Brevet FR2816940A1 — publié le 20020524

L'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP), des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en médecine. La MTP (microsomal triglyceride transfer protein) est une protéine de transfert localisée dans le réticulum des hépatocytes et des entérocytes qui catalyse l'assemblage de-biomolécules transporteurs de triglycérides, les lipoprotéines à apoB. Par apoB, on désigne plus particulièrement l'apoprotéine 48 de l'intestin et l'apoprotéine 100 du foie. Des mutations de la MTP ou des apoprotéines B se traduisent chez l'homme par des taux très faibles, voir une absence, de lipoprotéines à apoB. Les lipoprotéines contenant l'apoB (chylomicrons, Very Low Density Lipoproteins) et leurs résidus métaboliques (chylomicron remnants, Low Density Lipoproteins) sont reconnus comme un facteur de risque majeur dans le développement de l'athérosclérose, principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. On observe que, chez des individus hétérozygotes pour ces mutations, des taux diminués en moyenne de moitié sont associés à un risque cardiovasculaire faible (C. J. Glueck, P. S. Gartside, M. J. Mollies, P. M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians 90,184 (1977)). Ceci suggère que la modulation des sécrétions de lipoprotéines riches en triglycérides par l'intermédiaire d'antagonistes de MTP et/ou de sécrétion de l'apoB pourrait être utile dans le traitement de l'athérosclérose et plus largement des pathologies caractérisées par une élévation des lipoprotéines à apoB. Des molécules inhibant la MTP et/ou la sécrétion d'apoB pourraient ainsi être utiles pour le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité. Des inhibiteurs de MTP ont déjà été décrits dans la technique. Parmi ceuxci, on peut mentionner les dérivés de pipéridine décrits dans le brevet canadien no 2,091, 102, ainsi que les composés décrits dans EP 643 057 au nom de BRISTOL-MYERS SQUIBB, lesquels répondent à l'une des structures suivantes : Selon ce document, Ri, R et R6 des composés de formule Il sont plus précisément définis comme suit : R1 est alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle (où alkyle présente au moins deux atomes de carbone), diarylalkyle, arylalcényle, diarylalcényle, arylalcynyle, diarylalcynyle, diarylalkylaryle, hétéroarylalkyle (où alkyle présente au moins deux atomes de carbone), cycloalkyl ou cycloalkylalkyle (où alkyle présente au moins deux atomes de carbone) ; chacun des groupes ci-dessus étant éventuellement substitué ; ou bien R1 est un groupe de structure : ou bien encore R1 est : où p est 1 à 8 et R17 et ruz sont chacun indépendamment H, alkyle, alcényle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, au moins l'un de R17 et R18 étant autre que H ; ou bien encore R1 est : où R19 est aryle ou hétéroary ! e ; R 20 est aryle ou hétéroaryte ; R21 est H, alkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, aryloxy, arylalcoxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétéroarylalcoxy, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou cycloalkylalcoxy ; R5 est alkyle comprenant au moins deux atomes de carbone, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, polycycloalkyle, polycycloalkylalkyle, cycloalcényle, cycloalcénylalkyle, polycycloalcényle, polycycloalcénylalkyle, hétéroarylcarbonyle, tous les substituants R5 et R6 étant éventuellement substitués, étant entendu que lorsque R5 est CH3, R6 n'est pas un atome d'hydrogène ; et que lorsque R5 est phényle, le noyau phényle comprend préférablement un substituant hydrophobe tel que alkyle, halogénoalkyle, aryle, aryloxy ou arylalkyle ; et R6 est un atome d'hydrogène ou (Ci-C4) alkyle ou (CiC4) alcényle. La définition proposée dans EP 643 057 englobe une multitude de composés pour lesquels l'activité n'a pas été démontrée et reste contestable. De fait, pour la plupart des exemples, R1 comprend un ou deux noyaux aryle carbocycliques et représente par exemple phényle éventuellement substitué ; phénylalkyle éventuellement substitué ; alkyle ; 3, 3-bis (phényl) propyle ; 5, 5-bis (phényl) pent-2-ènyle ; 5, 5-bis (phényl) pentyl. Seuls quelques exemples illustrent des substituants R1 à noyau hétérocyclique. Mais aucun des exemples décrits ne répond à la définition des composés de l'invention. La formule Il ci-dessus n'englobe pas les composés pour lesquels R1 représente arylméthyle ou hétéroarylméthyle. Or, lors de recherches portant sur l'inhibition de la MTP, les inventeurs ont démontré l'inactivité de composés de formule : dans lesquels R'représente 4-imidazolyl méthyle ; 2-indolylméthyle ; 3-indolylméthyle ; 2- benzofurylméthyle ; 2-benzothiénylméthyle ou le radical de formule : A l'inverse et de façon étonnante, les inventeurs ont découvert au cours de leur recherche une famille de composés, très proche de ces composés inactifs, assurant une inhibition de la MTP particulièrement efficace ainsi qu'une excellente inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (apo B). Par rapport aux composés développés par BRISTOL-MYERS SQUIBB, les composés de l'invention se caractérisent en outre par une durée d'action leur procurant un avantage potentiel en terme de toxicité mécanistique (stéatose hépatique). Les composés de l'invention répondent plus précisément à la formule : dans laquelle : Z représente biphényle éventuellement substitué en position 2', 3', 4', 5'et 6'par un ou plusieurs substituants choisis parmi trihalogénométhyle et trihalogénométhoxy : Hét représente quinolyle, quinoxalyle ou pyridyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, cyano, nitro, (Ci- C6) alkyle, (C6-C12) aryle, (C1-C6) alcoxy, hydroxy, (Ci-Ce) thioalcoxy, carboxy et (Ci-C6) alcoxycarbonyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. L'invention a trait à ces composés. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on mentionnera les sels avec des acides minéraux ou organiques tels que les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2- naphtalènesulfonate et paratoluènesulfonate. Les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule 1 tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique, sont également nouveaux et font partie intégrante de l'invention, à titre de composés intermédiaires. Selon l'invention, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples en sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyl, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle et hexyle. Le terme alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Des exemples en sont les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, butoxy et hexyloxy. Par halogène, on entend un atome de brome, de chlore, d'iode ou de fluor, le fluor étant préféré. Le terme aryle représente un groupement hydrocarboné mono-ou polycyclique aromatique comprenant préférablement de 6 à 18 atomes de carbone, notamment de 6 à 10. A titre d'exemple, on citera plus particulièrement phényle. De façon préférée, Z représente 4'-trifluorométhyl-2-biphényle ; ou 4'- trifluorométhoxy-2-biphényle. Comme signification préférée de Hét, on peut citer les groupes 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyle, 2-quinoxalyle et 4-quinolyle dans lesquels les noyaux pyridyl, quinoxalyle et quinolyle sont éventuellement substitués. De façon avantageuse, lorsque Z représente 2-biphényle, alors Hét représente 2-quinolyle ou 6-fluoro-2-quinolyle, ces deux dernières significations étant nettement préférées. De même, lorsque Z représente 4'-trifluorométhoxy-2-biphényle, alors Hét représente préférablement 3-pyridyle éventuellement substitué, 2-quinolyle éventuellement substitué, 4-quinolyle éventuellement substitué ou 2-pyridyl substitué par Ci-Ce alkyle et notamment méthyle. Par ailleurs, lorsque Hét représente pyridyl, celui-ci est préférablement éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi méthyle, halogéno et méthoxy. Les composés suivants de formule 1 sont particulièrement préférés : '1- (3-pyridyl méthyl)-4- [ (4'-trifl uorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-1) ; 'fumarate de 1- (3-pyridylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-2) ; . maléate de 1- (3-pyridylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-3) ; . chlorhydrate de 1- (3-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-4) ; . 1-[ (6-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-5) ; * 1- (2-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-6) ; '1- [ (2-méthy !-3-pyridy !) méthy)]-4- [ (4'-triftuorométhyt-2-biphény))carbonylamino]-pipéridine (composé A-7) ; . 1- (2-quinolyméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-8) ; . 1- (4-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-9) ; '1- [ (6-méthoxy-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-10) ; .1- [ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-11) ; . 1-[3-pyridylméthyl]-4-[ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-1) ; . 1-[ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4-[ (2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-2) ; fu fumarate de 1- [ (6-ftuoro-2-quino ! y !) méthyt]-4- [ (4'-trifiuorométhy !-2biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-12) ; maléate de 1- [ (6-f) uoro-2-quino ! yt) méthy !]-4- [ (4'-trif) uorométhy)-2biphényl) carbony ! amino]-pipéridine (composé A-13) ; chlorhydrate de 1- [ (6-ftuoro-2-quinoty !) méthy !]-4- [ (4'-tnftuorométhyt-2biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-14) ; 'ch chlorhydrate de 1- (2-quinolylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl)carbonylamino] pipéridine (composé A-15) ; . chlorhydrate de-1-[ (4-quinolyl) méthyl]-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine (composé A-16) ; * 1-[ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4-[4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)carbonylamino]-pipéridine (composé B-3) ; . 1-[ (6-méthoxy-2-quinolyl) méthyl]-4-[ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)carbonylamino]-pipéridine (composé B-4) ; '1- [ (4-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-5) ; * 1- [ (2-quinoxalyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-17) ; . 1-[ (2-quinolyl) méthyl]-4-[ (2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-6) ; . 1-[ (6-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-4-[ (2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-7) ; '1- [ (2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé B-8) ; . 1-[ (2-méthyl-3-pyridyl) méthyl]-4-[ ( 4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)carbonylamino] pipéridine (composé B-9) ; '1- [ (6-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)carbonylamino] pipéridine (composé B-10). Les composés de l'invention peuvent être facilement préparés par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants. Méthode A : Une première méthode pour la synthèse des composés de formule 1 consiste à faire réagir une amine de formule Il : dans laquelle Hét est tel que défini ci-dessus pour la formule 1 avec un acide de formule : Z-CO-OH III dans laquelle Z est tel que défini pour la formule I ou bien avec un dérivé activé de cet acide de façon à réaliser la condensation de l'amine Il sur l'acide carboxylique III ou son dérivé. Par condensation, on entend la formation de la liaison amide correspondante. Pour la mise en oeuvre de cette condensation, on pourra s'inspirer des conditions réactionnelles décrites dans la littérature pour la synthèse peptidique. Un dérivé activé de l'acide III est un composé présentant en lieu et place de la fonction carboxylique-COOH une fonction plus réactive telle que-CO-T où T désigne un atome d'halogène (et notamment un atome de chlore), un groupe azide ; imidazolide ; p-nitrophénoxy ; 1-benzotriazol ; N-O-succinimide ; acyloxy (tel que pivaloyloxy) ; (alcoxy en Ci-C4) carbonyloxy ; dialkyl-ou dicycloalkyl-O-uréide. Lorsque les composés de formule III sont utilisés sous leur forme d'acide carboxylique libre, la réaction est conduite en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un carbodiimide, facultativement en présence d'un agent activateur tel que par exemple, l'hydroxybenzotriazole ou l'hydroxysuccinimide. Des agents de condensation représentatifs sont les dicycloalkyl-et dialkylcarbodiimides, des carbodiimides solubles dans un milieu aqueux et notamment les dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide et le (3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Les conditions réactionnelles préférées sont celles qui prévoient l'utilisation de quantités équimolaires des corps réagissant dans des solvants inertes. Des exemples de solvants inertes préférés sont notamment les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques éventuellement halogénés tels que l'hexane, l'heptane, le toluène, le benzène, le xylène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène. De façon avantageuse, la température réactionnelle est maintenue entre la température ambiante (15-35 C) et la température de reflux du solvant ; de préférence, la température réactionnelle est comprise entre 15 et 600 C, mieux encore entre 20 et 400 C. Lorsque l'on opère en présence d'un carbodiimide, celui-ci peut être introduit sous forme de sel dans le milieu réactionnel et par exemple, de chlorhydrate. Dans ce cas, il est recommandé d'introduire simultanément une base dans le milieu réactionnel. Comme base appropriée, on pourra utiliser la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP), la 2, 6-di-tertbutylpyridine, le 1, 8diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ène (DBU), le 1, 5-diazabicyclo [4. 3. 0] non-5-ène (DBN) et le 1, 4-diazabicyclo [2. 2. 2] octane (DABCO ou triéthylènediamine). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on fait réagir l'amine Il sur l'acide III en présence de (3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans du dichlorométhane à température ambiante (15-35 C). Les amines de formule II seront facilement préparées par l'homme du métier par mise en oeuvre de méthodes conventionnelles. En variante, les amines de formule II peuvent être obtenues par mise en oeuvre des réactions illustrées au schéma 1 suivant. Schéma 1 Dans une première étape, on fait réagir le 2, 2, 2-trifluoro-N-[pipéridin-4-yl]- acétamide avec un aldéhyde de formule IV : Hét-COH (IV) dans lequel Hét est tel que défini pour la formule 1, dans un solvant inerte, de préférence un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné tel que défini ci-dessus (avantageusement un hydrocarbure aliphatique halogéné, par exemple le dichloroéthane), en présence d'un agent réducteur utilisable pour les aminations réductrices. Les agents réducteurs appropriés sont ceux capables de réduire sélectivement les fonctions imines en présence de fonctions aldéhydes et amides. Un tel agent réducteur est préférablement un triacyloxyborohydrure de métal alcalin, notamment un triacétoxyborohydrure de métal alcalin, tel que le triacétoxyborohydrure de sodium. D'autres agents réducteurs utilisables sont le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène. De manière avantageuse, la réaction est conduite à une température comprise entre 00 C et 60 C, mieux encore entre 100 C et 40 C, par exemple à température ambiante (15-35 C). Les composés de formule VI peuvent en outre être obtenus par réaction d'un composé de formule V : sur un composé de formule VIII : Hét-CHz--hal VIII dans laquelle Hét est tel que défini ci-dessus et hal représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'une base minérale ou organique. La nature de la base et les conditions opératoires seront facilement déterminées par l'homme du métier et correspondent globalement à celles proposées ci-dessous, à la méthode C, pour la réaction du composé VIII sur le composé VII. Lorsque l'atome d'halogène dans le composé VIII est autre qu'un atome d'iode, il peut être avantageux d'ajouter au milieu réactionnel un iodure de métal alcalin (tel que l'iodure de potassium), de façon à accélérer la réaction. Dans une deuxième étape, la fonction amide du composé VI est transformée en fonction amine correspondante. Pour ce faire, l'homme du métier pourra utiliser l'une quelconque des méthodes à sa disposition. Il pourra notamment avoir recours à une réaction de réduction ou à une réaction d'hydrolyse. La fonction amide du composé VI est appauvrie en électrons par le groupe CF3 particulièrement électroattracteur. Elle peut donc être réduite par action d'un agent réducteur relativement faible tel que le borohydrure de métal alcalin (tel que NaBH4) ou bien encore par l'hydrure de lithium et aluminium (LiAIH4) ou BH3/BF3. Et20. La réaction est généralement conduite en présence d'un solvant inerte de type éther tels que les éthers d'alkyle (et notamment les éthers de diéthyle, les éthers de diisopropyl), les éthers cycliques (le tétrahydrofurane, le dioxanne), le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol. Lorsqu'on utilise un borohydrure de métal alcalin, le milieu réactionnel peut contenir en outre un solvant protique tel qu'un alcanol, notamment un alcanol en Ci-Ce (du type du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol, du butanol, de l'isobutanol ou du t-butanol), de l'éthylèneglycol, un alcool cyclique (du type du cyclohexanol) ou du méthylcellosolve. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, il est souhaitable d'ajouter un alcool au milieu réactionnel, tel que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, diéthylèneglycol ou cyclohexanol. La température réactionnelle est généralement comprise entre 15 C et la température de reflux du solvant, préférablement entre 150 C et 1200 C, par exemple entre 20 et 1150 C. En variante, l'homme du métier pourra avoir recours à l'hydrolyse en milieu basique de la fonction amide par action d'une base. Des bases appropriées sont notamment NaOH et KOH, de préférence NaOH. L'hydrolyse est dans ce cas préférablement conduite dans un milieu protique polaire, par exemple en milieu alcoolique. Des solvants préférés sont les alcanols en Ci-C4 tels que le méthanol et mieux encore l'éthanol. En variante, le solvant peut être constitué d'un éther tel que l'un de ceux décrits ci-dessus et plus préférablement de diméthoxyéthane. La température d'hydrolyse est préférablement comprise entre 10 C et 100 C, et dépend de la force de la base utilisée. Dans le cas de NaOH ou KOH, une température comprise entre 15 C et 60 C est généralement suffisante, mieux encore entre 30 et 45 C. Méthode B : Une seconde méthode pour la préparation des composés de formule 1 consiste à faire réagir un aldéhyde de formule IV : Hét-COH IV où Hét est tel que défini pour la formule I, avec une pipéridine 4-substituée de formule VII : dans laquelle Z est tel que défini à la formule I, en présence d'un agent réducteur approprié à la réduction des fonctions imines. Les conditions de cette réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus pour la réaction de l'aldéhyde IV sur la pipéridine V. A titre d'agent réducteur préféré, on utilisera un triacyloxyborohydrure de métal alcalin, notamment un triacétoxyborohydrure de métal alcalin tel que (AcO) 3BHNa. Pour cette réaction, un solvant aprotique polaire est particulièrement approprié. De manière avantageuse, le solvant est choisi parmi les hydrocarbures halogénés aromatiques et aliphatiques. A titre d'exemple, on pourra opérer dans du benzène halogéné, dans du toluène halogéné, dans du xylène halogéné, dans du dichlorométhane, dans du tétrachlorure de carbone, dans du dichloroéthane ou du dichlorométhane. Les hydrocarbures aliphatiques halogénés conviennent particulièrement bien. C'est notamment le cas du dichloroéthane. La température réactionnelle sera avantageusement maintenue entre 0 et 40 C. Plus préférablement, la température sera maintenue entre 15 et 35 C. Les composés de formule VII sont facilement préparés par l'homme du métier au départ de composés commerciaux par mise en oeuvre de méthodes conventionnelles. Plus précisément, en ce qui concerne la préparation des composés de formule VII dans lesquels Z représente 2-biphényle ou 2-biphényle substitué par trifluorométhyle, l'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires décrites dans WO 96/26205. Concernant les composés de formule VII dans lesquels Z représente 2- biphényle substitué par trifluorométhoxy, l'homme du métier pourra s'inspirer du schéma réactionnel illustré sur le schéma suivant : où Bn est benzyle et hat représente un atome d'halogène. Le noyau biphényle substitué par-OCF3 est construit à l'étape i) par action d'un dérivé du bore de formule XI : sur le composé IX, en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un catalyseur au palladium (0) par exemple Pd (PPh3) 4 et en présence d'une base telle qu'une base minérale du type carbonate de métal alcalin tel que Na2CO3. Comme solvant approprié, on utilisera par exemple le mélange d'un éther et d'un solvant protique. Comme éther approprié, on peut mentionner les éthers définis ci-dessus et plus particulièrement les éthers cycliques (préférablement le dioxanne), le diméthoxyéthane et leurs mélanges. Comme alcool préféré, on peut citer les alcanols en Ci-Ce énumérés cidessus tels que l'éthanol. Comme solvant préféré, on utilisera par exemple le mélange de diméthoxyéthane, de dioxanne et d'éthanol. La température réactionnelle sera avantageusement maintenue entre 40 et 1500 C, préférable ment entre 70 et 100 C, par exemple entre 80 et 90 C. L'étape ii) assure la débenzylation de l'atome d'azote endocyclique de la pipéridine. Elle est conduite de façon conventionnelle en soi (par exemple par hydrogénation catalytique) et notamment par mise en oeuvre de conditions décrites dans WO 96/26205. Les composés de formule IV sont commerciaux ou facilement préparés par l'homme du métier au départ de composés commerciaux. Une variante consiste notamment à préparer les aldéhydes de formule IV au départ de l'ester correspondant de formule XII : Hét-CO-0-Y XII où Y est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, de préférence un groupe alkyle en Ci-Ce et Hét est tel que défini ci-dessus. L'ester XII est réduit dans une première étape en alcool correspondant de formule XIII : Hét-CHz-OH XIII où Hét est tel que défini ci-dessus, par action d'un agent réducteur approprié. Puis, dans une deuxième étape, l'alcool résultant de formule XIII est oxydé par action d'un agent oxydant relativement faible tel que Min02. Une autre solution consiste à oxyder directement le composé correspondant de formule XIV : Hét-CH3 XIV où Hét est tel que défini ci-dessus, directement en aldéhyde IV par exemple par action d'oxyde de sélénium (Se02). Méthode C Les composés de formule 1 peuvent être préparés par action d'un halogénure de formule VIII : Hét-CH2-Hal VIII dans laquelle Hét est tel que défini pour la formule 1 et Hal représente un atome d'halogène, avec une pipéridine de formule VII : dans laquelle Z est tel que défini pour la formule 1, en présence d'une base. Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant aprotique fortement polaire du type d'un nitrile (par exemple l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile) ou un amide (tel que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthyl- phosphorylamide), le diméthylformamide étant préféré. Pour cette réaction, il est envisageable d'utiliser une base organique telle que la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, la 2, 6-di-tertbutylpyridine, le 1,8- diazabicyclo [5. 4. 0]-undec- 7-ène (OBU), le 1, 5-diazabicyclo [4. 3. 0]-non-5-ène (DBN) et le 1, 4-diazabicyclo [2. 2. 2] octane (DABCO ou triéthylènediamine). Selon un mode de réalisation préféré, on utilise une base minérale telle que NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 et K2CO3, cette dernière étant plus particulièrement préférée. Lorsque Hal ne représente pas un atome d'iode, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel un iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de potassium, de façon à catalyser la réaction de la pipéridine VII sur l'halogénure VIII. La température réactionnelle est préférablement ajustée à une valeur comprise entre 50 et 120 C, mieux encore entre 60 et 100 C. Les composés de formule VIII sont soit disponibles dans le commerce, soit facilement préparés par l'homme du métier. Dans le composé VIII, Hal est de préférence un atome de brome ou de chlore, plus particulièrement un atome de brome. Lorsque VIII représente un dérivé bromé, celui-ci peut être préparé par bromation radicalaire par action d'un agent de bromation dans des conditions radicalaires. Ces conditions incluent notamment l'addition au milieu réactionnel d'un initiateur de radicaux libres, activable de façon thermique ou photochimique par irradiation UV. Des exemples d'initiateurs sont notamment les composés azoïques, les peroxydes et les peresters. A titre de composés azoïques, on peut mentionner la 1, 1'-azobis (isobutyronitrile) ou AIBN, la 1, 1'-azobis (secpentyinitrile) et le 1, 1'azobis (cyclohexanecarbon itrile). A titre de peroxydes,-on pourra utiliser le peroxyde de benzoyle, le peroxyde d'acétyle, le peroxyde de lauryl, le peroxyde de cumyle et le peroxyde de t-butyle. Des exemples de peresters sont notamment le peracétate de t-butyl et le perbenzoate de t-butyle. A titre d'agent de bromation radicalaire on pourra utiliser le brome ou le Nbromosuccinimide (NBS). Lorsque l'agent de bromation est NBS, le solvant est préférablement un solvant aprotique polaire et mieux encore le tétrachlorure de carbone. Méthode D En variante, les composés de formule 1 peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de formule XV : dans laquelle hal représente un atome d'halogène (de préférence un atome de brome) et Hét est tel que défini ci-dessus pour la formule I, sur un dérivé du bore de formule XI : en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un catalyseur au palladium (0), par exemple Pd (PPh3) 4, et en présence d'une base minérale du type carbonate de métal alcalin. Les conditions opératoires sont de préférence telles que décrites ci-dessus pour la réaction du composé IX sur le dérivé du bore de formule XI à la méthode B. Les composés de formule XV peuvent être préparés simplement par couplage d'une amine de formule II : dans laquelle Hét est tel que défini ci-dessus avec un acide de formule XVI : dans laquelle hal représente un atome d'halogène, ou bien un dérivé activé de celui-ci. Pour la mise en oeuvre de ce procédé, l'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires décrites précédemment pour le couplage de l'amine de formule II avec l'acide de formule III (méthode A). Des dérivés activés de l'acide de formule XVI sont des composés présentant en lieu et place de la fonction carboxylique-COOH, une fonction plus réactive telle que-CO-T où T est tel que défini ci-dessus à la méthode A. L'invention concerne en outre les composés intermédiaires de formules II et VI : dans lesquelles Hét est tel que défini ci-dessus pour la formule 1. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule 1 selon l'invention, en association avec un ou plusieurs excipients. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule. Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly (alcool vinylique), le poly (éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl-méthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol. Les composés de formule 1 et les compositions pharmaceutiques de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP). En tant que tels, ils sont utilisables dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et de dyslipidémies associées au diabète. Ainsi, selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides. Les composés de l'invention permettent également une inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (apo B). Les composés de l'invention manifestent en outre leur activité par inhibition de la sécrétion des lipoprotéines de très faible densité (VLDL). La mise en évidence d'une inhibition de la sécrétion des VLDL permet de démontrer l'activité in vivo des composés de l'invention. L'activité in vivo peut être simplement démontrée chez le rat Wistar par mise en oeuvre du protocole opératoire suivant. La mesure des sécrétions des VLDL hépatiques a été réalisée par blocage de la dégradation des VLDL par injection IV de triton (Tyloxapol) à 400 mg/kg après 2 heures de mise à jeun. L'évaluation de la sécrétion des VLDL s'effectue par détermination de l'accumulation des triglycérides et du cholestérol dans la circulation sanguine pendant une durée de 5 heures. Les composés de l'invention diminuent cette sécrétion hépatique de VLDL. Dans les exemples sont par ailleurs proposés deux protocoles opératoires permettant de mettre en évidence une inhibition de la MTP et une inhibition de la sécrétion d'apo B. Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente invention. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont ceux des protons, relevés à 300 MHz, et à température ambiante. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et leur référence est prise dans chaque cas sur le signal du solvant deutérié (chloroforme à 7,25 ppm ou diméthylsulfoxide à 2,5 ppm). Les signaux sont décrits avec les abréviations suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, dd = doublet de doublets, dt = doublet de triplets, td = triplet de doublets, m = multiplet. Les spectres de masse sont effectués sur un appareil de LC/MS PlatformLC de Waters/Micromass en mode electrospray positif avec une tension de cone de 20 volts. Pf désigne le point de fusion. MS désigne les données de spectrométrie de masse. RMN désigne les données de résonance magnétique nucléaire. PREPARATION 1 1-benzyl-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine A un mélange composé de 13,0 g (34,9 mmol) de N- (1-benzyl-pipéridin-4- yl)-2-bromo-benzamide, 15 ml de diméthoxyéthane, 120 mi de dioxanne, 5 ml d'éthanol absolu, 30 ml d'une solution aqueuse 2M de bicarbonate de sodium, 1,04 g de Pd (PPh3) 4, on ajoute une solution de 7,86 g (38,2 mmol) d'acide 4trifluorométhoxyphénylboronique dans un mélange de 15 ml de diméthoxyéthane et de 40 ml de dioxanne. Le. mélange résultant est chauffé sous azote à 85 C pendant 6,5 h, laissé au repos à température ambiante (15 h) puis chauffé pendant 5 h supplémentaires. Après refroidissement et addition de 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, puis 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec 100 ml d'une solution saturée de NaCI. La première phase aqueuse est réextraite avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont alors séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner un solide beige clair qui est dispersé à l'éther diisopropylique. On obtient 13,8 g (87%) d'un solide blanc cassé. RMN : (DMSO-d6) 8 (ppm) : 1,23 (2H, m) ; 1,51 (2H, m) ; 1,91 (2H, m) ; 2,62 (2H, m) ; 3,38 (2H, s) ; 3,56 (1H, m) ; 7,10-7, 65 (13H, m) ; 7,98 (1H, m). PREPARATION 2 : 4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine On chauffe sous azote à reflux un mélange de 6,2 g (13,4 mmol) du composé obtenu à la préparation 1 dans 30 ml de méthanol, 30 ml d'éthanol absolu, 16 ml de cyclohexène et 2, 1 g de Pd (OH) 2 à 20%. La réaction n'étant pas complète après 4h, on rajoute 16 ml de cyclohexène et 2, 1 g de Pd (OH) 2 à 20% et on chauffe pendant 6 heures supplémentaires. Après filtration sur célite et concentration, on obtient un solide que l'on reprend à l'éther isopropylique pour obtenir 3,6 g (72%) d'un solide blanc-gris, qui correspond au composé du titre. RMN : (DMSO-d6) å (ppm) : 1, 08 (2H, m) ; 1, 48 (2H, m) ; 2, 41 (2H, m) ; 2, 82 (2H, m) ; 3, 30 (1 H, s élargi, échangé par l'acide trifluoroacétique) ; 3, 60 (1 H, m) ; 7, 33- 7, 60 (8H, m) ; 8,01 (1H, m). EXEMPLE 1 Préparation du 1- (3-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl)carbonylamino]-pipéridine (composé A-1) Etape a 2, 2, 2-trifluoro-N- [1- (pyridin-3-ylméthyl) pipéridin-4-yl] acétamide A une solution de 19,6 g (0,1 mol) de 2,2, 2-trifluoro-N-[pipéridin-4-y]- acétamide et 10,9 g (0,1 mol) de 3-formylpyridine dans 470 ml de dichlorométhane, on ajoute sous courant d'azote 31,4 g (0,144 mol) de triacétoxyborohydrure de sodium et on laisse agiter à température ambiante pendant 3 jours. On traite avec une solution saturée de NaHCO3 et on décante. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution saturée de NaHCO3, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On obtient un solide que l'on disperse à l'éther diisopropylique pour donner 19,1 g (67%) d'un solide blanc correspondant au composé du titre. Pf = 128 C. RMN : (CDCI3) å (ppm) : 1,55 (2H, m) ; 1,96 (2H, m) ; 2,15 (2H, m) ; 2,82 (2H, m) ; 3, 50 (2H, s) ; 3,85 (1H, m) ; 6,39 (1H, s élargi) ; 7,24 (1H, m) ; 7,62 (1H, m) ; 8,38-8, 63 (2H, m). Etape b 1- (pyrid in-3-ylméthyl)-4-aminopipérid ine A une solution de 19 g (0,066 mol) de 2,2, 2-trifJuoro-N-[1- (pyridine-3- ylméthyl) pipéridin-4-yl] acétamide dans 640 ml de dioxanne et 64 ml d'éthanol absolu, on ajoute 20,8 g (0,53 mol) de borohydrure de sodium et on chauffe le mélange résultant à reflux sous azote pendant 10,5 heures. Après concentration et reprise à l'eau, on extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour donner 11, 2 g (88%) d'une huile utilisée sans purification dans l'étape suivante. RMN : (CDCI3) Ò (ppm) : 1,29 (2H, m) ; 1,70 (2H, m) ; 1,96 (2H, m) ; 2, 00-2,45 (2H, s élargi) ; 2,58 (1H, m) ; 2,71 (2H, m) ; 3,40 (2H, s) ; 7,19 (1H, m) ; 7,57 (1H, m) ; 8,30-8, 60 (2H, m). Etape c 1- (3-pyridyl méthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine A une solution de 2 g (0, 00108 mol) du composé obtenu à l'étape b), 1, 23 g (0,01 mol) de 4-DMAP et 1,99 g (0,00102 mol) de chlorhydrate de (3- diméthylaminopropyl)-3-éthyl carbodiimide dans 50 ml de dichlorométhane est additionnée une solution de 2,7 g (0,01 mol) d'acide 2-carboxy-4'- trifluorométhylbiphényle dans 30 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 120 heures. Après dilution avec du dichlorométhane, et lavages à l'eau, bicarbonate saturé, et eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (élution avec un mélange AcOEt/CH2CI2/MeOH 4, 5/4, 5/1). On obtient ainsi 2,85 g (65%) d'un solide blanc. EXEMPLE 2 Préparation du 1- (2-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl)- carbonylamino] pipéridine (composé A-8) A une solution de 0,87 g (0,0025 mol) de 4- [ (4'-trifluorométhyl-biphén-2- yl) carbonylamino]-pipéridine et 0,405 g (0,0025 mol) de 2-formylquinoléine dans 15 ml de 1, 2-dichloroéthane, on ajoute sous courant d'azote 0,78 g (0,0036 mol) de triacétoxyborohydrure de sodium et on laisse agiter à température ambiante pendant18 heures. On dilue avec du dichlorométhane puis on ajoute 40 ml d'une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec et le résidu est repris dans l'éther diisopropylique pour donner, par isolement du précipité, 1 g du composé du titre (un solide blanc) avec un rendement de 83%. Point de fusion : Pf = 210 C. EXEMPLE 3 Préparation du 1- (6-fluoro-2-quinolylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé A-11) On chauffe à 80 C pendant 30 minutes un mélange de 0, 5 g (0, 00143 mol) de 4- [ (4'-tnf ! uorobiphén-2-yi) carbony ! amino]-pipéridine, 0, 39 g (0, 00286 mol) de K2CO3 et 0,1 g d'iodure de potassium dans 25 ml de DMF. Après retour à température ambiante, on ajoute 0,00214 mol de 2bromométhyl-6-fluoroquinoléine. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 8 heures. Après concentration, lavage à l'eau, extraction au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on obtient le composé du titre à l'état brut, que l'on reprend dans de l'éther diisopropylique pour purification. On obtient 0,16 g du composé du titre. Les composés des tableaux 1 et 2 ont été préparés par mise en oeuvre de l'un ou l'autre des procédés illustrés aux exemples précédents au départ des réactifs appropriés. TABLEAU 1 Ex/Ref. Het Pf RMN # (ppm) : et/ou MS A-1 3-pyridyle 160 C (DMSO-d6) 1,32 (2H, m), 1,58 (2H, MS : m) ; 1, 99 (2H, m) ; 2,61 (2H, m) ; M + 1 = 440 3, 43 (2H, s) ; 3, 58 (1 H, m) ; 7,27 (2H, m) ; 7,43-7, 60 (6H, m) ; 7,75 (2H, d, J = 8,19 Hz) ; 8,15 (1H, m) ; 8, 49 (2H, m) A-2 (DMSO-d6) 1, 28 (2H, m) ; 1,58 (2H, (fumarate) 3-pyridyle m) ; 2,07 (2H, m) ; 2,65 (2H, m) ; 3,48 (2H, s) ; 3,60 (1 H, m) ; 6,62 (2H, s) ; 7,30-7, 60 (7H, m) ; 7,60- 7,80 (3H, m) ; 8,05-8, 30 (1 H, m) ; 8, 30-8, 60 (2H, m) A-3 (DMSO-d6) 1,49 (2H, m) ; 1,81 (2H, (maléate) 3-pyridyle m) ; 2,70-3, 75 (4H, m) ; 3,83 (1 H, m) ; 4,18 (2H, s) ; 6,05 (2H, s) ; 7,35- 7,65 (7H, m) ; 7,65-7, 95 (3H, m) ; 8,25-8, 50 (1 H, m) ; 8,50-8, 80 (2H, m) A-4 (DMSO-d6) 1,60-1, 95 (4H, m) ; 2,82- (chlorhydrate) 3-pyridyle 3,25 (2H, m) ; 3,25-3, 50 (2H, m) ; 3,81 (1 H, m) ; 4,42 (2H, s) ; 7,35- 7,65 (6H, m) ; 7,65-8, 00 (3H, m) ; 8,40-8, 70 (2H, m) ; 8,80-9, 15 (2H, m) ; 11,38 (1 H, 2s élargis) A-5 6-méthyle-2-1700 C (DMSO-d6) 1,30 (2H, m) ; 1,58 (2H, pyridyl m) ; 2,00 (2H, m) ; 2,42 (3H, s) ; 2,66 (2H, m) ; 3,46 (2H, s) ; 3,60 (1H, m) ; 7,16 (2H, m) ; 7,42-7, 64 (7H, m) 7,75 (2H, d, J= 7,91 Hz) ; 8,14 (1H, d, J= 7,86 Hz) A-6 2-pyridyle 1560 C (DMSO-d6) 1,30 (2H, m) ; 1,58 (2H, MS : M + 1 = m) ; 2,02 (2H, m) ; 2,66 (2H, m) ; 440 3,40-3, 80 (1 H, m + 2H, s) ; 7, 24 (1 H, m) ; 7,25-7, 60 (7H, m) ; 7, 70-7,80 (3H, m) ; 8,14 (1H, d, J = 7,84 Hz) ; 8,46 (1H, m) A-7 2-méthyl-3-- (DMSO-d6) 1,27 (2H, m) ; 1, 57 (2H, pyridyle m) ; 2, 00 (2H, m) ; 2, 46 (3H, s) ; 2,5- 2,6 (2H, m) ; 3,32 (2H, s) ; 3,57 (1H, m) ; 7, 15 (1H, m) ; 7,35-7, 65 (7H, m) ; 7, 76 (2H, d, J = 8,2 Hz) ; 8,12 (1H, d, J =7, 88 Hz) ; 8,31 (1 H, m) A-8 2-quinolyl 210 C (DMSO-d6) 1,35 (2H, m) ; 1,59 (2H, m) ; 2,06 (2H, m) ; 2, 69 (2H, m) ; 3,59 (1 H, m) ; 3, 70 (2H, s) ; 7, 40- 7,80 (11H, m) ; 7,95 (2H, m) ; 8, 16 (1 H, m) ; 8,30 (1 H, m) A-9 4-quinolyle 216 C (DMSO-d6) 1,31 (2H, m) ; 1,60 (2H, m) ; 2,10 (2H, m) ; 2,73 (2H, m) ; 3, 62 (1H, m) ; 3,87 (2H, s) ; 7, 35- 7, 65 (8H, m) ; 7, 74 (3H, m) ; 8, 02 ! (1H, d, J= 8, 18 Hz) ; 8,14 (1 H, d, J= 7, 67 Hz) ; 8, 25 (1H, d, J= 8,05 Hz) ; 8, 82 (1H, d, J = 6, 34 Hz) A-10 6-méthoxy-2- - (CDCl3) 1,16 (2H, m) ; 1,65 (2H, m) ; quinolyle 2,19 (2H, m) ; 2,59 (2H, m) ; 3,70 (2H, s) ; 3,84 (1H, m) ; 3,91 (3H, s) ; 5,09 (2H, d, J= 2,72 Hz) ; 7,04 (1H, d, J= 2,72 Hz) ; 7,25-7, 55 (7H, m) ; 7,65 (3H, m) ; 7,95 (2H, m) A-11 6-fluoro-2 - (CDCl3) 1,15 (2H, m) ; 1,65 (2H, m) ; quinolyle 2,20 (2H, m) ; 2,75 (2H, m) ; 3,71 (2H, s) ; 3,85 (1H, m) ; 5,09 (j H, m) 7,30-7, 60 (8H, m) ; 7,65 (3H, m) ; 8, 04 (2H, m) A-12 6-fluoro-2- (DMSO-d6) 1,38 (2H, m) ; 1,64 (2H, (fumarate) quinolyle m) ; 2,32 (2H, m) ; 2,81 (2H, m) ; 3, 65 (1H, m) ; 3, 85 (2H, s) ; 6, 62 (2H, s) ; 7,35-7, 85 (11 H, m) ; 8, 00- 8,10 (1H, m) ; 8,10-8, 30 (1H, m) ; 8,30-8, 45 (1H, m) A-13 6-fluoro-2 - (DMSO-d6) 1,65 (2H, m) ; 1,9 (2H, (maléate) quinolyle m) ; 2, 95-3,55 (4H, m) ; 3,88 (1 H, m) ; 4, 55 (2H, m) ; 6, 09 (2H, s) ; 7,40-8, 00 (11 H, m) ; 8,05-8, 20 (1 H, m) ; 8,35-8, 70 (2H, m) A-14 6-fluoro-2- (DMSO-d6) 1,60-2, 10 (4H, m) ; 3,00- (chlorhydrate) quinolyle 3,55 (4H, m) ; 3,89 (1H, m) ; 4,58 (2H, s) ; 7,25-8, 00 (11 H, m) ; 8, 00- 8,20 (1 H, m) ; 8,35-8, 65 (2H, m) A-15 2-quinolyle - (DMSO-d6) 1,51-1, 89 (4H, m) ; 3,14- (chlorhydrate) 3,56 (4H, m) ; 3,91 (1H, m) ; 4,60 (2H, s) ; 7,45-7, 69 (6H, m) ; 7, 69- 7,85 (5H, m) ; 8,06 (2H, m) ; 8,5 (2H, m) ; 10,50 (1 H, s élargi) A-16 4-quinolyle MS : (DMSO-d6) 1,60-1, 90 (4H, m) ; 3,00- (chlorhydrate) M+1 + 490, 4 3,42 (4H, m) ; 3,81 (1H, m) ; 4,92 (2H, s) ; 7, 42-7,58 (6H, m) ; 772 (2H, m) ; 7, 88 (1H, m) ; 8,02 (1H, m) ; 8,31 (2H, m) ; 8,57 (2H, m) ; 9, 21 (1H, m) ; 10, 90-11,35 (1 H, s élargi) A-17 2-quinoxalyle 204 C (CDCl3) 1,18 (2H, m) ; 1,68 (2H, m) ; 2,23 (2H, m) ; 2,62 (2H, m) ; 3 ? 78 (2H, s) ; 3,84 (1H, m) ; 5,11 (1H, d élargi, J = 8,05 Hz) ; 7,31-7, 40 (1H, m) ; 7,40-7, 60 (4H, m) ; 7,60-7, 80 (5H, m) ; 7,98-8, 18 (2H, m) ; 8,92 (1H, s) TABLEAU 2 Ex/Ref. Het T1 Pf RMN 8 (ppm) : B-1 3-pyridyle -4'-OCF3 - (DMSO-d6) 1,05-1, 35 (2H, m) ; 1,40-1, 65 (2H, m) ; 1,90-2, 15 (2H, m) ; 2,55-2, 85 (2H, m) ; 3,57 (1H, m + 2H, s élargi) ; 7,25-7, 75 (11 H, m) ; 8,40-8, 55 (2H, m) B-2 6-fluoro-2- H - (CDCl3) 1,10 (2H, m) ; 1, 51 quinolyle (2H, m) ; 2, 18 (2H, m) ; 2,57 (2H, m) ; 3, 70 (2H, s) ; 3, 80 (1H, m) ; 7,30-7, 60 (12H, m) ; 7,71 (1H, d, J = 1,52 Hz) ; 7,95- 8,15 (2H, m) B-3 6-fluoro-2- -4'-OCF3 - (DMSO-d6) 1,25 (2H, m) ; 1,54 quinolyle (2H, m) ; 2, 06 (2H, m) ; 2, 67 (2H, m) ; 3, 59 (1H, m) ; 3, 68 (2H, s) ; 7, 32-7,55 (8H, m) ; 7,55-7, 70 (2H, m) ; 7,70-7, 85 (1H, m) ; 7,95-8, 10 (2H, m) ; 8, 31 (1 H, m) B-4 6-méthoxy-2--4'-OCF3- (CDCI 3) 1,11 (2H, m) ; 1, 65 quinolyle (2H, m) ; 2, 18 (2H, m) ; 2, 62 (2H, m) ; 3, 70 (2H, s) ; 3,83 (1H, m) ; 3,91 (3H, s) ; 5,04 (1 H, d élargi , J = 8,30 Hz) ; 7,04 (1H, m) ; 7,20-7, 55 (9H, m) 7, 64 (1 H, m) ; 7,88-8, 07 (2H, m) B-5 4-quinolyle -4'-OCF3 - (CDCl3) 1,90 (2H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 2, 17 (2H, m) ; 2,63 (2H, m) ; 3,83 (1H, m + 2H, s) ; 7,20-7, 60 (10H, m) ; 7,60-7, 80 (2H, m) ; 8,11 (2H, m) ; 8,83 (1H, m) B-6 2-quinoyle H - (DMSO-d6) 1,33 (2H,m) ; 1,58 (2H, m) ; 2, 08 (2H, m) ; 2,71 (2H, m) ; 3, 59 (1 H, m) ; 3,70 (2H, s) ; 7, 20-7,66 (11H,m) ; 7, 66-7,75 (1H, m) ; 7,75-8, 12 (3H, m) ; 8, 20-8,40 (1 H, m) B-7 6-métyl-2- H - (CDCl30 1,06 (2H, m) ; 1, 62 pyridyl (2H, m) ; 2,11 (2H, m) ; 2,42- 2,77 (2H, m + 3H, s) ; 3, 51 (2H, s) ; 3,79 (1H,m); 5, 04 (1H, d élargi, J = 7, 84 Hz) ; 6,96- 7,20 (2H, m) ; 7, 32-7,65 (9H, m) ; 7,65-7, 85 (1 H, m) B-8 2-quinolyle -4'-OCF3 165 C (DMSO-d6) 1,32 (2H, m) ; 1, 53 (2H, m) ; 2, 07 (2H, m) ; 2, 68 (2H, m) ; 3, 55 (1H, m) ; 3, 69 (2H, s) ; 7, 33-7,65 (10H, m) ; 7, 65-7, 83 (1H,m) ; 7,83-8, 10 (3H,m) = 8,46 Hz) B-9 2-méthyl-3- -4'-OCF3 - (DMSO-d6) 1,25 (2H, m) ; 1, 52 pyridyl (2H, m) ; 1, 99 (2H, m) ; 2, 45 (3H, s) ; 2, 60 (2H, m) ; 3, 37 (2H, s) ; 3, 56 (1H, m) ; 7,00-7, 25 (1 H, m) ; 7,25-7, 65 (9H, m) ; 7,85-8, 15 (1H, m) ; 8,15-8, 40 (1H, m) B-10 6-méthyl-2--4'-OCF3- (CDC ! s) 1,10 (2H, m) ; 1,59 pyridyl (2H, m) ; 2, 13 (2H, m) ; 2, 51 (3H, s) ; 2, 60 (2H, m) ; 3, 53 (2H, s) ; 3, 80 (1H, m) ; 5,03 (1H, d élargi, J = 8, 03 Hz) ; 6,95- 7,05 (1H, m) ; 7,05-7, 20 (1H, m) ; 7,20-7, 30 (2H, m) ; 7,30- 7,40 (1H, m) ; 7,40-7, 60 (5H, m) ; 7,60-7, 70 (1 H, m) EXEMPLE 4 Préparation du 1-(2-quinolylmétyl)-4-[(4'-rifluorométhoxy-2biphényl) carbonylamino] pipéridine (composé B-8) A une solution de 0,36 g (1,0 mmoi) de 4- [ (4'-trif ! uorométhoxy-2- biphényl) carbonylamino]pipéridine (composé obtenu à la préparation 2) et 0,16 g (1,0 mmol) de 2-quinoléine carboxaldéhyde dans 10 ml de 1, 2-dichloroéthane, on ajoute sous courant d'azote 0,31 g (1,4 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium et on laisse agiter à température ambiante pendant 6 jours. On dilue au dichlorométhane, et on lave avec une solution saturée de NaHCO3. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient un solide que l'on purifie par chromatographie sur silice (élution avec un mélange AcOEt/CH2CI2/MeOH 9, 5/9, 5/1). La fraction principale est dispersée à l'éther diisopropylique pour donner 0,2 g (40%) du composé du titre : solide blanc. EXEMPLE 5 Préparation du 1- [ (6-méthoxy-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino] pipéridine (composé B-4) Un mélange de 0, 41 g (1, 1 mmol) du composé obtenu à la préparation 2, 0, 24 g (1, 7 mmol) de K2CO3, 0, 1 g de KI dans 20 ml de DMF est agité à température ambiante pendant 1 h. Puis on ajoute 0,29 g (1,1 mole) de 2- bromométhyl-6-méthoxy-quinoléine. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 7 h, puis laissé au repos pendant un week-end. Après concentration, lavage à l'eau, extraction à l'éther éthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient 0,5 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2CI2/MeOH 98/2). La fraction principale est dispersée à l'éther diisopropylique pour donner 0,31 g (53%) d'un solide blanc qui correspond au composé du titre. EXEMPLE 6 Préparation du 1- [3-pyridy) méthy)]-4- [ (4'-trif) uorométhoxy-2- biphényl) carbonylamino] pipéridine (composé B-1) Un mélange composé de 0,30 g (0,79 mmol) de 1- [3-pyridylméthyl]-4- [ (2- bromophényl) carbonylaminolpipéridine, 0,75 ml de diméthoxyéthane, 3,7 ml de dioxanne, 0,12 ml d'éthanol, 0,75 ml d'une solution aqueuse 2M de bicarbonate de sodium, 0,026 g de Pd (PPh3) 4 et 0,18 g (0,87 mmol) d'acide 4- trifluorométhoxyphénylboronique est chauffé sous azote à 80 C pendant 13,5 h. Après refroidissement et addition d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution saturée de NaCl et on laisse reposer une nuit. Après filtration et décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour donner une huile qui, après purification par chromatographie sur silice (élution avec un mélange AcOEt/CH2Cl2/MeOH 4, 5/4, 5/1) donne 0,15 g (41%) d'un solide qui correspond au composé du titre. EXEMPLE 7 Préparation du 1- [ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (2-biphényl)- carbonylamino] pipéridine (composé B-2) Etape a Préparation du 1-[(6-fluoro-2-quinolyl)méhyl]-4-[trifluorométhylcarbonylamino] pipéridine On chauffe à 80 C pendant 0, 5 h un mélange de 12, 1 g (61 mmol) de 4trifluoroacétamidopipéridine, 17 g (122 mmol) de K2CO3 et 1, 2 g de KI dans 300 ml de DMF. Après retour à température ambiante, on ajoute une solution de 18,1 g (75 mmol) de 2-bromométhyl-6-fluoroquinoléine dans 75 ml de diméthylformamide. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 2h, puis laissé agiter à température ambiante pendant la nuit, remis à chauffer pendant 6 h, et laissé agiter à température ambiante pendant le week-end. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et 500 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction au dichlorométhane, on lave les phases organiques à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient un produit brut que l'on purifie par filtration sur silice (éluant CHCis/MeOH 10/1). La fraction principale donne 15,3 g (71%) d'un solide beige qui correspond au composé du titre. RMN : (CDCb) 8 (ppm) : 1,49-1, 72 (2H, m) ; 1,97 (2H, m) ; 2,31 (2H, m) ; 2,88 (2H, m) ; 3, 81 (2H, s) ; 3, 88 (1H, m) ; 6, 12 (1H, m échangeable) ; 7, 31-7, 53 (2H, m) ; 7, 58 (1H, d, J=8, 44 Hz) ; 7, 96-8, 15 (2H, m). Etape b Préparation du 1-[ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4-amino-pipéridine A 24,8 g (69 mmol) du composé obtenu à l'étape a) dans 140 ml de monoglyme, on ajoute goutte à goutte pendant 0,5 h 100 ml de NaOH 1 N. Après une légère exothermie, le mélange est agité à température ambiante pendant 2h, puis concentré et repris par 100 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse est reprise par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques éthérées sont séchées sur sulfate de sodium, puis filtrées et concentrées pour donner un liquide marron foncé L1. La phase aqueuse est réextraite par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium, puis filtrées et concentrées pour donner un liquide marron foncé L2. Les eaux alcalines sont traitées avec 100 ml de NaOH 30%. Après extraction au dichlorométhane, séchage des phases organiques sur sulfate, filtration et évaporation, on obtient un liquide marron foncé L3. Les trois fractions L1, L2 et L3 sont combinées par redissolution dans CH2CI2, séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration pour donner un produit qui est ensuite purifié par filtration sur silice (éluant CHCI3/MeOH 2/1). La fraction principale donne 15,5 g (86%) d'une huile rouge orangé qui correspond au composé du titre. RMN : (CDCI3) 8 (ppm) : 1,30-1, 60 (4H, m) ; 1,79 (2H, m) ; 2,17 (2H, m) ; 2,68 (1H, m) ; 2,85 (2H, m, échangeable) ; 3,74 (2H, s) ; 7,32-7, 53 (2H, m) ; 7,61 (1H, d, J=9,71 Hz) ; 7,97-8, 14 (2H, m). Etape c) Préparation du 1-[(6-fluoro-2-quinolyl)mnéthyl]-4-[(2-biphényl)carbonyl- amino] pipéridine (composé B-2) Par mise en oeuvre d'un protocole opératoire identique à celui décrit cidessus à l'exemple 1, étape c), et à partir du composé obtenu à l'étape b) et de 2-carboxy-biphényle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 8 Préparation du 1-[ (2-quinolyl) méthyl]-4-[ (2-biphényl) carbonylamino]- pipéridine (composé B-6) A une solution de 0,36 g (1,3 mmoi) de 4- [ (2- biphényl) carbonylamino] pipéridine et 0,22 g (1,4 mmol) de 2-formylquinoléine dans 15 ml de 1, 2-dichloroéthane, on ajoute sous courant d'azote 0,39 g (1,7 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium et on laisse agiter à température ambiante pendant 4 jours. On lave avec une solution saturée de NaHCO3 et on extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient un solide que l'on purifie par chromatographie sur silice (élution avec un mélange AcOEt/CH2CI2/MeOH 4, 5/4, 5/1). La fraction principale est dispersée à l'éther diisopropylique pour donner 0,2 g (27%) du composé du titre. EXEMPLE 9 Analyse de l'inhibition de l'activité de la MTP L'inhibition de l'activité de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP) a été testée en utilisant le protocole opératoire suivant. L'inhibition de l'activité de la MTP par un composé peut être quantifiée par l'observation de l'inhibition du transfert d'un triglycéride marqué, d'une particule donneuse vers une particule acceptrice, en présence de MTP. La procédure de préparation de la MTP est basée sur la méthode de Wetterau et Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875 : 610). Quelques grammes de foie de hamster doré sont prélevés puis rincés plusieurs fois dans une solution de sucrose à 250 mM à 0 C. Toutes les étapes suivantes se déroulent à +4 C. Un homogénat à 50% dans du sucrose 250 mM est préparé avec un broyeur en téflon puis centrifugé 10 minutes à 10000 g à +4 oC. Le surnageant est alors centrifugé à 105000 g pendant 75 minutes à +4 C. Le surnageant est éliminé et le culot microsomial est repris dans 3 ml (par g de foie de départ) de tris/HCI 150 mM pH 8,0. Des fractions aliquotes de 1 ml sont conservées à-80 C jusqu'à utilisation. Après décongélation d'une fraction de microsomes (1 ml), 12 ml de tampons réfrigérés Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCI2 5 mM pH 7,4 et 1,2 ml de desoxycholate (0,54 % dans l'eau) sont ajoutés. Après 30 minutes d'incubation à +4 C sous légère agitation, la suspension est centrifugée à 105000 g pendant 75 minutes. Le surnageant contenant la MTP soluble est dialysé contre du tampon Tris/HCI 150 mM, NaCI 40 mM, EDTA 1 mM, azoture de sodium 0,02% pH 7,4 (5 fois un litre en 2-3 jours). La MTP est conservée à +40 C, stable au moins 30 jours et est utilisée telle quelle dans le test ; Les particules donneuses (liposomes) sont préparées à partir de 208 ut de L-phosphatidylcholine à 10 mg/ml dans le chloroforme et de 480 ut de [3H]triolèine à 0,5 mCi/ml dans le toluène. Après agitation, la solution est évaporée sous azote, reprise par 6 ml de tampon Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCI2 5 mM pH 7,4 et mise à incuber au bain à ultrasons 30 minutes à température ambiante. Les liposomes sont conservés à +4 C et soniqués à nouveau 10 minutes avant chaque utilisation. Les particules acceptrices sont des lipoprotéines de faible densité biotynylées (LDL-biot). Ces particules sont fournies par la société Amersham. Le mélange réactionnel est réalisé en plaques blanches Yz puits non traitées (Corning Costar) par l'addition, dans l'ordre, de : 5 ut de tampon HEPES 50 mM, NaCI150 mM, BSA 0,1% (w/v), azoture de sodium 0,05% (w/v), pH 7, 4 ; 5 ut de liposomes ; 5 ut de LDL-biot ; 5 u ! dans le DMSO de produits à tester ; 5 ut de MTP. Après 18-24 h d'incubation à 37'C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 100 ut de billes Amersham SPA (Scintillation Proximity Assay) couplées à de la steptavidine et la radioactivité est comptée à l'aide d'un Top Count (Packard) au moins 1 heure après. L'inhibition du transfert des triglycérides par un composé se traduit par une diminution de la radioactivité transférée. Le pourcentage d'inhibition pour un composé donné est déterminé par rapport à des contrôles qui ne contiennent pas de composés dans le mélange réactionnel. Les résultats sont exprimés en termes de Cl50, à savoir la concentration permettant une inhibition à 50% de la MTP. Ces résultats sont résumés dans le tableau 3 suivant pour quelques composés représentatifs de l'invention. TABLEAU 3 Ex. Ciso (nM) A-5 65 A-7 84 A-826 EXEMPLE 10 Analyse de la sécrétion d'apo B dans la lignée humaine de cellules HepG2 : L'activité d'un composé selon l'invention peut être évaluée en mesurant l'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules HepG2. Les cellules HepG2 (ECACC-numéro 85011430) sont utilisées comme modèle dans l'étude de la sécrétion hépatique in vitro de lipoprotéines (Dixon J. et Ginsberg H. -J. Lipid. Res.-1993, Res. -1993,3434 : 167-179). Les cellules HepG2 sont mises en culture dans du milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant du sérum foetal de veau à 10% (DMEM et FBS-Gibco) dans des plaques 96 puits en atmosphère de dioxyde de carbone 5% pendant 24 heures (confluence environ 70%). Les composés à tester sont dissous à 2 ou 10 mM dans le diméthyl sulfoxyde (DMSO). Des dilutions en série (1 : 3,16) sont faites dans le DMSO et sont ajoutées (1 : 200-Robot Multimek Beckman) dans le milieu de croissance (200 microlitres) puis finalement incubées pendant 24 heures dans les différents puits contenant les cellules HepG2. Le surnageant de culture de 24 heures dilué au 1 : 5 (phosphate buffer saline : PBS contenant 1% de sérum albumine bovine) est testé selon une méthode sandwich-ELISA spécifique de l'apo B humaine. Les résultats sont exprimés en termes de Cl50, à savoir la concentration assurant 50% d'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules Hep G2. Ces résultats sont réunis dans le tableau 4 ci-dessous pour quelques composés représentatifs de l'invention. TABLEAU 4 Ex. C ! 5o (nM) A-5 3 A-7 74 A-8 2 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : dans laquelle : Z représente biphényle éventuellement substitué en position 2', 3', 4', 5'et 6'par un ou plusieurs substituants choisis parmi trihalogénométhyle et trihalogénométhoxy ; Hét représente quinolyle, quinoxalyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, cyano, nitro, (C1C6) alkyle, (C6-C12) aryle, (C1-C6) alcoxy, hydroxy, (Ci-Ce) thioalcoxy, carboxy et (Ci-Ce) alcoxycarbonyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente 2biphényle éventuellement substitué. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Z représente 4'-trifluorométhyl-2-biphényle ; ou 4'-trifluorométhoxy-2- biphényle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Hét représentre 3-pyridyle, 2-pyridyle, 2-quinolyle, 2-quinoxalyle ou 4quinolyle, dans lesquels les noyaux pyridyl, quinoxalyle et quinolyle sont éventuellement substitués. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que pyridyl est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi méthyle, halogéno et méthoxy. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : '1- (3-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]- pipéridine ; fumarate de 1- (3-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; 'ma maléate de 1- (3-pyridylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; 'ch chlorhydrate de 1- (3-pyridylméthyl)-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; '1- (6-méthyl-2-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; * 1- (2-pyridylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; '1- [ (2-méthyl-3-pyridyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl)carbonylamino]-pipéridine ; '1- (2-quinolyméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; '1- (4-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; '1- (6-méthoxy-2-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; '1- (6-fluoro-2-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; . 1-[3-pyridyl méthyl]-4-[ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; . 1-[ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4-[ (2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; fu fumarate de 1- [ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhyl-2biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; maléate de 1- [ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifiuorométhyl-2biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; chlorhydrate de 1- [ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4- [ (4'-trifiuorométhyl-2biphényl) carbonylamino]-pipéridine ; chlorhydrate de 1- (2-quinolylméthyl)-4- [ (4'-trifluorométhyl-2-biphényl)carbonylamino] pipéridine ; chlorhydrate de 1-[ (4-quinolyl) méthyl]-4-[ (4'-trifluorométhyl-2-biphény1)carbonylamino]-pipéridine ; . 1-[ (6-fluoro-2-quinolyl) méthyl]-4-[4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)- carbonylamino]-pipéridine ; . 1-[ (6-méthoxy-2-quinolyl) méthyl]-4-[ (4'-trifiuorométhoxy-2-biphényl)carbonylamino]-pipéridine ; . 1-[ (4-quinolyl) méthyl]-4-[ ( 4'-trifluorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; . 1-[ (2-qu inoxalyl) méthyl]-4-[ ( 4'-trifluorométhyl-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; * 1- [ (2-quinolyl) méthyl]-4- [ (2-biphényl) carbonylamino] pipéridine ; '1- [ (6-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-4- [ (2-bipphényl) carbonylamino] pipéridine ; . 1-[ (2-quinolyl) méthyl]-4-[ (4'-trifiuorométhoxy-2-biphényl) carbonylamino]pipéridine ; '1- [ (2-méthy)-3-pyridyt) méthy !]-4- [ (4'-triftuorométhoxy-2-b ! phény !)carbonylamino] pipéridine ; '1- [ (6-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-4- [ (4'-trifluorométhoxy-2-biphényl)- carbonylamino] pipéridine. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 tel que défini à la revendication 1, comprenant la condensation d'une amine de formule : dans laquelle Hét est tel que défini à la revendication 1, avec un acide carboxylique de formule 111 : Z-CO-OH (III) dans lequel Z est tel que défini à la revendication 1, ou avec un dérivé activé dudit acide carboxylique. 8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 tel que défini à la revendication 1, comprenant la réaction d'un aldéhyde de formule IV : Hét-COH (IV) dans laquelle Hét est tel que défini pour la formule 1, avec une amine de formule VII : dans laquelle Z est tel que défini pour la formule 1 en présence d'un agent réducteur. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un triacyloxyborohydrure de métal alcalin. 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, comprenant la réaction d'un halogénure de formule VIII : Hét-CH2-Hal (VIII) dans laquelle Hét est tel que défini à la formule I, avec une amine de formule : dans laquelle Z est tel que défini à la formule 1. 11. Composé de formule II : dans laquelle Hét est tel que défini à la revendication 1 pour la formule I. 12. Composé de formule VI : dans laquelle Hét est tel que défini à la revendication 1 pour la formule I. 13. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients. 14. Composition selon la revendication 13 comme inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP). 15. Composition selon la revendication 13 comme inhibiteur de la sécrétion de l'apoprotéine B. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, destinée au traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et des dyslipidémies associées au diabète. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la sécrétion de l'apoprotéine B. 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de t'hypertrig ! ycéridémie, de l'hyperlipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et des dyslipidémies associées au diabète.