Brevet FR2817751A1 — publié le 20020614

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques de sirops et sirops secs (poudre pour suspension buvable et granulé pour suspension buvable après reconstitution avec de l'eau potable) contenant de la quinine et/ou ses sels en association ou non avec d'autres molécules antipaludiques destinées à l'utilisation par voie orale en pédiatrie. L'administration de la quinine chez l'enfant se fait traditionnellement de différentes manières : la voie parentérale sous forme de perfusion intraveineuse et par voie anale sous forme de suppositoire. L'administration par la voie orale en pédiatrie a été longtemps abandonnée en raison d'une amertume très prononcée de la quinine. Le sirop de chloroquine à été longtemps utilisé pour le traitement du paludisme de l'enfant, mais de nos jours la résistance à cette molécule varie de 15 à 75 % selon les localités des régions endémiques, alors que la quinine est une molécule encore très efficace vis-à-vis du plasmodium avec une résistance relative pratiquement nulle de cette dernière. Les compositions pharmaceutiques sirops et sirops secs selon la présente invention permettent de remédier à cet inconvénient majeur qui est la forte résistance en pédiatrie du sirop de chloroquine actuellement utilisé, en administrant la quinine par voie orale sous forme de sirops ou après reconstitution des compositions sirops secs qui donnent une suspension, édulcorée (sucrée), aromatisée, au goût agréable pour un médicament et qui ne provoque pas de résistance significative au cours du traitement du paludisme de l'enfant. Les compositions pharmaceutiques dans le cas particulier de sirops secs de la présente invention peuvent être administrées sous forme pharmaceutique de Poudre pour suspension buvable et de Granulé pour suspension buvable après reconstitution avec de l'eau potable. Le sirop, la poudre pour suspension buvable et le granulé pour suspension buvable de la présente invention peuvent être conditionnés en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Les compositions pharmaceutiques sirops et sirops secs de la présente invention contiennent la quinine seule ou en association avec les autres molécules antipaludiques. La quinine ou ses sels, seule ou en mélange les uns avec les autres peuvent être utilisés. Les compositions pharmaceutiques sirops secs de la présente invention peuvent contenir en outre de la quinine, les excipients ou auxiliaires de fabrication et les correcteurs de saveur et de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique et compatibles à l'administration par la voie orale, acceptables du point de vue physiologique et galénique tels que : des diluants, des agents d'écoulement, des agents de suspension, des liants, des mouillants, des colorants, des tampons, des conservateurs, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants. Dans le cas particulier du sirop de la présente invention en outre de la quinine il contient des excipients ou auxiliaires de fabrication et les correcteurs de saveur et de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique tels que, des diluants, des colorants, des conservateurs, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants. Les agents d'écoulements permettent d'obtenir les unités thérapeutiques de poids homogènes. Les agents de suspension permettent d'obtenir une suspension instantanée et stable après reconstitution et agitation. Les édulcorants intenses (correcteur de saveur) tels que l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le saccharinate de sodium, la néohespéridine DC et la thaumatine sont des exemples non exhaustifs pour le masquage de l'amertume par une saveur sucrée, tout en obtenant des unités thérapeutiques de poids convenables. L'objectif de la teneur en édulcorant par unité thérapeutique est de masquer l'amertume de la quinine par une saveur sucrée en restant en dessous de la dose journalière admissible (DJA) de chacun d'eux. La synergie apportée par le mélange des édulcorants les uns avec les autres permet un masquage très efficace de l'amertume de la quinine. L'aromatisation est conduite de manière à avoir un goût agréable pour une concentration en arôme physiologiquement acceptable et ne mettant pas en cause la stabilité de l'unité thérapeutique ; les exemples d'arômes (correcteur de goût) non limitatifs sont l'arôme ananas/orange/café, arôme banane/vanille, arôme café, arôme café/caramel/chocolat, arôme pamplemousse/orange. La quantité de quinine base contenue dans les préparations sirops et sirops secs de la présente invention peut varier de 25 mg à 250 mg par unité thérapeutique dans les différentes formes d'administration, telles que les sirops, les poudres pour suspension buvable et les granulés pour suspension buvable. La quinine ou ses sels, peuvent êtres utilisés individuellement ou en association entre eux. La quinine peut être associée ou non avec d'autres molécules antipaludiques. Le rapport pondéral principe (s) actif (s) /excipients est défini de manière à obtenir une suspension instantanée et stable après reconstitution et agitation. Le rapport pondéral principe (s) actif (s) /correcteurs de saveur et de goût est défini de manière à masquer l'amertume de la quinine par une saveur sucrée sans toute fois dépasser la dose journalière admissible (DJA) de ces derniers. La fabrication des compositions pharmaceutiques sirops et sirops secs de la présente invention utilise des technologies usuelles de la fabrication des sirops et des sirops secs. Dans le cas particulier du sirop les constituants sont exactement pesés et mélangés dans un sirop de sucre, conditionnés en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Dans le cas particulier de la poudre pour suspension buvable de quinine, les ingrédients de la formule sont exactement pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets Dans le cas particulier du granulé pour suspension buvable de quinine les constituants de la formule sont exactement pesés, mélangés, granulés, additionnés d'agents d'écoulement et conditionnés en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. L'opération de granulation des compositions pharmaceutiques granulés pour suspension buvable de la présente invention peut se faire selon les procédés usuels de la granulation de mélanges pharmaceutiques, par exemples non exhaustifs : Granulation par voie sèche, granulation par voie humide et granulation thermoplastique (melt granulation). Les compositions par unité thérapeutique des préparations sirops et sirops secs de la présence invention sont les suivantes : Principe (s) actif (s) : Quinine ou sels de quinine en association ou non avec d'autres molécules antipaludéennes : 25 à 250 mg. Les auxiliaires de fabrication, les correcteurs de saveur et de goût sont utilisés en quantité suffisante pour optimiser leurs rôles respectifs : Auxiliaires de fabrication ou excipients : liants (cas particulier du granulé pour suspension buvable) quantité suffisante pour donner un granulé de granulométrie convenable, non friable et stable pendant l'opération de conditionnement, le transport et le stockage. agents de suspension : (cas particulier de la poudre et du granulé pour suspension buvable) quantité suffisante pour donner une suspension instantanée et stable après reconstitution et agitation. agents d'écoulement : (cas particulier de la poudre et du granulé pour suspension buvable) quantité suffisante pour donner un écoulement conduisant à des unités de conditionnement de poids homogène. eau distillée : (cas particulier du sirop) en quantité suffisante pour l'unité thérapeutique. Correcteurs de saveur et de goût : é (lulcorants intenses etlou naturel : quantité suffisante pour masquer l'amertume de la quinine par une saveur sucrée acceptable pour un médicament sans dépasser la DJA. aromatisants : quantité suffisante pour rendre la préparation agréable à boire afin de garantir une bonne observance thérapeutique. Des exemples non exhaustifs des compositions sirops et sirops secs de la présente invention sont donnés dans le tableau ci-dessous en milligramme par unité thérapeutique : Les poudres pour suspension buvable de quinine sont représentées par les formules FI et F2. Les granulés pour suspension buvable sont représentés par les formules F3 et F4. Les sirops sont représentés par les formules F5 et F6. Tableau. Exemples non exhaustifs de formules des compositions sirops et sirops secs de la présente invention par unité thérapeutique (mg). FI F2 F3 F4 F5 F6 Quinine chlorhydrate 60-60-60 Quinine sulfate-52, 25-52, 25-52, 25 Saccharose 395 405 400 408 3000 3050 Silice colloïdale 0,2 0,3 0,25 0, 3 Carboxyméthylamidon 25 27 30 32 - Benzoate de sodium 75 72 79 76 - Aspartame 16 - - 25 - Saccharinate de sodium 16-25 15 12,5 15 Acésulfame de potassium - 15 - - 12,5 Néohespéridine DC - 10 - - - 12 Arôme ananas/orange/café 20 - 25 - - Arôme café/caramel/chocolat - 15 - 15 30 Arôme pamplemousse/orange - - - 20 - 13 Arôme banane/vanille - 16 - - - 13 Eau distillée - - - - qs gs Formule Fl : fabrication de poudre pour suspension buvable de quinine chlorhydrate Les constituants de la formule FI sont exactement pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Formule F2 : fabrication de poudre pour suspension buvable de quinine sulfate. Les constituants de la formule F2 sont exactement pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Formule F3 : fabrication du granulé pour suspension buvable de quinine chlorhydrate Les constituants de la formule F3 sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation par voie humide. Le granulé ainsi obtenu est additionné de silice colloïdale et conditionné en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Formule F4 : fabrication du granulé pour suspension buvable de quinine sulfate Les constituants de la formule F4 sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation par voie humide. Le granulé ainsi obtenu est additionné de silice colloïdale et conditionné en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Formule F5 : fabrication du sirop de quinine chlorhydrate : La fabrication peut se faire selon l'une des méthodes ci-dessous : 1-Le saccharose permet de fabriquer un sirop de sucre par le procédé à froid ou à chaud, suivi de l'addition des autres constituants de la formule F5 préalablement solubilisés dans de l'eau distillée. Après l'obtention d'un mélange homogène, on procède au conditionnement en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. 2-Le saccharose est solubilisé dans une solution contenant les autres constituants par le procédé à chaud. Le sirop ainsi obtenu est conditionné en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. Formule F6 : fabrication du sirop de quinine sulfate : La fabrication peut se faire selon l'une des méthodes décrites pour la fabrication de sirop de quinine chlorhydrate ci-dessus. Revendications 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques sirops et sirops secs (poudre pour suspension buvable et granulé pour suspension buvable après reconstitution avec de l'eau potable) caractérisées par le fait qu'elles contiennent de la quinine ou un de ses sels en association ou non avec d'autres molécules antipaludiques, ainsi que des auxiliaires de fabrication et des correcteurs de saveur et de goût acceptables du point de vue physiologique et galénique. 2. Compositions selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quinine conduit à la fabrication de sirops, de poudres pour suspension buvable et de granulés pour suspension buvable conditionnés en vrac dans des flacons appropriés ou en unités thérapeutiques dans des sachets. 3. Compositions selon l'une des revendications 1, 2 caractérisées par le fait qu'on utilise la quinine ou ses sels, individuellement ou en association entre eux. 4. Compositions selon l'une des revendications 1, 2, et 3 caractérisées par le fait que la quinine est associée ou non avec d'autres molécules antipaludiques. 5. Compositions selon l'une des revendications 1, 2,3 et 4 caractérisées par le fait que la quantité de quinine base contenue dans les préparations sirops et sirops secs de la présente invention peut varier de 25 mg à 250 mg par unité thérapeutique. 6. Compositions selon l'une des revendications 1,2, 3, 4, et 5 caractérisées par le fait que l'opération de granulation des compositions pharmaceutiques granulés pour suspension buvable de la présente invention peut se faire selon les procédés usuels de la granulation de mélanges pharmaceutiques, par exemples non exhaustifs : Granulation par voie sèche, granulation par voie humide et granulation thermoplastique (melt granulation)