Brevet FR2812876A1 — publié le 20020215

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés bi-aromatiques activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type y (PPAR y). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116- 1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D.Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vo1.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARa, PPARy et PPAR8 (ou NUC1). PPAR a est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR 8 est ubiquitaire. PPAR y est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggèrent un rôle critique des PPAR y dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit dans la demande de brevet FR98/02894 l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés activateurs des PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale suivante : dans laquelle - R1 représente un radical de formules (a) ou (b) suivantes: Y, R5 et R6 ayant les significations données ci-après, - R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un atome d'halogène, un radical -OR7, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant éventuellement être substitué par un (ou plusieurs) radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone(s), R7 ayant la signification donnée ci-après, - X représente une liaison de structure suivante: - (CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)qladite liaison de structure pouvant être lue de gauche à droite ou inversement, Z, W, m, n, p, q ayant les significations données ci-après, - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, - Y représente un radical CH2 ou un atome de soufre, - R5 représente un radical hydroxy, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical NH-OH, ou un radical N(R8)(R9), R8 et R9 ayant les significations données ci-après, - R8 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone , un radical OR10, un radical SR10, ou un radical (CH2)r-COR11, r, R10 et R11 ayant les significations données ci-après, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical aralkyle, - Z représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N-R12' R12 ayant la signification donnée ci-après, - W représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical NR13 ou un radical CH2, R13 ayant la signification donnée ci-après, - m, n, p, q, identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1, étant entendu que la somme m+n+p+q est supérieure ou égale à 2 et que lorsque p prend la valeur 0 alors n ou q est égal à 0, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aryle, - r représente 0 ou 1, - R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, ou un radical aralkyle, - R11 représente un radical hydroxy, un radical OR,4, ou un radical N(R15)(R16), - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R14 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle, - R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R16 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle ou un radical hétéroalkyle, ainsi que les sels des composés de formule (1) lorsque R1 contient une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (1). Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou dodécyle. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical contenant de un à six atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, ou hexyloxy, Par radical aryle, on entend un radical phényle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle ou phénéthyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone , un alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants (seuls ou en mélange) : N -[4'-(2,4-Dioxo-thiazol id i n-5-ylmethyl)-b iphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzam ide Acide 2-methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- propionique Acide (S)-2-ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl- 4-yl)-propionique Ester monométhylique de l'acide 2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonique 2-(3'-[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonate de diméthyle 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonamate de méthyle 5-3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidine-2,4- dione N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamide [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de tert-butyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamate de tertbutyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl- carbamate de tert-butyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ytmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethylpropionamide N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamide N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmefihyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl- propionamide 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-urée N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide N-Methyl-N-(4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide 2-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl- acetamide 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolid in-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylurée 3-{3'-[ (Benzoyl-methyl-a m i no )-methyl]-b i p henyl-4-yl}-2 -methyl-p rop i onate d'éthyle Acide N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylmethyl)-malonamiq ue N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propylbenzamide [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamate de tert-butyle Acide 2-(3'-f[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonamique N-benzyl-N-méthyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N-benzyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N-[4'-(2,4-d ioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamide N-octyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N- [4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- heptanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-Nmethyl-benzamide Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente le radical de formule (a) ou le radical de formule (b) où R5 représente un radical hydroxy et R6 représente le radical OR10. - X représente la liaison de structure -CH2-N(R12)-CO- lue de gauche à droite ou inversement. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (1), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux figures 1 et 2. Les dérivés de formule (la) peuvent être obtenus (Figure 1) à partir des dérivés (le) par hydrogénation en présence de Palladium sur charbon dans un solvant tel le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le DMF ou l'alcool éthylique. Les dérivés de formule (la) peuvent être aussi obtenus (Figure 1) à partir des dérivés thiazolidine-2,4-dione (6) : - lorsque Q représente -(CH2)m-ZH par réaction avec un halogénure d'acyle de formule CI-CO-(W)q-R4 en présence d'une base telle la triéthylamine dans un solvant tel le THF ou le dichlorométhane ou par réaction avec un isocyanate de formule O=C=N-R4. lorsque Q représente -(CH2)m-COOH en faisant réagir en milieu anhydre dans un solvant organique de préférence le THF ou le dichlorométhane et en présence d'une amine tertiaire (par exemple triéthylamine ou pyridine) une forme activée de la fonction acide par exemple un chlorure d'acide sur un dérivé amine, hydroxy ou thiol de formule HW-R4 Les dérivés de formule (6) peuvent être obtenus (Figure 1) à partir des dérivés de formule (5) par hydrogénation en présence de Palladium sur charbon dans un solvant tel le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le DMF ou l'alcool éthylique. Les composés (5) et (le) peuvent être respectivement obtenus (Figure 1) à partir des composés (3) et (8) par réaction avec la 2,4-thiazolidinedione en présence d'acétate de pipéridine dans un solvant alcoolique tel l'éthanol ou dans le toluène. Les composés (3) et (8) peuvent être respectivement obtenus (Figure 1) à partir des dérivés halogénés (1) et (7), de préférence iodés ou bromés par une réaction de couplage de type Suzuki avec un acide boronique (2). Cette réaction est effectuée en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le tétrakis(triphénylphosphine)palladium selon les conditions décrites par N. Miyaura et al., Synthetic Communications (1981) 11(7), 513-519. Les dérivés boroniques (2) pouvant être obtenus à partir des dérivés halogénés correspondants (de préférence iodés ou bromés) tout d'abord par protection de la fonction aldéhyde sous forme d'acétal puis transformation en lithien, réaction avec le triméthyl borate et hydrolyse. Les dérivés de formule (Ib) peuvent être obtenus (Figure 2) à partir des dérivés aldéhydiques (9), selon une réaction de type Horner avec un lithio ou sodio dérivé d'un phosphonate (10) puis hydrogénation en présence de palladium sur charbon et saponification de l'ester en acide. Les dérivés de formule (Id) peuvent être obtenus (Figure 2) par une suite de réactions selon les conditions décrites par S. Doulut et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 1369-1379. Les dérivés de formule (le) peuvent être obtenus (Figure 2) par une suite de réactions selon les conditions décrites par H. Shinkai et al., J. Med. Chem. (1998) 41, 1927-1933. Les dérivés de formule (If) peuvent être obtenus (Figure 2) par une suite de réactions selon les conditions décrites par B. Hulin et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 3897-3907. Lorsque R, comporte une fonction acide, les composés sont préparés en protégeant R, par un groupe protecteur de type alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, allylique, benzylique ou tert-butylique. Le passage à la forme libre peut-être effectué: - dans le cas d'un groupe protecteur alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, au moyen de soude ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant alcoolique tel le méthanol ou dans le THF. - dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire telle la morpholine. - dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. - dans le cas d'un groupe protecteur de type tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane. Les composés selon l'invention présentent des propriétés d'activation des récepteurs de type PPARy. Par activateur des récepteurs de type PPARy, on entend selon l'invention tout composé qui présente, à la concentration de 1 M, dans un test de transactivation, tel que décrit dans Kliewer et al., Nature 358,771-774, 1992, un pourcentage d'activation des récepteurs PPARy d'au moins 20 %, calculé par rapport à un composé de référence,le SB 219994, activant les PPARy de 100%. De préférence, l'activateur des récepteurs de type PPARy présente un pourcentage d'activation supérieur ou égal à 40% et avantageusement supérieur ou égal à 70%. De préférence, l'activateur des récepteurs de type PPAR-y est spécifique, c'est à dire qu'il présente un rapport du pourcentage d'activation des récepteurs PPARy, au pourcentage d'activation des récepteurs PPAR a (calculé par rapport à un composé de référence,le Wy 14643, activant les PPARa de 100%) supérieur ou égal à 3. De préférence, ce rapport est supérieur ou égal à 5 et plus avantageusement supérieur ou égal à 10 . L'affinité des dérivés PPARs pour le récepteur PPARy humain a également été déterminée dans un test de binding, par compétition de la fixation d'un agoniste de référence, le BRL 49,653 tritié. La technique d'adsorption sur gel d'hydroxylapatite a été utilisée pour séparer le ligand lié au récepteur du ligand libre. Le récepteur PPARy humain a été préparé à partir de cellules d'insecte Sf9 infectées avec un baculovirus recombinant. Les résultats sont exprimés en valeur de Kd (nM) qui représente la constante de dissociation à l'équilibre obtenue pour chaque composé. Par ligand des récepteur PPARy, on entend tout composé selon l'invention présentant une valeur de Kd inférieure à 10000 nM. De préférence, les composés selon l'invention présentent une valeur de Kd inférieure à 1000 nM et avantageusement inférieure à 100 nM. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo. 11 ) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant. 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire. 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée au traitement des affections susmentionées, en particulier pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Par rapport aux produits connus antérieurement, ces composés de formule (1) ont l'avantage de présenter en plus d'autres propriétés intéressantes, notamment des propriétés anti-inflammatoires ou apaisantes, ce qui en fait des composés moins irritants et donc mieux tolérés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le p- carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides et enfin les rétinoïdes. Les composés de formule (I) peuvent également être combinés avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1 N-(4 =(2 4-Dioxo-thiazolidin-5ylmethyl)-bi,ohenil-3-ylmethyll-N-methyl-benzamide. (a) (3-Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle. Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 15 g (67 mmoles) de chlorhydrate de 3-bromobenzylamine, 9,4 ml de triéthylamine (67 mmoles) et 150 ml de dichlorométhane. On ajoute par petites quantités à température ambiante 15,5 ml (67 mmoles) de dicarbonate de di tert-butyle et agite pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau glacée, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 19,3 g (100%) de produit attendu. (b) (3-Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle. Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 19,3 g (67 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle et 200 ml de THF. On ajoute par petites quantités 3 g (74 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 4,6 ml (74 mmoles) d'iodure de méthyle et agite pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 20,4 g (100%) de produit attendu. (c) (3-Bromo-benzyl)-methyl-amine Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 20,2 g (67 mmoles) de (3- Bromo-benzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle dans 100 ml de dichlorométhane et ajoute 26 ml (335 mmoles) d'acide trifluoroacétique . On agite à température ambiante pendant huit heures et hydrolyse le milieu réactionnel avec une solution saturée de carbonate de potassium. On extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (50- 50). Après évaporation des solvants, on recueille 9 g (67%) du produit attendu. (d) N-(3-Bromo-benzyl)-N-methyl-benzamide Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 9 g (45 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-methyl-amine, 90 ml de THF et 6,9 ml (50 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 5,7 ml (50 mmoles) de chlorure de benzoyle et agite pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (15-85). Après évaporation des solvants, on recueille 13,7 g (64%) du produit attendu. (e) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide Dans un tricol et sous argon, on introduit 8,78 g (28,9 mmoles) de N-(3-Bromobenzyl)-N-methyl-benzamide, 8,7 g (58 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique et 125 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte 36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (2M), dégaze le milieu réactionnel avec de l'argon et ajoute 1 g de chlorure de tétrakistriphénylphosphinepalladium(O) et chauffe à 90 C pendant 24 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 7,2 g (75%) du produit attendu. (f) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- benzamide Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 1,55 g (4,6 mmoles) de N-(4'Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide, 610 mg (4,6 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, 137 mg d'acétate de pipéridine et 60 ml de toluène. On chauffe à reflux pendant cinq heures et sépare l'eau formée à l'aide d'un dean-stark. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le précipité formé et le purifie sur colonne de silice avec un mélange éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On recueille après évaporation des solvants 1,4 g (70%) du produit attendu. (g) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- benzamide Dans un tricol, on introduit 1,4 g (3,3 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5- ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide, 30 ml de DMF et 25 ml d'acétate d'éthyle. On dégaze le milieu réactionnel, introduit 1,4 g de palladium sur charbon (10%) et hydrogène sous pression atmosphérique à 60 C. On filtre le milieu réactionnel, évapore et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99- 1). On recueille après évaporation des solvants 300 mg (21 %) de N-[4'-(2,4- Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide de point de fusion 70-1 C. EXEMPLE 2 5-3'-[(Methyl-pyridin-2- I-amino)-meth-biphenyl-4-ylmethyl-thiazolidine-2,4- dione (a) (3-Bromo-benzyl)-methyl-pyridin-2-yl-amine Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 1,5 g (7,5 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-methyl-amine et 15 ml de 2-fluoropyridine. On chauffe à reflux pendant 8 heures, évapore à sec le milieu réactionnel. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation des solvants, on recueille 1 g (50%) de produit attendu. (b) 3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 475 mg (1,7 mmoles) de (3-Bromo-benzyl)-methyl-pyridin-2-yl-amine avec 386 mg (2,6 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 310 mg (60%) de produit attendu. (c) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylene}-thiazolidine- 2,4-dione De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 610 mg (1,85 mmoles) de 3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-carbaldehyde avec 216 mg (1,85 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 640 mg (81%) de produit attendu. (d) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidine-2,4- dione De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 310 mg (0,77 mmole) de 5-{3'- [(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylene}-thiazolidine-2,4- dione, on obtient 80 mg (26%) de 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]- biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidine-2,4-dione de point de fusion 135-6 C. EXEMPLE 3 N-[4'-(2.4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-bi,phenyl-3- lymethylj-benzamide (a) N-(3-Bromo-benzyl)-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 7 g (31,6 mmoles) de 3bromobenzylamine avec 4 ml (34,6 mmoles) de chlorure de benzoyle, on obtient 9,1 g (100%) de produit attendu. (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 2 g (6,9 mmoles) de N-(3Bromo-benzyl)-benzamide avec 1,6 g (10,3 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 1,4 g (65%) de produit attendu. (c) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 1 g (3,2 mmoles) de N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide avec 370 mg (3,2 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 1,22 g (93%) de produit attendu. (d) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 600 mg (1,45 mmole) de N-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide, on obtient 200 mg (33%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3ylmethyl]-benzamide de point de fusion 225-6 C. EXEMPLE 4 3-f3' j(Benzo I-y meth-yl-amino)-methyl)-biehenYl-4-yl}-2-methyl-,aropionate d'éthyle (a) (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- acrylate d'éthyle Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 440 mg (11 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 10 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 ml de 2-phosphonopropionate de triéthyle dans 10 ml de THF puis une solution de 3 g (9,1 mmoles) de N-(4'-Formyl-biphenyl-3ylmethyl)-N-methyl-benzamide ( préparé à l'exemple 1(e) ) et agite à température ambiante pendant 3 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On recueille après évaporation des solvants, 3 g (80%) de (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1- phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylate d'éthyle sous forme d'une huile. (b) 3-{3'-[ (Benzoyl-methyl-amino )-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-p ropionate d'éthyle Dans un tricol, on introduit 2,2 g (5,3 mmoles) de (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1-phenyl- methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylate d'éthyle et 100 ml d'acétate d'éthyle. On dégaze le milieu réactionnel, introduit 450 mg de palladium sur charbon (10%) et hydrogène sous pression atmosphérique pendant deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). On recueille après évaporation des solvants 1,45 g (64%) de 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl- propionate d'éthyle sous forme d'une huile. EXEMPLE 5 Acide 2-meth I-y 3(3'-(methyl-(1-,ohenyl-methanol)-amino-metlbr,phen- 4-vl)-propionique Dans un ballon, on introduit 1,25 g (3 mmoles) de 3-3'-[(Benzoyl-methyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionate d'éthyle, 3 ml d'hydroxyde de sodium (10N), 32 ml de THF et 2 ml de méthanol. On chauffe à reflux pendant 8 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60-40). On obtient 900 mg (90%) d' acide 2- methyl-3-(3'-[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- propionique de point de fusion 60-1 C. EXEMPLE 6 N-{ 4 '-(2-Carbamo vl-proJJ vl)-biJJhen vl-3- vlmeth y11-N-methyl-benzamide chlorure de 3-(3'-{[methyl-( 1-phenyl-methanoyl)-amino ]-methyl}-bip henyl-4- yl)-propionyle Par réaction de 1,6 g (4,1 mmoles) d'acide 2-methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl- methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionique avec 390 l (4,5 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans le dichlorométhane, on obtient après évaporation 1,7 g (100%) de chlorure de 3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-propionyle. N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide Par réaction d'une solution de 1,7 g (4,1 mmoles) de chlorure de 3-(3'-{[methyl-(1- phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionyle dans 5 ml de THF avec 10 ml d'ammoniaque, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice 200 mg (32%) de N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3ylmethyl]-N-methyl-benzamide de point de fusion 47-8 C. EXEMPLE 7 N-Methyl-N-(4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethylJ-benzamide Par réaction d'une solution de 637 mg (1,6 mmole) de chlorure de 3-(3'-[methyl- (1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionyle dans 5 ml de THF avec 146 l (1',6 mmole) de benzylamine en présence de 250 l (1,8 mmole) de triéthylamine (1,6 mmole), on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice 370 mg (50%) de N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide de point de fusion 68-9 C. EXEMPLE 8 N-4'-(2-Hydroxycarbamoyl-,oropyl)-biphenyl-3-ylmethl1-N-meth,tl- benzamide Par réaction d'une solution de 669 mg (1,65 mmole) de chlorure de 3-(3'-[methyl- (1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionyle dans 6 ml de THF avec 243 mg (1,65 mmole) de O-(tert-butyldimethylsilyl)hydroxylamine en présence de 250 l (1,8 mmole) de triéthylamine puis déprotection avec 530 l d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1 N dans le THF), on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice 350 mg (42%) N-[4'- (2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide de point de fusion 65-6 C. EXEMPLE 9 1-4'-(2.4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethvl)-biphenyl-3-y lmethyll-3-phenyl-urée (a) 1-(4'-Bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenyl-urée Dans un ballon, on introduit 2,9 g (14,5 mmoles) de 3-bromobenzylamine, 90 ml de dichlorométhane et ajoute goutte à goutte 1,73 ml (16 mmoles) de phenylisocyanate. On agite à température ambiante pendant huit heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On obtient 3,7 g (80%) de produit attendu. (b) 1-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenyl-urée De manière analogue à l'exemple 1 (e) par réaction de 2,5 g (8,2 mmoles) de 1- (4'-Bromo-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenyl-urée avec 1,8 g (12,3 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 2,1 g (77%) de produit attendu. (c) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylurée De manière analogue à l'exemple 1(f) par réaction de 2,1 g (6,4 mmoles) de 1-(4'Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenyl-urée avec 750 mg (6,4 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 1,43 g (53%) de produit attendu. (d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-urée De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 1,43 g (3,3 mmoles) de 1-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-urée, on obtient 300 mg (21 %) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3ylmethyl]-3-phenyl-urée de point de fusion 70-1 C. EXEMPLE 10 1-f4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-Ylmeth IY)-bi,ohenyl-3-ylmethyll-1-meth-3- phenyl-urée (a) (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 13,7 g (45 mmoles) de (3bromobenzyl)-N-méthylcarbamate de tert-butyle ( préparé à l'exemple 1 (b) avec 10 g (67 mmoles) d'acide 4-formylbenzèneboronique, on obtient 11 g (76%) de produit attendu. [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 8 g (25 mmoles) de (4'Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamate de tert-butyle avec 2,9 g (25 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 8,6 g de produit attendu. (c) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenemethyl)-thiazolidine-2,4-dione Dans un ballon, on introduit 2 g (4,7 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de tert-butyle et 20 ml de dichlorométhane. On ajoute 2,2 ml (28,2 mmoles) d'acide trifluoroacétique et agite à température ambiante pendant quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau bicarbonatée, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On obtient 1,3 g (85%) du produit attendu. (d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3phenyl-urée De manière analogue à l'exemple 9 (a) par réaction de 300 mg (0,9 mmole) de 5- (3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 190 l (1,8 mmole) de phenylisocyanate, on obtient 450 mg (98%) de produit attendu. (e) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenyl- urée De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 450 mg (0,8 mmole) de 1-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenyl- urée, on obtient 100 mg (28%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenyl-urée de point de fusion 70-1 C. EXEMPLE 11 (4--(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-bi,oheny~I-3- Imethy-methyl-carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 500 mg (1,2 mmole) de [4'-(2,4Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de tertbutyle ( préparé à l'exemple 10(b) ) , on obtient 250 mg (49%) de [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de tert-butyle de point de fusion 45-6 C. EXEMPLE 12 N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethylL'phenyl-3- IVmethyll-N-methylnonanamide (a) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- nonanamide De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 500 mg (0,9 mmole) de 5- (3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 330 l (1,8 mmole) de chlorure de nonanoyle, on obtient 350 mg (66%) de produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- nonanamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 330 mg (0,7 mmole) de N-[4'- (2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- nonanamide, on obtient 70 mg (21 %) de N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biph enyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nona nam ide. EXEMPLE 13 Acide (S)-2-ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}biphenyl-4-yl) -propionique (a) A/-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3- oxo-propyl] -biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide Dans un tricol et sous argon, on introduit 1,76 g (6,7 mmoles) de (S)-4-Benzyl-3- (2-ethoxy-ethanoyl)-oxazolidin-2-one et 15 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0 C goutte à goutte successivement 7,3 ml (8 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de dibutylborane et 1,3 ml (8 mmoles) de diisopropyléthylamine et agite pendant une heure. A -78 C, on ajoute une solution de 2 g (6 mmoles) de N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)~N-methyl- benzamide ( préparé à l'exemple 1 e) dans 25 ml de dichlorométhane et agite pendant une heure. On laisse remonter à 0 C et traite avec une solution tampon pH=7 (16 ml) dans 45 ml de méthanol puis avec une solution d'eau oxygénée (16 ml) dans 45 ml de méthanol et agite une heure à 0 C. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60-40). On obtient 1,7 g (48%) de N-{4'-[(1 R,2S)-3-((S)-4Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3- ylmethyl}-N-methyl-benzamide (b) A/-{4'-[(S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]- biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 320 l (2,6 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore et 5 ml de dichlorométhane. A 0 C, on ajoute goutte à goutte 800 l (5 mmoles) d'hydrure de triméthylsilane puis par petites portions 380 mg (0,64 mmole) de N-{4'-[(1 R,2S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2- ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamide. Après une heure à température ambiante, on chauffe à 50 C pendant 20 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On obtient 280 mg (76%) de produit attendu. (c) Acide (S)-2-ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1 -phenyl-methanoyl)-amino]-methyl} biphenyl-4-yl)-propionique Dans un ballon, on introduit 600 mg (1 mmole) de N-{O4'-[(S)-3-((S)-4-Benzyl-2- oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl- benzamide et 10 ml de THF. A 0 C, on ajoute 4,2 ml (2 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (0,5 M) et agite une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (50-50). On obtient 200 mg (47%) d' acide (S) -2- ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl-biphenyl-4-yl)- propionique de point de fusion 53-54 C. EXEMPLE 14 2- 3'-ïmethyl-(1-,ohenyl-methanoyl)-aminol-methyl-bphenyl-4-ylmethyl)- malonate de monométhyle (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4ylmethylene)-malonate de diéthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 0,58 g (1,8 mmole) de N- (4'formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide (préparé comme dans l'exemple 1e), 10 ml de toluène, 0,3 ml (1,8 mmole) de malonate de diéthyle et 50 mg (0,35 mmole) d'acétate de pipéridine. On chauffe à reflux pendant 6 heures en séparant l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark. Le milieu réactionnel est refroidi, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (75-25). Après évaporation des solvants, on recueille 0,7 g (84%) du produit attendu. (b) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonate de diéthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 0,7 g (1,5 mmole) de 2-(3'- {[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylene)-malonate de diéthyle, 7 ml de THF et 1 ml de méthanol. On dégaze le milieu réactionnel, introduit 80 mg de palladium sur charbon (5%) et on hydrogène sous pression atmosphérique à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). On recueille après évaporation des solvants, 0,45 g (63%) du produit voulu. (c) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonate de monométhyle Dans un ballon, on place 0,4 g (0,85 mmole) de 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl- methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylene)-malonate de diéthyle, 5 ml de méthanol et 0,1 g de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant 18 heures, acidifie à pH 3 avec de l'acide sulfurique et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On recueille après évaporation des solvants, 0,16 g (44%) du produit voulu de point de fusion 67 C. EXEMPLE 15 2-(3'-(Meth yl-(1 ohenyl-methanoyl)-aminoj-methyl-bi,phenyl-4-ylmethYl)- malonate de diméthyle (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylene)- malonate de diméthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1,4 g (4,25 mmoles) de N- (4'formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide (préparé comme dans l'exemple 1e), 20 ml de toluène, 0,56 g (4,25 mmoles) de malonate de diméthyle et 125 mg (0,85 mmole) d'acétate de pipéridine. On chauffe à reflux pendant 6 heures en séparant l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark. Le milieu réactionnel est refroidi, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). Après évaporation des solvants, on recueille 1,4 g (75%) du produit attendu. (b) 2-(3'-{[Methyl-( 1-phenyl-methanoyl)-amino ]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonate de diméthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1,3 g (2,9 mmoles) de 2-(3'- {[Methyl-( 1-phenyl-metha noyl )-am i no ]-methyl}-b ip henyl-4-ylmethylene )-ma lonate de diméthyle, 10 ml de dioxanne et 2 ml de méthanol. On dégaze le milieu réactionnel, introduit 80 mg de palladium sur charbon (5%) et on hydrogène sous pression atmosphérique à température ambiante pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60-40). On recueille après évaporation des solvants, 1 g (78%) du produit voulu sous forme d'une huile. EXEMPLE 16 2-(3'-(Methyl-(?-phenyl-methanol)-aminoJ-methyl,J-biphenyl-4-ylmethyl)- malonamate de méthyle (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylene)- malonate de diméthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1,54 g (4,25 mmoles) de N- (4'formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamide (préparé comme dans l'exemple 1e), 20 ml de toluène, 0,56 g (4,25 mmoles) de malonate de diméthyle et 123 mg (0,85 mmole) d'acétate de pipéridine. On chauffe à reflux pendant 5 heures en séparant l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark. Le milieu réactionnel est refroidi, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). Après évaporation des solvants, on recueille 1,4 g (75%) du produit attendu. (b) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonate de diméthyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1,3 g (2,9 mmoles) de 2-(3'- {[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylene)-malonate de diméthyle, 10 ml de dioxanne et 2 ml de méthanol. On ajoute 76 mg de palladium sur charbon (5%), on hydrogène sous pression atmosphérique pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60-40). On obtient 1 g (78%) du produit voulu. (c) 2-(3'-{[Methyl-( 1-phenyl-methanoyl)-amino ]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonate monomethylique Dans un ballon, on introduit 0,92 g (2 mmoles) de 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl- methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonate de diméthyle, 4 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml de méthanol. A 0 C, on additionne goutte à goutte 0,24 ml (2,1 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 35%. On agite pendant 18 heures, verse le milieu réactionnel dans de l'eau, acidifie à pH 4-5 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 0,82 g (92%) du produit voulu. (d) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4.-ylmethyl)- malonamate de methyle Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 0,78 g (1,8 mmole) de 2-(3'- {[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonate monomethylique, 8 ml de dichlorométhane. A 0 C, on additionne goutte à goutte, 0,18 ml (2 mmoles) de chlorure d'oxalyle puis on agite pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, placé dans 2 ml d'acétone et 1 ml d'une solution d'ammoniaque à 32%. On agite à température ambiante pendant 2 heures, plonge le milieu réactionnel dans de l'eau, acidifie à pH5, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est lavé avec un mélange d'heptane et d'éther (50-50). On obtient 0,4 g (52%) du produit voulu de point de fusion 62 C. EXEMPLE 17 N-4'-(2, 4-Dioxo-thiazolidin-SImethylbr;,nhenyl-3-ylmethyl)-N-ethyl-benzamide (a) N-(3-Bromo-benzyl)-benzamide Dans un tricol et sous courant d'azote, on place 7 g (31,6 mmoles) de 3-Bromobenzylamine, 100 ml de THF, 9,6 ml (69,2 mmoles) de triéthylamine. On additionne goutte à goutte 4 ml (34,6 mmoles) de chlorure de benzoyle et on agite à température pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé. On obtient 9,2 g (100%) du produit voulu. (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 7,4 g (25,4 mmoles) de N- (3-Bromo-benzyl)-benzamide avec 5,7 g (38,2 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 4 g (50%) de produit attendu. (c) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 3,2 g (10 mmoles) de N-(4'Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide, 50 ml de toluène, 2,8 ml (50 mmoles) d'éthylène glycol et 38 mg (0,2 mmole) d'acide para-toluènesulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et l'eau formée est séparée à l'aide d'un dean-stark. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, décante la phase organique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 3,7 g (100%) du produit voulu. (d) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)- N-ethyl-benzamide Dans un tricol et sous azote, on introduit 0,6 g (1,7 mmole) de N-(4'- [1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide, 5 ml de THF et 206 mg (1,85 mmole) de tert-butylate de potassium. On ajoute goutte à goutte 0,3 ml (3,7 mmoles) d'iodoéthane. On agite à température ambiante pendant 3 heures, on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70-30). On obtient 0,4 g (64%) du produit voulu. (e) N-Ethyl-N-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide Dans un ballon, on introduit 0,4 g (1 mmole) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl- 3-ylmethyl)- N-ethyl-benzamide, 5 ml de méthanol, 2 g de silice et quelques gouttes d'acide sulfurique. On agite à température ambiante pendant 24 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On obtient 0,32 g (91 %) du produit voulu. (f) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 0,3 g (0,9 mmole) de N- Ethyl-N-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide avec 0,1 g (0,9 mmole) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 0,34 g (88%) de produit attendu. (g) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 0,3 g (0,7 mmole) de N-[4'-(2,4- Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamide dans 10 ml THF, on obtient 0,15g (50%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamide de point de fusion 157 C.. EXEMPLE 18 N-f4'-(2.4-Dioxo-thiazolidin-5- Iymetl)-bi,aheny!-3-ylmethylJ-N-pentyl- benzamide (a) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)- N-pentyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 17 (d) à partir de 1 g (2,8 mmoles) de N-(4'- [1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide et de 2,4 ml (18,3 mmoles) d'iodopentane, on obtient 0,6 g (50%) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3- ylmethyl)- N-pentyl-benzamide. (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)- N-pentyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 17 (e) à partir de 0,55 g (1,2 mmole) de N-(4'- [1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamide, on obtient 0,4 g (82%) de N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)- N-pentyl-benzamide. (c) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 0,32 g (0,8 mmole) de N- (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamide avec 0,1 g (0,8 mmole) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 0,35 g (87%) de produit attendu. (d) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl- benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 0,33 g (0,7 mmole) de N-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamide dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'éthanol, on obtient 0,22 g (65%) de N-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamide de point de fusion' 57 C. EXEMPLE 19 j4 =(2.4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethKl)-biphenyl-3 ylmeth ly 1 ethLl-carbamate de tert-butyle (a) (3-Bromo-benzyl)-ethyl-carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 17 (d) à partir de 3 g (10,5 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle. (préparé comme en 1 (a)) et de 4,2 ml (52,5 mmoles) d'iodoéthane, on obtient 3,2 g (97%) du produit voulu. (b) Ethyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)- carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 3,2 g (10 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-ethyl- carbamate de tert-butyle avec 2,3 g (15 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 1,4 g (41%) de produit attendu. (c) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethylcarbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(f) par réaction de 1,35 g (4 mmoles) de Ethyl- (4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)- carbamate de tert-butyle avec 0,47 g (4 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 1,6 g (92%) de produit attendu. (d) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl- carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,5 g (1,15 mmole) de [4'-(2,4Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl- carbamate de tertbutyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,1 g (20%) du produit voulu de point de fusion 103 C. EXEMPLE 20 4'-L,4-Dioxo-thiazolidin-5- lymeth,yl)-biphenl-3-ylmethyll-propyl- carbamate de tert-butvle (a) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(f) par réaction de 7,4 g (24 mmoles) de (4'Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-carbamate de tert-butyle (préparé comme en 1e à partir du (3-Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle) avec 2,8 g (24 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 9 g (95 %) de produit attendu. (b) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propylcarbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 17 (d) à partir de 0,7 g (1,7 mmole) de [4'-(2,4- Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- carbamate de tert-butyle et de 0,35 ml (3,8mmoles) de 1-bromopropane, on obtient 0,6 g (78%) du produit voulu. (c) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl- carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,6 g (1,3 mmole) de [4'-(2,4Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl- carbamate de tertbutyle dans 7 ml d'acétate d'éthyle et 7 ml de diméthylformamide, on obtient 50 mg (10%) du produit voulu. EXEMPLE 21 (4=(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-bi,phenVl 3-ylmethlr' meth LI- carbamate de 9H-fluoren-9-vlmethvle (a) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle Dans un ballon, on introduit 0,5 g (0,9 mmole) de 5-(3'-Methylaminomethylbiphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione dans 12 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. A 0 C, on additionne goutte à goutte 0,24 g de chlorure de 9H-fluoren-9-ylmethyle dans 5 ml de dioxanne. On agite de 0 C à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est plongé dans l'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle après acidification à pH4. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 0,49 g (100%) de produit attendu. (b) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- methyl-carbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,5 g (0,9 mmole) de [4'-(2,4- Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- methyl-carbamate de 9Hfluoren-9-ylmethyle dans 10 ml de dioxanne, on obtient 0,2 g (40%) du produit voulu de point de fusion 94 C. EXEMPLE 22 N-4'-(2, 4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethl1-2, 2, Ntrimethyl-aropionamide (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N- trimethyl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 0,5 g (0,9 mmole) de 5-(3'Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 0,3 ml (2,3 mmoles) de chlorure de 2,2-dimethyl-propionyle, on obtient 0,24 g (65%) de produit attendu. (b) A/-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,A/- trimethyl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 0,24 g (0,6 mmole) de N- [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethylpropionamide dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on obtient 0,1 g (40%) du produit voulu de point de fusion 78 C. EXEMPLE 23 N-octvl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-vlmethvl)-biDhenyl-3-carboxamide (a) 4'-Formyl-biphenyl-3-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 12,6 ml (79 mmoles) de 3Bromobenzoate d'éthyle avec 15 g (100 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 12 g (60%) de produit attendu. (b) 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 11,7 g (46 mmoles) de 4'Formyl-biphenyl-3-carboxylate d'éthyle avec 5,4 g (46 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 13 g (83%) de produit attendu. (c) acide 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylique Dans un ballon, on introduit 12,6 g (37 mmoles) de 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylate d'éthyle, 150 ml tétrahydrofuranne, 15 ml de méthanol, quelques gouttes d'eau et 7,4 g (186 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles. On chauffe à reflux pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est placé dans de l'eau, acidifié à pH2, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 11,4 g (94%) du produit voulu. (d) N-octyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxamide Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1 g (3,1 mmoles) de l'acide 4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylique, 15 ml de diméthylformamide, 0,46 g (3,4 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,5 ml (3,1 mmoles) de n-octylamine. A 0 C, on additionne par portions 0,59 g (3,4 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. On agite pendant trois jours en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé. On obtient 0,45 g (33%) du produit voulu. (e) N-octyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide Dans un réacteur, sous courant d'azote, on introduit 0,15 g (0,35 mmole) de Noctyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxamide, 20 ml de diméthylformamide et 150 mg de palladium sur charbon (10%). Le milieu est chauffé à 80 C et hydrogéné sous une pression de 3 atm pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est placé dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle et abondamment lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice, élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (30-70). On obtient 0,1 g (65%) du produit attendu de point de fusion 137-8 C. EXEMPLE 24 N-(4'-(2, 4-Dioxo-thiazolidin-5 ylmeth yl-bi,ahen yl-3-ylmeth y11-N-meth y!-3- phenyl-propionamide (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- N-methyl-3- phenyl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 0,5 g (0,9 mmole) de 5-(3'Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 0,35 ml (2,3 mmoles) de chlorure de 3-phenyl-propionyle, on obtient 0,22 g (54%) de produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3- phenyl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1 (g) à partir de 0,21 g (0,45 mmole) de A/-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl- propionamide dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on obtient 95 mg (45%) du produit voulu de point de fusion 325 C. EXEMPLE 25 2-(4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-y Imethyl)-biphenyl-3-lJ-N-methyl-N-phenyl acetamide (a) 2-(3-Bromo-phenyl)- N-methyl-N-phenyl-acetamide Dans un tricol sous courant d'azote, on introduit 6 g (28 mmoles) d'acide (3Bromo-phenyl)-acétique dans 50 ml de dichlorométhane. A O C, on additionne goutte à goutte, 2,7 ml (28 mmoles) de chlorure d'oxalyle puis on agite à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, placé dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et additionné goutte à goutte à un mélange de 3,2 g (28 mmoles) de N-méthyl-aniline, 50 ml de tétrahydrofuranne et 4,6 ml (33 mmoles) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, plongé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 5,7 g (67%) du produit voulu de point de fusion 60 C. (b) 2-(4'-Acetyl-biphenyl-3-yl)- N-methyl-N-phenyl-acetamide De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 2,9 g (9,5 mmoles) de 2- (3-Bromo-phenyl)- N-methyl-N-phenyl-acetamide avec 2,2 g (14,2 mmoles) d'acide 4-formylbenzèneboronique, on obtient 2,25 g (95%) de produit attendu. (c) 2-(4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N- phenyl-acetamide De manière analogue à l'exemple 1 (f) par réaction de 1 g (4 mmoles) de 2-(4'Acetyl-biphenyl-3-yl)- N-methyl-N-phenyl-acetamide avec 0,46 g (4 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 1,2 g (71%) de produit attendu. (d) 2-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl- acetamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 1,1 g (2,6 mmoles) de 2-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl- acetamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'éthanol, on obtient 0,66 g (60%) du produit voulu de point de fusion 158 C. EXEMPLE 26 N-(4'-(2.4-Dioxo-thiazolidin-5- li denemethyl)-biphenyl-3- 11,1-N-proyl- benzamide (a) (3-Bromo-benzyl)-propyl-carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 17 (d) à partir de 3 g (10,5 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-carbamate de tert-butyle et de 1,15 ml (11,5 mmoles) d'iodopropane, on obtient 3,35 g (97%) de produit voulu. (b) (3-Bromo-benzyl)-propyl-amine De manière analogue à l'exemple 10 (c) à partir de 2 g (6 mmoles) de (3-Bromobenzyl)-propyl-carbamate de tert-butyle, on obtient 1,3 g (92%) du produit voulu. (c) N-(3-Bromo-benzyl)- N-propyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,3 g (5,6 mmoles) de (3Bromo-benzyl)-propyl-amine avec 0,7 ml (6,2 mmoles) de chlorure de benzoyle, on obtient 1,4 g (74%) de produit attendu. (d) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-propyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 (e) par réaction de 1,4 g (4,2 mmoles) de N- (3-Bromo-benzyl)-N-propyl-benzamide avec 0,94 g (6,2 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 0,78 g (53%) de produit attendu. (e) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propylbenzamide De manière analogue à l'exemple 1(f) par réaction de 0,58 g (1,6 mmole) de N- (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-propyl-benzamide avec 0,19 g (1,6 mmole) de 2,4-thiazolidinedione, on obtient 0,53 g (72%) de produit attendu de point de fusion 250-1 C. EXEMPLE 27 [4'-(2.4-dioxo-thiazolidin-5-ylméthyl)-biphenyl-3-11-carbamate de tert-butyle (a) (3-Bromo-phenyl)-carbamate de tert-butyle Dans un tricol sous courant d'azote, on introduit 19 ml de 3-bromoaniline dans 300 ml de tétrahydrofuranne . On additionne par portions 8,4 g (209 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) et on agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On additionne alors goutte à goutte, 38 g (174,5 mmoles) de dicarbonate de di tert-butyle . On chauffe à reflux pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est plongé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 43 g (92%) du produit voulu. (b) (4'-Formyl-biphenyl-3-yl)-carbamate de tert-butyle De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 19,3 g (71 mmoles) de (3Bromo-phenyl)-carbamate de tert-butyle avec 16 g (107 mmoles) d'acide 4formylbenzèneboronique, on obtient 21 g (63%) de produit attendu. (c) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamate de tertbutyle De manière analogue à l'exemple 1(f) par réaction de 9,5 g (32 mmoles) de (4'Formyl-biphenyl-3-yl)-carbamate de tert-butyle avec 3,8 g (32 mmoles) de 2,4thiazolidinedione, on obtient 12,7 g (91%) de produit attendu. (d) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamate de tertbutyle De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,7 g (1,8 mmole) de [4'-(2,4- D ioxo-th iazol id i n-5-ylidenemethyl)-b ip he nyl-3-yl]-ca rba mate de tert-butyle dans 10 ml de dioxanne, on obtient 0,7 g (60%) du produit voulu de point de fusion 158 C. EXEMPLE 28 N-{ 4 '-(2, 4-Dioxo-thiaz olidin-5- vlmeth v/)-biphenvl-3- vlmeth vll-3, 4-diethoxv- N-methyl-benzamide (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4- diethoxy-N-methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 0,5 g (0,9 mmole) de 5-(3'Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 0,52 g (2,3 mmole) de chlorure de 3,4-Diethoxy-benzoyle, on obtient 0,37 g (80%) de produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy- N-methyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,36 g (0,7 mmole) de N-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-Nmethyl-benzamide dans 15 ml de méthanol, on obtient 0,15 g (40%) du produit voulu de point de fusion 66 C. EXEMPLE 29 Acide 2 -(3 '-r{Meth vl-( 1-phen vl-methanov/)-amino 7-meth vIJ-biphen vl-4- ylmethyl) -malonamique On introduit 0,18 g (0,4 mmole) de 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamate de methyle préparé en 16d dans 2 ml de méthanol, 2 ml de tétrahydrofuranne et 0,25 ml (0,5 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 36 heures, acidifié à pH 3 avec une solution d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. On obtient 0,08 g (46%) du produit voulu de point de fusion 117 C. EXEMPLE 30 N-benz vl-N-méth vl-4 '-(2. 4-Dioxo-thiazolidin-5- ylmeth vD-biphen vl-3carboxamide (a) N-benzyl-N-méthyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3- carboxamide Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 0,5 g (1,54 mmole) de l'acide 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylique préparé en 23c, 5 ml de diméthylformamide, 0,23 g (1,7 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,2 ml (1,5 mmole) de benzyl-methyl-amine. A 0 C, on additionne par portions 0,35 g (1,7 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 18 heures en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est plongé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé. Le résidu obtenu est lavé avec du dichlorométhane, filtré. On obtient 0,4 g (61 %) du produit voulu. (b) N-benzyl-N-méthyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- carboxamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,4 g (0,9 mmole) de N-benzyl- N-méthyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolid in-5-yl idenemethyl)-biphenyl-3-ca rboxam ide dans 5 ml de dioxanne, on obtient 0,17 g (43%) du produit voulu de point de fusion 66 C. EXEMPLE 31 N-benzyl-4'-(2.4-Dioxo-fhiazolidin-5-ylmethylLbiphenyl-3-carboxamide (a) N-benzyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3carboxamide Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 0,6 g (1,84 mmole) de l'acide 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxylique préparé en 23c, 5 ml de diméthylformamide, 0,34 g (2,5 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,25 ml (2,3 mmoles) de benzylamine. A 0 C, on additionne par portions 0,48 g (2,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. On agite pendant 24 heures en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est plongé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé. Le résidu obtenu est lavé avec du dichlorométhane, filtré. On obtient 0,46 g (60%) du produit voulu. (b) N-benzyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,43 g (1 mmole) de N-benzyl- 4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-carboxamide dans 7 ml de diméthylformamide, on obtient 0,1 g (23%) du produit voulu de point de fusion 148 C. EXEMPLE 32 N4'12.4-dioxo-thiazolidin-5- ly methl)-bi,phenyl-3-ylmethyll-N-metldécanamide (a) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- décanamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1 g (1,8 mmole) de 5-(3'Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenemethyl)-thiazolidine-2,4-dione préparé en 10c avec 0,41 ml (2 mmole) de chlorure de décanoyle, on obtient 0,5 g (60%) du produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- décanamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,46 g (1 mmole) de N-[4'-(2,4dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-décanamide dans 8 ml de dioxanne, on obtient 0,3 g (65%) du produit voulu sous la forme d'un film. EXEMPLE 33 N-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethl)-bi,ohenyl-3-yl) 2-,ahenyl-acetamide (a) 5-(3'-Amino-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione De manière analogue à 10c, à partir de 5 g (13 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamate de tert-butyle préparé en 27c, on obtient 5,2 g (100%) du produit voulu. (b) N-[4'-(2,4-Dioxv-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl- acetamide De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,2 g (2,3 mmoles) de 5- (3'-Amino-biphenyl-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione avec 0,43 ml (3 mmoles) de chlorure de phénylacétyle, on obtient 0,92 g (97%) de produit attendu. (c) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl- acetamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,58 g (1,4 mmole) de N-[4'- (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamide dans 10 ml d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50) sous 3 atm, on obtient 0,14 g (15%) du produit voulu de point de fusion 165 C. EXEMPLE 34 N-[4 2, 4-dioxo-thiazolidin-5-ylme th yl)-biphen -3-meth yl j-N-meth yl octanamide (a) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- octanamide De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 0,5 g (0,9 mmole) de 5-(3'- Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenemethyl)-thiazolidine-2,4-dione préparé en 10c avec 0,17 ml (1 mmole) de chlorure d'octanoyle, on obtient 0,25 g (62%) de produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- octanamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,22 g (0,5 mmole) de N-[4'- (2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamide dans 10 ml de dioxanne, on obtient 0,12 g (53%) du produit voulu de point de fusion 36 C. EXEMPLE 35 N- j4'12,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biohenyl-3- Iymethyll-N-methyl- heptanamide (a) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- heptanamide De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 g (1,8 mmole) de 5-(3'Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenemethyl)-thiazolidine-2,4-dione préparé en 10c avec 0,3 ml (2 mmoles) de chlorure d'heptanoyle, on obtient 0,45 g (57%) du produit attendu. (b) N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- heptanamide De manière analogue à l'exemple 1(g) à partir de 0,36 g (0,8 mmole) de N-[4'- (2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl- heptanamide dans 15 ml de dioxanne, sous 3 atm, on obtient 0,23 g (66%) du produit voulu sous la forme d'un film incolore. EXEMPLE 36 Acide N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}biphenyl-4-ylmethyl) -malonamique On chauffe à 60 C pendant 18 heures un mélange de 0,13 g (0,3 mmole) de 2- (3'-[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonate de diméthyle préparé en 15b, 2 ml de méthanol, 2 ml de tétrahydrofuranne, 0,48 g de carbonate de sodium (4,5 mmoles) et 0,2 ml (1,5 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le milieu réactionnel est neutralisé à pH 6-7 avec une solution d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (75-25). On obtient 0,09 g (72%) du produit voulu de point de fusion 60 C. EXEMPLE 37 L'activité agoniste vis à vis des récepteurs PPARy des composés selon l'invention peut être évaluée par les tests de binding et de transactivation. Les résultats obtenus pour les composés selon l'invention sont regroupés dans le tableau suivant : % d'activation % d'activation Binding PPAR-y Composés de PPARa de PPARy Kd en nM Référence 1 : 100* n.a. n.a Wy 14643 Référence 2 : n.a. 100 0.5 SB 219994 Référence 3 : 3 83 23 BRL 49,653 Exemple 1 8.2 102.2 55 Exemple 2 8.2 42.9 263 Exemple 10 0 22. 1 800 Exemple 11 2.4 174.5 289 ; Exemple 12 0 60.4 7 Exemple 13 0 70.2 24 Exemple 21 14.9 90 190 Exemple 22 I 7.5 95.3 76. 6 ! Exemple 24 8.7 95 72.3 ; Exemple 26 2.1 88.6 N.T Exemple 28 1. 1 79.8 N.T Exemple 30 8.9 80.3 N.T Exemple 32 0 74.9 N.T Exemple 34 17. 6 102. 5 2 Exemple 35 11 56 N.T n.a signifie non actif N.T signifie non testé *... : % d'activation à la concentration de 1 M Ces résultats montrent l'affinité des composés pour PPAR-y et leur activité de transactivation. Ces résultats montrent plus particulièrement la spécificité de l'activation des composés de l'invention pour le sous-type PPAR-y, comparé à l'activation des composés pour le sous-type PPAR-a. EXEMPLE 38 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,001 g -Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 5 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé 2 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé 4 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 6 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé 2 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé 3 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 5 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 2 1,000g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle: - R, représente un radical de formule (a) ou (b) suivante: Y, R5 et R6 ayant les significations données ci-après, - R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un atome d'halogène, un radical -OR?, un radical polyéther, un radical nitro, ou un radical amino pouvant éventuellement être substitué par un (ou plusieurs) radical (aux) alkyle(s) ayant de 1 à 12 atomes de carbone, R7 ayant la signification donnée ci-après, - X représente une liaison de structure suivante: - (CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)qladite liaison de structure pouvant être lue de gauche à droite ou inversement, Z, W, m, n, p, q ayant les significations données ci-après, - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, - Y représente un radical CH2 ou un atome de soufre, - R5 représente un radical hydroxy, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical NH-OH, ou un radical N(R8)(R9), R8 et R9 ayant les significations données ci-après, - Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OR10, un radical SR10, ou un radical (CH2)r-COR11, r, R10 et R11 ayant les significations données ci-après, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical aralkyle, - Z représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N-R12, R12 ayant la signification donnée ci-après, - W représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical NR13 ou un radical CH2, R13 ayant la signification donnée ci-après, - m, n, p, q, identiques ou différents, peuvent prendre les valeurs 0 ou 1, étant entendu que la somme m+n+p+q est supérieure ou égale à 2 et que lorsque p prend la valeur 0 alors n ou q est égal à 0, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aryle, - r représente 0 ou 1, - R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, ou un radical aralkyle, - R11 représente un radical hydroxy, un radical OR,4, ou un radical N(R15)(R16)' - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R14 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle, - R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - R16 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle ou un radical hétéroalkyle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (i) ainsi que leurs sels. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou dodécyle. 4/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux polyethers sont choisis parmi les radicaux polyethers ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompus par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. 5/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome. 6/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, ou hexyloxy. 7/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle pouvant être mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle ou phénethyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical pyridyle, furyle, thiényle, ou isoxazolyle, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide Acide 2-methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- propionique Acide (S)-2-ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl- 4-yl)-propionique Ester monométhylique de l'acide 2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonique 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonate de diméthyle 2 -(3'-{[Methyl-( 1-phenyl-metha noyl)-amino ]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)malonamate de méthyle 5-{3'-[(Methyl-pyridn-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4.-ylmethyl}-thiazolidine-2,4dione N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yfmethyl]-benzamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamide N-[ 4'-(2, 4-Dioxo-thiazolid i n-5-ylmethyl)-bip henyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benza m ide [4'-(2,4- Dioxo-th iazol id i n-5-ylmethyl)-b i p he nyl-3-ylmethyl]-methyl-ca rbamate de tert-butyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamate de tertbutyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl- carbamate de tert-butyle [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethylpropionamide N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamide N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl- propionamide 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-urée N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamide N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamide 2-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl- acetamide 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylurée 3-3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionate d'éthyle Acide N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylmethyl)-malonamique N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propylbenzamide [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamate de tert-butyle Acide 2-(3'4[Methyl-(l -phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)- malonamique N-benzyl-N-méthyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N-benzyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamide N-octyl-4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamide N- [4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylheptanamide N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N- methyl-benzamide. 11/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - R1 représente le radical de formule (a) ou le radical de formule (b) où R5 représente un radical hydroxy et R6 représente le radical OR10 - X représente la liaison de structure -CH2-N(R12)-CO- lue de gauche à droite ou inversement. 12/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13/ Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 11est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. 14/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 12 ou 13 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 15/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 à titre de médicament. 16/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 17/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire. - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension, 18/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 19/ Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 11est comprise entre 0,001% et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 20/ Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 11est comprise entre 0,01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.