Brevet FR2811590A1 — publié le 20020118

I PARTICULE POLYMERIQUE CREUSE DESTINÉE À L'ENCAPSULATION DE SUBSTANCES, PROCÉDÉS ET DISPOSITIF AUTOMATISÉ DE FABRICATION La présente invention concerne des particules creuses destinées à l'encapsulation de substances chimiques ou biologiques, un procédé de fabrication desdites particules creuses et un procédé d'encapsulation de substances dans lesdites particules creuses réalisable à l'aide d'un appareil automatisé. Un médicament peut être caractérisé par la nature de son principe actif et sa forme galénique. Cette dernière a un effet important sur l'action thérapeutique du médicament en modifiant l'intensité et la cinétique d'activité du principe actif. Les formes galéniques traditionnelles telles que les comprimés, les solutés buvables ou injectables, les crèmes, etc..., permettent de contrôler le passage du principe actif dans la circulation sanguine de l'organisme. Mais une fois dans la circulation sanguine, la molécule active n'est plus contrôlée: sa distribution est cinétiquement et quantitativement dépendante de facteurs tels que le degré d'affinité de la molécule pour chaque tissu ou organe ou du flux sanguin irriguant les organes cibles. Les molécules actives sont incapables de discerner les sites spécifiques auxquels elles sont destinées, provoquant l'apparition d'effets secondaires et limitant leur emploi dans certaines thérapies. Depuis une vingtaine d'années les progrès de la recherche galénique et bio-pharmaceutique ont permis de proposer plusieurs solutions pour mieux contrôler le devenir des molécules actives dans l'organisme. Une de ces solutions consiste à encapsuler les principes actifs dans des particules de taille microscopique ou macroscopique. Cette stratégie s'est avérée jusqu'à présent la plus intéressante et la plus prometteuse. Des systèmes de délivrance variés utilisant des micro ou des macroparticules ont été proposés. Ils reposent sur le principe de l'encapsulation de molécules actives dans des matrices en général polymériques (R. Arshady, 1999, "Microspheres, microcapsules and liposomes", MML Series, R. Arshaby Ed.). Une méthode consiste à piéger le principe actif dans un réseau polymérique en réalisant une réaction de polymérisation en présence du principe actif On parle alors de pré-chargement. Les procédés permettant de préparer de telles particules polymériques sont bien connus de l'homme de l'art. Ils mettent en oeuvre des réactions chimiques, thermiques ou électrochimiques dont les conditions opératoires sont dictées par la nécessité de réaliser la polymérisation de la matrice porteuse. Cependant la plupart des principes actifs présentent une instabilité chimique et thermique importante et incompatible avec les conditions de polymérisation, qui engendrent une diminution de la fonctionnalité de la molécule active ou même sa dégradation prématurée. Dans le cas de l'encapsulation de cellules, c'est au moins % de la population qui est détruite au terme du processus. Cette incompatibilité entre les substances à encapsuler et les conditions réactionnelles de la polymérisation constitue également un obstacle à l'encapsulation de molécules d'intérêt non thérapeutique telles que les molécules sensibles à l'oxydation comme les dérivés phénoliques, les molécules comme les vitamines ou les extraits végétaux sensibles à la chaleur, aux conditions de salinité et de pH. C'est pourquoi, à l'heure actuelle leur utilisation est peu développée dans des domaines techniques tels que la préparation de produits alimentaires, cosmétiques, d'hygiène, de protection de l'environnement ou d'autres encore. Une autre méthode d'encapsulation consiste à introduire par diffusion la molécule d'intérêt dans une matrice polymérique préexistante. On parle alors de post-chargement. Cette méthode moins agressive pour les molécules organiques, est cependant d'application réduite. En effet, la taille des objets pouvant diffuser dans les mailles de la matrice est limitée ce qui élimine à priori l'encapsulation de macromolécules et de tous les objets biologiques tels que des cellules ou des organites. D'autre part, une affinité suffisante doit exister entre la matrice polymérique et la substance à encapsuler pour que cette dernière reste fixée dans le réseau polymérique et ne soit pas éliminée avec le solvant. Cependant, cette affinité doit être assez douce pour ne pas dénaturer la substance d'intérêt et également pour permettre sa libération à un rythme adapté à l'usage prévu. Des telles contraintes sont le plus souvent incompatibles entre elles et l'encapsulation par post-chargement reste d'intérêt limité à des cas particuliers Dans tous les cas, la substance active est piégée dans la masse du réseau polymérique. Cet état de fait est en lui-même un obstacle à l'encapsulation de cellules vivantes et viables en particulier à cause de la limitation de fait des échanges entre la cellule et le milieu extérieur. Or les cellules sont des réacteurs naturels de choix pour produire des bio-molécules d'intérêt. Elles peuvent être considérées comme des systèmes ouverts qui sont capables de produire des métabolites ayant des propriétés biologiques variées. Ces dernières années, de nombreuse études ont été orientées vers une meilleure connaissance du métabolisme cellulaire et vers la recherche des moyens d'utiliser des cellules animales ou végétales et des organismes unicellulaires, éventuellement génétiquement modifiés, pour la production de métabolites d'intérêt (Lysaght M. et Aebisher P., 1999, "Les cellules encapsulées", Pour la science, N 199). L'intervention de la machinerie cellulaire et de ses rétro-contrôles pour ajuster les taux de biomolécules libérées, explique l'avantage de -l'utilisation de cellules entières vivantes pour délivrer des actifs biologiques. Mais pour cela les cellules productrices doivent se trouver dans un environnement favorable. L'étape d'incorporation d'une substance d'intérêt dans une matrice polymérique particulaire est donc extrêmement contraignante et délicate et constitue à l'heure actuelle le facteur limitant le développement de la technique de micro-encapsulation et son application large dans de nombreux domaines techniques et en premier lieu dans le domaine médical. La présente invention propose de s'affranchir de ce problème en créant des particules polymériques creuses, dont une cavité peut être remplie à volonté de substance chimique ou biologique. Un procédé de préparation des telles particules creuses est revendiqué ainsi qu'un procédé de remplissage desdites particules creuses et un dispositif permettant la mise en oeuvre dudit procédé de remplissage et qui présente notamment l'avantage essentiel de pouvoir automatiser la mise en oeuvre de ce procédé tout en ayant une structure relativement simple De telles particules permettent d'encapsuler des entités de taille variée, en partant de petites entités comme des sels en solution jusqu'à des éléments solides en suspension comme des cellules y compris des micro- organismes, tout en préservant l'intégrité et la fonctionnalité des entités ainsi formulées. En particulier, le procédé proposé permet d'encapsuler des cellules vivantes excrétant des molécules d'intérêt. DESCRIPTION La présente invention a pour objet une particule polymérique creuse de 0, 1 mm à 5 mm de diamètre, et de préférence de 0,2 mm à 2 mm de diamètre. La particule creuse selon l'invention comprend au moins une cavité de diamètre supérieur à 0,01 mm. Selon le mode de préparation de la particule creuse dont le procédé est revendiqué et décrit plus loin, la cavité contient initialement un gaz, par exemple de l'air ou de l'azote. Par la suite, la cavité peut être remplie d'autres substances gazeuses, liquides ou solides, ou d'un mélange de substances tel qu'un soluté ou une suspension, y compris une suspension cellulaire. Cette opération est conduite en perçant la paroi de la particule et en injectant dans la cavité une substance d'intérêt. Le procédé complet de chargement de la cavité des particules creuses selon l'invention par une substance d'intérêt est également un objet de la présente invention et sera décrit plus loin. La présente invention a aussi pour objet un dispositif de remplissage avec une substance d'intérêt de la cavité de la particule, permettant de mettre en oeuvre le procédé défini ci- dessus, caractérisé en ce qu'il comporte: - des moyens pour appliquer une première force sur ladite particule-de façon à la maintenir sur une première face d'une plaque-support agencée pour engendrer une force de réaction à ladite première force, - des moyens pour réaliser une percée dans la paroi de ladite particule de façon que ladite percée débouche dans ladite cavité lorsque ladite particule est maintenue sur ladite plaque- support par ladite première force, et - des moyens pour introduire, par ladite percée, une quantité déterminée de la substance d'intérêt dans ladite cavité. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la description suivante donnée en regard des dessins annexés à titre illustratif mais nullement limitatif La figure 1 représente le synoptique du principe de base du dispositif selon l'invention. Les figures 2, 3, 4 représentent sous forme schématique, un mode de réalisation du dispositif selon l'invention en trois parties. La figure 5 représente, sous forme schématique en vue de dessus, le mode de réalisation du dispositif selon le sfigures 2 à 4. La figure 6 montre sous microscope optique, le perçage de la paroi d'une particule polysaccharidique creuse. La pression exercée par l'aiguille déforme la paroi souple de la particule juste avant d'y pénétrer. La cavité apparait comme un disque blanc au centre. La figure 7 montre sous microscope optique, d'une particule remplie de cellules animales PC 12. Les cellules forment un masse plus sombre et irrégulière dans la cavité de la particule apparaissant en blanc. Il est précisé que, sur l'ensemble des figures ci-dessus, jointes à la présente description, les mêmes références désignent les mêmes éléments, quelle que soit la figure sur laquelle elles apparaissent et quelle que soit la forme de représentation de ces éléments. De même, si des éléments ne sont pas spécifiquement référencés sur l'une des figures, leurs références peuvent être aisément retrouvées en se reportant à une autre figure. Il est précisé également que, lorsque, selon la définition de l'invention, l'objet de l'invention comporte "au moins un" élément ayant une fonction donnée, le mode de réalisation décrit peut comporter plusieurs de ces éléments. De même, si le mode de réalisation de l'objet selon l'invention tel qu'illustré comporte plusieurs éléments de fonction identique et si, dans la description, il n'est pas spécifié que l'objet selon cette invention doit obligatoirement comporter un nombre particulier de ces éléments, l'objet de l'invention pourra être défini comme comportant "au moins un" de ces éléments. La paroi d'une particule creuse selon l'invention est une matrice polymérique dont la composition est choisie en fonction des propriétés physico-chimiques que l'on souhaite obtenir infine. En effet, du fait que les substances chimiques ou biologiques à encapsuler sont introduites dans une étape indépendante et ultérieure à la fabrication des particules creuses selon l'invention, les conditions opératoires de préparation de la matrice polymérique peuvent être choisies parmi les nombreuses techniques à la disposition de l'homme de l'art. La nature du ou des monomères de départ n'a d'importance que dans la mesure o le polymère synthétisé répond à un cahier des charges adapté à l'usage prévu de la particule creuse. La matrice de base peut être modifiée et adaptée à l'usage qui en sera fait, par des traitements chimiques, thermiques ou autres, sans que le choix des protocoles utilisés soit limité du fait des contraintes liées à la fragilité des substances à encapsuler. Seules les propriétés des particules creuses finalement obtenues sont à prendre en compte, comme par exemple, la biocompatibilité, la non toxicité, la biodégradabilité, la diffusion sélective à travers le maillage du réseau polymérique, l'affinité spécifique vis-à-vis de certains tissus ou organes, la compatibilité entre la matrice polymérique et la substance encapsulée, la stabilité dans le milieu de stockage, ou d'autres paramètres encore. Par exemple, pour les applications thérapeutiques, cosmétiques ou alimentaires, la paroi polymérique de la particule creuse selon l'invention sera de préférence biocompatible et non toxique. La biocompatibilité pourra être assurée autant vis-à-vis du milieu d'implantation que vis-à-vis des substances actives ou des objets biologiques encapsulés. Par biocompatilbilité on entend que la particule ne perturbe pas le milieu d'implantation. Le milieu d'implantation peut être un milieu physiologique, comme c'est le cas lors de l'administration d'un médicament par voie orale, souscutanée, intramusculaire, etc..., ou que ce soit une solution tel qu'un milieu de culture celullaire, un produit alimentaire tel qu'une boisson alcoolisée, un produit laitier, un produit cosmétique ou tout autre milieu. On choisira les constituants de départ et les conditions opératoires de manière à obtenir une matrice polymérique biocompatible avec un milieu donné. De tels constituants de départ sont par exemple des polymères naturels polysaccharidiques comme le chitosan, les acides hyaluroniques, les alginates, les carragénanes. On peut souhaiter que la particule creuse selon l'invention soit également biodégradable. La vitesse de dégradation déterminant la dose de matière active libérée par unité de temps, c'est en fonction de l'usage prévu de la particule que se fait le choix du polymère. Par exemple, les particules selon l'invention peuvent être utilisées pour transporter des substances jusqu'à une cible et les libérer rapidement une fois à destination. Pour cela le réseau polymérique peut être faiblement réticulé, autorisant une hydrolyse enzymatique rapide, et permettant la libération des composés actifs en quelques minutes ou en quelques heures après administration des particules. Au contraire on peut avoir intérêt à libérer progressivement la substance transportée, ou même à la fixer pour des périodes longues, comme dans le cas des cellules immobilisées, au niveau d'une cible ou dans un milieu support. Le réseau polymérique peut alors être fortement réticulé ou être greffé par des radicaux spécifiques pour ne pas être dégradé rapidement par les enzymes cellulaires et pour protéger ainsi pendant plusieurs jours et même plusieurs mois les actifs contenus dans la particule ou les cellules immobilisées. La vitesse de dégradation du polymère est réglée par la nature du monomère de départ et par le choix des conditions opératoires. L'homme de l'art dispose d'uhe littérature spécilisée complète pour moduler ce paramètre. La matrice polymérique peut également subir des traitements chimiques ou physiques conférant à la particule des propriétés particulières. Par exemple, on pourra rendre la particule non reconnaissable par le système réticulo-endothélial en greffant dans le réseau polymérique des molécules de polyéthylène glycol connu pour être furtif. On pourra aussi masquer des radicaux cationiques ou anioniques par couplage avec des molécules de charge opposée. Des molécules ou radicaux conférant des propriétés physico-chimiques particulières dans la masse peuvent également être greffées à la matrice polymérique en vue de modifier la biodégradabilité, la pigmentation, la perméabilité aux rayonnements, ou de conférer à la paroi polymérique des propriétés bioadhésives ou mucoadhésives, ou d'autres propriétés encore. Les particules selon l'invention peuvent être dotées en outre de propriétés de diffusion sélective des molécules. La structure matricielle de la paroi desdites p5articules est analogue à un réseau tridimensionnel maillé. La taille des mailles est fonction de la densité du réseau polymérique lui-même déterminé par différents paramètres bien connus, en particulier la nature du monomère de départ et de l'agent réticulant, et le temps de réaction. Le taux de réticulation est alors inversement proportionnel à la taille des mailles. Une matrice polymérique composant la paroi d'une particule creuse destinée à l'encapsulation de cellules sera par exemple choisie pour son taux de réticulation élevé. En effet les petites molécules comme le glucose (masse molaire de 180g/mol) ou l'inuline (masse molaire de l'ordre de 5000g/mol) passent à travers les mailles de la matrice, alors que des molécules plus grosses telles que l'albumine humaine (masse molaire d'environ 69 000 g/mol) ne franchissent pas le réseau polymérique. Les nutriments nécessaires à la vie des cellules peuvent donc diffuser du milieu d'implantation des particules jusqu'aux cellules. Les métabolites excrétés par les cellules encapsulées peuvent également diffuser à travers la paroi polymérique. En revanche, les cellules sont protégées de macromolécules telles que des anticorps ou des enzymes pouvant les endommager. Ainsi les particules creuses selon l'invention sont particulièrement adaptées à l'encapsulation de cellules vivantes car elles protègent les cellules tout en laissant diffuser les nutriments nécessaires à la viabilité à long terme de ces dernières, mais aussi les métabolites d'intérêt, par exemple possédant un effet thérapeutique, cosmétique, arômatique, ou tout autre effet intéressant. De la même manière et pour les mêmes raisons, les particules creuses selon l'invention peuvent servir au transport et au maintien dans un milieu choisi d'organites, comme par exemple des chloroplastes ou des mitochondries, ou de fractions cellulaires actives telles que des enzymes ou des ribosomes. Enfin, il est possible de recouvrir les particules selon l'invention d'une pellicule leur conférant des propriétés de surface particulières, telles qu'une affinité spécifique pour un tissus, des propriétés de bioadhésion ou de mucoadhésion, ou d'autres propriétés utiles encore. Le pelliculage peut être réalisé par trempage dans une solution du composé à déposer sur la particule, ou par pulvérisation. La pulvérisation peut avoir lieu avant ou après l'injection de substances d'intérêt dans la particule. La paroi d'une particule selon l'invention est donc un polymère formant un réseau appelé matrice. Cette matrice peut être constituée d'éléments de base, appelés composés monomériques, qui peuvent être un monomère unique (polymère au sens strict) ou deux monomères différents ou davantage (copolymère) ou encore une ou des macromolécules ayant elles- mêmes une structure polymérique et assemblées par pontage en général à l'aide d'un agent réticulant. La matrice polymérique peut être constituée par tout polymère connu répondant au cahier des charges défini selon les exigences ci-dessus exposées. Ils peuvent être d'origine naturelle, synthétique ou semi-synthétiques. Pour la préparation des particules selon l'invention, on utilise de préférence des polysaccharides, comme par exemple l'amidon, l'amidon ou la cellulose modifiés chimiquement ou enzymatiquement. A titre d'exemple, peuvent également être utilisés des polymères communs comme les polyesters, les polyamides, les polyacrylates, les polylactiques glycoliques, ou encore les peptides, polypeptides et protéines, les gels peptidiques, les gélatines, les gels d'alginate. Leur poids moléculaire est variable. Afin d'adapter ses propriétés à l'usage prévu de la particule creuse, la matrice polymérique constituant la paroi peut subir différents traitements. En particulier, la matrice polymérique peut être modifiée c'est-à-dire que peuvent y être fixés des groupements chimiques tels que des composés fonctionnels ou des composés ioniques, ou des composés modifiant les propriétés du polymère comme un pigment par exemple. Tous ces composés peuvent être couplés chimiquement à la matrice en surface ou dans le réseau polymérique par des liaisons de faible énergie (par exemple des liaisons hydrogènes), de moyenne énergie (par exemple des liaisons ioniques) ou de forte énergie (par exemple des liaisons covalentes). Ils peuvent également être piégés physiquement dans le réseau. La modification peut être réalisée avant, pendant ou après la réaction de réticulation. Dans certains cas, les réactions de modification de la matrice polymérique peuvent être réalisées après chargement de la substance d'intérêt dans la particule creuse. Les techniques de greffage de molécules et de fonctions sont bien connues de l'homme de l'art et classiquement utilisées en chimie. De manière générale, les matrices polymériques décrites dans la demande de brevet WO 98/13030 sous le titre "Matrices ioniques biodégradables de polarité interne modulable à polymère greffé" sont de nature à répondre aux caractéristiques recherchées pour les matrices polymériques formant les particules selon l'invention. Les particules selon l'invention ont un diamètre de 0,1 mm à 5 nm, de préférence de 0,2 mm à 2 mm. L'épaisseur de la paroi varie entre 0,05 mm et 0,5 mm. Elles comprennent une ou 1 0 plusieurs cavités, dont l'une au moins a une section supérieure à 0,01 mm, remplies du gaz qui sert à leur fabrication. La présence d'une telle cavité est contôlée à l'issu de leur préparation, par exemple optiquement, ou par tout autre moyen. - Un procédé est proposé pour la fabrication des particules creuses selon l'invention consistant à: - mettre en solution dans un réacteur au moins un composé monomérique en présence d'un agent réticulant, - insuffler un fluide gazeux dans le réacteur en maintenant sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange visqueux saturé en micro-bulles, - fractionner le mélange visqueux en particules polymériques isolées, - placer les particules polymériques isolées dans un milieu dispersant jusqu'à gélification complète, - récupérer les particules polymérisées. Le composé monomérique est choisi selon les critères exposés précédemment. Il est bien entendu qu'il peut s'agir d'un seul monomère ou de deux monomères différents aboutissant à la formation respectivement d'un polymère au sens strict ou d'un copolymère, ou encore une ou plusieurs macromolécules aboutissant à la formation d'unie matrice polymérique réticulée. Après solubilisation du monomère, on ajoute l'agent réticulant sous agitation forte pour obtenir une dispersion totale. L'agent réticulant est choisi parmi les molécules bifonctionnelles, bien connues de l'homme de l'art, comme l'épichlorhydrine, les diépoxydes, les dialdéhydes, les dicarboxylates, les diisothiocyanates, les carbodiimides, etc.... Les monomères peuvent servir eux-mêmes d'agent réticulant s'ils possèdent plusieurs sites réactifs. L'ajout d'un initiateur de polymérisation sera parfois utile. Le fluide gazeux peut être un gaz pur tel que l'azote, un mélange gazeux tel que de l'air, ou tout mélange gazeux inerte vis-à-vis de la paroi polymérique et de la substance d'intérêt. Le barbotage ainsi réalisé peut éventuellement tenir lieu en même temps de moyen d'agitation du mélange réactionnel. L'addition de l'agent réticulant et le barbotage gazeux peuvent se faire de manière concommitante, de façon à ce que dès l'initiation de la réaction de pontage entre les monomères, le mélange réactionnel dont la viscosité augmente, piège les micro-bulles. Le fractionnement du mélange visqueux en particules isolées est réalisé par une des techniques à la disposition de l'homme de l'art: par exemple agitation mécanique en émulsion, broyage ou extrusion. Les particules doivent être maintenues dans un milieu dispersant jusqu'à gélification complète du réseau polymérique renfermant les bulles gazeuses. Pour réaliser le fractionnement en particules isolées, on peut transférer le mélange réactionnel visqueux dans un milieu hydrophobe et créer une émulsion par agitation mécanique jusqu'à solidification totale du polymère. Le transfert est réalisé avant la prise en gel du réseau polymérique, ce temps variant en fonction principalement de la force et de la quantité d'agent réticulant employé. Un milieu hydrophobe couramment utilisé est l'huile de paraffine ou l'huile de silicone. Une autre méthode de fractionnement consiste à faire passer le mélange réactionnel visqueux dans une extrudeuse à buse, et à reccueillir les particules en sortie de buse dans un bain hydrophobe sous agitation. Dans une variante du procédé de fabrication de particules creuses selon l'invention, on prépare des particules creuses greffées. Pour cela, on fait réagir avec le mélange réactionnel un radical chimique portant une fonction ou une charge ionique ou conférant à la matrice polymérique une propriété intéressante telle qu'exposée plus haut. L'addition d'un tel radical peut se faire dès la solubilisation du monomère, ou pendant la réaction de polymérisation, ou encore par imprégnation à la fin du processus de fabrication de la particule, selon la nature du composé greffé et le résultat recherché. Les particules ainsi obtenues sont creuses. Elles sont pourvues d'une ou de plusieurs cavités remplies du gaz utilisé pour le barbotage. Elles peuvent alors être récupérées par tamisage, par filtration, par centrifugation ou par tout autre moyen commode, et éventuellement calibrées par tamisage sur des grilles étalonnées. Elles peuvent être, si besoin, stérilisées ou additionnées d'un conservateur évitant le développement de la flore microbienne, et stockées sans risque de dégradation pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. Le stockage peut être fait sous forme sèche ou dans une solution adaptée à l'usage qui en est prévu ultérieurement. Leur- transport ne pose aucun problème. Les particules creuses selon l'invention, préparées par le procédé ci-dessus décrit ou par tout autre procédé, sont utilisées pour l'encapsulation de substances chimiques ou biologiques de toutes sortes. Elles peuvent pour cela être remplies d'une phase gazeuse, liquide ou solide pure ou incorporant une entité chimique ou biologique, constituant la substance d'intérêt. La phase gazeuse peut être tout composé chimique se trouvant sous forme gazeuse du fait de la température ou du fait d'une réaction thermodynamique. La phase liquide peut être une solution aqueuse ou alcoolique ou huileuse ou leur mélange sous forme d'émulsion ou de microémulsion de type huile dans eau ou eau dans huile. Les substances solides peuvent être par exemple des poudres de granulométrie variable ou des graisses, éventuellement en suspension ou émulsionnées dans la phase liquide. Une entité chimique ou biologique peut être toute entité simple ou complexe, synthétique ou naturelle ayant une activité chimique ou biologique ou simplement une propriété intéressante pour une application donnée. Ce peut être une molécule organique ou minérale, ou également une cellule, un micro-organisme, une fraction cellulaire, biologiquement actives ou pas. Une telle une molécule peut être par exemple: - un acide aminé, un peptide en particulier le glucagon, la somatostatine, la calcitonine, les interférons et les interleukines, la LHRH (Lutesine Hormone Releasing Hormone), l'érythropoïétine, les antagonistes de la bradykinine, l'insuline, ou un dérivé peptidique ou un polypeptide, une protéine, un anticorps, une enzyme, un protéoglycane; - une vitamine; - un oligonucléotide, une molécule d'ARN, d'ADN ou une fraction de celles-ci; une hormone ou un dérivé hormonal; - un principe actif thérapeutique tel qu'un antibiotique, un antiviral, un anticancéreux, un vasoconstricteur, un cardiotonique, un vasodilatateur, un diurétique ou un antidiurétique, un neuroleptique, un antidépresseur, un anti-inflammatoire, un antihistaminique, un antifongique, un agent anti-allergique, un anesthésique, un agent de diagnostic; - un antiprotéase, un antiseptique, un antioxydant, un agent hydratant; - un liposome; - une huile essentielle, un extrait végétal - un insecticide, un fongicide; - un arôme, un colorant, éventuellement de qualité alimentaire; - une molécule absorbant un rayonnement, ou présentant des propriétés chromophores, fluorophores, ou radio-active; Une entité biologique peut être une cellule, biologiquement active ou pas, ou une fraction cellulaire biologiquement active ou pas. Une cellule incorporée dans une particule selon l'invention peut être toute cellule naturelle ou génétiquement modifiée, d'origine végétale ou animale y compris humaine, ou une bactérie, un virus, une levure ou tout autre micro- organisme. Une fraction cellulaire peut être par exemple un extrait membranaire, un extrait enzymatique, un organite tel que des mitochondries ou des ribosomes. il Les cellules ou les fractions cellulaires actives prisonnières des particules et protégées par elles sont succeptibles d'excréter dans la cavité de la particule, des molécules issues du métabolisme desdites cellules ou fractions cellulaires. De telles molécules d'intérêts peuvent alors diffuser à travers une paroi polymérique de maillage adéquat et produire leurs effets durant de longues périodes. Les particules polymériques creuses remplies de substances chimiques ou biologiques telles que décrites ci-dessus ont de nombreuses applications dans des domaines techniques très variés. Elles peuvent être mises en oeuvre en tant que produit ayant une activité définie. Elles constituent alors par exemple un produit à usage thérapeutique qu'il est possible d'administrer au choix par voie orale, per linguale, vaginale, rectale, et du fait de la taille réduite des particules, également par voie nasale, cutanée, oculaire, pulmonaire et même par voie parentérale, c'est-à-dire aussi bien intrathécale qu'intaveineuse ou intramusculaire. Elles peuvent également entrer dans la composition d'un produit cosmétique, phytosanitaire, textile, d'hygiène, de prévention ou de traitement des dégradations de l'environnement naturel. Elles peuvent aussi être utilisées comme un des éléments intervenant dans un procédé de préparation d'un produit, en particulier grâce à l'activité des cellules vivantes et à l'excrétion de métabolites. Il peut s'agir de la production d'un produit thérapeutique, ou d'un produit cosmétique mais aussi d'un produit alimentaire par exemple fermenté ou aromatisé à l'aide des substances délivrées par les particules creuses selon l'invention. Des particules selon l'invention peuvent aussi être utilisées dans un test de diagnostic. La présente invention a aussi pour objet un dispositif permettant de mettre en ceuvre le procédé décrit ci-avant, pour remplir, avec une substance d'intérêt décrite ci-avant, la cavité 2 réalisée dans une particule comme celle qui a été décrite ci-avant. La figure 1 représente le synoptique du principe de base d'un tel dispositif. Ce dispositif comporte des moyens 10 pour appliquer une première force sur la particule de façon à la maintenir sur une première face 11 d'une plaque-support 12 agencée pour engendrer une force de réaction à cette première force. Dans le synoptique selon la figure 1, la particule maintenue sur la première face 11 d'une plaque-support 12 est représentée en traits interrompus et le dispositif dans cette première configuration est représenté en A. Le dispositif comporte en outre des moyens 13 pour réaliser une percée dans la paroi 1 de façon qu'elle débouche dans la cavité 2 lorsque la particule est maintenue sur la plaque- support 12 par la première force. Le dispositif dans cette deuxième configuration est représenté en B. Le dispositif comporte aussi des moyens 14 pour introduire, par cette percée, une quantité déterminée d'une substance d'intérêt dans la cavité 2, la particule étant toujours maintenue sur la première face 1l 1 de la plaque-support 12. Quand la cavité 2 est remplie de la quantité déterminée de la substance, la particule ainsi réalisée est récupérée, par exemple, dans un réceptacle 27 comme il sera décrit ci-après. Le dispositif dans cette troisième configuration est représenté en C. Dans une réalisation avantageuse, les moyens 10 pour appliquer une première force sur la particule de façon à la maintenir sur une première face de la plaque- support sont constitués par un orifice traversant 15 réalisé dans la plaque-support 12 et des moyens 16 pour créer une différence de pression de part et d'autre de la plaque-support, la pression la plus forte étant appliquée du côté de la première face 11 de cette plaque. De plus, la plaque-support est réalisée en un matériau relativement étanche et la section maximale de l'orifice 15 est inférieure à la section minimale de la particule. Dans un mode de réalisation avantageux, le dispositif comporte en outre des moyens 29 pour amener la particule sur l'orifice 15, ces derniers moyens 29 comportant un réservoir 17 comportant au moins une ouverture 18, ce réservoir étant apte à contenir la particule de façon que, entre le réservoir et la particule, puisse se créer une perte de charge relativement importante, et des moyens 19 pour positionner la plaquesupport et le réservoir l'un par rapport à l'autre au premier endroit déterminé A de façon que l'ouverture 18 soit située en regard de la première face 11 de la plaque-support 12 et sensiblement dans l'axe de l'orifice pour que, sous l'action de la différence de pression, la particule vienne se positionner à l'entrée de cet orifice 15. Les figures 2 à 5 représentent, sous forme schématique, un mode de réalisation avantageux du dispositif selon l'invention permettant d'effectuer le remplissage, avec une substance d'intérêt des cavités 2 réalisées dans les particules, de façon automatique et selon la technique connue des techniciens sous la terminologie " en temps masqué ". Avec un tel dispositif, il est possible d'effectuer simultanément les trois opérations suivantes : la mise en place d'une première pluralité de particules sur les orifices 15 d'une première plaque-support, le remplissage des cavités d'une deuxième pluralité de particules qui avait été mise en place sur une deuxième plaque-support avant la mise en place de la première pluralité, et la récupération d'une troisième pluralité de particules qui avait été mise en place sur une troisième plaque-support avant le mise en place de la deuxième pluralité sur la deuxième plaquesupport et dont les cavités 2 avaient été remplies avant le remplissage de cette deuxième pluralité. Ce dispositif illustré sur les figures 2 à 5 et faisant application de la structure de base décrite en regard de la figure 1, comporte au moins trois plaques-supports 12-1, 12-2, 12-3, des moyens 40 pour déplacer dans l'espace ces trois plaques-supports de façon qu'elles puissent prendre successivement trois première, deuxième et troisième positions déterminées respectivement référencées A, B, C, à savoir: la première position A dans laquelle une particule vient se fixer sur la première face 11 d'une plaque support à l'entrée d'un orifice , la deuxième position B dans laquelle la cavité 2 de la particule est remplie avec une quantité déterminée de la substance d'intérêt, et la troisième position C dans laquelle la particule avec sa cavité 2 remplie de la substance est récupérée dans uin réceptacle 27. Bien entendu, chacune des trois plaques-supports 12-1, 12-2 et 12-3 comporte une pluralité d'orifices 15 permettant de fixer, à la fois, une pluralité de particules. Dans une réalisation avantageuse, les moyens 40 pour déplacer dans l'espace les trois plaques-supports sont constitués par des moyens pour réaliser une rotation R simultanée de ces trois plaques-supports autour d'un axe de rotation W de façon qu'elles passent respectivement et successivement par les trois première, deuxième et troisième positions décrites ci-avant, et des moyens pour réaliser une translation T des trois plaques-supports entre deux positions sur l'axe de rotation W. De façon avantageuse, ces trois plaques- supports sont situées sensiblement dans un même plan perpendiculaire à l'axe de rotation W, à cent vingt degrés les unes des autres. Quant aux moyens 40 permettant d'obtenir la rotation et la translation des plaques-supports, ils sont bien connus en eux-mêmes. Ils sont par exemple constitués de deux moteurs et d'une crémaillère, l'un des moteurs entraînant la rotation de la crémaillère autour de son axe, l'autre moteur entraînant la translation de cette crémaillère suivant son axe. Lorsque les plaques-supports comportent une pluralité d'orifices 15, les moyens 29 pour amener une particule en face de chaque orifice, sont constitués par le réservoir 17, figure 2, qui présente une ouverture 18 d'une section supérieure à chaque plaque-support 12, le réservoir étant apte à contenir une quantité importante de particules pour former au moins une couche homogène 51 de ces particules, de façon qu'une plaque- support 12 puisse venir au contact de cette couche. Dans ce cas, la perte de charge relativement importante définie ci- avant en regard de la figure 1, partie A, entre une particule et le réservoir 17 est celle qui se crée entre les particules elles-mêmes, et éventuellement l'ensemble des particules et le réservoir 17. En conséquence, pour un fonctionnement optimal du dispositif, il faut veiller à ce que le réservoir 17 contienne une quantité suffisante de particules pour former au moins une couche 51 de particules continue et homogène. Quant aux moyens 13 pour réaliser une percée dans la paroi 1 d'une particule de façon que cette percée débouche dans la cavité 2 lorsque la particule est maintenue sur la première face de la plaque-support 12 par la première force, ils peuvent être constitués de différentes façons, par exemple par un faisceau de rayonnement laser ou analogue. Cependant, dans une réalisation actuellement préférentielle comme illustré sur la figure 3,-il sont constitués par au moins une première aiguille 21 et des moyens pour déplacer cette première aiguille et la plaque-support l'une par rapport à l'autre, tout en maintenant la première force 10 sur la particule pour qu'elle demeure fixe par rapport à la plaque-support 12, de façon que la première aiguille 21 soit apte à pénétrer dans la cavité 2 en traversant la paroi 1. Dans cette réalisation selon les figures 2 à 5, les moyens pour déplacer la première aiguille et la plaque-support l'une par rapport à l'autre et les moyens 14 pour introduire, par la percée, une quantité déterminée de la substance d'intérêt dans la cavité 2, forment une combinaison de moyens qui sont constitués par un dispositif d'injection, par exemple une première seringue 22 apte à contenir une quantité suffisante de la substance d'intérêt, et des moyens 23 pour lier la première aiguille et la première seringue de façon que la substance contenue dans la seringue puisse être éjectée et pénétrer dans la cavité en passant par le capillaire de la première aiguille. Ces moyens 23 bien connus en euxmêmes sont par exemple constitués par un emboîtement conique mâle-femelle. Cette combinaison de moyens comporte en outre des moyens pour amener la plaque-support 12-1, 2, 3, et la première aiguille 21 montée en coopération avec la première seringue 22 en un deuxième endroit déterminé B, des moyens 24 pour déplacer la première seringue par rapport à la plaque-support quand elle est positionnée en ce deuxième endroit déterminé B, et des moyens 25 pour commander l'injection de la substance par la première aiguille 21 dans la cavité 2 en commandant la première seringue 22, tout en maintenant la première force 10 sur la particule. Ces moyens 25 schématiquement illustrés sur la figure 3 peuvent être constitués de différentes façons, par exemple par un vérin de tout type agissant sur le piston de la seringue. Dans une réalisation avantageuse, le dispositif peut comporter en outre, pour favoriser le remplissage des cavités 2 des particules, des moyens 33 pour aspirer la phase gazeuse contenue dans la cavité de chaque corps sensiblement simultanément à l'introduction du produit et en fonction de la quantité de substance introduite. Ces moyens 33 comportent par exemple au moins une seconde aiguille 34 et une seconde seringue 35, des moyens 36 pour lier la seconde aiguille et la seconde seringue, des moyens pour déplacer la seconde aiguille liée à la seconde seringue de façon que la seconde aiguille vienne traverser la paroi 1 de la particule pour déboucher dans la cavité 2 lorsque la plaque-support 12 est située au deuxième endroit déterminé B, et des moyens 37 pour commander la seconde seringue 35 de façon qu'elle soit aspirante. Comme mentionné ci-avant, chaque plaque-support comporte une pluralité d'orifices 15 et peut donc maintenir une pluralité de particules. Il serait donc possible d'utiliser une pluralité de couples aiguilleseringue 21-22 et 34-35 pour effectuer simultanément le remplissage des cavités des particules maintenues sur une même plaque-support. Cette réalisation serait cependant relativement compliquée à mettre en oeuvre et relativement onéreuse. Aussi, de façon avantageuse, les moyens pour déplacer la première aiguille 21 liée à la première seringue 22 et la seconde aiguille 34 liée à la seconde seringue 35 par rapport à la plaque-support sont constitués par au moins une platine 41, des moyens 42 pour lier les deux seringues 22, 35 à la platine 41 de façon que les deux aiguilles 21, 34 soient situées sur deux droites concourantes, des moyens 50 pour déplacer la platine suivant deux axes en X et Y, et des moyens 48, 49 pour déplacer respectivement les deux aiguilles 21, 34 sur les deux droites concourantes. Ces moyens 48, 49 seront par exemple avantageusement constitués par des vérins commandables ou analogues respectivement liés aux deux seringues pour permettre la translation de chaque aiguille liée à sa seringue. De façon avantageuse, le dispositif peut aussi comporter en outre des moyens schématiquement représentés en 43, pour déterminer la présence et fa position des première et seconde aiguilles 21, 34. Ces moyens sont bien connus en eux-mêmes et peuvent être constitués de capteurs fonctionnant selon le principe de la triangulation par faisceaux lasers ou analogue. Ces capteurs permettent de vérifier d'une part que les aiguilles sont bien positionnées par rapport à la particule dont elles doivent percer la paroi, et d'autre part l'intégrité de chaque aiguille et éventuellement commander le remplacement automatique de l'aiguille qui aurait été détectée comme étant défectueuse, par exemple cassée. Le dispositif comporte en outre un réceptacle 27, des moyens pour déplacer ce réceptacle et la plaque-support 12 l'un par rapport à l'autre en un troisième endroit déterminé C, après que la quantité voulue de substance d'intérêt ait été introduite dans la cavité 2 et tout en maintenant la première force 10 sur la particule, c'est-à-dire la différence de pression, et des moyens pour, d'une part, annuler cette première force et, d'autre part, appliquer une seconde force 28 sur la particule pour la détacher de la plaque-support 12 et pour qu'elle soit apte à être récupérée dans le réceptacle 27. Avantageusement aussi, le dispositif comporte en outre des moyens 30 pour créer des forces mécaniques en direction sensiblement tangentielle à la première face 11 de la plaque-support 12, de façon à pouvoir détacher toutes les particules qui seraient restées collées sur la première face 11 de la plaque-support 12. Ces moyens 30 sont constitués par exemple par des jets de gaz ou de liquide sous pression. Bien entendu, dans le mode de réalisation du dispositif tel qu'illustré sur les figures 2 à 5, le réservoir 17, la platine 41 et le réceptacle 27 seront respectivement positionnés en des endroits déterminés par exemple sur une embase représentée schématiquement en E et les trois plaques-supports seront montées en rotation et en translation par rapport à cette embase E de façon qu'elles coopèrent successivement avec le réservoir 17, la platine 41 et le réceptacle 27 comme décrit ci-après, cette embase E servant de ce fait de référentiel à tous les déplacements définis dans la présente description. Il est de plus bien évident qu'un tel dispositif est essentiellement destiné à être utilisé dans un milieu o règnent une pression atmosphérique et une force de gravitation. Dans ce cas, les moyens pour créer une différence de pression sont, comme illustré sur les figures 2 à 5, constitués par des moyens 45 pour créer une enceinte étanche 46 avec la seconde face 47 de la plaque-support 12 sur laquelle débouche les orifices 15, et des moyens 48 pour réaliser le vide dans cette enceinte 46, par exemple au moyen d'une pompe à vide ou analogue. Dans ce cas aussi, la seconde force 28 est constituée par la force de gravitation elle-même, l'axe de rotation W étant en position verticale et la première face 11 des plaques-supports étant à un niveau inférieur par rapport à leur seconde face 47. Le dispositif décrit ci-dessus dans son mode de réalisation illustré sur les figures 2 à 5 fonctionne et s'utilise de la façon suivante: Il est tout d'abord précisé que l'ensemble du dispositif tel qu'illustré sur les figures 2 à 5 comporte une unité de gestion permettant de commander les opérations décrites ci-après, notamment la translation T, la rotation R des trois plaques-supports 12-1, 12-2 et 12-3, la commande 25, 37 des seringues 22, 35, la commande du déplacement 48, 49 de ces seringues, la commande 50 de la platine 41, la commande des moyens 48 pour réaliser un vide. Ceci ayant été précisé, le dispositif se trouve originellement dans une position telle qu'illustré sur la figure 5, dans laquelle la première plaque-support 12-1 est en regard de l'ouverture du réservoir 17, la deuxième plaque-support 12-2 est en regard de la platine 41 et la troisième plaque-support 12-3 est en regard du réceptacle 27. Dans cet état initial, aucune particule n'est maintenue sur les entrées des orifices 15, mais le réservoir 17 contient une couche importante 51 de particules dont les cavités 2 ne contiennent pas de substance d'intérêt. Un premier ordre est alors donné pour que l'axe W subisse une translation T de façon que la première face 11 de la première plaque-support 12-1 vienne au contact de la couche 51, puis les moyens 48 pour réaliser un vide relatif dans l'enceinte 46 sont commandés. Il se crée ainsi une différence de pression entre l'espace voisin de la première face de la première plaque-support et l'intérieur de l'enceinte 46. Comme la couche 51 de particules est homogène, les particules qui se trouvent en regard ou à proximité des entrées des orifices 15 sont aspirées et viennent se coller sur ces entrées pour prendre une position comme celle qui est schématiquement illustrée sur la figure 1. Tout en maintenant le vide dans l'enceinte 46, l'axe W subit une translation inverse de la précédente pour éloigner la plaque-support 12-1 de l'ouverture 18 du réservoir 17, puis une rotation de cent vingt degrés de cet arbre W est commandée, dans -le sens dextrorsum par référence à la figure 5, de façon que la plaque-support 12-1 prenne la position qu'occupait la deuxième plaque-support 12-2 avant cette rotation. Dans cette même rotation, la troisième plaque-support 12-3 vient se positionner en regard de l'ouverture 18 du réservoir 17, étant noté que cette troisième plaque-support 12-3 ne porte pas de particule sur sa première face 11. Dans cette deuxième position du dispositif, l'arbre W est commandé pour que la troisième plaque-support 12-3 vienne au contact de la couche 51 de particules, les moyens 48 sont commandés pour créer un vide relatif dans l'enceinte 46 et aspirer les particules qui se plaquent sur les entrées des orifices 15, comme décrit ci-avant pour la première plaque- support 12-1. Dans le mouvement de translation de l'arbre W pour amener la troisième plaque-support 12- 3 au contact de la couche 51, la première plaque 12-1 vient se positionner par rapport à la platine 41 portant les seringues 22, 35 pour pouvoir effectuer le remplissage des cavités 2 comme décrit ci-après. Pour cela, la platine 41 est commandée en X et en Y pour amener les extrémités des aiguilles 21, 34 en regard successivement de toutes les particules qui sont maintenues sur les entrées des orifices 15. Pour chaque position des deux aiguilles, les deux seringues 22, 35 sont commandées en translation par les moyens 48, 49 de façon que les deux aiguilles traversent 0 la paroi 1 de la particule et débouchent dans la cavité 2 de cette particule. Dans cette situation, la seringue 22, qui est présumée contenir la substance à injecter dans la cavité 2, est commandée pour effectuer cette injection. Simultanément, la seringue 35 est commandée en sens inverse pour réaliser une aspiration de l'atmosphère contenue dans la cavité. L'injection effectuée par le première seringue 22 et l'aspiration effectuée par la seconde seringue 35 sont arrêtées lorsque la seconde seringue aspire de la substance injectée. A ce stade, les deux seringues sont commandées pour retirer les deux aiguilles de la particule, les percées pratiquées dans la paroi 1 se rebouchant par l'élasticité naturelle du matériau constituant cette paroi. La platine 41 est commandée en X et en Y pour que les opérations décrites ci-dessus s'effectuent successivement pour toutes les particules maintenues-sur la première-plaque support 12-1. L'arbre W subit alors une translation pour éloigner la troisième plaque- support 12-3 de la couche 51, puis une deuxième rotation de cent vingt degrés, toujours dans le sens dextrorsum, pour, simultanément, amener la troisième plaque-support 12-3 en regard de la platine 41 et amener la première-plaque support 12-1 en regard du réceptacle 27, en maintenant toujours la dépression dans les enceintes 46 de ces première et troisième plaques- supports. Dans cette deuxième rotation R, la deuxième plaque-support 12-2 vient se positionner en regard de l'ouverture 18 du réservoir 17. L'arbre W subit une nouvelle translation pour amener la première face 11 de cette deuxième plaque-support au contact de la couche 51 de corps 1 et ses moyens 48 sont activés pour réaliser une dépression dans son enceinte 46 et aspirer des corps 1 sur les entrées de orifices 15, comme décrit ci-avant. Dans cette phase, la première plaque-support 12-1 se trouvant en regard du réceptacle 27, ses moyens 48 sont désactivés pour supprimer la dépression dans son enceinte 46 et ramener l'intérieur de cette enceinte à la pression atmosphérique. Sous -l'action de la force de gravitation, les particules dont les cavités ont été remplies de substance d'intérêt tombent dans le réceptacle pour y être récupérées. Eventuellement, les jets de gaz comprimés permettent de détacher les particules qui seraient demeurées fixées sur la plaque-support. Pendant cette opération relative à la première plaque-support 12-1, les cavités 2 des particules maintenues sur la troisième plaque-support 12-3 sont remplies de substance d'intérêt, comme décrit ci-avant pour les particules portées par la première plaquesupport 12-1. Une troisième rotation de cent vingt degrés de l'arbre W, toujours dans le sens dextrorsum, est commandée pour amener la première plaque-support 12-1 en regard de l'ouverture 18 du réservoir 17, et toutes les opérations décrites ci-avant peuvent se répéter jusqu'à épuisement total des particules dans le réservoir 17. A la description faite ci-dessus, on constate que le dispositif permet de remplir les cavités 2 des particules de façon entièrement automatique selon la technique dite" en temps masqué "puisque trois opérations principales peuvent s'effectuer simultanément. Dans le mode de réalisation décrit ci-dessus, le dispositif comporte trois plaquessupports. Il est cependant bien évident qu'il peut comporter plus de trois plaquessupports, par exemple un nombre N multiple de trois, les N plaquessupports étant alors uniformément réparties autour de l'arbre W, à 360 /N l'une par rapport à l'autre, et montées en association avec N/3 ensembles comprenant chacun essentiellement un réservoir 17, une platine 41 avec ses deux seringues-aiguilles comme décrit ci-avant et un réceptacle 27. Cette réalisation ne pose pas de difficultés pour un homme du métier connaissant la structure du dispositif selon le mode de réalisation décrit ci-avant. Les exemples suivants illustrent des cas particuliers permettant de mieux comprendre la présente invention et ses nombreux avantages. Ils ne sauraient en aucune façon en limiter la portée. EXEMPLE N 1 Préparation de particules creuses polysaccharidiques remplies d'air, selon la technique d'émulsion eau dans huile. Dans un réacteur de 1 litre, on disperse 50 g d'amidon ayant un poids moléculaire d'environ 000 dans 150 ml d'eau. Le mélange est effectué à température ambiante sous agitation mécanique à l'aide d'un moteur d'agitation à 100 rpm durant 2 heures. La solution d'amidon est alors additionnée de 300 ml de solution de soude 6N et mélangée 2 heures à rpm (solution S 1). Le mélange homogène obtenu est soumis à un barbotage intensif: le réacteur est relié à un compresseur d'air sous pression de 1 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. On ajoute alors 4 ml d'épichlorhydrine pour initier la réaction de polymérisation tout en continuant l'aération et sous agitation mécanique à 150 rpm. Au bout de quelques minutes, on obtient un gel de faible viscosité renfermant des bulles d'air, que l'on verse dans 500 ml d'huile de paraffine et que l'on maintient sous agitation mécanique forte réalisée à l'aide d'un mixeur (type mixeur ménager) dans un bain thermostaté à 40 C pendant 2 heures. Les particules formées sont récupérées sur un tamis en inox de maille supérieure à 100 microns et sont lavées à l'eau osmosée. Elles ont un taux de réticulation Tr élevé avec Tr=17%, et sont notées P(17). Des particules faiblement réticulées (Tr=8,5%) sont obtenues par le même protocole en faisant réagir 50 g d'amidon avec 2 ml d'épichlorhydrine, et sont appelées P(8,5). Les particules creuses polysaccharidiques obtenues sont prêtes à être utilisées directement pour l'encapsulation ou stockées. EXEMPLE N 2 Préparation de particules creuses polysaccharidiques remplies d'azote, selon la technique de l' extrusion. On prépare une solution d'amidon SI comme précédemment. On soumet alors le mélange à un barbotage intensif en reliant le réacteur à une réserve d'azote sous 0,5 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. On ajoute alors 4 ml d'épichlorhydrine pour initier la réaction de polymérisation tout en continuant l'aétration et sous agitation mécanique à 150 rpm. Au bout de quelques minutes, on obtient un gel de faible viscosité renfermant des bulles d'azote. On fait alors passer le gel dans une extrudeuse à buse. Les particules gélatineuses formées en sortie de buse sont reccueillies dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone et maintenues sous agitation mécanique faible (50 rpm) dans un bain thermostaté à 40 C pendant 2 heures. Les particules formées sont récupérées sur un tamis en inox de maille supérieure à 100 microns et sont lavées à l'eau *osmosée. Les particules creuses polysaccharidiques obtenues sont prêtes à être utilisées directement pour l'encapsulation ou stockées. EXEMPLE N 3 Préparation de particules creuses polysaccharidiques greffées positivement, remplies d'air par la technique d'émulsion eau dans huile. Dans un réacteur de 0,5 litre, on disperse dans 30 ml d'eau 10 g d'amidon ayant un poids moléculaire d'environ 10 000. Le mélange est effectué à température ambiante sous agitation mécanique à l'aide d'un moteur d'agitation à 100 rpm durant 2 heures. La solution d'amidon est alors additionnée de 60ml de solution de soude 6N et mélangée jusqu'à homogénéisation complète. on ajoute alors 3,2 ml d'une solution aqueuse de chlorure de (2,3 époxypropyl)triméthylammonium à 75%. Le mélange obtenu est soumis à un barbotage intensif: le réacteur estrelié à une réserve d'air comprimé à 1 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. On ajoute alors 1 ml d'épichlorhydrine pour initier la réaction de polymérisation tout en continuant l'aétration et sous agitation mécanique forte à température ambiante. Au bout de quelques minutes, on obtient un gel de faible viscosité renfermant des bulles d'air, que l'on disperse dans 250 ml d'huile de paraffine et que l'on maintient sous agitation mécanique forte réalisée à l'aide d'un mixeur (type mixeur ménager) dans un bain thermostaté à 40 C pendant 2 heures. Les particules formées sont récupérées sur un tamis en inox de maille comprises entre 100 et 500 microns et sont lavées plusieurs fois à l'eau osmosée. Les particules creuses cationiques ont maintenant un affinité spécifique envers les composés anioniques. Elles sont aussi bioadhésives envers des tissus biologiques tels que la muqueuse intestinale. EXEMPLE N 4 Préparation de particules creuses cationiques traitées par la carboxyméthyl cellulose. La carboxyméthyl cellulose est un polymère anionique aux propriétés bioadhésives. On prépare des particules creuses selon l'exemple N 3, dont on disperse 50g dans 250 ml de solution aqueuse de carboxyméthyl cellulose (Sigma) à 2,5%. La suspension est agitée lentement pendant 5 heures à température ambiante, puis les particules sont récupérées sur tamis inox de maille comprise entre 100 et 500 microns et lavées plusieurs fois à l'eau osmosée. EXEMPLE N 5 Préparation de particules creuses polysaccharidiques pigmentées. On prépare une solution d'amidon Si comme précédemment. On soumet alors le mélange à un barbotage intensif en reliant le réacteur à une réserve d'azote sous 0,8 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. On ajoute alors 2 ml d'épichlorhydrine pour initier la réaction de polymérisation tout en-continuant l'aération et sous agitation mécanique à 150 rpm. Après 2 mn, on ajoute 1 g de dioxyde de titane au mélange réactionnel tout en continuant l'agitation. Au bout de 5 mn, le mélange est dispersé dans 1 1 d'huile de paraffine à température ambiante et agité fortement (mixeur ménager) pendant 3 heures. Les particules formées sont récupérées sur un tamis en inox de maille supérieure à 100 microns et sont lavées à l'eau osmosée. Les particules obtenues sont blanches et opaques. Elles sont prêtes à être utilisées directement pour l'encapsulation de substances sensibles à la lumière ou stockées. EXEMPLE N 6 Préparation de particules polysaccharidiques creuses greffées négativement et imprégnées de vitamine E. L'acétate de tocophérol, appelé aussi vitamine E, est une molécule hydrophobe possédant des pouvoirs antioxydants. Les charges anioniques greffées à la matrice polymérique permettent malgré le caractère hydrophobe de l'acétate de tocophérol, de le fixer dans le réseau o il est piégé physiquement. Ses propriétés antioxydantes sont mises à profit pour la protection des substances d'intérêt présentant une sensibilité à l'oxydation. Dans un réacteur de 0,5 litre, on disperse 30 g d'amidon ayant un poids moléculaire d'environ 10 000 dans 100 ml d'une solution aqueuse contenant 5 g de trimétaphosphate de trisodium. Le mélange est effectué à température ambiante sous agitation mécanique à l'aide d'un moteur d'agitation à 150 rpm durant 1 heures. Puis on ajoute 10 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 0,25 g/ml sous agitation jusqu'à homogénéisation complète. Le mélange obtenu est soumis à un barbotage intensif: le-réacteur est relié à une réserve d'air comprimé à 1 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. Le mélange obtenu est ensuite incubé à 40 C pendant lh. On ajoute alors sous forte agitation 10 ml de vitamine E sous forme d'acétate de tocophérol. Au bout de 2 mn le mélange saturé en bulles d'air et contenant l'acétate de tocophérol est dispersé dans un litre d'huile de paraffine thermostaté à 40 C sous agitation mécanique forte réalisée à l'aide d'un mixeur (type mixeur ménager) pendant 2 heures. Les particules formées sont récupérées sur un tamis en inox de maille supérieure à 100 microns et sont lavées plusieurs fois à l'eau osmosée. Le dosage par chromatographie CLHP de l'acétate de tocophérol imprégné dans les particules indique un chargement en acétate de 8% en poids. EXEMPLE N 7 Préparation de particules polysaccharidiques anioniques, imprégnées de vitamine E et recouvertes d'une pellicule de chitosan. Le chitosan permet d'apporter des charges positives à la particule creuse. Les particules préparées selon l'exemple N 6 ci-dessus sont reprises et lavées à l'eau osmosée. Puis 10 g de particules sont versées très lentement dans 250 ml d'une solution contenant 0,5% de chitosan et 1% d'acide acétique, sous agitation magnétique. L'agitation est poursuivie 3 heures, puis les particules sont récupérées sur tamis inox (ouverture 100 microns) et lavées par une solution d'acide acétique à 0,1% puis à l'eau osmosée. Les particules creuses obtenues sont porteuses de charges anioniques et imprégnées d'anti- 3 5 oxydant dans la masse de la matrice polymérique et sont recouvertes en surface de charges cationiques. EXEMPLE N 8 Préparation de particules creuses par coréticulation d'amidon et de chondroïtine sulfate Dans un réacteur de 1 litre, on disperse 45 g d'amidon ayant un poids moléculaire d'environ 000 dans 150 ml d'eau. Le mélange est effectué à température ambiante sous agitation mécanique à l'aide d'un moteur réglé à 100 rpm, pendant 1 heure. On ajoute 5 g de chondroïtine sulfate et on poursuit l'agitation 1 heure. On ajoute 300 ml de soude 6N et on poursuit l'agitation 2 heures. On soumet alors le mélange homogène-à un barbotage intensif en reliant le réacteur à une réserve d'air sous 1 bar. Le barbotage est poursuivi jusqu'à saturation de la solution en bulles gazeuses. On ajoute alors 3 ml d'épichlorhydrine tout en continuant l'aétration et sous agitation mécanique à 150 rpm. Au bout de 5 mn, le mélange saturé en bulles d'air est dispersé dans un litre d'huile de paraffine à 40 C. Après 2 heures d'agitation, les particules creuses constituées du copolymère amidon/chondroïtine sulfate sont récupérées sur un tamis en inox (ouverture 100 microns) et lavées à l'eau osmosée. EXEMPLE N 9 Particules polysaccharidiques creuses chargées en rétmol et dosage de contrôle. Le rétinol est une molécule sensible à l'oxydation et à la lumière. Les particules creuses pigmentées en blanc par le dioxyde de titane permettent de protéger le rétinol encapsulé. Les particules creuses pigmentées préparées à l'exemple N 5 sont placées dans l'appareil automatique de chargement des particules. Une solution de rétinol en huile de soja (BASF) est placée dans le bac de remplissage de la seringue et l'appareil est mis en marche. Les particules ainsi remplies sont récupérées pour doser le rétinol. Les particules sont fragmentées dans une sonde à ultra-sons dans un bain de glace. La quantité de rétinol libérée est dosée par CLHP (chromatographie liquide haute pression). On trouve que les particules sont chargées à hauteur de 0,5% en poids, avec un rendement de 90% en rétinol. EXEMPLE N 10 Chargement de cellules de carcinome pulmonaire de rat PC 12 dans des particules creuses polysaccharidiques et mesure de la viabilité cellulaire Les particules creuses préparées selon l'exemple N 1 sont lavées à l'eau bi-distillée puis stérilisées dans un autoclave à 120 C à une pression de 1,2 bar pendant 20 mn. Les particules sont ensuite lavées sous hôte à flux laminaire avec du milieu de culture cellulaire DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Sigma) puis placées dans le réservoir du dispositif de chargement des particules. Les cellules de carcinome de rat PC12 (Greene L.A. et al., 1976, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A, 73, 2424-28) sont mises en suspension dans du milieu de culture DMEM neuf et placées dans la seringue de l'appareil de chargement automatique. Puis l'appareil est mis en marche. Les particules creuses encapsulant les cellules PC 12 sont récupérées et mises immédiatement à l'étuve à 37 C dans du milieu de culture cellulaire DMEM. Pour la mesure de la viabilité des cellules ainsi encapsulées, les particules creuses sont fragmentées mécaniquement et les cellules libérées sont reprises par du milieu de culture DMEM. Leur viabilité est caractérisée par la mesure de l'activité déshydrogénase des mitochondries (test toxicologique XTT, Sigma). Les résultats montrent que les cellules ainsi encapsulées sont vivantes et actives. Le test répété à intervalles de temps régulier indique que la viabilité et l'activité cellulaire sont maintenues après huit mois de conservation des particules chargées en cellules PC 12 dans le milieu de culture. EXEMPLE N011 Comparaison des cinétiques de dégradation enzymatique des particules en fonction du taux de réticulation. La vitesse de dégradation de la paroi polysaccharidique des particules P(17) et P(8,5) de l'exemple N 1 est étudiée. Une quantité de 0,5 g de chaque type de particules est pesée puis est mise en présence d'amyloglucosidase (A 7255, Sigma) à une teneur de 40 mg dans 10 ml de tampon acétate. La suspension obtenue est placée dans un bain-marie à 55 C. Le glucose libéré par l'hydrolyse par l'amyloglucosidase de l'amidon réticulé est dosé en fonction du 1 5 temps. Le dosage est effectué par la méthode au DNS (acide di-nitro-salicylique) spécifique des sucres réducteurs pour les deux échantillons et pour une gamme de glucose témoin. Les résultats obtenus exprimés en pourcentage de sucre libéré, sont les suivants: temps particules P(8,5) particules P(17) 0 0% 0% i5 mn 17% 3% 1h 36% 9 % 2h 72 % 22 % 3h 80 % 38 % 4h 84% 61% 5h 90 % 65 % 2.4 REVENDICATIONS 1 - Particule formée d'une matrice polymérique caractérisée en ce que sa section est comprise entre 0,1 et 5 mm, de préférence entre 0,2 et 2 mm, et en ce qu'elle comprend au moins une cavité de section supérieure à 0,01 mm. 2- Particule selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matrice polymérique est une matrice polysaccharidique, de préférence à base d'amidon modifié ou non. 3- Particule selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'un composé constitué par au moins l'un des composés suivants: composé fonctionnel, composé ionique, composé modifiant au moins une propriété de ladite matrice polymérique, combinaison de ces composés, est fixé chimiquement ou physiquement à ladite matrice polymérique. 4- Particule selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite cavité contient une des phases suivantes: gazeuse, liquide, solide, mixte. - Particule selon la revendication 4, caractérisée en ce que ladite cavité contient une au moins une entité chimique ou biologique d'intérêt. 6- Particule selon la revendication 4, caractérisée en ce que ladite cavité contient une phase liquide et au moins l'un des éléments suivants: cellule biologiquement active, fraction cellulaire biologiquement active. 7- Particule selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite particule est recouverte d'une pellicule modifiant les propriétés de surface de ladite matrice polymérique. 8- Procédé de préparation d'une particule selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à: mettre en solution, dans un réacteur, au moins un composé monomérique en présence d'un agent réticulant pour obtenir un mélange réactionnel, insuffler un fluide gazeux dans le réacteur sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange visqueux saturé en micro-bulles, fractionner le mélange visqueux en particules polymériques isolées, placer les particules polymériques isolées dans un milieu dispersant jusqu'à gélification complète. 9- Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'une particule selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir au moins un composé chimique avec le mélange réactionnel, ledit composé chimique étant choisi parmi les composés suivants: un composé portant une fonction chimique, un composé portant une charge ionique, un composé modifiant les propriétés physico-chimiques de la matrice polymérique. - Procédé pour la préparation d'une particule selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à: fixer une particule selon une des revendications 1 à 3 sur un support, percer la paroi de ladite particule, injecter une substance d'intérêt dans ladite cavité, ladit substance étant constituée de l'une des phases suivantes: gazeuse, liquide ou solide, ladite phase étant pure ou incorporant une entité chimique ou biologique, récupérer ladite particule dont la cavité contient ladite substance. 11- Application d'une particule selon l'une des revendications 4 à 7, à au moins l'un des usages suivants: thérapeutique, cosmétique, de diagnostic, alimentaire, phytosanitaire, hygiénique, de prévention et traitement des dégradations de l'environnement naturel. 12- Dispositif de remplissage avec une substance d'intérêt, de la cavité de ladite particule, permettant de mettre en oeuvre le procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comporte: - des moyens (10) pour appliquer une première force sur ladite particule de façon à la maintenir sur une première face (11) d'une plaque-support (12) agencée pour engendrer une force de réaction à ladite première force, - des moyens (13) pour réaliser une percée dans la paroi (1) de ladite particule de façon qu'elle débouche dans ladite cavité (2) lorsque ladite particule est maintenue sur ladite plaque-support par ladite première force, et - des moyens (14) pour introduire, par ladite percée, une quantité déterminée d'une substance d'intérêté dans ladite cavité (2). 13- Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que les moyens (10) pour appliquer une première force sur ladite particule de façon à la maintenir sur une première face de la plaque-support agencée pour engendrer une force de réaction à ladite première force, sont constitués par un orifice traversant (15) réalisé dans ladite plaquesupport (12), ladite plaque- support étant réalisée en un matériau relativement étanche, la section maximale dudit orifice (15) étant inférieure à la section minimale de la particule, et des moyens (16) pour créer une différence de pression de part et d'autre de ladite plaque-support, la pression la plus forte étant appliquée du côté de la première face (11) de la plaque-support (12) . 14- Dispositif selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comporte en outre des moyens 29 pour amener la particule sur l'orifice 15, ces derniers moyens 29 comportant un réservoir (17) comportant au moins une ouverture (18), ledit réservoir étant apte à contenir ladite particule de façon que, entre ledit réservoir et la particule, puisse se créer une perte de charge relativement importante, et des moyens (19) pour positionner ladite plaque-support et ledit réservoir l'un par rapport à l'autre en un premier endroit déterminé (A) de façon que ladite ouverture (19) soit située en regard de la première face (11) de la plaque-support (12) et sensiblement dans l'axe dudit orifice (15) pour que, sous l'action de la différence de pression, la particule vienne se positionner à l'entrée de cet orifice. - Dispositif selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les moyens (13) pour réaliser une percée dans la paroi de ladite particule de façon qu'elle débouche dans ladite cavité lorsque ladite particule est maintenue sur ladite plaque-support par ladite première force sont constitués par au moins une première aiguille (21) et des moyens pour déplacer ladite première aiguille et ladite plaque-support l'une par rapport à l'autre, tout en maintenant la différence de pression, de façon que ladite première aiguille soit apte à pénétrer dans ladite cavité (2) en traversant la paroi (1) de ladite particule. 16- Dispositif selon la revendication 15, caractérisé en ce que les moyens pour déplacer ladite première aiguille et ladite plaque-support l'une par rapport à l'autre tout en maintenant la différence de pression, de façon que ladite première aiguille soit apte à pénétrer dans ladite cavité en traversant la paroi de la particule, et les moyens (14) pour introduire, par ladite percée, une quantité déterminée de la substance d'intérêt dans ladite cavité (2), sont constitués par un dispositif d'injection, de préférence par une première seringue (22) apte à contenir une quantité suffisante de substance d'intérêt, des moyens (23) pour lier ladite première aiguille et ladite première seringue, des moyens pour amener ladite plaque-support et ladite première aiguille montée en coopération avec ladite première seringue en un deuxième endroit déterminé (B), des moyens (24) pour déplacer ladite première seringue (22) par rapport à ladite plaque-support (12) quand elle est positionnée audit deuxième endroit déterminé (B), et des moyens (25) pour commander l'injection de la substance par ladite première aiguille (21) dans ladite cavité (2) en commandant ladite première seringue (22), tout en maintenant la différence de pression. 17- Dispositif selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisé en ce qu'il comporte un réceptacle (27), des moyens pour déplacer ledit réceptacle et ladite plaque-support l'un par rapport à l'autre en un troisième endroit déterminé (C) tout en maintenant ladite différence de pression, et des moyens pour, d'une part annuler ladite première force après que la quantité voulue de substance d'intérêt ait été introduite dans ladite cavité (2), et d'autre part appliquer une seconde force (28) sur ladite particule pour la détacher de ladite plaque-support (12) et pour qu'elle soit apte à être récupérée dans ledit réceptacle (27). 18- Dispositif selon l'une des revendications 12 à 17, caractérisé en ce qu'il comporte des moyens (30) pour créer des forces mécaniques en direction sensiblement tangentielle à ladite première face (11) de ladite plaque-support (12). 19- Dispositif selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisé en ce qu'il comporte en outre des moyens (33) pour aspirer l'atmosphère contenue dans ladite cavité (2) sensiblement simultanément à l'introduction de ladite substance, en fonction de la quantité de subsantce introduite dans ladite cavité. 20- Dispositif selon la revendication 19, caractérisé en ce que les moyens (33) pour aspirer l'atmosphère contenue dans la cavité comportent au moins une seconde aiguille (34) et une seconde seringue (35), des moyens (36) pour lier lesdites secondes aiguille (34) et seringue (35), ladite plaque-support (12) étant située audit deuxième endroit déterminé (B), des moyens pour déplacer ladite seconde aiguille liée à la seconde seringue de façon que ladite seconde aiguille (34) vienne traverser paroi (1) pour déboucher dans la cavité (2), et des moyens (37) pour commander la seconde seringue (35) de façon qu'elle soit aspirante. 21- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 12 à 20, caractérisé en ce qu'il comporte au moins trois plaques-supports (12-1,2,3), des moyens (40) pour déplacer dans l'espace lesdites trois plaques-supports de façon qu'elles puissent prendre successivement trois première, deuxième et troisième positions déterminées (A, B, C), cesdites trois positions étant respectivement: la première position (A) dans laquelle une particule vient se fixer sur la première face (11) d'une plaque support, la deuxième position (B) dans laquelle la cavité (2) de la particule est remplie avec une quantité déterminée de la substance d'intérêt, et la troisième position (C) dans laquelle la particule avec sa cavité (2) remplie de produit, est récupérée dans un réceptacle (27). 22- Dispositif selon la revendication 21, caractérisé en ce que les moyens (40) pour déplacer dans l'espace les trois plaques-supports sont constitués par des moyens pour réaliser une rotation (R) simultanée desdites trois plaques-supports autour d'un axe de rotation (W) de façon qu'elles passent respectivement et successivement par les trois dites première, deuxième et troisième positions, et des moyens pour réaliser une translation entre deux positions (T) desdites trois plaques-supports suivant ledit axe de rotation (W) 23- Dispositif selon l'une des revendications 21 et 22, et la revendication 20, caractérisé en ce que les moyens pour déplacer la première aiguille (21) liée à la première seringue (22) et la seconde aiguille (34) liée à la seconde seringue (35) par rapport à la plaque-support sont constitués par au moins une platine (41), des moyens (42) pour lier les deux seringues (22, ) à la platine (41) de façon que les deux première et seconde aiguilles (21, 34) soient situées sur deux droites concourantes, des moyens (50) pour déplacer la platine suivant deux axes (en X et Y), et des moyens (48, 49) pour déplacer respectivement les deux aiguilles (21, 34) sur les deux droites concourantes. 24- Dispositif selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il comporte des moyens (43) pour déterminer la présence et la position desdites première et seconde aiguilles (21, 34). - Dispositif selon l'une des revendications 22 à 24, caractérisé en ce que chacune des trois plaques-supports comporte une pluralité d'orifices (15). 26- Dispositif selon l'une des revendications 13 à 25 et la revendication 17, caractérisé en ce que, lorsqu'il est destiné à être utilisé dans un milieu o règnent une pression atmosphérique et une force de gravitation, les moyens pour créer une différence de pression sont constitués par des moyens (45) pour créer, avec la seconde face (47) de la plaque-support (12) sur laquelle débouche ledit orifice (15), une enceinte étanche (46) et des moyens (48) pour réaliser le vide dans ladite enceinte (46), et que ladite seconde force est constituée par la force 1 O de gravitation.