Brevet FR2814078A1 — publié le 20020322

La présente invention a pour objet un médicament antiviral préventif et thérapeutique pour le SIDA, l'hépatite B, l'hépatite C et la grippe. Les virus tirent parti de récepteurs de surface cellulaire tels que CD4 et une chimiokine pour envahir les cellules, et produisent des ADN avec des transcriptases inverses en utilisant des ARN comme matrices. Les ADN subissent une translocation dans le noyau et y restent sous forme de provirus par fusion avec des gènes présents dans le noyau. Lorsque la cellule est stimulée de différentes manières, des protéines sont produites sur la base du provirus, et les protéines sont modifiées en protéines structurales pour la construction de particules virales sous l'action de protéases. Deux paires des gènes à ARN et des transcriptases inverses produits de manière concomitante subissent une translocation de la membrane cellulaire, forment des virions en utilisant les doubles couches lipidiques naturelles de la membrane cellulaire et sont déchargées hors des cellules par bourgeonnement. Des inhibiteurs de transcriptase inverse tels que l'AZT, inhibant la transcription inverse de l'ARN en ADN après l'invasion du virus, ont été élaborés auparavant. Récemment, des inhibiteurs de protéases ont-été élaborés et sont utilisés pour le traitement de patients infectés par le VIH en association avec l'inhibiteur de transcriptase inverse. L'inhibiteur de protéase inhibe l'action de la protéase qui clive les matières protéiques produites par transcription et traduction des ADN proviraux et qui provoque la maturation des protéines clivées sous forme de protéines structurales du virus. Bien que l'efficacité de ces deux types d'inhibiteurs ait été établie, seul un nombre limité de patients infectés prend ces médicaments en raison des problèmes concernant la tolérance vis-à-vis du médicament, l'observation de régimes d'administration complexes et les coûts de traitement élevés. En outre, l'élaboration de médicaments antiviraux de la génération suivante pose un grand problème de traitement des infections virales, en considérant l'efficacité des médicaments antiviraux existants. L'innocuité et l'action thérapeutique du MEP-F élaboré par la Demanderesse comme médicaments anti- inflammatoires ont été confirmées par les performances cliniques, et il est prévu que ce médicament soit un agent thérapeutique avec un faible coût de traitement. Les effets établis dans la présente invention comprennent des effets antiviraux (comprenant un effet anti-VIH) de la MEP-F (métallo-endopeptidase F) et l'aptitude à décomposer efficacement le récepteur CD4 de surface cellulaire. En d'autres termes, un objectif de la présente invention consiste à réduire ou diminuer l'incidence de l'invasion de la cellule par les virus en clivant sélectivement la molécule CD4. Bien que le mécanisme de prévention de la prolifération du virus après son déchargement dans le sang ait été étudié en rapport avec la croissance et la prolifération du virus, les objectifs principaux de l'étude ont été l'inhibition de la protéase qui inhibe la décomposition des protéines et l'inhibition de la transcriptase inverse. La Demanderesse a établi l'effet antiviral de la MEP-F (métalloendopeptidase F). En outre, la Demanderesse est parvenue à supprimer l'activité de CD4 au moyen de la MEP-F et d'autres protéases pour empêcher le virus d'envahir la cellule. Le médicament antiviral thérapeutique et préventif conforme à la présente invention contient de la MEP-F et d'autres protéases comme ingrédients efficaces, et leur efficacité est applicable au SIDA, à l'hépatite B, à l'hépatite C et à la grippe. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée qui va suivre, faite en regard des dessins annexés, sur lesquels: - la figure 1 est un diagramme montrant que le taux de CD4 diminue progressivement au bout de 15, 30, 60 et 120 minutes après l'administration de MEP-F à une concentration initiale de 10 Mg/ml; - la figure 2A est un diagramme de distribution représentant la relation entre les taux d'expression de CD4 et CD62L après administration de 10 pg/ml de MEP-F, et montre que CD4 reste à un taux d'expression de 102 sur la cellule; - la figure 2B est un diagramme de distribution représentant la relation entre les taux d'expression de CD4 et CD62L après administration de 100 gg/ml de MEP-F, et montre que CD62L persiste tandis que CD4 a été supprimé; - la figure 3 est un diagramme représentant la relation entre le taux d'administration de MEP-F et le taux d'expression de CD62L, et montre que CD62L est si insensible à la MEP-F qu'il n'est pas supprimé à un taux d'administration de MEP-F de 100 Mg/ml; - la figure 4 représente la prolifération supplémentaire du virus déchargé de la cellule après sa prolifération dans la cellule; et - - la figure 5 montre comment la MEP-F protège la cellule contre l'invasion par le virus. La MEP-F (métallo-endopeptidase F), comme ingrédient efficace conformément à la présente invention, est une enzyme neutre de décomposition des protéines qui supprime l'activité de CD-4 et qui a les propriétés chimiques et physiques suivantes: (1) un poids moléculaire de 43 000 5000, déterminé par électrophorèse au dodécylsulfate de sodium (SDS), et un poids moléculaire de 28 000 7000 déterminé par filtration sur gel au moyen de TSK 3000 SW; (2) un point isoélectrique pI de 4,76 1,0; (3) une spécificité pour le substrat, vis-à-vis de la caséine, de -X-Leu-Y- ou Cbz-Gly-Leu-NH2, et de X- Phe-Y- ou Cbz-Gly-Phe-NH2 pour le clivage au niveau de la liaison X-Phe ou Gly-Leu, et au niveau de la liaison X-Phe ou Gly-Phe; (4) une plage de pH optimal de 5,5 à 9,5, ou de 6 à 8, pour l'activité enzymatique; (5) une plage de pH stable de 4 à 10, ou de 6 à 8, pour l'activité enzymatique; (6) des inhibiteurs tels que l'EDTA, le phosphoramidon et la leucine; (7) une solubilité dans l'eau et une insolubilité dans l'acétone et l'éthanol; et (8) une valeur de Rf de 0,08 par électrophorèse sur gel à 7,0 % de polyacrylamide. La protéase, comme ingrédient efficace conformément à la présente invention, comprend, par exemple, la trypsine, l'c-chymotrypsine, la bromélaïne, la papaine, la protéase de Serratia, une peptidase, la sépharase, la pronase, le prozyme, l'urokinase, la pancréatine, la fibrinolysine, l'élécodase, la collagénase, la gélatinase et une métalloprotéase de matrice, et une de ces protéases ou bien une association appropriée d'au moins deux d'entre elles est utilisée. a) Observation de l'effet de la MEP-F lorsqu'on a laissé diverses associations de VIH (virus du SIDA) et de MEP-F réagir avec des cellules normales: i) La croissance et la prolifération du VIH ont été totalement supprimées en ajoutant de la MEP-F après culture des cellules pendant 24 heures par addition de VIH. ii) La croissance et la prolifération du VIH ont été totalement supprimées après culture des cellules pendant 24 heures par addition de VIH et de MEP-F. iii) La croissance et la prolifération du VIH ont été totalement supprimées en ajoutant du VIH et de la MEP-F après culture des cellules pendant 24 heures. Il a été établi d'après les observations ci- dessus que la MEP-F supprime la croissance et la prolifération du VIH. b) Suppression de l'invasion de la cellule par le VIH sous l'action de la MEP-F: Les cellules auxiliaires possèdent deux types de récepteurs CD4 et CD62L et ont des activités de réception du VIH. Comme le montre la figure 1, l'administration de MEP-F à une concentration de 10 Jg/ml permet une diminution progressive du nombre de récepteurs CD4 au cours du temps, comparativement au nombre avant administration. Les cellules avec un taux d'expression de CD4 de 102 persistent de la manière représentée sur la figure 2A lorsque le taux d'administration de MEP-F est égal à 10 Mg/ml. Cependant, l'activité de CD-4 est totalement supprimée à un taux d'administration de MEP-F de 100 ug/ml, comme le montre la figure 2B, tandis que l'activité de CD62L est peu influencée par l'administration de MEP-F. La figure 3 montre que CD62L est à peine affecté par la MEP-F et n'est pas supprimé à un taux d'administration de MEP-F de [g/ml. c) Preuves de la diminution de l'activité du HCV dans l'hépatite C et de l'activité du VIH par la-MEP-F: Comme le montrent les figures 4 et 5, tandis que les virus envahissent la cellule par médiation avec des récepteurs CD4 et des récepteurs de chimiokines comme récepteurs du virus sur la surface cellulaire, la MEP-F supprime les récepteurs du virus en clivant CD4 de la membrane cellulaire, d'une manière dépendant de la concentration et du temps de réaction. En conséquence, l'invasion de la cellule par le virus est inhibée. En outre, l'expression de divers facteurs d'adhérence est accrue par l'invasion virale. Les enzymes sont capables d'agir sur ces facteurs cellulaires et ont une action de régulation d'inhibition de l'expression de ces facteurs. Ces enzymes sont par nature des endoprotéases et le pouvoir infectieux du virus diminue en les laissant réagir avec le virus. En conséquence, il est émis l'hypothèse que l'enzyme agit également sur la propre protéine du virus et provoque la rupture du site du virus requis pour l'invasion de la cellule, sous l'action de l'enzyme. Récemment, il a été suggéré que la métallo- endopeptidase, dont fait partie la MEP-F, est en rapport avec l'activation de diverses cellules de famille des lymphocytes, des monocytes et des macrophages. En conséquence, il a été émis l'hypothèse que l'enzyme agit probablement sur les cellules et, de manière primaire et secondaire, régule la production du virus. L'enzyme conforme à la présente invention, ayant les propriétés chimiques et physiques décrites ci-dessus, agit sur des substrat synthétiques indiqués sur le Tableau 1A, et a la composition d'aminoacides présentée sur le Tableau lB. TABLEAU 1A ENZYME SUBSTRAT SYNTHETIQUE ENZYME DE LA PRESENTE Z-Gly-Gly-Leu-pNA INVENTION - t THERMOLYCINE ENZYME DE LA PRESENTE Pyr-Phe-Leu-pNa INVENTION t t THERMOLYCINE Les flèches sur le tableau indiquent les sites de clivage. TABLEAU lB AMINOACIDES % EN MOLES HYDROLYSE AVEC HYDROLYSE AVEC HC1 6 N CH3SO3 4 N (24 h) (24 h) ASP 13,0 13,1 THR 9,9 10,1 SER 7,5 7,8 GLU 5,0 5,0 GLY 15,2 15,8 ALA 9,8 9,7 CYS 0,36 0,27 VAL 5,7 5,7 MET 0,98 0,97 ILE 2,7 2,7 LEU 5,8 5,8 TYR 6,8 6,8 PHE 2,4 2,5 LYS 3,5 3,5 HIS 2,7 2,7 ARG 2,7 2,8 TRP 1,5 0,7 PRO 4,5 4,5 EXEMPLE 1 Efficacité thérapeutique de la MEP-F pour le traitement de patients atteints du SIDA: Observations Patient: de sexe masculin, âgé de 49 ans (i) Doléances principales: douleurs au pharynx et vertiges. (ii) Découvertes cliniques: un nystagmus avec une prédominance de l'orientation vers l'avant et une marche déviée du côté gauche ont été notés en audiométrie et dans un test de fonction d'équilibre. (iii) Découvertes au laboratoire: en hématologie et dans des tests chimiques sur des échantillons de sang, aucune découverte anormale n'a été notée dans la numération des globules rouges, la numération des globules blancs, l'hématocrite, le taux de GOT, le taux de GPT, le taux de y-GTP et le taux de cholestérol total. Aucune découverte anormale n'a non plus été effectuée dans le test urinaire. (iv) Résultats de tests d'infections virales: aucun symptôme d'hépatite B et d'hépatite C et aucune découverte anormale n'ont été notés dans les tests sérologiques pour le HBV, le HCV et des antigènes. Des réponses positives ont été notées dans le test du VIH et le test ELISA, et le résultat de reconformation par la technique de transfert d'empreinte par la méthode Western étaient également positifs. (v) Evolution après traitement: l'administration quotidienne de six comprimés de MEP-F a été commencée. Après administration pendant huit semaines, le traitement a été interrompu pendant trois semaines. Puis, l'administration a été rétablie et maintenue pendant trois semaines. Ce régime d'administration, comprenant une interruption de trois semaines et une administration pendant trois semaines, a été ensuite répété. 25 semaines après le début de la thérapeutique, les tests utilisant l'analyse ELISA et la technique de transfert d'empreinte par la méthode Western ont révélé que l'échantillon de sang du patient était négatif en ce qui concerne le VIH. Le régime d'administration a été répété pendant un temps supplémentaire de 12 semaines et l'évolution clinique du patient est suivie actuellement. Il a été montré que la MEP-F est efficace pour le traitement d'une infection par le VIH. EXEMPLE 2 Efficacité thérapeutique de la MEP-F pour le traitement d'un patient souffrant d'hépatite B: Observations Patient: de sexe masculin, âgé de 47 ans. (i) Maladie diagnostiquée: hépatite B, hépatite chronique. (ii) Doléances principales: faible fatigue. (iii) Antécédents de la maladie actuelle: bien que le patient ait développé une fatigue approximativement depuis un mois, il avait un bon appétit. D'autres manifestations anormales, y compris des céphalées, n'ont pas été notées. (iv) Etat actuel: bien que le patient ait été admis à l'hôpital lorsqu'il a été diagnostiqué par un contrôle médical qu'il souffrait d'héptatite B, aucune observation anormale n'a été notée au niveau de l'abdomen. (v) Résultats de l'examen hépatique: la surface du foie était lisse et aucune constatation anormale n'a été effectuée par palpation hépatique. (vi) Résultats du test de fonction hépatique: voir le Tableau 2 (vii) Traitement avec le médicament conforme à la présente invention: six capsules du médicament ont été administrées par voie orale une fois par jour. Au bout de 12 mois, des tests cliniques ont montré que les indices de HBS et HBE pour l'hépatite B et le taux d'inhibition de l'anticorps HBE sont revenus à la normale. Une thérapeutique d'administration par sevrage a été utilisée conjointement. Le Tableau 2 présente les résultats du test de fonction hépatique, indiquant l'efficacité thérapeutique de la MEP-F contre l'hépatite B. Tableau 2: Efficacité thérapeutique de la MEP-F contre l'hépatite B: Résultats du test de fonction hépatique CRITERE TAUX IAVANT EVOLUTION D'EFFICACITE THIERAPEUTIQUE (MOIS)_ _ D'ESSAI NORIAL AI[NI-SRA- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 TICN ox2 MG 118-240 118-240 227 210 254 227 211 228 229 233 247 270 257 263 INDICE d'ANTI-LT. 0 9 63 8 45;6 79,A8 48;1 40;7 37/8 484 24t6 14;7 17 6 5i9 273 170 GENE HBS 41 4 7 INDICE D'ANTI-LT. 019 0,3 0;3 0t2 0)2 0/3 0;2 0;2 012 0/3 0,3 012 012 0/2 GENE HEB TAUX D'INHIBI-LT. 29;9 99,1 99/5 9977 99 9978 9977 98;8 99t4 98r7 88/8 82/6 82;5 78/3 TION DU HBE ANTIGNES BIIIRUBINE 0o2-1 70 015 015 0y 8 07 09 078 0O7 0. 007 08 0/ 9 TOTALE 0/9 BILIRUBINE 0-0/4 0 0;3 014 073 073 0t2 023 012 0/4 0r3 3 0 04 03 DIRECTE TTT 0/5-6/5 1;1 3;9 0;3 0)8 1;6 1;5 171 018 018 O09 0.8 15S 07 ZTT 2;3-12;0 219 3/7 3r7 375 2/9 3,3 4/3 4f9 4r6 4y1 521 4;6 4;1 GOT 10-40 114 85 78 80 65 62 66 52 42 45 41 40 38 GPT 5-45 129 7 90 86 67 63 67 58 47 45 46 45 44 AL-P 2/0-10,0 21.1 18,/313;5 10/6 10;, 9;7 9.8 8 7Z8 873 8/5 776 7?5 LDH 220-480 437 371 371 427 367 350 614 354 405 398 347 357 370 O LAP 25-50 27 26 33 30 30 30 29 31 29 28 28 26 29 infrieur y-GTP à.6(U 14 13 11il 12 13 10lo 11 11il 13 12 11 10 14 O COLSIEMOL 150-219 192 195 198 212 194 156 170 182 202 198 186 171 165 " ITAL PRgIJ]INES O 8 7 PRO= 0S5 7-8>2770 676 7;1 762 77 7,5 7l 6;8 711 7t3 7 68 75 ALIDIINE 56-68 58;4 55;3 59i4 58;4 60 59,7 56y6 57>7 59;2 60;1 59J8 56/6 5518 A/G 1.3-2 O 1;63 1. 621173 1,61 1;50 1. 43 1,34 1 60 1 47 1l54 1 50 1529 1;28 À, >6 4 >0-À- 2 ],, EXEMPLE 3 Efficacité thérapeutique de la MEP-F pour le traitement d'un patient souffrant d'hépatite C Observations Patient: de sexe féminin, âgé de 68 ans. (i) Maladie diagnostiquée: hépatite C, hépatite chronique. (ii) Doléances principales: fatigue généralisée et perte d'appétit. (iii) Antécédents de la maladie actuelle: la patiente se plaint d'une fatigue généralisée et d'une perte d'appétit depuis environ sept moins, conjointement avec une perte d'énergie pour le travail. (iv) Etat actuel: la patiente présentait une pâleur faciale, teintée de jaune. Bien qu'un abdomen légèrement gonflé ait été noté, aucune autre découverte anormale telle qu'une rétention de fluide d'ascite n'a été faite. (v) Test échographique et test aux rayons X: aucune découverte anormale n'a été faite dans le foie ni dans la rate. La vésicule biliaire était légèrement gonflée. Aucun calcul biliaire n'a été trouvé. Aucune découverte anormale n'a été faite dans le pancréas, le gros intestin et l'intestin grêle, l'estomac et le duodénum. (vi) Foie: la surface du foie était lisse. Bien que le conduit hépatique ait présenté une faible constriction, il n'a été noté ni atrophie ni anomalie locale dans le tissu hépatique. Les résultats du test de fonction hépatique sont présentés sur le Tableau 3. Le Tableau 3 présente les résultats des tests de fonction hépatique, indiquant l'efficacité thérapeutique de la MEP-F. TABLEAU 3': Efficacité thérapeutique de la MEP-F contre l'hépatite C: Résultats du test de fonction hépatique CRITERE TAUX AVANT EVOLUTION DE L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE (MOIS) D'ESSAI NORMAL ADMINIS- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 TRATION u2 MG 118-240 270 243 255 250 247 250 260 247 275 285 260 278 285 INDICE D'ANI-LT. 0115 4 74 4 63 13r6 5130 14t 3 4121 2;4 4132 1712 123 025 0716 15 GWE HCV UNITESD'ANII-LT. 10 31 6 309 907 353 95 3 2604 9 6 9 8 217 278 1 6 1r2 1 GEE HCV07 353 QJANTI/CAIICNRNA 0 10 9 9 10 7 6 4 7 3 4 3 1 O DE L'ANTIGE LV PAR - PCR BIIIRUBINF 0T2-10 0>7 057 0;4 0/6 0 4 05 015 04 04 '5 0t5 0?4 0;5 TOTALE /507 DBIREBCTIEoo 0-04 04 j2 013 0,j4 0r2 013 0;1 02 0/ 1 0/02 04 0 DIRECTE 0/ / / / TTT 0O5-6)5 17 4 1413 13t7 138 t9 96 84 87 73 67 6.5 66 65 ZTT 213-12;0 28 3 27 1 23 23 9 191 5 16f8 13/6 15;7 1272 12 ilf8 117 r1376 11;6 GOT 10-40 173 146 152 174 126 96 74 78 62 57 55 56 51 GPT 5-45 172 145 150 168 128 101 83 76 61 55 47 47 46 AL-P 2f0-10;0 23 4 21 1 2078 21,1 18 5 14/7 1319 1274 116 0 9 9 9t8 9; 7 LDH 220-480 485 396 414 388 342 379 404 382 398 360 375 381 342 bO OO LAP 25-50 50 39 42 43 44 43 44 42 39 38 41 42 39 -- y-GTP inféreur 28 29 39 44 43 42 42 43 44 43 42 43 42 O CWLES1ERL 150-219 132 127 118 126 132 125 135 127 115 123 117 109 115. '] rOTAL PROITENES Of 5-8;2 712 714 7;3 770 6;9 711 616 7r1 7/2 7;4 7;0 713 775 TUIALES3 ALviME 56-68 4113 41;6 40j3 40;5 41;8 40;6 3917 418 4118 41/9 40;l 454 51; 3 A/G 1;3-2 0 0,76 0 76 0.71 01 74 0 79 0 73 0 71 0,72 0 74 0 73 0,71 0 79 81 STATISTIQUES En plus des cas cliniques ci-dessus, une compilation statistique a été effectuée en ce qui concerne d'autres cas d'hépatite B et d'hépatite C et les résultats suivants ont été obtenus. Le Tableau 4 présente l'évolution de la thérapeutique de six cas d'hépatite B, démontrant l'efficacité thérapeutique de la MEP-F contre l'hépatite B. Le Tableau 5 présente l'évolution de la thérapeutique de six cas d'hépatite C, démontrant l'efficacité thérapeutique de la MEP-F contre l'hépatite C. TABLEAU 4: Evolution de la thérapeutique au moyen de la MEP-F dans 6 cas d'hépatite B VALEUR MOYENNE AVANT EVOLUTION DE L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE (MOIS) DE SIX CAS ADMINIS- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 D'HEPATITE B TRATION INDICE 71,4 57,4 47,7 28 25,4 14,9 9,45 4,45 1,30 2,00 1,23 1,00 1,11 D'ANTIGENE HBS (LT. 0,9) INDICE 0,3 0,3 0,2 0,2 0,3 0,2 0,2 0,3 0,2 0,2 0,3 0,2 0,3 D'ANTIGENE HBE (LT. 0,9) TAUX D'INHI- 99,1 99,5 99,7 99,8 99,8 99,7 98,8 98,7 98,7 88,8 82,6 82,5 78,3 BITION DE L'ANTIGENE HB (LT. 0,9) TABLEAU 5: Evolution de la thérapeutique au moyen de la MEP-F dans 6 cas d'hépatite C VALEUR MOYENNE AVANT EVOLUTION DE L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE (MOIS) DE SIX CAS ADMINIS- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 D'HEPATITE B TRATION INDICE 2,65 2,36 1,99 4,26 2,10 1,46 0,87 0,84 9,30 0,33 0,21 0,17 0,17 D'ANTIGENE HCV (LT. 0,15) UNITE D'ANTIGENE HCV O (LT. 1,0) QUANTIFICATION 0 0 0 0 1 1 2 2 2 3 4 5 5 O DE L'ANTIGENE O HCV PAR PCR (NOMBRE D'EXEMPLES DE ) Les virus doivent passer à travers des récepteurs CD4 sur la surface de la membrane cellulaire pour envahir la cellule. Cependant, puisque la MEP-F supprime l'activité de CD4 en empêchant les virus d'envahir la cellule, la croissance et la prolifération du virus sont inhibées, ce qui assure une efficacité préventive et thérapeutique contre l'infection virale. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVEND I CATIONS 1. Médicament antiviral préventif et thérapeutique pour le SIDA, l'hépatite B, l'hépatite C et la grippe, caractérisé en ce qu'il comprend de la MEP-F (métallo-endopeptidase F) et d'autres protéases comme ingrédients efficaces. 2. Médicament antiviral préventif et thérapeutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a les propriétés chimiques et physiques comprenant: un poids moléculaire de 43 000 5000 déterminé par électrophorèse au SDS, et un poids moléculaire de 28 000 7000 déterminé par filtration sur gel au moyen de TSK 3000 SW; un point iso-électrique pI de 4,76 + 1,0; une spécificité pour le substrat vis-à-vis de la caséine, -X-Leu-Y- ou Cbz-Gly-Leu-NH2 et X-Phe-Y- ou Cbz- Gly-Phe-NH2 pour le clivage au niveau de la liaison X-Phe ou Gly-Leu et au niveau de la liaison X-Phe ou Gly-Phe; une plage de pH optimale de 5,5 à 9,5, ou de 6 à 8, pour l'activité enzymatique; une plage de pH stable de 4 à 10, ou de 6 à 8, pour l'activité enzymatique; des inhibiteurs tels que l'EDTA, le phosphoramidon et la leucine; une solubilité dans l'eau et une insolubilité dans l'acétone et l'éthanol; et une valeur de Rf de 0,08 par électrophorèse sur gel à 7,0 % de polyacrylamide. 3. Médicament antiviral préventif et thérapeutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient une, au moins deux, ou bien plus de deux des protéases choisies entre la trypsine, l'c- chymotrypsine, la bromélaine, la papaine, la protéase de Serratia, une peptidase, la sépharase, la pronase, le prozyme, l'urokinase, la pancréatine, la fibrinolysine, l'élécodase, la collagénase, la gélatinase et une métalloprotéase de matrice.