Brevet FR2816507A1 — publié le 20020517

MICROGRANULES A BASE DE PRINCIPE ACTIF, PROCEDE DE FABRICATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES INTEGRANT LESDITS MICROGRANULES L'invention concerne un microgranule constitué d'un noyau enrobé comprenant au moins un principe actif. Elle se rapporte également au procédé de fabrication dudit microgranule de même qu'aux compositions pharmaceutiques intégrant une pluralité dudit microgranule. Le document WO 95/22319 décrit un procédé de fabrication par extrusion/sphéronisation de fines particules à base de principe actif. Les fines particules obtenue ont une taille comprise entre 50 m et 1 mm. En particulier, les exemples décrivent des particules de taille égale à 300 mi comprenant jusqu'à 72% de principe actif en présence d'au moins trois excipients dont notamment un agent d'extrusion. En outre, ces mêmes exemples et notamment la formulation 1 c montre que ce procédé ne permet pas d'obtenir de fines particules de cet ordre de taille avec une concentration en principe actif élevée, égale à 95%. Enfin, les fines particules obtenues à l'issue du procédé présentent une surface trop irrégulière pour permettre un traitement ultérieur satisfaisant, l'enrobage visant à masquer le goût du principe actif nécessitant, par exemple, un taux élevé d'enrobage. Le document EP-A-443572 décrit une composition d'enrobage susceptible d'être appliquée sur différentes formes et en particulier des microgranules désignés ici par l'expression fine granules . Il est indiqué qu'au moins 75% de la population de microgranules présente une taille comprise entre 1 et 500 m. Aucune information n'est donnée concernant le concentration en principe actif au sein du microgranule. Le document FR-A-2 419 722 décrit des microgranules de principe actif et notamment de ferritine ainsi que leur procédé de fabrication. Ces microgranules sont constitués d'un noyau comportant un premier enrobage obtenu par pulvérisation d'une suspension aqueuse de principe actif, la cohésion dudit premier enrobage avec le noyau étant assurée par dispersion uniforme, entre chaque étape de pulvérisation, de petites quantités de talc (voir notamment page 7, exemple 3). Le noyau ainsi enrobé présente en outre un second enrobage, dont la nature est fonction des caractéristiques de libération du principe actif souhaité. En pratique, le noyau proprement dit peut présenter deux formes différentes. Ainsi, dans une première forme de réalisation, le noyau est exclusivement constitué de matière inerte, par exemple du type saccharose. Dans une seconde forme de réalisation (exemple 3), le noyau se présente sous forme d'un granule à base d'agent liant (par exemple amidon) et de principe actif dans des proportions de 50/50. Le procédé de fabrication et le microgranule ainsi obtenu présentent un certain nombre d'inconvénients. S'agissant tout d'abord du procédé de fabrication, celui-ci nécessite au moins quatre étapes, qui sont la fabrication du noyau, puis, alternativement, l'application du premier enrobage, et de la dispersion de talc et enfin l'application du second enrobage. Un tel procédé est particulièrement long et ne peut être conduit en continu. En outre, la cohésion du premier enrobage sur le noyau n'est pas toujours homogène conduisant à des noyau enrobés présentant une surface irrégulière et augmentant de ce fait la quantité de matière nécessaire au second enrobage. S'agissant du microgranule en tant que tel, il est indiqué que le noyau avant enrobage présente une taille comprise entre 0,3 et 0,5 millimètres (voir exemples) pour une concentration en principe actif représentant seulement 50% de la masse du noyau. Dès lors, le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir des microgranules dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles conférant au microgranule les caractéristiques de libération du principe actif et/ou de masquage de goût souhaitées, soit le plus concentré possible en principe actif. Le second problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir un microgranule, dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles, soit sensiblement sphérique de manière à diminuer sa surface spécifique et ainsi réduire la quantité de matière nécessaire à l'enrobage ultérieur. Le troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir un microgranule, dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles, présente une taille la plus faible possible, avantageusement une taille médiane inférieure à 500 lam. L'invention a donc pour objet un microgranule constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ledit noyau enrobé comprenant au moins un principe actif. Ce microgranule se caractérise en ce que le noyau et ladite couche d'enrobage contiennent chacun entre 80 et 95%, en poids de principe actif, le complément à 100% étant constitué par au moins un agent liant, et en ce que le noyau enrobé présente une forme sensiblement sphérique. En dessous d'une concentration de 80 % en principe actif, le titre du microgranule n'est pas suffisant et la proportion d'agent liant est trop importante, conduisant à augmenter la taille du microgranule. Pour une concentration supérieure à 95 %, la cohésion entre les particules de principe actif n'est pas satisfaisante du fait de la trop faible proportion d'agent liant. Dans un mode de réalisation préféré, le noyau et la couche d'enrobage contiennent chacun entre 85 et 93 %, avantageusement 90 % en poids de principe actif. Dans une forme de réalisation avantageuse, le complément à 100 % en poids du noyau et de la couche d'enrobage est constitué exclusivement d'un agent liant. Le choix de l'agent liant sera déterminé en fonction non seulement de sa capacité à lier les particules de principe actif entre elles au sein du noyau enrobé mais également des caractéristiques fonctionnelles du noyau enrobé souhaitées, que ce soit en présence ou en l'absence d'enrobage fonctionnel ultérieur. Par l'expression caractéristiques fonctionnelles , on désigne notamment mais de façon non limitative, les propriétés de masquage de goût et/ou de libération (modifiée ou non) du principe actif. Ces caractéristiques dépendent : * d'une part, des caractéristiques physico-chimiques de l'agent liant utilisé (solubilité, perméabilité, température de transition vitreuse,...) ; * et d'autre part, de la nature du principe actif (solubilité, amertume,...). En d'autres termes, avant tout enrobage ultérieur fonctionnel, le microgranule de l'invention présente déjà des caractéristiques spécifiques permettant ainsi de réduire l'épaisseur de l'enrobage ultérieur et donc la taille du microgranule final. En pratique, l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC), la carboxyméthyl cellulose (CMC), l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les polymères acryliques, les polymères méthacryliques, le copolymère amonio-méthacrylate, le polyacrylate, le copolymère acide métacrylique et la polyvinylpyrrolidone. Selon une autre caractéristique, l'agent liant contenu dans la couche d'enrobage et celui contenu dans le noyau peuvent être identiques ou différents. Comme déjà dit, un autre objectif de l'invention est de réduire la taille du microgranule enrobé avant enrobage de la couche fonctionnelle ultérieure éventuelle. Le titre élevé des microgranules de l'invention permet de remplir partiellement cet objectif. Pour réduire davantage encore la taille des microgranules, la taille des particules de principe actif varie entre 10 et 30 . En pratique, la taille des microgranules enrobés de l'invention avant enrobage ultérieur éventuel est inférieure à 500 pm. avantageusement comprise entre 200 et 300 j-nn. Bien entendu et comme déjà dit, le noyau enrobé constitutif du microgranule de l'invention peut comporter un enrobage fonctionnel supplémentaire, en général d'origine polymérique, dont la nature sera fonction des caractéristiques souhaitées de la formulation finale et notamment de masquage de goût et/ou de libération modifiée ou non de principe actif. Du fait du procédé spécifique d'obtention qui sera décrit par la suite, les microgranules de l'invention ont en outre l'avantage d'être sensiblement sphériques, présentant ainsi une surface spécifique réduite permettant d'enrober une couche ultérieure de matière première dans des quantité réduites par rapport aux microgranules connus de l'art antérieur. Cette couche ultérieure comprend préférentiellement un polymère dont l'application sur les microgranules permettra d'atteindre les caractéristiques finales souhaitées. Par ailleurs, les microgranules de l'invention peuvent être utilisés sous différentes formes galéniques tels que notamment sachets, gélules, suspensions liquides, suspensions sèches destinées à une reconstitution extemporanée. Ils peuvent également entrer dans la composition de comprimés orodispersibles ou non. A ce titre la taille réduite des microgranules de l'invention permet de diminuer la proportion d'excipients de compression (par exemple les diluants) nécessaire à l'obtention d'un mélange homogène avant compression, ce qui permet d'avoir une forme finale de taille et de poids plus faibles au regard des comprimés connus du même type et de diminuer également les forces de compression. A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement des comprimés du type multiparticulaires à délitement rapide tels que ceux décrits par le Demandeur dans le document FR-A-2 679 451, et du type à hydrodispersibilité rapide (fast dispersible) comprenant les microgranules précédemment décrits. L'invention a également pour objet le procédé de fabrication des microgranules précédemment décrit selon lequel : dans une première étape, on pulvérise sur les particules individualisées de principe actif maintenues en suspension dans un lit d'air fluidisé, une solution de granulation comprenant au moins un agent liant dans un solvant jusqu'à obtention d'un noyau ; puis, dans une seconde étape, on enrobe le noyau formé par pulvérisation d'une suspension ou solution d'enrobage à base de particules de principe actif et d'agent liant, le noyau enrobé obtenu présentant alors une forme sensiblement sphérique. Dans une forme de réalisation avantageuse, on intercale entre la première et la seconde étape une étape de séchage des noyaux obtenus. Selon une autre caractéristique, le procédé peut être conduit en continu ou discontinu. Bien entendu, le solvant dans lequel est dissous l'agent liant sera déterminé en fonction de la nature même de l'agent liant et sera choisi parmi les solvants aqueux ou organiques, seuls ou en combinaison. Pour résoudre le problème posé d'obtenir des noyaux enrobés dont la taille est la plus faible possible en tout cas inférieure à 500 micromètres, de préférence inférieure à 350 micromètres, la taille des particules de principe actif mise en oeuvre dans la première étape est comprise entre 10 et 30 micromètres, avantageusement 25 micromètres, tandis que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la seconde étape est comprise entre 10 et 20 micromètres, avantageusement inférieure à 15 micromètres. Bien entendu, de telles tailles de particules de principe actif peuvent être obtenues par tous procédés connus de l'homme du métier, notamment micronisation ou broyage. Dans une forme de réalisation avantageuse, la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est identique à la taille de celles mises en oeuvre dans la seconde étape. Pour contrôler au cours du procédé de fabrication la taille des microgranules en fonction du titre en principe actif, le rapport principe actif agent liant est constant durant les première et seconde étapes, avantageusement égal à 90/10. En conséquence, la seconde étape pourra être stoppée dès que la taille souhaitée du microgranule, inférieure à 500 um, sera atteinte. Selon une autre caractéristique, dans une troisième étape, on pulvérise au moins une solution d'enrobage supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et/ou de libération de principe actif souhaitée. Comme déjà dit, le procédé de l'invention est conduit en lit d'air fluidisé, avantageusement par technique bottom spray. Les paramètres du lit fluidisé (pression, débit de pulvérisation, etc...) ne présentent pas de caractéristiques particulières et seront ajustés de manière usuelle par l'homme du métier. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 : Fabrication de microgranules d'ibuprofène at Composition du noyau enrobé - Ibuprofène 1 600 g - HPMC 606* 160 g * fabriqué par SHIN-ETSU b) Préparation des solutions de granulation et suspension d'enrobage - Solution de granulation On introduit 40 g d'HPMC 606 dans 360 g d'eau purifiée en agitant jusqu'à dissolution complète de l'hydroxyméthylpropylcellulose. - Suspension d'enrobage On mélange ensemble 1 200 g d'ibuprofène micronisé (25 Il) et 120 g d'HPMC 606 dans 3 080 g d'eau purifiée toujours en agitant jusqu'à dissolution complète de l'hydroxypropylméthylcellulose. c) Fabrication du noyau enrobé On introduit 400 g d'ibuprofene de granulométrie égale à 25 micromètres dans un appareil à lit fluidisé du type GLATT GPCG 1 équipé d'une cuve Bottom Spray en maintenant le principe actif à une température suffisante pour éviter le collage tout en maintenant la masse humide. On pulvérise ensuite la solution de granulation préparée précédemment jusqu'à obtention d'un noyau présentant une granulométrie médiane d'environ 100 micromètres. Après séchage du noyau ainsi formé, on pulvérise la suspension d'enrobage à base de principe actif en continu jusqu'à obtention d'un granulé présentant une granulométrie médiane comprise entre 250 et 300 micromètres. d Enrobage fonctionnel On applique une dispersion polymère d'éthyl cellulose et HPMC et syloïd sur le noyau enrobé afin de masquer le goût du principe actif. EXEMPLE 2 : Fabrication de microgranules de tinidazole a) Composition du noyau enrobé - Tinidazole 1 600 g - Eudragit@E 100 160 g b) Fabrication du noyau enrobé On répète l'exemple 1 en remplaçant l'HPMC par de l'Eudragit OE) E 100 et l'eau purifiée par de l'Ethanol L'Eudragit @ est choisi comme agent liant, mais aussi pour sa fonction d'agent masquant le goût du principe actif, tout en permettant une libération immédiate de celuici. Ceci permet dès lors d'améliorer le masquage de goût dès l'étape de granulation, avant l'étape éventuelle d'enrobage fonctionnel. EXEMPLE 3 : Fabrication de microgranules de doxycycline al. Composition du noyau enrobé - doxycycline 15 kg - PVP K90 1, 5 kg b) Préparation des solutions de granulation et suspension d'enrobage - Solution de granulation On préparation une solution de granulation de PVP K90 à 5 % (p/p) dans l'éthanol. - Suspension d'enrobage On prélève 25 kg de la solution de PVP K90 à 5 % dans l'éthanol précédemment obtenu à laquelle on ajoute 10 kg de doxycycline (10 Il) dans 23,75 kg d'éthanoL c) Fabrication du noyau enrobé On introduit 5 kg de doxycycline (10 il) dans un appareil à lit d'air fluidisé du type GLATT GPCG5 équipé d'une cuve bottom spray et d'une buse 12". On pulvérise ensuite la solution de granulation précédemment obtenue. Après séchage du noyau ainsi formé, on pulvérise la suspension d'enrobage à base de principe actif en continu jusqu'à obtention d'un granulé présentant une granulométrie médiane d'environ 257 m. d Enrobage fonctionnel On pulvérise sur les noyaux enrobés une solution polymérique d'Eudragit (b E100 (fabriqué par Röhm) à 12,5 % (p/p) dans l'éthanol. On applique l'équivalent de 10 % (p/p calculé en polymère sec) de la masse des noyaux enrobés pour le masquage de goût. L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description. On notera notamment la possibilité de fabriquer des microgranules enrobés dont le noyau enrobé présente une taille très faible, inférieure à 300 micromètres, facilitant l'enrobage fonctionnel et la mise en forme ultérieurs. REVENDICATIONS 1/Microgranule constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ledit noyau enrobé comprenant au moins un principe actif, caractérisé en ce que le noyau et ladite couche d'enrobage contiennent chacun entre 80 et 95% en poids de principe actif, le complément à 100 % étant constitué par au moins un agent liant, et en ce que le noyau enrobé présente une forme sensiblement sphérique. 2/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complément à 100% en poids du noyau et de la couche d'enrobage constitué exclusivement d'un agent liant. 3/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant contenu dans le noyau et l'agent liant contenu dans ladite couche d'enrobage sont identiques. 4/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant contenu dans le noyau et l'agent liant contenu dans ladite couche d'enrobage sont différents. 5/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC), la carboxyméthylcellulose (CMC), l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les polymères acryliques, les polymères méthacryliques, le copolymère amonio-méthacrylate, le polyacrylate, le copolymère acide métacrylique et la polyvinylpyrrolidone. 6/Microgranule selon la revendication 1, caractérisée en ce que la taille des particules de principe actif varie entre 10 et 30 um. 7/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que la taille médiane du noyau enrobé est inférieure à 500 m. 8/Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau enrobé comporte une couche fonctionnelle supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et/ou de libération de principe actif souhaitée. 9/Comprimé multiparticulaire à délitement rapide comprenant des microgranules objets de la revendication 1. 10/Comprimé à hydrodispersibilité rapide comprenant des microgranules objets de la revendication 1. 11/Suspension sous forme sèche ou liquide comprenant les microgranules objet de la revendication 1. 12/Gélule comprenant les microgranules objet de la revendication 1. 13/Procédé de fabrication du microgranule objet de la revendication 1, selon lequel : dans une première étape, on pulvérise sur les particules individualisées de principe actif maintenues en suspension dans un lit d'air fluidisé, une solution de granulation comprenant au moins un agent liant dans un solvant jusqu'à obtention d'un noyau ; puis, dans une seconde étape, on enrobe le noyau formé par pulvérisation d'une suspension ou solution d'enrobage à base de particules de principe actif et d'agent liant, le noyau enrobé obtenu présentant alors une forme sensiblement sphérique. 14/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on intercale entre la première étape et la seconde étape, une étape de séchage des noyaux obtenus. 15/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est comprise entre 10 et 30 micromètres, avantageusement 25 micromètres tandis que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la seconde étape est comprise entre 10 et 20 micromètres, avantageusement inférieure à 15 micromètres. 16/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est identique à celle des particules mises en oeuvre dans la seconde étape. 17/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le rapport principe actif agent liant est constant tout au long des première et seconde étapes. 18/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la seconde étape est conduite jusqu'à obtention de la taille souhaitée du microgranule enrobé. 19/Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que dans une troisième étape, on pulvérise au moins une solution d'enrobage supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et/ou de libération de principe actif souhaitée.