Brevet FR2832635A1 — publié le 20030530

La présente invention concerne des compositions, en particulier des compositions pharmaceutiques contenant l'ester 1-acétoxy- éthylique de céfuroxime, qui a reçu la dénomination "céfuroxime axétil". La céfuroxime, telle que décrite dans le brevet britannique n 1. 453.049, est un antibiotique à large spectre intéressant caractérisé par une activité élevée contre une gamme étendue de micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs, ces propriétés étant activées par la très grande stabilité du composé aux ss-lactamases produites par une certaine gamme de micro-organismes Gram négatifs. La céfuroxime et ses sels sont principalement intéressants sous la forme d'antibiotiques injectables puisqu'ils sont faiblement absorbés du tractus gastrointestinal. L'estérification du groupe carboxyle de la céfuroxime sous la forme d'un ester 1-acétoxyéthylique pour donner du céfuroxime axétil améliore l'efficacité par administration orale comme décrit dans le brevet britannique n 1. 571.683. La présence du groupe d'estérification 1-acétoxyéthyle conduit à une absorption significative du composé du tractus gastro-intestinal, de sorte que le groupe d'estérification est hydrolysé par les enzymes présentes dans, par exemple, le sérum et les tissus corporels pour donner l'acide actif du point de vue antibiotique. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le céfuroxime axétil sous forme amorphe comme décrit dans le brevet britannique n 2. 127.401. Un moyen approprié de présenter les antibiotiques pour l'administration orale est sous la forme de granules qui peuvent être administrés en solution ou suspension ou pris avec une gorgée d'eau. Les solutions ou suspensions de granules comme, par exemple, un sirop sont particulièrement adéquates pour l'administration orale d'antibiotiques aux enfants. Toutefois, le céfuroxime axétil a un goût extrêmement amer qui dure longtemps et qui ne peut pas être adéquatement masqué par l'addition d'édulcorants et d'aromatisants à des formes de granules conventionnelles. Un autre problème est que le céfuroxime axétil, aussi bien sous la forme cristalline que sous la forme amorphe, a tendance à former une masse gélatineuse lorsque mis en contact avec des milieux aqueux. Cet effet de gélification dépend de la température mais apparaît à des températures d'environ 37 C, c'est-à-dire aux températures physiologiques auxquelles la désagrégation d'un granule administré oralement se fera. Lorsqu'il y a une dispersion relativement lente de céfuroxime axétil dans le milieu aqueux environnant après l'ingestion, il y a encore le risque que le céfuroxime axétil présent dans la composition puisse gélifier. Cette formation de gel conduira à la faible dissolution du céfuroxime axétil et par conséquent à une faible absorption du tractus gastro-intestinal, c'est-à-dire une faible biodisponibilité. Dans le cas de formulations de granules, l'utilisation de particules de petit diamètre et d'aire superficielle élevée est désirable pour éviter cette gélification. Dans la formulation de céfuroxime axétil en granules, il est important d'éviter la libération du médicament dans tout milieu liquide dans lequel il est mis en suspension ou en fait dans la bouche lors de l'administration. Ces problèmes peuvent être minimisés en formulant le céfuroxime axétil sous la forme de particules enrobées de lipide. Le brevet GB 2. 204.792 décrit une formulation particulaire dans laquelle les problèmes précités sont abordés. Ce brevet décrit une composition comprenant du céfuroxime axétil sous forme particulaire, les particules étant pourvues d'enrobages constitutifs d'un lipide ou d'un mélange de lipides qui sont insolubles dans l'eau et qui servent à masquer le goût amer du céfuroxime axétil lors de l'administration orale mais qui se dispersent ou se dissolvent lors du contact avec le fluide gastro-intestinal. Les particules enrobées et formulées se rompent lors du contact avec le fluide gastro-intestinal, en permettant ainsi une dispersion et dissolution rapides dans le tractus gastro-intestinal. La demande brevet WO 94/25006 décrit un procédé de masquage du goût amer de médicaments sous forme particulaire en mélangeant le médicament avec un lipide à une température en dessous de celle où une dégradation significative du médicament apparaît. Au mélange de médicament et de lipide, on ajoute un émulsifiant et agent tensioactif, une solution de polymère et une solution diluante pour former la composition médicamenteuse au goût masqué stable. La demande de brevet WO 00/0764479 décrit des compositions au goût masqué comprenant un composé actif au goût amer, comme le céfuroxime axétil, et deux polymères entériques, à savoir un copolymère d'acide méthacrylique et un polymère de phtalate qui sont dissous dans un système formant solvant et ensuite séchés pour former une matrice "en solution solide" dans laquelle le médicament est maintenu à l'état finement dispersé dans les polymères, en empêchant l'exposition du médicament au goût amer aux papilles gustatives. La déposante commercialise actuellement une composition en suspension orale comprenant du céfuroxime axétil, les particules étant pourvues d'enrobages constitutifs d'un lipide, au Royaume-Uni sous la dénomination commerciale Zinnat (marque déposée) et aux Etats-Unis sous la dénomination commerciale Ceftin (marque déposée). Cette composition sous forme de suspension orale comprend, en plus du céfuroxime axétil, les ingrédients inactifs acide stéarique, aromatisant du type tutti frutti, agent de liaison (Povidone K30) et sucrose comme édulcorant de masse. Bien que l'enrobage lipidique parvienne d'une certaine manière à masquer le goût amer du céfuroxime axétil lors de l'administration orale, le céfuroxime axétil est tellement amer que ces suspensions et compositions ont encore un goût amer et présentent un problème particulier pour l'administration aux enfants. De plus, les suspensions peuvent avoir un goût "graveleux" dans la bouche les rendant moins agréables que d'autres suspensions d'antibiotique. Ces deux facteurs peuvent influencer l'état de satisfaction du patient parce que, en particulier chez les enfants, les antibiotiques moins agréables au palais sont enclins à être interrompus dès que le patient est bien plutôt que d'être poursuivis pendant la durée prescrite. Compte tenu de ceci, il est nécessaire de prévoir des suspensions de céfuroxime axétil améliorées pour réduire le goût amer significatif et pour améliorer la "sensation" dans la bouche. Les présents inventeurs ont à présent développé d'une façon surprenante une manière d'améliorer encore le goût du céfuroxime axétil utilisé pour former des suspensions de telle sorte que son goût amer défavorable puisse se montrer plus acceptable. Par conséquent, la "sensation" globale dans la bouche de la formulation de suspension de céfuroxime axétil est également améliorée en matière de goût graveleux et est plus facile à avaler. Par conséquent, la présente invention prévoit une composition comprenant du céfuroxime axétil sous forme particulaire, les particules étant pourvues d'enrobages constitutifs de lipide ou d'un mélange de lipides qui sont insolubles dans l'eau et qui se dispersent ou se dissolvent lors du contact avec le fluide gastro-intestinal, caractérisée en ce que la composition comprend de plus un système d'édulcorant et un modificateur de texture en des quantités suffisantes pour masquer le goût amer du céfuroxime axétil. Plus particulièrement, la présente invention prévoit une composition comprenant du céfuroxime axétil sous forme particulaire, les particules étant pourvues d'enrobages constitutifs de lipide ou d'un mélange de lipides qui sont insolubles dans l'eau et qui se dispersent ou se dissolvent lors du contact avec le fluide gastro-intestinal, un édulcorant massique et un agent de liaison, caractérisée en ce la composition comprend de plus un système d'édulcorant et un modificateur de texture en des quantités suffisantes pour masquer le goût amer du céfuroxime axétil. Avantageusement, on a constaté que le système d'édulcorant et le modificateur de texture agissaient en synergie pour surmonter à la fois le goût amer et également améliorer la "sensation" dans la bouche en aidant ainsi à satisfaire le patient. Comme indiqué ci-dessus, le système d'édulcorant surmonte le goût amer en produisant un goût sucré initial dans la bouche. Toutefois, l'utilisation simultanée du modificateur de texture facilite la formation d'une texture plus crémeuse améliorant la "sensation" dans la bouche et, de plus, diminuant le nombre de particules enrobées de lipide laissées dans la bouche lorsque la préparation est avalée en réduisant ainsi encore l'effet de goût amer. L'utilisation d'édulcorants individuels ou du modificateur de texture seul, ne produirait pas une amélioration aussi significative à la fois du masquage du goût et de la "sensation" dans la bouche. La déposante a constaté que ces effets avantageux n'étaient obtenus que lorsque les édulcorants étaient combinés et étaient de plus améliorés lorsque le modificateur de texture est utilisé dans une combinaison synergique. Un enrobage de lipide ou de mélanges de lipides approprié pour les particules de céfuroxime axétil en même temps que des méthodes de préparation de particules de céfuroxime axétil enrobées de lipide sont décrits, par exemple, dans le brevet GB 2. 204.792, dont le contenu est incorporé ici à titre de référence. Un enrobage de lipide particulièrement avantageux est de l'acide stéarique en mélange avec de l'acide palmitique dans un rapport en poids allant de 3/7 à 7/3, plus avantageusement un rapport en poids de 1/1. La composition de l'invention peut contenir du céfuroxime axétil sous forme cristalline, dans un mélange de formes cristalline et amorphe et plus avantageusement sous la forme amorphe, par exemple comme décrit dans le brevet GB 2.127.401. Comme décrit dans le brevet GB 2.204.792, les particules de céfuroxime axétil peuvent être recouvertes d'une substance avec des propriétés de recouvrement afin de protéger le céfuroxime axétil à l'endroit où il peut être chimiquement sensible au lipide avec lequel il est enrobé. Comme décrit dans le brevet GB 2. 204.792, des particules recouvertes dans lesquelles le céfuroxime axétil est présent à une concentration de 10-30%, par exemple d'environ 20%, peuvent d'une façon appropriée être utilisées pour l'enrobage par le lipide. Des méthodes d'enrobage appropriées des particules de céfuroxime axétil avec le lipide ou le mélange de lipides sont décrites dans le brevet GB 2. 204.792. Ce brevet décrit également les tailles avantageuses des particules enrobées de lipide. Lorsque le céfuroxime axétil pour la dispersion dans le lipide est recouvert l'enrobage de lipide constitue avantageusement 20-80% en poids, plus avantageusement 35-65% en poids des particules enrobées. Les particules enrobées de lipide suivant l'invention contiendront avantageusement de 5 à 90%, le plus avantageusement de 5 à 50% et encore plus avantageusement de 5 ou 10 à 30% en poids de céfuroxime axétil. Lorsque le céfuroxime axétil comporte une première sous-couche, les particules enrobées de lipide contiennent plus avantageusement de 5 à 15% en poids de céfuroxime axétil; lorsqu'on n'utilise pas de sous-couche, les particules enrobées de lipide contiennent plus avantageusement de 10 à 30% en poids de céfuroxime axétil. Par "système d'édulcorant", on entend un édulcorant ou une combinaison d'édulcorants qui sont ajoutés en plus de l'édulcorant massique utilisé au cours du processus de granulation décrit ci-après et conçu spécifiquement pour former un niveau acceptable de douceur ou caractère sucré pour la préparation. Le système d'édulcorant dans la présente invention agit en réduisant le goût amer. Avantageusement, on utilise des édulcorants artificiels ou d'origine naturelle seuls ou en mélange. Des édulcorants appropriés sont, d'une manière non limitative, la saccharine, la saccharine sodium, le cyclamate de sodium, l'acésulfame potassium, la thaumatine, la dihydrochalcone de néohespéridine et l'aspartame. Ou bien, les édulcorants comprennent de la saccharine, de la saccharine sodium, du cyclamate de sodium, de l'acésulfame potassium, de la thaumatine, de la dihydrochalcone de néohespéridine, du glycyrrhizinate d'ammonium et de l'aspartame. Le système d'édulcorant constitue entre environ 0,1-10% en poids de la composition de granule finale, le plus avantageusement environ 0,3 à 5% en poids. Lorsque l'on utilise deux édulcorants dans le mélange, les rapports en poids entre les deux édulcorants se situent dans la plage d'environ 1/10 à 10/1. Un système d'édulcorant avantageux est un mélange d'acésulfame potassium et d'aspartame, avantageusement dans un rapport en poids d'environ 1/1. La composition comprend de plus un "modificateur de texture" comprenant un ou plusieurs agents épaississants. Le modi- ficateur de texture est ajouté à des éventuels épaississants ou agents de liaison qui peuvent éventuellement faire partie de la composition et par conséquent constitue une caractéristique essentielle de l'invention. Par "modificateur de texture", on entend un agent épaississant, ou une combinaison d'agents épaississants, qui aide à améliorer la texture de la formulation de céfuroxime axétil lorsqu'elle est dans la bouche de manière à produire une "sensation" dans la bouche désirée. Le modificateur de texture utilisé agit en réduisant le goût amer par la mise en suspension des granules enrobés de lipide, conduisant à un contact réduit dans la bouche, une texture granuleuse réduite et à une meilleure déglutition. Des modificateurs de texture appropriés sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone (povidone), par exemple la Povidone K30 ou la Povidone K90, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la gomme de guar et la gomme de xanthane. Ou bien, les modificateurs de texture sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone (povidone), par exemple la Povidone K30 ou la Povidone K90, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la gomme de guar, les alginates, le carrageenan ou la gomme de xanthane. Avantageusement, le modificateur de texture est de la gomme de xanthane. Plus avantageusement, le système d'édulcorant est un mélange d'acésulfame potassium et d'aspartame et le modificateur de texture est de la gomme de xanthane. Le modificateur de texture est avantageusement présent dans un rapport en poids du modificateur/particule enrobée de lipide d'environ 1/300 à environ 1/3.000, plus avantageusement d'environ 1/500 à environ 1/1.500. Le modificateur de texture constitue environ 0,01 à environ 5% en poids de la composition de granule finale, le plus avantageusement environ 0,01 à environ 1% en poids. Le rapport en poids du modificateur de texture/système d'édulcorant se situe entre environ 1/1 et environ 1/1.000, plus avantageusement entre environ 1/10 et environ 1/100. Le rapport en poids de particule enrobée de lipide/système d'édulcorant/modificateur de texture dans la composition de granule finale se situe entre environ 300/10/1 et environ 3.000/100/1, avantageusement entre environ 500/10/1 et environ 1.500/100/1. La composition de particule à base d'édulcorant/modificateur de texture peut également éventuellement contenir d'autres excipients tels que des agents de suspension et de liaison, des charges, des épaississants, des aromatisants et des édulcorants massiques. Des agents de suspension et de liaison appropriés comprennent, d'une manière non limitative, des alkylcelluloses comme la méthylcellulose, des hydroxyalkycelluloses comme l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium ou leurs mélanges, l'amidon de maïs prégélatinisé ou la polyvinylpyrrolidone. Des charges appropriées sont le sucrose, l'amidon, le lactose et la cellulose microcristalline. Des édulcorants massiques qui conviennent dans le cadre de la présente invention sont le sorbitol, le sucrose, ou des édulcorants artificiels comme la saccharine sodium ou le cyclamate de sodium. Ou bien, des édulcorants massiques qui conviennent dans le cadre de la présente invention sont le sorbitol, le mannitol, le maltitol, le xylitol, le fructose, le glucose, le sucrose, ou bien des édulcorants artificiels comme la saccharine sodium et le cyclamate de sodium. Les épaississants qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention sont, d'une manière non limitative, la lécithine et le stéarate d'aluminium. Des agents aromatisants appropriés tels que la menthe, menthe poivrée, fraise ou tutti frutti peuvent également être présents dans la composition. Suivant une forme de réalisation avantageuse, les particules de céfuroxime axétil enrobées de lipide sont granulées avec du sucrose en utilisant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone (Povidone) comme liant pour former le granule. Un agent aromatisant approprié, tel qu'un agent aromatisant du type tutti frutti, est ajouté et la composition est mélangée. L'édulcorant et le modificateur de texture de la présente invention peuvent être mélangés ensemble avec les particules granulées sous la forme d'un mélange sec en utilisant des techniques conventionnelles avant, après ou en même temps que l'addition de l'agent aromatisant pour former la composition de granule finale. Ou bien, l'édulcorant et le modificateur de texture peuvent être mélangés avec les particules enrobées de lipide au cours du processus de granulation. Au cours du processus de mélange, il est important de s'assurer que le système d'édulcorant et le modificateur de texture soient uniformément en mélange avec les particules enrobées de lipide au céfuroxime axétil. Les produits particulaires suivant la présente invention peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale et peuvent être présentés sous la forme d'une suspension pour l'administration, sous la forme d'un produit sec pour une constitution avec de l'eau ou tout autre véhicule approprié avant utilisation pour l'administration comme suspension, ou pour une administration directe et ensuite entraînés à l'eau ou tout autre liquide approprié. Par conséquent, suivant un autre aspect, l'invention prévoit une composition pharmaceutique pour l'administration orale comprenant une composition suivant l'invention en même temps qu'un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutique de l'invention, formulées pour l'administration orale sous la forme d'une suspension, peuvent être constituées avec une quantité appropriée d'eau, pour une utilisation dans l'administration orale de céfuroxime axétil. Les particules seront normalement présentées de manière à conférer une suspension à doses multiples contenant l'équivalent de 125 mg à 5 g de céfuroxime axétil ou une suspension à une seule dose contenant l'équivalent de 125 à 500 mg de céfuroxime axétil. Les doses utilisées pour le traitement chez l'homme se situeront normalement dans la plage de 250 à 1. 000 mg de céfuroxime axétil par jour pour les adultes et de 80 à 500 mg par jour pour les enfants, bien que la dose précise dépendra, entre autres, de la fréquence d'administration. La présente invention peut être de plus illustrée par les exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme une limitation à celle-ci. Exemples Le céfuroxime axétil utilisé dans les Exemples était une matière amorphe séchée par pulvérisation de haute pureté préparée comme décrit dans le brevet GB 2. 127.401. Le système d'édulcorant et le modificateur de texture ont été mélangés ensemble avec les granules de céfuroxime axétil sous la forme d'un mélange sec en s'assurant qu'ils soient uniformément mélangés. Exemple 1 Suspension de céfuroxime axétil de 125 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,150 g 3,55 Acide stéarique 0,852 g 20,19 Povidone 0,013 g 0,31 Agent édulcorant tutti frutti 0,100 g 2,37 Sucrose 3,062 g 72,56 Acésulfame potassium 0,021 g 0,50 Aspartame 0,021 g 0,50 Gomme de xanthane 0,001 g 0,02 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 2 Suspension de céfuroxime axétil de 125 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,150 g 3,55 Acide stéarique 0,852 g 20,19 Povidone 0,013 g 0,31 Agent édulcorant tutti frutti 0,100 g 2,37 Sucrose 3,062 g 72,56 Saccharine sodium 0,021 g 0,50 Aspartame 0,021 g 0,50 Gomme de xanthane 0,001 g 0,02 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 3 Suspension de céfuroxime axétil de 125 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,150 g 3,55 Acide stéarique 0,852 g 20,19 Povidone 0,013 g 0,31 Agent édulcorant tutti frutti 0,100 g 2,37 Sucrose 3,062 g 72,56 Saccharine sodium 0,021 g 0,50 Acésulfame potassium 0,021 g 0,50 Gomme de xanthane 0,001 g 0,02 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 4 Suspension de céfuroxime axétil de 125 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,150 g 3,56 Acide stéarique 0,852 g 20,24 Povidone 0,013 g 0,31 Agent édulcorant tutti frutti 0,100 g 2,38 Sucrose 3,062 g 72,75 Dihydrochalcone de néohespéridine 0,021 g 0,24 Saccharine sodium 0,021 g 0,50 Gomme de xanthane 0,001 g 0,02 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 5 Suspension de céfuroxime axétil de 125 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,150 g 3,57 Acide stéarique 0,852 g 20,29 Povidone 0,013 g 0,31 Agent édulcorant tutti frutti 0,100 g 2,38 Sucrose 3,062 g 72,92 Thaumatine 0,010 g 2,28x10-4 Saccharine sodium 0,021 g 0,50 Gomme de xanthane 0,001 g 0,02 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 6 Suspension de céfuroxime axétil de 250 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,300 g 7,50 Acide stéarique 1,203 g 30,09 Povidone 0,012 g 0,30 Agent édulcorant tutti frutti 0,102 g 2,55 Sucrose 2,289 g 57,25 Acésulfame potassium 0,045 g 1,13 Aspartame 0,045 g 1,13 Gomme de xanthane 0,002 g 0,05 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 7 Suspension de céfuroxime axétil de 250 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,300 g 7,50 Acide stéarique 1,203 g 30,09 Povidone 0,012 g 0,30 Agent édulcorant tutti frutti 0,102 g 2,55 Sucrose 2,289 g 57,25 Saccharine sodium 0,045 g 1,13 Aspartame 0,045 g 1,13 Gomme de xanthane 0,002 g 0,05 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 8 Suspension de céfuroxime axétil de 250 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,300 g 7,50 Acide stéarique 1,203 g 30,09 Povidone 0,012 g 0,30 Agent édulcorant tutti frutti 0,102 g 2,55 Sucrose 2,289 g 57,25 Saccharine sodium 0,045 g 1,13 Acésulfame potassium 0,045 g 1,13 Gomme de xanthane 0,002 g 0,05 Eau potable pour faire 5 ml Exemple 9 Suspension de céfuroxime axétil de 250 mg/5 ml Ingrédients Dose de 5 ml % en poids/poids Céfuroxime axétil 0,300 g 7,55 Acide stéarique 1,203 g 30,28 Povidone 0,012 g 0,30 Agent édulcorant tutti frutti 0,102 g 2,57 Sucrose 2,289 g 57,62 Dihydrochalcone de néohespéridine 0,020 g 0,50 Saccharine sodium 0,045 g 1,13 Gomme de xanthane 0,002 g 0,05 Eau potable pour faire 5 ml Résultats On a effectué un essai de goût au cours duquel 5 volontaires ont essayé une suspension de la composition de l'Exemple 1 reconstituée avec de l'eau potable conformément aux catégories suivantes : Goût initial : sucré ou amer Après-goût : après-goût amer présent ou absent Sensation dans la bouche : crémeuse ou graveleuse saveur : plaisante ou déplaisante Les résultats de l'essai de goût sont résumés ci-après : Catégorie de goût Réponse des volontaires Goût initial Tous les volontaires ont déterminé un goût sucré dans la préparation Après-goût amer Aucun des volontaires n'a déterminé un aprèsgoût amer dans la préparation Sensation dans la Tous les volontaires ont déterminé une bouche sensation dans la bouche crémeuse dans la préparation, bien que certains granules aient pu être détectés Saveur Tous les volontaires ont déterminé une saveur du type tutti frutti plaisante dans la préparation D'autres essais de goût ont été réalisés sur un certain nombre de patients adultes en bonne santé en comparant une suspension de la composition de l'Exemple 1 (125 mg/ml) et de l'Exemple 6 (250 mg/5 ml) avec une suspension de compositions de céfuroxime axétil qui étaient identiques à l'exception de l'absence du système d'édulcorant et du modificateur de texture. Les formulations dans les deux concentrations ont été essayées sous la forme "fraîche", c'est-à-dire des formulations fraîchement constituées. Dans un modèle d'essai de préférence, les suspensions ont été comparées pour le goût sucré, le goût amer, la sensation dans la bouche et la préférence globale. Les résultats montrés dans les tableaux suivants donnent les pourcentages de préférence des patients à la fois pour une forme de dosage de 125 mg/ml et une forme de dosage de 250 mg/ml. Suspension Sucré Amer Meilleure sensation Préférence dans la bouche Essais de goût pour 125 mg/5 ml Suspension 1a 66% 0% 42% 58% Suspension 2b 17% 67% 16% 17% Egal 17% 33% 42% 25% Essais de goût pour 125 mg/5 ml Suspension 1a 75% 0% 42% 92% Suspension 2b 0% 100% 25% 8% Egal 25% 0% 33% 0% aSuspension 1 : Particules enrobées de lipide au céfuroxime axétil plus un système d'édulcorant et un modificateur de texture. bSuspension 2 : Particules enrobées de lipide au céfuroxime axétil. Les résultats montrent clairement que les suspensions de la présente invention qui contiennent une addition d'agents édulcorants et de modificateur de texture sont la formule la plus avantageuse à la fois pour le goût et la sensation dans la bouche. REVENDICATIONS 1.- Composition comprenant du céfuroxime axétil sous forme particulaire, les particules étant pourvues d'enrobages constitutifs de lipide ou d'un mélange de lipides qui sont insolubles dans l'eau et qui se dispersent ou se dissolvent lors du contact avec le fluide gastrointestinal, un édulcorant massique et un agent de liaison, caractérisée en ce la composition comprend de plus un système d'édulcorant et un modificateur de texture en des quantités suffisantes pour masquer le goût amer du céfuroxime axétil. 2. - Composition suivant la revendication 1, dans laquelle le système d'édulcorant comprend au moins un édulcorant artificiel ou d'origine naturelle choisi parmi la saccharine, la saccharine sodium, le cyclamate de sodium, l'acésulfame potassium, la thaumatine, la dihydrochalcone de néohespéridine, le glycyrrhizinate d'ammonium et l'aspartame. 3. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans laquelle le système d'édulcorant comprend deux édulcorants en mélange dans un rapport en poids de 1/10 à 10/1. 4. - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les édulcorants sont l'acésulfame potassium et l'aspartame. 5. - Composition suivant la revendication 4, dans laquelle l'acésulfame potassium et l'aspartame sont présents dans un rapport en poids de 1/1. 6. - Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, dans laquelle le modificateur de texture est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la gomme de guar, les alginates, le carrageenan et la gomme de xanthane. 7. - Composition suivant la revendication 6, dans laquelle le modificateur de texture est de la gomme de xanthane. 8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le rapport en poids du modificateur de texture/système d'édulcorant est d'environ 1/1 à environ 1/1.000. 9.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le rapport en poids de particule enrobée de lipide/système d'édulcorant/modificateur de texture est d'environ 300/10/1 à environ 3.000/100/1. 10.- Composition pharmaceutique pour l'administration orale comprenant une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes en même temps qu'un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 11.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, sous la forme d'une suspension aqueuse. 12.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, sous la forme de granules.