Brevet FR2821353A1 — publié le 20020830

La présente invention concerne un procédé de préparation de benzoylacrylates d'alkyle. Les benzoylacrylates d'alkyle et plus particulièrement le benzoylacrylate d'éthyle sont des produits intéressants comme intermédiaires dans l'industrie pharmaceutique, et plus particulièrement pour la synthèse de l'Enalapril, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'Angiotensine. Les benzoylacrylates d'alkyle et plus particulièrement le benzoylacrylate d'éthyle, peuvent être préparés à partir d'acide benzoylacrylique, lui-même préparé à partir de benzène et d'anhydride maléique (R. Delaby et al, Bull. Soc. Chim., 1961, p. 2061-64). Ils peuvent également être préparés à partir de la réaction d'un alcoolate sur puis réaction du triphénylcarbéthoxyméthylènephosphorane, et enfin hydrolyse sulfurique du produit obtenu (C. Raulet et E. Levas, Bull. Soc. Chim. France, 1971, n 7, p. 2598-2606). EP-A-0.494. 620 décrit la formation des esters aroylacryliques en faisant réagir des alkyl méthyl cétones avec des acétal-esters ou des hémiacétal-esters de l'acide glyoxylique en milieu acide fort. Ces acétal-esters ou hémiacétal-esters peuvent être préparés in-situ dans le milieu réactionnel en faisant réagir l'acide glyoxylique sur un alcool en milieu acide fort. FR-A-2.504. 127 décrit la synthèse d'acide triméthoxybenzoylacrylique ou d'acide triméthoxybenzoyllactique en condensant l'acide glyoxylique ou l'un de ses esters d'alcoyle avec la triméthoxyacétophénone. On cherche toujours des procédés plus performants pour préparer les benzoacrylates d'alkyle. C'est pourquoi la présente invention a pour objet un procédé de préparation de benzoylacrylates d'alkyle de formule (1) Ph-C-CH ==CH-C-OR (1) il il 0 0 dans laquelle R est un groupement alkyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone et Ph un radical phényle, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en milieu acide, dans le même réacteur (réaction dite"one pot"), sans isolation des produits intermédiaires, en réalisant les opérations suivantes : kondensation de l'acétophénone avec l'acide glyoxylique pour obtenir un composé de formule (II) Ph-C-CH.-CH-CCLH (H) in I O OH 0 OH élimination d'un mélange eau/acétophénone élimination de l'acétophénone en excès estérification du composé de formule (II) avec un alcool de formule (III) R OH (III) dans laquelle R est un groupement alkyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, en présence d'un acide fort, pour obtenir un composé de formule (IV) Ph-C-CH2-CH-C-OR (IV) il 1 il 0 OH 0 dans laquelle R et Ph ont la même signification que précédemment, sans isolation du produit intermédiaire. addition d'un solvant - elimination d'un mélange constitué d'eau, de solvant et d'alcool de formule (111) - déshydratation du composé de formule (IV) par distillation azéotropique de l'eau, neutralisation de l'acide fort par une solution aqueuse basique, décantation et concentration de la phase organique, récupération du produit final de formule (1) recherché. R est un groupement alkyle ramifié ou de préférence linéaire. Il renferme de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment de 1 à 3 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, net iso-propyle, n-, sec-et tert-butyle, n-pentyle. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on réalise un ou plusieurs des opérations suivantes : on condense de 2 à 8 équivalents, et de préférence 4 équivalents, d'acétophénone avec 1 équivalent d'acide glyoxylique, - on estérifie le composé de formule (II) avec 2 à 10 équivalents, de préférence 3 équivalents, d'un alcool de formule (III) en présence d'un acide fort par équivalent d'acide glyoxylique initial. Dans d'autres conditions préférentielles de l'invention, l'alcool de formule III utilisé est l'éthanol, !'acide fort utilisé est l'acide sulfurique, - le solvant azéotropant est le toluène, - on déshydrate le benzoyllactate d'éthyle par distillation azéotropique après une nouvelle addition de toluène, - la solution basique utilisée est une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre, on prépare du benzoylacrylate d'éthyle. Le procédé objet de la présente invention permet de préparer directement un benzoylacrylate d'alkyle en partant de l'acétophénone et de l'acide glyoxylique, sans isoler de façon intermédiaire l'acide benzoyllactique. Il est remarquablement performant notamment pour les raisons suivantes : - la réaction d'aldolisation entre l'acétophénone et la fonction carbonyle de l'acide glyoxylique selon l'invention donne quantitativement l'acide benzoyllactique Ph-C-CH2-CH-CO2H Il 1 0 OH UH et on minimise la formation de l'acide acrylique correspondant, Ph-C-CH= CH-CO2H IN 0 l'estérification de l'acide benzoyllactique en présence d'un alcool et d'une catalyse acide fort (acide sulfurique), dans un premier temps, sans élimination de l'eau formée, qui permet l'estérification de l'acide benzoyllactique en benzoyllactate d'alkyle Ph-C-CH2-CH-C-OR Il 1 Il 0 OH 0 tout en évitant de déshydrater la fonction alcool, ce qui permet d'éviter la formation du composé de formule Ph-C-CH = CH-CO, R all 2 il 0 ! a déshydratation de l'acide benzoyllactique en benzoylacrylate d'alkyle de formule Ph-C-CH ==CH-CCLR Il o minimise l'addition d'alcool sur la double liaison et évite la formation du composé annexe Ph-C-CH2-CH-COOR U 1 0 OR Cet ensemble de conditions conduit notamment à un excellent rendement. La présente invention présente également l'avantage de pouvoir recycler si désiré l'acétophénone introduite au début de la réaction à partir du mélange acétophénone-eau distillé au cours de la réaction, qui décante à température ambiante. Les exemples qui vont suivre permettront de mieux comprendre l'invention. Exemple 1 Dans un réacteur, on introduit : 29, 6 g d'acide glyoxylique à 50 % dans l'eau (0, 2 mole), - 96 g d'acétophénone (0,8 mole). On obtient un mélange réactionnel hétérogène dont la phase aqueuse a un pH acide que l'on chauffe à 80 C sous 50 millibars pendant 5 heures en éliminant 16,5 g de distillat composé d'un mélange eau/acétophénone 85/15. Le vide est ensuite poussé progressivement jusqu'à 2 millibars et le milieu réactionnel est chauffé jusqu'à 120 C pendant 8 heures pour éliminer l'excès d'acétophénone. La composition du milieu, déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC), permet de déterminer un rendement en acide benzoyllactique de 92 % et en acide benzoylacrylique de 3 %. Après retour à 70 C, le milieu est dilué par 28 g d'éthanol absolu (0,6 mole). Le milieu réactionnel est alors chauffé au reflux 2 heures en présence de 0,34 g d'acide sulfurique. On ajoute alors 75 g de toluène et on élimine 40 g d'un mélange de solvant constitué d'eau (10 %), de toluène (45 %) et d'éthanol (45 %). Par analyse HPLC, on constate que le milieu réactionnel contient en grande majorité du benzoyllactate d'éthyle. La déshydratation du benzoyllactate d'éthyle en benzoylacrylate d'éthyle est réalisée par distillation azéotropique de l'eau après addition de 50 g de toluène frais. On élimine alors 5,2 g de phase lourde constituée de 52 % d'eau, 45 % d'éthanol et 3 % de toluène. Après neutralisation de l'acide sulfurique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décantation et concentration des solvants, on récupère 44 g d'une huile jaune contenant 81 % de benzoylacrylate d'éthyle (cis + trans), soit un rendement de 87 % par rapport à l'acide glyoxylique de départ. Exemple 2 Dans un réacteur, on introduit : 593, 2 g d'acide glyoxylique à 50 % dans l'eau (4 moles), 1 923 g d'acétophénone (16 moles). On obtient un mélange réactionnel hétérogène dont la phase aqueuse a un pH acide, que l'on chauffe à 80 C sous 50 millibars pendant 5 heures en éliminant 325,3 g de distillat composé d'un mélange eau/acétophénone 85/15. Le vide est ensuite poussé progressivement jusqu'à 2 millibars et le milieu réactionnel est chauffé jusqu'à 120 C pendant 8 heures pour éliminer l'excès d'acétophénone. La composition du milieu, déterminée par analyse HPLC, permet de déterminer un rendement en acide benzoyllactique de 89 % et en acide benzoylacrylique de 5 %. Après retour à 70 C, le milieu est dilué par 555,9 g d'éthanol absolu (12 moles). Le milieu réactionnel est alors chauffé au reflux 2 heures en présence de 7,1 g d'acide sulfurique. On ajoute alors 1501 g de toluène et on élimine 796 g d'un mélange de solvant constitué d'eau (9,1 %), de toluène (45 %) et d'éthanol (46 %). Par analyse HPLC, on constate que le milieu réactionnel contient en grande majorité du benzoyllactate d'éthyle. La déshydratation du benzoyllactate d'éthyle en benzoylacrylate d'éthyle est réalisée par distillation azéotropique de l'eau après ajout de 1213 g de toluène frais. On élimine alors 110 g d phase lourde constituée d'environ 50 % d'eau et de 50 % d'éthanol. Après neutralisation de l'acide sulfurique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décantation et concentration des solvants, on récupère 683 g d'une huile jaune contenant 98,9 % de benzoylacrylate d'éthyle (cis + trans), soit un rendement de 83 % par rapport à l'acide glyoxylique de départ. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de benzoylacrylates d'alkyle de formule 0 - P' Ph-C-CH= CH-C (1) 11 0 OR dans laquelle R est un groupement alkyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone et Ph un radical phényle, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en milieu acide dans le même réacteur, sans isolation des produits intermédiaires, en réalisant les opérations suivantes : kondensation de l'acétophénone avec l'acide glyoxylique pour obtenir un composé de formule (II) Ph-C-CH2-CH-CO2H (H) Il 1 0 OH O OH é ! imination d'un mélange eau/acétophénone - elimination de l'acétophénone en excès estérification du composé de formule (II) avec un alcool de formule (III) R-OH (III) dans laquelle R est un groupement alkyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, en présence d'un acide fort, pour obtenir un composé de formule (IV) Ph-C-CH2-CH-C-OR (IV) il 1 il 0 OH 0 dans laquelle R et Ph ont la même signification que précédemment, sans isolation du produit intermédiaire, addition d'un solvant - elimination d'un mélange constitué d'eau, de solvant et d'alcool de formule (111) - déshydratation du composé de formule (IV) par distillation azéotropique de l'eau neutralisation de l'acide fort par une solution aqueuse basique décantation et concentration de la phase organique récupération du produit final de formule (1) recherché. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 équivalent d'acide glyoxylique avec 2 à 8 équivalents d'acétophénone. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 équivalent d'acide glyoxylique avec 4 équivalents d'acétophénone. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 2 à 10 équivalents d'alcool par équivalent d'acide glyoxylique initial. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 3 équivalents d'alcool par équivalent d'acide glyoxylique initial. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'alcool de formule lil utilisé est l'éthanol. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'acide fort utilisé est l'acide sulfurique. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le solvant azéotropant utilisé est le toluène. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que la solution aqueuse basique utilisée est une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'on prépare du benzoylacrylate d'éthyle.