Brevet FR2819413A1 — publié le 20020719

La présente invention se rapporte à des substances et à des compositions destinées à la prévention et au traitement de maladies ou d'états pathologiques liés à la dégradation de la matrice extracellulaire, y compris, mais pas uniquement, des maladies dégénératives, en particulier, l'artériosclérose, le cancer, les infections ou d'autres maladies inflammatoires. D'après des études sur l'ovulation chez les mammifères, il apparaît que les gonadotrophines, les prostaglandines et certaines autres substances stimulent la libération d'activateur du plasminogène (PA) à partir des cellules folliculaires incluses dans le stroma de l'ovaire (Strickland, S., et al., (1976) J. Biol. Chem. 751 : 5694-5702) (figure 1). Le PA stimule donc l'activation extracellulaire du plasminogène en plasmine. On sait que la plasmine active la procollagénase en collagénase, qui dégrade ensuite le collagène. Dans des conditions pathologiques, le PA est également sécrété par les cellules cancéreuses, les macrophages et les cellules transformées par des virus d'une manière similaire aux cellules folliculaires qui ont été stimulées par voie hormonale. (Unkeless, et al. (1974) J. Biol. Chem. 249 : 4295-4305) (figure 2). On a également trouvé du PA en concentrations élevées dans les tumeurs pulmonaires en cours de métastase (Skriver, et al. (1984) J. Cell Biol. 99 : 753-758). On a également trouvé du PA en association avec diverses tumeurs humaines, ainsi qu'avec des carcinomes du rein ou de la vessie. (Corasanti, et al. (1980) J. Natl. Cane. Inst. 65 : 345-351 Ladehoff, A. (1962) Act. Path. Micro. Scand. 55 : 273-280). Un rôle particulier dans la régulation de ce mécanisme a été proposé pour la lipoprotéine (a) (Lp (a)), une particule de type lipoprotéine basse densité qui porte une glycoprotéine unique appelée apoprotéine (a) (apo (a)). On a proposé que cette particule participât à la cicatrisation des plaies et à la réparation générale des cellules (Brown, M., et. al. (1987) Nature 330 : 113- 114) La séquence d'ADNc d'apo (a) présente une homologie frappante avec celle du plasminogène, par la présence de plusieurs répétitions de kringle 4, un kringle 5, et un domaine de protéase. Les isoformes d'apo (a) varient dans l'intervalle allant de 300 à 800 kDa et diffèrent principalement par leur nombre génétiquement déterminé de structures kringle 4 (McLean, J. W., et al. (1987) Nature 300 : 132-137). Bien que l'apo (a) n'ait pas d'activité de protéase de type plasmine (Eaton, D. L., et al.. (1987) Proc. Natl. Acad. Soi. USA 84 : 3224-3228), on a démontré une activité sérine protéase (Salonen, E., et al. (1989) EMBO J. 8 : 4035-4040). Malgré une absence d'homologie fonctionnelle, la similitude importante de structure avec le plasminogène est décisive dans la compréhension du rôle physiologique et pathologique de Lp (a). Comme le plasminogène, on a montré que Lp (a) se liait à la lysine-sépharose, à la fibrine et au fibrinogène immobilisés et au récepteur du plasminogène sur les cellules endothéliales (Harpel, M. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 3847-3851 ; Gonzalez-Gronow, M. et al, (1989) Biochemistry 28 : 2374- 2377 ; Miles, L. et al. (1989) Nature 339 : 301-302 ; Hajjar, K. A., et al, (1989) Nature 339 : 303-305). En outre, on a montré que Lp (a) se liait à d'autres composants de la paroi artérielle tels que la fibronectine et les glycosaminoglycanes. La nature précise de ces liaisons est cependant mal comprise. On a observé que les niveaux plasmatiques de Lp (a) étaient élevés dans les cas de cancer, d'athérosclérose et d'autres maladies. Par contre, de faibles teneurs en ascorbate ont été associées avec des incidences élevées de ces maladies (Knox, E. A. (1973) Lancet, i. e. 1465- 1467 ; Wright, L. C. et al. (1989) Int. J. Cancer 43 : 241- 244). D'après ces observations et d'autres, il a été suggéré que Lp (a) était un substitut de l'ascorbate (Rath, M. & L. Pauling (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 6204-6207). Il existe une demande pour une composition thérapeutique permettant de réduire la dégradation de la matrice extracellulaire, en particulier due à une protéolyse, respectivement une fibrinolyse induite par la plasmine et induite par les radicaux libres. Une composition qui réduirait simultanément la dégradation et augmenterait la synthèse du collagène, le composant principal de la matrice extracellulaire, et contribuerait ainsi à empêcher la prolifération des maladies, présenterait une valeur particulière. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de maladies dégénératives ayant leur origine dans la destruction de la matrice extracellulaire, comprenant l'administration d'une composition thérapeutique comprenant au moins un inhibiteur de la fibrinolyse en une quantité suffisante pour réduire la production de collagénase médiée par la plasmine et par les radicaux libres, à un sujet ayant besoin d'un tel traitement. Un autre aspect de l'invention est une composition qui comprend un activateur approprié pour augmenter la synthèse du collagène. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition comprenant un ascorbate, et éventuellement un ou plusieurs antioxydants. Le terme antioxydant, dans toute la présente demande (description et revendications), exclut les ascorbates, bien que ceux-ci soient des antioxydants puissants. Un autre aspect de la présente invention est une composition thérapeutique comprenant au moins un inhibiteur de la fibrinolyse, un activateur de la synthèse du collagène, un ascorbate, et éventuellement un ou plusieurs antioxydants, en des quantités suffisantes pour réduire la production de collagénase médiée par la plasmine et les radicaux libres. Ces aspects de l'invention et d'autres seront plus aisément compris à l'aide de la description détaillée de modes de réalisation de l'invention, et à l'aide des dessins annexés, dans lesquels : la figure 1 est un diagramme schématisant le mécanisme de la dégradation des tissus induite par la plasmine dans des conditions physiologiques conduisant à l'ovulation ; la figure 2 est un diagramme schématisant les mécanismes physiologiques de la genèse de la dégénérescence de la matrice extracellulaire due à une protéolyse induite par les radicaux libres ; la figure 3 est un diagramme schématisant le rôle physiologique de l'apo (a) dans la co-régulation de la protéolyse induite par la plasmine et les radicaux libres ; et la figure 4 est un diagramme schématisant l'effet synergique de l'ascorbate et d'inhibiteurs de la fibrinolyse dans le traitement thérapeutique de la protéolyse induite par la plasmine et les radicaux libres. La présente invention se rapporte à des méthodes et à des compositions qui ralentissent ou inhibent la dégradation de la matrice extracellulaire et se révèlent ainsi utiles pour le traitement du cancer, de maladies dégénératives, d'infections ou d'autres maladies inflammatoires ou états pathologiques liés à la dégradation de la matrice extracellulaire. Un certain nombre de maladies semblent se manifester ou s'exacerber à la suite d'une dégradation de la matrice extracellulaire. Par exemple, le cancer devient menaçant pour le pronostic vital après qu'une tumeur individuelle s'est métastasée, c'est-à-dire après que des cellules individuelles se sont libérées de la matrice extracellulaire et ont été transportées vers d'autres parties du corps où elles peuvent proliférer. Outre le cancer, d'autres maladies dégénératives comme l'athérosclérose à un stade avancé présentent des mécanismes similaires par lesquels la maladie prolifère. Tel qu'utilisé ici, le terme"maladies dégénératives liées à la collagénase"inclut des maladies dégénératives, des maladies néoplasiques, des infections ou d'autres maladies inflammatoires ou états pathologiques liés à la dégradation de la matrice extracellulaire. Comme le montre la figure 2, deux mécanismes pathogènes de base sont la protéolyse induite par la plasmine et induite par les radicaux libres, qui pourrait bien agir par synergie dans l'évolution fulminante d'une maladie. En particulier, dans le cas du cancer, le traitement s'est focalisé sur l'élimination ou la destruction des tumeurs et on a porté peu d'attention à l'inhibition de la prolifération ou à la découverte de méthodes autres que chirurgicales permettant de contenir la tumeur. Cette contention peut être effectuée par des substances interférant avec ces mécanismes pathogènes ou les bloquant, tels que des inhibiteurs de la fibrinolyse. Dans quelques cas, on a administré l'acide tranexamique pour tenter de stopper la prolifération du cancer, avec des résultats non concluants (Marcus, G. (1984) Sem. Thromb. Hemost. 10 : 61-70). La présente invention repose en partie sur la découverte que la protéolyse induite par la plasmine est une caractéristique physiologique fondamentale chez l'homme, responsable de la régulation de nombreux processus physiologiques différents qui ne semblent pas apparentés. En particulier, les cellules cancéreuses et les tissus normaux de l'organisme sécrètent de manière similaire le PA, qui active la plasmine et entraîne ainsi la dégradation du collagène là où une dégénérescence de la matrice extracellulaire est bénéfique pour le tissu sécréteur. Par exemple, le stroma du follicule de l'ovaire humain doit dégénérer pour libérer l'ovule dans les voies reproductrices. Les cellules folliculaires sécrètent le PA qui active le plasminogène pour former la plasmine. La plasmine a une activité promotrice de l'activité de la collagénase qui protéolyse ensuite la matrice extracellulaire du stroma en permettant aux follicules de gonfler, de rompre et de libérer l'ovule. De nombreuses cellules cancéreuses produisent également de grandes quantités de PA qui fonctionne ensuite dans la même voie physiologique en conduisant finalement à la dégénérescence du collagène et de la matrice extracellulaire. Sauf dans le premier cas, la dégénérescence a l'effet nocif de permettre à des cellules individuelles dans une tumeur de se libérer de façon à pouvoir être transportées dans des parties éloignées de l'organisme. Il semble que-dans tous les cancers-la métastase dépende dans une large mesure de la dégradation de la matrice extracellulaire. Comme décrit plus en détail dans la demande de brevet U. S. No. 07/533 129, on a également découvert que certaines substances entraient en compétition avec le plasminogène et le Lp (a) pour des sites de liaison sur les cellules endothéliales des parois des vaisseaux sanguins. On a maintenant découvert que ces substances, précédemment appelées inhibiteurs de liaison de Lp (a) et appelées ici inhibiteurs de fibrinolyse, sont des antagonistes de la plasmine dans son rôle de conversion de la procollagénase en collagénase. Ainsi, l'administration de ces inhibiteurs de fibrinolyse, en particulier en combinaison avec l'ascorbate qui favorise la synthèse du collagène, pouvait prévenir, ou au moins retarder, la dégradation de la matrice extracellulaire due à une activation accrue de la plasmine. Le terme inhibiteur de fibrinolyse, dans la présente demande, désigne toutes substances qui agissent comme antagonistes de l'activité protéolytique induite par la plasmine, en particulier la production de collagénase induite par la fibrinolyse. Ce sont donc notamment des inhibiteurs de la collagénase. Certains de ces composés, à doses élevées, sont utilisés cliniquement pour le traitement d'états hyperfibrinolytiques. Dans l'initiation et l'évolution de la plupart des états pathologiques, les macrophages activés jouent un rôle important. Lorsqu'elles sont activées, ces cellules sécrètent divers produits incluant des enzymes telles que les procollagénases. En outre, comme le montre la figure 2, elles sécrètent des intermédiaires à oxygène réactif tels que superoxydes, peroxyde d'hydrogène et radicaux hydroxyles, appelés ici"radicaux libres"Nathan, C. (1987) J. Clin. Invest. 79 : 319-326. Ainsi, un autre mécanisme de prolifération de maladies est médié par les radicaux libres peroxyles. Ces radicaux oxydants peuvent être produits par des macrophages activés et d'autres cellules, en particulier dans des conditions pathologiques. De manière similaire à la protéolyse induite par la plasmine, les radicaux libres induisent la dégradation de la matrice extracellulaire et activent ainsi la progression de la maladie. On sait que les radicaux libres induisent la protéolyse de plusieurs manières, dont une importante est l'activation de procollagénase en collagénase. L'ascorbate est un antioxydant efficace et est donc un agent thérapeutique important pour limiter la protéolyse par les radicaux libres. Comme le montre la figure 4, les effets bénéfiques de l'ascorbate suggèrent que l'ascorbate, en combinaison avec ces inhibiteurs de fibrinolyse, a un effet synergique et inhibe la protéolyse induite par la plasmine ainsi que la protéolyse induite par les radicaux libres. L'ascorbate active la production de collagène (Murad, et al. 1981 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 : 2879- 2882), et stimule également la production de lymphocytes qui peuvent avoir une utilité pour lutter contre les cellules cancéreuses déjà formées (Yonemoto, et al. 1976 Proc. Amer. Assoc. Can. Res. 17 : 288). Les inhibiteurs de fibrinolyse inhibent la dissolution des caillots sanguins, et ont donc un effet pro-coagulant. Ces propriétés ont jusqu'à présent limité ou empêché l'utilisation de ces agents dans le traitement du cancer et d'autres maladies, car on sait que les néoplasmes sont souvent associés à des complications thromboemboliques. On sait que l'ascorbate a des propriétés anticoagulantes par stimulation, par exemple, de la prostacycline, et inhibition de la formation de thromboxane. Ainsi, l'aspect de l'invention dans lequel on combine des inhibiteurs de fibrinolyse avec l'ascorbate permet un développement important de l'utilisation de ce traitement, en éliminant les effets secondaires indésirés d'une monothérapie. La présente invention propose des méthodes et des compositions pour le traitement et la prévention de maladies associées à la dégradation de la matrice extracellulaire. Chacun de ces modes de réalisation est discuté ci-dessous. Applications générales La présente invention propose une méthode et une composition pour le traitement et la prévention de maladies dégénératives liées au collagène, comme le cancer et de nombreuses autres, par administration à un sujet d'une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de fibrinolyse qui inhibe la conversion de procollagénase en collagénase médiée par la plasmine et par les radicaux libres. De cette manière, la destruction de la matrice extracellulaire, qui est essentiellement formée de collagène, est réduite ou éliminée. Les inhibiteurs de fibrinolyse préférés incluent sans que cette énumération soit limitative, l'acide E-aminocaproïque (EACA), la lysine, l'acide tranexamique (acide 4-aminométhylcyclohexane-carboxylique), l'acide p-aminométhylbenzoïque (PAMBA), l'acide p-benzylaminesulfurique, l'esterméthylique d'a-N-acétyl-lysine, l'acide cis/trans-4-aminométhylcyclohexane-carboxylique (1) (AMCHA), l'acide trans-4-aminométhylcyclohexane-carboxylique (AMCA), et l'acide 4-aminométhyl-bicyclo-2,2, 2octane-carboxylique (AMBOCA). On peut utiliser une quantité efficace d'un inhibiteur de fibrinolyse ou d'un mélange d'un ou plusieurs inhibiteurs de fibrinolyse. Ainsi, en combinant deux inhibiteurs de fibrinolyse ou plus, on peut éventuellement augmenter l'effet thérapeutique, tout en réduisant la toxicité, car les substances fibrinolytiques peuvent avoir des voies cataboliques différentes. En outre, les présentes méthode et composition peuvent contenir un ascorbate, en combinaison avec les inhibiteurs de fibrinolyse. Tel qu'utilisé ici, le terme"ascorbate"inclut tout sel ascorbique pharmaceutiquement acceptable, y compris l'ascorbate de sodium, et l'acide ascorbique, lui-même. D'autres substances utilisées dans le traitement de maladies cardio-vasculaires peuvent également être co-administrées, en particulier des antioxydants, tels que tocophérol, carotène, sélénium, N-acétylcystéine, probucol et des substances apparentées ; des vitamines ; des provitamines ; et des éléments à l'état de trace. Bien que l'on puisse utiliser l'ascorbate seul en raison de ses effets stimulants sur la synthèse du collagène, on préfère, lorsque l'on traite une maladie dégénérative pré-existante, combiner l'ascorbate avec au moins un inhibiteur de fibrinolyse et au moins un antioxydant aux doses (par kilogramme de masse corporelle par jour (kg MC/j) présentées dans le tableau 2. Il convient de noter que le tableau 2 donne des gammes de concentrations différentes pour chaque constituant, selon que la composition doit être administrée par voie orale ou parentérale. Les variations des doses sont en relation avec les variations de la gravité de la maladie. On comprendra donc que si l'on a diagnostiqué chez le sujet des stades avancés d'une maladie dégénérative particulière, on pourra utiliser des doses situées à l'extrémité supérieure de la gamme de concentrations considérée. En revanche, si l'on souhaite une prévention de la dégradation du collagène avant l'installation de symptômes sévères, on pourra utiliser des doses à l'extrémité inférieure de la gamme. On peut également utiliser une composition pharmaceutique identique à celle qui vient d'être décrite, mais sans ascorbate. Lorsque l'on utilise de l'ascorbate et des inhibiteurs de fibrinolyse dans la même composition, ils peuvent être simplement mélangés ou ils peuvent être chimiquement combinés en utilisant des méthodes de synthèse bien connues, par exemple sous la forme de composés dans lesquels l'ascorbate et l'inhibiteur sont liés par covalence ou forment des sels par liaison ionique. Par exemple, l'ascorbate peut être lié par covalence à la lysine, à d'autres acides aminés, ou à l'acide E-aminocaproïque par des liaisons esters. L'E-aminocaproate d'ascorbyle ou l'acide ascorbyl- aminométhylcyclohexane-carboxylique en sont des exemples. Sous cette forme, la partie ascorbate peut être particulièrement efficace en empêchant également la peroxydation indésirable des lipides. On peut utiliser l'ascorbate et les inhibiteurs de fibrinolyse seuls ou en une combinaison quelconque avec d'autres agents utilisés dans le traitement chimiothérapeutique du cancer. Ces agents comprennent, sans que cette énumération soit limitative, des composés appartenant aux groupes des dérivés d'antibiotiques, des antiestrogènes, des antimétaboliques, des hormones, des agents cytotoxiques, des dérivés de moutarde azotée ou des stéroïdes et des combinaisons de ceux-ci. Dans le cas d'une administration orale, on peut employer un support pharmaceutiquement acceptable et par ailleurs inerte. Ainsi, pour une administration orale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous forme de comprimé. Le comprimé peut contenir un liant tel que tragacanthe, amidon de maïs ou gélatine, un agent désintégrant tel que l'acide alginique et/ou un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Si l'on souhaite une administration sous forme liquide, on peut employer des agents édulcorants et/ou aromatisants. Si l'administration est une injection parentérale dans une solution saline isotonique, on peut utiliser une solution contenant un tampon phosphate ou similaire comme support pharmaceutiquement acceptable. De plus, l'acide aminé proline, les sels de proline ou des analogues synthétiques de proline peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement d'états pathologiques décrits dans ce brevet. Outre son rôle d'inhibiteur de la liaison de Lp (a), la proline est également requise comme composant acide aminé pour la synthèse des protéines. Le collagène et d'autres protéines de la matrice extracellulaire sont particulièrement riches en résidus lysine et proline, qui constituent environ 25% de la masse totale du collagène. Bien que la proline-contrairement à la lysinepuisse être synthétisée dans l'organisme, le taux de synthèse de cet acide aminé est sous-optimal en particulier dans les cas de maladies chroniques. Dans ces états pathologiques, où il y a un excès de dégradation du collagène qui dure depuis des mois ou mêmes des années, une disponibilité suffisante de proline, pour la synthèse du collagène et d'autres molécules de la matrice extracellulaire, devient un facteur critique, déterminant la production optimale de nouveau collagène et contenant ainsi la progression des maladies. Il est par conséquent essentiel qu'une quantité adéquate de proline, de sels de proline et/ou d'analogues de proline soient disponibles dans l'organisme. L'opportunité d'utiliser des inhibiteurs de fibrinolyse dans le traitement du cancer, d'angiohématomes et d'autres maladies de cette nature, dépendra dans une certaine mesure de l'état général du sujet, en particulier en ce qui concerne les manifestations hyperfibrinolytiques. La plupart des inhibiteurs de fibrinolyse (sauf la lysine) sont utilisés cliniquement pour traiter ces manifestations. C'est pourquoi le suivi de la coagulation et du système fibrinolytique du sujet est recommandé avant et pendant le traitement. On notera cependant que des complications hémostatiques sont improbables, car ces inhibiteurs de fibrinolyse sont des inhibiteurs généraux des protéases, dont on a montré qu'ils inhibent également la coagulation. Aoki, N. et al. (1978) Blood 52 : 1-12. L'administration à long terme d'inhibiteurs de fibrinolyse nécessitera des formulations dans lesquelles les doses d'inhibiteurs de fibrinolyse sont dans les tranches inférieures des gammes de doses données dans le tableau 2. Comme mentionné ci-dessus, on sait que l'ascorbate stimule la synthèse de prostaglandine et de prostacycline et réduit les teneurs en thromboxane, en exerçant ainsi un effet antiagrégation. Ces propriétés peuvent être particulièrement souhaitables en combinaison avec l'utilisation d'inhibiteurs fibrinolytiques qui pourront agir contre des effets secondaires coagulateurs potentiels. L'ascorbate et les inhibiteurs de fibrinolyse décrits ci-dessus peuvent être administrés séparément. On peut optimiser encore l'effet thérapeutique en utilisant une composition retard pour obtenir des concentrations sériques relativement constantes de l'agent au cours du temps. Tableau 2 Doses des composants dans les compositions de la présente invention Administration Administration orale parentérale Ascorbate 5-500 mg/kg MC/j 25-2500 mg/kg EACA 1-1500 mg/kg MC/j identique Acide tranexamique 1-500 mg/kg MC/j identique Acide paraaminométhylbenzoïque 1-1500 mg/kg MC/j identique Lysine 1-1500 mg/kg MC/j identique Proline 1-1500 mg/kg MC/j identique Antioxydants : Tocophérol 0, 1-500 UI/kg MC/j identique Carotène 0, 1-10 000 UI/kg MC/j identique N-acétylcystéine 0, 1-5000 mg/kg MC/j identique Si l'on se réfère à la figure 3, un autre aspect de l'invention est la découverte selon laquelle la Lp (a) est un co-régulateur de la protéolyse induite par la plasmine impliquée de façon déterminante dans la transformation et la réparation des tissus. En raison de son homologie avec le plasminogène et la plasmine, elle constitue un inhibiteur compétitif physiologique de la protéolyse induite par la plasmine. En outre, l'apoprotéine (a) a plus de 100 liaisons disulfures et fonctionne donc comme un antioxydant, de même que d'autres protéines-thiols. Toutes les publications et demandes de brevets citées dans cette description sont incorporées ici par référence comme si chaque publication ou demande de brevet individuelle était spécifiquement et individuellement indiquée comme étant incorporée par référence. Il est à présent apparent que les compositions et les méthodes thérapeutiques de la présente invention pour la prévention et le traitement d'états pathologiques liés à la dégénérescence de la matrice extracellulaire présentent des améliorations notables par rapport aux méthodes connues et il doit être compris que, bien que certains modes de réalisation préférés aient été présentés, illustrés et décrits ci-dessus, d'autres modes de réalisation sont possibles sans s'écarter de ce qui constitue l'invention décrite ici. Il est par conséquent entendu que l'invention est définie par les revendications qui suivent ainsi que par leurs équivalents. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant un ascorbate, au moins un inhibiteur de fibrinolyse et un support pharmaceutiquement acceptable, lesdits ascorbate et inhibiteur de fibrinolyse étant présents en des quantités suffisantes pour traiter des maladies dégénératives liées à la collagénase. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ledit ascorbate est choisi dans le groupe constitué par les sels ascorbiques pharmaceutiquement acceptables, y compris le sel de sodium, l'acide ascorbique et leurs mélanges. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit inhibiteur de fibrinolyse est au moins un élément choisi dans le groupe consistant en lysine, ou une composition choisie parmi les sels de lysine ou les analogues synthétiques de lysine comprenant l'acide E-aminocaproïque, l'acide tranexamique, l'acide p-aminométhylbenzoïque, l'acide p-benzylamine-sulfurique, l'esterméthylique d'a-N-acétyl-lysine, l'acide cis/trans- 4-aminométhylcyclohexane-carboxylique- (1), l'acide trans- 4-aminométhylcyclohexane-carboxylique, et l'acide 4-aminométhyl-bicyclo-2,2, 2-octane-carboxylique. 4. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle au moins un élément est choisi dans le groupe constitué par la proline ou des sels pharmaceutiquement acceptables de celle-ci ou des analogues de proline synthétiques. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre au moins un antioxydant. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit antioxydant est au moins un élément choisi dans le groupe constitué par le tocophérol, le carotène, le sélénium, la N-acétylcystéine, le probucol et des mélanges de ceux-ci. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant des ingrédients actifs pour la prévention et le traitement de maladies dégénératives liées au collagène choisis dans le groupe constitué par des vitamines, des provitamines et des éléments à l'état de trace. 8. Utilisation d'ascorbate et d'au moins un inhibiteur de fibrinolyse dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les maladies dégénératrices liées à la collagénase. 9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle ledit médicament est une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 7. 10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle ledit médicament est destiné à prévenir de traiter l'artériosclérose, l'athérosclérose, des cancers, des infections et d'autres maladies inflammatoires ou états pathologiques liés à la dégradation de la matrice extracellulaire.