Brevet FR2814748A1 — publié le 20020405

GELS BIOCOMPATIBLES COMPRENANT DES PERANHYDROCYCLODEXTRINES, UTILISABLES POUR LA DECONTAMINATION DE PLAIES SOUILLEES PAR DES METAUX LOURDS TELS QUE LE PLOMB DESCRIPTION Domaine technique La présente invention a pour objet un gel biocompatible comprenant un dérivé de peranhydrocyclodextrine, capable de capter des ions de métaux lourds. De façon plus précise, elle s'applique à la décontamination de plaies souillées par des métaux lourds au moyen de gels de ce type. État de la technique antérieure Les documents FR-A-2 744 124 [1] et FR-A-2 764 525 [2] décrivent divers dérivés substitués de per (3,6-anhydro) cyclodextrine présentant des propriétés de complexation d'ions. Le document [2] décrit en particulier des solutions aqueuses de dérivés de per (3,6-anhydro) cyclodextrine capables d'assurer la décontamination en plomb d'êtres vivants. Ces solutions aqueuses sont mal adaptées pour réaliser une décontamination satisfaisante de la peau, en particulier de plaies souillées par des métaux lourds. Exposé de l'invention La présente invention a précisément pour objet un gel biocompatible comportant des dérivés de peranhydrocyclodextrine qui permettent d'assurer la décontamination de plaies souillées par des métaux lourds, dans de meilleures conditions. Selon l'invention, le gel biocompatible comprend : - un dérivé de peranhydrocyclodextrine répondant à l'une des formules suivantes : dans lesquelles les R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe répondant à l'une des formules : OH, OR2, OM, SH, SR2, OCOR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CO NH, CN, COOR, COOH, OS02R2, N3 et R2, dans lesquelles R2 représente un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et M représente un métal ou un cation monovalent, et n est égal à 6,7 ou 8, un agent gélifiant, et - de l'eau. Dans les formules données ci-dessus, les groupes hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques, susceptibles d'être utilisés pour R2 et R3 peuvent être de divers types. Ils sont constitués par une chaîne carbonée dans laquelle certains atomes de carbone peuvent être remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, S et N, et ils peuvent comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques ou acétyléniques. Par ailleurs, le groupe hydrocarboné peut comporter différents substituants, en particulier des groupes fonctionnels ou des atomes d'halogènes. Les groupes hydrocarbonés aromatiques peuvent être constitués par le groupe phényle et le groupe tosyle, éventuellement substitués, par exemple par des groupes alkyle de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence dans l'invention, on utilise un dérivé de peranhydrocyclodextrine répondant à la formule (I) dans laquelle tous les Ri représentent un groupe OR avec R2 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de 2 à 20 atomes de carbone. De préférence encore, le dérivé de peranhydrocyclodextrine utilisé dans le gel de l'invention est la perméthyl-peranhydro-a- cyclodextrine, soit un dérivé de formule (I) dans laquelle tous les RI représentent OR2 avec R2 représentant le groupe méthyle, et n est égal à 6. Selon l'invention, le gel est un gel aqueux comprenant un agent gélifiant choisi de façon à obtenir la viscosité voulue. On peut utiliser avantageusement l'agarose comme agent gélifiant. De même la concentration en agent gélifiant est choisie de façon à obtenir une viscosité appropriée d'un liquide fluide à 40 C à un solide à 35OC. Une concentration appropriée peut correspondre à 2,8 à 5 g/L par rapport à la quantité d'eau présente dans le gel. La concentration en dérivé de peranhydrocyclodextrine est choisie de manière à permettre une complexation satisfaisante des ions que l'on veut éliminer. A titre d'exemple, on peut utiliser une concentration de 5 à 20 g/L de dérivé de peranhydrocyclodextrine. Cette quantité est exprimée également par rapport à la quantité d'eau présente dans le gel. Lorsque le gel biocompatible est destiné à la décontamination de plaies souillées par des métaux lourds, l'agent gélifiant est choisi de plus de façon telle que le gel présente une température de gélification inférieure à 37 oc afin de faciliter son application et son élimination de la surface des plaies. Ainsi, la température de transition sol-gel du gel peut se situer par exemple dans la gamme allant de 30 à 35 OC. Le gel biocompatible de l'invention peut être préparé par un procédé facile à mettre en oeuvre, comprenant les étapes suivantes : a) préparer une solution aqueuse d'un dérivé de peranhydrocyclodextrine répondant à l'une des formules données ci-dessus, b) ajouter à la solution obtenue un agent gélifiant, à une température telle que l'on dissout cet agent dans la solution, et c) refroidir la solution pour la gélifier. Lorsque l'agent gélifiant est l'agarose, on peut opérer à une température d'au moins 40 C dans l'étape b) et d'au plus 30 C dans l'étape c). Les gels de l'invention peuvent être utilisés pour éliminer des ions contaminant une surface. Les ions peuvent être en particulier des ions de métaux lourds tels que plomb, strontium. On obtient de bons résultats pour l'élimination d'un métal lourd tel que le plomb. Aussi, l'invention a également pour objet un procédé pour éliminer des ions contaminant une surface, qui consiste à chauffer un gel tel que décrit ci-dessus à une température supérieure à sa température de gélification pour le liquéfier, à appliquer le gel ainsi liquéfié sur la surface, puis à éliminer le gel de cette surface, après gélification. L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour la décontamination de plaies souillées par des métaux lourds, qui comprend un gel tel que défini ci-dessus. De préférence, dans cette composition pharmaceutique le gel est appliqué sur un support stérile tel qu'une gaze. La gaze ne jouant qu'un rôle de support mécanique, elle peut être remplacée par n'importe quel support homogène (exemple : tulle) laissant pénétrer le liquide mais formant une trame cohérente avec le gel formé. L'invention a encore pour objet une trousse pour la décontamination des plaies souillées par des métaux lourds qui comprend : un gel biocompatible comprenant un dérivé de peranhydrocyclodextrine tel que décrit ci- dessus, et un support stérile pour appliquer le gel sur la plaie et l'éliminer de la plaie. Le support stérile est avantageusement constitué par une gaze. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de la description qui suit d'un mode de réalisation de l'invention, donné à titre illustratif et non limitatif. Exposé détaillé des modes de réalisation On décrit ci-après la préparation d'un gel conforme à l'invention à partir d'un dérivé de peranhydrocyclodextrine. Pour cette préparation, on part d'une solution aqueuse d'un dérivé de peranhydrocyclodextrine de formule (I) ou (II), ayant une concentration en dérivé de peranhydrocyclodextrine de 5 à 20 g/L. On chauffe cette solution à une température de 40 C et on y ajoute l'agent gélifiant en une concentration de 3 à 5 g/L pour le dissoudre dans cette solution et obtenir le degré de dureté désiré convenant par exemple à une utilisation sur la peau. On refroidit alors la solution pour former un gel conforme à l'invention. On peut bien entendu ajouter à cette solution tout additif désinfectant pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemples de tels agents, on peut citer des tampons salins ou des préparations antibiotiques. Pour une utilisation pour la décontamination de plaies, on chauffe le gel pour l'obtenir sous forme liquéfiée et on le dépose sur la plaie, par exemple au moyen d'un support approprié tel qu'une gaze stérile. A la température du corps, la gélification se produit rapidement et l'on peut ensuite retirer la gaze qui entraîne avec elle la totalité du gel, y compris les ions de métaux lourds qui étaient précédemment sur la plaie. On décrit ci-après un exemple de réalisation de cette décontamination. Une plaie artificielle dilacérée est réalisée sur la cuisse d'un rat adulte, et contaminée ensuite par addition d'une solution aqueuse de nitrate de plomb 50 mM. On enlève l'excès de solution par du coton stérile. On prépare un gel contenant la perméthyl- peranhydro-a-cyclodextrine, soit le dérivé de formule (I) avec tous les RI représentant OCH3 et n égal 6, en partant d'une solution aqueuse contenant 20 g/L de ce dérivé que l'on chauffe à 40 C et à laquelle on ajoute 3 g/L d'agarose. Lorsque l'on refroidit cette solution, elle gélifie à partir de 30OC. On la dépose sous forme liquide sur la plaie souillée par l'intermédiaire d'une gaze stérile et on observe que la gélification se produit rapidement. On retire alors la gaze qui entraîne avec elle la totalité du gel. La mise en évidence de la décontamination de la plaie par le plomb est réalisée par rinçage à l'eau, concentration en un volume connu et dosage du plomb résiduel. Le dosage est réalisé par des bandelettes Plombitest de Merck dont la sensibilité est dans la gamme 0 à 50 mM. Dans le cas présent, on trouve un valeur inférieure à 1 mM alors que la valeur initiale était de 50 mM. On obtient donc une décontamination très satisfaisante de la plaie. Références citées. [1] : FR-A-2 744 124 [2] : FR-A-2 764 525 REVENDICATIONS 1. Gel biocompatible comprenant : un dérivé de peranhydrocyclodextrine répondant à l'une des formules suivantes : dans lesquelles les R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe répondant à l'une des formules : OH, OR2, OM, SH, SR2, OCOR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CO NH2, CN, COOR2, COOH, OS02R2, N3 et R2, dans lesquelles R2 représente un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et M représente un métal ou un cation monovalent, et n est égal à 6,7 ou 8, un agent gélifiant, et de l'eau. 2. Gel selon la revendication 1, dans lequel l'agent gélifiant est l'agarose. 3. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans lequel la concentration en agent gélifiant est de 2,8 à 5 g/L. 4. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le dérivé de peranhydrocyclodextrine répond à la formule (I) dans 1 27 laquelle tous les R représentent un groupe OR avec R2 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de 2 à 20 atomes de carbone. 5. Gel selon la revendication 4, dans lequel R2 représente le groupe méthyle, et n est égal à 6. 6. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la concentration en dérivé de peranhydrocyclodextrine est de 5 à 20 g/L. 7. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui présente une température de transition sol-gel comprise dans la gamme allant de 300C à 35OC. 8. Procédé de préparation d'un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant les étapes suivantes : a) préparer une solution aqueuse d'un dérivé de peranhydrocyclodextrine répondant à l'une des formules données dans la revendication 1, b) ajouter à la solution obtenue un agent gélifiant, à une température telle que l'on dissout cet agent dans la solution, et c) refroidir la solution pour la gélifier. 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'agent gélifiant est l'agarose, et on opère à une température d'au moins 40 C dans l'étape b) et d'au plus 30 C dans l'étape c). 10. Procédé pour éliminer des ions contaminant une surface, qui consiste à chauffer un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 à une température supérieure à sa température de gélification pour le liquéfier, à appliquer le gel ainsi liquéfié sur la surface, puis à éliminer le gel de cette surface après gélification. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel les ions contaminants sont des ions de plomb. 12. Composition pharmaceutique pour la décontamination de plaies souillées par des métaux lourds, comprenant un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, comprenant de plus un support stérile sur lequel est appliqué le gel. 14. Composition selon la revendication 13, dans laquelle le support est une gaze stérile. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 pour la décontamination des plaies souillées par du plomb, dans laquelle le dérivé de peranhydrocyclodextrine répond à la formule (I) dans laquelle tous les R représentent le groupe méthoxy et n est égal à 6. 16. Utilisation d'un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition pharmaceutique de décontamination des plaies souillées par des métaux lourds. 17. Trousse pour la décontamination des plaies souillées par des métaux lourds, qui comprend : un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, et un support stérile pour appliquer le gel sur la plaie et l'éliminer de la plaie. 18. Trousse selon la revendication 17, dans laquelle le support est une gaze stérile. 19. Trousse selon l'une quelconque des revendications 17 et 18 pour la décontamination des plaies souillées par du plomb, dans laquelle le dérivé de peranhydrocyclodextrine répond à la formule (I) dans laquelle tous les R représentent le groupe méthoxy et n est égal à 6.