Brevet FR2818276A1 — publié le 20020621

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2H-pyran-3 (6H)-one, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de sucres optiquement actifs. L'invention a pour objet les composés de formule I : dans lesquels ou bien les deux radicaux R, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux R forment entre eux et avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et Ac représente le reste acyle d'un acide renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone. Lorsque les deux radicaux R représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque les radicaux R forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle hydrocarboné, il s'agit de préférence d'un cycle à 3,4 ou 5 atomes de carbone. Ac représente de préférence le reste de l'acide acétique, propionique ou butyrique. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule I dans lesquels R représente le radical méthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I dans lesquels Ac représente le reste du radical acétyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement le composé de formule I dont le nom suit : le (6S)-6-acétoxy-2, 2-dimethyl-2Hpyran-3 (6H)-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : dans laquelle R et Ac sont définis comme précédemment, à une réaction enzymatique à l'aide d'une lipase choisie dans le groupe constitué par les lipases extraites de Candida rugosa, Pseudomonas cepacia et Candida antartica, au sein d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les alcanes, les cycloalcanes, les haloalcanes, les alcanols, les éthers, les cétones et leurs mélanges, pour obtenir un mélange d'ester de formule (I) et d'alcool racémique de formule (III) : que l'on sépare par extraction différentielle au sein d'un mélange solvant organique non polaire-eau. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé selon ce qui précède caractérisé en ce que l'on recycle dans le procédé l'alcool racémique obtenu, après transformation de cet alcool en acétate de formule (II), par des moyens connus. L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que la réaction enzymatique est réalisée au moyen d'une lipase extraite de Candida rugosa. Dans la mise en oeuvre du procédé : le solvant au sein duquel la réaction enzymatique est conduite est notamment un alcane tel que l'hexane, l'heptane, un cycloalcane tel que le cyclohexane, un haloalcane tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou le butanol linéaire ou ramifié, un éther tel que l'éther éthylique, l'éther isopropylique, méthyl terbutyl éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, une cétone telle que l'acétone ou le méthyléthylcétone, un solvant aromatique de type arène tel que le toluène ou le xylène, ou un mélange, et plus particulièrement un alcane ou un alcanol tel que défini ci-dessus ou un mélange ; le solvant organique non polaire est notamment un alcane, un cycloalcane, un éther ou an arène tel que ceux mentionnés plus haut ; - l'acétylation de l'alcool racémique de formule (III) est réalisée par action de l'anhydride acétique ou du chlorure d'acétyle. Les composés de formule II et notamment la 6-acétoxy-2,2- diméthyl-2H-pyran-3 (6H)-one sont des composés nouveaux qui, à ce titre, constituent l'un des objets de l'invention. Ils peuvent être préparés comme indiqué dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule I caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule I : dans laquelle R et Ac conservent la même signification que précédemment à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé de formule III : dans lesquels R et Ac conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le composé de formule IV : dans lesquels R et Ac conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le composé de formule V : dans lequel R et Ac conservent leur signification précédente et Ri et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un reste de cétal renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse du radical acyle, pour obtenir le composé de formule VI : que l'on soumet à l'action d'un agent de méthylation pour obtenir le composé de formule VII : dans lesquels R, Ri et R2 conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule VIII : dans lequel R conserve sa signification précédente. L'invention a tout particulièrement pour objet l'application des produits de formule I telle que définie précédemment à la préparation de 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxo- hexopyranose caractérisée en ce que l'on utilise au départ un composé de formule I dans laquelle R représente un radical méthyle. Dans un mode de réalisation préféré de l'application selon l'invention : - l'acétate optiquement actif est soumis à une réaction d'oxydation en présence de permanganate de potassium, puis à la réduction de la cétone est effectuée avec un borane ; la cétalisation est réalisée par action d'un réactif connu de l'homme du métier, par exemple un diméthoxy ou diéthoxypropane, le 1, 1-diméthoxycyclopentane ou hexane, l'acétone ou la méthyléthylcétone ; l'hydrolyse du groupement acétyle est réalisée dans une première étape par action d'une base telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium ou le carbonate de sodium, et est suivie, dans une seconde étape, par une méthylation à l'aide, par exemple, de sulfate de méthyle ; l'hydrolyse acide finale est réalisée par action d'un acide fort, par exemple l'acide sulfurique. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre de composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé objet de l'application ci-dessus, les composés de formules III, IV, V et VI telles que définis plus haut. Le 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranose ou (+) Noviose est un produit connu décrit notamment dans Helv. Chim. Acta. 47,1964, p. 381-9. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation du 6-acetoxy-2, 2-dimethyl-2H-pyran-3 (6H)-one On introduit sous atmosphère d'azote à 6 C environ, 20 ml d'anhydride acétique dans un mélange de 13, 41 g de 2, 2dimethyl-6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H)-one (décrit dans Tetrahedron-Vol. 32-p. 1051-4-1976) et 30 ml de pyridine. On agite une heure à 200C. On distille l'excès de pyridine et d'anhydride acétique. On obtient 14,40 g du produit recherché. Exemple 1 (6S)-6-acetoxy-2, 2-dimethyl-2H-pyran-3 (6H)-one et (6RS)-6- hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-pyran-3 (6H)-one On agite 3, 669 g de 6-acetoxy-2, 2-dimethyl-2H-pyran-3- (6H) one préparé comme indiqué ci-dessus, 7,5 g de lipase Unipex Amano Ay, 275 ml de n-hexane, et 92 ml de n-butanol. On agite pendant 10 heures à la température ambiante. On filtre l'enzyme, rince à l'acétate d'éthyle et concentre On entraîne le butanol par le cyclohexane et l'hexane sous pression réduite. On reprend à l'heptane, lave à l'eau, extrait à l'heptane, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,66 g de produit recherché. Ku= + 1060 (c = 1 % CHC13). La phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium puis extraite au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, élimine le solvant sous pression réduite et obtient 2,07 g d'alcool racémique. Exemple 2 : 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranose Stade A 1-acetate de 6-deoxy-5-C-methyl-. alpha.-L-lyxo-hexopyranose- 4-ulose On introduit à + 0, + 5 C 0,35 ml d'acide formique dans un mélange de 1,66 g du produit de l'exemple, 43 ml d'acétone et 11 ml d'eau, puis ajoute à On+ 2C 1, 451 g de permanganate de potassium. On agite ensuite pendant 30 minutes à 004-50C. On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse de métasulfite de sodium à 20 %. On agite pendant 1 heure en laissant revenir à la température ambiante, filtre, élimine l'acétone sous pression réduite, sature en chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique et élimine le solvant. On obtient 1,348 g de produit que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore, rince et sèche. On obtient 1,177 g de produit recherché : CXD = 11, 80 (c = 1,35 % CHC13) F = 145OC Stade B 1-acetate de 6-deoxy-5-C-methyl-. alpha.-L-lyxo-hexopyranose On mélange sous azote 1,2 g de produit obtenu comme décrit au stade A et 12 cm 3 de tétrahydrofuranne (THF). On ajoute à + 5, + 100C, 7 cm3 de complexe BH3, THF. On laisse la température revenir à l'ambiante, agite 30 minutes et ajoute 6 cm3 de méthanol et distille les matières volatiles sous pression réduite. On obtient 1,7 g de produit que l'on empâte dans l'éther, triture puis essore les cristaux fournis et rince à l'éther isopropylique et les sèche. On obtient 1,05 g de produit recherché. aD =-52 (c = 0,97 % EtOH) Stade C 1-acetate de 6-deoxy-5-C-methyl-2, 3-0- (l-methylethylidene)- . alpha.-L-lyxo-hexopyranose On ajoute à O + 5 C sous atmosphère d'azote dans un mélange de 1,05 g de produit du stade précédent, 21 cm3 de chlorure de méthylène et 1, 1 cm3 de 2,2-dimethoxypropane, 5,2 cm3 d'une solution de BF3OEt2, 0, 1 M dans le chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à la température ambiante, agite une heure, ajoute 2 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 1, 07 g du produit recherché. &alpha;D = - 2 3 (c = 1,19 % EtOH) Stade D 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-2, 3-0- (l-methylethylidene)- . alpha.-L-lyxo-hexopyranoside de methyle On agite à température ambiante pendant 15 heures un mélange de 1,07 g de produit du stade précédent, 10 cm3 de THF, 47 pl de Tris [2- (2-méthoxyêthoxy) éthyl] amine, 0,75 ml de dimethylsulfate et 468 mg de KOH broyée. On ajoute 12 ml de solution aqueuse à 10 % de phosphate acide de sodium, ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation puis extrait au chlorure de methylene. On sèche et évapore le solvant bsous pression réduite. On obtient 1,6 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclo hexane acétate d'éthyle 9-1. On obtient 358 mg de produit recherché. aD = - 31065 (c = 1,15 % EtOH) Stade E 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranose On porte au reflux sous agitation pendant 1 heure un mélange de 358 mg de produit du stade précédent et 5,5 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide sulfurique. On refroidit à température ambiante et ajoute 504 mg de carbonate de baryum. On agite à température ambiante pendant 1 heure puis, filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 235 mg de produit recherché. aD = + 1408 (c = 0,95 % EtOH) REVENDICATIONS 1. Les composés de formule (I) dans lesquels ou bien les radicaux R, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux R forment entre eux et avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et Ac représente le reste acyle d'un acide renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone. 2. Composés de formule I définis à la revendication 1, dans lesquels R représente le radical méthyle. 3. Composés de formule définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels Ac représente le reste du radical acétyle. 4. Composé de formule I dont le nom suit : Le (6S)-6-acetoxy-2, 2-dimethyl-2Hpyran-3 (6H)-one 5. Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : dans laquelle R et Ac sont définis comme précédemment, à une réaction enzymatique à l'aide d'une lipase choisie dans le groupe constitué par les lipases extraites de Candida rugosa, Pseudomonas cepacia et Candida antartica, au sein d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les alcanes, les cycloalcanes, les haloalcanes, les alcanols, les éthers, les cétones et leurs mélanges, pour obtenir un mélange d'ester de formule (I) et d'alcool racémique de formule (III) : que l'on sépare par extraction différentielle au sein d'un mélange solvant organique non polaire-eau. 6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on recycle dans le procédé l'alcool racémique obtenu, après transformation en acétate de formule (II) par des moyens connus. 7. Procédé de préparation selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction enzymatique est réalisée au moyen d'une lipase extraite de Candida rugosa. 8. Procédé de préparation selon la revendication 5 ou 6, caractétisé en ce que l'on réalise la réaction enzymatique au sein d'un mélange alcane-alcanol et l'extraction différentielle au sein d'un mélange alcane-eau. 9. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule II telle que définie à la revendication 5. 10. A titre de composé industriel chimique nouveau selon la revendication 9, la 6-acetoxy-2,2-dimethyl-2H-pyran-3 (6H)one. 11. Application des composés de formule I définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule I : dans laquelle R et Ac conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé de formule III : dans lesquels R et Ac conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le composé de formule IV. dans lequel R et Ac conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le composé de formule V : dans lequel R et Ac conservent leur signification précédente et Ri et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un reste de cétal renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse du radical acyle, pour obtenir le composé de formule VI : que l'on soumet à l'action d'un agent de méthylation pour obtenir le composé de formule VII : dans lequel R, RI et R2 conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule VIII : dans lequel R conserve sa signification précédente. 12. Application selon la revendication 11 à la préparation du 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranose caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R représente un radical méthyle. 13. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formules III, IV, V et VI telles que définies à la revendication 11.