Brevet FR2809621A1 — publié le 20011207

La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes centraux dits récepteurs CB1. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs centraux CB 1 pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques. Des familles de composés ayant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides ont été décrites dans plusieurs brevets et demandes de brevets, en particulier la demande européenne EP-576 357, qui décrit des dérivés du pyrazole, et la demande WO 96/02248 qui décrit notamment des dérivés du benzofurane. Plus particulièrement, le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)- 4-méthylpyrazole-3-carboxamide, ci-après dénommé composé A, de formule: O CH3 NH I N ci Cl () c]c C1 ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats, sont décrits dans le brevet européen EP-656 354 et par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240- 244), comme antagonistes des récepteurs centraux CB1. I1 est décrit que le composé A et ses sels qui sont des antagonistes des récepteurs centraux aux cannabinoides peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, et dans le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes. Le delta(9)-tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC) est le principal constituant actif extrait de Cannabis Sativa (Tuner, 1985, in Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). I1 est décrit dans Eur. J. Pharmacol., 1999, 371(2-3), 187-196 que le Delta(9)-THC inhibe la motilité gastrique par action sur les récepteurs CB 1. Par ailleurs, A.A. Izzo et al (Eur. J. Pharmacol., 1999, 384(1), 37-42 et Naunyn- Schiniedebergs, Arch. Pharmacol., 1999, 359(1), 65-70) ont étudié, chez le rongeur, le rôle des récepteurs aux cannabinoïdes sur la motilité intestinale, la défécation et la diarrhée: ils ont trouvé que l'activation exogène des récepteurs aux cannabinoides centraux CB1 produit une réduction de la motilité intestinale dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal; ils ont aussi observé que le composé A augmente la défécation, le transit gastro-intestinal et l'accumulation de fluide intestinal. 2 2809621 De façon surprenante, on a maintenant trouvé que le composé A, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats inhibent la diarrhée induite par l'huile de ricin, montrant ainsi un effet antidiarrhéique. Ainsi, l'administration du composé A, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou solvats, permet de traiter les troubles diarrhéiques aigus ou chroniques de différents types et de différentes origines, par exemple, et de manière non limitatives les diarrhées aqueuses; les diarrhées induites par un traitement médicamenteux (chimiothérapie, traitement antibiotique....); les diarrhées fonctionnelles telles que le syndrome du colon irritable ou la maladie du colon irritable; les diarrhées induites par la radiothérapie; les diarrhées induites par les tumeurs endocrines, telles que le syndrome carcinoide, le gastrinome, le vipome, les diarrhées d'origine inflammatoire comme les diarrhées infectieuses, les diarrhées dues à une allergie alimentaire ou à une mauvaise absorption d'un aliment ou d'un corps étranger, les diarrhées dues à une colite ulcérative ou à une maladie de Crohn. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation du N- pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou d'un de leurs solvats pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques. Selon la présente invention, on peut également utiliser le composé A, un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats, en association avec un autre principe actif, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les diarrhées. Par exemple le composé A peut être associé à un agent épaississant du contenu gastrique, à un absorbant intestinal ou à un pansement gastrointestinal tels que les argiles, la pectine, la cellulose, la méthylcellulose, par exemple. Pour son utilisation en tant que médicament, le composé A, un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats, seul ou en association avec un autre principe actif, doit être formulé en composition pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les 3 2809621 implants, les formes d'administration locale, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient 0,5 à 300 mg, avantageusement de 5 à 60 mg, de préférence de 5 à 40 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers o des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'age, le poids et la réponse dudit patient. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au(x) principe(s) actif(s) micronisé(s) ou non un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif ou les principes actifs avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif ou les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone ou polyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. 4 2809621 Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Le principe actif ou les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif ou les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple ct-, I- ou ycyclodextrine, 2- hydroxypropyl-[3-cyclodextrine ou méthyl-[-cyclodextrine. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. De façon préférentielle, le composé A est administré par la voie orale, en une prise unique par jour. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne aussi une méthode qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace du composé A, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats. Les effets du composé A ont été étudiés chez le chien sur un modèle de diarrhée induite. On administre par voie intra-gastrique à des chiens beagles, de 10 + 2 kg, l'huile de ricin (1 ml/kg) 2 heures après un repas léger. Les animaux traités reçoivent en outre, le composé A, à différentes doses, avec le repas. Le comportement des animaux et les épisodes diarrhéiques sont ensuite suivis pendant 24 heures. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-après. Tableau 1 2809621 Chiens avec diarrhée Véhicule 5/5 Composé A: 1 mg/kg p.o 3/5 3 mg/kg p.o. 1/5 L'administration d'huile de ricin induit des diarrhées chez tous les chiens non traités et on constate que le composé A inhibe de façon dose dépendante les diarrhées induites. Sur le plan expérimental, on observe également que l'effet antidiarrhéique du composé A ne s'accompagne pas d'un effet constipant. EXEMPLE 1: gélule dosée à 5 mg de composé A. Composé A micronisé 5,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 99,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée: Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 2: gélule dosée à 10 mg de composé A. Composé A micronisé 10,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 94,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée: Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 3: gélule dosée à 20 mg de composé A. 6 2809621 Composé A micronisé 20,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 84,33 mg Polyvidone 4,30 mg Laurylsulfate de sodium 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée: Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque remplie à 170 mg EXEMPLE 4: comprimé dosé à 10 mg de composé A. Composé A micronisé 10,00 mg Amidon de maïs 50,00 mg Lactose monohydrate 200 mesh 211,50 mg Hydroxypropylméthylcellulose 6 cP 9,00 mg Carboxyméthylamidon sodique 15,00 mg Laurylsulfate de sodium 1,50 mg Stéarate de magnésium 3, 00 mg Eau purifiée: Q.S. Pour un comprimé terminé à 300 mg EXEMPLE 5: comprimé dosé a 30 mg de composé A. Composé A micronisé 30,00 mg Amidon de maïs 80,00 mg Lactose monohydrate 200 mesh 252,00 mg Povidone K 30 12,00 mg Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 20,00 mg Laurylsulfate de sodium 2,00 mg Stéarate de magnésium 4,00 mg Eau purifiée: Q.S. Pour un comprimé terminé à 400 mg 7 2809621 REVENDICATIONS 1. Utilisation du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -4- méthylpyrazole-3-carboxamide, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou d'un de leurs solvats, pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques.