Brevet FR2820745A1 — publié le 20020816

L'invention se rapporte à de nouveaux procédés de préparation de la 7alpha-hydroxydéhydroépiandrostérone de formule (1) : La 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone (7a-OH-DHEA) est un dérivé bien connu dans la littérature scientifique ; on peut notamment citer les documents suivants : - FR-A1-2771 105 ; - WO-A1-94/03176 et WO-A1-92/03925. Chacun des documents précités rapporte un procédé de synthèse de la 7a-OH-DHEA. Le document FR-A1-2 771 105 décrit un procédé pour la préparation de la 7a-OHDHEA en une étape à partir de la déhydroépiandrostérone (DHEA) en utilisant un champignon : Fusarium moniliforme. Ce procédé de bioconversion permet la transformation directe de la DHEA en son dérivé 7-alpha-hydroxylé avec un rendement de 79%. Ce procédé permet la préparation en une seule étape de la 7a-hydroxy-DHEA, mais il utilise le Fusarium moniliforme qui est un champignon microscopique phytopathogène. Ce champignon s'attaque au maïs, au sorgho (voir notamment un document publié sur Internet sur le site : http ://pested. unl. edu/catmans/fum. skp/fumchp8. htm). En outre, Fusarium moniliforme sécrète des toxines oncogènes qui peuvent se révéler très dangereuses pour l'homme (voir notamment un document publié sur Internet sur le site : http ://www. hsafety. unc. edu/Manuals/LabManual/app7a. htm). Les documents WO-A1-94/03176 et WO-A1-92/03925 décrivent un procédé par voie chimique en 4 étapes, pour la préparation de la 7a-OH-DHEA à partir de la 3-0-acetyl- DHEA. La première étape de ce procédé permet l'obtention de la 3-0-acétyl-7-Bromo-DHEA à partir de la 3-0-acétyl-DHEA (produit de départ commercial) par traitement avec un agent bromant. Le mélange d'isomères 3-0-acétyl-7-Bromo-DHEA obtenu est instable et doit être rapidement utilisé dans la suite du procédé. Dans une seconde étape, le mélange racémique d'isomères 7a-Bromo et 7ss-Bromo est équilibré de manière à obtenir l'isomère 7a-Bromo (isomère thermodynamiquement le plus stable) sous forme majoritaire. Après équilibration, la 3-0-acétyl-7-Bromo-DHEA traitée avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acétate d'argent permet l'obtention du 3-0-acétyl-7a-O-acétyl- DHEA. Le 3-0-acétyl-7a-0-acétyl-DHEA traité par du carbonate de sodium (Na2C03) dans un mélange constitué d'eau et de méthanol donne la 7a-OH-DHEA qui est alors purifiée par cristallisation. Ce procédé de synthèse en 4 étapes présente l'inconvénient majeur de nécessiter une étape de bromation (deuxième étape) non stéréosélective, qui conduit à des intermédiaires bromés instables. En outre, le procédé nécessite une étape d'équilibration, qui permet d'obtenir l'isomère thermodynamique (7a-Bromo-3-0-acétyl- DHEA) de manière prédominante. L'étape d'équilibration telle que décrite dans les documents WO-A1-94/03176 et WO-A1-92/03925 est ambiguë car la proportion relative des isomères 7a-et 7p-Bromo-3-0-acétyl-DHEA obtenue après équilibration n'est pas précisée. Il est également à noter que le procédé décrit ne rapporte pas de rendement obtenu et ne précise pas la pureté optique de la 7a-OH-DHEA qui est obtenue, ce composé étant seulement documenté par son point de fusion après recristallisation (192-193OC). En outre, les conditions de désacétalisation qui sont rapportées dans l'art antérieur ne permettent pas d'obtenir de manière satisfaisante la 7a-OH-DHEA à partir de la 3-0- acéty)-7a-OH-DHEA. Ces conditions consistent : - soit en une méthode classique de saponification en utilisant de la soude en milieu aqueux, - soit en une méthode décrite dans les documents WO-A1-94/03176 et WO-A1- 92/03925 et consistant en une réaction de double désacétalisation de la 3-0-acétyl- 7 -O-acétyl-DHEA par traitement avec du carbonate de sodium dans un mélange constitué d'eau et de méthanol. Ces méthodes, appliquées à la réaction de désacétalisation de la 3-0-acétyl- 7 -O-acétyl- DHEA ou de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA, conduisent à des mélanges de produits dans lesquels on retrouve majoritairement la 7a-OH-DHEA. En effet, les conditions réactionnelles utilisées ne sont pas adaptées et conduisent à la formation de produits de décomposition comprenant notamment ceux issus de la déshydratation de l'alcool en position 7 de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA. On comprend donc l'intérêt de mettre en oeuvre des procédés permettant la préparation de la 7a-OH-DHEA de manière simple, rapide avec des rendements industriellement acceptables et présentant une diastéréosélectivité ne nécessitant pas d'étape d'équilibration ou d'élimination du diastéréoisomère minoritaire (7p-OH), les procédés présentant de plus l'avantage de ne pas faire intervenir de microorganisme phytopathogène et/ou oncogène. En outre, les procédés suivant la présente invention présentent également l'avantage de comporter une réaction de désacétalisation permettant d'obtenir la 7a-OH-DHEA à partir de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA dans des conditions satisfaisante sans formation de produits de décomposition. C'est le but de la présente invention qui a pour objets de proposer de nouveaux procédés de synthèse de la DHEA. L'un des procédés de synthèse suivant l'invention est un procédé en 3 étapes qui permet d'obtenir la 7a-OH-DHEA à partir de la 3-0-acétyl-DHEA. La figure 1 illustre le procédé de synthèse en 3 étapes de la 7a-OH-DHEA suivant l'invention. Ce procédé consiste essentiellement à réaliser une réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA de formule (2), puis à réduire la 3-0-acétyl-7-oxo- DHEA de formule (3) de manière régiosélective et diastéréosélective en utilisant le L-Selectride&commat; comme agent réducteur, une déprotection finale par trans-estérification de l'acétate de 7a-hydroxy-DHEA de formule (4) conduisant à la 7a-OH-DHEA de formule (1). Ainsi, le premier objet de l'invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7aOH-DHEA de formule (1) suivante : à partir de la 3-0-acétyl-déhydroépiandrostérone, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA ; (ii) réduction régiosélective et diastéréosélective de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA en utilisant le L-Selectride&commat; comme agent réducteur ; (iii) réaction de déprotection par trans-estérification de la 3-0-acétyl 7a-hydroxy DHEA ; Selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée selon une méthode décrite dans le document Tetrahedron Letters, 1997,38, 119-122, qui a été modifiée. Ce document décrit une méthode d'oxydation allylique par un peroxyde en présence de sel de cuivre comme catalyseur sur des squelettes stéroïdiens. Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, de préférence choisi parmi l'acétonitrile, le cyclohexane, le benzène, le méthanol, l'éthanol ou le terf-butanol, avantageusement l'acétonitrile ; b) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,005 et 0,1 équivalents de cuivre, de préférence 0,01 équivalents, de préférence sous forme de sel de cuivre, par exemple choisi parmi le iodure de cuivre (Cul), le bromure de cuivre (CuBr), le chlorure de cuivre (CuCI), le chlorure de cuivre Il (CuCI2), avantageusement Cul ; c) refroidir le milieu réactionnel à une température comprise entre-10 et 10oC, avantageusement comprise entre 5 et 10 C ; d) ajouter goutte à goutte entre 5 et 10 équivalents, de préférence 6 équivalents de peroxyde organique ou minéral, de préférence organique, par exemple choisi parmi les alkyls hydroperoxyde, avantageusement le t-butyl hydroperoxyde (t-BuOOH) ; e) laisser la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et agiter pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, de préférence 2h ; chauffer à une température comprise entre 40 et 80oC, de préférence entre 50 et 70oC, avantageusement à 50oC, pendant une durée comprise entre 4 et 72h, de préférence entre 16 et 24h, avantageusement pendant 20h ; g) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3) à 10% ; h) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, par exemple choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane, de préférence le diéthyléther, puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution aqueuse saturée en NaHCO3, et éventuellement avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (NaCI) ; i) sécher les phases organiques et les évaporer à sec sous vide ; j) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles. Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée selon une méthode décrite dans les documents WO 92/03925 et WO 94/03176, qui a été modifiée. Ces documents décrivent une méthode d'oxydation allylique de la 3-0-acetyl- DHEA par un mélange d'anhydride d'acide, d'acide acétique et d'acétate de sodium en présence de trioxyde de chrome (CrO3). Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer un mélange constitué de 3-0-acétyl-DHEA ; d'anhydride d'acide, en quantité de préférence comprise entre 3 et 20 équivalents, avantageusement 11 équivalents ; d'acide acétique, en quantité de préférence comprise 20 et 120 équivalents, avantageusement 66 équivalents ; d'acétate de sodium, en quantité de préférence comprise 1 et 5 équivalents, avantageusement 3 équivalents ; b) placer sous agitation le milieu réactionnel et chauffer à une température comprise entre 40 et 60oC, de préférence entre 56 et 58 C ; c) ajouter entre 1 et 10 équivalents d'un oxyde, de préférence entre 2 et 6 équivalents, avantageusement 3,5 équivalents, l'oxyde pouvant être choisi parmi un oxyde de chrome, de manganèse, de sélénium ou de magnésium, de préférence c'est un oxyde de chrome, avantageusement le trioxyde de chrome (CrO3) ; d) maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, de préférence pendant 1h à une température comprise entre 40 et 60oC, de préférence entre 56 et 58 C ; e) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter, sous agitation, à une solution constituée d'eau et de glace ; filtrer le précipité obtenu puis le laver plusieurs fois à l'eau ; g) sécher le résidu et éventuellement le purifier suivant des méthodes usuelles, de préférence le produit est recristallisé. Selon l'invention, une troisième forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée suivant une méthode décrite dans le document WO 98/50409, qui a été modifiée. Ce document décrit une méthode d'oxydation allylique en utilisant un périodate d'un métal alcalin et un hydroperoxyde d'alkyle. Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-DHEA de formule (2) dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique, de préférence choisi parmi l'acétone, l'heptane, l'acétonitrile, le tert-butanol, la pyridine, l'éther de pétrole, l'hexane, l'isooctan ou le cyclohexane, avantageusement dans un mélange constitué d'acétone et d'heptane, très préférentiellement dans un rapport 1/1 ; b) ajouter entre 10 et 15 équivalents d'hydroperoxyde d'alkyle, avantageusement le t- butyl-hydro peroxyde, préférentiellement à 70 ou 80% dans l'eau ; c) agiter à température ambiante et ajouter entre 1 et 5 équivalents, de préférence 3 équivalents, de périodate de métaux alcalins, avantageusement le périodate de sodium (NaIO4) ; d) ajouter de l'eau en une quantité suffisante pour permettre une solubilisation totale du périodate dans le milieu réactionnel, avantageusement entre 10 et 50% en volume, préférentiellement entre 15 et 40% en volume, très préférentiellement entre 20 et 30% en volume ; e) ajouter entre 1 et 5 équivalents, de préférence 3 équivalents, d'une base organique, de préférence de la pyridine ou une base faible inorganique, de préférence choisie parmi les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins, avantageusement le bicarbonate de sodium ; agiter la solution pendant une durée comprise entre 8 et 48 h, de préférence pendant 14h à température ambiante ; g) diluer le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane, du chloroforme ou du diéthyléther, préférentiellement de l'acétate d'éthyle ; h) laver plusieurs fois le mélange avec une solution aqueuse de sulfate sodium, puis avec de l'eau ; i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation. Selon l'invention, une forme préférée d'exécution de la réduction de l'énone de la 3-0- acétyl-7-oxo-DHEA de formule (3) obtenue à l'étape précédente peut être réalisée de manière régiosélective et diastéréosélective, sans protection préalable du carbonyl en position 17, en utilisant comme agent réducteur le L-Selectride# ou Lithium tri-secbutylborohydride (LiB[CH (CH3) C2HshH), suivant une méthode décrite dans le document Steroids, 1998,63, 454-458 qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution de 3-O-acétyl 7-oxo DHEA dans un solvant polaire organique anhydre choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), le benzène ou le diéthyléther, de préférence le THF ; b) refroidir la solution à une température comprise entre -90 et -10oC, de préférence entre -80 et -60oC, avantageusement à -78OC ; c) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,9 et 1,1 équivalents de L-Selectride&commat;, de préférence entre 0,95 et 1,05, avantageusement 1 équivalent ; d) agiter la solution à une température comprise entre -90 et -10oC, de préférence entre -80 et -60oC, avantageusement à - 78OC pendant une durée comprise entre 1 et 10h, de préférence pendant 5h ; e) porter la température du milieu réactionnel à une température comprise entre-10 et 10oC, de préférence à 0 C ; ajouter une solution aqueuse de soude (NaOH), de préférence à une concentration comprise entre 1 et 10M, avantageusement 6M, puis une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (H202), de préférence à 30 à 50%, avantageusement à 30%, et agiter à température ambiante ; g) diluer le milieu réactionnel dans un solvant polaire organique choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le dichlorométhane, de préférence le diéthyléther ; h) laver plusieurs fois par lavage aqueux acides, de préférence avec au moins une solution aqueuse à l'acide citrique à 5%, puis lavage avec au moins une solution aqueuse basique, de préférence avec une solution de bicarbonate de potassium (KHCO3) saturé puis lavage avec au moins une solution aqueuse neutre ; i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. Selon l'invention, une forme préférée d'exécution de la troisième et dernière étape du procédé de l'invention est une déprotection finale qui permet d'obtenir la 7a-OH-DHEA de formule (1) à partir de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA de formule (4) obtenue à l'étape précédente, par une réaction de trans-estérification en utilisant un alkolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant. La réaction de trans-estérification qui est utilisée dans le procédé de l'invention consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA dans un solvant alcoolique choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert-butanol, de préférence le méthanol ; b) ajouter entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1,5 et 3 équivalents, avantageusement 1 équivalent d'un alkolate de métal alcalin, l'alkolate étant choisi de préférence parmi l'éthanolate, le tert-butanolate ou le méthanolate, avantageusement le méthanolate, le métal alcalin étant choisi de préférence parmi le lithium, le sodium ou le potassium, avantageusement le sodium ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0, 5 et 12h, de préférence entre 1h et 5h, avantageusement pendant 2h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant choisi de préférence parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, et avantageusement le dichlorométhane ; e) sécher la phase organique est puis l'évaporer à sec ; éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie. Selon l'invention, par atmosphère inerte, on entend l'argon ou l'azote et par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 oC. Les méthodes de purification pouvant éventuellement être mises en oeuvre à la fin de chacune des étapes des procédés suivant l'invention sont réalisées selon des méthodes classiques utilisées en synthèse organique. Comme mentionné précédemment, la réaction de réduction de la 3-0-acétyl-DHEA par le L-Selectride&commat; est diastéréosélective : le diastéréoisomère obtenu sélectivement est la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA. En revanche, la réaction de réduction de la 3-0-acétyl-DHEA par le L-Setectride peut générer une quantité non négligeable de produit réduit en position 7 et 17. Ce produit secondaire peut être facilement éliminé, par exemple par chromatographie, à ce stade ou après la réaction finale de transestérification. Cependant, afin d'éviter la formation du produit réduit en position 7 et 17, le procédé de préparation de la 7a-OH-DHEA suivant la présente invention peut en outre comprendre des étapes alternatives de protection puis de déprotection du carbonyl en position 17. Dès lors, le procédé de synthèse de l'invention est un procédé en 5 étapes qui permet d'obtenir la 7a-OH-DHEA à partir de la 3-0-acétyl-DHEA. Ce procédé de synthèse en 5 étapes comprend deux étapes de protection et de déprotection du carbonyl en position 17, en plus des 3 étapes du premier procédé. Les mêmes conditions réactionnelles mises en oeuvre dans les étapes du procédé en 3 étapes selon l'invention, sont reprises dans le procédé en 5 étapes et appliquées aux dérivés intermédiaires de la DHEA dont le carbonyl en position 17 est protégé. Ce procédé consiste essentiellement à protéger le carbonyl en position 17 de la 3-0acétyl-DHEA de formule (2), puis à réaliser une réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA protégée en position 17, puis à réduire la 3-0-acetyl-7oxo-DHEA protégée en position 17 de manière diastéréosélective en utilisant le L-Selectride&commat; comme agent réducteur, puis à déprotéger le carbonyl en position 17 de ) a 3-0-acéty)-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17. Une réaction finale de transestérification de la 3-0-acetyl 7a-hydroxy-DHEA de formule (4) conduit à la 7a-OHDHEA de formule (1). Le second objet de la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone de formule (1), à partir de la 3-0-acetyl- déhydroépiandrostérone, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction de protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA ; (ii) réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA protégée en position 17 ; (iii) réduction diastéréosélective de la 3-0-acétyl- 7 -oxo-DHEA protégée en position 17, avec le L-Selectride comme agent réducteur ; (iv) réaction de déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy- DHEA protégée en position 17 ; (v) réaction déprotection par trans-estérification de la 3-0-acetyl 7a-hydroxy-DHEA. Selon ce procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone, les étapes (ii), (iii) et (v) sont réalisés selon l'un quelconque des procédés décrits précédemment dans le procédé de préparation en 3 étapes. La protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA peut être réalisée suivant des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique et bien connues de l'homme du métier comme par exemple celles décrites dans le document Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Wiley Interscience). Selon l'invention, le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA peut être protégé sous forme d'acétal cyclique ou non cyclique, de dithio acétal cyclique ou non cyclique, de monothio acétal, de cyanohydrine 0-substituée, d'hydrazone substituée, d'imine, d'énamine, d'imidazolidine ou de benzothiazole. Avantageusement, le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA peut être protégé sous forme d'acétal cyclique ou non cyclique, de dithio acétal cyclique ou non cyclique d'imine, d'énamine ou d'imidazolidine. Selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA, peut être réalisée en protégeant le carbonyl en position 17 sous forme d'acétal cyclique suivant une méthode décrite dans le document Synth. Comm. 1995,25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution constituée de 3-0-acétyl-DHEA de formule (2), un diol, de préférence d'éthylène glycol et un excès de desséchant, de préférence choisi parmi le tamis moléculaire ou l'orthoformiate d'éthyle, de préférence l'orthoformiate d'éthyle, avantageusement dans un rapport respectif de 1 mmol/3 ml/2 ml ; b) ajouter une quantité catalytique de proton ayant avantageusement comme source l'acide paratoluènesulfonique ou des résines échangeuses d'ions ; c) agiter le mélange à une température comprise entre 30 et 60 OC, de préférence à 40 C pendant une durée comprise entre 1 et 8h, de préférence à 3h ; d) amener la température du milieu réactionnel à température ambiante ; e) ajouter une solution aqueuse de NaHCO3 ; extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou le diéthyléther, de préférence avec du dichlorométhane ; g) laver la phase organique, la sécher puis l'évaporer à sec ; h) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par chromatographie sur gel de silice. Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA, peut être réalisée en protégeant le carbonyl en position 17 sous forme d'acétal cyclique suivant une méthode de distillation azéotropique décrite dans le document Synth. Comm. 1995,25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) porter à reflux un mélange constitué de 3-0-acetyl DHEA de formule (2), d'éthylène glycol et d'acide paratoluènesulfonique (pTsOH) en solution dans du benzène, de préférence dans un rapport respectif de 1 mmol/5 ml/0, 1 mmol/20 ml, dans un montage permettant de réaliser une distillation azéotropique, de préférence équipé d'un Dean-Stark ; b) chauffer à une température comprise entre 80 et 100oC, de préférence à reflux du benzène, pendant une durée comprise entre 4 et 48h, de préférence pendant 24h ; c) laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante ; d) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; e) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation. Les méthodes de déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy- DHEA protégée en position 17 peuvent être réalisées suivant des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique et bien, connues de l'homme du métier comme par exemple celles décrites dans le document Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Wiley Interscience). Ainsi, selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, peut être réalisée suivant une méthode décrite dans le document Steroids 1996, 61, 453-460, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant miscible à l'eau, de préférence de l'acétone, de préférence dans un rapport 1/1 en volume ; b) ajouter de l'acide paratoluènesulfonique (p-TsOH), de préférence 1 équivalent ; c) agiter la solution pendant une durée comprise entre 4 et 48h, préférentiellement 24h à température ambiante ; d) évaporer sous vide le solvant miscible à l'eau ; e) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou du diéthyléther, avantageusement l'acétate d'éthyle, puis laver plusieurs fois avec de l'eau ; sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; g) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation. Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, peut être réalisée suivant une méthode décrite dans le document Steroids 1996, 61, 453-460, qui a été modifiée. Ainsi, selon cette autre forme préférée de l'invention, le carbonyl en position 17 de la 3- O-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, est déprotégé suivant une méthode décrite dans le document Synth. Comm. 1995,25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution constituée de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, correspondant avantageusement à la 1, 3-dioxolane ou à la 1, 3-dioxane, dans un solvant organique choisi parmi le benzène, le chloroforme ou le dichlorométhane, préférentiellement du chloroforme ; b) ajouter du sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice en une quantité comprise entre 2 et 4g, de préférence 2,5g par mmol de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 à 48h, de préférence entre 2 et 20h, avantageusement 6h à une température comprise entre 20 et 80OC, de préférence entre 50 et 70OC, avantageusement à 60OC ; d) filtrer la silice et concentrer à sec ; e) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation. L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants qui décrivent les différentes étapes du procédé suivant l'invention. Exemple 1 : Synthèse de la 7a-OH-DHEA en 3 étapes Synthèse de la 3-0-acétyt-7-oxo-DHEA de formule (3) Méthode 1 : On prépare une solution de 10g de 3-0-acétyl-DHEA dans 200ml d'acétonitrile. On ajoute sous atmosphère inerte 60 mg de Cul. On refroidit la solution entre 5 et 10 C et on ajoute goutte à goutte 19,6 ml de t-BuOOH à 80%. A la fin de l'addition, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on agite pendant 2h, puis on chauffe à 50 C pendant 20h. On refroidit ensuite le milieu réactionnel et on le verse sur 300g de solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3) à 10%. On extrait 3 fois avec de le diéthyléther puis on lave la solution organique avec une solution de NaHCO3 saturée, puis une solution de chlorure de sodium (NaCl) saturée. Après séchage et évaporation à sec, on obtient le produit brut sous forme de solide. Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/hexane. - Point de fusion : 1900-192OC ; - Rendement : 91% ; - [a] d =-760 (méthanol) ; - 1H RMN et spectrométrie de masse conforme. Méthode 2 : On prépare une solution constituée par un mélange de 6,5 ml d'anhydride acétique (Ac2O), 23 ml d'acide acétique (AcOH), 1,7g d'acétate de sodium (AcONa) et 2g de 3O-acétyl-DHEA. On agite et on chauffe le milieu réactionnel entre 56 et 58OC. On ajoute ensuite 2g de trioxyde de chrome (CrO3) pendant 30 minutes en maintenant la température constante entre 56 -58 C. La solution est agitée à cette température pendant 1h après la fin de l'addition, puis refroidie et lentement ajoutée (tout en agitant) à une solution de 600 ml d'eau glacée. On filtre le précipité, que l'on lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de couleur verte. On sèche sous vide avec du dipentaoxyde de phosphore (pos), et on recristallise dans le méthanol pour obtenir le produit de formule (3) sous forme de solide. - Point de fusion : 191-192 C ; - Rendement : 50-70% Synthèse de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA de formule (4) On prépare une solution de 300mg de 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA dans 20ml THF anhydre que l'on refroidit à-78 C. On ajoute goutte à goutte et sous atmosphère inerte 0,78 ml de L-Selectride&commat; commercialisé par la Société Aldrich (1M dans le THF). La solution est agitée à -78OC pendant 5h. Le milieu réactionnel est amené à 0 C et on ajoute 0,9 ml d'une solution de NaOH (6M), puis 0,9 ml de H202 (30%) et on agite 30 minutes à température ambiante. On dilue dans 120 ml de diéthyléther. Après plusieurs lavages aqueux acides (acide citrique 5%), basiques (KHCO3 saturé) et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu comprend la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA (diastéréoisomère obtenu sélectivement) et environ 10% du produit réduit en position 7 et 17. Le diastéréoisomère 7} 3-OH n'a pas été identifié dans le mélange. Le résidu est purifié par chromatographie pour conduire à la 3-O-acétyl-7&alpha;-OH-DHEA sous forme solide. - Rendement = 70 % ; -'H RMN et spectrométrie de masse conforme. Synthèse de la 7a-OH-DHEA de formule (1) On prépare une solution de 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA dans du méthanol. On ajoute 1 équivalent molaire de méthanolate de sodium (MeONa) et on agite pendant une durée comprise entre 3 à 12h. On évapore le méthanol, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie pour conduire à la 7a-OH-DHEA sous forme solide. - Rendement : 70% ; -[&alpha;]d = -66 (méthanol); - Point de fusion : 172-173OC ; - 1H RMN et spectrométrie de masse conforme. Exemple 2 : Synthèse de la 7a-OH-DHEA en 5 étapes Synthèse de la 3-0-acétyl-17, 17-éthylènedioxy-DHEA On prépare une solution de 1 mmol de 3-0-acetyl DHEA dans 3ml d'éthylène glycol et 2ml d'orthoformiate d'éthyle. On ajoute une quantité catalytique de p-TsOH et on agite à 40 C pendant 3h. On refroidit à température ambiante et on ajoute une solution de NaHCO3 à 10%. On extrait 3 fois avec du dichlorométhane puis on lave la solution organique avec une solution de NaCI saturée. Après séchage et évaporation à sec on obtient le produit brut sous forme de solide. Le résidu est purifié sur gel de silice (EtOAC/Hexane, 17/83). - Rendement : 77% ; - Point de fusion = 135-137OC (MeOH). Synthèse de la 3-0-acétyl-7-oxo-17, 17-éthylènedioxy-DHEA On prépare une solution de 374mg de 3-0-acétyl-17, 17-éthylènedioxy-DHEA dans 3,5 ml d'acétone et 3,5 ml d'heptane. On ajoute 2ml de t-butyl hydroperoxyde (70% dans l'eau) et on agite à température ambiante pendant 15 minutes, après lesquelles on ajoute du Nua104 (650 mg), de l'eau (0,9 ml) et du bicarbonate de sodium (55 mg). Cette solution est ensuite agitée pendant 14h à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (10ml), et lavée avec de l'eau, puis 2 fois avec une solution aqueuse de sulfate de sodium à 15%, puis de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient le produit brut sous forme solide, qui est recristallisé dans du méthanol. - Rendement : 67% ; - Point de fusion : 182-183OC (MeOH) Synthèse de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-17, 17-éthylènedioxy-DHEA On prépare une solution de 800mg de 3-0-acétyl-7-oxo-17, 17-éthylènedioxy-DHEA dans 20ml de THF anhydre que l'on refroidit à -78OC. On ajoute goutte à goutte et sous atmosphère inerte 2 ml de L-Selectride&commat; (1M dans le THF). La solution est agitée à- 78 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est porté à 0 C et on ajoute 0,9 ml d'une solution de NaOH (6M), puis 2,25 ml de H202 (30%) et on agite 30 minutes à température ambiante. On dilue dans 120 mi de diéthyléther. Après plusieurs lavages acides (acide citrique 5%), basiques (KHC03 saturé) et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu, dans lequel le diastéréoisomère 7ss-hydroxy n'a pas été identifié, est purifié par chromatographie pour conduire à la 3-0-acétyi-7a-hydroxy-17, 17- éthylènedioxy-DHEA sous forme solide, que l'on purifie sur gel de silice (EtOAc/ Hexane : 35/65). - Rendement = 75 %. - Point de fusion : 170-171 C Synthèse de la 3-O-acétyl-7&alpha;-OH-DHEA de formule (4) On prépare une solution de 1 mmol de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-17, 17-éthylènedioxy- DHEA dans un mélange acétone/eau (dans un rapport 1/1 en volume) et on ajoute le p-TsOH (1 équivalent). La solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Puis l'acétone est évaporé sous vide. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie et recristallisé. - Rendement : 95% ; - Point de fusion : 168-169OC (acétone/hexane) REVENDICATION 1. Procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone de formule (1) suivante : à partir de la 3-0-acétyl-déhydroépiandrostérone, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA ; (ii) réduction régiosélective et diastéréosélective de la 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA en utilisant le L-Selectride comme agent réducteur ; (iii) réaction de déprotection par trans-estérification de ! a 3-0-acéty !-7a-hydroxy DHEA. 2. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvants organique, b) ajouter entre 0,005 et 0,1 équivalents de cuivre, c) refroidir le milieu réactionnel à une température comprise entre-10 et 10 C, d) ajouter entre 5 et 10 équivalents de peroxyde organique ou minéral, e) laisser remonter la température du milieu réactionnel à température ambiante et agiter pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, chauffer à une température comprise entre 40 et 80oC, pendant une durée comprise entre 4 et 72h, g) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution aqueuse alcaline, h) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, i) laver les phases organiques avec une solution aqueuse alcaline puis éventuellement avec une solution aqueuse saturée en NACI, j) sécher et évaporer à sec sous vide les phases organiques, k) éventuellement purifier le résidu. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le solvant organique est choisi parmi l'acétonitrile, le cyclohexane, le benzène, le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol. 4. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétonitrile. 5. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'à l'étape b) on ajoute 0,01 équivalents de cuivre. 6. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le cuivre est sous forme de sel. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le sel de cuivre est choisi parmi Cul, CuBr, CECI, Cuti2. 8. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que le sel de cuivre est le Cul. 9. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est refroidi à une température comprise entre 5 et 10oC. 10. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'à l'étape d) on ajoute 6 équivalents de peroxyde organique ou minéral. 11. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 10, caractérisé en ce qu'à l'étape d) le peroxyde est un peroxyde organique. 12. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 11, caractérisé en ce que le peroxyde organique est choisi parmi les alkyls hydroperoxyde. 13. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisé en ce que le peroxyde organique est le t-butyl hydroperoxyde. 14. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisé en ce qu'à l'étape e) on laisse remonter la température du milieu réactionnel à température ambiante et on agite pendant 2h. 15. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisé en ce qu'à l'étape 0, on chauffe à une température comprise entre 50 et 70 C pendant une durée comprise entre 16 et 24h. 16. Procédé de préparation selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on chauffe à une température de 50 C pendant une durée de 20h. 17. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 16, caractérisé en ce qu'à l'étape g) la solution aqueuse alcaline est une solution de NaHCO3 à 10%. 18. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 17, caractérisé en ce qu'à l'étape h) le solvant organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane. 19. Procédé de préparation selon la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant organique est le diéthyléther. 20. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 18, caractérisé en ce qu'à l'étape i) la solution aqueuse alcaline est une solution saturée en NaHCO3. 21. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA consiste essentiellement en les étapes : a) préparer un mélange constitué d'anhydride d'acide, d'acide acétique, d'acétate de sodium et de 3-0-acétyl-DHEA, b) placer le milieu réactionnel sous agitation et le chauffer à une température comprise entre 40 et 60oC, c) ajouter entre 1 et 10 équivalents d'un oxyde, d) maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, à une température comprise entre 40 et 60oC, e) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution constituée d'eau et de glace, filtrer le précipité obtenu et le laver plusieurs fois à l'eau, g) sécher le résidu et éventuellement le purifier. 22. Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 56 et 58OC. 23. Procédé de préparation selon l'un quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé en ce qu'à l'étape c) l'on ajoute entre 2 et 6 équivalents d'oxyde. 24. Procédé de préparation selon l'un quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce qu'à l'étape c) l'on ajoute 3,5 équivalents d'oxyde. 25. Procédé de préparation selon l'un quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce qu'à l'étape c) l'oxyde est un choisi parmi un oxyde de chrome, de manganèse, de sélénium ou de magnésium. 26. Procédé de préparation selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'oxyde est un oxyde de chrome. 27. Procédé de préparation selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'oxyde de chrome est le trioxyde de chrome (CrO3). 28. Procédé de préparation selon l'un quelconque des revendications 21 à 27, caractérisé en ce qu'à l'étape d), le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une durée de 1 h à une température comprise entre 56 et 58OC. 29. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique, b) ajouter entre 10 et 15 équivalents d'hydroperoxyde d'alkyle, c) agiter à température ambiante et ajouter entre 1 et 5 équivalents de périodate d'un métal alcalin, d) ajouter de l'eau en une quantité suffisante pour permettre une solubilisation totale du périodate dans le milieu réactionnel, avantageusement entre 10 et 50% en volume, e) ajouter 1 et 5 équivalents de bases organiques ou de bases faibles inorganiques, agiter la solution pendant une durée comprise entre 8 et 48 h à température ambiante, g) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, h) laver plusieurs fois le mélange avec une solution aqueuse de sulfate de sodium, puis avec de l'eau, i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec, j) éventuellement purifier le résidu. 30. Procédé de préparation selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le ou les solvant (s) organique (s) est choisi parmi l'acétone, l'heptane, l'acétonitrile, le tert-butanol, la pyridine, l'éther de pétrole, l'hexane, l'isooctan ou le cyclohexane. 31. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 et 30, caractérisé en ce que la 3-0-acétyl-DHEA est dissoute dans un mélange de solvant organique constitué d'acétone et d'heptane, avantageusement dans un rapport 1/1. 32. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 31, caractérisé en ce qu'à l'étape b) l'hydroperoxyde d'alkyle est le t-butyl-hydroperoxyde. 33. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 32, caractérisé en ce qu'à l'étape c) on ajoute 3 équivalents de périodate d'un métal alcalin. 34. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le périodate d'un métal alcalin est le périodate de sodium (NatC'4). 35. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisé en ce qu'à l'étape d) on ajoute entre 20 et 30% d'eau en volume. 36. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 35, caractérisé en ce qu'à l'étape e) on ajoute 3 équivalents de bases organiques ou de bases faibles inorganiques. 37. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 36, caractérisé en ce qu'à l'étape e) la base organique est la pyridine. 38. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 36, caractérisé en ce qu'à l'étape e) la base faible inorganique est choisie parmi les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins. 39. Procédé de préparation selon la revendication 38, caractérisé en ce que la base faible inorganique est le bicarbonate de sodium. 40. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 39, caractérisé en ce qu'à l'étape f) la solution est agitée pendant une durée de 14h à température ambiante. 41. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 29 à 40, caractérisé en ce qu'à l'étape g) le solvant organique est choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle. 42. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction régiosélective et diastéréosélective de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA en utilisant le L-Selectride comme agent réducteur consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA dans un solvant polaire organique anhydre, b) refroidir la solution à une température comprise entre-90 et-10 C, c) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,9 et 1,1 équivalents de L-Selectride, d) agiter la solution à une température comprise entre -90 et -10oC, pendant une durée comprise entre 1 et 10h, e) amener la température du milieu réactionnel à une température comprise entre-10 et 10oC, ajouter une solution aqueuse de NaOH puis une solution aqueuse de H102 et agiter à température ambiante, g) diluer le milieu réactionnel avec un solvant polaire organique, h) laver plusieurs fois le mélange avec au moins une solution aqueuse acide, au moins une solution aqueuse basique et au moins une solution aqueuse neutre, i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec, j) éventuellement purifier le résidu. 43. Procédé de préparation selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le solvant organique anhydre est choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), le benzène ou le diéthyléther. 44. Procédé de préparation selon la revendication 43, caractérisé en ce que le solvant organique anhydre est le THF. 45. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 44, caractérisée en ce qu'à l'étape b) la solution est refroidie à une température de -780C. 46. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 45, caractérisée en ce qu'à l'étape c) on ajoute entre 0,95 et 1,05 équivalents de L- Selectride&commat;. 47. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 46, caractérisée en ce qu'à l'étape c) on ajoute 1 équivalent de L-Selectride. 48. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 47, caractérisée en ce qu'à l'étape d) la solution est agitée à une température comprise entre -80 et -60oC, pendant une durée comprise entre 1 et 10h. 49. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 48, caractérisée en ce qu'à l'étape d) la solution est agitée à une température de -78OC, pendant une durée comprise entre 1 et 10h. 50. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 49, caractérisée en ce qu'à l'étape d) la solution est agitée à une température de -78OC, pendant une durée de 5h. 51. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 50, caractérisée en ce qu'à l'étape e) la température du milieu réactionnel est portée à 0 C. 52. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 51, caractérisée en ce qu'à l'étape g) le solvant polaire organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le dichlorométhane. 53. Procédé de préparation la revendication 52, caractérisée en ce que le solvant polaire organique est le diéthyléther. 54. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 42 à 53, caractérisée en ce qu'à l'étape h) le mélange réactionnel dilué est lavé plusieurs fois avec au moins une solution aqueuse à l'acide citrique à 5%, au moins une solution aqueuse basique de KHCO3 saturé, et au moins une solution aqueuse neutre. 55. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de déprotection par trans-estérification de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA dans un solvant alcoolique, b) ajouter entre 1 et 3 équivalents d'un alkolate de métal alcalin, c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0,5 et 12h, d) évaporer le solvant réactionnel, diluer avec de l'eau, et extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, e) sécher et évaporer à sec la phase organique, éventuellement purifier le résidu. 56. Procédé de préparation selon la revendication 55, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le solvant alcoolique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert-butanol. 57. Procédé de préparation selon la revendication 56, caractérisé en ce que dans le solvant alcoolique est le méthanol. 58. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 57, caractérisé en ce qu'à l'étape b) on ajoute entre 1 et 1,5 équivalents d'alkolate de métal alcalin. 59. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 58, caractérisé en ce qu'à l'étape b) on ajoute 1 équivalent d'alkolate de métal alcalin. 60. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 59, caractérisé en ce qu'à l'étape b) l'alkolate est choisi parmi l'éthanolate, le ter-butanolat ou le méthanolate. 61. Procédé de préparation selon la revendication 60, caractérisé en ce que l'alkolate est le méthanolate. 62. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 59, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le métal alcalin est choisi parmi le lithium, le sodium ou le potassium. 63. Procédé de préparation selon la revendication 62, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium. 64. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 63, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant une durée comprise entre 1 h et 5h. 65. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 64, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant 2h. 66. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 55 à 65, caractérisé en ce qu'à l'étape d) le solvant est le dichlorométhane. 67. Procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes suivantes : (i) réaction de protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA (ii) réaction d'oxydation en position allylique de la 3-0-acétyl-DHEA protégée en position 17 ; (iii) réduction diastéréosélective de la 3-0-acétyl-7-oxo-DHEA protégée en position 17, avec le L-Selectride&commat; comme agent réducteur ; (iv) réaction de déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA protégée en position 17 ; (v) réaction déprotection par trans-estérification de la 3-0-acétyl-7a-OH-DHEA. 68. Procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone selon la revendication 67, caractérisé en ce que les étapes (ii), (iii) et (v) sont réalisées selon l'un quelconque des procédés décrits dans les revendications 2 à 66. 69. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 et 68, caractérisé en ce qu'à l'étape (i) la réaction de protection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA consiste à former un groupe choisi parmi un acétal cyclique ou non cyclique, un dithio acétal cyclique ou non cyclique, un monothio acétal, un cyanohydrine a-substituée, une hydrazone substituée, une imine, une énamine, une imidazolidine ou une benzothiazole. 70. Procédé de préparation selon la revendication 69, caractérisée en ce que le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un groupe choisi parmi un acétal cyclique ou non cyclique, un dithio acétal cyclique ou non cyclique, une imine, une énamine ou une imidazolidine. 71. Procédé de préparation l'une quelconque des revendications 69 et 70, caractérisée en ce que le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un groupe acétal cyclique ou non cyclique. 72. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 à 71, caractérisée en ce que le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un acétal cyclique. 73. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 à 72, caractérisée en ce que le carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un acétal cyclique correspondant à la 1, 3-dioxolane ou à la 1,3-dioxane. 74. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 à 73, caractérisé en ce que la réaction de protection du carbonyl en position 17 de la 3-0- acétyl-DHEA est une réaction d'acétalisation consistant essentiellement en les étapes : a) préparer une solution constituée par la 3-0-acétyl-DHEA, un diol, un desséchant, b) ajouter une quantité catalytique de proton, c) agiter le mélange à une température comprise entre 30 et 60 De pendant une durée comprise entre 1 et 8h, d) amener la température du milieu réactionnel à température ambiante, e) ajouter une solution aqueuse de NaHCO3, 0 extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou le diéthyléther, g) sécher et évaporer à sec la phase organique, h) éventuellement purifier le résidu. 75. Procédé de préparation selon la revendication 74, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le diol est l'éthylène glycol. 76. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 74 et 75, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le desséchant est choisi parmi le tamis moléculaire ou l'orthoformiate d'éthyle. 77. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 74 à 76 caractérisé en ce qu'à l'étape a) la 3-0-acétyl-DHEA, le diol et le desséchant sont présents dans la solution dans un rapport respectif de 1 mmol/3 ml/2 mi. 78. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 74 à 77, caractérisé en ce qu'à l'étape b) la quantité catalytique de proton a comme source l'acide paratoluènesulfonique ou des résines échangeuses d'ions. 79. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 74 à 78, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le mélange est agité à une température de 40 C pendant 3h. 80. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 74 à 79, caractérisé en ce qu'à l'étape f) le solvant est le dichlorométhane. 81. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 à 73, caractérisé en ce que la réaction de protection du carbonyl en position 17 de la 3-0- acétyl-DHEA est une réaction d'acétalisation consistant essentiellement en les étapes : a) porter à reflux un mélange constituée de 3-0-acetyl DHEA, d'éthylène glycol et d'acide paratoluènesulfonique (pTsOH) en solution dans du benzène, dans un montage permettant de réaliser une distillation azéotropique. b) chauffer la solution à une température comprise entre 80 et 100OC, pendant une durée comprise entre 4 et 48h, c) laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante, d) sécher et évaporer à sec la phase organique, e) éventuellement purifier le résidu. 82. Procédé de préparation selon la revendication 81, caractérisé en ce qu'à l'étape a) la 3-0-acetyl DHEA, l'éthylène glycol, l'acide paratoluènesulfonique et le benzène sont présents dans la solution dans un rapport respectif de 1 mmol/5 mi/0, 1 mmol/20 ml. 83. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 81 et 82, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le montage permettant de réaliser une distillation azéotropique est équipé d'un Dean-Stark. 84. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 81 à 83, caractérisé en ce qu'à l'étape b) la solution est chauffée à reflux du benzène. 85. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 81 à 84, caractérisé en ce qu'à l'étape b) la solution est chauffée pendant 24h. 86. Procédé de préparation selon la revendication 67, caractérisé en ce que la réaction de déprotection du carbonyl en position 17 de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 est une réaction de désacétalisation. 87. Procédé de préparation selon la revendication 86, caractérisé en ce que la réaction de déprotection du carbonyl de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal selon l'un quelconque des procédés décrits dans les revendications 69 à 85, consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant miscible à l'eau, b) ajouter de l'acide paratoluènesulfonique, c) agiter la solution pendant une durée comprise entre 4 et 48h, à température ambiante, d) évaporer sous vide le solvant miscible à l'eau, e) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, puis laver plusieurs fois avec de l'eau, f) sécher et évaporer à sec la phase organique, g) éventuellement purifier le résidu. 88. Procédé de préparation selon la revendication 87, caractérisé en ce qu'à l'étape a) l'eau et le solvant miscible à l'eau sont dans un rapport 1/1 en volume. 89. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 87 et 88, caractérisé qu'à l'étape a) le solvant miscible à l'eau est l'acétone. 90. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 87 à 89, caractérisé en ce qu'à l'étape b) on ajoute 1 équivalent d'acide paratoluènesulfonique. 91. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 87 à 90, caractérisé en ce qu'à l'étape c) la solution est agitée pendant 24h. 92. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 87 à 91, caractérisé en ce qu'à l'étape e) le solvant organique est choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou le diéthyléther. 93. Procédé de préparation selon la revendications 92, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétate d'éthyle. 94. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 67 et 82, caractérisé en ce que la réaction de déprotection du carbonyl de la 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal selon l'un quelconque des procédés décrits dans les revendications 69 à 85, consiste essentiellement en les étapes : a) préparer une solution constituée de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal dans un solvant organique, b) ajouter du sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice en une quantité comprise entre 2 et 4g par mmol de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 à 48h à une température comprise entre 20 et 80oC, d) filtrer la silice, et concentrer à sec, e) éventuellement purifier le résidu. 95. Procédé de préparation selon la revendication 94, caractérisé en ce qu'à l'étape a) le solvant organique est choisi parmi le benzène, le chloroforme ou le dichlorométhane. 96. Procédé de préparation selon la revendication 95 caractérisé en ce que le solvant organique est le chloroforme. 97. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 94 à 96, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice est ajouté en une quantité égale à 2, 5g par mmol de 3-0-acétyl-7a-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal. 98. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 94 et 97, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant une durée comprise entre 2 et 20h. 99. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 94 et 98, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant une durée de 6h. 100. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 94 et 99, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité à une température comprise entre 50 et 70oC. 101. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 94 et 100, caractérisé en ce qu'à l'étape c) le milieu réactionnel est agité à une température de 60oC.