Brevet FR2810889A1 — publié le 20020104

La présente invention concerne le domaine de la régénération nerveuse. On sait que des nerfs blessés peuvent parfois être raccordés par des procédés de tubage dans lesquels les extrémités nerveuses sont insérées dans un tube de silicone, qui peut contenir un copolymère poreux et résorbant glycosaminoglycane greffé dans du collagène (collagène-GAC ou CG). Bien que ce procédé ait été utilisé pour raccorder des nerfs, l'utilisation de tubes de silicone non résorbants nécessitent une intervention chirurgicale ultérieure pour retirer les tubes. Pour éviter la seconde intervention chirurgicale pour retirer les tubes de silicone, il est fait usage de tubes résorbants formés de collagène de tendon de boeuf de type I. Les tubes de collagène de tendon de type I sont formés avec des pores de paroi latérale de 22 nm approximativement (désignés sous le terme de "collagène poreux") et des diamètres de pores de paroi latérale de moins de 3,8 nm (parfois incorrectement désigné sous le nom de "collagène non poreux"). Ces tubes formés de collagène de tendon de type I sont formés en appliquant un gel visqueux de fibres purifiées de collagène de type I sur un mandrin rotatif et en comprimant la matière pour former des fibres étroitement serrées. Les tubes sont réticulés et lyophilisés par voie chimique. Un inconvénient de l'utilisation de tubes formés comme décrit ci-dessus à partir de collagène de tendon de type I est que du tissu conjonctif et des fibroblastes peuvent pénétrer dans les pores ménagés dans les parois de tube de collagène de tendon de type I, ce qui conduit à la formation de tissu cicatriciel et empêche de raccorder des extrémités nerveuses. De plus, la surface intérieure des tubes de collagène de tendon de type I formés comme décrit ci-dessus peut empêcher de raccorder des extrémités nerveuses. Il existe dans la technique un besoin de structures et de procédés améliorés pour régénérer et raccorder des nerfs blessés. Selon la présente invention, un tube de régénération nerveuse comportant une paroi latérale résorbante est constitué d'une matière collagène présentant une surface extérieure lisse et compacte formant barrière de manière à inhiber l'adhérence de cellules sur elle et agit comme une barrière pour empêcher des cellules de la traverser. Le tube présente une surface intérieure fibreuse souple opposée à la surface lisse formant barrière. L'invention apparaîtra plus clairement de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels: La figure 1 est une vue latérale schématique en élévation d'une membrane destinée à former un tube selon un premier mode de réalisation de la présente invention. La figure 2 est une vue schématique d'extrémité en élévation d'un tube rempli selon un premier mode de réalisation de l'invention. La figure 3 est une vue latérale en élévation, partiellement schématique, d'un tube selon un premier mode de l'invention. La figure 4 est une vue schématique d'extrémité en élévation d'un tube formé par chevauchement selon un autre mode de réalisation de l'invention. La présente invention propose un procédé et une structure pour raccorder et régénérer des nerfs blessés, par exemple, des nerfs spinaux périphériques. La présente invention utilise des tubes formés de matière collagène résorbante présentant une surface extérieure, lisse et compacte formant barrière pour empêcher la croissance en profondeur de tissu conjonctif, éviter la formation de tissu cicatriciel et permettre une bonne cicatrisation des nerfs blessés. 3 2810889 La surface extérieure formant barrière d'un tube selon la présente invention inhibe l'adhérence de cellules sur elle et agit comme une barrière pour empêcher des cellules de la traverser, telles que des fibroblastes. La paroi latérale d'un tube selon la présente invention présente une surface intérieure souple opposée à la surface extérieure lisse formant barrière. Dans les modes de réalisation préférés de l'invention, le tube selon l'invention est constitué par un mélange de collagène de type III et de collagène de type I, par exemple avec une teneur en collagène de type HI de 1 à 10% en poids environ, et une teneur en collagène de type I de 90 à 99% en poids environ. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, le tube selon l'invention a une teneur en collagène de type HI de 1 à 5% en poids environ et une teneur en collagène de type J de 95 à 99% en poids environ. Dans des modes de réalisation préférés, la paroi latérale d'un tube selon la présente invention est réalisée à partir d'un tissu membranaire contenant du collagène provenant de l'espèce bovine ou porcine ou bien ayant une autre origine animale. Dans des modes de réalisation préférés, le tissu membranaire est un tissu membranaire de péritoine provenant de jeunes veaux. Une matière appropriée pour former des tubes selon l'invention est le BioGide, (marque déposée) de la société Ed. Geistlich Sôhne AG fir Chemische Industrie, cessionnaire de la présente invention. La matière Bio-Gide et la formation de celle-ci est décrite dans le brevet US n 5 837 278. La matière Bio-Gide contient environ 1 à 5% de collagène de type III et environ 95 à 99% de collagène de type I. La figure 1 représente une feuille de matière collagène pour former un tube selon la présente invention, présentant une surface extérieure lisse et compacte formant barrière 10 et une surface fibreuse souple 12 opposée à la surface lisse formant barrière 10. On pense que la surface intérieure fibreuse et souple 12 à l'intérieur d'un tube de régénération nerveuse selon la présente invention favorise la régénération nerveuse. La régénération nerveuse peut également être favorisée en prévoyant une matière de remplissage favorisant la croissance nerveuse à l'intérieur d'un tube de régénération nerveuse selon la présente invention. Dans des modes de réalisation préférés, la matière de remplissage favorisant la croissance nerveuse est constituée de collagène de type I, de collagène de type IV, ou d'un mélange de ceux-ci. Plus préférablement, la matière de remplissage est constituée de fibres de collagène ayant une orientation sensiblement longitudinale par rapport à l'axe du tube. La figure 2 représente une vue d'extrémité d'un tube 14 selon la présente invention, contenant une matière de remplissage 16 constituée de fibres de collagène ayant une orientation sensiblement longitudinale par rapport au tube 14. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, la matière de remplissage 16 est un mélange de collagène de type I et de collagène de type IV, plus préférablement dans un rapport d'environ 1/1 en poids. La matière de remplissage 16 peut en outre contenir d'autres ingrédients pour favoriser la croissance nerveuse, tels que des agents stimulants la croissance nerveuse (par exemple la laminine), le facteur de croissance nerveuse (NGF), ou équivalent, ou des mélanges de ceux-ci. Selon un premier mode de réalisation, le tube de régénération nerveuse selon la présente invention est fabriqué conformément à un procédé dans lequel il est prévu une feuille de matière collagène comme décrit cidessus, telle que du Bio-Gide (marque déposée), et une telle feuille est mise sous forme tubulaire. Dans un premier mode de réalisation, les deux bords latéraux opposés 18 et 20 de la feuille de matière sont rapprochés pour former le tube 14 comme représenté dans la figure 3. Les deux bords latéraux opposés 18 et 20 peuvent être joints par n'importe quel procédé approprié pour former le tube, tel qu'en utilisant des sutures résorbantes 22 comme représenté dans la figure 3, formées de fils biodégradables, par exemple, constitués de collagène, de polylactide, de polyglycolide, ou équivalent. En variante, un adhésif acceptable du point médical peut être utilisé, tel qu'une colle à base de fibrine, une pâte à base d'amidon ou de collagène. En se référant à la figure 2, la matière de remplissage 16 favorisant la croissance nerveuse peut être injectée dans le tube 14 après formation du tube 14. En variante, la matière de remplissage favorisant la croissance nerveuse peut être formée et séchée par congélation pour former une éponge de collagène, coupée en cylindre à base circulaire ayant un diamètre approximativement égal au diamètre intérieur du tube 14. Le cylindre spongieux peut ensuite être comprimé et introduit dans le tube après la formation du tube 14. Dans encore un autre mode de réalisation, une pâte de matière de remplissage favorisant la croissance nerveuse peut être appliquée à la surface fibreuse 12 d'une feuille de matière collagène comme représenté dans la figure 1 avant la formation du tube. Le tube peut alors être formé en roulant la feuille de membrane avec la pâte de matière de remplissage attachée à la surface fibreuse de manière à former en une seule étape le tube contenant la matière de remplissage. Les deux bords latéraux peuvent être joints par des sutures, un adhésif ou la pâte de matière de remplissage peut agir comme un adhésif. 6 2810889 Dans le mode de réalisation représenté dans la figure 4, les deux bords latéraux opposés 18' et 20' se chevauchent pour former le tube 14'. Les bords 18' et 20' qui se chevauchent peuvent être joints par des sutures ou un adhésif 24 comme représenté dans la figure 4. En variante, la matière favorisant la croissance nerveuse peut servir d'adhésif pour joindre les bords latéraux opposés et former le tube. Lorsque la matière de remplissage favorisant la croissance nerveuse est prévue sous forme d'une pâte pour le remplissage du tube, les tubes remplis sont séchés par congélation pour le stockage avant l'utilisation en chirurgie. En variante pour former les tubes selon l'invention directement à partir d'une matière de membrane telle que du Bio-Gide, la paroi latérale du tube selon la présente invention peut être fabriquée à partir d'une pâte de collagène de manière à réaliser une surface extérieure lisse et compacte formant barrière et une surface intérieure fibreuse opposée à la surface lisse formant barrière comme décrit ci-dessus. La matière peut alors être séchée par congélation pour former des tubes selon la présente invention. En utilisation, des extrémités nerveuses sont insérées dans les extrémités ouvertes 26 et 28 d'un tube 14 selon la présente invention pour faciliter le raccordement des extrémités nerveuses. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Des tubes sont formés à partir de membranes de Bio-Gide, de diamètre intérieur d'environ 0,5 à 5 mm et d'une longueur d'environ 10 à 100 mm. Les bords des tubes sont joints par une suture ou un adhésif. Exemple 2 Une masse de collagène de type I se présentant sous la forme d'un gel est fabriquée à partir de couennes de porc de la façon suivante. Des couennes de porc sont hachées en morceaux de lcm3 maximum. L'eau est retirée des couennes de porc avec un agent organique hydrosoluble, et on laisse le solvant s'évaporer. Les morceaux de couenne séchés sont dégraissés avec un solvant hydrocarbure liquide. Le solvant hydrocarbure liquide est retiré, et on laisse les morceaux de couenne secs s'hydrater. Les morceaux de couenne hydratés sont traités avec 1 N d'hydroxyde de sodium et lavés. Les morceaux de couenne sont traités avec 0,04 N de solution d'acide chlorhydrique et de nouveau lavés. La matière ainsi traitée est broyées dans un broyeur colloïdal pour donner une pâte liquide homogénéisée contenant environ 1,5% de collagène. La pate est placée dans une seringue d'injection et des tubes formés selon l'Exemple 1 sont remplis avec la pâte. Les tubes remplis sont congelés pendant 24 heures à -20 C et séchés par congélation pendant 72 heures à une pression inférieure à 1 mbar. Exemple 3 Une matière de remplissage constituée de 50% de collagène de type I et de 50% de collagène de type IV est préparée de la manière suivante. Une pate contenant 1,5% de collagène de type I est préparée à partir de couennes de porc comme décrit dans l'Exemple 2. Du collagène de type IV disponible dans le commerce est mélangé avec de l'eau dans un mélangeur pour donner une pâte à 1,5%. Les pates contenant du collagène de type I et du collagène de type IV sont mélangées en quantités égales. Les pâtes mélangées sont placées dans une seringue d'injection, et des tubes réalisés conformément à l'Exemple I sont remplis avec le mélange se présentant sous forme de pate. Les tubes sont congelés pendant 24 heures à -20 C, et séchés par congélation pendant 72 heures à une pression inférieure à 1 mbar. Exemple 4 Une pâte selon l'Exemple 2 ou une pate mélangée selon l'Exemple 3 est appliquée du côté fibreux des feuilles de Bio-Gide, et les feuilles sont roulées de façon que les bords latéraux se chevauchent et de façon à enfermer la pâte tout en reliant et joignant les bords latéraux en une seule étape. Les tubes ainsi formés sont ensuite congelés pendant 24 heures à - C, et séchés par congélation pendant 72 heures à une pression inférieure à 1 mbar. REVENDICATIONS 1. Tube de régénération nerveuse comportant une paroi latérale résorbante constituée de matière collagène, caractérisé en ce que la paroi latérale présente une surface extérieure lisse et compacte formant barrière (10) de façon à inhiber l'adhérence de cellules sur elle et à agir comme une barrière pour empêcher des cellules de la traverser, la paroi latérale du tube présentant en outre une surface intérieure fibreuse (12) opposée à la surface lisse formant barrière. 2. Tube selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite paroi latérale est constituée d'un mélange de collagène de type I et de collagène de type III. 3. Tube selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit mélange contient environ 1 à 10% de collagène de type III et environ 90 à 99% de collagène de type I, et de préférence environ 1 à 5% de collagène de type III et environ 95 à 99% de collagène de type I. 4. Tube selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient une matière de remplissage constituée de collagène de type I, de collagène de type IV, ou d'un mélange de ceux-ci. 5. Tube selon la revendication 4, caractérisé en ce que la matière de remplissage est constituée de fibres de collagène ayant une orientation sensiblement longitudinale par rapport audit tube. 6. Tube selon la revendication 3 ou 5, caractérisé en ce que le collagène de type I et le collagène de type IV de ladite matière de remplissage sont dans un rapport d'environ 1/1 en poids. 7. Tube selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que ladite matière de remplissage inclut en outre un agent stimulant la croissance nerveuse, le facteur de croissance nerveuse ou un mélange de ceux-ci. 8. Tube selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite matière de remplissage contient de la laminine comme agent stimulant la croissance nerveuse. 9. Tube selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite paroi latérale provient de tissu membranaire contenant du collagène. 10. Tube selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit tissu membranaire est un tissu du péritoine. 11. Procédé de fabrication d'un tube de régénération nerveuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes consistant à: a) prévoir une feuille de matière collagène présentant une surface extérieure lisse et compacte formant barrière (10) de façon à inhiber l'adhérence de cellules sur elle et à agir comme une barrière pour empêcher des cellules de la traverser, et une surface fibreuse opposée à la surface lisse formant barrière; et b) mettre ladite feuille sous la forme d'un tube (14, 14') ayant une paroi latérale avec une surface extérieure lisse et compacte formant barrière orientée vers l'extérieur, ladite paroi latérale présentant une surface intérieure constituée de ladite surface fibreuse opposée à ladite surface lisse formant barrière. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite feuille de matière collagène présente deux bords latéraux opposés (18, 20; 18', 20'), et les deux bords latéraux de ladite feuille sont rapprochés pour former ledit tube à partir de ladite feuille. 13. Procédé selon la revendication 12, incluant en outre une étape consistant à joindre les deux bords latéraux pour former ledit tube à partir de ladite feuille. il 2810889 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les deux bords latéraux sont joints par des sutures ou un adhésif. 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ladite feuille présente deux côtés opposés qui se chevauchent pour former ledit tube. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que ladite feuille est mise sous la forme dudit tube avec une matière de remplissage (16) dans ledit tube constituée de collagène de type I, de collagène de type 1V ou d'un mélange de ceux-ci.