Brevet FR2821748A1 — publié le 20020913

L'invention concerne l'utilisation d'un principe actif anti-fibrose pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention du cancer broncho-pulmonaire, ainsi que des procédés de criblage pour identifier, soit des principes actifs utiles pour prévenir le cancer, en particulier le cancer bronchopulmonaire, soit des composés carcinogènes. Le cancer broncho-pulmonaire apparaît essentiellement chez les fumeurs et est souvent associé à un poumon anormal que l'on retrouve, par exemple, chez les individus souffrant de maladies mésenchymateuses, liées à une désorganisation de l'architecture tissulaire, telles que la bronchite chronique, l'emphysème, la fibrose primaire pulmonaire ou hnfection chronique pulmonaire. Il est bien connu que ce cancer est lié à la pyrolyse du tabac. Toutefois, on ne sait pas, de manière précise, quels sont les facteurs chimiques issus de cette pyrolyse, qui sont directement responsables de ce cancer. On a tenté d'identifier le rôle mutagène de certains de ces facteurs chimiques en utilisant des modèles bactériens ou des cellules épithéliales du tissu pulmonaire dont on a toujours pensé qu'elles étaient à l'origine du cancer broncho-pulmonaire. On a pu ainsi identifier certains composés chimiques ou des mélanges de tels composés, comme les goudrons, dont on a pu penser qu'ils étaient responsables de l'apparition du cancer broncho-pulmonaire. Les industriels du tabac, en vue de prévenir l'apparition du cancer broncho-pulmonaire, ont alors produit et commercialisés des cigarettes dans lesquelles ces composés chimiques étaient exempts ou alors présents en des teneurs moindres. Toutefois, cette démarche n'a pas permis de diminuer de façon significative l'incidence du cancer broncho-pulmonaire. A ce jour, et à la connaissance de l'inventeur, il n'y a pas de moyen pharmacologique efficace visant directement à la prévention du cancer broncho-pulmonaire. Les thérapeutes sont donc conduits à faire appel à la seule volonté des fumeurs pour qu'ils arrêtent de fumer ou, au moins, diminuent leur consommation de tabac. Des compositions pharmaceutiques à libération prolongée, comme des patchs à base de nicotine, peuvent les y aider. Actuellement, on traite le cancer broncho-pulmonaire en intervenant uniquement sur les cellules épithéliales des tissus pulmonaires. Trois types de traitements, souvent utilisés en combinaison, peuvent ainsi être mis en oeuvre : la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Mais ces traitements sont non seulement invalidants, mais surtout sont d'une efficacité toute relative puisqu'il est admis que plus des deux tiers des patients décèdent du cancer broncho-pulmonaire. Des traitements pharmacologiques visant les cellules épithéliales des tissus pulmonaires ont été tentés, mais n'ont pas conduit à des résultats probants. A défaut d'un traitement efficace du cancer broncho-pulmonaire, l'inventeur a cherché à mettre au point une prévention pharmacologique directe de ce cancer. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'au moins un principe actif anti-fibrose pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention du cancer broncho-pulmonaire. Sans être lié à la théorie, l'invention repose sur la constatation que le cancer broncho-pulmonaire n'est pas simplement associé à des maladies mésenchymateuses, mais que celles-ci ont sont la cause. Ce lien causal n'a, à la connaissance de l'inventeur, jamais été décrit ni même suggéré. En conséquence, le cancer broncho-pulmonaire ne doit pas, ou tout au moins pas seulement, être prévenu en agissant sur les cellules épithéliales pulmonaires mais plutôt sur les cellules mésenchymateuses pulmonaires. On rappelle pour mémoire que le mésenchyme est un tissu de soutènement des tissus épithéliaux et qu'il est essentiellement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire riche en collagène. Au sens de la présente invention, on entend par le terme principe actif anti-fibrose , un principe actif qui permet de : (i) diminuer ou inhiber la prolifération des fibroblastes, (ii) moduler, soit en la diminuant, soit en la stimulant, la synthèse de la matrice extracellulaire, ou (iii) assurer simultanément chacune des fonctions sous (i) et (ii). A titre de principe actif anti-fibrose, on peut mettre en oeuvre les composés déjà connus pour le traitement des fibroses bròncho-pulmonaires telles que : - la bronchite chronique ; - l'emphysème ; - la fibrose primaire pulmonaire ; - l'infection chronique pulmonaire. On peut notamment citer en tant que principe actif anti-fibrose les corticoïdes, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens, les antihistaminiques. Des principes actifs anti-fibrose préférés dans le cadre de la présente sont : la superoxyde dismutase, la colchicine et l'association entre la pentoxifylline et l'a-tocophérol. Un médicament conforme à l'invention peut se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les sirops, les suppositoires, les préparations injectables, notamment intraveineuses, sous-cutanées et intramusculaires, les compositions pour application topique tels que les pommades, les baumes, les emplâtres. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycole, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose unitaire en le ou les principes actifs, dépend de la nature de ces derniers. A titre d'exemple, on peut administrer une dose unitaire de 100 à 500 mg de pentoxifylline associée à une dose unitaire de 100 à 600 Ul d'atocophérol et/ou de 1000 à 4000 Ul de superoxyde dismutase. Ces doses unitaires peuvent être administrées une à trois fois par jour. Elles conviennent pour un adulte dont le poids est de 60 à 70 kg. Les individus qui peuvent être traités selon l'invention sont les grands fumeurs, c'est à dire des personnes fumant plus dé deux paquets de vingt cigarettes par jour pendant plusieurs années (cinq à dix ans au moins) et les anciens grands fumeurs, qui ont donc arrêté de fumer. Selon un second aspect de l'invention, celle-ci concerne un procédé de criblage pour identifier un composé carcinogène, en particulier un composé induisant le cancer broncho-pulmonaire. Selon ce procédé : - on met en contact des fibroblastes avec un composé à tester ; - on observe toute altération des fibroblastes ; - on identifie en tant que composé carcinogène, tout composé à tester provoquant une altération des fibroblastes. La mise en contact des fibroblastes et du principe actif à identifier peut être réalisée in vitro ou in vivo. Lorsque la mise en contact des fibroblastes et dudit principe actif est réalisée in vitro, l'altération des fibroblastes peut consister en une altération de la forme ou du nombre de ces cellules, leur mort ou la formation par ces cellules de certaines protéines en des concentrations inhabituelles. Ces protéines peuvent consistés en les laminines, les fibronectines ou le collagène. Les fibroblastes mis en oeuvre dans le procédé de l'invention réalisé in vitro, peuvent être des fibroblastes normaux ou immortalisés. Lorsque le procédé de l'invention est réalisée in vivo, on peut appliquer le principe actif à identifier sur la peau. Ainsi, on met on contact ledit principe actif avec les fibroblastes de la peau. L'altération des fibroblastes peut alors consister en une perturbation de l'architecture tissulaire cutanée, une modification du nombre des fibroblastes de la peau et/ou de la concentration de la matrice cellulaire. Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci concerne un procédé de criblage pour identifier de nouveaux principes actifs utiles pour prévenir le cancer, en particulier le cancer broncho-pulmonaire. Selon ce procédé : - on administre à au moins un animal présentant une fibrose, un composé à tester ; - on observe toute amélioration de la fibrose de cet animal ; - on identifie en tant que principes actif utile pour prévenir le cancer, tout composé à tester conduisant à une amélioration de la fibrose. L'animal mis en oeuvre dans ce procédé est en général un mammifère tel un rongeur, comme les souris ou les rats, un ovin ou un porc. L'amélioration de la fibrose peut consister en une diminution de la taille et/ou du volume de ladite fibrose. L'amélioration de la fibrose peut être observée cliniquement, par des mesures radiologiques, échographiques ou histologiques des tissus fibrosés. La fibrose de l'animal utilisé dans le procédé de l'invention, peut être naturel ou, de préférence induite par un expérimentateur. L'induction de la fibrose peut être radio induite, notamment par les rayons X, ou induite chimiquement, en particulier par des radicaux libres ou des corps chimiques formant des radicaux libres comme les peroxydes, notamment l'eau oxygénée Selon un aspect avantageux de l'invention, la fibrose est radio induite au niveau cutané ou sous cutané. L'induction d'une telle fibrose est décrite dans la demande de brevet français ? 2. 779.063. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un principe actif anti-fibrose pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention du cancer bronchopulmonaire. 2. Utilisation sur la revendication 1, caractérisée en ce que ledit principe actif anti-fibrose est choisi dans le groupe constitué par la superoxyde dismutase ; une association entre la pentoxifylline et l'atocophérol ; la colchicine.