Brevet FR2818907A1 — publié le 20020705

Cadre de l'invention La présente invention concerne l'utilisation de la brivudine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée une fois par jour, notamment pour le traitement ou la prévention des infections zostériennes aiguës ou des névralgies post-zostériennes. État de la Technique Au cours de ces dix dernières années, le nombre de médicaments cliniquement utiles introduits pour la chimiothérapie de maladies virales a augmenté considérablement. Depuis son introduction en 1982, t'acidovir pour usage oral a été largement utilisé dans le traitement du zona aigu chez des patients immunocompétents. Cependant, un inconvénient majeur de la thérapie par l'aciclovir est que des doses fortes et fréquentes sont nécessaires à cause de biodisponibilité limitée de ce médicament, ce qui entraîne souvent une mauvaise observance thérapeutique. Ce problème a conduit au développement d'un nouvel agent antiviral (penciclovir) et de substances appelées des prodrogues telles que le valaciclovir (la prodrogue de l'aciclovir) et le famciclovir (la prodrogue du penciclovir). A ce jour, le famciclovir offre le traitement le plus commode du zona aigu chez les patients âgés, avec une administration de trois comprimés ou capsules par jour, au lieu de cinq comprimés par jour pour l'aciclovir et de six comprimés par jour pour le valaciclovir. Le famciclovir atténue les signes et symptômes aigus du zona, comme le fait l'aciclovir, et apporte une protection contre la douleur prolongée associée au zona ou PHN. Avec des prises moins fréquentes, en doses plus faibles et sans risque accru d'événements défavorables comparativement à l'aciclovir, ce traitement est avantageux et plus commode, notamment pour les patients âgés. La dose quotidienne recommandée varie entre 750 mg et 1500 mg (Degreef et coti., 1994, lut. J. Antimicrob. Agents 4,241-246 ; Tyring et coll., 1995, Ann. Intern. Med. 123,89- 96 ; Dworkin et coll., 1995, Antiviral Res. 26,344 ; Dworkin et coll., 1996, Pain 67, 241-251 ; Dworkin et coli., 1998, Antiviral Research 33,73-85). La brivudine, un analogue de nucléoside, est un puissant agent virostatique doué d'activité sélective contre le virus varicelle-zona (VZV) et l'herpès simplex virus de type 1 (HSV-1) (De Clercq et coll., 1979, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 76, 2947-2951 ; De Clercq et coli., 1980, J. Infect. Dis. 141, 563-574). Bien que la synthèse de l'ADN viral soit inhibée, les fonctions cellulaires restent largement inaltérées. La poursuite du développement de la brivudine pendant ces dernières années a été orientée vers le traitement d'infections à VZV chez des patients immunocompétents. Sur la base des résultats d'un certain nombre d'études contrôlées et non contrôlées, la brivudine a été enregistrée en Allemagne en 1990 pour le traitement d'infections à HSV-1 et VZV chez des patients présentant un déficit immunitaire à la dose de 125 mg trois ou quatre fois par jour (De Clercq et colI., 1980, Br. Med. J. 281, 1178 ; Tricot et colI., 1986, J. Med. Virology 18,11-20 ; Wutzler et colI., 1995, J. Med. Virology 46,252-257 ; voir également la notice d'information jointe au produit pharmaceutique Helpin@ commercialisé sur le territoire allemand en 1992). Exposé de l'Invention Dans de vastes études multinationales récentes sur des patients immunocompétents atteints de zona, un régime posologique d'une seule prise de 125 mg de brivudine par jour pendant 7 jours s'est révélé, d'une façon surprenante, statistiquement supérieur au traitement classique par voie orale cinq fois par jour avec 800 mg d'aciclovir, en ce qui concerne les points finaux dermatologiques (5-Ho-b/0078BC). Une surveillance après étude des patients âgés de 50 ans ou plus qui avait participé à ces études, et qui avaient subi des PHN après la fin des études, a indiqué une incidence notablement moindre de PHN après le traitement par la brivudine comparativement à l'aciclovir (5Ho [a+b+c] PHN/0078BC). La brivudine offre donc, d'une façon surprenante, la possibilité de traiter des patients atteints de zona avec un seul comprimé de 125 mg par jour, au lieu des régimes posologiques à doses fortes et fréquentes d'aciclovir, de valaciclovir ou de famciclovir. Un seul comprimé de 125 mg par jour est encore plus surprenant si on le compare avec les 125 mg précédemment prescrits quatre fois par jour, comme enregistré en Allemagne en 1990 pour le traitement d'infections à HSV-1 et VZV chez des patients présentant un déficit immunitaire. Avec ce régime posologique d'une seule prise par jour, on obtient un autre résultat surprenant : celui de réduire l'incidence de névralgies postzostériennes. La composition pharmaceutique contenant la brivudine peut se présenter sous une forme choisie dans un groupe constitué des capsules, des comprimés et des formes orales à libération modifiée. La présente invention s'étend également à l'utilisation de la brivudine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée une fois par jour, la quantité d'ingrédient actif étant de 50 à 300 mg, de préférence de 100 à 200 mg. Partie Expérimentale Pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la brivudine chez des patients adultes immunocompétents atteints de zona, trois grandes études déterminantes (études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c) ont été réalisées récemment selon des règles de bonne pratique clinique. Les quatre études étaient toutes prospectives et organisées en parallèle avec randomisation, en double insu, dans des centres multiples. Les patients ont été observés pendant une période allant jusqu'à 35 jours pour évaluer la résolution de l'éruption cutanée et de la douleur en phase aiguë. Tous les patients étaient immunocompétents. Seuls des patients adultes âgés de 18 ans ou plus ont été engagés dans l'étude. Le principal paramètre pour évaluer l'efficacité dans les trois études était le "temps depuis le début du traitement jusqu'à la dernière éruption de nouvelles vésicules". Ce paramètre varie parallèlement à la réplication virale dans la peau et décrit donc le pouvoir virostatique d'un médicament. Il est accepté dans la littérature et considéré comme le signe clinique le plus fiable par rapport aux autres manifestations cutanées. D'autres paramètres servant à évaluer la résolution de l'éruption cutanée sont le "temps depuis le début du traitement jusqu'au début de la formation de croûtes", le"temps depuis/e début du traitement jusqu'à formation complète de croûtes" le "temps depuis le début du traitement jusqu'à la chute des croûtes". La dissémination des lésions cutanées et l'apparition d'autres complications ont également été évaluées. Dans la littérature, les mesures utilisées le plus fréquemment pour juger de l'intérêt d'une thérapie antivirale dans le zona sont la durée d'éruption cutanée et l'apparition et l'intensité de la douleur pendant la phase aiguë de l'infection. Cependant, les névralgies post-zostériennes ont récemment pris une importance croissante dans l'évaluation de l'intérêt des thérapies antivirales. Ainsi, pour évaluer de façon préliminaire l'effet possible de la brivudine sur la diminution de l'incidence de névralgies post-zostériennes, des études rétrospectives de surveillance après étude ont en outre été conduites en double insu sur les patients âgés de 50 ans ou plus qui avaient été engagés dans les études. Le Tableau 1 récapitule les essais effectués sur des patients immunocompétents atteints de zona. Les premières études non contrôlées effectuées sur des patients présentant un déficit immunitaire, qui ont donné des indices précoces de l'intérêt potentiel de la brivudine, ne seront pas examinées. TABLEAU 1 VUE D'ENSEMBLE DES ESSAIS CLINIQUES Code d'étude Description Traitement et posologie journalière (traitement de 7 jours sauf mention contraire) 5-Ho-a Étude de Brivudine 125 mg x 1 détermination Brivudine 62,5 mg x 1 de dose Brivudine 31,25 mg x 1 (Phase Il) Aciclovir 800 mg x 5 5-Ho-b Étude de confirmation Brivudine 125 mg x 1 d'efficacité Aciclovir 800 mg x 5 (Phase fit) 5-Ho-c Étude de confirmation Brivudine 125 mg x 1 pendant 3 d'efficacité jours (Phase III) Aciclovir 800 mg x 5 5-Ho-a+b-Surveillance après Brivudine 125 mg x 1 PHN étude sur PHN Aciclovir 800 mg x 5 5-Ho-c-PHN Surveillance après Brivudine 125 mg x 1 pendant 3 étude sur PHN jours Aciclovir 800 mg x 5 Ces essais cliniques sont présentés ci-dessous dans l'ordre chronologique. Étude 5-Ho-a Étant donné que les concentrations plasmatiques de brivudine chez un homme recevant 125 mg une fois par jour sont de 10 à 50 fois la Ci. des souches cliniques du virus varicelle-zona et qu'en outre, les résultats pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que les concentrations plasmatiques de brivudine sont maintenues au-dessus de la Ciso pendant 24 heures après une seule administration de 125 mg de brivudine, on a fait l'hypothèse raisonnable qu'une seule administration quotidienne de 125 mg de brivudine était suffisante pour le traitement du zona. L'étude 5-Ho-a, étude de Phase Il réalisée sur 642 patients, a donc évalué de manière exploratrice une seule administration quotidienne de 125 mg de brivudine pendant sept jours comparativement à 5 x 800 mg d'aciclovir pendant sept jours. Deux branches d'étude avec des doses journalières uniques de brivudine de 62, 5 mg et 32, 25 mg pendant sept jours ont été ajoutées pour évaluer également l'efficacité de doses inférieures. Cette étude a démontré que 1 x 125 mg de brivudine pendant 7 jours chez des patients souffrant d'un zona aigu est aussi efficace que le traitement avec 5 x 800 mg d'aciclovir pendant 7 jours au regard du paramètre primaire du "temps depuis le début du traitement jusqu'à la dernière éruption de nouvelles vésicules" et également au regard de tous les paramètres secondaires, y compris le "temps depuis le début du traitement jusqu'à la cessation de la douleur (intensité nulle ou modérée)"comme paramètre secondaire cliniquement plus pertinent. Une analyse statistique du paramètre primaire d'efficacité et du paramètre de douleur a démontré la non-infériorité de 1 x 125 mg de brivudine comparativement à l'aciclovir. Pour le paramètre "temps depuis le début du traitement jusqu'à formation complète de croûtes", la supériorité a pu être établie d'une manière exploratrice. La Figure 1 donne une représentation graphique des coefficients de risque calculés d'après le modèle des risques proportionnels de Cox pour le groupe à 1 x 125 mg de brivudine comparé au groupe à 5 x 800 mg d'aciclovir. La brivudine présente une relation dose-effet linéaire. La supériorité par rapport au placebo a été démontrée dans une mesure statistiquement et cliniquement significative chez des patients immunocompétents atteints d'infection zostérienne aiguë. Le traitement par la brivudine à la dose de 1 x 125 mg pendant sept jours est au moins aussi efficace que le traitement par 5 x 800 mg d'aciclovir pendant sept jours en ce qui concerne la durée d'apparition de vésicules et la douleur aiguë. Ces résultats, pris conjointement aux considérations pharmacodynamiques précédentes, ont conduit au choix de 125 mg de brivudine une fois par jour comme traitement d'élection. Étude 5-Ho-b L'étude de Phase tt ! 5-Ho-b a été effectuée sur 1227 patients pour obtenir des statistiques de confirmation pour la comparaison de 1 x 125 mg de brivudine pendant sept jours avec 5 x 800 mg d'aciclovir pendant sept jours chez des patients immunocompétents atteints de zona. Un sous-groupe de patients âgés de 50 ans et plus a également été évalué séparément. La Figure 2 donne une représentation graphique des coefficients de risque calculés d'après le modèle des risques proportionnels de Cox pour le groupe à 1 x 125 mg de brivudine comparé au groupe à 5 x 800 mg d'aciclovir. Étude 5-Ho-c : Réduction de la durée du traitement Afin d'estimer l'efficacité d'un traitement de trois jours avec 125 mg de brivudine une fois par jour chez des patients atteints de zona, une autre grande étude a été conduite en utilisant exactement la même organisation d'étude que pour l'étude 5-Ho-b. On a comparé 125 mg de brivudine une fois par jour pendant trois jours (suivis par quatre jours de placebo) avec 800 mg d'aciclovir 5 fois par jour pendant 7 jours. Au total, 1336 patients ont été engagés dans l'étude. Les résultats montrent que ce régime posologique de brivudine n'est pas inférieur au traitement par l'aciclovir à la posologie classique au regard de la variable d'efficacité primaire. Une supériorité n'a cependant pas pu être établie. Ces résultats obtenus avec une durée de traitement réduite étayent donc l'idée que la brivudine est effectivement un traitement efficace en administration une fois par jour pour le zona chez des adultes immunocompétents et confirment la validité des résultats obtenus dans les études précédentes. Variable d'efficacité primaire Pour le paramètre primaire, la supériorité du traitement par la brivudine comparé au traitement par l'aciclovir a pu être établie. La procédure de test de confirmation était statistiquement significative au seuil de 5 %. Le coefficient de risque estimé était de 1,14 (pour la population par protocole), dénotant un effet meilleur de 14 % (le point final était atteint plus vite) pour les patients traités avec 1 x 125 mg de brivudine comparativement aux patients traités par l'aciclovir. La moyenne descriptive correspondante pour le"temps depuis le début du traitement jusqu'à la dernière éruption de vésicules de zona" pour la brivudine (moyenne : 13,5 heures) était inférieure de 25 % à celle pour l'aciclovir (moyenne : 18,0 heures). Ainsi, en ce qui concerne la variable d'efficacité primaire, il a été démontré de façon concluante que le traitement par la brivudine était supérieur de façon statistiquement significative au traitement par l'aciclovir. Variables d'efficacité secondaires Les tests statistiques pour toutes les variables d'efficacité secondaires, y compris les paramètres de douleur à considérer cliniquement, ont démontré l'équivalence de 1 x 125 mg de brivudine comparativement à 5 x 800 mg d'aciclovir. Une dissémination de lésions cutanées (brivudine : 1 ; aciclovir : 2) et d'autres complications (brivudine : 0 ; aciclovir : 6) sont apparues chez moins de 1 % des patients des deux groupes. L'analyse du sous-groupe des patients âgés de 50 ans ou plus a donné des résultats similaires à ceux obtenus dans la population globale, avec un effet de traitement supérieur de 18 % pour la variable d'efficacité primaire chez les patients traités par la brivudine comparés à ceux traités par l'aciclovir. La supériorité de la brivudine sur l'aciclovir a pu être démontrée par des statistiques de confirmation pour la variable d'efficacité primaire. La noninfériorité a pu être démontrée au seuil de signification de 5 % pour toutes les variables secondaires, y compris les paramètres de douleur. Pour la sous-population de patients âgés de 50 ans et plus, un avantage encore plus grand concernant le paramètre d'efficacité primaire a été constaté en faveur de la brivudine comparée à l'aciclovir. Surveillance après étude sur les névralGies post-zostériennes Deux surveillances rétrospectives après étude ont été effectuées dans des conditions de double insu conformes aux règles de bonne pratique clinique pour rechercher l'apparition de névralgies post-zostériennes (PHN) chez les patients âgés de 50 ans ou plus : 1) choisis dans les études 5-Ho-a et 5-Ho-b (traitements comparés de 7 jours par la brivudine et 7 jours par l'aciclovir) 2) choisis dans l'étude 5-Ho-c (traitements comparés de 3 jours par la brivudine et 7 jours par l'aciclovir) Les patients qui, suite à un contact téléphonique, ont signalé des douleurs associées au zona après la fin de l'étude ont été invités à se rendre au centre et examinés par l'expérimentateur pour confirmer l'incidence de PHN et pour répondre à des questions concernant les caractéristiques de la douleur. Les PHN ont été définies comme des douleurs dans les dermatomes affectés par le zona après la fin des études individuelles (les patients avaient terminé les études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c soit lorsque toutes les croûtes étaient tombées, soit le jour 35 après le début du traitement, selon ce qui arrivait en premier). Les études ont été exécutées dans des conditions d'insu (les patients et les expérimentateurs ignoraient tous le traitement qui avait été administré pendant les études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c), ce qui valide fortement les résultats de ces études. 1. Surveillance après étude sur PHN après un traitement de sept jours par la brivudine Un grand échantillon de 608 sujets masculins et féminins âgés de 50 ans ou plus provenant des études 5-Ho-a et 5-Ho-b a été réexaminé rétrospectivement (entre 8 et 17 mois après traitement) pour estimer l'intérêt offert par la brivudine pour prévenir l'apparition de névralgies post-zostériennes. Dans le groupe de patients initialement traités avec 125 mg de brivudine pendant sept jours, 32,7 % ont signalé qu'ils souffraient de névralgies postzostériennes après la fin de l'étude, tandis que la proportion était de 43,5 % dans le groupe de patients traités par l'aciclovir. Ainsi, le risque relatif d'incidence de névralgies post-zostériennes était inférieur de 25 % dans le groupe traité par 125 mg de brivudine comparé au groupe traité par l'aciclovir. Cette réduction était statistiquement significative et peut être considérée comme un avantage cliniquement intéressant de la brivudine. 1. Surveillance après étude sur PHN après un traitement de trois jours par la brivudine Cette étude incluait les patients âgés de 50 ans ou plus qui avaient été soumis à la cure de trois jours avec 125 mg de brivudine ou au régime posologique classique de sept jours d'aciclovir dans l'étude 5-Ho-c. Les patients ont été interrogés entre 3 et 8 mois après le traitement. Les résultats montrent que l'incidence de névralgies postzostériennes chez les patients soumis à la cure de trois jours avec 125 mg de brivudine une fois par jour est comparable à celle des patients ayant reçu l'aciclovir à la posologie classique pendant sept jours (respectivement 41,6 % et 39, 7 fa). Ces résultats supplémentaires confirment le fait que la dose de 125 mg de brivudine, administrée une fois par jour pendant seulement trois jours n'est pas inférieure à l'aciclovir dans le traitement du zona. Exemples Ce qui suit peut être considéré comme des exemples non limitatifs de la présente invention : Exemple 1 : Comprimé dosé à 125 mg de brivudine-comprimés à libération immédiate NO Ingrédient mg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 lactose monohydraté 37,0 4 povidone, indice K 25 6,5 5 stéarate de magnésium 2,5 6 eau purifiée 245, 0 Exemple 2 N Ingrédient mg/comprimé 1 Brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 amidon de maïs 37,0 4 povidone, indice K 25 6,5 5 stéarate de magnésium 2,5 6 eau purifiée 245, 0 Exemple 3 N ingrédientmg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 lactose 37,0 4 povidone, Indice K 25 6,5 5 stéarate de magnésium 2,5 6 eau purifiée 245, 0 Exemple 4 NO Ingrédient mg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 amidon de maïs 37,0 4 copovidone VA 64 6,5 5 stéarate de magnésium 2,5 6 eau purifiée 245, 0 Exemple 5 NO ngrédientmg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 lactose 37,0 4 copovidone VA 64 6,5 5 collidone CL 5, 0 6 stéarate de magnésium 2,5 7 eau purifiée 250, 0 Exemple 6 NO Ingrédient mg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline/Aerosil 98/2 122, 5 3 stéarate de magnésium 2,5 4 eau purifiée 250,0 Exemple 7 N Ingrédient mg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline/Aerosil 98/2 100,5 3 collidone CL 22,0 4 stéarate de magnésium 2,5 5 eau purifiée 250,0 Exemple 8 : Capsule à libération immédiate NO Ingrédient mg/capsule 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 122,5 3 stéarate de magnésium 2,5 4 eau purifiée 250,0 Exemple 9 : Comprimé enrobé à libération immédiate N Ingrédient mg/comprimé 1 brivudine 125,0 2 cellulose microcristalline 74,0 3 lactose monohydraté 32,0 4 Aerosil 5,0 5 copovidone VA 64 6,5 6 stéarate de magnésium 2,5 7 hydroxypropylméthylcellulose 5,0 8 Macrogol 6000 1,5 9 bioxyde de titane 4, 5 256,0 REVENDICATIONS 1. Utilisation de la brivudine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée une fois par jour. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'ingrédient actif est de 50 à 300 mg. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité d'ingrédient actif est de 100 à 200 mg. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la quantité d'ingrédient actif est de 125 mg. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique se présente sous une forme choisie dans un groupe constitué des capsules, des comprimés et des formes orales à libération modifiée. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est choisie parmi les compositions suivantes : - 125 mg de brivudine, 74 mg de cellulose microcristalline, 37 mg de lactose monohydraté, 6,5 mg de povidone à indice K de 25,2, 5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 245 mg ; - 125 mg de brivudine, 74 mg de cellulose microcristalline, 37 mg d'amidon de maïs, 6,5 mg de povidone à indice K de 25,2, 5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 245 mg ; - 125 mg de brivudine, 74 mg de cellulose microcristalline, 37 mg de lactose, 6,5 mg de povidone à indice K de 25,2, 5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 245 mg ; - 125 mg de brivudine, 74 mg de cellulose microcristalline, 37 mg d'amidon de maïs, 6,5 mg de copovidone VA 64,2, 5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 245 mg ; - 125 mg de brivudine, 74 mg de cellulose microcristalline, 37 mg de lactose, 6,5 mg de copovidone VA 64,5, 0 mg de collidone CL, 2,5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 250 mg ; - 125 mg de brivudine, 122, 5 mg de cellulose microcristalline/Aerosil 98/2, 2,5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 250 mg ; - 125 mg de brivudine, 100, 5 mg de cellulose microcristalline/Aerosil 98/2, 22,0 mg de collidone CL, 2,5 mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 250 mg ; 125 mg de brivudine, 122, 5mg de cellulose microcristalline, 2, 5mg de stéarate de magnésium, et eau purifiée jusqu'à un total de 250 mg (libération immédiate) ; 125 mg de brivudine, 74, 0 mg de cellulose microcristalline, 32, 0mg de lactose monohydraté, 5,0 mg de Aerosil, 6,5 mg de copovidone VA 64, 2,5 mg de stéarate de magnésium, 1, 5 mg de Macrogol 6000,5, 0 mg d'hydroxypropylméthylcellulose, 4,5 mg de bioxyde de titane (comprimés enrobés à libération immédiate). 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour le traitement ou la prévention des infections zostériennes ou des névralgies post-zostériennes.