Brevet FR2814369A1 — publié le 20020329

Préparation médicamenteuse à base de vitamine D3 et son procédé de fabrication La présente invention concerne une préparation médicamenteuse à base de vitamine D3 (cholécalciférol) et son procédé de fabrication, notamment en vue du traitement de l'ostéoporose On sait que la carence en vitamine D a des répercussions sur la structure des os qui deviennent fragiles et cassants. La source naturelle de fabrication de vitamine D vient du rayonnement provenant du soleil. Cependant, une grande partie de la population ne peut s'exposer au soleil, du fait du climat local ou de la saison (faible ensoleillement) ou du mode de vie (sédentaire). De plus, l'alimentation ne permet pas généralement de suppléer à la carence en vitamine D par défaut d'exposition au soleil Pour une partie des personnes atteintes d'une telle carence, les conséquences sont relativement bénignes. En revanche, la diminution de résistance de l'os est très dommageable, voire dangereuse, pour les personnes âgées. En effet, celles-ci sont a priori déjà sujets facilement à des risques de chute qui, avec des os fragiles, peut entraîner des lésions irréversibles, voire la mort. En particulier, les fractures du col du fémur chez les personnes âgées sont statistiquement, par rapport au reste de la population, plus fréquentes et ont des conséquences plus graves. Cette situation est d'autant plus dramatique, que les personnes âgées mènent, pour la très grande majorité, une vie sédentaire, et notamment celles vivant dans des maisons de retraite. On a donc proposé de manière connue d'administrer de la vitamine D, en vue soit du traitement soit de la prophylaxie des patients atteints d'une telle carence. Cette administration est réalisée, sot en une seule fois sous la forme d'ampoules contenant une grande quantité, en doses unitaires (nul), de vitamine D, soit par faibles doses administrées régulièrement sous forme de gouttes. On connaît ainsi un médicament incluant un mélange de calcium et de vitamine D, sous la forme d'un comprimé comportant 400 Ul de vitamine D, le comprimé étant administré deux fois par jour au patient à long terme. Par ailleurs, on a proposé depuis de nombreuses années d'administrer au patient une dose unique d'une quantité importante de vitamine D, diluée dans une solution et présentée sous forme d'ampoule Enfin, il existe de manière connue, des préparations liquides alcoolisées contenant du cholécalciférol, administrée de manière régulière (par exemple tous les jours), à l'aide d'un compte gouttes. Ces médicaments connus présentent des inconvénients L'administration d'une forte dose unique présente une efficacité relativement limitée, du fait de l'atténuation dans le temps des effets de la vitamine. En outre, la vitamine D3 contenue dans la préparation liquide alcoolisée à administration quotidienne est oxydée par l'air au fur et à mesure que le niveau diminue dans le flacon. L'air affecte également le comprimé connu mentionné ci-dessus. De plus, le dosage par compte goutte de la quantité adéquate journalière de cholécalciférol est imprécis. Enfin, ce mode d'administration est malcommode pour les personnes âgées. La présente invention remédie à ces inconvénients et propose une préparation médicamenteuse à base de vitamine D3 et son procédé de fabrication, qui soit facile et commode à administrer, présentant des caractéristiques de conservation irréprochables et de grande efficacité sur le plan clinique A cette fin, selon l'invention, le procédé pour réaliser une solution médicamenteuse à base de vitamine D3, cholécalciférol, inclut les étapes de : Dilution d'une solution de cholécalciférol concentrée dans un milieu liquide huileux de conservation, pour obtenir une solution diluée ; . Mise en place d'une capsule en matériau semi-souple et ingérable, de ladite solution diluée. De préférence, la solution concentrée de cholécalciférol est une solution huileuse. Avantageusement, le milieu liquide huileux de conservation inclut de l'huile d'arachide. Le procédé inclut avantageusement l'une ou la totalité des étapes suivantes : ajouter à ladite solution concentrée un agent antioxydant 1 stabilisant, tel qu'alpha tocophérol ; désaération, par mise sous vide de la solution diluée ; mise sous atmosphère de gaz Inerte de la solution diluée. L'invention concerne également la préparation obtenue par le procédé ci- dessus, contenant de la vitamine D3, sous forme de concentrât de cholécalciférol en solution huileuse contenue dans une capsule en matériau ingérable. Avantageusement, le matériau de la capsule est opaque au rayonnement ultraviolet. La capsule inclut : de la gélatine au moins un agent colorant/opacifiant de la glycérine . au moins une substance solide La solution concentrée de cholécalciférol, ou concentrât, Inclut (pour 1000 mg) : cholécalciférol (entre 10 et 50 mg) au moins un agent antioxydant/stabilisant (entre 1 et 5 mg) au moins une substance huileuse de dilution (entre 989 et 945 mg) Selon une forme avantageuse, le concentrât inclut (pour 1000 mg) : # cholécalciférol 25,0 mg # agent antioxydant/stabilisant 2,5 mg # substance huileuse 972,5 mg Avantageusement, la substance huileuse de dilution visée ci-dessus contient des triglycérides, et particulièrement des triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne, tels que des huiles provenant de l'extraction de la fraction dure et séchée de l'albumen du Cocos nuciféa L ou de l'huile extraite de l'albumen séché de l'Elaeis guinensis Jacq. (palmier à huile). L'agent colorant/opacifiant est du type organique. De préférence, la concentration de vitamine D3 est comprise entre 200 U et 1200 Ut, particulièrement entre 350 et 1000 Ut, et encore plus spécifiquement de l'ordre de 400 Ut ou de 800 Ut. La préparation est réalisée sous forme de capsules comportant des dosages de vitamine D3 différents, les capsules comportant un agent colorant respectivement associé à un dosage. L'invention sera bien comprise à la lumière de la description qui suit, se rapportant à des exemples illustratifs mais non limitatifs. - La figure 1 montre de manière schématique un synoptique des étapes de préparation du médicament de l'invention. - La figure 2 montre les variations du taux de 250HD (métabolite actif dans le sang) en fonction du temps, pour deux préparations, respectivement connue (dose unique de 100 000 nul) et selon l'invention ; - La figure 3 montre une courbe de variation du taux de 250HD en fonction du temps, pour deux préparations, respectivement connue (doses journalières de vitamine D3 et calcium) et de l'invention ; - La figure 4 montre une courbe de taux de variation de iPTH (parathormone) en fonction du temps, pour deux préparations, respectivement connue (doses journalières de vitamine D3 et calcium) et selon l'invention. On décrit a-après schématiquement le procédé de fabrication et mise en capsules du produit médicamenteux de l'invention, en référence à la figure 1, qui montre une série d'étapes successives référencées de A à G. Ingrédients - Huile d'arachide - Tocophérol alpha base - Solution concentrée de cholécalciférol et de préférence en solution huileuse à 1 Mio Ul/g, tel que celle commercialisée par exemple par Hoffmann La Roche. Matériel 'Récipients de capacité adéquate 'Cuves de préparation . Balances à enregistrement électronique . Agitateur mélangeur (à disques par exemple) . Filtre nylon : ouverture de mailles 150 micromètres Cloche à vide, associée à une pompe. Ces éléments de matériel sont en acier inoxydable. Etapes de préparation du mélange : La préparation se fait à l'obscurité, du fait de la sensibilité à la lumière du cholécalciférol et à l'abri de l'oxygène. 1. Sur la balance, tarer la cuve de préparation 1. 2. Dans la cuve de préparation1, introduire successivement (étape A) - L'huile d'arachide 2 (90 % de la masse totale d'huile, les 10% restants étant mis de côté-référencé 3) - Le tocophérol alpha base, référence 4 (0,2% de la masse totale de la solution diluée à obtenir) - Le cholécalciférol en solution huileuse à 1 Mio Ul/g (référence 5). La masse de concentrât de cholécalciférol X (exprimée en kg) est calculée en fonction de sa teneur apparente en U. et et la quantité d'huile d'arachide Y (exprimée en kg) pour obtenir par exemple 150 kg de masse. Par exemple, pour une capsule de 800 Ul Masse du concentrât de cholécalciférol : X = (1, 32 x 106)/T où T est le titre du cholécalciférol dans le concentrât (solution concentrée). Cette formule tient compte d'une surcharge de 10% en cholécalciférol ajoutée volontairement pour tenir compte des pertes. Cette valeur X est comprise entre 1,188 et 1,452 kg. Masse de l'huile d'arachide : Y= 150- (X+0, 300) 3. Rincer les récipients 4 et 5 (étape B), ayant contenu le tocophérol alpha base et le cholécalciférol, avec les 10 % d'huile d'arachide retenue (dite huile de rinçage 3). 4. Dans le récipient 1 contenant le mélange précédent (obtenu après l'étape A), introduire l'huile de rinçage (étape C). 5. Agiter 10mn à 300-1000t/mn avec un agitateur à disques (étape D). 6. Sur la balance, tarer une nouvelle cuve de préparation (non représentée). 7. Filtrer sur filtre nylon 150 microns dans la nouvelle cuve de préparation 7. 8. Désaérer sous cloche à vide, à un vide d'environ-760 mm de mercure (étape F). 9. Effectuer les prélèvements. 10. Mesurer le poids brut avant mise sur machine et le poids net avant mise sur machine. 11. Mettre sous azote (on sature avec de l'azote dans une cuve en circuit continu ou barbotage pour recouvrir la surface)-étape G. 12. Mettre en attente d'encapsulation. L'encapsulation ou la mise en capsule de la solution diluée, préparée selon les modalités mentionnées ci-dessus, est réalisée en utilisant des capsules en matériau susceptible d'être ingéré par un patient, par exemple des capsules du type de celles fabriquées et commercialisées par la société SCHERER (France), de forme allongée et sensiblement cylindrique. Schématiquement exprimée, l'encapsulation du produit est réalisée de la manière suivante : - solution diluée préparée est introduite dans un réservoir associé à une pompe volumétrique, elle-même apte à délivrer des quantités unitaires ou discrètes de solution, correspondant au volume sensiblement d'une capsule ; - les doses unitaires de solution diluée sont acheminées entre deux tambours d'axe parallèle, montés rotatifs et pourvus chacun d'alvéoles régulièrement réparties sur leur pourtour, chaque alvéole correspondant sensiblement à la moitié (dans le sens longitudinal de la capsule) du volume d'une capsule ; - les deux tambours sont disposés très proches de l'un de l'autre ; - sur chaque tambour est amené un film de produits constituant la capsule, incluant de la gélatine, de la glycérine et de l'eau, éventuellement des colorants opacifiant et autres produits. Chaque film est enroulé sur un tambour respectivement. La rotation des tambours, l'un dans le sens horaire et de l'autre dans le sens contra-horaire, et leur disposition rapprochée conduit, avec l'introduction sous pression d'une dose unitaire de solution diluée, à la pénétration du film dans chaque alvéole, qui se trouve alors remplie de la quantité correspondant à une dose unitaire de solution diluée. Par effet de pression et/ou de chaleur, la gélatine et les produits constituant les deux films sont soudés et ferment hermétiquement la capsule ainsi réalisée. Celle-ci tombe alors des deux demi alvéoles en regard lorsque les cylindres dans leur rotation provoquent l'éloignement des deux demi alvéoles. La capsule correspondante tombe par gravité. Il est à noter que le réservoir de solution diluée réalisée précédemment, est mis sous pression de gaz inerte, tel que de l'azote, ce qui exclut toute contamination, par l'oxygène ou l'air, du principe actif de cholécalciférol. De plus, l'espace où la dose volumétrique unitaire de solution diluée est introduite au niveau des alvéoles, est très réduit, et la rapidité de la réalisation de chaque alvéole évite également ou limite très fortement l'oxydation du principe actif. Des tests ont été menés par le déposant et dont les résultats sont explicités ci-après en référence aux figures 2 à 4. En référence à la figure 2, les patients d'un premier groupe ont reçu en une seule fois une dose unique de 100.000 Ut de préparation connue, et les patients d'un second groupe ont reçu une dose journalière de 800 Ut de la préparation de l'invention, par ingestion, pendant 125 jours (soit au total 100.000 UI). A noter que l'échelle des abscisses n'est pas linéaire. Plus le taux de 250HD est élevé, meilleur est l'effet clinique de la préparation. On doit tenir compte également de la pérennité dudit taux pendant et après le traitement. La figure 2 révèle que la préparation de l'invention réalise une sorte de régulation dans le temps du taux de 250HD, par rapport au taux mesuré pour la préparation connue qui varie beaucoup plus dans le temps. En relation avec les figures 3 et 4, une étude a été menée sur une population de sujets âgés vivant en institution, telle qu'une maison de retraite. Trois groupes ont été créés' > groupe 1 : administration d'une préparation connue de vitamine D3 (800 UI) et calcium (1g), par doses journalières, pendant 5 mois ; > groupe 2 : administration d'une dose journalière à 800 Ul de la préparation de l'invention (vitamine D3 seule), pendant 5 mois ; > groupe 3. administration de 2 doses journalières à 400 Ul de la préparation de l'invention (vitamine D3 seule), pendant 5 mois. Les doses journalières de la préparation connue étaient telles que la dose totale de vitamine D3 administrée était la même que pour les groupes 1,2 et 3 à la fin de la période d'administration. Les groupes 2 et 3 ont donné sensiblement le même résultat. On voit de la figure 3 que la préparation connue n'apporte qu'une correction réduite du taux de 250HD, à la fois dans le temps (seule la période d'administration autour de 200 jours atteint des valeurs s'approchant du seuil d'hyperparathyroïdie) et en valeur absolue (on n'atteint même pas ledit seuil). Les variations montrées sur la figure 4 sont celles d'un paramètre représentatif de la parathormone qui reflète la dégradation de l'os. Plus les valeurs sont élevées, plus la dégradation est forte. La comparaison des courbes des préparations respectivement connue et de l'invention conduit à la conclusion que la préparation de l'invention présente un effet plus durable d'une part et plus important d'autre part, notamment par rapport au seuil d'hyperparathyroïdie. Les études ci-dessus montrent la plus grande efficacité de la préparation de l'invention par rapport aux préparations connues. En outre, la préparation de l'invention présente d'une part une meilleure homogénéité et donc une plus grande précision dans le dosage de vitamine D3, et d'autre part une meilleure protection et conservation du cholécalciférol La posologie de la préparation de l'invention peut être, selon la dose de vitamine D3 contenue dans une capsule, par exemple de 3 à 5 capsules par jour, pendant 4 à 6 mois. REVENDICATIONS 1 Procédé pour réaliser une solution médicamenteuse à base de vitamine D3, cholécalciférol, incluant les étapes de : a) Dilution d'une solution de cholécalciférol concentrée dans un milieu liquide huileux de dilution, pour obtenir une solution diluée ; b) Mise en capsule en matériau semi-souple et Ingérable, de ladite solution diluée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la solution concentrée de cholécalciférol est une solution huileuse 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il inclut l'étape de désaérer, par mise sous vide de préférence, la solution diluée. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on met la solution diluée sous gaz inerte, tel que de l'azote. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite solution concentrée contient un agent antioxydant/stabilisant, tel qu'alpha Tocophérol. 6. Préparation obtenue par le procédé selon l'une des revendications précédentes, contenant de la vitamine D3, sous forme de concentrât de cholécalciférol, en solution huileuse de conservation, contenue dans une capsule en matériau ingérable. 7 Préparation selon la revendication précédente, caractérisée en que le matériau de la capsule est opaque au rayonnement ultraviolet. 8. Préparation selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en que la capsule Inclut de la gélatine . au moins un agent colorant/opacifiant . de la glycérine . au moins une substance solide. 9. Préparation selon la revendication précédente, caractérisée en que le concentrât inclut (pour 1000 mg). cholécalciférol (entre 10 et 50 mg) au moins un agent antioxydant/stabilisant (entre 1 et 5 mg) au moins une substance huileuse de dilution (entre 989 et 945 mg) 10. Préparation selon la revendication précédente, caractérisée en que le concentrât inclut (pour 1000 mg). . cholécalciférol 25,0 mg . agent antioxydant/stabilisant 2,5 mg . substance huileuse 972,5 mg. 11. Préparation selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisée en que la substance huileuse de dilution contient des triglycérides, et particulièrement des triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne, tels que des huiles provenant de l'extraction de la fraction dure et séchée de l'albumen du Cocos nuciféa L ou de l'huile extraite de l'albumen séché de l'Elaeis guinensis Jacq. (palmier à huile). 12. Préparation selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en que l'agent colorant/opacifiant est du type organique 13 Préparation selon l'une des revendications 6 à 11, caractérisée en que la concentration de vitamine D3 est comprise entre 200 Ut et 1200 Ul, particulièrement entre 350 et 1000 Ul, et encore plus spécifiquement de l'ordre de 400 Ul ou de 800 Ul 14. Préparation selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisée en que la préparation est réalisée sous forme de capsules comportant des dosages de vitamine D3 différents, les capsules comportant un agent colorant respectivement associé à un dosage