Brevet FR2810886A1 — publié le 20020104

Le sildénafil produit des effets dans le système circulatoire sanguin et dans le système nerveux central, ces effets sont très avantageux dans le traitement des maladies neurodégénératives, notamment les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. La nicotine et le sildénafil interagissent dans le système circulatoire sanguin et dans le système nerveux central. L'association de ses deux molécules, sildénafil et nicotine, constitue une association synergique. Cette découverte concerne l'utilisation de dérivés nicotiniques, comme la catioserine carboxilate de nicotine, combinés avec des dérivés du sildénafil dans la fabrication de médicaments pour traiter les maladies neurologiques dégénératives, Alzheimer, Parkinson et les atrophies multisystématisées. Plus concrètement, la découverte a notamment pour objet les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, mais, étant donnée la proximité de la localisation des neurones en état de dégénérescence dans toutes ces différentes maladies neurodégénératives et la méconnaissance de la cause ou des causes qui provoquent ces dégénérescences cellulaires, les revendications de cette découverte doivent nécessairement se référer à toutes ces maladies. En effet, pour toutes ces maladies neurodégénératives, cette revendication se fonde sur le fait qu'il n'a pas été constaté d'effets secondaires chez les patients souffrant de maladies neurodégénératives et susceptibles de supporter soit un traitement à base de dérivés nicotiniques soit a base de dérivés du sildénafil du fait du bon fonctionnement de leur système circulatoire sanguin et en particulier de leur coeur. Ainsi, le traitement qui utilise l'association des molécules citées, à savoir la nicotine et le sildénafil, doit être adapté aux besoins du patient, sans dépasser la dose maximale tolérée pour ces deux molécules par un organisme humain en bon état. C'est là la seule limitation en principe. La maladie de Parkinson se caractérise par une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigrostriés responsable d'un déséquilibre biochimique et fonctionnel au sein des boucles motrices extra-pyramidales. De ce fait, en simplifiant, nous pouvons en déduire que la diminution de la synthèse et la libération de la dopamine s'accompagnent d'une activité cholinergique relative. En l'état actuel de la science, le traitement de la maladie de Parkinson a pour prétention de corriger ce déséquilibre biochimique grâce à deux grandes catégories de médicaments antiparkinsoniens: les dopaminomimétiques et les anticholinergiques. Ces deux familles de médicaments, dopaminergiques et anticholinergiques, induisent cependant des effets secondaires indésirables à moyen et long terme. Ainsi, bien que le cerveau des personnes souffrant de la maladie de Parkinson présente d'autres types d'anomalies (biochimiques, pharmacologiques...), les études menées jusqu'à ce jour n'ont pas débouché sur la mise au point de nouveaux médicaments spécifiques pour cette maladie. De même, aucune thérapie chirurgicale ne semble avoir fait ses preuves. En effet, la greffe dans le striatum de neurones dopaminergiques prélevées sur des foetus au cours d'avortements est fortement déconseillée. En effet, cette thérapie exige du patient une implication qui semble disproportionnée par rapport aux maigres résultats obtenus qui, de surcroît, ne se manifestent qu'après plusieurs années et sont corrélés de conséquences négatives d'un point de vue neuropsychologique. En d'autres termes, les maladies neurodégénératives ci-dessus mentionnées et en particulier les maladies de Parkinson et d'Alzheimer ne sont pour l'heure l'objet d'aucune définition unanime et cela du fait que la ou les causes qui les provoquent sont méconnues à ce jour. Concrètement, le diagnostic de la maladie de Parkinson est au bout du compte clinique. Il est aisé de poser le diagnostic au stade o le patient présente une akinésie, un tremblement au repos et une hypertonie plastique. Néanmoins, ce diagnostic s'avère très souvent beaucoup plus difficile, en particulier dans les formes pauci-symptomatiques. Certains critères établissent le diagnostic de la maladie de Parkinson "idiopathique": déclenchement unilatéral avec tremblement au repos, réponse clairement positive à la prise de médicaments dopaminomimétiques, absence d'autres signes neurologiques (pyramidaux, du cerveau, oculomoteurs,...) Dans tous les cas, avant de poser le diagnostic de la maladie de Parkinson idiopathique, il faut s'assurer de l'absence d'ingestion concomitante de médicaments générateurs du blocage de la fonction dopaminergique centrale (neuroleptiques connus ou occultes comme le sulpiride, le triapide, les antihistaminiques HI, certains antivomitifs comme la métopimazine ou la métoclopramide, quelques anticalciques comme la flunarizine ou la cinnarizine,...). Bref, seul l'examen anatomo-pathologique permet d'établir avec assurance un diagnostic rétrospectif en démontrant la dégénérescence des neurones pigmentées nigrostriés et la présence d'inclusions d'intraneurones spécifiques (les corps de Lewy). Ces études anatomo-pathologiques montrent qu'approximativement 20% des diagnostics de la maladie de Parkinson réalisés au cours de la vie du patient étaient erronés et qu'il s'agissait en fait d'autres affections. C'est ainsi que l'on constate que d'autres maladies connues comme les atrophies multisystématisées peuvent, dans certains cas, évoluer cliniquement de la même manière que la maladie de Parkinson pendant plusieurs années, comme par exemple l'atrophie strionigrique, l'atrophie ponto- cérébéleuse ou le syndrome de Shy-Drager. Par ailleurs, la maladie d'Alzheimer débute avec des problèmes mnésiques à court terme évoluant ensuite vers des troubles de plus en plus graves de la mémoire, du langage et de l'orientation, se terminant par l'incapacité total du patient à se débrouiller de manière indépendante. La pathologie de la maladie d'Alzheimer se trouve confiné au sein du système nerveux central. Les caractéristiques typiques de la maladie sont de dépôts amyloîdes extracellulaires, connus sous le nom des plaques séniles, et des agrégations protéiques intracytoplasmiques dans les neurones morts, appelées dégénescences neurofibrillaires. En fait, dans plus de 30% des autopsies de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on trouve également des corps de Lewy dans diverses régions. La dégénérescence nigrée dans un sous-groupe de patients alzheimeriens et la pathologie alzeimerienne concomitante chez les Parkinsoniens suggèrent un chevauchement pathologique entre la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Les problèmes de définition de ces sous-types de maladie d'Alzheimer ou de maladie de Parkinson se retrouvent dans leur définition en tant que variant de la maladie d'Alzheimer à corps de Lewy ou démence à corps de Lewy diffus. D'un point de vue strictement génétique, la maladie de Parkinson est plus fréquente chez les parents au premier degré des patients Alzheimeriens, et de la même façon, la démence est plus fréquente parmi les parents au premier degré des patients parkinsoniens, ce qui suggère une nouvelle fois l'existence d'une base commune à ces deux maladies. Le traitement des maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer et les maladies des atrophies multisystématisées que préconise la présente découverte (relative à l'utilisation de dérivés nicotiniques combinés avec des dérivés du sildénafil dans la fabrication de médicaments) n'inclut ni des médicaments dopaminergiques, comme la levodopa, ni des anticholinergiques, comme le bipéridène dans la maladie de Parkinson. Mieux encore, ce nouveau traitement permettra aux patients qui font usage de tels médicaments de s'en passer ou le diminuer drastiquement. En outre, on a constaté l'existence de récepteurs neuronaux d'acetycholine nicotinique qui interviennent dans les fonctions cognitives telles que l'attention et la mémoire et qui sont impliqués dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. I1 en est de même en ce qui concerne l'oxyde nitrique, considé comme une des molécules messager qui joue normalement un rôle important dans le système nerveux central dans des mécanismes tels que la synaptogenèse au cours du développement cérébral, la plasticité synaptique liée à l'apprentissage et la formation de la mémoire et la régulation du flux sanguin central. Toutefois, l'oxyde nitrique se trouve également impliqué dans des processus neuropathophysiologiques tels que certaines maladies neurodégénératives. Le sildénafil favorise la libération d'oxyde nitrique dans les tissues corporels. Les brevets américains US 5,232,933 et 5,242,935 faisaient déjà état de l'utilisation des dérivées nicotiniques dans les maladies de Parkinson et d'Alhzeimer. Nonobstant, il n'existe à ce jour aucun traitement relatif aux deux maladies ci-dessus mentionnées qui préconise l'utilisation simultanée de dérivés nicotiniques et de dérivés du sildénafil. La présente invention consiste à utiliser de la nicotine ou un dérivé de celle- ci ainsi que du sildénafil ou un dérivé de celui-ci dans la fabrication d'un médicament que préférablement devrait être administré de façon continue. Concernant la nicotine, les doses pourront aller de 0,1 à 2,5 mg par jour et par kg de poids corporel du patient. Quant au sildénafil, les doses pourront aller de 0,1 à 6,5 par jour et par kg de poids corporel du patient. Le médicament en question devra s'administrer selon un protocole qui sera fondé sur la fixation des doses de nicotine et de ses dérivés en fonction de la tolérance et de l'adaptation du patient à celle-ci. Le protocole inclut l'administration simultanée de sildénafil au vu de l'amélioration obtenue. A titre d'exemple, l'administration de nicotine peut être de 0,25 mg par kg de poids corporel du patient et par jour pendant les deux premières semaines puis augmenter systématiquement tous les quinze jours dans cette même proportion (0,25 mg), jusqu'à hauteur de 2 mg par kg de poids corporel du patient et par jour au bout de quatre mois. Simultanément à cette prise de nicotine, le patient doit recevoir une dose de sildénafil qui peut débuter à 1,6 mg par kg et par jour, divisée de préférence en quatre prises quotidiennes de 0,4 mg par kg corporel, pour diminuer ensuite en fonction de la régression des symptômes de la maladie (et des besoins vitaux et sexuels du patient masculin). La présente invention inclut aussi une méthode de traitement pour les maladies neurodégénératives et en particulier la maladie de Parkinson. Elle établit l'administration de nicotine, ou d'un dérivé de celle-ci, à raison de 0,1 à 2,5 mg par jour et par kg corporel du patient simultanément à la prise d'une dose de sildénafil, ou d'un dérivé de celui-ci, de 0,1 à 6,5 mg par jour et par kg corporel du patient. Ce traitement à long terme peut, dès le premier mois, produire des effets positifs mais ce n'est qu'au bout de quelques mois que l'on constatera une diminution substantielle, voire une disparition des symptômes physiques et neuropsychologiques avant d'atteindre une stabilisation. Les symptômes physiques auxquels il est fait référence, dans la maladie de Parkinson, sont: tremblement, rigidité axiale, difficultés pour marcher, problèmes de diction. Par ailleurs, les symptômes neuropsychologiques dont il est question sont la perte de mémoire et l'impuissance sexuelle chez le sujet masculin. La meilleur méthode d'administration de ce médicament (résultat de la combinaison synergique de la nicotine et du sildénafil ou des dérivés de ces deux molécules) est la voie sous-cutanée au moyen d'une bombe extracorporelle qui assure la continuité de la dose requise de nicotine et de sildénafil. La dose doit s'adapter aux besoins du patient grâce à un régulateur de vitesse alimenté par piles. Mais aussi ce médicament (résultat de la combinaison synergique de la nicotine et du sildénafil ou des dérivés de ces deux molécules) peut être administré sous toute autre forme galénique permettant une libération contrôlée des principes actifs. Il peut donc être administrée sous forme d'un patch transdermique. L'administration de cette association synergique de nicotine et de sildenafil pourrait tout aussi bien s'effectuer par la prise par voie orale, en une ou plusieurs prises par jour, d'un médicament unique, ou l'administration de la nicotine sous forme de patchs transdermiques et du sidénafil par voie orale. Comme exemple de l'utilisation de cette association synergique de ces deux molécules précitées, dans une des maladies neurodégénératives, celle de Parkinson, l'on peut présenter le cas suivant: Exemple 1: sujet masculin de 44 ans, de 80 kg de poids, et dont la maladie de Parkinson a été diagnostiquée il y a 5 ans. Elle s'est manifestée au début de manière significative par l'apparition de troubles neuropsychologiques, impuissance sexuelle en particulier, accompagnés évidemment de tremblement unilatéral au repos, de rigidité axiale et d'excès de salivation. Le patient n'a consommé de la levodopa que dans la quantité requise pour la réalisation de certains tests diagnostiques de Parkinson, le dernier ayant été effectué il y a un an. Dans l'échelle de mesure clinique des symptômes avant le début du traitement, sans ingestion de levodopa, qui va de 0 (absence de symptôme) à 4 (manifestation maximale du symptôme), ce sujet présentait les valeurs suivantes: Tremblement: 3; Rigidité axiale: 2; Difficultés pour marcher: 2; Problèmes de diction: 1 Il présentait aussi, avant le traitement à base de nicotine et de sildénafil, un état de dépression avancé, une forte impuissance sexuelle et une perte de mémoire dans les actes de la vie quotidienne, le temps d'efficacité du sildénafil sur sa capacité d'érection étant inférieur à 90 minutes pour une dose de 150 mg. Protocole suivi: Consommation quotidienne Périodes de 15 jours Nicotine Sildénafil 1 21 mg 100 mg 2 42 mg 4 prises de 25 mg 3 63 mg 4 prises de 25 mg 4 84 mg 4 prises de 25 mg 105 mg 3 prises de 25 mg 6 126 mg 3 prises de 25 mg 7 105 mg 3 prises de 12,5 mg 8 105 mg 3 prises de 12,5 mg Après quatre mois d'utilisation quotidienne de patches nicotiniques de 21 mg (en vente libre en pharmacie) et d'ingestion journalière simultanée de sildénafil, 2810886 il ne présente rigoureusement aucun des symptômes propres à la maladie de Parkinson, excepté un léger tremblement qui se manifeste exclusivement à des moments de forte agitation nerveuse, provoquée par le milieu social du patient. Mieux encore, son potentiel d'érection s'est régénéré et a augmenté5 significativement, même si nous le comparons avec celui du même sujet avant ses ans. REVENDICATIONS 1) Utilisation de la nicotine, ou un dérivé de celle-ci, ainsi que du sildénafil, ou un dérivé de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour être administré de façon continue de 0,1 mg à 2,5 mg de nicotine par jour et par kg de poids corporel du patient et de 0,1 à 6,5 mg de sildénafil par jour et par kg de poids corporel du patient, dans le traitement des maladies neurodégénératives. 2) Utilisation selon la revendication précédente dans laquelle le médicament est sous forme galénique permettant une libération contrôlée des principes actifs. 3) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le médicament est sous forme d'un patch transdermique. 4) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le médicament est sous forme liquide et administré par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe extracorporelle. ) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle la nicotine (ou un de ses dérivés) est administrée en forme de patchs transdermiques et le sildénafil (ou un de ses dérivés) par voie oral, en une ou plusieurs prises par jour. 6) Utilisation selon l'une des revendications précédentes de l'association de la nicotine et du sidénafil pour fabriquer un médicament ayant pour but le traitement de la maladie d'Alhzeimer. 7) Utilisation selon l'une des revendications précédentes de l'association de la nicotine et du sidénafil pour fabriquer un médicament ayant pour but le traitement de la maladie de Parkinson.