Brevet FR2817257A1 — publié le 20020531

Cyclohexyl (alkyl)-propanolamines, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouvelles cyclohexyl (alkyl)propanolamines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires de synthèse dans ce procédé. WO99/65895 décrit des phénoxypropanolamines dans lesquelles l'amine porte une pipéridine substituée, ces composés montrant une activité agoniste vis-à-vis du récepteur bêta-3 adrénergique. Le récepteur bêta-3 adrénergique a fait l'objet de nombreuses études visant à synthétiser des composés agonistes vis-à-vis de ce récepteur, ces composés exerçant un effet anti-obésité et anti-diabétique important chez l'homme, comme décrit par exemple par Weyer, C et al., Diabetes Metab., 1999, 25 (1) : 11-21. Il a été maintenant trouvé que certaines propanolamines portant un groupe cyclohexyl (alkyl) e sur l'amine possèdent une puissante activité agoniste vis-àvis des récepteurs bêta-3 adrénergiques. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des cyclohexyl (alkyl)-propanolamines de formule (I) : dans laquelle A est un groupe de formule (a) ou (b) (a) (b) où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe - S (O), (C,-CJalkyle, un groupe-NHSOC,-C4) alkyle, un groupe-SO :, NH (C,-C4) a ! kyle, un groupe-NHSO2phényl- (C,C4) alkyle ou un groupe-NHSO2phényle, ledit phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C-C4) alkyle ou par un groupe (C-C4) alcoxy ; RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4) alkyle, un groupe-CO (CI-C4) alkyle, un groupe phényI- (C,-C) alky ! e ou un groupe-CO-phényle, ledit phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (CI- C4) alcoxy ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe-SOI (Cl-C4) alkyle, un groupe -SO2phényl-(C1-C4)alkyle ou un groupe -NHSO2phényle ; X complète un cycle de 5 à 8 atomes, ledit cycle étant saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou deux groupes (cri- C4)alkyles et portant un ou deux groupes carbonyles ; n, m et z sont indépendamment 0,1 ou 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6) alkyle, un groupe (C-C4) alcoxy, un groupe-COO (criC4) alkyle, un groupe-CO- (C,-C4) alkyle, un groupe - (CI-C,) alkyle, un groupe-NHS02phényl- (C,C4) alkyle,,-CN,-CONR4Rs,-COOH, un groupe 4, 5dihydro-l, 3-oxazol-2-yle ou 4, 4-diméthyl-4, 5-dihydro-1, 3oxazol-2-yle ; R4 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl-(C1- C4) alkyle ; ou bien R4 et Rs avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un cycle de 5 à 7 atomes au total ; ainsi que leurs sels ou solvates. Dans la présente description, le terme " (C1-C4)alkyle" et "(C1-C6)lakyle" désignent des radicaux monovalents d'un hydrocarbure respectivement en C,- C4 et Cj-C6 à chaîne saturée droite ou ramifiée. Dans la présente description, le terme"halogène"désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor. Des composés préférés sont ceux où n et m sont chacun zéro. D'autres composés préférés sont ceux où RI est un atome d'hydrogène. D'autres composés préférés sont ceux où R est choisi parmi un groupe - (CI-C4) alkyle, un groupe-NHSOphényIC.-Calkyle ou un groupe - NHSOphényIe. D'autres composés préférés sont ceux où R, est-CN, -COO(C1-C4)alkyle ou - CO (C,-C,) alkyle. D'autres composés préférés sont ceux où R4 est dans la position 4 du benzène. D'autres composés préférés sont ceux où z est 2. D'autres composés préférés sont ceux où X est un méthylène ou un éthylène. Lorsque R4 et Rs fonnent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle de 5 à 7 atomes des cycles préférés sont la pipéridine et la pyrrolidine. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. Lorsque les composés de formule (I) possèdent un groupe carboxy libre les sels comprennent aussi les sels avec des bases minérales, de préférence celles avec des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, ou avec des bases organiques. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus au carbone asymétrique, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Des composés de formule (I) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la propanolamine portant le groupe OH est (S). Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous le forme d'isomères géométriques cis ou trans selon la position relative des substituants dans les position 1 et 4 du noyau cyclohexyle. Ces isomères purs et leurs mélanges, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Les mélanges de stéréoisomères optiques et géométriques ci-dessus, dans une proportion quelconque, sont également partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II) : dans laquelle A est tel qu'indiqué ci-dessus, avec une amine de formule (III) où n, m et R3 sont tels que définis ci-dessus et éventuellement en transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels ou solvates. Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (III) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ; le diméthylsulfoxyde ; un éther linéaire ou cyclique ; un amide comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ; en utilisant préférablement des quantités au moins équimoléculaires des réactifs. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi. Lorsque RI représente l'hydrogène, il est préférable de protéger le groupe fonctionnel par un groupe protecteur afin d'augmenter le rendement de la réaction. Comme groupes protecteurs, on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les groupes phénols tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM), le benzyle, éventuellement substitué, ou le benzoyle, selon les techniques bien connues. Les composés de formule (II) sont des composés connus en littérature ou bien ils peuvent être préparés par des procédés analogues aux procédés décrits. Les composés de formule (III) sont nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ces composés peuvent être préparés à partir d'un intermédiaire de formule (IX) obtenu selon le schéma 1 suivant. SCHEMA 1 Dans les formules du Schéma 1, m est tel que défini ci-dessus et Hal représente un halogène, de préférence le brome, alors que R'3 est un groupe 4, 5-dihydro- 1, 3-oxazol-2-yle, 4, 4-diméthyl-4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2-yle, (CI-C4) alkyle ou (Cl-C4) alcoxy. Il s'agit de réactions bien connues à l'homme de métier ; l'étape de condensation peut être par exemple conduite d'une façon analogue à celle décrite par Meyers et al., J. Org. Chem., 1974,39 : 2787. L'alcool intermédiaire (VI) est transformé dans le dérivé (VII) par exemple selon la méthode décrite dans A. M. Gonzales-Cameno et al. Tetrahedron, 1994,50 : 10971 ou bien avec POCK3 comme décrit dans Org. Prep. Proced. Int., 1995,27 : 122, et ensuite dans le dérivé saturé (VIII) par une réaction de réduction conventionnelle. L'hydrolyse du groupe acétal peut être réalisée de façon analogue à la réaction décrite par C. Szantay et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33) : 11053. L'intermédiaire de formule (IX) peut être utilisé pour préparer les composés de formule (III) en transformant par exemple le groupe carbonyle du cyclohexane en groupe amino par réduction de l'oxime correspondant ou lorsque n est 1 ou 2, en groupe aminoalkyle par réaction avec un cyanure et le nitrométhane, ou par la réaction de Wittig avec le phosphonate souhaité, selon des réactions bien connues. Des exemples de telles réactions sont décrites dans la partie expérimentale. Lorsque R', est un groupe 4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2-yle ou 4,4-diméthyl- 4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2-yle le composé de formule (III) où R3 est-COOH est aisément obtenu par hydrolyse. La plupart des composés de formule (III), tels que par exemple ceux où R3 est-CN,-CO (Cj-C4) alkyle,-COO (C,-C4) alkyle, un groupe sulfonamid, un atome d'halogène ou-NO2 peuvent après être obtenus par transformation du composé de formule (III) où R3 est-COOH, selon des réactions bien connues à l'homme du métier après protection du groupe NH2 par un groupe protecteur comme par exemple le groupe BOC. Alternativement, on peut utiliser comme produit de départ le composé de formule (V) où R'3 est-CN ; dans ce cas, la condensation de l'étape (a) est conduite comme décrit par exemple dans J. Med. Chem., 1992, 35 : 320 et le produit (III) obtenu à la fin du procédé ci-dessus est aisément transformé en les dérivés où R3 est-COOH, -CO (C,-C.,) alkyle ou-CONR4Rs après protection du groupe NH2 par un groupe protecteur comme par exemple le groupe BOC (tert- butoxycarbonyle). Les isomères cis et trans peuvent être obtenus par séparation du mélange, par exemple par chromatographie ou par cristallisation sélective, selon des procédés conventionnels. L'activité des composés de la présente invention vis-à-vis de l'activité bêta- 3 a été mise en évidence à l'aide d'essais in vitro sur le colon humain selon la méthode décrite par T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997,122 : 139P par L. Manara et al., Gut, 2000,47 : 337-342 et dans EP-B-436435. Plus particulièrement, on a constaté que les composés de formule (I) sont beaucoup plus actifs sur le côlon isolé que sur l'oreillette et sur la trachée. Ces propriétés surprenantes des composés de formule (I) permettent d'envisager leur utilisation comme médicaments à action bêta-3 agoniste. De plus, les composés de formule (I) sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement de maladies dans lesquelles les composés ayant une affinité pour le récepteur bêta-3, notamment les bêta-3 agonistes, trouvent leur application. De telles maladies sont décrites en littérature. Les composés de formule (1), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc par exemple être indiqués dans le traitement des maladies gastro-intestinales telles que le syndrôme du colon irritable (IBD), comme modulateurs de la motricité intestinale, comme lipolytiques, agents anti-obésité, anti-diabétiques, psychotropes, anti-glaucomateux, cicatrisants, anti-dépresseurs, comme inhibiteur des contractions utérines, comme tocolytiques pour prévenir ou retarder les accouchement précoces, pour le traitement et/ou la prophylaxie de la dysménorrhée. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central, telle que par exemple la dépression, ainsi que de certains troubles du système urinaire tel que l'incontinence urinaire. L'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que celle de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments ci-dessus, constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 20 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1500 mg par jour, notamment de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg de principe actif, une à cinq fois par jour. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule (I) ci-dessus, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies qui sont améliorées par une action bêta-3agoniste, qui comprend administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates phannaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) notamment les composés (I) marquées par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques. Les composés de formule (I) se lient au récepteur bêta-3-adrénergique. On peut donc utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison ("binding"), dans lequel on emploie un tissu organique où ce récepteur est particulièrement abondant, et on mesure la quantité de composé (I) déplacé par un composé test, pour évaluer l'affinité dudit composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. Un autre objet spécifique de la présente invention est donc un réactif utilisable dans les essais biochimiques, qui comprend au moins un composé de formule (I) convenablement marqué. Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention. PREPARATION 1 4-(4-oxocyclohexyl)-benzoate d'éthyle (i) 8- [4-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-phényl]-1, 4- dioxaspiro [4, 5] decan-8-o ! On verse goutte à goutte une solution de 8 g de 2- (4-bromophényl)-4, 4diméthyl-4, 5-dihydro-1, 3-oxazole (31, 5 mmole) dans 15 ml de THF anhydre dans un du 956 mg de Mg (39,3 mmole) de façon à maintenir le mélange au reflux et on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante, et on y ajoute goutte à goutte une solution de 5,41 g de 1, 4-cyclohexandione monoéthylèneacétal (34,65 mmole) dans 20 ml de THF anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heures et après au reflux pendant 1 heure. On verse le mélange dans 500 ml d'une solution de NH4Cl à 10% et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le produit du titre sous forme de solide blanc. P. f. 146-148OC. (ii) 2-[4-(1, 4-dioxaspiro [4, 5] dec-7-èn-8-yl)-phényl]-4,4-diméthyl-4, 5- dihydro-1, 3-oxazol A une solution de 34 g du produit de l'étape précédente (102, 6 mmole) dans 250 ml de chlorure de méthylène on ajoute 73, 5 ml de pyridine ; on refroidit le mélange à 0 C et on y ajoute goutte à goutte 15 ml de chlorure de thionyle (205 mmole) pendant 15 minutes. Après une heure on enlève le bain de refroidissement et après une heure on chauffe au reflux pendant une heure. On évapore le solvant et on ajoute 400 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phase organiques réunies, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le produit du titre sous forme de solide blanc qu'on cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. P. f. 109-111 cl. (iii) 2- [4- (1, 4-dioxaspiro [4, 5] dec-8-yl)-phény !]-4, 4-diméthyl-4, 5- dihydro-l, 3-oxazole On hydrogène une solution de 33, 1 g du produit de l'étape précédente (105, 6 mmole) dans 350 ml d'éthanol absolu en présence de 4, 0 g de Pd/C à 10%, à la pression de 1 atmosphère et à 30 C, pendant 5 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans de l'hexane et on filtre un solide blanc. On obtient ainsi le composé du titre. P. f. 128-1400C. (iv) 4- (4-oxocyclohexyl)-benzoate d'éthyle On dissous 3 g du produit de l'étape (iii) (9, 51 mmole) dans 60 ml d'éthanol à 96% on ajoute 40 ml d'acide sulfurique à 96% et on chauffe le mélange au reflux pendant 26 heures. On évapore partiellement le solvant et on reprend avec un mélange de 300 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche les phases organiques réunies, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle=8/2. On obtient le composé du titre sous forme de solide. P. f. 60-62OC. PREPARATION 2 4- [4- (4, 4-diméthyl-4, 5-dihydro-l, 3-oxazol-2-yl)-phényl]-cyclohexanone On dissous 2 g du produit de l'étape (iii) de la Préparation 1 (6,34 mmole) dans 70 ml d'acétone et on y ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 6N. on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On évapore le solvant et on reprend avec un mélange de 250 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% et 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche les phases organiques réunies, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle=7/3 et après 6/4. On obtient le composé du titre sous forme de solide blanc. P. f. 118-120OC. PREPARATION 3 4- (4-aminocyclohexyl)-benzoate d'éthyle (cis et trans) et chlorhydrate de l'isomère trans. (i) 4- [4- (methoxyimino)-cyclohexyl]-benzoate d'éthyle On dissout 2, 88 g du produit de la Préparation 1 (11, 7 mmole) dans 25 ml pyridine et on y ajoute 1, 17 g de 0-methyl-hydroxylamine (14 mmole) et 5 ml de pyridine. On agite le mélange à 50 C pendant 4 heures. On évapore le solvant et on reprend avec un mélange de 50 ml eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle=90/10 et ensuite 85/15. On obtient le composé du titre sous forme de solide. P. f. 74-76OC (ii) 4- (4-aminocyclohexyl)-benzoate d'éthyle (cis et trans) et chlorhydrate de l'isomère trans On dissout 1,42 g du produit de l'étape précédente (5,16 mmole) dans 5 ml de THF, en atmosphère d'azote à 0 C et on ajoute pendant 10 minutes 11,3 ml une solution 1 M de hydrure de bore dans du THF (11,3 mmole). On agite le mélange pendant 5h à la température ambiante et après au reflux pendant une heure. On ajoute au mélange 30 ml d'éthanol et on agite pendant 1 heure au reflux ensuite on y ajoute ml 10 d'éthanol saturé en acide chlorhydrique et on agite a 70 C pendant 2 heures. On évapore le solvant et on reprend avec un mélange de 40 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche le phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/NH,, OH=94/6/0, 6. On obtient le composé du titre trans sous forme de solide blanc. P. f. 98-103Oc. Par traitement de ce composé avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol on obtient son chlorhydrate. P. f. 305-308 C. On obtient le composé du titre cis sous forme de solide beige. P. f. 39-43Oc. EXEMPLE 1 Trans-4- {4- ( ( (2S)-3- (4-benzy ! oxy-3- (méthytsutfonytamino)-phénoxy)-2hydroxypropylamino)-cyclohexyll-benzoate d'éthyle On chauffe au reflux un mélange de 818 mg de 4-benzyloxy-3méthylsulfonylamino-l- (2 (S) 2, 3-époxypropoxy)-benzène (1, 82 mmole) et 450 mg du produit trans obtenu selon la Préparation 3 (1,82 mmole) dans 15 ml d'éthanol absolu pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on y ajoute 3 ml une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique et on chauffe à 50 oC pendant 6 heures. On évapore le solvant et on reprend avec un mélange de 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/NH4OH=95/5/0, 5. On obtient le composé du titre sous forme de solide blanc. P. f. 132-134OC. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de trans-4- [4- ( ( (2S)-2-hydroxy-3- (4-hydroxy-3- (méthytsutfonytamino)-phénoxy)-propylamino)-cye ! ohexyt]-benzoate d'éthyle On agite une solution de 500 mg du produit de l'Exemple 1 (838 mmole) dans 25 ml d'éthanol à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène pendant 7 heures en présence de 400 mg Pd/C à 10%. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/NH4OH=94/6/0, 6 et ensuite 98/8/0, 8. On obtient le composé du titre sous forme de base. Par traitement de la base avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol on obtient son chlorhydrate. P. f. 183-185OC (déc. ). EXEMPLE 3 Cis-4- [4- ( ( (2S)-2-hydroxy-3- (4-hydroxy-3- (méthytsu ! fony ! amino) phénoxy)-propy ! amino)-cyctohexyt]-benzoated'éthy ! e 3a) Cis-4- [4- ( ( (2S)-3- (4-benzyloxy-3- (N-tert-butoxycarbonyl-Nméthylsulfonyl-amino)-phénoxy)-2-hydroxypropylamino)-cyclohexyll- benzoate d'éthyle On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 0,65 g (2,63 mmole) du produit cis obtenu selon la Préparation 3 et 1,06 mg de 4-benzyloxy-3- méthylsulfonylamino-l- (2 (S) -2,3-époxypropoxy)-benzène (2,37 mmole) dans 20 ml d'éthanol. On évapore sous pression réduite et on purifie par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanoVNH40H=96/4/0, 4. On obtient le composé du titre comme solide vitreux. 3b) Cis-4- [4- ( ( (2S)-3- (4-hydroxy-3- (N-tert-butoxycarbonyl-Nméthylsulfonyl-amino)-phénoxy)-2-hydroxy-propylamino)-cyclohexyl]- benzoate d'éthyle On dissout 1,17 g du produit de l'étape précédente dans 25 ml d'éthanol et on hydrogène à 30 C pendant 6 heures en présence de 1,00 g de Pd/C à 10%. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/NH4OH=97/3/0,1. On obtient le composé du titre. P. f. 89-93 C. 3c) Chlorhydrate de cis-4- [4- ( ( (2S)-2-hydroxy-3- (4-hydroxy-3- (méthylsulfonylamino) phénoxy)-propylamino)-cyclohexyl]-benzoate d'éthyle A une solution de 0,39 g du produit de l'étape précédente (0.643 mmole) dans 15 ml d'éthanol on ajoute une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On chauffe ensuite à 60 C pendant deux heures et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous forme de solide beige. P. f. 57-60OC. REVENDICATIONS 1. Composé formule (I) : dans laquelle A est un groupe de formule (a) ou (b) (a) (b) où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe - S (O), (C,-C4) alkyle, un groupe-NHSOC.-C4) alkyle, un groupe-SO2NH (C,-C,) alkyle, un groupe-NHSO ;, phényl- (C,C4) alkyle ou un groupe-NHSO2phényle ledit phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène, par un groupe (culC4) alkyle ou par un groupe (Cl-C4) alcoxy ; RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4) alkyle, un groupe -CO(C1-C4)alkyle, un groupe phényl- (C1-C4)alkyle ou un groupe-COphényle, ledit phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (CI-C,) alcoxy ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe -SO2(C1-C40alkyle, un groupe-SO2phényl- (C1-C40alkyle ou un groupe -NHSO2phényle, X complète un cycle de 5 à 8 atomes, ledit cycle étant saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou deux groupes (C,- C4)alkyles et portant un ou deux groupes carbonyles ; n, m et z sont indépendamment 0,1 ou 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C (,) alkylc, un groupe (CC4) alcoxy, un groupe-COO (C1- C4) alkyle, un groupe-CO (C,-C4) alkyle, un groupe -NHSO2 (Cl- C4) alkyle, un groupe -NHSO2phényl-(C1-C4)alkyle, -NO2, - CN,-CONR4Rs,-COOH, un groupe 4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2yle ou 4, 4-diméthyl-4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2-yle ; R4 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe (CI-C4) alkyle ou un groupe phényl- (C\- C4)alkyle ; ou bien R4et Rs avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un cycle de 5 à 7 atomes au total ; ainsi que leurs sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1 où n et m sont chacun zéro. 3. Composé selon la revendication 1 où R, est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1 où R est choisi parmi un groupe - (CI-C4) alkyle, un groupe-NHSO2phényl- (C.-C4) alkyle ou un groupe-NHSO2phényle. 5. Composé selon la revendication 1 où R3 est-CN, -COOH,-COO (Cr C4) alkyle ou-CO (C (-C4) alkyle. 6. Composé selon la revendication 1 où z est 2. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on (a) fait réagir le composé de formule (II) : dans laquelle A est tel qu'indiqué dans la revendication 1, avec une amine de formule (III) : où n, m et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et éventuellement en on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels ou solvates. 8. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 5 ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 6 ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments lipolytiques, anti-obésité, anti-diabétiques, cicatrisants, tocolytiques, ainsi que de médicaments actifs dans la syndrôme du colon irritable (IBD). 10. Composé de formule (III) : où n et m sont indépendamment 0,1 ou 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (CI-C6) alkyle, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe-COO (C1- C4) alkyle, un groupe-CO (C1-C4) alkyle, un groupe-NHSOCl- C4) alkyle, un groupe -NHSO2phényl-(C1-C4)alkyle, -NO2, - CN, -CONR4R5, -COOH, un groupe 4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2- yle ou 4, 4-diméthyl-4, 5-dihydro-1, 3-oxazol-2-yle ; ; ainsi que leurs sels ou solvates.