Brevet FR2814959A1 — publié le 20020412

NOUVEAU DISPOSITIF DE PULVERISATION POUR FORMES PHARMACEUTIQUES A BASE D'AGENT ANTI-INFLAMMATOIRE ET LES FORMES AINSI REALISEES La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la formulation pharmaceutique. Elle concerne plus spécifiquement des formes pharmaceutiques liquides contenant un agent anti-inflammatoire, susceptible d'être projetées par pulvérisation sur la zone ou la région nécessitant l'application d'un agent anti-inflammatoire. L'invention concerne spécifiquement un dispositif de pulvérisation pour préparations pharmaceutiques, qui consiste à répartir une solution à base d'agent anti-inflammatoire dans des bidons propres à la pressurisation, à saturer l'atmosphère existant au-dessus de la phase liquide par injection d'un gaz inerte non miscible à l'eau et à un alcanol, à placer au sommet du bidon une valve obturatrice comportant un bouton poussoir actionnant ladite valve. L'application de produits anti-inflammatoires s'effectue en général sous forme d'une crème, d'un gel, d'un liniment ou d'une pommade sur la zone enflammée. L'application de telles préparations ne nécessite pas de modalités particulières si ce n'est le massage de la région pour assurer un bon étalement de la composition et en outre pour en assurer la pénétration à travers l'épiderme. Cette pénétration nécessite en outre l'addition d'un promoteur qui facilite le passage de la préparation à travers l'épiderme. Sans cela, une fraction très faible de la préparation passe à travers la peau et il en résulte une perte considérable de préparation. L'étalement d'une pommade ou d'une crème sur une zone enflammée peut être douloureux en raison de la rubéfaction de cette zone et de la manipulation mécanique plus ou moins énergique rendue nécessaire. C'est pourquoi il est apparu souhaitable de procéder différemment à l'administration, par voie topique, des préparations destinées à être appliquées sur des zones articulaires ou tendineuses, douloureuses et/ou enflammées sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à des manipulations physiques. En conséquence il s'est avéré particulièrement intéressant de réaliser des compositions pressurisées à base d'agent anti-inflammatoire et de les pulvériser sur la zone à traiter à une pression suffisante pour que la préparation pulvérisée s'étale sur la totalité de la zone à traiter et pénètre au maximum dans le derme. L'agent anti-inflammatoire selon l'invention est un acide arylacétique et en particulier le Kétoprofène sous forme (R), sous forme (S) ou sous forme (RS). L'agent anti-inflammatoire peut être également sous forme de sel et notamment de sel de métal alcalin ou alcalinoterreux comme un sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Il peut être également sous forme de sel de base organique comme une amine, un aminoalcool, un aminoacide basique ou un sel d'ammonium quaternaire. Parmi ceux-ci on citera tout particulièrement les sels de diethylamin, de diethylaminoéthanol, de triethanolamine, de N-méthyl glucamin, de trométhamine, de trométhamol, de lysine, d'arginine, de N-méthyl benzylamine, de pipéridino éthanol, de pyrolidino éthanol, de N-méthyl pipérazine ou bien encore de cétyl pyridinium. Les sels avec une base organique présentent l'avantage d'être plus solubles dans les solvants organiques que les sels avec une base minérale et peuvent ainsi être plus aisément dissous en milieu organique. On peut également réaliser des solutions plus concentrées. Le solvant organique utilisé pour disperser ou dissoudre le principe actif est un alcanol et de préférence un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On pourra citer à cet égard le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, les n et i-butanols, le terbutanol, le néopentanol ou le n-hexanol. Ces alkanols peuvent être dilués par addition d'eau de manière à réaliser des véhicules hydroalcooliques comme de l'alcool éthylique à 50 % ou à 95 %, ou de l'isopropanol ou du terbutanol à 20 % d'eau. Le soluté peut être avantageusement additionné d'un agent de pénétration comme par exemple le solketal, l'azone, le méthylal, le monocaprylate de propylèneglycol (Caprisol 90), l'octyl-2 dodecanol ou le 2-n-nonyl 1, 3-dioxolane. La proportion d'agent de pénétration varie de 3 à 8 % de la composition totale et d'une manière davantage préférée de 4 à 6 % en poids. Le véhicule alcoolique est en outre additionné d'un agent épaississant comme par exemple un poly éthylène glycol et notamment un PEG 400 ou un PEG 600. Le pH du véhicule est légèrement acide (valeur 4, 5-5). On l'ajuste aux alentours de 5,5 par addition de la quantité minimale d'hydroxyde de sodium, tout en respectant les zones de pH compatibles avec la stabilité du principe actif et la durabilité de la suspension, en fonction des caractéristiques chimiques des autres ingrédients. En particulier l'utilisation de sels de Kétoprofène très basiques nécessite l'ajustement du pH à l'aide d'acides minéraux ou organiques. Le soluté à disperser peut avantageusement être additionné d'un parfum comme un produit aromatisant ou odoriférant. On pourra citer à cet égard l'essence de roses, l'essence de neroli, l'essence de petit-grain, l'essence de lavande, l'essence de lavandin, l'essence de thym, l'essence d'eucalyptus ou l'essence d'ylang-ylang, ainsi que des produits synthétiques comme la vetivone, la damascone, l'irone ou les ionones. Le produit aromatisant ou odoriférant est additionné en quantité de 0,05 à 1 % de la composition totale. Une quantité préférée s'échelonne de 0,1 à 0,6 %. L'angle de pulvérisation assuré par la valve du dispositif de pulvérisation varie entre 40 et 500. Il permet de couvrir à chaque projection une zone plus ou moins étalée. L'évaporation rapide du solvant organique assure un moindre écoulement de la préparation sur l'épiderme et une meilleure adhésion sur les zones traitées. La valve sert également de moyen de dosage. Une poussée sur le bouton-poussoir permet la délivrance d'un volume de solution variant de 0,2 à 0,8 ml et de préférence de 0,4 à 0,6 ml. Le volume projeté dépend de la pression gazeuse régnant dans le bidon pressurisé. La valve utilisée de préférence est celle commercialisée par la société Sofab. La concentration en principe actif dans la solution alcanolique s'échelonne de 1 à 10 % et de préférence de 2 à 5 %. De cette façon, chaque poussée permet la délivrance de 0,02 g à 0,8 g de principe actif. La pompe doseuse selon l'invention qui permet la pulvérisation comprend, outre la solution hydroalkanolique d'agent anti-inflammatoire, un corps plongeant dans le liquide à pulvériser, une poche doseuse surmontée d'un clapet de mesure, un corps de soutien de la poche doseuse, des coupelles symétriques en aluminium sur lesquelles reposent, symétriquement disposés, une partie obturatrice serrée contre la coupelle par un joint interne, ainsi que deux amortisseurs en élastomère, disposés de part et d'autre de l'axe de l'obturateur, et le corps du gicleur mobile dans le sens vertical maintenu en place par des ressorts, sur lequel vient se fixer la buse de pulvérisation. La valve est terminée par un embout légèrement arrondi sur lequel vient s'emboîter la valve doseuse. Les bidons de remplissage sont remplis sous atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote, l'hélium, l'argon, le protoxyde d'azote, le gaz carbonique ou un hydrocarbure. La pression exercée sur la valve doseuse fait descendre la tige du gicleur en contact avec le clapet de mesure de sorte que le liquide sous pression dans le tube plongeur pénètre dans le gicleur et est évacué par la valve dès que la pression se relâche. Le gicleur est en copolymère acétal. Le tube plongeur est en polyéthylène. Le tube plongeur présente une longueur de 4 à 5 mm et un diamètre de 0,15 à 0,20 mm. La figure 1 annexée montre une coupe du bidon pressurisé comportant la tige du gicleur (2), l'extrémité de la tige du gicleur (1), les deux amortisseurs symétriques (3) (3'), les supports de base de la tige du gicleur (4) encastrés dans le corps du gicleur (2) par un évidement (19) et reposant sur deux pivots (11) (11') montés sur un capot d'étanchéité (12). Ils sont assujettis au clapet de mesure (8) par deux ressorts (13) (13') fixés à leur extrémité inférieure sur un rebord (14) (14') du clapet. Le clapet (15) comporte en son centre un orifice (16) par lequel monte le liquide sous pression, contenu dans le bidon pressurisé (non figuré) par l'intermédiaire de la poche doseuse (9) en élastomère, fermée par un joint d'étanchéité (17) à sa base. Le tube plongeur (18) assure la montée du liquide (13) dans la poche doseuse (9) puis dans le corps du clapet (15). Après relâchement de la valve doseuse, le liquide redescend par le tube plongeur (18) dans le bidon pressurisé. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Soluté de Kétoprofène On dissout 5 g de Kétoprofène dans 80 g d'éthanol à 95-96 %. On ajoute 30 g de poly éthylène glycol 400 (commercialisé sous la dénomination Lutrol E 400). On ajoute avec précaution quelques gouttes de solution d'hydroxyde de sodium à 30 %, à la solution acide (pH 4,7) pour obtenir un pH de 5,5. On complète la solution avec de l'eau purifiée à 200 g. La solution est alors introduite dans des flacons sous pression de 15 ml. On ferme le flacon avec le gicleur et on injecte de l'azote jusqu'à ce que la pression gazeuse à l'intérieur s'élève à 7 bars. On place alors la valve que l'on sertit sur l'embout du gicleur. EXEMPLE 2 Soluté de Kétoprofène, sel de Trométhamine On dissout 6,65 g de sel de Trométhamine de Kétoprofène dans 80 g d'éthanol à 50 %. On ajoute 12 g de poly éthylène glycol 400 et on ajuste le pH du milieu à 5,5 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 %. On complète la solution à 200 g avec de l'eau de roses. On répartit après homogénéisation la solution hydroalcoolique dans des flacons pressurisés de 15 ml. On obture le flacon par insertion du gicleur monté sur le tube plongeur. On injecte de l'azote jusqu'à ce que la pression interne s'élève à 7 bars. On dispose alors la valve que l'on sertit sur l'embout du gicleur. EXEMPLE 111 Soluté de Kétoprofène avec agent pénétrant On prépare une solution prête à la pulvérisation, de formule : - Kétoprofène 2, 5 % - Lutrol E 400 10% - Huile essentielle de Lavandin 0, 1 % - Solkétal 5% - Alcool 95-96 % 40 % - Eau purifiée qsp 100% - Hydroxyde de sodium à 30 % qsp pH 5, 5 La solution est répartie après homogénéisation dans des flacons pressurisés de 15 ml. On ferme le flacon avec le gicleur et on injecte de l'azote jusqu'à ce que la pression gazeuse à l'intérieur s'élève à 7 bars. On place alors la valve que l'on sertit sur l'embout du gicleur. Les compositions selon l'invention trouvent une utilisation dans le traitement des phénomènes douloureux ou inflammatoires de l'appareil locomoteur notamment en cas de tendinites ou dans la traumatologie. REVENDICATIONS 1. Dispositif de pulvérisation des compositions pharmaceutiques à action anti- inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, outre une solution hydroalkanolique d'agent anti-inflammatoire, un bidon pressurisé comprenant un corps plongeant dans le liquide à pulvériser, une poche doseuse surmontée d'un clapet de mesure, un corps de soutien de la poche doseuse, des coupelles symétriques en aluminium sur lesquelles reposent, disposés symétriquement, un moyen d'obturation serré contre la coupelle par un joint interne ainsi que deux amortisseurs en élastomère, disposés de part et d'autre de l'axe de l'obturateur et le corps du gicleur, mobile dans le sens vertical, maintenu en place par des ressorts, sur lequel vient se fixer la buse de pulvérisation. 2. Dispositif de pulvérisation de compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé d'un bidon pressurisé comportant la tige d'un gicleur (2), l'extrémité de la tige du gicleur (1), deux amortisseurs symétriques (3) (3'), des supports de base de la tige du gicleur (4) encastrés dans le corps du gicleur (2) par un évidemment (19) et reposant sur deux pivots (11) (11') montés sur un capot d'étanchéité (12), assujettis au clapet de mesure (8) par deux ressorts (13) (13') fixés à leur extrémité inférieure sur un rebord (14) (14') du corps du clapet (15), celui-ci comportant en son milieu un orifice (16) par lequel monte le liquide sous pression contenu dans le bidon pressurisé par l'intermédiaire d'une poche doseuse (9) en élastomère fermée par un joint d'étanchéité (17) à sa base, et qui comporte un tube plongeur (18) qui assure la montée du liquide (13) dans la poche doseuse (9) puis dans le corps du clapet (15). 3. Dispositif de pulvérisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'en relâchant la pression sur le gicleur assujetti à l'extrémité de la tige du gicleur (2), le liquide redescend par l'intermédiaire de l'orifice (16) du tube plongeur (18), dans le bidon pressurisé et permet ainsi une nouvelle utilisation. 4. Dispositif de pulvérisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel la pression interne est assurée par injection d'un gaz inerte. 5. Dispositif de pulvérisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le gaz inerte est de l'azote, du protoxyde d'azote, du gaz carbonique ou un hydrocarbure. 6. Dispositif de pulvérisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le gaz inerte est présent sous une pression réglée de préférence à 7 bars. 7. Dispositif de pulvérisation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la valve utilisée permet la délivrance d'un volume de solution variant de 0,2 ml à 0,8 ml soit 0,02 g à 0,8 g de principe actif en fonction de la pression gazeuse régnant dans le bidon pressurisé. 8. Dispositif de pulvérisation selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'angle de pulvérisation assuré par la valve obturatrice varie entre 40 et 50 .