Brevet FR2810319A1 — publié le 20011221

COMPOSES ALPHA-PHENYLSULFINYL-ALPHA-HALOGENOBUTYROLACTONE ET HALOGENO-2-BUTEN-2-OLIDE-4 UTILES POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSES HALOGENO-2-OXYMETHYL-4- FURANONE(4H). La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de synthèse de composés halogeno-2oxyméthyl-4-furanone(4H). L'invention vise tout particulièrement la préparation de composé halogeno-2alkoxyméthyl (ou hydroxy ou aryloxy)-4-furanone(4H) qui sont utiles pour la préparation d'analogues de nucléosides constituant des agents actifs dans le traitement des infections virales et tout spécialement par les virus HIV ou HBV. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) suivante : Qui peut être aussi représentée par les deux formules suivantes : R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe aryle éventuellement substitué, X représente un halogène tel qu'un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode, Y représente un groupe -S(O)Ph ou une double liaison entre les carbones 2 et 3, et dans ce dernier cas R n'est pas un atome d'hydrogène et X n'est pas un atome de fluor. Lorsque R est un groupe alkyle en C1-6, celui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-6 avantageusement en C1-5 ou un groupe aryle, et lorsque R est un groupe aryle, celui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-6 avantageusement en C1-5. Ainsi, l'invention envisage plus particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe triphénylméthyle, tertiobutyle ou benzyle. Les composés de formules (I) ci-dessus peuvent être optiquement actifs ou non. L'invention concerne plus particulièrement deux classes de composés de formule (I) selon la signification de Y. Une première classe de composés de formule (I) sont les composés alpha-phenylsulfinyl-alpha-halogenobutyrolactone, optiquement actifs ou non, où Y représente un groupe -S(O)Ph. Ces composés répondent à la formule (II) ci-dessous : Qui peut être aussi représentée par les deux formules suivantes : Dans lesquelles R et X ont la même signification que dans la formule (I). Une seconde classe de composés de formule (I) sont les composés alkoxymethyl-4-halogeno-2-buten-2-olide- 4, optiquement actifs ou non, où Y représente une double liaison entre les carbones 2 et 3. Ces composés répondent à la formule (III) ci-dessous : Qui peut être aussi représentée par les deux formules suivantes : Dans lesquelles R et X ont la même signification que dans la formule (I). Comme indiqué précédemment, le composés de formule (III) dans lequel R est un atome d'hydrogène et X est un atome de fluor ne fait pas partie de l'invention. Les composés de formules (II) et (III) sont des intermédiaires pour la synthèse de composé halogeno-2alkoxyméthyl (ou hydroxy ou aryloxy)-4-furanone(4H) de formule générale (IV) suivante : Qui peut être aussi représentée par les quatre formules suivantes : Dans lesquelles R et X ont la même signification que dans la formule (I). Ainsi, les composés de formules (IV) peuvent être préparés à partir des composés de formules (III), euxmêmes obtenus à partir des composés de formules (II). L'invention a donc aussi pour objet les procédés de préparation des composés de formules (III) et (IV) respectivement à partir des composés de formules (II) et (III) . Les composés de formule (IV), optiquement actifs ou non, sont préparés à partir des composés de formule (III) par une réaction d'hydrogénation en présence de palladium sur charbon. Les composés de formule (III), optiquement actifs ou non, sont préparés à partir des composés de formule (II) par une réaction d' élimination de l' oxyde de soufre réalisée avantageusement par chauffage dans un solvant comme le toluène. Les composés de formule (III) peuvent être obtenus comme décrit dans l'art antérieur (C. K. CHU, J. Med. Chem., 1999,42(7), p 1320). Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir de composés phénylsulfinyle lactone de formule (V) ci-dessous par une réaction d'halogénation en présence d'un hydrure métallique puis d'un agent d'halogénation : Qui peut être aussi représentée par les deux formules suivantes : Dans lesquelles R a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formules (V) sont préparés à partir de composés phénylthio-2-alkoxy(ou hydroxy ou aryloxy)méthyl-4-furanone(4H) de formules (VI) ci-dessous par une réaction d'oxydation, avantageusement en mettant en #uvre du méthyltrioxorhénium (MTO) et le peroxide d'hydrogène-urée (UHT) à titre d'agent oxydant : Qui peut être aussi représentée par les deux formules suivantes : Dans lesquelles R a la même signification que dans la formule (I). Enfin, les composés de formules (VI) peuvent être préparés à partir de dérivés du glycidol (alkyle ou aryle glycidol), optiquement actifs ou non, et commercialement disponibles, de formule (VII) suivante : Dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par une réaction de condensation des composés de formule (VII) avec de l'acide phénylthioacétique suivie d'une réaction de cyclisation du produit obtenu en chauffant au reflux une solution toluénique dudit produit. L'invention se rapporte donc également à tout ou partie du schéma réactionnel conduisant aux composés de formule (IV), (III) ou (II) à partir des composés de formules (VII) selon les réactions décrites ci-dessus. L'invention a donc encore pour objet l'utilisation des composés de formules (II) pour la préparation des composés de formules (III) ou (IV) optiquement actifs ou non, ainsi que l'utilisation des composés de formule (III) pour la préparation des composés de formule (IV) optiquement actifs ou non. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif, concernant la préparation des composés de formules (II), (III) et (IV). Exemple 1 Préparation du Fluoro-2phenylsulfinyl-2-trityloxymethyl-4-dihydro-furanone-(4S) de formule (II) dans laquelle R est le Triphenylmethyl et X est le fluor. 1) Préparation du Phenylsulfanyl-2trityloxymethyl-4-dihydro-furanone-(4S) de formule (VI). Mélange des deux diastéréoisomères, puis condensation du (R)-tritylglycidol de formule (VII)avec l'acide phenylthioacetique. Dans un tricol d' 1 litre, fermé par un septum et sous un vide d'azote, on ajoute par l'intermédiaire d'une canule, 256,2 ml de LDA en solution dans l'hexane (1,5 M, 0. 384 mol, 2,7 eq) et 50 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace puis en utilisant une seringue, on additionne par portions en 15 mn, une solution d'acide phenylthioacetique ( 26. 9 g, 0.16 ml, 1,12 eq.)dans 50 ml de THF anhydre. Quand l'addition est terminée, le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à une température inférieure à 5 C. Une solution de (R)tritylglycidol (45,1 g, 0. 142 mol) dans 100 ml THF anhydre (100 ml) est additionnée via une canule. Le bain de glace est retiré. La solution jaune claire et trouble est agitée à température ambiante pendant 18 H. Elle est ensuite versée dans une ampoule à décanter contenant une solution d'acide chlorhydrique (59 ml d'HCl concentré dans 2 1 d'eau). On extrait avec du toluène (1 fois 1 litre et 1 fois 700 ce).Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec 800 ml d'eau, avec 800 ml de Saumur, puis elles sont séchées sur MgSO4 et filtrées. La solution organique est concentrée au 4/5 de son volume initial, puis elle est portée au reflux pendant 2 h (1/2 h pour atteindre la température de reflux) en éliminant l'azéotrope formé à l'aide d'un Dean-Starck (quantité d'eau formée :2,15-2,20 ml, Maximum attendu : 2,55 ml). On refroidit ensuite le milieu, puis on le verse dans une ampoule à décanter de 2 1. La solution est lavée avec une solution saturée de NaHC03(500 ml), avec de l'eau (500ml) et finalement avec de la Saumur (500 ml) . La solution est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Au solide orange et visqueux obtenu, on ajoute de l'ether. Un précipité blanc se forme rapidement en triturant avec une spatule. La solution résultante est agitée pendant 30 mn à température ambiante. Elle est ensuite filtrée et lavée 2 fois avec un minimum d'éther. Le solide blanc obtenu est séché à 40 C sous vide (poids : 23,6 g, 35,6 % du poids théorique, pureté : > 98 % (HPLC)). Le filtrat est concentré sous vide, repris par du CH2C12 et filtré sur un fritté (diam : 10 cm, h : 5 cm). En lavant le fritté avec du CH2Cl2 et en concentrant sous vide, on obtient une huile orange (poids : 32 g, une analyse HPLC indique que cette nuiie contient 70 % environ de lactone : 22 g, 33,33 %). Une seconde portion (3,5 g, 5,3 % du poids théorique) de la lactone peut être précipitée en additionnant de l'éther à l'huile. Ce précipité est filtré et lavé 2 fois avec une quantité minimale d'éther. Une troisième fraction (4 g, 6 % du poids théorique) est obtenue de la même manière après 3 jours. On obtient un mélange de diastéréoisomères dont le composé (5S) majoritairement, avec un rendement total de 47 % RMN 1H (500 MHz, CDC13) Le diastéréoisomère majoritaire : 8 2,05 (ddd, J=8,96, 10,30 et 13,36 Hz, 1H, H4a) ; 2,57 (ddd, J=6,64,9,31 et 13,36 Hz, 1H, H4b) ; 3,16 (dd, J=4,49 et 10,5 Hz, 1H, H1'a) ; 3,19 (dd, J=5,3 et 10,5 Hz, 1H, Hl.b) ; 3,93 (dd, J=8,22 et 10,27 Hz, 1H, H3) ; 4,49 (m, 1H, H5) ; 7, 2-7, 5 (m, 15H, Har). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) : Le diastéréoisomère minoritaire : 5 2,23 (ddd, J=6,87, 7,89 et 13,53 Hz, 1H, H4a) ; 2, 47 (ddd, J=5,16, 9, 17 et 13, 53 Hz, 1H, H4b) ; 3, 06 (dd, J=3, 63 et 10, 6 Hz, 1H, H1'a) ; 3,19 (dd, J=3,16 et 10, 6 Hz, 1H, H1'b) ; 4,13 (dd, J=6,86 et 9,17 Hz, 1H, H3) ; 4,49 (m, 1H, H5) ; 7, 2-7, 5 (m,15H, Har) . RMN 13C (125 MHz, CDC13) Mélange des diastéréoisomères. 8 31,9 ; 32,1 ; 45,0 ; 45,6 ; 64,80 ; 64,83 ; 77,1 ; 86,8 ; 87,2 ; 127,1 ; 127,2 ; 127,91 ; 127,99 ; 128,3 ; 128,4 ; 128,5 ; 128,6 ; 129,1 ; 129,2 ; 133,12 ; 133,17 ; 143,2 ; 143,4 ; 174,4 ; 175,1. 2) Préparation du Phenylsulfinyl-2trityloxyméthyl-4-dihydro-furanone-(4S) de formule (V). Mélange des diastéréoisimères puis oxidation du composé du phenylsulfanyle. Dans un ballon de 250 ml, sont additionnés 19 g (0,0407 mol), de composé de formule (Via) (a-phenylthio-y- butyrolactone), 3,91 g (0,0415 mol) du complex peroxide d'hydrogène-urée (UHP) et 0. 1 g (0,4 mmol) de methyltrioxorhenium (MTO). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et suivi par une analyse TLC (Hexane/AcOEt : 70/30). Un échantillon du milieu réactionnel est également analysé par RMN 1H après 1h30. On observe quelque trace de produit. On additionne une autre portion de 0,2 g (0,8 mmol) de MTO et la solution résultante est agitée à température ambiante pendant 22 h 30. Les analyses TLC et RMN 1H d'un échantillon du milieu réactionnel, indiquent la complète consommation du produit de départ. Le milieu réactionnel est filtré. Le précipité blanc est lavé avec 50 ml de dichloromethane. La phase CH2Cl2 est concentrée sous vide. On obtient 19 g de solide blanc. Rdt : 100 % RMN 1H (500 MHz, CDC13) Mélange des diastéréoisomères. Seulement les trois principaux. # 1,58 (m, 1H, H4) ; 1,72 (m, 1H, H4) ; 1,95 (m, 1H, H4) ; 2,33 (m, 1H, H4) ; 2,55 (m, 1H, H4) ; 2,70 (m, 1H, H4) ; 2,85 (dd, J=3,48 et 10,67 Hz, 1H, H1') ; ; 2,93 (dd, J=2,94 et 10,85 Hz, 1H, H1') ; 3,17 (dd, J=3,71 et 10,67 Hz, 1H, Hl,) ; 3,26 (dd, J=3,1 et 10,67 Hz, 1H, H1') ; 3,30 (dd, J=6,3 et 10,67 Hz, 1H, H1') ; 3,69 (dd, J=9,73 et 10,2 Hz, H3) ; 3,88 (dd, J=8,57 et 9,6 Hz, H3) ; 4,28 (dd, J=8,19 et 10,4 Hz, 1H, H3) ; 4,4-4,5 (m, 2H, 2H3) 4,58 (m, 1H, H3) ; 7,1-7,6 (m, 60H, Har) . 3) Préparation du Fluoro-2-phenylsulfinyl-2trityloxymethyl-4-dihydro-furanone-(4S) de formule (II). Dans un tricol fermé par un septum et sous un vide d'azote, sont additionnés 5,5 g (12,4 mmol) d'hydrure de sodium (huile minerale à 60 %) suivi de 20 ml de THF anhydre.Cette suspension est refroidie à 0 C.Une solution de 4 g (8,2 mmol) du composé de formule (V), [alpha]- phenyl sul f inyl -y- trityl oxymethyl -y-butyro lac t one, dans 40 ml de THF anhydre sont ensuite additionnés via une seringue en 10 mn. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure puis à la température ambiante pendant 30 mn. La couleur est passée pendant ce temps là du jaune vif à orange puis jaune. On transfert ensuite le milieu en 10 minutes et par portions via une canule, à une solution refroidie de 2,84 g (8,7 mmoles) de Selecfluor dans du DMF anhydre. Quand l'addition est terminée, le milieu est agité à température ambiante pendant 3 heures. Il est ensuite versé dans une ampoule à décanter de 500 ml contenant une solution aqueuse saturée en NH4Cl.On extrait le milieu avec 2 fois 150 ml d'éther. Les phases éthérées sont rassemblées, lavées à l'eau (6 fois 150 ml), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 3,8 g de composé (I) (R est le triphénylméthyle, X est le Fluor et Y est-S(O)Ph). Rendement > 70%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) : 8 2,5-2,8 (m, 2H, H4) ; 3,3-3,4 (m, 2H, H1') ; 4,68 (m, 1H, H5) ; 7,2-7,8 (m, 20H, Har) - Exemple 2 : Préparation du Fluoro-2- trityloxymethyl-4-buten-2-olide-4-(4S) de formule (III) dans laquelle R est le triphénylméthyle. Dans un ballon de 100 ml sont additionnés 3,8 g (7,6 mmol) d'oc-phenylsulfinyl-oc-fluoro-y-trityloxymethyl-Y- butyrolactone de formule (II), 50 ml de toluène et 2 g de NaHC03. Le milieu est porté au reflux pendant 9 mn en utilisant un bain d'huile préchauffé. Après refroidissement, le milieu est filtré et concentré sous vide. On obtient 3,8 g de solide marron clair. On ajoute 10 ml environ de méthanol et la solution est agitée pendant 15 mn à température ambiante. Un précipité blanc se forme. Le solide est filtré et lavé avec une quantité minimale de méthanol. On obtient 1,8 g de poudre blanche. On purifie le produit par une chromatographie sur colonne. Point de fusion : 175 C [[alpha]]D : -74,4 (0,99, CHCl3) RMN 1H (500 MHz, CDC13) . # 3,40 (m, 2H, CH2) ; 4,95 (m, 1H, H4) ; 6, 56 (t, J=2, 1 Hz, 1H, H3) ; 7, 2-7, 4 (m, 15H, Har) . RMN 13C (125 MHz, CDC13) . 63,5 (d, JCF=2,17 Hz, CH2) ; 76,3 (d, JCF=7,08 Hz, C4) 87, 2 ((Ph)3C-) ; 123,8 (d,JCF=6,56 Hz, C3) ; 127, 3 (Car) : 128, 0 (Car) : 128,5 (Car) ; 143,1 (Car) ; 148,7 (d, JCF=279 Hz, C2) ; 164,3 (d, JCF=32,2 Hz, C=O) RMN 18F (300 MHz, CDC13) . -76,5 MS (EI) : 374 (M+) ; 299 ; 243 ; 165 ; 105. Exemple 3 Préparation du Fluoro-2trityloxyméthyl-4-dihydro-furanone-(2S,4S) de formule (IV) dans laquelle R est le triphenylmethyl et X est le fluor. Hydrogénation de la fluorolactone insaturée. Dans un ballon de 25 ml, sont additionnés le composé 0,25 g de composé (II) (0,66 mmol), 10 ml d'acétate d'éthyle et une point de spatule de Pd/C (10% Wt, Aldrich). Le milieu est hydrogéné à température ambiante, sous pression atmosphérique pendant 18 heures. On filtre le milieu sur un lit de celite qui est lavé avec de l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique sous vide. On obtient un solide blanc. Rendement : 98% Point de fusion : 176-179 C (litt : 174- 176 C) [oc]D . +2,45 (c 1, 02 ; CHC13) RMN 1H (500 MHz, CDC13) . 8 2,33 (m, 1H, H4a) ; 2,60 (m, 1H, H4b) ; 3,26 (dd, J=5 et 10,7 Hz, 1H, H1'a) ; 3,40 (ddd, J=0,7 ; 3, 6 et 10,7 Hz, 1H, H1'b) ; 4,49 (m, 1H, H5) ; 5,20 (dt, J=8,9 et 51, 3 Hz, 1H, H3) ; 7,2-7,5 (m, 15H, Har) . RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 32,5 (d,J=19,7 Hz, C4) ; 65,7 (CH20) ; 76,7 (d, JCF=6,4 Hz, C5) ; 87,1 (d, JCF=193,3 Hz, C3) ; 88,4 ((Ph)3- C-) ; 128,7 (Car) ; 129,4 (Car) ; 130,0 (Car) ; 144, 7 (Car) ; 172,5 (d, JCF=21,1 Hz, C=O). RMN 18F (300 MHz, CDC13) . -130,8 MS (EI) . 376 (M+) ; 299 ; 165 ; REVENDICATIONS 1) Un composé optiquement actif ou non de formule (I) : Dans laquelle : R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe aryle éventuellement substitué, X représente un halogène tel qu'un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode, Y représente un groupe -S(O)Ph ou une double liaison entre les carbones 2 et 3, et dans ce dernier cas R n'est pas un atome d'hydrogène et X n'est pas un atome de fluor. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (1) R est un groupe triphénylméthyle, tertiobutyle ou benzyle. 3) Un composé optiquement actif ou non selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) : Dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I). 4) Un composé optiquement actif ou non selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) : Dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I). 5) Un procédé de préparation d'un composé de formule (III) comme défini dans la revendication 4 consistant en une réaction d'élimination de l'oxyde de soufre du composé de formule (II) comme défini dans la revendication 2. 6) Un procédé de préparation d'un composé de formule (III) selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'halogénation en présence d'un hydrure métallique puis d'un agent d'halogénation d'un composé phénylsulfinyle lactone de formule (V) : Dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 7) Un procédé de préparation d'un composé de formule (III) selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est préparé par une réaction d'oxydation d'un composé phénylthio-2-alkoxy(ou hydroxy ou aryloxy)méthyl-4-furanone(4H) de formules (VI) : Dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 8) Un procédé de préparation d'un composé de formule (III) selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est préparé par une réaction de condensation des composés de formule (VII) : dans laquelle R à la même signification que dans la formule (I), avec de l'acide phénylthioacétique suivie d'une réaction de cyclisation du produit obtenu en chauffant au reflux une solution toluénique dudit produit. 9) Un procédé de préparation d'un composé halogeno-2-alkoxyméthyl (ou hydroxy ou aryloxy)-4-furanone- (4H), optiquement actif ou non, de formule (IV) : oAx ,fiv, (IV) RO Dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) comme défini dans la revendication 3 à une réaction d'hydrogénation en présence de palladium sur charbon. 10) Un procédé de préparation d'un composé halogeno-2-alkoxyméthyl (ou hydroxy ou aryloxy)-4-furanone- (4H) de formule (IV) selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est préparé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8.