Brevet FR2818136A1 — publié le 20020621

L'invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable : (a) au moins un dérivé de DHEA choisi parmi la 7-hydroxy DHEA et la 7-céto DHEA, et (b) au moins un inhibiteur de NO-synthase, ainsi qu'à ses utilisations cosmétiques et dermatologiques. Le terme NO-synthase recouvre une famille d'enzymes qui assurent la catalyse enzymatique de la L-arginin en citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Du fait de son hyperréactivité électronique liée à la présence d'un électron supplémentaire dans sa structure, le NO peut entraîner une dégradation voire une destruction des cellules, et est à ce titre notamment Impliqué dans le vieillissement intrinsèque et/ou extrinsèque de la peau. Plus généralement, le NO est une molécule signal multifonctionnelle active dans une grande variété de systèmes et de tissus du corps. Il est notamment bien admis que le NO Joue un rôle prépondérant dans la peau. Le NO peut en effet être synthétisé par toutes les variétés de cellules constituant la peau et à ce titre il intervient dans de multiples et complexes processus de régulation tels que la régulation de la différenciation et/ou de la prolifération cellulaire, de la vasodilatation, de la mélanogenèse, de la réponse aux variations environnementales (homéostasie). Il intervient également dans les processus immunologiques et inflammatoires cutanés Il est en effet communément admis que le NO joue un rôle dans les réactions d'hypersensibilité de contact, dans les manifestations allergiques cutanées, dans la réponse Immunitaire de la peau. De même, outre son rôle pro-inflammatoire direct, il est le médiateur entre lesneuropeptides comme la substance P et/ou le peptide-associé au gène de la calcitonine (calcitonin gene related peptide ou CGRP) dans les processus inflammatoires neurogéniques cutanés, d'ou son implication dans les phénomènes de peau dite sensible. L'implication du NO dans la vasodilatation fait qu'il est associé aux érythèmes cutanés, particulièrement les érythèmes induits par les rayonnements ultra-violets. Le NO est également reconnu comme intermédiaire dans la mélanogénèse induite par les rayonnements ultra-violets de type B (UVB). Enfin, le NO semble impliqué dans le contrôle de la sudation ainsi que dans celui de la lipolyse (effet inhibiteur) ou encore dans la chute des cheveux. On comprend donc l'intérêt qui existe à disposer d'inhibiteurs des NO-synthases. A cet égard de nombreux inhibiteurs ont déjà été proposés dans l'art antérieur. On peut citer plus particulièrement la NG-monométhyl-L-arginine (NMMA), l'ester méthylé de ! a N-nitro-L- arginin (NAME), ! a N-nitro-L-arginine (NNA), la NG-amino-L-arginine (NAA), la NG Ndiméthyl-arginine (la diméthylarginlne asymétrique, dénommée ADMA), le chlorure de diphénylèneiodonium, le 2- (4-carboxyphényl)-4, 4, 5, 5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, la 7-nitroindazole, la N (5)- (1-iminoéthyl)-L-ornithine, l'aminoguanidine, la canavanine et l'ebselen. Plus récemment, d'autres inhibiteurs de NO-synthase plus appropriés à une application cosmétique ont été décrits. Il s'agit en particulier du lipochroman-6 (FR 00/05520), d'un extrait de raisin (FR 00/05521), d'olivier (FR 00/05522) ou de gingko biloba (FR 00/05523) ou de l'épicatéchine (FR 00/05524). Toutefois, il subsiste le besoin de renforcer l'efficacité de ces composés dans la prévention et/ou le traitement de certains désordres, notamment cutanés. Or, il est apparu à la Demanderesse que certains dérivés de DHEA pouvaient permettre d'améliorer l'efficacité des compositions comprenant des inhibiteurs de NO-synthase. La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. La DHEA exogène, administrée par voie topique ou orale, est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496, 556). Il a également été décrit dans le brevet US-5, 843,932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par Inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. Enfin, la Demanderesse a mis en évidence la capacité de la DHEA à lutter contre l'aspect papyracé de la peau (FR 00/00349), à moduler la pigmentation de la peau et des cheveux (FR 99/12773) et à lutter contre l'atrophie de l'épiderme (FR 00/06154). Ces propriétés de la DHEA en font un candidat de choix comme actif anti-âge. Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années à la 7a-hydroxy DHEA. Il a en effet été démontré que ce métabolite, qui ne possède pas l'activité hormonale de la DHEA, permettait d'augmenter la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes humains et présentait des effets anti-radicalaires (WO 98/40074). Il a également été mis en évidence sur le rat (WO 00/28996) que la 7ahydroxy DHEA augmentait l'épaisseur du derme et le contenu en élastine et collagène de la peau. Il a ainsi été suggéré d'utiliser ce métabolite de DHEA pour prévenir et/ou traiter les effets néfastes des UV sur la peau, lutter contre les rides et augmenter la fermeté et la tonicité de la peau. La 7a-hydroxy DHEA est, avec le 5-androstène 3ss, 17p-diol, un métabolite majeur de la DHEA, obtenu par action de la 7a-hydroxylase sur la DHEA. Parmi les métabolites mineurs de la DHEA, on peut citer la 7ss-hydroxy DHEA, obtenue par action de la 7ss-hydroxylase sur la DHEA et la 7-céto DHEA, qui est elle-même un métabolite de la 7p-hydroxy DHEA. Dans la suite de cette description, l'expression"7-hydroxy DHEA"sera utilisée pour désigner Indifféremment la 7a-hydroxy DHEA et la 7ss-hydroxy DHEA. A la connaissance de la Demanderesse, Il n'a encore jamais été suggéré d'associer la 7hydroxy DHEA et/ou la 7-céto DHEA à un inhibiteur de NO-synthase. L'invention a donc pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable : (a) au moins un dérivé de DHEA choisi parmi la 7-hydroxy DHEA et la 7-céto DHEA, et (b) au moins un Inhibiteur de NO-synthase. La 7-hydroxy DHEA est de préférence la 7a-OH DHEA. Un procédé de préparation de ce composé est notamment décrit dans les demandes de brevet FR-2 771 105 et WO 94/08588. Toutefois, la 7ss-OH DHEA convient également à une utilisation dans la présente invention. La concentration en dérivé de DHEA dans la composition selon l'invention est avantageusement comprise entre 0, 0001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 001% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. De son côté, l'inhibiteur de NO-synthase est choisi parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant la NO- synthase ou les composés intervenant en modulant le signal transduit par la NO-synthase. Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits qui permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO) Les NO-synthases existent sous trois formes, à savoir deux formes constitutives regroupant la NO-synthase neuronale (ou NOS 1) et la NO-synthase endothéliale (ou NOS 3), et une forme inductible (ou NOS 2) (Medecine/Sciences, 1992,8, pp. 843-845). Dans la présente demande, le terme NO-synthase recouvre l'ensemble des isoformes de l'enzyme. L'inhibiteur de la NO-synthase peut être choisi parmi : la NG-monométhyl-L-arginine (NMMA), la NG-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de la NG-nitro-L-arginine ; le chlorure de diphénylènelodonium,la 7-nitroindazole,la N (5)- (1-iminoéthyl)-L-ornithine, la NG, NG-diméthyl-L-arginine. la NG, NG-diméthyl-arginine, le 2- (4-carboxyphényl)-4, 4, 5, 5-tetraméthytirr) ! dazotine-1-oxy-3-oxyde, i'aminoguanne. ta canavanine et l'ebselen En variante, et selon une forme d'exécution préférée, l'inhibiteur de NO-synthase selon l'invention peut être choisi parml. le lipochroman-6, un extrait de raisin, d'olivier ou de gingko biloba ou t'épicatéchine. Le lipochroman-6 est un composé répondant à la formule générale : Par"extrait de raisin", on entend un extrait de végétal de l'espèce Vitis vinifera qui est notamment commercialisé par la société Euromed sous la dénomination Leucocyanidines de raisins extra, ou encore par la société Indena sous la dénomination Leucoselect#, ou enfin par la société Hansen sous la dénomination Extrait de marc de raisin. Par "extrait d'olivier", on entend un extrait de végétal de l'espèce Olea europaea qui est de préférence obtenu à partir de feuilles d'olivier. Cet extrait est notamment commercialisé par la société VINYALS sous forme d'extrait sec, ou par la société Biologla & Technologla sous la dénomination commerciale Eurol BT. Par"extrait de Glngko blloba", on entend un extrait d'un végétal de l'espèce Gingko biloba Préférentiellement selon l'invention, on utilise un extrait aqueux sec de ce végétal vendu par la société Beaufour sous le nom commercial Ginkgo biloba extrait standard. L'épichatéchine ou 2-[3, 4-dihydroxyphenyl]-3, 4-dihydro-1[2H]-benzopyran-3, 5, 7-tnol est un composant naturel du thé vert Elle peut se présenter sous la forme de deux énantiomères à savoir la (+)-épichatéchine ou [2S, 3S]-2- [3, 4-dlhydroxyphenyl]-3, 4-dihydro-1 [2H]benzopyran-3, 5, 7 -triol, et la (-)-épichatéchine ou [2S, 3S]-2-[3, 4-dihydroxyphenyl]-3, 4dihydro-1 [2H]-benzopyran-3, 5, 7-triol. Selon l'invention, chacun de ces composés peut être utilisé seul. Mais l'invention concerne également l'utilisation d'un mélange en toute proportion de (+)-épichatéchine et de (-)- épichatéchine. Outre ces deux formes énantiomèriques, l'invention concerne aussi les analogues de l'épichatéchine et/ou ses dérivés à l'exception de l'épi chatéch ine-g ai late. Ainsi, par ailleurs dans le texte et pour simplifier, le terme épicatéchine s'entend sauf indication contraire, comme signifiant la (+) épichatéchine ou la (-) épichatéchine ou un mélange en toute proportion de (+)-épichatéchine et de (-)-épichatéchine, ainsi que les analogues de l'épichatéchine et/ou ses dérivés à l'exception de l'épichatéchine-gallate. La composition selon l'invention peut être adaptée à une application topique sur la peau. Dans ce cas, les dérivés de DHEA peuvent être présents en une quantité allant de 0,0001 à 10% en poids, et de préférence de 0,001 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Mieux, les dérivés de DHEA peuvent être présents en une quantité d'environ 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. L'inhibiteur de NO-synthase peut de son côté représenter de 0,001 à 1 % du poids total de la composition. La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques convenant à une application topique, normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H). Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokénte). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Pour une utilisation en vue de prévenir ou lutter contre les signes du vieillissement cutané, la composition selon l'invention peut comprendre d'autres actifs anti-âge, en particulier des actifs anti-rides agissant par effet tenseur, des agents anti-radicalaires ou encore des composés agissant sur la fermeté de la peau par inhibition de l'élastase ou augmentation de la synthèse de collagène. Selon une autre possibilité, la composition selon l'invention peut être adaptée à une administration par voie orale. Dans ce cas, le dérivé de DHEA peut être administré à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour et l'inhibiteur de NO-synthase peut être administré à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour. Cette composition peut se présenter sous toute forme galénique convenant à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions comprenant un excipient approprié. Dans tous les cas, la composition selon l'invention comprend une quantité efficace de dérivé de DHEA et une quantité efficace d'inhibiteur de NO-synthase, suffisante pour obtenir l'effet recherché, dans un milieu physiologiquement acceptable. Quel que soit son mode d'administration, la composition selon l'invention peut être utilisée à des fins cosmétiques, pour prévenir et/ou traiter tentation de la peau et/ou les peaux sensibles et/ou les signes de vieillissement cutané, en particulier de photo-vieillissement. On entend par"irritation de la peau", toute forme d'irritation résultant par exemple de l'application sur la peau de produits chimiques d'origine naturelle ou synthétique, et qui peut se traduire, notamment, par des rougeurs, des douleurs ou des picotements, ou encore résultant d'une exposition au rayonnement ultraviolet. L'expression"peaux sensibles"recouvre à la fois les peaux irritables et/ou réactives et les peaux intolérantes. Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-à-dire par des démangeaisons ou par des picotements, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau sèche avec ou sans dartres ou à une peau qui présente un érythème. Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments et certains produits cosmétiques. En général, ces signes sont associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres et à un érythème. Enfin, par"signes de vieillissement cutané", on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, ou encore le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau. La présente invention concerne donc également un procédé cosmétique de prévention et/ou de traitement de l'irritation de la peau et/ou des peaux sensibles et/ou des signes de vieillissement cutané, comprenant l'administration par voie topique ou orale d'une composition comprenant un dérivé de DHEA selon l'invention, en association avec au moins un inhibiteur de NO-synthase. L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation Les quantités indiquées dans ces exemples sont données en pourcentage pondéral, sauf Indication contraire EXEMPLES Exemple 1-Composition pour administration orale On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, des capsules molles ayant la composition suivante. Huile de soja hydrogénée.. 40 mg Huile de blé 95 mg Lécithine de soja.. 20 mg Tocophérols naturels 5 mg Extrait sec de Vitis vinifera encapsulé (vendu par la société INDENA sous la dénomination commerciale"Phytosome de Leucoselect")......... 300 mg (correspondant à environ 100 mg d'extrait de Vitis vimfera) 7a-OHDHEA....... 50 mg Exemple 2-Composition pour application topique On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, une crème de soin (émulsion huile dans eau) ayant la composition suivante : Extrait aqueux sec de Ginkgo biloba vendu par la société Beaufour sous le nom commercial"Ginkgo biloba extrait standard"5 % 7a-OH DHEA 0, 1% Stéarate de glycérol......... 2 % Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société 1 % Acide 1, 4% Tnéthanotarmne................................................................... 0, 7% Carbomer. 0, 4 % Fraction liquide de beurre de vanté 12 % Perhydrosqualène. 12 % Parfum........................ 0, 5% Conservateur......................................................................................... QS QS Eau. QSP 100 % REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable (a) au moins un dérivé de DHEA choisi parmi la 7-hydroxy DHEA et la 7-céto DHEA, et (b) au moins un inhibiteur de NO-synthase. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la 7-hydroxy DHEA est la 7a- OH DHEA. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la 7-hydroxy DHEA est lao OH DHEA. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de NO-synthase est choisi parmi. le Iipochroman-6, un extrait de raisin, d'olivier ou de gingko biloba ou l'épicatéchine. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une application topique sur la peau. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est présent en une quantité allant de 0,0001 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est présent en une quantité allant de 0,001 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est présent en une quantité d'environ 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que l'inhibiteur de NO-synthase représente de 0,001 à 1 % du poids total de la composition. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie orale. 11. Utilisation cosmétique de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour prévenir et/ou traiter l'irritation de la peau et/ou les peaux sensibles et/ou les signes de vieillissement cutané 12. Procédé cosmétique de prévention et/ou de traitement de l'irritation de la peau et/ou des peaux sensibles et/ou des signes de vieillissement cutané, comprenant l'administration par voie topique ou orale d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit dérivé de DHEA est administré par voie orale à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour.