Brevet FR2818970A1 — publié le 20020705

La présente invention concerne un procédé de préparation énantiosélective d'adduits de phényléthylimino-cycloalcanes a-substitués et de 2-acétoxyacrylonitrile, ainsi que différents autres intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation d'harringtonines. De manière plus générale, l'invention vise la synthèse énantiosélective de composés chiraux permettant d'accéder à la chaîne latérale ester des harringtonines, en particulier de l'homoharringtonine. Dans le cadre de la présente invention, la chiralité souhaitée est obtenue en fonction de la chiralité de l'amine utilisée dans une réaction de Michael asymétrique. On rappellera brièvement que les harringtonines sont des alcaloïdes présentant un intérêt élevé en chimiothérapie anticancéreuse, notamment sur certains hématosarcomes polyrésistants aux thérapeutiques existantes. La sélectivité des harringtonines, qui repose sur un mécanisme d'action original au niveau de la synthèse des protéines, fait que cette série est promue à un grand avenir en thérapeutique anticancéreuse (Kantarjian HM, et al., J Clin Oncol. 2000 Oct 15 ; 18 (20) : 3513-21). Les harringtonines ont été extraites il y a plus de 35 ans à partir d'une Céphalotaxacée exclusivement asiatique nommée Cephalotaxus harringtonia. En fait, les alcaloïdes de Cephalotaxus sont constitués pour l'essentiel (au moins 50%) de céphalotaxine, précurseur biosynthétique des harringtonines, ces dernières ne représentant individuellement que quelques pour cent des alcaloïdes totaux. Outre leur faible concentration à l'état naturel dans la matière première végétale, les harringtonines sont mélangées à de nombreux congénères présentant des structures chimiques très voisines. Si l'on considère que : - d'une part, comme le laisse prévoir la flexibilité de leurs chaînes laterales, généralement ramifiées et aliphatiques, les harringtonines sont généralement peu cristallogènes, - d'autre part, ces esters, notamment l'harringtonine ainsi que l'homoharringtonine, sont contaminés par des congénères eux-mêmes pourvus d'activité biologique et très difficiles à séparer même en CLPH analytique à haute resolution, l'état actuel de la technique ne permettait pas de produire de façon rentable à l'échelle industrielle ces composés au niveau de pureté requis pour des principes actifs pharmaceutiques. Toutefois, les enseignements de WO 99/48894 apportent un premier perfectionnement décisif à ce propos De plus, la maîtrise de la synthèse de la chaîne latérale des harringtonines constitue un objectif particulièrement intéressant pour le développement de nouveaux analoges structuraux plus actifs et moins toxiques que les harringtonines naturelles. Il vient d'être en effect démontré que des variations subtiles au niveau de la chaîne latérale des harnngtonines, parfois d'un seul groupement méthylène pouvait modifier de façon dramatique leur potentiel thérapeutique (Robin, JP, et al., Blood vol. 90 (11) part. 1, 2000 abstract &num;1322 ; Radosevic et al. 1 Blood vol. 90 (11) part. 1, 2000 abstract &num;1323). La présente invention a précisément pour but de fournir des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation d'harringtonines par l'hémisynthèse, qui permettent une mise en oeuvre dans de bonnes conditions de stéréosélectivité, de convergence, de rendement et de chiralité au niveau de la fonctionnalisation et de la construction de la chaîne latérale des harringtonines. Selon un premier aspect de l'invention, la présente demande concerne un procédé de préparation énantiosélective d'adduits de phényléthylimino-cycloalcanes a-substitués et de 2-acétoxyacrylonitrile de formule dans laquelle : - l'atome de carbone en position l'présente la stéréochimie l'S ou1'R, n=0à3, Z est soit un radical alcool protégé de formule OGP\ soit un radical thiol protégé de formule SGP\ soit un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé et/ou insaturé, linéaire, ramifié et/ou cyclique et/ou aromatique, GP1 étant un groupement protecteur des alcools tel qu'un éther carboné ou silylé, un ester, GP un groupement protecteur des énols tel qu'un éther silylé répondant à la formule SiR1R2R3, dans laquelle R11 R2 et R3 sont, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, ou bien un éther hydrocarboné de formule OR4, dans lequel R4 est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé et/ou insaturé, linéaire, ramifié et/ou cyclique et/ou aromatique, et R4 est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé et/ou insaturé, linéaire, ramifié et/ou cyclique et/ou aromatique, caractérisé en ce qu'il consiste à protéger la forme énolique tautomère du cétoester répondant à la formule suivante : dans laquelle : n, Z et R5 sont définis comme ci-dessus à l'aide de réactifs de protection tels que : -un halogènure ou un triflate de trialkylsilane en présence d'une alkylamine dans un solvant organique usuel ou -un alcool en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide de Lewis ou protonique usuel, ledit cétoester ci-dessus étant obtenu par déprotection de l'acétal correspondant répondant à la formule ci-après dans laquelle : - n, Z et R5 sont définis comme ci-dessus - X et Y sont, pris indépendamment, des hétéroatomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, - erz et R7 sont, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, les dits radicaux hydrocarbonés pouvant former entre eux un pont d'acétal cyclique, Par action d'un réactif tel qu'un acide aqueux ou bien de préférence le trichlorure de cérium dans un solvant tel que l'acétonitrile, ledit acétal ci-dessus étant obtenu à partir du cyanoacétate protégé correspondant à la formule ci-après : dans laquelle n, Z, X, Y et R5, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus par dégradation oxydante en présence de dioxyde de manganèse activé et d'un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium, dans un solvant tel qu'un alcool anhydre, de préférence le méthanol, à température ambiante pendant 1 à 5 jours, ledit cyanoacétate ci-dessus étant obtenu par protection de la cétone adduit de Michael répondant à la formule ci-après : dans laquelle n, et Z sont définis comme ci-dessus par action soit de la forme libre de l'alcool correspondant répondant aux formules ROH ou R7OH ou du diol HOROH, soit de la forme masquée de l'alcool rérondant aux formules R6OR8, R7OR8 ou R8OR6R7OR8, en présence d'un acide protonique ou de Lewis, plus particulièrement par l'action du bis-triméthylsilyloxyéthane en présence de triflate de triméthylsilyle, ledit adduit de Michael étant obtenu par simple mise en présence du cyanoacétate d'éthyle et de l'imine de chiralité convenablement choisie en fonction de la stéréochimie recherchée en position 1', suivie d'une hydrolyse in situ à l'aide d'un solvant polaire aqueux et d'un acide tel que l'acide acétique selon le schéma réactionel suivant : dans laquelle n et Z sont définis comme ci-dessus, A et A'sont différents entre eux et, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, ladite imine chirale étant obtenue par réaction entre une amine chirale et un cétone racémique substituée selon le schéma réactionnel suivant : dans laquelle n, Z, A et A'sont définis comme ci-dessus. Selon un certain nombre de modes de mise en oeuvre particuliers de l'invention, le procédé concerne les composés de formules générales précités dans lesquelles : - n = 1 ou 2, Z = OGP', GP'étant un groupement protecteur des alcools et/ou - le groupement protecteur des alcools est un radical benzyl, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un trialkylsilyle et/ou - n = 1 ou 2, et Z est un radial alkyl en C1 à C4, linéaire ou ramifié et/ou - le radical alkyl est un méthyle et, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un trialkylsilyle et/ou - A est un radical phényl et A'un radical méthyle et/ou - A'est un radial phenyl et A un radical méthyle. La présente invention concerne également le composé et son énantiomère, en particulier comme intermédiaire utile dans la synthèse des harringtonines par coupure oxydante suivie de réactions chimiques connues d'alkylation et d'autres fonctionnalisations, répondant à la formule suivante. dans laquelle n, Z, R5 et Gp2 sont définis précédemment, tout comme les intermédiaires de formules : dans laquelle n, Z, et R5 sont définis précédemment. dans laquelle n, Z, X, Y, R5, R6 et R7 sont définis précédemment. dans laquelle n, Z, X, Y, R6 et R7 sont définis précédemment dans laquelle n et Z sont définis précédemment. Enfin, l'invention vise plus particulièrement les composés particuliers de formules suivantes Le procédé de préparation énanttosétecttve selon la présente invention peut être Illustré par le schéma réactionnel suivant PLANCHE 1 : DESCRIPTION Les différents aspects de la présente invention vont être illustrés par les quelques exemples particuliers mentionnés ci-après à titre de simple illustration. Exemple 1 Préparation du (1'R)-2-acetoxv-3- (1'-benzyloxy-2'-oxo-cyclohexyl- propionitril 1 Dans un réacteur de 1 litre placé sous vide, on calcine pendant 10 minutes un mélange d'alumine basique (activité 1 ; 20g), de silice (230-400 Mesh, 10 g) et de tamis moléculaire 5 A (90 g). Le montage est placé sous azote puis le mélange est suspendu dans 150 mL de cyclohexane sec. On ajoute 75 g (367, 0 mol) de 2-benzoxycyclohexanone 1A puis 52,5 mL de (R)- (+)- phényléthylamine 1B (49, 3 g ; 403, 7 mol ; 1, 1 éq). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fritté et le solide est rincé par 4 fois 300 mL d'éther ethylique sec. Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'imine ainsi obtenue est remise en réaction sans purification dans un reacteur de 500 mL préalablement séché, sous un courant d'azote. A température ambiante, on additionne 78 mL de 1cyanoacétate de vinyl 1D (81, 1 g ; 734 mmol, 2, 0 Eq) et laisse sous y agitation pendant 36 heures. L'imine alkylée intermédiaire 1C est alors hydrolysée par 500 mL d'un mélange THF/AcOH 20 % 1/1 pendant 4 heures à température ambiante. Le solvant est distillé sous pression réduite et l'huile obtenue est reprise dans 150 mL d'HCI 1M et 750 mL d'éther ethylique. Les phases sont décantées puis la phase organique est extraite par 3 fois 500 mL d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 250 mL d'une solution saturée de Nah03, puis 2 fois 300 mL d'une solution saturée en NaCl, séchées sur sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. L'excès d'accepteur de Michael (1cyanoacétate de vinyl 1D) est distillé sous vide partiel. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt'90/10) pour donner 78, 7 g du produit recherché 1, sous la forme d'un solide cristallin, Pf = 62 C (EtOH), présentant les caractéristiques analytiques suivantes. [a] D = + 75, 1 0 (c = 2, 13 ; EtOH). IR (KBr, v cm-1) : 3039, 2251, 1756 et 1721. RMN 1H (400 MHz, Cd13) : 5 ppm 1, 5-1, 65 (m, 4H) ; 1, 99 (s, 3Hk) ; 2, 12 (m, 2, 12 (m, 1H) ; 2, 21 (dd, J = 15, 7 ; 7, 1 Hz, 1H) ; 2, 27-2, 40 (m, 2H) ; 2, 67 (dd, J = 15, 7 ; - 4, 17 (d, J = 11, 1 Hz, 1 H) ; 4, 53 (d, 5, 4 Hz, 1H) ; 2, 77 (td, J= 12, 2 ; 4, 9 Hz, 1H) ; 4, 17 (d, J= 11, 1 Hz, 1H) ; 4, 53 (d, - 7, 28-7, 44 (m, 5H-Ph). J = 11, 1 Hz, 1 H) ; 5, 43 (dd, J = 7, 1 ; 5, 4 Hz, 1 H) ; 7, 28-7, 44 (m, 5H-Ph). Exemple 2 Préparation du (1'S)- )-2-acetoxy-3-(1'-benzyloxy-3'-oxo-cyclohexyl)propionitril 2 Dans un reacteur de 500 mL placé sous vide, on calcine pendant 10 minutes un mélange constitué d'alumine basique (activité 1 ; 10g), de silice (230-400 Mesh ; 50 g) et de tamis moléculaire 5 A (45 g). Le montage est placé sous atmosphère d'azote puis le mélange est suspendu dans 150 mL de cyclohexane sec. On ajoute 75 g (367,0 mmol) de 2-benzoxycyclohexanone 1A puis 25 mL de (R)- (-)-phényléthylamine 2B (23 g). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fntté et le solide est rincé par 4 fois 150 mL d'éther ethylique sec. Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'imine ainsi obtenue est remise en réaction sans purification dans un reacteur de 500 mL préalablement séché, sous un courant d'azote. A température ambiante, on additionne 39 mL de 1cyanoacétate de vinyl 1D et laisse sous agitation pendant 38 heures L'imine alkylée intermédiaire 2C est alors hydrolysée par 250 mL d'un mélange THF /AcOH 20 % : 1/1 pendant 4 heures à température ambiante. Le solvant est distillé sous pression réduite et l'huile obtenue est reprise dans 75 mL d'HCI 1M et 375 mL d'éther ethylique. Les phases sont décantées puis la phase organique est extraite par 3 fois 250 mL d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 125 mL d'une solution saturée de NaHCO3, puis 2 fois 150 mL d'une solution saturée en NaCI, séchées sur sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite L'excès d'accepteur de Michael (1-cyanoacétate de vinyl 1D) est distillé sous vide partiel. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 90/10) pour donner 78,7 du produit recherché 2, sous la forme d'un solide cristallin, Pf = 62 C (EtOH), présentant les caractéristiques analytiques suivantes : [a] D 20 =-74, 7 (c = 2, 1 ; EtOH). IR (KBr, v cm-')-3039, 2251, 1756 et 1721 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 ppm 1, 51-1, 64 (m, 3Hd + 1Hc) ; 1, 99 (s, 3Hk) ; 2, 12 (m, 1Hd) ; 2, 21 (dd, J = 15, 7 ; 7, 1 Hz, 1Hg) ; 2, 27-2, 40 (m, 1Hc + 1 1He) ; 2, 67 (dd, J= 15, 7 ; 5, 4 Hz, 1Hg) ; 2, 77 (td, J= 12, 2 ; 4, 9 Hz, 1He) ; 4, 17 7 1 (d, J = 11, 1 Hz, 1 Hf) ; 4, 53 (d, J = 11, 1 Hz, 1 Hf) ; 5, 43 (dd, J = 7, 1 ; 5, 4 Hz, 1 Hh) ; 7, 28-7, 44 (m, 5HPh). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : 6 ppm 20, 2 (CH3, k) ; 20, 4 (CH2, d) ; 27, 7 (CH2, d) ; 34, 3 (CH2, g) ; 37, 5 (CH2, c) ; 39, 1 (CH2, e) ; 57, 3 (CH, h) ; 65, 4 (CH2, f), y 1 81,3 (C, b) ; 117,1 (C, i) ; 127,1 (2*CH, Ph) ; 127,7 (CH, Ph) ; 128,5 (2*CH, Ph), 136,8 (C, Ph) ; 169,0 (C, j) ; 211,0 (C, a). Exemple 3 Préparation du (1'R)-2-acetoxy-3- (1'-benzyloxv-2'-oxo-cyclopentyl)- propionitril 3 Dans un ballon de 1 litre placé sous vide, on calcine pendant 10 minutes un mélange constitué d'alumine basique (activité 1 ; 20g), de silice (230-400 Mesh ; 10 g) et de tamis moléculaire 5 A (90 g). Le montage est placé sous atmosphère d'azote puis le mélange est suspendu dans 150 mL de cyclohexane sec. On ajoute 68 g de 2-benzoxycyclopentanone 3A puis 52 mL de (R)- (+)-phény ! éthy ! amine B (49,3 g). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fritte et le solide est rincé par 4 fois 300 mL d'éther ethylique sec. Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'imine ainsi obtenue est remise en réaction sans purification dans un reacteur de 500 mL préalablement séché, sous un courant d'azote. A température ambiante, on additionne 78 mL de 1cyanoacétate de vinyl 1D (81,1 g) et laisse sous agitation pendant 36 heures. L'imine alkylée intermédiaire 3C est alors hydrolysée par 500 mL d'un mélange THF/AcOH 20 % : 1/1 pendant 4 heures à température ambiante. Le solvant est distillé sous pression réduite et l'huile obtenue est reprise dans 150 mL d'HCI 1 M et 750 mL d'éther ethylique. Les phases sont décantées puis la phase organique est extraite par 3 fois 500 mL d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 250 mL d'une solution saturée de NaHCO3, puis 2 fois 300 mL d'une solution saturée en NaCl, séchées sur sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite L'excès d'accepteur de Michael (1-cyanoacétate de vinyl 1D) est distillé sous vide partiel. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 90/10) pour donner 52 g du produit recherché 3, sous la forme d'un solide amorphe, présentant les caractéristiques analytiques suivantes : [a] D =+ 46 (c = 0, 8 ; EtOH). IR (KBr, v cm-'). 3039, 2251,1756, 1721 Exemple 4 Préparation du (1'R)-2-acetoxy-3- (1'-methyl-2'-oxo-cvlopentyl)-proplonitrile 3 Dans un ballon de 1 litre placé sous vide, on calcine pendant 10 minutes un mélange constitué d'alumine basique (activité 1 ; 20g), de silice (230-400 Mesh, 10 g) et de tamis moléculaire 5 A (90 g). Le montage est placé sous atmosphère d'azote puis le mélange est suspendu dans 150 mL de cyclohexan sec. On ajoute 72 g de 2-methylpentanone 4A puis 52 mL de (R)-(+)-phényléthylamine 1B (49,3 g). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fritté et le solide est rincé par 4 fois 300 mL d'éther ethylique sec. Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'imine ainsi obtenue est remise en réaction sans purification dans un reacteur de 500 mL préalablement séché, sous un courant d'azote. A température ambiante, on additionne 78 mL de 1cyanoacétate de vinyl 1D (81,1 g) et laisse sous agitation pendant 36 heures. L'imine alkylée intermédiaire 4C est alors hydrolysée par 500 mL d'un mélange THF/AcOH 20 %-1/1 pendant 4 heures à température ambiante. Le solvant est distillé sous pression réduite et l'huile obtenue est reprise dans 150 mL d'HCI 1 M et 750 mL d'éther ethylique. Les phases sont décantées puis la phase organique est extraite par 3 fois 500 mL d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 250 mL d'une solution saturée de NaHCO3, puis 2 fois 300 mL d'une solution saturée en NaCI, séchées sur sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite L'excès d'accepteur de Michael (1-cyanoacétate de vinyl 1D) est distillé sous vide partiel. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 90/10) pour donner 57 du produit recherché 4, sous la forme d'un solide amorphe, présentant les caractéristiques analytiques suivantes : [a] D20 = + 31 0 (c = 05, 5 ; EtOH). Exemple 5 Préparation du 2-r (1R)-1'- (benzyloxy)-2'-oxocylohexyll acétate de méthyle 5 et de son dérivé protéqé sous forme de dioxolane 58 Préparation du dérivé protégé de l'adduit de Michael sous la forme du dioxolane 5A Dans un réacteur de 1litre, sous atmosphère d'azote et refroidi à-78 C, on introduit successivement 130 mL de CH2CI2, 5,1 mL de TMSOTf et 48 mL de bis-triméthylsilyloxyéthane. On additionne, goutte à goutte, une solution de 32 g d'addult 1 dans 130 mL de CH2Cl2 plus on porte le milieu réactionnel à température ambiante. Après 6 heures d'agitation, on additionne 20 mL de pyridine distillée. Le milieu réactionnel est dilué par addition de 250 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 300 mL de CH2CI2. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite par 2 fois 250 mL de CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner un solide blanc, lequel est repris à chaud (40 C) dans 200 mL d'éthanol absolu puis recristallisé à-20 C pour donner 28,4 g du dioxolane intermédiaire, présentant les caractéristiques analytiques suivantes : [a] D = + 106, 0 (c = 2,15 ; CHCl3). IR (film, v cm-')-3035, 2250 et 1743. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 5 ppm 1,41-1, 73 (m, 4Hd + 1Hc + 1He), 1,88 (m, 1Hc) ; 1,95 (s + m, 3Hk + 1He) ; 2,16 (dd, J = 15,9 ; 5,2 Hz, 1Hg) ; 2,65 (dd, J = 15,9 ; 5,2 Hz, 1Hg) ; 4,01 (m, 3HI) ; 4,18 (m, 1HI) ; 4,49 (d, J = 11,4 Hz, 1 Hf) ; 4, 55 (d, J = 11, 4 Hz, 1 Hf) ; 5, 72 (t, J = 5, 2 Hz, 1 ph) ; 7, 27 (m, 1HPh) ; 7,34 (m, 4HPh). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : ô ppm 20,1 (CH3, k) ; 20,4 (CH2, d) ; 22,5 (CH2, d) ; 29,8 (CH2, c) ; 32,2 (CH2, c) ; 34,8 (CH2, g) ; 58,1 (CH, h) ; 63,7 (CH2, f) ; 64,1 (CH2, 1) ; 64,4 (CH2, t) ; 78,6 (C, b) ; 110,3 (C, a) ; 118,3 (C, i) ; 126,8 (2CH, Ph) ; 127,2 (CH, Ph) ; 128,3 (2CH, Ph) ; 138,4 (C, Ph) ; 168,9 (C, j). Préparation du 2-r (1R)-1'-(benzyloxy)-2'-oxocyclohexyl] acétate de méthyle protégé 5B par deqradation oxidante de l'adduit de Michael protégé Dans un réacteur de 5 litres, on solubilise 25 g de l'adduit protégé 5A dans 1 litre de méthanol absolu. On ajoute 120 g de dioxyde de manganèse activé pUIS 17 g de cyanure de sodium. La suspension est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 3 jours. On additionne alors 2 litres d'éther, puis le milieu réactionnel est filtré sur célite. La célite est rincée avec 3 fois 0,5 litre d'éther puis le filtrat est concentré. Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane / AcOEt : 95 / 5) pour donner 13,5 d'ester méthylique intermédiaire 5B sous la forme d'une huile incolore présentant les caractéristiques analytiques suivantes : IR (pur, v cm-') : 3032 et 1733 RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 8 ppm. 1,27-1, 61 (m, 4Hd + 1Hc), 1,67-1, 88 (m, 2Hc) ; 1, 96-2, 12 (m, 1Hc) ; 2,52 (d, J = 13,7 Hz, 1Hf), 2,73 (d, J = 13,7 Hz, 1 Hf) ; 3,55 (s, 3Hh) ; 3,75-3, 98 (m, 4Hi) ; 4,54 (d, J = 11,3 Hz, 1 He) ; 4,64 (d, J = 11,3 Hz, 1 He) ; 7,11-7, 38 (m, 5H Ph). 13C-30, 5 (CH2, RMN C (50 MHz, CDCI3) : 5 ppm 20, 2 (CH2, d) ; 22, 9 (CH2, d) ; 30, 5 (CH2, c) ; 32, 6 (CH2, c) ; 35, 8 (CH2, f) ; 51, 3 (CH3, h) ; 64, 1 (CH2, i), 64, 5 (CH2, 65, 2 (CH2, e,) ; 79, 9 (C, b) ; 110, 9 (C, a) ; 126, 9 (CH, Ph) ; 127, 3 (2 CH, Ph) ; 128,1 (2 CH, Ph) ; 139,4 (C, Ph) ; 171,6 (C, g). Préparation du 2-r (1R)-1'- (benzyloxv)-2'-oxocylohexyll acétate de méthyle 5 par déprotection de son dérivé dioxolane Dans un réacteur de 1 litre muni d'un réfrigérant, on place 19 g du dioxolane 5B dans 0,60 litre d'acétonitrile. On ajoute à la solution 2,56 g d'iodure de sodium puis 39,7g de trichlorure de cérium heptahydraté. Une coloration jaune apparaît rapidement et le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 1,45 litre d'un mélange HCI 0,5 M/AcOEt : 1/1. Les phases sont ensuite séparées puis la phase aqueuse extraite par 3 fois 375 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 300 mL d'une solution saturée en NaHCO3, 2 fo ! S 250 mL d'une solution de thiosulfat de sodium 0,4 M, séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt : 95/5) pour donner 14,0 g du cétoester 5 sous la forme d'une huile incolore incolore présentant les caractéristiques analytiques suivantes : IR (pur, v cm-1) : 3032, 1735 et 1715. RMN 1H (200 MHz, Cd13) : ô ppm. 1, 44-2, 08 (m, 4Hd + 1Hc) ; 2, 16-2, 44 (m, 2Hc) ; 2, 49-2, 74 (m, 1Hc + 1 Hf) ; 2, 92 (d, J = 14, 9 Hz, 1 Hf) ; 3, 57 (s, 3Hh) ; 4, 02 (d, J = 10, 8 Hz, 1 He) ; 4, 57 (d, J = 10, 8 Hz, 1 He) ; 7, 15-7, 38 (m, 5H Ph). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : 8 ppm 20,3 (CH2, d) ; 27,6 (CH2, d) ; 36,7 (CH2, f) ; 38,2 (CH2, c) ; 39,1 (CH2, c) ; 51,5 (CH3, h) ; 65,7 (CH2, e, ) ; 81,2 (C, b), 127,4 (2 CH, Ph) ; 127,5 (CH, Ph) ; 128,3 (2 CH, Ph) ; 137,7 (C, Ph) ; 170,8 (C, g) ; 210,4 (C, a). Exemple 6 Préparation du 2-[(1R)-1'-(benzyloxy)-2'-oxocylopentyl] acétate de méthyle 6 et de son dérivé protégé sous forme de dioxolane 68 Préparation du dérivé protégé de l'adduit de Michael sous la forme du dioxolane 6A Dans un réacteur de 0,5 litre, sous atmosphère d'azote et refroidi à - 78 C, on introduit successivement 65 mL de CH2CI2, 2,6 mL de TMSOTf et 24 mL de bis-triméthylsilyloxyéthane. On additionne, goutte à goutte, une solution de 15 g d'adduit cyclopentylique 3 dans 80 mL de CH2CI2 puis on porte le milieu réactionnel à température ambiante. Après 6 heures d'agitation, on additionne 10 mL de pyridine distillée. Le milieu réactionnel est dilué par addition de 125 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 150 mL de CH2CI2. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite par 2 fois 125 mL de CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner un solide blanc, lequel est repris à chaud dans 100 mL d'éthanol absolu puis recristallisé à-200C pour donner 11,2 g du dioxolane intermédiaire 6A présentant les caractéristiques analytiques suivantes : IR (film, v cm-1) : 3036,2251, 1744. RMN 1H (400 MHz, CDOs) : 5 ppm 1,40-1, 95 (m, 6H) ; 2,16 (dd, J = 15,9, 5,2 Hz, 1H) ; 2,65 (dd, J = 16 ; 5 Hz, 1H) ; 4,01 (m, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,49 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 4,55 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 5,72 (t, J = 5 Hz, 1 H) ; 7,27 (m, 1 H- Ph), 7,34 (m, 4H-Ph). Préparation du 2-f (1R)-1'- (benzvloxv)-2'-oxocvlopentyll acétate de méthyle protégé 6B par deqradation oxidante de l'adduit cvclopentylique de Michael protégé Dans un ballon de 2,5 litres, on solubilise 11 g de l'adduit cyclopentylique protégé 6A dans 500 mL de méthanol absolu. On ajoute 61 g de dioxyde de manganèse activé puis 8,5 g de cyanure de sodium. La suspension est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 3 jours. On additionne alors 1 litres d'éther, puis le milieu réactionnel est filtré sur célite La célite est rincée avec 3 fois 250 mL d'éther puis le filtrat est concentré Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane / AcOEt 95/5) pour donner 5,6 g d'ester méthylique intermédiaire 6B sous la forme d'une huile incolore présentant les caractéristiques analytiques suivantes IR (pur, v cm-') : 3030,1733. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 8 ppm. 1,25-2, 1 (m, 6H) ; 2,52 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,73 (d, J=14Hz, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,75-3, 97 (m, 4H) ; 4,55 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 4, 65 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 7, 11-7, 39 (m, 5H-Ph). Préparation du 2-[ (1R)-1'- (benzvloxv)-2'-oxocvclopentyll acétate de méthyle 6 par déprotection de son dérivé acétal cyclique Dans un ballon de 125 mL muni d'un réfrigérant, on place 1,7 g de l'acétal cyclique 6B dans 60 mL d'acétonitrile. On ajoute à la solution 0,26 g d'iodure de sodium puis 4 g de trichlorure de cérium heptahydraté. Une coloration jaune apparaît rapidement et le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 200 mL d'un mélange HCI 0,5 M/AcOEt : 1/1. Les phases sont ensuite séparées puis la phase aqueuse extraite par 3 fois 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 30 mL d'une solution saturée en NaHCO3, 2 fois 25 mL d'une solution de thiosulfat de sodium 0,4 M, séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (cyclohexane 1 AcOEt : 95/5) pour donner 94 mg du cétoester cyclopentylique 6 sous la forme d'une huile incolore incolore présentant les caractéristiques analytiques suivantes : IR (pur, v com-')-3030, 1735,1715. RMN 1H (200 MHz, Cd13) : ô ppm. 1, 44-2, 08 (m, 3H) ; 2, 16-2, 44 (m, 2H) ; 2, 49-2, 74 (m, 2H) ; 2, 92 (d, J = 15 Hz, 1 Hf) ; 3, 58 (s, 3H) ; 4, 02 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 4,57 (d, J = 11 Hz, 1 H) ; 7,16-7, 40 (m, 5H-Ph). Exemple 7 Préparation du 2-r (1S)-1'-(benzyloxy)-2'-oxocylohexyl] acétate de méthyle 7 et de son dérivé protégé sous forme de dioxolane 7B Préparation du dérivé protégé de l'adduit de Michael sous la forme du dioxolane 7A En utilisant un mode operatoire identique à celui de l'exemple 5 l'on obtient le 28,4 g du dioxolane intermédiaire 7A, présentant les caractéristiques analytiques suivantes : [a] D=-104 (c = 2, 0 ; CHCI3). IR (film, v cm-1) : identique à 5A. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : identique à 5A Préparation du 2-H (1S)-1'-(benzyloxy)-2'-oxocylohexyl] acétate de méthyle protégé 7B par deqradation oxidante de l'adduit de Michael protégé En utilisant un mode operatoire identique à celui de l'exemple 5 l'on obtient le 12,1 g du dioxolane intermédiaire 7B présentant des caractéristiques spectroscopiques identiques à son énantiomère 5B obtenu dans l'exemple 5 Préparation du 2-f (1S)-1'- (benzvloxv)-2'-oxocylohexyll acétate de méthyte 7 par déprotection de son dérivé dioxolane En utilisant un mode operatoire identique à celui de l'exemple 5 l'on obtient le 14 g du cetoester déprotégé 7 présentant des caractéristiques spectroscopiques identiques à son énantiomère 5 obtenue dans l'exemple 5. Exemple 8 Préparation du 2-H 1 R)-1'-méthyl-2'-oxocylopentyll acétate de méthyle 8 et de son dérivé protéqé sous forme de dioxolane 8B Préparation du dérivé protéqé de l'adduit de Michael methylcylopentylique 8A Dans un ballon de 50 mL, sous atmosphère d'azote et refroidi à-78 C, on introduit successivement 6, 5 mL de CH2CI2, 2, 6 mL de TMSOTf et 2, 4 mL de bis-triméthylsilyloxyéthane. On additionne, goutte à goutte, une solution de 1,5 g d'adduit methylcyclopentylique 8 dans 8,0 mL de CH2Cl2 puls on porte le milieu réactionnel à température ambiante. Après 6 heures d'agitation, on additionne 1 mL de pyridine distillée. Le milieu réactionnel est dilué par addition de 12,5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 15 mL de CH2CI2. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite par 2 fois 12,5 mL de CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner un solide blanc, lequel est repris à chaud dans 10 mL d'éthanol absolu puis recristallisé à -20 C pour donner 1,32 g du dioxolane intermédiaire 8A lequel est introduit sans purification ultérieure, dans l'étape suivante. Préparation du 2- [ (1R)-1'-méthvl-2'-oxocylopentvl1 acétate de méthyle protéqé 8B par dégradation oxidante de l'adduit cydopentyiique de Michael protéqé Dans un ballon de 250 mL, on solubilise 1,1 g de l'adduit méthylcyclopentylique protégé 8A dans 50 mL de méthanol absolu. On ajoute 6,2 g de dioxyde de manganèse activé puis 0,85 g de cyanure de sodium. La suspension est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 3 jours. On additionne alors 100 mL d'éther, puis le milieu réactionnel est filtré sur célite laquelle est rincée avec 3 fois 25 mL d'éther puis le filtrat est concentré. Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane / AcOEt : 95/5) pour donner 520 mg d'ester méthylique intermédiaire 8B sous la forme d'une huile incolore présentant les caractéristiques suivante en spectroscopie infra-rouge : IR (film, v cm-1) 3030 et 1733. Cet ester est introduit à l'état brut dans l'étape suivante. Préparation du 2-f (1R)-1'-méthvl-2'-oxocvlopentvl 1 acétate de méthyle 8 par déprotection de son dérivé acétal cyclique Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, on place 1, 6 g de l'acétal cyclique 8B dans 55 mL d'acétonitrile. On ajoute à la solution 0, 25 g d'iodure de sodium puis 8,8 g de trichlorure de cérium heptahydraté Une coloration jaune apparaît rapidement et le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 250 mL d'un mélange HCI 0,5 M/AcOEt ; 1/1. Les phases sont ensuite séparées puis la phase aqueuse extraite par 3 fois 40 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 25 mL d'une solution saturée en NaHCO3, 2 fois 25 mL d'une solution de thiosulfat de sodium 0,4 M, séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt : 95/5) pour donner 940 mg du cétoester méthylcyclopentylique 8 sous la forme d'une huile incolore incolore présentant les caractéristiques analytiques suivantes : IR (pur, v cm-') : 3030, 1735 et 1715. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 8 ppm. 1,2-2, 2 (m, 3H+6H) ; 2,40-2, 60 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3.70 (d, J=10, 5Hz, 1 H) ; 4,01 (d, J = 10, 5 Hz, 1 H). Exemple 9 Préparation du methyl 2-f (1 R)-1- (benzvloxv)-2-f (triméthvlsilvl) oxv1-2- cyclohèxenyllacetate 9 Dans un ballon de 50 mL sous atmosphère d'azote, on introduit une solution de 1,86 g de cétoester 5 dans 20 mL d'acétonitrile sec. On additionne successivement 1,12 mL de triéthylamine sèche et 0,86 mL de chlorure de chlorotriméthylsilane. Après 15 minutes d'agitation à 40 C, on additionne, goutte à goutte et à température ambiante, une solution de 940 mg d'iodure de sodium anhydre dans 20 mL d'acétonitrile sec. Après 20 heures d'agitation à l'abri de la lumière, le milieu réactionnel est dilué dans 40 mL d'éther puis hydrolysé par 20 mL d'une solution glacée de K2CO3 à 1%. La phase aqueuse est alors extraite par 3 fois 40 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur K2CO3, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 2 g de l'éther d'énol sylilé 9 brut sous la forme d'une huile incolore utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. IR (film, v cm-1) : 3032 et 1733. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) ; 5 ppm. 0, 11 (s, 9H) ; 1,40-2, 06 (m, 6H), 2,61 (d, J = 13,9 Hz, 1H) ; 2,78 (d, J = 13,9 Hz, 1H) ; 3,56 (s ; 3H) ; 4,39 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) ; 4, 49 (d, J = 11, 5 Hz, 1 H) ; 4, 91 (t, J = 3, 9 Hz, 1 H) ; 7, 06-7, 31 (m, 5H-Ph). RMN 1C (50 MHz, CDCI3) : 8 ppm 0,1 (3CH3) ; 19,0 (CH2) ; 24,2 (CH2) ; 33,5 (CH2) ; 40,9 (CH2) ; 51, 2 (CH3) ; 65,7 (CH2) ; 76,1 (C) ; 107, 0 (CH) ; 126,3 (CH, Ph) ; 127, 3 (2 CH, Ph) ; 128, 0 (2 CH, Ph) ; 139, 8 (C, Ph) ; 149, 0 (C) ; 171, 3 (C) - 139, 8 (C, Ph) ; 149, 0 (C) ; 171, 3 (C) Exemple 10 Préparation du méthyl 2- {(1R)-1-(benzyloxy)-2-[(triméthylsilyl)oxy]-2cyclopentènyl}acetate10 Traités selon le procédé de l'exemple 9,1, 62 g de cétoester 6 ont donné 1,6 g de l'éther d'énol sylilé 10 brut sous la forme d'une huile incolore utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. L'éther d'énol présente les caractéristiques analytiques suivantes : IR (film, v cm-') : 3033 et 1734. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : ô ppm. 0,12 (s, 9H) ; 1,40-2, 10 (m, 4H) ; 2,61 (d, J=14Hz, 1H) ; 2, 78 (d, J= 14 Hz, 1H) ; 3, 58 (s ; 3H) ; 4, 40 (d, J = 11, 5 Hz, 1 H) ; 4, 50 (d, J = 11, 5 Hz, 1 H) ; 4, 93 (t, J = 4 Hz, 1 H) ; 7, 05-7, 32 (m, 5H-Ph). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : 6 ppm 0,1 (3CH3) ; 19,1 (CH2) ; 24,3 (CH2) ; 41,2 (CH2) ; 51,3 (CH3) ; 65,9 (CH2) ; 76,4 (C) ; 107,0 (CH) ; 126,3 (CH, Ph), 127,3 (2 CH, Ph) ; 128, 0 (2 CH, Ph) ; 139, 8 (C, Ph) ; 149, 0 (C) ; 171, 3 (C). - 149, 0 (C) ; 171, 3 (C). Exemplar 1 Préparation du méthyl 2-{(1R)-1-(benzyloxy)-2-[(triméthylsilyl)oxy]-2- cyclohèxenyl acetate 11 Traités selon le procédé de l'exemple 9, 1, 85 g de cétoester 7 ont donné 1, 9 g de l'éther d'énol sylilé 11 brut sous la forme d'une huile incolore utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. L'éther d'énol présente les caractéristiques analytiques suivantes : ! R (fitm, vcm') : 3032 et 1733. -2, 61 RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 8 ppm. 0, 11 (s, 9H) ; 1, 40-2, 06 (m, 6H) ; 2, 61 (d, J= 13,9 Hz, 1H) ; 2,78 (d, J= 13,9 Hz, 1H) ; 3,56 (s ; 3H) ; 4,39 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) ; 4,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 4,91 (t, J = 3,9 Hz, 1 H) ; 7,06-7, 31 (m, 5H-Ph). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) : 6 ppm 0,1 (3CH3) ; 19,0 (CH2) ; 24,2 (CH2) ; 33,5 (CH2) ; 40,9 (CH2) ; 51,2 (CH3) ; 65,7 (CH2) ; 76,1 (C) ; 107,0 (CH) ; 126,3 (CH, Ph) ; 127,3 (2 CH, Ph) ; 128,0 (2 CH, Ph) ; 139,8 (C, Ph) ; 149,0 (C) ; 171,3 (C) Exemple12 Préparation du méthyl 2-f (1 (1R)-1-(benzyloxy)-2-[(triméthylsilyl)oxy]-2cyclopentènyl}acetate12 Traités selon le procédé de l'exemple 9,150 mg de cétoester 8 ont donné 117 mg de l'éther d'énol sylilé 12 brut sous la forme d'une huile Incolore utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. L'éther d'énol présente les caractéristiques analytiques suivantes : IR (film, v cm-1) : 3033 et 1738. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) : 8 ppm. 0,12 (s, 9H) ; 1,40-2, 10 (m, 7H) ; 2,3- 2,5 (m, 2H) ; 4,91 (t, J=4Hz, 1H). Les schémas réactionnels ci-après illustrent les applications possibles des adduits selon l'invention à diverses synthèses d'harringtonines PLANCHE) ! : APPUCAT1ONS AUX SYNTHESES DES HARRiNGTONtNES Exemples pour CTX=CEPHALOTA) QNYL F= Rs= R= Me n = 0 : NORHARRINGTONINE (NATURELLE) n = 1 : HARR ! NGTONI NE (CUN ! QUEMENT ACTIVE) n = 2 : HOMOHARRINGTONINE (CLNN QUEMENT ACTIVE) n = 3 : BISHOMOHARR ! NGTONINE (NATURELLE) Revendications 1) Procédé de préparation énantiosélective d'adduits de phényléthylimino-cycloalcanes a-substitués et de 2-acétoxyacrylonitrile de formule dans laquelle : l'atome de carbone en position l'présente la stéréochimie 1'S ou1'R, n=0à3, Z est soit un radical alcool protégé de formule OGP1, soit un radical thiol protégé de formule SGP', soit un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé et/ou insaturé, linéaire, ramifié et/ou cyclique et/ou aromatique, GP étant un groupement protecteur des alcools tel qu'un éther carboné ou silylé ou bien un ester, GP, un groupement protecteur des énols tel qu'un éther silylé répondant à la formule SiR1R2R3, dans laquelle R1, R2 et R3 sont, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, ou bien un éther hydrocarboné de formule OR4, dans lequel R4 est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé et/ou insaturé, linéaire, ramifié et/ou cyclique et/ou aromatique, et R4 est un radical hydrocarboné comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteur ou non d'hétéroatome, saturé eVou insaturé, linéaire, ramifié eVou cyclique eVou aromatique, caractérisé en ce qu'il consiste à protéger la forme énolique tautomère du cétoester répondant à la formule suivante : dans laquelle : n, Z et R5 sont définis comme ci-dessus à l'aide de réactifs de protection tel que : -un halogènure ou un triflate de trialkylsilane en présence d'une alkylamine dans un solvant organique usuel ou -un alcool en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide de Lewis ou protonique usuel ledit cétoester ci-dessus étant obtenu par déprotection de l'acétal correspondant répondant à la formule ci-après dans laquelle : - n, Z et R5 sont définis comme ci-dessus - X et Y sont, pris indépendamment, des hétéroatomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, - R6 et R7 sont, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, les dits radicaux hydrocarbonés pouvant former entre eux un pont d'acétal cyclique, par action d'un réactif tel qu'un acide aqueux ou bien de préférence le trichlorure de cérium dans un solvant tel que l'acétonitrile, ledit acétal ci-dessus étant obtenu à partir du cyanoacétate protégé correspondant à la formule ci-après : R6X YR' ,"'z 1., CN (CH 2) n 6 7 OAc dans laquelle n, Z, X, Y et R5, R et R sont définis comme ci-dessus par dégradation oxydante en présence de dioxyde de manganèse activé et d'un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium, dans un solvant tel qu'un alcool anhydre, de préférence le méthanol, à température ambiante pendant 1 à 5 jours, ledit cyanoacétate ci-dessus étant obtenu par protection de la cétone adduit de Michael répondant à la formule ci-après : 0 z el CN (CH,)/-\ CH 2) n OAc dans laquelle n, et Z sont définis comme ci-dessus par action soit de la forme libre de l'alcool correspondant répondant aux formules R6OH ou ROH ou du diol HOROH, soit de la forme masquée de l'alcool rérondant aux formules R6OR8, R7OR8 ou R8OR6R7OR8, en présence d'un acide protonique ou de Lewis, plus particulièrement par l'action du bis-triméthylsilyloxyéthane en présence de trifluorosulfonate de triméthylsilyle, ledit adduit de Michael étant obtenu par simple mise en présence du cyanoacétate d'éthyle et de l'imine de chiralité convenablement choisie en fonction de la stéréochimie recherchée en position 1', suivie d'une hydrolyse in situ à l'aide d'un solvant polaire aqueux et d'un acide tel que l'acide acétique selon le schéma réactionel suivant : dans laquelle n et Z sont définis comme ci-dessus, A et A'sont différents entre eux et, pris indépendamment, des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, porteurs ou non d'hétéroatomes, saturés et/ou insaturés, linéaires, ramifiés et/ou cycliques et/ou aromatiques, ladite imine chirale étant obtenue par réaction entre une amine chirale et un cétone racémique substituée selon le schéma réactionnel suivant. dans laquelle n, Z, A et A'sont définis comme ci-dessus. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel n = 1 ou 2, Z = OGP\ GP'étant un groupement protecteur des alcools. 3) Procédé selon la revendication 2, dans lequel le groupement protecteur des alcools est un radical benzyle, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un trialkylsilyle. 4) Procédé selon la revendication 1, dans lequel n = 1 ou 2, et Z est un radical alkyl en C1 à C4, linéaire ou ramifié. 5) Procédé selon la revendication 4, dans lequel le radical alkyl est un méthyle et, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un trialkylsilyle. 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel A est un radical phényl et A'un radical méthyle. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel A'est un radical phényl et A un radical méthyle. 8) Composé et son énantiomère, en particulier comme intermédiaire utile dans la synthèse des harringtonines par coupure oxydante suivie de réactions chimiques connues d'alkylation et d'autres fonct ! onna ! isations, répondant à la formule suivante : dans laquelle n, Z, R5 et Gp2 sont définis précédemment. 9) Intermédiaire permettant de préparer le composé de la revendication 8, répondant à la formule suivante : dans laquelle n, Z, et R5 sont définis précédemment. 10) Intermédiaire permettant de préparer le composé de la revendication 9, répondant à la formule suivante : dans laquelle n, Z, X, Y, R5, R6 et R7 sont définis précédemment. 11) Intermédiaire permettant de préparer le composé de la revendication 10, répondant à la formule suivante : dans laquelle n, Z, X, Y, R6 et R7 sont définis précédemment. 12) Intermédiaire permettant de préparer le composé de la revendication 11, répondant à la formule suivante : dans laquelle n et Z sont définis précédemment. 13) Composé selon la revendication 8, dans lequel n = 1 ou 2, Z = OGP\ GP'étant un groupement protecteur des alcools. 14) Composé selon la revendication 13, dans lequel le groupement protecteur des alcools est un radical benzyle, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un trialkylsilyle 15) Composé selon la revendication 8, dans lequel n = 1 ou 2, et Z est un radial alkyl en Ci à C4. 16) Composé selon la revendication 15, dans lequel le radical alkyl est un méthyle et, X et Y sont des atomes d'oxygène et Gp2 un tnalkylsllyle 17) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, lesimines chirales répondant aux formules suivantes 18) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, les cétones adduits de Michael répondant aux formules suivantes 19) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, les cyanoacétates protégés répondant aux formules suivantes 20) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, les acétols répondant aux formules suivantes 21) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, ! es oto esters répondant aux formules suivantes : 22) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, les formes énoliques protégées de cito esters répondant aux formules suivantes