent ensemble un groupement diphenyl-2, 2'diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels que un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en Ci à C6, de préférence en Cl à C4 : lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'. Les composés de formule générale ()') dans laquelle A symbolise un squelette de formule (la) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants. Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale (l'a) : dans laquelle - Rf, Rg, E, (x), (y) sont tels que définis ci-dessus en formule générale (1'), - R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique. Dans les formules générales (la) et (l'a), R'et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ciaprès mais ils ne sont en aucun cas limitatifs. Ainsi, R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R'et R"représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyl etc... Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans les formules générales (la) et (l'a), les groupes R'et R"peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyl éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale le : dans laquelle : - n'représente un entier de 0 à 5 et - Q un groupe choisi parmi : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkylthio linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe-NO2, . un groupe-CN, . un atome d'halogène, . un groupe CFg. R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyl ; ledit cycle pouvant être substitué. R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. R'et R"peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes orthoou ortho-et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupements R'et R"de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. R'et R"peuvent être également liés pour représente, des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono-ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants : ---------- --------- Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (l'a) dans laquelle : - R'et R" représentent tous deux un groupement phényle, - R'et R"sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyl. Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (1) ou (1') sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement active. A cet effet, les deux carbones de la formule générale (1) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) constituent deux centres de chiralité qui sont de préférence de même configuration. Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (I'c) 1 dans ladite formule, - Rf1 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - Ra'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. ------------------------------------------------------------------------1 1 1 1 Une autre classe préférée de réactifs sont ceux qui répondent à la formule ------------------------------------------------------------------i dans ladite formule, - Rf1 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - R2'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis(trifluorométhane- sulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis (pentafluorobenzène- sulfonamido)cyclohexane, le (18, 28) -N-acétyl-1, 2-bis (p-trifluorométhylbenzènesulfonamido) cyclohexane, le (lS, 2S)-N-propionyl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane, le (18, 28) -N-isobutyryl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane, le (18, 28) -N-acétyl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) diphényléthane, le (18, 28) -N-acétyl-N-méthyl-1, 2-bis (trifluorméthanesulfonamido) cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis(méthane- sulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis (benzènesulfonamido)cyclohexane. Préparation des sulfonamides. Conformément au procédé de l'invention, on obtient les sulfonamides de formule (1) ou ()'), de préférence, (l'a) à (I'd), en faisant réagir un composé aminé porteur d'un groupe chiral (II) et un réactif apportant le groupe sulfonyle. Plus précisément, le composé aminé peut être symbolisé par la formule (II) : Ri*-NH (H) dans ladite formule, R* a la signification donnée précédemment. Comme exemples plus spécifiques d'amines, on peut mentionner, entre autres la (1S, 2S)-1,2-cyclohexanediamine, la (1S, 2S) -1,2- diphényléthylènediamine. Conformément au procédé de l'invention, le composé aminé de formule (II) est mis à réagir avec un composé apportant le groupe électro-attracteur - SO-Rf. Plus précisément, il peut être représenté par la formule (Ill) : dans ladite formule (ici) : - Rf a la signification donnée précédemment, - Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe -O-SO2-Rf@ dans lequel Rf', identique ou différent de Rf, a la signification donnée pour Rf. Les composés préférés répondent à la formule (III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (III), on peut citer notamment: - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, - le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. On obtient un composé répondant à la formule (IV) : R, *-NH-S02-Rf () V) dans ladite formule (IV), R1* et Rf ont la signification donnée précédemment. Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment : - (1S, 2S)-1,2-bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane, - (1R, 2R)-1,2-bis (pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane, - (lR, 2R)-1, 2-bîs (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane, - (lys, 2S)-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) -1, 2-diphényléthane, - /- ?, 2/-1, 2-bis (triftuorométhanesu) fonamido)-A/-méthyicyc) ohexane, - (1R, 2R)-1,2-bis (méthanesulfonamido)cyclohexane, - (1R, 2R)-1,2-bis (benzènesulfonamido)cyclohexane. La réaction entre le composé aminé de formule (II) et le composé de formule (III) a lieu en présence éventuellement d'une base. Peut donc intervenir dans le procédé de l'invention, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de pièger l'acide formé au cours de la réaction. On peut faire appel à n'importe quelle type de base. On met en oeuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV). Il est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 6), il n'est pas nécessaire de mettre en oeuvre une base. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66ème édition, p. D-161 et D-162. On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins. La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids. Une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence une amine tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré. Parmi les bases utilisables, il convient de citer les amines tertiaires et plus particulièrement celles répondant à la formule générale (VI) N- (R9) g (V !) ! dans laquelle : - les groupes Rg, identiques ou différents, représentent des restes hydrocarbonés ayant de 1 à 20 atomes de carbone, tels que des groupes alkyle, cycloalkyl, aryle ou hétérocyclique ; - 2 groupes Rg forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle ayant 4 à 5 atomes. Plus particulièrement : -les symboles Rg représentent un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyclopentyl ou cyclohexyl ou un groupe pyridinyle ; - 2 groupes Rg forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle pipéridine ou pyrrolidine. A titre d'exemples de telles amines, on peut citer la triéthylamine, la tripropylamine, la diisopropyléthylamine, la tributylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamîne, l'éthyldiisopropylamine, la tv, Ndiéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4-pyridine, la N-méthylpipéridine, la N- éthylpipéridine, la N-butylpipéridine, la 1, 2-diméthylpipéridine, la N- méthylpyrrolidine, la 1, 2-diméthylpyrrolidine, la diazabicycloundécène. Conviennent également comme bases, les amines aromatiques telles que par exemple, la pyridine. On conduit la réaction des composés (II) et (III), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolare ou à un mélange de solvants organiques. On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogénés ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogénés ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyl ; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthylèneglycol ; des éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitril, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyl. Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après. La concentration du composé de formule (II) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (II) varie entre 0,1 et 5 mol/L, de préférence entre 1,0 et 2,0 mol/L de solvant. La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (III) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (III) varie de préférence entre 1,0 et 2, 0. La quantité de composé de formule (III) mise en oeuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (III)) et le nombre de moles de composé de formule (II) varie avantageusement entre 1,0 et 1,5 et se situe de préférence aux environs de 1,1. La température à laquelle on réalise la réaction des composés (II) et (ill) se situe entre-15 C et 50 C, de préférence, entre 00C et la température ambiante (le plus souvent entre 150C et 25 C). Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque. Une réalisation préférentielle de l'invention consiste à ajouter le composé de formule (III) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique. En fin de réaction, on effectue généralement un traitement acide afin de reprotoner l'azote. On utilise par exemple, l'acide chlorhydrique en quantité telle que le pH soit inférieur ou égal à 6, de préférence compris entre 4 et 5. On sépare le composé de formule (IV) par extraction à l'aide d'un solvant organique qui solubilise le composé de formule (IV). Comme solvants susceptibles d'être utilisés, on peut mentionner les éthers, et plus particulièrement le diisopropyléther, le méthylisobutyléther, le méthyl-tert- butyléther. On peut éventuellement sécher le produit sur sulfate de sodium. On récupère un produit cristallin par évaporation du solvant. On peut éventuellement effectuer une purification par recristallisation dans le toluène ou par chromatographie sur colonne de gel de silice. Dans une étape suivante, on fixe le groupe électrophile sur l'atome d'azote. A cet effet, on fait réagir le composé de formule (IV) avec un réactif apportant le groupe électrophile E. Ce réactif répond à la formule (V) : E-W (V) dans ladite formule (V), E a la signification donnée précédemment et W représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome et un groupe O-E. Comme exemples plus particuliers de composés de formule M, on peut mentionner, entre autres, parmi : - les halogénures de sulfonyl ou les anhydrides sulfoniques : le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle, le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, l'anhydride trifluorométhanesulfonique, -les halogénures d'acyle ou de benzoyle ou les anhydrides carboxyliques : chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyl, le chlorure de 2-méthyléthanoyle, l'anhydride acétique, - les haloformiates d'alkyle : le chloroformiate de méthyle, - les dialkylcarbonates : le di-tert-butyldicarbonate. - les halogénures dialkyl-ou diaryl- ou alkylaryl-phosphoriques ou phosphoniques : le chlorure de diméthylphosphorique. Parmi les composés de formule (V), on choisit de préférence les halogénures d'acyle ou de benzoyle, et plus préférentiellement le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyl, le chlorure de butyryl. On fait réagir les composés (IV) et (V) dans un solvant organique tel que précité. La concentration du composé de formule (IV) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (IV) varie entre 0,1 et 5,0 mol/L et est préférentiellement entre 0,2 et 2,0 mol/L de solvant. Le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (V) et le nombre de moles de composé de formule (IV) est d'au moins 1, de préférence entre 1 et 2. La réaction est conduite le plus souvent en présence d'une base. Comme bases, on peut faire appel notamment au butyllithium, à l'hydrure de sodium ou à l'une des amines tertiaires de formule (VI). La quantité de base mise en oeuvre est telle que généralement le rapport entre le nombre de moles de base- et le nombre de moles de composé de formule (IV) varie entre 1 et 2. La réaction est conduite avantageusement entre - 800C et 50 C comme l'étape précédente, de préférence, à la température ambiante. On conduit généralement cette réaction, sous la pression atmosphérique. En fin de réaction, on obtient le composé de formule (1). On effectue généralement un traitement acide pour éliminer l'excès de base. Comme exemples d'acides, on fait appel, de préférence aux acides minéraux suivants : l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique. On choisit tout particulièrement l'acide chlorhydrique. On fait appel par exemple à une solution d'acide chlorhydrique diluée par exemple 1 N. La quantité mise en oeuvre d'acide minéral exprimée par rapport au composé de formule (1) est déterminée de telle sorte que le pH du milieu soit inférieur ou égal à 6, de préférence compris entre 2 et 6. On recueille le composé de formule (1) dans la phase organique. Il peut être isolé par élimination du solvant de la phase organique, en particulier par évaporation à sec. Le composé obtenu est mis en oeuvre comme réactif de résolution chiale. Procédé de dédoublement d'une amine chirale racémique. Conformément à l'invention, on obtient à partir d'une amine chirale sous forme de mélange racémique (ou enrichi en l'un des stéréomères), l'un des stéréomères du fait que l'autre stéréomère réagit moins vite avec le réactif de résolution chiale. Il s'agit donc d'une résolution chirale cinétique. Le mélange racémique d'amine à dédoubler est mis en contact avec le réactif de résolution chirale de formule (1), de préférence, (la) ou (nib). Il peut être symbolisé par la formule (VII) : Rc-NH-Rd (Vil) dans laquelle Rc, Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et au moins l'un des groupes Rc et Rd représentent un groupe chiral : le groupe amino pouvant être ou non porté par le carbone asymétrique. Dans la formule (VII), Rc et Rd représentent un groupe hydrocarboné comprenant au moins 3 atomes, monovalent, substitué ou non, qui peut être un groupe aliphatique, acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de deux ou plusieurs groupes précités. On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le composé de formule (VII) peut être : - une amine chirale aliphatique, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifié, éventuellement porteuse d'un cycle, - une amine chirale carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique, saturée ou insaturée, - une amine chirale carbocyclique ou hétérocyclique, polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés et/ou aromatiques. L'amine chirale qui peut intervenir dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) dans laquelle Rc et Rd représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, Rc et Rd représentent un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 3 à 40 atomes de carbone. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par l'un des groupes ! suivants : i et/ou porteuse de l'un des substituants suivants: -COOR11, -CHO, -NO2, -X, -CF3: dans ces formules R10 représente de préférence un groupe alkyle linéaire 1 ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle 1 ou éthy ! e, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe R1o. Ledit groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Il peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants : dans ces formules, Rio a la signification donnée précédemment. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. La nature du cycle peut être quelconque. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un ou plusieurs substituants. Les substituants cycliques préférés sont les noyaux benzéniques. Dans les amines répondant à la formule (VII), Re et Rd peuvent représenter un groupe carbocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes de carbone mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 doubles liaisons. Dans le cas où Re et Rd représentent un groupe carbocyclique, monocyclique, saturé ou insaturé, il est possible que l'un ou plusieurs des atomes du carbone du cycle soient remplacés par un hétéroatome, de préférence oxygène, azote (non porteur d'un atome d'hydrogène) ou soufre non nucléophile ou par un groupe fonctionnel, de préférence carbonyle ou ester, conduisant ainsi à un composé hétérocyclique, monocylique. Le nombre d'atomes dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes. Les groupes R. et R Les groupes Rc et Rd peuvent être également carbocyclique, polycyclique de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des groupes polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie entre 3 et 6 : le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 7. On donne ci-après des exemples de structure bicyclique, couramment rencontrée : Les groupes e et d peuvent etre egalement hererocyclique, polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes en commun. Dans ce cas, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie entre 3 et 6 et est plus préférentiellement égal à 5 ou 6. Il est à noter que si les groupes R. et R Il est à noter que si les groupes Re et Rd comprennent un cycle quelconque, il est possible que ce cycle porte un substituant. La nature du substituant est quelconque dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré. Les substituants portés le plus souvent par le cycle sont un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence trois groupes méthyle. Les substrats mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont les amines aliphatiques, saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées, ayant de 3 à 30 atomes de carbone, pouvant éventuellement porter un substituant, par exemple cyclique, et plus particulièrement un groupe phényle, un atome d'halogène, un groupement amine ou alkoxy ayant généralement de 1 à 4 atomes de carbone. Le réactif comprend un groupe électro-attracteur qui est un groupe de type sulfonyl et un groupe électrophile. Le mélange d'amines porte un groupe amino avec au n. oins un atome d'hydrogène susceptible de réagir avec le réactif de résolution cinétique selon une réaction de fonctionnalisation stéréosélective de l'azote. Le groupe fonctionnel du réactif de résolution qui réagit est soit le groupe de type sulfonyl, soit le groupe électrophile. Le produit obtenu est fonction du caractère plus ou moins électro-attracteur desdits groupes. Sans pour autant lier l'interprétation de la portée du brevet aux mécanismes suivants, on pense que l'on obtient un composé de formule (VIlla) si le groupe de type sulfonyl est plus électro-attracteur que le groupe électrophile ou un composé de formule (Vlllb) si le groupe de type sulfonyl est moins électro-attracteur que le groupe électrophile : R-SOE Rf SO2, E 1 R,-NH-Rd--R.-N-R+ R,-NH-F+ RfSO.-NH 1 1 R* 1 1 1 mélange d'énantiomères i 1 (1) (Vila) et (V) ! b) (V) !)) (V ! ta) ou (V)) b) ( ! V) 1 1 1 1 Généralement, on obtient un composé de formule (VIII) selon une réaction ! de carbamoylation, d'acylation (au sens large incluant la benzoylation), de sulfonylation ou phosphorylation. Parmi toutes ces réactions, on préfère les réactions d'acylation, en particulier d'acétylation. ! Un exemple d'une telle réaction est le suivant 1 1 L---1 1 1 R--SO COr*H 1 N"'+R.-NH-R,---R.-N-Rd+R,-NH-R, + RfSO.-NH 1 mélange d'enantiomeres i (1) (Vlla) et (Vilb) (VIII) (Vlla) ou (Vllb) (IV) 1 1 1 Conformément à l'invention, on met en oeuvre le réactif de résolution en une quantité telle que le rapport molaire entre le nombre de moles d'amines de formule (VII) et de réactif de résolution de formule (1) est supérieur ou égal à 1, de préférence, supérieur ou égal à 2 et compris entre 2 et 10, de préférence, entre 2 et 5, et encore plus préférentiellement égal à 3. La réaction est conduite avantageusement dans un solvant organique. Il peut s'agir d'un solvant organique quelconque, protique ou aprotique, polaire ou apolare. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N, N-diméthylacétamide (DMAC), le N, N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; l'hexaméthylphosphoramide (HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; les nitriles alphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, Ilisobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle ; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1, 3-diméthyl-3, 4,5, 6-tétrahydro-2- (1, H) -pyrimidinone (DMPU). La concentration en amine varie entre 0,01 et 2 mol/L, de préférence entre 0,1 et 0, 3. La réaction est conduite à une température comprise entre-50 C et 100 C, de préférence entre - 200C et 20 C. D'un point de vue pratique, on met en oeuvre l'amine racémique, le solvant organique et généralement, on ajoute le réactif de résolution progressivement. On conduit le plus souvent la réaction sous pression atmosphérique. On obtient le stéréomère en solution. On le sépare d'une manière classique, par exemple on effectue un lavage à l'aide d'un acide, de préférence l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse, par exemple 0,5 à 2 M. On récupère le produit souhaité par cristallisation, distillation ou tout autre moyen, par exemple une chromatographie sur colonne. EXEMPLES On donne ci-après des exemples de préparation des nouvelles sulfonamides ainsi qu'un mode opératoire général de transfert d'acétyle énantiosélectif sur un mélange racémique d'amines (résolution cinétique). Avant de détailler les exemples, on donne un mode opératoire pour préparer le (18, 28) -1, 2-bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane utilisé dans les exemples suivants. D'une manière analogue, on prépare le (lus, 2S)-1, 2bis (trifluorométhanesulfonamido) -1, 2-diphényléthane. Préparation du (lus, 2S)-1, 2-bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane. Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'une ampoule à addition, d'une sonde de tempéraure et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : - 1 g (8,75 mmol) de (lys, 2S)-1, 2-cyclohexanediamine, - 2, 94 mL (17,5 mmol) d'anhydride de trifluorométhanesulfonyle, - 1, 58 mL (11,38 mmol) de triéthylamine - 20 mL de dichlorométhane. On commence par charger la diamine et le dichlorométhane, puis l'on établit une athmosphère de gaz inerte (azote). Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température de 00C à l'aide d'une bain de glace. On coule lentement l'agent de sulfonylation au moyen d'une ampoule à addition, puis le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante sous agitation pendant deux heures. Au bout des deux heures, une solution saturée de chlorure d'ammonium est introduite dans le milieu, et la phase organique est extraite, puis lavée plusieurs fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et enfin évaporée sous vide. Le résidu est alors chromatographié sur gel de silice. Le composé disulfonylé est obtenu avec un rendement supérieur à 85 %. Exemple 1 On prépare dans cet exemple, le réactif A à savoir le (lS, 2S)-N-acétyl-1, 2bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane, à partir de S, 2S)-1, 2bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane et de chlorure d'acétyle. Dans un ballon de 50 mL muni d'un barreau aimanté avec agitation par agitateur magnétique, rigoureusement sec puis placé sous atmosphère d'argon, on charge : - 1 g (2, 64 mmol) de (lys, 2S)-1, 2-bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane, - 550 uL (3,96 mmol ; 1,5 éq. ) de triéthylamine, - 188 uL (2,64 mmol ; 1 éq. ) de chlorure d'acétyle, - 20 mL de diéthyléther. On commence par charger la disulfonamide et le diéthyléther sous atmosphère inerte (argon) puis le mélange réactionnel est refroidi à une température de-20 C à l'aide d'un bain de carboglace dans l'acétone. On coule la triéthylamine puis l'agent d'acétylation (chlorure d'acide) goutte à goutte, à l'aide d'une seringue de précision. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 3 heures, puis le précipité formé est filtré. Le solvant est évaporé, et le résidu chromatographié sur gel de silice. Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 85 % et une pureté supérieure à 95 %. On obtient le réactif A qui répond à ia formuie suivante OU \/ 10 Formule brute : 5 LCF3 6. CH4, N2, S2 6 2 Masse molaire : 7U'IL 1 s"S-CFg 420, 17 g/mol d/\ 9 Aspect : Solide blanc Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 76 (éluant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN 1H 300 MHz, CDOg ô (ppm) 1, 10-1, 60 (m, 3H, H, yole) ; 1, 70-2, 00 (m, 3H, H, e) ; 2, 05-2, 35 (m, 1 H, Hcvc, e) ; 2, 35-2, 60 (m, 1 H, Hcvc, e) ; 2, 52 (s, 3H, H1) ; 3, 60-4, 05 (m, 1 H, H4) ; 4, 10 à 4, 60 (m, 1 H, Ha) ; 5, 04 (d, 1H, H-H4=10Hz, N-H) RMN 13C 75 MHz, CDC'3 ô (ppm) 24,4 (C6) ; 25,5 (C7) ; 26,8 (C1) ; 29,1 (C5) ; 35,4 (C8) ; 54,5 (C4) ; 66,9(C3); 119,4(q, JC-F=321 Hz, C10); 119,5 (q, JC-F=322Hz, C9); 170,0(C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm') : 3296 ; 3221 ; 2948 ; 2868 ; 1737 ; 1716 ; 1456 ; 1385 ; 1233 ; 1200 ; 1131 ; 1070 ; 1016 ; 971 ; 942 ; 918 ; 896 ; 736 ; 627 ; 611 ; 590 ; 532 pf 110 C aD +17, 46 (c = 1, 5 ; CHC ! g) SM IC (NHa) (m/z) : 438 [M+NHJ+ ; 456 [M+2NHJ+ Exemple 2 Dans cet exemple, on prépare le réactif B à savoir le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2bis (pentafluorobenzènesulfonamido) cyclohexane, à partir de (lus, 2S)-1, 2- bis (pentafluorobenzène sulfonamido) cyclohexane et de chlorure d'acétyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient avec un rendement de 82 %, le réactif B qui répond à la formule suivante : y/=s Formute brute : q 1F5 Formule brute : 6 \J CH,, FN, 0, S2 2 Masse molaire : 'r\ 616, 23 g/mol 0 0 Aspect : Solide blanc Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 47 (éluant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN'H 300 MHz, CDOg ô (ppm) 1, 05-1, 46 (m, 3H, H ycle) ; 1, 50-1, 85 (m, 3H, Hcyc, e) ; 1, 85-2, 15 (m, 1H, H,,) ; 2, 20-2, 61 (m, 1H, HJ ; 2, 41 (s, 3H, H1) ; 3, 75-4, 10 (m, 1 H, 1 H, Hcvcle) ; 2, 20-2, 61 (m, 1 H, Hr H4) ; 4, 15-4, 35 (m, 1 H, Ha) ; 4, 90-5, 40 (m, 1 H, N-H) RMN 13C 75 MHz, CDC13 ô (ppm) 24, 4 (C7) ; 25, 6 (C6) ; 26, 6 (C1) ; 29, 5 (C5) ; 35, 1 (C8) ; 53, 2 (C4) ; 65, 2 (C3) ; 116, 8 (m, CAr) ; 136, 5 (m, CAr) ; 139, 9 (m, CAr) ; 142, 8 (m, CAr) ; 146, 2 (m, CAr) ; 170, 5 (C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm') : 3287 ; 2943 ; 1716 ; 1645 ; 1523 ; 1500 ; 1372 ; 1302 ; 1226 ; 1174 ; 1103 ; 993 ; 731 ; 608 ; 578 Pf 73-74 C SM IC (NHg) (m/z) : 634 [M+NHJ---------------------------Exemple 3 Dans cet exemple, on prépare le réactif C à savoir le (lus, 28) -N-acétyl-1, 2bis (p-trifluorométhylbenzènesulfonamido) cyclohexane à partir de (lus, 2S)-1, 2bis (p-trifluorométhylbenzènesulfonamido) cyclohexane et de chlorure d'acétyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient avec un rendement de 84 %, le réactif C qui répond à la formule suivante : oo 9 10 0 9 10 Formule brute : C. HF. N. OA L JL. U 67u."l U~, 2 1 73N'/\ Masse molaire : QS/ 572, 37 g/mol 0 0 Aspect : Solide blanc Les analyses sontles sulvantes CCM Rf = 0,25 (éluant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN H 300 MHz, CDCl3 # (ppm) 1,15-1,35 (m, 3H, Hcycle); 1,40-1, 58 (m, 1 H, HCYcle) ; 1,60-1, 82 (m, 2H, Hcvc, ; 1,95-2, 10 (m, 1 H, Hcvcle) ; 2,05 (s, 3H, H1) ; 2, 15-2,35 (m, 1 H, Hcyc, ; 3,75-3, 95 (m, 1 H, H4); 3,96-4,16 (m, 1H, H3); 4,87 (d, H, JN-H- H4=9,03Hz, N-H); 7,82 (dd, 4H, JH9-H9=26,2Hz, JH9-H10=8,1Hz, H9); 7,80- 8,10 (m, 4H, H10) RMN C 75 MHz, CDCl3 ô (ppm) 24,5 (C7) ; 25,7 (C6) ; 26,6 (C1) ; 29,3 (C5) ; 36,1 (C8) ; 53, 1 (C4) ; 64,4 (C3) ; 124,6 (q, JC-F=270Hz, C11) ; 125,1 (q, JC-F=272Hz, C12) ; 126,1 (CAr) ; 126,9 (CAr) ; 127,8 (CAr) 170,2 (C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1): 3366 ; 3155 ; 2942 ; 2863 ; 1794 ; 1705 ; 1609 ; 1467 ; 1360 ; 1323 ; 1233 ; 1171 ; 144 ; 1064 ; 909 ; 735 ; 651 ; 617 Pf 158-160 C aD + 18, 610 (c = 0, 63 ; CHC) s) SM IC (NHg) (m/z) : 590 [M+NHJ'----------------------------- Exemple 4 Dans cet exemple, on prépare le réactif D à savoir le (lS, 28) -N-propionyl- 1,2-bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane, à partir de (lus, 2S)-1, 2bis (trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane et de chlorure de propionyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 1 On obtient avec un rendement de 71 %, le réactif D qui répond à la formule suivante : 0 0 \\//10 Formule brute : 5 JiN/S-CF3 CHN, 0,5S2 cr Il0 1 Masse molaire : 73M 7 3 N 434, 2 g/mol 1/\\ 9 00 Aspect : Solide blanc Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0,44 (éluant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN H 200 MHz, CDCl3 # (ppm) 1,17 (t, 3H, JH1-H2=7,34Hz, H1); 1,21-1,45 (m, 3H, Hcycle); 1,60- 1, 95 (m, 3H, Hr v 1, 95 (m, 3H, Hcvcle) ; 2, 15-2, 34 (m, 1 H, Hcvc, e) ; 2, 35-2, 59 (m, 1 H, Hcvc, e) ; 2, 61-2, 83 (m, 1 H, HJ ; 2, 84-3, 08 (m, 1 H, HJ ; 3, 62-3, 92 (m, 1 H, H4) ; 4, 18-4, 43 (m, 1 H, Ha) ; 5, 12 (d, 1H, 3JNH-H4=10Hz, NH) RMN C 50 MHz, CDCl3 # (ppm) 8,9 (C1); 24,4 (C6) ; 25,5 (C7) ; 29,3 (C5) ; 31, 9 (C2) ; 35,3 (C8) ; 54, 7 (C4) ; 66, 9 (C3) ; 119, 4 (q, JC-F=32lHz, C10) ; 119, 6 (q, Jc- F=322Hz, C9) ; 174, 4 (C1 1) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1): 3304 ; 3055 ; ; 2948 ; 1740 ; 1444 ; 1396 ; 1266 ; 1233 ; 1203 ; 1135 ; 980 ; 740 ; 610 Pu 102-1 05C aD +20, 39 (c = 1, 02 ; CHCig) SM IC (NHs) (m/z) : 452 [M+NHJ----------------------------- Exemple 5 Dans cet exemple, on prépare le réactif E à savoir le (1S, 2S)-N-isobutyryl- 1,2-bis(trifluorométhanesulfonamido)cyclohexane à partir de (lS, 2S)-1, 2bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane et de chlorure de butyryle. On répète le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient avec un rendement de 68 %, le réactif E qui répond à la formule suivante - -------------------------------------------------------------------------- 00 \\//10 Formule brute : 5 FION, C,, H1F, N, 0, S2 0 : 0 1 Masse molaire : 1 : t 7 3 N 448, 23 g/mol S-cog \\ 9 Aspect : 0 0 00 Solide blanc Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 64 (éluant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN 1H 300 MHz, CDOg ô (ppm) 1, 18 (d, 3H, aJH1-H2=8, 32Hz, H1) ; 1, 24 (d, 3H, aJH1-H2=6, 6Hz, H1) ; 1, 29-1, 43 (m, 3H, H, ye) ; 1, 74-1, 96 (m, 3H, Hcycle) ; 2, 19-2, 31 (m, 2H, Hcyc, e) ; 3, 22-3, 31 (qt, 1H, 2-H1=6, 57Hz, H2) ; 3, 61-3, 91 (m, 1H, HJ ; 4, 25-4, 61 (m, 1 H, Ha) ; 5, 09 (d, 1 H, 3JNH-H4=9, 1 Hz, NH) RMN 13C 75 MHz, CDCI, ô (ppm) 19, 8 (C1) ; 20, 3 (C1) ; 24, 3 (C6) ; 25, 4 (C7) ; 28, 9 (C5) ; 35, 8 (C8) ; 36, 7 (C2) ; 55, 7 (C4) ; 66, 2 (C3) ; 119, 4 (q, JC-F=321 Hz, C10) ; 120, 0 (q, Jc-F=322Hz, C9) ; 178, 4 (C11) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1) : 3345 ; 3054 ; 2986 ; 1734 ; 1445 ; 1410 ; 1231 ; 1202 ; 1133 ; 939 ; 896 ; 767 ; 715 ; 696 ; 610 Pf 70-71OC aD +45, 96 (c = 1, 14 ; CHC) 3) SM IC (NHa) (m/z) : 466 [M+NHJ----------------------------Exemple 6 Dans cet exemple, on prépare le réactif F à savoir le (18, 28) -N-acétyl-1, 2bis (trifluorométhanesulfonamido) diphényléthane, à partir de (lS, 2S)-1, 2bis (trifluorométhanesulfonamido) -1, 2-diphényléthane et de chlorure d'acétyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient avec un rendement de 82 %, le réactif F qui répond à la formule suivante : Formule brute : 0 6 C, BH16F6N205S2 ! . S-CF3 4.,, NH Masse molaire : 0 518, 27 g/mol N1 3 Aspect : //\\ 5 Solide blanc 0 0 ,/-S-CF3 /'\\ 5 Solide blanc - O'Q s So) ideb) anc Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 64 (éludant : AcOEt/hexane : 2/8 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN'H 300 MHz, CDCI, ô (ppm) 1, 18 (d, 3H, aJH1-H2=8, 32Hz, H1) ; 1, 24 (d, 3H, i-H2=6, 6Hz, H,) ; 1, 29-1, 43 (m, 3H, Hcvc, e) ; 1, 74-1, 96 (m, 3H, Hcvc, e) ; 2, 19-2, 31 (m, 2H, Hcvc, e) ; 3, 22-3, 31 (qt, 1 H, aJH2-H1=6, 57Hz, HJ ; 3, 61-3, 91 (m, 1 H, H4) ; 4, 25-4, 61 (m, 1 H, Ha) ; 5, 09 (d, 1 H, aJNH-H4=9, 1 Hz, NH) RMN 1aC 75 MHz, CDCla ô (ppm) 19, 8 (C1) ; 20, 3 (C1) ; 24, 3 (C6) ; 25, 4 (C7) ; 28, 9 (C5) ; 35, 8 (C8) ; 36, 7 (C2) ; 55, 7 (C4) ; 66, 2 (C3) ; 119, 4 (q, JC-F=321 Hz, C10) ; 120, 0 (q, JC-F=322Hz, C9) ; 178, 4 (C11) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1) : 3345 ; 3054 ; 2986 ; 1734 ; 1445 ; 1410 ; 1231 ; 1202 ; 1133 ; 939 ; 896 ; 767 ; 715 ; 696 ; 610 Pf 70-71OC aD +45, 960 (c = 1, 14 ; CHCI,) SM IC (NHg) (m/z) : 466 [M+NHJ+ Exemple 7 Dans cet exemple, on prépare le réactif G à savoir le (18, 28) -N-acétyl-Nméthyl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane par methylation du composé A obtenu selon l'exemple 1. Dans un premier temps, on prépare une solution éthérée de diazométhane. Dans un récipient en plastique de 50 mL muni d'un barreau aimanté avec agitation par agitateur magnétique, on charge : - 560 mg (3, 81 mmol) de 1-méthyl-3-nitro-nitrosoguanidine, - 660 mg (11, 76 mmol ; 3 éq.) de KOH, - 1 mL d'H2O, - 428 mg (1, 02 mmol ; 0, 25 éq.) du composé A, - 10 + 20 mL de diéthyléther. On commence par charger le précurseur de diazométhane (1-méthyl-3- nitro-nitrosoguanidine) et le diéthyléther. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 00C à l'aide d'un bain de glace, puis on additionne goutte à goutte une solution aqueuse de KOH. On observe instantanément un dégagement gazeux ainsi que la coloration de la phase éthérée (jaune). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 00C pendant dix minutes. La solution éthérée de diazométhane ainsi préparée est ensuite coulée goutte à goutte dans un second récipient contenant une solution éthérée du composé A à 0OC. C o Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 00C pendant trente minutes, puis une solution d'acide acétique est coulée dans le milieu réactionnel. Le solvant est alors évaporé sous pression réduite, et le résidu chromatographié sur gel de silice. On obtient le composé G, avec un rendement de 85 % (soit 72 % sur l'ensemble des deux étapes : acétylation et methylation). Le réactif G obtenu répond à la formule suivante : ! : 11 0 1 HgC su/1 10 Formule brute : : 5 \N"S-CF3 C H 0 : 1 60 : "'" 11 16F6N2 SS2 1 r ! o 1 1 0 Masse molaire : 1 7 3 N 1 7 8'S-CF 434, 2 g/mol 8 S-CF3 9 00 Aspect Solide blanc : L----------------------------------J Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 19 (éludant AcOEt/hexane : 5/95 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN 1H 300 MHz, CDOg ô (ppm) 1, 00-1, 65 (m, 3H, Hcycle) ; 1, 68-2, 05 (m, 4H, H, ; 2,48(s, 3H, H1); 2, 40-2, 75 (m, 1H, Hcycle); 2,96 (s, 3H, H11); 4,02 (td, 1H, H4- H3=11,37Hz et JH4-H5=4,28Hz, H4); 5,58 (td, 1H, JH4-H3=10,95Hz et JH4-H5=4,52Hz, H3) RMN 75 MHz, CDCI, ô (ppm) 24, 2 (C7) ; 25, 5 (C6) ; 27, 3 (C1) ; 28, 7 (C5) ; 30, 0 (C8) ; 30, 5 (C11) ; 57, 1 (C4) ; 62, 8 (C3) ; 119, 5 (q, Jc-F=321Hz, C10) ; 120,2 (q, JC-F=322Hz, C9) ; 169,9 (C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1) : 3455 ; 2950 ; 2869 ; 1740 ; 1398 ; 1190 ; 1131 ; 1098 ; 1065 ; 981 ; 951 ; 933 ; 895 ; 774 ; 609 ; 533 ; 491 Pf 38-40 C aD +6, 220 (c = 4, 1 ; CHC) a) SM IC (NHg) (m/z) : 452 [M+Nt-LT Exemple 8 On prépare dans cet exemple, le réactif H à savoir le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2bis (méthanesulfonamido) cyclohexane à partir de (1S,2S)-1,2bis (méthanesulfonamido) cyclohexane et de chlorure d'acétyle. Dans un ballon de 50 mL muni d'un barreau aimanté avec agitation par agitateur magnétique, rigoureusement sec puis placé sous atmosphère d'argon, on charge : - 1 g (3,70 mmol) de (lS, 2S)-1, 2-bis (méthanesulfonamido) cyclohexane, - 775 ilL (5,55 mmol ; 1,5 éq. ) de triéthylamine, - 135 mg (0,13 mmol ; 0,3 éq) de diméthylaminopyridine (DMAP), - 265 uL (3,70 mmol ; 1 éq. ) de chlorure d'acétyle, - 20 mL de diéthyléther. On commence par charger la disulfonamide, la DMAP et le diéthyléther sous atmosphère inerte (argon). Puis le mélange réactionnel est refroidi à une température de-20 C à l'aide d'un bain de carboglace dans l'acétone. On coule la triéthylamine puis, lentement, l'agent d'acétylation (chlorure d'acide) à l'aide d'une seringue de précision. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0 OC pendant 3 heures, puis le précipité formé est filtré. Le solvant est évaporé, et le résidu chromatographié sur gel de silice. Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 79 % et une pureté supérieure à 95 %. On obtient le réactif H qui répond à la formule suivante : v--00 \//io Formule brute : , ÂHN ' CNH oN2,5S2 '\n, 0 43 JA1 Masse molaire : U. l 7 8 3 NI 312, 29 g/mol 11\\ 9 3 0 0 Aspect : Solide blanc --------------------------------------------------------------------------- Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0,23 (éluant : AcOEt/Dichlorométhane : 8/2 ; révélateur : Vert de bromocrésol) RMN H 300 MHz, CDCl3 & (ppm) 1,10-1,50 (m, 3H, Hcycle); 1, 65-1, 95 (m, 3H, H, cl,) ; 2, 05-2, 30 (m, 1H, HJ ; 2, 31-2, 50 (m, 1H, HcJ ; 2, 47 (s, 3H, HJ ; 2, 96 (s, 3H, Hto) ; 3, 34 (s, 3H, Hg) ; 3, 65-4, 35 (2m, 2H, Hg et H) ; 4, 56 (d, 1H,'J =8, 6Hz, N-H) RMN 1aC 75 MHz, CDCla ô (ppm) 24,4 (C6) ; 25,4 (C7) ; 26,7 (C1) ; 30,0 (C5) ; 34,8 (C8) ; 40,8 (C10) ; 42,2 (C9) ; 51,7 (C4) ; 64,8 (C3) ; 171,3 (C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm-1): 3282 ; 2938 ; 2862 ; 2258 ; 1697 ; 1449 ; 1416 ; 1349 ; 1323 ; 1242 ; 1162 ; 1079 ; 981 ; 959 ; 936 ; 913 ; 771 ; 733 ; 544 ; 522 Pi 114-115C aD +10,19 (c = 1, 6 ; CHC) 3) SM) IC (NH3) (m/z): 330 [M+NH4]+ Exemple 9 Dans cet exemple, on préare le réactif 1 à savoir, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2- bis(benzènesulfonamido)cyclohexane à partir de (1S,2S)-1,2- bis (benzènesulfonamido) cyclohexane et de chlorure d'acétyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 8. On obtient avec un rendement de 72 %, le réactif 1 qui répond à la formule suivante : Formate brute : 0 0 10 il \\//9 C20H24N205S2 6 o e4N Masse molaire : 114 15 436, 43 g/mol 7"3N/\ 7 3 N Aspect : 8 s 16 //\\ 13 ! J Solide blanc 00 --------------------------------------------------------------------------Les analyses sont les suivantes : CCM Rf = 0, 47 (éluant : AcOEt/hexane : 5/5 ; révélateur : vert de bromocrésol) RMN'H 300 MHz, CDCig ô (ppm) 0, 95-1, 35 (m, 3H, HC, e) ; 1, 36-1, 52 (m, 1 H, HCYcle) ; 1, 53-1, 80 (m, 2H, Hcvcle) ; 1, 95-2, 10 (m, 1 H, Hcvcle) ; 2, 08 (s, 3H, H1) ; 2, 15-2, 35 (m, 1 H, Hcycle) ; 3, 65-3, 90 (m, 1 H, H4) ; 3, 90-4, 16 (m, 1 H, Ha) ; 4, 72 (d, 1 H, aJN-HH4=8, 4Hz, N-H) ; 7, 40-7, 75 (m, 6H, HAr) ; 7, 80-8, 10 (m, 4H, HAr) RMN 1aC 75 MHz, CDCI ô (ppm) 24, 5 (C7) ; 25, 8 (C6) ; 26, 8 (C1) ; 29, 1 (C5) ; 36, 2 (C8) ; 52, 5 (C4) ; 63, 9 (C3) ; 127, 3 (C12) ; 127, 4 (C16) ; 128, 9 (C11) ; 129, 6 (C15) ; 132, 2 (C10) ; 134, 0 (C14) ; 139, 4 (C9) ; 140, 9 (C13) ; 170, 4 (C2) IR Transmission, film (Csl) v (cm') : 3269 ; 2937 ; 1701 ; 1448 ; 1350 ; 1331 ; 1236 ; 1166 ; 1091 ; i 970 ; 937 ; 913 ; 890 ; 756 ; 736 ; 689 ; 608 ; 588 Pf 1570C aD +19, 69 (c=1, 09 ; CHC) 3) SM IC (NHg) (m/z) : 454 Exemples 10 à 16 Ces exemples illustrent la résolution cinétique de la phényléthylamine dans le toluène à température ambiante à l'aide du réactif A de l'exemple 1. Dans un ballon de 5 mL, placé sous atmosphère d'argone, muni d'un barreau aimanté avec agitation par agitateur magnétique, on charge : - 31 uL (0, 24 mmoi) de phényléthylamine, - 50 mg (0, 12 mmol ; 0, 5 éq.) de réactif A, - 1 +2 mL de toluène. On commence par charger l'amine, puis on coule 1 mL de toluène anhydre sous atmosphère d'argon. On additionne ensuite une solution du réactif A dans 2 mL de toluène, à t'aide d'une seringue. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante jusqu'à ce qu'on n'observe plus de réactif sur chromatographie en couche mince. Le solvant est alors évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Les échantillons obtenus sont alors analysés par chromatographie liquide haute performance sur colonne chiale. Dans toutes les réactions la transformation est totale et le rendement quantitatif, sans formation de sous-produits. Dans le tableau (1) ci-dessous sont donnés les rendements isolés par chromatograhie sur colonne de gel de silice. Tableau (1) Ref. Amide Colonne Conditions Temps de Temps de Rdt ee rétention rétention % % Ex isomère (R) isomère (min) (S) (min) 350C - t NHAc 10 0. 8 mL/min Chira cel Chntancei 38, 57 42, 75 87 90 OD 98/2 350C 11 NHAc 1 1 ml/min rY"Chiraicei,,. 13, 98 16, 85 85 86 OD 97/3 300C 0. SmL/min 12 NHAc 2. 2. 4 Chiralpa Trimethylpentane 8, 78 10, 93 90 72 kAD/EtOH : 95/5 350C g NHAc t 1 mL/min ' Chiraice) 16, 58 18, 98 86 69 00 hexane/EtOH 97/3 300C 300C Chiralcel Chiraicei 4, 00 5, 75 87 73 OD hexane/ETOH 85/15 350C -NHAc 15 cr ! 1 ml/min Chiralcel 9, 92 11, 78 90 00 hexane/EtOH 95/5 350C 16 u0" 0. 8 mL/min Chiralcel hexane/EtOH 20, 18 23, 5f 84 80 1/HAC 00 NHAc'"- 97/3 REVENDICATIONS 1-Procédé de dédoublement d'une amine chirale sous forme d'un mélange racémique ou enrichi en l'un des stéréomères caractérisé par le fait que l'on met en contact ledit mélange avec le réactif de résolution répondant à la formule 1 générale (1) : dans ladite formule ( !) : - * représente un groupement chiral, Rif représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, - E représente un groupement électrophile choisi parmi les groupes sulfonyl, carbonyle, ou phosphoryle, ce qui permet d'obtenir l'un des stéréomères, l'autre se trouvant sous une forme dans laquelle un atome d'hydrogène de la fonction amine est remplacé par un groupement électrophile E. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule (1) dans lequel le groupement électrophile E représente l'un des groupements suivants : -SO2Rf - COR - C02R6 - POR7Ra ou PO (OR7) (0 Ra) dans lesdites formules, Rf a la signification donnée précédemment et Rg à Ra, identiques ou différents, représentent un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, et de préférence : - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 12 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyl ou cycloalcényle, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe aryle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle ou un groupe naphtyl, - un groupe arylalkyl ayant de 7 à 20 atomes de carbone, de préférence un groupe benzyl. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répondant à la formule suivante (1') : dans ladite formule : - Rf et E ont la signification donnée précédemment, - Y représente un groupement dans lequel : - Ra et R'a représentent un groupement hydrocarboné quelconque ayant de 1 à 20 atomes de carbone dans la mesure où ils ne comprennent pas de groupements nucléophiles, comprenant ou non un groupement électro- attracteur, - les groupes Ra et R'a peuvent être liés entre eux pour former un hétérocycle azoté, - et si Ra ou R'a représente un atome d'hydrogène alors R'a ou Ra représente un groupement électro-attracteur SO2Rf, Rf ayant la signification donnée précédemment, - A symbolise un squelette de formule générale (Ia) ou (Ib): dans les formules (la) et (lob) : - R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - Ar, et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements sulfonamide et Y. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le groupement électro-attracteur est choisi parmi : - d'un groupe alkyle en C1 à C10 ou cycloalkyl en Cg à C10 mono-, poly-ou per-halogéné, - d'un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à Ciao, de préférence en C1 à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile, - d'un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné, - d'un groupe fonctionnel tel que-CO-Rg, - CO-NRR,, - COORs, dans lequel Rg, R4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en C1 à C10 ; de préférence en C1 à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ; un groupe phényle ; un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à Cil, de préférence en C1 à C4, mono-, poly-ou per- halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule (1) ou (f) dans laquelle Rf représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et de préférence : . un groupe alkyle en C1 à Ciao, de préférence en C1 à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, . un groupe alkyle en C1 à Ciao, de préférence en C1 à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, . un groupe cycloalkyl ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyl, . un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, un gro ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un grou . un groupe phényle, . un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné. . un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à Ce de préférence en C1 à C4, éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; . un groupe aryle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule (1) ou (1') dans laquelle Rf représente un groupe CF CFg, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per-fluoré. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule (1) ou ( !') dans laquelle Y représente un groupe sulfonamide-N(SO2Rf)(Ra) dans lequel Ra représente notamment: - un atome d'hydrogène, - une chaîne alkyle, de préférence en C1 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, - une chaîne aicényie ou alcynyle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle ; - un groupe aryle, de préférence en C6 à 2, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle en C1 à Ce alcényle ou alcynyle en en C2 à C10. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule (I'b) dans laquelle : - Rf, Ra, E, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Ar1 et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule générale (Ib) dans laquelle Ar1 et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2, 2' -diyle, soit un groupement dinaphtyle-2, 2'-diyle. 10 - Procédé selon la revendication 3 à 6 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule générale (l'a) : ------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------------ dans laquelle - Rf, Rg, E, (x), (y) sont tels que définis ci-dessus en formule générale (1'), - R'et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique. 11 - Procédé selon la revendication 3 à 6 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule suivante (I'c) : dans ladite formule, - Rf1 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor, un groupe trifluorométhyle, - R2'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 12 - Procédé selon la revendication 3 à 6 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule suivante (I'd) : dans ladite formule, - Rf1 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor, un groupe trifluorométhyle, - R'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 13 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif de résolution est choisi parmi : (1S,2S)-N-acétyl-1,2-bis(trifluorométhane- sulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis(pentafluorobenzène- sulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis(p-trifluorométhylbenzène- sulfonamido), cyclohexane le (1S, 2S)-N-propionyl-1,2-bis (trifluorométhanesulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-isobutyryl-1,2-bis(trifluorométhanesulfonamido)cyclohexane, le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis(trifluorométhane- sulfonamido)diphényléthane, le (18, 28) -N-acétyl-N-méthyl-1, 2-bis (trifluorméthanesulfonamido) cyclohexane, le (18, 2S) -N-acétyl-1, 2-bis (méthanesulfonamido) cyclohexane, le (18, 28) -N-acétyl-1, 2-bis (benzènesulfonamido) - cyclohexane. 14 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'amine chirale racémique est symbolisée par la formule (VII) : R-NH-Rd (V ! !) dans laquelle Rc, Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et au moins l'un des groupes Rc et Rd représentent un groupe chiral : le groupe amino pouvant être ou non porté par le carbone asymétrique. 15 - Procédé selon la revendication 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre le réactif de résolution en une quantité telle que le rapport molaire entre le nombre de moles d'amines de formule (VII) et de réactif de résolution de formule (1) est supérieur ou égal à 1, de préférence, supérieur ou égal à 2 et compris entre 2 et 10, de préférence, entre 2 et 5, et encore plus préférentiellement égal à 3. 16 - Procédé selon la revendication 1 à 15 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre -50 C et 100 C, de préférence, entre - 200C et 20 C. 17-Réactif répondant à la formule suivante (1') : dans ladite formule : - Rf et E ont la signification donnée précédemment, - Y représente un groupement dans lequel : - Raet R'a représentent un groupement hydrocarboné quelconque ayant de 1 à 20 atomes de carbone dans la mesure où ils ne comprennent pas de groupements nucléophiles comprenant ou non un groupement électro- attracteur, - les groupes Ra et R'a peuvent être liés entre eux pour former un hétérocycle azoté, - et si Ra ou R'a représente un atome d'hydrogène alors R'a ou Ra représente un groupement électro-attracteur S02Rf, Rf ayant la signification donnée précédemment, - A symbolise un squelette de formule générale (la) ou (lob) : dans les formules (la) et (lob) : - R'et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - Ar1 et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements sulfonamide et Y. 18 - Réactif selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le groupement électro-attracteur est choisi parmi : - un groupe alkyle en C1 à Cl,) ou cycloalkyl en Cg à C1Q mono-, poly-ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à C10 mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile, - un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné, - un groupe fonctionnel tel que -CO-R3, - CO-NR3R4, - COOR3, dans lequel Rs, R4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en C1 à C10 ; un groupe alkyle en C1 à C10 mono-, poly-ou per-halogéné ; un groupe phényle ; un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à C10 mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné. 19 - Réactif selon l'une des revendications 17 et 18 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I') dans laquelle Rf représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et de préférence : . un groupe alkyle en C1 à C10 ; de préférence 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, . un groupe alkyle en C1 à C10 mono-, poly-ou per-halogéné ayant de 1 à un grou 23 atomes de carbne ; de préférence un groupe CFg, . un groupe cycloalkyl ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyl, . un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un grou . un groupe phényle, . un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné. . un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à C10 éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; . un groupe aryle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone. 20 - Réactif selon la revendication 19 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (1') dans laquelle Rf représente un groupe CFg, C4Fg ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. 21 - Réactif selon la revendication 17 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I') dans laquelle Y représente un groupe sulfonamide-N (SOs Rf) (RJ dans lequel Ra représente : - une chaîne alkyle, de préférence en C1 à Ciao, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, - une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à Cil, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle ; - un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle en C1 à Calo. alcényle ou alcynyle en en C2 à Cll' 22 - Réactif selon l'une des revendications 17 à 21 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I'b) : dans laquelle : - Rf, Ra, E, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Ar, et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes. 23 - Réactif selon la revendication 22 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (I'b) dans laquelle Ar1 et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2, 2'diyle. 24 - Réactif selon l'une des revendications 17 à 21 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (l'a) : dans laquelle - Rf, Ra, E, (x), (y) sont tels que définis ci-dessus en formule générale ()'), - R'et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique. 25 - Réactif selon l'une des revendications 17 à 21 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule suivante (I'c) : dans ladite formule, - Rf1 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor, un groupe trifluorométhyle, - R'représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 26 - Réactif selon l'une des revendications 17 à 21 caractérisé par le fait que le réactif de résolution répond à la formule suivante (I'd) dans ladite formule, - rif, représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor, un groupe trifluorométhyle, - R2' représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Rb'représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 27--le ( ? S, 2S)-N-acétyl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis (pentafluorobenzènesulfonamido)cyclohexane, - le (1S,2S)-N-acétyl-1,2-bis(p-trifluorométhylbenzènesulfonamido)cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-propionyl-1,2-bis (trifluorométhanesulfonamido)cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-isobutyryl-1,2-bis (trifluorométhanesulfonamido)cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-acétyl-1, 2-bis (trifluorométhanesulfonamido) diphényléthane, - le (1S, 2S)-N-acétyl-N-méthyl-1, 2-bis (trifluorométhanesutfonamido) cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-acétyl-1, 2-bis (méthanesulfonamido) cyclohexane, - le (1S, 2S)-N-acétyl-1,2-bis (benzènesulfonamido)cyclohexane. 28- Procédé de préparation d'une sulfonamide décrite dans l'une des revendications 17 à 27 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé aminé porteur d'un groupe chiral de formule (11) R, *-NHs (N) dans ladite formule, Ri* a la signification donnée précédemment et un réactif apportant le groupe sulfonyl puis un réactif apportant le groupe électrophile E. 29 - Procédé selon la revendication 28 caractérisé par le fait que le réactif apportant le groupe sulfonyl répond à la formule (alla) : ----------------------------------------- dans ladite formule (III) : - Rf a la signification donnée précédemment, - Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe-O-SO-Rfdans ieque ! Rf, identiques ou différents de Rf, a la signification donnée pour Rf. 30 - Procédé selon la revendication 29 caractérisé par le fait que le réactif de formule (III) est choisi parmi : - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, - le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle, 31 - Procédé selon la revendication 28 caractérisé par le fait que la réaction entre le composé aminé de formule (II) et le composé de formule de formule (III) a lieu en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique. 32 - Procédé selon la revendication 28 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (V) : E-W (V) dans ladite formule (V), E a la signification donnée précédemment et W représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome et un groupe O-E. 33 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que le réactif électrophile est le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyl, le chlorure de butyryle. 34 - Procédé selon la revendication 31 caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé obtenu et le composé (V) dans un solvant organique, en présence d'une base. 35 - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que la réaction est conduite entre - 800C et 50 C, de préférence, à la température ambiante. 36 - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que l'on récupère la sulfonamide à partir de la phase organique dans laquelle elle se trouve.