Brevet FR2815346A1 — publié le 20020419

La présente invention concerne de nouveaux composés aminotriazolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention possèdent une structure originale et trouvent leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY). Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A l'origine isolé du cerveau de porc (Proc. Natl. Acad. Sci., 1982,79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du coeur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui : YI à Y6 (Pharmacological Reviews, 1998,50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad. Sci., 1985,82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HPA (Hypothalamique-PituitaireSurrénal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993,8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. Pharmacol., 1984,85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349). Différents ligands des récepteurs NPY ont été décrits récemment. A titre d'exemple on peut citer des composés peptidiques cycliques (WO 9400486), des aminoacides dérivés de l'arginine (WO 9417035) ou des composés non peptidiques (WO 9827063). Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, ont montré une action inhibitrice in vivo sur la prise de nourriture et la prise de poids. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire d'une liaison avec les récepteurs du NPY. Les composés de l'invention pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : dans laquelle : Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements RI et R2 est différent d'un atome d'hydrogène, . R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkenyle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, R4 représente un groupement de formule (II) : dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et B représente un groupement cyclique contenant 3 à 7 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo ou-COR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino), et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo ou COR défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, . Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, A représente un groupement choisi parmi-A2-,-A)-A2-,-A2-A)-ou-A)-ArA)-dans lesquels AI est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, V représente une liaison ou un groupement-CH2-,-CO-,-CS-,-CH2-NH-ou-CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements-A-et-N-R4 qui les portent un groupement-A-CH=N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaison, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression"substitué"affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyl (Cl-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, sulfo, nitrile, aminoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'oxygène par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), l'expression"substitué"affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène, l'expression"substitué"affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, alkoxycarbonyl (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement phénylène et plus particulièrement un groupement phénylène non substitué. Les groupements Ri et R2 préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement aryle comme par exemple pyridyle ou phényle, ces groupements étant non substitués ou substitués. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels R3 et Rs représentent un atome d'hydrogène. Les groupements R4 préférés sont les groupements de formule (II') : dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène. Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels V représente un groupement CO ou CH2. Encore plus préférentiellement, l'invention concerne le composé de formule (I) qui est le N- [ (3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4- ( {5-oxo-1- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5-dihydroin-1, 2, 4-triazol- 3-yl} amino) benzamide. Les énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : dans laquelle RI, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle RI, R2, Rs et A sont tels que définis précédemment, > sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, . que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, . ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, > ou composé de formule (fiv) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N, O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle RI, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (lis) : dans laquelle RI, R2, R4, Rus et A sont tels que définis précédemment, ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, - ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (lift), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (III) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des réactions classiques de chimie ou selon des méthodes décrites dans la littérature. En particulier, les composés de formule (III) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (VI) : dans laquelle A est tel que défini précédemment, que l'on condense en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (VII) : dans laquelle Ra représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (VIII) : dans laquelle A et Ra sont définis comme précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage et de triphénylphosphine, un alcool de formule RbOH (dans lequel Rb représente un groupement RI ou R2 à l'exception de l'atome d'hydrogène) pour obtenir le composé de formule (IX) : dans laquelle A, Ra et Rb sont définis comme précédemment, l'ensemble des composés (VIII) et (IX) étant soumis à l'action d'une hydrazine de formule RINH-NHR2 (où RI et R2 sont tels que définis précédemment) en présence d'un agent de couplage pour conduire, après cyclisation spontanée ou en milieu acide au composé de formule (III). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. Exemple 1 N- (2-Oxotétrahydro-3-furanyl)-4- 5-oxo-l- [3- (trifluorométhyl) phényll- 4, 5-dihydro-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide Stade A.. 4- ( {[ (Ethoxycarbonyl} aminoJcarbothioyl) amino} benzoate d'éthyle A une solution d'acide 4-aminobenzoïque (38,2 g) dans CH3CN (250 ml) sont ajoutés l'éthoxycarbonylisothiocyanate et la diisopropyléthylamine (44,3 ml). Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré et lavé avec CH3CN, avec Et20 puis séché sous vide pour conduire au produit du titre. Stade B ; 4--Oxo-7-[3- (trifluorométhyl) phényl/-4, 5-dihydro-7H-7, 2, 4-triazol-3yl) amino) benzoate d'éthyle A une solution du produit obtenu au stade A (49, 45 g) dans le diméthylformamide (300 ml) sont ajoutés successivement la 3- (trifluorométhyl) phénylhydrazine (24 ml), l'EDCI (63, 8 g) et la diisopropyléthylamine (32 ml). La réaction est agitée pendant 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCI 10% aqueux (2 L) et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (4 fois). La phase organique est lavée avec une solution à 10% d'HCI (2 fois) et à l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est dissout dans une solution d'acide trifluoroacétique à 10% dans le dioxane et chauffé à 50 C pendant une nuit. La phase organique est concentrée et le solide obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique (3 fois) puis séché sous vide pour conduire au produit du titre. Stade C : Acide 4--oxo-7-[3- (trifluorométhyl) phényl/-4, 5-dihydro-7H-1, 2, 4-triazol -3-yl,, amino) benzoïque A une solution du produit obtenu au stade B (33 g) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (500 ml/500 ml) est ajoutée une solution d'hydroxyde de lithium (24, 9 g) dans l'eau (100 ml). Le mélange réactionnel est agité à 50 C pendant 12 heures, puis concentré et la phase aqueuse est acidifiée avec HCI concentré. Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au produit du titre. Stade D.: N- (2-Oxotétrahydro-3-furanyl)-4- J-oxo-7-- (trifluorométhyl) phényl/-4, 5dihydro-IH-1, 2, 4-triazol-3-yl) amino) Ynzamide A une solution du composé obtenu au stade C (2, 65 g) dans le diméthylformamide (20 ml) sont ajoutés l'EDCI (2, 08 g), l'azabenzotriazole (198 mg), la diisopropyléthylamine (1, 27 ml) et l'a-aminobutyrolactone (1 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCI 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau, séché sous vide et purifié par flash chromatographie phase normale (CH2C12 90/EtOH 10). Le produit obtenu est repris dans le diméthylsulfoxyde et jeté dans HCI 10% aqueux (150 ml), filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit du titre. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 2 : N-[(3R)-2-Oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la R (+)-a-aminobutyrolactone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 3 : N-[(3S)-2-Oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la S (-)-a-aminobutyrolactone. c de masse : ESI-MS : MW = 448 Exemple 4 : N-1 (3S)-2-0xotétrahydro-3-thiényl]-4- ( {5-oxo-l- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5-dihydro-lH--l2, 4-triazol-3-yt} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (S)-3-aminodihydro-2(3H)-thiophénone. Spectre de masse : ESI-MS : MH= 464 Exemple 5 : 5-[4-( {[(3R)-2-Oxotétrahydro-3-furanyl]amino}méthyl)anilino]-2-[3- (trifluorométhyl) phényl]-2, 4-dihydro-3j-l, 4-triazol-3-one, HCI Stade .: N-Méthoxy-N-méthyl-4- J-5-oxo-7-[3- (trifluorométhyl) phényl/-4, 5-dihydroJH-1, 2, 4-triazol-3-yl/amino) benzam ide A une solution du produit obtenu dans le stade C de l'Exemple 1 (12,2 g) dans le diméthylformamide (100 ml) sont ajoutés l'EDCI (9,63 g), l'azabenzotriazole (4,57 g), la diisopropyléthylamine (8,7 ml) et le chlorhydrate de la N, O-diméthylhydroxylamine (4,9 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est jeté dans HCI 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit du titre. Stade B :.---Oxo-7-[3- (trifluorométhyl) phényl/-4, 5-dihydro-l H-1, 2, 4-triazol-3-yl) amino) benzaldehyde A une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (1M) dans le tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté, goutte à goutte, une solution dans le tétrahydrofurane (100 ml) du composé obtenu au stade A sous atmosphère inerte et à-40 C. Après une heure d'agitation à-40 C, le milieu réactionnel est porté à 0 C jusqu'à disparition complète du produit de départ, puis refroidi à-10 C et l'excès de réducteur est détruit par addition lente d'eau. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide pour conduire au produit du titre. Stade C : 5-[4- ( ' -2-Oxotétrahydro-3-furanyl/amino) méthyl) anilino-2-[3- (trifluorométhyl) phényl)-2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazol-3-one, HCI A une solution du produit obtenu au stade B (2 g) dans le dicholorométhane (20 ml) sont ajoutés la R (+)-a-aminobutyrolactone (870 mg) et le borohydrure de sodium (2,43 g) à température ambiante puis la réaction est agitée à température ambiante jusqu'à disparition complète du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle et l'excès de réducteur est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans une solution de HCI 4M dans le dioxan, évaporé à sec et séché sous vide, puis trituré dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide pour conduire au produit du titre. Spectre de masse : ESI-MS : MtT= 434 Exemple 6 : 4- { [5-Oxo-l- (2-pyridinyl)-4, 5-dihydro-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl]amino}-N- [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide, HCl On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade B la 3- (trifluorométhyl) phénylhydrazine par la 2-hydrazinopyridine, et en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la R(+)-&alpha;-aminobutyrolactone. Exemple 7 : 4-{(5-Oxo-l-(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N- [ (3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl] benzamide On procède comme dans l'Exemple 6 en remplaçant la 2-hydrazinopyridine par la 4-hydrazinopyridine. Exemple 8 : 7V- [ (4)-3-OxoisoxaxoMdmyt]-4- ( {5-oxo-l-t3- (trinuorométhyl) phényt]- 4, 5-dihydro-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone. Exemple 9 : 5-[4-( {[(4R)-3-Oxoisoxazolidinyl]amino}méthyl)anilino]-2-[3- (trifluorométhyl) phényl]-2, 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one, HCI On procède comme dans l'Exemple 5 en remplaçant au stade C la R (+)-aaminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone. Exemple 10 : N- [ (3R)-2-0xoazétidinyl]-4- ( {5-oxo-l-13- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5dihydro-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (R)-3-amino-2-azétidinone. Exemple Il : N-J (3R)-2-0xopyrrolidinyl]-4- ( {5-oxo-l- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5- dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (R)-3-amino-2-pyrrolidinone. Exemple 12 : N- [ (3R)-2-0xopipéridinyl]-4- ( {5-oxo-l-13- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5dihydro-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (R)-3-amino-2-pipéridinone. Exemple 13 : N- [ (3R)-2-0xoazépanyl]-4- ( {5-oxo-l- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5dihydro-lH-1, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a-aminobutyrolactone par la (R)-3-amino-2-azépanone. Exemple 14 : 4-(Méthyl{5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4- triazol-3-yl}amino)-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1, le produit obtenu au stade B étant soumis à une méthylation dans des conditions classiques pour obtenir le 4- (méthyl {5-oxo-1- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5-dihydro-lH-1, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzoate d'éthyle, puis on procède comme dans les stades C et D de l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade D l'a-aminobutyrolactone par la R- (+)-a-aminobutyrolactone. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Mesure de l'effet sur la prise alimentaire chez le rat Wistar mis à jeun pendant 24 heures Les produits de l'invention ont été traités in vivo chez le rat Wistar soumis à une restriction alimentaire de 24 heures, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire. Les animaux utilisés sont des rats Wistar mâles (275-300 g). Les rats sont distribués individuellement dans des cages équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la boisson et à la nourriture. Les animaux sont gardés à l'animalerie dans des conditions de température, humidité et lumière contrôlées pendant une période de 6 jours avant de réaliser les traitements. Le synoptique des expériences est le suivant : = > J-1 à temps T=0 : Mise à jeun des rats le matin = > J 0 à temps T=0 : Traitement des animaux avec le produit en étude, le lot contrôle recevant le véhicule (DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%) = : > J 0 à temps T=1 heure après traitement : Remise de la nourriture, les gamelles étant remplies de nourriture et pesées avant de les remettre dans chaque cage = > J 0 à temps T=2 heures après traitement : Première mesure de la prise alimentaire = > J 0 à temps T=3, 4,5 et 7 heures après traitement : Mesure cumulée de la prise alimentaire. Les produits testés sont mis en solution extemporanément dans le DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%, en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à une dose de 5 ou 7,5 mg/kg et à un volume de 2,0 ml/kg. Résultats : Les composés de l'invention montrent un très bon pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire : le pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire du lot traité par rapport à la prise alimentaire contrôle du véhicule est calculé pour chaque temps (2, 3, 4, 5 ou 7 heures après le traitement et analysé avec un test de ANOVA à un seul facteur (facteur traitement)). EXEMPLE B : Mesure de l'affinité in vitro aux récepteurs du NPY La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du NPY a été mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés. Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide [12S1]-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 uM de NPY. Les cellules sont incubées pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GF/C traité par du PEI à 0,1 %, avant d'être mesurée. Résultats : Les résultats sont exprimés en ICso. Il apparaît que les composés de l'invention sont capables de déplacer de façon importante le ligand de référence : les ICso varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles. EXEMPLE C : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques. EXEMPLE D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de N- [ (3R)-2-oxotétrahydro- 3-furanyl]-4- ( {5-oxo-1- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4, 5-dihydro-1/7-1, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide (Exemple 2) Composé de l'exemple 2.................................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose.................................................................... 2 g Amidon de blé................................................................................. 10g Lactose........................................................................................... 100 g Stéarate de magnésium...................................................................... 3 g Talc.................................................................................................... 3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle : . RI et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements RI et R2 est différent d'un atome d'hydrogène, . R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, * R4 représente un groupement de formule (II) : dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et B représente un groupement cyclique contenant 3 à 7 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo ou-COR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino), et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo ou COR défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, . Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, A représente un groupement choisi parmi-A2-,-Al-A2-,-A2-A)-ou-AI-A2-Al-dans lesquels AI est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, V représente une liaison ou un groupement-CH2-,-CO-,-CS-,-CH2-NH-ou-CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements-A-et-N-R4 qui les portent un groupement-A-CH=N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaison, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression"substitué"affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, sulfo, nitrile, aminoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'oxygène par un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), l'expression"substitué"affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène, l'expression"substitué"affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement phénylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement aryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un groupement de formule (II') : dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N- [ (3R)-2-oxotétrahydro-3furanyl]-4- ( {5-oxo-l- [3- (tnfluorométhyI) phényl]-4, 5-dihydro-17Y-l, 2, 4-triazol-3-yl} amino) benzamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle RI, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, > sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, . que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, e ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, R et A sont tels que définis précédemment, ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Ri, R2, Rs et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (lId), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c) : dans laquelle RI, R2, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, - ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (lift), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (lita) à (Uf) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 utiles comme ligand des récepteurs du Neuropeptide Y dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie nerveuse, ou bien dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.