Brevet FR2810978A1 — publié le 20020104

PROCEDE DE DEDOUBLEMENT DE L'INTERMEDIAIRE TETRALONE DE LA SERTRALINE L'invention concerne un procédé de production de l'intermédiaire tétralone, utilisé pour la synthèse de la sertraline, énantiomériquement pur ou enrichi en énantiomère (S), utilisant la chromatographie en mode batch ou continu avec un éluant contenant du gaz carbonique, à l'état supercritique, critique ou subcritique, qui est percolé au travers d'une phase stationnaire énantiosélective à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques. Le composé sertraline-tétralone, appelé dans ce qui suit tétralone, est l'intermédiaire clef pour la synthèse de l'antidépresseur Zoloft ou chlorhydrate de Sertraline. Le Zoloft est un médicament utilisé dans le traitement de la dépression comme revendiqué dans les brevets US n 4,536,518 ; 5,196,607 ; 5,442,116 et 4,777,288. Les procédés de préparation de la sertraline y sont décrits et précisent que la séparation des 4 stéréoisomères formés lors de la synthèse est réalisée à la dernière étape. D'autre part, et comme indiqué dans la demande de brevet PCT/US 99/09307, il y a un bénéfice substantiel en matière de rendement global de synthèse à utiliser la tétralone énantiomériquement pure ou enrichie en énantiomère S. Les formules de la sertraline (formule(1)) et de la tétralone (formule (2) sont les suivantes : La demande de brevet PCT/US 99/09307 revendique également la résolution chromatographique de la tétralone par chromatographie continue, ou par lit mobile simulé ou procédé cyclojet, avec un éluant, ou phase mobile comprenant au moins un solvant polaire. La chromatographie en phase critique, supercritique ou subcritique est une technique complémentaire de la chromatographie en phase gazeuse et de la chromatographie en phase liquide, qui a connu récemment d'importants développements dans les domaines analytique et préparatif. Les principes fondamentaux de cette technique et leurs applications ont été décrites par R. Rosset, M. Caude et A. Jardy dans l'ouvrage "Chromatographies en phase liquide et supercritique", édité par Masson, Paris 1991, dans le chapitre XXVII, pages 815 à 911. Le système éluant percolé au travers de la phase stationnaire contient un gaz dans l'état super ou subcritique, du gaz carbonique dans la majorité des cas du fait de son faible coût, de sa forte volatilité et de son innocuité pour l'environnement. Il existe des systèmes industriels de chromatographie continue en mode supercritique ou subcritique utilisant le principe du lit mobile simulé, développés en particulier par la société Novasep (Nancy, France). L'utilisation du mode supercritique en chromatographie préparative est particulièrement efficace en terme de productivité comme l'a montré Duval R. dans Préparative enantioselective chromatography, a mature and stratégie chirotechnology, An International Symposium on chirality, 7 septembre 1999, Cambridge, U.K. . L'auteur a exposé la séparation de la guaifenesine dans un mélange gaz carbonique/chloroforme/diéthylamine 60/40/0,1 à 28 C avec une productivité de 940 kg de guaifenesine racémique chromatographiquement résolue par Kg de support énantiosélectif, commercialisé par la Société Chiralsep sous la dénomonation CHIROSE C1-NCB, par année (365 x 24 heures) en fonctionnement continu. L'avantage de l'utilisation de gaz carbonique dans un procédé chromatographique est important en terme de coût (faible coût d'achat du gaz carbonique), lié également à la productivité de la séparation et à "évaporation aisée de l'éluant collecté (facilité d'évaporation du gaz carbonique) pour recueillir les produits désirés après séparation. Dans un procédé industriel où les quantités de mélange éluant à percoler au travers de la phase stationnaire sont importantes et peuvent présenter un danger pour la sécurité des personnes (explosivité) et l'environnement (pollution de l'air et des sols), le gaz carbonique présente des avantages certains sur la chromatographie liquide. Le concept de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques a été exposé par le prix Nobel J. M. Lehn dans l'ouvrage "La chimie supramoléculaire", édité chez de Boek Université, Pans, France, 1997, chapitre4. 3, pages 43-51. Un des exemples mentionnés par J. M. Lehn sur ces corécepteurs particuliers concerne les oligosaccharides cycliques ou cyclodextrines, ce qui ne limite nullement lesdits corécepteurs à cette seule famille de composés. Les demandes de brevets FR97/03.076 ; FR 97/10.817 ; 98/11.376 ; 98/11. 377 concernent la synthèse de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques en particulier par réticulation de composés chiraux polyfonctionnels, choisis notamment parmi les oligosaccharides linéaires ou cycliques, ou les résidus oligosaccharidiques d'un enchaînement de polysaccharides, à l'aide de composés bifonctionnels, ladite synthèse permettant de créer des macrocavités chirales dans un réseau polymère réticulé tridimensionnel. Les nouveaux composés ainsi obtenus, utilisés comme phase stationnaire énantiosélective, sont aptes à la séparation de molécules chirales et en particulier de la sertraline/tétralone. Les propriétés très particulières desdites phases stationnaires chirales à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse ont été exposées par Duval R. (thèse de Docteur en Sciences - Orléans, France 2000). Les cavités macrocycliques obtenues par synthèse, ou cages chirales, ont la propriété de gonfler plus ou moins selon la nature de l'éluant et de la température permettant ou non le phénomène de discrimination chirale. Il existe des supports à base de dérivés de polysaccharides commercialisés par la société Daicel ("Chiral discrimination polysaccharides derivatives", Yashima et Okamido, Bull. Chem. Soc. Jpn, 68,3289-3307, 1995) qui présentent cependant l'inconvénient de se détériorer lorsqu'ils sont utilisés avec un système éluant constitué par exemple de 100% de tétrahydrofurane. Les supports décrits dans les demandes de brevet FR97/03.076 ; FR97/10.817 ; FR98/11.376; FR98/11.377 présentent une excellente stabilité aux solvants polaires et à la température, ils sont donc aptes à travailler avec n'importe quel type de solvant protique ou aprotique polaire (tetrahydrofurane, acétone, chlorure de méthylène, diméthylsulfoxyde .....) à des températures très largement supérieures à 100 C. La polarité d'un solvant peut être définie par le paramètre de polarité P' (se reporter à l'ouvrage "Chromatographies en phases liquide et supercritique de Rosset, Caude et Jardy, édité chez Masson, Paris, Fr. en 1991, pages 47 à 51, chapitre 1). Pour la suite et la compréhension du texte, les solvants dits polaires sont ceux dont la polarité P' est supérieure à 1,2 (correspondant à la polarité du squalane). Par exemple, le tétrachlorure de carbone a une polarité P' de 1,6 et s'avère être un très bon solvant des sélecteurs chiraux contenus dans les supports commercialisés par la Société Daicel, et permet de détruire irrémédiablement ces supports si on percole du tetrachlorure de carbone au travers d'une colonne les contenant. Les supports tels que ceux décnts dans les demandes de brevet FR97/03.076 ; FR 97/10.817 ; 98/11.376 ; 98/11. 377 conservent par contre leurs performances d'énantiosélectivité vis-à-vis de la tetralone-sertraline dans le tétrachlorure de carbone 100 % et dans tous les autres solvants polaires couramment utilisés en chromatographie. La présente invention porte sur un procédé chromatographique de dédoublement de l'intermédiaire tétralone, obtenu lors de la synthèse de la sertraline, à partir d'un mélange des deux énantiomères de ladite tétralone, caractérisé par le fait que dans le système éluant mis en oeuvre l'un au moins des solvants est le gaz carbonique qui est utilisé dans des conditions physiques (température et pression) où il se trouve à l'état supercritique, critique ou subcritique, ledit système éluant étant percolé au travers d'une phase stationnaire énantiosélective contenant des corécepteurs hétérotopiques macrocycliques. Le procédé conforme à l'invention utilise comme méthode chromatographique, notamment la chromatographie batch, la chromatographie en mode continu par lit mobile simulé (USP 4,402,832 ; 5,434,298 ; 5,434,299 ; 5,498,752), (pouvant être appliquée à la fois aux chromatographies en mode liquide et supercritique), ou la chromatographie continue sur colonne simple par la méthode dite SSR ou "Steady State Recycling" (Grill C.D., J. of Chromatog. A, 829,359- 371,1998 et ibid, 796, 101-113,1998). Dans le procédé conforme à l'invention, la nature chimique du système éluant qui est percolé au travers de la phase stationnaire chromatographique énantiosélective est bien entendu déterminante. En effet, le système éluant mis en oeuvre est caractérisé par le fait que l'un au moins de ses composants est le gaz carbonique, utilisé dans des conditions de température et de pression telles qu'il se trouve dans un état supercritique, ou critique ou subcritique. La composition en gaz carbonique du système éluant peut varier de 1 à 99 %. Le complément à 100 % est réalisé avec un solvant ou un mélange binaire, ternaire ou quaternaire de solvants, ledit ou lesdits solvants étant choisis parmi les solvants dont la polarité P' est supérieure à 1,2. Dans le procédé conforme à l'invention, la phase stationnaire chromatographique énantiosélective utilisée est constituée de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques à base de dérivés alkyléthers, aryléthers, alkylaryléthers, arylalkyléthers, alkylesters, arylesters, alkylarylesters, arylalkylesters, alkylcarbamates, arylcarbamates, alkylarylcarbamates, arylalkylcarbamates de cyclodextrines ou d'oligosaccharides ou de polysaccharides, ou de dérivés mixtes des composés précédents, réticulés à l'aide de composés bifonctionnels, et constituant après réticulation des cavités chirales tridimensionnelles ou cages macrocycliques de corécepteurs hétérotopiques. Le concept de molécules coréceptrices, et en particulier les corécepteurs hétérotopiques macrocycliques, a été explicité par le prix Nobel J. M. Lehn dans l'ouvrage "La Chimie Supramoléculaire" édité chez De Boeck Université, Paris, France 1997, dans le chapitre 4. 3., pages 43 à 51. A ce titre Lehn a cité les cyclodextrines naturelles comme molécules coréceptrices hétérotopiques macrocycliques, tout en observant d'autres familles de récepteurs macrocycliques synthétiques (cyclophanes et cryptophanes par exemple). Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé conforme à l'invention, la phase stationnaire énantiosélective mise en #uvre est choisie parmi celles décrites dans les demandes de brevet FR 97/03076, FR97/10817, FR 98/11.376 et FR 98/11.377, qui sont des phases stationnaires énantiosélectives pour chromatographie, à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse. La définition chimique des macrocyles, ou cages moléculaires chirales tridimensionnelles de ces corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse, est donnée dans les formules générales I à IV suivantes : où : - X représente un atome d'oxygène ou le groupement-NH, - m est le nombre entier non nul au plus égal à 5, - N1, N2, N3 et N4 dans les formules générales I, II, III et IV sont identiques ou différentes et peuvent prendre des valeurs comprises entre 0 et 10 000, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, - Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)-, ou un groupement -C(O)-, - A représente un radical alkylène, ou arylène, ou aminoarylène, ou oxyarylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone ou un radical aralkylène ou un radical arylaminoalkylène ou aryloxyalkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone, - "Support" représente un support chromatographique classique qui peut être un composé minéral ou organique, - L représente un radical bis-thioéther, de formule générale V bis-sulfoxyde, de formule générale VI ou bis-sulfone, de formule générale VII ou un bis-silane, de formule générale VIII-A ou VIII-B ci-après : Où R5 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alkoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 5 atomes de carbone ou W représente une simple liaison ou le groupement -C Hz--C HZ--C H2-S, W1 et W3 identiques ou différents, représentent chacun un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 21 atomes de carbone, un radical arylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone, ou un radical aralkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone ; W2 représente une simple liaison, Wi, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un diester symétrique de formule et R4 représente le radical où R6 est (CH2)n2 ou l'oxygène et où n1 varie de 0 à 3000 et n2 de 0 à 10, - U représente soit où X est un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, 0 est l'oxygène et W une simple liaison ou le groupement--CHr- CH2- CH2-S- * soit un radical L - unité chirale désignée ci-dessous par la formule générale XI représente l'unité chirale osidique d'un enchaînement linéaire, ramifié ou cyclique d'un dérivé de polysaccharide présentant la formule Xlla à Xllk cidessous, étant entendu que chaîne i et chaîne j symbolisent le fait que les unités chirales sont situées sur des chaînes distinctes, ou des enchaînements distincts d'unités osidiques, au sein du polysaccharide ou de l'oligosaccharide. dans lesquelles : a) les symboles Xi, X2 et X3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène ou le groupement --NH ; b) Chacun des symboles R1, R2, R3 représentent indépendamment : - un radical chlorosilane, hydroxysilane ou alkoxysilane ayant la formule générale : ((R5b)3Si-WH2--CH2]m A-Y- (XIII) dans laquelle m est un nombre entier non nul au plus égal à 5, Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)- ou un groupement -C(O)--, A est tel que défini ci-dessus, W représente une simple liaison ou le groupement ---CH2--CH2--CH-S- et R5b représente un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, - ou un radical de formule générale [CH(R) = CH]m1 A-Y (XIV) où R, A, et Y ont la même signification que dans les formules (I) à (IV) et mi la même signification que dans la formule XIII. - ou un radical ayant la formule A2-A1-CXa (XV) dans laquelle Xa représente un atome d'oxygène, A1 représente une simple liaison ou un groupe -NH- et A2 représente un radical ayant de 6 à 24 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 36 atomes de carbone - ou un atome d'hydrogène n étant un nombre compris entre 5 et 20 000, étant entendu que dans chaque unité osidique chirale (Xlla) à (Xllk), l'un au moins des symboles Xi; X2 et X3 représente un atome d'oxygène, et que dans au moins une partie des unités structurales constituant le polysaccharide, l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical précurseur des composés (1), (II), (III) ou (IV) et l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical de formule générale (XV). Les supports aptes à former des liaisons covalentes pour former les composés de formule générale 1 et Il peuvent être de nature minérale ou organique. Un support minéral peut être par exemple les gels de silice, l'alumine, la zircone préalablement modifié à l'aide de dérivés siloxanes. Un support organique peut être constitué d'un polymère de synthèse comme les polystyrènes, les polystyrènes divinylbenzènes, les polyamides, polyacrylamides, polyurées, polyuréthanes, polyvinylalcools... convenablement modifiés pour comporter des liaisons éthyléniques ou thiol par exemple. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, les radicaux arylènes contenus respectivement dans les radicaux de formules générales I, II, III et IV peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes nitro ; les radicaux arylènes, oxyarylènes ou aryloxyalkylènes contenus dans les radicaux de formule générale I, II, III et IV étant de préférence, des radicaux phénylènes ou phényloxy ou phenyloxyalkylène ou des radicaux naphtylènes, naphtyloxy ou naphtyloxyalkylène éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkyloxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes nitro. Une phase stationnaire chromatographique énantiosélective constituée des composés de formules générales III ou IV, peut être constitué essentiellement desdits composés, c'est-à-dire avec 100 % de polymère réticulé, ou bien constitué d'un composite avec un support. Dans ce cas les supports utilisés peuvent être minéraux ou organiques comme ceux indiqués précédemment et comprenant également les silicates (silicate de magnésium), les céramiques ou les phosphates comme l'hydroxyapatite, ils peuvent être chimiquement modifiés ou non, cette modification n'étant pas obligatoire. En effet, la stabilité chimique et thermique est assurée par la réticulation et il n'est pas nécessaire de lier le support par un lien covalent avec les composés de formules générales III et IV. Les phases stationnaires énantiosélectives selon l'invention permettent de séparer la tétralone/Sertraline avec des facteurs de sélectivité supérieurs à 1,2 et sont donc aptes à être utilisés en production industrielle de tétralone (S). Lesdits supports sont stables dans tous les solvants organiques courants, y compris ceux de polarité P' supérieure à 1,2. Ils sont également stables dans ces mêmes solvants à des température d'utilisation supérieure à 80 C. Il est envisageable de les utiliser à des températures pouvant atteindre 200 C, la température de transition vitreuse desdits polymères réticulés se situant vers 250 C en moyenne. EXEMPLES Exemple 1. CHM - GS55 Préparation de la phase stationnaire 1,27 grammes de di-2-o-pentényl p-cyclodextrine (di-2-o-pentényl-p-CD) obtenus selon la technique décrite dans le brevet USP 6,042,723 sont mis en solution dans 150 ml de pyridine. 50 ml de l'azéotrope pyridine/ eau sont distillés à pression ordinaire. 0,1 g d'éthane dithiol sont additionnés et la solution est maintenue 5 jours à 70 C avec ajout d'azobis-isobutyronitrile toutes les 8 heures (quelques grains). Le copolymère de dipentényl-p-CD et d'éthane dithiol obtenu est mis à sec en présence de 5 g de gel de silice sphérique 5 m et de porosité 300 . Le solide obtenu est lavé à l'heptane et séché à 70 C sous vide jusqu'à poids constant. Le solide sec est repris dans 100 ml d'heptane et 0,3 g de 4allyloxyphénylioscyanate sont additionnés. La suspension est maintenue 24 heures à température ambiante puis est à nouveau mise à sec à 70 C sous vide. 0,1 g d'éthane dithiol sont additionnés en solution dans 100 ml d'un mélange d'éthanol / eau 50/50 et la suspension est portée 72 heures à 70 C masse. Quelques grains d'azobis-isobutyronitrile sont additionnés toutes les 8 heures. La suspension est filtrée sur fritté n 4 puis lavée à l'éthanol. Le précipité est séché à 70 C sous vide. Il est ensuite repris sous agitation dans 100 ml de pyridine. 20 ml sont distillés à pression ordinaire. 5g de 3,5-diméthylphénylisocyanate sont additionnés et la suspension est portée 48 heures à reflux. La masse est refroidie, filtrée et lavée par 50 ml d'éthanol, d'eau et d'acétone puis séchée à 70 C sous vide (poids = 6. 2 g). Une colonne HPLC de 250 x 4. 6 mm (longueur x diamètre intérieur) est remplie avec le support par la méthode dite de la voie humide (solvant de mise en suspension : éthanol) sous 600 bars de pression. La colonne CHM-GS55 est conditionnée dans le gaz carbonique pur sous 150 bars de pression. Chromatographie de la tétralone/sertraline Le test d'énantiosélectivité est réalisé sur la tétralone/ sertraline. Les conditions chromatographiques sont les suivantes : - colonne CHM-GS55 , 5 m, 250 x 4. 6 mm - système éluant : gaz carbonique/ modifiant polaire comme indiqué dans le tableau ci-dessous, - débit : 3 ml / min. - Pression 150 bars - Température 40 C - Détection UV 280 nm Les résultats de la chromatographie sont rassemblés dans le tableau suivant. Avec chaque éluant on a obtenu deux pics de chromatographie. Le second pic correspond à l'énantiomère S de la tétralone/sertraline. Pour chacun des essai on a mesuré le temps de rétention pour le second pic Rt2, et on a déterminé le facteur de capacité K'2, le facteur de sélectivité a et la résolution Rs. Ces différents paramètres sont classiques et leur définition est donnée ciaprès en référence à la figure 1: facteur de capacité K'2 : tR1 - tR0/tR0 le facteur de sélectivité [alpha] : K'2/K'1 la résolution Rs : 2(tR2-tR1) W2+W1 Les valeurs obtenues avec chacun des éluants retenus sont données dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 CO2/modifiant polaire % modifiant Rt2 K'2 a Rs polaire en min Méthanol 5 11,2 8,1 1,26 2,4 Chlorobutane 20 14,1 11,2 1,20 4,2 Chloroforme 10 17,7 12,8 1,21 2,3 Methyltertiobutylether 20 15,6 9,5 1,30 5,7 Exemple 2. CHM - LC 73 Préparation de la phase stationnaire 5 g de ss-cyclodextrine sont portés à reflux dans 200 ml de pyridine. 50 ml de l'azéotrope pyridine/ eau sont distillés à pression ordinaire. La masse réactionnelle est refroidie à 80 C et 4 g de 4-octényloxyphénylisocyanate sont additionnés. Le milieu est agité 24 heures à 80 C. La disparition de p-cyclodextrine est suivie par CCM (ammoniaque 30 % / éthanol / isopropanol 2/1/1). 16,3 g de 3,4diméthylphénylisocyanate sont additionnés et la masse réactionnelle est maintenue 48 heures supplémentaires à 80 C. Le milieu est ensuite coulé sous agitation sur 1,5 # d'heptane. Le précipité est filtré sur fritté n 4, lavé par 200 ml d'heptane et séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant. 0,83 g du dérivé précédent sont mis en solution dans 12 ml de chloroforme. 4,1 g de billes de polyamide (25 m de diamètre de particule) sont additionnés. La suspension est agitée 1 heure à 20-30 C puis mise à sec à 30 C sous vide. Le résidu est repris dans 50 ml d'heptane et 0,3 g de trithio-cyanuric acid sont additionnés dans 20 ml de méthanol. La suspension est portée 48 heures à 80 C avec addition de quelques milligrammes de peroxyde de benzoyle toutes les 8 heures. Le milieu est filtré et lavé par 50 ml d'éthanol, d'eau et d'acétone. Le solide est séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant (poids : 4,5 g). Une colonne HPLC est remplie avec le support dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1. Chromatographie de la tétralone/sertraline Les tests de chromatographie ont été réalisés en utilisant la phase stationnaire préparée comme ci-dessus, dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. Les résultats sont exprimés comme dans l'exemple 1 et sont rassemblés dasn le tableau 2 ci-après: Tableau 2 CO2/modifiant polaire % modifiant Rtz K'z a Rs polaire en min Méthanol 5 13,9 9,7 1,38 5,9 Chlorobutane 20 15,6 13,2 1,20 4,2 Chloroforme 10 17,3 14,8 1,11 2,4 Methyltertiobutylether 20 16,5 11,7 1,40 ] 6,5 A l'aide de la phase stationnaire décrite dans cet exemple, on a également conduit différentes séparations dans les conditions suivantes: 1/ tétralone dans le méthanol: Soluté: ()tétralone/sertraline en solution à 0,2mg/ml dans le méthanol Système éluant: C02/Méthyltertiobutyléther (MTBE) 80/20 Débit : 3ml/mn Pression d'entrée= 250 bars; AP=150 bars ; C02 en condition supercritique Détection UV à 254 nm- DO =0,1- température : 22 C. Le chromatogramme obtenu est représenté sur la figure 2, sur laquelle l'axe des abscisses représente le temps en mn et l'axe des ordonnées le volume en l de solution éluée. 2/ tétralone dans MTBE: Soluté: ()tétralone/sertraline en solution à 8 mg/ml (essai a), 18 mg/ml (essai b), 70 mg/ml (essai c) et 243 mg/ml (essai d) dans MTBE. Quantité injectée: 50 l Système éluant: CO2/Méthyltertiobutyléther (MTBE) 80/20 Débit : 3ml/mn Pression d'entrée= 250 bars; AP=150 bars ; C02 en condition supercritique. Détection UV à 254 nm- température: 40 C. Les chromatogrammes (a) à (d) obtenus sont représentés sur la figure 3, sur laquelle l'axe des abscisses représente le temps en mn et l'axe des ordonnées le volume en (il de solution éluée. Le chromatogramme (a) corresond à l'essai a, le chromatogramme (b) corresond à l'essai b, le chromatogramme (c) corresond à l'essai c et le chromatogramme (d) corresond à l'essai d. A la fin des différents essais on a récupéré les quantités suivantes d'énantiomères S de la tétralone/sertraline: Essai a: 76 g Essai b: 180 g Essai c : 697 g Essai d: 2430 g Dans les conditions ci-dessus, il a été possible de traiter 250g de tétralone racémique par kg de phase stationnaire (CSP CHM-LC 73) par 24 heures. EXEMPLE 3. CHM - 99130 Préparation de la phase stationnaire 1,62 g de cellulose sont mis en suspension dans 150 ml de pyridine. 50 ml d'azéotrope pyridine/ eau sont éliminés à reflux à pression ordinaire. 1,47 g de 4vinylphénylisocyanate sont additionnés et la masse réactionnelle est portée à reflux. Le milieu est refroidi puis coulé sur 1 1 d'heptane. Le précipité est filtré sur fritté n 4 puis séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant (poids sec : 3,8 g). Le solide est ensuite repris dans 50 ml de tétrahydrofurane et 2,6 ml de ymercaptopropyltriméthoxysilane sont additionnés après dissolution totale. Le milieu est porté à reflux pendant 24 heures avec ajout de 0,1 ml de peroxyde de benzoyle toutes les 8 heures. La masse réactionnelle est refroidie vers 40 C et 10 g de polystyrène divinylbenzène (billes de 5 m) sont additionnés. La solution est évaporée à sec. Le support est séché à 60 C sous vide jusqu'à poids constant. Il est repris dans 50 ml d'eau et 50 ml de méthanol. 1 ml d'acide chlorhydrique 12N est additionné et le milieu est agité 4 heures à température ambiante puis filtré. Le solide est lavé à l'eau jusqu'à pH neutre puis à l'acétone. Une colonne HPLC est remplie avec le support. Chromatographie de la tétralone/sertraline Les tests chromatographiques sont réalisés sur la phase stationnaire préparée ci-dessus, dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1 en utilisant cependant un plus grand nombre de systèmes éluants tels qu'indiqués dans le tableau 3 ci-après, dans lequel sont également mentionnés les résultats obtenus. Tableau 3 Modifiant polaire % Modifiant Rt2 K'2 a Rs polaire Méthanol 25 12 04 8 26 1 18 1 48 Méthanol/Diéthylamine 2.5/01 10. 88 7.37 1.19 1.47 MTBE 10 1739 1238 1 24 1.63 Diisopropylether 15 15. 60 11. 00 1.24 2.83 Acetonitrile 5 10.52 7 10 1.19 0 94 Acétate d'éthyle 10 9.89 6 61 1 21 1.69 Acétate d'éthyle 7.5 12. 75 8 81 1 21 2.10 Acétate d'éthyle 2 29. 70 21.85 1.23 3.34 Chlorobutane I 5 26.01 19 01 1 24 2.97 Chlorobutane 10 1544 10. 88 1.24 2 14 Dichlorométhane 5 18. 38 13. 13 1.22 1.84 Chloroforme 5 18. 95 13 58 1.23 2.59 Dichloroéthane 5 17. 14 12. 19 1.22 2.33 Chlorure d'isopropyle 10 19.98 14. 37 1. 24 2. 38 Tnchloroéthylène 4 19.16 1374 1.22 2 60 Chlorobenzène 5 17. 53 12. 49 1.23 2.06 Dichlorobenzène 10 8 43 5.48 1 18 1.30 Dichlorobenzène 5 16. 73 11. 87 1.19 1.69 REVENDICATIONS 1- Procédé chromatographique de dédoublement de l'intermédiaire tétralone, obtenu lors de la synthèse de la sertraline, à partir d'un mélange des deux énantiomères de ladite tétralone, caractérisé par le fait que dans le système éluant mis en #uvre l'un au moins des solvants est le gaz carbonique qui est utilisé dans des conditions physiques où il se trouve à l'état supercritique, critique ou subcritique, ledit système éluant étant percolé au travers d'une phase stationnaire énantiosélective contenant des corécepteurs hétérotopiques macrocycliques. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est conduit en continu ou par batchs. 3- Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est conduit dans un lit mobile simulé ou par la technique appelée Steady State Recycling (SSR). 4- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le système éluant contient entre 1 et 99 % de gaz carbonique, le complément à 100 % étant constitué par un solvant ou un mélange de solvants, binaire, ternaire ou quaternaire, chacun des solvants étant choisi parmi les solvants dont la polarité P' est supérieure à 1,2. 5- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que les corécepteurs hétérotopiques macrocycliques contenus dans la phase stationnaire chirale sont constitués de dérivés alkyléthers, arylethers, alkylarylethers, arylalkylethers, arylesters, alkylesters, arylalkylesters, alkylarylesters, alkylcarbamates, arylcarbamates, alkylarylcarbamates, arylalkylcarbamates, de cyclodextrines ou d'oligosaccharides ou de polysaccharides, réticulés à l'aide de composés bifonctionnels, et constituant des cavités chirales tridimensionnelles ou cages macrocycliques. 6- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que les cages macrocycliques présentent l'une des formules suivantes : où : - X représente un atome d'oxygène ou le groupement -NH, - m est le nombre entier non nul au plus égal à 5, - N1, N2, N3 et N4 dans les formules générales I, II, III et IV sont identiques ou différentes et peuvent prendre des valeurs comprises entre 0 et 10 000, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, - Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)-, ou un groupement -C(O)-, - A représente un radical alkylène, ou arylène, ou aminoarylène, ou oxyarylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone ou un radical aralkylène ou un radical arylaminoalkylène ou aryloxyalkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone, - "Support" représente un support chromatographique classique qui peut être un composé minéral ou organique, - L représente un radical bis-thioéther, de formule générale V bis-sulfoxyde, de formule générale VI ou bis-sulfone, de formule générale VII ou un bis-silane, de formule générale VIII-A ou VIII-B ci-après : R5 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alkoxy ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone; W représente une simple liaison ou le groupement -CHr-.--CHz---CH2-S, , W1 et W3 identiques ou différents, représentent chacun un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 21 atomes de carbone, un radical arylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone, ou un radical aralkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone ; W2 représente une simple liaison, W1, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un diester symétrique de formule où R6 est (CH2)n2 ou l'oxygène et où n1 varie de 0 à 3000 et n2 de 0 à 10, - U représente soit où X est un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, 0 est l'oxygène et W une simple liaison ou le groupement -CH2--- CH2 # CH2 # S # * soit un radical L unité chirale désignée ci-dessous par la formule générale XI représente l'unité chirale osidique d'un enchaînement linéaire, ramifié ou cyclique d'un dérivé de polysaccharide présentant la formule Xlla à Xllk cidessous, étant entendu que chaîne i et chaîne j symbolisent le fait que les unités chirales sont situées sur des chaînes distinctes, ou des enchaînements distincts d'unités osidiques, au sein du polysaccharide ou de l'oligosaccharide. dans lesquelles : c) les symboles Xi, X2 et X3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène ou le groupement-NH ; d) Chacun des symboles Ri, R2, R3 représentent indépendamment : - un radical chlorosilane, hydroxysilane ou alkoxysilane ayant la formule générale : [(RsbbS'h# W# CHz# CH2]m A-Y- (XIII) dans laquelle m est un nombre entier non nul au plus égal à 5, Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)- ou un groupement -C(O)-, A est tel que défini ci-dessus, W représente une simple liaison ou le groupement -CH2-CH2-CH2-S- et R5b représente un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, - ou un radical de formule générale [CH(R) = CH]m1 A-Y (XIV) où R, A, et Y ont la même signification que dans les formules (I) à (IV) et m1 la même signification que dans la formule XIII. - ou un radical ayant la formule A2-A1-CXa (XV) dans laquelle Xa représente un atome d'oxygène, A1 représente une simple liaison ou un groupe -NH- et A2 représente un radical ayant de 6 à 24 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 36 atomes de carbone - ou un atome d'hydrogène n étant un nombre compris entre 5 et 20 000, étant entendu que dans chaque unité osidique chirale (Xlla) à (Xllk), l'un au moins des symboles X1; X2 et X3 représente un atome d'oxygène, et que dans au moins une partie des unités structurales constituant le polysaccharide, l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical précurseur des composés (1), (II), (III) ou (IV) et l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical de formule générale (XV). 7- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que la phase stationnaire chirale est constituée d'un support contenant essentiellement les corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de formules générales I à IV ou bien d'un support composite constitué desdits corécepteurs hétérotopiques et d'un matériau chromatographique organique ou minéral. 8- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le matériau chromatographique organique ou minéral est constitué d'un polymère organique comme les polystyrènes, les polystyrènes divinyl benzènes, les polyamides, les polyacrylamides, les polyurées, les polyuréthanes, ou tout autre type de matériau polymère, ou d'un composé minéral comme les gels de silice, la zircone, l'alumine ou les silicates comme le silicate de magnésium ou les céramiques ou les phosphates comme l'hydroxyapatite. 9- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait que l'enchaînement des unités chirales constituant les cages macrocycliques selon la revendication 5, peut être linéaire ou cyclique, et que dans le cas où l'enchaînement est cyclique celui-ci est préférentiellement constitué par une a, ou p ou y-cyclodextrine. 10- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la phase stationnaire chirale présente une stabilité chimique à la température, en présence de solvants de polarité P' selon Rohrschneider supérieure à 1,2, supérieure à 80 C. 11- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que la température du système éluant est comprise entre -50 C et +200 C.