Brevet FR2809396A1 — publié le 20011130

La présente invention concerne les composés ayant une activité calcimimétique. Elle concerne en particulier une nouvelle classe de composés aminés, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation comme modulateur de l'activité des récepteurs aux ions (Ca2+)e et (Mg 2+ )e ou CaSR pour Calcium Sensing Receptor et comme médicament destiné de préférence au traitement des maladies ou des désordres physiologiques faisant intervenir la modulation de l'activité des CaSR. L'activité calcimimétique correspond à la capacité de produire ou d'induire des réponses biologiques observées par les variations de la concentration des ions calcium extracellulaires (Ca2+)e et des ions magnésium extracellulaires (Mg2+)e. Les ions (Ca2+)e et (Mg 2+ )e jouent un rôle majeur dans l'organisme car ils régulent l'homéostasie calcique dont dépendent les fonctions vitales de l'organisme. Ainsi, les hypercalcémies, c'est à dire des états ou les ions (Ca 2+ )e sont au-dessus du seuil moyen, ont une incidence majeure sur de nombreuses fonctions telles que les fonctions cardiaques, rénales ou intestinales. Elles affectent profondément le système nerveux central (Chattopadhyay et al, Endocr. Review, 1998). Les CaSR sont des protéines sensibles aux ions (Ca2+)e et (Mg 2+ )e et sont présentes dans les glandes parathyroïdiennes, thyroïdiennes, le rein, l'intestin, les poumons, les cellules osseuses, le cerveau, la moelle épinière, l'hypophyse, l'estomac, les kératinocytes (Brown et al, Nature, 1993 ; Ruat et al, Proc. Natl. Acad Sci., USA, 1995 ; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998). Ces protéines sont codées par un seul gène isolé dans différentes espèces animales. Elles appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G à sept domaines transmembranaires, et présentent des homologies de structure avec les récepteurs métabotropiques du glutamate, des récepteurs GABAB, des récepteurs hypothétiques aux phéromones et du goût. Des mutations activatrices ou inhibitrices du gène chez l'homme sont responsables de maladies génétiques extrêmement graves qui provoquent des hypocalcémies ou des hypercalcémies (Pollack et al, Cell, 1993 ; Pollack et al, Nature Genetic, 1994 ; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998). Les fonctions liées à l'expression de ces protéines dans les tissus ne sont pas encore toutes connues et font l'objet d'une très grande activité de recherche, particulièrement en ce qui concerne les CaSR présents dans les glandes parathyroïdiennes, thyroïdiennes, le rein, l'intestin, la moelle épinière, le cerveau et les cellules osseuses. Dans la glande parathyroïdienne, les CaSR modulent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (PTH) qui est le principal régulateur de l'homéostasie calcique : l'augmentation des ions (Ca2+)e dans le sérum va activer les CaSR présents sur les cellules de la glande parathyroïdienne et diminuer la sécrétion de l'hormone PTH. L'ADN complémentaire codant pour le CaSR de rat a été isolé à partir d'une banque ADNc de striatum de rat (Ruât et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1995). Ce récepteur est identique au niveau de sa séquence en acides aminés à celui exprimé dans les autres tissus. Des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) transfectées exprimant le CaSR de rat (CHO(CaSR)) ont été caractérisées et les signaux chimiques (seconds messagers) induits par l'activation de ce récepteur ont été analysés. Ainsi, un test biochimique permettant de mesurer l'accumulation d'inositols phosphates tritiés [3H]IP en réponse à l'activation du récepteur a été mis au point (Ruât et al, J. Biol. Chem., 1996 ; Ferry et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997). 2+ 2+ 2+ Il a été montré que les ions Ca2+, Mg , mais aussi Ba dans des gammes de concentrations millimolaires stimulent les CaSR. L'activation des CaSR pourrait être induite dans le cerveau par les peptides p-amyloides, qui sont impliqués dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (Ye et al, J. Neurosci. Res., 1997). La perturbation de l'activité des CaSR est associée à des désordres biologiques tels que les hyperparathyroïdies primaires et secondaires, l'ostéoporose, les maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives, ou encore certains cancers où les ions (Ca 2+ )e sont anormalement élevés. L'hyperparathyroïdie secondaire est observée lors d'insuffisance rénale chronique et se caractérise par une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes et une augmentation de la PTH circulante. L'insuffisance rénale est aussi accompagnée d'ostéodystrophie rénale qui se caractérise par des désordres osseux avec un fort ou un faible renouvellement de la masse osseuse (ostéitis fibrosa, osteomalacia). L'ostéoporose est une maladie multifactorielle qui dépend notamment de l'âge et du sexe. Si les femmes ménopausées sont très fortement touchées, l'ostéoporose s'avère de plus en plus un problème chez l'homme âgé, et il n'existe pas pour l'instant de traitements vraiment satisfaisants. Son coût social pourrait s'alourdir encore dans les prochaines années, particulièrement dans notre société européenne ou la durée de vie s'allonge. L'ostéoporose est actuellement traitée par les #strogènes, la calcitonine ou les biphosphonates qui préviennent la résorption osseuse sans stimuler une nouvelle croissance osseuse. Des données plus récentes démontrent que des augmentations intermittentes de la PTH ou de ses dérivés, sont efficaces dans le traitement de l'ostéoporose et permettent de remodeler l'os en stimulant la formation osseuse (Whitfield et al, 1999). Cette nouvelle voie thérapeutique du traitement de l'ostéoporose apparaît très intéressante bien que des problèmes majeurs soient liés à l'utilisation de l'hormone PTH tels que la voie d'injection, mais aussi l'apparition de tumeurs observées récemment durant des essais cliniques chez l'homme. La sécrétion intermittente de PTH endogène peut être obtenue par le blocage du récepteur au calcium. Le blocage de la sécrétion de PTH par les agonistes du CaSR peut être suivie par une augmentation rapide de la PTH (effet rebond), qui est alors bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose. La recherche de ligands sélectifs pour les CaSR a conduit la société NPS à développer deux grands types de famille de composés organiques, à savoir les polyamines telles que le NPS 019 (3), et les arylalkylamines dont le représentant le plus connu à ce jour est le NPS R-568 (2). Le composé NPS R-568 (2), ligand allostérique du CaSR, appartient à la première famille de molécules organiques de petite taille (M NPS 019 3 L'agent NPS-R-568 réduit ou élimine l'ostéitis fibrosa chez le rat (Wada et al, Kidney International, 1998) et réduit les concentrations de PTH chez des patients (hommes) souffrant d'insuffisance rénale chronique (Antansen et al, Kidney International, 1998). Ce composé a été utilisé par voie orale avec succès pour abaisser les concentrations de PTH et des ions Ca2+ libres sériques chez la femme ménopausée souffrant d'hyperparathyroïdie primaire (Silverberg et al, New Engl. J. Med., 1997). Dans une autre étude, le composé NPS-R-568 a permis de réduire entre 20-50 % la prolifération cellulaire observée dans la glande parathyroïdienne chez un modèle de rat reproduisant l'insuffisance rénale chronique (Wada et al, J. Clin. Invest., 1997). Ces études démontrent qu'un composé calcimimétique, actif vis-à-vis du récepteur au calcium présent sur la glande parathyroïde, peut-être considéré comme un outil thérapeutique intéressant pour traiter certaines formes d'hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Durant des essais cliniques, (Phase I - II) la société NPS Pharmaceutical a observé une bio-disponibilité faible du composé NPS-R-568 ainsi que des effets cliniques variables suivant les individus qui pourraient provenir de polymorphisme du gène codant pour le CaSR chez l'homme (Nemeth et al, Trends Endoc. Metab, 1999). De plus, lors d'essais expérimentaux chez le rat, le composé NPS R-467, un composé de structure voisine du NPS R-568, s'est avéré plus sélectif vis à vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. Cette sélectivité peut s'expliquer par des différences liées aux tissus ce qui suggère que des molécules calcimimétiques spécifiques d'un tissu peuvent être synthétisées et avoir des importances cliniques considérables. Parallèlement, il a été récemment rapporté la préparation et l'activité calcimimétique d'arylalkyl-l,2-diamines possédant la structure générale décrite cidessous (4), et parmi lesquelles le composé PHD 321 (5) constitue un des produits les plus actifs. X=S02,CH2 4 PHD 321 5 L'absence totale de molécules calcimimétiques en clinique, et les problèmes rencontrés en phase I-II pour les calcimimétiques de première génération soulignent la nécessité de trouver de nouvelles molécules calcimimétiques. Dans cette invention, les molécules synthétisées présentent des avantages par rapport au composé NPS-R-568 et au composé NPS 019 car leur structure fait apparaître plusieurs sites d'interaction avec le CaSR ou avec son système de transduction. La présente invention concerne donc les composés de formule générale 1 suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CR5, -CHR5, -CR5=CR6-, -CHR5-CHR6- ou NR à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide et leur sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale II suivante : dans laquelle : les groupes RI et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide. De façon encore plus avantageuse, le groupe R3 représente un groupe phényle ou naphtyle substitué ou non. Des exemples de composés avantageux selon l'invention sont ceux ayant pour formule III : ou IV : Par le terme acide pharmaceutiquement acceptable on entend au sens de la présente invention tout acide non toxique, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartarique et paratoluènesulfonique. L'acide chlorhydrique est particulièrement préféré. Par le terme groupe alkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier, le groupe méthyle. Par le terme groupe alkoxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés substitué ou non, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, substitués ou non. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphthyle et les substituants des atomes d'halogène, des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus, des groupes alkyle tels que définis cidessus ou le groupe nitro. Par le terme groupe aralkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle. Par le terme groupe alkylsulfonamide , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe sulfonamide. Par le terme groupe arylsulfonamide , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe sulfonamide. En particulier, un groupe arylsulfonamide est le groupe Par le terme groupe aralkylsulfonamide , on entend au sens de la présente invention tout groupe aralkyle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe sulfonamide. Les composés selon l'invention possèdent tous un centre d'asymétrie et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. La présente invention comprend aussi bien ces isomères soit séparément soit en tant que mélange. La présente invention concerne également le mode de préparation de ces composés. Ce procédé comprend en particulier les étapes de a) Transformation de l'acide carboxylique de formule générale VIII suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, aralkylsulfonamide en chlorure d'acyle de formule générale VI suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que, lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, aralkylsulfonamide, avantageusement par réaction avec un chlorure de thionyle. b) Réaction entre le chlorure d'acyle de formule générale VI et une amine de formule générale VII suivante dans laquelle : le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le groupe R3 représente un groupe aryle pour obtenir l'amide de formule générale V suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide. c) Réduction de l'amide de formule générale V, avantageusement à l'aide de LiAlH4, en composé de formule générale I. Les acides carboxyliques de formule générale VIII et les amines de formule générale VII sont facilement disponibles dans le commerce. La simplicité de cette synthèse et son très bon rendement permet d'introduire une grande variété de substituants R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sur le composé de formule générale I. L'utilisation dans le procédé de synthèse d'un isomère optiquement pur de l'amine de formule générale VII permet la synthèse d'un composé de formule générale I optiquement pur. La présente invention concerne également les amides de formule générale V suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe -NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide. et leur sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces amides sont un intermédiaire réactionnel de la synthèse du composé de formule générale I. Les amides selon l'invention possèdent tous un centre d'asymétrie et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. La présente invention comprend aussi bien ces isomères soit séparément soit en tant que mélange La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un des composés définis cidessus et un excipient approprié. Ces compositions peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriés comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. La présente invention concerne également l'utilisation des ces composés et des compositions pharmaceutiques les comprenant comme modulateur de l'activité du CaSR Le CaSR peut se trouver dans la glande parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, l'estomac, le poumon, le rein, l'hypophyse, le cerveau, l'hypothalamus, les aires olfactives ou l'hippocampe. Les composés selon la présente invention sont de préférence plus sélectifs dans leur utilisation vis à vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. Les composés selon l'invention et les compositions pharmaceutiques les comprenant peuvent être utilisés comme médicament, en particulier pour le traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR. De façon encore plus particulière, ces maladies ou désordres physiologiques sont du type hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, ostéoporose, maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés. L'hyperparathyroïdie secondaire est plus particulièrement observée lors d'insuffisance rénale chronique. L'exemple de synthèse suivant de composés selon l'invention est donné à titre non limitatif et illustre l'invention. Synthèse du (R)-N-[I-(1-naphtyl)éthyl]indole-2-carboxamide A une solution de l'acide indole-2-carboxylique (242 mg; 1,5 mmole) dans 10 ml de chloroforme sont successivement additionnés, à température ambiante sous argon, 7 équivalents de chlorure de thionyle (0,760 ml ; mmoles) et 0,020 ml de N,N-diméthylformamide (DMF). Après 1 nuit d'agitation à 30 C, le milieu est évaporé à sec pour donner le chlorure d'acide correspondant sous la forme d'un résidu huileux jaune. Ce dernier est dissous dans 10 ml de chloroforme puis 1,5 équivalent de triéthylamine (0,315 ml ; mmole) et 1,5 équivalent de (R)-l-(l- naphtyl) éthylamine (0,360 ml; 2,25 mmoles) sont ajoutés. La solution est agitée 2 heures à température ambiante avant d'être concentrée puis purifiée sur colonne de silice (éluant: heptane/ acétate d'éthyle: 4 / 1). 340 mg (1,08 mmole ; 72%) de l'amide sont isolés sous la forme d'un solide jaune. Spectrométrie de masse (ES) : m/z: 315 [M+H]+ Synthèse de la (R)-N-[(indol-2-yl)méthyl]-N-[1-(1-naphtyl)éthyl]amino.HCl (PHD 337-R) A une solution d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium LiAlH4 (60 mg ; 1,6 mmole) dans 2 ml de tétrahydrofuranne (THF) distillé est additionnée, à température ambiante sous argon, une solution de chlorure d'aluminium AICI3 (213 mg ; 1,6 mmole) dans 4 ml de THF distillé. La solution est agitée 45 minutes à température ambiante avant l'introduction par portions de l'amide (252 mg ; mmole). Le milieu réactionnel est alors chauffé à 60 C. Après 6 heures de réaction, 2 nouveaux équivalents de LiAIH4 (60 mg ; mmole) sont ajoutés. La réaction est laissée la nuit à 60 C puis, après refroidissement, le milieu est hydrolysé par addition lente de THF 10% aqueux. Le mélange est ensuite traité par une solution de soude molaire avant d'être extrait 3 fois à l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée et purifiée sur colonne de silice (éluant: heptane/ acétate d'éthyle : 40). 200 mg (0,66 mmole; 83%) d'une huile jaune sont isolés. L'amine libre est alors transformée en son chlorhydrate par traitement dans le chloroforme avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Point de fusion : 204 C Spectrométrie de masse (ES) : m/z : 301 [M+H]+ Pouvoir rotatoire : [[alpha]]20D = + 25,0 (c 0. 4, CHC13) Activité sur des cellules transfectées exprimant le récepteur sensible aux ions(Ca2+)e L'activité calcimimétique des composés a été estimée en mesurant l'accumulation d'inositols phosphates tritiés induite par 10 M de chacun des composés en présence de 2 mM de Ca2+ dans les cellules CHO(CaSR) (Ferry et al, Biochem Biophys Res Commun, 1997) . Cette activation a été comparée à celle induite par le composé NPS-R 568, un calcimimétique de référence et utilisé à une concentration de 10 M (Tableau 1) (Ferry et al, Biochem Biophys Res Commun, 1997 ; Nemeth et al, Proc Natl Acad Sci USA, 1997). Les composés PHD 337, PHD 337R, et PHD 356 utilisés à une concentration de 10 M présentent une activité allant de 90 à 100 % de celle obtenue par 10 mM de Ca2+ comparable à celle du composé NPS-R-568 à la même concentration (Tableau 1). Il est à noter (Tableau 2) que les composés PHD 337, PHD 337R ou le composé PHD 356 à 1 M présentent une activité supérieure à 50 % de celle du calcium (10 mM) alors que le composé PHD 363 est moins actif à cette même concentration suggérant un rôle important du groupe RI sur le noyau phényle. Tableau 1 : Accumulation d'inositols phosphates tritiés dans les cellules CHO(CaSR) induite par les composés PHD/AK et le composé calcimimétique NPS R-568 Composé Formule brute Accumulatio Structure d'(3H)-IP (10 M) Masse molaire % de la (point de fusion) réponse lOmM Ca2+ E.S. NPSR-568 Ci8H22ClNO.HCl 0 h 0Me f 1 OMe 106 15 340,29 Cl HCI HCI ruz PHD 337 C2iH2oN2.2HCl VX3\NÀvX 103 6 373,32 N 1 HCI HCI bzz PHD337-R C21H20N2.2HCI l 1 N \ I 73 373,32 1 373,32 HCI HCI r PHD337-S C21H20N2.2HCI Ms3Nvk 32 5 373,32 N 1 HCI /N # . H r1*5 PHD 356 C29H20N20.2HCl / NN OMe 105 15 353,29 ne, Me0 .\ PHD 359 C22H22N20.2HO Î 1 HY'6 55+ 403,34 H 11 Ha Composé Formule brute Accumulatio Structure d'(3H)-IP (10 M) Masse molaire % de la (point de fusion) réponse lOmM Ca2+ E.S. F PHD 361 C21H19FN2.2HCI F HCI / 87:f: 7 UH.A 391,32 / , N N HCI G PHD 363 C21H19CIN2 2HCI HCI rN 60 407,77 \ A/N\AA 407,77 N zij HCI PHD 368 C21H22N2.2HCI /\# Ha -Y 77:f: 375,34 N H zij HCI HG PHD 338 C29H2gN204S.2HC1 / 1 N ( 54 + PHD 338 C29H28N204S,2HCI ..::::-... Ni! 537,08 MeOX)-02 '" Me0 AK 43 C22H22N2.2HCI f\ # . Ha ri 79 + 13 CnHnN2,2HCI H 79:f: 350,89 '""N'-/'r" CH3 ~~~~~~~~ L'activité calcimimétique des composés PHD/AK est comparée à celle d'un composé de référence, le NPS R-568 utilisé à la même concentration et dans les mêmes conditions expérimentales. Cette activité est exprimée en pourcentage de l'activité de 10 mM de Ca2+. Les moyennes erreurs standards moyennées de 2 à 5 manipulations indépendantes sont indiquées. Les expériences ont été réalisées en présence de 2 mM de Ca2+. Tableau 2 : Accumulation d'inositols phosphates tritiés dans les cellules CHO(CaSR) induite par les composés PHD à 1 uM Composé Formule brute Accumulatio Structure d'(3H)-IP . (1 /lM) Masse molaire % de la (point de fusion) réponse 10mM Ca2+ E.S. f\ HCI fez PHD 337 C21H20N2.2HCI \ N \ I 69 9 373,32 | ! T k 1 HCI HCI / PHD 337-R C2iH2oN2.2HCl \ 1 N \ I 73 10 373,32 N H ' HCI \~~ HCI PHD337-S C2iH2oN2.2HC! HGY'Ó 1 3 2 373,32 H = W HCI r=::\ # HGI \fï\ PHD356 C29H2oN20.2Ha / NN OMe 76'" 353,29 HC| PHD 363 C21H19CIN2.2HCI HCI / 6 3 407 77 N H 407,77 \ /X/Nx/VN N T Ha 4. 2 Spécificité de l'activité de ces molécules Les molécules PHD, utilisées à une concentration de 10 M ne conduisent pas ou peu à l'accumulation d'[3H]IP dans des cellules CHO (WT*) témoins ce qui suggère leur spécificité d'action vis-à-vis du CaSR (Tableau 3). Les cellules CHO (WT*) ont été tranfectées avec le plasmide seul et n'expriment pas le CaSR. L'accumulation d'inositols phosphates tritiés est exprimée en pourcentage du taux de base observé en présence de 2 mM Ca2+ (100 %) dans les cellules CHO(WT*) ou CHO(CaSR). Tableau 3 : Accumulation d'inositols phosphates tritiés dans les cellules CHO(CaSR) et CHO(WT*) induite par les composés PHD/AK et le composé calcimimétique NPS R-568 Composé Accumulation d,(3H)-Ip Structure % du taux basal. (10 gm) CHO (WT*) CHO (CaSR) NPSR- H () (Mo ll09 z33 568 ci HCI HCI PHD 337 \ 14714 444101 PHD 337 U.. 147:t 14 444 t 101 HCI HCI PHI7 337- PHD 337- 114 1309 588129' R 130 9 588::1:129' HCI /\~ HCI PHD 337- z , PHD 337- HCY'6 1 1321 2257 132 225 ::1: 7 HCI Composé Accumulation d'(3H)-IP Structure % du taux basal. (10 uM) CHO (WT*) CHO (CaSR) y\##. HCI f1 HCP PHD 356 N N OMe 151 482 PHD356 HCI 151:L 7 z 58 Me0 \ Ha ruz PHD359 \T\ JLÂ 117 303 PHD 359 "N#' Y )1 1178 303 42 kJ Ha p V'X HCI PHD 361 (v IT~\ H PHD 3 61 \ N 1 N H 133 z z 70 H HCI HG PHD 363 PHD 363 (v (T\ H JL Ji 125:!: 325 N ' 1 125 12 325 67 H HG HCI riN PHD 368 /, 1 126 388:L PHD368 N 1266 388 85 Ha HCI f.) Hrol 1 PHD 338 Meo I \ / N so2 1 N H 111 10 z 9 Me0~ Hui AK 43 \ I 1 109 2 401 N 109 :!: 2 401 :!: 16 CH3 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale 1 suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe -CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkysulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide, et son sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'un mélange racémique ou de son isomère optiquement pur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale II suivante : dans laquelle : les groupes RI et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide, et son sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'un mélange racémique ou de son isomère optiquement pur. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 prise séparément, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule III suivante : et son sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'un mélange racémique ou de son isomère optiquement pur. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 prise séparément, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule IV suivante : et son sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes prise séparément, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape de réduction de l'amide de formule générale V suivante: dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe -CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape préalable de réaction entre un chlorure d'acyle de formule générale VI suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide, et une amine de formule générale VII suivante : dans laquelle : le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le groupe R3 représente un groupe aryle pour obtenir l'amide de formule générale V. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape préalable de transformation de l'acide carboxylique de formule générale VIII suivante : dans laquelle : le groupe X représente un groupe -NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide, en chlorure d'acyle de formule générale VI, de préférence par réaction avec un chlorure de thionyle. 8. Amide de formule générale V suivante: dans laquelle : le groupe X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou -CHR5-NR4- le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5, -CHR5, -CR5=CR6- ou -CHR5-CHR6- à la condition que lorsque le groupe X représente le groupe-CH=N- ou -CHR5-NR4-, le groupe Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR, -CR5 ou -CHR5, le groupe R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les groupes RI, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy, le groupe R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, le groupe R3 représente un groupe aryle et le groupe R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide, et son sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'un mélange racémique ou de son isomère optiquement pur. 9. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 prise séparément et un support pharmaceutique approprié. 10. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 9 prise séparément comme modulateur de l'activité du CaSR. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le CaSR se trouve dans la glande parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, l'estomac, le poumon, le rein, l'hypophyse, le cerveau, l'hypothalamus, les aires olfactives ou l'hippocampe. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 et 11 prise séparément, caractérisée en ce que ces composés sont plus sélectifs vis à vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 9 prise séparément pour son utilisation comme médicament. 14. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 9 prise séparément pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR. 15. Utilisation selon la revendication 14 caractérisée en ce que les maladies ou les désordres physiologiques sont du type hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, ostéoporose, maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés. 16. Utilisation selon la revendication 15 caractérisée en ce que l'hyperparathyroïdie secondaire est observée lors d'insuffisance rénale chronique.