Brevet FR2812199A1 — publié le 20020201

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques effervescentes contenant la chloroquine et/ou ses sels en association ou non avec d'autres molécules antipaludiques. L'administration de la chloroquine se fait traditionnellement de différentes manières: la voie orale sous forme de comprimés et de sirops et la voie intramusculaire. Les comprimés et les sirops présentent l'inconvénient d'une mauvaise observance thérapeutique en raison de l'amertume et du mauvais goût. De plus le mode d'action thérapeutique des comprimés est lente. Les sirops posent de vrais problèmes de stabilité et de diffusion à cause de leurs volumes et de leurs poids élevés. Les injections intramusculaires provoquent des douleurs et des infections aux points d'injections lorsque les mesures strictes d'hygiène ne sont pas respectées, le coût élevé du traitement et le manque de personnel qualifié dans certaines localités des régions impaludées limitent leur utilisation. Les compositions pharmaceutiques effervescentes selon la présente invention permettent de remédier à ces inconvénients en administrant par voie orale, après dissolution des compositions effervescentes, un soluté limpide, pétillant, frais, édulcoré, aromatisé, au goût agréable et de très bonne observance thérapeutique, possédant une action thérapeutique plus rapide que celle des comprimés non enrobés actuellement commercialisés. Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peuvent être administrées sous forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents et de poudres effervescentes. Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention contiennent la chloroquine seule ou en association avec les autres molécules antipaludiques additionnée d'un couple effervescent. On peut utiliser la chloroquine ou ses sels, seule ou en mélange les uns avec les autres. Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peuvent contenir en outre de la chloroquine et du couple effervescent, les excipients et les correcteurs de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique tels que, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents d'écoulement, des désintégrants, des mouillants, des colorants, des tampons, des conservateurs, des adsorbants, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants. Généralement le couple effervescent joue le rôle de diluant et de désintégrant si non le lactose ou tout autre diluant soluble peut être utilisé. Les liants sont de préférences solubles tels que les polyéthylène-glycols de hauts poids moléculaires, par exemple le PEG 4000 et 6000, les polyvinylpyrrolidones tel que le PVP K30, le saccharose et les solutions des amidons modifiés ou non. Dans le cas particulier des comprimés et des granulés les liants peuvent représenter quantitativement de 1 à 10% de la formule. Dans le cas particulier des comprimés les 2 2812199 lubrifiants de préférence solubles permettent de limiter les problèmes de compression tels que le collage, le grippage et le décalottage, parmi les lubrifiants solubles les exemples sont les suivants : le PEG 6000, le benzoate de sodium, les mélanges co-nébulisés de benzoate de sodium et de PEG 6000, les mélanges de benzoate de sodium et de silicone de viscosité très faible, le stéarate de magnésium directement injecté sur le poinçon par les presses spécialisées dans la compression des comprimés effervescents. Les lubrifiants peuvent représenter jusqu'à 10% du poids du comprimé. Dans le cas particulier des comprimés et des granulés les agents d'écoulements jouant parfois le rôle de lubrifiant permettent d'obtenir les unités thérapeutiques de poids homogènes. Les édulcorants intenses tels que l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le saccharinate de sodium, la Néohespéridine DC et la thaumatine sont préférables pour le masquage de l'amertume tout en obtenant une unité thérapeutique de poids convenable. L'objectif de la teneur en édulcorant par unité thérapeutique est de masquer l'amertume de la chloroquine en restant en dessous de la dose journalière admissible (DJA) de chacun d'eux. La synergie apporter par le mélange des édulcorants les uns aux autres permet un masquage très efficace de l'amertume. L'aromatisation est conduite de manière à avoir un goût agréable pour une concentration en arôme physiologiquement acceptable et ne mettant pas en cause la stabilité de l'unité thérapeutique; les exemples d'arômes non limitatifs sont l'arôme ananas/orange, banane/vanille, arôme pamplemousse/orange, arôme café. Le couple effervescent des préparations pharmaceutiques effervescentes de la présente invention est obtenu de manière connue à partir de mélanges contenants au moins un acide organique physiologiquement acceptable, et au moins un carbonate alcalin ou organique physiologiquement acceptable. Les acides généralement mis en oeuvre sont capables de donner en présence d'un carbonate et d'une quantité suffisante d'eau une réaction d'effervescence productrice de dioxyde de carbone. Les exemples d'acides généralement utilisés sont: l'acide citrique anhydre et hydraté, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide nicotinique, l'acide cyclamique, l'acide ascorbique et le chlorhydrate de bétaine. Ces acides peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables. Les acides peuvent être utilisés seuls ou en mélange les uns avec les autres. L'acide citrique est le plus utilisé en raison de ces trois fonctions carboxyliques et de sa saveur acidulée et fraîche. Les exemples de bases généralement utilisées sont le bicarbonate de sodium, le bicarbonate potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de lysine, le carbonate glycine sodique. Ces carbonates peuvent être utilisés seules ou en mélange les uns avec les autres. Le bicarbonate de sodium est le plus utilisé en raison de sa très bonne solubilité, de sa réactivité élevée et de son coût relativement faible. Dans le couple effervescent de la présente invention le rapport pondérai entre la base et l'acide varie en fonction du pH de la solution finale recherchée. Le rapport pondéral base/acide d'un couple effervescent stoechiométrique est de 1,31 et donne un pH entre 5 et 6.Pour les pH de 3 à 7 le rapport pondéral acide/base peut varier de 0,25 à 5. Dans les compositions effervescentes de la présente invention le rapport pondéral entre le couple effervescent et la chloroquine peut varier en fonction de l'état de la chloroquine mis en oeuvre: état libre, sous forme de sels ou en mélange, de la forme d'administration envisagée: comprimés effervescents, granulés effervescents ou de poudres effervescentes et du dosage. Généralement il est avantageux d'utiliser une quantité plus élevée de couple effervescent pouvant rapprocher la désagrégation autour de 2 minutes. La quantité de chloroquine contenue dans les préparations effervescentes de la présente invention peut varier de 20 mg à 1200 mg par unité thérapeutique dans les différentes formes d'administration telles que les comprimés effervescents, de granulés effervescents et de poudres effervescentes. La fabrication des compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention fait appel à la technologie usuelle de la fabrication des formes effervescentes. Dans le cas particulier des poudres effervescentes de chloroquine les constituants de la formule sont pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unité thérapeutique dans des sachets. Dans le cas particulier des granulés effervescents les constituants de la formule sont pesés, mélangés, granulés, lubrifiés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unité thérapeutique dans des sachets. Dans le cas particulier des comprimés effervescents les constituants sont pesés, mélangés et comprimés directement ou granulés, lubrifiés, comprimés et conditionnés en vrac dans des tubes fermés par des bouchons équipés de cartouche de déshydratants ou en unité thérapeutique dans des strips. Chaque fois les opérations pharmaceutiques de pesée, de mélange, de granulation, de compression et de conditionnement se déroulent dans les locaux o l'humidité relative est contrôlée; et pouvant varier de 10%HR à 50%HR selon l'opération pharmaceutique et la taille du lot mis en oeuvre. L'opération de granulation des compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peut se faire selon les procédés usuels de la granulation des mélanges effervescents: La granulation sèche ou la granulation humide. La granulation humide séparée consiste à granuler en deux phases (granulation séparée de la base et de l'acide de couple effervescent) ou trois phases (granulation séparée de l'acide, de la base et du ou des principe(s) actif(s) et la granulation humide globale qui consiste à granuler en une phase le mélange couples effervescent principe(s) actif(s)) et auxiliaires de fabrication. La granulation thermoplastique en étuve 4- 2812199 ventilée en une phase sèche et la granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche sont également applicables. Les compositions effervescentes de la présente invention peuvent dans le cas particulier des comprimés effervescents être comprimés sur des presses standards équipées de dispositifs pouvant limiter le collage et le grippage tels que les poinçons chromés, les poinçons et les matrices en vulkollan, l'apport d'un courant d'air sec au niveau de la chambre de compression et des poinçons; et sur les presses spécialisées pour la fabrication des comprimés effervescents. La composition par unité thérapeutique des préparations effervescentes de la présence invention sont les suivantes: Principe(s) actif(s) chloroquine ou sels de chloroquine associée ou non à un autre antipaludéen 20 à 1200 mg Couples effervescents: quantité suffisante pour donner un soluté limpide et un délitement inférieure à 5 minutes Auxiliaires de fabrication: liants (cas particulier des granulés et des comprimés effervescents) quantité suffisante pour donner un granulé non friable et de bonne comprimabilité, pour éviter le décalottage pendant l'opération de compression. lubrifiants (cas particulier des comprimés effervescents) quantité suffisante pour éviter les problèmes de compression tels que le collage et le grippage. agents d'écoulement quantité suffisante pour donner un écoulement conduisant à des comprimés effervescents et des sachets effervescents de poids homogènes. Correcteurs de goût: édulcorants intenses ou saccharose quantité suffisante pour masquer l'amertume de la chloroquine aromatisants quantité suffisante pour rendre la préparation agréable à boire Des exemples non exhaustifs des compositions effervescentes de la présente invention sont donnés dans le tableau ci-dessous en milligramme par unité thérapeutique: La poudre effervescente de chloroquine conditionnée en sachets est représentée par la formule Fl. Le granulé effervescent de chloroquine conditionnée en sachets est représentée par la formule F2. Les comprimés effervescents de chloroquine conditionnés en tubes ou en strips sont représentés par les formules F3 à F7. 2812199 Tableau: Exemples non exhaustifs de formules des compositions effervescentes de la présente invention (quantité en mg) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 Chloroquine phosphate 483 483 483 - 483 - 483 Chloroquine sulfate - - - 409 - 409 - Pyriméthamine - - - - - - 25 Sulfadoxine - - - - - - 250 Acide citrique anhydre 655 655 655 687 655 700 605 Bicarbonate de sodium 860 860 860 902 860 902 810 PEG 6000 - 66 66 66 66 - 75 PVP K 30 - - - - - 70 - Benzoate de sodium 90%/silicone de faible viscosité 10% - - - - 68 77 PEG 6000 50%/benzoate de sodium 50% - - 68 68 68 - - Aspartame - 25 50 - 25 25 - Saccharinate de sodium 50 25 50 25 25 50 100 Acésulfame de potassium 25 - - 25 25 - - Néohespéridine DC - 20 - 20 - 20 - Arôme ananas/orange - 25 100 25 50 - - Arôme café 50 25 - 25 50 75 100 Arôme banane/vanille 50 25 - 25 - 25 - 6 2812199 Formule F1: fabrication de poudres effervescentes de chloroquine phosphate Les constituants sont exactement pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unité thérapeutique dans des sachets. Formule F2: fabrication de granulés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants sont exactement pesés, mélangés, granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche et conditionnés en vrac dans des flacons ou en sachets. La granulation thermoplastique consiste à mettre le mélange de constituants dans la cuve d'un lit d'air fluidisé préalablement réglé par exemple entre 55 C et 60 C et par exemple à 123m3/heure. Après 5 minutes de temps de séjour le granulé est récupéré dans des récipients appropriés, calibré et conditionnés en vrac dans des flacons ou en sachets. Formule F3: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants de la phase interne (chloroquine phosphate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche précédemment défini. Le î5 granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 %/benzoate de sodium 50 %, aspartame, saccharinate de sodium et arôme ananas/orange), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HR. Formule F4: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine sulfate Les constituants de la phase interne (chloroquine sulfate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche précédemment défini. Le granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 50%/benzoate de sodium 50 %, acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, Néohespéridine DC, arôme ananas/orange, arôme café et arôme banane/vanille), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HIR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HIR. Formule F5: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants de la phase interne (chloroquine phosphate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en étuve ventilée en une phase sèche: elle consiste à étalé en couche mince uniforme la phase interne sur les plateaux d'une étuve ventilée préalablement réglée entre 7 2812199 C et 60 C; le temps de séjour étant de 30 minutes. Le granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 50%/benzoate de sodium 50 %, aspartame, saccharinate de sodium, acésulfame de potassium, arôme ananas/orange et arôme café), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HR. Formule F6: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine sulfate Tous les constituants de la formule sont mélangés pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est directement comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HR Formule F7: Fabrication de comprimés effervescents de l'association chloroquine phosphate/pyriméthamine/sulfadoxine Les comprimés effervescents de l'association chloroquine phosphate, Pyriméthamine et sulfadoxine sont fabriqués par le procédé que celui de la formule F5. Revendications 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques effervescentes caractérisées par le fait qu'elles contiennent de la chloroquine ou un de ses sels additionné ou non d'autres molécules antipaludiques, un couple effervescent, ainsi que des auxiliaires de fabrication et des correcteurs de goût acceptables physiologiquement. 2. Compositions selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la chloroquine conduit à la fabrication de comprimés effervescents, de poudres effervescentes et de granulés effervescents. 3. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'on administre la chloroquine sous forme soluble dans l'eau. 4. Compositions selon les revendications 1, 2 et 3 caractérisées par le fait qu'on utilise la chloroquine phosphate et la chloroquine sulfate. 5. Compositions selon les revendications 1, 2, 3 et 4 caractérisées par le fait que la chloroquine est associée à la pyriméthamine et à la sulfadoxine. 6. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'on utilise comme couple effervescent un mélange de un ou de plusieurs acides organiques acceptables physiologiquement et un mélange de un ou plusieurs carbonates acceptables du point de vue physiologique. 7. Compositions selon les revendications 6 caractérisées par le fait qu'on met en oeuvre un mélange d'acide citrique ou tartrique et de carbonate de sodium ou de potassium ou de bicarbonate de sodium ou de patassium. 8. Compositions selon les revendications 6 et 7 caractérisées par le fait que le rapport pondéral entre le polyacide et le carbonate correspondant dans le couple effervescent est compris entre 0,25 et 5 9. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait que le rapport pondéral entre le couple effervescent et la chloroquine peut varier en fonction de l'état de la chloroquine mis en oeuvre état libre, sous forme de sels ou en mélange, de la forme d'administration envisagée comprimés effervescents, granulés effervescents ou de poudres effervescentes et du dosage. 10. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'elles contiennent outre du principe actif et du couple effervescent les excipients et les correcteurs de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique tels que, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents d'écoulement, des désintégrants des mouillants, des colorants, des tampons, des conservateurs, des adsorbants, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants 9 2812199 11. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les auxiliaires de fabrication sont utilisés dans le cas particulier des comprimés en quantité suffisante pour éviter les problèmes de compression tels que le collage, le grippage et le décalottage. 12. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les auxiliaires de fabrication sont utilisés dans le cas particulier des granulés en quantité suffisante pour donner un granulé non friable et de bonne comprimabilité. 13. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les correcteurs de goût sont utilisés en quantité suffisante pour donner une saveur et un goût agréable au soluté final. 14. Compositions selon les revendications 1,2 et 3 caractérisées par le fait qu'elles contiennent 20 à 1200 mg de chloroquine ou un de sels en association ou non avec d'autres molécules antipaludiques.