Brevet FR2820037A1 — publié le 20020802

La présente invention concerne l'utilisation de bases sphingoïdes en médecine vétérinaire, et plus particulièrement l'utilisation de la sphingosine et de la phytosphingosine, ainsi qu'une composition à base de sphingosine ou de phytosphingosine adaptée à un usage vétérinaire. La peau est constituée de trois couches, à savoir l'épiderme, le derme et l'hypoderme. L'épiderme est la couche la plus externe, et sa première fonction est d'établir une barrière sélective hydrophobe vis-à-vis du milieu extérieur. L'épiderme joue un rôle essentiel dans l'équilibre de la peau et toute anomalie, par exemple un trouble de la kératinisation, peut avoir des conséquences physiologiques importantes. Ces troubles peuvent se manifester par une atrophie épidermique entraînant souvent des troubles inflammatoires, ou par une hyperkératinisation proliférative ou rétentionnelle, et les modifications des lipides de surface peuvent alors exercer un effet sur l'écoflore, aboutissant à une prolifération bactérienne ou levurique. La physiologie de la peau des animaux de compagnie diffère de celle de la peau humaine principalement en raison d'un système pileux très développé qui joue un rôle important dans la protection et l'équilibre homéostasique. Les troublés de la kératinisation se sont multipliés depuis quelques années chez les animaux de compagnie en raison de l'évolution de leur mode de vie et de leur sensibilité à la pollution, s'accompagnant d'une fragilisation du pelage et d'une surpopulation bactérienne et levurique. En particulier, les infections primitives, les surinfections de dermatoses et les parasitoses sont devenues plus fréquentes. Il est important, surtout chez l'animal de compagnie, que les troubles de la kératinisation soient prévenus, soignés ou corrigés en respectant le cément lipidique de surface et l'écoflore, sans nuire à l'hydratation de la peau. Or, les dermatoses et parasitoses, chez l'animal tel que le chien et le chat, provoquent des réactions de grattage qui entraînent des modifications de l'écoflore, des réactions inflammatoires et des troubles de kératinisation qui sont généralement traités par des antibiotiques et des antiinflammatoires, le plus souvent associés à un émollient. Ces traitements ont pour inconvénient d'être relativement agressifs et de ne pas respecter l'écoflore. On sait que la phytosphingosine et la sphingosine, précurseurs de céramides, sont présents dans la peau humaine, et des études ont montré que ces molécules ont des propriétés inhibitrices de la protéine kinase C, et semblent impliquées dans la différenciation des kératinocytes de l'épiderme. On a également observé que des sphingosines présentes dans le stratum corneum et d'autres couches de l'épiderme, inhibent la croissance de certains micro-organismes indésirables. Aussi l'utilisation de la sphingosine et de la phytosphingosine en cosmétique a-t-elle été suggérée et décrite dans diverses publications. Par exemple, selon la demande de brevet WO 95.03028, la sphingosine, utilisée dans une composition à pH voisin de 5, pourrait réduire l'effet irritant de certains alpha-hydroxy-acides, tandis que les céramides, au contraire, n'auraient aucun effet. Le brevet EP 940.140 décrit une composition cosmétique associant des alpha-hydroxy-acides et des céramides ou des précurseurs de céramides tels que la phytosphingosine. Le brevet FR 2.679. 770 décrit des dispersions aqueuses à base de céramides et/ou de glycocéramides associés à un tensioactif cationiques, utilisables dans des shampooings ou des lotions de rinçage des cheveux. Le tensioactif cationique utilisé peut être par exemple un sel d'ammonium quaternaire ou un halogénure de tétra-alkyl ammonium. D'autres shampooings et lotions pour les cheveux ou pour la peau sont décrits dans les brevets EP 720.847 qui concerne des compositions à base de céramide 6, et EP 748.473 relatif à une association d'au moins deux céramides présentant des propriétés de réduction de la perte en eau de la peau et des fibres kératiniques. Cependant, les compositions connues ci-dessus. restent limitées au domaine des produits cosmétiques tandis que l'uti- lisation de la sphingosine et de la phytosphingosine, et plus généralement des bases sphingoïdes, en médecine vétérinaire n'a jamais été envisagée. Or, les travaux réalisés par la demanderesse ont montré que les bases sphingoïdes, et tout particulièrement la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine, peuvent exercer à la fois une action immunomodulatrice et une action bactériologique sur l'épiderme des animaux, qui n'a pas été observée en dermatologie humaine. Aussi la présente invention a-t-elle pour objet une composition dermatologique à usage vétérinaire administrable par voie externe contenant une base sphingoïde ou un dérivé, et plus particulièrement de la sphingosine, de la sphinganine ou de la phytosphingosine, ou un de leurs sels pharmacologiquement acceptables, isolément ou en mélange. L'invention a aussi pour objet une composition dermatologique à usage vétérinaire, à base de bases sphingoïdes, procurant une action antibactérienne et antifongique, en particulier antilevurique, une activité anti-inflammatoire et un effet favorable sur les troubles de la kératinisation. L'invention a encore pour objet une composition dermatologique spécialement adaptée à l'usage vétérinaire permettant la prévention, la correction, et le traitement des affections cutanées animales liées à un trouble de l'écoflore (surpopulation bactérienne ou levurique) ou au développement pathologique d'un micro-organisme spécifique, et notamment de prévenir et/ou corriger les inflammations liées aux parasitoses et aux dermatoses spécifiques telles que les eczémas, ou résultant d'agressions diverses telles que le stress, tout en rétablissant l'écoflore de l'animal. Enfin, la présente invention a pour objet l'utilisation des bases sphingoïdes et de leurs dérivés, et plus particulièrement de la sphingosine, de la sphinganine et de la phyto- sphingosine, ou de leurs sels, pour la préparation d'un médicament vétérinaire pour le traitement des inflammations résultant d'agressions diverses telles que le stress ou liées aux parasitoses et aux dermatoses spécifiques. La composition dermatologique à usage vétérinaire, administrable par voie externe, suivant la présente invention, se distingue en ce qu'elle comprend au moins une base sphingoïde ou un dérivé de base sphingoïde, isolément ou en mélange,, en association le cas échéant avec un ou plusieurs supports ou excipients acceptables. Suivant une forme préférentielle de réalisation, la composition comprend une base sphingoïde choisie parmi la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine. Suivant une variante, on peut aussi utiliser le chlorhydrate de phytosphingosine. Les bases sphingoïdes utilisées dans les compositions de la présente invention peuvent être obtenues par des méthodes connues à partir de diverses sources appropriées, par exemple à partir de sources naturelles ou par synthèse chimique ou par fermentation. Les procédés de synthèse chimique sont généralement relativement coûteux et ne permettent pas toujours d'obtenir les bases sphingoïdes ayant les configurations stéréochimiques voulues. Les bases sphingoïdes peuvent aussi être obtenues à partir de tissus animaux ou végétaux par extraction et purification, mais ces méthodes sont généralement coûteuses et les sources animales ne présentent pas toujours les qualités bactériologiques voulues. C'est pourquoi les bases sphingoïdes utilisées dans l'invention sont de préférence préparées par fermentation microbienne, par exemple à partir d'une levure telle que Pichia ciferii, et la phytosphingosine obtenue de la sorte présente l'avantage d'être très proche de celle de la peau de l'animal. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'invention, on utilise comme base sphingoïde la phytosphingosine obtenue à partir de tétra-acétyl-phytosphingosine (TAPS) dérivée de Pichia ciferii par désacétylation. La réaction de désacétylation peut s'effectuer par réaction chimique, par exemple par hydrolyse en présence de potasse, ou par réaction enzymatique. Pour obtenir une phytosphingosine de haute pureté, il est préférable de procéder à une purification en sortie d'hydrolyse. Tout procédé de purification connu dans la technique peut convenir. Les doses actives de phytosphingosine, de sphinganine et de sphingosine utilisées dans les compositions suivant l'invention sont généralement comprises entre 1 mg et 500 mg (doses unitaires) et la posologie est adaptée en fonction de l'affection à traiter et du poids de l'animal. Chez l'animal tel que le chien et le chat, elle est généralement de une ou deux administrations par jour pour un traitement d'attaque, et une ou deux administrations par semaine pour un traitement d'entretien ou de prévention, cette posologie pouvant être adaptée en fonction de l'état de l'animal. Divers principes actifs exerçant une activité complémentaire de celle de la phytosphingosine, de la sphinganine ou de la sphingosine peuvent être incorporés dans les compositions dermatologiques conformes à la présente invention, en fonction des effets recherchés et de leur degré de compatibilité entre eux et avec les autres excipients. Par exemple, on peut utiliser un ou plusieurs principes actifs complémentaires choisis parmi les alpha-hydroxy-acides tels que l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide glycolique, les bêta-hydroxy-acides tels que l'acide salicylique, les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, les bactéricides, les microbicides, les vitamines telles que les vitamines A, C, D, E, PP, et la biotine, les cytokines, les hormones, le peroxyde de benzoyle, les antifongiques, les antiseptiques et les antibiotiques. Les excipients et supports utilisables pour la préparation des compositions conformes à la présente invention sont ceux couramment utilisés dans les préparations à usage vétéri- naire, et choisis en fonction de la forme d'administration retenue. A titre d'exemple, on peut citer des conservateurs, des adoucissants, des activateurs, des gélifiants, des émulsionnants, des épaississants, ainsi que des bases lavantes et des parfums. Les gélifiants et épaississants peuvent être choisis par exemple parmi les polyacrylamides (du type Carbopol), les copolymères acrylate/acide acrylique et par exemple l'Aculyn&commat; ou les copolymères acrylamide/acide acrylamido propane sulfonique, les dérivés de cellulose comme l'hydroxypropyl cellulose et par exemple le Klucel&commat;, des muco-polysaccharides végétaux, les cires comme la cire d'abeille, ou des gommes naturelles et par exemple la gomme de xanthane. Les adoucissants peuvent être des alcools gras ou des esters, et par exemple les produits à base d'alcool isostéarylique ou de sorbitol polysaccharidique commercialisés sous les marques Soothes&commat; et Rhamnosoft (D. D'une manière générale, les adoucissants connus de la technique peuvent être utilisés dans l'invention. Divers émulsionnants peuvent être choisis parmi ceux couramment employés dans la technique tels qu'un Polysorbate un ester de sorbitan, et par exemple le stéarate ou le laurate de sorbitan, ou des dérivés d'acide stéarique un stéarate de propylène glycol, un stéarate de polyéthylène glycol, un stéareth ou un cétéareth. La base lavante est choisie de préférence parmi les tensio-actifs tels que les tensioactifs ioniques, non ioniques, cationiques et anioniques, et par exemple les bétaînes, les esters de sorbitan, et plus particulièrement le sodium laureth sulfate ou le distéarate de glycol, et par exemple les produits commercialisés sous les marques Texapon&commat; et Sinnoflor. Bien que des conservateurs tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle (Méthylparaben), le p-hydroxy-benzoate de propyle (Propylparaben) et l'Hinokitiol&commat;, puissent être incorporés dans les compositions de l'invention comme dans les compositions connues de la technique vétérinaire, l'un des avantages que procure l'invention est que l'utilisation de ces conservateurs usuels n'est pas indispensable pour assurer la stabilité des compositions. Il est donc possible de préparer des compositions ne contenant pas de conservateur. Les expérimentations effectuées au moyen de compositions conformes à la présente invention ont mis en évidence d'intéressantes propriétés utiles en médecine vétérinaire, que la littérature scientifique, relative à l'utilisation des bases sphingoïdes en thérapeutique humaine, notamment en dermato- logie, ne permettait pas de prévoir. Plus particulièrement, les expérimentations ont mis en évidence pour la première fois une action antimicrobienne de la phytosphingosine sur certaines souches de staphylocoques spécifiques du règne animal. Ainsi, il a été constaté de manière inattendue que la croissance de Staphylococcus intermedius en culture est totalement inhibée pour des taux de 10 ppm de phytosphingosine (ou de chlorhydrate). Les essais ont été effectués en utilisant des doses de 0,5, 10,25, 50 et 100 ppm de phytosphingosine et de chlorhydrate de phytosphingosine sur des souches de Staphylococcus intermedius dans un milieu de culture usuel (PCB) ne contenant pas d'agent solubilisant. La croissance a été mesurée au bout de 24h et 48h après inoculation. On a constaté que la croissance des micro-organismes était partiellement inhibée dès 5 ppm à 24h, et totalement inhibée à 10 ppm. Les mêmes essais ont été effectués sur des souches de Malassezia pachydermatis en utilisant les mêmes doses que cidessus, et ont montré que la croissance des micro-organismes était totalement inhibée à 25 ppm. Une action antilevurique de la phytosphingosine sur le Malassezia pachydermatis, essentiellement rencontré dans le règne animal, a aussi été démontrée par les travaux cliniques préliminaires et par des études mycologiques in vitro, ainsi qu'une action régulatrice et correctrice des déséquilibres de l'écoflore cutanée chez les animaux de compagnie tels que le chien et le chat. Les études effectuées ont aussi mis en évidence une action complémentaire sur les phénomènes inflammatoires et sur les troubles de kératinisation primitifs ou secondaires, grâce aux propriétés spécifiques des bases sphingoïdes, et en particulier de la sphingosine, de la phytosphingosine et du chlorhydrate de phytosphingosine. Cette action se traduit par exemple par une amélioration de la qualité du pelage, de l'odeur, du prurit, et de la desquamation. Plus particulièrement, une étude comparative a été menée sur un échantillon de 7 chiens présentant un pelage pathologique, se répartissant de la manière suivante : 4 cas de DAPP (dermite atopique par piqûre de puce), dont 1 associé à une dermite séborrhéique chronique, 2 cas d'atopie et 1 cas de séborrhée. La composition de l'invention a été administrée sous forme de base moussante à raison d'une application par jour pendant 3 jours, puis deux applications par semaine pendant 3 semaines. Une comparaison a été faite, dans le cadre du traitement de la DAPP, entre l'association d'un produit topique à base de fipronil (produit commercialisé sous la marque Frontline&commat;) et de la composition de l'invention, d'une part, et l'association du fipronil et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien, d'autre part. Une comparaison a aussi été faite entre l'association d'un antiseptique moussant et d'un corticoïde (bêta-méthasone), d'une part, et la composition de l'invention, d'autre part, pour le traitement de l'atopie. Des observations ont été effectuées à intervalles réguliers en notant les effets suivant une grille d'évaluation à 5 niveaux (dégradation, aucun effet, légère amélioration, bon et très bon). Les résultats ont montré que la composition de l'invention procurait une amélioration très sensible par rapport aux médicaments connus sur chacun des critères retenus c'est-à- dire le prurit, l'inflammation, la désquamation et la surinfection. En outre, les critères d'utilisation, à savoir la facilité d'emploi, la qualité du nettoyage, la vitesse de séchage et l'aspect après usage, ont été jugés bons ou très bons selon les cas. De plus, il a été démontré que l'action des compositions de l'invention se maintient pendant une période relativement longue lorsqu'elle est dispersée sur toute la surface épidermique, prévenant ainsi les récidives pouvant résulter d'agressions diverses telles que le stress de l'animal. Ces propriétés montrent que les compositions dermatologiques à base de bases sphingoïdes de la présente invention peuvent être utilisées avec succès en médecine vétérinaire, plus spécifiquement chez les animaux de compagnie tels que le chien et le chat, mais aussi chez tous les animaux domestiques, pour le traitement de toutes les pathologies inflammatoires liées au stress, les parasitoses, les dermatoses, la dermatite atopique, les folliculites par surinfection et modification de flore, les eczémas de contact, ainsi que comme produits d'hygiène. En fonction de ces actions, les compositions conformes à la présente invention sont plus particulièrement présentées sous forme d'une base moussante ou d'un shampooing utilisable dans la prévention et la correction des troubles cutanés en rapport avec une prolifération de Malassezia pachydermatis ou Staphylococcus intermedius, et plus généralement pour la prévention des affections fongiques, sous forme d'une émulsion ou lotion alcoolique ou sub-micronique pour pulvérisation utile dans la prise en charge des folliculites chroniques superficielles du chien, d'une lotion micellaire adaptée au nettoyage des lésions exsudatives, d'un gel, ainsi que sous forme d'une émulsion de type crème ou pommade pour le traitement de dermatoses ou plaies diverses surinfectées par le Staphylococcus intermedius. On peut en particulier préparer des compositions-conformes à la présente invention sous forme de lotion émulsionnée submicronique ayant des particules de taille comprise entre 50 et 200 nm environ, obtenue par un traitement mécanique de cisaillement de l'émulsion au moyen d'un système d'agitation à haute vitesse ou par passage dans une filière sous pression, ou encore par passage entre un stator et un rotor, permettant d'ajuster la taille des particules. Ces lotions peuvent être appliquées de manière classique ou par pulvérisation au moyen d'un pulvérisateur à pompe ou sous forme d'aérosol sous pression, en utilisant comme propulseur du gaz carbonique, du propane ou du butane. Les compositions de l'invention peuvent encore être utilisées d'une manière générale pour assurer la régulation des états désquamatifs, pour le contrôle des surpopulations bactériennes ou levuriques Ces compositions contiennent de préférence entre 0,1 et 5 % en poids de base sphingoïde par rapport au poids total de la composition. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Sauf indication contraire, les parties et pourcentages sont indiqués en poids. Exemple 1 En suivant une technique classique, on prépare une lotion sub-micronique pour pulvérisation ayant la composition pondérale indiquée ci-après : phytosphingosine 0,20 isononanoate d'isodécyle 15,00 octyldodécanol 10,00 diéthylhexylcyclohexane 5,00 squalane 5,00 butylène glycol 3,00 Quaternium 82 2,00 cetyl diméthicone copolyol 1, 50 alcool isostéarylique. 0, 50 chlorphenesine 0, 20 conservateurs 0,60 eau q. s. p. 100, 00 Exemple 2 On prépare un gel pour application externe ayant la composition pondérale suivante. Base gel : hydroxypropyl cellulose 3,30 éthoxydiglycol 13.33 éthanol à 960 83,34 Composition du gel : Base gel (ci-dessus) 45,00 éthanol à 960 27,30 cyclomethicone 11,50 lactate d'alkyle Ciz-C 13,50 alcool isostéarylique (Soothex&commat;) 2,50 phytosphingosine 0,20 Exemple 3 En suivant les techniques classiques, on prépare une émulsion pour base moussante ayant la composition pondérale indiquée ci-après : chlorhydrate de phytosphingosine 0,25 base lavante (tensio-actifs) 64,00 cyclométhicone 2,50 acrylate copolymère 6,50 triéthanolamine 1,10 éthanol à 96 1, 00 adoucissant 4,50 conservateur 0,20 eau q. s. p. 100,00 La base lavante utilisée dans la composition est de type classique, comme celles commercialisées sous les marques Texapon&commat; et Sinnoflor Dero#. On peut utiliser des. adoucissants à base d'alcools gras ou de sorbitol polysaccharidique tels que les produits commercialisés sous les marques Soothes&commat; et Rhamnosoft# ainsi que les conservateurs couramment employés dans les compositions dermatologiques humaines ou vétérinaires, lorsqu'un tel conservateur est souhaitable. REVENDICATIONS 1. Composition dermatologique à usage vétérinaire, administrable par voie externe caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une base sphingoïde ou un dérivé de base sphingoïde, isolément ou en mélange, en association le cas échéant avec un ou plusieurs supports ou excipients acceptables. 2. Composition dermatologique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la base sphingoïde est choisie parmi la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine. 3. Composition dermatologique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel de phytosphingosine, plus particulièrement le chlorhydrate. 4. Composition dermatologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1 mg et 500 mg de base sphingoïde par dose unitaire. 5. Composition dermatologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la base sphingoïde est associée à un ou plusieurs principes actifs complémentaires choisis parmi les alpha-hydroxy-acides, les bêta-hydroxy-acides, les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stréroïdiens, les bactéricides, les microbicides, les vitamines telles que les vitamines A, C, D, E, PP et la biotine, les cytokines, les hormones, le peroxyde de benzoyle, les antifongiques, les antiseptiques et les antibiotiques 6. Composition dermatologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de base moussante, d'émulsion ou lotion pour pulvérisation, d'aérosol, de lotion micellaire, de crème ou de pommade. 7. Composition dermatologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de lotion émulsionnée submicronique ayant des particules de taille comprise entre 50 et 200 nm. 8. Composition dermatologique selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,1 et 5 % en poids de base sphingoïde par rapport au poids total de la composition. 9. Utilisation des bases sphingoïdes pour la préparation d'un médicament vétérinaire pour le traitement des inflammations liées aux parasitoses et aux dermatoses spécifiques ou résultant d'agressions diverses telles que le stress. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la base sphingoïde est choisie parmi la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine.