Brevet FR2816617A1 — publié le 20020517

La présente invention se rapporte à une nouvelle classe d'azoles substitués et, de manière plus particulière, à des thiazoles substitués par diaryl, c'est-à-dire par deux aryles, des thiadiazoles substitués par diaryl et des oxadiazoles substitués par diaryl, à savoir des composés qui sont utiles dans le traitement d'affections fongiques chez les mamifères y compris les humains. Ces composés sont actifs vis-à-vis d'un large spectre de champignons tels que Candida albicans, Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida Krusei, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus et Torulopsis glabrata. En outre, des composés compris dans cette série sont également actifs vis-à-vis de souches et d'isolats résistants au Fluconazole. On sait que les infections fongiques de type opportuniste sont responsables d'une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez des patients souffrant du SIDA et d'autres maladies à déficit immunitaire incluant des infections résultant d'une neutropénie, d'une chimiothérapie du cancer et d'une transplantation d'organe. (Annals N. Y. Acad. Sc., 544:1-3). En outre, jusqu'à récemment, le traitement d'infections fongiques profondes a eu du retard sur le traitement d'infections bactériennes, et seul un petit nombre d'agents systémiques sont disponibles pour combattre ces pathogènes invasifs. Une thérapie actuelle prévoit l'administration de polyènes tels que l'amphotéricine B, des allylamines thels que la Naftaline et la Terbinafine ainsi que des azoles tels que le Fluconazole, l'Itraconazole et le Kétoconazole. L'Amphotéricine B, qui a été un traitement de choix, n'est maintenant plus en faveur du fait des toxicités aigüe et chronique associées à son emploi. De même, les azoles antifongiques sont fongistatiques, et non pas fongicides, et ceci a abouti à des champignons résistants aux azoles et, ainsi, à des souches et à des isolats de champignons qui sont résistants au traitement avec le Fluoconazole et autres agents antifongiques connus (New Engl. J. Med., 1944, 330 : 263-272). Des composés d'azole dans lesquels les groupements hydroxy et/ou carboxy comprennent la structure moléculaire sont connus pour être utiles dans la lutte contre les champignons pathogènes. Par exemple, le brevet britannique No. 2 099 818 ainsi que le brevet U.S. No. 4 404 216 décrivent le Fluoconazole qui est un dérivé de triazole qui a joué un rôle important dans la protection contre certains champignons. De même, DE-A-4 124 942 décrit des azoles de la formule ci-après qui présentent des activités antithrombolisantes et de liaison du fibrinogène : Q' = ABC-N L'exemple le plus proche est le 4-(4-amidophényl)-2-(-4-(2carboxyéthyl)phényl)thiazole. WO-9209586 (EP 0 513387 A1) décrit des dérivés de thiazole représentés par la structure ci-après et qui sont utiles en tant qu'inhibiteurs de radicaux superoxide : où : R1 est un groupement phényl substitué, pyridyl, thiényl, carbostyril, pyrazyl, pyrrolyl, quinolyl, 3,4-dihydrocarbostyril ; R2 est l'hydrogène, un halogène, un groupement alkyl, phényl, alkoxycarbonyl, alkylamino et analogue ; X est le soufre ou l'oxygène ; R3 est Q (supra) où R est un groupement hydroxyl, acide carboxylique, alkyl, alkenyl et m est 0 à 2, ou bien, R3 peut être T (supra), où R4est l'hydrogène ou un groupement alkyl et R est un groupement aminoalkyl. La relation d'activité structurelle de la série ci-dessus a été publiée dans le J. Med. Chem. 1995, 38, 353-358, où est montrée la structure générale suivante : WO-9324472 (EP 0 600092 A1) décrit des composés de la structure suivante comme étant un inhibiteur actif de l'oxygène : où : R' est Ph qui peut être substitué par 1 à 3 groupes alkoxy ; et R3est un groupement pyridylcarbonyl substitué qui peut être substitué par un alkoxycarbonyl, un carboxyl, un résidu de cycle hétérocyclique mono-, di- ou tricyclique de 5 à 15 éléments présentant de 1 à 3 atomes N, 0 ou S, ou une portion phényl de formule : où, R3 représente un groupement carboxyl, alkoxycarbonyl inférieur, alkyl inférieur substitué par hydroxyl, alkoxy inférieur, tri-silyloxy substitué par alkyl inférieur, hydroxy, ou l'hydrogène ; R4représente l'hydrogène, un groupement alkényl inférieur ou alkyl inférieur ; R4représente un groupement alkoxy carbonyl amino inférieur qui peut être en outre substitué par un groupement alkyl inférieur, alkoxy amino inférieur, ou alkoxy inférieur, ou analogue. Le brevet U. S. No. 4 791 200 décrit des composés de la structure suivante qui sont utiles en tant qu'agents antisécrétoires : où : R est un groupement alkyl en C1 à C4, phényl, phényl substitué par CF3, un halogène choisi parmi I, Br, ou CI, un groupement alkyl en C1-C3, alkoxy, acétamido, nitro, cyano, alkyamino ou dialkylamino ayant de 1 à 4 carbones, ou un groupement pyridyl. R1 est H ou un groupement alkyl en C1-C4, R2 est H, un groupement alkyl en C1-C4, alkoxy en C1-C3, ou encore CI, Brou), R3 ou R4 est groupement -O-(CH2)m-NR5R6 où m = 1 à 3. Pâte) et Colah dans le Bull Haff Instt. (1977), 5, 72-74 décrivent l'acide p-(2- substitué-4- où R' est un groupement CH2COOH ou bien OCH2COOH ; et Ar est un groupement phényl, phényl substitué ou encore benzyl et analogue. Kirke et al. dans le Bull. Haffkine Inst., (1977), 5, 75-7, et (1974), 2, 28-31 décrit une série d'acides thiazolyl-phénoxyacétiques ainsi que des dérivés présentant in vitro une activité antituberculose et antifongique vis-à-vis de T. rubrum et T. mentagrophytes. Anne et al. dans l'Antimicrob. Agents Chemother., (1980), 18(2), 231-9 décrit des dérivés de diaryloxadiazole ne présentant qu'une activité très faible vis-àvis de Candida albicans (MIC50 > 60 g/ml), comme par exemple : La technique antérieure étant ainsi rappelée, la présente invention se rapporte à des azoles substituées par diaryl, c'est-à-dire deux aryles ainsi qu'à leurs sels pharmaceutiques utiles en tant qu'agents antifongiques. L'invention s'étend également à des procédés pour préparer lesdits azoles et lesdites compositions antifongiques contenant ces composés ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique de ceux-ci en tant que produit actif. Les azoles de cette invention sont des composés de formule générale : (I) où : Ar est un groupement phényl, thiényl, pyridyl substitué avec R1R2 où R1, R2 sont indépendamment l'hydrogène ou un halogène tel que F, CI, Br et 1 ; un groupement alkyl, alkényl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryloxy, thioalkyl, amino, hydroxyl, cyano, nitro, COOH, aminocarbonyl ou aminosulfonyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino, dialkylaminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino, dialkylaminosulfonyl, alkylaminosurlofyl ou bien, pris ensemble, R1, R2 peuvent former un cycle -O-(CH2)n-O- où n = 1,2. R3, R4 sont indépendamment l'hydrogène, un alkyl en C1-C16 qui peut éventuellement être substitué avec un groupement amino, dialkylamino, hydroxy, cyano, carboxy ; unalkenyl, un alkynyl, un acyl ou bien, pris ensemble, R3et R4peuvent être un groupement -(CH2)m-Q-(CH2)m'- où m'=m=2, Q=CH2,0, S(O)n' n=0-2, NR7où R7est un alkyl en C1-C3 en prévoyant que quand Q est CH2, m' peut également être 1. R5est H, un halogène tel que défini ci-dessus, OR, OH, N02, NH2, ou bien NHCOR où R est un groupement alkyl inférieur, alkyl ou aryl, et analogue. X est N, 0 ou S ; Y est N ou S, en prévoyant que, quand X = 0 ou S, Y doit être N ; Z est N ou CR8, où R8 est l'hydrogène, un halogène tel que CI, Br ou I, un groupement alkyl inférieur ou alkoxycarbonyl, en prévoyant que X, Y et Z ne peuvent pas être tous N en même temps, V est N, 0 ou S et, quand V est N, il peut également être combiné avec R3 et R4 pour former un hétérocycle tel que du pyrrole, de l'imidozole -1,2,4, triazole, du 1,3,4-triazole et du pyrazole et, quand V est 0 ou S, R3et R4 se combinent pour former un substituant unique ayant la définition de R4 seul ; et P est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3. De manière spécifique, cette invention se rapporte à des thiazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont chacun tel que défini ci-dessus pour la formule (1) et R6 est l'hydrogène, un halogène, un groupement carboxy, alkoxy carbonyl, alkyl inférieur, hydroxy et alkoxy inférieur, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Cette invention se rapporte également à des thiadiazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont chacun tel que défini ci-dessus pour la formule (I), ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Cette invention se rapporte également à des thiadiazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1), ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Cette invention se rapporte également à des oxadiazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1), ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. De manière plus spécifique, cette invention se rapporte à des thiazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1), ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Cette invention se rapporte également à des diazoles de formule : où : R1, R2, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus et X est 0 ou S, ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. En variante et conformément à un autre mode de réalisation, les produits préférés selon cette invention sont ceux représentés par les formules identifiées en tant que VIII à XIII ci-dessous. De manière générale, les produits préférés sont ceux qui se conforment à la formule VIII et à la formule IX : où : AR est choisi parmi un groupement pyridyl, pyridyl substitué par un halogène et -#- R8 où R8 est l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro, R9 amino, trifluorométhoxy, pyrrolyl, alkoxy inférieur, trifluorométhyl, cyano, alkynyl inférieur et triméthylsilyl alkynyl inférieur ; et R9 est l'hydrogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur ou cyano ; X est S ou 0 ; Y est CH ou N ; Z est CH ou N ; B est un alkylène inférieur ou un alkynylène inférieur ; D est SR10, OR" ou N(R12R13) où R10 est un groupement dialkylaminoalkyl inférieur ; R" est un groupement di-alkylaminoalkyl inférieur, alkényl inférieur, alkynyl inférieur ou alkoxyalkyl inférieur ; R12 et R13 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl inférieur, alkényl inférieur, alkynyl inférieur, furfuryl, alkoxyalkyl inférieur, cycloalkyl inférieur, dialkylaminoalkyl inférieur, hydroxyalkyl inférieur, alkylaminoalkyl inférieur, alkyl mononucléaire inférieur, dialkylaminoalkyl carbonyl inférieur ou bien, pris ensemble, R12 et R13 peuvent être combinés pour former un groupement -CH2CH2N(R 14)C H2CH2- ou -CH2CH2SCH2CH2- où Ruz représente un alkyl inférieur ; et R15 est l'hydrogène, un groupement nitro, amino, alkanamido inférieur ou hydroxy ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Un autre mode de réalisation préféré est constitué par les composés de thiazole représentés par la formule X : où : R8 est l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro, amino, trifluorométhoxy, pyrrolyl, alkoxy inférieur, trifluorométhyl, cyano, alkynyl inférieur, triméthylsilyl alkynyl inférieur ; et R9 est l'hydrogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur ou cyano ; R12 et R13 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl inférieur, alkényl inférieur, alkynyl inférieur, furfuryl, alkoxyalkyl inférieur, cycloalkyl inférieur, dialkylaminoalkyl inférieur, hydroxyalkyl inférieur, alkylaminoalkyl inférieur, alkyl mononuclaire inférieur, dialkylaminoalkyl carbonyl inférieur ou bien, pris ensemble, R12 et R13 peuvent être combinés pour former un groupement -CH2CH2N(R 14)CH2CH2- ou - CH2CH2SCH2CH2- où R14 représente un alkyl inférieur ; R15 est l'hydrogène, un groupement nitro, amino, alkanamido inférieur ou hyd roxy ; et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Encore un autre mode de réalisation préféré est représenté par les thiazoles de formule suivante : où : R16 est l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur, cyano, trifluorométhyl ou alkyl inférieur ; R17 est l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro ou cyano ; R18 et R19 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un alkyl inférieur, un alkényl inférieur, un groupement dialkylamino alkyl inférieur, hydroxy alkyl inférieur et alkylamino alkyl inférieur ; et R20 est l'hydrogène ou un hydroxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Un autre mode de réalisation préféré est constitué par les diazoles présentant la formule : où : R2' est choisi parmi l'hydrogène et un groupement alkoxy inférieur ; R22 est choisi parmi hydrogène et un groupement nitro ; et R23 et R24 sont un alkyl inférieur, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de celui-ci. Également compris parmi les modes de réalisation préférés sont les thiadiazoles de formule XIII : où : E est SR26 ou NR27R28 où R26 est groupement dialkylamino alkyl inférieur, R27, R28 sont les mêmes ou différents et représentent un alkyl inférieur et un alkényl inférieur, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci. Les composés précités sont utiles dans le traitement d'infections fongiques à large spectre, et ils sont également actifs vis-à-vis de certains champignons et isolats fongiques incluant des isolats et des souches résistant au Fluconazole. Ces composés sont utiles à cet effet lorsqu'ils sont utilisés dans des gammes de concentration inférieures ou égales à 250 g/ml. Les composés appropriés de formule I à XIII sont utiles sous la forme de bases libres, sous la forme de sels de bases lorsque c'est possible, et sous la forme de sels d'addition d'acides. En pratique, l'utilisation sous la forme de sel est équivalente à l'utilisation sous la forme de base. Des sels acceptables de point de vue pharmaceutique dans le cadre de la présente invention sont ceux dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique et des acides analogues englobant des acides organiques tels que l'acide éthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, et analogues. Ceux-ci donnent respectivement le chlorhydrate, le sulfate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfate, le p-chlorhydrate correspondants et analogues ; cependant, cette invention n'est pas limitée aux produits mentionnés ci-dessus, car des sels équivalents apparaîtront à l'homme du métier. Des exemples de sels d'addition de bases acceptables de point de vue pharmaceutique comprennent des bases organiques qui ne sont pas toxiques et d'une résistance appropriée pour former des sels utilisables. Ces bases organiques forment une classe dont les limites sont facilement comprises par l'homme du métier et, dans un but d'illustration, elles comprennent des mono-, di-, et trialkylamines telles que la méthylamine, la diméthylamine et la triéthylamine ; des mono-, di- ou trihydroxyalkylamine, telles que la mono-, diou triéthanolamine, des acides aminés tels que l'arginine et la lysine ; la guanidine ; la N-méthyl-glucosamine ; la N-méthylglucamine; la L-glutamine; la N-méthylpipérazine ; la morphoGne ; l'éthylènediamine ; la N-benzylphéréylamine ; la tris(hydroxyméthyl) aminométhane ; et analogues (Voir par exemple, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66(1) : 1-19 (1977)). Des sels de bases minérales comprennent ceux de sodium, de potassium, de calcium ou analogue. Les sels d'addition d'acides de ces composés basiques sont préparés soit par dissolution de la base libre des composés I à XIII dans une solution aqueuse ou alcoolique d'autres solvants appropriés contenant un acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre des composés # à XIII, présentant un groupe acide sur ce dernier, avec une base telle que la réaction se fasse dans un solvant organique ; dans un tel cas, le sel se sépare directement ou bien il peut être obtenu par concentration de la solution. Les sels peuvent également être préparés en ajoutant une base à une solution alcoolique aqueuse d'un autre sel. De manière générale, les composés des formules (I) à (XIII) peuvent être préparés par les procédés identifiés 1 à 9 ci-dessous : Procédé 1 (Schéma 1) : Schéma 1 Dans ce procédé (schéma 1), le thiobenzamide substitué (2) est préparé conformément au protocole de la litérature donnée par Tetrahedron, 41. (22), 5061,1985, M. Cava et M. Levinson en portant au reflux du benzamide (1) avec le réactif de Lawesson dans du benzène ou du toluène sec (M. Levinson). Une réaction de condensation entre le thiobenzamide et les dérivés de a-haloacétophénone dans un solvant tel qu'un alcool à bas poids moléculaire, du THF, du CH3CN, etc., donne des composés de 2,4-diarylthiazole (3) (Organic Synthesis, Coti. III, 332). La bromination NBS du composé (3) donne les produits de bromométhyl (4a) et/ou (4b), lesquels sont respectivement convertis en composés (5) et (6) par réaction avec un nucléophile approprié comme montré au Schéma 1. Le composé (5) peut également être de-bromé par hydrogénation catalytique pour donner le composé (6). Procédé 2 (Schéma 2) Schéma 2 Une autre voie de synthèse est illustrée au schéma 2, lequel implique la bromation du benzoate d'éthyl 4-acétyl avec du bromure dans de l'éther en présence d'une quantité catalytique de chlorure d'aluminium. Le composé d'a-bromocétophénone (7) est alors condensé avec le thiobenzamide approprié (2) tel que décrit précédemment pour former les dérivés de diarylthiazole (8). Une réduction ultérieure de l'ester avec LAH suivi d'une bromation avec du tétrabromure de carbone et de la triphénylphosphine donne le bromure (4a) qui, lors d'une substitution nucléophile, donne le produit recherché (6). Le composé (6) peut également être préparé par l'intermédiaire mésylaté (9), lequel est préparé par la réduction du composé (8) avec LAH suivi par une mésylation avec du chlorure de méthane-sulfonyle. Un composé représenté par la formule générale (11) où p = 2,3 peut être préparé par le procédé montré au schéma 3 et au schéma 4 : Procédé 3 (schéma 3) : Schéma 3 Le composé (11) est obtenu par condensation et cyclisation de thiobenzamide (2) et de a-bromoacéophénone (10), lequel est réalisé par la réaction de bromation décrite plus haut. En portant au reflux le composé (11) dans l'acétone avec une quantité en excès de Nal on produit l'iodoanalogue (12) qui, par réaction avec le nucléophile, donne le produit 13. Procédé 4 (schéma 4) De manière à préparer un composé représenté par la formule générale (II) où p = 3, on utilise une réaction de couplage C-C à catalyseur de palladium entre les dérivés de 4-(p-bromophényl)thiazole (14) et un réactif acétylénique. L'hydrogénation catalytique du produit de couplage (15) donne les composés à chaîne latérale étendue à trois carbones (16) avec un très bon rendement (schéma 4). Schéma 4 Procédé 5 (schéma 5) Schéma 5 Les composés à chaine latérale d'amine primaire (18) peuvent être préparés à partir des composés bromo (4a) par l'utilisation de méthénamine suivi d'un clivage des sels d'amine quaternaire résultants avec de l'HCI éthanolique (Organic Synthesis, Coll. V, 212). Les composés à chaîne latérale d'amine secondaire (21) (schéma 5) sont préparés par acétylation des composés (18) avec l'anydride trifluoroacétique pour donner quantativement les analogues amides (19). Le traitement du composé (19) avec NaH dans DMF anhydre suivi par une alkylation avec de l'halogénure d'alkyl donne le composé (20), lequel peut être converti en produits d'amine secondaire (21) par clivage du groupe trifluoroacétyl avec un milieu basique. Le composé (21) est transformé en composés recherchés (6) par traitement avec une base tel que K2C03 et un halogénure d'alkyl approprié. Procédé 6 (schéma 6) Schéma 6 Les a-bromoacétophénones avec les groupes dialkylamino alkyl désirés (23) sont synthétisés et couplés à des diobenzamides appropriés (2) pour donner les composés recherchés (schéma 6). Le 4'-méthyl acétophénone ou ses dérivés est traité avec du NBS dans du CCl4 sous des conditions de reflux pour donner les bromures de benzyle correspondants (22) qui sont ensuite traités avec les dialkylamines requis, à température ambiante, pour donner les dérivés de dialkylamino alkyl (23). Ces composés sont purifiés par chromatographie éclair, ils sont convertis dans le sel d'HCI correspondant et bromés avec Br2 pour donner des a-bromoacétophénones (24). Les composés (24) sont amenés à réagir avec des thiobenzamides substitués (2) sous mise au reflux (2) d'EtOH ou d'un solvant analogue pour donner les composés recherchés (25) sous la forme d'un mélange de sels d'HCI et d'HBr. Ceux-ci sont transformés en base libre et éventuellement purifiés par chromatographie éclair. Les composés dans lesquels R7n'est pas l'hydrogène sont en outre dérivés pour donner d'autres produits recherchés. Par exemple, le composé (25) (R7 = NH2), lequel est finalement traité avec Ac2O pour donner le composé N-acétylamino (27) (R7 = NHCOCH3). Procédé 7 (schéma 7) Schéma 7 A la suite du protocole décrit au procédé 1, le thiobenzamide désiré (2) est amené à réagir avec du 3'méthoxy-a-bromoacétophénone en portant au reflux de l'EtOH pour donner le thiazole (28). Ce composé est déméthylé avec du BBr3 sous les conditions standard pour donner le phénol correspondant (29). Celui-ci est traité avec un mélange de paraformaldéhyde et de la dialkylamine requise sous reflux d'EtOH pour donner les composés de dialkylamino méthyl recherché (30). Procédé 8 (schéma 8) Un composé représenté par la formule générale (III) peut être préparé par le procédé montré au schéma 8 : Schéma 8 Sur la base d'un protocole connu (Adv. Heterocycl. Chem. , 1982, 32, 285), du chlorhydrate de p-méthylbenzymidate (31) est préparé par bouillonnement d'acide chlorhydrique gazeux à travers une solution refroidie de p-tolunitrile dans un mélange de solvants (1:1 = chloroforme et éthanol). Un traitement de benzymidate (31) avec une solution d'ammoniaque/méthanol donne quantitativement le chlorhydrate d'amidine (32). L'amidine (32) est ensuite amené à réagir avec un équivalent de perchlorométhylmercaptan en présence de triéthylamine à zéro degré pour donner un produit cyclisé, à savoir le 5chloro-1,2,4-thiadiazole (33) sous la forme d'un solide jaune. Le couplage de 5chloro-1,2,4-thiadiazole avec un aryl substitué (réactif de Grignard) dans du THF sec donne les diaryl 1,2,4-thiadiazoles désirées (34) (J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2033 et Organometallics, 1993, 12, 3468). Une bromation ultérieure suivie d'une substitution nucléophile telle que décrit dans le Procédé de Préparation 1, donne le produit final (36). Procédé 9 (schéma 9) Un composé représenté par la formule générale (IV) et (V) peut être préparé par le procédé suivant : Schéma 9 Le composé de N,N'-dialkylhydrazine (J. Chem. Soc. (C), 1970,1397) (37) est préparé par acylation de la benzydrazine substituée à zéro degré avec du chlorure de p-méthylbenzoyle. Le composé de N,N'-diacylhydrazine (37) est chauffé soit avec du chlorure de thionyl pour donner le produit cyclisé, à savoir le 1,3,4-oxadiazole (38), soit avec le réactif de Lawesson* pour échanger l'oxygène de manière à donner du soufre et le cycliser ensuite en 1,3,4thiadiazoles (38b). Les produits cyclisés (38a et 38b) sont traités avec du Nbromosuccinimide pour donner des composés de bromo-méthyle (39a et 39b) qui sont amenés à réagir avec des nucléophiles appropriés pour donner les produits désirés (40a) et, respectivement, (40b). L'homme du métier reconnaîtra des variantes dans la séquence ainsi que des modifications dans les conditions réactionnelles appropriées par rapport aux réactions analogues montrées ou autrement connues qui peuvent être utilisées de manière appropriée dans les procédés ci-dessus pour réaliser les composés des formules I à XIII aux présentes. * Le réactif de Lawesson est du disulfure de (2,4-bis(4-rréthoxyphérryl 1,3-dithia-2,4), et l'utilisation du réactif dans divers procédés est décrit par M. D. Cara et M.l Levinson dans Tetrahedron ; Vol. 41 : pages 5061 et seq. (1985). Exemple 1 2-(4'-fluorophényl)-4-[4"-(N-méthyl-N-allylaminométhyl)phényl]thiazole (VI : R1 = H, R2 = 4-F, R3 = Me, R4 = allyl, V = N (Procédé 1, schéma 1) A du 4-fluorobenzamide (5,0 g, 35,9 mmol) dans du benzène (100 ml), on ajoute du réactif de Lawesson (7,27 g, 18,0 mmol) et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure. La solution est refroidie à la température ambiante, concentrée et de l'eau (150 ml) est ajoutée. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures et est refroidi à la température ambiante. Le précipité est filtré et séché sous vide pour donner du 4-fluorothiobenzamide sous la forme d'un solide jaune (4,1 g, 71%). 1H NMR (CDCI3) : # 7,09 (t, 2H), 7,90 (dd, 2H). A une solution du produit brut de 4-fluorothiobenzamide (2,0 g, 12,9 mmol) dans du EtOH (30 ml) on ajoute du 2-bromo-4'méthylacétophénone (2,75g, 12,9 mmol). Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures. Le cours de la réaction est suivi par une chromatographie en couche mince. Lors de l'achèvement de la réaction, la solution est refroidie à température ambiante, et le précipité blanc est filtré et séché sous vide pour donner du 2-(4'fluorophényl)-4-(p-tolyl)thiazole (1,54g, 54%). 1H NMR (DMSOd6) : # 2,35 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,08 (dd, 2H), 8,11 (s, 1H). À une solution de 2-(4'-fluorophényl)-4-(p-tolyl)-thiazole (1,49 g, 5,5 mmol) dans du CCl4 (50 ml) on ajoute du NBS (1,09g, 6,1 mmol) et du péroxyde de benzoyle (50 mg) et le mélange réactionnnel est chauffé au reflux. 50 mg supplémentaires de péroxyde de benzoyle sont ajoutés chaque heure pendant 4 heures. Le mélange est porté au reflux pendant 24 heures et ensuite filtré à travers de la célite. La liqueur mère est concentrée pour donne rune huile jaune qui est triturée avec du pentane et filtrée pour donner du 2-(4'-fluorophényl)-4- [p-bromométhyl)phényl]thiazole (1,45g, 75%). 1H NMR (DSMOd6) : # 4,77 (s, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,22 (s, 1 H). A une solution de 2-(4'-fluorophényl)-4-(p-bromométhylphényl)-thiazole (1,00 g, 2,87 mmol) dans du EtOH (20 ml) on ajoute goutte-à-goutte de la N-méthyl allylamine (0,45 g, 6,00 mmol) dans du EtOH (10 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures et le solvant est retiré sous pression réduite pour donner une huile verte. L'huile est reprise dans du CH2CI2 (30 ml) et chauffée avec du NaOH 1 N (30 ml) et de la saumure (30 ml). La couche organique est séchée sur du K2CO3 anhydre et concentrée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en élution avec du MeOH:CHCI3 (5: 95) pour donner une huile jaune. L'huile résultante est dissoute dans du MeOH (5 ml) auquel est ajoutée une solution en excès de HCI/MeOH (10% en poids, 1 ml) et agitée pendant 1 heure. Le solvant est retiré sous pression réduite, et le résidu est recristallisé à partir d'isopropanol pour donner le composé titre sous la forme d'un sel d'HCI en tant que solide brun (0,43 g, 40%). ' H NMR (DMSOd6) # 2,60 (d, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,51 (s, 1 H), 5,59 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,12 (m, 4H), 8,30 (s, 1H). Exemple 1a 2-(4'-C h lorop hényl)-4-[[4'-(2-N, N-d iméfhylaminoethythiojméthylj phényljthiazole (II : R1 = H, R2 = 4-CI, V=S, R3, R4 = CH2CH2NMe2, R6 = H) En remplaçant le 4-fluorobenzamide par du 4-chlorobenzamide dans l'expérimentation ci-dessus, on obtient le composé 2-(4'-chlorophényl)-4-[(pbromométhyl)phényl]thiazole. Du chlorhydrate de 2-diméthylamino-éthanethiol (0,7 g, 5,0 mmol) est ajouté à une bouillie de NaH (60%, 0,44 g, 11 mmol) dans du THF (20 ml) et la suspension est agitée pendant 1 h. Une solution du composé de bromométhyl ci-dessus (1,82 g, 5,0 mmol) dans du THF (20 ml) est ajoutée sous agitation et le mélange réactionnel est mélangé pendant 4 h. Le THF est distillé, le résidu est versé dans de l'eau et le mélange est extrait avec du EtOAc. L'extrait de EtOAc est lavé avec de la saumure, séché, strippé, et le résidu est chromatographié (Si02, 100 g, CHC13-CHC13/MeOH 5%) pour donner le composé titre sous la forme d'un solide mou (0,75g,) pf 51-52 C, 1H NMR (CDC13) : 2,20 (s, 6H), 2,40-2,60 (m, 4 H), 3,80 (s, 2 H), 7,35-7,50 (m, 5 H), 7,85-8,00 (m, 4 H). Exemple 1b 2-( 4' -ch lorophényl)-4-[[ 4' -(N-méthylpipérazinyl)méthyl]phényl]th iazol e (II : R1 = H, R2 = 4-CI, V=N, R3R4 = (CH2CH2)2NMe, R6 = H) A une suspension de de 2-(4-4'-chlorophényl)-4-[(p-bromométhyl)-phényl]thiazole (1,0 g, 2,74 mmol) et de K2CO3 anhydre (0,83 g, 6 mmol) dans du DMF (15 ml), on ajoute une solution de N-méthyl pipérazine (0,3 ml, 2,74 mmol) dans du DMF (1 ml) sous agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante. Il est versé dans de l'eau (100 ml) et la matière organique est extraite avec du EtOAc. La couche de EtOAc est lavée avec de la saumure, séchée, strippée, et le résidu est chromatographié (Si02, 30g, CHCl3/CHCl3/MeOH 5%) pour donner le composé titre (0,43 g, pf : 110-111 C. 1H NMR (CDC13) : 2,25 (s, 6 H), 2,35-3,60 (br s, 8 H), 3,55 (s, 2 H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,90-8,05 (m, 4 H). Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau I. Exemple 2 2-(4'-méthoxyphényl)-4-(4"-(N-allyl-N-méthylamino-méthyl)phényl]thiazole (VI : R1 = H, R2 4-MeO, R3 Me, R4 allyl) (Procédé 2, schéma 2) A une solution de benzoate d'éthyl 4-acéthyl (5,12 g, 26,6 mmol) dans de l'éther (50 ml) contenant du chlorure d'aluminium (0,025 g, 0,19 mmol), on ajoute du brome (1,31 ml, 26,6 mmol) et le mélange réactionnel est agité pendant 2 h. Le mélange réactionnel est versé dans une solution de NaHC03 saturée, il est mélangé pendant 30 min., et les couches sont séparées. La couche organique est lavée avec du NaHC03, H20, séchée sur du MgS04, concentrée à la moitié de son volume et réfrigérée pendant une nuit. Le solide résultant est filtré pour donner du benzoate d'éthyl 4-(2'-bromoacétyl) (5,89 g, 81,6 %) sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (CDCl3):# 1,42 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 4,48 (s, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,16 (d, 2H). A une solution de 4-méthoxythiobenzamide (1,50 g, 8,97 mmol) dans de l'éthanol (50 ml), on ajoute du benzoate d'éthyl 4-(2'-bromoaoétyl) (2,43 g, 8,97 mmol) et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, et le précipité est filtré pour donner du benzoate d'éthyl p-[2-(4'-méthoxy)phényl-thiazol-4-yl] (2,15 g, 70,1 %) sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (CDCI3) : # 1,42 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,40 (q, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,96-8,14 (m, 6H). A une bouillie de LAH (167 mg, 4,41 mmol) dans du THF sec (10 ml), on ajoute goutte-à-goutte une solution de benzoate d'éthyl p-[2-(4'-méthoxy-phényl)thiazol-4-yl] (500 mg, 1,47 mmol) dans du THF sec (10 ml) et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Une solution de (NH4)2SO4 saturé (20 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et est agitée pendant 30 min. Le précipité est filtré, et la couche aqueuse est lavée à fond avec de l'acétate d'éthyl. La couche organique combinée est lavée avec de l'H20 et de la saumure, séchée sur du MgS04 et concentrée sous vide pour donner du 2-(4'-méthoxyphényl)-4-(4"-hydroxyméthylphényl)-thiazole (360 mg, 82,2 %) sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (CDC13) : 8 3,89 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,97-8,02 (m, 4H). A une solution de 2-(4'-méthoxyphényl)-4-(4"-hydroxyméthylphényl)-thiazole (355 mg, 1,13 mmol) dans du TMF sec (10 ml) à 0 C, on ajoute de la triphénylphosphine (446 mg, 1,70 mmol) et du tétrabromure de carbone (564 mg, 1,70 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 17,5 h à 0 C. Le précipité est filtré et le gâteau de filtrage est lavé avec du THF. Le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur colonne en élution avec un mélange de 10% acétate d'éthyl/hexane pour donner du 2- (4'méthoxyphényl)-4-(4"-bromométhylphényl)-thiazole (285 mg, 70%) sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (CDCI3) : # 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,95-8,01 (m, 4H). Le composé de bromométhyl ci-dessus est aminé en suivant le protocole décrit à l'Exemple 1 pour donner le composé titre 2-(4'-méthoxyphényl)-4-[4"-(N-allylN-méthylaminométhyl)phényl]-thiazole avec un rendement de 95%. 1H NMR (CDCI3) : 52,51 (s, 3H), 3,56-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,19-4,46 (m, 2H), 5,51-5,60 (m, 2H), 5,98-6,29 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,20 (s, 1 H), 11,12 (br s, 1 H). Exemple 2a (procédé 2, schéma 2) 2-(4-pyridyl)-4-[[4"-N-méthyl-N-propylamino)méthyl]phényl]thiazole (I, R1R2-Ar = 4-py, R3 = propyl, R4 = Me, R5 = H, p = 1, V = N). Du 2-(4-pydidyl)-4-[(4"-hydrométhyl)phényl]thiazole est préparé en suivant le protocole ci-dessus de l'Exemple 2. Une solution de chlorure de méthanesulfonyl (0,75 ml, 9,11mmol) dans du THF (5 ml) est ajouté sous agitation à une solution, refroidie dans la glace, de l'alcool ci-dessus (0,83 g, 3,09 mmol) dans du THF (70 ml) contenant du Et3N (0,92 ml, 9,11 mmol). Après que l'addition est terminée, le mélange réactionnel est laissé se réchauffé à la température ambiante et finalement porté au reflux pendant 2 h pour achever la réaction. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Le résidu est lavé avec du CHCI3 et séché pour donner le composé désiré sous la forme d'un solide jaune (0,45g). 1H NMR (DMSOd6) : # 2,35 (s, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 8,13 (d, 2 H), 8,43 (d, 2 H), 8,95 (d, 2 H). Une solution du mésylate ci-dessus (0,45 g, 1,3 mmol) et de N-méthyl-N-propyl amine (0,33 ml, 3,25 mmol) dans du THF (50 ml) est chauffée à 55 C pendant 18 h. Le mélange réactionnel est stippé et chromatographié éclair (Si02, CHCI3/MeOH 5%) pour donner 0,238 g du composé titre. 1H NMR (CHC13) : # 0,86 (t, 3 H), 1,38-1,60 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,30 (t, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 7,95-8,04 (dd, 4 H), 8,32 (s, 1 H), 8,75 (d, 2 H). Celui a été converti en dichlorhydrate, pf : 192-195 C. Des exemples supplémentairtes sont montrés au Tableau I. Exemple 3 (Procédé 3, schéma 3) 2-(4'-méthoxyphényl)-4-[4Ô-[2-(N,N-diméthylamino)-éthylphényfjthiazole (II : R1 = H, R2 = 4-CH30, R3 = R4 = CH3, R5 = H, R6 = H, V = N, p = 2). À une solution de 4'-(2-chloroéthyl)acétophénone (5,00 g, 27,37 mmol) et de chlorure d'aluminium (0,30 g, 2,73 mmol) dans de l'éther de diéthyl anhydre (75 ml), on ajoute goutte-à-goutte du brome (4,37 g, 27,37 mmol). Après 18 heures, la solution est concentrée et le résidu est repris dans du CHCI3 (75 ml) et lavée à l'eau (75 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et concentrée pour donner 7,91 g de produit bromo brut sous la forme d'une huile sombre qui est utilisée telle qu'elle sans purification complémentaire. Un mélange de a-bromo-4'-(2-chloroéthyl)acétophénone (1,56 g, 5,98 mmol) et de 4-méthoxythiobenzamide (1,00 g, 5,98 mmol) est chauffé au reflux dans du EtOH (25 ml) pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi à 5 C et le précipité est filtré et séché pour donner du 2-(40-méthoxyphényl)-4-[4Ô-(2chloroéthyl)phényl]thiazole 0,90 g, 46%. Une solution de 2-(4'-méthoxyphényl)-4-[4-(2-chloroéthyl)phényl]-thiazole (0,30 g, 0,71 mmol) et d'un excès (2 ml) d'une solution de diméthylamine/EtOH (19% en poids) dans du THF (10 ml) est placée dans un récipient réactionnel clos et chauffé à 90 C pendant 20 heures. La solution est alors concentrée et le résidu repris dans du CHC13 (20 ml) et lavé avec du NaHC03 saturé (20 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et est concentrée pour donner une huile qui est purifiée sur une colonne de gel de silice en élution avec 10% MeOH/CHC13 pour donner le composé titre sous la forme d'un solide blanc (90 mg, 37%). 1H NMR (CDCI3) : # 2,33 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,89 (d, 2H), 7,97 (d, 2H). Des exemple supplémentaires sont montrés au Tableau I. Exemple 4 (Procédé 4, schéma 4) 2-(4'-fluorophényl)-4-[4'-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]phényl]thiazole (II: R1 = H, R2 = 4#F, p = 3, V = N, R3 = R4 = CH3) À une solution de p-fluorothiobenzamide (0,39 g, 2,5 mmol) dans 20 ml de EtOH abs, on ajoute en une seule fois du 2,4'-dibromoacétophénone (0,7 g, 2,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures et ensuite refroidi dans un bain de glace. Le précipité est recueilli par filtrage, lavé avec du EtOH froid (5 ml x 2) est séché sous vide pour donner du 2-(4'-fluorophényl)-4-(4'-bromophényl)thiazole sous la forme d'un solide cristallin plucheux (1,55 g, 93%), pf 158,9 C. 1H NMR (CDCI3) : # 7,16 (t, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,02 (m, 2H). Dans un flacon de 100 ml on met de la triphénylphosphine (80 mg, 10%), du PdCI2 (40 mg, 5%) et du 2-(4'-fluorophényl)-4-(4'-bromophényl)thiazole (0,98 g, 2,9 mmol) dans 20 ml de diéthylamine. Après mélmange pendant 15 minutes sous atmosphère de N2, du Cul (30 mg, 5%) et de la 1(diaméthylamino-2- propyne (0,27 g, 3,18 mmol) dans 20 ml d'acétonitrile sont ajoutés au mélange. Après 18 h de chauffage, le solvant est évaporé sous pression réduire et le résidu est filtré à travers un coussin de gel de silice (50 g) en utilisant du CHC13 (400 ml) et du MeOH à 2 % dans CHC13 (400 ml). Une grande partie du 2-(4'fluorophényl)-4-(4'-bromophényl)thiazole n'ayant pas réagit est récupérée après retrait du filtrat de chloroforme (0,55 g, 56%). La seconde partie du filtrat (MeOH à 2% dans CHC13) est concentrée, et le solide résiduel est alors purifié sur une colonne de gel de silice en élution avec du MeOH à 2% dans CHC13. On obtient du 2-(4'-fluorophényl}4-{4'3-d-néthylamino-2ropyn-1-yl)phényl]thiazole après concentration et trituration avec de l'hexane (0,25 g, rendement de 27%), pf : 98,9 C. 1H NMR (CDCI3) : S 2,39 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,03 (m, 2H). Une solution chaude de 2-(4'-fluorophényl)-4-[4'-(1-diméthylamino-2-propyn-3yl)phényl]thiazole (0,2 g, 0,6 mmol) dans du EtOH abs. (20 ml) contenant une quantité catalytique de palladium sur du charbon actif (5%, 20 mg) est secouée sous atmosphère d'hydrogène (30 psi, soit 20,7 x 104 Pa) pendant 2 h. Après retrait du catalyseur par filtrage, le filtrat est concentré pour donner du 2-(4'- fluorophényl)-4-[4'-(3-N,N-diméthylaminoprvpyphényl]thiazole en tant que produit désiré (0,18 g, 89%. 1H NMR (CDCl3) : # 1,65 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,89 (d, 2H), 8,02 (m, 2H). Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau I. Exemple 5 (procédé 5, schéma 5) 2-(4'-chlorophényl-[[4'-(N-pentyl)aminométhyl]phényl]thiazole (VI : R, = H, R2 = 4-CI, R3 = n-pentyl, R4 = H) A une solution de méthénamine en ébulition (1,1 g, 7,85 mmol) dans du CC14 (80 ml), on ajoute goutte-à-goutte une solution de 2-(4'-chlorophényl)-4-[4'- bromométhyl)phényl]thiazole (Schéma 1 ; g, 7,13 mmol) dans du CHC13 (40 ml). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 h sous N2 et refroidi. Le précipité blanc est filtré et le résidu est lavé avec un petit volume de CHC13 et séché à l'air pour donner le sel quaternaire (2,7 g). De l'HCI concentré (5 ml) est ajouté goutte-à-goutte sous agitation à une suspension du sel cidessus (2,7 g) dans du EtOH (30 ml) et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 h. Il est refroidi, filtré et le résidu est lavé avec un petit volume de EtOH et séché pour donner le chlorhydrate d'amine désiré (1,97 g), pf : >320 C 1H NMR (DMSP-ds) : # 4,05 (s, 2 H), 7,43-7,63 (m, 4 H), 7,95-8,13 (m, 5 H). A une suspension aqueuse du sel ci-dessus, on ajoute une solution aqueuse de NaOH (6 N) au pH de 12, et la base libre est extraite avec du CH2CI2. L'extrait est séché et évaporé pour donner l'amine correspondante : 2-(4'- chlorophényl)-4-[4'-aminométhyl)phényl]thiozole (1,4 g). 1H NMR (DMSO-d6) : 8 3,75 (s, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,98 (d, 2 H), 8,06 (d, 2H), 8,16 (s, 1H). Une solution d'anhydride trifluoroacétique (0,85 ml, 6 mmol) dans du THF (5 ml) est ajoutée goutte-à-goutte à une solution de l'amine ci-dessus (1,4 g, 4,7 mmol) dans du THF (15 ml), et le mélange réactionnel est mélangé pendant 18 h à température ambiante. Le THF est évaporé et le résidu est trituré avec un faible volume d'éther. Le solide est filtré, lavé avec de l'hexane, et il est séché pour donner du 2-(4'-chbfcphény))4-[4'-tnf!uoroacé 1H NMR (CDCI3): 8 4,58 (d, 2 H), 6,58 (br s, 1 H), 7,30-7,48 (m, 4 H), 7,51 (s, 1 H), 7,91-8,05 (m, 4 H). Une solution du composé ci-dessus (0,59 g, 1,48 mmol) dans du DMF (5 ml) est ajoutée à une bouillie de NaH (60%, 70 mg, 1,77 mmol) dans du DMF (2 ml) sous azote. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à ce qu'ait cessé le dégagement gazeux (environ 1 h). On ajoute du niodopentane (0,5 g, 2,5 mmol), et le mélange réactionnel est chauffé à 100 C (bain d'huile) pendant 3 h. Le mélange réactionnel est refroidi, versé dans de l'eau (50 ml) et la matière organique est extraite avec du EtOAc. La couche de EtOAc est lavée avec de la saumure, séchée et strippée pour donner un solide qui est chromatographié (Si02, MeOH à 0-5%/CH2CI2) pour donner le composé désiré (0,5 g). 1H NMR (CDCI3) : # 0,88 (t, 3H), 1,10-1,41 (m, 4H), 1,45-1,80 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,68 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,92-8,22 (m, 4H). Une solution du trifluoroacétylamide ci-dessus (1,05 g, 2,25 mmol) et de KOH aqueux (25%, 6 ml, 2,68 mmol) dans de l'acétone (30 ml) est chauffée au reflux pendant 18 h. L'acétone est distillé, et le résidu est séparé en eau (15 ml) et en EtOAc (25 ml). La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec du EtOAc (3x20 ml). La combinaison d'extrait organique est lavée avec de la saumure, séchée et chromatographiée (Si02, MeOH à 0-5%/CH2CI2) pour donner le composé titre (0,8 g), pf : 70-72 C 1H NMR (CDCI3): 0,88 (t, 3 H), 1,12-1,45 (m, 4 H), 1,45-1,80 (m, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 3,55 (br s, 1H), 3,85 (s, 2 H), 7,32-7,52 (m, 5 H), 7,83-8,13 (m, 4 H). Exemple 5a 2-(4'-chlorDphényl-4-[[4'-N-cyclopropyl, N-méthyl)-aminométhyf]phényl]thiazole (VI : R1 = H, R2 = 4-CI, R3 = c-propyl, R4 = Me) De l'iodométhane (0,1 ml, 2,1 mmol) est ajouté sous agitation à un mélange de 2-(4'-chlorophényl-4-[[4'-(N-cyclopropyl)aminométhyl]phényl]thiazole (préparé comme à l'Exemple 5) (0,2 g, 0,6 mmol) et de K2CO3 anhydre (0,2 g, 1,4 mmol) dans du THF (15 ml). Le mélange est agité pendant 16 h et filtré. Le résidu est lavé avec du CH2CI2, les produits de lavage et le filtrat sont évaporés, et l'huile résiduelle est chromatographiée (Si02, MeOH à 0-2%/CH2CI2) pour donner 50 mg de composé titre. Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau I, ci-dessous. Exemple 6 (Procédé 6, schéma 6) 2-(4'-cyanophényl-4-[[4'-(N-N-diméthyl)aminométhyl]phényl]thiazole (VI: R1 = H, R2 = 4-CN, R3 = R4 = Me). À un mélange de 4'-méthylacétophénone (30 g, 0,22 mol) et de NBS (39,9 g, 0,22 mol) dans du CCl4 (200 ml), on ajoute 0,2 g de péroxyde de benzoyle et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 h. On ajoute du péroxide de benzoyle supplémentaire (0,2 g) et le mélange est porté au reflux pendant 16 h. Il est refroidi et filtré. Le filtrat est strippé pour donner une huile (47,9 g). 1H NMR indique peu différent de 75% du bromure désiré qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. De la diméthylamine (19% dans du EtOH, 21,2 g, 0,47 mol) est ajoutée goutte- à-goutte à une solution du bromure précédent (47,8 g, 0,22 mol) dans du CH2CI2 (100 ml) à 0 C sous agitation. Après que l'addition est terminée, le bain de glace est retiré, et la solution est agitée pendant 16 h à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans du CHC13. La solution de chloroforme est lavée successivement avec du NaHC03 et de la saumure, elle est séchée et strippée. Le résidu est chromatographié (Si02, MeOH à 2-10%/CH2C)2) pour donner 15 g de 4'-(N-N-diméthylamino)méthylacetphone. L'amine est transformé dans le sel d'HCI correspondant. Du brome (1,36 ml, 26,5 mmol) est ajouté goutte-à-goutte à une solution du sel d'HCI ci-dessus (5,6 g, 26,5 mmol) dans du CHC13 (60 ml) à 0 C sous agitation. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h et le solvant est évaporé en donnant un solide brun (9 g). 1H NMR (CDCI3) : # 2,81 (s, 6 H), 4,26 (s, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 8,07 (d, 2 H). Un mélange du bromure de phénacyl ci-dessus (1,54 g, 4,57 mmol) et de 4cyanothiobenzamide (0,74 g, 4,57 mmol) dans du EtOH (15 ml) est chauffé au reflux pendant 2 h. Il est refroidi et filtré pour donner un solide jaune (1,17 g). Le solide est séparé en CHC13 et en une solution de NaHC03 saturée. La couche organique est séparée, lavée avec de la saumure, séchée et évaporée pour donner 0,77 g d'un solide. Il est purifié par chromatographie à colonne (Si02, MeOH à 0-2%/CH2CI2) pour donner 0,46 g du composé titre, pf : 121-122 C. 1H NMR (CDC13) : # 2,37 (s, 6 H), 3,47 (s, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,92 (d, 2 H), 8,13 (d, 2 H). Exemple 6a 2-(4'-fluorophényl-4-[[[4'-(N,N-diméthyl)aminométhylj-3Ô-nitro]phényl]thiazole (II : R1 = H, R2 = 4-F, R3 = R4 = Me, R6 = H, R5 = 3-N02, V = N, p = 1) En remplaçant le 4'-méthylacétophénone par du 4'-méthyl-3'-nitroacétophénone et en suivant le protocole ci-dessus, on obtient le composé 4'-(N,Ndiméthylamino)méthyl-3'-nitroacétophénone. Celui-ci est transformé dans le sel d'HCI et est bromé pour donner du a-bromo-4'-méthyl-3'-nitroacétophénone. Un mélange de a-bromo-4'-(N,N-diméthylaminométhyl)-3'-nitroacétophénone (2,38 g, 6,23 mmol) et de 4-fluorothiobenzamide (0,97 g, 6,23 mmol) dans du EtOH (150 ml) est chauffé au reflux pendant 6 h. Le EtOH est strippé et le résidu est repris dans du EtOAc. La solution de EtOAc est lavée successivement avec du Na2CO3 saturé et de la saumure, elle est séchée et strippée. Le résidu est trituré avec de l'alcool isopropylique et filtré pour donner 1,37 g du composé titre, pf : 112 C. 1H NMR (CDCI3) :8 2,25 (s, 6 H), 3,75 (s, 2 H), 7,17 (t, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,98-8,18 (m, 3 H), 8,45 (d, 1 H). Exemple 6b 2-( 4'-f I u o ro p h é n y I -4-[[[4'-( N, N-diméthyaminométhylj -3' -a m i n o] phénytjthiazole (II : R1 = H, R2 = 4-F, R3 = 4-F, R3 = R4 = Me, R5 = H, R6 = NH2, V = N, p = 1) Une solution du composé nitro ci-dessus (Exemple 6a, 0,65 g) dans du EtOH (80 ml) et de l'HCI (0,2 ml) est réduite sous condition catalytique (Pd à 5%/C, 250 mg). Après que la réduction est complète (18 h), le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est séparé entre CH2CI2 et Na2CO3 saturé. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et strippée pour donner 0,47 g du composé titre, pf : 108-109 C. 1H NMR (CDCI3) : 52,21 (s, 6 H), 3,45 (s, 2 H), 7,05 (t, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18-7,23 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,97-8,08 (dd, 2 H). Exemple 6c 2-(4'-fluornphényl-4-[[[4'-(N,N-diméthyl)aminométhyl]-3'-acétylamino]phényl] thiazole (II : R1 = H, R2 = 4-F, R3 = R4 = Me, R5 = H, R6 = NHCOCH3, V = N, p = 1). De l'anhydre acétique (0,4 ml) est ajouté à une solution de l'amine ci-dessus (Exemple 6b, 0,47 g) dans du THF anhydre (10 ml) et la solution est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le THF est évaporé et le résidu est repris dans du CHC13. La solution de CHC13 est lavée soigneusement avec de l'eau, séchée et strippée pour donner un solide mou. Celui-ci est trituré avec de l'éther et filtré pour donner 0,21 g du composé titre sous la forme d'un solide blanc, pf : 128.5 C. 1H NMR (CDCI3): # 2,15 (s, 3 H), 2,30 (s, 6 H), 3,50 (s, 2 H), 7,10-7,20 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 7,65-7,75 (d, 1 H), 8,00-8,10 (dd, 2 H), 8,80 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H). Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau # ci-après. Exemple 7 (Procédé 7, schéma 7) 2-(3'-nitrophényl-4-[[[4'-(N,N-dimé1hylamino)méthyQ-3'-hydroxy]phényl] thiazole (II : R1 = H, R2 = 3-N03, R3 = R4 = CH2, R5 = 3-OH, R6 = H, V = N, p = 1). Un mélange de 3-nitrobenzènethioamide (2,73 g, 15 mmol) et de 3-méthoxy-a- [bromoacétophénone (3,43 g, 15 mmol) dans du EtOH (30 ml) est chauffé au reflux pendant 18 h. Il est refroidi et filtré pour donner 4 g de 2-(3'-nitrophényl)- 4[(3'-méthoxy)phényl]thiazole sous la forme d'un solide jaune, pf : 122-123 C. 1 H NMR (CDC13) : 8 3,94 (s, 3 H), 6,90-7,01 (dd, 1 H), 7,32-7,48 (t, 1 H), 7,50-7,75 (m, 4 H), 8,22-8,45 (dd, dd 2 H), 8,90 (dd, 1 H). À une solution, refroidie à la glace, de l'éther méthylique ci-dessus (0,77 g, 2,46 mmol) dans du CH2CI2 (10 ml), on ajoute une solution de BBr3 dans du CH2CI2 (1 M, 4,9 ml). La solution est agitée à 0 C pendant 0,5 h et ensuite à température ambiante pendant 18 h. Elle est refroidie rapidement avec 12 ml d'eau, et le mélange est agité pendant 0,5 h et est filtré. Le résidu est lavé soigneusement avec de l'eau, suivi par de l'éther et séché pour donner 0,55 g de 2-(3'-nitrophényl)-4[(3'-hydroxy)phényl)]thiazole. Un mélange du composé hydroxy ci-dessus (0,55 g, 1,93 mmol), de p-formaldéhyde (0,3 g), de (Me)2NH/EtOH (19%, 2,2 ml) dans du EtOH (7 ml) est porté au reflux pendant 8 h. Le EtOH est évaporé, et le résidu est versé dans de l'eau, la solution étant reprise dans du CH2CI2. La couche organique est lavée avec de la saumure, séchée, strippée, et le résidu est chromatographié (Si02, MeOH/CH2CI2 à 2 %) pour donner 0,15 g du composé titre, pf : 157-160 C. 1H NMR (CDCI3) : # 2,32 (s, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 7,00-7,01 (dd, 1 H), 7,40-7,48 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 8,22-8,45 (dd, dd 2 H), 8,85 (m, 1 H). Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau I, ci-après. Exemple 8 (Procédé 8, schéma 8) 5-(4'-fluorophényl)-3-(4"-(N-méthyt-N-aliyiaminométhy-phényl]-1,2,4-thiazole (III : R1 = H, R2 = 4-F, R3 = CH3, R4= allyl, R5 = H, V = N, p = 1) une solution de p-tolunitrile (10,1 g, 86,21 mmol) dans 100 ml de CHCI3:MeOH (1:1) refroidie à 5 C dans un bain de glace, on fait bouillonner de l'HCI pendant 1 heure pour atteindre la saturation. La solution est agitée à 10 C pendant 43 heures, puis concentrée sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de p-méthylbenzimidate sous la forme de cristaux jaune pâle (15,98 g, 99%). 1 H NMR (CDCI3) : # 2,44 (s, 3H), 4,52 (s, 3H), 7,36 (d, 2H), 8,29 (d, 2H). A une solution de chlorhydrate de p-méthylbenzimidate (8,00 g, 43,09 mmol) dans du MeOH (100 ml), on ajoute une solution de NH3/MeOH (2,68 M, 24,12 ml, 64,64 mmol). Lors de l'addition du NH3, le mélange présente un pH autour de 8,5. A cette solution, on ajoute du chlorure d'ammonium (2,30 g, 43,09 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis refroidi dans un réfrigérateur et le précipité est retiré par filtrage. La liqueur mère est concentrée pour donner le produit cru qui est repris dans une quantité limitée de EtOH froid, et le précipité blanc est filtré. Le précipité beige est concentré pour donner du chlorhydrate de p-méthylbenzamidine sous la forme d'un solide blanchâtre (7,15 g, 97%). 1H NMR (DMSOds) : # 2,41 (s, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,24-9,32 (d large, 3H). A un mélange de chlorhydrate de p-méthylbenzamidine (5,1 g, 30,0 mmol) dans du CHCI3 (100 ml), on ajoute de la triéthylamine (15,12 g, 20,9 ml, 150,0 mmol) et on le refroidi à 5 C dans un bain d'eau-glace. On ajoute lentement au mélange du perchlorométhyl mercaptan (95%, 6,16 g, 31,5 mmol) dans du CHC13 (10 ml) pendant 1 heure. La solution jaune est laissée se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange est lavé avec de l'eau (100 ml x 2) et de la saumure (100 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et le solvant est retiré sous pression réduite pour donner une huile brune. L'huile est purifiée sur un lit de gel de silice, en élution avec un mélange 1:1 de CHCl3:hexane pour donner du 3-(p-tolyl)-5-chloro-1,2,4thiadiazole sous la forme d'un solide jaune (2,78 g, 44%). 1H NMR (CDCI3): # 2,41 (s, 3H), 7,30 (d, 2H), 8,13 (d, 2H). Un mélange de 3-(p-tolyl)-5-chloro-1,2,4-thiadiazole (0,50 g, 2,37 mmol) et de catalyseur de chlorure de [1,3-bis(diphénylphosphino)propane]nickel(II) (1,41g, 2,61 mmol) dans du THF anhydre (20 ml) est refroidi dans un bain d'eau-glace. A ce mélange, on ajoute lentement du bromure de 4-fluorophényl-magnésium (1,0 M dans du THF, 2,5 ml, 2,49 mmol) à l'exclusion à la fois d'humidité et d'oxygène. Le mélange est laissé se réchauffer à température ambiante et est agité pendant 18 heures sous N2. Le mélange est filtré à travers de la célite et est concentré. Le résidu est repris dans du CHC13 (50 ml) et est lavé avec de la saumure (50 ml x 2). La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et est concentrée. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice, en élution avec un mélange de 3 :7 deCHCl3:hexanes pour donner du 5- (4'-fluorophényl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-thiadiazole (0,20g, 31 %). 1H NMR (CDCI3) : # 2,43 (s, 3H), 7,21-7,32 (m, 4H), 8,06 (m, 2H), 8,24 (d, 2H). À une solution de 5-(4'-fluorophényl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-thiadiazole (0,16g, 0,59 mmol) dans du CCl4 (20 ml), on ajoute du NBS (0,11 g, 0,59 mmol) et le mélange est chauffé au reflux pendant 36 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré à travers de la célite. La liqueur mère est concentrée. Le résidu est repris dans du chloroforme (30 ml) et lavé à l'eau (30 ml). La couche organique est chauffée sur du MgS04 et est concentrée pour donner du 5-(4'-fluorophényl)-3-(p-bromométhylphényl)-1,2,4-thiadiazole (0,22g) sous la forme d'un produit brut qui est utilisé tel quel, sans purification complémentaire. 1H NMR (CDC13) : # 4,55 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,35 (d, 2H). A une solution de 5-(4'-fluorophényl)-3-(4"-brnmométhylphény-1,2,4-thiadiazofe (0,19g, 0,54 mmol) dans du chloroforme (15 ml), on ajoute lentement du Nméthyl-allylamine (0,14 g, 1,62 mmol) dans du chloroforme (5 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures et lavée avec de l'eau (30 ml). La couche organique est séchée sur du K2CO3 et est concentrée. L'huile résultante est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en élution avec un mélange d'acétate d'éthyl : hexanes (30: 60) pour donner le composé titre sous la forme d'une huile (0,1 Og, 55%). 1H NMR (CDCI3) : 8 2,23 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,12-5,30 (m, 2H), 5,85-6,05 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,32 (d, 2H). Des exemples supplémentaires sont montrés au Tableau 1 ci-après. Exemple 9 (Procédé 9, schéma 9) 1,3,4-thiadiazoles et 1,3,4-oxadiazoles 2-(3'-nitrophényl)-5-j4"-(N,N-diméthylaminométhyphényl]-1,3,4-thiadiazole (IV : R1 = H, R2 = 3-N02, R3 = R4 = CH3, R5 = H, V = N, p = 1). À une solution de 3-nitrobenzidrazide (2,16g, 11,92 mmol) dans de la pyridine (40 ml) refroidie à 0 C dans un bain de glace, on ajoute goutte-à-goutte du chlorure de p-toluoyl (1,94 g, 11,92 mmol). Le mélange est laissé se réchauffer à température ambiante et est agité pendant 12 heures. Le mélange est refroidi brusquement avec 350 ml d'eau et agité pendant trente minutes. Le précipité est filtré et séché dans un four à vide pour donner de la 1-[(4-méthyl)benzoyl]- 2-(3-nitrobenzoyl)hydrazine sous la forme d'un solide jaune (2,94 g, 82%). 1H NMR (DMSOds) : # 2,40 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,87 (t, 1H), 8,37 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H). Un mélange de 1-[(4'méthyl)benzoyl]-2-(3-nitrobenzoyl)hydrazine (1,40g, 4,48 mmol) et de réactif de Lawesson (0,95 g, 2,34 mmol) dans du benzène (25 ml) est lentement chauffé à 60 C. Après 3 heures, la solution est concentrée, refroidie brusquement avec 35 ml d'eau et chauffée au reflux pendant 12 heures. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et le précipité est recueilli par filtrage. Le précipité est ensuite repris dans du chloroforme (100 ml) et la partie insoluble est retirée par filtrage. Le filtrat est alors séché sur du MgS04 et est concentré pour donner du 2-(3'-nitrophényl)-5- (p-tolyl)-1,2,4-thiadiazole sous la forme d'un solide jaune pâle (0,67 g, 48%). 1H NMR (CDCI3) : # 2,45 (s, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,38 (t, 2H), 8,81(s, 1 H). À une solution de 2-(3'-nitrophényl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-thiadiazole (0,66g, 2,22 mmol) dans du CCI4 (75 ml), on ajoute du NBS (0,43 g, 2,44 mmol) et celle-ci est portée au reflux pendant 12 heures. Le mélange est ensuite concentré et le résidu est repris dans du chloroforme (50 ml) et est lavé avec du NaHC03 saturé (50 ml) et de la saumure (50 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et est concentrée pour donner du 2-(3'-nitrophényl)-5-(pbromométhylphényl)-1,3,4-thiadiazole sous la forme d'un solide basané (0,69 g, 83%). 1H NMR (CDCI3) : # 4,51 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,39 (t, 2H), 8,80 (s, 1 H). À une suspension de 2-(3'-nitrophényl)-5-(p-bromométhylphényl)-1,3,4-thiadiazole (0,69g, 1,83 mmol) dans du EtOH chaud (25 ml), on ajoute une solution d'excès de diméthylamine/EtOH (peu différent de 19% en poids, 3 ml) et elle est agitée à température ambiante. Après 12 heures, la solution est concentrée et le résidu est repris dans du chloroforme (50 ml) et est lavée avec du NaHC03 saturé (50 ml) et de la saumure (50 ml). La couche organique est séchée sur du K2CO3 et est concentrée pour donner un solide brun qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice, en élution avec MeOH à 10%/CHCI3 pour donner le composé titre sous la forme d'un solide basané (0,26 g, 37%). 1H NMR (CDCI3) : # 2,29 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,39 (t, 2H), 8,82 (s, 1 H). Exemple 9a 2-(3'-nitrophényl)-5-[4"-(N,N-dinTéthylaminornéthyl)phényl]-1,3,4-oxadiazole (V : R1 = H, R2 = 3-N02, R3= R4 = CH3, R5 = H, V = N, p = 1) Une suspension de 1-[(4-méthyl)benzoyl)]-2-(3-nitrobenzoyl)hydrazine (1,37 g, 4,58 mmol) dans 20 ml de chlorure de thionyl est chauffée au reflux pendant 12 heures. La solution est concentrée et le résidu est repris dans du chloroforme (50 ml) et est lavé avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et est concentrée pour donner du 2-(3'nitrophényl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-oxadiazole sous la forme d'un solide jaune (1,12g, 87%). 1H NMR (CDC13) : 5 2,47 (s, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,76 (t, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,42 (d, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H). À une solution de 2-(3'-nitrophényl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-oxadiazole (1,00 g, 3,56 mmol) dans du CCl4 (25 ml), on ajoute du NBS (0,43 g, 3,74 mmol) et le mélange est chauffé au reflux. Après 24 heures, la solution est concentrée et le résidu repris dans du chloroforme (100 ml) et est lavée avec du NaHC03 saturé (50 ml) et de la saumure (50 ml). La couche organique est séchée sur du MgS04 et est concentrée pour donner du 2-(3'-nitrophényl)-5-[(p-bromométhyl)phényl]-1,3,4- oxadiazole sous la forme d'un solide basané (0,69 g, 83%). 1H NMR (CDCI3) : # 4,55 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,45 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,96 (s, 1 H). À une suspension de 2-{3'-nitrophényl}5-[(p-bromométhyphénylJ-1,3,4-oxadiazole (0,50 g, 1,39 mmol) dans du EtOH chaud (25 ml), on ajoute une solution d'excès de diméthylamine/EtOH (peu différent de 19% en poids, 3 ml) et elle est agitée à température ambiante pendant 12 heures. La solution est alors concentrée et le résidu repris dans du chloroforme (30 ml) et est lavé avec du NaHC03 saturé (30 ml) et de la saumure (30 ml). La couche organique est séchée sur du K2CO3 et est concentrée pour donner une huile brune qui est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en élution avec MeOH à 10%/CHC13 pour donner le composé titre sous la forme d'un solide basané (0,22 g, 49%). 1H NMR (CDC13) : # 2,25 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,77 (t, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H). En suivant les schémas de procédés décrits dans les exemples précédents, on a également préparé les composés ci-après. Tableau # Exemple Schéma de procédé Nom id 1 2- (41-fluorophényl) -4- (4"- (N-méthyl-N- (2-furfuryl) aminométhyl) phényl) thiazole le 1 2- (4' -fluorophényi) -4- (4"- (3-butyn-1oxyméthyl) phényl) th azole if 1 2- (4' -fluoroohényl) -G- (4"- (N-méthyl-Nprooargylaminométhyl)phényl]thiazole lg 1 2-(41-chlorophényl)-4o(4"-(N-méthyl-Nailylaminométhyl) phênyl) thiazole lh 1 2-(4'-nitroghényl)-4(4"(N-méhyl-Nallylaminométhyl)phényl]thiazole li 1 2- (4 # -flurophényl) -4- [4"- (2- (tbuboxy)êhoxyethyl)?hënyl]Lhiazole 1j 1 2-(2'-nitrophényl)-4-(4"-(Nométhyl-Nallylaminomëthyl)phényl]thiazole lk 1 2- (3' r.itrophényl) -4 - (4"- (N-méthyl-Nallylaminométhy1)phényl]thiazole 11 1 2- (4' fluoroçhényl) -4- (4"- (2 propényloxéthyl)phénylJ thiazoie lm 1 2-(41-Eluorophényl)-4-(4"-(Ncyclopropylaminométhyl)phényljthiazole ln 1 2- (4 # -f luorophényl) -4- [4" # (Nallylaminométhyl)phényl]thiazole lo 1 2-(41-nitrophényl)-4-[4"-(N-mgthyl-Npropylaminométhyl)phényl)thiazole lp 1 5-bromo-2- (4 ' -nitrophényl) -4 # (4" # (N- méthyl-N-allyl- aminométhyl) phényl] thiazole lq 1 2- (4' - (1H-pyrrol-1-yl)phényl) -d- (q- (N-méthyl-N- propylméthyl)phenyllthiazole lr 1 2-(4'-aminophényl)-4-(4"-(N-méthyl-Npropylméthyl)phênyl]thiazole ls 1 2- (41 -ni trophényl) -4 - (411- (diallylaminométhyl) phényl] thiazole lt 1 2'(4'-nitrophényl)-4-[4"- (dipropylaminométhyl)phényl]-thiazole 6d 6 2- (4' -trifluorométhylphényl) -4- (4" - (N- méthyl-N-allylaminométhyl) phényl)thiazole 2c -2 2- (4 ' -pyridyl) -4- [4" # (N-méthyl-Npropylaminomëthyl) phényl] thiazole 6e 6 2-(4'-cyanophényl)-4-(4"-(N-méthyl-Npropylaminomëthyl)phényl)-thiazole lu 1 2-(4'-chlorophényl)4-(4"-(N-méthyl-N- (2-diméthylaminoé'hyl)a,-ninom5--hyl) - phényl] thiazole 6f 6 2-(2'-fluoro-4'- triEluorométhylphényl)-4-(4"-(N- méthyl-N-propylaminométhyl) phényl] thiazole 1v 1 2- (4 ' -nitrophényl) -4- [4"- (diisopropylaminométhyl)phényl) thiazole lx 1 2- (4' -nitrophényl) -4 (4"- (diméthylaminornéthyl)phenyl) thiazole ly 1 2- (2' -f luorophényl) -4- (4"- (N-méthyl-Nallylaminomëthyl)phényl]thiazole lz 1 2-(4'-trifluorométhoxyphënyl)-4-(4"- (N-mithyl-N-allylaminométhyl) phényl) thiazole laa 1 2- (3'-nitrophényl) -4- [4"- (diméthylaminométhyl)phénylj-thiazole lbb 1 2- (3 ' -nitrophényl) -4- (4"- (N-méthyl-NpropylaminomêthyDphênyUthiazole lcc 1 2- (4' -nitrophényl) -4- (4"- ( (2- diéthylaminoéthoxy) méthyl) phényl)thiazole ldd 1 2-(3'-nitrophényl)-4-(4"-(N-méthyl-N- ( 2 -mé thoxyé thyl ) aminomé thyl ) - phényl) thiazole 6g 6 2-(4'-iodophényl)-4-(4"-(N-méthyl-Npropylaminométhyl)phényl)-thiazole lee 1 2- (4 # # chlorophényl) -4- [4" # (N-méthyl-N- (2-hydroxyéthyl)aminométhyl)- phényl) thiazole 6h 6 4-(41-(N-mgthyl-N-propylaminométhyl)phényl)-2-(pyrid-3"-yl)thiazole lss 1 2-(4'-chlorophényl)-4-(4"-((2- (diéthylamino)éthyl]- thiométhyl]phényl] thiazole 6i 6 2-(4'-(triméthylsilyléthynyl)phényll- 4-(4"-(N-méthyl--propylamincméthyl) phénylj thiazole 6j 6 2- (4' -éthynylphényl ) -4- (4"-N-méthyl-Npropylaminomëthyl)phényl)thiazole lff 1 2- (4 ' -chlorophënyl) -4- [411- ( (4- éthylpipérazin- 1 -yl) méthyl] phényllthiazole 6k 6 2-(4'-m'sthoxy-3'-nitrophényl)-4-(4"- (N-méthyl-N-propylaminométhyl) phényl) thiazole 61 6 2- (4 ' -méthoxy-3 # # nitrophényl) -4 - [4"- (dimethylaminomethyl)phenY1J thiazole lgg 1 2-(4'-chlorophényl)-4-(4"- ( (3 (diméthylamino) propyl) aminométhyll - phényl) thiazole lhh 1 2- (3' -nitrophényl) -4- [4"- (N- hydroxyméthylaminomithyl)- phényl) thiazole lii 1 2-(3'-nitrophényl)-4-(4"-(N-méthyl.N- (2-phényléthyl)aminométhyl) phényllthiazole 8a 8 5- (4' -f luorophényl) -3- (d" (N-méthyl-Nallylarninomethyl)phenyl] -1/2/4- thiadiazole 8b 8 5-phényl-3-(4"-(N-méthyl-N- allylaminométhyl)phényl] -1/2/4thiadiazole ltt 1 2- (4' -chlorophényi) -4- (4"- (N-méthyl-N- (2-N-méthylaminoéthyl)-aminométhyl) phényl) thiazole 5c 5 2- (4 # # chlorophényl) -4- [411- (N- octylaminoéthyl) aminométhyl) phényl)thiazole 6n 6 2-(3'-cyanophényl)-4-(4"-(N-méthyl-Npropylaminométhyl)phényljthiazole 60 6 2- (3' -cyar.ophényl) -4- (4"- (diméthylaminométhyl)phénylj thiazole 6u 6 2-(6"-chloropyrid-3"-yl)-4-(4'-(N- allyl-N-méthyl- aminométhyl)phênyllthiazole 8c 8 5- (4' -méthoxyphenyl) - 3 - (4 JI (N-méthylN- allylaminométhyl) phényl] -1,2,4 thiadiazole 6p 6 2-(4'-méthyl-3'-nitrophényl)-4-(4"-(N- méthyl-N-propylaminométhyl)phényl) thiazole ljj 1 2-(4'-chlorophênyl)-4-(4"-(N-(2diméthylaminoéthyl)aminométhyl)phénylj thiazole 5d 5 2 - (31 -ni trophényl) -4 - (amidinothiométhyl)phenyl}thiazole 5e 5. 2- (4' -chlorophényl) -4- (4- (a- ( (2- diméthylaminoéthyl) amino) acétyl- aminométhyljphényl)thiazole lkk 1 2-(4'-méthoxy-3'-nitrophényl)-4-(4"- (N-méthyl-N-allylaminométhyl) phényl)thiazole 9b ' 9 2-(3'-nitrophényl)-5-(4"-(N-mëthyl-Nallylaminomëthyl)phényll-1,3,4oxadiazole 9d 9 2- (3 ' -nitrophényl) -5- [4"- (N-méthyl-Nallylaminométhyl) phér.yl] -1,3,4thiadiazole 111 1 2-(41-méthoxy-31-nitrophgnyl)-4-[411- (N-méthyl-N- (2-hydroxy-éthyl)amino- méthyl) phényl)thiazole 6q 6 2-(2'-fluoro-4"- trif luoromethylphënyl) -4 # [4" # (diméthyl -ami nométhyl) phényl] thiazole 8d 8 5- (41 -méthoxyphényl) -3- (4 ' - (diméthylaminomëthyl) phénylJ -1, 2, 4 - thiadiazole 8e 8 5- (41 # méthoxyphényl) -3- (4"- ( (2diméthylaminoéthyl)thiométhyl)phényl] 1,2,4-thiadiazole 5f 5 2 - (41 -bromophényl) -4 - (4 a,-ninométhylphényllthiazole lmm 1 2-(4'-méthoxy-3'-nitrophényl)-4-(4"- (N-mithyl-N-(2methylaminoéthyl)aminométhyl)phényl thiazole 9f z 9 2- (4' -chlorophènyl) -S- (4"- (diméthylaminométhyl)phényl)-1,3,4- oxadiazole 9g 9 2- (41 # chlorophënyl) -5- U"- (diméthylaminomëthyl)phényl)-1,3,4thiadiazole 9h 9 2 (4' -chlorophényl) -5- (4"- (N-méthyl-r allylaminométhyl) phényl] -1,3,4- thiadiazole 9i 9 2-(4'-chlorophényl)-S-(4"-(N-méthyl-N. allylaminométhyl)phényl)1,3,4oxadiazole Inn 1 2-(3'rÜtro-41-méthoxyphényl)-4'(4"((2diéthylaminoéthylthio)méthylJphényl)th i-azole loo 1 2- (3 ' ,4 ' #diméYnoxyphényl) -4 - [4" (diméthylamir.cméthyl)phénylJ thiazole 9j 9 2- (4 ' - méthoxyphényl) -5- (4" - (dimethyla:ni:1cméthyl) phenylJ -1,3,4oxadiazole 9k 9 2- (4 ' -mithoxyphényl) -5- (411- (N-mëthylN-allylaminométhyl)phênylJ-1,3,4oxadiazole lpp 1 2- (3' -r.itrophényl) -4- (4"- ( (2- diméthylaminoéthyl- thio)méthyllphényill,-hi-azole 6t 6 2 - (d' -luoroçî:ênyl) -4- (3"-acétamido- 4". (dimhyla;n:r.omèthyl)phëny~J - thiazole lqq 1 2- (4' -chlorophgnyl) -4- (4" - ( (4- méthylpipérazin-1- y1) méthyiJ ph nyl j thiazole Irr 1 2- (4 ' -chlorochényl) 4- (4"- [ (2diêhylaminothyl- thio) méthyl J ph2ny11 thiazole 7b z7 2- (31 -nitrophényl) -4- [3 " -hydroxyl # 4 " (N-méthyloipérâzino)méthylphénylJ- thiazole 3a 3 2- (4 ' -f iuorophényl) -4- (4" # (2di méthylamir.oéthyl) phénylj thiazole 3b 3 ' 2- (31 -nitrophinyl) -4- [4M- (2diméthylaminoéthyl)phényl)thiazole 3d 3 2- (4' -mëthoxyphényl) -4- (4" - (2- (Nallyl-N-meethylamino)ithyllphinyll- thiazole 51 3e 3 2 (4' méthoxyphényl) d (4"- f2- (Nméthylpipérazino) éthyl) phényl) thiazole 91 9 2- (3 ' -nitrophényl) -5- [4"- (thiomorpholinométhyl)phényl)-1,3,4thiadiazole 4a 4 2- (4 ' -f luorophéayl) -4- (4M- (3dirnéthylaminopropynyl)phenY1J thiazole 4b 4 2- (4' méthoxyphënyl) -4 (4" - (3 - diméthylamincpropynyl)phënyl)thiazole 4d 4 2- (4' -méthoxyphenyl) -C - (G" (3 diméthylaminopropyl)phényl)thiazole Micro-Organismes : Trois souches de Candida (Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082) ainsi que Cryptococcus neoformans ont été utilisés pour l'essai initial. Des composés actifs ont alors été essayés contre les levures suivantes résistant au Fluconazole : Candida albicans, Candida krusei, Torulopsis glabrata, et Cryptococcus neoformans en même temps que Sporothrix shenkii et Aspergillus flavus dans le cycle d'essai secondaire. Toutes les souches cliniques utilisées dans cette étude étaient des isolats de culture sanguine provenant du "Clinical Microbiology Laboratory" de Harbor-UCLA Medical Center, Totrance, Californie, USA. Les micro-organismes ont été maintenus sur des plans inclinés d'Agar de Dextrose de Sabourhad à 4 C. Pour des buts d'expérimentation, on a préparé des suspensions singulets de chaque micro-organisme en laissant croître la levure pendant une nuit à 27 C sur un tambour rotatif dans un bouillon de base levure-azote (YNB) avec des acides aminés (Difco, Détroit, Michigan, U. S.A.), pH de 7,0 avec de l'acide morpholinepropanesulfonique (MOPS), 0.05M. La suspension a alors été centrifugée et lavée deux fois avec du NaCI à 0,85%. Ceci a été suivi par une sonication de la suspension de cellules lavée pendant 4s (sonificateur de Branson, modèle 350, Danburry, Connecticut, U. S.A.). Les blastopores singulets ont été comptés dans un hémocytomètre et réglés à la concentration désirée dans du NaCI à 0,85%. Activité antifongique : L'activité antifongique des composés et du Fluconazole à l'encontre des Candida et des souches de Cryptococcus a été déterminée en utilisant une variante d'une technique de microdilution de bouillon de culture. Les composés essayés ont été dilués dans du DMSO à un rapport de 1,0 mg/ml et ensuite dilués à 64 g/ml dans un bouillon de YNB, pH de 7,0 avec du MOPS (le Fluconazole a été utilisé en tant que témoin). Ceci a été effectué pour créer une solution de travail de chaque composé. En utilisant des plaques à 96 puits, les puits 1 et 3 à 12 ont été préparés avec un bouillon de YNB, des dilutions de dix fois de la solution du composé ont été effectuées dans les puits 2 à 11 (les gammes de concentration étaient de 64 à 0,125 g/ml). Le puits 1 a servi de témoin de stérilité et d'espace pour les essais spectrophotométriques. Le puits 12 a servi de témoin de croissance. Les microplaques ont été inoculées avec 10 l dans chacun des puits 2 à 11 (la dimension finale de l'inoculum était de 104 micro-organismes/ml). Les plaques inoculées ont été incubées pendant 48 heures à 35 C. Les valeurs de MIC ont été déterminées de manière spectrophotométrique en mesurant l'absorbance à 420 nm (Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Delaware, U. S.A.) après agitation des plaques pendant 2 minutes avec un mélangeur à vortex (VorteGenie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, New York, U. S.A.). Le point terminal de MIC a été défini comme étant la plus faible concentration de médicament présentant une réduction d'approximativement 50% (voire plus) de la croissance par rapport au puits témoin. Avec l'essai de turbidité, ceci a été défini comme étant la plus faible concentration de médicament à laquelle la turbidité dans le puits était inférieure à 50% du témoin (IC50). Les concentrations cytolytiques minimum (MCC) ont été déterminées en effectuant une sous-culture de tous les puits issus de la plaque à 96 puits sur une plaque d'Agar de Dextrose de Sabourahd (SDA) et laissée incuber pendant 1 à 2 jours à 35 C, et on a contrôlé la viabilité. Le Tableau Il ci-après montre les activités antifongiques d'un nombre choisi d'exemples. TABLEAU!) Exemple N C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis Cryptoneoformans MIC3 MCC" MIC MCC mic MIC MiS mcc 1h 0,5c 2 0,25 1 0,125 0,5 0,5 2 1k 0,5 1 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 1o 1 4 1 4 2 32 0,125 2 1x 1 2 1 2 1 2 2 2 5b 1 4 1 4 1 4 1 4 6k 1 2 0,5 2 1 2 1 1 61 0,5 1 0,25 0,5 0,25 1 0,25 0,5 1gg 1 2 1 4 1 2 1 2 6p 1 8 1 4 2 16 1 4 1kk 1 2 0,25 1 1 2 0,5 2 9c 1 4 1 1 1 1 2 4 7a 1 4 1 0,25 1 2 1 4 1 4c 16 4 16 4 16 4 16 1g 2 8 4 8 2 8 2 8 1n 8 16 4 8 8 16 8 8 2b 4 16 2 16 4 16 4 16 6e 4 4 2 4 2 16 0,5 1 1u 8 8 4 4 4 4 4 4 6f 8 16 4 8 2 8 4 8 1aa 4 4 4 4 4 4 4 4 1ee 4 16 2 16 4 8 2 16 6m 4 8 4 4 4 8 4 4 1tt 4 16 4 16 2 16 2 4 6o 2 4 2 8 2 >64 8 16 1jj 8 8 4 4 4 4 8 8 111 8 8 2 2 4 4 2 8 6g 8 4 4 2 8 4 4 4 9j 4 32 8 8 0,5 0,5 0,25 8 TABLEAU II (suite) Exemple N C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis Cryptoneoformans MICa MCC6 MIC MIC MIC MCC mic MCC 0,25 1gg 4 8 4 8 4 8 4 8 1rr 4 8 4 8 4 8 4 8 Fluconazole 0,25 >64 0,5 >64 0,25 >64 1,0 >64 0,5 >64 1,0 >64 1,0 >64 0,5 >64 Amp-B 0,25 0,25 Naftifine 32 4,0 a. MIC = Concentration inhibitrice minimum (50% Inhibition) b. MCC = Concentration cytolytique minimum c. Toutes les valeurs sont données en g/ml REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : Ar est un groupement phényl, thiényl ou pyridyl substitué par R1 et R2, où R1, R2 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement alkyl, alkényl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryloxy, thioalkyl, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, aminocarbonyl ou aminosulfonyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino, dialkylaminosulfonyl ou alkylaminosulfonyl ou bien, pris ensemble, R1 et R2 peuvent être combinés pour former -0-(CH2)n-0- où n est un nombre entier présentant une valeur égale à 1 ou 2 ; R3 et R4 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl qui peut être facultativement substitué par un groupement amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, cyano, carboxy, alkenyl, alkynyl ou acyl ou bien, pris ensemble, R3et R4peuvent être combinés pour former -(CH2)m-Q-(CH2)m'- où Q est choisi parmi CH2, 0, S(O)n ou bien NR7 où n est un nombre entier ayant une valeur égale à 0,1 ou 2 ; R7 est un alkyl inférieur et m et m' sont des nombres entiers ayant une valeur égale à 2 en prévoyant que lorsque Q est CH2, m' peut également présenter une valeur égale à 1 ; R5 est H, un halogène, OR, OH, N02, NH2 et NHCOR où R est un alkyl, un alkyl inférieur ou un aryl ; X est N, 0 ou S ; Y est N ou S, en prévoyant que, lorsque X est 0 ou S, Y doit être N ; Z est N; CR8, où R8 est l'hydrogène, un halogène, un alkyl inférieur ou un alkoxycarbonyl, en prévoyant que X, Y, Z ne peuvent pas tous représenter N en même temps ; VR3R4 représente des cycles hétérocycliques choisis parmi le pyrrole, l'immidazole, le 1,3,4-triazole,1,2,4-triazole et le pyrazole relié par l'intermédiaire de l'azote ; V est N, O, ou S ; etP est 1-3 ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sonttelsque définis à la revendication 1 ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont chacun tels que défini à la revendication 1 et R6est l'hydrogène, un halogène, un groupement carboxy, alkoxycarbonyl, alkyl inférieur, hydroxy et alkoxy inférieur ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont tels que définis à la revendication 1 ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5, p et V sont tels que définis à la revendication 1 ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4 sont tels que définis à la revendication 1 ; que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4 sont tels que définis à la revendication 1 ; que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R1, R2, R3, R4 sont tels que définis à la revendication 1 ; que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un azole choisi dans le groupe se composant de dans lequel : AR est choisi parmi les groupements pyridyl, pyridyl substitué par un halogène et -0- Rg où R" est l'hydrogène, un halogène, un groupement R9 nitro, amino, trifluorométhoxy, pyrrolyl, alkoxy inférieur, trifluorométhyl, cyano, alkynyl inférieur et triméthylsilyl alkynyl inférieur ; et R9 est l'hydrogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur ou cyano ; X est S ; Y est CH ou N ; ZestCHouN; B est un groupement alkylène inférieur ou alkynylène inférieur ; D est SR10, OR" ou bien N(R12R13) où R10 est un groupement dialkylaminalkyl inférieur ; R11 est un groupement alkényl inférieur, alkynyl inférieur ou alkoxyalkyl inférieur ; R12 et R13 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl inférieur, alkényl inférieur, alkynyl inférieur, fulfuryl, alkoxyalkyl inférieur, cycloalkyl inférieur, dialkylaminoalkyl inférieur, hydroxyalkyl inférieur, alkylaminoalkyl inférieur, alkyl mononucléaire inférieur, dialkylamino-alkylcarboxyl inférieur ou bien, pris ensemble, R12 et R13 peuvent être combinés pour former -CH2CH2N(R14)CH2CH2- ou bien -CH2CH2SCH2CH2- où R14 représente un alkyl inférieur ; R15 est l'hydrogène, un groupement nitro, amino, alkylamido inférieur ou hydroxy ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 10. Azole selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R8 est l'hydrogèyne, un halogène, un groupement nitro, amino, trifluorométhoxy, pyrrolyl, alkoxy inférieur, trifluorométhyl, cyano, alkynyl inférieur, triméthylsilyl alkynyl inférieur ; et R9 est l'hydrogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur ou cyano ; R12 et R13 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl inférieur, alkényl inférieur, alkynyl inférieur, furfuryl, alkoxyalkyl inférieur, cycloalkyl inférieur, dialkylaminoalkyl inférieur, hydroxyalkyl inférieur, alkylaminoalkyl inférieur, alkyl mononucléaire inférieur, dialkylaminoalkylcarbonyl inférieur ou bien, pris ensembles, R12 et R14 peuvent être combinés pour former -CH2CH2N(R14)CH2CH2- ou bien -CH2CH2SCH2CH2où R14 représente un alkyl inférieur ; R15 est l'hydrogène, un groupement nitro, amino, alkanamido inférieur ou hydroxy ; et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3 ; que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 11. Un azole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : R16 est l'hydrogène, un halogène, un groupement nitro, alkoxy inférieur, cyano, trifluorométhyl ou alkyl inférieur ; R17 est l'hydrogène, un halogène, une groupement nitro ou cyano ; R18 et R19 sont les mêmes ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alkyl inférieur, alkényl inférieur, dialkylaminoalkyl inférieur, hydroxyalkyl inférieur et alkylaminoalkyl inférieur ; et R20 est l'hydrogène ou un groupement hydroxy ; que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 12. Azole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : X est S ou O ; R21 est choisi parmi l'hydrogène et un alkoxy inférieur ; R22 est choisi parmi l'hydrogène et un groupement nitro ; et R23 et R24 sont un alkyl inférieur ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci. 13. Azole selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il présente la formule : dans laquelle : E est SR26 ou bien NR27R28 où R26 est un groupement dialkylaminoalkyl inférieur, R27 et R28 sont les mêmes ou différents et représentent un alkyl inférieur et un alkényl inférieur ; ainsi que les sels non toxiques pharmacologiquement acceptables de ceux-ci, et R25 est H, F ou OCH3. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est l'allylaminométhyl)phényl]-thiazole2-(4'-nitrophényl)-4-[4"-(N-méthyl-N- allylaminométhyl)phényl]-thiazole. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est le 2-(3'nitrophényl)-4-[4"-(N-méthyl-N-allylaminométhyl)phényl]thiazole. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est le 2-(4'- méthoxy-3-nitrophényl>4-[4"-(diméthylaminométhyl)phényl]thiazole. 17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est le 2-(4'méthoxy-3-nitrophényl)-4-[4"-Nnéthyl-N-allylaminométhyl)phényl]thiazole. 18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un excipient pharmaceutique approprié. 19. Application du composé selon une quelconque des revendications 1 à 18 pour obtenir un médicament destiné au traitement d'une infection fongique chez un mammifère, dans laquelle on administre à ce mammifère, sous forme de dosage unitaire, une quantité efficace de ce composé.