Brevet FR2811227A1 — publié le 20020111

La présente invention concerne des vecteurs particulaires destinés à augmenter l'absorption des principes actifs après administration par voie orale chez l'homme ou l'animal. Il est actuellement admis que la plupart des principes actifs qui seront utilisés dans les 30 prochaines années n'ont pas encore été découverts. De plus les études prospectives s'accordent pour penser que la majorité de ces futurs principes actifs, issus des techniques de génie biologique, seront des peptides et/ou des protéines. Ces nouvelles drogues seront extrêmement actives avec des doses efficaces qui seront de l'ordre du microgramme ou moins. Quelques drogues, principalement des peptides, sont déjà sur le marché nord américain ou européen (analogues de la LH/RH, hormone de croissance, streptokinase, anticorps...). Plus d'une centaine de peptides et de protéines sont actuellement en cours d'essais cliniques chez l'homme. Les peptides et les protéines, actuellement sur le marché, présentent un certain nombre d'inconvénients qui limitent leur emploi chez l'homme : - la seule voie d'administration est la voie parentérale (intraveineuse, sous cutanée, intramusculaire) et - leur demi-vie d'élimination dans l'organisme est brève, ce qui exige des administrations multiples. Il n'existe pas actuellement de formes pharmaceutiques permettant l'administration orale des protéines et des peptides alors que des formes multiparticulaires, destinées à la voie parentérale sont présentes sur le marché depuis plusieurs années (Enantone des laboratoire Takeda, Sandostatine des laboratoires Novartis). L'absence de formes destinées à la voie orale s'explique par la sensibilité des peptides et protéines aux sucs digestifs qui dégradent les médicaments protéiques de la même façon que les protéines alimentaires ; il en résulte une absence pratiquement totale d'absorption due à la destruction initiale. La voie orale étant la voie la plus commune et la plus facilement acceptée chez l'homme, la mise au point d'une forme permettant de protéger les peptides et les protéines de l'inactivation par les sucs digestifs tout en permettant l'absorption gastro-intestinale représenterait une avancée thérapeutique majeure en ce début de siècle. C'est en raison de cette inactivation par les enzymes protéolytiques du tractus gastro-intestinal que l'insuline, un peptide de 51 acides aminés, est administrée depuis presque 80 ans par voie parentérale. Certains essais d'amélioration de l'absorption des peptides et des protéines par voie orale ont été effectués. Plusieurs travaux de la littérature citent par exemple une augmentation de l'absorption de l'insuline par voie orale quand cette dernière est incorporée dans des nanocapsules de poly(isobutylcyanoacrylate) (MICHEL C., et al., J. Pharm. Pharmacol., 43, (1991), 1-5 ; DAMGE C., et al. Diabetes, 37, (1988), 246-251). Ces nanocapsules ont une structure vésiculaire correspondant à des nanogouttelettes d'huile entourée par une très fine membrane du polymère. Cependant le polymère choisi est connu pour son caractère toxique au niveau cellulaire ce qui ne peut permettre d'envisager une administration répétée pendant plusieurs années. De même, la présence d'huile dans le coeur des nanocapsules poserait, au long terme, des problèmes de toxicité au niveau des sites d'administration qui ne permettent pas d'envisager la mise sur le marché de nanocapsules d'insuline. D'autre part, l'effet hypoglycémiant n'est observé qu'au bout de 2 jours probablement dû à un franchissement très limité des particules à travers la muqueuse intestinale et une libération lente de l'insuline. Des nanoparticules d'insuline préparées avec le même polymère (polyalkylcyanoacrylate) et administrées par voie orale n'ont montré aucune activité hypoglycémiante (COUVREUR P. et al, Acta Pharm. Technol., 26, (1980), 220-222). De même, l'administration par voie orale de la ciclosporine est erratique et éminemment variable malgré la mise au point d'une forme pharmaceutique microémulsion (Neoral, des laboratoires Novartis). La mise au point de nanoparticules de ciclosporine n'a actuellement pas permis d'augmenter la biodisponibilité orale de ce principe actif qui reste limitée à moins de 5% (FORD J., et al. Int. J. Pharm., 183, (1999), 3-6). L'héparine est utilisée depuis une cinquantaine d'années dans la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique, mais présente l'inconvénient d'être particulièrement hémorragique et de nécessiter une stricte surveillance biologique et clinique. En dehors d'anomalies fonctionnelles de l'hémostase qui entraînent un état d'hypercoagulabilité (déficit congénital ou acquis en anti-thrombine III, cofacteur II, protéines C et S), on note différents facteurs de risque de la maladie thromboembolique définie comme un ensemble de troubles de l'hémostase conduisant à la formation de caillot de fibrine ou de clous plaquettaires dans la lumière d'un vaisseau sanguin. Ces facteurs de risque liés au patient sont : # l'âge :la maladie atteint plus de 50% des sujets âgés de plus de 40 ans # le sexe : fréquence de la maladie plus élevée chez la femme de moins de 40 ans, et surtout pendant la grossesse # l'obésité # la prise d'oestroprogestatifs # le tabagisme # l'hypertension artérielle # le diabète # l'hypercholestérolémie # l'alitement qui favorise la stase les varices # l'insuffisance cardiaque # l'intervention chirurgicale : la fréquence de la maladie augmente en situation post-chirurgicale. L'héparine est un mucopolysaccharide anionique sulfaté naturel constitué d'unités osidiques de D glucosamines et d'acides glucuroniques ou iduroniques, synthétisé par les mastocytes et extrait industriellement du poumon de boeuf ou de l'intestin de porc. Glucosamines et acides uroniques pouvant être substitués par des groupements sulfates ou acétyls déterminent ainsi une dizaine d'unités osidiques différentes. Ces différents motifs se répartissent de manière très cohérente, définissant trois régions intramoléculaires dont l'une d'entre elles est une structure pentasaccharidique, site d'action entre l'héparine et l'antithrombine III. En se liant à l'antithrombine III, l'héparine catalyse l'inactivation de plusieurs facteurs de coagulation, la thrombine et le facteur Xa en particulier. Il en résulte un allongement du temps de coagulation mesuré par le temps de céphaline activée. L'héparine est en fait une substance très hétérogène puisqu'elle comprend une mosaïque de molécules à chaîne saccharidique de poids moléculaire compris entre 2 500 et 40 000 daltons. Les chaînes polysaccharidiques de l'héparine naturelle peuvent être fractionnées par divers procédés (chromatographie, hydrolyse chimique et enzymatique), permettant d'obtenir des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) dotées de propriétés originales qui les distinguent de l'héparine non fractionnée. Pour le praticien, les propriétés les plus importantes sont une demi-vie environ deux fois plus longue, un effet anticoagulant faible ou absent, une plus grande facilité d'administration par voie sous-cutanée, une meilleure tolérance locale, un faible pouvoir hémorragique et une pharmacocinétique plus longue. L'administration de l'héparine se fait actuellement par voie parentérale, soit par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Ce type d'administration est cependant contraignant et peut poser des problèmes d'observance pour les patients. De plus, une fois injectée par voie intraveineuse, l'héparine est rapidement éliminée de la circulation sanguine, et une dose importante doit être administrée à intervalles réguliers pour obtenir une action anticoagulante efficace, ce qui est souvent accompagné de saignements anormaux ou de complications telle qu'une thrombopénie. Aussi, la possibilité d'administrer l'héparine par voie orale aurait en effet un impact important dans bon nombre de cas cliniques du domaine cardiovasculaire. Or, de par sa structure, l'héparine apparaît comme une molécule de haut poids moléculaire et comportant une forte densité de charges. Elle ne peut donc pas franchir aisément la barrière digestive après administration par voie orale. Aussi, l'héparine administrée par voie orale n'est pas absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal, et perd son activité anticoagulante en milieu acide (Morton et al, Int. J. Pharm., 9, (1981), 321-335, Doutremepuich et al., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 11 (3), (1985), 323-325). La stratégie utilisée a alors consisté à combler le manque d'absorption/activité anticoagulante par une augmentation importante de la dose administrée. Ainsi, des études antérieures ont mis en évidence qu'après administration orale chez l'homme d'une grande quantité d'héparine en solution (40 000 UI, soit entre 10 et 17 fois la dose classiquement administrée par voie intraveineuse toutes les deux heures), seule une faible quantité est absorbée au niveau digestif et distribuée dans le sang. De plus, l'activité anticoagulante mesurée par le test du temps de céphaline activée (TCA) est très faible (Baughman et al., Circulation, 16, (1998), 1610-1615). De même chez l'homme, après administration par voie orale d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), aucune activité n'a été observée dans le plasma (Dryjski et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2, (1989), 188-192). De nombreuses modifications chimiques de l'héparine et la préparation de différentes formulations ont été envisagées pour améliorer la biodisponibilité de l'héparine après administration par voie orale. Dans un premier temps, des essais ont consisté à étudier des modifications de la structure de l'héparine (héparines de source différente, plus ou moins fragmentées, jusqu'à l'apparition des héparines de bas poids moléculaire). Des solutions ont été préparées en complexant l'héparine avec des adjuvants tels que la lysine, la spermine ou la glycine, de façon à diminuer l'ionisation de l'héparine. Après administration orale, ces solutions ont montré une faible absorption de l'héparine (Tidball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, (1962), 713-715). Des solutions de sels acides de l'héparine ont également été préparées en associant à l'héparine des sels de sodium de l'acide éthylène diaminetétraacétique ou des sels biliaires (Morton et al., Int. J. Pharm., 9, (1981), 321-335). Des émulsions huile dans eau (H/E) ou des solutions micellaires de sels de monooléine destinés à augmenter l'absorption de l'héparine ont également été envisagées (Taniguchi et al., Int. J. Pharm., 4, (1980), 219-228). Des solutions de propylène glycol contenant de l'héparine et des composés dérivés de la N-acylation de l'acide aminé aromatique, l'acide 4aminophénylbutyrique, ont démontré une amélioration de l'absorption gastrointestinale et de la biodisponibilité de l'héparine après administration orale à des rats et des singes (Leone-Bay et al., J. Controlled Red., 50, (1998), 41-49). Bien que ces différentes solutions d'héparine (Tidball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, (1962), 713-715, Morton et al., Int. J. Pharm., 9, (1981), 321-335, Taniguchi et al., Int. J. Pharm., 4, (1980), 219-228 et Leone-Bay et al., J. Controlled Red., 50, (1998), 41-49) aient permis, pour la plupart, d'améliorer l'absorption gastro-intestinale de l'héparine, l'effet anticoagulant observé est beaucoup plus faible et de durée inférieure à celui obtenu après administration par voie sous-cutanée pour des posologies très largement supérieures. De plus, le statut toxicopharmacologique des promoteurs d'absorption et des excipients utilisés compromet le succès de ces formulations. Des gélules gastrorésistantes d'héparine ont été administrées à des lapins et une faible activité anti-Xa plasmatique (0,15 UI/ml) est observée entre la 2è et la 4è heure. Cependant, là encore, des doses très importantes d'héparine (15 000 UI anti-Xa/kg) sont administrées (Doutremepuich et al., Thérapie, 39, (1984), 147-152). D'autres travaux ont consisté à chercher à optimiser l'absorption de l'héparine, et de ce fait, l'effet thérapeutique recherché. Cette nouvelle étape a été marquée par la fabrication de systèmes d'administration des médicaments, tels que les liposomes et les microparticules, qui ont permis d'envisager d'encapsuler l'héparine. Ces techniques d'encapsulation utilisées pour les enzymes, les médicaments et les hormones font que ces molécules restent plus longtemps dans la circulation sanguine que lorsqu'elles sont sous forme libre, du fait de leur relargage progressif à partir des systèmes polymériques et à la protection que ces derniers leur confèrent vis-à-vis de la dégradation enzymatique (Couvreur et al., Drug Del. Rev., 10, (1993), 141- 162,. Des liposomes ont également été préparés et administrés à des chiens ; une absorption intestinale du principe actif a été observée, mais une faible activité biologique a été détectée alors que des doses toujours extrêmement importantes d'héparine étaient administrées (500 000 UI) (Ueno et al., Chem. Pharm. Bull., 30 (6), (1982), 2245-2247). Enfin, des microsphères composées d'acides aminés condensés thermiquement ont aussi été développées (Santiago et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Mater., 19, (1992), 514-515 et Santiago et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 20, (1993), 300-301). Dans ce dernier cas la particule obtenue, dont la taille est comprise entre 0,5 et 10 m, est appelée protéinoïde. Leur administration orale à des rats et des singes a permis de conclure à une absorption de l'héparine au niveau intestinal; ces résultats prometteurs se heurtent cependant à trois obstacles importants. Tout d'abord, l'activité biologique de l'héparine ne se manifeste qu'au maximum pendant 90 minutes. De plus, l'activité biologique a été obtenue chez le rat pour des doses plus de 10 fois supérieures à celles utilisées chez l'homme par voie parentérale. Enfin, les très nombreuses recherches actuelles d'immunisation par voie orale reposent sur le phénomène de capture, par les plaques de Peyer, de microparticules chargées en antigènes et dont la taille est comprise entre 1 et 10 m. Dans ces conditions, les protéinoïdes utilisés pourraient induire un phénomène immunoallergique compromettant l'administration répétée de ces particules. Les systèmes polymériques ont fait également l'objet de nombreuses études. Ainsi, Yang et al., (J. Control. Rel., 60, (1999), 269-277) ont préparé des microparticules d'héparine à base uniquement de polymères d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) dans le but d'inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins lors d'une étude in vitro (Yang et al., J. Control. Rel., 60, (1999), 269-277). Les microparticules, fabriquées par une technique de nébulisation (spray-drying), ont une taille très faible (entre 3 et 9 m). La libération de l'héparine in vitro est très lente (entre 10 et 40 jours), ce qui est incompatible avec une administration orale pour laquelle le temps de transit est ue l'ordre de 24 à 48 h. Toutefois, tous ces essais utilisent des doses très importantes d'héparine par rapport à ce qui est classiquement utilisé chez l'homme en thérapeutique. Aussi existe-t-il encore un besoin de mettre à la disposition des patients, un système d'administration qui augmente l'absorption des principes actifs, notamment de l'héparine, après administration orale et permet d'administrer lesdits principes actifs à des concentrations moins élevées diminuant ainsi les effets secondaires néfastes. Or, les inventeurs ont montré de manière surprenante, et inattendue au regard de la perméation de grosses molécules à travers la barrière gastrointestinale, que des vecteurs particulaires comprenant une matrice polymérique à base d'un mélange de polymère biodégradable non entérique et d'un polymère polycationique non entérique permettent d'administrer par voie orale des quantités de principes actifs, notamment d'héparine proches de celles classiquement utilisées par voie parentérale. Aussi, la présente invention a pour objet des vecteurs particulaires destinés à améliorer l'absorption orale de principes actifs, formés d'une matrice polymérique comprenant au moins un polymère biodégradable associé à au moins un polymère polycationique. Au sens de la présente invention, les polymères biodégradables et les polymères polycationiques peuvent être gastro-résistants (entériques) ou non. Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la matrice polymérique est telle que le pourcentage du polymère polycationique varie entre 1 et 99% par rapport au polymère biodégradable. Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention le polymère biodégradable et le polymère polycationique sont présents en quantité équivalente. Avantageusement, le polymère biodégradable non entérique est choisi dans le groupe constitué par les polyesters, notamment les polymères de l'acide lactique, les copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique (PLGA), la poly-#-caprolactone (PCL), les polyanhydrides, les poly(amides), les poly(uréthanes), les poly(carbonates), les poly(acétals), les poly(orthoesters), et les polymères naturels (collagène, polysaccharides)...). Avantageusement, le polymère polycationique est choisi dans le groupe constitué par les dérivés de la cellulose, les copolymères d'esters des acides acryliques et méthacrylique commercialisés par le firme Rhôm GmBh sous le nom d'Eudragit et plus particulièrement les polyesters de l'acide méthacrylique avec une faible proportion de chlorure de triméthylammonioéthyle méthacrylate (Eudragit RS) ou une proportion plus importante de chlorure de triméthylammonioéthyle méthacrylate (Eudragit@ RL), le chitosane et ses dérivés et la polylysine. Dans un mode particulièrement avantageux de l'invention, le polymère biodégradable est soit PCL, soit PLGA le poids moléculaire desdits polymères étant compris entre 2 000 et 100 000. Dans un mode particulier de réalisation selon l'invention, les vecteurs particulaires se présentent soit sous forme de nanoparticules dont le diamètre est compris entre 50 et 1000 nm, de préférence entre 200 et 400 nm soit sous forme de microparticules dont le diamètre est compris entre 1 et 1000 m, de préférence entre 100 et 200 m. Selon l'invention, la matrice polymérique peut comprendre en outre une ou plusieurs substances choisies dans le groupe comprenant les polymères entériques, les agents tensioactifs et les substances hydrosolubles ou liposolubles. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, le principe actif est choisi dans le groupe constitué par l'héparine et les produits apparentés, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et les produits apparentés, les peptides et les protéines, notamment l'insuline, la ciclosporine, les oligonucléotides antisens, l'ADN et l'hormone de croissance. Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, le vecteur particulaire permettant d'injecter l'héparine standard à une dose comprises entre 2 000 UI et 20 000 UI/jour et l'HBPM à une dose comprise entre 600 UI et 4 200 UI/jour. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique qui contient un vecteur particulaire tel que décrit précédemment en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent être utilisées une ou plusieurs fois par jour, sous toutes les formes adaptées à l'administration orale, notamment sous forme de gélules, de comprimés, de granulés, de sachets ou de lyophilisât. Les compositions selon l'invention permettent d'administrer les principes actifs à des doses équivalentes à environ 1 à 10 fois la dose utilisée par voie parentérale. De tels vecteurs permettent de supprimer les inconvénients de la voie parentérale (stérilisation du médicament, douleur au point d'injection, angoisse du patient, risque d'infection, nombre de points d'injection limité). Ils évitent en outre, comme c'est souvent le cas par voie orale, d'administrer des doses très importantes de principes actifs puisque les principes actifs sont utilisés à une dose équivalente à celle utilisée classiquement par voie intraveineuse ou très légèrement supérieure, au maximum 10 fois, de préférence 1 à 3 fois la dite dose. D'autre part, l'emploi de polymères considérés comme biocompatibles (biodégradables et/ou non biodégradables) est une garantie de l'absence de toxicité desdites particules. De façon inattendue, les vecteurs particulaires selon l'invention permettent en outre d'obtenir une action plus prolongée que l'administration d'une dose similaire en solution administrée par voie intraveineuse, alors qu' il est connu que les doses administrées par voie orale doivent souvent être largement supérieures aux doses administrées par voie intraveineuse pour pouvoir exercer leur activité, en raison des pertes en principe actif occasionnées par leur séjour dans le tractus gastro-intestinal (pH acide de l'estomac, enzymes, sécrétions diverses, premier passage hépatique ...). Conformément à l'invention, les vecteurs particulaires peuvent être préparés par toute méthode connues de l'homme du métier. On peut citer à titre d'exemple la méthode de préparation par émulsification et évaporation de solvant telle que décrite par Alex et al., (J. Microencapsulation, 7 (3), (1990), 347-355). D'autres méthodes peuvent également être envisagées notamment la nébulisation (spray-drying), l'enrobage et l'extrusion. Les exemples et les figures qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. La figure 1 illustre l'activité biologique de l'héparine déterminée par le temps de céphaline activée après administration orale de microparticules d'héparine préparées à partir du mélange de polymères Eudragit RS/PLGA dans des proportions (1/1) selon le mode opératoire de l'exemple 1 et administrées selon le mode opératoire de l'exemple 9. La figure 2 illustre l'héparinémie après administration orale de nanoparticules d'héparine préparées à partir du mélange de polymères Eudragit RL/PCL dans de proportions (1/1) selon le mode opératoire de l'exemple 1 et administrées selon le mode opératoire de l'exemple 9. Exemple 1 : Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine (microparticules) La solution d'héparine standard ou de bas poids moléculaire (1 ml, 5 000 UI) est émulsionnée sous agitation magnétique pendant 3 min (500 rpm) dans une solution de dichlorométhane (10 ml) contenant le polymère ou le mélange de polymères (250 mg). Cette première émulsion (eau/huile) est ensuite versée dans un volume d'eau (1500 ml) contenant un agent tensioactif, l'alcool polyvinylique (0,1% degré d'hydrolyse 88 %), permettant d'obtenir sous agitation mécanique (2000 tours/min) une seconde émulsion eau/huile/eau. Après 2 heures d'agitation, la précipitation des gouttelettes dispersées est obtenue après évaporation du solvant. Les microparticules polymères ainsi obtenues sont ensuite isolées par filtration. Les particules ont une taille moyenne de 150 m. Exemple 2 : Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine et de la gélatine A (microparticules) On procède selon l'exemple 1 avec addition de gélatine A (0,5%) dans la solution d'héparine. Exemple 3 : Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine et du chlorure de sodium (microparticules) On procède selon l'exemple 1 avec addition de NaCl (0,2%) dans la solution d'héparine. Exemple 4 : Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine (nanoparticules) La solution d'héparine standard ou de bas poids moléculaire (1 ml, 5 000 UI) est émulsionnée à l'aide d'une sonde à ultra-sons pendant 3 min dans une solution de dichlorométhane (10 ml) contenant le polymère ou le mélange de polymères (250 mg). Cette première émulsion (eau/huile) est ensuite versée dans un volume d'eau (200 ml) contenant un agent tensioactif, l'alcool polyvinylique (0,1%), permettant d'obtenir par homogénéisation sous pression (homogénéisateur à filière) une seconde émulsion eau/huile/eau. Après 3 minutes de cisaillement, l'agitation est arrêtée et le solvant est évaporé de la suspension colloïdale dans un évaporateur sous pression réduite, entraînant la formation de nanoparticules polymères en suspension dans l'eau. La suspension des nanoparticules est lavée 3 trois par centrifugation (25000 g). Cette suspension peut être utilisée telle quelle ou lyophilisée. Les particules ont une taille moyenne de 250 nm. Exemple 5: Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine et de la gélatine A (nanoparticules) On procède selon l'exemple 4 avec addition de gélatine A (0,5%) dans la solution d'héparine. Exemple 6 : Préparation de vecteurs particulaires contenant de l'héparine et du chlorure de sodium (nanoparticules) On procède selon l'exemple 4 avec addition de NaCI (0,2%) dans la solution d'héparine. Exemple 7 : Caractérisation physico-chimiques des particules Des microparticules et des nanoparticules sont préparées selon les modes opératoires des exemples 1 à 6 et contiennent au total 0,25 g de polymères ou de mélange de polymères. Les caractéristiques pour les microparticules sont rassemblées dans le tableau 1 comme étant la moyenne de 3 essais (moyenne écart-type). Les caractéristiques pour les nanoparticules sont rassemblées dans le tableau 2 comme étant la moyenne de 4 essais (moyenne écart-type). La charge en principe actif (exprimée en pourcentage et en UI d'héparine/gramme de polymère) dans et/ou sur lesdites particules est déterminée par une méthode colorimétrique validée avec une solution d'Azure II dans le cas de l'héparine standard non fractionnée et par néphélométrie dans le cas des HBPM (héparine de bas poids moléculaire). Le diamètre des microparticules et des nanoparticules a été obtenu par les moyens classiques de diffraction/diffusion de la lumière connues de l'homme du métier. Le potentiel de surface des nanoparticules a été déterminé par électrophorèse laser. Les résultats montrent que la technique de fabrication est très reproductible. Pour les microparticules et les nanoparticules préparées uniquement avec un polymère biodégradable, les taux d'incorporation de l'héparine sont faibles, ce qui exigerait, même si on supposait une absorption, des quantités trop importantes et incompatibles de particules (de l'ordre de plusieurs grammes en une seule administration). En revanche, les microparticules selon l'invention présentent un taux d'incorporation suffisant pour permettre d'administrer des quantités compatibles de particules. Tableau 1 Type de polymère Taux d'incorporation Taille moyenne Quantité = 0,25 g % UI/g de polymère ( m) EudragitRS POa 49,29 ~ 4,03 9952 ~ 798,1 96,23 Eudragit@ RL POa 79,89 3,45 15956 687,6 79,76 PCLa @ 23,55 3,51 4566 699,7 128,33 PLGAa 26,81 3,76 1929 ~ 160,9 125,16 PCL/PLGA (1/1)' 17,52 4,69 3506 928,8 82,04 RS/RL (1/1) 66,59 1,54 13307 303,1 88,07 RS/RL7PLGA (1/1/2) b 45,13 2,85 8984 568,7 71,07 RS/PLGA (1/1) 52,48 4,17 10517 908,2 86,98 RL/PLGA (1/1) 63,79 3,95 12752 785,3 128,51 RS/RL/PCL (1/1/2) b 40,39 2,42 8126 508,7 104,38 RS/PCL (1/1) 36,27 3,72 7277 722,0 129,36 RL/PCL (1/1) 45,16 2,13 9032 ~ 466,7 103,45 RS/gélatine A (5%) 66,63 4,06 13323 811,2 123,64 RS/NaCI (2%) 16,40 2,41 3186 ~ 394,6 84,99 RS/gélatine B (5%)a 46,31 1,54 9260 299,9 80,40 PCL/gélatine A (5%)a 57,96 4,73 11577 928,4 201,04 PCL/NaCI (2%) 17,09 1,90 3416 377,5 90,89 PCL/gélatine B (5%) 24,08 2,72 4826 536,7 124,96 PLGA/gélatine A (5%)a 58,71 3,94 11735 786,8 282,24 PLGA/NaCI (2%) 22,59 3,34 4517 666,1 107,97 PLGA/gélatine B (5%) 37,51 2,41 7505 491,6 130,43 a exemples comparatifs exemples selon invention Tableau 2 Type de polymère Héparine encapsulée en UI/g de Potentiel de Taille (nm) Quantité = 0.25 g polymère ( %) surface (mV) (polydispersité) Eudragit# RLa 19477 490,2 (97,38 2,45) -38,8 ~ 2,4 265,7 ~ 8,22 (0,102) Eudragit# RSa 11825 139,6 (59,13 0,71) -22,4 0,45 268,5 ~ 15,83 (0,110) PCL 1673 ~ 208,3 (8,36 ~ 1,06) -1,6 0,22 285,3 ~ 9,92 (0,064) PLGAa 2792 800,5 (13,97 4,01) -4,5 0,07 266,5 ~ 4,00 (0,058) RS/PLGA (1/1) 7101 ~ 430,9 (35,53 ~ 2,15) -17,3 1,35 273,4 ~ 7,37 (0,083) RL/PLGA (1/1) 9752 720,8 (48,78 3,60) -37,2 3,30 268,9 ~ 8,13 (0,10) RS/RL/PLGA b (1/1/2) 7498 138,4 (37,55 ~ 0,69) -30,7 2,02 275,4 ~ 3,41 (0,074) RS/PCL (1/1) 5657 324,0 (28,30 1,61) -20,0 0,67 285,9 ~ 5,88 (0,07) RL/PCL (1/1) 10663 320,6 (53,36 1,64) -33,6 1,93 303,6 ~ 3,49 (0,086) @ RS/RL/PCL (1/1/2) b 7645 588,4 (38,25 2,94) ' -29,9 0,39 295,0 ~ 4,34 (0,088) RS/RL 14287 448,3 (71,44 2,21) -35,7 1,94 269,6 ~ 7,07 (0,088) PCL/PLGAa 853 158,4 (4,26 0,79) 2,5 0,38 264,9 ~ 0,61 (0,061) RS/gélatine A a 11891 ~ 741,2 (59,43 ~ 3,42) -18,6 1,21 279,9 ~ 3,12 (0,099) PCL/gélatine A 7414 ~ 870,4 (37,04 ~ 4,35) -2,58 0,23 284,4 ~ 3,90 (0,091) PLGA/gélatine A a : 8533 t 701,7 (41,31 t 3,51) -4,4 0,31 274,4 t 3,22 (0,073) a exemples comparatifs b exemples selon invention Exemple 8 : Quantité d'héparine libérée in vitro L'activité biologique de l'héparine encapsulée puis libérée des particules préparées selon les exemples 1 à 6 a été déterminée par une méthode chronométrique (TCA, temps de céphaline activée ; kit C.K. Prest, Diagnostica Stago) et une méthode chromogénique (activité anti-Xa ; kit Stachrom Heparin, Diagnostica Stago) selon les instructions du fabricant. Les résultats obtenus montrent que les valeurs obtenues pour la quanta d'héparine libérée sont identiques par les deux méthodes, ce qui confirme que l'héparine a conservé son activité biologique après encapsulation. Exemple 9 : Etude in vivo après administration orale à des lapins Les résultats sont donnés dans les figures 1 et 2. Des gélules contenant les particules polymères d'héparine préparées selon les exemples 1 à 6 à partir de 250 mg de polymères ou de mélanges de polymères sont administrées en dose unique, 2 000 UI pour l'héparine standard, 600 UI pour l'HBPM à des lapins à jeun depuis 12 heures. Des prélèvements sanguins (500 ;il) sont effectués au temps To et à des temps réguliers au niveau de la veine externe de l'oreille. Après centrifugation de chaque échantillon sanguin à 7 000 g pendant 8 min, le temps de céphaline activée ou l'activité anti-Xa sont déterminés comme indiqué dans l'exemple 8. De façon inattendue, en administration unique par voie orale, et avec une concentration de 20 à 250 fois plus faible en principe actif que celles utilisées dans l'état antérieur de la technique [2 000 UI d'héparine alors que les autres travaux publiés font état de doses allant de 40 000, 60 000 à 90 000 toutes les 8 heures pendant 5 jours (Baugham, Proceed, Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26, (1999), 4) jusqu'à 500 000 UI (Ueno et al., Chem. Pharm., 30 (6), (1982), 2245-2247)], les particules d'héparine préparées selon la présente invention augmentent de façon significative et prolongée le temps de coagulation. En revanche, après administration orale de microparticules ou nanoparticules préparées uniquement à partir de polymères biodégradables (PLGA, PCL...),aucune absorption de l'héparine standard n'a été constatée. Après administration orale de microparticules ou nanoparticules préparées uniquement à partir de polymères non biodégradables (Eudragit RL, Eudragit RS) aucune absorption de l'héparine standard n'a été observée. Ainsi les vecteurs particulaires d'héparine de la présente invention permettent d'administrer par voie orale des doses pratiquement équivalentes à celles administrées actuellement chez l'homme par voie intraveineuse et sous-cutanée, tout en assurant une efficacité prolongée du principe actif. REVENDICATIONS 1. Vecteurs particulaires destinés à améliorer l'absorption orale de principes actifs, caractérisés en ce qu'ils sont formés d'une matrice polymérique comprenant au moins un polymère biodégradable associé à au moins un polymère polycationique. 2. Vecteurs particulaires selon la revendication 1, caractérisés en ce que le pourcentage du polymère polycationique varie entre 1 et 99% par rapport au polymère biodégradable non entérique. 3. Vecteurs particulaires selon la revendication 2, caractérisés en ce que le polymère biodégradable et le polymère polycationique sont présents en quantité équivalente. 4. Vecteurs particulaires selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le polymère biodégradable non entérique est choisi dans le groupe constitué par les polyesters, notamment les polymères de l'acide lactique, les copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique (PLGA), la poly-#-caprolactone (PCL) et les polyanhydrides, les poly(amides), les poly(uréthanes), les poly(carbonates), les poly(acétals), les poly(orthoesters) et les polymères naturels. 5. Vecteurs particulaires selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que le polymère polycationique est choisi dans le groupe constitué par les dérivés de la cellulose, les copolymères d'esters des acides acryliques et méthacrylique commercialisés par le firme Rhôm GmBh sous le nom d'Eudragit et plus particulièrement les polyesters de l'acide méthacrylique avec une faible proportion de chlorure de triméthylammonioéthyle méthacrylate (Eudragit RS) ou une proportion plus importante de chlorure de triméthylammonioéthyle méthacrylate (Eudragit RL), le chitosane et ses dérivés et la polylysine. 6. Vecteurs particulaires selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de nanoparticules ou de microparticules. 7. Vecteurs particulaires selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils comprennent en outre une ou plusieurs substances choisies dans le groupe comprenant les polymères entériques et les substances hydrosolubles ou liposolubles. 8. Vecteurs particulaires selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le principe actif est choisi parmi l'héparine et les produits apparentés, les héparines de bas poids moléculaire et les produits apparentés. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un vecteur particulaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle permet l'administration par voie orale de l'héparine strandard à une dose comprise entre 2 000 UI et 20 000 UI/jour ou de l'HBPM à une dose comprise entre 600 UI et 4 200 UI/jour.