Brevet FR2815963A1 — publié le 20020503

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du triazole, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Ces nouveaux composés sont des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs CCK1 (également nommés CCK-A) de la cholécystokinine (CCK). La CCK est un peptide qui, en réponse à une ingestion d'aliment, est sécrétée au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). La CCK a été identifiée par la suite dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK2 (également nommé CCK-B) (Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J. N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988,84-90). Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le gaba (acide 4-aminobutyrique), la sérotonine, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques. Son administration provoque des modifications physiologiques : ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie ; et des modifications comportementales : hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété. La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs : les récepteurs CCK1 localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK2 présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs CCK1 de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema, le noyau de tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T. H. et al., Brain Research, 1986,362, 175-179 ; Hill D. R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081). A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK1 (Moran T. H. et al., Brain Research, 1986,362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire, contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P. R. et al., Fed. Proc., 1986,45, 1384- 1390 ; Pendleton R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116). La demande de brevet WO 98/51686 décrit une série de dérivés de triazole possédant une activité agoniste des récepteurs CCK1. La présente invention a pour objet les deux composés de formule : dans laquelle R représente un groupe-COOH ou 1H-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates, sélectionnés parmi les dérivés du triazole génériquement décrits dans la demande de brevet WO 98/51686. Les composés de formule (I) sont des agonistes CCK1 beaucoup plus puissants que ceux décrits dans l'art antérieur. En effet, les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études pour caractériser : - leur potentialité pour déplacer [251]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteur CCK1) ou de cellules 3T3 exprimant le récepteur recombinant CCK1 humain ; - leur sélectivité vis-à-vis du récepteur CCK2 ; - leur propriété agoniste des récepteurs CCK1 à travers leur capacité à induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK1 humain ; - leur effet agoniste par voie orale sur la vidange gastrique chez la souris. Ces études ont démontré que, contrairement aux composés de l'art antérieur, les composés selon la présente invention répondent, de manière surprenante, simultanément aux différents critères suivants : ils possèdent à la fois une grande affinité pour les récepteurs CCK1, une bonne sélectivité pour les récepteurs CCK, (par rapport aux récepteurs CCK2) et une puissante activité agoniste pour les récepteurs CCK1 démontrée par les tests de mobilisation du calcium intracellulaire et de vidange gastrique. Ces multi-propriétés confèrent aux composés de l'invention un intérêt thérapeutique majeur en tant que médicaments destinés au traitement des maladies qui nécessitent une stimulation des récepteurs CCK1. Le composé (I) pour lequel R représente le groupe-COOH ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates sont particulièrement préférés. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent les sels qu'ils forment avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine ou de lysine. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO 98/51686. Le SCHEMA 1 suivant illustre leur mode de préparation. SCHEMA 1 Dans le SCHEMA 1, ci-dessus, P représente soit un groupe cyano-C=N (précurseur du groupe tétrazole), soit un groupe-COOCH3 (précurseur du groupe-COOH) et R est tel que défini pour (1). Les sels de composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) ou dans le cas où R =-COOH directement à partir des intermédiaires de formule (II) avec P = -CôCHA par des techniques bien connues de l'homme de l'art. La synthèse de l'intermédiaire (IV) est illustrée par le SCHEMA 2 ci-après : SCHEMA 2 Le SCHEMA 3 illustre la préparation des intermédiaires (ils) : SCHEMA 3 Dans les SCHEMAS précédents on utilise les abréviations Ph pour phényle, DMF pour diméthylformamide et DBU pour l'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-2-indolecarboxylique. Les PREPARATIONS et EXEMPLES ci-après illustrent ce mode de préparation. PREPARATION 1 Acide 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzoïque (Composé XII) a) 2, 5-Diméthoxy-4-méthylbenzaldéhyde A 280 ml de trichlorure d'oxyde de phosphore, on additionne 212 ml de N-méthylformanilide. Après 4 heures à température ambiante, on additionne 110 g de 2, 5-diméthoxytoluène et porte le mélange réactionnel pendant 2 heures à 70OC. On verse le mélange réactionnel goutte à goutte sur de la glace. Le précipité obtenu est filtré, repris au dichlorométhane et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 116 g de cristaux jaune ; F = 83OC. b) Acide 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzolque On chauffe à 75 C 23,86 g de 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzaldéhyde en solution dans 500 ml d'eau et on introduit 29,3 g de permanganate de potassium en solution dans 500 ml d'eau. On abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à 75OC, puis on filtre à chaud l'insoluble après avoir ajusté le pH à 10 avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, et on rince trois fois avec 80 mi d'eau chaude. Le filtrat est refroidi, le précipité formé est filtré, séché sous vide à 40 C pour fournir des cristaux blancs ; F = 120OC ; Rendement = 71 % 1H RMN : 2,15 (s, 3H) ; 3,73 (s, 6H) ; 6,94 (s, 1H) ; 7,17 (s, 1H) ; 12,40 (s, 1H). PREPARATION 2 2, 5-Diméthoxy-4-méthylbenzamidoguanidine (composé XI) A 43,46 g d'acide 2, 5-diméthoxy-4-méthyibenzoïque en suspension dans 300 ml de toluène, on additionne 1 ml de diméthylformamide puis, goutte à goutte, 23,3 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures à 80OC, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu cristallin est ajouté par portions à une suspension de 36,2 g d'hydrogénocarbonate d'aminoguanidine dans 350 ml de pyridine à 0OC, et le mélange réactionnel est abandonné pendant 18 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis le résidu est repris avec 180 ml d'eau et 141 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 M. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on filtre le précipité et le sèche sous pression réduite pour obtenir un solide beige ; F = 193OC ; Rendement = 93 %. PREPARATION 3 3- (2, 5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (composé X) A 29,98 g de 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzamidoguanidine, on additionne 400 ml de diphényléther, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 170OC. On ramène la température à 80OC, puis on filtre le précipité, le rince à l'éther diisopropylique, et le sèche sous pression réduite pour obtenir des cristaux ; F = 248OC ; Rendement = 80 %. PREPARATION 4 3- (2, 5-Diméthoxy-4-méthylphényl) -N- ( diphénylméthylène-1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (Composé IX) On chauffe à 140OC, 22,4 g de 3- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1H-1, 2, 4-triazol-5amine en suspension dans 50 ml de xylène et 42 ml de benzophénoneimine, pendant 48 heures, sous courant d'argon. On ramène la température à 80OC, puis on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther diisopropylique, on filtre le précipité formé, le rince à l'éther diisopropylique, et le sèche sous pression réduite pour obtenir un solide jaune ; F = 228OC ; Rendement = 79 %. PREPARATION 5 1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1-1, 2, 4-triazol-3-amine (Composé III) a) N-alkylation du triazole A 8,8 g de 3-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-N-(diphénylméthylène-1H-1,2,4-triazol-5amine en solution dans 100 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 4,5 g de carbonate de potassium, 8 ml de 1-bromo-2-cyclohexyléthane et chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 18 heures. On additionne 300 ml d'acétate d'éthyle, lave deux fois à l'eau, sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 95/5 (v/v) pour obtenir une huile incolore. 1H RMN : 0, 66-1,52 (m, 13H) ; 2,12 (s, 3H) ; 3,67 (s, 6H) ; 3,74 (t, 2H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,13-7, 71 (m, 10H). b) Hydrolyse de la fonction diphénylimine A 4,7 g de l'huile précédemment obtenue en solution dans 100 ml de méthanol, on additionne 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. On abandonne le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante, puis évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu huileux est concrété dans l'éther diiéthylique, le précipité obtenu est filtré et séché sous pression réduite pour obtenir des cristaux blancs ; F = 166 C (HO) ; Rendement = 90 %. H RMN : 0, 82 (m, 2H) ; 1, 05 (m, 4H) ; 1, 3-1,7 (m, 7H) ; 2,23 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3, 86 (t, 2H) ; 7,14 (s, 2H) ; 7,2-7, 5 (m, 2H). PREPARATION 6 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 lI-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé VII) - Etape 1 : préparation de l'azide 2,8 g de sodium sont additionnés, par portions sur 75 mi d'éthanol. A cette solution, on additionne goutte à goutte à -20 C, un mélange de 10 g de 2, 3-diméthyl-4- méthoxybenzaldéhyde et de 15,5 g d'azidoacétate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol. Après 4 heures à -15 C, on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'acide chlorhydrique 1M, et filtre le précipité formé. On le sèche pendant 18 heures sous pression réduite pour obtenir des cristaux jaunes ; F = 80 C ; Rendement = 65 %. 1H RMN : 1,31 (t, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4, 3 (q, 2H) ; 6,83 (d, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,72 (d, 1H). - Etape 2 : cyclisation de l'azide 7,9 g du composé obtenu à l'étape 1 en solution dans 60 ml de xylène sont additionnés goutte à goutte à 100 ml de xylène chauffés à 140OC. L'addition terminée, on abandonne le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 140OC et revient à température ambiante. On filtre et sèche le précipité obtenu pour obtenir des cristaux blancs ; F = 185OC ; Rendement = 85% 1H RMN : 1,3 (t, 3H) ; 2,1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 4,27 (q, 2H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 11,5 (s, 1H). PREPARATION 7 Acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 ndole-2-carboxylique (composé VI) A un mélange de 100 ml de méthanol et de 150 ml de 1,4-dioxane, on additionne 7 g de 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, puis 28 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de sodium. On abandonne le mélange réactionnel pendant 48 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique 6 N, le précipité formé est filtré, séché sous pression réduite pour fournir l'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2- carboxylique sous forme de cristaux blancs ; F = 208 C ; Rendement = 92 %. 'H RMN : 2, 1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 3, 76 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H) ; 7, 03 (s, 1H) ; 11, 38 (s, 1H) ; 12, 5 (m, 1 H). PREPARATION 8 4,5-Diméthyl-6-méthoxy-1- (2-cyanoéthyl) -1H-indole-2-carboxylate de benzyle, (Composé V) Etape 1 : 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle A 20 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 5,17 g d'acide 4,5- diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique, 3, 5 ml de 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undéc- 7-ène. On laisse le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 0OC, puis on introduit goutte à goutte 3, 9 ml de bromure de benzyl. Après 18 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 300 ml d'eau, le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, puis séché pendant 18 heures à 50 C sous pression réduite pour fournir des cristaux jaunes ; F = 161 OC ; Rendement = 90 %. 1H RMN : 2,1 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,3-7, 55 (m, 5H) ; 11,57 (s, 1 H). Etape 2 : A 4,24 g de 4,5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle en solution dans 36 ml de 1,4-dioxane, on additionne successivement 0,22 ml d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium en solution à 40% dans l'eau, 2,18 ml d'acrylonitril et porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris au dichlorométhane, lavé à l'eau. On décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation de la phase organique est concrété à l'éther diéthylique pour donner après séchage un solide beige ; F = 140OC ; Rendement = 95%. 1H RMN : 2, 1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2, 93 (t, 2H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 4, 80 (t, 2H) ; 5, 31 (s, 2H) ; 7, 05 (s, 1H) ; 7, 29-7, 50 (m, 6H). PREPARATION 9 Acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropyl)-1 -indole-2carboxylique (Composé IV. 1). a) 4, 5-Diméthyl-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropyl)-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle 100 ml de méthanol sont saturés à 0 C en gaz chlorhydrique. A -20 C, on additionne sur cette solution 4 g de 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-l- (2-cyanoéthy))-1H-indole-2- carboxylate de benzyle en solution dans 100 ml de dichlorométhane et laisse 18 heures à 0OC. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par 60 ml de méthanol, 60 mi de dichlorométhane, 10 g de glace et laissé 3 heures à 20OC. Les solvants sont évaporés, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre pour obtenir un solide beige ; F = 198OC ; Rendement = 92%. b) 5,69 g du composé obtenu précédemment sont additionnés sur 3 g de palladium sur charbon à 10% en suspension dans 500 ml d'éthanol. On introduit 40 ml de cyclohexène et porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. A 20OC, on filtre et concentre le filtrat pour obtenir un solide beige ; F = 198 C; Rendement = 90%. PREPARATION 10 Acide 4,5-diméthyl-6-méthoxy-(2-cyanoéthyl)-1H-indole-2-carboxylique (Composé IV. 2). A 12 g de de benzyle (Composé V) en solution dans 250 ml d'éthanol, on additionne sous argon 3 g de palladium sur charbon à 10 % puis 60 ml de cyclohexène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant six heures. On filtre et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu est concrété à l'éther diéthylique pour donner après séchage 8,2 g de solide blanc ; F = 226OC. EXEMPLE 1 3- [2- ( { [1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 -1, 2, 4-triazol-3yl] amino} carbonyl)-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 -indol-1-yl] propanoate de potassium, composé 1. 1 a) 3- [2- ( { [1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényi)-1 H-1, 2, 4-triazol-3yl] amino) carbonyl)-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 H-indoi-1-yl] propanoate de méthyle, composé II. 1 A 0, 706 g d'acide 4, 5-diméthyi-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropy))-1/-indole-2- carboxylique (composé IV. 1) en solution dans 5 ml de dichlorométhane, on additionne successivement à 0 C, 1,08 ml de pyridine et 0,195 ml de chlorure de thionyle. Après 1 heure à cette température, on introduit 0,929 g de 1-(2-cyclohexyéthyl)-5-(2,5diméthoxy-4-méthylphényl)-1H-1,2,4-triazol-3-amine (composé III) et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20OC. Après dilution au dichlorométhane et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant au dichlorométhane pour obtenir 1,1 g de cristaux blancs ; F = 175OC ; Rendement = 83%. 0,8 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 4H) ; 1, 4-1,7 (m, 7H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3, 74 (s, 6H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,9 (t, 2H) ; 4,73 (t, 2H) ; 6,89 (s, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 11,54 (s, 1H). b) A 1,59 g du composé obtenu précédemment en solution dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml de 1,4-dioxane, on additionne 3 ml d'une solution 1M d'hydroxyde de potassium et laisse le mélange réactionnel pendant 72 heures à 20OC. On évapore les solvants sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther diéthylique pour obtenir après filtration et séchage 1,56 g de cristaux beiges ; F = 236OC ; Rendement = 97%. 1H RMN : 0, 8 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 4H) ; 1, 35-1, 65 (m, 7H) ; 2, 11 (s, 3H) ; 2, 23 (s, 3H) ; 2, 37 (s, 3H) ; 2, 39 (t, 2H) ; 3, 74 (s, 6H) ; 3, 84 (s, 3H) ; 3, 89 (t, 2H) ; 4, 55 (t, 2H) ; 6, 83 (s, 1H) ; 6, 91 (s, 1H) ; 7, 05 (s, 1H) ; 7, 27 (s, 1H) ; 10, 50 (s, 1H). EXEMPLE 2 N- [1- (2-cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1-1, 2, 4-triazol-3-yl]- 6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1- [2- (1 -1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) éthyl]-1 -ndole-2carboxamide, composé 1. 2 a) 1- (2-Cyanoéthyl)-N- [1- (2-cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 H- 1, 2, 4-triazol-3-yl]-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 H-indole-2-carboxamide, Composé n. 2. A 125 ml de dichlorométhane, on additionne à 0OC 7, 5 ml de pyridine puis goute à goutte 1, 99 ml de chlorure de thionyle. Après 15 minutes à 0 C, on additionne par portions 6, 01 g d'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy- (2-cyanoéthyi)-1/-indole-2carboxylique. Au mélange réactionnel agité pendant 30 minutes à 5 C, on additionne par portions 7 g de 1- (2-cyc ! ohexy) éthy))-5- (2, 5 diméthoxy-4-méthylphényl) -1 H-1, 2, 4triazol-3-amine et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse 0, 5 N d'hydroxyde de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichorométhane/méthanol 98/2 (v/v). Le solide blanc obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner après séchage 11,01 g de cristaux blancs ; F = 219OC. b) A 3,6 g du composé obtenu précédemment en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, on additionne successivement 7,6 ml d'azidotriméthylsilane, 350 mg d'oxyde de dibutylétain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2 (v/v). Le solide obtenu est concrété à l'éther diisopropylique pour obtenir après séchage 3,35 g de solide beige ; F = 216 OC. Sel de potassium du composé 1. 2 A 0,6 g du composé 1. 2 en solution dans 20 ml d'acétonitrile, on additionne 0,99 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de potassium et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante. On dilue à l'éther diéthylique, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 0,6 g de solide blanc ; F = 217OC. Sel de sodium du composé 1. 2 A 0,6 g du composé 1. 2 en solution dans 20 ml d'acétonitrile, on additionne 0,99 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20OC. On dilue à l'éther diéthylique, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 0,48 g de solide blanc ; F = 242OC. Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK1 et CCK2, en utilisant la méthode décrite dans Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19. L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK1 a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK1 humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ( [Ca++],), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. La concentration en calcium [Ca++], est évaluée avec le Fura-2 par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la fluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca], après un étalonnage (Grynkiewiez G. et al., J. Biol. Chem., 1985,260, 3440-3450). Les composés selon l'invention stimulent le [Ca], comme la CCK et se comportent donc comme des agonistes du récepteur CCK1. Une étude in vivo de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits sont administrés par voie orale, 60 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 mi par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est définie comme la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232,13-19). Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK elle-même et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK. Les composés selon l'invention sont des agonistes CCK1 beaucoup plus puissants que les molécules décrites dans la demande de brevet WO 98/51686. En effet, et de manière surprenante, ils répondent simultanément aux différents critères suivants : ils possèdent à la fois une grande affinité pour les récepteurs CCK une bonne sélectivité pour les récepteurs CCK1 (par rapport aux récepteurs CCK2) et une puissante activité agoniste pour les récepteurs CCK1 démontrée par les tests de mobilisation du calcium intracellulaire et de vidange gastrique. Par conséquent, les composés de formule (I) sont utilisés, en tant qu'agonistes des récepteurs CCK1, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK1 de la cholécystokinine. Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires, syndrome du colon irritable....) du comportement alimentaire, de l'obésité et des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés (I) induisent un état de satiété, et sont ainsi utilisés pour réguler l'appétit et réduire la prise alimentaire, traiter l'obésité et provoquer une perte de poids. Les composés (I) sont également utiles dans des troubles du système nerveux central, notamment les troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, des psychoses et, en particulier, de la schizophrénie, de la maladie de Parkinson, de la dyskinésie comme la dyskinésie tardive ou faciale induite après traitement par des neuroleptiques ou d'autres agents tel que les agonistes de la dopamine utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, et de divers troubles de la sphère gastrointestinale. Ils peuvent également être utilisés pour traiter des troubles de l'appétence, c'est-à-dire pour réguler les désirs de consommation, en particulier, la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants. Les composés (I) sont également utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence des neurones sensibles au NGF, comme par exemple, les neurones cholinergiques et les neurones sympathiques ou sensoriels, plus particulièrement pour le traitement des pathologies suivantes : troubles de la mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles postapoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, maladies cérébrales telles que l'oedème cérébral et les dégénérescences spinocérébelleuses et les neuropathies diabétiques. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé selon l'invention avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité : orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasal, transdermique, rectale ou intraocculaire. Ces compositions sont préparées selon les techniques bien connues de l'homme de l'art. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédient actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections où la CCK est d'un intérêt thérapeutique. REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle R représente un groupe-COOH ou 1 H-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente le groupe-COOH. 3. Composé selon la revendication 2 sous forme de sel de potassium. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK1 de la cholécystokinine. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments destinés à traiter l'obésité.