Brevet FR2816947A1 — publié le 20020524

La présente invention a pour objet principal des complexes métalliques optiquement actifs et possédant au moins un ligand asymétrique de type phénolalkylamine, leur procédé de préparation et leur application en catalyse asymétrique. Les complexes métalliques asymétriques à base de rhodium, ruthénium ou iridium, sont aujourd'hui largement utilisés en synthèse asymétrique. A titre illustratif de ces réactions de synthèses organiques asymétriques, on peut notamment citer la réduction asymétrique par transfert d'hydrure et plus particulièrement celle des dérivés cétoniques en leurs alcools secondaires chiraux correspondants. Bien entendu, lors de la synthèse de ce type de produits, on assiste généralement à une production simultanée d'un énantiomère non désiré qu'il est nécessaire de séparer de l'énantiomère recherché. C'est généralement à travers le choix du catalyseur asymétrique et plus particulièrement de la nature du ligand porteur du centre d'asymétrie qu'il s'avère possible de privilégier efficacement la synthèse majoritaire d'un des deux énantiomères. Généralement, il s'agit de complexes organométalliques de types Rh (l), Ir (l) et Ru (li) chiralement modifiés de manière à conduire à la réduction de cétones aromatiques avec un rapport substrat/catalyseur très élevé. Sont en particulier avantageux avec ces types de complexes, des ligands chiraux de type diamine. La présente invention a précisément pour objet de proposer de nouveaux complexes métalliques chélatés par un ligand asymétrique de type phénolalkylamine qui sont efficaces pour la synthèse asymétrique et notamment pour la réduction asymétrique par transfert d'hydrure de fonctions cétoniques. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue un premier objet de l'invention de nouveaux complexes métalliques asymétriques à base d'un métal de transition et comprenant à titre de ligand dudit métal au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (1) : dans laquelle - R représente : (i) un atome d'hydrogène, (ii) une chaîne alkyle, de préférence en C1 à C12, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre, et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, un groupement phényle ou benzyle, (iii) une chaîne alcényle, de préférence en C2 à Cull, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre, et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, (iv) un groupement S02R, ou COR1 dans lequel R1 représente un groupement choisi parmi : (a) un groupe alkyle de préférence en C1 à C12 ou cycloalkyle de préférence en c3 à C12, (ss) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, le cas échéant substitué par au moins un groupe alkyle tel que défini en (a), (X) un groupe arylalkyle en C7 à C15 tel que benzyle, avec l'ensemble des groupes, a, p et # pouvant être substitué par au moins un atome d'halogène, une fonction éther, une amine tertiaire et/ou une fonction thioéther. - R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes, ou un enchaînement de un ou plusieurs groupes précédents, avec - ledit groupe étant le cas échéant porteur d'un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, et/ou - la chaîne dudit groupe pouvant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou substituée par un groupe électroattracteur, - A symbolise un cycle aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes. Comme il ressort des exemples qui suivent, les complexes métalliques conformes à la présente invention s'avèrent particulièrement avantageux en terme de réactivité. Ils permettent de réaliser des réactions de transfert d'hydrure avec une cinétique supérieure et notamment multipliée par un facteur de 2 comparativement aux complexes évoqués ci-dessus, c'est-à-dire chélatés par des ligands de type diamine. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique"la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March Advanced Organic Chemistry , 4eme ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Le cycle aromatique figuré par A peut ainsi comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote. De même, les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique. Ainsi, dans la formule générale (1), A peut représenter : - un cycle carbocyclique monocyclique, aromatique, notamment benzénique, éventuellement lui-même porteur d'un ou plusieurs substituants. Comme exemples de tels cycles, on peut notamment mentionner le groupe phényle ; - un groupe carbocyclique polycyclique aromatique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés, ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemple, on peut citer plus particulièrement un groupe naphtyl ; - un groupe hétérocyclique monocyclique, aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués ; - un groupe constitué par au moins deux hétérocycles aromatiques contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés ; et - un groupe condensé comprenant au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés avec l'un des deux cycles étant aromatique et les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemple de ce type d'aromatique hétérocyclique, on peut citer entre autres, les dérivés furyle, pyrrolyl, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinile, pyrimidinyl, pyrannyle et les dérivés quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle et indolyle. Bien entendu, le nombre de substituants présents sur le cycle aromatique figuré par A, dépend de la condensation en carbone et du nombre d'insaturation du cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. En ce qui concerne les substituants présents au niveau du composé de formule générale (1), ils sont bien entendu choisis de manière à ne pas interagir lors des applications des complexes revendiqués, en particulier lors de la réduction par transfert d'hydrure. Dans le cas particulier du groupe Rules substituants peuvent être du type électrodonneur ou électroattracteur. Comme groupe électrodonneur, on peut citer les groupes alkyle en C1-C6 ; alcoxy en C1-C6, phényle le cas échéant substitué par un groupe alkyle ou alcoxy tel que défini précédemment. Au sens de la présente invention, on entend par groupe électroattracteur un groupe tel que défini par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry March"Advanced Organic Chemistry", 3ème édition, chapitre 9, pages 243 et 244. A titre représentatif des groupes électroattracteurs, on peut notamment citer : - un atome d'halogène, - un groupe SORi avec Ri tel que défini précédemment, et - un groupe CN ou NO2, Dans les formules générales précédentes et dans celles qui suivent, le ou les atomes d'halogène mentionnés à titre de substituant sont de préférence représentés par un atome de fluor. Selon une variante préférée de l'invention, R2 figure : - un groupe alkyle en C1 à C6 de préférence en Cl à C4 ; - un groupe phényle ou naphtyl, éventuellement substitué par au moins un alcoxy en Cl à C4 ; ou - un groupe benzyle. S'avèrent tout particulièrement intéressants les complexes métalliques conformes à l'invention dans lesquels le composé de formule générale (1) répond à la formule générale (II) : dans laquelle : - Rz et R sont tels que définis précédemment, - RA, RB. Rc et RD représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alcoxy ou thioéther, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe ester ou amide, # un groupe phénoxy, s un groupe NO2, # un groupe phényle, # un groupe phénylalkyle, # un atome d'halogène, et/ou RA et RB d'une part et/ou Rc et RD d'autre part peuvent être liés pour représenter un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou polycyclique, saturé, insaturé ou aromatique de manière à former un composé de formule Il bi-ou poly-cyclique, ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. De préférence R2 représente : - un groupe alkyle en C1 à C6 de préférence en C1 à C4 ; - un groupe phényle ou naphtyl, éventuellement substitué par au moins un alcoxy en Ci à C4 ; ou - un groupe benzyl. Plus préférentiellement RA et RB représentent simultanément un atome d'hydrogène ou sont liés entre eux de manière à constituer avec le cycle phényle, un groupe naphtyl. Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle : - RA et RB d'une part et Rc et RD d'autre part ne sont pas liés entre eux et constituent avec les atomes de carbone qui les portent un noyau benzénique substitué ou non ou - RA et RB d'une part ou Rc et RD d'autre part sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un cycle benzénique qui, condensé avec le cycle d'origine, conduit à la formation d'un cycle naphtalénique qui peut être substitué ou non. Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes conformes à la présente invention, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le palladium. Parmi les métaux précités, conviennent tout particulièrement le rhodium, le ruthénium et l'iridium. Le ruthénium est plus particulièrement préféré. Comme précisé précédemment, les composés de formule générale (1) se présentent sous une forme optiquement active. Avantageusement, l'utilisation d'un complexe selon l'invention permet de réduire une cétone pro-chiale ou un mélange racémique de dérivés cétoniques possédant en ex de la fonction cétonique un centre d'asymétrie. Dans ce dernier cas, on peut obtenir le dérivé hydroxylé correspondant en contrôlant la stéréochimie de deux centres d'asymétrie. On assiste à une résolution dynamique cinétique de l'ensemble de la molécule. De préférence, les complexes métalliques conformes à la présente invention, répondent à la formule générale (hot) : dans laquelle : - A, R et R2 sont tels que définis précédemment en formule (1), - M est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, t'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le palladium, - Z est un ligand anionique coordinant et - L est un ligand neutre aliphatique insaturé comprenant au moins une double liaison et de préférence un ligand carbocyclique ou hétérocyclique de préférence de 5 à 8 atomes et comprenant au moins une double liaison, chargé ou non. Dans le cas de la formule (111), l'atome d'oxygène est vraisemblablement directement lié par une liaison covalente au métal M. Dans cette hypothèse, l'atome d'hydrogène figuré entre parenthèses n'existe pas. Toutefois, l'invention n'est aucunement limitée à ce mode de mécanisme. Elle s'étend également aux complexes de formule (tut) dans lesquels cette liaison entre l'oxygène et le métal serait de nature dative. Dans cette seconde hypothèse, l'oxygène est alors présent sous la forme d'un groupe hydroxyle. La valence au niveau de l'atome de métal étant susceptible de varier, la nature et le nombre de ligands L et Z sont alors ajustés en conséquence par l'homme de l'art. Sont tout particulièrement intéressants les composés de formule (tut) dans laquelle - M représente le ruthénium, le rhodium ou l'iridium, - Z représente un atome d'halogène de préférence le chlore ou le brome, - L représente un composé aromatique en C6 à C12 ou un ligand de type cyclopentadiène ou cyclooctadiène substitué le cas échéant par un ou plusieurs groupements alkyle en C1 à C4, Comme exemples plus spécifiques, on peut citer les complexes répondant à la formule générale (IV) : avec L, Z, M, RA et RB tels que définis en formules (II) et (ici), avec de préférence RA et RB représentant soit un atome d'hydrogène ou étant liés de manière à constituer avec le cycle phényle un cycle naphtyl. Sont particulièrement intéressants les complexes de formules (III) ou (IV) dans lesquelles : - L représente un composé aromatique choisi parmi le benzène, le para-méthylisopropylbenzène ou t'hexaméthyibenzène, - Z un atome de chlore ou un atome de brome, et - M un atome de ruthénium. Selon une variante préférée de l'invention, le complexe revendiqué possède en tant que ligand, une forme optiquement active d'un composé choisi parmi : - la (-)-1- (2-hydroxyphényl)-éthylamine, - la (+)-1- (a-aminobenzyl)-2-naphtol et leurs énantiomères respectifs. La présente invention propose également un procédé de préparation desdits complexes consistant à faire réagir une forme optiquement active, d'un composé de formule générale (1), telle que définie ci-dessus avec le métal de transition convenable dans un solvant organique approprié. Les complexes comprenant à titre de ligand le composé de formule (1) précité et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature. Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1, pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes à l'article de Schrock R. et Osborn J. A. [Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971)]. La réaction est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25OC) et la température de reflux du solvant réactionnel. Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogénés ou non et plus particulièrement l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, le méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol, l'méthanol ou l'isopropanol. Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après. En ce qui concerne la préparation des composés de formule générale (1), elle dérive généralement de la fonctionnalisation du cycle figuré par A. Les conditions opératoires retenues pour réaliser la synthèse de ces composés sont généralement dictées par la nature chimique des composés de départ. La mise en oeuvre de ce type de réaction relève en fait des compétences de l'homme de l'art. La réaction peut être conduite dans un solvant organique usuel et préférentiellement dans l'éthanol. La température est généralement comprise entre ooC et le reflux du solvant et est de préférence proche ou égale à la température ambiante. Généralement la réaction est conduite à pression atmosphérique. On préfère également conduire la réaction sous atmosphère composée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu. Par exemple, les composés dans lesquels A représente un noyau phényle peuvent être obtenus via la transformation d'un composé de formule suivante : en son oxime de formule : à J'aide de NH2-0-RA avec : - RA représentant un groupe alkyle inférieure ou un groupe benzyl, et - R2 étant tel que défini en formule générale ()). Le dérivé oxime ainsi obtenu peut être réduit par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'agents de réduction tels que les hydrures de bore, de préférence BH3'On obtient à la suite de cette réduction le composé attendu sous la forme d'un racémique. L'isolement des deux isomères optiques peut être réalisé de manière conventionnelle. On peut notamment se reporter à la méthode décrite dans le brevet US 5 120 853 qui propose de réaliser le dédoublement des deux isomères chiraux à l'aide de l'acide mandélique. En ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule générale (1) dans laquelle A figure un cycle naphtyl et R2 un groupe phényle, ils peuvent être obtenus via la formation de leur intermédiaire imine selon le protocole suivant : Cette voie de synthèse est plus particulièrement décrite dans la publication Tetrahedron Asymmetry 98, no3667-3675, On procède ensuite à l'hydrolyse en milieu acide de l'imine ainsi obtenu. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un complexe métallique tel que défini ci-dessus pour effectuer des synthèses organiques asymétriques et plus particulièrement des réductions énantiosélectives de dérivés cétoniques par transfert d'hydrure. Les dérivés cétoniques susceptibles d'être hydrogénés par un complexe métallique conforme à l'invention répondent de préférence à la formule générale (V) : dans laquelle - Rg et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C1 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à Calo, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine, alkyle, alcoxy ou alcényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (iv) un groupe arylalkyl, de préférence en Cl à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle ou amine, sur le noyau aromatique ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; et - * indique la présence éventuelle dans R4 d'un centre d'asymétrie situé en position a de la fonction carbonyle. Parmi les amines proposées à titre de substituants, sont plus particulièrement préférées les amines secondaires et tertiaires. A titre représentatif des substituants R4 possédant un centre d'asymétrie, on peut particulièrement mentionner les groupes R4 dont l'atome de carbone portant le centre d'asymétrie est substitué par une fonction amine mono-ou di-substituée et par une fonction ester. A titre illustratif des cétones de formule (V) susceptibles d'être transformées par l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - méthylphénylcétone, - isopropylphénylcétone, - cyclopropylphénylcétone, - allylphénylcétone, - p-méthylphénylméthylcétone, - be nzyl phé nyl cétone, - o-bromoacétophénone, - a-bromoacétone, - a-dibromoacétone, - a-chloroacétone, - a-dichloroacétone, - &alpha;-trichloroacétone, - 1-chloro-3, 3-dichloroacétone, -1-fluoro-2-oxobutane, -1-chloro-3-méthyl-2-butanone, - a-chloroacétophénone, -1-chloro-3-phénylacétone, - &alpha;-métylaminoacétone, - a-diméthyiaminoacétone, - 1-butylamino-2-oxopropane, - 1-dibutylamino-2-oxopropane. -1-méthylamino-2-oxobutane, - 1-diméthylamino-2-oxobutane, - 1-diméthylamino-3-méthyl-2-oxobutane, - 1-diméthylamino-2-oxopentane, - a-hydroxyacétone, - 1-hydroxy-3-méthyl-2-butanone, -1-hydroxy-2-oxobutane, -1-hydroxy-2-oxopentane, -1-hydroxy-2-oxohexane, -1-hydroxy-2-oxo-3-méthylbutane, - a-hydroxyacétophénone, - 1-hydroxy-3-phénylacétone, - a-méthoxyacétone, - a-méthoxyacétophénone, - a-butoxyacétophénone, - &alpha;-chloro-p-méthoxyacétophénone, - a-naphténone, -1-éthoxy-2-oxobutane, -1-butoxy-2-oxobutane. On peut également envisager des substrats de type aldéhyde/cétone, c'est-à-dire présentant un second groupe carbonyle en position a, ss, X ou # par rapport au premier groupe carbonyle. Des exemples de tels composés dicétoniques sont : - 3, 4-dioxohexane, - 4, 5-dioxooctane, -1-phenyl-1, 2-dioxopropane, - 1-phényl-2, 3-dioxobutane, -1,2-cyclopentanedione, -1,2-cyclohexanedione, - acétylacétone, - 3, 5-heptanedione, -1-phenyl-1, 3-butanedione, -1-phenyl-1, 3-pentanedione, - 1-phényl-1, 3-hexanedione, - 1-phényl-1, 3-heptanedione, - 1, 3-di (trifluorométhyl)-1, 3-propanedione, - 3-chloro-2, 4-pentanedione - 1,5-dichloro-2, 4-pentanedione, - 1, 5-dihydroxy-2,4-pentanedione, - 1, 5-dibenzyloxy-2, 4-pentanedione, - 1, 5-diamino-2,4-pentanedione, - 1, 5-di (méthylamino) 2, 4-pentanedione, - 1, 5-di (diméthylamino)-2, 4-pentanedione, - 3, 5-dioxo-hexanoate de méthyle. - 3-carbométhoxy-2, 4-pentanedione, - 3-carboéthoxy-2, 4-pentanedione, -1,3-cyclopentanedione, -1,3-cyclohexanedione, - 1, 3-cycloheptanedione. Comme autres exemples de cétones, on peut mentionner entre autres, les composés cétoniques cycliques, saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques, cétoacides, ou les cétones de type stéroïdes. Les substrats choisis doivent bien entendu ne pas posséder de fonctions annexes susceptibles d'interférer dans la réaction selon l'invention. Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement à la préparation d'un composé hydroxyle optiquement actif de formule générale (vil) : dans laquelle : - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C1 à C,,, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C,o, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine, alkyle, alcoxy ou alcényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (iv) un groupe arylalkyl, de préférence en Cl à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle ou amine, sur le noyau aromatique ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; et - * signale la présence d'un centre de chiralité au niveau du carbone, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la réduction asymétrique d'un composé de formule générale (V) : avec R3 et R4 tels que définis ci-dessus en présence d'un complexe métallique dont le métal de transition possède à titre de ligand au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (1) telle que définie précédemment. De préférence, le complexe répond à l'une des formules (rit) ou (IV) précisées ci-dessus. Selon une variante privilégiée de l'invention, le complexe est généré in situ dans le milieu réactionnel de la réduction catalytique selon le procédé évoqué ci-dessus. Ce n'est qu'une fois le complexe préparé, que le dérivé cétonique de formule (V) à traiter est ajouté audit milieu. La réduction asymétrique sélective dudit substrat de formule (V) est effectuée en utilisant donc comme catalyseur un complexe métallique selon l'invention c'est-à-dire ligandé par un dérivé optiquement actif de formule générale (1) ou (ici) ou tel que défini en formule (ici) ou (IV). La réduction du dérivé cétonique s'effectue généralement à une température comprise entre 5 C et 100oC en présence d'un donneur d'hydrogène. L'homme de l'art est à même de fixer la plage de température adéquate pour obtenir le meilleur compromis entre la vitesse de réaction et le rendement énantiomérique. Généralement, cette température est comprise entre 20 C et 50oC. Le donneur d'hydrogène est classiquement représenté par un alcool secondaire inférieur. Généralement, ce donneur d'hydrogène est utilisé à titre de solvant. A titre représentatif des alcools secondaires inférieurs, on peut notamment citer le 2-ou 3-butanol et l'isopropanol. La concentration du substrat dans le solvant donneur d'hydrogène varie avantageusement entre 0,01 et 3 moles par litre et de préférence entre 0,05 et 1 mole par litre. Le complexe à base du composé de formule générale (1) et du métal de transition est utilisé à raison de 1/10000 à 1/1 moles par rapport au composé carbonylé de formule générale (V). Il apparaît que l'augmentation du rapport catalyseur/substrat n'a pas d'incidence significative sur l'énantiosélectivité de la réduction. La réaction est réalisée de préférence dans un co-solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions opératoires. On a de préférence recours à un solvant organique polaire comme le dichlorométhane. Généralement, la réaction est conduite en présence d'un composé basique. Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une amine primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement la pyridine, la pypéridine, la triéthylamine, et de préférence la triéthylamine. Il active le catalyseur en générant l'hydrure métallique correspondant. La quantité en base est dépendante de la quantité en métal. Elle varie généralement de l'ordre de 1 à 10 exprimée en mole par rapport au nombre d'atome de métal présent dans le complexe. Comme mentionné précédemment, la mise en oeuvre des composés de formule générale (1) à titre de ligands permet d'améliorer significativement l'excès énantiomérique et la cinétique dans certaines réactions asymétriques, notamment dans les réactions de réduction de fonctions cétoniques en alcools secondaires par transfert d'hydrure. Les exemples qui figurent ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 : Réduction de l'acétophénone 1) en présence d'un complexe de ruthénium portant comme ligand la (-)-1-(2-hydroxyphényl)-éthylamine. La réduction est réalisée selon le schéma de synthèse suivant : Dans un monocol de 150 ml, 31 mg du complexe de ruthénium (0, 05mmol), 14mg de (-)-1- (2-hydroxyphényl)-éthylamine (ee=94% déterminé par HPLC) et 10 mi d'isopropanol sont chargés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 30 min. sous atmosphère d'argon. Après addition de 90ml d'isopropanol et de 1,2 ml d'acétophénone et dégazage du milieu réactionnel avec de l'argon pendant 15 minutes, on additionne 20 mg de KOH. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et l'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse (colonne CYCLODEX B 236M 25mX0. 25 m ; température initiale de colonne 100oC ; température finale de colonne 150C ; vitesse de chauffage 2 C/min. ; température de l'injecteur 150 C ; température de détecteur 240oC ; volume injecté 2/l1), Au bout de deux heures, le taux de transformation est de 60%. 2) en présence d'un complexe de ruthénium liganté par la (S)- (+)-1- (a-aminobenzyt)-2-naphtot (Betti base). Le (S)- (+)-1- (a-aminobenzyl)-2-naphtol est au préalable préparé selon le mode opératoire décrit dans Tetrahedron : Asymmetry 9, (1998), 3667-3675. La réduction est réalisée selon un schéma de synthèse analogue à celui de l'exemple 1. On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 31 mg du complexe de ruthénium (0, 05mmol), de 25mg de (S)-(+)-1-((a- aminobenzyl)-2-naphtol (Betti base) (ee=89% déterminé par HPLC) de 1,2 ml d'acétophénone et de 20 mg d'hydroxyde de potassium. Au bout de deux heures, le taux de transformation est de 95% et le phényléthanol est formé avec un ee de 67%. A titre comparatif, ces essais ont été reproduits avec une diamine, le diphényléthylène diamine monotosylé PhCH (NH2) CHPh NH-SO2- toluène. Le tableau 1 ci-après rend compte des différentes cinétiques observées. On note que seuls les complexes chelatés par des ligands conformes à l'invention conduisent à des cinétiques de réduction particulièrement rapides. Tableau 1 Ligand Durée TT (%) Betti-Base ex 2 2 h 95 Aminophénol ex 1 2h 60 Diamine 2h 41 EXEMPLE 2 : Variation du nombre d'équivalent en ligand par rapport au métal. Dans cet essai, est répétée la réduction de l'acétophénone dans les conditions exposées en exemple 2 mais en faisant varier de 1 à 10 le nombre d'équivalent en (S)- (+)-1- (a-aminobenzyl)-2-naphtyl par rapport à l'atome de ruthénium. La concentration en complexe de ruthénium est de 0,1 molli et les taux de transformation et excès énantiomériques sont mesurés par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats obtenus sont présentés en tableau 2 : Tableau 2 Nbre d'équivalent de ligand par rapport Durée TT (%) ee (%) au métal Essai 1 1 lh 90 67 Essai 2 2 lh 85 68 Essai 3 5 lh 21 70 Essai 4 10 Ih 41 62 On note qu'un excès de ligand n'est pas nécessaire en terme de taux de transformation et de rendement énantiomérique. EXEMPLE 3 : Réduction de différents substrats carboxyles. Chacune des réductions est réalisée en reproduisant les conditions opératoires présentées en exemple 1. Les substrats testés sont représentés ci-après et le tableau 3 rend compte des résultats obtenus. Tableau 3 substrat Durée TT (%) ee (%) Essai 5 7 1h 99 45 Essai 6 8 Ih 90 67 Essai 7 9 lh 81 63 Essai 8 10 lh 67 57 REVENDICATIONS 1. Complexes métalliques asymétriques à base d'un métal de transition et comprenant à titre de ligand dudit métal au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale (1) : dans laquelle : - R représente : (i) un atome d'hydrogène, (ii) une chaîne alkyle, de préférence en Ci à C12, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre, et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, un groupement phényle ou benzyle, (iii) une chaîne alcényle, de préférence en C2 à Ciao, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre, et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, (iv) un groupement SO2R1 ou COR, dans lequel R1 représente un groupement choisi parmi : (a) un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ou cycloalkyl de préférence en C3 à C12, (P) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, le cas échéant substitué par au moins un groupe alkyle tel que défini en (&alpha;), (#) un groupe arylaikyle en Cl à C15 tel que benzyl, avec l'ensemble des groupes, a, p et # pouvant être substitué par au moins un atome d'halogène, une fonction éther, une amine tertiaire ou une fonction thioéther ; - R2 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes, ou un enchaînement de un ou plusieurs groupes précédents, avec - ledit groupe étant le cas échéant porteur d'un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, et/ou - la chaîne dudit groupe pouvant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou substituée par un groupe électroattracteur, - A symbolise un cycle aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes. 2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que A figure en formule générale (1) : - un cycle carbocyclique monocyclique, aromatique, éventuellement lui-même porteur d'un ou plusieurs substituants ; - un groupe carbocyclique polycyclique aromatique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés, ledit cycle pouvant être substitué ; - un groupe hétérocyclique monocyclique, aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et avec les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant être substitués ; - un groupe constitué par au moins deux hétérocycles aromatiques contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés ; et - un groupe condensé comprenant au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés avec l'un des deux cycles étant aromatique et les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. 3. Complexe selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule générale (1) répond à la formule générale (ii) : dans laquelle : - R2 et R sont tels que définis en revendication 1, - RA, RB, RC et RD représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alcoxy ou thioéther, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe ester ou amide, . un groupe phénoxy, # un groupe N02, . un groupe phényle, # un groupe phénylalkyle, # un atome d'halogène, et/ou RA et RB d'une part et/ou R. et RD d'autre part peuvent être liés pour représenter un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou polycyclique, saturé, insaturé ou aromatique de manière à former un composé de formule Il bi-ou poly-cyclique. 4. Complexe selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 figure : - un groupe alkyle en C, à C6 de préférence en Ci à C4; - un groupe phényle ou naphtyl, éventuellement substitué par au moins un alcoxy en C1 à C4 ; ou - un groupe benzyl. 5. Complexe selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que : - RA, RB, Rc, RD ne sont pas liés entre eux et constituent avec les atomes de carbone qui les portent un noyau benzénique, substitué ou non, ou - RA et RB d'une part ou RC et RD d'autre part sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un cycle benzénique qui, condensé avec le cycle d'origine, conduit à la formation d'un cycle naphtalénique, substitué ou non. 6. Complexe selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le métal est choisi parmi le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium. 7. Complexe selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en qu'il répond à la formule générale (fit) : dans laquelle : - A, R et R2 sont tels que définis en revendications 1 à 4, - M est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le palladium, - Z est un ligand anionique coordinant et - L est un ligand neutre aliphatique insaturé comprenant au moins une double liaison. 8. Complexe selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) : avec L, Z et M tels que définis en revendication 7 et RA et RB en revendication 3 ou 5. 9. Complexe selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que : - L représente un composé aromatique choisi parmi le benzène, le para-méthylisopropylbenzène ou l'hexaméthylbenzène, - Z un atome de chlore ou un atome de brome, et - M un atome de ruthénium. 10. Complexe selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que RA et RB représentent soit un atome d'hydrogène ou sont liés de manière à constituer avec le cycle phényle un cycle naphtyl. 11. Complexe selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il possède en tant que ligand, une forme optiquement active d'un composé choisi parmi : - la (-)-1- (2-hydroxyphényl)-éthylamine, - ia (+)-1- (a-aminobenzy))-2-naphtot et leurs énantiomères respectifs. 12. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une forme optiquement active d'un composé de formule générale (1) tel que défini en revendications 1 à 5 avec le composé de métal de transition retenu dans un solvant organique approprié. 13. Utilisation d'un complexe métallique tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11 pour procéder à la réduction énantiosélective d'un dérivé cétonique par transfert d'hydrure. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé portant la fonction cétonique répond à la formule générale (V) : dans laquelle - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en Ci à Ciao, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à Co, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en CI à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine, alkyle, alcoxy ou alcényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (iv) un groupe arylalkyl, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle ou amine, sur le noyau aromatique ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C1 g, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; et - * indique la présence éventuelle dans R4 d'un centre d'asymétrie situé en position a de la fonction carbonyle. 15. Procédé de préparation d'un alcool secondaire optiquement actif de formule générale (VI) : dans laquelle : - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C1 à C10 éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine ou carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en Ce à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle, amine, alkyle, alcoxy ou alcényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (iv) un groupe arylalkyl, de préférence en Cy à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) hydroxyle ou amine, sur le noyau aromatique ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en Ca à Cl," éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; et - * signale la présence d'un centre de chiralité au niveau du carbone, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la réduction asymétrique d'un composé de formule générale (V) : avec R3 et R4 tel que défini ci-dessus, en présence d'un complexe métallique tel que défini en revendications 1 à 11. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que le complexe est utilisé à raison de 1/10.000 à 1/1 par rapport au composé carbonylé de formule générale (V). 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un donneur d'hydrogène. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le donneur d'hydrogène est un alcool secondaire inférieur utilisé à titre de solvant réactionnel. 19. Procédé selon l'une des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un composé basique. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le composé basique est présent en une quantité comprise entre 1 et 10 exprimée en mole par rapport au nombre d'atome de métal présent dans le complexe.