Brevet FR2810318A1 — publié le 20011221

Dérivés de diamino-phénothiazine La présente invention concerne des dérivés organiques et/ou minéraux de phénothiazine utiles dans le domaine de la chimie générale et thérapeutique dans des applications telles que la médecine humaine et vétérinaire, le domaine agro-alimentaire, le traitement des eaux et la physico-chimie générale, ainsi que des compositions comprenant ces dérivés. Dans les années 1880, furent synthétisées les premières phénothiazines colorées, dont la plus célèbre était le bleu de méthylène. Une grande partie de ces phénothiazines a été, ou est encore utilisée en histologie (azures, bleu de toluidine, etc..). Le bleu de méthylène est toujours un colorant de routine, très spécifique des structures acides nucléiques. Le bleu de méthylène présente une activité antiseptique modérée, en voie externe mais aussi en voie interne, qui le fit inscrire dans de nombreuses pharmacopées durant près d'un siècle. Les premières applications médicales datent de cette époque, et valurent à P. Ehrlich le prix Nobel de médecine dans les années 1920. Il postula que la coloration spécifique d'un organite ou d'une structure biologique indiquait l'existence d'une interaction réversible colorant-structure biologique, qui allait donner la théorie ligands-recepteurs. Une autre activité, anti-parasitaire celle là, fut étudiée vers cette époque, contre le genre Plasmodium, hématozoaire endémique dans la quasi-totalité de la ceinture tropicale et subtropicale, et qui concerne encore plusieurs milliards d'êtres humains. Cette maladie, transmise par les moustiques hématophages, donne un tableau clinique complexe, dominé par une pancytopénie sanguine chronique, évoluant par poussées, et dont la mortalité-morbidité est incommensurable dans les pays touchés. Surtout, il existe une forme gravissime de la maladie, due au Plasmodium falciparum, l'accès pernicieux ou neuropaludisme, qui consiste en une encéphalopathie gravissime et de signes variés (coma, stupeur, convulsions, paresthésies, paralysie, etc.). La mortalité est de l'ordre de 50%, le pourcentage des séquelles neurologique atteint 20% ; donc une urgence médicale, alors que le traitement reste le même depuis plus d'un siècle, et consiste presque exclusivement en l'administration des sels de quinine. Le mécanisme de cette encéphalopathie est toujours mal connu, compris et documenté, et aucune hypothèse globale n'a permis d'élucider le problème (micro thrombus d'hématies parasitées, etc.). L'aspect toxicologique, qui assimile l'encéphalopathie à un tableau d'intoxication, est mieux décrit et plus conséquent. Lors de l'accès palustre, il y a indéniablement excès de methémoglobine (dans laquelle le fer de l'hémoglobine est sous forme Fe+++ au lieu de Fe++) ( cf. Anstey NM, et al ; Elevated levels of methaemoglobin in Tanzanian children with severe and uncomplicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1996 Mar-Apr;90(2):147-51). Il existe également un excès de production de TNF (Tumor Necrosis Factor) chez les malades en phase aiguë, (cf. Shaffer N, Grau GE, Hedberg K, Davachi F, Lyamba B, Hightower AW, Breman JG, Phuc ND Tumor necrosis factor and severe malaria.J Infect Dis 1991 Jan;163(1):96-101 et Chuncharunee S, Jootar S, Leelasiri A, Archararit N, Prayoonwiwat W, Mongkonsritragoon W, Polvicha P, Srichaikul T, Levels of serum tumor necrosis factor alpha in relation to clinical involvement and treatment among Thai adults with Plasmodium falciparum malaria.J Med Assoc Thai 1997 Sep;80 Suppl 1:S72-5 Wattavidanage J, et al, TNFalpha*2 marks high risk of severe disease during Plasmodium falciparum malaria and other infections in Sri Lankans. Clin Exp Immunol. 1999 Feb;115(2):350-5.). Le TNF produit, entraîne un phénomène de cascade biochimique et immunologique (interleukines, facteurs pro inflammatoires, etc. ) qui aboutit à la libération massive des effecteurs cytotoxiques, type radicaux libres, entraînant un état de choc. Ces radicaux libres effecteurs cytotoxiques sont des radicaux oxygène, superoxyde, hydroxyle, et nitrites. Ces radicaux nitrites induisent une méthémoglobinémie. Une quantité anormale de nitrites est couramment rencontrée chez les malades en accès pernicieux, (cf. Senaldi G, et al. Nitric oxide and cerebral malaria. Lancet. 1992 Dec 19- 26;340(8834-8835):1554 ; Mulder B, et al, The role of nitric oxide in cerebral malaria, Med Trop (Mars). 1995;55(4 Suppl):114-5 ; Moskowitz MA, et al., Nitric oxide and cerebral ischemia, Adv Neurol. 1996;71:365-7; discussion 367- 9. Anstey NM, et al, Nitric oxide in Tanzanian children with malaria : inverse relationship between malaria severity and nitric oxide production/nitric oxide synthetase type 2 expression, J Exp Med. 1996 Aug 1;184(2):557-67). Ce type de tableau clinique d'intoxication existe dans une autre pathologie, qui induit aussi des encéphalopathies, les chocs toxiques, à bactéries Gram négatif notamment. On retrouve l'état de stupeur, l'hypotension, les troubles nerveux, la fièvre. A l'autopsie, sont retrouvées la pancytopénie, les congestions de la rate, des reins, du SNC, les pétéchies (foie, cerveau, péritoine), les hémorragies intestinales, pulmonaires, etc. (cf. Freeman MJ, Kirby BM, Panciera DL, Henik RA, Rosin E, Sullivan LJ, Hypotensive shock syndrome associated with acute Babesia canis infection in a dog, J Am Vet Med Assoc 1994 Jan 1;204(1):94-6) Le bleu de méthylène est un colorant spécifique du parasite et fut utilisé dès 1891 contre le paludisme, avec des résultats convaincants, (cf. Guttmann P., Ehrlich P. Ueber die Wirkung des Methylenblau bei Malaria, Berliner klinische Wochenschrift 1891 39 :28 september.) Surtout, il se révéla actif en voie IV, sur les accès pernicieux résistants à la quinine, (cf. Couto M., Les injections endo-veineuses du bleu de méthylène dans le paludisme, Bulletin de la société de pathologie exotique 1908 I,4 :292-295.) Cette indication fut cependant rapidement abandonnée, si tant est qu'elle fut bien connue, pour des raisons peu compréhensibles, dues peut-être au peu de maniabilité du produit, qui colore intensément les urines et les fécès ou encore au fait qu'il devint très vite banal comme agent de désinfection. La mise au point d'autres antipaludéens de synthèse (amino-8 et amino-4-quinoléïne) firent oublier cette indication, pourtant très intéressante. Le produit en lui-même est bon marché, présente un coefficient thérapeutique élevé, est utilisable par toutes les voies entérales et parentérales. Surtout, il n'est pratiquement pas toxique, et n'est contreindiqué que dans des cas rares (déficit en G6PD par exemple) A partir de ces observations, le présent inventeur a porté son attention sur le développement d'une famille de dérivés à structure diamino-phénothiazine et autres phénothiazines associées (cf. Culo F, Sabolovic D, Somogyi L, Marusic M, Berbiguier N, Galey L : Anti-tumoral and anti-inflammatory effects of biological stains, Agents Actions 1991 Nov;34(3- 4):424-8), présentant une quadruple activité similaire à celle observée pour le bleu de méthylène à savoir : - Une activité anti-tumorale, anti-inflammatoire, antichoc endotoxinique et exotoxinique, par inhibition terminale non spécifique des effecteurs cytotoxiques des réactions immunologiques et immunopathologiques spécifiques ou non spécifiques. - Une activité anti-bactérienne, anti-virale et antiparasitaire, selon les propriétés décrites en 1) ainsi que par action directe sur le métabolisme, et la génétique des organismes pathogènes, et effet du type, poison respiratoire, - Une activité directe sur les acides nucléiques à effet de liaison spécifique réversible et topologiquement dirigée - Une puissante activité antioxydante, vis à vis de radicaux libres cytotoxiques et/ou mutagènes produits par les métabolismes, les intoxications ou les irradiations et permettant son utilisation dans ces indications en phases aiguës et/ou chroniques, accidentelles ou provoquées, dues à ces mêmes radicaux. La présente invention a donc pour but de proposer de nouveaux dérivés organiques et/ou minéraux de diamino phénothiazine et autres phénothiazines associées présentant des activités physico-chimiques et biologiques dont les effets potentiels sont utilisables dans le domaine de l'agro-alimentaire, de la biologie et de la physico-chimie ainsi qu'en médecine humaine et vétérinaire. A cet effet, l'invention a pour objet un dérivé de diamino phénothiazine, au moins monosubstitué en l'une des positions 1,2, 3,4, 5,6, 7 ou 8 et présentant une tautomérie para et ortho quinonique, de formule générale (I) ou l'un de ses sels, dans laquelle : RI, R2, R4, R5, R6, R7, R8 et R1'., R2', R3' R4' sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent : un atome d'hydrogène, un radical aliphatique et/ou aromatique et/ou cyclique, tel qu'un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe hydroxy, un groupe aryloxy, un groupe cétone, un groupe amide, un groupe carboxy, une base, etc , un radical non organique tels qu'un atome halogène, un alcalino-terreux, un atome métallique ; et X est un anion minéral ou organique. Le terme atome d'halogène utilisé dans la définition de RI', R2', R3', R4' et RI, R2, R4, R5, R6, R7, R8 signifie un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'idode, etc. De préférence, un radical aliphatique, aromatique ou cyclique est, par exemple, un radical comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un acide gras comprenant de 10 à 18 atomes de carbone, etc. Selon une première forme de réalisation préférée de l'invention, les dérivés selon l'invention sont au moins bisubstitués tel qu'en 2-4, en 2-5, en 2-6, en 4-5, en 1-4,en 1-5, en 1-6, en 2-8,'en 2-5, 2-6 ou en 2-4, ainsi que toutes les autres permutations possibles. Selon une deuxième forme de réalisation de l'invention, les dérivés selon l'invention sont tri-substitués tel qu'en 2-4-5 ou en 2-4-8, ainsi que toutes les autres permutations possibles. Selon une troisième forme de réalisation de l'invention, les dérivés sont quadri-substitués tel qu'en 2-4-6-8 ou en 2-4-5- 8, ainsi que toutes les autres permutations possibles. De manière avantageuse, les dérivés selon la présente invention montrent une excellente activité par rapport au bleu de méthylène, et à ses dérivés actifs. Les produits ainsi synthétisés se sont révélés en particulier cinq fois plus actifs que celui-ci in vitro et in vivo. Les dérivés selon l'invention sont chimiquement transformés, selon des techniques de synthèse et de purification complexes, formant une série parfaitement originale de phénothiazines. Tous ces dérivés possèdent plus ou moins les propriétés du bleu de méthylène, sont hydrosolubles, actifs par voie entérale et parentérale (IV, SC, etc.) et ils n'ont jamais induit une toxicité aiguë ou chronique ni d'effet indésirables, à des doses comprises entre 0,005 mg/Kg et 0,5 mg/Kg. Les dérivés selon l'invention présentent des activités physico-chimiques et biologiques dont les effets potentiels sont applicables dans le domaine de l'agro-alimentaire, de la biologie et physico-chimie, et aux pathologies suivantes rencontrées à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Les dérivés selon l'invention sont en particulier utilisables dans des compositions destinées aux : - Traitement des affections concernées par l'action anti- Tumor Necrosis Factor (s) anti-interleukines (Ils) pro-inflammatoires ou non, anti-interféron(s) (INFs). - Traitement des affections concernées par l'action anti- oxydante et anti-radicaux libres, préférentielle et spécifique sur les radicaux nitrites. - Traitement des affections, telles que le paludisme, concernées par l'action anti-parasitaire directe et indirecte sur tous les hématozoaires, notamment le genre Plasmodium et Babesia, Toxoplasma, Trypasosoma, Onchocerca, Filaires, Leishmanies, Nématodes, Plathelminthes et Némathelminthes. - Traitement des affections concernées par l'action antichoc endotoxinique, exotoxinique, anaphylactique, alimentaire, à bactéries Gram négatif et positif. - Traitement des affections concernées par l'action sur les maladies à caractère inflammatoire aiguës ou chroniques évoluant par poussées ou non. Traitement des affections dysimmunitaires - Traitement des affections concernées par l'action antiméthémoglobinisante liée aux intoxications à tous les agents méthémoglobinisants. - Traitement des contusions cérébrales et médullaires - Traitement des réactions tissulaires aux traumatismes mécaniques et thermiques, provoqués ou accidentels. - Traitement des infections opportunistes et des manifestations allergiques survenant dans les états d'immunodépression acquise ou congénitale. Traitement des infections virales et rétrovirales. Inactivation- désinfection de bactéries virus champignons, amibes, parasites, etc.., dans des fluides agro-alimentaire, réactifs de traitement des eaux en potabilisation et épuration par filtration lente et/ou rapide, floculation décantation, pour les boissons, etc.. - Réactifs de biochimie, de biologie et de physique chimie (marqueurs, traceurs, catalyseurs, inhibiteurs, activateurs, etc.). - Réactifs de bactériologie, virologie, biologie moléculaire, génétique, par effet direct et indirect sur les structures acides nucléiques et métabolisme oxydatif strict ou tous autres systèmes respiratoires à transporteurs d'électrons et/ou à gradients. - Effet radioprotecteur au cours d'irradiations provoquées ou accidentelles d'organismes et/ou de structures et/ou de liquides, fluides biologiques, chimiques, eaux ou agro alimentaires, en cosmétique, écran solaire, protection contre rayonnements UV et gamma. - Effet inhibiteur sur la production de radicaux libres cytopathogènes due aux traitements anti-néoplasiques, cytokines, et autres toxiques généraux. - Effet anti-rejet au décours des transplantations d'organes. Des études ont été menées à la fois in vitro et in vivo sur Plasmodium falciparum, mais aussi sur Babesia canis, hématozoaire très proche du plasmodium, et agent de la piroplasmose (ou babésiose) du chien. La clinique de cette maladie, transmise par des tiques, est extrêmement proche de celle du paludisme, et il existe une neurobabésiose , ce qui en fait un modèle expérimental animal très précieux. Le modèle animal d'état de choc, est le choc endotoxinique provoqué chez la souris, Lipopolysaccharides d'E.coli (LPS) et Bacille de Calmette et Guérin (BCG). On a ainsi pu observer que : In vivo, les dérivés selon l'invention sont actifs à 100% sur la neurobabésiose déclarée, qui est normalement incurable avec les traitements classiques. In vitro, ils inhibent totalement les cultures de Plasmomdium falciparum et Babesia canis à des concentrations de la dizaine de ppm. In vitro, les hématies traitées par nos produits à ces mêmes concentrations, rincées trois fois, sont totalement réfractaires à la culture des deux hématozoaires, tout en restant parfaitement fonctionnelles. In vivo, les dérivés selon l'invention sont actifs à 100% sur un choc endotoxinique provoqué chez la souris (LPSBCG), qui induit 100% de mortalité chez les témoins. Les doses efficaces s'échelonnent de 0,005 mg/Kg à 0,5 mg/Kg. Ces produits sont parfaitement tolérés et n'ont induit aucun effet secondaire. Hormis quelques monoclonaux anti TNF, extrêmement onéreux, et dont les activités sont très moyennes, aucun produit actuel ne peut protéger 100% des animaux soumis à ce choc. Il est donc possible de conclure que les dérivés selon l'invention n'entravent en rien la réaction normale du choc endotoxinique, mais qu'ils bloquent spécifiquement les effecteurs terminaux de cette réponse immunologique et inflammatoire aiguë, soit ils forment un complexe avec les cytokines, soit enfin leur action est double. La rémanence de ces dérivés est telle, que les taux circulants de molécules sont capables de fausser le dosage du TNF par son activité cytotoxique sur cellules L 929. Les animaux protégés par ces molécules sont capables de supporter 2 fois une dose létale de TNF. Une autre hypothèse est que les dérivés, objet de la présente invention, forment un complexe non fonctionnel avec le TNF et les autres cytokines, complexe capable d'être reconnu par radio-immunologie. La présente invention a également pour objet une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que substance thérapeutiquement active dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal au moins un dérivé de diamino phénothiazine selon l'invention ; ainsi que des compositions non thérapeutiques renfermant également ledit dérivé selon l'invention en tant que substance active. A ces fins thérapeutiques, les dérivés et leurs sels, seuls ou en association avec d'autres principes actifs, sont administrés par voie injectable, parentérale, buccale, locale sous forme de compositions pharmaceutiques adaptées à la voie d'administration. Les dérivés sont mélangés ou ajoutés ou dissous dans tous véhicules, dispositifs ou excipients inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable, type solutés injectables, comprimés, gélules, poudres aromatisées, sirops comprimés effervescents, comprimés à matrice inerte, lyocs, implants, dispositifs transdermiques, etc, sans que cette liste de formes galéniques soit exhaustive. On décrira maintenant l'invention plus en détail en référence aux exemples suivants illustrant l'invention de manière non limitative. Les exemples de dérivés donnés par la suite ont pour molécule de base : la 7- (diméthylamino)-3-méthylimino-3H phénothiazine(azure B) de formule dans laquelle R1' est H et R2', R3', R4' sont un groupe méthyle. Exemple 1 : 4-5 diméthyl-7-(diméthylamino)-3(méthylimino)-3H phénothiazine La molécule de base est substituée en 4 et 5 avec R4 et R5 étant des groupes méthyl. Ce composé présente un caractère de donneur d'électrons accentué ainsi qu'une mésomérie et tautomérie maximales tout en présentant une hydrophilie diminuée. Cette molécule est une molécule fille de référence dont le caractère de pompe à électrons cationique est exacerbé sans toucher au faible déséquilibre fondamentale de la molécule mère. Exemple 2 : 5-chloro-4-méthyl-7-(diméthylamino)-3méthylimino-3H phénothiazine La molécule de base est substituée en 4 et 5, R4 étant un groupe méthyl et R5 étant un atome de chlore. L'adjonction du chlore ou d'un autre atome d'halogène augmente considérablement la demi-vie du composé. Cette molécule est un peu plus hydrophile que la molécule fille de référence. Le déséquilibre ionique est le suivant : Cl est très attracteur d'électrons et CH3 est très donneur d'électrons de par le site de substitution la disparité électronique est plus diluée. Exemple 3 : 4-Chloro-5-méthyl-7-(diméthylamino)-3- méthylimino-3H phénothiazine La molécule de base est substituée en 4 et 5, R5 étant un groupe méthyl et R4 étant un atome de chlore. Exemple 4 : 4,5-dihydroxy-7- diméthylamino-3 méthylimino-3Hphénothiazine R4 et R5 sont des groupes hydroxy. Cette molécule présente un caractère très hydrophile et une courte demi-vie. Exemple 5 : 2,4-dihydroxy-7-diméthylamino-3-méthylimino-3Hphénothiazine Cette molécule est disubstituée en 2,4 par des groupes hydroxyles. Exemple 6 : 2-méthyl-4-fluoro-7 diméthylamino-3 méthylimino- 3h phénothiazine Exemple 7 : 2-méthoxy-5-méthyl-7 diméthylamino-3 méthylimino- 3h phénothiazine Exemple 8 : 2-méthoxy-5-fluoro-7-diméthylamino-3 méthylimino- 3h phénothiazine Exemple 9 : 2-fluoro-5-amino-7- diméthylamino-3 méthylimino- 3h phénothiazine Exemple 10 : 2-méthyl-5-amino-7 diméthylamino-3 méthylimino- 3h phénothiazine Exemple 11 : 1-méthyl-8-Chloro-7 diméthylamino-3 méthylimino- 3H phénothiazine Exemple 12 : 1-méthyl-8-hydroxy-7 diméthylamino-3 méthylimino-3H phénothiazine Exemple 13 : 2-méthyl-4-hydroxy-8-Chloro-7 diméthylamino-3 méthylimino-3H phénothiazine Exemple 14 : 2,4-diméthyl-8-chloro-7 diméthylamino-3 méthylimino-3H phénothiazine Exemple 15 : 2,6-diméthyl-4-hydroxy-8-chloro-7 diméthylamino- 3 méthylimino-3H phénothiazine REVENDICATIONS 1 Dérivé de diamino phénothiazine, au moins monosubstitué en l'une des positions 1,2, 3,4, 5,6, 7 ou 8 et présentant une tautomérie para et ortho quinonique, de formule générale (I) ou l'un de ses sels, dans laquelle : RI, R2, R4, R5, R6, R7, R8 et RI', R2', R3' R4' sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent : un atome d'hydrogène, un radical aliphatique et/ou aromatique et/ou cyclique, tel qu'un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe hydroxy, un groupe aryloxy, un groupe cétone, un groupe amide, un groupe carboxy, une base, etc , un radical non organique tels qu'un atome halogène, un alcalino-terreux, un atome métallique ; et X est un anion minéral ou organique. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI' est égal à H et R2', R3', R4'sont les groupes méthyles. 3. Dérivé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est au moins bi-substitué dans les positions 1,2, 3,4, 5,6, 7 ou 8. 4. Dérivé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est tri-substitué dans les positions L, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8. 5. Dérivé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est quadri-substitué les positions 1, 2, 3,4, 5,6, 7 ou 8. 5. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant qu'inhibiteur terminal des réactions immunologiques et immunopathogènes. 7. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit dérivé est utilisé en tant qu'agent anti-bactérien, agent anti-viral et agent antiparasitaire. B. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant que réactif de biochimie, de biologie et de physique chimie en tant que marqueur, traceur, catalyseur, inhibiteur, activateur. 9. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant que réactif de bactériologie, virologie, biologie moléculaire, génétique, par effet direct et indirect sur les structures acides nucléiques et métabolisme oxydatif strict, ou tous autres systèmes respiratoires à transporteurs d'électrons et à gradients. 10. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant que radioprotecteur au cours d'irradiations provoquées ou accidentelles d'organismes et/ou de structures et/ou de liquides, fluides biologiques, chimiques, eaux, ou agroalimentaire, en cosmétique, écran solaire, protection contre rayonnements UV ou gamma. 11. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant qu'agent inhibiteur de la production de radicaux libres cytopathogènes due aux traitements anti-néoplasiques, cytokines ou autres toxiques généraux. 12. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant que substance active présentant une activité anti-rejet au cours des transplantations d'organes. 13. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que substance thérapeutiquement active dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal au moins un dérivé de diamino phénothiazine selon l'une des revendications 1 à 5. 14. Composition thérapeutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie injectable, parentérale, buccale, locale. 15. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action anti- Tumor Necrosis Factor (s) anti-interleukines (Ils) pro-inflammatoires ou non, anti-interféron(s) (INFs) et toutes autres cytokines. 16. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action antioxydante et anti-radicaux libres, préférentielle et spécifique sur les radicaux nitrites. 17. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action antiparasitaire directe et indirecte sur tous les hématozoaires, notamment le genre Plasmodium et Babesia, Toxoplasma, Trypasosoma, Onchocerca, Filaires, Leishmanies, Nématodes, Plathelminthes et Némathelminthes. 18. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action antichoc endotoxinique, exotoxinique, anaphylactique, alimentaire, à bactéries Gram négatif et positif. 19. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action sur les maladies à caractère inflammatoire aiguës ou chroniques évoluant par poussées ou non. 20. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections dysimmunitaires 21. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des affections concernées par l'action anti- méthémoglobinisante liée aux intoxications à tous les agents méthémoglobinisants. 22. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des contusions cérébrales et médullaires 23. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des réactions tissulaires aux traumatismes mécaniques et thermiques, provoqués ou accidentels. 24. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des infections opportunistes et des manifestations allergiques survenant dans les états d'immunodépression acquise ou congénitale 25. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition thérapeutique destinée au traitement des infections virales et rétrovirales 26. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention d'une composition destinée à l'inactivation-désinfection de bactéries virus champignons, amibes, etc.., réactifs de traitement eaux en potabilisation et épuration par filtration lente et/ou rapide, floculation décantation.