Brevet FR2817259A1 — publié le 20020531

COMPOSE DE CHELATION D'UN METAL, RADIOPHARMACEUTIQUE, PROCEDE DE FABRICATION DE CEUX-CI, ET TROUSSE DE DIAGNOSTIC DESCRIPTION Domaine technique de l'invention La présente invention se rapporte à un composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal, à un radiopharmaceutique, à un procédé de fabrication de ceux-ci, et à une trousse de diagnostic. Le composé de chélation peut être utilisé pour fabriquer un produit pour le diagnostic ou un médicament. Le métal peut être un métal de transition par exemple choisi parmi Tc, Ru, Co, Cu, Pt, Fe, Os, Ir, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb, Sm et Ta ou un de leurs isotopes. Le complexe de métal peut être par exemple un complexe nitruro de métaux de transition radioactifs utilisables comme produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie. Parmi les complexes utilisables pour le diagnostic, on peut citer en particulier les complexes de technetium 99m. Les produits radiopharmaceutiques utilisant le radionucléide de 99mTc sont très utiles en médecine nucléaire pour le diagnostic en raison de ses caractéristiques physiques et chimiques. Des complexes du technetium utilisables pour la présente invention sont décrits par exemple par E. DEUTSCH et al. dans : Progr. Inorg. Chem. (Australie), vol. 30, pp. 76-106, 1983, et des procédés de préparation sont décrits dans J. Baldas et Col. dans J. Chem. Soc. Dalton Trans 1981, pp. 1798-1801 ; dans Int. Appl. Radiot. Isot. 36 (1985), pp. 133-139, dans la demande de brevet internationale WO 85/03063, dans les demandes de brevet EP-A-537 242 et EP-A-0 403 524. Les complexes utilisables pour la thérapie peuvent être par exemple des complexes de rhénium. Le cuivre ou l'un de ses isotopes est utile pour la présente invention par exemple pour le marquage d'anticorps ou de peptides, pour le diagnostic et surtout la thérapie (Cu, IICU) Exposé de l'invention Le composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal de la présente invention est caractérisé en ce qu'il est constitué d'une structure bis dithiocarbamate (F) de formule suivante : dans laquelle n et m sont des nombres entiers tels que 5 organique ; un groupe choisi parmi alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR7), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R7), carbamoyle (-CONR7), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR7), halogène, allyle, alkoxy (-OR7), S-alkyle, S-aryle, R7 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cio ; une molécule organique choisie parmi un groupe (i) alkyle, acyle, aryle ou alcyne éventuellement substitué, ou un cycle (ii) carboné, saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ou un hétérocycle (iii), saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ces groupes et cycles (i), (ii) et (iii) pouvant être substitués par des groupes phényles substitués, des groupes aromatiques substitués ou des groupes alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR8), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R, carbamoyl (-CONR8), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR8), halogène, allyle, alkoxy (-OR8), S-alkyle, S-aryle, R8 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cic ; un anticorps monoclonal ; une hormone ; et un vecteur pharmaceutiquement acceptable. Par n et m, on entend des nombres entiers naturels. Ainsi, m et n peuvent être indépendamment 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9 ou 10, pourvu que 5#m+n#10. Par exemple pour m=O, n peut être 5,6, 7,8, 9 ou 10, et pour m=l, n peut être 4,5, 6,7, 8 ou 9. Selon l'invention, les fonctions XCS2 sont en fait séparées par une liaison peptidique et un nombre de carbones supérieur ou égal à 7, et inférieur ou égal à 10. La présente invention fournit un nouveau système complexant d'un métal ou d'un complexe de métal qui peut être lié à toutes les molécules et biomolécules. Ce système présente donc de nombreuses applications, notamment pour le diagnostic et la thérapie. Selon l'invention, le composé bis dithiocarbamate peut être constitué d'une structure de formule choisie parmi les formules (I), (II), (III), (IV) suivantes : dans lesquelles n et R5, et m et R6 lorsqu'ils sont présents, sont tels que définis précédemment. Selon l'invention, R5 peut être choisi parmi H, CH3, un dérivé du tropane, ou un composé de formule : Lorsque R5 est un dérivé du tropane, il peut être de formule (G) suivante : (G) 9 10 11 dans laquelle un des radicaux R9, R, R est le composé de formule F, les autres radicaux étant choisis indépendamment parmi un hydrogène ; une fonction organique ; un groupe choisi parmi alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR7), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R7), carbamoyle (-CONR7), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR7), halogène, allyle, alkoxy (-OR7), S-alkyle, S-aryle, R7 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cio ; une molécule organique choisie parmi un groupe (i) alkyle, acyle, aryle ou alcyne éventuellement substitué, ou un cycle (ii) carboné, saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ou un hétérocycle (iii), saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ces groupes et cycles (i), (ii) et (iii) pouvant être substitués par des groupes phényles substitués, des groupes aromatiques substitués ou des groupes alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR8 carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R, carbamoyle (-CONR8), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR8), halogène, allyle, alkoxy (-OR8), S-alkyle, S-aryle, R8 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Ciao. Le composé de la présente invention comportant un dérivé du tropane, peut être utilisé par exemple dans le diagnostic de la maladie de Parkinson. Un exemple de composé selon la présente invention peut être constitué d'une structure de formule (F) dans 4 2 5 6 5 = laquelle Rl, R3 et R4=H et R2 est NR5R6, avec R H et R6 est choisi parmi : Les composés dans lesquels R6 = peuvent être utilisés par exemple pour l'étude diagnostique de la fonction rénale ou la thérapie de pathologies rénales. La présente invention fournit également un produit de chélation constitué d'un composé de chélation selon la présente invention, et d'un métal ou d'un complexe de métal. Des exemples de métaux et complexes de métaux ont été décrits ci-dessus. Par exemple, le métal peut être choisi parmi du cuivre, un des isotopes du cuivre, ou un métal de transition. Ceci peut être utile par exemple en tant que radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. Par exemple, le complexe de métal peut être du TcN ou du ReN. Ce produit pourra alors être utilisé en tant que radiopharmaceutique. La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé ou d'un produit de chélation selon la présente invention pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic, par exemple un radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. Le radiopharmaceutique peut être par exemple un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. Un tel radiopharmaceutique peut être utile pour le diagnostic de maladies neurodégénératives, par exemple la maladie de Parkinson. La présente invention fournit également un procédé de fabrication d'un composé bis dithiocarbamate selon l'invention comprenant successivement : - une étape de protection des fonctions XH des composés de formules (V) et (VI) suivantes : (V) (VI) 1 2 3 4 dans lesquelles RI, R2, R3, R4, X, m et n sont tels que définis dans la revendication ci-dessus, - une étape d'activation de la fonction-COOH du composé (VI), - une étape de liaison du composé de formules (V) et du composé (VI) par la fonction carboxyle activée du composé (VI), - une étape de déprotection des fonctions XH, et - une étape de réaction des fonctions XH déprotégées avec du CS2 pour former un composé bis dithiocarbamate selon la présente invention. Un des composés de départ comporte une fonction acide et l'autre une fonction amine pour former la liaison peptidique qui lie ces composés. En outre, chacun des composés doit comporter au moins une fonction NH2 ou SH libre pour la fixation du CS2. L'étape de protection des fonctions XH des composés (V) et (VI) a pour but de protéger ces fonctions des réactifs utilisés pour activer la fonction-COOH du composé (VI), et pour lier le composé (V) avec le composé (VI) activé. Elle est réalisée au moyen des réactifs classiques connus de l'homme du métier pour protéger des fonctions X, avec X=S ou NH. Des exemples sont donnés ci-dessous. Les autres étapes peuvent également être réalisées chacune par les procédés connus de l'homme du métier. Des exemples sont donnés ci-dessous pour illustrer la présente invention. La base du composé de chélation de la présente invention peut être par exemple un ensemble de deux acides aminés naturels ou non naturels possédant deux fonctions amines en positions -terminale et sur des chaînes axiales une fonction qui servira à la fonctionnalisation de la molécule vectrice pour une utilisation en radiopharmacie. Les fonctions amines en positions -terminale sont modifiées en fonctions dithiocarbamates et servent à complexer le métal appelé aussi coeur métallique. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un composé selon la présente invention, ledit procédé comprenant un procédé de fabrication d'un composé bis dithiocarbamate selon l'invention, et comprenant en outre une étape de fixation d'un radical R et éventuellement R6 sur cette structure bis dithiocarbamide ou sur un produit intermédiaire de sa fabrication pour obtenir un composé de chélation selon l'invention telle que définie ci-dessus. La présente invention fournit donc une famille de complexants qui fixent un métal, par exemple un radioélément, d'une part, et qui par leur fonctionnalisation peuvent être liés à une molécule vectrice soit par une synthèse finale (liaison de radicaux R5, R6), soit en cours de synthèse d'une molécule vectrice ou d'un peptide. Le composé de chélation du métal ou du complexe de métal de la présente invention peut par exemple, d'une part, fixer un radioélément, et d'autre part, être lié à une molécule vectrice soit par une synthèse finale, soit en cours de synthèse d'une molécule vectrice ou d'un peptide. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un composé selon l'invention, ledit procédé comprenant : - une étape de réaction de deux fonctions E-NH2 de deux acides aminés contigus d'une molécule précurseur du composé selon la revendication 1 ou 2 avec du CS2 de manière à former un composé selon la revendication 1 ou 2, la molécule précurseur constituant le radical R5 et 6 éventuellement le radical R6. La molécule précurseur peut être par exemple de la forme des composés (V) et (VI) décrits ci-dessus liés par une liaison peptidique formée entre les fonctions latérales NH2 et COOH. Le composé de la présente invention peut donc aussi être obtenu par exemple par marquage au dithiocarbamate (DTC) de deux acides aminés naturels ou non naturels contigus, sur les fonctions NH2 des chaînes latérales, ou sur une fonction NH2 d'une chaîne latérale et une fonction NH2 N-terminale dans le cas d'un dipeptide ou d'une réaction à l'extrémité N-terminale d'un peptide ou d'une protéine. Il peut aussi être obtenu par marquage au DTC d'une molécule organique comportant une liaison peptidique et deux fonctions amines séparées par au moins sept carbones. Le procédé de la présente invention peut être utilisé par exemple pour fabriquer un produit de chélation selon l'invention définie ci-dessus, comprenant la fabrication d'un composé bis dithiocarbamate selon l'invention suivant un procédé de fabrication de la présente invention, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ledit composé bis dithiocarbamate fabriqué. Le métal ou le complexe de métal peut être tel que définis ci-dessus. La présente invention fournit également une trousse de diagnostic comprenant un composé chélatant selon la présente invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront encore à la lecture des exemples suivant. EXEMPLES A) EXEMPLES DE PREPARATION DE BIS DITHIOCARBAMATES SELON LA PRESENTE INVENTION A PARTIR DE DIPEPTIDES Exemple 1 : préparation des bis dithiocarbamates à partir des enchaînements suivants : Lysine-lysines (1), alanine-lysine (2) et glycine-lysine (3) Chaque molécule diaminée (0,5 mmol) est mise en suspension dans 10 ml d'éthanol et des pastilles de soude (0,08 g ; 2 mmol) sont ajoutées ainsi qu'une quantité d'eau juste nécessaire à la solubilisation de la molécule aminée. On laisse en agitation pendant 1 h puis le mélange eau/éthanol est évaporé sous pression réduite à basse température. L'huile obtenue est reprise dans l'alcool, 3 pastilles de soude sont ajoutées, puis le carbone disulfure CS2 en excès est introduit pur, goutte à goutte. Une coloration jaune apparaît au bout d'une demi-heure, le test au sulfate de cuivre est positif. Ce test a été réalisé en déposant une goutte de mélange réactionnel sur une plaque de silice, puis sur cette goutte, une goutte de sulfate de cuivre dans l'eau : une tâche marron est observée si le bis dithiocarbamate est formé. Après 4 h d'agitation, le solvant est évaporé à sec donnant une pâte jaune. L'analyse HPL : colonne C18-5 um-25 cm-YMC ; débit 1 ml/mn ; détection U. V. 300 nm ; éluants A=eau ; B=méthanol ; gradient 0 à 5 mn 0% de B-de 5 à 20 mn 0 à 100% de B-de 20 à 25 mn 100% de B ; 25 à 25,1 min 100 à 0% de B-25,1 à 30 min 0% de B. Pureté des produits synthétisés supérieur à 95% dans les trois cas. Exemple 2 : Radiomarquage des bis dithiocarbamates Lysine-lysines (DTClys-lysDTC) : composé (4) ; alaninelysine (DTCala-lysDTC) : composé (5) et glycine-lysine (DTCgly-lysDTC) : composé (6) Protocole de radiomarquage au 99Tc : a-solution intermédiaire : un lyophilisat contenant du hydrazine (SDH) 5 mg, acide 1,2 propanediamino N, N, N', N'-tétraacétique (PDTA) 5 mg, 10 ug de chlorure stannique est repris par 1 ml d'eau P. P. I. On ajoute 1 ml de 99TcO-4. On laisse agir 30 mn. b-réaction d'échange : 1,8 mg de bis dithiocarbamate en solution dans un tampon phosphate 0,1 M pH 7,4 sont mélangés avec 0,5 ml de la solution intermédiaire précédente. On laisse agir pendant 2 h. Les réactions sont analysées par H. P. L. C. Les résultats de ces analyses sont donnés dans le tableau I suivant : Produit Détection Nombre de pics (DTCgly-lysDTC) radioactive 9 pics (DTCala-lysDTC) radioactive 6 pics (DTClys-lysDTC) radioactive 1 pic Les deux premiers bis dithiocarbamates réagissent de manière intermoléculaire alors que le bis dithiocarbamate (DTCgly-lysDTC) réagit par réaction intramoléculaire. B) EXEMPLES D'ETAPES DE PROTECTION DES FONCTIONS XH DE COMPOSES DE FORMULES V ET VI SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 3 : Synthèse de l'acide N-trifluoroacétyl-5 aminovalérique : composé (7) Dans un tricol muni d'un septum, au travers duquel on fait passer un flux d'air comprimé, on additionne au goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 1,6 équivalent de trifluorothioacétate de S-éthyle (16 mmoles ; 2 ml) à une solution d'acide 5aminovalérique (5a), (10 mmoles ; 1,17 g) dissous dans un mélange de NaOH IN (16 mmoles ; 10 ml). Un dégagement d'éthane thiol caractéristique est observé. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 24 heures à température ambiante ; il se forme un précipité blanc. On additionne alors 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est ensuite filtré sur verre fritté et séché à l'air libre ou dans un dessicateur. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange benzène/hexane (1/1) pour donner 1,60 g d'acide N-trifluoroacétyl-5 aminovalérique de formule (7) suivante : acide N-trifluoroacétyl-5-aminovalérique (composé 7) RMN1H (D2O) : 1,0 (m, 4H, Hp, Hy) ; 2,2-2, 3 (m, 2H, Hs) ; 3,2 (m, 2H, Ha) RMN13C (D2O) : 26, 5 (cap) ; 30 ; 0 (Cy) ; 34, 1 (Ça) ; 39,9 (Cg) ; 116,7 (CF3, q, Jc-F=285, 9 Hz ; 157,6 (COCF3, q, 2JC-F=36,6 Hz) ; 176, 1 (COOH). Exemple 4 : Synthèse de l'acide N-trifluoroacétyl-6aminocaproïque : composé (8) On procède de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir le composé (8). On part de 1 équivalent d'acide 6-aminocaproïque (10 mmoles ; 1, 31 g) dissous dans 1 équivalent de NaOH IN (10 mmoles ; 10 ml), auquel on additionne 1,6 équivalent de trifluorothioacétate de S-éthyl (16 mmoles ; 2 ml). Après purification, on récupère 1,70 g d'acide Ntrifluoroacétyl-6 aminocaproïque (6b) (rendement = 75%) de formule 8 suivante : acide N-trifluoroacéthyl-6-aminocaproïque (composé 8) RMN (D2O) : 1, 13-1, 37 (m, 2h, Hy) ; 1, 45-1, 54 (m, 4H, Hp, H#) ; 2,21 (t, 2H, 3JHe-H) =7,7 Hz, HE) ; 3,16-3, 25 (m, 2H, Ha) ; 9,5 (s, 1H, NH). RMN 13C (Acétone) : 24,8 (Css) ; 26, 5 (cry) ; 30 (C#) ; 34,1 (Ca) ; 30,9 (CE) ; 116,7 (CF3, q, 1JC-F=285,9 Hz) ; 157,6 (COCF3, q, 2JC-F=36, 6 Hz) ; 176, 1 (COOH). Exemple 5 : Synthèse du N-trifluoroacétyl-ornithine : composé (9) Le protocole est identique à celui décrit précédemment : 1,6 équivalent de EtSCOCF3 (16 mmoles ; 2 ml) est additionné à une solution de monochlorohydrate d'ornithine (10 mmoles ; respectivement 1,68 g ou 1,82 g) dans un mélange de NaOH 1 N (10 mmoles ; 10 ml). Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange eau/éthanol (1/1) et on obtient 1,60 g de N-trifluoroacétyl ornithine, de formule 9 suivante, sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 70% : N#-trifluoroacétyl ornithine (composé 9) RMN 1H (D20) : 1,5-2 (m, 4H, Hss, Hy) ; 3, 2-3,4 (m, 3 2H, Hua), 4 (t, 1H, 3JHa-Hp=6, 1 Hz). RMN 13C (D2O) : 24, 8 (Cy) ; 28, 2 (cep) ; 39, 6 (Cg) ; 54, 8 (Ça) ; 116, 3 (CF3, q, 1Jc-F=285, 2 Hz) ; 159 (COCF3, q, 2JC-F=35 Hz) ; 174,9 (COOH). Exemple 6 : Synthèse du N-trifluoroacétyl-lysine : composé (10) Le protocole est identique à celui décrit précédemment : 1, 6 équivalent de EtSCOCF3 (16 mmoles ; 2 ml) est additionné à une solution de monochlorohydrate de lysine (10 mmoles ; 1, 82 g) dans un mélange de NaOH 1 N (10 mmoles ; 10 ml). Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange eau/éthanol (1/1) et on obtient 1,70 g de N#-trifluoroacétyl lysine de formule 10 suivante, sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 70%. N'-trifluoroacétyl lysine (composé 10) RMN 1H (D20) : 1, 2-1, 3 (m, 2H, Ho) ; 1, 4-1, 6 (m, 2H, Hay), 1, 7-1, 8 (m, 2H, Hp) ; 3, 2 (t, 2H, J=6, 5 Hz, HE) ; 3,6 (t, 1H, 3JH&alpha;-Hss=6, 2 Hz, Ha). RMN"C (D2O) : 25,9 (Cy) ; 28,5 (cog) ; 31,7 (Cp) ; 37,3 (C,) ; 46,8 (Ca) ; 113,7 (CF3, q, Jc-F=287, 8 Hz) ; 155, 2 (COCF3, q, 2Jc-F=37, 14 Hz) ; 167, 3 (COOH). Exemple 7 : Synthèse du NE-trifluoroacétyl diamino pentane : composé (22) 50 mmol de diaminopentane sont dissous dans 100 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte une solution de 50 mmol de trifluorothioacétate d'étyle dans 10 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est laissé en agitation pendant 3h. Après évaporation du solvant, on obtient une huile jaune qui cristallise partiellement dans la glace. Cette synthèse peut être schématisée de la manière suivante : diaminopentane F NE-trifluoroacéthyl diaminopentane (composé 22) On réalise une purification par flash chromatographie sur gel de silice éluant : CH2Cl2/MeOH (90/10). I. R. (KBr) : 3500-3400 cm-l (v NH amide et amine bande large), 2867 cm-l (v CH2 de la chaîne alkyl), 1711 cm-l (v CO de l'amide), 1490 cm-l (v CH de s CH2). 1H RMN (DMSO De) : 3,13 [t (J=7,05 Hz) ; 2H ; CH2a] ; 2,46 [t (J-6,54 Hz) ; 2H ; CH2E] ; 1,43 [m (J#7 Hz) ; 2H ; CH2ss] ; 1,24 [m ; 4H ; CH2# et &gamma;]. 13C RMN (DMSO) : 156, 1 [q ; C=0 du trifluoroacétamide] ; 116 [q ; CF3] ; 41,5, 39,2, 32,8, 28,2, 23,6 [s, 5 CH2. Exemple 8 : Synthèse de N-Boc diamino butane : composé (27) composé (27) Une solution de di-tert-butyl dicarbonate (4,9 g, 0,022 mol) dans du dioxane (60 ml) est ajoutée sur une période de 2,5 h à une solution de 1,4-butanediamine (15,51 g, 0,176 mol) dans du dioxane (60 ml). Le mélange est agité pendant 22 h et le solvant est évaporé avec un rotavapor. De l'eau (50 ml) est ajoutée au résidu et le produit disubstitué insoluble est récupéré par filtration. Le filtrat est séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Puis il est extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml). Après évaporation du solvant, on obtient 3, 4 g d'une huile incolore (composé 27) (81%) qui se solidifie progressivement pour donner un solide blanc (mp=112 C, Lit*. mp 110- 112 OC). *A. P. Krapcho, C. S. Kuell, Mono-protected diamines, N- tert-butoxycarbonyl-&alpha;-#-alkanediamines From a, (ù- Alkanediamines, Synthetic Communications, 1990, 20, 2559-2564. 1H-RMN (CDCL3) : 5 (ppm) =1, 28 (s, 2H, NH2) ; 1, 3-1, 6 (m, 4H, Hy., Hp.) ; 1, 45 (s, 9H) ; 2, 65 (t, 2H, Hc, ; 3, 04 (q, 2H, Ha) ; 4, 7 (sl, 1H). 13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 77 ppm/TMS) (ppm) =155, 80 (COOC (CH3) ; 78, 72 (C (CH3h) ; 41, 57 (là,) 40, 16 (Ça.) ; 30, 62 (C&gamma;) ; 28,16 ( (CH3h) ; 27,24 (Css). C) EXEMPLES D'ETAPES D'ACTIVATION DES FONCTIONS COOH DES COMPOSES DE FORMULE VI SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 9 : Activation des fonctions acides des composés (7) et (8) Dans un ballon de 50 ml, on dissout 470 mg du composé (7) -ou 500 mg du composé (8) - (2,20 mmoles) dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On additionne 1 équivalent de N-hydroxysuccinimide (2,20 mmoles ; 253 mg). A cette solution limpide, on ajoute 1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide (2,20 mmoles, 454 mg). Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Rapidement, apparaît un précipité blanc de N, N'-dihexylurée que l'on élimine par filtration sur verre fritté. Le filtrat est récupéré et évaporé. On obtient une huile jaune clair reprise si nécessaire dans peu d'acétate d'éthyle et le mélange est filtré de nouveau. Par cette opération, on élimine l'urée restante. Le filtrat est évaporé et on obtient une huile transparente qui cristallise à température ambiante pour donner 682 mg de composé (11) -ou 713 mg du composé (12) -sous forme d'un solide blanc nacré (rendement = 90%). acide N-trifluoroacétyl-5-aminovalérate de N'-succinimidyle (composé 11) RMN 1H (CDCl3) : 1, 25-1,9 (m, 4H, Hss, Hy) ; 2, 6 (t, 2H, 3JHS'-Hy, =6, 3 Hz) ; 2, 8 (s, 4H, Hsuccinimide) 3, 2-3, 4 (m, 2H, Ha.) ; 7, 4 (s, 1H, NH). RMN"C (CDCl3) : 22, 0 (Cp.) ; 30, 7 (cl.) ; 39, 5 (CA) ; 60, 8 (Ca,) ; 119, 1 (CF3, q,'JC-F=287, 6 Hz) ; 157, 5 (COCF3, q, 2Jc-F=36, 78 Hz) ; 168, 7 et 169, 9 (2 COsuccinimide) ; 171, 8 (CO-0). acide N-trifluoroacétyl-6-aminocaproate de N'-succinimidyle (composé 12) RMN 1H (CDC13) : 1,2-2, 0 (m, 6H, Ho, Hy, Hg) ; 2,5 (t, 2H,'JHE-Hâ=6, 5 Hz) ; 2, 8 (s, 4H, Hsuccinimide) ; 3, 2-3, 3 (m, 2H, Ha) ; 7, 5 (s, 1H, NH). RMN"C (CDCl3) : 21, 4 (cry) ; 22, 0 (cap) ; 28, 0 (Ca) ; 39,6 (Ce) ; 60,8 (Ca) ; 119,0 (CF3, q, 1JC-F=289, 3 Hz) ; 157,5 (COCF3, q, 2JC-F=36, 7 Hz) ; 168, 6 et 168,8 (2 COsuccinimide) ; 171, 7 (CO-0). Exemple 10 : Activation par le N-hydroxysuccinimide de l'acide hippurique : composé (23) DCC dicyclocarbodilmide 17,3 mmol (2 g) de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 17, 3 mmol (3, 1 g) d'acide hippurique. On ajoute ensuite une solution de 17, 3 mmol (3, 57 g) de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Il se forme un précipité blanc volumineux. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures. On filtre la solution et on récupère un solide blanc. Purification : Recristallisation fractionnée à froid dans l'acétate d'éthyle. Tf = 149-150oC. I. R. (KBr) ; 3357 cm-l (bande forte ; v N-H de l'amide), 1813,1785, 1740 cm-l (v C=0 des 4 fonctions carbonyl) 1640,1579 cm-l (v des cycles aromatiques). 1H RMN (DMSO De) : 9,2 [t ; 1H ; NH amide] ; 7,9 [d ; 2H ; Horhto aromatique] ; 7, 5 [m ; 3H ; Hméta et Hpara] ; 4,45 [d ; 2H ; CH2 aliphatiques ; 2, 8 [s ; 4H ; 2 CH2 cycliques]. Exemple Il a) : Couplage de l'acide hyppurique et de la lysine pour former le composé (24) lysine composé (23) N"hyppurate- NE trifluoroacétyl de lysine (composé (24)) 1, 5 mmol (0, 5 g) du composé 23 sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 1, 5 mmol (0,4 g) de lysine N#-trifluoroacétylé et 1,5 mmol (0,2 ml) de triéthylamine, au bout de 20 heures d'agitation, le mélange est limpide. On évapore le THF et l'huile obtenue est reprise dans de l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec quelques gouttes d'acide acétique concentré puis extraite avec du dichlorométhane. Un solide blanc précipite dans la phase organique (produit). 1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, noriho] 7, 5 [m 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3, 9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3, 1 [m ; 2H ; CH2C] ; 1, 1-1, 8 [3 m ; 6H ; 3 CH2 de la chaîne aliphatique]. Exemple 11 b) : Activation du Ne-hyppurate-Ne- trifluorocacétyl de lysine : (composé 24) par le Nhydroxysuccinimide pour former le composé (25) 10 mmol (2 g) de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 10 mmol de Na- hyppurate-N#-trifluoroacétyl de lysine. On ajoute une solution de 10 mmol de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures. On filtre la solution et on récupère un solide blanc. 1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, Hortho] ; 7, 5 [m ; 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3, 9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3,1 [m ; 2H ; CH2E] ; 2,8 [s ; 4H ; 2 CH2] ; 1, 1-1,8 [3 m ; 6H ; 3 CH2 de la chaîne aliphatique]. Purification : Recristallisation fractionnée à froid dans l'acétate d'éthyle. D) EXEMPLES D'ETAPES DE LIAISON D'UN COMPOSE DE FORMULE V ET D'UN COMPOSE DE FORMULE VI ACTIVE PAR SA FONCTION CARBOXYLE SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 12 : Synthèse du N, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (5 aminopentanoyl) ornithine : composé (13) Dans un ballon de 25 ml, on dissout 1 équivalent du composé (9) ou (2 mmoles ; respectivement 456 mg) dans 10 ml de diméthylformamide. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 1 ml de triéthylamine, et 1,5 équivalent du composé (11) (3 mmoles ; respectivement 639 mg ou 681 mg). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante pour donner une solution limpide. Le mélange est alors rendu alcalin par ajouts successifs d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un ph=8. Puis on extrait avec deux fois 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est récupérée et hydrolysée avec quelques ml d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à obtenir un pH=2. Extraire avec trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors lavées à l'eau pour éliminer le DMF restant, puis à la saumure et séchées sur Na2SO4. Le solvant est ensuite évaporé pour donner une huile claire qui cristallise à température ambiante. Le rendement est de 70%. N#, N-bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminopentanoyl) ornithine (composé 13) RMN 1H (Acétone) : 1, 5-2, 2 (2m, 8H, HpHp., Hy, Hy,) 2, 3 (m, 2H, Ha.) ; 3, 4 (t, 4H, HôHâ 3JHÔ-HY=6 Hz, 3JH8.-Hy. = 6 Hz) ; 4, 5 (m, 1H, Ha) ; 7, 6 (d, 1H, 3JNH-Ha=7, 6 Hz) ; 8, 6 (s 2H, 2NHCOCF3). RMN 13C (DMSO d6) : 23, 3 à 29, 2 (CpCp. CyCy.) ; 36, 6 (Cat) ; 41, 1 et 41, 9 (CgCs.) ; 52, 3 (Ca) ; 116, 8 (CF3, q, IJC-F=288, 3 Hz) ; 157, 0 (COCF3, q, 2JC-F=36, 7 Hz) ; 172, 9 (CONH) ; 174,5 (COOH). Exemple 13 : Synthèse du N#, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (5-aminohexanoyl) ornithine : composé (14) On procède de la même manière que dans l'exemple 12 avec 1 équivalent du composé (9) (2 mmoles ; respectivement 456 mg). Le composé (11) est remplacé par 1, 5 équivalent du composé (12) (3 mmoles ; respectivement 681 mg). Le rendement est de 70%. N3, if'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) ornithine (composé 14) RMN 1H (DMSO d6) : 1,1-1, 8 (m, 10H, HssHss, H&gamma;H&gamma;H#) ; 2,1 (t, 2H, 3JH&alpha;'-Hss'=7, 2 Hz, H&alpha;') ; 3,2 (m, 4H, H. H8) ; 4,1 (m, IH, Ha) ; 8, 1 (d, IH, 3JNH-Ha=7, 7 Hz, NH) ; 9, 4 (s, 2H, 2NHCOCF3). RMN 13e (DMSO d6) : 27, 4 à 30, 9 (CpCp. CyCy. Cg.) ; 37 (Ca) ; 41 (C,. Cs) ; 54 (Ca) ; 120 (2 CF3, Jc-F=288, 2 Hz) ; 158, 6 (2 COCF3, q, 2JC-F=39, 0 Hz) ; 174,9 (CONH) ; 176, 2 (COOH). Exemple 14 : Synthèse du N, N-bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminopentanoyl) lysine : composé (15) Dans un ballon de 25 ml, on dissout 1 équivalent du composé (10) (2 mmoles ; respectivement 484 mg) dans 10 ml de diméthylformamide. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 1 ml de triéthylamine, et 1,5 équivalent du composé (11) (3 mmoles ; respectivement 639 mg ou 681 mg). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante pour donner une solution limpide. Le mélange est alors rendu alcalin par ajouts successifs d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un pH=8. Puis on extrait avec deux fois 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est récupérée et hydrolysée avec quelques ml d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à obtenir un pH=2. Extraire avec trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors lavées à l'eau pour éliminer le DMF restant, puis à la saumure et séchées sur Na2SO4. Le solvant est ensuite évaporé pour donner une huile claire qui cristallise à température ambiante. Le rendement est de 70%. Ne N#' -bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminopentanoyl) lysine (composé 15) RMN 1H (200 MHz, Acétone) : 1, 1-1,8 (m, 5H, HpHp,, HyHy.) ; 2,2 (t, 2H, 3JH&alpha;'-Hss'=6,5 Hz, H&alpha;') ; 3,2 (m, 4H, He. H#') ; 4, 3 (m, 1H, Ha) ; 7,5 (d, 1H, 3JNH-Ha=7, 8 Hz, NH) ; 8,4 (s, 2H, 2NHCOCF3). RMN 13C (Acétone) : 23 à 31 (CpCp. CyCy. et Cg) ; 39 (Ca) ; 49 (C, Cô.) 52 (Co,) ; 117 (2 CF3, JC-F=287, 4 Hz) ; 156 (2 COCF3, q, 2JC-F=35, 3Hz) ; 173,5 (CONH) ; 173,7 (COOH). Exemple 15 : Synthèse du N#,N#-bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminohexanoyl) lysine : composé (16) On procède de la même manière que dans l'exemple 14 avec 1 équivalent du composé (10) (2 mmoles ; respectivement 456 mg ou 484 mg). Le composé (11) est remplacé par 1,5 équivalent du composé (12) obtenu dans l'exemple 9 ci-dessus (3 mmoles ; respectivement 681 mg). Le rendement est de 70%. W, NE'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysine (composé 16) RMN 1H (DMSO de) : 1,2-1, 7 (3m, 12H, HssHss,H&gamma;H&gamma;,H#H#') ; 2,1 (t, 2H, 3JH&alpha;'-Hss'=7,3 Hz, H&alpha;') ; 3,1-3, 25 (m, 4H, HE, H#') ; 4,0-4, 2 (m, 1H, Ha) ; 8,1 (d, 1H, 3JNH-Ha=7, 7 Hz, NH) ; 9,5 (s, 2H, 2NHCOCF3) ; 12,3 (s, 1H, COOH). RMN 13C (DMSO d6) : 23, 5-34, 3 (CpCp. CyCCgCg.) ; 36, 6 (Cal) ; 116, 8 (2 CF3, q, 1JC-F=287, 8 Hz) ; 156, 8 (2 COCF3, q, 2Jc-F=35, 7 Hz) ; 173, 1 (CONH) ; 174, 6 (COOH). Exemple 17 : Couplage du NHS de Na-hyppurate-Ntrifluoroacétyl de lysine (24) au N-trifluoroacétyl diamino pentane (22) pour le composé (26) 1,5 mmol de NHS de N&alpha;-hyppurate-N#-trifluoroacétyl de lysine (24) sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 1,5 mmol N- trifluoroacétyl diamino pentane (22) 1,5 mmol (0,2 ml) de triéthylamine et au bout de 20 heures d'agitation, le mélange est limpide. On évapore le THF et l'huile obtenue est reprise dans de l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec quelques gouttes d'acide acétique concentré puis extraite avec du dichlorométhane. Un solide blanc précipite dans la phase organique. Cette réaction peut être schématisée de la manière suivante : 1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, Hortho] ; 7,5 [m ; 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3,9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3, 1-3, 2 [m ; 4H] ; 2, 4-2, 5 [t ; 2] ; 1, 1-1, 8 [m ; 12H ; 6 CH2 des chaînes aliphatiques]. Exemple 18 : Synthèse du NE, N bis (tert butoxycarbonyl)- (a', 5'-diaminobutyl)Na (carboxybenzyloxy)-D-lysine : composé (28) (composé 28) Dans un ballon de 50 ml, on dissout le N-ter- butoxycarbonyl-l, 4-diaminobutane (composé (27) ) 0,200 g (1,067. 10-3 mol), la N-CBz-NE-tBoc-D-Lysine 0, 405g (1,067. 10-3 mol), le 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide 0,220 g (1,067. 10-3 mol) et le 1H-hydroxybenzotriazole 0, 144 g (1, 067. 10-3 mol) dans 30 ml de dichlorométhane sec. Au cours de la réaction, il apparaît un précipité blanc de N, 'N'dicyclohexylurée. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante. Le filtrat évaporé, conduit à un solide blanc qui est dissous dans H2O (20 ml) et traité par une solution saturée de NaHCO3 (20 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (40 ml) et lavée à l'eau (10 ml) ; la phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée pour obtenir un composé solide. Le produit est purifié par flash chromatographie (en utilisant divers éluants : CH2C12 seul (100 ml) suivi de EtOAc (200 ml). Les fractions pures conduisent à 0, 302 g, 52% de produit solide (composé (28)), mp=60-62 C. * 1H-RMN (200, 13 MHz, CDC13/CHC13) : 7, 24 ppm/TMS) : 8 (ppm) =7, 3 (m, 5H, Ph-H) ; 6, 4 (s, 1H, NHCOO) ; 5, 5 (spi, 1H, NHCO) ; 5, 07 (m, 1H, Ph-CH20) ; 4, 07 (m, 1H, Ha) ; 3, 24 (m, 1H, Ha,) ; 3, 06 (m, He, Ha,) ; 1, 40 (m, 9H, (CH3) 3) ; 1, 87-1, 23 5H, Ho, Hp, Hô, Hy, Hy.). * 13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ù (ppm) =171, 57 (NHCO) : 156, 09 & 155, 99 (2xCOOC (CH3) 3) ; 136, 01 (C aromatique) ; 128, 32 (CH2 aromatique) ; 128, 00 (CH aromatique) ; 127, 90 (CH2 aromatique) ; 79, 13 (2xC (CH3) 3) ; 66, 81 (Ph-CH2) 54, 72 (Ça) ; 39, 94 (Ca) ; 39, 75 (CJ ; 31, 90 (Ca) ; 29, 41 (Cy) ; 28, 19 ( (CH3) 3) ; 26, 15 (9,) ; 22, 26 (cep). * Infrarouge 1689 cm-l : v (NHCOO) ; 1652 cm : v (NHCO). * Spectre de masse La masse molaire est de 550. Le pic 573 correspond à (M'+Na). Synthèse du NN'-bis (tert-butoxycarbonyl)- (a', 8'- diaminobutyl) -D-lysine : composé (29) (composé 29) Dans un ballon de 50 ml, le N, N#' -bis (tert- butoxycarbonyl)- (a', 5'-diaminobutyl)Na (carboxybenzyloxy)-D-lysine : (composé (28)) 0, 300 g (5, 49. 10-4 mol) est dissous dans 20 ml de méthanol, on ajoute 40 mg du Pd/C (10%). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 h ; le Pd est éliminé par filtration à l'aide de célite. Le solvant est éliminé sous vide pour obtenir un liquide incolore. Ce liquide, lavé avec de l'hexane et séché, conduit au composé (29) (liquide) 0,205 g (90%). * 1H-RMN (200.13 MHz, CDCl3/CHCl3) : 7,24 ppm/TMS) : 8 (ppm) =4,76 (m, 1H, Ha) ; 3,18 (m, 1H, Ha) ; 3, 04 (m, 4H, He, Hô') ; 1,37 (m, 9H, (cl3) ; 1,68-1, 37 (m, 5H, Hp, Hss', Ho, Hy, Hy.). * 13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ò (ppm) =174,18 (NHCO) : 155, 89 (2xCOOC (CH3) 3) ; 78,85 (2xC (CH3) ; 54,62 (Ça) ; 39,91 (C#') ; 38,55 (C#) ; 34,03 (Ça) ; 32,57 (C#) ; 29, 60 (C&gamma;') ; 28,19 ( (cl3) 3) ; 27,27 (C&gamma;) ; 26,60 (Cp.) ; 22, 54 (cas). E) EXEMPLE D'UN PROCEDE DE FABRICATION D'UN COMPOSE BIS DITHIOCARBAMATE SELON LA PRESENTE INVENTION DANS LEQUEL UN RADICAL R EST FIXE SUR UN PRODUIT INTERMEDAIRE DE CE COMPOSE Exemple 19 : Synthèse du N#,N#-bis (trifluoroacéthyl) -N- (5-aminohexanoyl) lysinate de méthyle : composé (17) if, N#' -bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysinate de méthyle (composé 17) On dissout 100 mg (0,2 mmoles) du composé (16) dans 10 ml de méthanol absolu. A cette suspension est ajouté lentement 2 équivalents de TMCS (0,4 mmoles ; 56 pl) et on laisse agiter pendant 24 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé pour donner une huile jaune que l'on dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution de carbonate de sodium puis avec 20 ml de saumure et séchée sur Na2SO4. On évapore le solvant et on obtient 90 mg de Ne, NE'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysinate de méthyle (composé (17) ) avec un rendement de 90%. RMN 1H (CDCl3) : 1, 25-2,0 (m, 6H, Hss, Hp., Hy, Hy., Hs, Ho') ; 2, 6 (m, 2H, Ha) ; 3,4 (m, 4H, H#, H#') ; 3,7 (s, 3H, CH3) ; 4, 6 (m, 1H, Ha) ; 6, 5 (d, 1H, NH-Ha=7, l Hz) ; 7, 4 (s, 2H, 2 NHCOCF3). IR (cm-') 3104, 3238, 3417, 3480 (NHCOCF3 etNH-), 1743 (C=O ester). Exemple 20 : Synthèse du2p- [N, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (5-aminopentanoyl) ornithyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (18) A une solution de 2ss-hydroxyméthyl-3p- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole) agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte, par exemple d'azote, dans 20 ml de dichlorométhane, est additionné 0, 8 équivalent du composé (13) obtenu dans l'exemple 12 précédent (0,65 mmoles, respectivement 275 mg). On additionne ensuite 0,8 équivalent de DMAP (0, 65 mmoles ; 80 mg) et 0, 8 équivalent de EDCI (0, 65 mmoles, 125 mg). Après 15 heures d'agitation, le milieu réactionnel est lavé avec une solution de NaHCO3 (20 ml), puis avec une solution d'acide chlorhydrique IN (20 ml) et enfin avec de la saumure (20 ml) et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 puis filtrées. Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%. RMN 1H (CDC13) : 1, 3-1, 5 (m, 9H, H2, Hp, H, Hy, Ho,) 1, 5-1, 9 (m, 3H, H4 H6a, H ? a) ; 2, 0-2, 1 (m, 4H, H6p, H7p, Ha.) ; 2, 2 (s, 3H, pH-CH3) ; 2, 3 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 0-3, 6 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4 Hg, Hg.) ; 3, 8-4, 0 (m, 1H, Ha) ; 4, 3-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 6, 25 (m, 1H, NH) ; 7, 1-7, 2 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 5 (m, 2H, 2 NHCOCF3). 2ss-[d', No'-bis (trifluoroacétyl)-N- (5-aminopentanoyl) ornithyloxyméthyl]-30- (4'-tolyl) tropane (composé 18) RMN"C (CDCl3) : 21, 2 (Ph-CH3) ; 22, 6 et 25, 0 (Cp et Ces') ; 25, 2 (C6) ; 26, 3 (C7) ; 28, 5 et 28, 6 (Cy et Cy.) ; 34, 2 (Ca) ; 34, 7 (C3) ; 36, 2 (C4) ; 39, 8 et 40, 0 (Ca et Ca') ; 42, 3 (NCH3) ; 45, 7 (C2) ; 52, 1 (Ca) ; 62, 3 (Cs) ; 64, 1 (Cs) ; 65, 6 (Ci) ; 116, 4 (CF3, q, \Jc-F=287, 4 Hz) ; 127, 8 (C2. et Ce.) ; 129, 4 (C3', Ci) 136, 2 (Ci.) ; 139 (C4.) ; 157, 6 (2 COCA, q, 2Jc-F=29, 3 Hz) ; 172, 5 (CONH) ; 173, 4 et 173, 6 (CO-O)-signal dédoublé. Exemple 21 : Synthèse du 2p- [N, N-bis (trifluoroacétyl)N- (5-aminohexanoyl) Lysinyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (19) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2 {3 hydroxyméthyl-3 (3- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0,8 équivalent du composé (16) obtenu dans l'exemple 15 précédent, (0,65 mmoles ; respectivement 284 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%. RMN1H (CDC13) : 1, 1-1,4 (m, 13H, H2, Hss, Hss', H&gamma;, H&gamma;', Hg, H#.) ; 1,4-1, 8 (m, 3H, H4&alpha;, H6&alpha;, H7&alpha;) ; 1,9-2, 1 (m, 4H, Hgp, H7p, Ha.) ; 2, 2 (s, 3H, ph-CHs) ; 2, 3 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 0-3, 4 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4p, Hg, He.) ; 3,6-3, 85 (m, 2H, Hg) ; 6,2 (m, 1H, NH) ; 7,1 (m, 4H, H aromatiques) ; 7,5 (m, 2H, 2 NHCOCF3). 2ss-[d, d'-bistrifluoroacétyl)-N- (6 aminohexanoyl) lysinyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane (composé 19) Exemple 22 : Synthèse du 2 (3- [N, N"-bis (trifluoroacétyl) - N- (5-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (20) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2ss 3 hydroxyméthyl-3ss-(4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0,8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0,8 équivalent du composé (14) obtenu dans l'exemple 13 précédent, (0,65 mmoles ; respectivement 284 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%. RMN1H (CDC13) : 1,2-1, 4 (m, 11H, H2, Hss, Hss', H&gamma;, H&gamma;', H#) ; 1,4-1, 9 (m, 3H, H4a, He, H7a) ; 1,9-2, 1 (m, 4H, Hep, H7ss, Ha) ; 2,2 (s, 3H, ph-CH3) ; 2,3 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 0-3, 5 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4ss, Ha, HE) ; 3, 6-3, 9 (m, 1H, Ha) ; 4, 2-4, 5 (m, 2H, Ha) ; 6, 25 (m, 1H, NH) ; 7, 0 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 4 (m, 2H, 2 NHCOCF3). 2ss-[N8, NE'-bis (trifl uoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl]-3ss- (4'-tolyl) tropane (composé 20) Exemple 23 : Synthèse du 2p- N-bis (trifluoroacétyl)N- (5-aminopentanoyl) Lys inyloxyméthyll-3 - (4'-tolyl) tropane : composé (21) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2 (3 hyroxyméthyl-3p- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0, 8 équivalent du composé (15) obtenu dans l'exemple 14 précédent (0, 65 mmoles ; respectivement 293 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%. RMN1H (CDC13) : 1,1-1, 4 (m, 11H, H2, Hss, Hp., Hy, H&gamma;') ; 1,4-1, 8 (m, 3H, H4 H6a, Hya) ; 2,0-2, 1 (m, 4H, H6ss, H7ss, H&alpha;') ; 2,2 (s, 3H, ph-CH3) ; 2,3 (s, 3H, N-CH3) ; 2,7-3, 9 (m, 1H, Ha) ; 4,2-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 4,2-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 6,2 (m, 1H, NH) ; 7,0 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 4 (m, 2H, 2 NHCOCF3). 2ss-[NE, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (6 aminopentanoyl) lysinyloximéthyl]-3ss- (4'-tolyl) tropane (composé 21) Exemple 24 : 2p- [N, N-bis (tert-butoxycarbonyl)- (a', 'diaminobutyl)-D-lysine)]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (30) (composé (30)) Dans un ballon de 50 ml, on dissout le NE, nabis (tert-butoxycarbonyl)- (a', S'-diaminobutyl)-D-lysine (composé 29) 0, 173 g (4, 15. 10-4 mol), le 1, 3- dicyclohexylcarbodiimide 0,085 g (4,15. 10-4 mol), le 1Hhydroxybenzotriazole 0,056 g (4,15. 10-4 mol) et le 2-ss- carboxy-3ss-tolytropane 0,123 g (4,15. 10-4 mol) dans 30 ml de dichlorométhane sec. Au cours de la réaction, il apparaît un précipité blanc de N, N' dicyclohexylurée. Le mélange réactionnel est agité pendant 20h à température ambiante. Le filtrat récupéré et évaporé, conduit à un solide blanc qui est dissous dans l'eau H2O (10 ml) et traité par une solution saturée NaHCO3 (10 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3x20 ml), lavée avec de l'eau (10 ml) ; la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et évaporée pour donner un composé liquide. Le produit est purifié par flash chromatographie (éluant : EtOAc (300 ml)). On obtient 0, 09 g, 33% du produit liquide incolore (composé 30). * H-RMN (200, 13 MHz, CDC13/CHC13) 7, 24 ppm/TMS) : Ö (ppm) =8, 6 (m, 2H, NHCO) ; 7, 23-7, 6 (m, 4H, Ph-H) ; 6, 2 (m, 1H, NH) ; 4, 23 (m, 2H, H8) ; 2, 9-3, 2 (m, 3H, Ha, HE, Ho') ; 2, 1 (s, 3H, N-CH3) ; 2, 3 (s, 3H, Ph-CH3) ; 1, 89 (m, 4H, H6p, H7ss, Ha,) ; 1, 3-1, 6 (m, 3H, H4a, H6a, H7a) ; 1,35 (m, 9H, (CH3) 3) ; 1,03-1, 21 (m, 11H, H2, Hss, Hss., H3, Hy, Hy). * 13C-RMN (50,2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ö (ppm) =169,6 (NHCO) : 168, 03 (NHCO) ; 156, 73 (2XCOOC(CH3)3) ; 141,76 (C4,) ; 128,42 (C4') ; 126,22 et 125,90 (C3', C5') ; 117, 86 (C3') ; 79,43 (2xC (CH3) 3) ; 75,79 (C4) ; 62, 07 (C5) ; 54, 03 Ca) ; 49,59 (C2) ; 41,55 (NHCHH3) 3) 40, 40 (c#') ; 39, 70 (CE) ; 34, 11 (C4) ; 31, 43 (Ce) ; 29, 99 (C&gamma;) ; 29,64 ((CH3)3) ; 28,78 (C6) ; 26,52 (Css') ; 22, 54 (cep) ; 22, 40 (Ph-CH3. * Infrarouge 1689 cm-1 : v (NHCOO) ; 1678 cm-l : v (NHCO) * Spectre de masse La masse molaire 4 est de 657. Le pic 658 correspond à (M+H). F) EXEMPLES D'ETAPES DE DEPROTECTION DES FONCTIONS XH ET DE REACTION DE CES FONCTIONS DEPROTEGEES AVEC DU CS2 POUR FORMER UNE STRUCTURE BIS-DITHIOCARBAMATE SELON LE PROCEDE DE LA PRESENTE INVENTION Exemple 25 : Synthèse du NE, N#' -bis-dithiocarbamate)- (OC, S-diaminobutyl)-Na (carboxybenzyloxy) -D- lysine : composé (31) 5 mg du composé (28) sont mis en solution dans 500 pi de méthanol absolu. On ajoute 100 pl d'acide trifluoroactétique. On laisse sous agitation pendant 30 minutes. L'ensemble est évaporé sous vide. Lorsque la réaction est à sec, on ajoute 500 pl de méthanol et 500 pi de pipéridine. On laisse à nouveau 30 minutes. L'ensemble réactionnel est alors évaporé sous vide à sec. On ajoute alors 1 ml de méthanol et 200 ml de sulfure de carbone (CS2) On laisse agiter à température ambiante pendant 2h puis on évapore à sec l'ensemble réactionnel. Le composé (31) est gardé à - 18OC à sec. Exemple 26 : 2p- di'-bis (dithiocarbamate)- (a'1 0'diaminobutyl)-D-lysine] 3p- (4'-tolyl) tropane : composé (32) On procède de la même manière que dans l'exemple 25 mais avec 5 mg du composé (30). On laisse agiter à température ambiante pendant 2h, puis on évapore à sec l'ensemble réactionnel. Le composé (32) obtenu est gardé à-18 C à sec. Exemple 27 : La déprotection et la synthèse des bisdithiocarbamates (complexants non fonctionnalisés) des produits (13), (14), (15), (16), (17) et obtenus dans les exemples précédents conduit aux composés (34), (35), (36), (37) et (38) correspondants 10 mmol de chaque peptide sont dissoutes dans 5 ml de méthanol absolu. On ajoute 5 ml d'une solution O, 1M de pipéridine dans le méthanol et on laisse en agitation pendant lh. L'ensemble est évaporé sous vide. Le résidu sec est repris par 5 ml de méthanol et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2h. La réaction est évaporée à sec et est stockée à-18 C. Exemple 28 : Déprotection et synthèse des bis dithiocarbamates (substitués par un dérivé tropane) des produits (18), (19), (20) et (21) obtenus dans les exemples précédents aux composés (44), (45), (46), (47) On procède de la même manière que dans l'exemple 27 mais avec les produits (18), (19), (20) et (21). Les composés (44), (45), (46), et (47) sont obtenus. G) RADIOMARQUAGE DE COMPOSES SELON L'INVENTION Exemple 29 : Le radiomarquage des produits (31), (34), (35), (36), (37), (38) par du TcN conduit aux composés (33), (39), (40), (41), (42), (43) Synthèse de l'intermédiaire TcN Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di hydrazide) et 5 mg de PDTA (1, 2 propanediamino N, N, N', N' tetraacetic acid). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tic04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. Complexation : 2 mg de bisdithiocarbamate dans 1 ml d'éthanol sont ajouté à 1 ml de TcN. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). Rendement de marquage > 95%. Le radiomarquage du composé 38 a montré que la molécule radiomarquée, isolée par HPLC et laissée à température ambiante, était stable plus de 4 heures. Exemple 29bis : Radiomarquage des produits (31), (34), (35), (36), (37), (38) par du cuivre 64 A 1 ml de tampon 0, 1 M acétate d'ammonium pH 5, 5, contenant 2 mCi de 64Cu-acétate, on ajoute 2 mg de bisdithiocarbamate (produits 31, 34,35, 36, 37 ou 38) dans 0, 5 ml d'éthanol. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). Le rendement de marquage est supérieur à 95% pour chacun des produits. Exemple 30 : Radiomarquage des produits (32), (44), (46), (47) par du TcN conduit aux produits (48), (49), (50), (51) et (52) On procède de la même manière que dans l'exemple 29, mais avec les produits (32), (44), (45), (46) et (47). Les produits (48), (49), (50), (51) et (52) sont obtenus. Exemple 30bis : Radiomarquage des produits (32), (44), (46), (47) par du cuivre 64 conduit aux produits (48), (49), (50), (51) et (52) On procède de la même manière que dans l'exemple 29bis, mais avec les produits (32), (44), (45), (46) et (47). Le rendement de marquage est supérieur à 95% pour chacun des produits. H) EXEMPLES D'UTILISATION DU COMPOSE DE LA PRESENTE INVENTION Exemple 31 : Biodistribution du bis dithiocarbamate Lys-Lys chez le rat La molécule a été radiomarquée comme décrit dans l'exemple (29). Le composé radiomarqué est ensuite isolé par H. P. L. C. évaporé et repris en milieu salin 0,9%. La biodistribution chez le rat fournit les résultats suivants (voir tableau 1) : - temps 30 minutes et 60 minutes : 3 animaux par point, - temps 3 heures : 2 animaux par point, - temps 24 heures : 1 animal par point. Les résultats sont exprimés en pourcentage de dose injectée par organe. Les urines de rats ont été recueillis lh30 après injection et analysées par H. P. L. C. Le résultat de cette analyse est 87% de complexe inchangé. Tableau 1 Organes Moyenne Moyenne Moyenne Moyenne 30 min lh 3h 24h sang 0, 67 0, 34 0,20 0,11 foie 14, 38 9,08 3, 84 1, 33 reins 4, 55 4,18 3,87 2, 65 surrénale 0,02 0,01 0,01 0,00 rate 0, 13 0,09 0, 05 0, 04 poumons 0,43 0,28 0,15 0, 08 coeur 0, 21 0,10 0, 06 0,03 vessie 0,47 0,32 0,05 0, 01 urines 14,39 14,70 0, 44 0, 05 estomac 8, 24 3,36 2, 64 0,08 intestins 20, 55 32, 92 51,4 0, 49 caecum 0,31 0,18 0, 11 0,66 colon 0, 46 0,23 0,19 0, 87 cerveau 0, 03 0,01 0, 01 0, 01 Exemple 32 : Résultats biologiques des composés (48) et des produits (50), (51), (52) Le modèle choisi est le rat. Suivant les composés, nous avons réalisé un ou deux temps de sacrifice (30 minutes ou 1 heure). Aux temps choisis, les cerveaux ont été prélevés, et les zones d'intérêt ont été isolées et comptées. A partir de ces résultats, nous en avons déduit : - le passage de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) par le composé considéré, - un ratio striatum sur cervelet. Le tableau II suivant regroupe les résultats de cette expérimentation. Tableau II Approche TcN tropane-bis dithiocarbamate Produit Précurseur Résultats biologiques Biodistribution S/C Kapp 30' : cervelet : 0, 168% 2p- [N#,N#-bis (dithiocarbamate)-N- striatum : 0,167% 1,00 (5-aminohexanoyl) lysinyloxyméthyl] Passage BHE : 0, 483% 50-3p- (4'-tolyl) tropane n=4 Ih : cervelet : 0, 077% m=3 striatum : 0, 075% 0,97 Passage BHE : 0, 217% 30' : cervelet : 0,113% 2p- [N#,N#-bis (dithiocarbamate)-N- striatum: 0,126% 1, 11 (5-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl] Passage BHE : 0,344 % 51-3p- (4'-tolyl) tropane n=3 lh : cervelet : 0, 069% m=4 striatum : 0, 071% 1,03 Passage BHE : 0, 200% 30' : cervelet : 0, 114% 2ss-[N#,N#-bis (dithiocarbmate)-N- striatum: 0, 133% 1,17 (5-aminopentanoyl) Lysinyloxyméthyl] Passage BHE : 0, 358% 52-3) 3- (4'-tolyl) tropane n=4 lh : cervelet : 0, 065% m=4 striatum : 0, 064% 0,98 Passage BHE : 0, 182% 30' : cervelet : 0, 115 % 2p- [N#,Nss-bis (dithiocarbamate) striatum : 0, 126% 1,09 (&alpha;',#'-diaminobutyl)-D-lysine] Passage BHE : 0,340% 48-3p- (4'-tolyl) tropane n=4 lh : cervelet : 0, 050% m=3 striatum : 0, 050% 1,00 Passage BHE : 0, 143% m et n sont donnés dans le tableau II en référence à la formule F. Exemple 33 : Synthèse du bis-dithiocarbamate de l'hormone adrocorticotropic fragment 1-16 (produit (53)) Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val- 1 5 10 Gly-Lys-Lys 15 Ce fragment d'hormone de 16 amino acides possède en position 15 et 16 deux lysines. Nous avons donc préparé les bis-dithiocarbamates à partir de ce fragment et selon le procédé de la présente invention et regardé comment se faisait le radiomarquage. 0,5 mg de l'hormone adrocorticotropic fragment 1-16 est mis en solution dans 5 ml d'eau ppi. on ajoute 2 ml de pipéridine. On laisse agiter lh30. La solution est évaporée sous vide. Le résidu est repris par 5 ml d'eau ppi et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2h. L'ensemble est ensuite évaporé à sec. On obtient sous forme lyophilisée le produit (53) constitué du fragment d'hormone ci-dessus comportant le bis-dithiocarbamate selon la présente invention sur les résidus 15-16. Exemple 34 : Radiomarquage au technétium du produit (53) Un flacon contenant un lyophilisat du produit (53) est repris par 1 ml d'eau ppi. On additionne à cette solution 0,5 ml de Tc04 (20 mCi). Après 30 minutes, on ajoute 0,2 mg de bis dithiocarbamate (produit 53) dans un tampon phosphate 0, 5M pH 7, 4 et éventuellement de l'éthanol pour solubiliser l'ensemble. La manipulation est laissée à réagir pendant lh. L'analyse de la PRC est réalisée par HPLC. Le rendement de marquage du composé 54 est supérieure à 95%. Exemple 35 : Réaction du sulfure de carbone sur un anticorps monoclonal (ACM) (produit 55) 5 mg d'anticorps (anti ACE) est mis en solution dans 3 ml d'eau ppi. On ajoute 400 pl de sulfure de carbone. On laisse sous agitation à 4 C pendant 4h. Après cette durée, le CS2 est éliminé sous vide à température ambiante (le volume est ramené à 3 ml). Le produit (55) est conservé à-18 C en solution. Exemple 36 : Radiomarquage au technétium de l'anticorps modifié (produit 56) Synthèse de l'intermédiaire TCN Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di hydrazide) et 5 mg de PDTA (acide 1,2-propanediamino N, N, N', N' tétraacétique). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tic04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. Dans un flacon de marquage on met 1,5 mg d'anticorps (1 ml) et 1,5 ml de TcN (30 mCi). On laisse à température ambiante pendant 1 h. Le rendement de marquage est vérifié par chromatographie sur papier. Rendement de marquage du composé (56) est de 93%. Exemple 37 : Formulation d'une trousse de diagnostic FLACON 1 : on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di hydrazide) et 5 mg de PDTA (1,2 propanediamino N, N, N', N' tetraacetic acid). FLACON 2 : on conditionne 2 mg de bis dithiocarbamate (plus précisément complexe de chélation selon l'invention, contenant deux fonctions dithiocarbamates) dans 1 ml d'eau pour préparation injectable. PREPARATION : au flacon 1, on ajoute 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes, 1 ml de cette solution est ajouté au flacon 2. On laisse agir une heure. Le radiomarquage est prêt à l'injection. Rendement de marquage 95%. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). REVENDICATIONS 1. Composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une structure bis dithiocarbamate (F) de formule suivante : dans laquelle n et m sont des nombres entiers tels que 5 organique ; un groupe choisi parmi alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR7), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R), carbamoyle (-CONR7), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR7), halogène, allyle, alkoxy (-OR7), S-alkyle, S-aryle, R7 représentant un groupe alkyle ou aryle en Cl à Gio ; une molécule organique choisie parmi un groupe (i) alkyle, acyle, aryle ou alcyne éventuellement substitué, ou un cycle (ii) carboné, saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ou un hétérocycle (iii), saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ces groupes et cycles (i), (ii) et (iii) pouvant être substitués par des groupes phényles substitués, des groupes aromatiques substitués ou des groupes alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR8), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R8), carbamoyle (-CONR8), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR8), halogène, allyle, alkoxy (-OR8), S-alkyle, S-aryle, R8 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cio ; un anticorps monoclonal ; une hormone ; et un vecteur pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de chélation selon la revendication 1, dans lequel la structure bis dithiocarbamate est constitué d'une structure de formule choisie parmi les formules (I), (II), (III), (IV) suivantes : 5 6 dans lesquelles R5, R6, n et m lorsqu'ils sont présents, sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel m et n sont indépendamment 3,4 ou 5. 4. Composé selon la revendication 2 ou 3, dans 5 lequel R5=H. 5. Composé selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle R5=CH3. 6. Composé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel R est un dérivé du tropane. 7. Composé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel R5 est de formule suivante : 8. Composé selon la revendication 1, constitué d'une structure de formule (F) dans laquelle RI, R3 et R4 =H et R2 est NR5R6, avec R5=H et R6 est choisi parmi : 9. Produit de chélation constitué d'un composé de chélation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et d'un métal ou d'un complexe de métal. 10. Produit de chélation selon la revendication 9, dans lequel le métal est du cuivre ou l'un de ses isotopes. 11. Produit de chélation selon la revendication 9, dans lequel le métal est choisi parmi un métal de transition. 12. Produit de chélation selon la revendication 9, dans lequel le complexe de métal est du TcN ou du ReN. 13. Utilisation d'un composé de chélation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic. 14. Utilisation d'un composé de chélation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou pour le diagnostic. 15. Utilisation d'un composé de chélation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. 16. Utilisation d'un produit de chélation selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic. 17. Utilisation d'un produit de chélation selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. 18. Utilisation d'un produit de chélation selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. 19. Procédé de fabrication d'une structure bis dithiocarbamate telle que définie dans la revendication 1 comprenant successivement : - une étape de protection des fonctions XH des composés de formules (V) et (VI) suivantes : (V) (VI) 1 2 3 4 dans lesquelles RI, R2, R3, R4, X, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, - une étape d'activation de la fonction-COOH du composé (VI), - une étape de liaison du composé de formules (V) et du composé (VI) par la fonction carboxyle activée du composé (VI), - une étape de déprotection des fonctions XH, et - une étape de réaction des fonctions XH déprotégées avec du CS2 pour former une structure bis dithiocarbamate selon la revendication 1. 20. Procédé de fabrication d'une structure selon la revendication 1 ou 2 comprenant un procédé selon la revendication 19 de fabrication d'une structure bis dithiocarbamate, et comprenant en outre une étape de fixation d'un radical Rs et éventuellement R6 sur cette structure bis dithiocarbamate ou sur un produit intermédiaire de sa fabrication pour obtenir un composé de chélation selon la revendication 1 ou 2. 21. Procédé de fabrication d'une structure telle que définie dans la revendication 1 ou 2, comprenant : - une étape de réaction de deux fonctions E-NH2 de deux acides aminés contigus d'une molécule précurseur de la structure selon la revendication 1 ou 2 avec du CS2 de manière à former une structure selon la revendication 1 ou 2, la molécule précurseur constituant le radical R5 et 6 éventuellement le radical R6. 22. Procédé de préparation d'un produit de chélation tel que défini dans la revendication 9 comprenant la fabrication d'une structure bis dithiocarbamate définie dans la revendication 1 ou 2 suivant un procédé de fabrication défini dans la revendication 20 ou 21, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ladite structure bis dithiocarbamate fabriquée. 23. Procédé selon la revendication 22 dans lequel le métal est un métal de transition. 24. Procédé selon la revendication 22, dans lequel le métal est du cuivre. 25. Procédé selon la revendication 22 dans lequel le complexe de métal est du TcN ou du ReN. 26. Trousse de diagnostic comprenant un composé chélatant selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.