Brevet FR2828105A1 — publié le 20030207

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique et/ou diététique nouvelle associant un saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme (les plus connus étant les disaccharides de synthèse-lactulose, lactitol et un antiflatulent à l'efficacité reconnue (par exemple les antiflatulents de la famille chimique des siloxane, comme le simethicone, le dimeticone...), composition essentiellement destinée au traitement de la constipation, mais également à la régénération de la flore intestinale saccharolytique ainsi qu'au traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs associant ballonnement et constipation. Compte tenu de la pathologie digestive à laquelle elle s'adresse, la nouvelle composition objet de l'invention pourra se présenter sous forme de médicament et/ou d' alicament (produit alimentaire favorable à la santé, aussi appelé aliment fonctionnel ), la composition nouvelle étant alors ajoutée à un aliment traditionnel (compote de fruits, yoghourt,....) afin d'obtenir un alicament . Enfin, même s'il s'agit d'une indication thérapeutique marginale, il faut préciser que la nouvelle composition objet de l'invention pourra également être utilisée dans le traitement de l'encéphalopathie hépatique. La constipation est un trouble fréquent affectant un grand nombre d'individus. Médicalement, la constipation est définie par un nombre réduit de défécations, égal ou inférieur à 3 par semaine. Cependant, il convient de savoir que les patients entendent par constipation souvent des selles dures mais quotidiennes, des selles difficiles à émettre ou une exonération incomplète. Le traitement médicamenteux de la constipation ne doit être qu'un adjuvant au traitement hygiénodiététique : enrichissement de l'alimentation en fibres végétales et en boissons ; conseils d'activité physique et de rééducation de l'exonération. Cependant, les médicaments laxatifs sont utiles voire indispensables dans les cas les plus sérieux, comme la constipation fonctionnelle chronique ou dans des situations particulières (comme la préparation à certains examens radiologiques). De nombreuses substances laxatives existent sur le marché et la plupart d'entre elles sont connus depuis très longtemps. Elles peuvent être d'origine végétale, minérale ou synthétique. Malheureusement, à long terme, leur usage entraîne souvent des effets délétères (agression de la muqueuse intestinale, en particulier de la muqueuse colique...) qu'il est intéressant d'éliminer. A cette fin, l'usage relativement récent de saccharides solubles dans l'eau mais peu ou pas absorbés par notre organisme au niveau de l'intestin grêle-tel que le lactulose, le lactitol, le tréhalose, le sorbitol, le mannitol, les fructo-oligosaccharides...-a constitué un progrès indéniable. Dans le cadre de cette invention, comme saccharide soluble dans l'eau, peu ou pas absorbé par notre organisme , on utilisera indifféremment des disaccharides de synthèse non absorbés comme le lactulose ou le lactitol ou des disaccharides naturels peu absorbés comme le tréhalose ou tout autre saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme (substances récentes comme les fructo-oligosaccharides ou substances plus anciennes comme le sorbitol ou le mannitol,...). Sur le plan international, le saccharide le plus utilisé en thérapeutique dans le traitement de la constipation est le lactulose. La parenté structurale de tous les saccharides à visée laxative et la similitude de leur mode d'action justifient de ne développer que ce qui concerne le lactulose et dans une moindre mesure le lactitol, ces deux substances ayant fait l'objet de nombreuses publications. Le lactulose ou 4-0-p-D-galactopyranosyl-D-fructose a été préparé pour la 1 fois en 1930 et a été proposé dans les années 1960 pour le traitement de la constipation. De nombreuses études toxicologiques, pharmacologiques ou cliniques ont démontré son efficacité et sa sécurité d'emploi. Des spécialités pharmaceutiques ont été commercialisées dans de nombreux pays, généralement sous forme liquide (sirop dosé à 10 g/15 mal). Son intérêt thérapeutique a justifié son inscription sur les Pharmacopées les plus importantes (américaine, européenne, japonaise...). Le lactulose administré par voie orale, généralement sous forme de solution, traverse sans modification et sans résorption les parties hautes du tube digestif (estomac, intestin grêle). Le mécanisme d'action laxative du lactulose est original et complexe, mettant en jeu plusieurs processus, ce qui explique que le lactulose et les substances apparentées n'appartiennent pas à une classe distincte de laxatifs mais sont rangés dans la classification internationale des médicaments EPHMRA comme autres laxatifs . Cependant, le lactulose et les substances apparentées sont généralement considérés par les gastroentérologues comme des laxatifs doux . Au niveau du colon : le lactulose augmente l'hydratation et donc le volume du contenu colique par effet osmotique ; le lactulose se transforme sous l'effet de la flore bactérienne saccharolytique locale en acides organiques à courte chaîne (principalement acide lactique, accompagné de petites quantités d'acides acétique, formique....) et cette acidification du contenu intestinal stimule le péristaltisme intestinal. Une communication récente de l'équipe INSERM U 290 à l'occasion des Journées Francophones de Pathologie Digestive (Mars 1998) a même précisé son mécanisme d'action au niveau du colon, en démontrant sur 18 volontaires sains que le lactulose entraîne une contraction tonique prolongée ; cet effet moteur devrait retentir sur la propulsion colique et donc expliquer l'effet laxatif du lactulose. Au niveau du colon, le lactulose va reproduire ainsi un syndrome de malabsorption des glucides accompagné d'une accélération du transit qui constitue l'effet thérapeutique recherché. Le métabolisme colique du lactulose et des substances apparentées s'accompagne malheureusement de la formation de gaz intestinaux (essentiellement de l'hydrogène, mais aussi du C02 voire du méthane) à l'origine des effets indésirables les plus fréquents du lactulose (inconfort abdominal avec météorisme et flatulence). La BIAM (Banque de données Informatisée Automatique du Médicament) classe Météorisme et Flatulence comme des effets secondaires certains et fréquents du du lactulose. Ces effets indésirables digestifs sont également mentionnés dans Le Dictionnaire des Médicaments. Enfin, l'article de référence sur le lactulose (réf. 1) mentionne : Chez l'homme, il y a cependant des effets secondaires sans gravité ; ils sont assez fréquents et peuvent être observés même à des doses faibles (20 à 40 g/jour). /s'agit de troubles digestifs : diarrhée, parfois accompagnée de douleurs abdominales, et flatulences. . Ce même article précise que le lactitoi a les mêmes caractéristiques de tolérance que le lactulose . L'étude clinique qui semble évaluer le plus précisément la tolérance d'un disaccharide de synthèse est l'étude de Goovaerts L et Ravelli GP (réf. 2). Dans cette étude, la tolérance du lactitol est évaluée sur 136 patients : au cours de la 1ère semaine de traitement à la posologie usuelle (20 g/jour), 27,2 % des patients se plaignent de météorisme et/ou de flatulence. Parmi les patients poursuivant le traitement sans diminuer la dose, 27,9 % des patients se plaignent également de météorisme et/ou de flatulence au cours de la 2eme et 3ème semaine de traitement. Par ailleurs, 7 patients (5,1 %) ont arrêté le traitement pour des raisons liées à la tolérance digestive. Cette étude a le mérite d'évaluer la fréquence des effets indésirables digestifs liés à un excès de gaz (plus d'un patient sur 4) et aussi de combattre une idée reçue selon laquelle la tolérance digestive des disaccharides de synthèse s'améliorerait au cours du traitement. Enfin, des publications récentes comparant la tolérance digestive du tréhalose et des fructooligosaccharides à celle du lactulose concluent à des effets indésirables digestifs de même nature, de même intensité et de même fréquence. En résumé, les substances apparentées au lactulose (lactitol, tréhalose, fructo-oligosaccharides et les substances plus anciennes comme le sorbitol ou le mannitol) présentent les mêmes effets indésirables digestifs dus à la production de gaz intestinaux. Ces effets indésirables sans gravité ne doivent pas faire oublier que le lactulose et les substances apparentées présentent une toxicité très faible (LD 50 du lactulose = 28 ml/kg de poids). Aux USA, le lactitol est d'ailleurs un additif alimentaire considéré comme GRAS ( Generally Recognized As Safe ). Cette production en excès de gaz intestinaux après ingestion orale de lactulose a servi de base à une épreuve portant le nom de breath-test ou test respiratoire à l'hydrogène utilisée en Exploration Fonctionnelle Digestive comme méthode de diagnostic (mesure du temps nécessaire au lactulose pour parvenir en site colique, c'est à dire mesure du temps de transit oro-caecal) ou en Recherche Clinique comme méthode d'évaluation pour les médicaments antiflatulents (capacité pour un médicament revendiquant un effet antifiatulent de réduire la quantité de H2 expiré mesurée par le breath-test et accessoirement de lutter contre les symptômes associés à cette production de gaz intestinaux provoquée artificiellement par le lactulose). Tous les antifiatulents-le charbon activé, le simethicone, les argiles, les extraits enzymatiques pancréatiques...-ont subi l'épreuve du breath-test . Il faut souligner que dans ce cadre de Recherche Clinique, le lactulose joue un rôle strictement expérimental (le lactulose permettant de reproduire artificiellement la production colique de gaz intestinaux) sans aucune finalité thérapeutique. Le breath-test représente la meilleure démonstration objective de la production de gaz intestinaux et en particulier de H2 débutant en moyenne 2 heures après ingestion d'une prise unique de lactulose de 10 g. Ces effets indésirables digestifs sont à l'origine d'une mauvaise observance du traitement, compromettant l'efficacité de celui-ci et entraînant un recours à des thérapeutiques plus onéreuses et ayant souvent un rapport bénéfice-risque moins favorable. En effet, les effets indésirables digestifs du lactulose et des substances apparentées apparaissent lorsque le saccharide arrive au niveau du colon ascendant, c'est à dire 2 à 3 heures après la prise du médicament. A ce moment, l'administration d'un traitement symptomatique pour lutter contre ces effets indésirables est vouée à l'échec, compte tenu du délai d'action du produit antiflatulent en site colique, également de l'ordre de 2 à 3 heures. Une composition nouvelle associant un saccharide soluble, peu ou pas absorbé (Iactulose, lactitol, tréhalose...) à un antiflatulent à l'efficacité reconnue évitera ce type de problème. En effet, l'avantage pratique de cette composition nouvelle réside dans le fait que la prise simultanée du principe actif laxatif (lactulose, lactitol...) et du principe actif antiflatulent leur permettra de suivre le même transit digestif, le principe actif antiflatulent ayant alors une action optimale sur les gaz formés par la fermentation du principe actif laxatif au niveau du colon. Dans le cadre de l'invention, le principe actif antiflatulent devra présenter les caractéristiques suivantes : posséder une efficacité clinique reconnue sur les troubles digestifs liés à un excès de gaz ; ne pas interférer sur le mode d'action du laxatif, en particulier respecter le métabolisme colique et donc le phénomène de fermentation à la base de l'action laxative du saccharide ; ne pas avoir d'effet constipant, qui contrarierait l'action du laxatif ; ne pas être résorbé par la muqueuse digestive, afin de pouvoir atteindre son site d'action (le colon) et jouer ainsi une action optimale dans la lumière intestinale ; présenter une grande inertie chimique, limitant les interactions médicamenteuses ; bénéficier d'une grande sécurité d'emploi ; si possible, être accepté comme additif alimentaire. Pour toutes ces raisons, le principe actif antiflatulent sera choisi de préférence dans la famille chimique des siloxane (simethicone, dimeticone...). Plus précisément, le simethicone appartient à la classe des polydiméthylsiloxanes linéaires largement utilisés en médecine humaine depuis de nombreuses années. Le simethicone est du dimeticone auquel on additionne du gel de silice pour favoriser sa dispersion en milieu aqueux ; le simethicone figure à la Pharmacopée américaine. La parenté structurale du simethicone et du dimeticone et la similitude de leur mode d'action justifient de ne développer que ce qui concerne le simethicone, celui-ci ayant fait l'objet de publications plus nombreuses. Le simethicone (ou dimeticone activé) est un agent tensioactif qui agit comme un anti-mousse . Il n'est pas résorbé par la muqueuse digestive et son action antimousse locale est visualisée lorsqu'il est utilisé comme préparation à la radiographie, l'échographie ou à l'endoscopie du tube digestif. L'action antimousse du simethicone agit en dispersant et prévenant la formation de bulles de gaz entourés de mucus dans le tractus gastro-intestinal. En réduisant la taille des bulles d'air, le simethicone permet aux gaz de traverser le tractus gastro-intestinal pour y être éliminé. Au niveau colique, le simethicone semble agir également en favorisant la résorption intestinale des gaz. Le simethicone est indiqué dans le traitement des flatulences et de l'inconfort abdominal dû à un excès de gaz gastro-intestinaux. Par ailleurs, le simethicone ne modifie pas le transit digestif. La FDA (Food and Drug Administration) a examiné en 1996 puis en 1999 l'ensemble des principes actifs présentés comme ayant des propriétés antiflatulentes. De cet examen, il ressort que le simethicone est la seule substance à pouvoir revendiquer cette propriété (réf. 3 et 4). De nombreuses spécialités à base de simethicone sont commercialisées dans de nombreux pays. Le simethicone est utilisé comme antiflatulent à des doses pouvant varier de 250 mg à 1000 mg par jour. Aux Etats Unis, pour les médicaments OTC (Over-the-Counter, c'est à dire vendus librement au public) à base de simethicone, la dose journalière maximale est de 500 mg (au Canada, 640 mg). En revanche, pour les médicaments à base de simethicone prescrits par le Corps Médical, il n'y a pas de limite pour la dose journalière. Le simethicone a une excellente sécurité d'emploi et les études toxicologiques animales n'ont pas permis de déterminer sa dose létale, tant sa marge de sécurité est grande. Le simethicone est également un additif alimentaire considéré comme GRAS ( Generally Recognized As Safe ). Une autre preuve de la sécurité d'emploi du simethicone est le fait que plusieurs médicaments à base de simethicone sont utilisés aux USA chez le nouveau né. Par ailleurs, le simethicone est une substance présentant une grande inertie chimique limitant par la même les risques d'interactions médicamenteuses, mais aussi les risques de perturbation du phénomène de fermentation colique à la base de l'action laxative du saccharide. Dans le cadre de l'invention, on utilisera indifféremment du simethicone ou du dimeticone. La composition pharmaceutique et/ou diététique objet de la présente invention sera utilisée pour la fabrication de médicaments et/ou d' alicaments utiles pour prévenir et/ou traiter les troubles digestifs (à type de constipation et/ou ballonnement) ou pour régénérer la flore intestinale ou encore pour traiter l'encéphalopathie hépatique. En faisant varier le ratio des doses Antiflatulent (simethicone, dimeticone...)/Saccharide (tactutose, lactitol...) à l'intérieur d'une fourchette allant de 0, 5 : 100 à 7 : 100-ratio exprimé en gramme d'Antiflatulent par gramme de Saccharide-, on préparera dans le cadre de la présente invention : * pour les faibles ratios (par exemple entre 0,5 : 100 et 3 : 100), des médicaments ou alicaments à visée essentiellement laxative, dénués des effets indésirables digestifs habituels liés à l'usage du lactulose ou des substances apparentées-inconfort abdominal avec météorisme et flatulence-. De même, ces médicaments ou alicaments pourront être utilisés pour favoriser le développement la flore intestinale saccharolytique, considérée comme la flore bénéfique pour la santé. * pour les ratios plus élevés (par exemple entre 3 : 100 et 7 : 100), des médicaments ou alicaments à visée essentiellement antiflatulente destinés aux patients souffrant de troubles fonctionnels digestifs (à type de colopathie fonctionnelle- syndrome de l'intestin irritable -où il est maintenant démontré que les gaz intestinaux jouent un rôle prépondérant, généralement associés à une constipation, interdisant le recours à des thérapeutiques traditionnels comme le charbon activé ou les argiles qui provoquent un ralentissement du transit intestinal et donc aggravent la constipation préexistante). Dans ce cadre, les médicaments fabriqués selon la présente invention et associant simethicone et saccharide peu ou pas absorbé pourront revendiquer des indications thérapeutiques du type traitement symptomatique de la colopathie fonctionnelle avec constipation . De même, toujours en faisant varier le ratio Antiflatulent/Saccharide, on préparera des formulations différentes destinées soit au traitement d'attaque , soit au traitement d'entretien de la constipation, la posologie du principe actif laxatif et la fréquence de ses effets indésirables digestifs évoluant généralement en cours de traitement. Par exemple, on préparera deux formulations différentes dans lesquelles la quantité de simethicone est de 3 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au traitement d'attaque de la constipation et de 1,5 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au traitement d'entretien de la constipation. Enfin, les compositions pharmaceutiques et/ou diététiques associant un saccharide soluble, peu ou pas absorbé (lactulose, lactitol, tréhalose...) à un antiflatulent aux propriétés reconnues (simethicone, dimeticone...) pourront comprendre une ou plusieurs substances inertes (colorant, arôme, agents émulsifiants, stabilisants, épaississants-type carbomere 934P, hydroxypropyl méthylcellulose, conservateur, compote de fruits, yoghourt....) ainsi qu'un ou plusieurs autres principes actifs, à visée digestive ou non. La composition nouvelle objet de l'invention pourra se présenter sous forme liquide stabilisée, le composé de la famille des siloxane étant choisi pour avoir une densité égale (à plus ou moins 10 %) à la densité de la solution de saccharide de façon à permettre la formation après agitation d'une suspension homogène et stable au moins deux minutes afin de garantir une bonne texture au produit obtenu et une bonne reproductibilité des doses de chaque principe actif, en évitant le dé-mélange et la séparation des phases. La composition nouvelle objet de l'invention pourra se présenter aussi sous forme sèche (poudre pour solution buvable, poudre à disperser, comprimé...) dans laquelle le saccharide sera apporté sous forme cristallisée et l'antiflatulent sous forme sèche de simethicone ou dimeticone fixé sur un support inerte, Exemples de médicaments ou alicaments fabriqués selon la présente invention : Composition pharmaceutique liquide stabilisée à visée essentiellement laxative dont la formulation est : Lactulose (apporté sous forme de concentré) 10 g Simethicone (apporté sous forme d'émulsion à 30% USP) 250 mg Excipient (eau purifiée, carbomere 934P, hydroxypropyl méthylcellulose, arôme...) qsp un sachet de 15 ml (posologie moyenne : 1 à 3 sachets/jour) Composition pharmaceutique liquide stabilisée à visée essentiellement antiflatulente dont la formulation est : Simethicone (apporté sous forme d'émulsion à 30% USP) 300 mg Lactulose (apporté sous forme de concentré) 5 g Excipient (eau purifiée, carbomere 934P, hydroxypropyl méthylcellulose, arôme...) qsp une dose-mesure de 10 ml (posologie moyenne : 2 à 3 doses-mesures/jour) Composition pharmaceutique sèche à visée essentiellement laxative dont la formulation est : Lactitol (apporté sous forme cristallisé) log Simethicone (apporté sous forme de simethicone fixé sur support) 250 mg Excipient (arôme....) qsp un sachet de poudre pour solution buvable (posologie moyenne : 1 à 3 sachets/jour) Composition diététique destinée essentiellement à favoriser le développement de la flore intestinale bénéfique pour la santé dont la formulation est : Lactitol 5 g Simethicone 50 mg Compote de pomme riche en pectine sans addition de sucre qsp un pot de 125 g (consommation recommandée : 2 à 3 pots/jour) Bibliographie : 1. Prat F, Lambert R : Le lactulose. Gastroenterol Clin Biol, 1990 ; 14 : 567-575 2. Goovaerts L, Ravelli GP : Lactitol for the treatment of chronic constipation. Acta Ther., 1993 ; 19 : 61-71 3. Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services, Federal Register/Vol. 61, No. 44/March 5, 1996/Rules and Regulations/21 CFR Part 332/Antiflatulent Drug Products for Over-the-Counter Human Use ; Final Rule/page 8835-8839. 4. Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services, Federal Register/April 1, 1999/Rules and Regulations/21 CFR Ch. 1 Part 332/Antiflatulent Drug Products for Over-the-Counter Human Use/page 228-229. REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique (sous forme de médicament) et/ou diététique (sous forme d' alicament ) nouvelle, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'une quantité thérapeutiquement active d'un saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme et d'une quantité thérapeutiquement active d'un antiflatulent. 2) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon la revendication 1 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est choisi parmi le lactulose, le lactitol, le tréhalose, le sorbitol, le mannitol, les fructo-oligosaccharides ainsi que leurs dérivés thérapeutiquement acceptables (hydrates,...) ou encore un mélange de deux ou plusieurs de ces substances. 3) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans laquelle l'antiflatulent est un composé de la famille chimique des siloxane choisi parmi le simethicone, le dimeticone ou un mélange de ceux-ci. 4) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle les principes actifs sont mélangés à au moins un excipient (colorant, arôme, agents émulsifiants, stabilisants, épaississants, conservateur....) lui conférant une forme stabilisée facilement acceptable par le patient. 5) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 contenant en outre un ou plusieurs autres principes actifs. 6) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est du lactulose ou un dérivé thérapeutiquement acceptable (hydrate,...) et l'antiftatulent est du simethicone. 7) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon la revendication 6 dans laquelle le ratio des doses simethicone/lactulose (exprimé en g de simethicone par g de lactulose) est compris entre 0,5 : 100 et 7 : 100, préférentiellement entre 0,5 : 100 et 3 : 100 pour le traitement de la constipation et entre 3 : 100 et 7 : 100 pour le traitement des ballonnements avec constipation. 8) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon la revendication 7 dans laquelle la quantité de simethicone est de 2,5 g pour 100 g de lactulose. 9) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon la revendication 7 présentée sous deux formulations différentes dans lesquelles la quantité de simethicone est de 3 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au traitement d'attaque de la constipation et de 1,5 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au traitement d'entretien de la constipation. 10) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est du lactitol ou un dérivé thérapeutiquement acceptable (hydrate,...) et l'antiflatulent est du simethicone, le ratio des doses simethicone/lactitol (exprimé en g de simethicone par g de lactitol) étant compris entre 0,5 : 100 et 7 : 100, préférentiellement entre 0,5 : 100 et 3 : 100 pour le traitement de la constipation et entre 3 : 100 et 7 : 100 pour le traitement des ballonnements avec constipation. 11) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 présentée sous forme liquide stabilisée, le composé de la famille des siloxane étant choisi pour avoir une densité égale (à plus ou moins 10 %) à la densité de la solution de saccharide de façon à permettre la formation après agitation d'une suspension homogène et stable au moins deux minutes, garantissant une bonne reproductibilité des doses de chaque principe actif à chacune des prises. 12) Composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 présentée sous forme sèche (poudre pour solution buvable, poudre à disperser, comprimé...) dans laquelle le saccharide est apporté sous forme cristallisée et l'antiflatulent est apporté sous forme sèche de simethicone ou dimeticone fixé sur un support. 13) Composition diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à base d'un aliment traditionnel (compote de fruits, yoghourt...) dans laquelle le saccharide peu ou pas absorbé est choisi parmi le lactulose, le lactitol, le tréhalose, les fructo-oligosaccharides ainsi que leurs dérivés acceptables en alimentation humaine (hydrates,...) ou encore un mélange de deux ou plusieurs de ces substances et l'antiflatulent est du simethicone. 14) Utilisation d'une composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour la fabrication de médicaments et/ou d' alicaments utiles pour prévenir et/ou traiter les troubles digestifs (à type de constipation et/ou ballonnement) ou pour régénérer la flore intestinale ou encore pour traiter l'encéphalopathie hépatique.