Brevet FR2814367A1 — publié le 20020329

La présente invention concerne des compositions et méthodes pour le traitement ou la prise en charge de la douleur, à titre préventif ou curatif. L'invention réside notamment dans l'utilisation de composés ligands du récepteur NPFF pour le traitement de la douleur, ainsi que dans des méthodes et compositions utilisables à cet effet. L'invention décrit en outre des composés nouveaux, ligands du récepteur NPFF, présentant des propriétés pharmacologiques avantageuses pour le traitement de la douleur. L'invention est utilisable pour la prise en charge d'hypersensibilités à la douleur, de nature chroniques ou aiguës, persistantes ou temporaires, d'origine chirurgicale, traumatique, ou pathologique. Malgré les progrès récents de la neurophysiologie et de la neuropharmacologie, le traitement de la douleur s'avère souvent insuffisant. Parmi les agents thérapeutiques utilisés pour prendre en charge les douleurs intenses, qu'elles soient aiguës ou chroniques, les analgésiques opiacés, notamment la morphine et les morphinomimétiques (fentanyl, sufentanil, etc. ) représentent la classe pharmacologique la plus utilisée en raison de la grande efficacité de ces médicaments. Cependant, cette efficacité est parfois limitée en raison d'une résistance partielle ou totale de certaines douleurs à leurs effets analgésiques. C'est le cas de certaines douleurs neurogènes (douleurs liées à des lésions nerveuses périphériques ou centrales) ou de douleurs post-opératoires en raison d'une sensibilisation persistante à la douleur se traduisant sur le plan clinique par l'apparition d'hyperalgies, d'allodynies ou de douleurs spontanées pouvant durer ou réapparaître très longtemps après l'acte chirurgical. D'autre part, l'emploi thérapeutique de ces substances s'accompagne d'effets indésirables, tels que dépression respiratoire, ralentissement du péristaltisme intestinal, etc., et également d'un processus de tolérance se traduisant par une diminution de l'effet analgésique. Il existe donc un besoin réel pour des composés et des stratégies thérapeutiques capables de prévenir les processus de sensibilisation à la douleur et de la résistance aux analgésiques opiacés. La prévention et le traitement de ces deux processus pourraient être d'autant plus importants que l'administration d'analgésiques induit elle-même une sensibilisation à la douleur de longue durée chez l'animal (Célérier et al., 2000). Ces éléments suggèrent donc qu'à la suite d'un traitement par des analgésiques opiacés (de type morphino-mimétiques), tel que l'on peut le rencontrer à l'occasion d'actes chirurgicaux, un patient pourrait être particulièrement sensible à la douleur en période post-chirurgicale, non seulement en raison des agressions tissulaires liées à l'acte chirurgical, mais également en raison d'une sensibilité exacerbée à la douleur, induite par le traitement analgésique. La présente invention propose à présent de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement préventif ou curatif de la douleur, en particulier de sensibilités accrues à la douleur, notamment de sensibilités consécutives à la prise de composés analgésiques tels que les analgésiques opiacés. La présente invention repose notamment sur l'utilisation de ligands de petite taille du récepteur au neuropeptide FF ( NPFF ) pour inhiber les phénomènes de sensibilisation à la douleur. Les inventeurs ont en effet montré que, de manière surprenante, de tels composés étaient capables d'inhiber efficacement et de manière durable l'apparition d'hyperalgies consécutives à la prise d'analgésiques opiacés. Les résultats observés montrent que différents ligands synthétiques du récepteur NPFF possèdent cette propriété, et peuvent être utilisés pour la prise en charge des hyperalgies induites par différents analgésiques, notamment la morphine ou les morphinomimétiques. Un objet de l'invention réside donc dans l'utilisation d'un ligand synthétique du récepteur NPFF pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à inhiber l'hyperalgie induite par les composés analgésiques opiacés. L'invention concerne également des compositions, notamment des compositions pharmaceutiques, solutés, produits d'anesthésie, comprenant un composé analgésique opiacé et un ligand synthétique du récepteur NPFF. L'invention concerne aussi des méthodes de traitement de l'hyperalgie comprenant l'administration à un sujet (notamment humain) de ligands synthétiques du récepteur NPFF, de préférence d'antagonistes du récepteur NPFF. L'invention est particulièrement destinée à l'inhibition de l'hyperalgie induite par les analgésiques opiacés, et comprend avantageusement l'administration de ligands synthétiques du récepteur NPFF, de préférence d'antagonistes du récepteur NPFF, de manière préalable, concomitante ou postérieure à la prise de l'analgésique. L'invention concerne également de nouveaux ligands synthétiques du récepteur NPFF, utilisables dans la mise en #uvre des méthodes, utilisations et compositions selon l'invention et, plus généralement, dans le traitement ou la prise en charge de la douleur, de la dépendance aux opiacés et de la toxicomanie. Les ligands synthétiques sont plus particulièrement des dérivés chimiques de la région C-terminale du neuropeptide FF. L'invention est utilisable pour la prise en charge d'hypersensibilités à la douleur, de nature chronique ou aiguë, persistante ou temporaire, d'origine chirurgicale, traumatique, ou pathologique, chez l'être humain comme chez d'autres espèces mammifères. Comme indiqué, l'invention repose, de manière générale, sur l'utilisation de ligands du récepteur NPFF pour le traitement des hyperalgies. Le NPFF semble être un peptide antiopioïde (pour revue, voir Simonnet 1997). Le NPFF peut être considéré comme un neurotransmetteur (Devillers et al ;1995a), capable de s'opposer aux effets analgésiques de la morphine (Yang et al., 1985, Oberling et al., 1993), et d'être libéré au niveau du système nerveux central à la suite de l'administration de morphine chez le rat (Devillers et a1.1995b). Sur le plan pharmacologique, il a déjà été rapporté par les inventeurs que certaines molécules de synthèse possédant la séquence terminale du NPFF étaient capables de potentialiser les effets analgésiques de la morphine (Bourguignon et al., 1997). Cependant, aucun résultat antérieur ne décrit d'approche pour le traitement des hyper-sensibilisations à la douleur utilisant le récepteur NPFF. Les inventeurs ont maintenant démontré que, de manière inattendue, des composés ligands des récepteurs du NPFF étaient capables de prévenir l'hypersensibilité à la douleur de plusieurs jours apparaissant à la suite de l'administration de Fentanyl ou d'héroïne. Il s'agit, à notre connaissance, de la première mise en évidence qu'un ligand des récepteurs NPFF prévient les effets hyperalgiques (de longue durée) induits par l'administration d'analgésiques opiacés. Le mécanisme d'action pouvant rendre compte d'un tel effet pharmacologique d'aussi longue durée est encore inconnu dans la mesure où une seule administration de RF2 ou de RF3 (ligands synthétiques du récepteur NPFF), juste avant le Fentanyl ou l'héroïne, ne permettait pas d'envisager des effets aussi durables. Ce résultat inattendu ne pouvait être envisagé sur la base des données déjà rapportées (Bourguignon et al., 1997) et ouvre une voie d'intérêt pharmacologique très particulière. Il est en effet peu probable qu'un dipeptide (même modifié) comme le RF2 ou le RF3, rapidement dégradable in vivo comme tout peptide, puisse agir pendant plusieurs jours pour s'opposer à l'effet d'une possible libération de NPFF (non démontrée dans son caractère durable à la suite d'une seule administration d'analgésique opiacé) à la suite de l'administration de Fentanyl ou d'héroïne. Il s'agit donc également à notre connaissance de la première mise en évidence qu'un antagoniste des récepteurs d'un peptide antiopioïde prévient à long terme (jours) les effets hyperalgiques de longue durée induits par l'administration d'analgésiques opiacés. Notre hypothèse, qui reste à vérifier, est que le système NPFF exercerait un rôle permissif sur l'expression des systèmes facilitateurs de la nociception induite par l'administration d'un analgésique opiacé. L'invention propose donc une nouvelle approche thérapeutique pour la prise en charge préventive ou curative des hyperalgies. Le terme hyperalgie désigne au sens de l'invention tout état de sensibilisation accrue à la douleur, notamment toute hyper-sensibilisation à la douleur ainsi que la perception d'une douleur en réponse à un stimulus perçu comme non douloureux en temps normal (allodynie). Il peut s'agir d'hyperalgiés prolongées, brèves, importantes ou modérées. La détection, la mesure et la caractérisation de la présence d'une hyperalgie peuvent être réalisées par des tests cliniques classiques (observation, etc. ). D'une manière générale, il semble que l'administration d'analgésiques opiacés à des sujets mammifères s'accompagne toujours d'une hyperalgie, de sorte que l'invention peut être utilisée chaque fois qu'un analgésique opiacé est administré à un sujet. Au sens de la présente invention, le terme inhiber signifie réduire ou supprimer, de manière partielle ou totale, transitoire ou prolongée. La capacité à inhiber l'hyperalgie et le degré de cette inhibition peuvent être déterminés selon différents tests connus de l'homme du métier. Par ailleurs, le terme inhiber désigne aussi bien l'inhibition de l'apparition (par exemple pour un traitement préventif) que l'inhibition du développement ou de la durée (pour un traitement curatif) de l'hyperalgie. Préférentiellement, on utilise dans le cadre de la présente invention des ligands synthétiques ayant la capacité d'inhiber de 30% au moins, plus préférentiellement de 50% au moins, encore plus préférentiellement de 80% au moins, l'hyperalgie induite par les composés analgésiques opiacés. Comme le montre les exemples, les méthodes et composés selon l'invention sont particulièrement avantageux puisqu'ils permettent d'obtenir une prévention quasi-totale de l'hyperalgie. Sans être lié par des mécanismes fonctionnels particuliers, les inventeurs proposent que l'approche selon l'invention puisse fonctionner selon un processus de tout ou rien, comme un rétro-contrôle positif qui une fois déclenché ne peut que se développer, conduisant à prévenir totalement l'hyperalgie. Dans un mode particulier, l'invention réside dans l'utilisation de ligands synthétiques du récepteur NPFF pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à inhiber à long terme (de préférence sur 1 jour, plus préférentiellement sur 1 à 3 jours) l'hyperalgie induite par les composés analgésiques opiacés. Les Ligands Synthétiques Le terme ligand synthétique désigne au sens de l'invention tout composé capable de se lier au récepteur NPFF, différent du ligand endogène (c'est-à-dire du NPFF). Il s'agit donc généralement de composés obtenus par synthèse, qu'il s'agisse d'une synthèse chimique, biologique, génétique, enzymatique, etc., ou d'une combinaison de ces voies d'obtention. Les ligands synthétiques selon l'invention sont préférentiellement des composés de petite taille, qui sont moins sensibles aux peptidases et donc métaboliquement plus stables que des composés de taille supérieure, tels des tétrapeptides. Typiquement, les ligands selon l'invention sont des composés ayant une masse molaire inférieure à 800, par exemple de type di-peptide ou équivalent. Les ligands synthétiques de l'invention sont avantageusement sélectifs du récepteur NPFF, c'est-à-dire présentent une affinité plus élevée pour le récepteur NPFF que pour d'autres récepteurs de neurotransmetteurs. Des ligands encore plus préférés sont des antagonistes du NPFF. Cependant, comme il sera démontré dans la suite du texte, des ligands synthétiques selon l'invention peuvent présenter une activité vis-à-vis de récepteurs différents, notamment une dualité d'action, c'est-à-dire une affinité importante pour le récepteur NPFF et également pour un (ou plusieurs) autre (s) de récepteur (s). l'invention décrit des composés ayant une affinité importante pour le récepteur NPFF et également pour un récepteur opioïde (de type mu). Un tel profil d'action morphinomimétique est avantageux dans la mesure où de tels composés peuvent présenter par eux mêmes un effet analgésique intrinsèque. Des ligands particuliers au sens de l'invention sont des composés de nature peptidique, dérivés de la structure du neuropeptide FF. En particulier, des ligands synthétiques selon l'invention sont des dérivés peptidiques comprenant une partie de la région C-terminale du neuropeptide FF, de préférence les acides aminés C-terminaux Arg-Phe, sur laquelle différentes modifications structurales peuvent être introduites. Les résultats présentés dans les exemples montrent ainsi que des composés dérivés du dipeptide Arg-Phe possèdent la faculté de lier le récepteur NPFF et d'inhiber l'hyperalgie induite par les analgésiques. Des exemples spécifiques de tels composés sont notamment les composés RF2 et RF3. Par ailleurs, la présente demande décrit également la mise au point, la synthèse et la caractérisation de nouveaux composés, ligands du récepteur NPFF, utilisables pour les applications mentionnées ci-avant. Ainsi, la présente invention a également pour objet des composés de formule générale (I) telle que définie ci-après. L'invention concerne aussi des compositions, notamment pharmaceutiques, comprenant un composé de formule générale (I) et un véhicule acceptable pharmaceutiquement et, éventuellement, un composé analgésique, plus particulièrement un analgésique opiacé. Les composés peuvent être sous forme de sels, sous forme racémique, ou d'énantiomères isolés ou mélangés. L'invention concerne en outre l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la douleur ou de l'hyperalgie, en particulier en association ou combinaison avec un composé ou traitement analgésique, notamment opiacé. L'invention concerne également des méthodes de traitement de la douleur ou de l'hyperalgie comprenant l'administration à un sujet d'un composé de formule générale (I). L'invention concerne aussi une composition comprenant un composé analgésique et un composé de formule (I), pour une utilisation simultanée, séparée ou espacée dans le temps. Les composés selon l'invention répondent donc préférentiellement à la formule générale (I), sous forme L, D ou L/D, dans laquelle : .-L- représente soit (CH2)m, m pouvant représenter 2,3 ou 4 ; soit un groupe de formule dans laquelle n vaut 0 ou 1 ; . A est un atome de soufre ou un groupe NR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe dans lequel n vaut 0 ou 1 et X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino ; . R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aralkyle, . R3 est soit un groupe -(CH2)p-W dans lequel p vaut 1, 3 ou 6 et W est choisi parmi - un atome d'hydrogène, - un groupe dans lequel R6 est un groupement alkyle, aryle ou aralkyle, un groupe dans lequel R7 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Rg est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, - un groupe-OH ou -OMe, un groupe dans lequel Y1 est un atome d'oxygène ou de soufre, ou - un groupe phényle, phényle substitué ou hétéroaryle, soit un groupe en configuration L, D ou L/D, dans lequel R9 est un groupe avec n ayant une valeur de 0 ou 1 et X1 étant tel que défini ci-avant, et RIO est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle ; soit R2 et R3 forment ensemble un cycle de formule dans laquelle U est un groupement CH2 ou NR11, R11 étant un groupement alkyle, aryle ou aralkyle ; . R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupe dans lequel n vaut 0 ou 1 et X1 est tel que défini ci-avant, et . R5 est un groupe de formule-CO(CH2)qAr ou -SO2(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar comprend un groupement aromatique, substitué ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tricycliques ayant de 2 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence de 6 à 12 atomes de carbone. Les groupes aralkyle sont des groupes alkyle tels que définis ci-dessus, substitués par au moins un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Les groupes alkoxy correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -0- (éther). Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par hétéroatome on entend un atome choisi parmi 0, N et S. Par ailleurs, les groupes ci-dessus peuvent porter un ou des substituants choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, carboxy, (CI-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di- (CI-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro- (C2-CI2)-arylaminocabonyle, mono- ou di-(C6-CI2)-aryl- ou hétéro-(C2-Ci2)-aryl-(Cr C6) -alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C1-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (CI-C6)-alkyle, (C3-Cg)- cycloalkyle, (C2-CI2)-aryle, hétéro-(C2-Ci2)-aryle, (C6-CI2)-aryl-(CI-C6)-alkyle, hétéro- (C2-Ci2)-aryl-(CrC6)-alkyle, (Ci-C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-C,2)aroyle, ou (C6-C12)-aryl-(CI-C7)-alcanoyle. Des composés particuliers au sens de l'invention sont ceux de formule (I) dans lesquels Ar représente un groupe aromatique choisi parmi les groupements cycliques à 1, 2 ou 3 noyaux cycliques condensés suivants : dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0,1 ou 2, X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, amino ou acylamino. De manière préférée, dans les composés de l'invention R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar comprend un groupement aromatique, substitué ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. Encore plus préférentiellement, R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar représente un groupement aromatique choisi parmi dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0,1 ou 2, X1, X2, X3 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino. Des exemples spécifiques et préférés de mise en #uvre sont les composés dans lesquels R5 est un groupe indolyle ou benzoyle substituté. D'autre part, dans la formule générale (1), on préfère les composés dans lesquels R3 est un groupe en configuration L, D ou L/D, dans lequel . R9 est un groupe dans lequel n est 1 et X1 est tel que défini dans la revendication 1, et . RIO est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, de préférence un atome d'hydrogène. Des composés préférés de formule générale (I) ci-dessus sont également des composés dans lesquels : - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - L est -(CH2)3-, et/ou - A est le groupe NH. Une famille préférée de composés est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle . R4 est un atome d'hydrogène, . R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar représente un groupement aromatique choisi parmi dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0,1 ou 2, Xi, X2, X3 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino. . R2 est un atome d'hydrogène, . R3 est un groupe en conformation L, D ou L/D, dans lequel R9 est un groupe dans lequel n est 1 et X1 est tel que défini ci-dessus, et RIO est un atome d'hydrogène . L est - (CH2)3-, et . A est le groupe NH. Les composés selon l'invention sont particulièrement avantageux dans la mesure où ils possèdent une affinité significative (de préférence une CI50 inférieure à 0,1 M) pour le récepteur NPFF, et sont capables de moduler la réponse à la douleur. De manière inattendue, les composés de l'invention possèdent également une affinité pour d'autres récepteurs, notamment le récepteur opioïde , avantageusement une CI50 inférieure à 0,1 M. Ainsi, les exemples présentés montrent notamment que, de manière inattendue, le remplacement du phényle en position R5 dans RF2 par un groupe indole permet d'augmenter d'un facteur 10 l'affinité des composés pour le récepteur . Les composés de l'invention possèdent en outre des propriétés pharmacologiques améliorées. Ainsi, la présence du groupe RI ou d'un atome de soufre permet d'abaisser la basicité du groupe guanidine et ainsi d'améliorer la pénétration des composés et leur biodisponibilité. Les propriétés biologiques, physiques et pharmacologiques des composés confèrent à ces molécules des avantages importants et des applications nouvelles, comme décrit dans la présente demande. Ces composés sont donc utilisables dans le traitement de l'hyperalgie, de la douleur, de la dépendance aux opiacés, de la toxicomanie, etc. Des composés préférés au sens de l'invention sont décrits dans les exemples, notamment les composés 4,7, 13, 18, 24-45. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 4-8 et peuvent être mises en #uvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Les composés analgésiques Les composés analgésiques utilisés dans le cadre de la présente invention sont généralement des composés opiacés, c'est-à-dire des composés agissant sur les récepteurs opioïdes. Il s'agit, de manière préférée, de composés morphiniques, notamment de la morphine ou de morphino-mimétiques, c'est-à-dire de composés dérivés de la morphine et/ou agissant sur un ou des récepteurs de la morphine et/ou recrutant une ou des voies métaboliques communes avec la morphine. A titre d'exemples particuliers, on peut citer notamment les composés suivants : morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanyl, héroïne et méthadone. L'invention est tout particulièrement adaptée pour inhiber l'hyperalgie induite par la morphine, le fentanyl ou l'héroïne. Les ligands ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc, les voies intraveineuse, intra-musculaire et sous-cutanée étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Selon une variante particulière, le ligand selon l'invention est administré par la même voie que le composé analgésique, par exemple sous forme de perfusion. Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la douleur observée, de l'analgésique concerné, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. Les résultats présentés dans les exemples indiquent néanmoins que des injections répétées ne sont pas nécessaires dans de nombreux cas pour obtenir une inhibition importante de l'hyperalgie. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux, assurant aux sujet une prise en charge efficace et durable de la douleur. La présente invention peut être utilisée pour la prise en charge préventive ou curative des hyperalgies dans de multiples situations, telles que survenant ou associées à des traitements aigus, chroniques, d'origine chirurgicale, traumatique ou pathologique. Elle est applicable à tout mammifère, notamment l'être humain, mais également aux animaux, notamment domestiques ou d'élevages, en particulier les chevaux, chiens, etc. Elle est particulièrement adaptée à la prévention ou au traitement des processus d'hypersensibilité à la douleur induits par l'administration ponctuelle d'analgésiques opiacés, comme les morphinomimétiques puissants (par exemple la morphine ou le Fentanyl ou leurs dérivés), réalisée à l'occasion d'actes chirurgicaux ou de traumatisme. Elle est également utilisable pour la prévention ou le traitement de douleurs chroniques chez des patients atteints de pathologies telles que le cancer, les brûlures, etc., pour lesquels des analgésiques (tels la morphine) peuvent être administrés de façon durable, éventuellement sous forme retard. Les ligands des récepteurs du NPFF peuvent également être utilisés pour prévenir ou réduire, de façon très significative, les processus de tolérance permettant ainsi de réduire les doses quotidiennes de morphine améliorant par là même le tableau clinique des patients (effets secondaires des morphinomimétiques tels, par exemple, que les troubles intestinaux). Les composés selon l'invention présentent en outre l'avantage d'une meilleure maniabilité sur le plan thérapeutique (moins d'effets secondaires) que les antagonistes des récepteurs NMDA, capables également de prévenir l'hyperalgie induite par les analgésiques opiacés, dans la mesure où leurs cibles dans le système nerveux central sont beaucoup plus limitées que celle des récepteurs NMDA (voir cartographie des récepteurs NPFF dans Allard et al.,1992). Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prise en charge, préventive ou curative, de la douleur. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitati fs. Légende des Figures Figure 1 : de la valeur du seuil nociceptif évaluée par le test de Randall-Sellitto (évocation du cri de l'animal en réponse à un stimulus nociceptif mécanique, i.e pression exercée sur une patte, exprimé en grammes chez des rats recevant du sérum physiologique (groupe NaCI) ou RF2. Chaque groupe expérimental est formé de 10 animaux. Les valeurs du seuil nociceptif sont représentées en moyenne +/-SEM. L'analyse de variance (ANOVA) à 2 facteurs n'indique ni effet temps, ni effet groupe. Figure 2 : de RF2 (5mg/kg) potentialise l'effet analgésique du Fentanyl et prévient l'hyperalgie de longue durée (jours) induite par l'administration de Fentanyl. Figure 3 : de RF3 (5mg/kg) potentialise l'effet analgésique du Fentanyl et prévient l'hyperalgie de longue durée (jours) induite par l'administration de Fentanyl. Figure 4 : Voie de synthèse (1) des ligands synthétiques au départ de N[alpha]-tert- Butyloxycarbonyl-Nw-Nitro-L-Arginine 1. Figure 5 : Voie de synthèse (2) des ligands synthétiques au départ de N[alpha]-tert butyloxycarbonyl- L- Arginine 5. Figure 6 : Voie de synthèse (3) des ligands synthétiques au départ de N[alpha],#-bis- Benzyloxycarbonyl-L-Ornithine 8. Figure 7 : de synthèse (4) des ligands synthétiques au départ du N[alpha]-tert- Butyloxycarbonyl-N"-Méthyl-N'' '3-bis-Benzyloxycarbonyl- L-Arginine 15 (Xue et al, Tetrahedron Letters 1995,1,55-58). Figure 8 : Voie de synthèse (5) des ligands synthétiques au départ de N[alpha]-tert- Butoxy-3-Nitro-L-Phénylglycine 19 (Lee et al, Bioorg ; Med. Chem. ; EN ; 7 ; 6 ;1999 ;1097-1104). A - PROPRIETES ANTI-HYPERALGIQUES IN VIVO DE LIGANDS DU RECEPTEUR NPFF Matériels et Méthodes 1. Produits utilisés Le Fentanyl et la Naloxone proviennent de Sigma-Aldrich (Saint Quentin Fallavier, France). Les composés RF2 et RF3 sont des analogues dipeptidiques de l'extrémité carboxylique (Arg-Phe-NH2) du NPFF sur laquelle a été greffé un groupement phényle. Tous ces molécules ont été dissoutes dans une solution saline physiologique (0,9%) et administrées par voie sous-cutanée (100 ul/100 g de poids corporel). Les sujets contrôle ont reçu un volume égal de solution saline. 2. Animaux Toutes les expériences ont été réalisées sur des rats mâles Sprague-Dawley de 300 à 350 grammes (Iffa Credo, France). Les rats sont groupés à raison de 5 par cage ; l'eau et la nourriture leur sont fournis à volonté. Tous les animaux sont élevés dans des conditions identiques de température (23 1 C) dans une animalerie présentant alternativement des périodes d'éclairement (7h à 19h) et d'obscurité ( 19h à 7h). Chaque expérience comporte deux lots de 10 rats dont l'entretien quotidien est assuré par l'expérimentateur lui-même afin d'éviter au maximum toute perturbation des animaux. Les tests pharmacologiques et les soins apportés aux animaux ont suivi les règles d'éthique établies par le Comité de l'Association internationale de lutte contre la douleur (IAPS, 1993). 3. Mesure expérimentale effectuée : du seuil nociceptif Le seuil nociceptif a été déterminé par le poids minimum supporté par la patte postérieure gauche de l'animal jusqu'à l'émission d'un cri, selon la méthode de Randall-Selitto modifiée (Kayser et Guibaud, 1990). L'appareil de Randall-Selitto permet d'exercer une pression croissante et régulière sur la patte de l'animal ; valeur de l'intensité de pression (exprimée en grammes) exercée sur la patte est lue à l'émission du cri sur une échelle graduée le long de laquelle un index se déplace. Afin d'éviter toute lésion des tissus de la patte, la pression maximale (cut-off) est fixée à 600g. Nous avons retenu ce test pour notre expérimentation car il fait intervenir un stimulus de nature mécanique, mettant en jeu une réponse intégrée supra-spinale (cri), alors que le test de retrait de la queue, souvent utilisé dans ce type d'étude (impliquant un stimulus de nature thermique), fait intervenir une réponse à composante purement réflexe. 4. Protocole expérimental 4.a. Familiarisation des animaux avec l'expérimentation Les expériences doivent être réalisées sur des animaux non stressés, afin d'éviter toute libération de peptides opioïdes endogènes susceptibles de modifier leur seuil nociceptif de base. Pour cette raison les animaux doivent être familiarisés avec : - leur nouvel environnement : leur arrivée à l'animalerie, les rats sont placés en cages collectives (5 par cage) et laissés au repos pendant 2 jours. - l'expérimentateur : les manipule une heure par jour pendant les deux semaines suivantes (de 13h à 14h). - les conditions expérimentales : animaux sont pesés quotidiennement. Au moins une heure avant le début des manipulations, les animaux sont transférés de l'animalerie à la salle d'expérimentation (12h) puis sont mis en présence de l'appareil de Randall-Selitto sans subir de stimulus nociceptif. 4. b. Expérimentation A la suite de cette période d'habituation, les animaux sont soumis au protocole expérimental. Deux jours avant l'expérimentation proprement dite (J-2 et J- 1) et le jour même (J0) deux mesures quotidiennes sont réalisées à 30 minutes d'intervalle, afin de vérifier la stabilité du seuil nociceptif des animaux. Pour chaque expérience, 20 animaux sont appariés au hasard en deux groupes de 10 rats et une mesure du seuil nociceptif de base est effectuée pour tous les rats. Le premier groupe reçoit une injection sous-cutanée de RF2 ou RF3 (2. 5; 5 ou lOmg/kg) et le deuxième groupe (animaux témoins) reçoit une injection sous-cutanée de sérum physiologique. Les expériences sont réalisées en aveugle (l'expérimentateur ne sait pas quelles sont les seringues contenant le RF2/RF3 ou le sérum physiologique). Trente minutes après ce pré-traitement (temps To), tous les animaux reçoivent : - soit 4 injections de Fentanyl (60 pg/kg, s. c.) au rythme d'une injection toutes les 15minutes, - soit 4 injections de sérum physiologique au même rythme d'une injection toutes les 15 minutes (contrôle). Le seuil nociceptif est mesuré alors toutes les trente minutes jusqu'au retour à la valeur basale. Les cinq jours suivant (J1-J5) cette expérience, le seuil nociceptif des animaux est évalué quotidiennement par deux mesures séparées par un intervalle de temps de trente minutes. Si le seuil nociceptif est retourné à sa valeur de base à J5, une injection de naloxone (lmg/kg, s. c.) est pratiquée afin d'évaluer le niveau de fonctionnement des systèmes opioïdes endogènes qui pourrait masquer, par contre réaction, une éventuelle prolongation d'activité des systèmes facilitateurs de la nociception, dont parmi eux les systèmes antiopioïdes qu'il soient NPFFergiques ou autres (CCK, Nociceptine....). 5. Analyse statistique Les résultats, exprimés en valeur moyenne ( erreur standard) sont comparés à l'aide d'une analyse de variance (ANOVA) à un ou deux facteurs (influence du temps et/ou du traitement sur l'évolution du seuil nociceptif). Dans chaque expérience et pour les deux groupes de rats, la stabilité du seuil nociceptif basal à J-2, J-1, JO a été déterminée avant l'expérience par une ANOVA à un facteur dans chaque lot et à deux facteurs entre les deux lots (temps et/ou traitement) . Lorsque l'ANOVA détecte des différences intra-lot et/ou inter-lot à la suite de l'injection d'une substance, un test statistique post-hoc est pratiqué. Le test de Dunnett est utilisé pour préciser les différences dans l'évolution des seuils nociceptifs des animaux. Les amplitudes de l'analgésie induite par le Fentanyl, seul ou combiné à un prétraitement par RF2 ou RF3 ont été caractérisées par la détermination des aires sous la courbe et ont été comparées statistiquement à l'aide du test "t " de Student. Une différence est considérée comme étant significative pour une probabilité P 6. Validation de la procédure expérimentale Pour chacune des expériences réalisées, l'ANOVA effectuée sur les valeurs obtenues avant toute administration de substances pharmacologiques (contrôle) n'a jamais révélé de différences significatives du seuil nociceptif entre les 2 groupes d'animaux (pas d'effet groupe), ni de variations significatives du seuil nociceptif des animaux au cours du temps (pas d'effet temps), ni de leur interaction (ANOVA 2 facteurs, P > 0. 05), pour chacun des jours précédant l'expérimentation. Ceci suggère que le seuil nociceptif des animaux est identique pour les deux groupes d'animaux et qu'il est stable au cours du temps. Ces résultats suggèrent que ces conditions expérimentales sont adéquates pour permettre d'étudier avec rigueur l'influence de diverses drogues sur la valeur du seuil nociceptif. Pour ces mêmes expériences, la valeur de la première mesure du seuil nociceptif (choisie comme étant la valeur de référence, voir Figures) évaluée le jour de l'expérimentation, avant l'administration de drogue, chez les rats témoins n'est pas significativement différente de celle du second groupe d'animaux (test "t" de Student, P > 0.05). Il est donc possible de comparer le seuil nociceptif entre les deux groupes d'animaux après l'administration de drogue pour chaque expérience. Exemple 1 : Le ligand synthétique du récepteur NPFF, RF2, prévient l'hyperalgie induite par le Fentanyl. Cet exemple illustre la capacité de ligands synthétiques du récepteur NPFF à prévenir le développement de l'hyperalgie induite par des analgésiques opiacés. Les expériences ont été réalisées dans les conditions décrites dans les matériels et méthodes. Les résultats obtenus sont présentés sur les Figures 1 et 2. Les résultats obtenus montrent ( 1.) que le ligand synthétique RF2 ne provoque à lui seul pas d'analgésie et (2. ) que le ligand synthétique RF2 à une dose de 2,5 mg/kg ne potentialise pas l'effet analgésique du fentanyl, et que l'administration du même composé RF2 à la dose de 5mg/kg potentialise l'effet analgésique du Fentanyl et prévient l'hyperalgie de longue durée induite par l'administration de Fentanyl. 1. Les résultats présentés sur la Figure 1 montrent que l'administration de RF2 aux doses de 2. 5, 5 ou 10 mg/kg, s.c., ne provoque à elle seule aucun changement de la valeur du seuil nociceptif (voir Figure 1, pour la dose de 5mg/kg). 2. Les résultats présentés sur la Figure 2 montrent que l'administration de RF2 à la dose de 2. 5 mg/kg (s. c.) ne modifie ni l'amplitude, ni la durée de l'effet analgésique du Fentanyl (4 x 60uk/kg). En revanche, l'administration de RF2 à une dose de 5mg/kg (voir Figure 2) ou de 10 mg/kg potentialise l'effet analgésique du Fentanyl et prévient l'hyperalgie de longue durée induite par l'administration de Fentanyl. Plus particulièrement, la Figure 2 montre l'évolution de la valeur du seuil nociceptif évaluée par le test de Randall-Sellitto (évocation du cri de l'animal en réponse à un stimulus nociceptif mécanique, i.e pression exercée sur une patte, exprimé en grammes) chez des rats traités par du Fentanyl (4 injections de fentanyl à 15 minutes d'intervalle ; 60 ug/kg par injection, s.c.). Les mesures sont effectuées toutes les 30 minutes le jour d'administration des drogues puis quotidiennement les jours suivants. Chaque groupe expérimental est formé de 10 animaux. Les 2 groupes de rats ont été traités, 30 minutes avant l'injection de fentanyl, soit par du sérum physiologique (groupe NaCI), soit par du RF2 (5mg/kg, s. c.) dans le groupe RF2. Les valeurs du seuil nociceptif sont représentées en moyenne +/-SEM. Au jour 5 (J5), une injection de naloxone est pratiquée (1 mg/kg, s. c.) et le seuil nociceptif mesuré 5 minutes après cette injection de l'antagoniste opiacé, puis toutes les 30 minutes jusqu'au retour à la valeur de base du seuil nociceptif. L'analyse de variance (ANOVA) à 2 facteurs montre un effet temps et un effet groupe. L'analyse post-hoc (test de Dunnet) indique une différence significative entre les 2 groupes (p Exemple 2 : Le ligand synthétique du récepteur NPFF, RF3, prévient l'hyperalgie induite par le Fentanyl. Cet exemple illustre la capacité de ligands synthétiques du récepteur NPFF à prévenir le développement de l'hyperalgie induite par des analgésiques opiacés. Les expériences ont été réalisées dans les conditions décrites dans les matériels et méthodes. Les résultats obtenus sont présentés sur la Figure 3. Les résultats présentés montrent que l'administration de RF3 à une dose de 5mg/kg ou de 10 mg/kg potentialise l'effet analgésique du Fentanyl et prévient l'hyperalgie de longue durée induite par l'administration de Fentanyl. En particulier, la Figure 3 représente l'évolution de la valeur du seuil nociceptif évaluée par le test de Randall-Sellitto (évocation du cri de l'animal en réponse à un stimulus nociceptif mécanique, i.e. pression exercée sur une patte, exprimé en grammes) chez des rats traités par du Fentanyl (4 injections de fentanyl à 15 minutes d'intervalle ; 60 g/kg par injection, s.c.). Les mesures sont effectuées toutes les 30 minutes le jour d'administration des drogues puis quotidiennement les jours suivants. Chaque groupe expérimental est formé de 10 animaux. Les 2 groupes de rats ont été traités, 30 minutes avant l'injection de fentanyl, soit par du sérum physiologique (groupe NaCI), soit par du RF3 (5mg/kg, s. c.) dans le groupe RF3 . Les valeurs du seuil nociceptif sont représentées en moyenne +/-SEM. Au jour 5 (J5), une injection de naloxone est pratiquée (lmg/kg, s. c.) et le seuil nociceptif mesuré 5 minutes après cette injection de l'antagoniste opiacé, puis toutes les 30 minutes jusqu'au retour à la valeur de base du seuil nociceptif. L'analyse de variance (ANOVA) à 2 facteurs montre un effet temps et un effet groupe. L'analyse post-hoc (test de Dunnet) indique une différence significative entre les 2 groupes (p B - SYNTHESE DE LIGANDS SYNTHETIQUES DU RECEPTEUR NPFF Exemple 3: Préparation du diacétate de Na-Phénylacétyl-L-Arginine-L- Phénylalaninamide (4) au départ de Na-tert-Butyloxycarbonyl-N!1I-Nitro-LArginine 1 (Méthode 1) 3.1. Préparation du NU-tert-Butyloxycarbonyl-NÛJ-Nitro-L-Arginine-L-Phenylalanineamide 2 Dissoudre 0,87 g (2,75 mmoles) de N"-tert-Butyloxycarbonyl-N '-Nitro-L-Arginine 1 dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre et refroidir à - 40 C, dans un bain d'acétone/carboglace, le milieu réactionnel sous argon. Rajouter 0,38 ml (2,75 mmoles) de triéthylamine puis goutte à goutte 0,36 ml (2,75 mmoles) de chloroformate d'isobutyle. Laisser sous agitation pendant 2 minutes (formation d'un précipité blanc) puis rajouter rapidement 500 mg (2,5 mmoles) de chlorhydrate de phénylalaninamide et 0,38 ml (2,75 mmoles) de triéthylamine. Laisser le milieu revenir à température ambiante et maintenir sous agitation pendant 4 heures. Evaporer à sec et reprendre dans le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Laver ensuite la phase organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer puis évaporer. Obtention de 800 mg d'une huile jaune. Purification sur colonne de silice : éluant : acide acétique/méthanol (9/1). Obtention de 650 mg de produit blanc cassé. Rdt : 50% CCM : éluant : acide acétique/méthanol (9/1) : Rf = 0,62 F = 97 C 'H RMN (200 MHz, DMSO-d6 + D20): 8 1,31 (s, 9H, C(CH3)3); 1,43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,68 (m, 2H, CH2- CH(NH2)-CO) ; 2,76 (m, 2H, NH-CH2-CH2- CH2) ; 3,01 (d, 2H, C6H5-CH2) ; 3,93 (t, 1 H, CH2-C//(NH2)CO) ; 4,62 (t, 1 H, C6H5-CH2-C//) ; 7,10-7,40 (m, 5H, H arom.). 3.2. Préparation du NU-phénylacétyl-NW-Nitro-L-Arginine-L-Phénylalaninamide 3 Dissoudre 650 mg (1,40 mmoles) du dipeptide précédemment formé dans 18 ml d'un mélange acide acétique/acide chlorhydrique (2/1) et laisser réagir 3 heures à température ambiante. Evaporer à sec. Plusieurs azéotropes sont effectués successivement avec de l'éthanol puis du cyclohexane. On obtient 560 mg de chlorhydrate. Rdt : 100% 'H RMN (200 MHz, D20) : 8 1,46 (m, 2H, CH2-C//2-CH2) ; 1,70 (m, 2H, CH2CH(NH2)-CO); 2,99 (m, 2H, NH-CHrCH2-CHÛ; 3,10 (d, 2H, CHS-CH2) ; 3,83 (t, 1H, CH2-C//(NH2)-CO) ; 4,85 (t, 1H, C6H5-CH2-CH) ; 7,10-7,40 (m, 5H, H arom.). Dans un bicol sous argon, dissoudre 200 mg (0,498 mmole) du chlorhydrate obtenu dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et refroidir le milieu réactionnel à -20 C. Rajouter 0,15 ml (0,55 mmole) de triéthylamine et laisser agiter pendant 10 minutes. Rajouter ensuite goutte à goutte 0,072 ml (0,55 mmole) de chlorure de phénylacétyle. Laissez revenir à température ambiante pendant 3 heures. Evaporer à sec et reprendre avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Extraire 4 fois avec de l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur du sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Obtention de 140 mg d'une huile jaune. Purification sur colonne de silice : éluant : Acétate d'éthyle/ Méthanol (9/1). Obtention de 100 mg de produit pur sous forme de poudre blanche. Rdt : 42% CCM : éluant : Acétate d'éthyle/ Méthanol (9/1) : Rf = 0,63 F = 203 C 'H RMN (200 MHz, DMSO-d6 + D20): # 1,45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,60 (m, 2H, CH2-CH-(NH-CO)-CO) ; 2,95-3,15 (m, 4H, NH-C//2-CH2-CH2 et C6H5CH2); 3,50 (d, 2H, NH-CO-CH2-C6H5) ; 4,20 (t, 1H, CH2-CH-(NH-CO-)-CO) ; 4,40 (m, 1 H, CH-CH2-C6G5) ; 7,18-7,22 (m, 1 OH, H arom.). 3.3. Préparation du Diacétate de N#-Phénylacétyl-L-Arginine-L-Phénylalaninamide 4 Hydrogéner pendant une nuit 100 mg (0,2 mmoles) du produit 3 obtenu précédemment, dissous dans du méthanol contenant 10% d'acide acétique glacial, à 40 psi en présence de 10% Pd/C. Filtrer et concentrer sous vide. Obtention de 70 mg de poudre brune. Rdt : 95% F > 220 C 'H RMN (200 MHz, DMSO-d6 + D20) : 8 1,45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,60 (m, 2H, CH2-CH-(NH-CO-)-CO) ; 2,95-3,15 (m, 4H, NH-C//2-CH2-CH2 et C6H5-C//2) ; 3,50 (d, 2H, NH-CO-CH2-C6H5) ; 4,10 (t, 1H, CH2-CH-(NH-CO-)- CO) ; 4,36 (m, 1H, CH-CH2-C6H5) ; 7,18-7,22 (m, 10H, H arom.). Exemple 4 : Préparation du chlorhydrate de N -[(1H)-Indole-2-carbonyl]- L-Arginine-L-Phényl alaninamide (7) au départ de Na-Cbz-L-Arginine 5 (Méthode 2) 4.1. Préparation du Chlorhydrate de Na-Carboxy-L-Arginine Anhydride 6 Placer 300 mg (0,87 mmole) de chlorhydrate de Na-Cbz-L-Arginine 5 dans 12 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous argon. Ajouter 0,3 ml (3,2 mmoles, 3,6 éq) de tribromure de phosphore et porter le mélange à reflux (t'extérieure = 60 C) jusqu'à dissolution totale du produit de départ (environ 4 heures). Evaporer à sec le tétrahydrofurane. Mettre à la pompe à vide pendant 1 heure pour bien sécher l'huile obtenue. L'huile cristallise dans du chloroforme. Décanter le chloroforme puis triturer rapidement à l'éther, le décanter. Reprendre de nouveau dans l'éther, décanter et sécher sous vide. On obtient un solide blanc très hygroscopique. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8 1,50-1,80 (m, 4H, -CH-CH2-CH2); 2,90- 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 4,40-4,50 (m, 1H, CH-CH2-CH2). 4.2. Préparation du Chlorhydrate de Na-[( 1 H)-Indole-2-Carbonyle]-L-Arginine-L- Phénylalanineamide 7 Au chlorhydrate de N -carboxy-L-arginine anhydride 6 obtenu précédemment on ajoute 0,142 g (8,7.10 moles) de L-Phénylalaninamide puis 10 ml d'eau. Laisser une nuit à 60 C (t extérieure). Après refroidissement du milieu réactionnel, ajouter 0,1g (8,7.10 moles) de bicarbonate de sodium pour obtenir un pH de 9-10. Ajouter alors 0,1 ml (8,7.10-4 moles) de chlorure d'indoloyle. Laissez sous agitation 3 heures en veillant à ce que le pH se maintienne à 9-10. Acidifier jusqu'à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique IN. Extraire trois fois à l'acétate d'éthyle puis évaporer à sec la phase aqueuse. Le brut de réaction est purifié par chromatographie liquide haute performance. Colonne Vydac C18phase inverse Débit 10 ml/min Gradient eau + 0,1% TFA-MeOH (98 : 2 à 60 :40 en 5 min puis 48 : 52 en 26 min). TR HPLC : 28,7 min., produit lyophilisé Rdt : 10% 'H RMN (300 MHz, MeOD) : 5 1,57-1,64 (m, 2H, CH-CH2-CH2) ; 1,77-1,89 (m, 2H, CH2-CH-NH) ; 2,90-2,97 (m, 2H, CH2-C6Hs) ; 3,15-3,32 (m, 2H, NH-CH2) ; 4,52-4,57 (m, 1H, CH2-CH NH) ; 4,66-4,79 (m, 1H, CH-CH2-C6Hs); 7,02-7,22 (m, 7H, H arom.) ; 7,45-7,50 (d, J=7. 5, 1H, H arom.) ; 7,57-7,63 (d, J=7. 5, 1H, H arom. ) Exemple 5: Préparation du chlorhydrate du Na-Benzoyl-N '-Méthyl-LArginine-L-Phénylalanine amide (13) au départ de Na -bis-Benzyloxycarbonyl-LOrnithine 8 (Méthode 3) 5.1. Préparation du N -Carboxy-N"'-Benzyloxycarbonyl-L-Ornithine Anhydride 9 Dissoudre 17,2 g (43 mmoles) de Na'"'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-Ornithine 8 dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous argon, et refroidir la solution à 10 C (t extérieure). Ajouter 9,8 g (47 mmoles, 1,1 éq) de pentachlorure de phosphore. Agiter pendant 1h30. Evaporer à sec le tétrahydrofurane. Reprendre le résidu sirupeux dans un minimum d'acétate d'éthyle et faire cristalliser le N-carboxyanhydride en ajoutant de l'éther. Filtrer, laver à l'éther et sécher sous vide. Obtention de 11,9 g d'une poudre blanc cassé. Rdt : 95% F = 102 C IR : 2 bandes caractéristiques 1790 et 1852 cm-' 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6): # 1,4-1,8 (m, 4H, -CH-CH2-CH2-) ; 3,01 (q, 2H, J=6.0, -CH2-NH-) ; 4,44 (t, 1H, J=6.1, -CH-CH2) ; 5,01 (s, 2H, -O-CH2-Ph- ) ; 7,3-7,4 (m, 6H, H arom. et -NHCbz); 9,10 (s, 1H, -NH-CH- échangeable D20). 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 25,58 (-CH-CH2-CH2-) ; 29,05 (-CH-CH2- CH2-) ; 57,32 (-CH-CH2 -) ; 65,77 (-CH2-Ph) ; 128,87 et 128,25 (-CH arom.) ; 137,78 (-C quaternaire arom.) ; 152,46 (-NH-C(O)O-) ; 156,72 (BnO-C(O)O-) ; 172,04 (-CH-C(O)O-). 5.2. Préparation du Chlorhydrate de N'-Benzoyl-L-Omithine-L-Phénylalanineamide 10 Dissoudre 0,5 g (1,71 mmoles) de l'anhydride 9 dans 3 ml de diméthylformamide sec. Refroidir le mélange à - 40 C (t extérieure). Ajouter une solution de Lphénylalanineamide 0,35 g (1,71 mmoles) dans 3 ml de chloroforme contenant 0,19 ml (1,71mmoles) de N-Méthylmorpholine. Laisser remonter à température ambiante puis chauffer à 60 C (t extérieure) pendant 30 minutes. Après refroidissement de la solution, additionner 0,19 ml (1,71 mmoles) de chlorure de benzoyle dissout dans 1 ml de chloroforme . Abandonner sous agitation le milieu réactionnel pendant 12 heures. Evaporer le chloroforme à l'évaporateur rotatif. Verser la diméthylformamide restant dans 50ml d'eau et agiter pendant lh. Puis refroidir le milieu réactionnel à 0 C pendant 4 heures et filtrer. Laver les cristaux obtenus plusieurs fois à l'éther. On obtient 0,75 g d'une poudre blanche qu'on solubilise dans 25 ml de méthanol et 0.15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On y ajoute 70 mg de Pd/C à 10% et le milieu réactionnel est hydrogéner à 60 psi pendant 18 heures. Après filtration du catalyseur sur terre d'infusoire, on évapore à sec. On obtient 420 mg d'une poudre blanche après trituration dans l'éther et filtration. Rdt : 95% F = 233 C [[alpha]D] :-18 C (c = 5 mg/ml, méthanol) 1H RMN (200 MHz, CD30D) : 8 1,55-1,95 (m, 4H, C//2-CH(NH)-CO et CH2- CH2-CH2); 2,85-3,25 (m, 4H, C6H5-CH2 et NH2-CH2) ; 4,55 (m, 2H, CH2- CH(NH)-CO et C6H5-CH2-C//) ; 6,95 (m, 5H, CJl5-CH2); 7,35 (m, 3H, CJl5- CO) ; 7,80 (d, J=7. 0, 2H, C6H5-CO). Analyse centésimale : Analyse calculée à partir de C21H26N4O3, HCl : C% : 60,21 ; H% : 6,50 ; N% : 13,37. Trouvé : C% : 60,20 ; H% : 6,48 ; N% : 13,32. 5.3. Préparation du N"-Benzoyl-N -thiouréido-L-Norvaline-Phenylalaninamide 11 Rajouter 0,5 g ( 1,2 mmoles) de chlorhydrate de N'-benzoyl-L-Omithine-L- Phénylalaninamide 10 à un mélange de chloroforme (100 ml) et d'eau (100 ml) contenant 0,4 g (4,0 mmoles, 3,3 éq) de carbonate de calcium et 0,1 g (1,2 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium. Laisser sous agitation pendant 5 minutes puis rajouter 0,12 ml (1,5 mmoles, 1,2 éq) de thiophosgène. Maintenir une agitation vigoureuse pendant 2 heures. Filtrer et séparer la phase organique et la phase aqueuse. Laver le précipité (sels minéraux) avec de l'éthanol pour récupérer le produit de réaction relativement peu soluble dans le chloroforme. Rassembler les phases organiques et concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans 100 ml de méthanol, refroidir à 0 C et faire buller de l'ammoniaque pendant 10 minutes. Laisser sous agitation pendant 2 heures puis concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle-méthanol 9/1) pour obtenir 0,35 g d'un solide blanc. Rdt : 66% F = 183 C [[alpha]D] : -25,6 (c = 5 mg/ml, méthanol) 'H RMN (200 MHz, CD30D) : 8 1,45-1,85 (m, 4H, CH2-CH(NH)-CO et CH2- CHrCH2); 2,85-3,20 (m, 4H, C6Hs-CH2 et NH2-CS-NH-CH2); 4,45 (m, 2H, CH2-C//(NH)-CO et C6H5-CH2-CH) ; 7,00 (m, 5H, H arom.) ; 7,35 (m, 3H, H arom.) ; 7,80 (m, 2H, H arom.) 5.4. Préparation du NU-Benzoyl-NÚJ -tert-butyloxycarbonyl-NûJ'-Méthyl-L-Arginine-L- Phénylalaninamide 12 Dissoudre 0,55 g (1,24 mmoles) du thiourée 11 obtenu précédemment et 0,15 ml (2,48 mmoles, 2 éq) de iodométhane dans 20 ml d'acétonitrile et laisser sous agitation pendant 16 heures. Concentrer sous vide pour obtenir 0,71 g de produit blanc. Reprendre dans un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de 10 ml de 1,4-dioxanne. Rajouter à ce mélange 0,32 g de dicarbonate de di-tert-butyle et laisser sous agitation pendant 24 heures. Concentrer le dioxanne et extraire avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide pour obtenir 0,55 g de S-Me isothiourée de couleur jaune. Rdt : 80% F = 105 C 'H RMN (200 MHz, CDC13 + D20) : 8 1,49 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1,60-2,00 (m, 4H, CH2-CH(NH)-CO et CH2-C//2-CH2) ; 2,42 (s, 3H, S-CH3) ; 3,05 (m, 2H, C6HsCH2) ; 3,25 et 3,45 (m, 2H, C(CH3S)-NH-CHZ) ; 4,65 (m, 2H, CH2-C//(NH)-CO et C6H5-CH2-C//) ; 7,05 (m, 5H, C6H5-CH2) ; 7,35 (m, 3H, H arom.) ; 7,80 (m, 2H, H arom. ) Dissoudre 0,55 g (0,98 mmoles) de S-Me isothiourée obtenu dans 100 ml d'acétonitrile et refroidir la solution à 0 C. Rajouter ensuite 0,16 ml (1,17 mmoles) de triéthylamine, 1 ml (1,96 mmoles) d'une solution de méthylamine 2N/tétrahydrofurane, puis 0,25 g (1,47 mmoles) de nitrate d'argent. Laisser sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. Filtrer sur célite pour éliminer les sels d'argent et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle-méthanol 9/1 + 5% triéthylamine) pour obtenir 0,20 mg de solide blanc. Rdt : 38% Rf (AcOEt-MeOH 9/1 +5% TEA) : 0. 54 F = 124 C 'H RMN (200 MHz, DMSO-d6 + D20): 8 1,32 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1,38-1,55 (m, 4H, CH2-CH(NH)-CO et CH2-CH2-CH2) ; 2,67 (s, 3H, NH-CH3) ; 2,75 (m, 1H, C(CH3NH)-NH-CHZ) ; 2,95 (m, 3H, C(CH3NH)-NH-CHz et C6H5-CH2) ; 4,32- 4,45 (m, 2H, CH2-C//(NH)-CO et C6H5-CH2-#) ; 7,05 (m, 5H, C6H5-CH2), 7,35 (m, 3H, H arom.) ; 7,80 (m, 2H, H arom.) 5.5. Préparation du Chlorhydrate du N -Benzoyl-N"'-Méthyl-L-Arginine-L- Phénylalanine amide 13 Dans un bicol doté d'un tube de garde contenant du chlorure de calcium dissoudre 0,18 g de l'amine protégée obtenue précédemment dans 8 ml d'acétate d'éthyle anhydre et faire buller HC1 gaz pendant 5 minutes. Suivre par CCM (Acétate d'éthyle) la disparition du produit de départ. Filtrer le précipité blanc formé (0,14 g). Rdt : 90% F = 127 C [[alpha]D] : -28 (c = 5 mg/ml, MeOH) 'H RMN (200 MHz, CD30D): 8 1,45-1,75 (m, 4H, CH2-CH(NH)-CO et CH2- CH2-CH2); 2,75 (s, 3H, NH-CH3) ; 2,95 (m, 1H, C(CH3NH)-NH-CH2) ; 3,15 (m, 3H, C(CH3NH)-NH-CH2 et C6H5-CH2) ; 4,45-4,75 (m, 2H, CH2-C//(NH)-CO et C6H5-CH2-CH2) ; 7,00 (m, 5H, C6H5-CH2) ; 7,35 (m, 3H, H arom.) ; 7,80 (m, 2H, H arom. ). Exemple 6 : Préparation du chlorhydrate de Na-Benzoyl-Na-Méthyl-L- Arginine-L- Phénylalanine amide (18) au départ de Na-tert-Butyloxycarbonyl-Na- Méthyl-Nw,w di-benzyloxycarbonyl-L-Arginine 15(méthode 4) Au départ du N"-tert-Butyloxycarbonyl-N -Méthyl- N"''W di-benzyloxycarbonyl-L- Arginine 15 et en suivant le mode opératoire du couplage avec la L-Phénylalaninamide décrit dans l'exemple 3 (méthode 1), le dipeptide amide 16 est obtenu avec un rendement de 53%. Ce dipeptide amide 16 est ensuite déprotégé en milieu acide et acylé par le chlorure de benzoyle toujours dans les conditions des réactions décrites dans l'exemple 3 (méthode 1 ).On obtient ainsi le composé 17. La déprotection des groupements benzyloxycarbonyles est effectuée par hydrogénation comme décrit dans l'exemple 3 (méthode 1) en remplaçant l'acide acétique par de l'acide chlorhydrique concentré en quantité stoechiométrique. Le rendement global pour la formation de 18 est de 35%. F = 90 C 1H RMN : (300 MHz, DMSO-d6): 8 1,48 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,70 (m, 2H, NH-C//2-CH(NH2)-CO) ; 1,70 (s, 3H, NCH3) ; 2,80-3,12 (m, 4H, C6H5-CHz et NH-CH2-CH2-CH2); 4,30-4,37 (m, 1H, CH2-CH-NH) ; 4,42-4,47 (m, 1H, CHCH2-C6H5) ; 7,11-8,05 (m, 10H, H arom.) Exemple 7 : Préparation du chlorhydrate du Na-Benzoyl-3-guanidino-N- Phénéthyl-L-Phényl glycinamide 24 au départ N -tert-Butyloxycarbonyle-3-Nitro- L-Phénylglycine 19 (méthode 5) 7. 1. Préparation du Na-tert-Butyloxycarbonyle-3-Nitro-N-Phénéthyl-L- Phénylglycinamide 20 Dissoudre 12,7 g (43,0 mmoles) de Na-tert-Butyloxycarbonyle-3-Nitro-L- Phénylglycine 19 et 7,4 g (64,5 mmoles, 1,5 éq) de N-hydroxysuccinimide dans 400 ml de 1,4-dioxanne. Rajouter goutte à goutte 9,7 g (47,3 mmoles, 1,1 éq) de DCC dissous dans 100 ml de 1,4-dioxanne et maintenir sous agitation pendant 12 heures. Séparer la DCU formée par filtration et concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle et laver avec 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur du sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide pour obtenir 16,1 g d'une huile jaune utilisée telle quelle pour la suite. Dissoudre l'huile jaune précédemment obtenue dans 600 ml de 1,4-dioxanne et rajouter goutte à goutte 6,2 ml (49,2 mmoles) de Phénéthylamine. Maintenir sous agitation pendant 2 heures puis concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans 750 ml d'acétate d'éthyle et laver avec 500 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Triturer dans l'éther et filtrer pour obtenir 13,6 g de solide blanc. Rdt : 79% F = 175 C 'H RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 1,43 (s, 9H, C(CH3)3)) ; 2,73 (t, J=7.5, 2H, CH2- CHZ-CHS) ; 3,41-3,64 (m, 2H, CHZ-CHZ-C6H5) ; 5,15 (s, 1H, CH-NH- C(CH3)3) ; 5,70 et 5,95 (deuxs échangeables D2O, 2H, CO-NH-C(CH3)3 et CO- NH-CH2) ; 6,98-7,01 (m, 2H, H arom.) ; 7,19-7,23 (m, 3H, H arom.) ; 7,50 (t, J=8. 0, 1 H, Hb) ; 7,63 (d, J=7. 6, 1H, Hc) ; 8,17-8,19 (m, 2H, Ha et Hd) 7. 2. Préparation du Na-Benzoyl-3-Nitro-N-Phénéthyl L- Phénylglycinamide 21 Dans un bicol muni d'un tube de garde contenant du chlorure de calcium, dissoudre 1,2 g (3,0 mmoles) du produit 20 précédemment obtenu dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Refroidir à 0 C et faire barboter HC1 gaz pendant 5 minutes. Suivre sur CCM (Acétate d'éthyle) la disparition du produit de départ. Filtrer le précipité blanc qui s'est formé. Rajouter de l'éther au filtrat, laisser refroidir à 0 C et refiltrer pour obtenir en tout 1,0 g de solide blanc sous forme de chlorhydrate. Rdt : 95% F = 220 C 'H RMN (200 MHz, CD30D) : # 2,64 (t, J=7. 5, 2H, CH2-CH2-C6H5) ; 3,20-3,46 (m, 2H, CH2-CH2-C6H5) ; 5,15 (s, 1H, CH-NH2) ; 7,01-7,03 (m, 2H, H arom.) ; 7,10-7,13 (m, 3H, H arom.) ; 7,73 (t, J=8. 0, 1H, Hb) ; 7,96 (d, J=7.6, 1 H, Hc) ; 8,26 (d, J=8. 4, 1 H, Ha) ; 8,43 (s, 1 H, Hd) ; 8,94 (s large échangeable D20, 3H, NH2 et //CI) Dans un bicol sous argon, dissoudre 3,0 g (8,93 mmoles) du chlorhydrate précédemment obtenu dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre et porter le milieu réactionnel à -20 C. Rajouter 3,0 ml (21,4 mmoles, 2,4 éq) de triéthylamine et laisser agiter pendant 10 minutes. Rajouter ensuite goutte à goutte 1,3 ml (10,7 mmoles, 1,2 éq) de chlorure de benzoyle. Laisser le milieu revenir à température ambiante et maintenir l'agitation pendant 3 heures. Concentrer sous vide et reprendre avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur du sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Triturer à l'éther pour obtenir 3,1 g de solide blanc. Rdt : 83% F = 174 C 'H RMN (200 MHz, CDCl3) : ô 2,70 (t, J=7.5, 2H, CH2-CHz-CHS) ; 3,30-3,66 (m, 2H, CHz-CHZ-C6H5) ; 5,96 (d, J=7.5, 1H, CH-NH-CO) ; 6,10 (s échangeable D20, 1H, CO-N//-CH2) ; 6,95-7,10 (m, 5H, CH2-CH2-C6H5) ; 7,45-7,60 (m, 5H, CO-C) ; 7,75-7,85 (m, 2H et 1H échangeables D20, Hb et CH-NH-CO) ; 7,95 (d, J=7,6, 1 H, Hc) ; 8,16 (d, J=8. 4, 1H, Ha) ; 8,30 (s, 1H, Hd) 7.3. Préparation du N'-Benzoyl-3-Amino-N-Phénéthyl L-Phénylglycinamide 22 Hydrogéner à 70 psi pendant 7 heures 3,0 g (7,45 mmoles) du produit 21 précédemment obtenu dissous dans 60 ml d'éthanol en présence de 0,3 g de Pd/C à 10%. Filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle - Hexane 2/1) pour obtenir 2,1 g de solide blanc. Rdt : 75% F = 124 C 'H RMN (200 MHz, CDC13): 8 2,65 (t, J=7. 5, 2H, CH2-CH2-C6H5) ; 3,35 et 3,50 (m, 2H, CH2-CH2-C6H5) ; 3,60 (s élargi échangeable D20, 2H, CH-C6H4- NH2); 5,50 (d, J=7,5 ; 1H, CH-NH-CO); 6,15 (s, échangeable D20, 1H, CO- NH-CH2) ; 6,60 (d, J=8. 3, 1H, H arom.) ; 6,70 (m, 2H, H arom.) ; 7,00 (d, J=8. 5, 2H, H arom.) ; 7,10-7,30 (m, 4H, H arom.) ; 7,40-7,55(m, 3H, H arom. ) ;7,65 (d échangeable D20, J=8. 0, 1 H, CH-NH-CO) ; 7,79-7,82 (m, 2H, H arom.). 7.4. Préparation du N"-Benzoyl-3-(N,N'-di(tert-Butyloxycarbonyl)guanidino)-N- Phénéthyl-L-Phénylglycinamide 23 Dissoudre 0,80 g (2,14 mmoles) du produit obtenu précédemment dans 30 ml de diméthylformamide et ajouter 0,98 ml (7,08 mmoles, 3,3 éq) de triéthylamine et 1,37 g (4,70 mmoles, 2,2 éq) de N,N'-di(tert-butyloxycarbonyl)-S-méthylisothiourée. Refroidir à 0 C et ajouter 0,62 g (2,35 mmoles, 1,1 éq) de chlorure de mercure. Agiter pendant 3 heures. Diluer dans 50 ml d'acétate d'éthyle et filtrer sur terre d'infusoire. Rincer avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis laver avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Récupérer le filtrat et séparer les deux phases. Laver la phase organique avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle) pour obtenir 0,78 g de solide blanc. Rdt : 60% F = 103 C 'H RMN (200 MHz, CDC13) : 8 1,45 (s, 18H, C(CH3)3) ; 2,65 (t, J=7. 5, 2H, CH2-CH2-C6H5) ; 3,35-3,50 (m, 2H, C//2-CH2-C6H5) ; 5,55 (d, J=7. 5, 1H, CH- NH-CO) ; 6,20 (s, échangeable D20, 1H, CO-N//-CH2) ; 7,00-7,90 (m, 14H, H arom.) 7.5. Préparation du Chlorhydrate du Na-Benzoyl-3-guanidino-N-Phénéthyl-L-Phényl glycinamide 24 Dans un bicol muni d'un tube de garde de chlorure de calcium, dissoudre 0,60 g (0,97 mmoles) du produit 23 précédemment obtenu dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Refroidir à 0 C et faire barboter HC1 gaz pendant 5 minutes. Suivre par CCM (éluant : Acétate d'éthyle) la disparition du produit de départ. Filtrer le précipité blanc qui s'est formé. Rajouter de l'éther au filtrat, laisser refroidir à 0 C et refiltrer pour obtenir en tout 0,42 g de solide blanc. Rdt : 90% F = 128 C [[alpha]D] : -28 (c=2 mg/ml, méthanol) Analyse centésimale : Analyse calculée à partir de C24H26N5O2Cl : C% : 61,33 ; H% : 6,00 ; N% : 14,90 ; Cl% : 7,54. Trouvée : C% : 60,79 ; H% : 5,87 ; N% : 14,85 ; Cl% : 7,82 'H RMN (200MHz, Duo) : 8 2,71 (t, J=7.5, 2H, CHZ-CH2-C6H5) ; 3,35-3,51 (m, 2H, C//2-CH2-C6H5) ; 5,42 (s, 1H, CH-NH-CO) ; 7,05-7,12 (m, 6H, H arom.) ; 7,21-7,25 (m, 2H, H arom.) ; 7,38-7,43 (m, 3H, H arom.) ; 7,50-7,56 (m, 1 H, H arom.) ; 7,64-7,67 (m, 2H, H arom.) Exemple 8 : Synthèse de Ligands synthétiques En suivant les méthodes de synthèses décrites dans les exemples 3-7, les composés suivants ont été préparés. Numéro Nom de produit Méthode 4 Acétate de Na-Phénylacétyl-L-Arg-L-Phe-NH2 1 25 Acétate de N[alpha]-Benzoyl-L-Arg-Tic-NH2 1 26 Acétate de N[alpha]-Benzoyl-L-Arg-Atc-NH2 1 27 Acétate de Na-Adamantan-l-yl-L-Arg-L-Phe-NH2 1 28 Acétate de Na-Benzoyl-L-Arg-D-Phe-NH2 1 29 Acétate de Na-Cyclohexoyl-L-Arg-L-Phe-NH2 1 30 Acétate de N'-Acetyl-L-Arg-L-Phe-NH2 1 31 Acétate de Na-Pivaloyl-L-Arg-L-Leu-NH2 1 32 Acétate de N'-Pivaloyl-L-Arg-OMe-L-Tyr-NH2 1 33 Acétate de N[alpha]-Pivaloyl-L-Arg -L-Tyr-NH2 1 34 Acétate de N[alpha]-Pivaloyl-L-Arg -L-Trp-NH2 1 7 Chlorhydrate de Na-[(lH)-Indole-2-carbonyl]-L-Arg-L-Phe-NH2 2 35 Chlorhydrate de Na-(4-chloro-Benzoyl)-L-Arg-L-Phe-NH2 2 36 Chlorhydrate de Na-(4-chloro-Benzoyl)-L-Arg-D-Phe-NH2 2 37 Chlorhydrate de Na-(3-chloro-Benzoyl)-L-Arg-L-Phe-NH2 2 38 Chlorhydrate de Na-(3-chloro-Benzoyl)-L-Arg-D -Phe-NH2 2 39 Chlorhydrate de Na-(3,4-dichloro-Benzoyl)-L-Arg-D,L-Phe-NH2 2 40 Chlorhydrate de Na-(2-chloro-Benzoyl)-L-Arg-D,L-Phe-NH2 2 41 Chlorhydrate de Na-(4-méthyl-Benzoyl)-L-Arg-L-Phe-NH2 2 42 Chlorhydrate de Na-(4-méthoxy-Benzoyl)-L-Arg-L-Phe-NH2 2 43 Chlorhydrate de N'-(4-nitro-Benzoyl)-L-Arg-D,L-Phe-NH2 2 44 Sulfonate de NU-Benzènesulfonyl-L-Arg-L-Phe-NH2 2 45 Chlorhydrate de NU-Cinnamoyl-L-Arg-D,L-Phe-NH2 2 13 Chlorhydrate de Na -Benzoyl-Nm-Me-L-Arg-L-Phe-NH2 3 10 Chlorhydrate NU-benzoyl-L-Orn-L-Phe-NH2 3 11 Na- Benzoyl-N ÚJ-thiouréido-L-Nor-Val-L-Phe-NH2 3 18 Chlorhydrate de Na-Benzoyl-Na-Me-L-Arg-L-Phe-NH2 4 24 Acétate de Na-Benzoyl-3-guanidino-N-Phénéthyl-L-phényl-Gly- 5 NH2 Exemple 9 : Liaison des ligands au récepteur NPFF a) Synthèse du radioligand Le remplacement, dans la structure du NPFF, de la phénylalanine en partie N-terminale par une tyrosine permet le radiomarquage par iodination directe du phénol de la tyrosine en présence de [125I]Na et de chloramine T, selon un procédé modifié par Miller et al (1984). b) Préparation membranaire de moelle épinière de rat Tampon : Tris/HCl : 50 mM, pH 7,4, température 4 C. Toutes les étapes de la préparation sont conduites à 4 C. Trois moelles épinières sont prélevées rapidement sur des rats mâles Wistar adultes préalablement décapités. Débarrassés des méninges, elles sont aussitôt plongées dans le tampon glacé pour être ensuite broyées 30s à l'Ultraturrax (rapport 1/20, poids/volume). L'homogénat (20ml) ainsi obtenu est soumis à une série de centrifugations (Sorvall RC- 5B). c) Protocole/Résultats L'incubation des membranes avec le radioligand (L*) (liaison totale) est conduite à 25 C jusqu'à l'équilibre dans 50 ml de tampon additionné de 0,5% de sérum-albumine bovine (BSA) et de 120 mM de NaCl (tampon de liaison). Parallèlement, la liaison nonspécifique est déterminée avec un large excès de ligand froid (L) (1 uM). La réaction est initiée par l'addition des membranes au L*, ou au mélange L* + excès de L. Elle est arrêtée par addition de 1 ml de tampon albuminé (2%) glacé (4 C). Ensuite, le mélange est centrifugé (5min, 10 000g, 4 C, Jouan MR 14. 11). Le surnageant contenant le ligand libre est éliminé en aspirant à l'aide d'une pompe à vide, puis des lavages avec le même tampon albuminé, centrifugations et aspirations sont alternées deux fois supplémentaires. La radioactivité du complexe Récepteur-L* renfermé dans le culot de membranes est finalement quantifiée par spectrométrie au compteur gamma. Pour l'étude de saturation à l'équilibre, les membranes sont incubées en présence de concentrations croissantes (0,01 à 0,4 nM) de L* pendant 150min à 25 C dans le tampon de liaison. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de 1 M de L. Pour l'étude de la liaison des composés de l'invention, le déplacement de la liaison du L* est mesurée. Pour cela, le L* (0,05 nM) est incubé avec les membranes (0,2 mg/ml) en présence de concentrations croissantes de L ou du ligand synthétique de l'invention. La liaison non-spécifique est déterminée comme ci-dessus. Dans les conditions du test ci-dessus, les ligands synthétiques selon l'invention possèdent la capacité de lier le récepteur NPFF avec une CI50 pouvant varier de 5 nM à 500 nM. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Allard et al., Neuroscience, 1992, 49, 101-116. Bourguignon et al., Proceeding International Symposium on Medicinal Chemistry, 1997, 35-44. Célérier et al., Brain Research, 1999, 847, 18-25. Célérier et al., Anesthesiology, 2000,92, 465-472. Devillers et al, J. Neurochemistry, 1995a, 64,1567-1575. Devillers et al, J. Brain Research, 1995b, 700,173-180. Kayser et Guilbaud, Pain (1990) 353. Larcher et al., Neuroscience, 1998, 84, 583-589. Laulin et al., Eur. J. Neuroscience, 1998,10, 782-785. Laulin et al., Neuroscience, 1999, 89, 631-636. Mc Nally et al., Neuroscience and Behavioural Reviews, 1999, 23, 1059-1078. Oberling et al., Peptides, 1993, 14, 919-924. Rothma, R. B. Synapse, 1992,12, 129-138. Simonnet G. Société française de la douleur, 1997, Yang et al., PNAS, 1985, 82, 7757-7761 Xue et al, Tetrahedron letters, 1995, 1, 55-58 Lee et al, Bioorg. Med. Chem. ;EN ;7,6,1999,1097-1104 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un ligand synthétique du récepteur NPFF pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à inhiber l'hyperalgie induite par les composés analgésiques opiacés. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour inhiber l'hyperalgie induite par la morphine et les morphinomimétiques. 3. Utilisation selon la revendication 2, pour inhiber l'hyperalgie induite par un composé analgésique opiacé choisi parmi la morphine, le fentanyl, le sufentanil, l'héroïne et la méthadone. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le traitement ou la prise en charge d'hypersensibilités à la douleur, de nature chronique ou aiguë, persistante ou temporaire, d'origine chirurgicale, traumatique, ou pathologique, chez l'être humain. 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ligand synthétique est un antagoniste du récepteur NPFF. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ligand synthétique est un composé dérivé de la région C-terminale du neuropeptide FF. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ligand synthétique est un composé de formule générale (I) telle que définie dans l'une des revendications 11 à 21. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ligand synthétique est administré par voie systémique, de préférence intraveineuse, sous cutanée ou intramusculaire. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour le traitement de l'hyperalgie chez des patients atteints de cancer ou brûlés. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement de l'hyperalgie post-opératoire. 11. Composés de formule générale (I), sous forme L, D ou L/D, dans laquelle : .-L- représente soit (CH2)m, m pouvant représenter 2, 3 ou 4 ; soit un groupe de formule dans laquelle n vaut 0 ou 1 ; . A est un atome de soufre ou un groupe NR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe dans lequel n vaut 0 ou 1 et X, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino ; . R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aralkyle, . R3 est soit un groupe -(CH2)p-W dans lequel p vaut 1, 3 ou 6 et W est choisi parmi - un atome d'hydrogène, un groupe dans lequel R6 est un groupement alkyle, aryle ou aralkyle, - un groupe dans lequel R7 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et R8 est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, - un groupe-OH ou -OMe, - un groupe dans lequel Y1 est un atome d'oxygène ou de soufre, ou - un groupe phényle, phényle substitué ou hétéroaryle, soit un groupe en configuration L, D ou L/D, dans lequel R9 est un groupe avec n ayant une valeur de 0 ou 1 et X1 étant tel que défini ci-avant, et RIO est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle ; soit R2 et R3 forment ensemble un cycle de formule dans laquelle U est un groupement CH2 ou NR11, R11étant un groupement alkyle, aryle ou aralkyle ; . R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupe dans lequel n vaut 0 ou 1 et X1 est tel que défini ci-avant, et . R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr ou -S02(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar comprend un groupement aromatique, substitué ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Ar représente un groupe aromatique choisi parmi les groupements cycliques à 1, 2 ou 3 noyaux cycliques condensés suivants : dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0,1 ou 2, X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, amino ou acylamino. 13. Composés selon la revendication 11 ou 12, caractérisés en ce que R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0, 1 ou 2 et Ar comprend un groupement aromatique, substitué ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar représente un groupement aromatique choisi parmi dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0,1 ou 2, X1, X2, X3 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino. 15. Composés selon la revendication 14, caractérisés en ce que R5 est un groupe indolyle ou benzoyle substituté. 16. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que R3 est un groupe en configuration L, D ou L/D, dans lequel . R9 est un groupe dans lequel n est 1 et X1 est tel que défini dans la revendication 1, et .R10 est un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aralkyle. 17. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que RIO est un atome d'hydrogène. 18. Composés selon l'une quelconque des revendications 11à 17, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 19. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 18, caractérisé en ce que L est -(CH2)3-. 20. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 19, caractérisé en ce que A est le groupe NH. 21. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que : . R4 est un atome d'hydrogène, . R5 est un groupe de formule -CO(CH2)qAr dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et Ar représente un groupement aromatique choisi parmi dans lesquels Z est un atome de carbone ou d'azote, Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NX5, n vaut 0, 1 ou 2, XI, X2, X3 et X5, identiques ou différents, étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement carboxamide, trifluorométhyle, alkoxy, amino ou acylamino. . R2 est un atome d'hydrogène, . R3 est un groupe en configuration L, D ou L/D, dans lequel R9 est un groupe dans lequel n est 1 et X1 est tel que défini dans la revendication 1, et RIO est un atome d'hydrogène . L est -(CH2)3-, et . A est le groupe NH. 22. Composition comprenant un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 11 à 21 et un véhicule acceptable pharmaceutiquement. 23. Composition comprenant un composé analgésique et un composé de formule (I) selon l'une des revendications 11 à 21, pour une utilisation simultanée, séparée ou espacée dans le temps. 24. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 11 à 21, comprenant la transformation chimique d'un composé de départ choisi parmi la N[alpha]-tert- Butyloxycarbonyl-N"'-Nitro-L-Arginine 1, la Na-tert butyloxycarbonyl- L- Arginine 5, la Na,w-bis-Benzyloxycarbonyl-L-Ornithine 8, la N"-tert-Butyloxycarbonyl-N"-MéthylNc"'0)'-bis-Benzyloxycarbonyl- L-Arginine 15 et la N'-tert-Butoxy-3-Nitro-L- Phénylglycine 19.