Brevet FR2821356A1 — publié le 20020830

NOUVEAUX DERIVES D'ARYLCARBAMATES ET D'ARYLUREES, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates et d'arylurées, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés. Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 (J. Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci., 13,141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates et d'arylurées de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que : - divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence - des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie - des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire, l'incontinence. Un premier objet de l'invention réside dans un composé de formule générale (I) : Formule (I) dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un hétérocycle, un groupement arylalkyle ou un hétérocycloalkyle, ledit hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons, un groupement alkoxyalkyl, un groupement COLOR ? ou COR9 dans lesquels R9 représente un groupement alkyle inférieur, - A représente l'atome d'oxygène ou un groupement N-R8 dans lequel R8 est l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone, - D et E, identiques ou différents, représentent l'atome d'azote ou un groupe CH, sous réserve que D et E ne représentent pas simultanément le groupe CH, - J représente un groupement C-R7 ou l'atome d'azote G représente un groupement C-Rs ou l'atome d'azote - Rt, Rs, R6 et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORI et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements R6 et Rs et/ou les groupements Rs et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclus, X représente l'atome d'oxygène ou l'atome de soufre, lesdits groupes alkyle, aryle, arylalkyle, hétérocycle, hétérocycloalkyle, alkoxyalkyl et carboxyalkyle, ainsi que ledit cycle, pouvant être substitué ou non, ainsi que leurs sels. Selon la présente invention, le terme"alkyle inférieur"désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, nhexyle. Les groupes en (-4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont particulièrement préférés. Les groupes aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi-ou tricycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone. Les groupes"alkylène"au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Les groupes alkoxy correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison-0- (éther). Les groupes alkylthio correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison-S- (thioéther). Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par hétéroatome on entend un atome choisi parmi 0, N et S. Les groupes arylalkyle sont des groupes comprenant un reste aryle tel que défini ci-dessus lié au noyau au moyen d'une chaîne alkylène. Les groupes hétérocycles ou hétérocycloalkyle sont des groupes comportant de 5 à 18 maillons cycliques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques. Ils peuvent être mono-, bi-ou tri-cycliques. Ils peuvent être aromatiques ou non. Préférentiellement, il s'agit d'hétérocyles aromatiques. Des exemples de groupes hétérocycliques aromatiques sont les groupes pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furane, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, triazole, thiadiazole et triazine. Des exemples de bicycles sont notamment les groupes quinoline, isoquinoline et quinazoline (pour deux cycles à 6 sommets) et indole, benzimidazol, benzoxazole, benzothiazole et indazole (pour un cycle à 6 sommets et un cycle à 5 sommets). Des hétérocycles non aromatiques sont notamment pipérazine, pipéridine, etc. D'autre part, lorsque les groupements OR, et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements R6 et Rs et/ou les groupements Rs et R4 forment ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole. Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, ces différents groupes peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono-ou di- (Ct-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono-ou di- (C6-C12)-aryl- ou hétéro- (C2-CI2)-arylaminocarbonyle, mono-ou di- (C6-Ci2)-aryl- ou hétéro- (C2-Ci2)-aryl- (C)-C6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C} -C6) -alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C2-C) 2)-aryle, hétéro- (C2-Ci2)-aryle, (C6-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, hétéro- (C2-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, (C)-C7)-alcanoyle, cyclo- (C3-C8)-alcanoyle, (C6-C-aroyle, ou (C6-CI2)-aryl- (CI-C7)-alcanoyle. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle : - A représente l'atome d'oxygène, et/ou - X représente l'atome d'oxygène, et/ou - RI représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - D représente l'atome d'azote ou le groupe CH, et/ou - E représente l'atome d'azote, et/ou R3 représente ou comporte un groupe aryle ou un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant de préférence un ou deux atomes d'azote, ou un groupement phényle éventuellement substitué, ou un groupe alkyle inférieur, et/ou n= 1, et/ou Y est une chaîne alkylène de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R6 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH. Une première sous-famille préférée de composés est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène. Ces dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4. Une autre sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4. Une famille particulièrement préférée est celle dans laquelle A et/ou X représentent l'atome d'oxygène et RI représente un groupement méthyle ou éthyle, plus particulièrement dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène et RI représente un groupement méthyle ou éthyle. Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle E représente l'atome d'azote et D représente l'atome d'azote ou le groupe CH, encore plus particulièrement, dans laquelle D et E représentent un atome d'azote. Toujours selon un mode préféré, les composés de l'invention répondent à la formule (I) cidessus dans laquelle A et/ou X représentent l'atome d'oxygène et D et/ou E représentent l'atome d'azote, plus préférentiellement, dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène, E représente l'atome d'azote et D représente l'atome d'azote ou le groupe CH. Selon une variante encore plus préférée, il s'agit de composés dans lesquels RI représente en outre un groupement méthyle ou éthyle. Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué. Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène, RI représente un groupement méthyle ou éthyle, D et E représentent l'atome d'azote et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué. Selon une autre variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène, RI représente un groupement méthyle ou éthyle, D représente l'atome d'azote, E représente un groupement CH et R3 représente un groupement alkyle ou arylalkyle. Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou R6 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes R2, R4 et R6 sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les trois groupes R2, R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH et/ou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1. Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée. Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine. Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés : 2- [4- (3-méthoxyphényl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate15 2- [4- (3-méthylphényl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 21 2- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 25 2- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 26 3- [4- (4-fluorophényl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 41 3- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 43 3- [4- (4-pyridinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 44 3- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 46 3- [4- (4-pyrimidinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 47 3- [4- (2-pyrimidinyl) pipérazino] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate48 3- [4- (6-méthyl-3-pyridazinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 52 2- (4-phénylpipérazino) éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 53 2- [4- (3-méthoxyphényl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 55 2- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 66 2- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 69 2- [4- (2-pyrimidinyl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 70 3- [4- (4-pyridinyl) pipérazino] propyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 88 (l-butyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 108 (l-benzyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 109 (l-phénéthyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 110 tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, notamment les composés 15, 25,26, 41,43, 44,53, 108, 109 et 110. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-5 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. A titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés soit en phase liquide selon les schémas 1-4 (Figures 1-4) soit en synthèse parallèle sur support solide selon le schéma 5 (Figure 5). Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc) 20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXClz/pyridine, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ciavant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée en présence de Et2O (Voir figure 3). Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple CH3CN ou dioxane (Voir figure 4). Selon une autre variante, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique. De manière plus spécifique, le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous : le produit ayant alors la structure du composé de formule (XI). Par ailleurs, le procédé comprend avantageusement la préparation du composé de formule (XIV) (ou de formule (XI)) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5. Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal. L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée, et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Légende des Figures Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. A, Y, D, E, G, J et les groupes R1-R7 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. A, X, Y, D, E, G, J et les groupes RI-R7 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. X, Y, D, E, G, J et les groupes R1-R7 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. A, X, Y, D, E, G, J et les groupes RI-R7 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 5 : Schéma de Synthèse 5 de composés selon l'invention. A, Y, D, E, G, J et les groupes RI-R7 ont les mêmes définitions que précédemment. Matériel et méthodes : Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres RMN IH et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, sl, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier. Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL 1 OA et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0. 05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et on été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration Exemple 1 : 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 On dilue à température ambiante 3,4 ml (30 mmol, 1,25 éq) de 2-méthoxyaniline dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte sur environ IhOO 1,2 ml (24 mmol, 0,8 éq) de brome dissous dans 10 ml d'acide acétique. On peut observer la formation d'un précipité violet. Dès que l'addition du brome est terminée on filtre le bromhydrate sur Bücher, rince avec de l'acide acétique. Le solide est alors repris dans un mélange H20/CH2C12. On additionne un léger excès de KOH en pastilles, extrait la phase aqueuse par du CH2C12 et sèche enfin la phase organique sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12). Le produit attendu (3,46 g) est une huile incolore (rdt 57%). C7H8BrNO M = 202,06 g/mol RMN'H (CDCI3) 8 (ppm) : 6, 89 (dd, Jo = 8, 7 Hz, Jm = 2, 03 Hz, IH, CH) ; 6, 87 (sei, IH, CH (3)) ; 6, 57 (dd, Jo = 8, 7 Hz, Jp = 1, 96 Hz, 1H, CH (6)) ; 3, 83 (s, 3H, OCH3) ; 3, 76 (sei, 2H, NH2). RMN C (CDC13) 8 (ppm) : 147, 9 (C2) ; 135, 6 (CI) ; 123, 7 (Cs) ; 115, 8 (C6) ; 113, 7 (C3) ; 109, 4 (C4) ; 55, 7 (OCH3). Analyse élémentaire : Calc. Exp. C 41, 61 41, 48 % H 3, 99 3, 90 % N 6, 93 6, 85 Exemple 2 : tert-butyl N- (4-bromo-2-méthoxyphényl) carbamate 4 Dans un monocol de 250 ml placé sous atmosphère inerte on dissout 6, 4 g (31, 7 mmol) de 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 et 7, 6 g (34, 9 mmol, 1, 1 éq) de (Boc) 20 dans 80 ml de THF anhydre. On chauffe alors au reflux du THF durant 15homo. Le milieu est ensuite refroidi, le solvant évaporé. Le résidu est repris par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (3x). La phase organique est séchée sur MgSO4. L'huile brune obtenue après concentration sous vide est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9 : 1). On obtient 9,6 g de 4 sous forme d'une huile incolore (rdt 100%). C12H16BrNO3 M =302, 19 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 7,95 (d, J = 8,6 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 07-6, 94 (m, 3H, NH, CHo), CH (s)) ; 3,84 (s, 3H, OCH3) ; 1, 52 (s, 9H, CH3). RMN Be (CDCI3) 8 (ppm) : 152, 5 (CO2) ; 148, 1 (C2) ; 127, 4 (CI) ; 123, 8 (cis) ; 119, 1 (C6) ; 114, 3 (C4) ; 113, 4 (C3) ; 80, 5 (C (CH3) 3) ; 55, 9 (OCH3) ; 28, 3 (3C, CH3). Exemple 3 : tert-butyl N- {4- [aUyl (diméthyt) silyl]-2-méthoxyphényl} carbamate6 A 2, 4 g (20, 6 mmol, 1, 2 éq) d'hydrure de potassium 35% mis en suspension dans 70 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon sont ajoutés, à température ambiante et goutte à goutte, 5, 2 g (17, 2 mmol) de tert-butyl N- (4-bromo-2-méthoxyphényl) carbamate 4 dilués dans 60 ml de THF anhydre. On laisse agiter 10 mn avant de refroidir ce mélange à-78 C. Une fois la température atteinte on additionne par l'intermédiaire d'une canule 23, 5 ml (35, 3 mmol, 2, 05 éq) de tert-butyllithium 1, 5 M dans l'hexane dilués dans 50 ml de THF anhydre et préalablement refroidis à-78 C. On laisse la réaction évoluer pendant 20 mn à- 78 C avant d'additionner 6, 2 ml (41, 3 mmol, 2, 4 éq) d'allyl (chloro) diméthylsilane en une fois. On laisse alors la température évoluer jusqu'à-10 C puis hydrolyse le milieu avec un peu d'eau. On ajoute ensuite 90 ml d'AcOEt puis lave la phase organique avec H20 (3x 90 ml), une solution IM de Nah04 (2x 90 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCl (lx 90 ml), et enfin sèche sur Mg04. Après concentration sous vide on obtient une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9 : 1) pour conduire à 4, 28 g d'une huile incolore (rdt 77%). C17H27NO3Si M =321, 47 g/mol RMN'H (CDC13) 5 (ppm) : 8, 05 (d, J = 8 Hz, 1H, CH (6)) ; 7, 12 (sei, 1H, NH) ; 7, 08 (dd, J = 8 Hz, J = 1, 2 Hz, IH, CH (s) ; 6, 94 (d, J = 1, 2 Hz, IH, CH (3)) ; 5, 78 (ddt, J = 16, 9 Hz, J = 10, 1 Hz, J= 8, 1 Hz, 1H, CH (2)) ; 4, 86 (m, 2H, CH2 (1.)) ; 3, 88 (s, 3H, OCH3) ; 1, 74 (dt, J = 8, 1 Hz, J = 1, 2 Hz, 2H, CH2Si) ; 1, 52 (s, 9H, CH3) ; 0, 26 (s, 6H, (CH3) 2Si). RMN"C (CDCI3) S (ppm) : 152, 6 (CO2) ; 146, 9 (C2) ; 134, 7 (C2') ; 131, 7 (C4) ; 128, 9 (CI) ; 126, 7 (cis) ; 117, 4 (C6) ; 114, 3 (C3) ; 113, 2 (cm,) ; 80, 3 (Ç (CH3) 3) ; 55, 5 (OCH3) ; 28, 8 (3C, CH3) ; 23, 8 (C3) ;-3, 4 (2C, CH3Si). Exemple 4 : 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 On ajoute goutte à goutte, sur environ 1hOO, 3 ml (58, 4 mmol) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique à 7, 8 ml (60 mmol, 1, 03 éq) de 2-éthoxyaniline diluée dans 20 ml d'acide acétique. Une fois l'addition du brome terminée, on filtre le précipité formé sur Büchner et le rince avec un peu d'acide acétique. Le bromhydrate est repris dans H2O, on ajoute 5 g (90 mmol, 1, 5 éq) de KOH en pastilles et extrait avec du CH2Cb. On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/pentane 9 : 1) pour donner 7, 52 g du produit attendu sous forme d'une huile brune (rdt 58%). CsHioBrNO M =216, 09 g/mol RMN 1H (CDCÏ3) 8 (ppm) : 6, 89 (dd, Jo = 8, 6 Hz, J = 2 Hz, IH, CH (5)) ; 6, 87 (sei, IH, CH (3)) ; 6, 57 (dd, Jo = 8, 6 Hz, Jp = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 4, 02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 56 (sl, 2H, NH2) ; 1, 43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). Exemple 5 : tert-butyl N- (4-bromo-2-éthoxyphényl) carbamate 5 La réaction entre 7, 2 g (33, 3 mmol) de 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 et 8 g (36, 6 mmol, 1 éq) de (Boc) 20 dans 90 ml de THF anhydre dans les conditions décrites pour la synthèse de 4 conduit, après purification par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9 : 1), à 10,5 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs après cristallisation de l'huile jaune-pâle obtenue dans du pentane (rdt 100%). CI3H1sBrNO3 M = 316, 98 g/mol F = 72 C RMN 1H (CDCI3) (ppm) : 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H, CH (6)) ; 7,03 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, IH, CH(5)); 6,98 (sl, IH, NH) ; 6,92 (d, J = 2 Hz, IH, CH (3)) ; 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, CH20) ; 1, 52 (s, 9H, CH3) ; 1,45 (t, J = 7 Hz, CH3). RMN 13C (CDC13) ô (ppm) : 152, 5 (CO2) ; 147, 4 (C2) ; 127, 4 (Ci) ; 123, 7 (cis) ; 119, 1 (C6) ; 114,4 (C4) ; 113,3 (C3) ; 80,6 (C (CH3) 3) ; 64,5 (ÇH2O) ; 28,3 (3C, CH3) ; 14,7 (CH3). Exemple 6 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 La réaction entre 5,3 g (16,8 mmol) de tert-butyl N- (4-bromo-2-éthoxyphényl) carbamate 5, 2,4 g (20,16 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35%, 20,2 ml (34,4 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 6 ml (40,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl (chloro) diméthylsilane selon le mode opératoire décrit pour le composé 6 conduit, après 2 purifications successives par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9 : 1), à 3,3 g d'une huile incolore (rdt 58%). C17H27NO3Si M = 335,56 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, CH (6)) ; 7,10 (sl, 1H, NH) ; 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H, CH (5)) ; 6,93 (s, IH, CH (3)) ; 5,78 (ddt, J = 16,6 Hz, J = 10,2 Hz, J= 8,1 Hz, IH, CH (2')) ; 4, 89-4, 83 (m, 2H, CH) ; 4,12 (q, J = 7 Hz, 3H, CH2O) ; 1,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H, CH2(3')) ; 1,54 (s, 9H, CH3) ; 1, 46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) ; 0,25 (s, 6H, (CH3) 2Si). RMN BC (CDClg) 8 (ppm) : 152, 6 (CO2) ; 146, 2 (C2) ; 134, 8 (Cx) ; 131, 5 (C4) ; 129 (CI) ; 127 (Cs) ; 118 (C6) ; 115, 5 (C3) ; 113 (Ci.) ; 80 (Ç (CH3) 3) ; 65 (CH20) ; 28, 5 (3C, ich3) ; 24 (C3.) ; 15 (CH3) ;-3, 4 (2C, CH3Si). Exemple 7 : tert-butyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate greffé sur support solide 8 Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 6 g (18,7 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N- {4- [allyl (diméthyl) silyl]-2-méthoxyphényl} carbamate 6 dans 84 ml de THF anhydre. On additionne alors 33,6 ml (16,8 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 5oho0. On ajoute ensuite 0, 4 g (0, 33 mmol, 3% éq) de Pd (PPh3) 4, 9 ml (1, 7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2CO3, et 2, 8 g (11 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée-4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40oho0, on rajoute 0, 4 g (0, 33 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd (PPh3) 4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, puis on laisse décanter avant de filtrer la résine sur Büchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x30 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x30 ml), un mélange THF/H2O 1 : 1 (4x30 ml), puis H20 (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x [3x30 ml CH2Cl2, 3x30ml MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,2 g d'une poudre orange-clair (rdt 70%). IR (KBr, cm-1) : 1730 (CO) Analyse élémentaire : Cale. Exp. % N 2, 81, 95 Exemple 8 : tert-butyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate greffé sur support solide 9 Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on mélange 8 g (23, 8 mmol, 1, 7 éq) de tert-butyl N- {4- [allyl (diméthyl) silyl]-2-éthoxyphényl} carbamate 7 à 100 ml de THF anhydre. On additionne alors 42, 8 ml (21, 4 mmol, 1, 5 éq) d'une solution 0, 5 M de 9-BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 4oho0. On ajoute ensuite 0, 5 g (0, 42 mmol, 3% éq) de Pd (PPh3) 4, 12 ml (1, 7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2CO3, et 3, 5 g (14 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée-4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40oho0, on rajoute 0, 5 g (0, 42 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd (PPh3) 4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24hO. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, on laisse le mélange décanter avant de filtrer la résine sur Bücher. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x40 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x40 ml), un mélange THF/H2O 1 : 1 (4x40 ml), puis H20 (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x [3x40 ml CH2Ch, 3x40ml MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5, 86 g d'une poudre orange-pâle (rdt 80%). IR (com-) : 1729 (CO) Analyse élémentaire : 1 Calc. Exp. N76 2, 23 Exemple 9 : 2-méthoxyaniline greffée sur support solide 10 On fait réagir 1 g (2 mmol) de tert-butyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate (-2 mmol/g) greffé sur support solide 8 avec 1, 2 g (8 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution 0, 2 M dans du CH2Clz anhydre. On laisse agiter à température ambiante et sous argon pendant 10 mn. On additionne alors 16 ml d'eau et laisse agiter encore 20 mn. La résine est ensuite filtrée sur fritté, et rincée successivement avec une solution de NaOH 10% (60 ml), H2O, DMF, MeOH, CH2C12, MeOH. Après séchage de la résine (dessicateur) on obtient 0, 8 g d'une poudre brune (rdt 98%). IR (KBr, cm-') : disparition de la bande CO à 1730 cm' Analyse élémentaire : Calc. Exp. %N N24 2, 21 Exemple 10 : 2-éthoxyaniline greffée sur support solide (11) La réaction entre 1, 2 g (1, 4 mmol) de tert-butyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate (-1, 2 mmol/g) greffé sur support solide 9 et 0, 87 g (5, 66 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution dans 0, 2 M dans du CH2C12 anhydre selon le mode opératoire décrit précédemment conduit, après filtration et lavage à 1 g d'une poudre brune (rdt 95%). IR (cm-') : disparition de la bande CO à 1729 cm' Analyse élémentaire : Calc. Exp. N"T881778 Exemple 11 : Coupure du tert-butyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate greffé sur support solide (8) On fait réagir 0, 35 g de tert-butyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate (théoriquement - 2mmol/g) condensé sur support solide 8 avec 0, 5 ml (7 mmol, 10 éq) d'une solution 20% de TFA/CH2C12 à température ambiante pendant IhOO. La résine est alors filtrée sur fritté et rincée avec du CH2Clz et du MeOH. Le filtrat est ensuite concentré sous vide, repris dans du CH2C12, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant on obtient 31, 1 mg de 2-méthoxyaniline caractérisée par RMN 1H et comparée au produit commercial (rdt 36%). Un contrôle IR de la résine a montré que la coupure n'était pas totale (présence d'une bande carbonyle à 1729 cm-1). La résine a alors été remise en réaction avec 10 équivalents d'une solution 20% de TFA/CH2C12 pendant 15homo à température ambiante. Après un traitement identique, on a obtenu 13, 8 mg de 2-méthoxyaniline pure (rdt global 52%). Exemple 12 : 2-bromoéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate (12) Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise 1, 5 g (7 mmol, 1, 4 éq) de (bloc) 20 dans 5 ml de CH2Cb anhydre. On ajoute alors 61 mg (0, 5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans 5 ml de CH2C12 anhydre puis 0, 56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0, 5 ml (7 mmol, 1, 4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 20homo au reflux du dichlorométhane. Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le solide rose-foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12) pour donner 1, 33 g d'une huile incolore (rdt 95%). CIoHl2BrNO3 M =274, 12 g/mol RMN H (CDCI3) 8 (ppm) : 8, 05 (d, J = 7, 6 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 32 (sei, IH, NH) ; 7, 02-6, 84 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (5)) ; 4, 47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20) ; 3, 86 (s, 3H, OCH3) ; 3, 57 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2Br). RMN C (CDC) 8 (ppm) : 152,6 (CO) ; 147,6 (C2) ; 127,2 (C1) ; 123 (C4) ; 121 (C6) ; 118,2 (Cs) ; 110 (C3) ; 64, 4 (CH20) ; 55,6 (OCH3) ; 29, 1 (ÇH2Br). CPG (tR, mn, 70 C, 20 C/mn) : 6,92. Analyse élémentaire : Cale. Exp. %C 43, 82 43, 71 % H 4, 41 4, 52 % N 5, 11 5, 02 Exemple 13 : 2-bromoéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate (12) La réaction entre 0, 15 g (-0, 17 mmol) de résine 2-méthoxyaniline 10 (-1, 11 mmol/g), 0, 25 g (1,2 mmol, 7 éq) de (Boc) 20, 0, 1 g (0,9 mmol, 5 éq) de DMAP, et 85 al (1,2 mmol, 7 éq) de 2-bromoéthanol dans 6 à 8 ml de CH2Cl2 à température ambiante pendant 16h00 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12, conduit, après filtration et lavage de la résine, à une poudre orangée. Le clivage de la résine s'effectue dans 2 ml de TFA pendant 2oho0 à température ambiante. Après filtration et lavage de la résine avec du CH2Cl2 et du MeOH, le filtrat est concentré sous vide. On obtient 27,3 mg d'une huile brune (rdt brut 66%). La composition du mélange brut est analysée par CPG. On obtient, entre autres, les différents produits suivants : 2-méthoxyphénylaniline (15%), isocyanate intermédiaire (7%), 2chloroéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate (5,2%) et 2-bromoéthyle N- (2méthoxyphényl) carbamate 12 (59,4%). CPG/MS (tR, mn, 90 C, 30 s, 10 C/mn, 220 C ; IE 70 eV) : 5, 62 (2-méthoxyaniline, M = 123), 6, 07 (isocyanate, M = 149), 14, 00 (2-chloroéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate, M = 229) et 15, 24 (12J. Exemple 13 : 2- (4-méthylpipérazino) éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 13 Dans un réacteur on introduit 0,12 g (0,11 mmol) de résine 2-bromoéthyle N- (2méthoxyphényl) carbamate (#0, 95 mmol/g) en suspension dans 1,1 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 122 ul (1, 1 mmol, 10 éq) de 1-méthylpipérazine et 77 ni (0, 44 mmol, 4 éq) de DIEA. Le réacteur est agité sur un agitateur va-et-vient pendant 40oho0 à température ambiante. Les solvants et réactifs sont alors filtrés sous vide, la résine est rincée successivement par du DMF, CH2Clz et MeOH, puis séchée sous vide. Le clivage s'effectue dans 2 ml de TFA pendant 2h00 à température ambiante. Le filtrat est ensuite séparé de la résine, celle ci est lavée avec du CH2Ch et du MeOH. Après concentration sous vide, le filtrat est repris dans un mélange Et20/H2O. La phase aqueuse est portée à pH basique par addition de Na2CO3 puis extraite avec Et20. Après séchage sur Na2CO3 et évaporation du solvant on obtient 8,5 mg du produit attendu 13 (rdt 26%) avec une pureté de 73% (CPG). CPG (tR, mn, 90 C, Imn, 10 C/mn ; 150 C, 20 C/mn) : 11, 92. Exemple 14 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (I) dans laquelle RI = OEt, A= 0, Y= (CH2) m, m=2 ou 3, D=E=N, G=J=CH, X=O, n=1 Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-éthoxyaniline 11 (-1, 8 mmol/g) est pesée dans 48 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur un agitateur orbitalaire Innova 2100 commercialisé chez Fisher. Première étape : formation des carbamates greffés sur résine On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 14,85 g (0,28 mol/1, 7 éq) de (Boc) 20 et 5,94 g (0,20 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 240 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 24 premiers réacteurs (matrice 1 à 24) 2 ml d'une solution de 3,32 ml (0,56 mol/1, 7 éq) de 2- bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 24 derniers (matrice 25 à 48) 2 ml d'une solution de3, 55 ml (0, 56 mmol/1, 7 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis sous agitation pendant 16homo à température ambiante. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre. Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,5 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,6 mmol, 10 éq) préparée préalablement par dissolution de la quantité à peser dans 3,3 ml de CH2C12. Un léger excès de chaque solution est préparé. La liste des pipérazines utilisées ainsi que la quantité mise en réaction est donnée dans le tableau suivant Structure PM Quantité (g) T 162, 24 0, 578 "T 192, 26 0, 685 T 192, 26 0, 685 192, 26 0, 685 C) "T'196, 68 0, 700 K 196, 68 0, 700 C) 9 196, 680, 700 C) T 176, 26 0, 628 H, C '176, 26 0, 628 c) 176, 26 0, 628 180, 23 0, 642 C) V 180, 23 0, 642 C) F 230, 23 0, 820 o 163, 22 0, 581 C) 163, 22 0, 581 (176, 26 0, 628 C) 164, 21 0, 585 C) Y 164, 21 0, 585 7S nyN 164, 21 0, 585 CD- 7 çr 164, 21 0, 585 c CI T 198, 66 0, 708 0 c) ! 198, 66 0, 708 rY q --0-----------------------------------------------T 178, 24 0, 635 On ajoute ensuite 125 u. l (4, 5 éq) de DIEA dans chaque réacteur et laisse agiter pendant 40oho0 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2Ch (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre. Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA/réacteur à température ambiante pendant 2oho0. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2C12, concentre les filtrats sous vide. Extraction en milieu basique Les 48 mélanges sont individuellement repris dans 8 ml d'un mélange CH2CI2/H20 1 : 1 dans des cartouches Whatman de 12 ml munies d'un filtre en PTFE. La phase organique est filtrée (= phase organique A), la phase aqueuse est lavée avec 4 ml de CH2Ch. On ajuste alors le pH de la phase aqueuse à pH basique par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 (lx 4ml puis lx 2ml). Les 48 filtrats (= 48 phases organiques B) sont concentrés sous vide. Purification sur résine échangeuse de cations La résine échangeuse de cations utilisée est une résine BCX conditionnée par Bodhan (Mettler-Toledo) sous forme de cartouches SPE de 1g. La résine est tout d'abord lavée avec 2x 3 ml de MeOH (conditionnement). Le mélange brut, dissous dans 1 ml de MeOH et ajusté à pH = 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH, est ensuite déposé sur la petite colonne de résine (chargement). La colonne est alors lavée avec 2x 3 ml de MeOH (lavage). Le dérivé pipérazinique est enfin décroché par élution avec 3 ml d'une solution NH40H/MeOH 2 M (élution). Ce dernier filtrat est concentré sous vide. Les composés de formule (I) obtenus sont décrits et caractérisés de la manière suivante : 2- [4- (2-méthoxyphényl) pipérazmo] éthyiN- (2-éthoxyphényI) carbamatel4 C22H29N304 M = 399,49 g/mol Quantité : 2, 2 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,45 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[ 4- (3-méthoxyphényl) pipérazino] éthyl N - (2-éthoxyphényl) carbamate 15 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0, 2) conduit au composé attendu. C22H29N304 M = 399,49 g/mol Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 400,51 (MH+) pureté HPLC : 94% 2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 16 C22H29N304 M = 399,49 g/mol Quantité : 3,4 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 86% 2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl) carbamate 17 C21H26C1N303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 1,7 mg (rdt 2%) HPLC : t = 2, 64 mn MS : 404,63 (MH+) pureté HPLC : 77% 2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 18 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0, 2) conduit au composé attendu. C21H26C1N303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,46 (MH+) pureté HPLC : 96% 2- [4- (4-chlorophényl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 19 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit finalement au composé attendu. C2lH26CIN303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 7,3 mg (rdt in %) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,47 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[ 4- (2-méthylphényl) pipérazino] éthyl N - (2-éthoxyphényl) carbamate 20 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit finalement au composé attendu. C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 7, 1mg (rdt11%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 384, 51 (MH+) pureté HPLC : 74% 2-[ 4- (3-méthylphényl) pipérazino] éthyl N - (2-éthoxyphényl) carbamate 21 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 3,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,73 mn MS : 384,59 (MH+) pureté HPLC : 93% 2- [4- (4-méthylphényl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 22 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 3,2 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,76 mn MS : 384, 60 (MH+) pureté HPLC : 56% 2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 23 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0, 2) conduit finalement au composé attendu. C21H26FN303 M = 387,46 g/mol Quantité : 10,2 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 388, 49 (MH+) pureté HPLC : 93% L'urée séparée 24 a été également isolée lors de la réaction. Ct9H22FN302 M = 343, 44 g/mol Quantité : 88, 9 mg HPLC : t = 2.93 mn MS : 344,52 (MH+) RMN H (CDC13) 8 (ppm) : 7, 90 (dd, J. = 7 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 27-6, 79 (m, 8H, ArH, NH) ; 4, 11 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3, 83-3, 77 (m, 4H, CH2 (3'), CH2 (5')) ; 3, 39-3, 34 (m, 4H, CH2 (2'), CH2 (6) ; 1, 45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 C20H26N4O3 M = 370,46 g/mol Quantité : 7,6 mg (rdt 12%) HPLC : t= 1, 81 mn MS : 371,56 (MH+) pureté HPLC : 55% 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 26 Cl9H2sNsO3 M =371, 44 g/mol Quantité : 4,3 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1, 83 mn MS : 372,55 (MH+) pureté HPLC : 27% 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-92-éthoxyphényl) carbamate 27 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C19H25N5O3 M = 371, 44 g/mol Quantité : 10,1 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,26 mn MS : 372, 49 (MH+) pureté HPLC : 94% L'urée séparée 28 a été également isolée. C17H21N5O2 M = 327,43 g/mol Quantité : 110 mg HPLC : t = 2, 39 mn MS : 328,49 (MH+) RMN'H (CDC13) ô (ppm) : 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 2H, CH (4''), CH(6'')) ; 8, 11 (dd, J. = 7 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 22 (sei, 1H, NH) ; 7, 00-6, 79 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s) ; 6, 59 (t, J = 4, 4 Hz, 1H, CH (5")) ; 4, 11 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 4, 00-3, 86 (m, 4H, CH-), CH.)) ; 3, 70-3, 55 (m, 4H, CH2 (2'), CH2 (6')) ; 1, 45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). 2-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl0pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 29 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C19H24ClN5O3 M = 405,89 g/mol Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2, 27 mn MS : 406, 47 (MH+) pureté HPLC : 89% L'urée séparée 30 a été isolée. C17H20ClN502 M = 361, 92 g/mol Quantité : 95 mg HPLC : t = 2,59 mn MS : 362,48 (MH+) RMN H (CDCIs) 8 (ppm) : 8, 11 (dd, J. = 7 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 30-6, 79 (m, 6H, ArH, NH) ; 6, 59 (t, J = 4, 4 Hz, 1H, CH (5")) ; 4, 12 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3, 87-3, 63 (m, 8H, CH2 (2'), CH2 (3'), CH2 (5'), CH2 (6')) ; 1, 45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). 2-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl0pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 31 C20H27N5O3 M = 385,47 g/mol Quantité : 7 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2, 13 mn MS : 386, 58 (MH+) pureté HPLC : 61% 3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 32 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C23H3, N304 M = 413, 52 g/mol Quantité : 14,7 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,57 mn MS : 414, 55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl0carbamate 33 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C23H3lN304 M = 413, 52 g/mol Quantité : 11, 5 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 98% 3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl0carbamate 34 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C22H28C1N303 M = 417, 94 g/mol Quantité : 14,1 mg (rdt 20%) HPLC : t = 2,79 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94% 3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 35 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C22H28C1N303 M = 417, 94 g/mol Quantité : 13,3 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 418, 51 (MH+) pureté HPLC : 100% 3- [4- (4-chlorophényl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 36 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C22H28C1N303 M = 417, 94 g/mol Quantité : 10 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94% 3-[4-(2-méthylphényl0pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 37 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C23H3iN303 M = 397, 52 g/mol Quantité : 7,2 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3- [4- (3-méthylphényl) pipérazino] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 38 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C23H31N3O3 M = 397,52 g/mol Quantité : 10,7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2, 80 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 95% 3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 39 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C23H31N3O3 M = 397,52 g/mol Quantité : 8,7 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,77 mn MS : 398,56 (MH+) pureté HPLC : 90% 3- [4- (2-fluorophényl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) earbamate 40 C22H28FN303 M = 401, 49 g/mol Quantité : 1 mg (rdt 1 %) HPLC : t = 2, 71 mn MS : 402,57 (MH+) pureté HPLC : 44% 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0, 2) conduit au composé attendu. C22H28FN303 M = 401, 49 g/mol Quantité : 11, 9 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,66 mn MS : 402,53 (MH+) pureté HPLC : 82% 3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 42 C23H28F3N303 M = 451, 49 g/mol Quantité : 50,5 mg (rdt 69%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 452,52 (MH+) pureté HPLC : 85% 3- [4- (2-pyridinyl) pipérazmo] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 43 C21H28N4O3 M = 384,48 g/mol Quantité : 6 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1, 98 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl0carbamate 44 C21H28N4O3 M = 384,48 g/mol Quantité : 8,7 mg (rdt 14%) HPLC : t = 1, 90 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100% 3- [2- (4-benzylpipérazino)] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 45 C23H31N3O3 M = 397,52 g/mol Quantité : 1, 9 mg (rdt 3%) HPLC : t = 3,06 mn MS : 398,59 (MH+) pureté HPLC : 86% 3- [4- (3-pyridazinyI) pîpérazmo] propyIN- (2-éthoxyphényl) carbamate46 C2oH27N503 M = 385, 47 g/mol Quantité : 6,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1, 94 mn MS : 386,56 (MH+) pureté HPLC : 96% 3- [4- (4-pyrimidinyl) pipérazino] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 47 C20H27N5O3 M = 385,47 g/mol Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 1, 86 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl0carbamate 48 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C20H27N5O3 M = 385,47 g/mol Quantité : 16, 9 mg (rdt 27%) HPLC : t=2, 27mn MS : 386,52 (MH+) pureté HPLC : 97% 3-[4- (2-pyrazinyl) pipérazino] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 49 C20H27N503 M = 385, 47 g/mol Quantité : 2, 3 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2, 19 mn MS : 386, 55 (MH+) pureté HPLC : 79% 3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 50 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C2oH26ClNs03 M = 419, 91 g/mol Quantité : 10,7 mg (rdt 15%) HPLC : t = 2,32 mn MS : 420,50 (MH+) pureté HPLC : 100% 3- [4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-92-éthoxyphényl) carbamate 51 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8 : 2 : 0,2) conduit au composé attendu. C24H33N303 M = 411, 55 g/mol Quantité : 7,5 mg (rdt 11%) HPLC : t = 3,02 mn MS : 412, 58 (MH+) pureté HPLC : 85% 3- [4- (6-méthyl-3-pyridazinyl) pipérazino] propyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 52 C2lH29Ns03 M = 399,50 g/mol Quantité : 7,7 mg (rdt 11%) HPLC : t= 1, 88 mn MS : 400,58 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemple 15 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (1) dans laquelle Ri = OMe, A= 0, Y= (CH2) m, m=2 ou 3, D=E=N, G=J=CH, X=O, n=l Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-méthoxyaniline 10 (-1, 3 mmol/g) est pesée dans 44 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur l'agitateur orbitalaire. Première étape : formation des carbamates On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 9,82 g (0,20 mol/1, 7 éq) de (Boc) 20 et 3,93 g (0,14 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 220 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 22 premiers réacteurs 2 ml d'une solution de 4,8 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 2-bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 22 derniers 2 ml d'une solution de 5,2 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis à agiter pendant 28homo à température ambiante. L'agitation est ensuite stoppée. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre. Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,2 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,2 mmol, 10 éq) préparée préalablement. La liste et la quantité mise en réaction pour les pipérazines utilisée est donnée dans le tableau suivant : Structure PM Quantité (a) 162, 24 0, 417 "T 192, 260, 494 C) Y 192, 26 0, 494 OME Y 192, 26 0, 494 C) cf 196, 680, 506 T 196, 68 0, 506 C) 9 196, 68 0, 506 C) H, C 176, 26 C) H, 176, 26 0, 453 CF 9 176, 26 0, 453 C) "T 180, 230, 463 C) 180, 23 0, 463 C) dz 230, 23 0, 592 "Y 163, 220, 420 N N 163, 22 0, 420 176, 26 0, 453 164, 21 0, 422 c) T 164, 210, 422 c) iN Kr 164, 21 0, 422 c) 198, 66 0, 511 C) zu 198, 66 0, 511 c) q T, 190, 29 0, 489 On ajoute ensuite 75 III (3, 5 éq) de DIEA dans chaque puits et laisse agiter pendant 40oho0 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2Clx (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre. Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA/réacteur à température ambiante pendant 2oho0. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2Clz, concentre les filtrats. Chaque filtrat est alors repris dans 1 ml de MeOH, le pH est ajusté à 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les 44 filtrats récupérés dans des tubes préalablement tarés sont concentrés sous vide (Génévac) et analysés en HPLC/MS avant d'être pesés. 2- (4-phénylpipérazino) éthyl N - (2-méthoxyphényl) carbamate 53 C20H25N303 M = 355,44 g/mol Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,41 mn MS : 356,46 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl0carbamate 54 C2) H27N304 M = 385,47 g/mol Quantité : 3,5 mg (rdt 7%) HPLC : t = 2,44 mn MS : 386, 49 (MH+) pureté HPLC : 99% 2-[4-(3-méthoxyphényl0pipérazino]éthyl N-(2-méthoxphényl) carbamate 55 C2lH27N304 M = 385,47 g/mol Quantité : 2,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,46 mn MS : 386, 49 (MH+) pureté HPLC : 92% 2- [4- (4-méthoxyphényl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 56 C2lH27N304 M = 385,47 g/mol Quantité : 7,9 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2, 39 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 88% 2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxphényl)crbamate 57 C20H24C1N303 M = 389,89 g/mol Quantité : 5,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 390, 44 (MH+) pureté HPLC : 97% 2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxphényl) carbamate 58 C2oH24CIN303 M = 389,89 g/mol Quantité : 3,1 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 91% 2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxphényl)carbamate 59 C2oH24ClN303 M =389, 89 g/mol Quantité : 6, 4 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2, 69 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 78% 2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl0carbamate 60 C2lH27N303 M = 369,47 g/mol Quantité : 8, 4 mg (rdt 19%) HPLC : t=2, 61mn MS : 370, 49 (MH+) pureté HPLC : 84% 2- [4- (3-méthylphényl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 61 C2lH27N303 M = 369,47 g/mol Quantité : 4,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 93% 2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino] éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 62 C2lH27N303 M = 369, 47 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 88% 2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 63 C20H24FN3O3 M = 373,43 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt in %) HPLC : t = 2,50 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 96% 2-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64 C2oH24FN303 M = 373,43 g/mol Quantité : 1,6 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,52 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 79% 2-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino]éthyl N-(2-méthoxphényl)carbamate 65 C20H24F3N303 M = 423, 44 g/mol Quantité : 4,2 mg (rdt 8%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 424,50 (MH+) pureté HPLC : 91% 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 66 Cl9H24N403 M = 356,43 g/mol Quantité : 5,3 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 80% 2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 67 Cl9H24N403 M = 356,43 g/mol Quantité : 1,8 mg (rdt 4%) HPLC : t = 2,08 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 83% 2-[2-(4-benzylpipérazino)]éthyl N-(2-méthoxphényl) carbamate 68 C2lH27N303 M = 369,47 g/mol Quantité : 7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2, 36 mn MS : 370,51 (MH+) pureté HPLC : 76% 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]étyl N-(2-méthoxpyényl) carbamate 69 C1sH23NsO3 M = 357,42 g/mol Quantité : 2,9 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1, 97 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 87% 2-[4-(2-pyridazinyl)pipérazino]étyl N-(2-méthoxpyényl) carbamate 70 C18H23N5O3 M = 357,42 g/mol Quantité : 4,3 mg (rdt 10%) HPLC : t= 2,09 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 99% 2-[4-(2-pyrazinyl0pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 71 C18H23N5O3 M = 357,42 g/mol Quantité : 4,5 mg (rdt 10%) HPLC : t = 1, 99 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 97% 2- {4-[3- ( 6-chloro) pyridazinyl] pipérazino} éthyl N - (2-méthoxyphényl) carbamate 72 C18H22ClN503 M = 391, 86 g/mol Quantité : 5, 1 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,11 mn MS : 392, 46 (MH+) pureté HPLC : 80% 2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 73 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,8 mn MS : 384, 54 (MH+) pureté HPLC : 93% 3- (4-phénylpipérazino) propyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 74 C2lH27N303 M = 369,47 g/mol Quantité : 14, 1 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2, 39 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98% 3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 75 C22H29N304 M = 369, 47 g/mol Quantité : 15, 3 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,42 mn MS : 370, 52 (MH+) pureté HPLC : 98% 3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 76 C22H29N304 M = 369,47 g/mol Quantité : 8,9mg (rdt 19%) HPLC : t=2, 48mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 89% 3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 77 C22H29N304 M = 369,47 g/mol Quantité : 15,2 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2, 31mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98% 3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 78 C2lH26C1N303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 14,5 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2, 59 mn MS : 404, 51 (MH+) pureté HPLC : 98% 3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 79 C2lH26C1N303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 13, 1 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 97% 3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 80 C2lH26C1N303 M = 403, 91 g/mol Quantité : 10 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 96% 3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 81 C22H29N303 M = 383, 49 g/mol Quantité : 8,8 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 79% 3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 82 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 9, 9 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2, 59 mn MS : 384, 55 (MH+) pureté HPLC : 97% 3- [4- (4-méthylphényl) pipérazino] propyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 83 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 13,8 mg (rdt 30%) HPLC : t=2, 58mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 91% 3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 84 C21H26FN303 M = 387, 46 g/mol Quantité : 6,3 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,55 mn MS : 388,52 (MH+) pureté HPLC : 70% 3-[4-(4-fluorophényl0pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 85 C2lH26FN303 M = 387,46 g/mol Quantité : 10, 1 mg (rdt 22%) HPLC : t =2, 50 mn MS : 388,53 (MH+) pureté HPLC : 92% 3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 86 C22H26F3N303 M = 437,47 g/mol Quantité : 10, 9 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2, 84 mn MS : 438,55 (MH+) pureté HPLC : 90% 3-[4-(2-pyridinyl0pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl0carbamate 87 C22H26N403 M = 370, 46 g/mol Quantité : 9,5 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 371,53 (MH+) pureté HPLC : 89% 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-92-méthoxyphényl0carbamate 88 C22H26N403 M = 370,46 g/mol Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2, 11 min MS : 371,52 (MH+) pureté HPLC : 76% 3-[2-(4-benzylpipérazino)]propyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 89 C22H29N303 M = 383,49 g/mol Quantité : 7,3 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2, 61 mn MS : 384, 55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-93-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphnéyl)carbamate 90 C19H2sNsO3 M =371, 44 g/mol Quantité : 4, 3 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2, 07 mn MS : 372,51 (MH+) pureté HPLC : 88% 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl) carbamate 91 Cl9H2sNs03 M = 371, 44 g/mol Quantité : 3, 9 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2, 13 mn MS : 372, 52 (MH+) pureté HPLC : 93% 3- [4- (2-pyrazmyl) pipérazino] propyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 92 C19H25N5O3 M = 371, 44 g/mol u Quantité : 4,7 mg (rdt 10%) HPLC : t=2, 05mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 96% 3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl0carbamate 93 Cl9H24ClN503 M = 371, 44 g/mol Quantité : 8,7 mg (rdt 18%) HPLC : t=2, 15mn MS : 406,50 (MH+) pureté HPLC : 95% 3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 94 C23H3 IN303 M = 397,52 g/mol Quantité : 6 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 398, 58 (MH+) pureté HPLC : 92% Exemple 16 : 2- (4-méthylpipérazino) éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 13 On laisse agiter sous argon et à température ambiante pendant 24homo un mélange composé de 1, 2 g (4, 4 mmol) de 2-bromoéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate 12, 1, 7 ml (9, 7 mmol, 2, 2 éq) de DIEA, 0, 5 ml (4, 8 mmol, 1, 1 éq) de l-méthylpipérazine dans 10 ml d'acétonitrile anhydre. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans CH2Ch, lavé avec une solution saturée en NaCl (3x) puis séché sur MgS04. Le produit brut est enfin purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Clz/MeOH 9 : 1) pour donner une huile dont on forme le chlorhydrate (HCl/Et2O). On obtient 0,41 g de 13 sous sa forme chlorhydrate (rdt 39%). C15H23N3O3. 2HCl M = 366,29 g/mol F = 200 C (dec. ) RMN 1H base (CDCI3) 5 (ppm) : 8, 00 (dd, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 3 (sei, IH, NH) ; 6, 9-6, 7 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s)) ; 4, 23 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 77 (s, 3H, OCH3) ; 2, 62 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2N) ; 2, 55-2, 40 (m, 8H, CH2 (2'), CH2 (3'), CH2 (s'), CH2 (6')) ; 2, 22 (s, 3H, CH3N). RMN BC base (CDCI3) 8 (ppm) : 153, 2 (CO2) ; 147, 7 (C2) ; 127, 5 (CI) ; 122, 7 (C4) ; 120, 8 (C6) ; 118, 4 (cis) ; 109, 9 (C3) ; 61, 9 (CH2O) ; 56, 8 (ÇH2N) ; 55, 4 (OCH3) ; 54, 8 (2C, C2., Ce-) ; 53, 1 (2C, C3., C5') ; 45, 8 (ÇH3N). Analyse élémentaire : (base libre) Calc. (0, 25H2O) Exp. '60, 48 60, 32 % H 7, 95 8, 05 % N 14, 17 14, 01 Exemplel7 : tert-butyl 4- (2-1 [ (2-méthoxyanilino) carbonylloxyléthyl) tétrahydro- 1 (2H)-pyrazinecarboxylate 95 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 16, la réaction entre 1 g (3, 6 mmol) de 2bromoéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate 12, 1, 2 ml (7, 2 mmol, 2 éq) de DIEA et 0, 7 g (4 mmol, 1, 1 éq) de l- (tert-butoxycarbonyl) pipérazine dans 10 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2) pour donner 0, 46 g d'une huile jaune (rdt 33%). Ci9H29N305 M = 379, 46 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 8, 01 (dd, J = 7 Hz, J = 2, 1 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 27 (sei, IH, NH) ; 6, 94-6, 77 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (,)) ; 4, 24 (t, J = 5, 7 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 79 (s, 3H, OCH3) ; 3, 42-3, 37 (m, 4H, CH2 (3'), CH2 (s)) ; 2, 63 (t, J = 5, 7 Hz, 2H, CH2N) ; 2, 49-2, 39 (m, 4H, CH2 (2'), CH2 (6')) ; 1, 40 (s, 9H, CH3). RMN Be (CDCh) 8 (ppm) : 154, 5 (CO2) ; 153, 1 (CO2) ; 147, 5 (C2) ; 127, 4 (CI) ; 122, 7 (C4) ; 120, 9 (C6) ; 118 (cis) ; 109, 8 (C3) ; 79, 3 (C tert), 61, 8 (CH2O) ; 56, 9 (ÇH2N) ; 55, 4 (OCH3) ; 52, 9 (2C CT, C6') ; 43, 3 (2C, C3', Cs) ; 28, 2 (3C, 3). Analyse élémentaire : Calc. (0, 2H :, o) Exp. % C'59575973 % H 7, 73 7, 73 % N 10, 95 10, 95 Exemple 18 : éthyl 4- (2- { [ (2-méthoxyamHno) carbonyl] oxy} éthyl) tétrahydro-l (2H)pyrazinecarboxylate 96 On laisse agiter sous argon et à température ambiante pendant 24homo un mélange composé de 1, 18 g (4, 3 mmol) de 2-bromoéthyle N- (2-méthoxyphényl) carbamate 12, 1, 6 ml (9, 5 mmol, 2, 2 éq) de DIEA, 0, 7 ml (4, 7 mmol, 1, 1 éq) de 1-éthylpipérazinecarboxylate et 10 ml d'acétonitrile anhydre. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans CH2C12, lavé avec une solution saturée en NaCl (3x) puis séché sur Mg04. je produit brut est enfin purifié par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2) pour donner 0, 61 g d'une huile jaune (rdt 40%). C17H2sN3Os M = 351, 41 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 8, 06 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, H, CH (6)) ; 7, 29 (sei, IH, NH) ; 7, 00-6, 81 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s) ; 4, 28 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH20) ; 4, 12 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 84 (s, 3H, OCH3) ; 3, 48 (m, 4H, CH2 (3'), CH2 (S')) ; 2, 68 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2N) ; 2, 47 (m, 4H, CH'), CH-)) ; 1, 24 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). RMN Be (CDC13) 8 (ppm) : 155, 5 (CO2) ; 153, 3 (CO2) ; 147, 6 (C2) ; 127, 6 (CI) ; 122, 8 (C4) ; 121, 1 (C6) ; 118, 2 (Cs) ; 110 (C3) ; 62 (CH2O) ; 61, 3 (ÇH20) ; 57, 1 (CH2N) ; 55, 6 (OCH3) ; 53, 1 (2C, C2, C6') ; 43, 6 (2C, C3', C5') ; 14, 7 (CH3). Analyse élémentaire : Cale. Exp. C 56, 6556, 94 % H 7, 27 7, 40 % N 11, 66 11, 70 Exemple 19 : 2- (4-phénylpipérazino) éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate 97 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 16, la réaction entre 0, 8 g (2, 8 mmol) de 2bromoéthyle N- (2-éthoxyphényl) carbamate, 1 ml (5, 6 mmol, 2 éq) de DIEA et 0, 5 ml (3, 1 mmol, 1, 1 éq) de 1-phénylpipérazine dans 7 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2) pour donner 0, 47 g d'une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 485 mg d'une poudre blanche (rdt 39%). C2lH27N303. 2HCl M = 406, 02 g/mol F=150-154 C RMN tH base (CDC13) 8 (ppm) : 8, 10 (dd, Jo = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH (6)) ; 7, 34-7, 22 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s)) ; 7, 01-6, 82 (m, 6H, NH, ArH) ; 4, 35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O) ; 4, 07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3, 25-3, 20 (m, 4H, CH'), CH')) ; 2, 78-2, 67 (m, 6H, CH2N, CH2 (2'), CH2 (6) ; 1, 43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3). Analyse élémentaire : Calc. (0, 3H2 Exp. C 56, 25 56, 28 % H 6, 66 6, 66 % N 9, 37 9, 14 Exemple 20 : éthyl 1-méthyl-4-pipéridinecarboxylate 98 On chauffe à 110 C pendant environ 3hOO un mélange composé de 15, 4 ml (0, 1 mol) d'éthyl 4-pipéridinecarboxylate, 7, 2 ml (0, 1 mol, 1 éq) de formaldehyde 37% et 150 ml d'acide formique. Après refroidissement à température ambiante, on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther. On hydrolyse la phase organique avec une solution aqueuse saturée en Nah03 juqu'à pH basique. La phase aqueuse est ensuite extraite plusieurs fois par AcOEt, séchée sur Na2S04 et concentrée. On obtient finalement 4, 7 g d'une huile jaune (rdt 28%). C9Hi7NO2 M =171, 27 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 4, 11 (q, J = 7 Hz, 2H, CH20H) ; 2, 81-2, 74 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 24 (s, 3H, CH3N) ; 2, 02-1, 76 (m, 7H, CH (4), CHax (2), CHax (6), CH2 (3), CH2 (5)) ; 1, 23 (t, J=7Hz, 3H, CH3). IR : 1730 cm'' (CO) Exemple 21 : (l-méthyl-4-pipéridinyl) méthanol 99 Une suspension de 0, 6 g (15, 9 mmol, 1 éq) de LiAIH4 dans 125 ml de THF anhydre est refroidie à 0 C. On additionne alors goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome 2, 5 g (15, 9 mmol) d'éthyl 1-méthyl-4-pipéridinecarboxylate 98 dilué dans 50 ml de THF anhydre. Une fois l'addition terminée, on laisse la réaction évoluer à température ambiante, en suivant la disparition du produit de départ par CCM (éluant CH2Cl2/MeOH 9 : 1). Au bout de 2oho0 on hydrolyse avec 1 ml d'eau et 1 ml d'un solution aqueuse de NaOH 10%. On filtre sur fritté, rince avec du THF et concentre le filtrat. Le résidu est repris dans l'AcOEt, séché sur Na2S04 et concentré à nouveau. On obtient 1, 84 g d'une huile (rdt 89%). CyH. sNO M =129, 23 g/mol RMN'H (CDC13) ô (ppm) : 3, 46 (d, J = 6 Hz, 2H, CH20H) ; 2, 88-2, 82 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 3, 00 (s, 3H, CH3N) ; 2, 20 (s, IH, OH) ; 1, 97-1, 84 (m, 2H, CHax (2), CHax (6)) ; 1, 75- 1, 66 (m, 2H, CHéq (3), CHéq (5)) ; 1, 46-1, 20 (m, 3H, CH (4), CHax (3), CH)). RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 66, 5 (ÇH20) ; 55, 2 (2C, Cx, C6) ; 46 (ÇH3N) ; 37, 7 (C4) ; 28, 5 (2C, C3, C5). IR : 3400-3000 cm'' (OH). Exemple 22 : éthyl 1-butyl-4-pipéridinecarboxylate 100 Un mélange constitué de 1, 84 ml (12 mmol) d'éthyl 4-pipéridinecarboxylate, 1, 6 ml (14, 4 mmol, 1, 2 éq) de 1-bromobutane et 1, 2 g (14, 4 mmol, 1, 2 éq) de Nah03 dans 10 ml de DMF anhydre est chauffé à 70 C pendant 15homo. Une fois le mélange refroidi, on ajoute 200 ml d'AcOEt et lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl (4x 90 ml). On sèche la phase organique sur Nâ2S04 et évapore les solvants. On obtient un liquide orange foncé que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant cyclohexane/AcOEt 7 : 3). On obtient ainsi 1, 96 g du produit attendu sous forme d'huile orangée (rdt 76%). C12H23NO2 M = 213, 36 g/mol RMN'H (CDC13) 5 (ppm) : 4, 11 (q, J = 7 Hz, 2H, CH20) ; 2, 91-2, 82 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 32 - 2, 25 (m, 3H, CHz (l'), CH (4)) ; 2, 02-1, 64 (m, 6H, CHax (2), CHax (6), CH), CH2 (5)) ; 1, 53-1, 31 (m, 4H, CH2 (2'), CH.)) ; 1, 23 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) ; 0, 89 (t, J = 7, 3 Hz, 3H, CH3 (4.)). IR : 1732 cm'' (CO) Exemple 23 : (l-butl-4-pipéridinyl) méthanol 101 Une suspension de 0, 45 g (12 mmol, 2 éq) de LiAIH4 dans 70 ml de THF anhydre est refroidie à 0 C. On additionne alors goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome 1, 3 g (6 mmol) d'éthyl 1-butyl-4-pipéridinecarboxylate 100 dilués dans 30 ml de THF anhydre. Une fois l'addition terminée, on laisse agiter au reflux du THF 24homo. Après avoir refroidi à température ordinaire, on hydrolyse doucement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'une solution de NaOH 10%. On filtre sur fritté, rince avec du THF et concentre le filtrat. Le résidu est repris dans de l'éther, séché sur Na2S04 et concentré à nouveau. On obtient 1,03 g d'une huile jaune pâle (rdt 100%). CioH2iNO M =171, 32 g/mol RMN'H (CDC13) ô (ppm) : 3, 48 (d, J = 6, 2 Hz, 2H, CH20) ; 2, 97-2, 91 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 26-2, 34 (m, 2H, CH2 (1')) ; 1, 96-1, 21 (m, lOH, CHax (2), CHax (6), CH2 (3), CH2 (5), CH2 (2'), CH2 (3')) ; 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3 (4')). IR : 3600 - 3200 cm-1 (OH) Exemple 24 : éthyl 1-benzyl-4-pipéridinecarboxylate 102 On ajoute goutte à goutte à un mélange constitué de 2,88 ml (25 mmol, 1 éq) de chlorure de benzyle et 2,5 g (62,5 mmol, 25 éq) de NaOH dans 10 ml d'acétone, 3,85 ml (25 mmol) d'éthyl 4-pipéridinecarboxylate diluée dans 15 ml d'acétone. On laisse agiter à température ambiante une quinzaine d'heure. On filtre alors le précipité formé, et concentre le filtrat. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant cyclohexane/AcOEt 7 : 3). On obtient 4,9 g d'une huile orangée (rdt 79%). C1sH21NO2 M = 247,37 g/mol RMN H (CDC13) 8 (ppm) : 7, 31-7, 23 (m, 5H, ArH) ; 4, 12 (q, J = 7 Hz, 2H, CH20) ; 3, 18 (s, 2H, CH2Ph) ; 2, 89-2, 80 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 35-2, 24 (m, 1H, CH (4)) ; 2, 35- 1, 67 (m, 6H, CHax (2), CHax (6), CH), CH)) ; 1, 25 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3). IR : 1730 cm-' (CO) Exemple 25 : (1-benzyl-4-pipéridinyl) méthanol 103 Une suspension de 0, 8 g (20, 2 mmol, 2 éq) de LiAIH4 dans 75 ml de THF anhydre est refroidie à 0 C. On additionne alors goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome 2, 5 g (10, 1 mmol) d'éthyl 1-benzyl-4-pipéridinecarboxylate 102 dilué dans 30 ml de THF anhydre. Une fois l'addition terminée, on laisse agiter au reflux du THF une vingtaine d'heures. Après avoir refroidi à température ordinaire, on hydrolyse avec 1 ml d'eau et 1 ml d'une solution aqueuse de NaOH 10%. On filtre sur fritté, rince avec du THF et concentre le filtrat. Le résidu est repris dans l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré à nouveau. On obtient 2 g d'une huile incolore (rdt 97%). C13Hi9NO M = 205, 33 g/mol RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 7, 28-7, 18 (m, 5H, ArH) ; 3, 46 (s, 2H, CH2Ph) ; 3, 43 (s, 2H, CH2O) ; 2, 90-2, 83 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 1, 98-1, 14 (m, 7H, CH (4), CHax (2), CHax (6), CH2 (3), CH2 (5))' IR : 3400-3200 com-' (OH) Exemple 26 : éthyl 1-phénéthyl-4-pipéridinecarboxylate 104 On laisse agiter 16homo à 70 C sous argon un mélange constitué de 1, 84 ml (12 mmol) d'éthyl 4-pipéridinecarboxylate, 2 ml (14, 4 mmol) de 2- (bromoéthyl) benzène et 5 g (36 mmol, 3 éq) de K2CO3 dans 15 ml de DMF anhydre. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire avant d'additionner 50 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x) et sèche la phase organique sur Na2SO4. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant cyclohexane/AcOEt 7 : 3) pour conduire à 2, 52 g du produit désiré sous forme d'une huile orange (rdt 80%). C16H23NO2 M = 261, 40 g/mol RMN'H (CDC13) ô (ppm) : 7, 31-7, 17 (m, 5H, ArH) ; 4,13 (q, J = 6 Hz, 2H, CH20) ; 3,00 - 2, 91 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 84-2, 76 (m, 2H, CH2Ph) ; 2, 61-2, 53 (m, 2H, CH2N) ; 2, 37-2, 22 (m, 1H, CH (4)) ; 2, 15 - 1,70 (m, 6H, CHax(2), CHax(6), CH2(3), CH(2(5)); 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). IR : 1730 cm-1 (CO) Exemple 27 : (1-phénéthyl-4-pipéridinyl) méthanol 105 Une suspension de 0, 45 g (12 mmol, 2 éq) de LiAIH4 dans 70 ml de THF anhydre est refroidie à 0 C. On additionne alors goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome 1, 6 g (6 mmol) d'éthyl 1-phénéthyl-4-pipéridinecarboxylate 104 dilués dans 30 ml de THF anhydre. Une fois l'addition terminée, on laisse agiter au reflux du THF 20homo. Après avoir refroidi, on hydrolyse avec 2 ml d'eau et 2 ml d'une solution de NaOH 10%. On filtre sur fritté, rince avec du THF et concentre le filtrat. Le résidu est repris dans l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré à nouveau. On obtient 1, 10 g d'une huile incolore qui cristallise à température ambiante (rdt 83%). C14H21NO M = 219, 36 g/mol F = 89 C RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7, 32-7, 18 (m, 5H, ArH) ; 3, 50 (s, 2H, CH2OH) ; 3, 07-3 (m, 2H, CHéq (2), CHéq (6)) ; 2, 86-2, 78 (m, 2H, CH2Ph) ; 2, 63-2, 54 (m, 2H, CH2N) ; 2, 08-1, 96 (m, 2H, CHax (2), CH (6)) ; 1, 79-1, 28 (m, 5H, CH (4), CH2 (3), CH)). IR : 3400-3200 com-' (OH) Exemple 28 : 1-méthyl-4-pipéridinyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 106 Dans un tricol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 1,5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc) 20 dans 5 ml de CH2Clz anhydre. On ajoute alors 0, 06 g (0, 5 mmol, 0, 1 éq) de DMAP préalablement solubilisé dans 5 ml de CH2Cl2. On laisse agiter quelques minutes avant d'additionner goutte à goutte 0, 56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline. Après 20 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute 0, 8 g (7 mmol, 1, 4 éq) de 1-méthyl-4pipéridinol en solution dans 5 ml de CH2Clz. On laisse la réaction évoluer 30 mn à température ambiante puis la nuit à reflux (15hO). Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 9 : 1). On obtient une huile dont on forme le chlorhydrate (MeOH/HCI/Et2O). On récupère 596 mg de cristaux jaunes (rdt 39%). C14H2lClN203 M = 284, 87 g/mol F = 210'C RMN IH base (CDC13) 5 (ppm) : 8, 07 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 20 (sei, IH, NH) ; 7, 00-6, 82 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s) ; 4, 81-4, 73 (m, IH, CH (4)) ; 3, 86 (s, 3H, OCH3) ; 2, 74-2, 64 (m, 2H, CHéq (2'), CHéq (6')) ; 2, 28 (s, 3H, CH3N) ; 2, 25-2, 17 (m, 2H, CHax (2, CHax (6) ; 2, 04-1, 92 (m, 2H, CHéq (3'), CHéq (5-)) ; 1, 85-1, 69 (m, 2H, CHax (3'), CHax (S')). RMN 1C base (CDC13) 8 (ppm) : 152, 9 (CO2) ; 147, 6 (C2) ; 127, 7 (CI) ; 122, 6 (C4) ; 121, 1 (C6) ; 118, 2 (Cs) ; 110 (C3) ; 70, 7 (C4') ; 55, 6 (OCH3) ; 53, 1 (2C, Cy, C6') ; 46, 1 (CH3) ; 31, 2 (2C, C3., Cs) Analyse élémentaire : Cale. Exp. %C 53, 50 53, 58 % H 7, 21 7, 30 % N 8, 91 8, 72 Exempe 29 : (1-méthyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 107 Dans un tricol de 25 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 1, 5 g (7 mmol, 1, 4 éq) de (Boc) 20 dans 5 ml d'acétonitrile anhydre. On ajoute alors 0, 6 g (5 mmol, 1 éq) de DMAP préalablement solubilisé dans 5 ml d'acétonitrile. On laisse agiter quelques minutes avant d'additionner goutte à goutte 0, 56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline. Après 10 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute 0, 9 g (7 mmol, 1, 4 éq) de (1-méthyl-4pipéridinyl) méthanol 99 en solution dans 5 ml d'acétonitrile. On laisse la réaction évoluer 10 mn à température ambiante puis à reflux une quinzaine d'heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH40H 9 : 1 : 0, 2). On obtient une huile brune composée du produit attendu et de DMAP. Ce dernier est éliminé par un lavage par H2O. La phase organique (AcOEt) est ensuite séchée sur Mg04. Après évaporation à sec on isole le chlorhydrate sous forme de 0, 43 g de cristaux jaunes de 107 (rdt 27%). C15H23ClN2O3 M = 314, 90 g/mol F = 169'C RMN IH base (CDC13) 8 (ppm) : 8,07 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,6 Hz, H, CH (6)) ; 7,21 (sl, 1H, NH) ; 7, 02-6, 82 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH(5)); 4,04 (d, J = 6 Hz, 2H, CH20) ; 3,86 (s, 3H, OCH3) ; 2, 91-2, 85 (m, 2H, CHéq (2-), CHéq (6')) ; 2, 28 (s, 3H, NCH3) ; 2, 01-1, 87 (m, 2H, CHax (2'), CHax (6')) ; 1, 78-1, 58 (m, 2H, CHéq (3'), CHéq (5') ; 1, 50-1, 37 (m, 3H, CH (4), CHax (3'), CHax (S')). RMN BC base (CDC13) 8 (ppm) : 155, 7 (CO2) ; 150, 9 (C2) ; 128, 5 (CI) ; 125, 2 (C4) ; 121, 7 (C6) ; 121, 5 (Cs) ; 111, 9 (C3) ; 69 (ÇH20) ; 56, 4 (OCH3) ; 55, 3 (2C, 2-, C6') ; 44 (CH3N) ; 34, 4 (C4') ; 27, 6 (2C, C3-, Cs) Analyse élémentaire : Calc. (0, 25H2 Exp. %C 56, 42 56, 32 % H 7, 42 7, 57 % N 8, 77 8, 51 Exemple 30 : (1-butyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 108 Dans un tricol de 25 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 1 g (4, 5 mmol, 1, 4 éq) de (Boc) 20 dans 4 ml de CH2Ch anhydre. On ajoute alors 0,04 g (0,32 mmol, 0,1 éq) de DMAP préalablement solubilisé dans 4 ml de CH2C12. On laisse agiter quelques minutes avant d'additionner goutte à goutte 0,36 ml (3,2 mmol) de 2-méthoxyaniline. Après 10 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,77 g (4,5 mmol, 1,4 éq) de (1-butyl-4- pipéridinyl) méthanol 101 en solution dans 4 ml de CH2Clz. On laisse la réaction évoluer 10 mn à température ambiante puis à reflux 15h00. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/iPrOH 9 : 1). On obtient 0,9 g d'une huile légèrement rose. On forme 0,96 g de chlorhydrate (HCl/Et2O) sous la forme d'une poudre blanche (rdt 84%). Ct8H29ClN203 M = 356,90 g/mol F=193 C RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8, 06 (dd, J = 6, 7 Hz, J = 1, 7 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 20 (sei, IH, NH) ; 6, 98-6, 87 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s) ; 4, 02 (d, J = 5, 7 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 86 (s, 3H, OCH3) ; 2, 98-2, 90 (m, 2H, CHéq (2'), CHéq (6')) ; 2, 35-2, 27 (m, 2H, CH2N) ; 1, 50-1, 28 (m, 11H, CHax (2'), CHax (6'), CH (4'), CH2 (3'), CH2 (5'), CH2 (2"), CH2 (3")) ; 0, 91 (t, J = 7, 1 Hz, 3H, CH3 (4)) RMN BC (CD30D) 8 (ppm) : 155, 5 (CO2) ; 150, 8 (C2) ; 128, 4 (Ci) ; 125, 1 (C4) ; 121, 7 (C6) ; 121, 4 (Cs) ; 111, 8 (C3) ; 68, 9 (CH20) ; 58, 4 (CH2N) ; 56, 3 (OCH3) ; 53, 6 (2C, 2-, C6') ; 34, 9 (C4.) ; 27, 4 (2C, C3, Cs) ; 27, 1 (CT,), 20, 9 (3-.), 13, 8 (C4"). Analyse élémentaire : Calc. Exp. %C 60, 58 60, 61 % H 8, 19 8, 33 % N 7, 85 7, 63 Exemple 31 : (1-benzyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 109 Dans un tricol de 25 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 1, 22 g (5, 6 mmol, 1, 1 éq) de (Boc) 20 dans 4 ml d'acétonitrile anhydre. On ajoute alors 0, 49 g (4 mmol, 0, 8 éq) de DMAP préalablement solubilisé dans 4 ml d'acétonitrile. On laisse agiter quelques minutes avant d'additionner goutte à goutte 0, 45 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline. Après 10 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute 1, 15 g (5, 6 mmol, 1, 1 éq) de (1benzyl-4-pipéridinyl) méthanol 103 en solution dans 4 ml d'acétonitrile. On laisse la réaction évoluer 10 mn à température ambiante puis à reflux 15homo. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2Ch puis CH2CPrOH 95 : 5). On obtient 421 mg d'une huile incolore. On forme le chlorhydrate (404 mg) qui cristallise sous la forme de cristaux blancs (rdt 26%). C2lH27C1N203 M =390, 91 g/mol F = 200-202 C RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8, 07 (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, H, CH (6)) ; 7, 33-7, 24 (m, 4H, ArH) ; 7, 22 (sei, 1H, NH) ; 6, 99-6, 82 (m, 4H, CH (3), CH (4), CH (5), ArH) ; 4, 03 (d, J = 5, 7 Hz, 2H, CH20) ; 3, 86 (s, 3H, OCH3) ; 3, 50 (s, 2H, PhCH2), 2, 94-2, 895 (m, 2H, CHéq (2'), CHéq (6')) ; 2, 03-1, 18 (m, 7H, CH (4'), CHax (2'), CHax (6'), CH2 (3'), CH2 (5')). RMN BC (CD30D) 5 (ppm) : 155, 7 (CO2) ; 150, 9 (C2) ; 137, 7 (CAr) ; 132, 5 ; 131, 2 ; 130, 5 (5C, CAr) ; 128, 5 (Ci) ; 125, 1 (C4) ; 121, 7 (C6) ; 121, 5 (Cs) ; 111, 8 (C3) ; 68, 9 (ÇH20) ; 61, 9 (CH2Ph) ; 56, 3 (OCH3) ; 53, 3 (2C, C2' C6') ; 34, 9 (4.) ; 27, 3 (2C, 3., Cis'). Analyse élémentaire : Calc. (0, 75H2 Exp. %C 62, 36 62, 36 % H 7, 10 7, 32 % N 6, 93 6, 53 Exemple 32 : (l-phénéthyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 110 Dans un tricol de 25 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 1 g (4, 5 mmol, 1, 4 éq) de (Boc) 20 dans 4 ml de CH2Ch anhydre. On ajoute alors 0, 04 g (0, 32 mmol 0, 1 éq) de DMAP préalablement solubilisé dans 4 ml de CH2C12. On laisse agiter quelques minutes avant d'additionner goutte à goutte 0, 36 ml (3, 2 mmol) de 2-méthoxyaniline. Après 10 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute 1 g (4, 5 mmol, 1, 4 éq) de (1-phénéthyl-4pipéridinyl) méthanol 105 en solution dans 4 ml de CH2C12. On laisse la réaction évoluer 10 mn à température ambiante puis à reflux 15homo. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 puis CH2CI2/iPrOH 95 : 5). On obtient 1, 23 g d'une huile légèrement rose. On forme 1, 12 g de chlorhydrate (HCl/Et20) qui cristallise sous la forme d'une poudre blanche (rdt 86%). C22H29CIN203 M = 404, 94 g/mol F = 193'C RMN'H (CD30D) ô (ppm) : 7, 80 (d, J = 7, 8 Hz, IH, CH (6)) ; 7, 33-7, 24 (m, 6H, ArH, NH) ; 7, 07-6, 85 (m, 3H, CH (3), CH (4), CH (s) ; 4, 07 (d, J = 5, 4 Hz, 2H, CH2O) ; 3, 85 (s, 3H, OCH3) ; 3, 75-3, 58 (m, 2H, CHéq (2'), CH.)) ; 3, 45-3, 22 (m, 2H, CH2Ph), 3, 16-2, 90 (m, 4H, CH2N, CHax (2'), CHax (6')) ; 2, 07-1, 47 (m, 5H, CH (4'), CH2 (3'), CH2s-)). RMN BC (CD30D) 8 (ppm) : 155, 7 (CO2) ; 150, 9 (C2) ; 137, 8 (CAr) ; 130 ; 129, 9 ; 128, 3 (5C, CAr), 128, 5 (CI) ; 128, 3 (2C, C9) ; 125, 2 (C4) ; 121, 7 (C6) ; 121, 5 (cis) ; 111, 9 (C3) ; 69 (ÇH20) ; 59, 4 (CHN) ; 56, 4 (OCH3) ; 53, 8 (2C, C2, C6') ; 34, 9 (C4,) ; 31, 4 (CH2Ph), 27, 3 (2C, C3., Cs) Analyse élémentaire : Calc. Exp. % C 65, 25 65, 32 % H 7, 22 7, 35 % N 6, 92 6, 83 Exemple 33 : Résultats biologiques : Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3 H]-GRI 13808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isofonne humaine h5-HT4e Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées 5 min à 300g. Le culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES (50 mM, pH 7. 4, 4 C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g. Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans 5001 de tampon (HEPES 50mM) contenant 201 de radio-ligand [3 H]-GRI 13808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT4e ou à une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20ul de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et 50 al de préparation membranaires (100-200u. g de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25 C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B préincubés dans une solution de PEI 0. 1% afin de réduire la liaison non spécifique. La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé puis lavé avec un tampon froid (50mM Tris-HCI, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à scintillation. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide ( Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple : Composé Ki (nM) 21 20. 2 25 4. 5 43 9. 9 46 3. 6 47 10. 4 48 11. 8 52 3. 9 55 12. 7 66 9. 3 69 10. 6 70 10. 4 88 10 108 4. 8 110 1. 6 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) : Formule (I) dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un hétérocycle, un groupement arylalkyle ou un hétérocycloalkyle, ledit hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons, un groupement alkoxyalkyl, un groupement COLOR9 ou COR9 dans lesquels R9 représente un groupement alkyle inférieur, - A représente l'atome d'oxygène ou un groupement N-R8 dans lequel R8 est l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone, D et E, identiques ou différents, représentent l'atome d'azote ou un groupe CH, sous réserve que D et E ne représentent pas simultanément le groupe CH, J représente un groupement C-R7 ou l'atome d'azote - G représente un groupement C-Rs ou l'atome d'azote - R4, Rs, R6 et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORI et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements R6 et R5 et/ou les groupements R5 et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclus, - X représente l'atome d'oxygène ou l'atome de soufre, lesdits groupes alkyle, aryle, arylalkyle, hétérocycle, hétérocycloalkyle, alkoxyalkyl et carboxyalkyle, ainsi que ledit cycle, pouvant être substitués ou non, ainsi que leurs sels. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. 4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle D et E représentent l'atome d'azote. 5. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote. 6. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué. 7. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène, RI représente un groupement méthyle ou éthyle, D et E représentent l'atome d'azote et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué. 8. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle A et X représentent l'atome d'oxygène, RI représente un groupement méthyle ou éthyle, D représente l'atome d'azote, E représente un groupement CH et R3 représente un groupement alkyle ou arylalkyle. 9. Composé choisi parmi : 2- [4- (3-méthoxyphényl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 2- [4- (3-méthylphényl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 2- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 2- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] éthylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (4-fluorophényl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (4-pyridinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (4-pyrimidinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (2-pyrimidinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 3- [4- (6-méthyl-3-pyridazinyl) pipérazino] propylN- (2-éthoxyphényl) carbamate 2- (4-phénylpipérazino) éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 2- [4- (3-méthoxyphényl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 2- [4- (2-pyridinyl) pipérazino] éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 2- [4- (3-pyridazinyl) pipérazino] éthylN- (2-méthoxyphényl) carbamate 2- [4- (2-pyrimidinyl) pipérazino] éthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate 3- [4- (4-pyridinyl) pipérazino] propylN- (2-méthoxyphényl) carbamate (l-butyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate (l-benzyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate (l-phénéthyl-4-pipéridinyl) méthyl N- (2-méthoxyphényl) carbamate ainsi que leurs sels. 10. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à9. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le récepteur 5-HT4 est impliqué. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. 13. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal. 14. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement thérapeutique ou préventif de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires. 15. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc) 20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. 16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous : 18. Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation du composé de formule (XIV) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5. 19. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu. 20. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. 21. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, A, X, Y, D, E, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu.