Brevet FR2810321A1 — publié le 20011221

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention constituent des dérivés de la podophyllotoxine, un lignane naturel connu pour son utilité dans le traitement du cancer. D'autres dérivés synthétiques tels que l'étoposide et la téniposide sont utilisés de façon courante comme agent chimiothérapeutique pour le traitement notamment du cancer du poumon à petites cellules. Ces différents composés agissent en inhibant l'activité catalytique de la topoisomérase II. Diverses modifications ont été réalisées sur ces dérivés, comme celles décrites dans les demandes de brevet JP 948782, WO 97/13776 et US 3,634,459. Néanmoins, les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux et cytotoxiques, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs, plus solubles et mieux tolérés. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité in-vivo et in-vitro surprenante et supérieure à celle observée jusqu'ici. Ainsi, les composés découverts par la Demanderesse possèdent des propriétés qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des cancers. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et phosphonique, R2 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement choisi parmi : - amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule N(R3)-X-OR5 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, X) représente un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, et R5 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule -N(R3)-XI-NR6R7 dans laquelle R3 et XI sont tels que définis précédemment, et R6, R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, - hydroxy, - alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, - aryloxy, - un groupement de formule -0-XI-OR5 dans laquelle R5 et X) sont tels que définis précédemment, - et un groupement de formule -0-XI-NR6R7 dans laquelle R6, R7 et XI sont tels que définis précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : * par aryle, on comprend un groupement choisi parmi phényle, biphényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle, indanyle, et benzocyclobutane, chacun de ces groupements comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi halogène, hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et aminocarbonyle dans laquelle la partie amino est éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, * par hétéroaryle, on comprend un monocycle aromatique, un bicycle aromatique, ou un bicycle dont l'un des cycles est aromatique et l'autre cycle est partiellement hydrogéné, de 5 à 12 chaînons, comportant au sein du système cyclique un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par les mêmes substitutions que celles décrites dans le cas du groupement aryle, * par cycloalkyle, on comprend un groupement monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé mais sans caractère aromatique, comportant de 3 à 10 atomes de carbone, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylaminolC-C6) linéaire ou ramifié, * par hétérocycloalkyle, on comprend un cycloalkyle tel que défini précédemment, comportant au sein du système cyclique, un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que ceux décrits dans le cas du groupement cycloalkyle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Le substituant RI préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. Le substituant R2 préféré selon l'invention est l'atome d'oxygène. D'une façon très avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement alkylène (C2-04) linéaire. Les substituants R3 préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement choisi parmi : # amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, # un groupement de formule -N(R3)-Xj-OR5 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, XI et R5 sont tels que définis dans la formule (I), #et un groupement de formule -0-XI-OR5 dans laquelle XI et R5 sont tels que définis dans la formule (I). D'une façon particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement -N(R3)-X1-OR5 ou -O-X1-OR5 dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, XI représente une chaîne alkylène (C2-C4) linéaire et R5 représente un atome d'hydrogène. Les composés préférés de l'invention sont le : - (5S,5aS,8a.S,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl 2-(diméthylamino)éthyl(méthyl) carbamate, - (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro [3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl 2-(diméthylamino)éthyl (méthyl)carbamate, - (5S,5a.S,8a.S,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl 3-(diméthylamino)propyl carbamate, # (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl 2-(2-hydroxyéthoxy) éthylcarbamate, - (5S,5aS,8a.S,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro [3',4':6,7]naphtho [2,3-d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl 2-[(2-hydroxyéthyl)amino] éthylcarbamate, # (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydro- furo[3',4':6,7]naphto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl-2-(diméthylamino)éthylcarbamate. Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : qui est soumis, en condition basique, : - soit à l'action d'un composé de formule (III) : R'1- X (III) dans laquelle R'1 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, et arylalkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, pour conduire aux composés de formule (IV/A) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, - soit à l'action d'un composé de formule (V) : G - L (V) dans laquelle G représente un groupement protecteur classique des fonctions hydroxy et L un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/B) : dans laquelle G est tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formule (IV/A) et (IV/B) formant les composés de formule (IV) : dans laquelle T représente un groupement R'1 ou G tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on traite en milieu basique par un composé de formule (VI): Ph - O - C(R2)CI (VI) dans laquelle Ph représente un groupement phényle éventuellement substitué et R2 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, pour conduire aux composés de formule (VII) : dans laquelle T, Ph et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII), qui est mis à réagir en milieu basique avec un composé de formule (VIII) : R4- X - NH - R3 (VIII) dans laquelle R4, R3 et X sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), ou (IX), selon que T représente un groupement R'1 ou G, dans lesquels R'1, G, R2, R3, R4 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont on déprotège la fonction hydroxy selon les méthodes classiques de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, R4 et X sont tels que définis dans la formule (I), les composés (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (V), (VI) et (VIII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont une excellent cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, issues de tumeurs murines et humaines, et sont actifs in vivo. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Préparation 1 : (SS,5aS,8aS,9R)-9-('4-][(enzyloxy)carbonyl]oxy}-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-S,Sa,6,8,8a,9-h exahydrofu ro [3',4' :6,7] naphth o [2,3-d] [1,3]dioxol-S-yl 4-nitrophényl carbonate Stade 1: 4-f(5R,5aS,8aS,9S)-9-Hydroxy-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro3 ;4':6,7Jnaphtho2,3-dJl,3Jdioxol S ylJ 2,6diméthoxyphényl benzyl carbonate A une solution de 0,25 mmol de (SR,Sa.S,Ba.S,9.S-9-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-ci] [ 1,3]dioxol-6(SaI-one dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, à 0 C et sous argon, sont additionnées successivement 0,55 mmol de triéthylamine et 0,37 mmol de chloroformate de benzyle. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 60/40) permet d'isoler le produit attendu. Stade 2 : (SS,SaS,8aS,9R,1-9-(4-(((Benzyloxy)carbonylJoxyJ-3,Sdiméthoxyphényl)-8-oxo-S,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro 13'.4*6,71naphtho[2,3-dlll,31dioxoi-5-yi 4-nitrophényl carbonate A une solution de 1,71 mmol de chloroformate de p-nitrophényle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre est additionné 0,155 ml de pyridine anhydre. Un précipité blanc se forme dans le milieu réactionnel. Une solution de 0,502 mmol du composé obtenu au stade 1 dans 5 ml de dichlorométhane est ensuite ajoutée, goutte à goutte, sous argon. L'agitation est poursuivie 45 minutes à température ambiante, puis de 15 ml d'eau sont versés dans le milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 4/1) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion = 125-130 C EXEMPLE (55,5aS,8a5,9/f)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,?]naphtho [2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl 2-(diméthylamîno)éthyl(méthyl)carbamate Stade 1: 4-(SR,SaS,8aS,9S)-9-((2-(Diméthylamino)éthylJ(méthyl) aminoJcarbonyl,oxy)-6-oxo-S,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuroJ3 ;4': 6, 7J naplrtho%2,3-dJJl,3Jdioxol S ylJ 2,6-diméthoxyphényl benzyl carbonate A une solution de 0,171 mmol du composé de la préparation 1 dans 5 ml de dichlorométhane anhydre sont additionnées successivement, à température ambiante sous argon, 0,228 mmol de N,N,N'-triméthyl-éthylènediamine et 0,228 mmol de triéthylamine. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé. La phase organique est alors lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 97/3) permet d'isoler le produit attendu. Pont de fusion = 102-103 C Stade 2 : (SS,SaS,8aS,9R)-9-(4-Hydroxy-3,S-diméthoyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrof'uro3 ;4':6,7Jnaphtlao2,3-dJl,3Jdioxo!-S yl 2- (diméthylamino)éthyl(méthyl)carbamate A une solution de 0,138mmol du composé obtenu au stade 1 dans 8 ml d'acétate est ajouté du charbon palladié à 5% (90,8 mg). Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (pression atmosphérique) pendant 1 h 45, puis filtré sur célite pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est alors concentré sous pression réduite. Le résidu brut est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 96/4) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion = 184-186 C Spectre de masse (ES/SM) : tWz = 529 IM + Hf, 551 (M + Naf EXEMPLE 2 : (SS,5aS,8aR,9R)-9-( 4-Hydroxy-3,5-djméthoxyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-h exahydrofu ro [3',4' ; 6,7] naphth o [2,3-d] ( 1,3] dioxol-5-yl 2-(diméthylamino)éthyl(méthyl)carbamate Stade 1 : 4-f(SR,SaR,8aS,9S)-9-({1/2-(Diméthylamino)éthyl) (méthyl)a inojcarbonylf oxy)-6-oxo-S,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro 13',4 *6,7]naphtho[2,3-dlfl,31dioxol-5-yll-2,6-diméihoxyphényi benzyl carbonate A une solution de 0,141 mmol du composé de la préparation 1 dans 4 ml de dichlorométhane anhydre sont additionnées successivement 0,184 mmol de N,N,N'triméthyléthylènediamine et 0,184 mmol de triéthylamine. Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante sous argon, on additionne alors, dans le milieu réactionnel, 3 ml de tétrahydrofurane et une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium (0,285 mmol) dans le tétrahydrofurane. Après 2 heures de réaction, 0,3 mmol de fluorure de tétrabutylammonium sont ajouées. L'agitation est poursuivie 3 h 30 et le milieu réactionnel est versé dans de l'eau (15 ml) et dilué avec du dichlorométhane (10 ml). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 97/3) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse (DIC/NH3) : mlz = 663 [M + Hf Stade 2 : (SS,SaS,8aR,9R9-(4 Hydroary-3,S-dinéthaxyphényl)-8-oxoS,Sa,8,8a,9hexahydroJrun3 ;4':6,7Jnaphthof2"3-dJl,3Jdioxol S yl 1- (dimthylamino)éthyl(méthyl)carbamate Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade 1 précédent. Spectre de masse (DICINHJ : m/z = 529 {M + HJ EXEMPLE 3 : (SS,5aS,8aS,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-0xoS,Sa,6,8,8a,9-hezahydrnfurn[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl 3-(diméthylamino)propylcarbamate Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades 1 à 2, en utilisant comme réactif au stade 1 la diméthylaminopropylamine comme réactif à la place de la N,N,N'- tnméthyl-éthylènediamine. {aJD (CHCIJ) = -230 Spectre de masse (DIC/NH3) : mlz = 529 {M+Hf EXEMPLE 4 : (SS,SaS,8aS,9R9-(4-Hydrnxy-3,5-diméthozyphényl)-8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-heaahydrofuro(3',4':6,'l]naphtho[2,3-dJ [1,3]dioaol-5-yl 2-(2-hydroxyéthoxy)éthylcarbamate Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades 1 à 2, en utilisant comme réactif au stade 1 le 2-aminoéthoxyéthanol comme réactif à la place de la N,N,N'triméthyl-éthylènediamine. Spectre de masse (DICAVH.1) : mlz = 683 {M+NH4f EXEMPLE 5 : (55,5a5I,8a5,9iJ')-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényI)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[23-rfl[l,3]dioxol-5-yl 2-[(2-hydroxyéthyl)amino]éthylcarbamate Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades 1 à 2, en utilisant comme réactif au stade 1 le 2-aminoéthylaminoéthanol comme réactif à la place de la N,N,N'- triméthyl-éthylènediamine. EXEMPLE 6 : (SS,SaS,8aS,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl8-oxoS,Sa,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4' :6,7] n aphto [2,3-dj [ 1,3 dioxol-S-yl-2- (diméthylamino)éthylcarbamate Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades 1 à 2, en utilisant comme réactif au stade 1 la diméthylaminoéthylamine comme réactif à la place de la N,N,N'triméthyl-éthylènediamine. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 7 : Activité in vitro La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH :7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47,936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Lors de ce test, le composé de l'exemple 6 présente une IC50 de 43 nM. EXEMPLE 8 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant 100 g/ml de RNAse et 50 g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Le composé de l'exemple 6 induit une accumulation à 86 % des cellules en phase G2+M après 21 heures à une concentration de 100 nM.. EXEMPLE 9 : Activité in vivo Activité antitumorale des composés sur la leucémie P388 : La lignée P388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institute (Frederick, USA). Les cellules tumorales (106 celules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité péritonéale de souris BDF1femelles (Iffa-Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 6 animaux). Les produits ont été administrés au jour 1 par voie intraveineuse. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C : % T/C = Temps de survie médian des animaux traités x 100 Temps de survie médian des animaux contrôles A titre indicatif, le composé de l'exemple 6 est actif sur la leucémie P388 et il induit un T/C de 203 % à 6,25 mg/kg. EXEMPLE 10 : Composition pharmaceutique : soluté injectable Composé de l'exemple .................................................10 mg Eau distillée pour préparations injectables ....................25 ml REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkoxycarbonyle, alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, arylalkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et phosphonique, R2 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X représente un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement choisi parmi : - amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule -N(R3)-X1-OR5 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, X1 représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R5 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule -N(R3)-X)-NRt,R7 dans laquelle R3 et X) sont tels que définis précédemment, et R6, R7 , identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - hydroxy, - alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - aryloxy, - un groupement de formule -O-X1-OR5 dans laquelle R5 et X1 sont tels que définis précédemment, - et un groupement de formule -O-X1-NR6R7 dans laquelle R6, R7 et Xi sont tels que définis précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : * par aryle, on comprend un groupement choisi parmi phényle, biphényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle, indanyle, et benzocyclobutane, chacun de ces groupements comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi halogène, hydroxy, alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et aminocarbonyle dans laquelle la partie amino est éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, * par hétéroaryle, on comprend un monocycle aromatique, un bicycle aromatique, ou un bicycle dont l'un des cycles est aromatique et l'autre cycle est partiellement hydrogéné, de 5 à 12 chaînons, comportant au sein du système cyclique un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par les mêmes substitutions que celles décrites dans le cas du groupement aryle, * par cycloalkyle, on comprend un groupement monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé mais sans caractère aromatique, comportant de 3 à 10 atomes de carbone, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C)-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, * par hétérocycloalkyle, on comprend un cycloalkyle tel que défini précédemment, comportant au sein du système cyclique, un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que ceux décrits dans le cas du groupement cycloalkyle. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène , leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'oxygène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un groupement alkylène (C2-C4) linéaire, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un groupement choisi parmi : # amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, #un groupement de formule -N(R3)-Xi-ORS dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X1 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), #et un groupement de formule -O-X1-OR5 dans laquelle XI et Ri sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 6 caractérisés en ce que R4 représente un groupement -N(R3)-XI-OR5 ou -O-X1-ORS dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, X1 représente une chaîne alkylène (C2-C4) linéaire et R5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le : (5.S,5a.S,8a.S,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl 2-(diméthylamino)éthyl(méthyl) carbamate, - (5.S,5a.S,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3- - (5.S,5a.S,8a.S,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3- - (5S,5aS',8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl 2-[(2-hydroxyéthyl)amino] éthylcarbamate, # et (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexa- hydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [ 1,3]dioxol-5-yl-2-(diméthylamino)éthyl-carbamate, ainsi que leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : qui est soumis, en condition basique, : - soit à l'action d'un composé de formule (III) : R'1- X (III) dans laquelle R'1 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylsulfonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle, et arylalkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, pour conduire aux composés de formule (IV/A) : - soit à l'action d'un composé de formule (V) : G - L (V) dans laquelle G représente un groupement protecteur classique des fonctions hydroxy et L un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (IV/B) : dans laquelle G est tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formule (IV/A) et (IV/B) formant les composés de formule (IV) : dans laquelle T représente un groupement R'1 ou G tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on traite en milieu basique par un composé de formule (VI) : Ph - O - C(R2)CI (VI) dans laquelle Ph représente un groupement phényle éventuellement substitué et R2 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, pour conduire aux composés de formule (VII) : dans laquelle T, Ph et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII), qui est mis à réagir en milieu basique avec un composé de formule (VIII) : R4- X-NH-R3 (VIII) dans laquelle R4, R3 et X sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), ou (IX), selon que T représente un groupement R'1 ou G, dans lesquels R'1, G, R2, R3, R4 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont on déprotège la fonction hydroxy selon les méthodes classiques de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, R4 et X sont tels que définis dans la formule (I), les composés (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, utile en tant que médicament, contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, utiles dans le traitement du cancer.