Brevet FR2814366A1 — publié le 20020329

Le domaine de l'invention est la formulation de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) sous forme de granulés aptes à la compression. Classiquement, les principes actifs pharmaceutiques sont formulés sous forme de comprimés. Or, un nombre important des matières actives pharmaceutiques ne sont pas en soi des matériaux directement comprimables. Pour pallier cette inaptitude, on procède classiquement à une transformation préalable de ces matières actives en leur conférant une plasticité suffisante permettant de les rendre comprimables. La transformation préalable la plus courante est la granulation des matières actives. La granulation est de manière générale une technique qui permet d'augmenter la granulométrie d'une poudre. Elle a plus précisément pour objectif de transformer des solides pulvérulents en agrégats de taille variable plus ou moins résistants et plus ou moins poreux, qui sont appelés granulés. Elle permet aussi d'apporter des propriétés d'usage aux produits granulés tels, entre autres, un poussiérage réduit, une meilleure coulabilité, une dispersibilité améliorée, une aptitude au mélange accrue ou une meilleure aptitude au pastillage. Il existe trois voies principales de granulation: la voie humide, la voie fondue et la voie sèche. La granulation sèche est généralement privilégiée pour des produits aptes à acquérir sous contrainte de la cohésion entre particules, par exemple par compactage à rouleaux d'un mélange d'ingrédients. La granulation fondue est généralement mise en oeuvre pour des produits stables thermiquement pour lesquels des granulés à faible porosité sont recherchés, par exemple par écaillage de principes actifs fondus ou par extrusion d'un principe actif mis en suspension dans un excipient fondu (polymère, corps gras,...). La granulation humide nécessite quant à elle l'addition d'une solution sur le mélange d'ingrédients qui a pour vocation d'agir comme un liant de manière à agglomérer entre elles les particules individuelles. Cette agglomération est obtenue par le rapprochement des particules individuelles par énergie mécanique et par la formation de ponts capillaires de la solution liante entre ces particules individuelles. Cette troisième voie implique donc généralement la réalisation d'une étape de séchage consécutive. La présente invention concerne plus particulièrement la granulation en milieu pharmaceutique par la voie dite humide et vise plus particulièrement à proposer une nouvelle voie pour préparer des granulés aptes à la compression directe. Classiquement la mise en forme d'une matière active pulvérulente sous l'aspect d'un comprimé implique les étapes suivantes. Tout d'abord, on réalise le mélange des différents principes actifs et excipients. Ce mélange est ensuite formulé à l'état de granulés à l'aide de diverses technologies, comme, par exemple, les mélangeurs (rapide ou à fort cisaillement), les lits fluidisés ou encore les atomiseurs. Une étape consécutive de séchage est réalisée. En général, les granulés séchés sont ensuite calibrés. Afin de fabriquer des comprimés aux propriétés désirées (résistance mécanique, cinétique de dissolution), des excipients sont additionnés aux granulés par mélange et ce mélange final est introduit dans une pastilleuse. Les étapes mises en oeuvre pour l'obtention de produits prêts au 2 o pastillage sont donc nombreuses et pour des raisons de rentabilité industrielle, il serait intéressant de pouvoir opérer cette transformation de matière active pulvérulente en granulés directement compressibles, en mode continu. La présente invention a précisément pour objet de proposer un procédé permettant d'obtenir des granulés qui soient directement compressibles, ce procédé pouvant être mis en oeuvre de manière continue ou discontinue. Plus précisément, la présente invention vise un procédé pour formuler une ou plusieurs matière(s) active(s) pharmaceutique(s) sous la forme de granulés directement compressibles comprenant la granulation par voie humide de ladite matière active et le cas échéant des excipients associés à l'aide d'une solution liante puis le séchage des granulés ainsi obtenus, caractérisé en ce que ladite granulation est effectuée en mode continu par extrusion à basse pression du mélange matière(s) active(s), solution liante et le cas échéant excipient(s). Outre les avantages évoqués ci-dessus, la présente invention permet de recycler dans le procédé des produits dont l'applicabilité aurait été diminuée par une dérive accidentelle du système, par exemple lors de l'étape de séchage. Typiquement, I'aptitude à la compression de granulés est dépendante de leur teneur en eau résiduelle, et le présent procédé permet précisément de recycler des produits n'ayant pas la teneur en eau requise pour leur compression. Le procédé revendiqué est conduit au moyen d'une extrudeuse basse pression. Par basse pression, on entend une pression de quelques bars, en général inférieure à 106 Pa (10 bars), typiquement de l'ordre de s15 2 à 3.105 Pa (2 à 3 bars). Cette notion de basse pression distingue l'extrusion dont il est question ici de l'extrusion classique effectuée sur des polymères, qui est une extrusion fondue se déroulant sous forte pression (quelques dizaines à quelques centaines de bars). Conviennent notamment à ce titre, les extrudeuses dites à dôme, les extrudeuses dites à panier ou les extrudeuses radiales. Le niveau faible de pression obtenu sur ces extrudeuses est lié à la relative importance de la surface ouverte de la grille d'extrusion et aux efforts de formulation nécessaires afin de limiter les efforts exercés sur cette grille. On procède au préalable à un mélange des différents composants de la formulation en présence d'une solution liante. Ce mélange peut être effectué par des modes classiques continus ou discontinus. A titre illustratif de ceux-ci, on peut notamment citer les techniques suivantes: mélangeurs à ruban, mélangeurs rapides, mélangeurs à socs, mélangeurs à fort cisaillement, mélangeurs continus mono ou double vis. La solution liante peut être réalisée soit à partir d'un polymère mis en oeuvre dans un solvant (en général de l'eau) soit en mélangeant à sec l'agent liant et en additionnant de l'eau au mélange total. La solution liante peut être introduite soit par coulée directement dans le mélange et/ou par pulvérisation. Elle est généralement introduite à température ambiante, à savoir entre 15 C et 40 C, mais cette introduction peut se faire à des températures plus élevées, de l'ordre de 50 C à 90 C, selon la nature de la solution liante considérée. L'introduction et la répartition de la solution liante sont réalisées par agitation de l'ensemble des composés. Ce mélange peut être effectué dans le même mélangeur que celui utilisé précédemment ou dans un autre mélangeur et, suivant l'appareil utilisé, un mode continu ou discontinu peut être obtenu. Généralement, le temps de mélange moyen est de l'ordre de quelques minutes (de 2 à 10 minutes), mais un temps plus long, de l'ordre de 10 à 30 minutes, peut s'avérer nécessaire. En sortie du mélangeur, on procède en continu à l'alimentation du mélange obtenu dans une extrudeuse basse pression. Le taux d'humidité du mélange à introduire dans l'extrudeuse est également un paramètre important. En effet, I'humidité permet à la fois de rendre efficace les divers agents liants présents dans le mélange et d'améliorer l'aptitude à l'extrusion dudit mélange. Elle facilite ainsi le passage du mélange au travers de la grille d'extrusion en lui conférant une certaine plasticité et en améliorant la lubrification du système. Une humidité trop faible ne permet pas de réaliser des extrudats suffisamment cohésifs. On peut alors craindre qu'ils ne retombent sous forme de poussière dès l'étape de séchage, voire dès la sortie de l'extrudeuse. En revanche, une humidité trop élevée entraîne la formation de longs joncs, qui ont tendance à se réagglomérer à la sortie de l'extrudeuse. Il est ainsi particulièrement avantageux de réaliser l'extrusion à un taux d'humidité compris entre 5% et 40% en poids de la quantité de matière sèche mise en oeuvre, et en général entre 15% et 25%. Bien entendu, la valeur du taux d'humidité permettant une bonne extrusion est à ajuster en fonction des principes actifs et des formulations étudiées. Le procédé de l'invention est de préférence conduit au moyen d'une extrudeuse à dôme, d'une extrudeuse à panier, ou d'une extrudeuse radiale, de préférence au moyen d'une extrudeuse à dôme. Une extrudeuse basse pression à dôme est un appareil muni d'une mono ou d'une double vis qui force le passage du mélange humide au travers d'une filière située en extrémité de vis. Cette filière se présente en forme de demi-sphère ou dôme dans le cas d'une mono vis ou en forme de deux demisphères accolées dans le cas d'une double vis. La particularité de la technologie d'extrusion considérée selon l'invention est o10 liée au fait que la pression appliquée au niveau de la grille est faible. En ce qui concerne les paramètres de la filière, à savoir son diamètre d'ouverture, son taux d'ouverture (rapport entre la surface ouverte et la surface du dôme) et son épaisseur, ils sont ajustés de manière à obtenir des granulés ayant les propriétés désirées: répartition granulométrique, aptitude au mélange, propriétés mécaniques et de dissolution des comprimés résultants. Selon une variante privilégiée de l'invention, la filière possède un diamètre d'ouverture compris entre 300 pm et 2 mm et de préférence entre 500 pm et 1 mm, un taux d'ouverture variant de 5% à 75% et de 2 o préférence de 10% à 60% et une épaisseur allant de 0.2 mm à 1.0 mm et de préférence de 0.3 mm à 0.8 mm. Bien entendu, le diamètre d'ouverture de la filière doit tenir compte de la taille maximum des particules à extruder pour éviter toute obturation. Les extrudats obtenus sont ensuite séchés selon des technologies classiques, comme, par exemple, le séchage sur plateaux ou en étuve, le séchage en lit fluidisé ou en lit fluidisé vibré continu. Le passage au travers de la grille d'extrusion permet d'obtenir des extrudats de taille homogène, d'o un séchage homogène et donc des propriétés d'application mieux maîtrisées. Avantageusement, I'humidité résiduelle 3 0 des granulés obtenus à l'issue de l'étape de séchage peut être maîtrisée à un taux d'humidité homogène à 0,5% près. Ce taux d'humidité résiduel est bien entendu susceptible de varier en fonction de la matière active à granuler. C'est ainsi que dans le cas particulier du paracétamol (Nacétyl- para-amino-phénol), le taux d'humidité résiduel des granulés obtenus après séchage est de préférence égal à 2% + 0,5%. Les granulés ainsi obtenus peuvent ou non être ensuite calibrés par passage forcé au travers d'une toile. La taille des granulés en sortie d'extrudeuse n'est donc pas critique, la distribution granulométrique pouvant être ajustée lors de cette étape ultérieure de calibration. L'opération de compression des granulés obtenus relève bien entendu des compétences de l'homme de l'art. Ceci implique la détermination du taux d'humidité résiduelle à conserver dans les granulés, ainsi que le choix des excipients nécessaires à la bonne mise en oeuvre du mélange final au niveau de la pastilleuse et aux propriétés d'usage recherchées (comprimés standards, effervescents, oraux dispersibles, à relargage contrôlé, etc). Le procédé revendiqué s'avère particulièrement avantageux pour formuler les matières actives pharmaceutiques qui nécessitent une étape de granulation avant pastillage. En ce qui concerne les matières actives, elles peuvent être de natures diverses. A titre illustratif et non limitatif de ces matières actives, on peut notamment citer les agents anti-rhumatismaux, anti- inflammatoires, analgésiques, psychotropes, les stéroïdes, les barbituriques, les vasodilatateurs, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les agents antihypertenseurs, les agents cardiovasculaires ou cardio-protecteurs. On peut bien entendu également envisager d'appliquer le procédé revendiqué à la formulation de granulés destinés plus particulièrement à un usage dans le domaine cosmétique. Toute matière active est susceptible d'être transformée par le procédé revendiqué dès le moment o elle s'avère compatible avec une granulation et appropriée à une mise en forme sous l'aspect de comprimés. Le procédé revendiqué est tout particulièrement intéressant pour granuler le paracétamol (N-acétyl-para-amino-phénol). La quantité de matière active entrant dans les granulés pharmaceutiques compressibles préparés selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001% et 99,5% en poids de la composition totale, le complément étant assuré par les excipients associés. Cette matière active est généralement introduite sous une forme pulvérulente. Toutefois, il peut également s'agir de granulés obtenus à l'issue d'une granulation de cette matière active et qui, pour des raisons diverses, tel par exemple un taux d'humidité résiduel inadéquat, ne se prêtent pas à la réalisation d'une étape de compression. Dans le cas particulier du paracétamol, il peut notamment s'agir de granulés présentant un taux d'humidité résiduel différent de 2% + 0,5%. Généralement, ce taux est trop faible et en particulier inférieur à 2% + 0,5%. Les principes actifs pharmaceutiques peuvent être formulés avec des excipients permettant d'obtenir les propriétés d'usage recherchées des granulés. Ces excipients peuvent être des agents diluants, comme le 2 0 lactose, le saccharose, les phosphates de calcium; des agents de cohésion, comme des polymères hydrophiles tels la poly-vinyl-pyrrolidone la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-propyl-méthyl-cellulose,...) , les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes), les amidons natifs ou précuits; des agents désintégrants, comme les amidons natifs, les super-désintégrants tel le glycolate d'amidon sodique; des agents d'écoulement, comme la silice, le talc; des agents lubrifiants, comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium; des agents conservateurs, comme le sorbate de potassium, I'acide citrique, I'acide ascorbique. L'ensemble de ces composants est généralement introduit dans le mélangeur avec les matières actives à formuler. Toutefois, ces excipients peuvent être en tout ou partie incorporés à la solution liante. En ce qui concerne plus particulièrement la solution liante, elle est généralement à base d'eau ou d'un solvant aqueux. Cette solution liante incorpore classiquement un matériau qui, de par sa nature, favorise l'agglomération des particules de matières actives à formuler pour former des granulés. Conviennent notamment pour ce type de fonction, des agents liants comme la poly-vinyl-pyrrolidone, la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, hydroxy-propyl-cellulose), les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes), les amidons natifs ou précuits. La solution liante est généralement utilisée à raison de 5% à 40% en poids de matières actives à formuler. En fait, sa quantité est très variable et en particulier. liée aux caractéristiques des ingrédients à formuler (solubilité, hygroscopie, distribution granulométrique, rhéologie) et aux propriétés d'usage recherchées (propriétés mécaniques, distribution granulométrique, cinétique de dissolution). L'ajustement de cette quantité relève surtout des compétences de l'homme de l'art. Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. MATERIEL ET METHODE Pour tous les essais présentés ci-après, le mode opératoire est identique. La matière active et les excipients utilisés dans chaque formulation testée sont pesés puis introduits dans un mélangeur à fort cisaillement de marque Diosna , modèle V25. Le mélange des poudres à sec est réalisé pendant 5 minutes. La solution liante utilisée pour tous les essais présentés est de l'eau à température ambiante, introduite par ampoule de coulée dans le mélangeur ci-avant. L'imprégnation de cette solution liante est réalisée en mélangeant le système pendant un temps de séjour variant de 5 minutes à 30 minutes selon les formulations mises en oeuvre. Le produit ainsi humidifié est ensuite alimenté au moyen d'une trémie d'alimentation munie d'une vis doseuse en entrée de l'extrudeuse basse pression. L'extrudeuse basse pression- utilisée lors des essais est une extrudeuse à dôme de marque Fuji Paudal , modèle DGL-1. Elle comporte une mono vis et la grille d'extrusion est une demi-sphère. Le diamètre d'ouverture des grilles d'extrusion utilisées varie de 300 pm à 1 mm, pour un taux d'ouverture variant de 12% à 57% et une épaisseur de 0.3 mm à 0.8 mm. Les extrudats obtenus sont séchés en lit fluidisé de marque Retsch , modèle T61 jusqu'à l'humidité résiduelle désirée, à savoir entre 1,0% et 2,5%. Les granulés secs sont ensuite calibrés dans un appareil de marque Erweka , modèle AR 400 au travers de grilles ayant un diamètre de maille entre 350 pm et 1 mm, en fonction de la granulométrie visee. Les granulés ainsi produits sont mélangés avec une phase externe constituée par un lubrifiant dans un bicône de marque Retsch , modèle UA1 et ils sont caractérisés pour leur aptitude à la fabrication de comprimés en les passant sur une presse rotative de marque Manesty , modèle Betapress. Pour quantifier l'aptitude à la compression des - granulés, les comprimés sont évalués quant à leurs propriétés 2 5 mécaniques et de dissolution selon les tests standards Pharmacopées. Dans les présents essais, les propriétés des comprimés recherchées sont: À Friabilité maximale de l'ordre de 1.0% Cohésion minimale de l'ordre de 1.0 MPa 3 o * Temps de désintégration maximal obligatoire de 15 minutes (Pharmacopées) À Quantité minimale obligatoire dissoute de 80% en 30 minutes (Pharmacopées). La cohésion est déterminée à partir des mesures effectuées sur les comprimés et est définie selon la formule suivante: 2 x Dureté x Accélération de la pesanteur Cohésion =------------------------------------------------------------------- x Diamètre x Epaisseur Les essais ont mis en oeuvre comme principe actif du paracétamol ou acétyl-para-amino-phénol (Rhodapap Pulvérisé Dense NP , Rhodia) et des excipients comme de la poly vinyl pyrrolidone (Kollidon K30 , BASF), des amidons de maïs précuits (Starch 1500 E), Colorcon ou Starch 1551, National Starch), un super-désintégrant, (croscarmellose sadique, Ac-Di-Sol, FMC) et de l'acide stéarique (Stéarine TP 1200 , Stéarinerie Dubois). EXEMPLE 1 Lors de cet essai, la formulation suivante a été mise en oeuvre Phase interne: 2 0 Paracétamol 90,00% Polyvinyl pyrrolidone 0,60% Starch 1500 6, 40% Ac-Di-Sol 2,50% Phase externe: Acide stéarique 0,50% Une quantité de phase interne de 2653,3 g, correspondant à une quantité de 2400 g de paracétamol est introduite dans le mélangeur à fort cisaillement. Après mélange, une quantité de 800 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 30% par rapport 3o au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 700 pm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1,9% puis calibré au travers d'une grille de 800 pm. Après ajout de 13,4 g d'acide stéarique, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galéniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 45 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau I ci-après. Les forces PC et C, exprimées en tonnes sont respectivement les forces de pré- compression et de compression appliquées sur les mélanges à comprimer. La- cinétique de dissolution est ici exprimée par le temps nécessaire à la dissolution de 80% du principe actif. O10 TABLEAU I Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion Désintégration Dissolution PC C (kg) (%) (MPa) Temps (s) 80% dissous 0,0 1,5 9,84 0,23 1,23 35 2,0 7,88 0,54 0,96 35 - 2,5 9,83 0,90 1,14 32 - 0,5 1,5 12,26 0,15 1,49 63 - 2,0 14,42 0,14 1,80 63 7 mn 24 s 2,5 16,50 0,12 2,11 54 0o Les comprimés fabriqués avec ou sans pré-compression ont des propriétés satisfaisantes, correspondant tout à fait aux critères recherchés, que ce soit du point de vue mécanique (friabilité, cohésion), ou du point de vue désintégration et dissolution avec une cinétique élevée. EXEMPLE 2 Lors de cet essai, une nouvelle formulation est mise en oeuvre. Il s'agit de: Phase interne: Paracétamol 89,70% Polyvinyl pyrrolidone 3,00% Starch 1551 3,30% Ac-Di-Sol 2,50% Silice colloïdale 1,00% Phase externe: Acide stéarique 0,50% Une quantité de phase interne de 2969 g, correspondant à une quantité de 2677 g de paracétamol est introduite dans le mélangeur à fort cisaillement. Après mélange, une quantité de 742 g de solution liante (eau distillée) est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 25% par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 700 pm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1,7% - et calibré au travers d'une grille de 370 pm. Après ajout de 15 g d'acide stéarique, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galéniques sont mesurées. Les tests sont effectués à des vitesse de compression de 45 000 comprimés par heure et de 60 000 comprimés par heure. Les résultats sont présentés dans les tableaux Il et III ci-après, respectivement. TABLEAU II Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion Désintégration PC C (kg) (%) (MPa) Temps (s) 0,0 1,0 11,78 0,32 1,41 110 1,5 15,21 0,32 1,90 100 2,0 19,11 0,12 2,41 110 2,6 17,53 0,29 2,23 110 0,5 1,0 11,93 0,24 1,42 120 1,5 16,63 0,23 2,06 100 2,0 20,04 0,15 2,53 110 2,5 22,81 0,19 2,92 170 hO (30 G) TABLEAU III Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion Désintégration Dissolution PC C (kg) (%) (MPa) Temps (s) 80% dissous 0,0 -0,6 7,78 0,77 0,94 70 3 mn 0 s -0,8 10,11 0,26 1,22 70 3 mn 0 s 1,0 12,09 0,33 1,43 70 4 mn 0 s 1,5 15,55 0,28 1,92 90 - 2,0 17,46 0,20 2,18 100. 2,5 18,21 0,51 2,27 120 0,5 1,1 12,91 0,25 1,53 90 1,2 14,75 0,30 1,86 90 2,1 20,75 0,16 2,62 140 Co 0,.) Les propriétés des comprimés obtenus sont tout à fait exceptionnelles du point de vue mécanique, et ce quelles que soient les conditions opératoires. Dans des conditions opératoires a priori défavorables (pas de pré-compression, très faible niveau de compression et vitesse de compression élevée), des propriétés mécaniques très satisfaisantes sont obtenues, avec une cinétique de dissolution très rapide. EXEMPLE 3 Lors de cet essai, la formulation utilisée pour l'exemple 1 est reprise. Une quantité de 4000 g de phase interne est préparée selon le même procédé que pour l'exemple 1. Après extrusion, une première fraction est cependant trop séchée dans un premier temps (humidité résiduelle de 0,5%). Le produit est donc réintroduit dans le mélangeur à fort cisaillement et de l'eau est rajoutée afin de ramener le mélange à un taux d'humidité acceptable pour son passage en extrusion. Le produit réhumidifié est ensuite extrudé et le séchage consécutif est maîtrisé de sorte à obtenir une humidité résiduelle finale de 1,8%. 2 o La deuxième fraction est quant à elle insuffisamment séchée (humidité résiduelle de 3,6%) Le produit est de nouveau introduit dans le mélangeur à fort cisaillement et le taux d'humidité est remonté avant repassage à l'extrudeuse. Le produit de nouveau extrudé est séché jusqu'à une humidité résiduelle de 1,9%. Les deux fractions sont conservées séparément et, après ajout de la phase externe comme définie lors de l'exemple 1, les granulés sont évalués en compression. Les résultats de cette évaluation, menée à une vitesse de compression de 45 000 comprimés par heure sont donnés dans les tableaux IV et V ci-après, respectivement pour les fractions dans un premier temps trop et insuffisamment séchées. TABLEAU IV Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion Désintégration Dissolution PC C (kg) (%) (MPa) Temps (s) 80% dissous 0,0 1,6 15,15 0,25 1,84 145 2,1 16,22 0,29 1,97 - 2,4 12,25 0,70 1,52 - 0,5 1,5 14,70 0,26 1,83 - 2,0 17,57 0,20 2,27 - 5 mn 0 s 2,4 19,64 0,22 2,56 170 CO 0o TABLEAU V Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion Désintégration Dissolution PC C (kg) (%) (MPa) Temps (s) 80% dissous 0,0 1,6 15,06 0,20 1,83 130 2,0 13,81 0,31 1,71 - 2,6 11,54 0,56 1,44 - 0,5 1,5 14,30 0,29 1,79 - 2,1 17,15 0,21 2,20 - 5mn 0 s 2,5 19,24 0,28 2,50 170 OD Co) 0') 0') Les comprimés obtenus lors de cet essai ont tous des propriétés mécaniques très satisfaisantes et la cinétique de dissolution mesurée sur les comprimés fabriqués avec une pré-compression de 0,5 tonne et une compression de 2,0 tonnes est rapide. De plus, quelle que soit la fraction, les granulés ont des comportements similaires en ce qui concerne leur aptitude à la compression et les propriétés des comprimés sont équivalentes. Cet essai montre donc qu'il est possible de recycler des produits non conformes par leur humidité résiduelle dans le procédé d'extrusion basse pression décrit ici et que les produits résultants l0 possèdent des propriétés d'usage très satisfaisantes. REVENDICATIONS 1. Procédé pour formuler une ou plusieurs matière(s) active(s) pharmaceutique(s) sous la forme de granulés directement compressibles comprenant la granulation par voie humide à l'aide d'une solution liante de ladite matière active et le cas échéant des excipients associés puis le séchage des granulés ainsi obtenus, caractérisé en ce que ladite granulation est effectuée en mode continu par extrusion basse pression du mélange matière(s) active(s), solution liante et le cas échéant excipient(s). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'extrusion basse pression est réalisée à une pression inférieure ou égale à 106 Pa (10 bars). 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce l'extrusion est réalisée à une pression de l'ordre de 2 à 3.105 Pa (2 à 3 bars). 4 Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrusion est réalisée à l'aide d'une extrudeuse dite à dôme, d'une extrudeuse dite à panier ou d'une extrudeuse radiale. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrusion est réalisée à l'aide d'une extrudeuse à dôme. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante est présente à raison de 5% à 40% en poids de matières actives à formuler. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante est à base d'eau ou d'un solvant aqueux. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante comprend un agent liant choisi parmi la poly-vinyl-pyrrolidone, la cellulose, les dérivés cellulosiques comme l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose et l'hydroxy-propyl-cellulose, les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques comme les gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes, et les amidons natifs ou précuits. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière active à transformer est le N-acétylpara- amino-phénol. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les granulés de N-acétyl-para-amino-phénol obtenus après séchage possèdent un taux d'humidité résiduel égal à 2% + 0,5%. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le Nacétyl-para-amino-phénol. est introduit sous la forme de granulés possédant un taux d'humidité résiduel différent de 2% + 0,5%.