Brevet FR2812291A1 — publié le 20020201

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992,16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199- 1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques. Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA. Les dérivés de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement hydroxy, RCO-O- ou RCO-NRa-, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, R'CO-0 ou R'CO-NR'a-, R, R', identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, Ra, R'a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou aminosulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou aminosulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les groupements aryles préférés sont les groupements phényle, naphtyle et tétrahydronaphtyle éventuellement substitués. Les groupements hétéroaryles préférés sont les groupements pyridinyle, pyrrolyle, thiényle, furyle, imidazolyle, indolyle éventuellement substitués. Certains composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupement hydroxy et R2 un atome d'hydrogène ou d'halogène. D'autres composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupement RCO-0 et R2 représente un atome d'hydrogène. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit un composé de formule (II) : dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement nitro, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement nitro, que l'on fait réagir avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : Cl - (CH2)3 - COCI (III) pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui : * lorsque R'1 représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, subit l'action du tribromure de bore, pour conduire : - soit au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R"2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, - soit au composé de formule (VII) : qui subit alors une réduction, pour conduire à l'amine correspondante que l'on substitue éventuellement puis qui est soumis à une ou deux acylations successives, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle R' et R'a sont tels que définis dans la formule (I), * lorsque R'1 représente un groupement nitro, subit une réduction pour conduire à l'amine correspondante que l'on substitue éventuellement, puis une acylation, pour conduire au composé de formule (I/c) : dans laquelle R et Ra sont tels que définis précédemment, et R'''2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy ou un groupement R'CONR'a dans lequel R' et R'a sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/a), (I/b) ou (I/c) dont on peut acyler la ou les fonctions hydroxy présentes pour conduire aux composés (I/d) tels que le ou les groupements hydroxy du noyau phényle ont été transformés en groupements R-CO-0 ou R'-CO-O- dans lesquels R et R' sont tels que définis dans la formule (I), composés (I/a) à (I/d) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, ...). EXEMPLE 1: S,5 Dioxo-2,3,3a,4 tétrahydro-IH pyrrolo2,1-cJ(1,2,4Jbenzothiadiazin- 7-ol Stade A : N-12-(Aminosulfonvi)-4-méthox-yphényli-4-chlorobutanamide A une solution contenant 96,4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. Stade B : 5,5-Dioxo-7-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 52,37 4,79 11,10 12,71 trouvé 52,30 4,79 10,98 12,96 Stade C : S.S-Dioxa-7 raéthoxy-2.3,3a,4 tétrahydro-1H=pyrrolo/2,1-c11,2,41 benzothiadiazine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au mélange précédent. Le produit attendu précipite et est filtré. Point de fusion193-198 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 51,95 5,55 11,02 12,61 trouvé 51,60 5,59 10,87 12,69 Stade D : 5,5 Dioxo-2,3,3a,4-tétrahvdro-1H pyrrolo/2Ll-c)h,2,4)benzothiadiazin- 7-ol A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 237-242 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 49,99 5, 03 11, 66 13,34 trouvé 49,82 5,17 11,44 13, 64 Les exemples 2 à 4 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant produits de départ correspondants. EXEMPLE 2 : S,5 Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-IH pyrroto,(2,1-cJ,(1,2,4Jbenzothiadiazin- 6-ot Au stade A, le 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide est remplacé par le 2-amino-6méthoxybenzènesulfonamide. Point de fusion : > 300 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 49,99 5, 03 11,66 13,34 trouvé 49,75 4,88 11,29 13,51 EXEMPLE 3 : S,S Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-IH pyrrolo2,1-eJf1,2,4Jbenzothiadiazin- 8-ol Au stade A, le 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide est remplacé par le 2-amino-4méthoxybenzènesulfonamide. Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 49,99 5, 03 11,66 13,34 trouvé 49,31 5, 03 11,17 13,45 EXEMPLE 4 : 5,5-Dioxo-8-Jluoro-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo(2,l-c][l,2,4] benzothiadiazin-7-ol Au stade A, le 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide est remplacé par le 2-amino-4fluoro-5-méthoxybenzènesulfonamide. Point de fusion: 173-177 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 46,51 4,29 10,85 12,41 trouvé 46,35 4,41 10, 62 11,72 EXEMPLE 5: S,S Dioxo-9 fluoro-2,3,3a,4-tëtrahydro-1H pyrrolof2,l-cJf1,2,4J benzothiadiazin-7-ol Stade A : N-f2-(Aminosulfonvl)-4-méthoxv-6-fluorophénylJ-4-chlorobutanamide Le 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide est remplacé par le 2-amino-3-fluoro-5méthoxybenzènesulfonamide au stade A de l'exemple 1. Stade B : 3-Fluoro-5-méth oxv-2-(2-oxopvrrolidin-l-vl) benzènesulfon amide Le produit attendu est obtenu dans les conditions décrites au stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit au stade précédent. Point de fusion : 205 C Stade C : S,S-Dioxo-9-fl~'uoro-7 méthoxy-2,3-dihydro-IH pyrrolo/2,1-clll 2, ,4) benzothiadiazine A 4,75 mmoles du produit décrit au stade précédent dans 20 ml de THF, sont ajoutés 9,5 mmoles de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. L'ensemble est porté 5 heures à reflux sous agitation. Après dilution par de l'eau, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 215 C Stade D : S,S-Dioxo-9-.fluoro..7 méthoxy-2.3,3a,4 tétrahydro-IH-yyrrolol2,1-cl [1,2,4]benzothiadiazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion: 145 C Stade E : S,S ioxo-9-fluoro-2,3,3a,4-tétrahydro-1H nyrrolof2,l-c1/1s2,4J benzothiadiazin-7-ol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion: 167-169 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 46,51 4,29 10,85 12,41 trouvé 46,55 4,41 10,57 12,34 EXEMPLE 6 : S,S Dioxo-2,3,3a,4-tëtrahydro-IH pyrrolo2,l-cJf1,2,4Jbenzothiadiazin- 9-ol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade A le 2-amiono-3-fluoro-5-mthoxybenzènesulfonamide par le 2-amino-3méthoxybenzènesulfonamide. Point defusion : 215-217 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 49,99 5,03 11,66 13,34 trouvé 49,95 5, 06 11,33 13, 03 EXEMPLE 7 : S,S-Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-cJll,2,4Jbenzothiadiazin- 7-yl acétate A une suspension contenant 4,16 mmoles du composé décrit dans l'exemple 1 dans 30 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 60 mg de 4-diméthylaminopyridine et 4,16 mmoles d'anhydride acétique. Après 20 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est dilué avec 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après reprise du solide blanc formé dans de l'éther isopropylique et filtration. Point defusion : 163-165 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 51,05 5, 00 9,92 11,36 trouvé 51,21 5,06 9,73 11,43 EXEMPLE-$: 5,5-Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-cj[1,2,4jbenzothiadiazin- 7-yl acétate, isomère a EXEMPLE 9 : 5,5-Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-l H-pyrrolo[2,1-cj[1 ,2,4 jbenzothiadiazin- 7-yl acétate, isomère,8 Les isomères [alpha] et ss du composé décrit dans l'exemple 7 sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Chiralpak AD# en utilisant comme solvant d'élution un mélange n-heptane/éthanol/triéthylamine (450/550/2). Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (950/50/1). EXEMPLE 8 : isomère [[alpha]]D20 = + 191,1 (C = 5 mg/ml éthanol 95 %) Microanalvse élémentaire : C% H% N% S% calculé 51,05 5,00 9,92 11,36 trouvé 51,07 4,96 9,71 11,57 EXEMPLE 9 : isomère,8 [[alpha]]D20 = - 192,8 (C = 5 mg/ml éthanol 95 %) Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 51,05 5, 00 9,92 11,36 trouvé 51,30 4,98 9,76 11,09 EXEMPLE 10 : 5,5 Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydra-IH pyrrolo2,1-eJf1,2,4Jbenzothiadiazin- 7-yl pivalate 1,66 mmoles du composés de l'exemple 1 dans 40 ml d'acétonitrile sont agités une nuit à température ambiante en présence de 3,33 mmoles de chlorométhylpivalate et d'une quantité catalytique de dicyclohexyl-18-crown-6. La suspension est filtrée et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et cette phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation, le résidu huileux obtenu est cristallisé dans un mélange éther/cyclohexane pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 198-202 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 55,54 6, 21 8, 64 9,88 trouvé 56,01 6,46 8,36 9,52 EXEMPLE Il : S,S Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-IH pyrrolo(2,1-cJ(1,2,4Jbenzothiadiazin- 7-yl benzoate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride benzoïque. Point de fusion:195 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 59, 29 4, 68 8,13 9,31 trouvé 59, 62 4,58 8, 07 9,18 EXEMPLE 12 : 5,5-Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-IH pyrrolo,(2,1-cJ1,2,4Jbenzothiadiazin- 7-yl-4-chlorobenzoate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 en remplaçant l'anhydride acétique par l'acide p. chlorobenzoïque et en ajoutant 1,1 équivalents de triéthylamine. Point defusion : 160 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% CI% calculé 53,90 3,99 7,39 8,46 9,36 trouvé 53,83 3,95 7, 29 8,57 9,50 EXEMPLE 13 : N (S,5-Dioxo-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrola(2,1-cJ1,2,4J benzothiadiazin-7-yl)benzamide StadeA : S.S-Dioxo-2.3.3a.4-tétrahvdro-1 H-pvrrolo/2.1-c 111.2.4/ benzothiadiazine-7-amine A 3,71 mmoles de 5,5-dioxo-7-nitro-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine en suspension dans 100 ml de méthanol, sont ajoutés 37 mmoles de formiate d'ammonium et 300 mg de Pd/c à 10 %. Après 90 minutes d'agitation à reflux, le catalyseur est filtré à chaud et rincé au méthanol. Le filtrat est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Le produit attendu est obtenu par filtration du précipité. Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% calculé 50,19 5,48 17,56 13,40 trouvé 50, 22 5,30 16,76 12,90 Stade B : N (5,5 Dioxo-2,3,3a.4-tétrahydro-IH pyrrolol2,l-cll1,2,4J benzothiadiazin-7-yl) benzamide 1,32 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 100 ml de dichlorométhane sont agitées une nuit en présence de 1,45 mmoles d'anhydride benzoïque et de 10 mg de 4-diméthylaminopyridine. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/acide chlorhydrique IN. Après agitation, la phase organique est lavée puis évaporée. Le résidu est repris à l'éther et le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé. Point de fusion : 293 C ETUDE PHARMACOLOGIQUE DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induitpar l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a - Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C. L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass# à 20- 24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltageclamp" à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence. Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 30 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (50 à 100 nA). b - Résultats : Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celles des composés de référence. Composé EC2X ( M) Composé EC2X(M) Ex. 1 12 Ex. 9 296 Ex. 4 35 Ex. 10 14 Ex. 7 34 Ex. Il 5 Ex. 8 20 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................2 g Amidon de blé ...........................................................................................10 g Lactose.....................................................................................................100 g Stéarate de magnésium ................................................................................ 3 g Talc .............................................................................................................. 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement hydroxy, RCO-O- ou RCO-NRa-, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, R'CO-0 ou R'CO-NR'a-, R, R', identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, Ra, R'a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : # par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aminosulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou aminosulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un groupement hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un groupement RCO-O- et R2 représente un atome d'hydrogène. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 5,5-dioxo-2,3,3a,4- tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazin-7-ol. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit un composé de formule (II) : dans laquelle : R'1 représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement nitro, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement nitro, que l'on fait réagir avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : Cl - (CH2)3 - COCI (III) pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui : * lorsque R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, subit l'action du tribromure de bore, pour conduire : - soit au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R"2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, - soit au composé de formule (VII) : qui subit alors une réduction, pour conduire à l'amine correspondante que l'on substitue éventuellement puis qui est soumis à une ou deux acylations successives, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle R' et R'a sont tels que définis dans la formule (I), * lorsque R'1 représente un groupement nitro, subit une réduction pour conduire à l'amine correspondante que l'on substitue éventuellement, puis une acylation, pour conduire au composé de formule (I/c) : dans laquelle R et Ra sont tels que définis précédemment, et R"'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy ou un groupement R'CONR'a dans lequel R' et R'a sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I/a), (I/b) ou (I/c) dont on peut acyler la ou les fonctions hydroxy présentes pour conduire aux composés (I/d) tels que le ou les groupements hydroxy du noyau phényle ont été transformés en groupements R-CO-0 ou R'-CO-O- dans lesquels R et R' sont tels que définis dans la formule (I), composés (I/a) à (I/d) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.