Brevet FR2814956A1 — publié le 20020412

La présente invention concerne une nouvelle formulation de vaccins, comprenant au moins un antigène, notamment un antigène d'origine virale, bactérienne ou parasitaire, et le procédé pour sa préparation. Actuellement les vaccins usuels ont une durée de conservation qui n'excède pas de 18 à 24 mois à + 4 C, qu'ils soient huileux ou aqueux. Des essais, réalisés par l'Institut de santé animale (IAH) de Grande Bretagne, ont montré que des vaccins huileux congelés à -20 C et à -70 C perdaient de leur activité. C'est pourquoi les vaccins commerciaux sont labellisés dans ce pays, avec la mention : "ne pas congeler". Les antigènes peuvent être conservés pendant des périodes plus longues, jusqu'à 15 ans, à très basse température, sous forme de concentrés. Il est alors indispensable d'avoir des moyens de formulations de vaccins, proches de leur lieu de stockage, pour éviter une perte de temps, lorsque le vaccin est requis de façon urgente. Ces considérations ont conduit la demanderesse à supporter des travaux visant à mettre au point des vaccins qui puissent être conservés plusieurs années, et qui soient prêts à l'emploi après décongélation. Selon un premier aspect, l'invention a pour objet, une composition comprenant au moins un milieu antigénique et au moins un adjuvant, caractérisée en ce que : (a) - Le milieu antigénique ou les milieux antigéniques constituent des phases distinctes, de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes lorsque la composition est à l'état solide, et (b) - la composition est à l'état liquide, lorsque sa température est supérieure ou égale à 4 C. Par phases distinctes, on indique que dans la composition objet de la présente invention, aucune des phases n'est, à l'état solide, incluse, dissoute, émulsionnée ou dispersée dans une autre. Selon un premier aspect particulier de la présente invention, les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide, sont adjacentes à au plus deux phases distinctes ;elles sont plus particulièrement disposées de façon stratifiée dans ladite composition et de préférence superposées les unes au-dessus des autres. Par milieu antigénique, on entend dans le cadre la présente invention, un concentré de matière antigénique ou un mélange de concentrés de matières antigéniques, que lesdits concentrés soient non dilués ou dilués dans un véhicule liquide approprié. On l'appellera par la suite le milieu antigénique, "phase antigénique". Par matière antigénique, on désigne, un antigène, un mélange d'antigènes, un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, un mélange de générateurs in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés ou encore un mélange d'un ou plusieurs antigènes avec un ou plusieurs de générateurs in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés. Par antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, on désigne, soit des micro-organismes tués, tels que les virus, les bactéries ou les parasites, soit des fractions purifiées de ces micro-organismes, soit des micro-organismes vivants dont le pouvoir pathogène a été atténué. A titre de virus pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer le virus de la rage, les herpès virus, tels que le virus de la maladie d'Aujeszky, les orthomixovirus tels que Influenzae, les picornavirus tels que le virus de la fièvre aphteuse ou les rétrovirus tels que les VIH. A titre de micro-organisme du type bactérien pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer E. Coli, et ceux des genres Pasteurella, Furonculosis, Vibriosis, Staphylococcus et Streptococcus. A titre de parasite, on peut citer ceux des genres Trypanosoma, Plasmodium et Leishmania. On peut aussi citer les virus recombinants notamment les virus non enveloppés tels que les adénovirus, le virus de la vaccine, le virus Canarypox, les herpès virus ou les baculovirus. On désigne aussi un vecteur recombinant viral non enveloppé vivant, dont le génome contient, insérée de préférence dans une partie non essentielle pour la réplication du virus enveloppé correspondant, une séquence codant pour une sous-unité antigénique induisant une synthèse d'anticorps et/ou un effet protecteur contre le susdit virus enveloppé ou micro-organisme pathogène ; une telle sous-unités antigéniques est, par exemple, une protéine, une glycoprotéine, un peptide ou une fraction peptidique et/ou protectrice contre une infection par un micro-organisme vivant tel un virus enveloppé, une bactérie ou un parasite. Le gène exogène inséré dans le micro-organisme est, par exemple, issu d'un virus Aujeszky ou d'un virus HIV. On peut citer notamment un plasmide recombinant constitué d'une séquence de nucléotides, dans laquelle est insérée une séquence nucléotidique exogène, provenant d'un micro-organisme ou d'un virus pathogène. Cette dernière séquence nucléotidique a pour fonction, de permettre l'expression d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, qui lui-même pour fonction, de déclencher une réaction immune dans un organisme hôte. Par générateur "in vivo" d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, on désigne tout produit biologique capable d'exprimer ledit composé dans l'organisme hôte dans lequel on a introduit ledit générateur in vivo. Le composé comprenant la séquence d'acides aminés, peut être une protéine, un peptide ou une glycoprotéine. Ces générateurs in vivo sont généralement obtenus par des procédés issus du génie génétique. Plus particulièrement, ils peuvent consister en des micro-organismes vivants, généralement un virus, jouant le rôle de vecteur recombinant, dans lequel est insérée une séquence nucléotidique, notamment un gène exogène. Ces composés sont connus en tant que tels et utilisés notamment comme vaccin sous unitaire recombinant. A cet égard, on peut se référer à l'Article de M. ELOIT et al. , Journal of Virology (1990) 71, 2925-2431 et aux demandes internationales de brevet publiées sous les numéros WO-A- 91/00107 et WO-A-94/16681. Les générateurs in vivo selon l'invention peuvent aussi consister en un plasmide recombinant comprenant une séquence nucléotidique exogène, capable d'exprimer dans un organisme hôte un composé comprenant une séquence d'acides aminés. De tels plasmides recombinants et leur mode d'administration dans un organisme hôte ont été décrits en 1990, par LIN et al. , Circulation 82 :2217,2221 ; COX et al. , J. of Virol. , Sept. 1993, 67, 9,5664-5667 et dans la demande internationale publiée sous le numéro WO 95/25542. Selon la nature de la séquence nucléotidique comprise dans le générateur in vivo, le composé comprenant la séquence d'acides aminés qui est exprimé au sein de l'organisme hôte, peut: (i) être un antigène, et permettre le déclenchement d'une réaction immune, (ii) avoir une action curative vis-à-vis d'une maladie, essentiellement une maladie d'ordre fonctionnel, qui s'est déclenchée chez l'organisme hôte. Dans ce cas, le générateur in vivo permet un traitement de l'hôte, du type thérapie génique. Une telle action curative consiste par exemple en une synthèse par le générateur in vivo, de cytokines, comme les interleukines, notamment l'interleukine 2. Celles-ci permettent le déclenchement ou le renforcement d'une réaction immune visant à l'élimination sélective des cellules cancéreuses. Une composition selon l'invention comprend une concentration en antigène qui dépend de la nature de cet antigène et de la nature du sujet traité. La concentration adéquate d'antigène peut être déterminée de manière classique par l'homme du métier. Généralement, cette dose est de l'ordre de 0,1 g / cm3 à 1g / cm3plus généralement comprise entre 1 g / cm3 et 100 mg / cm3 de composition à l'état liquide. La concentration dudit générateur in vivo dans la composition selon l'invention dépend, là encore, notamment de la nature dudit générateur et de l'hôte dans lequel il est administré. Cette concentration peut être aisément déterminée par l'homme du métier, sur la base d'expérience de routine. A titre indicatif, on peut toutefois préciser que lorsque le générateur in vivo est un microorganisme recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention peut être comprise entre 102 et 1015 micro-organismes/ cm3, de préférence entre 105 et 1012 micro-organismes / cm3 de composition à l'état liquide. Lorsque le générateur in vivo est un plasmide recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention, est généralement comprise entre 0,01 g / dm 3 et 100 g / dm3.de composition à l'état liquide. La forme des concentrés d'antigènes dépend essentiellement de la façon dont les antigènes sont extraits de l'organisme ou de la molécule le contenant et de sa nature. Les concentrés d'antigènes ne sont pas, en eux-mêmes, objet de la présente invention. Ils peuvent se présenter sous forme liquide, comme les surnageants de matières antigéniques ou les concentrés de surnageants de matières antigéniques ou bien sous forme solide, comme les lyophilisats. La composition objet de la présente invention, peut comprendre un ou plusieurs antigènes et une ou plusieurs phases antigéniques. Selon un premier aspect particulier de la présente invention, celle-ci à pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât de matière antigénique. Selon un deuxième aspect particulier de la présente invention, celle-ci à pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le milieu antigénique est une phase aqueuse ou hydro-alcoolique de matière antigénique. Les solvants constitutifs de la phase antigénique, sont par exemple, l'eau le tampon PBS, le tampon TRIS ou un mélange de ceux-ci. Par adjuvant, on désigne, dans le cadre la présente invention, les produits qui augmentent les réactions du système immunitaire, lorsqu'ils sont administrés en présence matière antigénique, qu'elle soit d'origine virale, bactérienne, parasitaire ou synthétique. Ils provoquent l'apparition massive de macrophages sur le site d'injection, puis dans les nodules lymphatiques de même que l'accroissement de la production d'immunoglobulines spécifiques, les anticorps, et ils stimulent ainsi de nombreuses cellules impliquées dans les mécanismes de la défense immunitaire. Ces adjuvants sont de natures diverses. Il peut s'agir de sels minéraux solubles ou insolubles dans l'eau, de solutions aqueuses ou hydro-alcooliques de sels, de composés organiques, d'huiles ou de mélanges de ces différents types d'adjuvants. On appellera par la suite, la phase contenant un ou plusieurs adjuvants, la phase adjuvante. Comme adjuvants usuels sous forme de sel, il y a aussi des sels de métaux, tels que l'hydroxyde d'aluminium, le nitrate de cérium, le sulfate de zinc, l'hydroxyde de fer colloïdal ou le chlorure de calcium. Parmi ceux-ci, l'hydroxyde d'aluminium est le plus couramment utilisé. Ces adjuvants sont décrits dans l'article de Rajesh K. Gupta et al "Adjuvants, balance between toxicity and adjuvanticity", Vaccine, vol. 11, Issue 3,1993, pages 993-306. Comme exemples de sels hydrosolubles, il y a les sels de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, comme les sels des acides glycérophosphorique, acétique, lactique, tartrique, malique, citrique, pyruvique, gluconique, glucuronique, fructoheptonique, gluconoheptonique ou glucoheptonique, glutamique, aspartique ou la méthionine. Ces sels sont de cations métalliques sont plus particulièrement choisis parmi les sels de manganèse, d'aluminium, de calcium ou de zinc, tels que par exemple, le gluconate de manganèse, le gluconate de calcium, le gluconate de zinc, le fructoheptonate de calcium, le glycérophosphate de calcium, l'acétate d'aluminium soluble ou le salicylate d'aluminium. Certains de ces adjuvants sont décrits dans les demandes internationales de brevet publiées sous les numéros WO 96/32964 et WO 98/17311. Lorsque que des sels hydrosolubles sont présents dans la composition objet de la présente invention, leur concentration totale est comprise entre 0,02 mg / cm3 à 3000 mg/ cm3, de préférence 0,1mg / cm3 à 1000 mg / cm3 et plus particulièrement de 0,1 mg / cm3 à 150 mg / cm3 de ladite composition à l'état liquide. Comme autres adjuvants, il y a aussi, les agents tensioactifs ou les mélanges d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15. Au sens de la présente invention, le nombre HLB est calculé par la formule HLB = 20 (1-Is/Ia), dans laquelle Is représente l'indice de saponification et la, l'indice d'acide dudit tensioactif ou dudit mélange d'agents tensioactifs. Ces deux indices, de saponification et d'acide, sont déterminés par des méthodes décrites dans la Pharmacopée européenne. Comme exemples de tels agents tensioactifs il y a les corps gras modifiés ayant un nombre HLB global compris entre 6 et 14. Les corps gras modifiés peuvent être d'origine minérale végétale ou animale. Comme corps gras modifiés d'origine minérale, il y a les huiles modifiées d'origine pétrolière. Comme corps gras modifiés d'origine végétale, il y a les huiles végétales modifiées, comme les huiles modifiées d'arachide, d'olive, de sésame, de soja, de germes de blé, de pépins de raisin, de tournesol, de ricin, de lin, de maïs, de coprah, de palme, de noix, de noisettes ou de colza. Comme corps gras modifiés d'origine animale, il y a par exemple, l'huile modifiée de spermaceti ou l'huile modifiée de suif. Par corps gras modifiés, on désigne généralement les dérivés alcoxylés de corps gras et plus particulièrement les dérivés alcoxylés d'huiles ou les dérivés alcoxylés d'esters alkyliques d'huiles et plus particulièrement, les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés d'huiles ou les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés des esters méthylique, éthylique, propyliques linéaire ou ramifié ou butyliques, linéaire ou ramifiés, desdites huiles. L'invention a plus spécifiquement pour objet une composition telle que définie précédemment, dans laquelle lorsque l'adjuvant est un corps gras modifié ou un mélange de corps gras modifiés, ceux-ci sont choisis parmi les dérivés éthoxylés d'huiles ayant un nombre d'OE, compris entre 1 et 60 et plus particulièrement parmi les dérivés alcoxylés d'huile de maïs, les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de maïs, ayant un nombre HLB global compris entre 10 et 14 ou parmi les dérivés éthoxylés d'huile de ricin ou les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de ricin, ayant un nombre HLB global compris entre 7 et 10. Lorsque des agents tensioactifs ou des mélanges d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15, sont présents dans la composition objet de la présente invention, leur concentration totale est comprise entre 0,2 mg /cm3 et 500 mg /cm3, plus particulièrement entre 2 mg / cm3et 500 mg / cm3d'adjuvant et de préférence entre 50 mg / cm3 et 200 mg / cm3 de ladite composition à l'état liquide. Comme autres adjuvants, il y a aussi, les dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou les dérivés alcoxylés d'éthers d'alcools gras et de polyols, et plus particulièrement, les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras, les esters alcoxylés d'acides gras avec un hexol, tels que par exemple, le sorbitol ou le mannitol, ou les esters alcoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitane ou le mannitane. Comme acides gras plus particulièrement appropriés à la préparation de ces esters modifiés il y a ceux comportant de 12 à 22 atomes de carbone, avantageusement un acide gras liquide à 20 C, tels que par exemple, ceux comportant de 16 à 18 atomes de carbone, comme l'acide oléique, l'acide ricinoléique ou l'acide isostéarique. Comme exemples de ces dérivés, il y a les dérivés éthoxylés d'oléate de mannitane ayant un nombre d'OE compris entre 5 et 15, et, de préférence, entre 7 et 11. Comme autres exemples d'adjuvants, il y a les saponines, les lécithines ou les compositions comprenant : a) un composé de formule (I) : Ri-O-(G)x-H (I) dans laquelle, Ri représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 30 atomes de carbones, G représente le reste d'un saccharide et x représente un nombre décimal compris entre 1 et 5 ou un mélange de composés de formule (1), et si désiré b) un composé de formule (II) : R2-OH (II) dans laquelle, R2 représente indépendamment de R1, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 8 à 30 atomes de carbones ou un mélange de composés de formule (II). Par reste d'un saccharide, on désigne pour G, un radical bivalent résultant de l'enlèvement sur une molécule de sucre, d'une part d'un atome d'hydrogène d'un de ses groupes hydroxyle et d'autre part, du groupe hydroxyle anomérique. Le terme saccharide désigne notamment le glucose ou dextrose, le fructose, le mannose, le galactose, l'altrose, l'idose, l'arabinose, le xylose, le ribose, le gulose, le lyxose, le maltose, le maltotriose, le lactose, le cellobiose, le dextrane, le talose, l'allose, le raffinose, le lévoglucane, la cellulose ou l'amidon. La structure oligomérique (G)x peut se présenter sous toute forme d'isomérie, qu'il s'agisse d'isomérie optique, d'isomérie géométrique ou d'isomérie de position, elle peut aussi représenter un mélange d'isomères. Le nombre x, qui représente dans la formule (1) le degré moyen de polymérisation du saccharide, est plus particulièrement compris entre 1 et 3, notamment entre 1,05 et 2,5, tout particulièrement entre 1,1 et 2,0 et de préférence, inférieur ou égal à 1,5. G représente plus particulièrement le reste du glucose ou le reste du xylose. Le radical R1 représente notamment un radical comportant de 5 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. R1 représente de préférence un radical comportant de 8 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. R2 représente plus particulièrement un radical comportant de 8 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle, heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. Lorsque le mélange tel que défini précédemment comporte au moins un composé de formule (1) et au moins un composé de formule(il), le rapport pondéral composé de formule (1) / composé de formule (11), est généralement compris entre 10 / 90 et 90 / 10, plus particulièrement entre 10 / 90 et 60 / 40. Comme autres adjuvants, il y a les huiles et notamment, les huiles connues pour leur faible toxicité que ce soit des huiles minérales, les huiles synthétiques, les huiles végétales ou des huiles animales. Selon un aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment, comprend au moins une phase adjuvante huileuse, étant entendu que lorsque que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât comprenant un ou plusieurs antigènes, la composition comprend aussi, soit au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, soit une phase diluante du milieu antigénique. Comme exemple huiles minérales, il y a les huiles blanches minérales conformes aux réglementations FDA 21 CFR 172. 878 et CFR 178. 3620 (a), telles que par exemple, le MARCOL TM52, qui est une huile commerciale répondant à la définition des huiles de vaseline du CODEX français ou le DRAKEOLTM 6VR. Comme exemples d'huiles synthétiques il y a les polyisoprènes, les polyisobutènes, le polyisobutène hydrogéné, commercialisé sous le nom PARLEAM POLYSYNLANETM et cité dans : Michel and Irene Ash ; Thesaurus of Chemical Products, Chemical Publishing Co, Inc. 1986, Volume I, page 211 (ISBN 0 7131 3603 0), le squalane, commercialisé sous le nom PHYTOSQUALANTM et identifié dans Chemical Abstracts par le numéro RN = 111-01-3 ;c'est un mélange d'hydrocarbures contenant plus de 80% en poids de 2,6,10,15,19,23-hexaméthyl tétracosane ; il y a aussi ou le squalène, l'isohexadécane, identifié dans Chemical Abstracts par le numéro RN = 93685-80-4, qui est un mélange d'isoparaffines en Ci2, C16 et C2o contenant au moins 97% d'isoparaffines en C16, parmi lesquelles le constituant principal est le 2,2,4,4,6,8,8-heptaméthyl nonane (RN = 4390-04-9) ; l'isododécane. Comme autres exemples d'huiles non minérales synthétiques, il y a les esters d'alcools et d'acides gras tels que l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, l'oléate d'oléyle, les mono, di, ou triglycérides d'acides gras ou les esters de propylène glycol. Comme exemples d'huiles d'origine végétale, il y a les huiles d'arachide, d'olive, de sésame, de soja, de germes de blé, de pépins de raisin, de tournesol, de ricin, de lin, de maïs, de coprah, de palme, de noix, de noisettes ou de colza. Comme exemple d'adjuvant huileux, les adjuvants de Freund sont très efficaces ; ils résultent de l'association d'une huile minérale et d'un ester de mannitol contenant ou non une mycobactérie tuée. Comme exemples d'huiles d'origine animale, il y a le squalane, le squalène ou l'huile de spermaceti. Lorsque la composition, objet de la présente invention, est, à l'état liquide, une émulsion, l'huile est généralement associée avec un ou plusieurs agents tensioactifs non ioniques qui sont de préférence pharmaceutiquement acceptables. Ils doivent notamment être dépourvus de métaux lourds et présenter des indices d'acide ou de peroxyde très faibles. Il est également souhaitable qu'ils satisfassent aux normes des tests d'innocuité tels que, ceux décrits par S.S. Berllin, Annales of Allergy, 1962,20, 473 ou aux normes des tests de toxicité anormale décrits dans la Pharmacopée européenne. Comme exemples d'agent tensioactifs que l'on peut associer à une huile dans une même phase adjuvante, il y a ceux décrits précédemment, comme ayant intrinsèquement des propriétés adjuvantes. De façon plus générale, il y a les tensioactifs non ioniques des familles chimiques suivantes : - Les esters ou éthers d'acides gras et de sucre comme le sorbitol, le mannitol, le saccharose ou le glucose ; - Les esters d'acides gras et de glycérol ou de polyol ; - Les dérivés hydrophiles de ces esters obtenus par greffage de fonctions alcool, éther - oxyde, carboxylique, amine ou amide, - Les lécithines, - Les acides ou alcools gras éthoxylés et ou propoxylés ; - Les chaînes grasses de ces tensioactifs comportant de 8 à 22 atomes de carbone. - Parmi ces agents tensioactifs, on préfère ceux ayant une chaîne grasse comportant de 14 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement, les acides oléique, ricinoléique, cétostéarique et leurs dérivés et tout particulièrement les oléates de mannitol et les dérivés de oléates de mannitol obtenus par greffage de fonctions hydrophiles telles que par exemple les fonctions amide, amine, alcool, polyol, carboxylique ou de radicaux éthoxy, propoxy et/ou butoxy ou les oléates de mannitane ou leurs dérivés ; ils sont obtenus par anhydrisation de la chaîne carbonée polyhydroxylée du mannitol qui se cyclise alors en 1-4 ou en 2-6. - De façon générale lorsqu'un agent tensioactif non ionique ou un mélange d'agents tensioactifs non ioniques est présent dans une composition vaccinale, associé à une huile pour exprimer ses propriétés émulsionnantes, sa concentration est comprise entre 0,01 mg / ml et 500 mg / ml et de préférence entre 0,1 mg / ml et 200 mg / ml. - Comme exemples d'association d'huiles avec un agent tensioactif non ionique, il y a les produits commercialisés sous le nom MONTANIDETM, dont les caractéristiques sont exposées dans le tableau suivant : Nom Composition Emulsion pro- Conductivité Viscosité duite à 25 C (mPa. s) (type ; % de ( S.cm-1) phase aqueuse en poids) MONTANIDETM Huile minérale + H/E 5000 20 ISA 25 esters de man- 75 % nitol MONTANIDETM Huile minérale + H/E 5000 20 ISA 25A esters de man- 75 % nitol + avridine MONTANIDETM Huile minérale + HIE 1000 25 ISA 28 esters de man- 75 % nitol + oléate d'éthyle MONTANIDETM Huile minérale + E/H/E 1000 50 ISA 206 esters de man- 50 % nitol + PEG 500* MONTANIDETM Huile minérale + E/H 1 200 ISA 50 esters de man- 50 % nitol MONTANIDETM Huile végétale + E/H 1 70 ISA 708 esters de man- 30 % nitol * PEG : polyéthylèneglycol Selon un troisième aspect particulier, de la présente invention, la composition objet de la présente invention, comporte une phase adjuvante huileuse. Dans ce cas, à l'état solide, cette phase huile constitue, de façon toute particulière, la phase inférieure de ladite composition. En effet, on a constaté que dans cette configuration on obtenait, plus aisément une émulsion par simple agitation manuelle à température ambiante. La composition selon l'invention, peut comporter un agent stimulant immunitaire conventionnel tel l'Avridine, la N,N-dioctadecyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl) propanediamine, les dérivés du MDP (muramyl dipeptide), notamment le thréonylMDP, les dérivés de l'acide mycolique ou les dérivés du Lipide A. On appellera par la suite, la phase ou les phases contenant le ou les adjuvants, phase adjuvante. La composition, objet de la présente invention, peut comprendre une ou plusieurs phases adjuvantes. La composition, telle que définie précédemment peut comprendre en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases antigéniques, dont le caractère diluant s'exprime à l'état liquide, et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes. La composition, telle que définie précédemment peut comprendre en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases adjuvantes, dont le caractère diluant s'exprime à l'état liquide, et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes. Selon un quatrième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment ne comprend pas de phase huileuse. Selon un cinquième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment, consiste en une phase antigénique et une phase adjuvante huileuse. Selon un sixième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment consiste en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et une phase diluante de la phase antigénique. Dans ces deux dernières configurations, dans la composition telle que définie précédemment, à l'état solide, la phase huile constitue de préférence, la couche inférieure et la phase antigénique la phase supérieure. Selon un deuxième aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, et d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition. De façon plus spécifique, pour préparer une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans le procédé tel que défini ci-dessus, la phase mise en oeuvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en oeuvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique. Selon un troisième aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet la composition telle que définie précédemment, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection sub-cutanée, par injection intramusculaire ou par injection intraveineuse. La composition selon l'invention peut être utilisée comme médicament préventif ou curatif. Selon la nature de l'antigène ou du générateur in vivo, une com- position selon l'invention peut être administrée à des poissons, des crustacés tels que les crevettes, des volailles, notamment, des oies, des dindes, des pigeons et des poulets, aux canidés tels le chien, aux félidés tels le chat, aux porcs, aux primates, aux bovidés, aux ovidés et aux chevaux. Selon un dernier aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de conservation par congélation, d'une composition comprenant au moins un milieu antigénique, au moins un adjuvant, et éventuellement au moins un diluant dudit milieu antigénique et/ou dudit adjuvant caractérisé en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée jusqu'à la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition, et e) - la composition ainsi congelée est maintenue à une température inférieure à la température de congélation la plus basse parmi celle desdites phases la constituant. De façon inattendue, il a été constaté, qu'alors que les vaccins sous forme d'émulsions eau-dans-huile (E/H), huile-dans-eau (H/E) et eau-dans-huile-danseau (E/H/E), avaient perdu de leur activité après avoir été stockés à -20 C pendant 7 mois, ceux conservés selon le procédé tel que défini précédemment, dans les mêmes conditions de température et de durée, étaient restés aussi actifs. Plus particulièrement, pour conserver une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans le procédé tel que défini précédemment, la phase mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en oeuvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est la phase antigénique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. A. Préparation de compositions selon l'invention On prépare des doses de 5 millilitres (ml) de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse de la façon suivante : 1- On congèle des échantillons de 2,5 ml de MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,15 ml d'huile minérale injectable avec 0,35 ml d'un mélange d'oléate de mannitane et PEG 500, à environ -18 C ; 2- Après congélation, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement additionnées de 2,45 ml de tampon phosphate (PBS) puis remis à congeler ; 3- Une nouvelle foi, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement complétées avec 0,05 ml de concentré à 10 mg / ml d'antigène de la fièvre aphteuse est remise à congelées pour former les compositions vaccinales A. B. Préparation de compositions de l'état de la technique On prépare des doses de 5 ml de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse chez les ovins par mélange de 2,5 ml d'un adjuvant huileux, le MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,25 ml d'huile minérale injectable, avec 0,25 ml d'un mélange d'oléate de mannitane, que l'on émulsionne selon la méthode décrite la publication internationale WO 91/00106, dans 2,5ml d'une solution de PBS contenant 0,5 mg d'antigène de la fièvre aphteuse pour former des compositions vaccinales sous forme d'émulsions eau-huile-eau (compositions Bj). C. Etude comparative de l'efficacité vaccinale On étudie l'efficacité des vaccins selon l'invention, en les comparant à l'efficacité de doses placebos de 5ml contenant 2,5 ml de MONTANIDETM ISA 206 et 2,5 ml de tampon PBS (compositions Pk) et à ceux de l'état de la technique. Essai 1 On injecte 1ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions A,, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant : Dilution des compositions Compositions Durée de stockage congelée aucune 1/3 1/9 après préparation(en mois) A1 0 100 % 100% 100% A2 5 mois 100 % 100% 80% A3 7 mois 100% 100% 100% P1 0 0% P2 5 mois 0% P3 7 mois 0% Essai 2 On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en #uvre des compositions A4, stockées pendant 7 mois à - 20 C, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle, pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo P4 et une émulsion E/H/E (composition B4), stockées pendant 7 mois à -20 C. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination et l'on détermine l'indice PD50 qui exprime le degré de dilution en dessous duquel moins de 50% du lot est protégé. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant : Dilution des compositions Compositions aucune 1/3 1/9 1/27 1/81 A4 100% 100% 100% 100% 75% B4 100% 100% 100% 75% 25% P4 0% On déduit par extrapolation, pour les compositions A4, un indice PD50 égal à 106,5, ce qui correspond à une dilution de la composition d'environ 1/100, et pour les composition B4, un indice PD50 égal à 46,71. ce qui correspond à une dilution de la composition d'environ 1/50. Cet essai a montré qu'une composition vaccinale, comprenant à l'état solide, une phase antigénique et une phase adjuvante distinctes l'une de l'autre, le terme distinct étant entendu dans la définition énoncée dans la présente description, lorsqu'elle est utilisée après un stockage de 7 mois à 20 C, est plus efficace qu'une composition vaccinale contenant les mêmes constituants mais qui a été stockée pendant une même durée et à la même température sous forme d'une émulsion (congelée) des différentes phases. Essai 3 On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions vaccinales selon l'invention,, stockées pendant 7 mois à -20 C, décongelées, stockées à + 4 C (à l'état liquide) pendant 4 mois (compositions A5) ou 7 mois (composition A6) et utilisées sous différentes éventuelle dans du PBS. On opère de même avec des compositions placebo P5 et P6. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant : Dilution des compositions Compositions Durée de stockage à +4 C, après aucune 1/3 1/9 décongélation en mois A5 4 mois 100 % 100% 100% A6 7 mois 100 % 100% 100% P5 4 mois 0% P6 7 mois 0% Cet essai a montré que la période de congélation n'a pas d'effet néfaste sur un stockage ultérieur de la composition vaccinale à l'état liquide. En cas d'interventions urgentes les compositions congelées selon l'invention, peuvent donc être transportées vers leur lieu d'utilisation, dans des conditions de réfrigération identiques à celles de l'état de la technique (+ 4 C). REVENDICATIONS 1 - Composition comprenant au moins un milieu antigénique et au moins un adjuvant, caractérisée en ce que : (a) - le milieu antigénique ou les milieux antigéniques constituent des phases distinctes de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes, lorsque la composition est à l'état solide, et (b) - la composition est à l'état liquide, lorsque sa température est supérieure ou égale à 4 C. 2 - Composition telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide, sont adjacentes à au plus deux phases distinctes, 3 - Composition telle que définie à la revendication 2, caractérisée en ce que les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide sont disposées de façon stratifiée dans ladite composition et sont de préférence, superposées les unes au-dessus des autres. 4 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât de matière antigénique. 5 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le milieu antigénique est une phase aqueuse ou hydro-alcoolique de matière antigénique. 6 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique. 7 - Composition telle que définie à la revendication 6, dans laquelle le ou les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis parmi les sels de manganèse, d'aluminium, de calcium ou de zinc. 8 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans laquelle les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis parmi les sels des acides glycérophosphorique, acétique, lactique, tartrique, malique, citrique, pyruvique, gluconique, glucuronique, fructoheptonique, gluconoheptonique ou glucoheptonique, glutamique, aspartique ou la méthionine. 9 - Composition telle que définie à la revendication 8, dans laquelle le ou les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis parmi les gluconate de manganèse, gluconate de calcium, gluconate de zinc, fructoheptonate de calcium, glycérophosphate de calcium, acétate d'aluminium soluble et salicylate d'aluminium. 10 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un agent tensioactif ou un mélange d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15. 11 - Composition telle que définie à la revendication 10, dans laquelle l'agent tensioactif ou le mélange d'agents tensioactifs est choisi parmi les corps gras modifiés ayant un nombre HLB global compris entre 6 et 14. 12 - Composition telle que définie à la revendication 11, dans laquelle les corps gras modifiés sont choisis parmi les dérivés éthoxylés d'huiles ayant un nombre d'OE, compris entre 1 et 60 et plus particulièrement parmi les dérivés alcoxylés d'huile de maïs, les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de maïs, ayant un nombre HLB global compris entre 10 et 14 ou parmi les dérivés éthoxylés d'huile de ricin ou les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de ricin, ayant un nombre HLB global compris entre 7 et 10. 13 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant des dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou des dérivés alcoxylés d'éthers d'alcools gras et de polyols. 14 - Composition telle que définie à la revendication 13, dans laquelle les dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols sont choisis parmi les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras, les esters alcoxylés d'acides gras avec un hexol et plus particulièrement avec le sorbitol ou le mannitol ou les esters alcoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol et plus particulièrement avec le sorbitane ou le mannitane. 15 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 13 ou 14, dans laquelle les radicaux acyle desdits esters d'acides gras comportent de 12 à 22 atomes de carbone et plus particulièrement comportent de 16 à 18 atomes de carbone. 16 - Composition telle que définie à la revendication 15, dans laquelle les radicaux acyle desdits esters d'acides gras sont dérivés des acides oléique, ricinoléique ou isostéarique. 17 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 13 à 16, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant des dérivés éthoxylés d'oléate de mannitane ayant un nombre d'OE compris entre 5 et 15, et, de préférence, entre 7 et 11. 18 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant, a) un composé de formule (I) : R1-O- (G)x-H (I) dans laquelle Ri représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 30 atomes de carbones, G représente le reste d'un saccharide et x représente un nombre décimal compris entre 1 et 5 ou un mélange de composés de formule (1), et si désiré b) un composé de formule (II) : R2-OH (II) dans laquelle R2 représente indépendamment de Ri, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 8 à 30 atomes de carbones ou un mélange de composés de formule (II). 19 - Composition telle que définie à la revendication 18, pour laquelle dans la formule (1), le nombre x, qui représente le degré moyen de polymérisation du saccharide, est compris entre 1 et 3, notamment entre 1,05 et 2,5, tout particulièrement entre 1,1 et 2,0 et de préférence, inférieur ou égal à 1,5. 20 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 ou 19, pour laquelle, dans la formule (1), G représente plus particulièrement le reste du glucose ou le reste du xylose. 21 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 20, pour laquelle dans la formule (1), le radical Ri représente un radical comportant de 5 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés 22 - Composition telle que définie à la revendication 21, pour laquelle dans la formule (1), Ri représente de préférence un radical comportant de 8 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. 23 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 22, pour laquelle dans la formule (II), R2 représente un radical comportant de 8 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. 24 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 23, pour laquelle, lorsque la phase adjuvante comporte au moins un composé de formule (I) et au moins un composé de formule(II), le rapport pondéral composé de formule (I) / composé de formule (II) est compris entre 10 / 90 et 90 / 10, et plus particulièrement entre 10 / 90 et 60 / 40. 25 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une phase adjuvante huileuse, étant entendu que lorsque que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât comprenant un ou plusieurs antigènes, la composition comprend aussi, soit au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, soit une phase diluante du milieu antigénique. 26 - Composition telle que définie à la revendication 25, caractérisée en ce que la phase adjuvante huileuse ou les phases adjuvantes huileuses, sont choi- sies parmi des huiles minérales, les huiles synthétiques, les huiles végétales ou les huiles animales. 27 - Composition telle que définie à la revendication 26, caractérisée en ce que l'huile ou le mélange d'huiles constitutif de la phase huileuse, est associée à un tensioactif non ionique ou à un mélange de tensioactifs non ioniques. 28 - Composition telle que définie à la revendication 27, caractérisée en ce que un des tensioactifs non ioniques associés à l'huile ou au mélange d'huile, est choisi parmi les acides oléique, ricinoléique, cétostéarique et leurs dérivés et tout particulièrement parmi les oléates de mannitol et les dérivés d'oléates de mannitol obtenus par greffage de fonctions hydrophiles tels que par exemple, les fonctions amide, amine, alcool, polyol, carboxylique ou de radicaux éthoxy, propoxy et/ou butoxy ou parmi les oléates de mannitane ou leurs dérivés. 29 - Composition telle que définie à l'une des revendications 25 à 28, caractérisée en ce qu'elle comprend une seule phase adjuvante huileuse. 30 - Composition telle que définie à la revendication 29, caractérisée en ce qu'à l'état solide, la phase huileuse constitue la phase inférieure de ladite composition. 31 - Composition telle que définie à l'une quelconques des revendications 1 à 30, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases antigéniques, dont le caractère diluant s'exprime lorsque ladite composition et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes. 32 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 31, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases adjuvantes, dont le caractère diluant s'exprime lorsque ladite composition et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes. 33 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de phase huileuse. 34 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 25 à 29, caractérisée en ce qu'elle consiste en une phase antigénique et une phase adjuvante huileuse. 35 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 25 à 29, caractérisée en ce qu'elle consiste en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et une phase diluante de la phase antigénique. 36 - Composition telle que définie à l'une des revendications 34 ou 35, caractérisée en ce qu'à l'état solide, la phase huile constitue la couche inférieure et la phase antigénique la phase supérieure. 37 - Procédé de préparation d'une composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 36, caractérisée en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, et c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, et d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition. 38 - Procédé tel que défini à la revendication 37, pour préparer une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans lequel la phase mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en #uvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique. 39 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 36, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection parentérale et plus particulièrement, une composition pour la mise en #uvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection subcutanée, par injection intramusculaire ou par injection intraveineuse. 40 - Procédé de conservation par congélation, d'une composition comprenant au moins un milieu antigénique, au moins un adjuvant, et éventuellement au moins un diluant dudit milieu antigénique et/ou dudit adjuvant caractérisé en ce que: a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée jusqu'à la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition et e) - la composition ainsi congelée est maintenue à une température inférieure à la température de congélation la plus basse parmi celle desdites phases la constituant. 41 - Procédé tel que défini à la revendication 40, pour conserver une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans lequel la phase mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en #uvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique.