Brevet FR2818147A1 — publié le 20020621

Nouvelle application thérapeutique d'un dérivé de la thiénylcyclohexylamine La présente invention concerne l'utilisation d'une thiénylcyclohexylamine, seule ou en association avec d'autres substances à activité pharmaceutique, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la douleur et/ou la nociception. L'invention concerne également un produit comprenant une thiénylcyclohexylamine et au moins une substance analgésique, et une composition pharmaceutique le contenant. Ce produit est particulièrement intéressant également pour prévenir les effets facilitateurs de la douleur (hyperalgie) induits paradoxalement par les substances opiacées à la suite de leur effet analgésique. Par le terme douleur, il faut comprendre"l'expérience désagréable émotionnelle et sensorielle associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel ou décrite par le patient en de tels termes" (définition selon l'InternaI Association for the study of Pain (IASP)). Par la suite, dans la présente demande, le terme douleur est utilisé indépendamment pour désigner la douleur ou la nociception. L'invention a donc pour objet l'utilisation de la thiénylcyclohexylamine répondant à la formule 2-méthyl-l- (I-pipéridinyl)-1- (2-thiényl) cyclohexane, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la douleur. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation de la thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus, pour le traitement de la douleur aiguë. La thiénylcyclohexylamine peut être utilisée seule ou en association avec d'autres substances à activité pharmaceutique susceptibles de prévenir et/ou traiter la douleur. La thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus, est décrite dans le brevet EP 396734. Compte tenu de l'existence de 2 carbones asymétriques, cette thiénylcyclohexylamine peut être sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs. La préparation des diastéréoisomères de la 1-thiénylcyclohexylamine est décrite dans le brevet US 5972952. L'invention a également pour objet l'utilisation de la thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est associée à au moins une autre substance à activité pharmaceutique, et préférentiellement à un analgésique. De manière très préférentielle, l'analgésique est un analgésique opiacé qui sera utilisé à forte dose à l'occasion d'acte chirurgical ou de manière répétée lors de la prise en charge de douleurs rebelles ou chroniques. Parmi les analgésiques opiacés couramment utilisés, on peut citer le fentanyl, sufentanil, alfentanil, codéine, péthidine, rémifentanil, morphine, tramadol, buprénorphine, nalbuphine, sulfate de morphine, chlorhydrate d'hydromorphone, sulfate de morphine enrobé. L'invention a également pour objet un produit comprenant la thiénylcyclohexylamine répondant à la formule 2-méthyl-1- (l-pipéridinyl)-1- (2-thiényl) cyclohexane sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs, et au moins une substance analgésique en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter et/ou prévenir la douleur. De préférence, l'analgésique est un analgésique opiacé. Préférentiellement, l'analgésique opiacé associé à la thiénylcyclohexylamine est choisi parmi fentanyl, alfentanil, codéine, péthidine, rémifentanyl, morphine, tramadol, buprénorphine, nalbuphine, sulfate de morphine, chlorhydrate d'hydromorphone, sulfate de morphine enrobé, et très préférentiellement l'analgésique opiacé est le fentanyl. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, un produit contenant la thiénylcyclohexylamine tel que défini ci-dessus, sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs, associée avec au moins une substance analgésique. L'invention a plus particulièrement pour objet également une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un médicament tel que défini ci-dessus. La thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus, peut être administrée à une dose comprise entre 0,001 et 10 mg/kg, de préférence entre 0,01 et 1 mg/kg. Les substances qui lui sont éventuellement associées telles que les substances analgésiques opiacées, connues en pharmacologie, sont administrées aux doses habituellement conseillées dans les domaines de la douleur et de la nociception. La thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus ainsi que les substances à activité pharmaceutique qui lui sont éventuellement associées, peuvent être administrées par les voies classiques d'administration telle que orale, intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse. Elles peuvent être administrées simultanément ou séparément, par des voies d'administration identiques ou différentes. De préférence, la thiénylcyclohexylamine est administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée et les substances à activité pharmaceutique qui lui sont éventuellement associées telles que les substances analgésiques, sont administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Dans le cas où la thiénylcyclohexylamine est associée à au moins une substance analgésique, la gacyclidine peut être administrée avant l'administration de la substance analgésique. Enfin l'invention a également pour objet l'utilisation de la thiénylcyclohexylamine telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament susceptible de prévenir les hyperalgies et/ou allodynies induites par un analgésique opiacé. En effet, comme cela est présenté dans la partie expérimentale (cf. phase 2), le traitement par le fentanyl, analgésique opiacé très largement utilisé en milieu hospitalier à l'occasion d'actes chirurgicaux, induit une allodynie pendant plusieurs jours. Cette allodynie est totalement prévenue par la thiénylcyclohexylamine selon l'invention : une seule injection (30 minutes avant l'analgésique) même à la dose de 0,1 mg/kg qui ne provoque pas per se d'effet analgésique à cette dose, prévient totalement cette allodynie de plusieurs jours. Par ailleurs, la thiénylcyclohexylamine testée ne présente pas d'effet psychomoteur aux doses efficaces de 0,1 et 0,3 mg ! kg. De préférence, la thiénylcyclohexylamine est administrée avant la substance opiacée. De préférence également, la thiénylcyclohexylamine est administrée à une dose inférieure à 5 mg/kg, et très préférentiellement à une dose inférieure à 0,2 mg/kg. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE : Etude pharmacologique Il s'agit d'étudier chez le rat, les effets de la 1-[ cis-2-méthyl- 1- (2-thiényl) cyclohexyl]pipéridine (gacyclidine), sur les effets analgésiques immédiats du fentanyl mais aussi sur les effets facilitateurs de la douleur (hyperalgie) induits par l'administration de cet analgésique opiacé réalisé en plusieurs bolus par voie veineuse de manière à se rapprocher de son utilisation en clinique chirurgicale humaine. Toutes les expériences sont réalisées sur des rats Sprague-Dawley d'un poids de 350-400 g ; chaque phase expérimentale est réalisée selon un schéma similaire : chaque phase expérimentale est réalisée sur 6 groupes de 12 rats dont un lot d'animaux témoins. Le test de mesure du seuil nociceptif retenu est le Test de Randall-Seltto modifié selon Kayser et al. (1990) (Kayser V., Basbaum A. I. et Guilbaud G., Deafferentation in the rat increase mechanical nociceptive threshold in the innervated limbs ; Brain research (1999), 508, 329-332), utilisant un stimulus mécanique d'intensité croissante (exprimée en grammes), la réponse évoquée retenue étant le cri de l'animal. Le schéma général d'une phase expérimentale est le suivant : - arrivage et stabulation des animaux : 4 jours ; - préparation des animaux leur permettant de se familiariser avec l'expérimentateur et les conditions et mesures expérimentales afin d'éviter tout biais de mesure pouvant être induit par le stress : 14 jours ; - préparation et mise en place des cathéters : 9 jours ; - repos post-opératoire (avec traitement antibiotique) et détermination de la stabilité des mesures expérimentales (seuil nociceptif de base) : 4 jours ; - tests de réponse aux différents principes actifs : 9 jours. Les 3 doses retenues de gacyclidine : 0,1, 0,3 et 1 mg/kg, sont injectées par voie veineuse à l'aide du cathéter posé dans une veine jugulaire. L'ensemble des résultats est analysé selon un test ANOVA. Phase 1 : Etude des effets propres de la gacyclidine sur le seuil nociceptif chez le rat. Protocole-Phase 1 3 séries expérimentales comprenant chacune 2 lots d'animaux de 12 rats sont constituées. 10 série expérimentale : 10 lot : les animaux reçoivent une injection de sérum physiologique. 2'lot : les animaux reçoivent une dose de 0,1 mg/kg de gacyclidine. 20 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent une injection de sérum physiologique. 2'lot : les animaux reçoivent une dose de 0,3 mg/kg de gacyclidine. 30 série expérimentale : l'loft les animaux reçoivent une injection de sérum physiologique. 2'lot les animaux reçoivent une dose de 1 mg/kg de gacyclidine. L'ensemble des animaux des 3 séries expérimentales est préparé au cours d'une même phase. Le jour d'administration de la gacyclidine (ou du sérum physiologique) pour chaque série est décalé seulement de 3 jours afin de suivre l'évolution du seuil nociceptif pendant plusieurs jours suivant l'administration des substances pharmaceutiques. La mesure du seuil nociceptif est réalisée pendant au moins 4 heures après injection de gacyclidine, à raison d'une mesure toutes les 30 minutes puis de manière quotidienne pendant au moins une semaine. Résultats-Phase 1 La gacyclidine induit un effet analgésique pendant les 30 premières minutes à la dose de 0,3 mg/kg, et pendant la première heure à la dose de 1 mg/kg. De manière intéressante, la gacyclidine n'induit d'effets moteurs qu'à la plus forte dose utilisée (1 mg/kg). Phase 2 : Etude des capacités de la gacyclidine à s'opposer à l'hyperalgie induite par la naloxone lorsque celle-ci est administrée pendant l'effet analgésique du fentanyl. Protocole-Phase 2 Le fentanyl est administré selon un protocole"mimant"son usage en chirurgie : 4 injections intraveineuses consécutives (toutes les 15 minutes) d'une dose de 40 ug/kg. Chaque animal reçoit 3 types d'injection : la première injection (saline ou gacyclidine) est faite 30 minutes après la mesure du seuil nociceptif de base, la série d'injections de sérum physiologique ou de fentanyl (4 injections intraveineuses consécutives toutes les 15 minutes) est commencée 30 minutes après la première injection de sérum physiologique ou de gacyclidine, la troisième injection (naloxone dont le rôle est de bloquer les récepteurs opiacés) est réalisée 10 minutes après la dernière injection de fentanyl ; l'effet de la naloxone sur le seuil nociceptif est apprécié 5 minutes après son injection, puis à 20 et 35 minutes, puis toutes les 30 minutes pendant deux heures. 3 séries expérimentales comprenant chacune 2 lots d'animaux de 12 rats sont constituées. 10 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique, fentanyl (4 x 40 Ilglkg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). 2'lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (0, 1 mg/kg), fentanyl (4 x 40 ug/kg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). 20 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique, fentanyl (4 x 40 lig/kg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). 2'lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (0, 3 mg/kg), fentanyl (4 x 40 ug/kg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). 30 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique, fentanyl (4 x 40 ug/kg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). 2'lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (1 mg/kg), fentanyl (4 x 40 ug/kg) puis naloxone (1 mg/kg s. c.). L'ensemble des animaux des 3 séries expérimentales est préparé au cours d'une même phase. Le jour d'administration des substances pharmacologiques pour chaque série est décalé seulement de 3 jours afin de pouvoir suivre l'évolution du seuil nociceptif de manière quotidienne pendant plusieurs jours (au moins une semaine) suivant l'administration de ces substances, afin de pouvoir évaluer l'amplitude et la durée de l'hyperalgie induite par le fentanyl. La mesure du seuil nociceptif est réalisée pendant au moins 4 heures après injection de fentanyl, à raison d'une mesure toutes les 30 minutes, l'effet particulier de la naloxone étant mesuré 5 minutes après l'administration de cet antagoniste des récepteurs opiacés réalisée après la dernière injection de fentanyl. Résultats-Phase 2 Les résultats sont présentés dans les graphiques ci-dessous (fig. 1-3). La naloxone, injectée durant l'analgésie induite par le fentanyl, provoque une baisse importante du seuil nociceptif, au dessous des valeurs de base, confirmant que le fentanyl active un système facilitateur de la nociception. Cette activation est prévenue chez les animaux prétraités par la gacyclidine. Il est important de relever que même la dose la plus faible de gacyclidine (0,1 mglkg) qui n'induit per se ni effet analgésique ni effet moteur, prévient déjà totalement cet effet. Phase 3 : Evaluation de l'effet potentialisateur de la gacyclidine sur l'effet analgésique de fentany I. Le fentanyl est administré selon un protocole"mimant"son usage en chirurgie : 4 injections intraveineuses consécutives (toutes les 15 minutes) d'une dose de 40 g/kg. Chaque animal reçoit 2 types d'injection : la première injection (saline ou gacyclidine) est faite 30 minutes après la mesure du seuil nociceptif de base, la série d'injections de sérum physiologique ou de fentanyl (4 injections consécutives de 40 gg/kg de fentanyl toutes les 15 minutes) est commencée 30 minutes après cette injection de sérum physiologique ou de gacyclidine. Protocole-Phase 3 3 séries expérimentales comprenant chacune 2 lots d'animaux de 12 rats sont constituées. 10 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique puis fentanyl (4 x 40 lig/kg). 20 lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (0,1 mg/kg) puis fentanyl (4 x 40 g/kg). 20 série expérimentale : l'lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique puis fentanyl (4 x 40 lig/kg) 20 lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (0,3 mg/kg) puis fentanyl (4 x 40 g/kg). 30 série expérimentale : 10 lot : les animaux reçoivent successivement sérum physiologique puis fentanyl (4 x 40 itg/kg). 20 lot : les animaux reçoivent successivement gacyclidine (1 mg/kg) puis fentanyl (4 x 40 jug/kg). L'ensemble des animaux des 3 séries expérimentales est préparé au cours d'une même phase. Le jour de l'administration de la gacyclidine (ou de sérum physiologique) pour chaque série est décalé seulement de 3 jours afin de suivre l'évolution du seuil nociceptif (en particulier détecter toute baisse correspondant à l'hyperalgie induite par le fentanyl) pendant plusieurs jours suivant l'administration des substances pharmacologiques. La mesure expérimentale du seuil nociceptif est réalisée pendant au moins 4 heures après la dernière injection de fentanyl à raison d'une mesure toutes les 30 minutes puis de manière quotidienne pendant au moins une semaine. Résultats-Phase 3 Les résultats sont présentés dans les graphiques ci-dessous (fig. 4-6). Aux doses de 0,3 et 1 mg/kg, la gacyclidine potentialise l'effet analgésique du fentanyl. A toutes les doses (0, 1, 0,3 et 1 mg/kg), la gacyclidine prévient l'allodynie de longue durée confirmant les résultats de la phase 2. Dans les graphiques ci-dessous correspondant aux phases 2 et 3, la valeur de la pression (exprimée en gramme) sur la patte de l'animal, la réponse retenue étant le cri de l'animal, est mesurée en fonction du temps (exprimé en minutes). Pour chaque phase, il y a 3 graphiques correspondant respectivement aux doses de 0,1, 0,3 et 1 mg/kg de gacyclidine. Les abréviations utilisées sont les suivantes : Sal : saline ; GK : gacyclidine ; F : fentanyl ; Nal : naloxone ; * : p REVENDICATIONS 1. Utilisation de la thiénylcyclohexylamine répondant à la formule 2-méthyl- l- (l-pipéridinyl)-l- (2-thiényi) cyc ! ohexane, sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et/ou prévenir la douleur. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la douleur aiguë. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est associée avec au moins une autre substance à activité pharmaceutique. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est associée à un analgésique. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est associée à un analgésique opiacé. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la substance analgésique opiacée est choisie parmi fentanyl, alfentanil, codéine, péthidine, rémifentanyl, morphine, tramadol, buprénorphine, nalbuphine, sulfate de morphine, chlorhydrate d'hydromorphone, sulfate de morphine enrobé, et préférentiellement le fentanyi. 7. Produit comprenant la thiénylcyclohexylamine répondant à la formule 2-méthyl- l- (I-pipéridinyl)-I- (2-thiényl) cyclohexane sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs, et au moins une substance analgésique en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter et/ou prévenir la douleur. 8. Produit selon la revendication 7 caractérisé en ce que la substance analgésique est une substance opiacée. 9. Produit selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que la substance analgésique est choisie parmi fentanyl, alfentanil, codéine, péthidine, rémifentanyl, morphine, tramadol, buprénorphine, nalbuphine, sulfate de morphine, chlorhydrate d'hydromorphone, sulfate de morphine enrobé, et préférentiellement le fentanyl. 10. Produit selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que la thiénylcyclohexylamine correspond à la 1-[ cis-2-méthyl-1- (2-thiényl) cyc1ohexyl] pipéridine. 11. A titre de médicament, un produit tel que défini à l'une des revendications 7 à 10. 12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un médicament tel que défini à la revendication 11. 13. Utilisation de la thiénylcyclohexylamine répondant à la formule 2-méthyl- 1- (l-pipéridinyl) -1- (2-thiényl) cyc1ohexane, sous forme racémique, de diastéréoisomères ou d'énantiomères substantiellement purs, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir les hyperalgies et/ou allodynies induites par un analgésique opiacé. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est administrée avant la substance opiacée. 15. Utilisation selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine est administrée à une dose inférieure à 5 mg/kg, et préférentiellement inférieure à 2 mg/kg. 16. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 ou 13 à 15, caractérisée en ce que la thiénylcyclohexylamine correspond à la I-[cis-2-méthyl-1-(2-thiényl) cyclohexyl] pipéridine.