Brevet FR2813605A1 — publié le 20020308

COMPOSÉS ACIDOSENSIBLES, LEUR PRÉPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne des composés acidosensibles et leur préparation. Ces composés comprennent au moins un substituant hydrophile et un orthoester cyclique qui est acidosensible. Ces composés sont utiles soit pour former des conjugués (liposomes, complexes, nanoparticules ...) avec des substances biologiquement actives et les libérer dans des tissus ou compartiments cellulaires dont le pH est acide, soit en tant qu'agent de surface non-ionique pour stabiliser des particules encapsulant une substance biologiquement active puis les déstabiliser en milieu acide, ou encore en tant que vecteur lié covalemment à une molécule thérapeutique afin de la libérer dans les tissus ou compartiments cellulaires dont le pH est acide. La libération de substances biologiquement actives dans des tissus ou des cellules présentant une acidité accentuée par rapport à la normale physiologique est un problème connu qui a fait l'objet de nombreuses études, sans pour autant donner de résultats complètement satisfaisants jusqu'à présent. Ainsi, de nombreux liposomes pH-sensibles ont été conçus afin de libérer des substances biologiquement actives en tirant avantage de l'acidification de certains tissus ou de l'endosome. Par exemple, Yatvin et al. (Science, Vol. 210, 1980, pp. 1253-4) a conçu des lipides pH-sensibles, capables de s'insérer dans la bicouche lipidique de liposomes classiques, de formule : L'homocystéine présente dans ce lipide est sous sa forme ouverte à pH neutre ou alcalin et ressemble alors à un acide gras qui s'insère parfaitement dans la bicouche des liposomes. A pH acide, elle se présente sous sa forme fermée : elle forme alors une thiolactone cyclique, ressemblant ainsi à un lipide neutre qui déstabilise la bicouche liposomale et permet ainsi la libération de la substance active. Une telle molécule permet la libération de molécules médicamenteuses dans les régions du corps dans lesquelles le pH est inférieur au pH physiologique, par exemple au niveau des tumeurs primaires, des métastases, ou encore des sites d'inflammation et d'infection. Le brevet américain US 5,965,434 propose des lipides amphiphatiques comprenant une partie hydrophile cationique et pH-sensible de formule : dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre CH3(CH2)14, CH3(CH2)12, CH3(CH2)7CHCH(CH2)7, et R3 représente un substituant 1méthylimidazole, imidazole, 4,9-dioxo-l,12-dodécanediamine, cystéamine, 1-(3aminopropyl) imidazole, morpholine, 4-aminopyridine, pyridine, guanidine, hydrazine, thiouronium ou pipérazine. Ces composés présentent la particularité de porter une charge positive globale (au niveau du composé R3) qui augmente lorsque le pH diminue de 8,0 à 4,5. Cette modification de la charge induit une transformation conformationnelle du liposome lui permettant de relarguer son contenu. Ces lipides permettent ainsi la libération de molécules médicamenteuses ou d'acides nucléiques dans des milieux acide dont le pH varie jusqu'à 4,5. Par ailleurs, la demande WO 97/31624 propose des phospholipides pHsensibles ( triggerable lipids ) qui comprennent une fonction éther vinylique qui peut être dégradée dans le cytoplasme, et qui ont pour formule générale : dans laquelle p et q valent 0 ou 1, l'un au moins des deux étant égal à 1, RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle ou un alcène contenant 12 à 24 atomes de carbone, et R représente un groupe choisi parmi le 2-aminoéthyle, 2- (triméthylamino)éthyle, 2-(N,N-diméthylamino)éthyle, 2-(triméthylammonium) éthyle, 2-carboxy-2-aminoéthyle, succinamidoéthyle ou l'inosityl. Ces phospholipides sont mélangés à d'autres phospholipides eux-mêmes complexés à des ligands de récepteurs cellulaires, afin de former des liposomes capables de subir des changements conformationnels à pH acide. De tels liposomes permettent l'encapsulation de nombreuses substances médicamenteuses et aussi d'acides nucléiques pour la thérapie gémque. Une autre approche a également été décrite (Kratz et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1999,16(3), pp. 245-88), dans laquelle une molécule thérapeutique est liée covalemment à un polymère par l'intermédiaire d'une liaison acidosensible de façon à assurer la libération de ladite molécule thérapeutique dans les tissus tumoraux faiblement acides ou bien dans les endosomes et lysosomes après internalisation cellulaire du conjugué polymérique. De nombreuses liaisons possibles ont ainsi été décrites, par exemple les liaisons acétale, disulfure, hydrazone, cis-aconitrile, trityle ou encore éther silylé. Cependant, tous les composés pH-sensibles mis au point jusqu'à présent présentent l'inconvénient de ne pas être modulables en ce qui concerne leur sensibilité. Ainsi, il serait très intéressant de pouvoir disposer de composés acidolabiles dont la sensibilité pourrait être modulée en fonction par exemple des tissus ou cellules ciblées, de la substance biologiquement active à libérer ou encore des applications envisagées. Afin de résoudre ce problème, la Demanderesse a ainsi mis au point une nouvelle famille de composés acidosensibles caractérisés en ce qu'ils comprennent un orthoester cyclique et au moins un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylènes glycols, les mono- ou polysaccharides, les molécules thérapeutiques hydrophiles, ou encore les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle (s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un (des) choisi (s) les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques. De tels composés sont utiles pour la vectorisation et la libération de substances biologiquement actives dans des régions acides de l'organisme grâce à la fonction orthoester cyclique qui est acidosensible. Ils sont tout particulièrement intéressant car la sensibilité au pH du composé peut être modulée en fonction du choix du substituant présent sur le carbone central et de la taille du cycle orthoester. Il est ainsi possible de faire largement varier la cinétique d'hydrolyse de ces composés et donc de moduler le temps nécessaire à la libération de la substance biologiquement active. En outre, les composés acidosensibles selon l'invention présentent l'avantage supplémentaire de se dégrader en milieu acide de façon autocatalytique. En ettet, la dégradation partielle des composés acidosensibles selon l'invention entraîne la libération progressive d'un acide (par exemple l'acide formique lorsque le composé de départ dérive d'un orthoformate, ou bien l'acide acétique lorsque le composé de départ dérive d'un orthoacétate, ou encore l'acide benzoïque lorsque le composé de départ dérive d'un orthobenzoate) qui induit une baisse du pH favorisant encore davantage leur dégradation. Plus particulièrement, les composés acidosensibles selon la présente invention ont pour formule générale : dans laquelle : # g est un entier pouvant prendre les valeurs 0, 1, 2, 3 ou 4, # G représente un groupe choisi en fonction de la sensibilité au pH que l'on souhaite conférer au composé, # G1 et G2 représentent : (a) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un (des) choisi(s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde ou les dendrimères hydrophobes, ou bien (b) l'un un groupe alkyle linéaire hydrophobe comprenant 10 à 24 atomes de carbones et comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, et l'autre un groupe de formule générale : dans laquelle i est un entier allant de 1 à 4 et j est un entier allant de 9 à 23, et le substituant hydrophile est choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué(s) par un(des) groupe(s) choisi (s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, ou bien (c) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre un substituant choisi parmi les polyalkylène imines, ou bien (d) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde, les dendrimères hydrophobes, ou les conjugués covalents entre un alkyle mono- ou bicaténaire, un dérivé de stéroïde, ou un dendrimère hydrophobe et une molécule de polyalkylène glycol comprenant 1 à 20 unités monomériques, ou bien (e) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre une molécule thérapeutique, ou bien (f) l'un une molécule thérapeutique de nature hydrophile et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde ou les dendrimères hydrophobes. Le substituant G placé sur le carbone central de l'orthoester est choisi de façon à moduler la sensibilité du composé acidosensible selon la présente invention. Ainsi, plus le groupe G sera électrodonneur, plus l'acidosensibilité du composé sera grande, et plus le groupe G sera électroattracteur, plus l'acidosensibilité du composé sera faible. Selon un aspect préféré de l'invention, G est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les substituants alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou insaturée, ou les aryles. De façon particulièrement avantageuse, G est choisi parmi l'hydrogène, le méthyle, l'éthyle ou le phényle. Selon un aspect préféré de l'invention, les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle (s) est(sont) substitué(s) par un (des) choisi (s) les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, sont plus particulièrement choisis parmi les groupes de type polyammes déjà connus et décrits dans la littérature pour la vectorisation d'acides nucléiques, par exemple dans les publications WO 96/17823, WO 97/18185, WO 98/54130 ou encore WO 99/51581. En particulier, il peut s'agir par exemple des polyamines de formule générale : dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène à l'exception de un seul des groupes R qui est absent et représente donc la liaison covalente à l'orthoester cyclique - n est un nombre entier compris entre 1 et 9 inclusivement - m est un nombre entier compris entre 2 et 6 inclusivement, les valeurs de m pouvant être identiques ou différentes au sein des différents groupes -(CH)m-NH-. Selon une autre alternative, il peut aussi s'agir d'un groupe de type polyamine de formule générale : dans laquelle : - RI, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement -(CH2)q-NRR' avec q pouvant varier entre 1,2, 3,4, 5 et 6 ceci de manière indépendante entre les différents groupements RI, R2 et R3 , et R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement -(CH2)q'-NH2, q' pouvant varier entre 1,2, 3,4, 5 et 6 ceci de manière indépendante entre les différents groupements R et R', - m et p représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier pouvant varier entre 1 et 6, et - n représente un entier pouvant varier entre 0 et 6, avec lorsque n est supérieur à 1, m pouvant prendre des valeurs différentes et R3 des significations différentes au sein de la formule générale, et avec lorsque n est égal à 0, l'un au moins de RI et de R2 qui est différent de l'hydrogène. Selon un autre aspect de la présente invention, le groupe de type lipopolyamme peut aussi être représente par un substituant de tormule génerale identique à la précédente, mais avec R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement de formule (1): dans laquelle r est un nombre entier pouvant varier de 0 à 6 inclus, et les groupements R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un substituant alkyle, carbamate ou acyle aliphatique ou aromatique, éventuellement halogéné, étant entendu que l'un au moins des groupes RI, R2 et R3 comporte au moins un groupement de formule (1). On obtient ainsi un substituant de type polyamine comportant une ou des fonctions guanidine(s) terminale(s). Selon une autre variante de l'invention, le groupe de type polyamine peut également représenter une polyamine telle que celles décrites ci-avant mais avec un groupe terminal du type guanidine cyclique (au lieu d'une amine ou d'une guanidine) de formule générale (2) : pour laquelle : # m, et n sont des entiers indépendants l'un de l'autre compris entre 0 et 3 inclus et tels que m + n est supérieur ou égal à 1, # R1 représente un groupement de formule générale (3) : pour laquelle p et q sont des entiers indépendants l'un de l'autre compris entre 0 et 10 inclus, Y représente un groupement carbonyle, amino, méthylamino, ou bien méthylène, Y pouvant avoir des significations différentes au sein des différents groupements [(CH2)p-Y], et (*) représente soit un atome d'hydrogène, soit une liaison covalente, étant entendu que R1 peut être lié à n'importe quel atome de la formule générale (2), y compris Z, et qu'il y a un unique groupe RI dans la formule (2), # X représente un groupement NR2 ou bien CHR2, R2 étant soit un atome d'hydrogène soit la liaison au groupe R1 tel que défini précédemment, z il #Le groupement V .Jl W représente : * .1 ' cas : un groupement de formule générale (4) : pour laquelle W' représente CHR'" ou bien NR"', et R" et R"' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un méthyle, ou la liaison au groupe R1 tel que défini précédemment, ou bien * 2eme cas : un groupement de formule générale (5) : pour laquelle W' représente CHR'" ou bien NR"', et R' et R'" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un méthyle, ou la liaison au groupe RI tel que défini précédemment. D'une manière générale, tout autre substituant de type polyamine connu de l'homme de l'art pour s'associer aux acides nucléiques, notamment par l'intermédiaire d'interactions électrostatiques, peut également convenir. Au sens de la présente invention, on entend par alkyles mono- ou bicaténaires les substituants hydrophobes constitués d'une ou deux chaînes alkyles linéaires comprenant 10 à 24 atomes de carbones et comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations. Dans le cas des alkyles bicaténaires, il peut s'agir par exemple de substituants dialkylamino pour lesquels les substituants alkyles sont linéaires et comprennent 10 à 24 atomes de carbones et éventuellement une ou plusieurs insaturations, ou bien il peut encore s'agir d'acides gras saturés ou insaturés comme par exemple l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide stéanque, ou encore l'acide myristique. De préférence, les alkyles mono- ou bicaténaires possèdent 12 à 18 atomes de carbones, et encore plus préférentiellement, ils sont choisis parmi les groupes possédant 12,14, 16 ou 18 atomes de carbone. On entend par dérivé de stéroïde au sens de la présente invention les substituants choisi par exemple parmi les stérols, les stéroïdes et les hormones stéroïdiennes. Plus préférentiellement, les dérivés de stéroïde sont choisis parmi le cholestérol, le cholestanol, le 3-a-5-cyclo-5-a-cholestan-6-p-ol, l'acide cholique, le cholestérylformiate, le chotestanylformiate, le 3[alpha],5-cyclo-5[alpha]-cholestan-6ss-yl formiate, la cholestérylamine, la 6-(1,5-diméthylhexyl)-3a,5a-diméthyl- hexadécahydrocyclopenta[a] cyclopropa[2,3]cyclopenta[1,2-f]naphta-lèn-10-ylamine, la cholestanylamine ou encore le dexaméthasone. Les dendrimères hydrophobes selon de la présente invention sont choisis de préférence parmi les poly(alkyl éther) hydrophobes ou encore les poly(aryl éther) hydrophobes. De façon particulièrement avantageuse, les dendrimères hydrophobes selon de la présente invention sont choisis parmi les poly(benzyl éther). Au sens de la présente invention, les polyalkylène glycols sont préférentiellement choisis parmi les polyalkylènes glycols de poids moléculaire moyen compris entre 102 et 105 Daltons (Da), et éventuellement lié covalemment à un élément de ciblage. De façon particulièrement avantageuse, les polyalkylène glycols selon la présente invention sont choisis parmi les polyéthylène glycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre 102et 105 Da, et plus préférentiellement entre 500 et 105 Da. Au sens de la présente invention, on entend par mono- ou polysaccharide les molécules constituées de un ou plusieurs saccharides, éventuellement liés covalemment à un élément de ciblage. On peut citer à titre d'exemple les pyranoses et les furanoses, par exemple le glucose, le mannose, le rhamnose, le galactose, le fructose, ou encore le maltose, le lactose, le saccharose, le sucrose, le fucose, le cellobiose, l'allose, le laminarobiose, le gentiobiose, le sophorose, le mélibiose, etc... De plus, il peut également s'agir de saccharides dits complexes , c'est-à-dire de plusieurs saccharrides couplés covalemment les uns aux autres, chaque sucre étant de préférence choisi dans la liste citée ci-avant. A titre de polysaccharides convenables, on peut citer les dextrans, l'a-amylose, l'amylopectine, les fructans, les mannans, les xylans et les arabinans. Prétérentiellement, les mono- ou polysacchandes selon la présente invention sont choisis parmi les dérivés naturels ou commerciaux qui sont compatibles avec des applications pharmacologiques tels que les sucres naturels, les cyclodextrines ou encore les dextrans. Lorsque le polyalkylène glycol ou le mono- ou polysaccharide est lié covalemment à un élément de ciblage, il peut s'agir soit d'un élément de ciblage extracellulaire permettant d'orienter les composés acidosensibles selon la présente invention ou les compositions les contenant vers certains types cellulaires ou certains tissus souhaités (cellules tumorales, cellules hépatiques, cellules hématopoiétiques...), ou bien il peut s'agir d'un élément de ciblage intracellulaire permettant une orientation vers certains compartiments cellulaires privilégiés (mitochondries, noyau etc...). Parmi les éléments de ciblage utilisables dans le cadre de l'invention, on peut citer les sucres, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les lipides, les neuromédiateurs, les hormones, les vitamines ou leurs dérivés. Préférentiellement, il s'agit de sucres, de peptides, de vitamines ou de protéines tels que par exemple des anticorps ou des fragments d'anticorps, des ligands de récepteurs cellulaires ou des fragments de ceux-ci, des récepteurs ou encore des fragments de récepteurs. Par exemple, il peut s'agir de ligands de récepteurs de facteurs de croissance, de récepteurs de cytokines, de récepteurs de type lectines cellulaires, de récepteurs au folate, ou de ligands à séquence RGD avec une affinité pour les récepteurs de protéines d'adhésion comme les intégrines. On peut également citer les récepteurs de la transferrine, des HDL et des LDL, ou le transporteur du folate. L'élément de ciblage peut également être un sucre permettant de cibler des lectines tels que les récepteurs aux asialoglycoprotéines ou aux syalydés tel que le Sialyl Lewis X, ou encore un fragment Fab d'anticorps, ou un anticorps simple chaîne (ScFv). Au sens de la présente invention, on entend par polyalkylène imines les polymères décrits dans la publication WO 96/02655, à savoir les polymères comprenant les unités monomériques de formule générale : dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène ou un groupe de formule : et n est un nombre entier compris entre 2 et 10, p et q sont des nombres entiers choisis de telle sorte que la somme p + q est telle que le poids moléculaire moyen du polymère soit compris entre 100 et 107 Da. Il est entendu que, dans cette formule, la valeur de n peut varier entre les différents motifs -NR-(CH2)n-. Ainsi, cette formule regroupe à la fois les homopolymères et les hétéropolymères. Les polyalkylèneimines commerciaux constituent une alternative intéressante. Les polyéthylèneimines (PEI) sont tout particulièrement préférés, et plus spécifiquement le PEI 25K (PEI de poids moléculaire moyen de 25 KDa), le PEI 50K, le PEI 100K ou encore le PEI 200K. Selon les cas, chacun des substituants G1 et G2 est soit directement lié à l'orthoester cyclique, soit indirectement par l'intermédiaire d'une molécule espaceur choisie parmi celles connues de l'homme de l'art. Une telle molécule espaceur permet tout à la fois d'assurer la liaison et d'éloigner le(s) substituant(s) concernées) de l'orthoester cyclique afin d'atténuer toute interaction non désirée entre l'orthoester cyclique acidosensible et son(ses) substituant(s). Des molécules espaceur préférées peuvent par exemple être choisies selon la nature du substituant G1 ou G2 parmi les alkyles (1 à 6 atomes de carbone), les liaisons carbonyles, esters, éthers, amide, carbamate, thiocarbamate, le glycérol, l'urée, la thiourée, ou une combinaison de plusieurs de ces groupes. Par exemple, lorsque le substituant hydrophobe est un dérivé de stéroïde, la molécule espaceur peut être une liaison de type carbamate -N-C(O)-O-, ou bien lorsque le substituant hydrophobe est un alkyle bicaténaire tel qu'un dialkylamino par exemple, la molécule espaceur peut être choisie parmi les groupes de formule -alkyl-C (O)-. Selon la présente invention, on entend par molécule thérapeutique les molécules qui permettent de prévenir ou guérir une pathologie se manifestant dans des régions de l'organisme produisant une acidité accentuée par rapport à la normale physiologique. De telles régions sont plus spécifiquement, mais pas uniquement : - les tumeurs, en particulier les cellules tumorales et aussi les cellules normales au voisinage de ces tumeurs (par exemple les cellules endothéliales des tumeurs), qui présentent une acidité locale plus importante que la normale physiologique (N. Raghunand et al., Drug Resistance Updates, 2000,3, pp. 30-38), - les muscles ischémiés, par exemple le muscle cardiaque, au niveau desquels l'acidose provient en partie de l'acide lactique produit par la fermentation anaérobie des hydrocarbones de type sucre ou des acides gras, - les zones d'inflammation où la production d'ions superoxydes par les macrophages consomme beaucoup d'oxygène, - ou encore les tissus où un trouble métabolique, infectieux ou inflammatoire produit une acidose locale. Selon une autre alternative, les molécule thérapeutique selon la présente invention permettent de prévenir ou guérir une pathologie par leur libération dans un compartiment cellulaire acide, par exemple dans l'endosome des cellules qui est acide. Les molécules thérapeutiques peuvent ainsi être choisies par exemple parmi les peptides, les oligopeptides, les protéines, les antigènes et leurs anticorps, les enzymes et leurs inhibiteurs, les hormones, les antibiotiques, les analgésiques, les bronchodilatateurs, les antimicrobiens, les agents antihypertenseurs, les agents cardiovasculaires, les agents agissants sur le système nerveux central, les antihistaminiques, les antidépresseurs, les tranquilisants, les anticonvulsifs, les substances anti-inflammatoires, les stimulants, les antiémétiques, les diurétiques, les antispasmodiques, les antiischémiques, les agents limitant la mort cellulaire, ou encore les agents anticancéreux. En outre, on entend par substance biologiquement active les substances choisies soit parmi les molécules thérapeutiques telles que définies ci-avant, soit parmi les acides nucléiques. On entend au sens de l'invention par acide nucléique aussi bien un acide désoxyribonucléique qu'un acide ribonucléique. Il peut s'agir de séquences naturelles ou artificielles, et notamment d'ADN génomique (ADNg), d'ADN complémentaire (ADNc), d'ARN messager (ARNm), d'ARN de transfert (ARNt), d'ARN ribosomique (ARNr), de séquences hybrides ou de séquences synthétiques ou semi-synthétiques, d'oligonucléotides modifiés ou non. Ces acides nucléiques peuvent être par exemple d'origine humaine, animale, végétale, bactérienne, virale ou encore synthétique. Ils peuvent être obtenus par toute technique connue de l'homme du métier, et notamment par criblage de banques, par synthèse chimique, ou encore par des méthodes mixtes incluant la modification chimique ou enzymatique de séquences obtenues par criblage de banques. Ils peuvent être modifiés chimiquement. Concernant plus particulièrement les acides désoxyribonucléiques, ils peuvent être simple ou double brin de même que des oligonucléotides courts ou des séquences plus longues. En particulier, les acides nucléiques sont avantageusement constitués par exemple par des plasmides, des vecteurs, des épisomes ou des cassettes d'expression. Ces acides désoxyribonucléiques peuvent notamment porter une origine de réplication fonctionnelle ou non dans la cellule cible, un ou plusieurs gènes marqueurs, des séquences régulatrices de la transcription ou de la réplication, des gènes d'intérêt thérapeutique, des séquences antisens modifiées ou non, ou encore des régions de liaison à d'autres composants cellulaires. De préférence, l'acide nucléique comprend une cassette d'expression constituée d'un ou plusieurs gènes d'intérêt thérapeutique sous contrôle d'un ou plusieurs promoteurs et d'un terminateur transcriptionnel actifs dans les cellules cibles. On entend au sens de l'invention par cassette d'expression d'un gène d'intérêt un fragment d'ADN qui peut être inséré dans un vecteur à des sites de restriction spécifiques. Le fragment d'ADN comprend une séquence d'acide nucléique codant pour un ARN ou un polypeptide d'intérêt et comprend en outre les séquences nécessaires à l'expression (activateur(s), promoteur (s), de polyadénylation etc...) de ladite séquence. La cassette et les sites de restriction sont conçus pour assurer une insertion de la cassette d'expression dans un cadre de lecture approprié pour la transcription et la traduction. Il s'agit généralement d'un plasmide ou d'un épisome portant un ou plusieurs gènes d'intérêt thérapeutique. A titre d'exemple on peut citer les plasmides décrits dans les demandes de brevet WO 96/26270 et WO 97/10343 incorporées à la présente par référence. Au sens de l'invention, on entend par gène d'intérêt thérapeutique notamment tout gène codant pour un produit protéique ayant un effet thérapeutique. Le produit protéique ainsi codé peut être notamment une protéine ou un peptide. Ce produit protéique peut être exogène homologue ou endogène vis-à-vis de la cellule cible, c'est-à-dire un produit qui est normalement exprimé dans la cellule cible lorsque celle-ci ne présente aucune pathologie. Dans ce cas, l'expression d'une protéine permet par exemple de pallier une expression insuffisante dans la cellule ou l'expression d'une protéine inactive ou faiblement active en raison d'une modification, ou encore de surexprimer ladite protéine. Le gène d'intérêt thérapeutique peut aussi coder pour un mutant d'une protéine cellulaire, ayant par exemple une stabilité accrue ou une activité modifiée. Le produit protéique peut également être hétérologue vis-àvis de la cellule cible. Dans ce cas, une protéine exprimée peut par exemple compléter ou apporter une activité déficiente dans la cellule, lui permettant de lutter contre une pathologie, ou stimuler une réponse immunitaire. Parmi les produits thérapeutiques au sens de la présente invention, on peut citer plus particulièrement les enzymes, les dérivés sanguins, les hormones, les lymphokines (les interleukines, interférons ou le TNF par exemple : FR 92/03120), les facteurs de croissance, les neurotransmetteurs ou leurs précurseurs ou enzymes de synthèse, les facteurs trophiques (par exemple BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, NT3, NT5, ou encore HARP/pléiotrophine) les apolipoprotéines (par exemple ApoAI, ApoAIV ou ApoE : FR 93/05125), la dystrophine ou une minidystrophine (FR 91/11947), la protéine CFTR associée à la mucoviscidose, les gènes suppresseurs de tumeurs (par exemple p53, Rb, RaplA, DCC, ou k-rev : FR 93/04745), les gènes codant pour des facteurs impliqués dans la coagulation (Facteurs VII, VIII, IX), les gènes intervenant dans la réparation de l'ADN, les gènes suicides (thymidine kinase, cytosine déaminase), les gènes de l'hémoglobine ou d'autres transporteurs protéiques, les enzymes du métabolisme, catabolisme etc... L'acide nucléique d'intérêt thérapeutique peut également être un gène ou une séquence antisens, dont l'expression dans la cellule cible permet de contrôler l'expression de gènes ou la transcription d'ARNm cellulaires. De telles séquences peuvent, par exemple, être transcrites dans la cellule cible en ARN complémentaires d'ARNm cellulaires et bloquer ainsi leur traduction en protéine, selon la technique décrite dans le brevet EP 140 308. Les gènes thérapeutiques comprennent également les séquences codant pour des ribozymes, qui sont capables de détruire sélectivement des ARN cibles (EP 321 201). Comme indiqué plus haut, l'acide nucléique peut également comporter un ou plusieurs gènes codant pour un peptide antigénique, capable de générer chez l'homme ou l'animal une réponse immunitaire. Dans ce mode particulier de mise en oeuvre, l'invention permet la réalisation soit de vaccins soit de traitements immunothérapeutiques appliqués à l'homme ou à l'animal, notamment contre des microorganismes, des virus ou des cancers. Il peut s'agir notamment de peptides antigéniques spécifiques du virus d'Epstein Barr, du virus HIV, du virus de l'hépatite B (EP 185 573), du virus de la pseudo-rage, du "syncitia forming virus", d'autres virus ou encore de peptides antigéniques spécifiques de tumeurs (EP 259 212). Préférentiellement, l'acide nucléique comprend également des séquences permettant l'expression du gène d'intérêt thérapeutique et/ou du gène codant pour le peptide antigénique dans la cellule ou l'organe désiré. Il peut s'agir des séquences qui sont naturellement responsables de l'expression du gène considéré lorsque ces séquences sont susceptibles de fonctionner dans la cellule infectée. Il peut également s'agir de séquences d'origine différente (responsables de l'expression d'autres protéines, ou même synthétiques). Notamment, il peut s'agir de séquences promotrices de gènes eucaryotes ou viraux. Par exemple, il peut s'agir de séquences promotrices issues du génome de la cellule que l'on désire infecter. De même, il peut s'agir de séquences promotrices issues du génome d'un virus. A cet égard, on peut citer par exemple les promoteurs des gènes E1A, MLP, CMV, RSV, etc... En outre, ces séquences d'expression peuvent être modifiées par addition de séquences d'activation, de régulation, etc... Il peut aussi s'agir de promoteur, inductible ou répressible. Par ailleurs, l'acide nucléique peut également comporter, en particulier en amont du gène d'intérêt thérapeutique, une séquence signal dirigeant le produit thérapeutique synthétisé dans les voies de sécrétion de la cellule cible. Cette séquence signal peut être la séquence signal naturelle du produit thérapeutique, mais il peut également s'agir de toute autre séquence signal fonctionnelle, ou d'une séquence signal artificielle. L'acide nucléique peut également comporter une séquence signal dirigeant le produit thérapeutique synthétisé vers un compartiment particulier de la cellule. Selon un aspect préféré de l'invention, les composés acidosensibles sont plus spécifiquement choisis parmi les composés de formule générale : dans laquelle : # g est un entier égal à 0 ou 1 # G représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les substituants alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou insaturée, ou les aryles, et # G1 et G2 représentent : (a') l'un un substituant hydrophile choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué(s) par un (des) choisi(s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires ou les dérivés de stéroïde, ou bien (b') l'un un groupe alkyle linéaire hydrophobe comprenant 10 à 24 atomes de carbones et comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, et l'autre un groupe de formule générale : dans laquelle i est un entier allant de 1 à 4 et j est un entier allant de 9 à 23, et le substituant hydrophile est choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué(s) par un(des) groupe (s) choisi (s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, ou bien (c') l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols et l'autre un substituant choisi parmi les polyalkylène imines, ou bien (d') l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dénvés de stéroïde, ou les conjugués covalents entre un alkyle mono- ou bicaténaire ou un dérivé de stéroïde, et une molécule de polyalkylène glycol comprenant 1 à 20 unités monomériques, ou bien (e') l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols et l'autre une molécule thérapeutique. Encore plus préférentiellement, les composés acidosensibles de l'invention sont choisis parmi les composés de formule générale : dans laquelle : # g est un entier égal à 0 ou 1, # G représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les substituants alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou insaturée ou le phényle, et # G1 et G2 représentent : (a") l'un un substituant hydrophile choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un (des) choisi (s) les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires ou les dérivés de stéroïde, ou bien (b") l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires ou les dérivés de stéroïde. Les nouveaux composés acidosensibles de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique ou oxalique). Les composés acidosensibles selon la présente invention peuvent être préparés selon de nombreuses méthodes choisies parmi celles décrites dans la littérature pour la synthèse de molécules contenant un groupe orthoester cyclique (par exemple, on peut se référer aux exemples donnés dans la revue Synthesis, Robert H. DeWolfe, 1974, pp. 153-172). Selon une alternative envisageable, les composés acidosensibles de formule générale (I) peuvent par exemple être obtenus par réaction d'un alcool de formule G1OH sur un orthoester de formule générale : dans lesquelles g, G, G1 et G2 sont tels que définis pour la formule générale (I), et Z représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. Cette substitution peut être effectuée en présence d'un catalyseur acide et/ou peut être activée thermiquement à température comprise entre 50 et 150 C, avec ou sans solvant. Si on choisit d'opérer en présence d'un solvant, ce dernier est choisi parmi les solvants classiques de la chimie organique comme par exemple les solvants organo-chlorés, les solvants aromatiques ou encore les éthers. Lorsqu'un catalyseur est utilisé, il peut s'agir d'un acide minéral ou organique, d'un acide de Lewis ou de Brônsted. Par exemple, le catalyseur peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide camphorsulfonique, le paratoluènesulfonate de pyridinium, ou encore le chlorure de magnésium. Cette substitution peut aussi être favorisée en distillant l'alcool ZOH produit au cours de la réaction s'il est plus volatil que l'alcool G1OH. Cette distillation en continue peut être réalisée en chauffant à pression atmosphérique ou sous pression réduite. L'alcool de départ G1OH est soit disponible commercialement, soit il peut être synthétisé par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple par hydratation de l'alcène correspondant, par hydrolyse du dérivé halogéné correspondant, ou encore par réduction du dénvé carbonylé correspondant. Selon une autre variante de l'invention, le groupe Z peut déjà représenter le groupe G1 et dans ce cas, l'étape de réaction entre l'orthoester de formule générale (III) et l'alcool GiOH n'est pas nécessaire. Le composé de formule générale (III) peut être obtenu par action d'un trialkylorthoester de formule générale (IV) : dans laquelle Z et G sont tels que définis précédemment, et Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent des groupes alkyles linéaires ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un diol de formule générale (V) : dans laquelle g et G2 sont tels que définis précédemment. La réaction peut être effectuée selon les méthodes classiques de protection des diols en orthoester, par exemple selon les méthodes indiquées par T. W. Greene et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed., WileyInterscience, pp. 135-136). On opère généralement dans un solvant organique classique (par exemple les solvants organo-chlorés, aromatiques, les éther, ...) en présence d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut être choisi parmi les acides minéraux ou organiques, de Lewis ou de Brônsted. Par exemple, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide camphorsulfonique, le paratoluènesulfonate de pyridinium, ou encore le chlorure de magnésium. Le trialkylorthoester de formule générale (IV) est soit disponible commercialement, soit il peut être synthétisé selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art, par exemple à partir de l'ester correspondant, ou encore par substitution des groupes alkoxy à partir d'un autre trialkylorthoester commercial. Le diol de formule générale (V) est soit disponible commercialement, soit il peut être obtenu par réaction entre un diol commercial et G2, ou bien encore il peut être obtenu par fonctionnalisation directe de G2 en diol. Cette fonctionnalisation peut par exemple consister en une oxydation de l'alcène correspondant, ou bien en l'ouverture d'un époxyde correspondant, selon les méthodologies bien connues de l'homme de l'art. Lorsque l'un de G, ou de G2 représente un substituant de type polyamine (c'est-à-dire un alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué (par un groupe méthyle par exemple) et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un (des) choisi(s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques), celui-ci est soit commercial, soit il est obtenu selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier ou selon les méthodes décrites dans l'art antérieur (par exemple dans les publications WO 96/17823, WO 97/18185, WO 98/54130 ou encore WO 99/51581). Lorsque l'un de G, ou de G2 représente un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bi-caténaires, celui-ci est soit commercial, soit il est obtenu selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. Par exemple, lorsqu'il s'agit d'un substituant dialkylamino à longue chaîne carbonées, celui-ci peut être préparé à partir de l'amine primaire correspondante par alkylation (monosubstitution d'un alkyle halogéné), par réduction alkylative (à partir d'un aldéhyde), ou encore par condensation/réduction (formation d'une fonction amide à partir d'un acide puis réduction). Lorsque l'un de G1 ou de G2 représente un substituant hydrophobe choisi parmi les dérivés de stéroïde ou les dendrimères hydrophobes, celui-ci est de préférence choisi parmi les produits disponibles commercialement. Lorsque l'un de G, ou de G2 représente un substituant choisi parmi les polyalkylène glycols ou les mono- ou polysaccharides, celui-ci est soit commercial, soit il est obtenu par les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment par polymérisation. Dans le cas ou ce substituant est lié covalemment à un élément de ciblage, la synthèse des composés acidosensibles selon la présente invention décrite ci-avant pourra être réalisée avant ou après la fixation par les méthodes classiques de l'homme de l'art dudit élément de ciblage sur ce substituant. Lorsque l'un de G1 ou de G2 représente un substituant choisi parmi les polyalkylène imines, celui-ci est soit commercial, soit il est obtenu selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier ou selon les méthodes décrites dans l'art antérieur, par exemple dans la publication WO 96/02655. Le procédé de préparation indiqué ci-avant ne constitue qu'un procédé donné à titre illustratif, et tout autre procédé de préparation équivalent peut naturellement être également mis en oeuvre. Par exemple, il est possible d'effectuer les réactions à partir d'un diol de formule générale (V) ne possédant pas le groupe G2 mais à la place un groupe fonctionnel éventuellement protégé (par exemple une amine protégée), en effectuant une étape supplémentaire finale de fixation du groupe G2 (par exemple, déprotection de l'amine puis condensation d'un acide de formule G2COOH). Un autre objet de l'invention concerne les compositions comprenant au moins un composé acidosensible de formule générale (I) tel que défini précédemment. Selon une variante de l'invention, lesdites compositions comprennent au moins une substance biologiquement active et un composé acidosensible de formule générale (I) dans laquelle G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b), (c) ou (d). Les compositions selon l'invention peuvent en outre comporter un ou plusieurs adjuvants capables de s'associer aux complexes formés entre le composé acidosensible selon l'invention et la substance biologiquement active. Dans un autre mode de mise en oeuvre, la présente invention concerne donc les compositions comprenant au moins une substance biologiquement active, un composé acidosensible de formule (I) dans laquelle G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b), (c) ou (d), et un ou plusieurs adjuvants. La présence de ce type d'adjuvants (lipides, peptides ou protéines par exemple) peut permettre avantageusement d'augmenter le pouvoir transfectant des composés dans les cas où la substance biologiquement active est un acide nucléique à transfecter. Dans cette optique, les compositions selon la présente invention peuvent comprendre comme adjuvant, un ou plusieurs lipides neutres. il a en effet éte montré que l'addition d'un lipide neutre permet d'améliorer la formation des particules nucléolipidiques (dans le cas où la substance biologiquement active est un acide nucléique), et de favoriser la pénétration de la particule dans la cellule en déstabilisant sa membrane. Plus préférentiellement, lesdits lipides neutres sont des lipides à deux chaînes grasses. De manière particulièrement avantageuse, on utilise des lipides naturels ou synthétiques, zwitterioniques ou dépourvus de charge ionique dans les conditions physiologiques. Il peuvent être choisis plus particulièrement parmi la dioléoylphosphatidyléthanolamine (DOPE), l'oléoylpalmitoylphosphatidyl- éthanolamine (POPE), le distéaroyl phosphatidyl-éthanolamine, le dipalmitoyl phosphatidyléthanolamine, le dimirystoyl phosphatidyl-éthanolamine ainsi que leurs dérivé N-méthylés 1 à 3 fois, les phosphatidylglycérols, les diacylglycérols, les glycosyldiacylglycérols, les cérébrosides (tels que notamment les galactocérébrosides), les sphingolipides (tels que notamment les sphingomyélines) ou encore les asialogangliosides (tels que notamment les asialoGMl et GM2). Ces différents lipides peuvent être obtenus soit par synthèse, soit par extraction à partir d'organes (exemple : le cerveau) ou d'oeufs, par des techniques classiques bien connues de l'homme du métier. En particulier, l'extraction des lipides naturels peut être réalisée au moyen de solvants organiques (voir également Lehninger, Biochemistry). Préférentiellement, dans le cas où la substance biologiquement active est un acide nucléique, les compositions de l'invention comprennent de 0,01 à 20 équivalents d'adjuvant(s) pour un équivalent d'acides nucléiques en mol/mol et, plus préférentiellement, de 0,5 à 5. Les composés acidosensibles selon l'invention peuvent avoir diverses utilisations selon les substituants G1 et G2 situés de part et d'autre de l'orthoester cyclique. Dans le cas où les substituants G1 et G2 ont les définitions indiquées en (a), (b) ou (c) dans la formule générale (I), les composés acidosensibles selon l'invention peuvent former des conjugués (par exemple du type liposomes, complexes ou encore nanoparticules) directement avec des substances biologiquement actives qui peuvent ensuite être libérées dans les tissus ou compartiments cellulaires, qui sont plus acides que la normale physiologique. Ces composés acidosensibles sont notamment plus particulièrement utiles pour la transfection d'acides nucléiques. Une telle utilisation est illustrée dans les exemples 7 et 8. Dans le cas où les substituants G1 et G2 ont les définitions indiquées en (d) dans la formule générale (I), les composés acidosensibles selon l'invention constituent des agents de surface non-ioniques permettant à la fois de stabiliser des particules encapsulant une substance biologiquement active et de libérer ladite substance biologiquement active par dégradation dans les régions très faiblement acides à acides de l'organisme, en particulier des régions où le pH est acide et est compris entre environ 4 et environ 7. L'utilisation de ces composés acidosensibles particuliers est illustrée notamment dans les exemples 9 et 10. En outre, les substituants polysaccharide ou polyalkylène glycol, et plus spécifiquement le polyéthylène glycol (PEG), sont connues pour conférer une sorte de furtivité aux particules auxquelles elles sont associées en inhibant l'adsorption non-spécifique par les protéines du sérum, et par conséquent la reconnaissance des dites particules par les macrophages (voir par exemple Torchilin et al., Biochim. Biophys. Acta 1994,1195, pp. 11-20 ou Papahadjopoulos et al., PNAS 1991,88, p. 11460-4). Ainsi, les composés acidosensibles comportant une molécule de PEG selon l'invention présentent un avantage sur le plan de l'innocuité et également un avantage supplémentaire en ce sens qu'elles diminuent le risque d'interférences avec d'autres protéines. Au niveau des régions acides de l'organisme, la dégradation de l'orthoester présent dans les composés selon l'invention permet la séparation des molécules de PEG du reste de la particule, rendant la substance biologiquement active à nouveau disponibles (il y a en fait disparition de la furtivité ). On peut ainsi espérer un transfert sélectif vis à vis des tissus acides. Enfin, dans le cas où les substituants G1 et G2 ont les définitions indiquées en (e) ou (f) dans la formule générale (I), les composés acidosensibles selon l'invention constituent des conjugués covalents permettant la vectorisation d'une molécule thérapeutique puis sa libération dans les régions acides de l'organisme. Ces conjugués covalents sont de même nature que ceux décrits par Kratz et al., mais avec une nouvelle liaison acidosensible entre la molécule thérapeutique et la partie vecteur , qui présente l'avantage d'avoir une sensibilité modulable par rapport aux liaisons pHsensibles utilisées jusque là. Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation des composés acidosensibles de formule générale (I) tels que définis ci-avant pour fabriquer un médicament destiné à soigner les maladies. Dans ce cas, la maladie visée conditionne le choix de la substance biologiquement active. Selon une variante particulièrement avantageuse, lorsque la substance biologiquement active est un acide nucléique, les composés acidosensibles de formule générale (I) dans la quelle G1 e G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b) ou (c) peuvent être utilisés pour fabriquer un médicament destiné à la transfection in vitro, ex vivo ou in vivo d'acides nucléiques, en particulier dans les cellules primaires ou dans les lignées établies. Il peut s'agir par exemple de cellules fibroblastiques, musculaires, nerveuses (neurones, astrocytes, cellules glyales), hépatiques, de la lignée hématopoiétique (lymphocytes, CD34, dendritiques...), ou encore épithéliales, sous forme différenciées ou pluripotentes (précurseurs). Enfin, selon une autre alternative de l'invention, les composés acidosensibles de formule générale (I) dans laquelle G1 e G2 ont les définitions indiquées sous (e) ou (f) peuvent être utilisés comme médicament. Dans tout ce qui précède, les composés acidosensibles selon la présente invention se dégradent dans les tissus ou compartiments cellulaires dont le pH est plus acide que la normale physiologique. Cependant, selon une autre alternative, il est possible d'induire ou augmenter l'acidité dans la zone cible de l'organisme par un traitement général ou local connu de l'homme de l'art. On peut citer à titre d'exemple, de manière non limitante, l'injection d'un produit acide dans la zone à traiter ou encore l'injection intraveineuse de glucose qui entraîne une acidification spécifique des tissus tumoraux (T. Volk et al. ; Br. J. Cancer ; 1993, 68 (3), 492-500). Ainsi, les composés acidosensibles selon la présente invention peuvent également être utilisés dans des zones de l'organisme a priori non-acides et qui ont été rendues acides par des traitements connus de l'homme de l'art. Pour toute les utilisations des composés acidosensibles selon la présente invention indiquées ci-avant, les compositions selon l'invention comprenant : - soit un composé acidosensible de formule générale (I) dans laquelle G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (e) ou (f), - soit un composé acidosensible de formule générale (I) dans laquelle Gi et G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b), (c) ou (d) et une substance biologiquement active, peuvent être formulées en vue d'administrations par exemple par voie topique, cutanée, orale, rectale, vaginale, parentérale, intranasale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intraoculaire, transdermique, intratrachéale, ou encore intrapéritonéale. De préférence, les compositions de l'invention contiennent un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une formulation injectable, notamment pour une injection directe au niveau de l'organe désiré, ou pour une administration par voie topique (sur peau et/ou muqueuse). Il peut s'agir en particulier de solutions stériles, isotoniques, ou de compositions sèches, notamment lyophilisées, qui, par addition selon le cas d'eau stérilisée ou de sérum physiologique, permettent la constitution de solutés injectables. Les doses de substances biologiquement actives utilisées pour l'injection ainsi que le nombre d'administrations peuvent être adaptées en fonction de différents paramètres, et notamment en fonction du mode d'administration utilisé, de la pathologie concernée, du gène à exprimer lorsque la substance biologiquement active est un acide nucléique, ou encore de la durée du traitement recherchée. En ce qui concerne plus particulièrement le mode d'administration, il peut s'agir soit d'une injection directe dans les tissus, par exemple au niveau des tumeurs, ou les voies circulatoires, soit d'un traitement de cellules en culture suivi de leur réimplantation in vivo, par injection ou greffe. Les tissus concernés dans le cadre de la présente invention sont par exemple les muscles, la peau, le cerveau, les poumons, le foie, la rate, la moelle osseuse, le thymus, le coeur, la lymphe, le sang, les os, les cartilages, le pancréas, les reins, la vessie, l'estomac, les intestins, les testicules, les ovaires, le rectum, le système nerveux, les yeux, les glandes, ou encore les tissus conjonctifs. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples et figures qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée. Notamment, la Demanderesse propose à titre non-limitatif divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I). Bien entendu, il est à la portée de l'homme du métier de s'inspirer de ces protocoles et/ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédures analogues en vue de conduire à d'autres composés de tormule générale (1) selon l'invention. FIGURES Figure 1 : du taux de fluorescence en fonction du temps à pH 5 de complexes formés entre l'ADN et un lipide cationique témoin ou bien les composés acidosensibles A Syn ou Trans, à 3 rapports différents : 0,4 ou 1,7 ou 6,0 nmol de lipide cationique ou de composé acidosensible/u.g d'ADN. Figure 2 : Efficacité de transfection in vitro dans des cellules HeLa de complexes formés entre l'ADN et le composé A Syn ou Trans ou un lipide cationique témoin, à diférents rapports de charges, avec ou sans sérum. L'axe des ordonnées représente l'expression de la luciférase en pg/puit/ g de protéine. L'axe des absisses indique le rapport de charges composé A Syn ou Trans ou lipide cationique témoin/ADN. Figure 3 : Evolution de la taille (en nm) de particules nucléolipidiques lipide cationique témoin/ADN en fonction de la quantité de composé C ou composé D ou de Brij 700 ou d'analogue non-acidosensible du composé D (Analogue D) utilisée par rapport à la quantité d'ADN (poids/poids). Une faible taille indique que les particules nucléolipidiques sont stabilisées. Une taille très élevée indique au contraire une déstabilisation des particules nucléolipidiques qui ont alors tendance à s'agréger. Figure 4 : Evolution de la taille (en nm) de particules nucléolipidiques lipide cationique témoin/ADN/composé ou analogue D en fonction du temps, à différents rapports (poids/poids), lorsque le pH est de 5. Une faible taille des particules nucléolipidiques indique que celles-ci sont stabilisées. Une taille très élevée indique au contraire une déstabilisation des particules nucléolipidiques qui ont alors tendance à s'agréger. Figure 5: Evolution de la taille (en nm) de particules nucléolipidiques lipide cationique témoin/ADN/composé C ou composé E en fonction du temps, à différents pH (pH 4, pH 5, pH 6 et pH 7,4). Le rapport composé C ou composé E/ADN est fixé à 1 (en nmoles/ug d'ADN). Figure 6 : Représentation schématique du plasmide pXL3031. EXEMPLES Les réactifs et catalyseurs usuels tels que la triéthylamine, l'acide trifluoroacétique, l'anhydride trifluoroacétique, le bromoacétate de tert-butyl, la butyrolactone, le 3-aminopropan-l,2-diol, le sérinol (2-aminopropan-l,3-diol), le triméthylorthoformate, le triméthylorthoacétate, l'acide para-toluène sulfonique, le pyridinium para-toluène sulfonate, ou encore l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino)-phosphonium (BOP), sont disponibles commercialement. Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium, saturées en hydrogénocarbonate de sodium et par une solution d'hydrogénosulfate de potassium concentrée à 0,5 mol/1. Les polymères hydrophiles (polyéthylène glycols de différentes tailles) sont disponibles commercialement. Les substituants hydrophiles de type polyamines sont également disponibles commercialement ou bien ils peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier comme indiqué notamment dans les exemples qui suivent. Les substituants hydrophobes (dialkylamines mono- ou bicaténaires, alcools gras, ...) sont commerciaux ou bien synthétisés selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. Par exemple, les dialkylamines mono- ou bi-caténaires peuvent être synthétisées à partir des amines primaires et des dérivés alkyle halogénés correspondants comme indiqué dans les exemples qui suivent. Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker 300,400 et 600 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles. Le plasmide utilisé est le pXL3031 décrit dans la publication Gene Therapy (1999) 6, pp. 1482-1488, qui contient le gène lue codant pour la luciférase sous contrôle du promoteur P/E CMV du cytomégalovirus. Ce plasmide est représenté à la figure 6. Sa taille est de 3671 bp. La solution de plasmide utilisée est dilué à 1,262 g/1 dans de l'eau pour préparation injectable. EXEMPLE 1 : Synthèse du 2,2,2-trifluo:o "1-(2 mé:hoxy-[1,31diofllan-1- ylméthyl)-acétamide ( Ortho 1 ) Le 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-[1,3]dioxolan-4-ylméthyl)-acétamide ( Ortho 1 ) a pour formule : Il peut être obtenu en deux étapes à partir du 3-aminopropan-1,2-diol : 1) Préparation de la N-(2,3-dihydroxv-propyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide Dans un ballon muni d'un barreau aimanté, 15 g de 3-aminopropan-1,2-diol (164,6 mmol) sont solubilisés dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 C par un bain de glace et 21,5 ml de trifluoroacétate d'éthyle (181,1 mmol) sont ajoutés progressivement. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est ensuite évaporé à sec. On obtient ainsi 29 g d'une huile incolore pure (rendement : 95 %) qui est utilisée sans purification supplémentaire. 2) Préparation de la 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxv-n,3]dioxolan-4-vlméthyl)- acétamide (ortho 1 ) Les 29 g de N-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide obtenus à l'étape précédente (155 mmol) sont solubilisés dans 75 ml de dichlorométhane additionnés de 75 ml de triméthylorthoformate (685 mmol). 300 mg d'acide paratoluènesufonique (1,7 mmol) sont ensuite ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Ce brut est alors dilué dans 500 ml de dichlorométhane, lavé par 3 fois 200 ml d'hydrogénocarbonate de sodium saturé puis 3 fois 200 ml de chlorure de sodium saturé. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. On obtient ainsi 30 g de produit huileux pur (rendement : 85 %) sans purification supplémentaire. R. M.N. 1H (300 MHz, CDC13, # en ppm). On observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50. * 3,33 et 3,37 (2s : 3H en totalité) ; de 3,35 à 3,80 (mts : 3H) ; de4,10 à 4,25 (mt : 1 H) ; 4,50 (mt : 1 H) ; 5,73 et 5,78 (2s : 1H en totalité) ; 6,66 et 7,55 (2 mts : 1H en totalité). EXEMPLE 2 : Synthèse du 2.2.2-trifluoro-N-(2-méthoxv-2-méthvl-fl.31dioxan- 5-yl)-acétamide ( Ortho 2 ) Le 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-2-méthyl-[1,3]dioxan-5-yl)-acétamide ( Ortho 2) a pour formule : Il peut être obtenu en deux étapes à partir du 2-aminopropan-l,3-diol (sérinol) : 1) Préparation de la 2,2,2-trifluoro-N-(2-hvdroxv-l -hydro xyméthyl-émvD-aeétamide 4 g de 2-aminopropan-1,3-diol (43,9 mmol) sont additionnés de 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 C par un bain de glace et 5,8 ml de trifluoroacétate d'éthyle (48,3 mmol) sont ajoutés progressivement. Cette solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec, repris 3 fois dans le dichlorométhane pour évaporer totalement le tétrahydrofuranne. 8,1 g de poudre blanche (rendement : 99 %) sont obtenus purs et utilisés dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 2) Préparation de la 2,2.2-trifIuoro-N2-méthoxv-2-méthvl-fl.3dioxan-5-vn- acétamide (Ortho 2) 7,9 g de 2,2,2-trifluoro-N-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthyl)-acétamide obtenus à l'étape précédente (42,2 mmol) sont solubilisés dans 30 ml de dichlorométhane additionnés de 16,1 ml de triméthylorthoacétate (126,7 mmol). 73 mg d'acide paratoluènesufonique (0,42 mmol) sont ensuite ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est ensuite dilué par 150 ml de dichlorométhane, lavé par 3 fois 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis 3 fois 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. 9,9 g de solide blanc sont obtenus purs sans purification supplémentaire (rendement : 96 %). R. M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm). On observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 75/25. * 1,49 et 1,50 (2 s : 3Hen totalité) ; 3,34 et 3,35 (2 s : 3H en totalité) ; 3,66 et 3,82 (respectivement dmt, J = 12 Hz et dd, J = Il et 8 Hz : 2Hen totalité) ; de 3,90 à 4,00 et de 4,20 à 4,35(2 mts : 1 H en totalité) ; 3,97 et 4,33 (respectivement dd, J = 11et 5 Hz et dmt, J = 12 Hz : 2H en totalité) ; 6,38et 7,04 (2 mfs étalés : 1H en totalité). EXEMPLE 3 : Synthèse des composés Syn et Trans tétraacétate de 4-{4-[(2-{3- [4-(3-Amino-propylamino)-butylaminol-propylaminol-acetylaminometh- [1 ,3 1 dioxolan-2-vloxy}-N,N-dioctadecvl-butvramide Cet exemple décrit une voie de synthèse du composé acidosensible A sous ses deux formes diastéréoisomériques distinctes Syn et Trans de formule : Composé A a - Synthèse des Syn et Trans 4-(4-Aminométhvl-rt.31dioxolan-2-vloxv)-N.N- dioctadécyl-butyramide (partie lipide-O-Ortho 1-NH2) Cette synthèse procède en trois étapes : fonctionnalisation de la dioctadécylamine en alcool et fixation sur le groupe Ortho 1 dont le groupe protecteur est ensuite clivé. 1) Préparation de la 4-hydroxy-N,N-dioctadécyl-butyramide 4,6 g de chlorure d'aluminium (34 mmol) sont additionnés de 25 ml de chloroforme, le tout étant refroidi à 10 C environ par un bain thermostaté. 6,4 ml de triéthylamine (46 mmol) dans 15 ml de chloroforme sont ajoutés goutte à goutte puis on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. 6 g de dioctadécylamine (11,5 mmol) mélangés à 1 ml de butyrolactone (13,8 mmol) dans 110 ml de chloroforme sont ajoutés progressivement au mélange par une ampoule de coulée. La réaction n'évolue plus après 2 heures sous agitation magnétique à température ambiante. 75 ml d'eau sont alors ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le brut est filtré sur Célite puis lavé au chloroforme. Le filtrat est décanté et la phase organique est lavée par 3 fois 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 4,9 g de poudre blanche sont obtenus après chromatographie sur silice (rendement : 70 %). 2) Préparation des Syn et Trans N,N-Dioctadécyl-4-14-[(2,2,2-trifluoro-acétylamino)méthyll-f 1,3]dioxolan-2-vloxyl-butylamides 2,8 g de 4-hydroxy-N,N-dioctadécyl-butyramide obtenue à l'étape précédente (4,6 mmol) sont mélangés à 2,6 g de 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-[1,3]dioxolan-4- ylméthyl)-acetamide (Ortho 1, 11,5 mmol) et 90 mg de chlorure de magnésium (0,92 mmol). Le tout est chauffé sans solvant à 80 C pendant deux heures. Le brut réactionnel est ensuite dissout dans 150 ml de cyclohexane et lavé par 3 fois 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis par 3 fois 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. La purification est effectuée par chromatographie sur silice. On isole ainsi 1,2 g et 1,1 g des deux diastéréoisomères Syn et Trans attendus sous forme de poudre blanche (rendement : 62 %). R. M.N. 1H du composé SYN (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : 0,89 (t, J = 7 Hz : de 1,15 à 1,40 (mt : 60H) ; 1,52 (mt : 4H) ; 1,94 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,20 (t large, J = 8 Hz : 3,29 (mt : 2H) ; 3,61(t, J = 5 Hz : 3,66 (mt : 2H) ; 3,79 (dd, J = 8 et 7 Hz : 1H) ; 4,11(t, J = 8 Hz : 1H); 4,50 (mt : 1H); 5,82 (s : 1H) ; 8,13 (mf : 1 H). R. M.N. 1H du composé TRANS (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : 0,89 (t, J = 7 Hz : 6H) ; de 1,15 à 1,40 (mt : 60H) ; 1,52(mt : 4H) ; 1,95 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,21 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 3,29 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 3,44 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,60 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,69 (dd, J = 8,5 et 5 Hz : 1H) ; 4,19 (dd, J = 8,5 et 7 Hz : 1 H) ; 4,50 (mt : 1 H) ; 5,87 (s : 1 H) ; 6,70 (mf : 1 H). 3) Préparation des Syn et Trans 4-(4-Aminométhyl-[1,3ldioxolan-2-vloxy)-N,Ndioctadécyl-butyramide 1,1 g de N,N-dioctadécyl-4-{4-[(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-méthyl]-[l,3]dioxolan- 2-yloxy}-butyramide obtenus à l'étape précédente (1,37 mmol, Syn ou Trans) sont dissout dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml de soude molaire à 4% sont additionnés sous forte agitation. La réaction est laissée une nuit à température ambiante. Le tétrahydrofuranne est ensuite concentré puis le produit est extrait par trois fois 150 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et évaporée. 840 mg des produits attendus sont ainsi isolés (rendement : 86%), et utilisés tels quels pour la suite. b - Synthèse de l'acide (trifluoroacétyl-(3-[trifluoroacétyl-(4-ltrifluoroacétyl-[3l2,2,2-trifluoro-acétVlamino)-propVll-amino,-butyl)-aminol-propVll-amino)- acétique (partie hydrophile polyamine-COOH) Cette synthèse procède en deux étapes : protection des quatre amines de la spermine puis substitution d'une des amines primaires par l'acide bromoacétique protégé. 1) Synthèse de la 2,2,2-trifluoro-N-[3-2,2,2-trifluoro-acétylamino)ropyl]-N 4ltrifluoroacétyl-32,2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl aminobutyl)-acétamide 8 g de spermine (39,5 mmol) sont solubilisés dans 75 ml de dichlorométhane. 33 ml de triéthylamine (237 mmol) sont ajoutés puis le mélange réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace. 41,5 g d'anhydride trifluoroacétique dilués dans 100 ml de dichlorométhane sont alors additionnés goutte à goutte pendant 1 heure par une ampoule de coulée. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante et la réaction est laissée une nuit sous agitation. 75 ml d'une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel et la solution est agitée 15minutes à température ambiante. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 3 fois 100 ml d'une solution d'hydrogénosulfate de potassium concentrée à 0,5 M, puis 3 fois 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. 22,5 g d'une poudre jaune purs sont isolés sans purification supplémentaire (rendement : 97 %). 2) Préparation de l'acide (trifluoroacétyl-13,trifluoroacétyl-(4trifluoroacétyl-[3- (2s2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl]-amino butyl)-amino]-propYl l-amino)-acétique 1 g d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile soit 25,6 mmol) sont additionnés de 60 ml de diméthylformamide sèche. Le mélange réactionnel sous flux d'argon est refroidi par un bain de glace puis 10 g de la 2,2,2-rifluoro-N-[3-(2,2,2-trifluoro- acétylamino)-propyl]-N-(4- {trifluoroacétyl-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl]- amino}-butyl)-acetamide obtenus précédemment (17 mmol) solubilisés dans 40 ml de diméthylformamide sèche sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé 1 heure à température ambiante puis est de nouveau refroidi par un bain de glace et 3,66 g de bromoacétate de tert-butyle (18,7 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. 500 ml d'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés puis le mélange est lavé par trois fois 100 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, et trois fois 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. On isole ainsi une huile jaune contenant le produit attendu impur, sous forme de tert-butyl ester. Ce brut réactionnel est dilué dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'acide trifluoroacétique sont additionnés. La solution est agitée pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec puis dilué dans 50 ml de dichlorométhane. Le produit est alors extrait par 3 fois 150 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase aqueuse obtenue est lavée par 3 fois 30 ml de dichlorométhane puis est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique concentré. Le produit est alors extrait par 3 fois 300 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. La purification est poursuivie par chromatographie sur silice (élution : dichlorométhane/méthanol 8/2). 3,5 g d'une poudre jaune sont ainsi recueillis (rendement total sur les deux étapes : 32 %). R. M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373K, 5 en ppm) : 1,62 (mt : 4H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 4H) ; 3,28 (mt : 2H) ; de 3,30 à 3,60 (mt : 10H) ; 4,01 (s : 2H);de9,15à9,35(mf:lH). c - Synthèse des Svn et Trans tétraacétate de 4-{4-[(2-{3-[4-(3-Amino- propylamino)-butylaminol-propylamino}-acétylaminol-méthyll-f 1,3dioxolan-2- yloxy}-N,N-dioctadécyl-butyramides (composé acidosensible A Cette synthèse procède en trois étapes : condensation des deux molécules dont la synthèse vient d'être décrite en a et b, puis déprotection de la polyamine et enfin salification. Le même protocole a été utilisé pour les produits Syn et Trans. 1) Synthèse des Syn et Trans N N-Dioctadéc 1-4-(4- [2-(trifluoroacétyl 3ItrifluoroacétYl-(4 trifluoroacétyl-f3-(2 2 2-trifluoro-acétylamino)-nronyli-amino- butvI)-amino]-propvl}-amino)-acétvIamino1-méthyU-fL31dioxoIan-2-vloxy)- butyramides 800 mg de 4-(4-Aminométhyl-[1,3]dioxolan-2-yloxy)-N,N-dioctadécyl-butyramide (1,13 mmol Syn ou Trans) obtenus précédemment (étape a) dissout dans 10 ml de dichlorométhane sont additionnés successivement de 390 l de triéthylamine (2,8 mmol), de 800 mg d'acide (trifluoroacétyl-{3-[trifluoroacétyl-(4-{trifluoroacétyl- [3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl]-amino}-butyl)-amino]-propyl}-amino)- acétique (1,24 mmol) obtenus précédemment à l'étape b et de 600 mg de BOP. La solution est agitée 2 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est ensuite concentré, repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle, lavé par trois fois 40 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis trois fois 40 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation, le produit est purifié par chromatographie sur silice (élution : acétate d'éthyle). 1,1 g de poudre blanche sont ainsi isolés (rendement : 73 %). 2) Préparation des Syn et Trans 4-{4-[(2-{3-[4-(3-amino-propvlamino)-butvlamino]prop la mino-acétylamino)-méth[1,3]dioxolan-2-yloxyl-N,N-dioctadécyl- butyramides 290 mg de N,N- dioctadécyl-4-(4-{[2- (trifluoroacétyl- {3- [trifluoroacétyl- (4- {trifluoroacétyl- [3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- propyl]- amino}- butyl) - amino]propyl}-amino)-acétylamino]- méthyl}- [1,3]dioxolan-2-yloxy)- butyramide (0,22 mmol, Syn ou Trans) obtenus précédemment sont dissout dans 3 ml de tétrahydrofuranne, et 3 ml de soude molaire à 4 % sont additionnés sous forte agitation. La réaction est laissée une nuit à température ambiante. Le solvant est ensuite concentré puis le brut est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol 1/1. Cette solution brute est purifiée par chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniac, 45/45/10). Le produit est concentré puis lyophilisé après adjonction d'eau. 180 mg de lyophilisât blanc sont ainsi obtenus (rendement : 87 %). 3) Préparation des diastéréoisomères Syn et Trans du tétraacétate de 4-{4-[(2-{3-[4- (3-Amino-propylamino)-butylaminol-propvlamino)-acétvlamino)-méthyl]- [ 1,31dioxolan-2-yloxyl-N,N-dioctadéevl-butvramide (composé A) Le produit obtenu à l'étape précédente sous forme de base libre est ensuite salifié quantitativement sur résine échangeuse d'ions : il est solubilisé dans un mélange eau/éthanol et est élué dans une colonne contenant un large excès de résine acétate (BIO-RAD ; AG 1-X2 Resin). R. M.N. 1 H du composé SYN (400 MHz, CDC13, # en ppm) : 0,89 (t, J = 7 Hz : 6H) ; de 1,20 à 1,40 (mt : 60H) ; 1,52 (mt : 4H) ; de 1,65 à 1,90 (mt : 8H) ; 1,93 (mt : 2H) ; 1,97 (s : 3H) ; (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,73 (mt : 4H) ; 2,81 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,89 (mt : 4H) ; 2,95 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 3,15 à 3,30 (mt : 4H) ; 3,32 (AB, J = 17 Hz : 2H) ; 3,45 ( dt, J = 14 et 6,5 Hz : 1H) ; de 3,55 à 3,65 (mt : 1H); 3,61 (t dédoublé, J = 7 et 2 Hz : 2H) ; 3,74 (t, J = 8 Hz : 1H); 4,06 (t, J = 8 Hz : 1H); 4,31 (mt : 1H) ; 5,79 (s : 1H); 7,81 (t, J = 5,5 Hz : 1H). R. M.N. 1H du composé TRANS (400 MHz, CDC13, 5 en ppm) : 0,88 (t, J = 7 Hz : 6H) ; de 1,05 à 1,45 (mt : 60H) ; 1,51(mt : 4H) ; de 1,65 à 1,90 (mt : 8H) ; 1,92 (mt : 2H) ; 1,97 (s : 3H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,73 (mt : 4H) ; 2,80 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 2,88 (mt : 4H) ; 2,96 (t, J = 6 Hz : 2H) ; de 3,15 à 3,55 (mt : 8H) ; 3,57 (t large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,69 (dd, J = 7,5 et 5,5 Hz : 1H) ; 4,11(t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 4,43 (mt : 1 H) ; 5,85 (s : 1 H) ; 7,73 (t large, J = 5,5 Hz : 1 H). EXEMPLE 4: Svntèse du tétrachlorhydrate de 4-{4-[(2-{3-[Bis- (3-aminopropyl)- aminol- propylamino}- acétylamino)- méthyl]-[1,3]dioxolan-2-yloxy}N,N-ditétradécyl- butyramide Cet exemple décrit une voie de synthèse du composé acidosensible B, sous la forme d'un mélange équimolaire des deux diastéréoisomères Syn et Trans, de formule : Composé B a - Synthèse du 4-(4-aminométhyl-rt.31dioxolan-2-yloxy)-N.N-ditétradécv1- butyramide (partie lipide-O-Ortho 1-NH2) Cette synthèse procède en quatre étapes : synthèse de la ditétradécylamine qui est ensuite fonctionnalisée en alcool puis fixée sur le groupe Ortho 1 dont le groupe protecteur est ensuite clivé. 1) Chlorhydrate de ditétradécvlamine 74 g de bromotétradécane (267,1 mmol) sont additionnés de 400 ml d'éthanol et 57 g de tétradécylamine (267,1 mmol). 70,8 g de carbonate de sodium (667 mmol) sont alors mis en suspension et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec, repris dans 1,5 1 de dichlorométhane et lavé par 3 fois 200 ml d'eau puis 1 fois 400 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium et concentrée. La salification est effectuée par solubilisation à chaud du brut dans 600 ml d'isopropanol additionné de 300 ml d'acide chlorhydrique 5 N dans l'isopropanol. On laisse refroidir la solution limpide ainsi obtenue ce qui induit une cristallisation du produit attendu. 48,4 g de poudre blanche floconneuse sont obtenus après filtration et lavage à l'isopropanol (rendement : 41 %). 2) Préparation de la 4-hydroxy-N,N-ditétradécyl-butyramide 22,4 g de chlorure d' aluminium (168,1 mmol) sont additionnés de 75 ml de chloroforme, le tout étant refroidi à 10 C environ par un bain d'eau glacée. 39 ml de triéthylamine (280,1 mmol) dans 100 ml de chloroforme sont ajoutés goutte à goutte puis on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. 25 g de chlorhydrate de ditétradécylamine (56 mmol) mélangés à 5,2 ml de butyrolactone (67,2 mmol) dans 350 ml de chloroforme sont ajoutés progressivement au mélange sous agitation magnétique. La réaction n'évolue plus après 2 heures à température ambiante. 200 ml d'eau sont ensuite ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le brut est filtré sur Célite puis lavé au chloroforme. Le filtrat est décanté et la phase organique est lavée par trois fois 150 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 21,2 g de poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 76 % après chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1). 3) Préparation de la N,N-ditétradécyl-4- f 4-1(2 2,2-trifluoro-acétylaminol-méth [1,3]dioxolan-2-yloxy}-butyramide 3,5 g de 4-hydroxy-N,N-ditétradécyl-butyramide (7,1 mmol) obtenus à l'étape précédente sont mélangés à 1,8 g de 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-[1,3]dioxolan-4- ylméthyl) -acetamide (Ortho 1,7,8 mmol) et 18 mg de paratoluène sulfonate de pyridinium (PPTS, 0,071 mmol). Le tout est chauffé sans solvant à 80 C pendant 3 heures. Le brut réactionnel est ensuite dissout dans 200 ml d'heptane, lavé par 3 fois 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, par 3 fois 50 ml d'acétonitrile puis est concentré à sec. Une petite fraction du brut est purifiée sur silice pour caractériser cet intermédiaire, le reste étant utilisé tel quel pour l'étape suivante. La chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 V/V), nous permet d'isoler quelques mg de produit huileux. 4) Préparation de la 4-(4-aminométhyll,3jdioxolan-2-yloxy)-N,N-ditétradéc;rl- butyramide Le brut obtenu à l'étape précédente est solubilisé dans 20 ml de tétrahydrofuranne additionnés de 20 ml de soude à 4 %. Le mélange réactionnel est laissé une nuit sous agitation vigoureuse à température ambiante. Le tétrahydrofuranne est ensuite concentré puis le produit est extrait par 3 fois 200 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et évaporée. Une chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 V/V) permet d'isoler 1,6 g d'huile incolore (rendement sur les deux étapes : 38 %). R. M.N. 1H (300 MHz, CDCI3, # en ppm) : on observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50. * 0,89 (t, J = 7 Hz : 6H) ; de 1,15 à 1,45 (mt : 44H) ; 1,52 (mt : 4H) ; 1,58 (mf : 2H) ; 1,95 (quintuplet, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,39 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 2,75 à 3,00 (mt : 2H) ; 3,21 (mt : 2H) ; 3,29 (mt : 2H) ; 3,60 (mt : 2H) ; 3,71 et 3,80 (respectivement dd, J = 7,5 Hz et 6 Hz et t, J = 7,5 Hz : 1H en totalité) ; 4,06 et 4,14 (2 t, J = 7,5 Hz : 1H en totalité) ; 4,21 et 4,33 (2 mts : 1H en totalité) ; 5,82 et 5,85 (2 s : 1H en totalité). b - Synthèse de l'acide [(3-fbis-[3-(2.2.2-trifluoro-acétv!!mjno)-propvll-amino}- propyl)-trifluoroacétyl-amino]-acétique sous forme de sel trifluoroacétate (partie hydrophile du type polyamine-COOH) La synthèse proposée procède en 6 étapes à partir du 3-aminopropanol et du 3,3'imino-bispropylamine. 1) Préparation de la 2.2.2-trifluoro-N-(343-(2.2.2-trifluoro-acétvlaminoV propylamino]-propyl 1-acétamide 35 g de 3,3'-imino-bispropylamine (266,7 mmol) sont solubilisés dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous flux d'argon. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0 C par un bain de glace et 65 ml de trifluoroacétate d'éthyle (546,8 mmol) sont ajoutés goutte à goutte (très lentement) par une ampoule de coulée. A la fin de l'addition (3 heures plus tard), on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et l'agitation est maintenue quelques heures sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur papier. Le filtrat est concentré à sec, repris plusieurs fois dans le dichlorométhane, le séchage final étant réalisé à l'étuve à 40 C sous le vide de la pompe à palette pendant 16 heures. 85,3 g d'une poudre blanche sont isolés purs sans purification supplémentaire (rendement : 99 %). 2) Préparation du (3-hydroxy-propylamino)-acétate de tert-butvl 196 ml de 3-aminopropanol (2,56 mol) sont dilués dans 250 ml de dichlorométhane et le tout est refroidi à 0 C par un bain de glace. 20 g de bromoacétate de tert-butyl (102,5 mmol) solubilisés dans 200 ml de dichlorométhane sont ensuite additionnés goutte à goutte en maintenant le mélange réactionnel à 0 C. A la fin de l'addition (2 heures plus tard), on laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant 3 heures. Ce brut est alors lavé par 3 fois 150 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis 3 fois 150 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée. On isole ainsi 17,8 g d'une huile incolore (rendement : 92 %). 3) Préparation du f(3-hydroxv-propvl)-trifluoroacétvl-aminol-acétate de tert-butyl 17,65 g de (3-hydroxy-propylamino)-acétate de tert-butyl (93,3 mmol) sont solubilisés dans 100 ml de dichlorométhane et le tout est refroidi à 0 C par un bain de glace. 26 ml de triéthylamine (186,6 mmol) sont ajoutés, suivis d'une addition goutte à goutte de 21,5 g d'anhydride trifluoroacétique (102,6 mmol) par une ampoule de coulée. A la fin de l'addition, on laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit sous agitation magnétique. Cette solution est ensuite lavée par 3 fois 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, 3 fois 50 ml d'une solution d'hydrogénosulfate de potassium 0,5 M, puis 3 fois 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. On isole ainsi 24,5 g d'une huile jaune pâle (rendement : 92 %). 4) Préparation du [(3-bromo-propyl)-trifluoroacé 1-aminol-acétate de tert-butyl 10 g de [(3-hydroxy-propyl)-trifluoroacétyl-amino]-acétate de tert-butyl (35 mmol) sont solubilisés dans 150 ml de tétrahydrofuranne. 12,4 g de triphénylphosphine (47,3 mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est thermostaté à 15-20 C. 15,1 g de tétrabromure de carbone (45,6 mmol) dissout dans 60 ml d'acétonitrile sont ajoutés goutte à goutte par une ampoule de coulée et le tout est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec, repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur papier. Le filtrat est concentré à sec, repris dans le cyclohexane et filtré sur fritté n 3. Le filtrat est de nouveau concentré et purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 VA/). 10,4 g d'une huile jaune pâlesont ainsi isolés (rendement : 85 %). , 5) préparation du [(3- bis-L-(2,2,2-trifluoro-acé laminopropyl]-amino-propyl)- trifluoroacétyl-amino]-acétate de tert-butyl 26 g de [(3-bromo-propyl)-trifluoroacétyl-amino]-acétate de tert-butyl (74,7 mmol) et 24,1 g de 2,2,2-trifluoro-N-{3-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-propylamino]-propyl}- acétamide (74,7 mmol) sont solubilisés dans 130 ml d'acétonitrile. 30 g de carbonate de potassium (224 mmol) sont alors mis en suspension et le tout est chauffé au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré sur papier et concentré à sec. Le brut est ensuite purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/8 V/V). 16,6 g d'une huile jaune pâle (rendemnt : 38%) sont ainsi isolés. 6) préparation du sel trifluoroacétate d'acide [(3-(bis-[3-(2,2.2-trifluoro-acétylamino)propyl]-amino ) -propyl)-trif1.uoroacétvl-amino l-acétique 15,8 g de [(3-{bis- [3-(2,2,2- trifluoro- acétylamino)-propyl]- amino}- propyl) trifluoroacétyl- amino]- acétate de tert-butyl (28,76 mmol) sont additionnés de 50 ml de dischlorométhane puis de 50 ml d'acide trifluoroacétique. Ce mélange est agité quelques heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec. 18,7 g de miel jaune pâle sont ainsi isolés (rendement : R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : à température ambiante, on observe un mélange de rotamères. * de 1,80 à 2,10 (mt : 6H) ;3,12 (mt : 6H) ; 3,29 (mt : 4H) ;3,50 (mt : 2H) ; 4,13 et 4,29 (respectivement s large et mt : 2H en totalité) ; de 9,50 à 9,75 (mt : 2H) c - Synthèse du tétrachlorhydrate de 4-{4-[(2-{3-[bis- (3-amino-propyl)- aminol- propylamino}- acétylamino)- méthyll-f 1,31dioxolan-2-yloxyi- NLN-ditétradécvl- butyramide (composé B) Cette synthèse procède en trois étapes : condensation des deux molécules obtenues aux parties a et b ci-avant, puis déprotection de la polyamine et salification. 1) Préparation de la 4-[4-( (2-[(3bis-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl]aminopropyl)-trifluoroacétyl-aminol-acé lamino -méthyl)-[1,3]dioxolan-2-rloxyl^ N, N-diétradécyl-butyramide A 1,65 g de 4-(4-aminométhyl-[1,3]dioxolan-2-yloxy)-N,N-ditétradécyl-butyramide (2,76 mmol) dissout dans 30 ml de dichlorométhane sont additionnés successivement 1.9 ml de triéthylamine (13,8 mmol), 2 g d'acide [(3-{bis-[3-(2,2,2-trifluoro- acétylamino)-propyl]-amino }-propyl)-trifluoroacétyl-amino]-acétique (sel trifluoroacétate, 3,04 mmol) et 1,8 g de BOP (4,14 mmol). La solution est agitée 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est alors concentré à sec, repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 40 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, puis 3 fois 40 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis 3 fois 40 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur silice (Elution : acétate d'éthyle). 2,2 g de miel jaune pâle sont ainsi isolés (rendement : 72 %). 2) Préparation de la 4-{4-[(2-{3-[bis- (3-amino-propyl)- amino]- propylamino- acétylamino)- méthyl]-[1,3]dioxolan-2-yloxy}- N,N-ditétradécyl- butyramide 2,1 g de 4-[4-({2-[(3-{bis-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-propyl]-amino}-propyl)- trifluoroacétyl-amino]-acétylamino} -méthyl)-[ 1,3]dioxolan-2-yloxy]-N,N- ditétradécyl-butyramide (1,88 mmol) sont dissout dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et 30 ml de soude molaire à 4 % sont additionnés sous forte agitation. La réaction est laissée une nuit à température ambiante. Le solvant est ensuite concentré puis le brut est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol 1/1. Cette solution brute est purifiée par chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniac, 45/45/10, V/V/V). Le produit est concentré puis lyophilisé après adjonction d'eau. 1,3 g de lyophilisât blanc sont ainsi obtenus (rendement : 84 %). 3) Préparation du tétrachlorhydrate de4-{4-[(2-{3-[Bis- (3-amino-propyl)- amino]- propylaminol- acétylamino)- méthyl]-[1,3]dioxolan-2-ylox- N,N-ditétradécyl- butyramide (composé B) Le produit obtenu à l'étape précédente sous forme de base libre est ensuite salifié quantitativement sur résine échangeuse d'ions : il est solubilisé dans l'eau, et élué dans une colonne contenant un large excès de résine chlorure (FLUKA ; DOWEX 21K). La structure du lyophilisât blanc obtenu est confirmée par RMN 1H. R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : on observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50. * 0,89 (t, J = 7 Hz : 6H) ; de 1,15 à 1,40 (mt : 44H) ; de 1,40 à 1,60 (mt : 4H) ; 1,72 (mt : 8H) ; 2,31 (mt : 2H) ; de 2,40 à 2,55 (mt : 6H) ; de 2,70 à 2,90 (mt : 6H) ; 3,15 à 3,75 - de 4,00 à 4,40 (2 séries de mt : 13H en totalité) ; 5,83 et 5,86 (2 s : 1H en totalité). EXEMPLE 5 : Synthèse des lipides PEGoylés C et D Cet exemple décrit une voie de synthèse des lipides pégoylés Octadécanol- Orthol-PEG5000-OMe et Cholestérol-Orthol-PEG5000-OMe qui ne diffèrent l'un de l'autre que de par leur partie lipidique : octadécanol pour le composé C et cholestérol pour le composé D. Ces deux composés acidosensibles ont pour formule générale : Composé C Composé D a - Synthèse de la C-(2-octadécyloxV-f 1,31dioxolan-4-yl)-méthylamine et de la C- , 2-I 17-( 1,5-Diméthyl-héxyl)-10,13-diméthyl-2,3,4,7,8,9, I 0,11,1 Z,13,14,15,16,17tetradécahvdro-lH-cvcIopenta[a|phénanthrèn-3-vIoxvl-fl,3|dioxolan-4-vU- méthylamine (parties lipide-O-Orthol-NH2) Cette synthèse procède en deux étapes à partir du composé Ortho 1 par substitution du groupe méthoxy exocyclique par l'alcool gras (cholestérol ou octadécanol) puis déprotection de l'amine. 1) Préparation de la 2,2,2-trifluoro-N-(2-octadécyloxL1,31dioxolan-4-ylmethyl)- acétamide 3 g de 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-[1,3]dioxolan-4-ylméthyl)-acétamide (Ortho 1, 13,09 mmol) sont mélangés à 3,54 g d'octadécanol (13,09 mmol). Le mélange est mis en fusion à 80 C et laissé pendant 2 heures après l'ajout de 32 mg de paratoluène sulfonate de pyridinium (0,13 mmol). Le brut réactionnel est ensuite dissout dans du cyclohexane, lavé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis par une solution de chlorure de sodium saturée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec. Ce brut est utilisé tel quel pour l'étape suivante. l') Préparation de la N-{2-ri7-(L5-diméthvl-hexvn-10J3-diméthvl- 2,3,4, 7, 8.9,10, l 1,12,13,14,15,16,17-tetradécahydro-1 H-cyclopentajalphénanthrèn-3ylo] L1,3]dioxolan-4- lY méthyl}-2.2,2-trifluoro-acétamide Le protocole est identique à celui décrit précédemment, la réaction pouvant aussi être réalisée sans catalyseur. 2) Préparation de la C-(2-octadécvloxv-[l,31dioxolan-4-yl)-méthvlamine 6,12 g de brut réactionnel de l'étape 1 précédente (13,09 mmol) sont dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est refroidit par un bain de glace, et 30 ml de soude à 4 % sont additionnés. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à disparition totale du réactif (pendant 4 heures). Ensuite, le solvant est concentré en partie puis extrait par 3 fois 200 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol 9/1, V/V). 2,6 g de poudre blanche sont ainsi recueillis (rendement : 53 % sur les deux étapes 1 et 2 consécutives). R. M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm). On observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 50/50. * 0,89 (t, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,20 à 1,45 et 1,58 (2 mts : 32Hen totalité) ; de 2,75 à 3,00 (mt : 2H) ; 3,53 (mt : 2H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 1H); de 4,00 à 4,40 (mt : 2H) ; 5,81 et 5,84 (2s : 1H en totalité). 2') Préparation de la C-2-[171,5-Diméthyl-héxyl)-10,13-diméthyl-2,3,4,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17-tetradécahydro-1 H-cyclopentaLlnhénanthrèn-3-yloxy-f 1,31 dioxolan-4-yl}-méthylamine Le protocole est identique à celui de l'étape 2). 1,4 g de poudre blanche sont ainsi recueillis (rendement : 22 % sur les deux étapes l'et 2' consécutives). R. M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, # en ppm). On observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 50/50. * 0,69 (s : 3H) ; de 0,85 à 1,75 -1,86 et 2,00 (mts : 26H en totalité) ; 0,88 (mt : 6H) ; 0,93 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 1,01 (s : 3H) ; 2,33 (mt : 2H) ; de 2,75 à 3,00 (mts : 2H) ; 3,50 (mt : 1H) ; 3,71 - 3,85 - 4,05 et 4,16 (4 mts : 2Hen totalité) ; 4,20 et 4,35 (2 mts : 1H en totalité) ; 5,36 (mt : 1H) ; 5,93 et 5,96 (2s : 1H en totalité). b-Synthèse de l'acide du méthoxy-polyéthylène glycol 5000 (partie hydrophile MeO-PEG5000-COOH) Une seule étape est nécessaire : oxydation du groupe hydroxyle terminal du méthoxypolyéthylène glycol commercial. 20 g de MeO-PEG5000-OH (4 mmol) sont dissout dans 100 ml d'un mélange équivolumique eau/ acétonitrile. 312 mg de 2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridinyloxyl (2 mmol) puis 6,4 g de [bis-(acétoxy)-iodo]benzène (20 mmol) sont additionnés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. Ce brut réactionnel est ensuite évaporé à sec, repris dans 40 ml d'un mélange dichlorométhane/éthanol (1/1 ; V/V), puis précipité par adjonction de 500 ml d'éther diéthylique. 19 g de poudre blanche sont ainsi isolés par filtration et lavage à l'éther (rendement : 95 %). R. M.N. 1 H (300 MHz, CDC13, 5 en ppm) : 3,39 (s : 3H) ; de 3,40 à 3,95 (mts : 404H); 4,15 (s : 2H). c - Synthèse de la méthoxv-(polvéthvlène glycol 5000)-N-(2-octadécylox fL3tdioxoian-4-y!méthyt)-amide (composé C) et de la méthoxy-(polyéthylène glycol 5000)-N-(2-( 17-( 1,5-Diméthvl-hexyl)-10,13-diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-tétradécahvdro-lH-cyclopentafalphénanthrèn-3-vloxvl- [1,3]dioxolan-4-ylméthyl}-amide (composé D) Composé C : 1,2 g de MeO-PEG5000-COOH (0,24 mmol) obtenus lors des étapes précédentes sont dissout dans 5 ml de dichlorométhane. 188 l de triéthylamine (1,34 mmol) sont ajoutés puis 100 mg de C-(2-octadécyloxy-[1,3]dioxolan-4-yl)-méthylamine (0,27 mmol). 143 mg de BOP (0,32 mmol, 1.2eq) sont alors ajoutés et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est précipité par adjonction d'éther diéthylique (60 ml), centrifugé, lavé à l'éther puis injecté en Chromatographie Liquide Haute performance (CLHP) préparative. En isolant les fractions les plus pures, 415 mg de lyophilisât blanc sont ainsi obtenus (rendement : 32 %). R. M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : on observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 50/50. * 0,90 (t, J = 7 Hz : de 1,20 à 1,40 et de 1,50 à 1,75 (mts : 32H) ; 3,39 (s : 3H) ; de 3,40 à 3,95 (mts : 448H) ; 4,02 et 4,03 (2s : 2H en totalité) ; de 4,00 à 4,25 (mts : 3H en totalité) ; 5,80 et 5,84 (2s : 1H en totalité). Composé D : Le protocole est identique à celui exposé pour la préparation du composé C. En isolant les fractions les plus pures, 395 mg de lyophilisât blanc sont ainsi obtenus (rendement : 30 %). R. M.N. 1H (400 MHz, CDC13, 8 en ppm) : on observe un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 50/50. * 0,68 (s : 3H) ; de 0,85 à 1,75 - 1,85 et 2,00 (mts : 26H en totalité) ; 0,87 (mt : 6H) ; 0,92 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 1,00 (s : 3H) ; 2,33(mt : 2H) ; 3,39 (s : 3H) ; de 3,40 à 3,90 (mts : 448H) ; de 4,00 à 4,20 (mts : 1H en totalité) ; 4,01 et 4,04 (2s : 2H en totalité) ; 4,28 et 4,46 (2 mts : 1 H en totalité) ; 5,35 (mt : 1 H) ; 5,90 et 5,95 (2s : 1 H en totalité). EXEMPLE 6 : Synthèse du lipide PEGoylé E Cet exemple décrit une voie de synthèse du lipide pégoylé Octadécanol- Ortho2-PEG5000-OMe qui a pour formule générale : 5 10 15 20 25 Composé E a - Synthèse de la 2-méthvl-2-octadécvloxv-fl,31dioxan-5-ylamine (partie hydrophobe lipide-O-Ortho2-NH2) Cette synthèse procède en deux étapes à partir du substrat Ortho 2 dont la synthèse est décrite ci-avant, par substitution du groupe méthoxy exocyclique par l'octadécanol puis déprotection de l'amine. 1) Préparation de la 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthyl-2-octadécyloxy-[1,3]dioxan-5-yl)- acétamide 3 g de 2,2,2-trifluoro-N-(2-méthoxy-2-méthyl-[1,3]dioxan-5-yl)-acétamide (12,34 mmol) sont mélangés à 3 g d'octadécanol (11,1mmol). Le mélange est mis en fusion à 80 C et laissé pendant 2 heures pour évaporer tout le méthanol produit lors de l'échange d'alcool. Le mélange réactionnel en fusion est ensuite versé dans 50 ml d'acétonitrile ce qui induit sa précipitation. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. 2,85 g de poudre blanche sont ainsi isolés (rendement : 53 % après recri stallisation). 2) Préparation de la 2-méthyl-2-octadécyloxy-[1,3]dioxan-5-ylamine 1 g du dérivé trifluoroacétamide de l'étape précédente (2,08 mmol) est dissout dans 10 ml de tétrahydrofuranne auxquels on additionne 10 ml de soude molaire à 4 %. Le mélange est agité vigoureusement à température ambiante jusqu'à disparition totale du réactif (pendant 4 heures). Ensuite, le solvant est concentré en partie puis extrait par 3 fois 100 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et évaporée à sec. Ainsi, 810 mg de poudre blanche sont isolés sans purification (rendement : 100%). R. M.N. 1H (400 MHz, CDC13, # en ppm) : 0,89 (t, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,20 à 1,50 (mt : 30H) ; 1,49 (s : 3H) ; 1,62(mt : 2H) ; 1,67 (s large : 2H) ; 2,71 (mt : 1H) ; 3,46 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,54 (d large, J = 10 Hz : 2H) ; 4,30 (dd, J = 10 et 1,5 Hz : b - Synthèse de la méthoxv-(polvéthylène glycol 5000)-N-(2-méthyl-2- octadécyloxy-[1,3]dioxan-5-yl)-amide (Composé E) La dernière étape consiste à condenser l'amine lipidique sur l'acide du PEG (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 5). 1,15 g de MeO-PEG5000-COOH (0,23 mmol) sont dissout dans 5 ml de dichlorométhane. 181 l de triéthylamine (1,30 mmol) sont ajoutés puis 100 mg de 2méthyl-2-octadécyloxy-[1,3]dioxan-5-ylamine (0,26 mmol). 172 mg de BOP (0,39 mmol) sont alors ajoutés et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est précipité par adjonction d'éther diéthylique (60 ml), centrifugé, lavé à l'éther puis injecté en CLHP préparative. En isolant les fractions les plus pures, 420 mg de lyophilisât blanc sont ainsi obtenus (rendement : 34 %). R. M.N. 1H (400 MHz, CDC13, # en ppm) : 0,89 (t, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,20 à 1,50 (mt : 30H) ; 1,48 (s : 3H) ; de 1,55 à 1,75 (mt : 2H) ; 3,39 (s : 3H) ; de 3,40 à 3,90 (mt : 448H) ; 3,89 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 4,05 (s : 2H) ; 4,30 (d large, J = 12 Hz : 2H) ; 7,57 (d,J = 8,5 Hz: 1H). EXEMPLE 7: Etude de la compaction de l'ADN par les composés acidosensibles A Svn et Trans Les composés acidosensibles A formes Syn et Trans préparés ci-avant ont une structure analogue aux lipides cationiques utilisés classiquement pour la transfection non-virale d'ADN, et ils possèdent en outre dans leur structure une fonction orthoester cyclique qui contribue à les rendre acidosensibles. Le but de cet exemple est donc de démontrer que les composés acidosensibles A Syn et Trans conservent le pouvoir de compacter l'ADN à transfecter propre aux lipides cationiques, tout en ayant la capacité de se dégrader en milieu acide et donc de libérer l'ADN compacté. Ceci peut être aisément montré par un test de fluorescence au bromure d'éthidium (BET) : l'absence de fluorescence témoigne de l'absence d'ADN libre ce qui signifie que l'ADN est compacté. Dans toute la suite, les deux formes Syn et Trans du composé acidosensible A tel que préparé dans l'exemple 3 ont été utilisés et l'analogue non-acidosensible décrit dans la publication WO 97/18185, et de formule : HN-(CHZ)3-NH-(CH)a-NH-(CHZ)3-NH-CHZ-CO-Gly-N[(CHZ),-CH3]2 a été utilisé comme témoin. Cet analogue non-acidosensible est dénommé dans toute la suite lipide cationique témoin . L'ADN est mis en présence de quantités croissantes de lipide cationique témoin ou de composé acidosensible A Syn ou Trans, par mélange équivolumétrique de solutions lipidiques de différents titres dans les solutions d'ADN. On prépare ainsi des échantillons de 800 l de complexes d'ADN de concentration 10 g/ml dans une solution de chlorure de sodium à 150 mM avec des quantités croissantes de lipide cationique témoin ou de composé acidosensible A Syn ou Trans . Au temps t = 0, on ajoute à ces échantillons 200 l de tampon de concentration 0,1mol/1 à pH 5, et les échantillons sont stockés dans une étuve à 37 C. La fluorescence au bromure d'éthidium (BET) est mesurée au fil du temps (mesure à 20 C) en utilisant un FluoroMax-2 (Jobin Yvon-Spex), avec des longueurs d'onde d'excitation et d'émission respectivement de 260 nm et 590 nm. Les largeurs de fentes pour l'excitation et l'émission sont réglées à 5 nm. La valeur de fluorescence est enregistrée après ajout de 3 l de bromure d'éthidium à 1 g/1 par ml de solution ADN/lipide cationique ou ADN/composé acidosensible (à 0,01 mg d'ADN/ml). Les résultats sont résumés dans la figure 1. A pH 5, lorsque la quantité de composé acidosensible A Syn ou Trans ou de lipide cationique témoin utilisée pour compacter l'ADN est trop faible (0,4 nmol lipide / g d'ADN) et que l'ADN n'est donc pas complètement compacté, aucune évolution significative de la fluorescence n'est mesurable au fil du temps. En revanche, on observe un comportement différent des composés acidosensibles A Syn et Trans par rapport au lipide cationique témoin (non-acidosensible) pour des quantités plus importantes (1,7 nmol lipide / g d'ADN et 6,0 nmol lipide/ g d'ADN) qui permettent la compaction totale de l'ADN. En effet, les composés acidosensibles A Syn et Trans libèrent l'ADN au cours du temps comme en témoigne l' augmentation de fluorescence, ce qui n' est pas le cas avec le lipide cationique témoin qui n'est pas acidosensible. On constate en outre que cette libération de l'ADN intervient quelques heures après l'addition d'acide (à pH 5 et 37 C). On observe également un décalage dans la cinétique de libération de l'ADN selon la quantité de composé acidosensible utilisée : la libération de l'ADN est d'autant plus rapide que la quantité de composé acidosensible A utilisée est faible. Cette étude démontre les propriétés remarquables des composés acidosensibles A Syn et Trans : ils sont capables de former des complexes avec l'ADN en compactant celui-ci, et leur dégradation en milieu acide entraîne une dégradation des complexes formés avec l'ADN, et donc la libération de l'ADN. Ces composés acidosensibles sont donc particulièrement utiles dans le cadre de la transfection non-virale d'ADN dans les cellules. EXEMPLE 8 : Etude du pouvoir transfectant des composés acido-sensibles A Syn et Trans in vitro. Cet exemple illustre le pouvoir transfectant in vitro des composés acidosensibles A Syn et Trans, comparativement à leur analogue non-acidosensible décrit à l'exemple précédent (le lipide cationique témoin). Cette étude a été menée à 4 rapports de charge différents : 1,0 ou 4,0 ou 6,0 ou 10,0 nmol de lipide/ g d'ADN. Chacune de ces conditions a été testée avec et sans sérum de veau foetal ( + ou - Sérum ) Culture des cellules : des cellules HeLa (American type Culture Collection (ATCC) Rockville, MD, USA) dérivées d'un carcinome d'epithélium cervical humain, sont mises en culture en présence d'un milieu de type MEM ( minimum essential médium ) avec addition de 2 mM de L-glutamine, 50 unités/ml de penicilline, et 50 unités/ml de streptomycine. Le milieu et les additifs proviennent de Gibco/BRL life Technologies (Gaithersburg, MD,USA). Les cellules sont cultivées en flasks à 37 C et à 5 % de dioxyde de carbone en incubateur. Transfection : un jour avant la tranfection, les cellules HeLa sont tranférées dans des plaques 24 puits avec un nombre de cellules de 30000 à 50000 par puits. Ces dilutions représentent approximativement 80% de confluence après 24 heures. Pour la transfection, les cellules sont lavées deux fois et incubées à 37 C avec 500 l de milieu avec serum (10 % SVF v/v ) ou sans sérum. 50 l de complexes contenant 0,5 g d'ADN plasmidique sont ajoutés dans chaque puit (les complexes sont préparés au moins 30 minutes avant l'ajout dans les puits). Après deux heures à 37 C les plaques sans serum sont complémentés avec 10 % (v/v) de SVF ( Sérum de Veau F#tal ). L'ensemble des plaques est placé 36 heures à 37 C et à 5 % de dioxyde de carbone. Détermination de l'activité luciférase : Brièvement,les cellules tranfectées sont lavées deux fois avec 500 (il de PBS (tampon phosphate) puis lysées avec 250 l de réactif (Promega cell culture lysis reagent, du kit Luciférase Assay System). Un aliquot de 10 l de surnageant du lysat centrifugé (12000 x g) 5 minutes à 4 C est mesuré au luminomètre Wallac Victor2 (1420 Multilabel coûter). L'activité luciférase est dosée par l'émission de lumière en présence de luciférine, de coenzyme A et d'ATP pendant 10 secondes et rapportée à 2000 cellules traitées. L'activité luciférase est ainsi exprimée en Unité de Lumière Relative ( RLU : Relative light unit ) et normalisée avec la concentration de protéines de l'échantillon obtenue par l'utilisation d'un kit Pierce BCA (Rockford, IL, USA). Les résultats résumés à la figure 2 montrent une activité transfectante importante pour les trois composés testés (les composés acidosensibles A Syn et Trans et le lipide cationique témoin). On n'observe aucune différence significative entre eux. En l'absence de sérum, le niveau de transfection est élevé dans tous les cas (105 à 107 RLU/ug de protéine) et le pouvoir transfectant augmente avec la quantité de composé acidosensible ou de lipide cationique témoin utilisée. La présence de sérum induit une inhibition de la tranfection dans tous les cas. Cette exemple montre donc que le pouvoir transfectant du composé acidosensible A sous ses formes Syn et Trans est conservé comparativement à son analogue non-acidosensible (le lipide cationique témoin). Plus généralement, l'introduction d'une fonction orthoester cyclique acidosensible dans des molécules de type lipide cationique connues pour être utiles en transfection non-virale ne détruit pas la capacité de ces composés à transfecter efficacement l'ADN. EXEMPLE 9 : des composés acidosensibles C et D en tant qu'agents de surface non-ioniques pour la stabilisation colloïdale de complexes transfectants ADN/lipide cationique Cet exemple illustre le fait que les lipides pégoylés acidosensibles du type de ceux définis sous (d) dans la présente demande peuvent être utilisés en tant qu'agents de surface non-ioniques qui jouent un rôle de stabilisateur colloïdal vis-à-vis des particules transfectantes ADN/lipide cationique. Dans le présent exemple, le lipide cationique utilisé est celui déjà utilisé dans les exemples 7 et 8 et décrit dans la publication WO 97/18185 sous la formule : H2N -( CH2h- NH -( CH2k NH -( CH2)3-NH-CH2-CO-Gly-N[ (CH2) 17-CH3b (lipide cationique témoin). Les composés C et D préparés à l'exemple 5 sont utilisés comme lipides pegoylés acidosensibles. A titre de témoins, on utilise le BRU 700 (SIGMA) et le lipide pegoylé de formule : "AnalogueD" qui sont les analogues non-acidosensibles respectivement des composés C et D, et qui sont connus en tant qu' agents de surface non-ioniques (voir par exemple la publication WO 98/34648). Les deux témoins sont utilisés à 10 g/1 dans l'eau. Des échantillons de 1 ml de complexes nucléolipidique (ADN/lipide cationique témoin) sont préparés à partir d'ADN à 10 g/ml dans 75 mM d'une solution de chlorure de sodium, par mélange équivolumétrique de la solution contenant le lipide cationique témoin et un des lipides pegoylés (le composé C ou le composé D ou le Brij 700 ou l'analogue D) dans la solution d'ADN. Ces échantillons ont tous un rapport lipide cationique témoin/ADN de 1,5 (en nmol de lipide par g d'ADN) et contiennent des quantités croissantes de lipide pégoylé (exprimées en rapport poids/poids polymère/ADN). La mesure de la taille des particules obtenue est faite 30 minutes après le mélange et permet notamment d'étudier l'influence de la quantité de lipide pégoylé acidosensible (composé C ou D) ou de lipide pegoylés non-acidosensibles (Brij 700 ou analogue D) sur la stabilisation des complexes lipide cationique témoin/ADN. La mesure du diamètre hydrodynamique est réalisée avec un appareil Coulter N4Plus, en utilisant des cuves plastiques (quatre faces transparentes) remplies avec 800 l des différentes solutions à 0,01 mg d'ADN/ml, la mesure étant réalisée à 90 en mode unimodale. Les résultats sont présentés à la figure 3 qui décrit l'évolution de la taille des particules lipide cationique témoin/ADN en fonction de la quantité de composé C ou D ou de Brij 700 ou d'analogue D utilisée. On observe que les lipides pegoylés acidosensibles, aussi bien que leur témoins stables, permettent la formation de particules lipide cationique témoin/ADN de petite taille (inférieure à 100 nm) quand une quantité minimale est atteinte, alors que ces mêmes particules lipide cationique témoin/ADN s'agrègent en spontanément (taille supérieure à 1 m) en l'absence de lipide pegoylé acidosensibles ou nonacidosensibles ou lorsque celui-ci est en trop faible quantité. * Cet exemple démontre ainsi que les composés C et D, et plus généralement les lipides pégoylés acidosensibles du type de ceux définis sous (d) dans la formule générale (I) de la présente demande, peuvent être utilisés en tant qu'agents de surface non-ioniques, et leur pouvoir stabilisateur colloïdal est comparable à celui des agents de surface non-ioniques stables (c'est-à-dire non-acidosensibles tels que le Brij 700 par exemple) classiquement utilisés pour la stabilisation colloïdale de particules nucléolipidiques. EXEMPLE 10 : Influence du pH sur la stabilisation colloïdale des complexes ADN/vecteur cationique par les composés C et D Cet exemple illustre le fait que lipides pégoylés acidosensibles du type de ceux définis sous (d) dans la formule générale (I) de la présente demande, et utilisés en tant qu'agents de surface non-ioniques pour stabiliser des complexes nucléolipidiques ADN/lipide cationique, peuvent être dégradés à pH acide et ainsi libérer lesdits complexes nucléolipidiques. La propriété remarquable qui est utilisée ici est l'absence de stabilisation colloïdale lorsqu'on remplace un lipide pégoylé par un PEG sans partie lipidique. En effet, la formulation de l'ADN en présence d'un vecteur cationique et d'un lipide pegoylé acidosensible conduit dans un milieu non tamponné à des petites particules (voir exemple 9 ci-avant). La même étude avec un PEG seul (c'est-à-dire non couplé à une partie lipidique) ne donne en revanche aucune stabilisation. Le lipide pegoylé acidosensible utilisé dans cet exemple est le composé D préparé à l'exemple 5, ainsi que son analogue non-acidosensible appelé Analogue D dans l'exemple précédent et dans toute la suite. Des échantillons de 1 ml de complexes nucléolipidique (ADN/lipide cationique témoin) sont préparés à partir d'ADN à 10 ug/ml dans 75 mM d'une solution de chlorure de sodium, par mélange équivolumétrique de la solution contenant le lipide cationique témoin et le composé D ou l'analogue D nonacidosensible dans la solution d'ADN. Ces échantillons ont tous un rapport lipide cationique témoin/ADN de 1,5 (en nmol de lipide par g d'ADN) et contiennent des quantités croissantes de lipide pégoylé (exprimées en rapport poids/poids polymère/ADN). 100 l de tampon acide acétique/ acétate de sodium à pH 5 (0,1 mol/1) sont ajoutés à ces échantillons thermostatés à 37 C dans une étuve ventilée. La taille des particules est mesurée en fonction du temps. Les résultats obtenus sont représentés à la figure 4 qui représente la taille des particules nucléolipidiques en fonction du temps, et également selon le rapport lipide pegoylé acidosensible ou non-acidosensible/ADN (3 rapports poids/poids testés : 0,5 ou 0,75 ou 1) Dans le cas de l'analogue D (lipide pegoylé non-acidosensible), le pH est sans influence sur la stabilité colloïdale des particules : les particules formées ont une petite taille, de l'ordre de 100 nm, quelque soit le rapport analogue D/ADN utilisé. Au temps t = 0, la même stabilité est observée avec le composé D, quelque soit le rapport composé D/ADN. En revanche, on constate une augmentation de la taille des particules nucléolipidiques en fonction du temps lorsqu'on utilise le composé D comme agent de surface nonionique à pH acide (pH 5). Cette augmentation de la taille des particules nucléolipidiques est d'autant plus rapide que le rapport composé D/ADN est faible. Ainsi, après 4 heures, les particules sont totalement agrégées dans le cas d'un faible rapport (de 0,5) et pas ou peu lorsqu'un fort excès de composé D est utilisé (rapport de 1). Il est ainsi possible d'en déduire que le composé D est sensible à la valeur du pH. En effet, l'augmentation de la taille des particules nucléolipidiques en fonction du temps témoigne de la dégradation du lipide pegoylé acidosensible (composé D) lorsqu'on se place en milieu acide (il y a en fait dégreffage de la partie lipidique au niveau de la partie acidosensible du composé). En outre, en augmentant le rapport lipide pegoylé acidosensible/ADN, on augmente aussi le temps nécessaire à l'agrégation, ce qui tend à montrer que plus on utilise de lipide pegoylé acidosensible, plus il y en a à dégrader avant de franchir le seuil au delà duquel il se produit une agrégation des particules nucléolipidiques. 11 est ainsi possible, en adaptant la quantité de stabilisateur colloïdal acidosensible, de programmer le temps nécessaire à la libération du principe actif à un pH donné. EXEMPLE 11 : Etude de la stabilité des composés acidosensibles en fonction du pH. Cet exemple illustre le fait que les composés acidosensibles selon la présente invention ont une acidosensibilité modulable selon la nature du cycle orthoester présent (cycle à 5 ou 6 chaînons). A cet effet, on mesure l'évolution de la taille de complexes nucléolipidiqusiques (identiques à ceux utilisés aux exemples 9 et 10) en fonction du pH et du temps, pour différents lipides pegoylés acidosensibles, ce qui permet de balayer différentes gammes de sensibilité. Ces études sont réalisées à des rapports lipide cationique témoin/ADN et lipide pegoylé acidosensible/ADN fixés. On prépare des échantillons de 1 ml de complexe ADN/lipide cationique témoin/lipide pegoylé acidosensible tels que : - le rapport lipide cationique témoin/ADN est de 1,5 nmol/ug, - le rapport lipide pegoylé acidosensible/ADN est de 0,5 ou 1, et - la concentration en ADN est de 20 g/ml dans 75 mM d'une solution de chlorure de sodium. Après 30 minutes, 500 l d'une solution tampon à 0,05 mol/1 et 500 l d'une solution de chlorure de sodium à 150 mM sont ajoutés à ces échantillons thermostatés à 37 C dans une étuve ventilée. On établit ainsi un pH acide et la taille des particules est mesurée en fonction du temps. La concentration finale des échantillons est de 10 g d'ADN/ml dans 75 mM d'une solution de chlorure de sodium. Les tampons utilisés sont des tampons acide citrique/citrate de sodium à pH 4, pH 5 et pH 6 et un tampon Hepes/soude à pH 7,4. Les résultats obtenus sont représentés à la figure 5 qui représente l'évolution de la taille des particules nucléolipidiques en fonction du pH et du temps pour les composés acidosensibles C et E préparés aux exemples précédents, et qui ne diffèrent que par la nature du cycle orthoester utilisé (cycle à 5 ou 6 chaînons). Pour ces deux composés, on observe une augmentation de la taille des particules nucléolipidiques en fonction du temps lorsque le pH est acide, ce qui témoigne de leur dégradation. En revanche, une augmentation de la taille des particules nucléolipidiques en fonction du temps n'est pas observée lorsque le pH est de 7,4. En outre, l'agrégation des particules nucléolipidiques est d'autant plus rapide que le pH est faible. Enfin, une grande différence de cinétique entre les deux composés C et E testés est observée : à pH 6, l'agrégation des particules nucléolipidiques commence environ 1 heure après l'acidification dans le cas de l'utilisation du composé E alors que l'utilisation du composé C permet une stabilisation pendant au moins 4 heures. Ces résultats mettent ainsi en évidence plusieurs propriétés remarquables des composés acidosensibles C et E, et plus généralement des composés acidosensibles de ce type selon la présente demande : - ils présentent tous deux une sensibilité importante aux pH acides, et dans tous les cas, on observe que leur déstabilisation est d'autant plus rapide que le pH est faible, - ils sont tous deux relativement stables à pH physiologique (pH de 7,4), et - leur cinétique de dégradation est très différente selon le groupe orthoester utilisé (cycle à 5 ou à 6 chaînons). REVENDICATIONS 1. Composés acidosensibles caractérisés en ce qu'ils comprennent un orthoester cyclique et au moins un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylènes glycols, les mono- ou polysaccharides, les molécules thérapeutiques hydrophiles, ou encore les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué par un groupe méthyle et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué(s) par un(des) groupe(s) choisi (s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, ainsi que leurs sels 2. Composés acidosensibles selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale : dans laquelle : # g est un entier pouvant prendre les valeurs 0, 1, 2, 3 ou 4, # G représente un groupe choisi en fonction de la sensibilité au pH que l'on souhaite conférer au composé, # G1 et G2 représentent : (a) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué par un groupe méthyle et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un(des) groupe (s) choisi (s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde ou les dendrimères hydrophobes, ou bien (b) l'un un groupe alkyle linéaire hydrophobe comprenant 10 à 24 atomes de carbones et comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, et l'autre un groupe de formule générale : dans laquelle i est un entier allant de 1 à 4 et j est un entier allant de 9 à 23, et le substituant hydrophile est choisi parmi les alkyles linéaires ou ramifiés comprenant au moins 3 atomes de carbone et dont l'un au moins des groupes méthylène peut être remplacé par un groupe amino éventuellement substitué par un groupe méthyle et le ou les méthyle(s) terminal(aux) est (sont) substitué (s) par un (des) choisi(s) parmi les amines (primaires, secondaires, tertiaires ou quaternaires), les guanidines ou les guanidines cycliques, ou bien (c) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre un substituant choisi parmi les polyalkylène imines, ou bien (d) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde, les dendrimères hydrophobes, ou les conjugués covalents entre un alkyle mono- ou bicaténaire, un dérivé de stéroïde, ou un dendrimère hydrophobe et une molécule de polyalkylène glycol comprenant 1 à 20 unités monomériques, ou bien (e) l'un un substituant hydrophile choisi parmi les polyalkylène glycols ou les monoou polysaccharides et l'autre une molécule thérapeutique, ou bien (f) l'un une molécule thérapeutique de nature hydrophile et l'autre un substituant hydrophobe choisi parmi les alkyles mono- ou bicaténaires, les dérivés de stéroïde ou les dendrimères hydrophobes, ainsi que leurs sels. 3. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que G est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les substituants alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou insaturée, ou les aryles. 4. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que les alkyles mono- ou bicaténaires sont constitués d'une ou deux chaînes alkyles linéaires comprenant 10 à 24 atomes de carbones et comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations. 5. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que le dérivé de stéroïde est choisi parmi les stérols, les stéroïdes et les hormones stéroïdiennes. 6. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que le dendrimère hydrophobe est le poly(benzyl éther). 7. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que les polyalkylène glycols sont choisis parmi les polyalkylènes glycols de poids moléculaire moyen compris entre 102 et 105 Daltons. 8. Composés acidosensibles selon la revendication 7 caractérisés en ce que les polyalkylène glycols sont choisis parmi les polyéthylène glycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre 102 et 105 Daltons. 9. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que les monoou poly-saccharides sont choisis parmi les pyranoses, les furanoses, les dextrans, l'aamylose, l'amylopectine, les fructans, les mannans, les xylans et les arabinans. 10. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que le polyalkylène glycol ou le mono- ou polysaccharide est lié covalemment à un élément de ciblage. 11. Composés acidosensibles selon la revendication 10 caractérisés en ce que l'élément de ciblage est choisi parmi les sucres, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les lipides, les neuromédiateurs, les hormones, les vitamines ou leurs dérivés. 12. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que les polyalkylèneimines sont choisis parmi les polymères comprenant les unités monomériques de formule générale : dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène ou un groupe de formule : et n est un nombre entier compris entre 2 et 10, p et q sont des nombres entiers choisis de telle sorte que la somme p + q est telle que le poids moléculaire moyen du polymère soit compris entre 100 et 107 Da, étant entendu que la valeur de n peut varier entre les différents motifs -NR-(CH2)n-. 13. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que chacun des substituant G, et G2 est indirectement lié à l'orthoester cyclique par l'intermédiaire d'une molécule espaceur . 14. Composés acidosensibles selon la revendication 13caractérisés en ce que ladite molécule espaceur est choisie parmi les alkyles (1à 6 atomes de carbone), les liaisons carbonyles, esters, éthers, amide, carbamate, thiocarbamate, le glycérol, l'urée, la thiourée, ou une combinaison de plusieurs de ces groupes. 15. Composés acidosensibles selon la revendication 2 caractérisés en ce que les molécules thérapeutiques sont choisies parmi les peptides, les oligopeptides, les protéines, les antigènes et leurs anticorps, les enzymes et leurs inhibiteurs, les hormones, les antibiotiques, les analgésiques, les bronchodilatateurs, les antimicrobiens, les agents antihypertenseurs, les agents cardiovasculaires, les agents agissants sur le système nerveux central, les antihistaminiques, les antidépresseurs, les tranquilisants, les anticonvulsifs, les substances anti-inflammatoires, les stimulants, les antiémétiques, les diurétiques, les antispasmodiques, les antiischémiques, les agents limitant la mort cellulaire, ou les agents anticancéreux. 16. Compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé acidosensible tel que défini dans les revendications 1 à 15. 17. Compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins une substance biologiquement active et un composé acidosensible tel que défini à la revendication 2 et pour lequel G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b), (c) ou (d). 18. Compositions selon la revendication 17 caractérisées en ce que ladite substance biologiquement active est soit une molécules thérapeutique telle que définie à la revendication 15, soit un acide nucléique. 19. Compositions selon l'une des revendications 16 ou 17 caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre un ou plusieurs adjuvants. 20. Compositions selon la revendication 19 caractérisées en ce que ledit adjuvant est un ou plusieurs lipides neutres. 21. Compositions selon la revendication 20 caractérisées en ce que ledit adjuvant est choisi parmi les lipides naturels ou synthétiques, zwitterioniques ou dépourvus de charge ionique dans les conditions physiologiques. 22. Compositions selon la revendication 21 caractérisées en ce que ledit adjuvant est choisi parmi la dioleoylphosphatidyléthanolamine (DOPE), l'oléoylpalmitoylphosphatidyléthanolamine (POPE), les di-stéaroyl,-palmitoyl, -mirystoyl phosphatidyléthanolamines ainsi que leurs dérivé N-méthylés 1 à 3 fois, les phosphatidylglycérols, les diacylglycérols, les glycosyldiacylglycérols, les cérébrosides (tels que notamment les galactocérébrosides), les sphingolipides (tels que notamment les sphingomyélines) ou encore les asialogangliosides (tels que notamment les asialoGMlet GM2). 23. Compositions selon l'une des revendications 16 à 22 caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une formulation injectable. 24. Compositions selon l'une des revendications 16 à 22 caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une administration sur la peau et/ou les muqueuses. 25. Utilisation d'un composé acidosensible tel que défini dans les revendications 1 à 15 pour fabriquer un médicament destiné à soigner les maladies. 26. Utilisation d'un composé acidosensible tel que défini tel que à la revendication 2 et pour lequel G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (a), (b), (c) ou (d), pour fabriquer un médicament destiné à la transfection d'acides nucléiques. 27. Les composés acidosensibles tels que définis dans la revendication 2 et pour lesquels G1 et G2 ont les définitions indiquées sous (e) ou (f) pour utilisation comme médicament.