Brevet FR2820636A1 — publié le 20020816

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de l'indométacine calcique et, plus particulièrement, de l'indométacine calcique pentahydratée. Elle a plus précisément pour objet l'utilisation de ladite indométacine calcique, notamment pentahydratée, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter, de façon prophylactique ou curative, les pathologies à médiation de la cyclo-oxygénase 2. La présente invention concerne également : - des médicaments ou compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement, prophylactique ou curatif, des pathologies à médiation de la cyclooxygénase 2 ; - une méthode de traitement, prophylactique ou curatif, desdites pathologies. Les cyclo-oxygénases interviennent dans la production des prostaglandines qui sont impliquées dans de nombreux processus biologiques normaux et pathologiques. Elles interviennent, par exemple, dans les réactions inflammatoires, mais également dans la protection des muqueuses gastriques, ainsi que sur la musculature lisse... Récemment, il a été mis en évidence deux formes de cyclooxygénase : - la cyclo-oxygénase 1 (COX l) constitutive, exprimée à l'état physiologique, impliquée dans la protection de la muqueuse gastrique ; - la cyclo-oxygénase 2 (COX 2), inductible, exprimée uniquement après stimulus, liée aux processus inflammatoires. L'inhibition sélective de la COX 2 permet de lutter efficacement contre les manifestations inflammatoires tout en maintenant une protection gastrique correcte. Ainsi, l'inhibition sélective de la COX 2 devient la cible idéale des anti-inflammatoires. Un intense effort de recherche, mené à travers le monde entier, a permis de mettre en évidence les implications de cette enzyme-ladite COX 2dans de nombreux processus pathologiques, autres que l'inflammation. Il a ainsi été décrit les actions pharmacologiques suivantes de ladite enzyme : - dans la chimioprévention et la chimiothérapie anticancéreuses (Expert Opin Investig. Drugs, 1999 Oct. ; 8 (10).' 1623-1638) ; - amélioration des réponses au traitement radiothérapique des cancers (Cancer Res. 2000 Mar. 1 ; 60 (5) : 1326-1331) ; - applications dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et les pathologies neurodégénératives (Expert Opin Investig. Drugs, 1999 Oct. ; 8 (10) : 1521-1536 ; Expert Opin Investig. Drugs, 2000 Apr. ; 9 (4) : 671-83 ; Curr. Med. Chem., 2000Nov. ; 7 ; : 1113-20 ; DrugsAging, 2000Jul. ; 17 (1) : 1-11) ; - applications dans la sclérose latérale amyotrophique (Ann. Neurol., 2000 Nov. ; ( ).'792-5) ; - dans le traitement des douleurs post-chirurgicales sévères (Expert Opin Invest. Drugs, 2000 Nov. ; 9 (11) : 2717-2723) ; - inhibition de l'angiogénèse (J Vrol., 2000 Sep. ; 164 (3Ptl) : 820-5 ; Cancer Res., 2000 Mar. 7 ; 60 (5) : 1306-11) ; - applications dans le diabète sucré insulino-dépendant (Biochem. Biophys. Res. Commun 2000, Jul. 5 ; 273 (2) : 699-70-, Cancer Res. 2000, Mar. 1 60 (5) : 1306-11) ; - applications dans la pathologie asthmatique (Cancer Res., 2000 Mar. 1 ; 60 (5) : 1306-11) ; - amélioration des fonctions cardiaques après infarctus (Biochem. Biophys. Res. Commun, 2000 Jul. 5 ; 273 (2) : 772-5) ; - intérêt dans les pathologies cardiovasculaires avec athérosclérose (Eur. J Vasc. Endovasc. Surg., 2000 Aug. ; 20 (2) : 146-52) et insuffisance cardiaque (J. Biol. C/ ? ., 2000 M. 77 ; 275 (32) : 24583-9) ; - inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses orales et oesophagiennes (J. Oral Pathol. Med., 2001 Jan. ; 30 (1) : 41-7 ; Cancer Res, 2000 Oct. 15 ; 60 (20). 5767-72) ; - dans le traitement des carcinomes du poumon, colorectaux et des glandes mammaires présentant une élévation de la COX 2 (Cancer, 2000 Dec. 15 ; 89 (12) : 2637-2645 ; Curer. Oncol. 7 ? ., 7PPP Vov. ; 72 ; ; 773-77 ; Lung Cancer, 2000 Nov ; 30 (2).-73-81) ; - dans le traitement des cancers de la vessie (Cancer Res., 2000 Oct. 7J ; 60 20 ;/3JP9-602 ; ; - dans le traitement du cancer de la prostate (J. Urol., 2000 Sep.,' 164 (3Pt 1) : 820-5). Cette liste, nullement exhaustive, laisse entrevoir tout l'intérêt de rechercher des molécules inhibitrices de l'activité de ladite COX 2. Dans le cadre d'une telle recherche, recherche générale sur l'inhibition sélective de la cyclo-oxygénase 2, les inventeurs ont étudié divers composés, par rapport à l'indométacine (acide) pris comme anti-inflammatoire de référence. Parmi les composé testés, il est apparu, de façon tout à fait inattendue, que le sel de calcium de ladite indométacine, présente une inhibition sélective de ladite cyclo-oxygénase 2 (COX 2). La présente invention repose sur cette inhibition sélective et les conséquences thérapeutiques qui en découlent. L'indométacine ou acide 1- (p-chlorobenzoyl) -5-méthoxy-2- méthylindole-3-acétique, répondant à la formule ci-après : est un composé bien connu, depuis le début des années 1960, qui présente des propriétés pharmacologiques intéressantes. Un procédé de synthèse dudit composé a notamment été décrit dans le brevet US-A-3 161 654. Ledit composé est utilisé, depuis de nombreuses années, dans le traitement et les symptômes des pathologies inflammatoires. Il présente toutefois un inconvénient majeur : sa gastro-toxicité. Il y a quelques années, la Demanderesse a parfaitement identifié le sel de calcium dudit acide-sel pentahydraté-et montré l'intérêt supérieur dudit sel sur celui de la forme acide. Ledit sel de calcium est à la fois légèrement plus efficace et moins gastro-toxique. Ces résultats, dont le pourquoi n'avait à l'époque pas été identifié, sont décrits dans les demandes de brevet FR-A-2 758 819 et EP-A-0 856 511. Dans lesdites demandes de brevet, il est proposé un procédé pour la préparation dudit sel calcique pentahydraté, procédé qui peut être schématisé de la manière suivante : (IND = Indométacine). Pour plus de précision sur ledit procédé, on renvoie au texte desdites demandes de brevet. Par une méthode in vitro, basée sur l'inhibition sélective des deux isoformes d'enzyme puis dosage par technique ELISA des prostaglandines formées (Ann. Arbor, MI 48108 USA), les inventeurs ont mesuré les concentrations inhibitrices (Clso), pour chacune des enzymes COX 1 et COX 2, du sel de calcium de l'indométacine (pentahydraté) et de l'indométacine (acide). De façon surprenante, ils ont obtenu les résultats présentés dans le tableau ci-après. CIso COX 1 CIso COX 2 Ratio CI, o COX 1/iso COX 2 Indométacine 0, 0025 0, 45 0, 0056 Indométacine calcique 0,015 0,45 0, 0333 (pentahydratée) Le sel de calcium de l'indométacine (indométacine calcique pentahydratée) inhibe la COX 2 de façon comparable à l'indométacine acide. Ledit sel de calcium est moins affine vis-à-vis de la COX 1. La CIso COX 1 dudit sel est en effet six fois supérieure à la CIs0 COX 1 de l'acide. Ces résultats, nullement prévisibles, dans la mesure où plusieurs mécanismes d'action étaient envisageables, présentent un double intérêt. a Ils offrent a posteriori une explication à l'efficacité antiinflammatoire du sel de calcium de l'indométacine, au moins équivalente à celle de l'indométacine (acide), associée à une meilleure tolérance, objectivée par les résultats des toxicités aiguës, chroniques systémiques et locales. On rappelle incidemment ici, à titre illustratif, que l'index thérapeutique (DLso/DEso, par voie orale) est nettement en faveur de l'indométacine calcique, puisqu'il est de 18 pour ledit indométacine calcique et de seulement 9,3 pour l'indométacine acide (voir FR-A-2 758 819 et EP-A-0 856 511). Cette sélectivité d'activité, par rapport aux effets secondaires, se retrouve également dans les études de toxicité chronique et au niveau des essais cliniques. . Ils ouvrent, audit sel calcique, des perspectives d'applications thérapeutiques aux pathologies à médiation de cyclo-oxygénase 2 et notamment à celles listées dans le préambule de la présente description, à savoir : - dans la chimioprévention et la chimiothérapie anticancéreuses, - l'amélioration des réponses au traitement radiothérapique des cancers, - les applications dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et les pathologies neurodégénératives, - les applications dans la sclérose latérale amyotrophique, - dans le traitement des douleurs post-chirurgicales sévères, - l'inhibition de l'angiogénèse, - les applications dans le diabète sucré insulino-dépendant, - les applications dans la pathologie asthmatique, - l'amélioration des fonctions cardiaques après infarctus, - un intérêt dans les pathologies cardiovasculaires avec athérosclérose et insuffisance cardiaque, - l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses orales et oesophagiennes, - dans le traitement des carcinomes du poumon, colorectaux et des glandes mammaires présentant une élévation de la COX 2, - dans le traitement des cancers de la vessie, - dans le traitement du cancer de la prostate. Au vu des propos ci-dessus, la présente invention concerne donc l'utilisation de l'indométacine calcique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter, de façon prophylactique ou curative, les pathologies à médiation de la cyclo-oxygénase 2 (COX 2). Elle concerne plus particulièrement, dans cet esprit, l'utilisation de l'indométacine calcique pentahydratée. Dans le cadre de la présente invention, ladite indométacine calcique, et plus particulièrement ladite indométacine calcique pentahydratée, est tout particulièrement préconisée pour la préparation de médicaments intervenant dans les contextes listés ci-dessus. Elle est tout particulièrement préconisée : - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les cancers, d'un médicament utile dans le traitement de cancers. En tout état de cause, l'indométacine calcique n'est pas per se un anticancéreux, mais son intervention est opportune dans le cadre d'une polythérapie de cancer. Ladite indométacine calcique est donc avantageusement utilisée, dans le contexte de l'invention, pour l'obtention d'un médicament destiné à : . améliorer les réponses au traitement radiothérapique des cancers ; - inhiber la prolifération des cellules cancéreuses orales et oesophagiennes ; . traiter des carcinomes du poumon, colorectaux et des glandes mammaires, présentant une élévation de la COX 2 ; 'traiter des cancers de la vessie ou de la prostate ; ou * inhiber l'angiogénèse pathologique ; - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les pathologies neurodégénératives, et notamment la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyothrophique ; - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les pathologies cardiovasculaires, et notamment à : * améliorer les fonctions cardiaques après infarctus ; 'traiter les pathologies cardiovasculaires avec athérosclérose ; ou 'traiter les pathologies cardiovasculaires avec insuffisance cardiaque ; - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les douleurs postchirurgicales sévères ; - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le diabète sucré insulinodépendant ; - pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter l'asthme. Suite à la mise en évidence de l'inhibition sélective de la cyclooxygénase 2 par l'indométacine calcique, plus particulièrement par l'indométacine calcique pentahydratée, il est logiquement présentement revendiqué l'utilisation dudit sel spécifique de l'indométacine (sel de calcium) pour l'obtention de médicaments utiles dans les traitements, prophylactiques ou curatifs, des pathologies à médiation de ladite cyclo-oxygénase 2. La présente invention a également pour objet : - des médicaments ou compositions pharmaceutiques, utiles dans le traitement, prophylactique ou curatif, des pathologies à médiation de la cyclooxygénase 2, qui, de façon caractéristique, renferment, à cette fin, une quantité efficace d'indométacine calcique (notamment pentahydratée), généralement en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (éventuellement en combinaison avec au moins un autre principe actif). Lesdits médicaments peuvent être formulés pour convenir à un mode d'administration interne ou externe. Il peut notamment s'agir de médicaments administrables par voie orale, rectale, injectable, topique... - une méthode de traitement, prophylactique ou curatif, desdites pathologies à médiation de la cyclo-oxygénase 2, qui, de façon caractéristique, comprend l'administration (interne ou externe ; par voie orale, rectale, injectable, topique ou autres) Je quantités efficaces de ladite indométacine calcique (notamment pentahydratée). Revendications 1. Utilisation de l'indométacine calcique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter, de façon prophylactique ou curative, les pathologies à médiation de la cyclo-oxygénase 2. 2. Utilisation selon la revendication 1, de l'indométacine calcique pentahydratée. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les cancers. 4. Utilisation selon la revendication 3, pour l'obtention d'un médicament destiné à : - améliorer les réponses au traitement radiothérapique des cancers ; - inhiber la prolifération des cellules cancéreuses orales et oesophagiennes ; - traiter des carcinomes du poumon, colorectaux et des glandes mammaires, présentant une élévation de la COX-2 ; - traiter des cancers de la vessie ou de la prostate ; ou - inhiber l'angiogénèse pathologique. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les pathologies neurodégénératives. 6. Utilisation selon la revendication 5, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter la maladie d'Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les pathologies cardiovasculaires. 8. Utilisation selon la revendication 7, pour l'obtention d'un médicament destiné à : - améliorer les fonctions cardiaques après infarctus ; - traiter les pathologies cardiovasculaires avec athérosclérose ; ou - traiter les pathologies cardiovasculaires avec insuffisance cardiaque. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les douleurs post-chirurgicales sévères. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le diabète sucré insulino-dépendant. 11. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter l'asthme.