Brevet FR2814370A1 — publié le 20020329

La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un complexe acide nucléique/ polymère cationique, et notamment acide nucléique polyéthylènimine pour la préparation d'une composition destinée au ciblage de cellules souches du cerveau. Une telle composition est particulièrement destinée à la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives et/ou démyélinisantes. L'invention concerne encore également un procédé d'obtention d'un animal à l'exception de l'homme dont au moins une cellule souche du cerveau a subi un évènement de recombinaison site-spécifique ciblée au niveau d'une séquence ADN d'intérêt. L'invention porte également sur l'animal susceptible d'être obtenu par le procédé. Les maladies neurodégénératives constituent un problème majeur et croissant de santé publique au sein de la population veillissante. C'est la raison pour laquelle beaucoup d'efforts sont actuellement dirigés vers le développement de protocoles de transfert de gènes dans le cerveau. De tels protocoles sont difficiles à développer car ils nécessitent entre autres de disposer de vecteurs de transfert efficaces et sûrs, et de surmonter les difficultés propres à la délivrance de l'ADN dans le cerveau, à savoir l'existence de la barrière sang-cerveau, qui vise à empêcher une délivrance vasculaire des vecteurs, et l'état post-mitotique de la population neuronale. Concernant les vecteurs de transfert, des succès significatifs de délivrance d'ADN dans le cerveau mature ont été obtenus par des approches expérimentales utilisant l'injection directe de vecteurs viraux basés sur des virus à ADN tels que les adénovirus (Akli et al., 1994 ; Bajocchi et al., 1993 ; Davidson et al., 1993 ; Le Gal La Salle, et al., 1993), les vecteurs dérivés du virus de l'herpès (Boviatsis et al., 1994 ; Pakzaban et al., 1994 ; Wood et al., 1994) et les virus associés aux adénovirus (AAV) (Kaplitt et al., 1994). Plus récemment, un système rétroviral basé sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été utilisé pour médier la transduction stable de neurones dans le cerveau de rat (Naldine et al., 1996). Bien que les efforts soient majoritairement dirigés vers les vecteurs viraux, les techniques non virales constituent des alternatives variées et pleines de potentiels. En effet, les transporteurs chimiques de l'ADN présentent de nombreux avantages sur les vecteurs viraux. Ils sont d'une plus grande flexibilité dans leur utilisation, plus simples à préparer, à purifier, à stocker. Les données de sécurité et de toxicité sont également plus faciles à obtenir. Ils peuvent être employés avec toutes sortes d'ADN permettant ainsi l'utilisation de longues séquences nucléiques, telles un gène entier, associées avec les vecteurs plasmidiques. Parmi les vecteurs non viraux, deux classes principales de molécules peuvent être globalement distinguées : les lipides cationiques tels que les DOGS (Diocade cylamidoglycyl spermine ou Transfectam (Behr et al., 1989) ou Lipofectin (Felgner et al., 1987), et les cations polymériques liant l'ADN tels que la poly-L-Lysine (PLL), la protamine, l'albumine "cationisée", le polyéthylénimine (PEI) (Boussif et al., 1995), les blocks copolymères (Read et al., 2000 ; Oupicky et al., 2000 ; Wolfert et al., 1999), et les dendrimères polyamidoamine (Tang et al., 1996 ; Planck et al., 1999). L'utilisation de polymères cationiques et en particulier de PEI pour la délivrance de gènes in vivo a montré que ces vecteurs peuvent fournir des taux élevés d'expression dans le cerveau (Abdallah et al., 1996 ; Boussif et al., 1995 ; Goula et al., 1998 ; Lemkine et al., 1999). Pour contourner la difficulté que constitue la barrière "sang-cerveau", d'autres voies d'administration ont été développées telles que l'injection directe de virus tel le virus de l'herpès simplex atténué (Chambers et al., 1995)ou l'injection stéréotaxique, telle l'injection de complexe ADN/PEI (Abdallah et al., 1996). Une autre voie d'administration possible est constituée par la production locale de peptide thérapeutique ou de protéine ; ainsi des lignées cellulaires transformées par des rétrovirus ont été utilisées pour produire des protéines thérapeutiques pour corriger une maladie lysosomale affectant le cerveau (Snyder et al., 1995) et des tumeurs cérébrales ont été traitées par des cellules produisant des rétrovirus (Culver et al., 1992 ; Barba et al . , 1994). Le troisième obstacle majeur à la délivrance d'ADN dans le SNC, constitué par l'état post-mitotique de la grande majorité des cellules neuronales, représente jusqu'à présent un obstacle difficilement surmontable. La présente invention se propose donc de résoudre ce problème en ciblant spécifiquement les cellules du système nerveux central (SNC) qui ont conservé leur aptitude à se diviser et à se différencier. En effet, les cellules qui correspondent aux cellules souches neuronales ont récemment été mises en évidence in vivo par l'utilisation de rétrovirus, ou par l'utilisation de marqueur tel la thymidine ou la bromodésoxy-uridine (BrdU) ; les rétrovirus n'intégrant que les cellules en division, ils permettent de suivre toute la descendance cellulaire, réflétant ainsi un lignage particulier. Après plusieurs années de recherches, deux sites sont maintenant reconnus comme étant les principaux lieux de prolifération cellulaire dans le cerveau adulte : la zone sub-ventriculaire et la zone sub-granulaire du dentate gyrus de l'hippocampe. Cependant toutes les cellules de ces régions n'ont pas le potentiel prolifératif de la sous-population cellulaire particulière que sont les cellules souches. Le phénotype exacte de la cellule la plus primitive dans ces régions est encore mal connu, mais de récents articles ont éclairé cette question complexe. Johansson et al.(1999), ont apporté une démonstration qu'une sous-population de cellules épendymaires bordant le troisième ventricule était des cellules souches. Par la suite, Doetsch et al. (1999) ont présenté de plus clairs arguments en faveur d'une appartenance des cellules progénitrices à une classe de cellules subventriculaires qui expriment le marqueur GFAP ( Glial Fibrillary Acidic Protein ), ce qui indique que les cellules souches seraient des astrocytes sub- épendymaires. Par ailleurs, un troisième groupe a montré que même si ces deux types de cellules étaient capables de division, seules les astrocytes sub- épendymaires pouvaient se renouveler et donner naissance à des neurones et des cellules gliales (Chiasson et al., 1999). Un autre marqueur permet de caractériser les cellules progénitrices du système nerveux central : la protéine nestine qui constitue un filament intermédiaire du cytosquelette (Mac Kay et al . , 1997). Il apparaît donc d'un intérêt majeur de développer un protocole permettant de cibler spécifiquement un transgène dans les cellules souches embryonnaires du cerveau adulte. C'est le problème que se propose de résoudre la présente invention en utilisant un complexe acide nucléique polymère cationique pour la préparation d'une composition destinée au ciblage de cellules souches du cerveau. Selon un mode de réalisation préférée ladite composition est introduite dans le cerveau à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires ; elle est introduite de préférence dans le cerveau par voie intraventriculaire. La présente invention ne se limite pas uniquement au ciblage des cellules souches du cerveau, mais également aux cellules du cerveau qui ne sont pas à l'état postmitotique et qui sont capables de se diviser ; à ce propos on peut citer les cellules de tumeurs du cerveau, telles par exemple les gliomes, les astrocytomes. La cellule ciblée par le composé de la présente invention est une cellule eucaryote animale. Selon un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une cellule souche de cerveau de préférence de vertébré de manière encore préférée de mammifère. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la cellule souche de cerveau est une cellule humaine. Selon un autre mode préféré, il s'agit d'une cellule souche de rongeur, de préférence de souris. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, l'introduction de ladite composition se fait par voie stéréotaxique. Néanmoins, tout moyen permettant de délivrer la composition de l'invention à proximité ou dans les cellules souches du cerveau peut être envisagé ; ce propos il convient de citer l'ensemble des systèmes de ciblage au travers de la barrière sang/cerveau par voie systémique. Selon un mode préféré de réalisation, ledit polymère cationique est choisi dans le groupe composé des polymères polycationiques tels que le polyéthylènimine (PEI), la poly-L-lysine, la poly-Dlysine, la polyamidoamine, la polyamine, les blocks copolymères (Read et al., 2000 ; Oupicky et al., 2000 ; Wolfert et al., 1999), et les dendrimères polyamidoamine (Tang et al., 1996 ; Plank et al., 1999). De préférence, le polymère polycationique est polyéthylènimine (PEI). D'autres polymères cationiques peuvent être facultativement utilisés telles que les protéines de liaison aux acides nucléiques, parmi lesquels il convient de citer les histones, la protamine, l'ornithine, la putrescine, la spermidine, la spermine. D'autre part, il existe la possibilité de greffer le polymère cationique avec des protéines, anticorps ou ligands de récepteurs membranaires, permettant de cibler spécifiquement des cellules en facilitant l'internalisation des complexes. Le complexe acide nucléique/ polymère cationique selon l'invention est destiné à la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives et/ou démyélinisantes. Parmi ces maladies, il convient de citer de manière non exhaustive des maladies, telles la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose en plaque. Le complexe selon l'invention peut également être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à modifier le devenir des cellules souches du cerveau et/ou à augmenter la survie des cellules souches du cerveau. Pour la préparation de ces médicaments, ledit acide nucléique est choisi parmi l'ADN simple brin, l'ADN double brin, l'ARN simple brin, l'ARN double brin, l'hybride ARN/ADN. Selon un mode préféré de réalisation, ledit acide nucléique est l'ADN double brin ou de l'ARN simple brin qui code au moins pour un produit protéique d'intérêt qui s'exprime efficacement dans ladite cellule souche du cerveau. Ledit produit protéique d'intérêt. est choisi dans le groupe composé des protéines proapoptotiques ou anti-apoptotiques, des facteurs de survie, des facteurs de différenciation, des cytokines, des lymphokines, des interleukines, des facteurs de croissance, des facteurs de transcription, des protéines tueuses, des recombinases, des intégrases, des transposases, des enzymes intervenant sur les acides nucléiques, des protéines "rapporter". Parmi les protéines pro ou anti-apoptotiques intervenant ou non dans la voie mitochondriale, il convient de citer de manière non exhaustive, outre les protéines de la famille Bcl2 (comme BclX, BclXs, Bclw, Bid, Bax, Bak), les protéines IAP, SMAC et Diablo. De préférence, ledit produit protéique d'intérêt est la protéine BclXL. Les interleukines, cytokines et lymphokines sont choisies dans un groupe composé de préférence des interleukines Il-1, 11-2, 11-3, 11-4, Il-5, 11-6, 11-7, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17 et 11-18, des interférons a-IFN, 0-IFN et Y-IFN. Les facteurs de croissance sont de préférence le facteur de croissance épithélial (EGF, Epithelial Growth Factor), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF, Fibroblast Growth Factor et bFGF, basic fibroblast Growth Factor), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PGDF, Platelet Derived Growth Factor), le facteur de croissance des nerfs (NGF, Nerve Growth Factor), le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor), le facteur de croissance dérivé de la glie (GDGF, Glial Derived Growth Factor); il convient également de citer les facteurs stimulateurs des colonies (colony stimulating factors), tels que GCSF, GM-CSF, M-CSF) et l'érythropoïétine. Il convient également de citer les facteurs de croissance qui interagissent en les inhibant, avec les facteurs de transcription nucléaires tels NF-KP. Parmi les facteurs de transcription, il convient de citer les facteurs de transcription qui permettent de diriger l'expression d'un gène dans un type cellulaire particulier ou à un moment donné de la différenciation des cellules du cerveau et il convient de citer les facteurs de transcription intervenant particulièrement sur la différenciation des cellules neuronales, tels que les neurogénines, et gliales, tels que GCM (Glial Cell Missing). Parmi ces facteurs, il convient de citer de manière non exhaustive les familles Dlx, Otx, Emx, Hox. Il peut être également d'un intérêt de cibler l'expression de protéines tueuses dans les cellules souches du cerveau, ou dans des cellules du cerveau en phase de division active. Dans ce cas, il est intéressant d'utiliser une molécule d'acide nucléique qui code pour un produit protéique d'intérêt choisi parmi les protéines tueuses ; parmi les protéines tueuses, il convient de citer les kinases, et de préférence la thymidine kinase, et les protéines proapoptotiques ; on entend désigner par protéines proapoptotiques les protéines qui interviennent dans l'apoptose ou promeuvent l'apoptose. Parmi les protéines pro-apoptotiques, il convient de citer les protéines BIK (Bcl2-interacting protein), BAX (Oltvai et al. 1993), BAK (Chittenden et al. 1995 ; Kiefer et al. 1995,) et BID (BH3-interacting domain death agonist) (Wang et al. 1996).Parmi les protéines proapoptotiques, il convient également de citer les caspases, la protéine AIF (apoptosis-inducing factor) (Susin et al. 1999, ) et les protéines de la famille du facteur nécrosant des tumeurs (TNF, tumor necrosing factor), et plus particulièrement le TNF lui-même (Old 1985), la protéine FASL (FAS-ligand) (Takahashi et al. 1994). Par protéine recombinase , on entend désigner les recombinases de la famille des intégrases qui catalysent l'excision, l'insertion, l'inversion ou la translocation de fragments d'ADN au niveau de sites spécifiques de reconnaissance desdites recombinases (Sternberg et al., 1986 ; Sauer, et al., 1990 ; Barbonis et al., 1993; Kilby et al., 1993 ; Sauer, 1994 ; Denisen et al., 1995). Ces recombinases sont actives dans les cellules animales (Sauer, 1994). La protéine recombinase de l'invention est sélectionnée de préférence dans le groupe des recombinases sitesspécifiques composé de la recombinase Cre du bactériophage P1, la recombinase FLP de Saccharomyces cerevisiae, la recombinase R de pSR1 de Zygosaccharomyces rouxii, la recombinase A de pKD1 de Kluyveromyces drosophilarium, la recombinase A de pKWl de Kluyveromyces waltii, l'intégrase # Int, la recombinase du système de recombinaison GIN du phage Mu, ou une variante de celles-ci. Selon un mode préféré de réalisation, la recombinase est la recombinase Cre ( cyclization recombination ) qui est une intégrase de 38 KDa du bactériophage P1 qui catalyse, en l'absence de cofacteurs, la recombinaison entre deux séquences d'ADN de 34 paires de bases appelées site loxP (Sauer et al . , 1990). La position sur une ou plusieurs molécules d'ADN, et l'orientation de sites loxP l'un par rapport à l'autre, déterminent le type de fonction de la recombinase Cre : excision, insertion, inversion ou translocation. Ainsi l'activité recombinase de Cre est une inversion lorsque deux sites loxP sont tête-bêche sur un même fragment d'ADN et une excision, lorsque les sites loxP sont en répétition directe sur un même fragment d'ADN. L'activité de la recombinase est une insertion lorsqu'un site loxP est présent sur un fragment d'ADN, une molécule d'ADN telle qu'un plasmide contenant un site loxP pouvant être insérée au niveau dudit site loxP. La recombinase Cre peut également induire une translocation entre deux chromosomes à condition qu'un site loxP soit présent sur chacun d'eux (Babinet, 1995). De manière plus générale, la recombinase Cre est donc capable de catalyser la recombinaison entre une ou plusieurs molécules d'ADN différentes, à condition qu'elles soient porteuses de sites loxP. C'est donc un des objets de la présente invention d'utiliser un complexe acide nucléique/PEI pour le ciblage de cellules souches pour y introduire un vecteur exprimant la recombinase site-spécifique, dans lesquelles s'exprime la recombinase sitespécifique, codée par ledit acide nucléique, pour catalyser la recombination d'un fragment d'ADN du génome de ladite cellule souche du cerveau. Parmi les transposases, il convient de citer le système transposon sleeping beauty breveté (Kay et al., 2000) ou tout autre système permettant d'introduire par co-transfection un plasmide avec des séquences IR ( Inverted Repeat ) encadrant une séquence d'acide nucléique d'intérêt avec un autre plasmide vecteur d'expression pour une transposase spécifique des séquences IR. De telles transposases catalysent la transposition et/ou l'intégration d'une séquence d'ADN d'intérêt dans le génome de ladite cellule souche ; cette séquence d'ADN d'intérêt pouvant être introduite dans ladite cellule en utilisant le complexe selon l'invention. Parmi les enzymes intervenant sur les acides nucléiques, il convient de citer les enzymes intervenant sur l'ADN, telles que les enzymes de restriction, les ADN polymérases, les ligases, et les enzymes intervenant sur l'ARN telles que les ARN polymérases-ADN dépendantes, les reversetranscriptases. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la molécule d'acide nucléique est un ARN antisens, un ARN double brin, ou une chimère ADN/ARN ; telles molécules d'ARN peuvent être utilisées pour inhiber l'expression d'un produit protéique d'intérêt. Il est évident que le composé selon l' invention a de multiples applications selon la nature de la séquence d'ADN. Ces multiples applications sont facilement envisageables par une personne de l'art et ne peuvent être mentionnées de manière exhaustive. Néanmoins, il convient de souligner que la protéine d'intérêt codée par l'acide nucléique, ou l'ARN antisens , peut être utiliser pour altérer l'expression d'au moins un gène cellulaire ou mitochondrial , c'est à dire, de diminuer, d'augmenter, de moduler, d'annihiler l'expression dudit gène. La protéine d'intérêt peut également être utilisée pour induire l' expression d'au moins un gène d'intérêt, dans ce cas la protéine d'intérêt est de préférence un facteur de transcription. Selon un autre mode de réalisation, la protéine d'intérêt est une protéine rapporter . Parmi les protéines rapporter , il convient de citer de manière non-exhaustive, la luciférase, la protéine de fluorescence verte (GFP, pour Green fluorescence protein) , la p-galactosidase (p-gal), la chloramphénicol-acétyl-transférase (CAT). De telles protéines rapporter peuvent être utilisées pour suivre le devenir des cellules souches dans le cerveau. C'est donc un des objets de la présente invention d'utiliser le complexe selon l'invention pour cibler des cellules souches du cerveau, dans lequel l'acide nucléique code pour une protéine rapporter ou constitue un marqueur générateur de signal, afin de permettre la détection, la localisation et l'imagerie de cellules souches du cerveau. L'acide nucléique constitue un marqueur générateur de signal lorsque celui-ci est marqué par des isotopes radioactifs ou par des entités non isotopiques ; Les entités non isotopiques peuvent être sélectionnées parmi les enzymes, les colorants, les haptènes, les agents luminescents tels que les agents radioluminescents, chémiluminescents, bioluminescents, fluorescents, phosphorescents, les ligands tels que la biotine, l'avidine, la streptavidine, la digoxygénine. Les méthodes de révélation et de détection de ces marqueurs sont bien connues de l'homme de l'art. La présente invention fournit donc un système efficace qui permet le transport actif ou passif de la molécule d'acide nucléique à travers la membrane cellulaire cytoplasmique, le transport vers le noyau, l'entrée dans le noyau et le maintien à l'état fonctionnel de cette molécule dans le noyau. La persistance de l'expression du produit protéique codé par la molécule d'ADN est obtenue soit par l'intégration stable de la molécule d'ADN dans l'ADN chromosomique de la cellule cible, soit par maintien de la molécule d'ADN sous la forme épisomale. Pour certaines applications l'expression transitoire avec un plasmide sous forme épisomal peut suffire à obtenir les résultats recherchés. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention d'un animal, à l' exception de l' homme, dont au moins une cellule souche du cerveau, a subi au moins un événement de recombinaison site-spécifique ciblée au niveau d'une séquence d'ADN d'intérêt, caractérisé en ce que ledit procédé comporte les étapes de : (a) obtention d'une cellule souche embryonnaire (ES) totipotente modifiée par insertion de site(s) de reconnaissance de ladite protéine recombinase site-spécifique dans ladite (lesdites) séquence(s) d'ADN d'intérêt, localisé dans un ou plusieurs chromosomes par recombinaison homologue ; (b) introduction de ladite cellule souche embryonnaire totipotente modifiée dans un embryon dudit organisme ; (c) sélection des individus ayant intégré dans les cellules germinales la modification génétique ; (d) développement dudit animal; (e) introduction d'au moins undit complexe acide nucléique/ polymère cationique dans le cerveau dudit animal obtenu à l'étape (d) à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires, ledit acide nucléique codant au moins pour une protéine recombinase susceptible de catalyser la recombinaison entre lesdites séquences de reconnaissance de ladite recombinase ; (f) expression de ladite protéine recombinase dans ladite cellule. Selon un mode de réalisation particulier, au moins un second complexe acide nucléique polymère cationique peut être introduit dans le cerveau dudit animal à l' étape (e) , ledit second acide nucléique est un gène d'intérêt tel que précédemment décrit. Un tel mode de réalisation permet de cibler l'intégration d'une molécule d'ADN d'intérêt dans le génome cellulaire. L'invention concerne également un autre mode d'obtention d'un animal, à l' exception de l' homme, dont au moins une cellule à fort pouvoir mitotique du cerveau, de préférence une cellules souche du cerveau, a subi au moins un événement de recombinaison sitespécifique ciblée au niveau d'une séquence d'ADN d'intérêt, caractérisé en ce que ledit procédé comporte les étapes de : a) obtention d'une cellule somatique modifiée par insertion de site(s) de reconnaissance de ladite protéine recombinase dans ladite (lesdites) séquence(s) d'ADN d'intérêt localisées dans un ou plusieurs chromosome(s), par recombinaison homologue ; b) transfert du noyau de ladite cellule somatique modifiée dans le cytoplasme d'un oocyte receveur énucléé (clonage nucléaire); c) développement de l'embryon obtenu à l'étape b) ; d) introduction d'au moins undit complexe acide nucléique/ polymère cationique dans le cerveau dudit animal obtenu à l'étape (c) à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires, ledit acide nucléique codant au moins pour une protéine recombinase susceptible de catalyser la recombinaison entre lesdites séquences de reconnaissance de ladite recombinase ; (e) expression de ladite protéine recombinase. Les technologies de clonage nucléaire sont connues de l' homme du métier ; il convient de citer celles qui font l'objet des demandes de brevet WO 95 17500, WO 97 07668, WO 97 07669, WO 98 30683, WO 99 01163, WO 99 37143. L'insertion des sites de reconnaissance spécifique, notamment du ou des sites LoxP pour la recombinase Cre dans la séquence d'ADN d'intérêt se fait de préférence par recombinaison homologue ; selon un autre mode de réalisation, elle peut être réalisée de manière aléatoire. L'invention concerne également un procédé d'obtention d'un animal destiné au criblage de composés destinés à modifier le devenir des cellules souches du cerveau, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : (a) Préparation du complexe acide nucléique/ polymère cationique ; (b) Introduction dudit complexe dans le cerveau dudit animal à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires ; (c) Pénétration dudit acide nucléique dans lesdites cellules souches. Selon un mode préféré de réalisation, ledit complexe est introduit par voie stéréotaxique intraventriculaire ; l'acide nucléique dudit complexe est de préférence de l'ADN double brin qui s'intègre dans le génome des cellules souches du cerveau. Selon un autre mode de réalisation, ledit acide nucléique est un acide nucléique double brin qui est présent à l'état épisomal, dans ce cas, la séquence nucléique peut être capable de s'autorépliquer et susceptible ou non d'être amplifiée de manière extra-chromosomique. L'acide nucléique du complexe selon l'invention est introduit sous la forme d'un vecteur d'expression Par vecteur, on entendra désigner une séquence nucléotidique capable d'être transcrite. Le vecteur peut être en particulier un ADN plasmidique bactérien, un cosmide, de l'ADN de phage, de l'ADN viral, notamment de rétrovirus ou de virus adéno-associés, un mini-chromosome (BAC, YAC, HAC,...),un transposon. Le vecteur ou un de ses fragments comporte au moins un gène codant pour une protéine d'intérêt ou un ARN antisens, et un promoteur ou éléments d'expression permettant de diriger et de contrôler l'expression de ladite protéine d'intérêt ou dudit ARN antisens dans au moins une cellule souche du cerveau dudit organisme. Le vecteur d'expression comporte en outre des signaux d'initiation et de terminaison de la traduction, ainsi que des régions appropriées de régulation de la transcription. Ces différents signaux de contrôle sont choisis en fonction du type cellulaire. Par éléments d'expression, on entend désigner toutes les séquences d'ADN impliquées dans la régulation de l'expression génique, c'est-à-dire la séquence promotrice minimale, les séquences amonts, les séquences activatrices ( enhancers ), éventuellement les séquences inhibitrices ( silencers ), les séquences insulator . De préférence, le gène d'intérêt est placé sous le contrôle d'éléments d'expression tissus-spécifiques ou cellules-spécifiques ou ubiquitaires. Les éléments d'expression tissus-spécifiques ou promoteurs tissus-spécifiques sont choisis parmi les promoteurs qui permettent d'obtenir une expression spécifique, et de préférence forte, dans une ou plusieurs cellule(s), tissu(s), type(s) cellulaire(s), du cerveau et notamment dans les neurones, les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules gliales. Ces promoteurs peuvent être ou non hétérologues à l'organisme et être naturellement présents ou non dans le génome de l'organisme. A titre d'exemple non limitatif de promoteurs tissus-spécifiques, on peut citer le promoteur du gène de la Myelin Basic Protein (MBP) des oligodendrocytes, le promoteur du gène codant pour la Neuron Spécifie Enolase (NSE) des neurones. Selon un autre mode de réalisation, les éléments d'expression sont constitués par des promoteurs inductibles tels par exemple le système tétracycline (Goossen et al, 1992). Enfin, est également dans la portée de l'invention, un animal susceptible d'être obtenu par l'un des procédés selon l'invention. L'invention concerne également un procédé de criblage de composés destinés à modifier le devenir de cellules souches du cerveau, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes : (a) Mise en présence d'un animal susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention avec ledit composé à cribler, (b) Analyse du devenir des cellules souches du cerveau. Entre également dans la portée de la présente invention, le composé susceptible d'être obtenu par le procédé précédent. Un tel composé peut être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives et/ou démyélinisantes. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront mieux mis en évidence à la lecture des exemples suivants. Dans ces exemples, on se référera aux figures suivantes : Figure 1 : Distribution et morphologie des cellules exprimant la p-galactosidase après injection intraventriculaire de complexes CMV-LacZ/PEI. Une semaine après l'injection intraventriculaire dans une souris adulte, des sections vibratome de 100 m ont été utilisées pour révéler les sites d'expression de la p-galactosidase (marquage noir). Le panneau A montre une vue composite de la distribution de cellules positives observées dans six expériences indépendantes. Des cellules transfectées sont particulièrement abondantes dans la partie striatale des ventricules latéraux où elles peuvent être trouvées dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) antérieure et postérieure (C). Des groupes de cellules positives (marquage noir) sont également présents dans la région de l'hippocampe (hp) du ventricule latéral postérieur (C, C') et le long du troisième ventricule (D). Dans le SVZ, les cellules positives (marquage noir) présentent soit la morphologie typique des astrocytes sub-épendymales (E, F) ou sont présentes en groupe de petites cellules rondes (G, H). Dans le troisième ventricule, la plupart des cellules projettent de longues excroissances à partir de la couche épendymale (P) . Echelle : (B-C), 200 m ; (C' et H) , 40 m ; (D) , 100 m ; (E-G et P) , 20 m. ep, épendyme ; hip, hippocampe ; lu, ventricule latéral ; svz, zone subventriculaire. Figure 2 : Expression de la GFAP et de la Nestine dans les cellules transfectées. Sections (8 m) de cerveau de souris adulte transfectée, une semaine avant d'être sacrifiée, avec des complexes CMV-LacZ/PEI. Les sections ont été doublement colorées afin de détecter l' expression de Lac Z et de la GFAP (A, B) ou de Lac Z et de la Nestine (C, D). Les cellules positives pour la ss-galactosidase sont seulement présentes dans des régions d'expression de la GFAP et de la Nestine. A un plus fort grossissement, il apparaît que au moins dans certaines cellules, la GFAP (B) ou la Nestine (D) sont co-exprimées avec le gène rapporter Lac Z. Echelle : (A, C), 40 m ; (B, D), 12 m. Figure 3 : Analyse ultrastructurale du SVZ une semaine après l'injection intraventriculaire de complexe CMVLacZ/PEI. A') Section semi-fine de la région SVZ du cerveau de souris adulte, traitées avec du BrdU présent dans l'eau de boisson, puis transfectées avec des complexes CMV-LacZ/PEI quatre jours avant d'être sacrifiées. Les sections sont colorées avec du BluoGal pour révéler l'expression du transgène (cellule cerclée de noir). A) Section adjacente ultra-fine immunocolorée pour la détection du BrdU (or colloïdal de 10 nm) et de la GFAP (or colloïdal de 20 nm). Le BrdU est exclusivement localisé dans le noyau (n) alors que la GFAP est associée avec des régions riches en fibres du cytosquelette (flèches blanches). Les précipités de BluoGal électroniquement denses sont indiqués par des têtes de flèches. Cette image démontre la transfection des complexes ADN/PEI dans les astrocytes sousventriculaires qui se sont divisés. Echelle 100 nm. Figure 4 : Transfection par les complexes ADN/PEI de cellules à division lente et rapide dans le SVZ. Des souris ont été traitées avec le BrdU selon différents protocoles afin d'identifier les cellules du SVZ à division lente et rapide. En A, les souris sont traitées avec du BrdU continuellement pendant trois semaines avant d'être transfectées puis sacrifiées ; dans ce cas, toutes les cellules en division incorporent le BrdU. En B, les souris sont traitées pendant dix-huit jours avec du BrdU puis par une période de purge de trois jours sans traitement au BrdU, avant d'être analysées. Dans ce cas, les cellules à division lente sont marquées intensément avec les anticorps anti-BrdU, alors que les cellules à division rapide présentent un marquage du signal BrdU moins intense puisqu'elles continuent à se diviser pendant la période de purge. Finalement en C, les souris ont seulement reçu un traitement de quatre jours au BrdU ; ce cas, les neuroblastes à division rapide sont marqués positivement au BrdU. Dans tous les cas, la transduction des cellules est réalisée dans des zones d'intense prolifération cellulaire. Figure 5 : La transfection de Bcl-XL dans le SVZ prolonge la survie des cellules transfectées. La co-transfection du gène anti-apoptotique, BclXL, a été réalisée avec le gène reporter luciférase pour quantifier la viabilité cellulaire. Une augmentation significative de l'expression de luciférase au-dessus du niveau d'expression des cellules-contrôle a été observée une semaine après la transfection. En présence de Bcl-XL, il n'existe pas de diminution de l'expression de la luciférase tout au long de la durée de l' expérience (RLU = Unité relative de luminescence; OE+00 = 0 ; = 5.106; IE+07 = 107; 2E+07 = 2.10'). Figure 6 : L'expression dans les cellules sub-ventriculaires du gène anti-apoptotique BclXL permet d'observer une semaine après injection une modification du profil d'expression du gène rapporteur LacZ. Co-transfection du vecteur CMV-lacZ avec un plasmide contrôle (A, C) ou portant le gène Bcl-XL (B, D et E). Avec Bcl-XL le nombre de cellules exprimant le transgène à une semaine post-injection est plus important. Parmi, ces cellules transfectées avec le gène anti-apoptotique qui survivent, on observe de nombreux groupes de cellules qui semblent avoir migré ou qui peuvent être dérivées les unes des autres. Echelle : (A,B) 100 m ; (C à E) 40 m. EXEMPLES Préparation des plasmides, formulation des complexes AND/PEI, et injection stéréotaxique. L'ADN purifié, sans endotoxine, est préparé grâce à des colonnes d'affinité (Genomed, Research Triangle Park, NC, USA). L'ADN est lavé avec de l'éthanol 70%, resuspendu dans un tampon Tris-EDTA, et stocké à 4 C. Pour suivre l'expression des gènes exogènes après injection dans le cerveau de souris, les inventeurs ont utilisé des plasmides comprenant soit la séquence codante de la P-galactosidase pour l'étude histologique, soit la séquence codante de la luciférase firefly (Photinus pyralis) pour la quantitication biochimique de l'expression du transgène. Les deux gènes sont sous contrôle du promoteur du Cytomégalovirus (CMV) et obtenu auprès de Vical Inc., San Diego, CA, USA. Les inventeurs ont construit le vecteur d'expression pCMV-bcl-XL, contenant le gène codant pour la protéine bcl-XL de poulet sous contrôle du promoteur CMV dans le plasmide pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) a été construit au laboratoire (Sachs et al., 1997). L'ADN plasmidique est dilué dans du glucose 5% à la concentration voulue et ensuite complexé avec la quantité appropriée de PEI 22Kd linéaire (rapport de 6 entre les amines protonables de la PEI et les phosphates de l'ADN, sachant que 1 pl de PEI 1M représente 1000 nmol d'amines protonales et 1 ug d'ADN représente 3 nmol de phosphates). La solution de complexes est injectée dans le ventricule latéral (0,2 mm postérieur à la ligne bregma, 1. 1 mm latéralement de la suture saggitale et 2,2 mm de profondeur par rapport à la surface du crâne) de souris âgées d'environ deux mois, anesthésiées avec du Pentobarbital (Sanofi 65 mg/kg). Un microgramme de chaque plasmide complexé avec la PEI est suffisant pour obtenir un niveau d'expression nécessaire à la réalisation de l'invention. Toutes les procédures impliquant des animaux ont été réalisées dans le respect des recommandations établies par les institutions nationales et européennes. Etude de la prolifération Le BrdU est adminisré dans l'eau de boisson (1 mg/ml Fluka) pendant trois semaines ou par injection intrapéritonéale (150 mg/kg). Etude histologique Les souris sont sacrifiées, les cerveaux sont disséqués et post-fixés dans du Paraformaldéhyde 2%. La réaction p-galactosidase est réalisée sur des coupes vibratome (50 m) par immersion dans une solution X-Gal à 30 C pendant cinq heures (0,4 mg/ml X-gal, Genaxis, Montigny le Bretonneux, France). Après coloration, les coupes sont montées sur des lames gélatinées. Le marquage BrdU est observé sur des coupes parafines (5 um) avec un anticorps monoclonal de souris anti-BrdU (Dako) à une dilution 1:50 dans du PBS avec 1% de sérum albumine bovine (SAB). L'anticorps primaire est relevé avec un anticorps anti-souris biotinylé avant son application pour empêcher la réactivité endogène (Dako Kit ARK). Les sites antigéniques sont démasqués par deux cycles de micro-ondes (5 min. à 750W dans un tampon citrate 10 mMol). La coloration est alors complétée par une incubation avec la péroxidase couplée à la streptavidine et la réaction est faite en présence de diaminobenzidine comme substrat chromogène (Dako Kit ARK). L'anticorps primaire monoclonal anti-GFAP (Boehringer) est utilisé au 1 :400 des coupes parafines et détecté comme précédemment avec le système de révélation couplé à la péroxidase (Dako Kit ARK). L'anticorps primaire monoclonal anti-Nestine (Chemicon) est utilisé au 1 :500 des coupes cryostat (10 um) et détecté comme précédemment avec le système de révélation couplé à la péroxidase (Dako Kit ARK). Etude en microscopie électronique Les souris traitées avec du BrdU pendant trois semaines sont injectées avec le vecteur d'expression LacZ complexé à la PEI, sacrifiées quatre jours postinjection, perfusées avec 3% paraformaldéhyde et 0,2% glutaraldéhyde. Les cerveaux sont disséqués et postfixés. Des coupes sont réalisées au vibratome (90 m) et colorées avec une solution de substrat BluoGal (Gibco) pendant cinq heures à 30 C. Les coupes sont rincées avec un tampon cacodylate (0,1 M, pH7,2 ; Prolabo) et les groupements aldéhyde sont bloqués avec NH4C1 50mMol (Merck). Après un rinçage avec un tampon véronal (pH6), les coupes sont contrastées avec une solution d'acétate d'uranyle 0,5% (Fluka) dans le même tampon, puis déshydratées dans une série de bains avec un gradient d'éthanol croissant. Les coupes sont finalement incluses dans une résine LRWhite (Sigma). Pour sélectionner les régions d'expression du transgène, des coupes semi-fines de 1 um sont réalisées à partir des coupes vibratomes, pour ensuite collecter les coupes, ultra-fines (100 nm) adjacentes sur des grilles en nickel (200 mesh) afin d'effectuer l'immunohistologie. L'immuno-détection du BrdU et de GFAP sont réalisées sur la même face de la grille portant le tissu. Les coupes sont incubées trente minutes dans un tampon de saturation (tampon Sôrensen avec de la sérum albumine bovine (SAB) 1%). Les anticorps primaires, polyclonal de lapin anti-GFAP à 1:750 (Dako) et monoclonal de souris anti-BrdU à 1:25 (Caltag), sont appliqués au tissu dans le tampon Sôrensen contenant 0,2% de SAB et 0,025% de Tween 20 (toute la nuit à 4 C). Après lavage, les anticorps secondaires, IgG de chèvre anti-lapin et IgG de chèvre anti-souris couplés à des billes d'or de respectivement 20 et 10 nm, sont appliqués aux spécimens à une dilution de 1 :50. contre-coloration correspond à un traitement de quinze minutes dans l'acétate d'uranyle 4%. Les coupes sont observées à 75 kV avec un microscope électronique Hitachi H7100. Quantification luciférase L'activité du transgène est mesurée sur le tissu homogénéisé comme spécifié dans Lemkine et al. (1999). Cartographie du cerveau et comptage des cellules Pour obtenir une représentation de la localisation des cellules exprimant le transgène sur des coupes coronales successives (depuis 1,3 mm antérieur à 2,7 mm postérieur par rapport à la ligne bregma), les inventeurs ont sélectionné les coupes correspondantes au vibratome (100 um).Les cellules bleues sont comptées sur six cerveaux différents pour calculer le nombre moyen de cellules pour chaque site d'expression du transgène. Des régions représentatives des coupes sont choisies pour être dessinées sur chacune des représentations coronales composant la cartographie. REFERENCES Abdallah et al. (1996) Human Gene Therapy 7: 1947-1954. Akli et al. (1993) Nature Genet. 3: 224-228. Babinet, (1995) Medecine/Sciences 11 :1154-1157. Bajocchi et al. (1993) Nature Genet. 3: 229-234. Barba et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:4348- 4352. Barbonis et al. (1993) Nucleic Acids Res.21:2025-2029. Behr et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. 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Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives et/ou démyélinisantes. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite maladie est choisie dans le groupe composé de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose en plaque. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné à modifier le devenir des cellules souches du cerveau. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter la survie des cellules souches du cerveau. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que ledit acide nucléique est choisi parmi l'ADN simple brin, l'ADN double brin, l'ARN simple brin, l'ARN double brin, l'hybride ARN/ADN. 11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisé en ce que ledit acide nucléique est l'ADN double brin ou de l'ARN simple brin qui code au moins pour un produit protéique d'intérêt qui s'exprime efficacement dans ladite cellule. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit produit protéique d'intérêt est choisi dans le groupe composé des cytokines, des lymphokines, des interleukines, des facteurs de transcription, des facteurs de survie, des protéines anti-apoptotiques, des protéines proapoptotiques, des protéines tueuses, des facteurs de croissance, des recombinases, des intégrases, des transposases, des enzymes intervenant sur les acides nucléiques, des facteurs de différenciation, des protéines "rapporter". 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit polypeptide est la protéine anti-apoptotique Bcl-XL. 14. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit polypeptide est choisi dans la famille des Neurogénines. 15. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit polypeptide est une recombinase sélectionnée dans le groupe des recombinases sites spécifiques composé de la recombinase Cre du bactériophage P1, la recombinase F1P de Saccharomyces cerevisiae, la recombinase R de pSR1 de Zygosaccharomyces rouxii, la recombinase A de pKDl de Kluyveromyces drosophilarium, la recombinase A de pKWl de Kluyveromyces waltii, l'intégrase Int, la recombinase du système de recombinaison GIN du phage Mu, ou une variante de celles-ci. 16. Utilisation selon la revendication 15 caractérisée en ce que ladite recombinase sitespécifique catalyse la recombinaison d'un fragment d'ADN du génome de ladite cellule souche du cerveau. 17. Utilisation selon la revendication 12 caractérisée en ce que ledit polypeptide est une transposase. 18. Utilisation selon la revendication 17 caractérisée en ce que ladite transposase catalyse la transposition et l'intégration d'une séquence d'ADN dans le génome de ladite cellule souche du cerveau. 19. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit acide nucléique est un ARN anti-sens. 20. Utilisation selon les revendications 17,18 et 19 pour altérer l'expression d'un gène. 21. Utilisation selon les revendications 17 et 18 pour induire l'expression d'un gène. 22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la détection, la localisation et l'imagerie de cellules souches du cerveau, caractérisé en ce que ledit acide nucléique code pour une protéine rapporter ou constitue un marqueur générateur de signal. 23. Utilisation selon la revendication 22, caractérisé en ce que ladite protéine "rapporter" est choisie dans le groupe composé de la luciférase,la protéine de fluorescence verte (GFP), la ssGalactodidase (P-Gal), la chloramphénicol acétyltranférase (CAT). 24. Animal, à l'exception de l'homme, dont au moins une cellule souche du cerveau, a subi au moins un événement de recombinaison site-spécifique ciblée au niveau d'une séquence d'ADN d'intérêt, caractérisé en ce que ledit animal est obtenu par un procédé qui comporte les étapes de : a) obtention d'une cellule souche embryonnaire (ES) totipotente modifiée par insertion de site(s) de reconnaissance de ladite protéine recombinase site- spécifique dans ladite (lesdites) séquence(s) d'ADN d'intérêt, localisé dans un ou plusieurs chromosomes par recombinaison homologue; b) introduction de ladite cellule souche embryonnaire totipotente modifiée dans un embryon dudit organisme; c) sélection desdits animaux ayant intégré dans les cellules germinales la modification génétique; d) développement dudit animal; e) introduction d'au moins un complexe acide nucléique polymère cationique dans le cerveau dudit animal obtenu à l'étape (d) à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires, ledit acide nucléique codant au moins pour une protéine recombinase susceptible de catalyser la recombinaison entre lesdites séquences de reconnaissance de ladite recombinase; f) expression de ladite protéine recombinase dans ladite cellule. 25. Animal selon la revendication 24 caractérisé en ce qu'au moins un second complexe acide nucléique/ polymère cationique est introduit dans le cerveau dudit animal à l'étape du procédé d'obtention (e), ledit second acide nucléique codant pour un produit protéique d'intérêt choisi dans le groupe composé des cytokines, des lymphokines, des interleukines, des facteurs de transcription, des facteurs de survie, des protéines anti-apoptotiques, des protéines pro-apoptotiques, des facteurs de croissance, des recombinases, des intégrases, des transposases, des enzymes intervenant sur l'ADN, des facteurs de différenciation, des protéines "rapporter". 26. Animal destiné au criblage de composés destinés à modifier le devenir des cellules souches du cerveau, caractérisé en ce que ledit animal est obtenu par un procédé qui comporte les étapes suivantes : a) Préparation d'un complexe acide nucléique/ polymère cationique ; b) Introduction dudit complexe dans le cerveau dudit animal à proximité ou dans les cellules souches ventriculaires ; c) Pénétration dudit acide nucléique dans lesdites cellules souches. 27. Animal selon la revendication 26, caractérisé en ce que ledit complexe est introduit par voie stéréotaxique intraventriculaire. 28. Animal selon la revendication 26 ou 27, caractérisé en ce que ledit acide nucléique est de l'ADN double brin qui s'intègre dans le génome des cellules souches du cerveau. 29. Animal selon la revendication 28, caractérisé en ce que ledit ADN double brin est un vecteur choisi dans le groupe composé des transposons, des vecteurs rétroviraux, des vecteurs dérivés de virus adénoassociés. 30. Animal selon les revendications 26 ou 27, caractérisé en ce que ledit acide nucléique est un acide nucléique double brin qui est présent à l'état épisomal. 31. Animal selon la revendication 30 caractérisé en ce que ledit vecteur est auto-réplicatif. 32. Animal selon l'une quelconque des revendications 24 à 31, caractérisé en ce que ledit acide nucléique code pour un produit protéique d'intérêt dont l'expression est placée sous le contrôle d'un promoteur ou d'une région promotrice permettant l'expression du transgène de manière constitutive ou de manière spécifique d'un tissu ou d'un type cellulaire. 33. Animal selon la revendication 32, caractérisé en ce que ledit promoteur spécifique d'un tissu ou d'un type cellulaire est choisi parmi le promoteur spécifique des oligodendrocytes, de préférence le promoteur du gène codant pour la "Myelin Basic Protein" (MBP), le promoteur spécifique des neurones, de préférence le promoteur du gène codant pour la "Neuron Spécifie Enolase" (NSE), le promoteur spécifique des astrocytes. 34. Procédé de criblage de composés destinés à modifier le devenir de cellules souches du cerveau, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes : a) Mise en présence d'un animal selon les revendications 26 à 33 avec ledit composé à cribler, b) Analyse du devenir des cellules souches du cerveau.