Brevet FR2810984A1 — publié le 20020104

La présente invention concerne de nouvelles pyridyl-tétrahydropyridines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires de synthèse dans ce procédé. US 5,118,691 et US 5,620,988 décrivent des tétrahydropyridines, substituées par un radical quinolyl-3-alkyle, montrant une activité doparninérgique. Il a été maintenant trouvé que certaines tétrahydropyridines, substituées par un radical quinolinyl-alkyle ou isoquinolyl-alkyle, possèdent une puissante activité vis-à-vis de la modulation du TNF- alpha (de l'anglais Tumour Necrosis Factor). Le TNF-alpha est une cytokine qui a récemment suscité de l'intérêt en tant que médiateur de l'immunité, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial inflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l'autoimnunité (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32.241-250). Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des tétrahydropyridines de formule (I) N A N RP2R3 Ri []0 0-1 (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n est 0 ou 1; A représente un groupe de formule (a) ou (b) [o1 I 0-1 N[] R4 =S[ ] 1R5 (a) (b) o 2 2810984 R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (CI-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(CI-C4)alkylamino, di(C1- C4)alkylamino; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1- C4)alkoxy, un groupe (CI-C4)alkyle ou un groupe CF3; ainsi que leurs sels ou solvates. Dans la présente description, le terme "(Ci-C4)Alk" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C 1-C4 saturé à chaîne droite ou ramifiée. Dans la présente description, le terme "halogène" désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor. Des composés préférés sont ceux o n est zéro. D'autres composés préférés sont ceux o la pyridine est substituée dans les positions 2,6. D'autres composés préférés sont ceux o Ri est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux o R2 et R3 sont l'hydrogène. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister comme dérivés N-oxydes. Comme indiqué dans la formule ci-dessus, les composés de formule (I) peuvent notamment porter le groupe N-oxyde sur la tétrahydropyridine ou bien sur la quinoléine ou l'isoquinoléine du groupe A, ou encore deux groupes N-oxides peuvent simultanément être présents. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromohydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphorsulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus au carbone asymétrique, quand l'un de R2 et R3 est un méthyle et l'autre un hydrogene. dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés par un procédé qui prévoit (a) de faire réagir le composé de formule (II): 3 2810984 HO N-H N EsR R1 (Il) dans laquelle Rl est défini comme précédemment, avec un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III): R2 R3 _ 1 A HO C > n(I) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis ci-dessus, (b) de réduire le groupe carbonyle du composé de formule (IV) ainsi obtenu: R2 R3 HO C N C n A N Ri (IV) (c) de déshydrater le pipéridinol intermédiaire de formule (V) R2 R3 O ó R1 (V) (d) d'isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement le transformer en l'un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxyde. La réaction de l'étape (a) peut être convenablement conduite dans un solvant organique à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du mélange réactionnel 4 2810984 Il peut être préférable de réaliser la réaction à froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas o on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III). Comme dérivé fonctionnel approprié de l'acide de formule (III), on peut utiliser l'acide libre, éventuellement activé (par exemple avec le BOP = tri(diméthylamino)benzotriazol- I-vloxyphosphonium hexafluorophosphate), un anhydride, un anhydride mixte, un ester actif ou un halogénure d'acide, le bromure de préférence. Parmi les esters actifs, l'ester de pnitrophényle est particulièrement préféré, mais les esters de méthoxyphényle, de trityle, de benzhydryle et similaires sont également convenables. Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le 1,1,1trichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais aussi d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane, peuvent être également employés. La réaction peut être convenablement conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La réduction de l'étape (b) peut être convenablement réalisée par des agents de réduction appropriés tels que les complexes du borane, par exemple le diméthylsulfure de borane ([CH3] 2S-BH3), les hydrures d'aluminium ou un hydrure complexe de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, selon les techniques usuelles. Par "solvant organique inerte" on entend un solvant qui n'interfère pas avec la réaction. De tels solvants sont par exemple les éthers, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane (THF), le dioxane ou le 1,2-diméthoxyéthane. Selon un mode opérationnel préférentiel, on opère avec le diméthylsulfure de borane utilisé en excès par rapport au composé (II) de départ, à la température de reflux éventuellement sous atmosphère inerte. La réduction est normalement terminée après quelques heures. La déshydratation de l'étape (c) est aisément conduite par exemple en utilisant un mélange acide acétique/acide sulfurique, à une température comprise entre la températu- re ambiante et la température de reflux du solvant utilise. Selon une méthode préférée la réaction de l'étape (c) est conduite dans un mélange acide acétique/acide sulfurique dans un rapport de 3/1 en volume, en chauffant à la température d'environ 100 C pendant 1-3 heures. 2810984 Le composé voulu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. Le composé de formule (I) obtenu est isolé selon les techniques usuelles et éventuellement transformé en un de ses sels ou solvates. Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par une réaction de condensation/réduction à partir d'un composé de formule (VI) /N-H R1 (VI) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessous, avec un aldéhyde de formule (VII): R2 R3 A (VII) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes. La réaction de condensation/réduction est conduite en mélangeant les composés de départ (VI) et (VII) dans un solvant organique tel qu'un alcool tel que par exemple le méthanol, en milieu acide, en présence d'un agent de réduction tel que le cyano- borohydrure de sodium, selon les méthodes conventionnelles. Les dérivés N-oxydes des composés de formule (I) sont obtenus par oxydation des composés de formule (I) selon les méthodes conventionnelles. Les composés de départ de formule (II), (III) et (VI) sont connus ou bien ils peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus. De tels produits sont par exemple décrits dans WO 9701536; J.Am. Chem. Soc.,1948, 70:2843-2847; J. Med. Chem., 1997,40 (7): 1049. Les composés de formule (VII) sont préparés en chauffant le trifluorométhylsulfonyl dérivé (autrement dit " ") d'une quinoléine ou isoquinoléine appropriée avec du N,N-dialkyléthanolamine vinyléther en présence d'un catalyseur de palladium et d'une base forte telle que par example la triéthylamine et en faisant réagir l'intermédiaire ainsi 6 2810984 obtenu avec de l'acide sulfurique concentré, selon les procédures usuelles. Des exemples d'un tel procédé sont rapportés dans la partie expérimentale. Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-àvis de l'inhibition du TNF-c.. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer l'effet de molécules sur la synthèse du TNF-c induite chez la souris Balb/c par du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055:BS, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de 5 souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intravéneuse (10Og/souris) . Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après l'administration du LPS. Les échantillons sont centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80 C. Le TNF-cx est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon, UK). Dans ce test, des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs, en inhibant la synthèse du TNF-c même à doses très faibles. Grâce à cette activité et à leur faible toxicité, les composés de formule (I) et ses sels ou solvates peuvent bien être utilisés dans le traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ou comme analgésiques. Notamment les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumerulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorbtion osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoidose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations 7 2810984 Les composés de formule (I) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0.001 à 100 mg, mieux de 0,01 à 50 mg, de préférence de 0.1 à 20 mg de principe actif. avantageusement de 0,5 à 10 mg. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association comprenant un composé de formule (1) ou l'un de ses sels ou solvates pharmniaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents 8 2810984 immunosuppresseurs, tel que l'interféron bêta-lb; l'hormone adrénocorticotrope; les glucocorticoïdes tels que la prednisone ou la méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interleukine- 1. Plus particulièrement, l'invention concerne une association comprenant un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le roquinimex (1,2-dihydro-4-hydroxy-N,ldiméthyl-2- oxo-3-quinolinecarboxanilide), le myloran (produit de la société Autoimmune contenant de la myéline bovine). l'antegren (anticorps humain monoclonal des sociétés Elan/Athena Neurosciences) l'interféron bêta-lb recombinant. D'autres associations possibles sont celles constituées par un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un bloqueur des canaux potassiques, tel que par exemple la fampridine (4-aminopyridine). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ainsi que dans le traitement de la douleur, notamment l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démvélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorbtion osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptable, seul ou en association avec d'autres principes actifs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. PREPARATION 1 7-isoquinoly lacétaldéhyde 9 2810984 On refroidit a 0 C 1,5 g (0,0103 mole) de 7-hydroxy-isoquinoléine et 5,3 ml de pyridine. On y ajoute goutte à goutte 1,86 ml d'anhydride triflique. On agite pendant 1 heure à 0 C et après 2 heures à la température ambiante. On verse dans un mélange eau/glace, on extrait à l'acetate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 7/3. On obtient la 7- hydroxyisoquinoléine trifluorométhanesulfonate sous forme d'huile. On mélange sous argon 1,65 g de ce produit avec 27,5 ml de diméthylformamide anhydre, 41 mg de acétate de palladium, 1,65 ml de triéthylamine anhydre, 1,38 g de N,N- diéthyléthanolamine vinyléther. On chauffe à 80 C pendant 36 heures. On verse dans un mélange eau/acétate d'éthyle, on sépare les deux phases, on lave la phase organique à l'eau on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9/1. On obtient la 2-[2-(7-isoquinolyl)éthenyl)oxy)]N,N-diéthyl-1- éthamine. On traite 1,5 g de ce produit avec 130 ml d'eau et 13 ml d'acide sulfurique à 96%. On chauffe pendant 4,5 heures à 60 C, on verse dans de la glace, on y ajoute une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le composé du titre. PREPARATION 2 6-isoquinolylacétaldéhyde. En opérant comme décrit dans la préparation I mais en utilisant la 6- hydroxyisoquinoléine on obtient le composé du titre. EXEMPLE 1 7-(2-(4-(6-trifluorométhyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl) éthyl) isoquinoléine et son dichlorhydrate dihydraté. On mélange 0,650 g (0,0028 mole) de 4-(6-trifluorométhyl-pyrid-2-yl)-1,2, 3,6- tétrahydropyridine, 16 ml de méthanol, 0,693 g d'acétate de sodium, 1,6 ml d'acide acétique et 1.05 g de 7-isoquinolylacétaldéhyde obtenu selon la préparation dans 16 ml de méthanol. On refroidit jusqu'à 0-5 C et, après 10 minutes, on y ajoute 1,06 g de cyanoborohydure de sodium, avec précaution. On agite pendant 30 minutes à 0-5 C et ensuite une nuit a la température ambiante. On ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique concentré,e. on agite pendant 30 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le res;du avec un mélange éther diéthvlique/NH40OH dilué jusqu'à pH basique. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On purifie le residu par flash-chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acetate d'ethyle/methanol = 9/1. On obtient le composé du titre (base) sous 2810984 forme d'huile. On prépare le chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient le composé du titre sous forme de son sel dichlorhydrate dihydraté. P.f. (dichlorhydrate dihydraté) 203-206 C. EXEMPLE 2 6-(2-(4-(6-trifluorométhyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl) éthyl) isoquinoléine et son dichlorhydrate. En opérant comme décrit dans l'exemple I mais en utilisant la 6isoquinolylacétaldéhyde au lieu de la 7-isoquinolylacétaldéhide on obtient les composés du titre. P.f (dichlorhydrate) 190-195 C. EXEMPLE 3 7-(2-(4-(6-chloropyrid-2-yi)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl) isoquinoléine et son dichlorhydrate. En opérant comme décrit dans l'exemple I mais en utilisant la 4-(6chloropyrid-2-yl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine au lieu de la 4-(6-trifluorométhylpyrid-2-yl)1,2,3,6- tétrahydropyridine on obtient les composés du titre. P.f. (dichlorhydrate) 110-112 C. I l 2810984 REVENDICATIONS 1. Compose de formule (I): N \RR3 Ri [O] 0- (1) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n est 0 ou 1; A représente un groupe de formule (a) ou (b) [o] [ I4 [ ] 0-1 R5 R4 (a) (b) o R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(Cl- C4)alkylamino; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C4)alkoxy, un groupe (CI-C4)alkyle ou un groupe CF3 ainsi que leurs sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel n est zéro. 3. Composé selon la revendication 1 dans lequel la pyridine est substituée dans les position 2,6. 4. Composé selon la revendication I dans lequel R2 et R3 sont l'hydrogène. Composé selon la revendication 1 dans lequel Ri est un groupe CF3. 6. Composé selon la revendication 1 choisi parmi ses mono-N-oxydes et ses bis-N- oxydes. 7. Compose selon la revendication I choisi parmi la 7-(2-(4-(6trifluorométhyl-pyrid-2- vl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyrid- 1 -yl)éthvl)isoquinoléine, la 6-(2-(4-(6trifluorométhvl- 12 2810984 pyrid-2-yl)- 1,2,3, 6-tétrahydro-pyrid- 1 -yl)éthyl)isoquinoléine, la 7(2-(4-(6-chloro- pyrid-2-yl)- 1,2,3, 6-tétrahydro-pyrid- 1-yl)éthyl)isoquinoléine, leurs mono-N-oxydes, leurs bis-N-oxydes, leurs sels et solvates. 8. Procédé pour la préparation du composé de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on conduit une réaction de condensation/réduction d'un composé de formule (VI) ó NH N Rl (VI) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessous, avec un aldéhyde de formule (VII): R12 R3 y A (VII) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou ses N-oxydes. 9. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon la revendication I ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,001 à mg de principe actif I l. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments analgésiques et/ou destinés au traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires.