Brevet FR2812550A1 — publié le 20020208

NOUVELLE FORME GALENIQUE DAKIN effervescent tamponné sous forme sèche. La présente invention concerne une nouvelle formulation, se rapportant au domaine de la pharmacie, pour (a fabrication du DAKIN sous forme de comprimés secs effervescents tamponnés utilisés dans le domaine de la médecine humaine et vétérinaire. Elle a plus particulièrement pour objet d'apporter une facilité d'utilisation et de stockage. D'une manière générale, les formulations contenant le DAKIN utilisé comme antiseptique, et ayant pour but d'apporter une asepsie, sont sous forme liquide ou de serviettes imprégnées. Cette forme galénique liquide pose des problèmes de transport, de stockage et surtout de conservation. Sa préparation extemporanée peut être aussi une cause d'erreurs pendant les dosages et mélanges des ingrédients. La nouveauté de cette forme galénique réside dans son originalité d'être sous forme de comprimés secs effervescents et tamponnés pour la préparation du soluté DAKIN, ne causant pas de problèmes de transport, pouvant être stockés à long terme, occupant peu de place et répondant aux exigences de la pharmacopée. Etude théorique Classiquement le soluté de DAKIN est préparé en dissolvant le bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau environ, puis on ajoute de l'hypochlorite de sodium, ensuite le permanganate de potassium préalablement dissous dans 50 ml d'eau et on complète la solution à 1000 ml. - la solution neutre diluée d'hypochlorite de sodium dit de DAKIN contient au minimum 4,0 g et au maximum 5,0 g de chlore actif par litre. - La pharmacopée Française X"-me édition exige une conservation de 2 semaines maximum, à l'abris de la lumière et à une température inférieure à 15 C. - Le pH de la solution neutre diluée d'hypochlorite de sodium est de 8,50 à 8,90. Problèmes posés par la forme classique - le soluté de DAKIN préparé classiquement est instable et sa conservation dure uniquement deux semaines - cette instabilité touche d'abord les degrés chloromètriques - de même le pH exigé et qui doit se situer entre 8,5 et 8,9 n'est pas stable, ce qui conduit à la formation d'acide hypochloreux irritant pour la peau. Les inconvénients de la forme classique - le soluté de DAKIN n'est pas stable - le degré chlorométrique n'est pas conservé - il y a risque de formation d'acide hypochloreux irritant - le pH baisse et acidifie le soluté. Solutions apportées pour la nouvelle forme Pour remédier à ces inconvénients, nous avons tamponné le soluté par un mélange de poudres - le soluté devient stable - le degré chlorométrique est maintenu stable - l'acide hypochloreux irritant est neutralisé - le pH est maintenu dans la zone exigée par la pharmacopée. Améliorations apportées - cette amélioration consiste à neutraliser le soluté de DAKIN par un sel d'acide faible dont l'acidité est exaltée par l'ajout d'une dose de sel d'acide fort. Au cours de la dissolution de ces deux sels, la réaction chimique de transfert protonique relie les concentrations des espèces formées. On réalise deux mélanges A et B et constitue ainsi deux mélanges tampons. tampon soit H Na Y : le sel d'acide fort Na A : le sel d'acide faible Y = s04 A = Na2 B4 07 Pour ce mélange (H Na Y + Na A ), on réalise un premier mélange tampon (mélange d'une base et d'un sel d'acide fort). Soit la variable sans dimension Xl, avec Xl = CbVb/CaVa (Cb étant la concentration de la base et Ca , la concentration de l'acide) cette variable Xl croit de 0 à 1 entre le début de la neutralisation et l'équivalence. X1 est le degré d'avancement de la neutralisation Quand Xl = 0,5, le pouvoir tampon est au maximum. La neutralisation revient à un dosage d'une base faible par un acide fort et à X 2è` tampon par transfert protonique entre H Na Y et Na A se crée un 2"e mélange acide faible et sa base conjuguées qui constitue le 2éme tampon. Ce 2ème tampon résiste à la dilution, à l'ajout d'une base et à l'ajout d'un acide. Soit l'acide faible AH et sa base conjuguée NaA, Soit X2 = proportion relative entre [AH] et [A-] [A-] = CX2 et [AH] = C(1-X2) au voisinage du point X2 = 0,5, le pH varie linéairement, la courbe de neutralisation peut être assimilée à sa tangente, le pH est donné par l'équation de Henderson pH = 1,74 (X2 - 0,5) + pKa au voisinage du point X2 = 0,5. le pH varie le moins. - Si on ajoute d Cb moles de base forte par litre de solution, on définit le pouvoir tampon "t" de cette solution par la relation t = dCb / dpH - d Cb / d pH = 2,3 C X2 (1-Xz), le tampon passe par un maximum X2 = 0,5, d'autre part le pouvoir tampon augmente - le premier tampon résiste à la dilution, le deuxième aussi, il résiste aussi à l'ajout d'une base (hypochlorite de sodium) et à l'ajout d'un acide. - Par conséquent, on peut préparer un soluté de DAKIN concentré, et suite à une dilution, le pH sera nu maximum égal à 8,57. Neutralisation de l'acide hypochloreux Soit l'acide faible AH et sa base conjuguée A- avec A mole /litre = HA et b mole / litre = A- La relation pH = pKa + log b/a montre que dans le cas d'un mélange d'acide et de base conjuguée, chacune des espèces garde à l'équilibre sa concentration initiale. II y a recul réciproque des réactions HA + H20 10 A- + H30' Ce recul réciproque neutralise l'acide hypochloreux. L'augmentation de a ou de b ou la dilution modifient peu le pH qui demeure toujours voisin de pKa. Réalisation pratique du milieu Tampon l` tampon - avec 200mgdeNaHYetpmgdeNaA - soit Xl le degré d'avancement de la réaction de neutralisation - on se fixe à Xl = 0,5, ou le pouvoir tampon est maximum - pour Xl Na A varie 300 mg 350 mg 400 mg 450 mg H Na Y Constant 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg Hypochlorit@ Constant 700 mg 700 mg 700 mg 700 mg ,de calcium pH varie 8,42 8,46 8,57 j 8,61 1) - On remarque qu'en variant Na A de 300 mg à 450 mg, le pH varie très peu de 8,42 à 8,61 doit o pH = 0,19 2) avec 400 mg de Na A, le pH est de 8,57 se situant dans la zone exigée par la pharmacopée (entre 8,5 et 8,9) 3) d'autre part, à un ph se situant entre 7,5 et 14, on envisage le couple CIO- / CI- pour les composés oxygénés du chlore, seul couple stable, de même, à pH > 8,5, l'acide hypochloreux est neutralisé. G e e énéralisation 1) - par ce mélange de deux sels Na A + H Na Y, on réalise un milieu tampon à pH = 8,57 et on a neutralisé l'acide hypochloreux formé à partir de la dissolution d' hypochlorite de calcium. 2) Cette réaction de neutralisation de l'acide hypochloreux peut être généralisée ; - H CI O produit à partir de dichloro isocyanurate de sodium - H CI O produit à partir de dichloro -s-triazine trione. Réalisation de la forme sèche - les deux sels étant deux poudres ainsi que l'hypochlorite de calcium, la forme comprimée peut être réalisée en respectant les caractéristiques de chacune des poudres. - De même pour le dichloro isocyanurate de sodium ou de dichloro -s-triazine trione et avec le même mélange de deux sels, on réalise la forme sache en comprimé. Stabilité La stabilité de la solution est étudiée chimiquement et par comparaison au soluté classique, on conclue - notre soluté tamponné reste stable dans le temps et garde un pH fixe - par comparaison, le soluté classique perd son degré chlorométrique de 66,6% au bout d'un mois. FICHE DE RENSEIGNEMENTS a) caractéristique du produit 1 ) La dénomination de la spécialité pharmaceutique et la dénomination commune internationale du ou (des) principes actifs DS . DAKIN comprimé stable tamponné. 2 ) La forme Pharmaceutique, le dosage, la présentation et la voie d'administration Forme pharmaceutique : comprimés effervescents Le dosage : voir formule présentation: boite de dix comprimés Voie d'administration: en application locale. 3 ) La dose pharmacologique Après la reconstitution du soluté de DAKIN à partir du DAKIN comprimé stable et tamponné, les applications se font sans dilution soit en lavages, en bains locaux, soit en compresses imbibées ou en pansements humides. 4 ) Les indications thérapeutiques Antiseptique de la peau, des muqueuses, des plaies. 5 ) Les contres indications Risque d'effet irritatif sous occlusion prolongée. 6 ) Les effets indésirables Brûlure ou irritation uniquement sur peau lésée (plaie importante, chirurgie gynécologique). 7 ) Les précautions d'emploi et mise en garde - L'ingestion accidentelle - projection dans les yeux. 8 ) Les interactions avec d'autres médicaments Compte tenu des interférences possibles (antagonisme, inactivation) l'emploi simultané ou successif d'antiseptiques ou de savon est à éviter sans rinçage soigneux intermédiaire. 9 ) La posologie et le mode de surdosage. En cas d'ingestion accidentelle, l'antidote est le bicarbonate de sodium. 10 ) Les incompatibilités. L'emploi simultané ou successif d'un autre antiseptique, possibilité d'antagonisme, ou d'inactivation. 11 ) La durée de stabilité. Le comprimé est une forme solide et stable. 12 ) Les conditions de conservation A l'abri de l'humidité, de COZ et de l'air. APPORTS PAR RAPPORT A LA FORME EXISTANTE Cette nouvelle forme sèche permettant d'obtenir le soluté du DAKIN, consiste d comprimer un volume constant de principes actifs. Cette technique apporte: - Une constance quantitative et qualitative des ingrédients - Une protection du produit contre les facteurs extérieurs (lumière, oxydation). - Une préparation rapide et sans erreurs. REVENDICATIONS 1)- Antiseptique local, à haute stabilité et longue conservation, utilisé en médecine humaine et vétérinaire, et caractérisé par sa nouvelle forme galénique sous forme de comprimés secs effervescents tamponné ou de poudre pour la préparation du soluté DAKIN ; 2)- Antiseptique caractérisé, selon la revendication 1, par le fait qu'il soit sous forme sèche, et pouvant être dilué au moment de l'emploi ; 3)- Antiseptique caractérisé, selon la revendication 2, par son mode de fabrication consistant à mélanger ou à comprimer ses divers principes actifs et excipients en proportions constantes ; 4)- Antiseptique, selon la revendication 3, caractérisé par la constance des proportions relatives des ses composants évitant les causes d'erreur lors de sa préparation extemporanée.