Brevet FR2809725A1 — publié le 20011207

La présente invention concerne de nouvelles phénoxypropanolamines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires dans ce procédé. W099/51564 décrit des dérivés de la propanolamine de formula générale dans laquelle Ri est un aryle, un hétérocycle ou un cycloalkyle, ces composés ayant une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs bêta-3 adrénergiques et étant susceptibles d'être utilisés dans le traitement de nombreuses maladies telles que l'ulcère, la pancréatite, l'obésité, l'incontinence urinaire et la pollakiurie. EP 0 375 560 décrit des aryloxypropanolaminotétralines ayant également une activité vis-à-vis des des récepteurs bêta-3 adrénergiques mais exerçant un effet antagoniste sur ces récepteurs. Il a été maintenant trouvé que certaines phénoxypropanolaminotétralines ayant une structure proche des composés décrits dans EP 0 375 560 possèdent une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs bêta-3 adrénergiques. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des phénoxypropanolamines de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe benzoyle, un groupe -CO(Ci-C4)Alk, un groupe -CH20CH3, un groupe -COO(CI-C4)Alk ou un groupe benzyloxycarbonyle; ou bien Ri et R2 forment ensemble un groupe carbonyle, méthylène ou di(C1-C4)Alk- méthylène pour constituer une structure hétérocyclique avec les atomes d'oxygène et d'azote qui les portent ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)Alk ; R4 représente un groupe (CI-C4)alcoxy, ou un groupe -NR5R6 ; Rs et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)Alk, un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un groupe R7 ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitués par un groupe R7 ; ou bien R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (CI-C4)Alk, un groupe (CI-C4)alcoxy, -COOH,-CN, -NH(CI-C4)Alk ou -N(C1-C4)2Alk, X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ; et leurs sels ou solvates. Dans la présente description le terme (C1-C4)Alk désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en Ci-C4 saturé à chaîne droite ou ramifiée. Dans la présente description le terme halogène désigne un atome choisi parmi le le chlore, le brome le iode et le fluor. Les groupes aryles ou hétéroaryles comprennent le phényle, le naphtyle et le pyridyle. Les groupes aralkyles ou hétéroaralkyles comprennent le benzyle, le naphtylméthyle.et un pyridylméthyle. Les cycles de 5 à 7 atomes, saturés ou insaturés, comprennent notamment la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la thiomorpholine. Un groupe -COO(C1-C4)Alk préféré est le tert-butoxycarbonyle (Boc). Des composés préférés comprennent les composés où le substituant -X-CH2-CO-R4 est rattaché à la position 7 de la tétraline. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. De plus, lorsque les composés de formule (I) possèdent un groupe carboxy libre les sels comprennent aussi les sels avec des bases minérales, de préférence celles avec des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, ou avec des bases organiques. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus aux carbones asymétriques, dans une proportion quelconque, sont partie de la présente invention. Des composés de formule (I) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la propanolamine portant le groupe OH est (S). D'autres composés de formule (I) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la tétraline lié au groupe amino est (S). D'autres composés préférés sont les composés où la tétraline est rattachée en position bêta. Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II) : dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels qu'indiqués ci-dessus, avec une amine de formule (III) où X et R4 sont tels que définis ci-dessus et éventuellement en transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels. Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (III) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; le diméthylsulfoxyde; un éther linéaire ou cyclique; un amide comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; en utilisant préférablement des quantités au moins équimoléculaires des réactifs. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi. Lorsque Ri représente l'hydrogène, il est préférable de protéger le groupe fonctionnel par un groupe protecteur afin d'éviter des condensations non souhaitées et de faciliter la condensation souhaitée. Comme groupes protecteurs, on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les groupes hydroxy tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM) ou le benzyle, selon les techniques bien connues. Les composés de formule (II) sont des composés connus en littérature ou bien ils peuvent être préparés par des procédés analogues aux procédés décrits dans la littérature. Les composés de formule (III) où R4 est un groupe -NR5R6 sont nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ces composés peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant où X est tel que défini ci-dessus, R4 est un groupe -NR5R6 et P est un groupe protecteur. Comme groupes protecteurs P , on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les amines tels que par exemple le tert-butoxycarbonyle, l'acétyle, le benzyloxycarbonyle. Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles décrites pour le groupe protecteur choisi; dans le cas du tert-butoxycarbonyle par exemple, le clivage est normalement effectué par hydrolyse acide. L'activité des composés de la présente invention vis-à-vis de l'activité bêta-3 a été mise en évidence à l'aide d'essais in vitro sur le colon humain selon la méthode décrite dans EP-B-436435 et dans T. Croci et al, Br. J Pharmacol., 1997,122: 139P. Plus particulièrement, on a constaté que les composés de formule (I) sont beaucoup plus actifs sur le côlon humain isolé que sur l'oreillette (bêta-1) et sur la trachée (bêta-2) de cobaye. Ces propriétés surprenantes des composés de formule (I) permettent d'envisager leur utilisation comme médicaments à action bêta-3 agoniste De plus, les composés de formule (I) sont peu toxiques ; notamment,leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement de maladies dans lesquelles les composés ayant une affinité pour le récepteur bêta-3, notamment les bta-3 agonistes, trouvent leur application. De telles maladies sont décrites en littérature. Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc par exemple être indiqués dans le traitement des maladies gastro-intestinales telles que le syndrôme du colon irritable, comme modulateurs de la motricité intestinale. comme lipolytiques, agents anti-obésité, anti-diabétiques, psychotropes, anti-glaucomateux, cicatrisants, anti-dépresseurs, comme inhibiteur des contractions utérines, comme tocolytiques pour prévenir ou retarder les accouchement précoces, pour le traitement et/ou la prophylaxie de la dysménorrhée. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central, telle que par exemple la dépression, ainsi que de certains troubles du système urinaire tel que l'incontinence urinaire. L'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que celle de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments ci-dessus, constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 20 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1500 mg par jour, notamment de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg de principe actif, une à cinq fois par jour. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) cidessus ou un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale. sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule (I) ci-dessus, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies qui sont améliorées par une action bêta-3-agoniste, qui comprend administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) notamment les composés (I) marquées par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques. Les composés de formule (I) se lient au récepteur bêta-3-adrénergique. On peut donc utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison ("binding"), dans lequel on emploie un tissu organique où ce récepteur est particulièrement abondant, et on mesure la quantité de composé (I) déplacé par un composé test, pour évaluer l'affinité dudit composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. Un autre objet spécifique de la présente invention est donc un réactif utilisable dans les essais biochimiques, qui comprend au moins un composé de formule (I) convenablement marqué. Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention. PREPARATION 1 a) 2-tert-butoxycarbonylamino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraline. On mélange à la température ambiante pendant 6 heures 8,1 g (0,025 mole) de 2-tert- butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylméthoxy-tétraline, 2,5 ml (0,025 mole) de pipéridine 11 g (0,025 mole) de benzotriazol-1-yloxy- tris(diméthylamino)phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) et 5,3 ml de triéthylamine dans 250 ml de diméthylformamide. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée en NaHC03, on filtre sur célite et on lave avec une solution diluée d'acide acétique et avec de l'eau. On sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane=1/1. On obtient ainsi 3,66 g du produit du titre. P.F. 102-103 C. b) Chlorhydrate de 2-amino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraline hydraté On refroidit à +5 C 2,9 g du produit de l'étape précédente dans 56 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 28 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On isole le composé du titre PREPARATION 2 a) 2-tert-butoxycarbonylamino-7-nornml-butylcarbonylméthoxy-tétraline. On mélange 4 g (0,013 mole) de 2-tert-butoxycarbonylamino-7hydroxycarbonylméthoxy-tétraline et 1,66 ml (0,0143 mole) de N-hydroxysuccinimide dans 40 ml d'acétonitrile, on y ajoute 2,95 g (0,0143 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml d'éther éthylique et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute au mélange 1,3 ml (0,0195 mole) de normalbutylamine et on agite à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée en NaHC03, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane 1/1 et on obtient 1,33 g du composé du titre. P.F. 128-131 C. b) Chlorhydrate de 2-amino-7-normal-butylaminocarbonylméthoxy-tétraline En opérant comme décrit dans la préparation lb) mais en utilsant le produit de l'étape 2a) au lieu du produit de l'étape la) on obtient le composé du titre. PREPARATION 3 a) 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-tert- butyldiméthylsilanoxybenzène. On mélange à la température ambiante pendant 3 heures 0,4 g (0,0027 mole) de tertbutyldiméthylchlorosilane dans 6,5 ml de diméthylformamide et on y ajoute 0,42 g (0,0028 mole) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) et 1 g de 3-(N- méthylsulfonyl- N -tert-butoxycarbonylamino )-4-benzyloxy-1-hydroxybenzène. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution de H3PO4 à 5% et après avec une solution saturée en NaHC03. On obtient 1,1g du produit du titre. b) 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-1-tert- butyldiméthylsilanoxybenzène. On hydrogène à 40 C pendant 6 heures un mélange de 1 g du produit de l'étape précédente dans 25 ml d'éthanol et 25 ml de tétrahydrofurane avec 0,2 g de Pd/C à 10%. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On purifie le produit par flash chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane=2/8. On obtient 0,65 g du produit du titre. c) 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzoyloxy-1-tert- butyldiméthylsilanoxybenzène On mélange à la température ambiante pendant 6 heures 0,34 g (0,0008 mole) du produit de l'étape précédente dans 5 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 0,14 ml de chlorure de benzoyle (0,0012 mole) et 0,17 ml de triéthylamine On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle on lave à l'eau on sèche et on évapore le solvant. On purifie par flash-chromatographe en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane=8/2 et on obtient ainsi 0,33 g du composé du titre. PREPARATION 4 a) 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1- hydroxybenzène. Le produit de la préparation 3 b) est soumis à une réAction de déprotection selon les techniques usuelles pour obtenir le produit du titre. b) 3-(N-méthylsulfonyI-N-terf-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-(2,3- époxypropoxy)benzène. Le produit de l'étape précédente est traité avec de l'épichlorhydrine selon les techniques usuelles pour obtenir le produit du titre. EXEMPLE 1 a) 1-(3-méthylsulfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- éthoxycarbonylméthoxytétralin-2-yl-amino)-2-propanol. On mélange à 40 C pendant 24 heures 1,36 g (0,0032 mole) de 3méthylsulfonylamino-N-tert-butoxycarbonylamino-4-benzyloxy-1-(2, -époxypropoxy) benzène, 1,04 g (0,0042 mole) de 2-amino-7-éthoxycarbonylméthoxytétraline et 0,26 g de LiCI04 dans 48 ml de CH3CN. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle et on laisse le mélange à 40 C pendant 6 heures. On évapore le solvant, on y ajoute une solution de NH40H jusqu'à pH basique et on extrait à l'acétate d'éthyle On sèche, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=9/1. On obtient 1,54 g du produit du titre. b) 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- hydroxycarbonylméthoxytétralin-2-yl-amino)-2-propanol On hydrogène 0. 93 g (0,0015 mole) du produit de l'étape précédente dans 17 ml d'éthanol et 17 ml de tétrahydrofurane avec 0,115 g de Pd/C à 10% On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On purifie le produit par flash chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=85/15. On obtient 0,39g du produit du titre EXEMPLE 2 a) 1-(3-méthylsulfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- hydroxycarbonylméthoxytétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'exemple la) mais en partant des composés optiquement actifs convenables on obtient le composé du titre [a]D= -30,6 b) 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- hydroxycarbonylméthoxytétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'exemple lb) mais en partant du produit de l'étape précédente on obtient le composé du titre P.F. 65-68 C. [a]D= -40,8 (c=1% en MeOH). EXEMPLE 3 a) 1-(3-(méthylsulfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxytétralin-2-yl-amino)-2-propanol. On chauffe au reflux pendant 8 heures 2,34 g de 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert- butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-(2,3-époxypropoxy)benzène, 71 ml d'éthanol et 1,44 g (0,0052 mole) de 2-amino-7-pipéridinocarbonylméthoxytétraline. On agite à la température ambiante pendant une nuit et après on chauffe encore au reflux pendant 6 heures. On évapore le solvant on reprend le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 32,1 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 5 heures et on évapore sous pression réduite On reprend avec de l'eau, on ajoute NH40H jusqu'à pH basique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, on évapore le solvant et on purifie le produit par flash chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol. On obtient 1,3 g du produit du titre. b) 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxytétralin-2-yl-amino)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'exemple lb) mais en utilisant le produit de l'étape précédente on obtient le composé du titre EXEMPLES 4 à 12 En opérant de façon analogue aux exemples qui précèdent on prépare les composés suivants : - 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7- diéthylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7-nornalbutylcarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7phénylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7benzylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; - 1- (3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7- pyridylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-[7-(4méthoxyphényl)aminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino]-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxy-phénoxy)-3-(7- naphtylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-[3-(N-méthylsulfonyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-phénoxy]- 3-(7-diéthylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol ; 1-(3-méthylsulfonylamino-4-tert-butoxycarbonyloxy-phénoxy)-3-(7diéthylaminocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : (I) dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe benzoyle, un groupe -CO(Ci-C4)Alk, un groupe -CH20CH3, un groupe -COO(CI-C4)Alk ou un groupe benzyloxycarbonyle; ou bien RI et R2 forment ensemble un groupe carbonyle, méthylène ou di(Ci-C4)Alk- méthylène pour constituer une structure hétérocyclique avec les atomes d'oxygène et d'azote qui les portent ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)Alk R4 représente un groupe (CI-C4)alcoxy, ou un groupe -NR5R6 ; R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)Alk, un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un groupe R7 ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitués par un groupe R7 ; ou bien R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (CI-C4)Alk, un groupe (Ci-C4)alcoxy, -COOH, -CN, -NH(C1-C4)Alk, ou -N(C1-C4)2Alk ; X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ; et leurs sels ou solvates. 2 Composé selon la revendication 1, où la tétraline est rattachée en position bêta. 3 Composés selon la revendication 1 ou 2, où les deux carbones asymétriques ont la configuration (S). 4 Composés selon les revendications 1 à 3, où R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, représentent une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine 5. Composés selon les revendications 1 à 4, où le substituant -X-CH2-CO-R4 est rattaché à la position 7 de la tétraline. 6. Composés selon les revendications 1 à 5, où R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi le phényle, le naphtyle et la pyridyle. 7. Composés selon les revendications 1 à 5, où R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un noyau aralkyle ou hétéroaralkyle choisi parmi le benzyle, le naphtylméthyle et un pyridylméthyle. 8. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, avec une amine de formule (III) où X et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et éventuellement transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels . 9. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications 1 à 5 où l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé de formule (III) dans laquelle R4 représente un groupe -NR5R6 ; R5 et R6 représentent indépendamment un tome d'hydrogène, un groupe (Ci- C4) Alk, un groupe aromatique ou hétéroaromatique, éventuellement substitués par un groupe R7 ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitués par un groupe R7 , ou bien R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ; et leurs sels ou solvates.