Brevet FR2810885A1 — publié le 20020104

La présente invention concerne une préparation à libération soutenue qui libère une substance physiologiquement active sur de longues périodes. Pour préparer des systèmes d'administration de médicament du type à libération soutenue, on utilise habituellement divers procédés, y compris la coacervation, la séparation de phase d'une émulsion, l'encapsulation en fonction du séchage par pulvérisation, et l'évaporation d'un solvant en phase organique ou aqueuse. Parmi ceux-ci, l'évaporation d'un solvant en phase aqueuse est la plus utilisée, celle-ci étant largement divisée en deux techniques : émulsification double (eau/huile/eau) et émulsification simple (huile/eau). La technique eau/huile/eau est habituellement utilisée pour l'encapsulation de médicaments solubles dans l'eau tels que des peptides ou des protéines. Dans cette technique, un médicament soluble dans l'eau est dissous dans l'eau et cette couche aqueuse est dispersée dans une couche organique contenant un polymère biodégradable, de manière à donner une émulsion primaire (de l'eau dans de l'huile). A nouveau, cette émulsion primaire est dispersée dans l'eau. La technique huile/eau qui est utilisée habituellement pour encapsuler des médicaments solubles dans un lipide, peut être effectuée en dissolvant un médicament et un excipient polymérique biodégradable dans un solvant organique ou un mélange de solvants inorganiques et en dispersant la solution dans une phase aqueuse. Dans les deux cas, la solubilité du polymère diminue lorsque le solvant organique est éliminé par l'intermédiaire d'une extraction ou d'une évaporation au cours de la dispersion de la phase huileuse du polymère dans une phase aqueuse. En résultat, le polymère est solidifié pour former des microparticules. En général, par comparaison à celles obtenues par la technique huile/eau, les microparticules obtenues par la technique eau/huile/eau ont une structure plus poreuse en ayant des surfaces superficielles plus grandes que celles qui ont une vitesse initiale de libération de médicaments élevée. La durée de libération de telles microparticules à libération soutenue est déterminée largement par les propriétés physiques et chimiques des polymères, les compositions de solvants, et les types et concentrations d'émulsifiants. Parmi ces facteurs déterminants, le plus important est constitué par les propriétés physiques et chimiques des polymères, y compris les compositions chimiques, les poids moléculaires, et le caractère hydrophile. Par exemple, du poly(lactide-co-glycolide) (appelé parfois ci-après PLGA), un polymère constitué de lactide et de glycolide, ayant des rapports molaires différents entre eux, est dégradé à des vitesses faibles lorsque le lactide a un rapport molaire ou un poids moléculaire accru. Dans ce cas, des polymères qui ont une teneur plus élevée en lactide ou un poids moléculaire plus élevé aboutissent à des durées de libération plus longues. Cependant, lorsque le polymère est dégradé sur une période de temps étendue, la microparticule libère difficilement son médicament encapsulé à certains points du stade antérieur ou intermédiaire. Par conséquent, utiliser un polymère pour préparer des microparticules à libération soutenue capables de libérer en continu des médicaments pendant des durées voulues (par exemple un, deux, trois, six mois ou plus) nécessite un effort extensif et du temps. En tenant compte de ce problème, la recherche s'est dirigée vers l'utilisation de combinaisons de polymères rapidement et lentement dégradables, dans l'encapsulation de médicaments. A partir de la quantité de médicament libérée par des microparticules constituées des polymères combinés, cependant, on ne peut pas déterminer de manière précise la vitesse de libération du médicament à partir des microparticules. Dans le cas de la coexistence d'au moins deux polymères différents dans une microparticule, le polymère plus lentement dégradable tend à être dégradé à une vitesse plus rapide, du fait des produits de dégradation du polymère plus rapidement dégradable, que dans le cas de sa seule existence. En résultat, la vitesse de libération des médicaments dans le corps est également affectée par le polymère plus rapidement dégradable et donc, est différente de la valeur moyenne des vitesses de libération de médicaments encapsulés dans des polymères individuels. Pour surmonter ce problème, les mêmes ingrédients actifs sont encapsulés dans au moins deux polymères individuels qui ont une vitesse de dégradation différente l'une de l'autre et les microcapsules sont combinées selon des rapports appropriés pour donner une formulation de dosage de microcapsules qui peut libérer les ingrédients actifs sur une durée voulue, comme décrit dans le brevet US portant le numéro 4 897 268. Cependant, cette technique est peu commode en ce sens que deux ou plus de deux types de microcapsules sont nécessaires pour une forme de dosage de médicament, et elle est donc économiquement défavorable. C'est un but de la présente invention de fournir un procédé pour préparer une formulation à libération soutenue de médicament constituée de diverses microparticules qui gardent leurs propriétés de libération de médicament dans leur intégrité, de sorte que la durée de libération de la formulation peut être facile à prévoir et à commander en faisant varier les compositions et les poids moléculaires des polymères, les compositions et concentrations de solvants, et les types et quantités d'additifs. C'est un autre but de la présente invention de fournir une formulation à libération soutenue de médicament qui peut libérer des médicaments concernés sur une durée voulue. Conformément à la présente invention, une formulation de libération soutenue de médicament peut être préparée en utilisant un traitement à plusieurs émulsions, qui comporte les étapes consistant à : dissoudre ou disperser un médicament dans chacune d'au moins deux huiles pour donner au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires, contenant chacune un polymère biodégradable, disperser les au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires dans une phase aqueuse, de manière synchronisée ou à la suite l'une de l'autre, et éliminer les solvants organiques de la solution contenant un médicament dispersé pour produire des microparticules. Dans la présente invention, des analogues à une hormone libératrice de lutéostimuline lutéinisante (LH-RH) peuvent être encapsulés dans un excipient constitué d'un polyester aliphatique biodégradable et être libérés en continu in vivo sur une durée voulue. Les buts, caractéristiques et avantages indiqués ci-dessus, ainsi que d'autres, de la présente invention, apparaîtront plus clairement à la lecture de la description détaillée qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés, sur lesquels : - la figure 1 a est une photographie de microparticules préparées conformément à un Exemple I, - la figure 1b est une photographie de microparticules préparées conformément à un Exemple Comparatif la, - la figure 1 c est une photographie de microparticules préparées conformément à un Exemple Comparatif Ib, - la figure 1d est une photographie de microparticules préparées conformément à un Exemple Comparatif le, - la figure 2a est une microphotographie par balayage électronique de microparticules préparées conformément à un Exemple IIA de la présente invention, grossies 100 fois, - la figure 2b est une microphotographie par balayage électronique de microparticules préparées conformément à l'Exemple IIB de la présente invention, grossies 800 fois, - la figure 3 est un graphique représentant les résultats d'essais de libération in vitro de diverses microparticules, comportant la leupline (-#-) et des microparticules préparées selon l'Exemple Comparatif IIA (-A-), l'Exemple Comparatif IIB (-V-), l'Exemple IIA (-0-), et l'Exemple IIB (-0-), - la figure 4 est un graphique représentant les résultats d'essais de libération in vivo de diverses microparticules, comportant la leupline (-0-) et des microparticules préparées dans l'Exemple Comparatif IIA (-0-) et l'Exemple IIB (-A-), - la figure 5 est un graphique représentant des effets de la répression de la testostérone d'un témoin (-0-), de la leupline (-#-) et des microparticules préparées dans l'Exemple IIA (-A-) et l'Exemple IIB (-V-). La présente invention envisage la dispersion synchrone ou la dispersion en série de diverses phases ou émulsions huileuses primaires dans une phase aqueuse pour préparer un mélange de microparticules qui gardent intactes leurs propriétés individuelles de libération et permettent donc la préparation d'un système d'administration de médicament capable de libérer en continu des médicaments sur une durée prolongée. Par rapport aux procédés habituels, la présente invention a pour avantage de commander facilement les facteurs concernant la durée de libération, en particulier la vitesse initiale de libération, sans modifier la durée de libération totale. Dans la présente invention, on introduit un procédé de commande des compositions et des poids moléculaires de polymères adaptés, des compositions et concentrations de solvants et additifs dans une diversité de niveaux, aboutissant à une préparation de microparticules à libération soutenue qui est résumée dans les trois étapes qui suivent : Première étape : Au moins deux phases (huile) ou émulsions (eau dans l'huile) huileuses primaires sont préparées qui sont différentes l'une de l'autre concernant au moins deux facteurs parmi les types, les compositions et les concentrations de gradients actifs et de polymères biodégradables. Deuxième étape : Les huiles primaires ou les huiles dans de l'eau sont dispersées dans une phase aqueuse (de l'eau). Troisième étape : Le solvant inorganique est éliminé de la dispersion pour donner des microparticules. En ce qui concerne la dispersion de la deuxième étape, les deux ou plus de deux phases ou émulsions huileuses primaires sont, à la suite l'une de l'autre, dispersées dans une phase aqueuse. En variante, une parmi les phases ou émulsions huileuses primaires est tout d'abord dispersée dans une phase aqueuse qui peut subir un changement de ses facteurs physiques ou chimiques, ce qui est suivi de la dispersion de l'autre ou des autres phases huileuses dans la phase aqueuse. Le terme "facteurs physiques ou chimiques" tel qu'utilisé ici indique des vitesses de mélangeur, des quantités de phase aqueuse, et les concentrations en émulsifiants ou additifs contenus dans la phase aqueuse. Des exemples concrets mais non-limitatifs des polymères biodégradables adaptés pour être utilisés dans la présente invention comportent l'acétate de cellulose, le propionate d'acétate de cellulose, le butyrate de cellulose, le propionate de cellulose, le valérate de cellulose, un polymère de cumaroneindène, un éther de dibutylaminohydroxypropyle, de l'éthylcellulose, un copolymère d'éthylène-acétate de vinyle, du distéarate de glycérol, du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un copolymère de méthacrylate de 2-méthyle-5-vinylpyridine et d'acide méthacrylique, des polyaminoacides, des polyanhydrides, du polycaprolactone, du polycarbonate, du polybutadiène, des polyesters, des polyesters aliphatiques, du polybutadiène, des polyesters, de l'acide polyhydroxybutyrique, du méthacrylate de polyméthyle, un ester d'acide polyméthacrylique, des polyolesters, du polypropylène, des polysaccharides tels que l'acide alginique, la chitine, le chitosan, la chondroïtine, la dextrine, le dextrane, l'acide hyaluronique, l'héparine, le sulfate de kératane, l'amidon etc., le polystyrène, du diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, du polyvinylacétate, l'alcool polyvinylique, le butyral de polyvinyle, du formai de polyvinyle, des protéines telles que l'albumine, la caséine, le collagène, la fibrine, le fibrinogène, la gélatine, l'hémoglobine, la transférine, la zéine etc., un copolymère de chlorure de vinyle-propylène-acétate de vinyle, un polymère de chlorure de vinyle-acétate de vinyle, des cires telles que du gras de boeuf, de la cire de baleine, de la cire d'abeille, de la cire de paraffine, de la cire de castor etc., et des acides lipidiques supérieurs tels que l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide béhénique etc., avec une préférence pour les polyesters aliphatiques. Les plus préférés sont les polylactides, les polyglycolides et des copolymères de ceux-ci (PLGA). On va donner une description plus détaillée de la présente invention en prenant l'exemple d'un PLGA. Dégradé en définitive dans l'acide lactique et l'acide glycolique in vivo, le PLGA est connu pour être biocompatible et inoffensif pour le corps. Avec cet avantage, le PLGA, qui a obtenu l'autorisation de la Fédéral Drug Administration des Etats-Unis pour son utilisation dans le corps humain, est appliqué pour les systèmes d'administration soutenue de médicament pour des analogues à l'hormone libératrice de lutéostimuline (LH-RH), qui sont utilisés dans le traitement du cancer de la prostate et pour l'hormone de croissance humaine qui est administrée à des patients souffrant de nanisme infantile. Existant sous diverses formes en fonction de ses propriétés physiques, telles que les proportions entre les monomères constitutifs d'acide lactique et d'acide glycolique, le poids moléculaire et le caractère hydrophile, PLGA est dégradé in vivo sur une période allant de deux semaines à plusieurs mois. Dans la première étape du procédé selon la présente invention, au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires sont préparées. Ces phases ou émulsions huileuses sont différentes en ce qui concerne les propriétés physiques et chimiques de PLGA. Par exemple, une des phases ou émulsions huileuses primaires peut être fabriquée en dissolvant dans de l'huile un médicament et du PLGA qui est dégradé sur une période relativement courte in vivo. Un tel PLGA rapidement dégradable peut être préparé à partir d'un mélange constitué, par exemple, d'acide lactique et d'acide glycolique à 50 :50. Un PLGA fortement hydrophile, par exemple un PLGA contenant des résidus du carboxyle terminal tels que RG502H et RG503H (Boehringer Ingelheim), et un PLGA à faible poids moléculaire présente des vitesses de dégradation élevées. D'autre part, pour la préparation d'une autre ou de l'autre phase ou émulsion primaire, le même médicament et un PLGA dégradable de manière relativement lente peuvent être utilisés. Comme pour le PLGA dégradable de manière relativement lente, on peut préparer un mélange par exemple d'acide lactique et d'acide glycolique à 75:25. Un PLGA à faible caractère hydrophile, par exemple un PLGA dont les groupes carboxyle terminaux sont remplacés par du dodécyle, tel que RG502 et RG503 (Boehringer Ingelheim), et un PLGA à poids moléculaire élevé, présente des vitesses de dégradation lente. Lorsqu'on utilise un médicament soluble dans l'eau, il est dissous dans une phase aqueuse et ensuite mis en émulsion dans les phases huileuses qui contiennent des polymères respectifs, en produisant ainsi au moins deux émulsions primaires. Egalement, les phases ou émulsions huileuses peuvent être différentes au niveau des médicaments qu'elles retiennent alors que le même polymère peut être utilisé. En détail, lorsqu'une hormone libératrice de lutéostimuline est utilisée en tant qu'ingrédient actif, deux phases huileuses primaires différentes peuvent être obtenues en dissolvant une hormone libératrice de lutéostimuline antagoniste dans une phase huileuse et une hormone libératrice de lutéostimuline agoniste analogue dans une autre huile primaire. De plus, au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires physiquement et chimiquement différentes peuvent être préparées sans utiliser des types différents de médicaments ou de polymères, mais un médicament et un polymère. Dans ce cas, les paramètres déterminant la différence de propriétés physiques et/ou chimiques entre deux ou plus de deux phases ou émulsions huileuses primaires comportent le rapport de poids entre le médicament et le polymère, le rapport de poids entre le médicament ou le polymère et le solvant organique, le rapport de poids entre les solvants organiques (si on utilise deux ou plus de deux solvants organiques) et le rapport de poids entre un solvant organique et un solvant aqueux (si le médicament est soluble dans l'eau, c'est-à-dire lorsqu'on utilise un ensemble eau/huile/eau). Les microparticules préparées ayant des paramètres différents sont différentes les unes des autres au niveau structure et morphologie ainsi qu'en termes de vitesse de libération du médicament. Par exemple, si le rapport de poids entre le polymère et le solvant organique est augmenté, la phase ou émulsion huileuse primaire a une viscosité accrue et présente donc une efficacité améliorée à l'encapsulation, ayant pour résultat la production de microparticules agrandies. En tant qu'autre exemple, dans le cas où le médicament est soluble dans l'eau, la vitesse de libération tend à augmenter lorsque la teneur en médicament augmente. D'autre part, la vitesse de libération d'un médicament soluble dans un lipide a tendance à diminuer lorsque la teneur en médicament augmente. Des propriétés chimiques et physiques différentes peuvent aussi résulter de l'utilisation d'un mélange de solvants différents. Puisque des solvants différents présentent des dissimilitudes de solubilité dans l'eau ainsi que de point d'ébullition l'un par rapport à l'autre, les solvants sont éliminés ou évaporés à des vitesses différentes à partir d'une émulsion dispersée dans la phase aqueuse secondaire. En résultat, les microparticules présentent des propriétés suffisamment différentes pour affecter leur vitesse de libération de médicament. Dans la deuxième étape du procédé selon la présente invention, les deux ou plus de deux phases ou émulsions huileuses primaires préparées ci-dessus sont dispersées dans une phase aqueuse. La dispersion des phases ou émulsions huileuses primaires peut être menée de manière synchrone ou en série. Dans ce dernier cas, la phase huileuse secondaire peut être dispersée peu de temps après la dispersion de la première phase ou émulsion huileuse primaire dans une phase aqueuse. Ces techniques de dispersion doivent utiliser une quantité suffisante de phase aqueuse pour extraire ou évaporer le solvant organique existant dans la phase ou émulsion huileuse primaire. De plus, la dispersion en série des phases ou émulsions huileuses primaires peut être obtenue en introduisant l'étape consistant à changer les facteurs physiques et chimiques de la phase aqueuse entre les étapes de dispersion de la première phase ou émulsion huileuse primaire et la seconde phase ou émulsion huileuse primaire. Comme mentionné ci-dessus, les facteurs physiques et chimiques de la phase aqueuse comportent les vitesses de mélangeur, les quantités de phase aqueuse, et les concentrations en émulsifiants ou additifs contenus dans la phase aqueuse. De manière globale, augmenter la vitesse de mélange réduit la taille des micelles émulsifiées, le résultat étant une diminution de la taille des microparticules. Une grande quantité de phase aqueuse permet d'extraire les solvants organiques à une vitesse élevée à partir de l'émulsion, aboutissant pratiquement à une vitesse élevée de solidification du polymère biodégradable. En résultat, des microparticules de grande taille sont formées. La température de la phase aqueuse doit également être prise en compte du fait qu'elle a une influence sur la vitesse d'évaporation des solvants organiques. Lorsque la température augmente, l'évaporation devient rapide. En résultat, la vitesse de solidification du polymère biodégradable et la taille des microparticules déterminent la vitesse de libération du médicament. Après la dispersion de la première phase ou émulsion huileuse primaire dans une phase aqueuse, augmenter la quantité ou la température de la phase aqueuse aboutit à extraire une quantité suffisante de solvant organique contenu dans la seconde phase ou émulsion huileuse primaire. En dispersant au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires dans une phase aqueuse, par conséquent, on doit tenir compte du type et de la quantité de solvant organique existant dans chacune des phases ou émulsions huileuses primaires ainsi que du volume et de la température de la phase aqueuse. A titre d'exemples, mais pas de limite, des médicaments adaptés pour être utilisés dans la présente invention comportent des peptides et/ou des protéines physiologiquement actifs, des agents anticancéreux, des antibiotiques, des fébrifuges, des acésodynes, des agents anti-inflammatoires, des expectorants, des calmants, des relaxants musculaires, des remèdes vis-à-vis de l'épilepsie, des agents anti-ulcères, des agents anti-hypochondrie, des agents anti-allergie, des cardiotoniques, des agents anti-arythmie, des agents vasodilatateurs, des hydragogues hypotenseurs, des curatifs du diabète, des remèdes vis-à-vis de l'hyperlipémie, des anticoagulants, des agents hémolytiques, des agents antituberculeux, des hormones, des antagonistes de l'anesthésie, des suppresseurs d'ostéoclastie, des promoteurs d'ostéogenèse, des suppresseurs d'angiogenèse, et des mélanges de ceux-ci. Constitués d'au moins deux acides aminés, les peptides et/ou protéines physiologiquement actifs sont situés dans une plage, en termes de poids moléculaire, allant de 200 à 100000 et peuvent être par exemple une hormone de croissance humaine, une hormone de libération d'hormone de croissance, un peptide de libération d'hormone de croissance, un interféron, des facteurs de stimulation de colonies, une interleukine, des facteurs d'activation de macrophages, un peptide macrophage, des facteurs de cellule-B, des facteurs de cellule-T, une protéine A, des répresseurs de l'allergie, des glycoprotéines de nécrose de cellule, des immunotoxines, des lymphotoxines, des facteurs de nécrose de tumeur, des facteurs de répression de tumeur, des facteurs de croissance de métastase, l'a-1 antitrypsine, l'albumine, et ses fragments polypeptidiques, l'apolipoprotéine-E, l'érythropoïétine, le Facteur VII, le Facteur VIII, le Facteur IX, des facteurs d'activation de plasminogcne, l'urokinase, la streptokinase, une Protéine C, les protéines C réactives, les suppresseurs de rénine, les suppresseurs de collagénase, la superoxyde dismutase, des facteurs de croissance dérivés de plaquette, des facteurs de croissance épidermique, des facteurs de croissance ostéogénique, des protéines favorisant l'ostéogenèse, la calcitonine, l'insuline, l'atriopeptine, des facteurs d'induction de catilledge, des facteurs d'activation de tissu conjonctif, une hormone de stimulation de follicule, une hormone lutéinisante, une hormone libératrice de lutéostimuline, des facteurs de croissance de nerf, une hormone parathyroïdienne, la relaxine, la sécrétine, la somatomédine, des facteurs de croissance analogues à l'insuline, une hormone adrénocoticotrophique, des glucagons, de la cholecystokinine, des polypeptides pancréatiques, une hormone de libération de gastrine, des facteurs de libération de coticotrophine, des hormones de stimulation de la thyroïde, des anticorps mono et polyclonaux dirigée contre divers virus, bactéries et toxines, divers vaccins dérivés de virus et des mélanges de ceux-ci. Des exemples concrets, non-limitatifs, des agents anticancéreux comportent la bléomycine, le méthotrexate, l'actinomycine D, la mitomycine C, le sulfate de binblastine, le sulfate de bincrystine, la daunorubicine, l'adriamycine, la néocartinostatine, le cytosinéarabinoside, le fluorouracil, le tétrahydrofuryle-5-fluorouracile, la krestine, le picibanile, le lentinane, la lévamisole, la bestatine, l'azimexon, la glycyrrhizine, des polyls tels que polyl:C, polylA:U, et polylCLC. Des exemples concrets des antibiotiques utiles dans la présente invention comportent la gentamicine, la dibékacine, la kanendomycine, la lividomycine, la tobramycine, l'amikacine, la fradiomycine, la sisomicine, l'hydrochlorure de tétracycline, l'hydrochlorure d'oxytétracycline, la rolitétracycline, l'hydrochlorure de doxycycline, l'ampicilline, la pépéracilline, la ticarcilline, la céflothine, la céfaloridine, le céfotiam, la céfsulodinc, la céfménoxime, la céfmétazole, la céfazoline, la céfotaximc, le céfopérazon, la ceftizoxime, le michisalctam, la thyénamycine, la sulfazécine et l'asétréonam. Des fébrifuges applicables à la présente invention sont donnés en exemple par des analgésiques, des agents anti-inflammatoires contenant de l'acide salicylique, la sulpyrine, l'acide flufénamique, le diclofénac, l'indométhacine, la morphine, l'hydrochlorure de péthidinc, le tartarate de lévorphanol et l'oxymorphone, mais ne sont pas limités à ceux-ci. Des exemples concrets non-limitatifs des acésodynes utilisables dans la présente invention comportent l'hydrochlorure d'éphédrine, l'hydrochlorure de méthylphédrine, l'hydrochlorure de noscapine, le phosphate de codéine, le phosphate de dihydrocodéine, l'hydrochlorure d'allocramide, l'hydrochlorure de clofédanol, l'hydrochlorure de picopéridamine, l'hydrochlorure de chlopérastine, l'hydrochlorure de protokylol, l'hydrochlorure d'isoprotérénol, le sulfate de sulbutamol et le sulfate de terbutaline. En ce qui concerne les calmants, ceux-ci sont par exemple la chlorpromazine, la prochlorpérazine, la trifluopérazine, le sulfate d'atropine, et le bromure de méthylscopolamine. En tant qu'exemples de relaxants musculaires, il existe le méthanesulfonate de pridinol, le chlorure de tubocurarine, et le bromure de pancuronium. En tant qu'exemples de remèdes contre l'épilepsie, il existe des antiépileptiques contenant de la phénytonine, l'éthosuximide, du chlordiazépoxide d'acétazolamide sodium. Des exemples d'agents anti-ulcères comportent la métoclopramide et l'hydrochlorure d'histidine. Des exemples d'agents anti-hypochondrie comportent l'imipramine, la clomipramine, la noxiptiline et le sulfate de phénerdine. Des exemples d'agents anti-allergie comportent l'hydrochlorure de diphénhydramine, le maléate de chlorphéniramine, l'hydrochlorurc de tripélénamine, l'hydrochlorure de méthdilazine, l'hydrochlorure de clémizole, l'hydrochlorure de diphénylpyraline et l'hydrochlorure de méthoxyphcnamine. En tant qu'exemples de cardiotoniques, il existe le transpaïoxocamphor, le théophyllol, l'aminophylline, et l'hydrochlorure d'étiléfrine. Des exemples d'agents anti-arythmie sont par exemple le propanol, l'alprénolol, le bufétolol et l'oxprénolol. Des exemples d'agents vasodilatateurs utiles dans la présente invention comportent l'hydrochlorure d'oxyfédrine, le diltiazem, l'hydrochlorure de tolazoline, l'hexobendine, et le sulfate de bamethan. Des exemples d'hydragogues hypotenseurs comportent le bromure d'hexaméthonium, le pentolinium, l'hydrochlorure de mécamylamine, l'hydrochlorure d'écarazine et la clonidine. En tant qu'exemples de produits de traitement du diabète, il existe le sodium de glymidine, la glipizide, l'hydrochlorure de fenformine, l'hydrochlorure de buformine et la metformine. En tant qu'exemples de remèdes contre l'hyperlipémie, il existe la pravastatine sodique, la simvastatine, le clinofibrate, le clofibrate, le simfibrate et le bézafibrate. L'héparine sodique est utile en tant qu'anticoagulant. Des exemples d'agents hémolytiques comportent la thromboplastine, la thrombine, le ménadione sodique, le sulfate d'hydrogène, l'acétoménaphtone, l'acide tranéxamique, le sulfonate de sodium de carbozochrome et le méthanesulfonate de monoaminoguanidine adénochrome. Des exemples d'agents antituberculeux comportent l'isoniazide, l'éthambutol et l'acide p-aminosalicylique. Des hormones disponibles pour la présente invention sont le prédonisolone, le phosphate de prédonisolone sodique, le sulfate de dexaméthasone sodique, le phosphate de bétaméthasone sodique, le phosphate d'héxestrol, l'acétate d'héxestrol et le méthimazole On peut donner en exemple d'antagonistes de l'anesthésie le tartrate de levallorphane, l'hydrochlorure de nalorphine et l'hydrochlorure de naloxonc. En tant que suppresseur d'ostéoclastie, l'ipriflavone peut être appliqué pour la présente invention. En tant que promoteurs d'ostéogénie disponibles dans la présente invention, il y a des peptides tels que BMP, PTH, TGF-bêta et IGF-1. Des exemple d'anti-anxiolytiques comportent les stéroïdes, la fumagilline et le fumagillol. Les médicaments physiologiquement actifs indiqués ci-dessus peuvent avoir des formes de sels pharmacologiquement applicables. Par exemple, pour les médicaments physiologiquement actifs qui contiennent des radicaux basiques tels que des groupes aminé, des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide nitrique et des acides organiques tels que l'acide carbonique et l'acide succinique sont utilisés de manière utile. Lorsque les médicaments physiologiquement actifs contiennent des radicaux acides tels que l'acide carboxylique, des sels inorganiques tels que du sodium et du potassium et des composés organiques basiques tels que la triéthylamine et l'arginine sont utiles pour changer les médicaments concernés en sels pharmacologiquement acceptables. On va mieux comprendre la présente invention à la lecture des exemples qui vont suivre qui sont établis pour représenter, et non limiter, la présente invention. On va tout d'abord décrire l'Exemple I. Cet exemple consiste à préparer un mélange de microparticules encapsulant du Bleu Brillant et de microparticules contenant de la rhodamine (rapport 1: 1) par double émulsification. 0,1 g de Bleu Brillant a été dissous dans 1,5 g de méthanol et dispersé dans une solution de 0,5 g de RG502H (Boehringer Ingelheim) dans 2,0 g de chlorure de méthylène pour donner une émulsion primaire DPI. De manière séparée, une solution de 0,1 g de rhodamine dans 1,5 g de méthanol a été dispersée dans 2,0 g de chlorure de méthylène contenant 0,5 g de RG502H pour donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DP1 et DP2 ont été, en série, dispersées dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,5 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après l'agitation à 3000 tpm, pendant 15 minutes supplémentaires pour donner une émulsion, le solvant organique a été mis à évaporer à 40 C pendant une heure pour produire des microparticules solidifiées. Elles sont représentées sur la microphotographie de la figure la. On va maintenant décrire un Exemple Comparatif I. A : La préparation de microparticules encapsulant du Bleu Brillant est la suivante : 0,1 g de Bleu Brillant a été dissous dans 1,5 g de méthanol et dispersé dans une solution de 1 g de RG502H (Boehringer Ingelheim) dans 2,0 g de chlorure de méthylène pour donner une émulsion primaire. L'émulsion primaire a été dispersée dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,5 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après l'agitation à 3000 tpm pendant 15minutes supplémentaires pour donner une émulsion, le solvant organique a été mis à évaporer à 40 C pendant une heure pour produire des microparticules solidifiées. La figure 1b est une microphotographie des microparticules. B : La préparation de microparticules encapsulant de la rhodamine est la suivante : 0,2 g de rhodamine a été dissous dans 3 g de méthanol et dispersé dans une solution de 1 g de RG502H (Boehringer Ingelhcim) dans 2,0 g de chlorure de méthylène pour donner une émulsion primaire. L'émulsion primaire a été dispersée dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,5 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après l'agitation à 3000 tpm pendant 15 minutes supplémentaires pour donner une émulsion, le solvant organique a été mis à évaporer à 40 C pendant une heure pour produire des microparticules solidifiées. La figure le est une microphotographie des microparticules. C : La préparation de microparticules encapsulant du Bleu Brillant et de la rhodamine (selon un rapport 1: 1) par un procédé de mélange de polymères est la suivante : En même temps que 0,1 g de Bleu Brillant, 0,1 g de rhodamine a été dissous dans 3 g de méthanol, ce qui a été suivi d'une dispersion de la solution de méthanol dans une solution de polymère constituée de 1 g de RG502H dans 2,0 g de chlorure de méthylène pour donner une émulsion primaire. L'émulsion primaire a été dispersée dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,5 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Ensuite, l'agitation a été effectuée à 3000 tpm pendant 15 minutes supplémentaires pour donner une émulsion, le solvant organique a été mis à évaporer à 40 C pendant une heure pour produire des microparticules solidifiées. La figure 1d est une microphotographie des microparticules. Comme représenté dans les microphotographies respectives des figures la à 1d pour l'Exemple 1 et les Exemples Comparatifs 1A à 1 C, les microparticules préparées dans l'Exemple I sont, dans le mélange, en quantités égales à celles préparées dans les Exemples Comparatifs IA et IB alors que les microparticules préparées par le procédé de mélange de polymères de l'Exemple Comparatif IC ont pris une couleur mélangée constituée des deux. On va maintenant décrire un Exemple II. La préparation d'une microparticule biodégradable encapsulant de l'acétate de leuprolide ayant une capacité de libération de médicament continue pendant 28 jours ou plus est la suivante : Dans un type A : 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,28 g de méthanol. Cette solution de méthanol a été dispersée dans 1,125 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g d'un PLGA (RG502H, Boehringer Ingelheim) qui a un poids moléculaire de 8600 avec un mélange 50 :50 de lactide et de glycolide pour donner une émulsion primaire DPI. De manière séparée, 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,37 g de méthanol, ce qui a été suivi d'une dispersion de la solution de méthanol dans 1,313 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g de PLGA (RG503H, Boehringer Ingelheim) qui a un poids moléculaire de 33000 avec un rapport lactide:glycolide de 50 :50, donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DP1 et DP2 ont été dispersées, en série, dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Ensuite, l'agitation a été menée à 3000 tpm pendant 15 minutes supplémentaires pour donner une émulsion, le solvant organique a été mis à évaporer à 40 C pendant 2 heures, pour produire des microparticules solidifiées. Les microparticules sont représentées sur des microphotographies par balayage électronique de la figure 2, grossies 100 fois (a) et 800 fois (b). Sur la microphotographie par balayage électronique de la figure 2b, la microparticule droite est observée comme ayant des pores dérivés du polymère 502H de l'émulsion DP1 alors que la microparticule de gauche est vue comme n'étant pas poreuse, dérivée du 503H de l'émulsion DP2. Dans un type B : mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,27 g de méthanol et dispersés dans 1,093 g de chlorure de méthylène contenant 0,425 g de RG502H pour donner une émulsion primaire DPI. De manière séparée, une solution de 75 mg d'acétate de leuprolide dans 0,36 g de méthanol a été dispersée dans une solution polymérique constituée de 0,425 g de RG503H dans 1,275 g de chlorure de méthylène pour donner une émulsion primaire DP2. Après ceci, les microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple 2. On va maintenant décrire un Exemple Comparatif II. A : La préparation de microparticules de RG502H encapsulant de l'acétate de leuprolide a été effectuée de la manière suivante : 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,28 g de méthanol et dispersés dans 1,125 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g de RG502H pour donner une émulsion primaire. L'émulsion primaire a été dispersée dans 125 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, les microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple 2. B : La préparation d'une microparticule de RG503H encapsulant de l'acétate de leuprolide a été effectuée de la manière suivante : 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,378 g de méthanol et dispersés dans 1,313 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g de RG503H pour donner une émulsion primaire. L'émulsion primaire a été dispersée dans 125 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans de l'eau distillée, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple 2. C : La préparation d'une microparticule de RG502H/RG503H (selon un rapport 1:1) encapsulant de l'acétate de leuprolide est la suivante : 125 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,65 g de méthanol, ce qui a été ensuite dispersé dans une solution de 0,438 g de RG502H et 0,438 g de RG503H dans 2,438 g de chlorure de méthylène pour obtenir une émulsion primaire. Cette émulsion a été dispersée dans 250 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans de l'eau distillée, préchauffée à 25 C, tout en étant agitée à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple 2. On va maintenant décrire un Exemple de Test I. Il s'agit d'un test de libération de médicament in vitro à partir de microparticules. Les microparticules biodégradables préparées dans l'Exemple II et dans l'Exemple Comparatif II ont été testées, ainsi que de la Lcupline commercialement disponible (chez Takeda, Japon) en tant que témoin, pour une libération de médicament in vitro, comme suit. 5 mg de chacune des microparticules lyophilisées ont été dispersés dans 35 récipients contenant chacun un tampon de phosphate 0,0033 M (pH 7) et on a laissé libérer le médicament à 37 C. Le jour de l'essai et le 1er jour, le 4ème jour, le 7ème jour, le 14ème jour, le 21ème jour et le 28ème jour après l'essai, chacun des échantillons d'essai a été prélevé à partir de cinq récipients et centrifugés. Les microparticules ainsi obtenues ont été extraites à l'aide d'un tampon de chlorure de méthylène et d'acétate (selon un rapport 1:1 en volume) et le leuprolide ayant transféré dans la couche d'acétate a été quantifié par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) à 280 nm avec une phase mobile constituée d'une solution aqueuse d'acétonitrile à 28 % contenant de l'acide trifluoroacétique à 0,1 %, à un débit de 1,0 ml/min. Les résultats sont indiqués sur la figure 3. On va maintenant décrire un Exemple de Test II. Ce test concerne le niveau de leuproléline dans le sang. Les microparticules biodégradables préparées dans l'Exemple II ont été testées, ainsi que de la Leupline commercialement disponible (chez Takeda, Japon) en tant que témoin, pour évaluer la libération de médicament in vivo, comme suit. Pour la détermination de la capacité à libérer un médicament, les niveaux de leuproléline dans le sang ont été quantifiés. 10 rats SD mâles ont été utilisés pour ce test. Les microparticules préparées dans l'Exemple II ont été introduites dans cinq des rats SD mâles via une injection intramusculaire alors que de la leupline a été injectée de manière intramusculaire dans les cinq autres rats. Les microparticules ont été administrées à une dose de 0,9 mg par rat. Des échantillons de sang ont été pris à partir d'une veine de queue de chacun des rats un jour, trois jours, sept jours, 14 jours, 21 jours, 28 jours et 35 jours après l'injection et mesurés pour évaluer le niveau de leuproléline. Les résultats sont indiqués dans la figure 4. On va maintenant décrire l'Exemple de Test III. Ce test concerne le niveau de testostérone dans le sang. Les microparticules biodégradables préparées dans l'Exemple II ont été testées, ainsi que de la Leupline commercialement disponible (chez Takeda, Japon) en tant que témoin, pour évaluer l'activité médicamenteuse in vivo, comme suit. Pour la détermination de l'activité médicamenteuse, les niveaux de testostérone dans le sang ont été quantifiés. 10 rats SD mâles ont été utilisés pour ce test. Les microparticules préparées dans l'Exemple II ont été introduites dans cinq des rats SD mâles via une injection intramusculaire alors que de la leupline a été injectée de manière intramusculaire dans les cinq autres rats. Les microparticules ont été administrées à une dose de 0,9 mg par rat. Des échantillons de sang ont été prélevés dans une veine de queue de chacun des rats un jour, trois jours, sept jours, 14 jours, 21 jours, 28 jours et 35 jours après l'injection et ont été mesurés pour évaluer le niveau de leuproléline. Les résultats sont indiqués sur la figure 4. On va maintenant décrire un Exemple III. Cet exemple concerne la préparation de microparticules biodégradables encapsulant de l'adriamycine, ayant une capacité de libération continue de médicament de deux mois ou plus. 20 mg d'adriamycine ont été dissous dans 0,563 g de méthanol. Cette solution de méthanol a été dispersée dans 2,253 g de chlorure de méthylène contenant 0,875 g de RG502H pour donner une émulsion primaire DP1. Séparément, 15 mg d'adriamycine ont été dissous dans 0,735 g de méthanol, ce qui a été suivi par une dispersion de la solution de méthanol dans 2,624 g de chlorure de méthylène contenant 0,875 g d'un PLGA (RG502, Boehringer Ingelheim) qui avait un poids moléculaire de 14500 avec un rapport lactide:glycolide de 50 :50 donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DP1 et DP2 ont été dispersées de manière synchrone dans 500 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, les microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple II. On va maintenant décrire un Exemple IV. Cet exemple concerne la préparation d'une microparticule biodégradable encapsulant de l'acétate de leuprolide, ayant une capacité de libération continue de médicament de trois mois ou plus. Dans un Type A : 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,282 g de méthanol. Cette solution de méthanol a été dispersée dans 1,127 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g de RG502H pour donner une émulsion primaire DP1. Séparément, 187,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,492 g de méthanol, ce qui a été suivi d'une dispersion de la solution de méthanol dans 1,97 g de chlorure de méthylène contenant 1,3 g de polylactide (PLA0015, Wako, Japon), qui a un poids moléculaire de 15000, pour donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DPI et DP2 ont été, en série, dispersées dans 500 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple II. Dans un Type B : mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,328 g de méthanol et dispersés dans 1,3 g de chlorure de méthylène contenant 0,875 g de PLA0015 pour donner une émulsion primaire. La moitié de l'émulsion primaire a été dispersée dans 125 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,1 % dans de l'eau distillée, tout en étant agitée à 3500 tpm à l'aide d'un dispositif d'homogénéisation. Dans cette dispersion, 125 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans de l'eau distillée ont été ajoutés lentement, après quoi la température a été commandée à 25 C et l'autre moitié de l'émulsion primaire a été dispersée. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple II. On va maintenant décrire un Exemple V. Cet exemple concerne la préparation d'une microparticule biodégradable encapsulant de l'acétate de leuprolide ayant une capacité de libération continue de médicament de quatre mois ou plus. 62,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,282 g de méthanol. Cette solution de méthanol a été dispersée dans 1,127 g de chlorure de méthylène contenant 0,438 g de RG502H pour donner une émulsion primaire DP1. Séparément, 187,5 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,492 g de méthanol, ce qui a été suivi par la dispersion de la solution de méthanol dans 1,97 g de chlorure de méthylène contenant 1,3 g d'un PLGA (RG502, Boehringer Ingelheim) qui avait un poids moléculaire de 14500, avec un rapport lactide:glycolide de 50 :50, donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DP1 et DP2 ont été, en série, dispersées dans 500 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans de l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple II. On va maintenant décrire un Exemple IV. Cet exemple concerne la préparation de microparticules biodégradables encapsulant de l'acétate de leuprolide, ayant une capacité de libération continue de médicament de six mois ou plus. 125 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,328 g de méthanol. Cette solution de méthanol a été dispersée dans 1,313 g de chlorure de méthylène contenant 0,875 g de PLA0015 pour donner une émulsion primaire DP1. Séparément, 125 mg d'acétate de leuprolide ont été dissous dans 0,735 g de méthanol, ce qui a été suivi par la dispersion de la solution de méthanol dans 2,624 g de chlorure de méthylène contenant 0,875 g d'un PLGA (RG858, Boehringer Ingelheim) qui avait un poids moléculaire de 220000 avec un rapport lactide :glycolide de85:15, pour donner une émulsion primaire DP2. Les émulsions primaires DP1 et DP2 ont été, en série, dispersées dans 500 ml d'une solution d'alcool polyvinylique à 0,3 % dans de l'eau, préchauffée à 25 C, tout en étant agitées à 3500 tpm en utilisant un dispositif d'homogénéisation. Après ceci, des microparticules ont été préparées en suivant le reste du processus du type A de l'Exemple II. On va maintenant décrire un Exemple VII. Cet exemple concerne la préparation de microparticules biodégradables encapsulant différents polymères. Des émulsions primaires ont été obtenues en utilisant des polymères biodégradables comme indiqué dans le Tableau ci-dessous, et ont été utilisées pour préparer des microparticules de manière similaire à celles du type A de l'Exemple II. Lot Polymères (poids moléculaire moyen) Lot n ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ DP1 DP2 DKLP134 Polybutadiène (8000) Polylactide(10000) DKLP141 Polyhydroxybutyrène(9000) Polyvinylacétate(12000) DKLP146 Polypropylène(6000) Polybutadiène(15000) DKLP153 Polyvinylacétate(9000) Polypropylène(18000) DKLP155 Polycaprolactone(8500) Polybutadiène(13000) DKLP162 Polyvinylbutylal(7000) Polystyrène( 11000) DKLP167 Polystyrène(6000) Polyhydroxybutyrène(11000) Dans les exemples ci-dessus, des combinaisons de deux émulsions primaires qui sont différentes l'une de l'autre en termes de propriétés physiques et chimiques ont été combinées dans des rapports prédéterminés pour préparer des microparticules qui ont pu libérer en continu des médicaments sur une durée voulue. Dans le Tableau indiqué ci-dessous, on a résumé les combinaisons théoriques de deux émulsions, qui sont capables de libérer en continu des médicaments sur des durées soutenues en fonction des polymères (poids moléculaire, capacité hydrophile, rapport polymère/solvant organique et rapport lactide/glycolide), des médicaments et des additifs. Facteurs Physiques et Emulsions Chimiques Altérants Emulsion 1 Emulsion 2 Combinaison Vitesse de Longue Durée de Libération Libération Propriétés de Libération Rapide Libération Initiale Faible Poids Moléculaire Petit Grand Caractère Hydrophile Grand Petit Libérée en Polymère Polymère/Solvant Petit Grand continu sur Organique Lactide/Glycolide1 Petit Grand des pénodes Médicament Médicament/Polymère Grand Petit prolongées Additif.-2 Teneur Grande Petite (ou Nulle) @ Poly(lactide-co-glycolide) 2 Sels tels que Na+ et Ca+, acides tels qu'acide citrique et acide tartarique, et acides aminés Les émulsions primaires peuvent être combinées selon de nombreux cas divers. Par exemple, quatre émulsions, qui ont un grand poids moléculaire, un petit poids moléculaire, un rapport déséquilibré entre un polymère et un additif, respectivement, peuvent être, en combinaison, dispersées de manière synchrone ou en série pour produire des microparticules de solvant organique ayant des durées de libération adaptées. Comme décrit ci-dessus, des combinaisons de microparticules dans lesquelles les microparticules constitutives maintiennent dans leur intégrité leurs propriétés de libération de médicament peuvent être préparées par un processus simple, conformément à la présente invention. Par conséquent, une combinaison appropriée constituée des microparticules peut libérer des médicaments de manière efficace sur une durée voulue. La présente invention a été décrite d'une manière représentative et il doit être compris que la terminologie utilisée est prévue pour être d'une nature descriptive plutôt que limitative. De nombreuses modifications et variations de la présente invention sont possibles à la lumière des enseignements indiqués ci-dessus. Par conséquent, il doit être compris que dans la portée des revendications annexées, la présente invention peut être mise en pratique de manière différente de celle décrite spécifiquement ici. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer des microparticules à libération soutenue utilisant un traitement à plusieurs émulsions, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : dissoudre ou disperser un médicament dans chacune d'au moins deux huiles pour donner au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires, contenant chacune un polymère biodégradable, disperser les au moins deux phases ou émulsions huileuses primaires dans une phase aqueuse, de manière synchrone ou en série, et éliminer les solvants organiques de la solution ayant un médicament dispersé pour produire des microparticules. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de dispersion des phases ou émulsions huileuses primaires dans une phase aqueuse est effectuée en dispersant une des phases huileuses primaires dans une phase aqueuse et ensuite, immédiatement, les autres dans la phase aqueuse ou en dispersant une des phases huileuses primaires dans une phase aqueuse, en changeant les facteurs physiques et/ou chimiques de la phase aqueuse, et en dispersant les autres phases huileuses primaires dans la phase aqueuse. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les phases ou émulsions huileuses primaires sont préparées par un processus d'émulsification double eau/huile/eau dans lequel une solution aqueuse ayant un médicament dissous est dispersée dans un solvant organique contenant un polymère biodégradable et ensuite dans une phase aqueuse et par un processus d'émulsification unique huile/eau dans lequel un médicament ou un polymère biodégradable sont dissous ensemble dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques et dispersés dans une phase aqueuse. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est sélectionné parmi le groupe constitué de poly (lactide-co-glycolide), et de mélanges de ceux-ci. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est sélectionné parmi le groupe constitué d'acétate de cellulose, de propionate d'acétate de cellulose, de butyrate de cellulose, de propionate de cellulose, de valérate de cellulose, de polymère de cumaroneindène, d'éther de dibutylaminohydroxypropyle, d'éthylcellulose, de copolymère d'éthylène-acétate de vinyle, de distéarate de glycérol, de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, de copolymère de méthacrylate de 2-méthyle-5-vinylpyridine et d'acide méthacrylique, de polyaminoacides, de polyanhydrides, de polycaprolactone, de polycarbonate, de polybutadiène, de polyesters, de polyesters aliphatiques, de polybutadiène, de polyesters, d'acide polyhydroxybutyrique, de méthacrylate de polyméthyle, d'ester d'acide polyméthacrylique, de polyolesters, de polypropylène, de polysaccharides, de polystyrène, de diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, de polyvinylacétate, d'alcool polyvinylique, de butyral de polyvinyle, de formai de polyvinyle, de protéines, de copolymère de chlorure de vinyle-propylène-acétate de vinyle, de polymère de chlorure de vinyle-acétate de vinyle, de cires et d'acides lipidiques supérieurs. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est sous la forme d'un sel sélectionné parmi le groupe constitué de peptides et/ou protéines physiologiquement actifs, d'agents anticancéreux, d'antibiotiques, de fébrifuges, d'acésodynes, d'agents anti-inflammatoires, d'expectorants, de calmants, de relaxants musculaires, de remèdes contre l'épilepsie, d'agents anti-ulcères, d'agents anti-hypochondrie, d'agents anti-allergie, de cardiotoniques, d'agents contre l'arythmie, d'agents vasodilata- teurs, d'hydragogues hypotenseurs, de produits curatifs du diabète, de remèdes contre l'hyperlipémie, d'anticoagulants, d'agents hémolytiques, d'agents antituberculeux, d'hormones, d'antagonistes de l'anesthésie, de suppresseurs d'ostéoclastie, de promoteurs d'ostéogenèse, de suppresseurs d'angiogenèse, et de mélanges de ceux-ci. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le médicament est sélectionné parmi le groupe constitué d'acétate de leuproléline. 8. Microparticules à libération soutenue, préparées par le procédé de la revendication 1.