Brevet FR2818641A1 — publié le 20020628

I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,1-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3- carboxamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation pour le traitement des pathologies du cartilage. Des dérivés de 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides ont été décrits dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40. Les antiinflammatoires actuellement commercialisés pour le traitement des pathologies articulaires comme l'arthrite ou l'arthrose présentent en général une faible affinité pour les tissus cibles et nécessitent des administrations à doses élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Ces administrations à forte dose de principes actifs ont pour conséquence une augmentation de la fréquence des effets secondaires. Il est notamment connu que la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens provoque une importante toxicité gastrointestinale. Il était donc particulièrement intéressant d'obtenir de nouveaux composés capables d'atteindre de manière ciblée le tissu cartilagineux et ainsi de limiter, voire de supprimer, les effets indésirables observés avec les antiinflammnatoires existants. Les nouveaux composés, objets de la présente invention, ont à la fois une très forte affinité pour les tissus cartilagineux et des propriétés sur le cartilage qui les rendent utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrite ou l'arthrose. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) NRR3 NH-Ak-N% R5R6R7 (I) R4 /'k so;NS0 "R2 dans laquelle: %.. représente une liaison simple ou double, % Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou acyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, % R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, q Rs, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien Rs, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, % X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent, à l'exclusion de l'iodure de 3-{[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3-yl) carbonyl] amino} propyl-triméthylammonium. Par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou nonaromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un groupement alkyle (Cl -C6) linéaire ou ramifié. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome d'iode. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II): R3 0 0 2 OMe dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (III): OH O R3 RiX O OMe (III) -NH S0 2 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV): R'2 - Yi (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y, représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V): OH O R3 ROMe (V) R SO'so;NR'2 dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, soit avec un composé de formule (VI): R', - Y2 (VI) dans laquelle R'l représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (CIC6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII): OR' O R3 OMe (VII) R4 so2"R2 dans laquelle R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIII): OH O R3 OM1 OMe (VIII) R4 sont R22 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement: * soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique: 0o R3 R R4 S2 R2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X): o R3 OMe (X) 4 2 2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, * soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé de formule (XI): R' O OMe (XI) R4 '' 80;NxR2 2 dans laquelle R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (III), (V) , (VII), (VIII), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XII): OR 3 OMe (XII) R40N dans laquelle, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en un composé de formule (XIII): RI O R3 R'XI,NH-Ak-Z (XIII) R4 - "S0' oN"R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'6 dans lequel R's et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, 0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV): R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I): Rl O R3 R 4 'T'" NH-Ak-NR' R'6R' X (Ia) dsqlR4"e soNti2 2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, 0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV): NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I): R 3 NH-Ak-N%" R"f R"t OX 1b IN H N@R"5R"6R"7 X (Ib) S2 R2 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation. Le composé de formule (II) est obtenu à partir du composé de formule (XVI) : R3 R 30Na( (XVI) Ri[ Na(2 4 s02 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40. Les dérivés de la présente invention ont démontré lors d'études biologiques un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. Ces molécules ont, d'autre part, des propriétés sur le cartilage qui les rend particulièrement utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrose et l'arthrite. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse (SM)). EXEMPLE 1: Iodure de [3-[(4-hvdroxy-2-méthvl-ll-dioxo-2H-1l2-benzothiazin3- vl)carbonvlaminolpropvl} diméthvléthvlammonium A 10 mmoles de N-[3-(diméthylamino)-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en suspension dans l'acétone sont ajoutés 2,5 ml d'iodure d'éthyle, puis le mélange réactionnel est porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Après retour à température ambiante et évaporation du mélange, le résidu obtenu est filtré, lavé, séché puis recristallisé, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige. Point de fusion: 204-206 C EXEMPLE 2: Iodure de {3-[(4-hydroxv-2-méthyl-l1l-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3- vyl)carbonvlaminolpropyl}ldiéthvlméthYlammonium Stade A: N-13-(diéthylamino)-propyll-4-hydroxy-2-méthyl-l,l1-dioxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- ) et de 11 mmoles de 3-(diéthylamino)-propylamine dans le xylène est portée à reflux sous atmosphère inerte pendant 18 heures. Après refroidissement et évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: gradient d'éthanol dans le dichlorométhane allant de 0 à 50 %, puis dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 50/48/2), puis recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige. Pointde fusion: 107-110 C Stade B: Iodure de {3-1(4-hydroxy-2-méthyl-l,ldioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylaminolpropyl} diéthylméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade A précédent et d'iodure de méthyle. Point de fusion: 169-171 C EXEMPLE 3: Iodure de {3-I(4-hydroxv-2-méthvl-1l1-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3- yl)carbonvlaminolpropvl}triéthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 et d'iodure d'éthyle. Point de fusion: 204-206 c EXEMPLE 4: Iodure de 14-1(4-hvdroxv-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1l2benzothiazin-3- vl)carbonvlaminolbutylltriméthvlammonium Stade A: 4-(Diméthylamino)butyronitrile A une suspension de 10 mmoles de chlorhydrate de diméthylamine, de 15 mmoles de carbonate de potassium et de 1 mmole d'iodure de potassium dans l'acétonitrile est ajoutée, à 50 C, une solution de 10 mmoles de 4-bromobutyronitrile dans le même solvant. Le mélange est ensuite maintenu à cette température pendant 16 heures. Après évaporation, le résidu obtenu est repris par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par une solution de soude 1 N et réextraite plusieurs fois à l'éther. Les différentes phases organiques sont ensuite regroupées, séchées, filtrées et évaporées pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile foncée. Stade B: 4-(Diméthylamino)-butylamine A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (26,7 mmoles) dans l'éther est ajoutée, sous atmosphère inerte, à 0 C, une solution du composé obtenu dans le stade A précédent (17,8 mmoles) dans l'éther. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laissé sous agitation à cette température pendant 1 heure. Après hydrolyse selon la méthode de Mihaïlovic (1 g d'eau, 1 g de soude 15 % et 3 g d'eau), le milieu réactionnel est filtré sur célite. L'évaporation du filtrat sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu, sous la forme d'une huile claire. Stade C: N-14-(diméthylamino)-butyll-4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2, à partir de 4-hydroxy-2- méthyl1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et du composé obtenu dans le stade B précédent. SM (électrospray) m/z: 354,13 [M + HI] Stade D: Iodure de {4-1(4-hydroxy2-méthyl-l,l-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylaminolbutyl] triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade C précédent et d'iodure de méthyle. Point de fusion: 240-242 C EXEMPLE 5: Iodure de {3-l(4-hydroxv-2-méthvl-1ll-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3- vl)carbonvlaminolprovl}pyvridinium Stade A: N-13-hydroxy-propyll-4-hydroxy-2-méthyl-1,l-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3- carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2, à partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et de 3-amino-l- propanol. Stade B: N-13-iodo-propyll-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3- carboxamide A 15 mmoles de triphénylphosphine et 15 mmoles d'imidazole en solution dans un mélange éther/acétonitrile 75/25 sont ajoutées, par portions et à 0 C, 15 mmoles d'iode, puis 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade C: Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin3-yl) carbonylaminolpropylJpyridinium Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans le stade précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'iodure d'éthyle par la pyridine. EXEMPLE 6: Iodure de {3-1(4-méthoxy-2-méthvl-l,1-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3- yl)carbon laminolpropyl}triméthvlammonium Stade A: 4-Méthoxy-2-méthyl-1,1dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- ), de 20 mmoles de carbonate de potassium et de 15 mmoles de sulfate de diméthyle dans l'acétone est agitée à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Après filtration, le mélange réactionnel est traité par 1 ml d'ammoniaque concentrée, puis évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est alors purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile claire qui cristallise. Point de fusion: 79-80 C Stade B: N-[3-(diméthylamino)-propyl]-4-méthoxy-2-méthyl-l,1-dioxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2 à partir du composé décrit dans le stade A précédent et de 3-(diméthylamino)propylamine. SM (électrospray) m/z: 354,15 [M + Ht] Stade C: Iodure de {3-1(4-méthoxy2-méthyl-1,l-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylaminolpropyl} triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B précédent et d'iodure de méthyle. SM (électrospray) m/z: 368,15 [Me] EXEMPLE 7: Iodure de t3-I(4-acétoxy-2-méthyl-l1l-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3- yI)carbonvlaminolpropylltriméthylammonium Stade A: 4-Acétoxy-2-méthyl-1,1dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle A 10 mmoles de 4hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en solution dans l'éther sont ajoutées 11,5 mmoles de pyridine, puis, à 0 C, 11,5 mmoles de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant heures, puis hydrolysé et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade B: Iodure de {3-1(4-acétoxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin3-yl) carbonylaminolpropyl}triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade précédent. EXEMPLE 8: Iodure de f3-[(4-hvdroxv-2-méthyl-l1l-dioxo-3,4-dihydro-2H-l12- benzothiazin-3-yl)carbonylaminolpropvlltriméthylammonium Stade A: 4-Hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl- 1,1-dioxo-2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est hydrolysé puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade B: Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2benzothiazin- 3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade précédent. EXEMPLE 9: Iodure de {3-[(4-acétoxy-2-méthyvl-ll,-dioxo-3,4-dihvdro-2Hl12- benzothiazin-3-vl)carbonvlaminolpropylltriméthvlammonium Stade A: 4Acétoxy-2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 7, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 8. Stade B: Iodure de {3-1(4-acétoxy-2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2benzothiazin- 3-yl)carbonylaminolpropyl}triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade précédent. EXEMPLE 10: Iodure de f3-[(2-méthvl-ll.1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yvl) carbonvlaminolpropvlltriméthvlammonium Stade A: 2-Méthyl-l,l-dioxo-2H-1,2benzothiazine-3-carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 9 en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées 10 mmoles de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après hydrolyse et extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade B: Iodure de f3-1(2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylaminoj propyl]triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade précédent. EXEMPLE 11: Iodure de {3-[(2-méthvl-1.1-dioxo-3,4-dihvdro-2H-1,2benzothiazin- 3-vl)carbonylaminolpropvlltriméthvlammonium Stade A: 2-Méthyl-l,l-dioxo-3, 4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 10 (10 mmoles) dans le méthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 %. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu. Stade B: Iodure de {3-1(2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2benzothiazin-3-yl) carbonylaminolpropyl}triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade précédent. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L 'INVENTION EXEMPLE 12: Etude pharmacocinétique: étude de la distribution tissulaire Cette étude a été réalisée avec des molécules marquées au 14C. L'étude de la distribution tissulaire a été réalisée par mesure directe de la radioactivité sur des coupes de corps entier selon la méthode suivante: des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont reçu par voie intraveineuse ou par voie orale une dose de molécule marquée. Les animaux ont ensuite été sacrifiés à des temps allant de 5 mn à 24 h par inhalation d'éther et congelés dans l'azote liquide. Des coupes ont alors été préparées avec un cryomicrotome et après dessiccation, la répartition de la radioactivité a été mesurée à l'aide d'un analyseur d'images. Les résultats obtenus avec les dérivés de l'invention montrent que ces composés ont un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. EXEMPLE 13: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1............................ .................................................................10 g Hydroxypropylcellulose.................................................... ............................................. 2 g Amidon de blé........... .......................................................................... ........................ 10 g Lactose..................................... .....OO................................................................... ...........100 g Stéarate de magnésium.................................... .............................................................. 3 g Talc... .......................................................................... ................................................... 3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): Ri 0 R3 R'3[, s"NH-Ak-N%5R6R7 X (I) dans laquelle: : --- représente une liaison simple ou double, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié ou acyloxy (C -C6) linéaire ou ramifié, % R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, % R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C -C6) linéaire ou ramifié, % Ak représente une chaîne alkylène (C -C6) linéaire ou ramifiée, % R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, ou bien Rs, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, % X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent, à l'exclusion de l'iodure de 3- { [(4-hydroxy-2-méthyl- 1,1-dioxo-2H-1,2benzothiazin-3-yl) carbonyl]amino}propyl-triméthylammonium, étant entendu que par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou nonaromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C l-C6) linéaire ou ramifié. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 4 tel que R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un groupement pyridyle. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 5 tel que X représente un atome d'iode. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II): R O N (IX) 02 OMe 4 O dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (III): OH O R3 i't'xOMe (III) NH dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV): R'2 - Yl (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y, représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V): OH O R3 OMe (V) R3,SOMe R4 S02 R'2 dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, soit avec un composé de formule (VI): R'l - Y2 (VI) dans laquelle R'l représente un groupement alkyle (Cl -C6) linéaire ou ramifié ou acyle (CiC6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII): OR'1 O R3 " %T % OMe (VII) R4 S02 R2 dans laquelle R' l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIII): OH O R3 OMe (VIII) R4 S2R2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement: * soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique: O R3 OMe (IX) R4 so;NR2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X): o R3 ROMe (X) R4 S2R2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, * soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé de formule (XI): R'1 O O R3 ROMe (XI) 4 S0 2 R2 dans laquelle R' 1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XII): R1 O R3 [[i 'T -"OMe (XII) Rn4 /x""so0N-2 R2 dans laquelle,RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en un composé de formule (XIII): Ri O R3 R3I, JNNH-Ak-Z (XIII) dans laquelle R, R2, R3, R4 sont tels que dfinis prcdemment, Ak a la mme dans laquelle RI, R2, R3, R1 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'6 dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, O soit, lorsque Z représente un groupement NR'sR'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV): R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I): R1 O R3 [Ió 'T"T NH-Ak--N'R'R'7 X (Ia) O-N1R 4 S02 R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, O soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV): NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I): R1 0 R 3 R3C, 9NH-Ak--N0 RR"6R"7 X (b) IO 567 R4 So2 R2 dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 utile comme médicament pour le traitement de l'arthrose ou de l'arthrite.