Brevet FR2809310A1 — publié le 20011130

La présente invention concerne la cicatrisation des plaies. Elle concerne en particulier l'utilisation de dérivés de biguanide de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avantageusement la metformine, pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. La cicatrisation des plaies ou des dommages apparentés de différents types de tissus dépend généralement de la prolifération de nouveaux tissus épithéliaux, endothéliaux et conjonctifs. Elle donc en jeu une série d'événements coordonnés, cellulaires et moléculaires. Elle peut être retardée ou modifiée par des perturbations métaboliques qui accompagnent certaines maladies de longue durée telles que insuffisance veineuse artérite, diabète et même par certaines thérapies. L'angiogenèse, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau vasculaire préexistant est essentielle à la croissance de tout tissu. Elle se produit, entre autres, dans les tissus endommagés au cours de leur cicatrisation. Il est bien connu que des perturbations de l'angiogenèse sont associées à l'évolution de plusieurs maladies relevant d'un dérèglement de la vascularisation. De nombreuses données bibliographiques montrent par exemple un lien étroit entre l'apparition d'ulcères et l'inhibition de l'angiogenèse chez des sujets diabétiques. De plus, il bien documenté que les cellules endothéliales constituant les vaisseaux sanguins de la circulation périphérique sont une des nombreuses cibles des dommages induits par une hyperglycémie (microangiopathies diabétiques). Le marché pharmaceutique offre actuellement de nombreuses préparations topiques recommandées pour la cicatrisation plaies. En fait, leur action résulte de la complémentarité des différents produits qui les composent et qui leur confèrent, dans une certaine limite, leur propriété cicatrisante. Elles protegent les plaies du milieu environnant par un pansement antiseptique. Elles stimulent le développement de la vascularisation et régulent l'épidermisation. Ces formes topiques sont constituées principalement d'un mélange lipidique (lanoline, vaseline, glycérine...) dans lequel sont ajoutés des acides (salicylique, benzoïque, malique), des minéraux (oxyde de zinc, de titane) ou des halogénures (iodure d'amidon). Certaines contiennent également du collagène, du fibrinogène, du protéolysat enzymatique de sérum (apport d'acides aminés) ou encore des vitamines (vitamine A) des hormones (acétate de chloro-4 testostérone). Il existe également pommade (Madécasol tulgras des Laboratoires SYNTEX) dont l'action cicatrisante est apportée par l'addition d'un mélange de trois triterpènes extraits de racines de la plante Centella asiatica (TCEA). Ces composés exercent leur propriété en stimulant la biosynthèse du collagène et de glycoaminoglycannes. Cependant, ces extraits peuvent provoquer également chez les patients des allergies de contact. II est connu une des complications du diabète réside dans l'apparition d'affections cutanées telles que les ulcères (voir angiodermites nécrotiques ulcéreuses) ou de dermatoses perforantes que les médicaments classiques utilisés lors des traitements du diabète ne parviennent ni à contrôler ni à soigner. Des compositions pharmaceutiques à base de biguanides sont également déjà connues. Mais elles ne sont utilisées que dans le traitement de certaines formes de diabète, et principalement du diabète du type Il non insulino-dépendant, comme agents antihyperglycémiants qui favorisent le retour à l'équilibre glycémique. Elles ne sont donc pas à usage topique. La metformine est le dérivé de la biguanide la plus utilisée dans ce type de traitement. Ce médicament est administré par voie orale sous forme de comprimés contenant 500 ou 850 mg de principe actif. La posologie journalière est comprise entre 1 à 1,7 g. Les essais cliniques de la metformine en phase I ont montré l'absence de toxicité de la molécule étudiée aux doses hypoglycémiantes. La tolérance produit se révèle bonne, sa toxicité chronique quasi-nulle. II n'y a pas de modification de la croissance ni du comportement des animaux; la formule sanguine, l'azotémie et les fonctions hépatiques ne sont pas altérées. L'effet antihyperglycémique de la metformine serait dû d'une à l'augmentation de l'activité de l'insuline endogène et d'autre part à l'action la metformine à travers des mécanismes indépendants de l'insuline. En effet, l'action de la metformine se traduit par la diminution de l'absorption intestinale du glucose, l'augmentation de l'absorption cellulaire du glucose sanguin et la diminution de la production du glucose par le foie (suppression de la néoglucogenèse) ainsi que la quantité d'insuline nécessaire pour normaliser la glycémie. Ces effets résultent, en partie, du pouvoir la metformine à amplifier l'action de l'insuline existante par une augmentation de l'activité de l'enzyme tyrosine kinase du récepteur de l'insuline, ce qui declenche la cascade de signalisation "post-récepteur". II a été mis en évidence de façon surprenante que des dérivés de biguanide et en particulier la metformine possèdent également de fortes propriétés cicatrisantes. D'autre part, les résultats d'une étude préliminaire ayant pour but la description du mécanisme de l'effet cicatrisant de la metformine suggèrent son action angiogénique. L'application locale de ce composé sous forme de pommade induit une guérison rapide et de longue durée d'ulcères de jambe chez des sujets diabétiques et la répétition de l'application locale du principe actif renforce cet effet. De plus, la metformine accélère également la cicatrisation des plaies atones chez des sujets non diabétiques. Compte tenu des difficultés rencontrées pour maîtriser la qualité des produits naturels cicatrisants et du nombre d'étapes fastidieuses necessaires pour isoler ces composés, les dérivés de biguanide, dont la synthèse est simple, totale et rapide, se présentent comme des principes actifs très intéressants. La présente invention concerne donc l'utilisation de dérivés de biguanide de formule générale 1 suivante dans laquelle les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C7, un groupe cycloalkyle, un héterocycle, un groupe alcényle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2- pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une amine primaire, secondaire tertiaire ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. le terme de groupe alkyle en Cl-C7 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Cl-C7, linéaire ou ramifié, substitué ou , comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ainsi que leurs isomères. Par le terme de groupe cycloalkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbones, comme par exemple le groupe cyclohéxanyle. Par le terme de hétérocyle , on entend au sens de la présente invention tout cycle contenant de 3 à 7 atomes, un ou plusieurs d'entre eux étant un hétéroatome tel que par exemple l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, les autres étant des atomes de carbones. Par le terme de groupe alcényle en C2-C7 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle en C2-C7, linéaire ou ramifié, substitué ou non, tel que les groupes vinyle ou allyle. Par le terme de groupe aryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné tel que par exemple le arouae ahénvle. aui aeut contenir un ou plusieurs substituants. comme par exemple, un groupe alkyle en CI-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcényle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné contenant ou plusieurs hetéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre azote ou oxygène, et pouvant porter un ou plusieurs substituants, comme par exemple, groupe alkyle en Cl-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcényle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle. Par le terme de groupe alkylène en C2-C7 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkylène en C2-C7 tels que par exemple les groupes éthylène, triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène. Par le terme de sel pharmaceutiquement acceptable , on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide toxique pharmaceutiquement acceptable, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromohydrique, chlorydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, palmitique, pantothénique, phosphorique, succinique, tartarique paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le groupe R3 représente l'amine secondaire de formule suivante Avantageusement, le dérivé de biguanide utilisé est la metformine, de façon encore plus avantageuse sous la forme d'un chlorhydrate. En particulier, le médicament peut se présenter sous une forme pharmaceutique à usage locale, avantageusement du type huile, crème, mousse, liniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait, poudre ou spray. Les formes peuvent être à véhicule monophasique constituées d'un gel neutre d'hydroxypropylcellulose ou d'un gel chargé formé de carboxyméthylcellulose de sodium. On peut également préparer des crèmes formes à véhicule biphasique, comportant une phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile. Avantageusement, le médicament contient de 0 à 2% en poids du dérivé de biguanide de formule générale I de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient approprié. Ces excipients peuvent être choisis parmi des composés présentant une bonne compatibilité avec ces principes actifs. II s'agit par exemple des polymères hydrosolubles de type polymère naturel, tels les polysaccharides (gomme xanthane, gomme de caroube, peptine...) ou polypeptides, des dérivés cellulosiques type méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose ou encore des polymères synthétiques, polaxamers, carbomers, PVA ou PVP. Enfin, il est à la portée de tout homme de l'art d'ajouter dans ces médicaments divers excipients type cosolvant comme 1'ethanol, 1e glycérol, l'acool benzylique, des humectants (glycérol), des agents facilitant la diffusion (transcurol, urée), ou encore des conservateurs anti-bactériens (p- hydroxybenzoate de méthyle à 0,15%). Dans mode de réalisation particulière de l'invention, les dérivés de biguanides ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont combinés avec au moins un autre principe actif. Ce dernier peut être par exemple du type agent antibiotique, antifongique ou antiviral ce qui permet d'accélérer la cicatrisation des tissus endommagés et infectés, simultanément ou en coordination avec le traitement de l'infection sous-jacente. Ce principe actif peut également constituer un autre agent améliorant la cicatrisation tel que le facteur de croissance épidermial, le facteur de croissance de fibroblastes, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, etc... La présente invention concerne également une composition pharmaceutique cicatrisante et/ou ayant un effet angiogénique à usage topique comprenant à titre de principe actif une quantité thérapeutiquement efficace de dérivés de biguanide de formule générale 1 ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avantageusement la metformine dans un véhicule approprié. Le véhicule peut être un excipient tel que décrit précédemment. De façon avantageuse, la composition contient de 02 à 2% en poids du dérivé de biguanide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement la composition selon la présente invention se presente sous une forme pharmaceutique à usage locale, avantageusement du type pommade, liquide, gel, lait, poudre, spray, huile, crème, mousse, liniment ou lotion. Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention contient au moins un autre principe actif, tel qu'exemplifié précédemment. Les dérivés de biguanide de formule générale I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier la metformine, avantageusement sous forme de chlorhydrate, améliorent donc la cicatrisation de tout type de plaies ou lésions incluant les incisions chirurgicales, les brûlures thermiques, chimiques ou provoquées une irradiation, les abrasions, les lacérations, les amputations, les ulcères ischémiques ou de décubitus, les lésions ou ulcères de la bouche, de l'estomac ou des intestins ou les lésions de la cornée, et en particulier celles occasionnées par une intervention chirurgicale réalisée chez des sujets diminués, âgés, traités par radio- ou chimiothérapie, ou diabétiques. II est de même de l'ensemble des dermatoses observées chez les malades dont la circulation cutanée est déficiente (lésions érythémateuses, vascularites) et de l'ensemble des plaies observées chez les sujets diabétiques. Les compositions pharmaceutiques et médicaments selon l'invention apparaissent comme bénéfiques même pour la thérapie des necroses tissulaires, post-thrombotiques par exemple. Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif. EXEMPLES Plusieurs pommades ont été préparées sans agent conservateur. Les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple de formulation 1 Metformine : 1%. Gel neutre d'hydroxypropylcellulose (Klucel d'Aqualon type 99 MF EP) à 2,9% : complément à 100%. Exemple de formulation 2 Metformine : 1%. Gel chargé de carboxyméthylcellulose de sodium (Aqualon) à 4,5% complément à 100%. Exemple de formulation 3 Metformine : 1%. Pommade d'hydrocérine à 33% (H/L) (phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile). (Excipient gras de chez Roc contenant de la vaseline, de l'huile de paraffine, des triglycérides, des éthers de polyoxyéthylène et de la cérisine) : complément à 100%. REVENDICATIONS 1. Utilisation de dérivés de biguanide de formule générale I suivante dans laquelle les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une amine primaire, secondaire ou tertiaire ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant. 2. Utilisation selon la revendication pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant sur les plaies des sujets diabétiques. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le dérivé de biguanide utilisé est la metformine, avantageusement sous la forme d'un chlorhydrate. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes prises séparément caractérisée en ce que médicament se présente sous une forme pharmaceutique à usage local. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes prise séparément caractérisée en ce que le médicament contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide ou de son sel pharmaceutique ment acceptable et un excipient approprié. 6. Utilisation selon l'une quelconque revendications précédentes caractérisée en ce que les dérivés biguanides ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont combinés avec au moins un autre principe actif. 7. Composition pharmaceutique cicatrisante à usage topique comprenant à titre de principe actif une quantité thérapeutiquement efficace de dérivés biguanide de formule générale I telle que définie dans revendication ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans véhicule approprié. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé de biguanide utilisé est la metformine, avantageusement sous la forme d'un chlorhydrate. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 et 8 prise séparément caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pharmaceutique à usage local. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 prise séparément caractérisée en ce qu'elle contient au moins un autre principe actif. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 prise séparément caractérisée en ce qu'elle contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable.