Brevet FR2813194A1 — publié le 20020301

La présente invention concerne l'utilisation d'au moins une sapogénine ou d'au moins un extrait naturel en contenant, pour fa préparation d'une composition destinée à la prévention ou au traitement des désordres liés à une suractivité de la 5a-réductase tels que l'acné et/ou la séborrhée. Elle se rapporte en particulier à l'utilisation d'au moins une sapogénine, ou d'au moins un extrait naturel en contenant, dans une composition cosmétique, la sapogénine ou la composition la contenant étant destinée à la prévention ou au traitement de la peau grasse et/ou des imperfections de la peau. La peau grasse ou hyperséborrhéique se caractérise par une peau luisante, parfois d'aspect huileux, épaisse, aux pores pilosébacés dilatés. L'hypersécrétion sébacée est le plus souvent liée à une hyperandrogénie dûe soit à une hyperproductïon d'androgènes par une glande endocrine, soit à une hyperproduction périphérique au niveau de la glande sébacée à partir des androgènes et/ou proandrogènes environnants . L'androgène qui induit la synthèse lipidique au niveau du noyau du sébocyte est la dihydrotestostérone (DHT) qui provient de la réduction de la testostérone par la 5a- réductase. L'aspect général de la peau est granuleux et, suivant les cas, présente des imperfections bien connues telles que des points blancs, des points noirs, de petits boutons, des microkystes sébacés, qui sont bien souvent le prélude à l'installation d'affections acnéiques. L'acné vulgaire, appelé communément acné, est un désordre cutané affectant un grand nombre de personnes. Il se développe chez les personnes présentant une hyperséborrhée. L'acné se produit lorsque les follicules sébacés, localisés sur la face et le dos, deviennent obstrués avec le sébum et les cellules épithéliales. L'obstruction du follicule crée un micro-comédon qui peut évoluer en comédon ou en lésion inflammatoire. Une bactérie résidente anaérobie, Propioni bacterium acnes, prolifère dans cet environnement riche en sébum et en cellules folliculaires. Cette bactérie peut produire localement une inflammation, par la libération de lipases qui conduit à la formation d'acides gras libres. Ces derniers sont eux-mêmes comédogènes et irritants primaires. En effet, des facteurs chimiotactiques sont sécrétés par Propioni bacterium acnes et agissent par attraction des neutrophiles de la paroi folliculaire. L'acné est couramment traitée par voie topique ou systémique. Le traitement de l'acné consiste à - contrôler la production de sébum (ou la séborrhée), - réduire la prolifération des cellules épidermiques, - favoriser leur desquamation, - agir sur la prolifération microbienne, et/ou - limiter l'état inflammatoire. Ainsi, des agents anti-bactériens, tels que le peroxyde de benzoyle ou le triclosan, sont couramment administrés par voie topique pour diminuer la prolifération de Propioni bacterium acnes, la bactérie responsable des lésions inflammatoires d'acné. En variante ou en plus, il est généralement proposé des traitements à base d'acide salicylique qui se sont révélés efficaces non seulement comme agents anti-bactériens, mais aussi en tant qu'agent desquamants. Des traitements à base d'anti-inflammatoires tels que les sels de zinc ou le panthénol sont également recommandés. Les agents anti-séborrhéiques généralement utilisés dans le traitement de l'acné ou de la peau grasse comprennent les rétinoïdes, et en particulier l'acide rétinoïque, le soufre et les dérivés soufrés, les sels de zinc, le chlorure d'aluminium, le disulfure de sélénium et la pyridoxine. Toutefois, il reste le besoin de disposer d'actifs d'origine naturelle permettant de traiter efficacement ces désordres. Il est maintenant apparu à la Demanderesse que l'utilisation de sapogénines, ou d'extraits naturels en contenant, pouvait permettre d'obtenir des compositions particulièrement efficaces dans la prévention et le traitement des désordres cutanés liés à une suractivité de la 5(x-réductase, qui impliquent en particulier une production excessive de sébum et/ou une prolifération anormale des kératinocytes. Parmi ces désordres cutanés, on peut citer en particulier l'acné et la séborrhée. Les sapogénines sont des composés résultant de l'hydrolyse acide des saponosides, qui sont eux-mêmes des hétérosides de poids moléculaire très élevé présents dans le règne végétal et en particulier dans certaines Dioscorées. Parmi les sapogénines, on citera en particulier : la diosgénine, l'hécogénine, la smilagénine, la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine et la yuccagénine. Ces composés ont en commun une structure stéroïde comprenant un nombre de substituants hydroxyle et/ou oxo variable et/ou un nombre variable de double liaisons. Ils sont connus comme précurseurs chimiques naturels d'hormones stéroïdiennes et décrits, à ce titre, comme constituants de choix de diverses préparations cosmétiques ou pharmaceutiques. La diosgénine a certes déjà été décrite comme anti-inflammatoire (Yamada et al., Am. J. Physiol., 273:G355-G364, 1997). Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, ses propriétés anti-séborrhéiques n'ont encore jamais été mises en évidence et il n'a pas non plus été proposé de l'utiliser dans des compositions destinées au traitement de l'acné et/ou de la peau grasse. En revanche, certaines Dioscorées ont été décrites comme présentant des propriétés anti-séborrhéiques (JP-10 194 947). Cependant, ces Dioscorées ne renferment pas de sapogénines telles que la diosgénine. La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins une sapogénine ou d'au moins un extrait naturel en contenant, pour la préparation d'une composition destinée à la prévention ou au traitement des désordres liés à une suractivité de la 5a-réductase, tels que l'acné et/ou la séborrhée. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une sapogénine, ou d'au moins un extrait naturel en contenant, dans une composition cosmétique destinée à la prévention ou au traitement de la peau grasse et/ou des imperfections de la peau. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins une sapogénine, ou d'au moins un extrait naturel en contenant, dans une composition cosmétique, en tant qu'agent actif pour prévenir et/ou au traiter la peau grasse et/ou les imperfections de la peau. La sapogénine mise en oeuvre selon l'invention peut être choisie parmi : la diosgénine, l'hécogénine, la smilagénine, la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine et la yuccagénine. La présente invention concerne toutefois plus particulièrement la diosgénine. Celle-ci peut être extraite des tubercules de Dioscorées par un procédé comprenant successivement : l'hydrolyse des hétérosides en milieu acide minéral (éventuellement après fermentation et séchage des tubercules) ; et la filtration de la fraction insoluble, qui est ensuite neutralisée, lavée et traitée par un solvant apolaire. D'autres procédés d'extraction sont cependant utilisables. La diosgénine est également disponible dans le commerce auprès de la société SIGMA sous la dénomination commerciale Diosgenin. Par "extraits naturels", on entend tout extrait végétal renfermant une ou plusieurs sapogénines, après traitement éventuel destiné à hydrolyser les saponosides, tel qu'un extrait de rhizome d'igname sauvage, qui contient de la diosgénine, ou un extrait de feuille d'agave contenant de l'hécogénine et de la tigogénine, ou encore un extrait de Liliacée, en particulier du genre Smilax ou Yucca, contenant de la smilagénine et de la sarsapogénine, tel qu'un extrait de racine de salsepareille. La sapogénine peut représenter de 0,001 à 10%, et de préférence de 0,05 à 5%, du poids total de la composition selon l'invention. Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau, notamment sous forme d'une solution huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'une émulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse en présence de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse ou d'un gel. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou de toilette et/ou comme produit de maquillage de la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les filtres hydrophiles, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. Lorsque la composition selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, et de préférence de 5 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut utiliser les huiles minérales, les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées. On peut aussi utiliser comme matières grasses des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone. Les émulsionnants et les co-émulsionnants éventuellement utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Ces émulsionnants et coémulsionnants sont de préférence présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Comme émulsionnants et co- émulsionnants utilisables dans l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40 ; le tristéarate de sorbitane, les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple ; et leurs mélanges. Des tensioactifs moussants peuvent en outre être utilisés dans les produits de nettoyage. Comme exemples de tels tensioactifs, on peut citer les tensioactifs moussants non ioniques, anioniques ou amphotères. II est particulièrement avantageux d'utiliser les alkylpolyglucosides, les alkylsulfates, les alkyl éther sulfates, les sulfonates, les iséthionates, les sulfosuccinates, les savons d'acides gras, les dérivés des aminoacides, les bétaines et leurs dérivés. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles. Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras et la silice hydrophobe. Comme actifs, on peut utiliser notamment les agents anti-inflammatoires et/ou anti- irritants. Comme agents anti-inflammatoires et/ou anti-irritants, on peut citer notamment l'acide ursolique, l'acide oléanique et leurs sels et mélanges, tels que le mélange commercialisé par la société BOEHRINGER sous la dénomination commerciale ursolic-oleanolic acid ; un extrait de Paeonia suffruficosa, l'huile de callophyllum, l'acide 18-beta- glycyrrhétinique, l'huile de tamanu, un extrait de Laminaria saccharina, les sels de zinc et/ou le panthénol. En cas d'incompatibilité entre eux ou avec la sapogénine, les actifs indiqués ci-dessus et/ou la sapogénine peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à les isoler les uns des autres dans la composition. Bien entendu, l'homme de l'art veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter aux compositions selon l'invention, ainsi que leur concentration, de manière telle que les propriétés avantageuses des sapogénines ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée. L'invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLES Exemple 1 : Mise en évidence de l'activité inhibitrice de la 5a-réductase a- Protocole On a testé l'effet inhibiteur de l'activité de la 5-réductase de deux sapogénines (la diosgénine et l'hécogénine fournies par la société SIGMA), d'une part, et d'un extrait de rhizome d'igname sauvage (Dioscorea villosa) titré à 3% de diosgénine, à 50% dans l'hexyl décanol (ACTIGEN Y fourni par la société ACTIVE ORGANICS), d'autre part. L'étude est réalisée sur cellules I-C exprimant spécifiquement la 5a-réductase de type 1. Les cellules sont ensemencées à 30000 cellules/puits en boites de pétri de 96 puits pendant 24 heures à 37 C dans une atmosphère à 5% de C02. Le milieu de culture contenait du sérum de veau foetal SVF (fourni par la société Gibco, réf. 013-06290M) à 10% en poids dans le milieu DMEM (également fourni par la société Gibco, réf. 041- 01965M). Après 24 heures, le milieu de culture est éliminé et remplacé par 100N1 de milieu DMEM à 10% de SVF contenant de la testostérone marquée au 14[C] (correspondant à 1 NM de testostérone) et les composés à tester, dissous dans de l'éthanol aux concentrations suivantes - diosgénine, hécogénine 10-'M - Actigen Y 0,1 Après 24 heures d'incubation des cellules dans ce milieu en présence des produits ou d'un témoin constitué d'éthanol, 1/10' du milieu de culture (10N1) est déposé sur une plaque de silice et soumis à une chromatographie en couche mince dans un mélange dichlorométhane / diéthyléther dans un rapport volumique de 90/10. La transformation de la testostérone en produits 5a-réduits est analysée par autoradiographie digitale. Le pourcentage de produits 5a-réduits est calculé pour les échantillons contenant les produits à tester et le pourcentage d'inhibition de l'activité de la 5a-réductase 1 est calculé par rapport au témoin traité uniquement par l'éthanol (1%). Une inhibition de l'activité de la 5a-réductase se traduit par une diminution de la production des produits 5a-réduits. On rappellera que le schéma métabolique de la testostérone dans les cellules I-C est le suivant Testostérone -@ androstènedione -> androstanedione -@ épiandrostérone 17 (3HSD 5 # R 3 a HSD Une inhibition de l'activité de la 5a-réductase se traduira par une diminution de la quantité d'androstanedione et consécutivement d'épiandrostérone formée. La cytotoxicité d'un produit ou sa non-spécificité à l'égard de la 5a-réductase se traduira par une baisse générale du métabolisme de la testostérone (la 17P HSD est également inhibée). b- Résultats Les résultats, rassemblés dans le Tableau ci-dessous, sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'activité de la 5a-réductase 1 par rapport au témoin traité par de l'éthanol (1 %). Matière première testée % d'inhibition Diosgénine (10-4M) 76% Hécogénine (10'M) 29% ACTIGEN Y (0,1%) 56% II ressort du Tableau ci-dessus que les deux sapogénines testées, et l'extrait naturel contenant la diosgénine inhibent, aux concentrations testées, l'activité de la 5a-réductase 1. Exemple 2 : Gel pour peaux grasses A - Copolymère acrylate / Cl,-3, alkylacrylate 0.5 Eau 12 B - Hexyldécanol 10 Isononanoate d'isononyle 10 Diosgénine 0,3 C - Triéthanolamine 0,5 Eau qsp Glycérine 6 Conservateurs 0,25 D - Polyacrylamide et C,3_,4 isoparaffin et laureth-7 (Sepigel 305 de SEPPIC) 0,5 La composition ci-dessus peut être préparée de la manière suivante. Le polymère de la phase A est dispersé dans l'eau à 40 C. Les constituants de la phase B sont chauffés à 70 C jusqu'à complète dissolution, puis la température est ramenée à 40 C. Les constituants de la phase C sont mélangés à 50 C. La phase B est ensuite introduite dans la phase A à 40 C sous agitation, puis la phase C leur est ajoutée. Après vérification de l'absence de cristaux au microscope, la phase D est introduite dans le mélange précédemment obtenu. Cette crème est particulièrement bien adaptée au traitement des peaux grasses, en application mono- ou biquotidienne. Exernple 3 : Gel pour peaux grasses A - Copolymère acrylate / C,a3o alkylacrylate 0,5 Eau 12 B - Hexyldécanol 5 Isononanoate d'isononyle 5 Extrait de rhizome d'igname sauvage (Dioscorea villosa) titré à 3% en diosgénine dans l'hexyl décanol 0,3 C - Triéthanolamine 1 Eau qsp Glycérine 6 Conservateurs 0,25% D - Polyacrylamide et C,@,4 isoparaffin et laureth-7 (Sepigel 305 de SEPPIC) 0,5 La composition ci-dessus peut être préparée comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 4 : Crème de traitement pour peaux grasses A - Eau déminéralisée qsp Conservateurs 0,25% Carbomer 0,4 Glycérine 3 B1 - Stéarate de sorbitane oxyéthyléné 20 OE (polysorbate 60) 0,9 B2 - Stéarate de PEG-100 et stéarate de glycéryle 2,1 Alcool cétylique 2,6 Isononanoate d'isononyle 11 Octyldodécanol 10 Hécogénine 0,5 Butylhydroxytoluène 0,1 Filtre UVB 1 C - Eau déminéralisée 2 Triéthanolamine 0,4 La composition ci-dessus peut être préparée de la manière suivante. Les constituants des phases A, B1, et B2 sont portés à 70 C sous agitation. Les constituants de la phase C sont mélangés à température ambiante. La phase B1 est introduite dans la phase B2, puis le mélange de ces deux phases est ajouté sous agitation rapide à la phase A. Après dix minutes de mélange, la phase C leur est ajoutée sous agitation. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins une sapogénine ou d'au moins un extrait naturel en contenant, pour la préparation d'une composition destinée à la prévention ou au traitement des désordres liés à une suractivité de la 5a-réductase. 2. Utilisation d'au moins une sapogénine ou d'au moins un extrait naturel en contenant, pour la préparation d'une composition destinée à la prévention ou au traitement de l'acné et/ou de la séborrhée. 3. Utilisation d'au moins une sapogénine, ou d'au moins un extrait naturel en contenant, dans une composition cosmétique destinée à la prévention ou au traitement de la peau grasse et/ou des imperfections de la peau. 4. Utilisation d'au moins une sapogénine, ou d'au moins un extrait naturel en contenant, dans une composition cosmétique, en tant qu'agent actif pour prévenir et/ou au traiter la peau grasse et/ou les imperfections de la peau. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite sapogénine est choisie parmi : la diosgénine, l'hécogénine, la smilagénine, la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine et la yuccagénine. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ladite sapogénine est la diosgénine. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit extrait naturel est choisi parmi un extrait de rhizome d'igname sauvage, un extrait de feuille d'agave et un extrait de Liliacée tel qu'un extrait de racine de salsepareille. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite sapogénine représente de 0,001 à 10% du poids total de la composition. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite sapogénine représente de 0,05 à 5% du poids total de la composition. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition renferme en outre un agent anti-inflammatoire et/ou un agent anti- irritant. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que lesdits agents anti- inflammatoires et/ou anti-irritants sont choisis parmi : l'acide ursolique, l'acide oléanique et leurs sels ; un extrait de Paeonia suffruticosa, l'huile de callophyllum, l'acide 18-beta- glycyrrhétinique, l'huile de tamanu, un extrait de Laminaria saccharina, les sels de zinc et le panthénol.