Brevet FR2815032A1 — publié le 20020412

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-phényle pipérazine ou d'amino-phényle pipéridine, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament. Les oncogènes ras (Ha-ras, Ki4a-ras, Ki4b-ras et N-ras) sont présents dans de nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que certains types de leucémie (Barbacid M. Ann. Rev. Biochem., 1987,56 : 779-827 ; Bos J.-L. Cancer Res., 1989,49 : 4682-4689). Les protéines Ras sont impliquées dans le processus de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la cellule, à la prolifération cellulaire. Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les protéines Ras à l'état inactif sont liées au GDP. Après activation des récepteurs des facteurs de croissance, les protéines Ras échangent le GDP pour le GTP et subissent un changement de conformation. Cette forme activée de la protéine Ras propage le signal de croissance jusqu'à ce que la protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du GTP en GDP. Les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent elles sous la forme activée et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and McCormick F. J Biol. Chem, 1993,268 : 13,9157-9160 ; Glomset J. A. and Famsworth CC. Annu. Rev. Cell. Bio/., 1994,10 : 181-205). Dans tous les cas, les protéines Ras doivent être associées à la membrane cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un motif isoprénoïde (C15 ou C20) sur la cystéine du tétrapeptide terminal des protéines Ras appelé"boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé aliphatique, X un acide aminé quelconque). Cette alkylation est catalysée, selon la nature de la séquence, par l'enzyme Protéine Famésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine Géranyl Géranyl Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement famésyle (C15) ou géranyle géranyle (C20). Le blocage de la fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B. T. J Enzyme Inhi., 1996 ; 11 : 77-95 ; Levy R. Presse Med., 1995,24 : 725-729 ; Sebolt-Leopold J. S. Emerging Drugs, 1996, 1 : 219-239 ; Hamilton A. D. and Sebti S. M. Drugs News Perspect, 1995, 8 : 138-145 ; Der C. J., Cox A. D., Sebti S. M. and Hamilton A. D. Anti-CancerDrugs, 1996,7 : 165-172 ; Halazy S., Gotteland J.-P., Lamothe M., Perrin D. and Hill B. T. Drugs of the Future, 1997,22 : 1133-1146 ; Rowinsky E. K., Windle J. J, Von Hoff D. D. J Clin. Once/., 1999,17 : 3631-3652). L'inhibition de la PFTase et/ou de la PGGTase 1 et donc de la prénylation des protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses ras-mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PFTase tels que le BZA-5B (James G. L., Goldstein J.-L., Brown M. S. et al Science, 1993,260 : 1937-1942) ou le L-731,734 (Kohl N. E., Mosser S. D., De Solms S. J. et al. Science, 1993,260 : 1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes chez la souris (Kohl N. E., Wilson F. R., Mosser S. D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91 : 9141- 9145 ; Kohl N. E., amer C. A., Conner M. W. et al. Nature Med., 1995,1 : 792-797). Ceci a également été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PGGTase 1 au niveau de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lemer E. C. Hamilton A. D. and Sebti S. M. Anti-Cancer Drug Design, 1997,12 : 229-238 ; Sun J. et al Cancer Research, 1999, 59 : 4919-4926). Les inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase 1 peuvent donc trouver leur utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation des protéines joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une utilité dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al. Nature Med, 1995,1 : 541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7-112930). La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase et de la PGGTase 1 qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. La présente invention a pour objet des pipérazines ou des pipéridines dérivés d'anilines ayant la capacité d'inhiber la PFTase ou la PGGTase 1 non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire. L'état antérieur dans ce domaine est illustré notamment par : e Des composés tricycliques pouvant contenir une pipérazine ou une pipéridine et décrits comme inhibiteurs de la PFTase (WO 9631477, WO 9510514, WO 9510515, WO 9510516, WO 9723478) e Des composés carbonyl-pipérazinyles ou carbonyl-pipéridiniques décrits comme inhibiteurs de la PFTase et de la squalène synthase (WO 9631501). Les composés de la présente invention sont de formule générale (I) : dans laquelle W représente : Hydrogène, COR6, COR,, SO, 0(0), (CHRy X représente : CH ou N Y représente : (CH2) n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO Quand Y = CO, CH2CO, CH=CH-CO ou CH2CH2-CO alors W représente uniquement hydrogène Z représente : Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2. Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO R, représente : Hydrogène, CI-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3 R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène Cl-C6 alkyle R4 représente : a) Hydrogène, b) Cl-C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un nitrophényle, un aminophényle, un méthoxyphényle, un hydroxyphényle, un hétérocycle, un halogène, CN, N0, OR2, SR2, NR2R3 COOR2 ; c) un aryle, d) un hétérocycle. R5 représente : Hydrogène, COR7, SO2R7, (CH2)nR7, CO (CH2)nSR7, CO (CH2), OR7, (CH2) CONR7R,, (CH2) CSNR7R,, (CH2) mNHCOR7, (CH2) mNHCONR7R,, (CH2) mNHCSNR7Rg ri représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR7, SR7, NR7Rg, COOR7, CONR7R8, COR7 ; b) un Cl-C6 alkyle, un cycloalkyle, c) un hétérocycle, d) NR, R, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent : a) Hydrogène ; C1-C15 alkyle, non substitué ou substitué par un halogène, COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe ; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe ; ou encore R7 et Rg lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés. b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle,. c) Un aryle, un alkylaryle. n représente : 0 à 10 m représente : 2 à 10 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précédent : Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme alkyle représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées, substituées ou non substituées par un NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Le terme cycloalkyle représente des chaînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone. Le terme halogène représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme aryle représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins l'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle ou indanyl. Ces noyaux aromatiques peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Cl-Cls alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH. Le terme hétérocycle représente soit un monocycle stable contenant de 5 à 7 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S. Sont également inclus dans la définition de bicycle les hétérocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo 3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, isoquinoline, morpholine, pipérazine, pipéridine. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi CI-CI5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH. Dans les termes alkylcycloalkyle , alkylaryle et alkylhétérocycle le , préfixe alkyl représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifiés et précédant les groupements mentionnés dont la définition a été donnée précédemment. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondant selon les méthodes chimiques conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol. Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle RI, R2, R3 et R4 représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2). Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle. , Une troisième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle et R4 un groupement benzyle substitué par un groupement nitrile, nitro ou methoxy en position 4. Une quatrième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'azote. La présente invention vise également la classe de composés de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un groupe thiophène-2-carbonyl, 5-chloro-thiophène-2carbonyl ou CSNR7Rs. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale. Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (1). Dans les formules générales ci-dessus Z, Y, X, Ri, R2, R3, Rt, W et Rs sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (1). R'4 correspond soit à R4 (défini précédemment) soit à un précurseur de R4 soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. Ce groupement R'4 pourra être retiré ou transformé en fin de synthèse pour permettre l'introduction de R4. P, représente un groupement protecteur. L, représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH), OS02CF) ou 0-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, CS2CO3, K2C03 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre-20 et 100 C. Dans le cas où Y représente CH2CO, CH=CHCO ou CH2CH2CO, LI peut représenter également un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) revient à la formation d'une amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) en présence de 1- (3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy- 1, 2,3-benzotriazin-4 (3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entrez et 40 C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IV) dans laquelle Y représente (CH2) une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'4-Z- (CH,-CHO dans laquelle R'4 et Z sont définis comme précédemment, d'une amine de formule générale (III) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH (oc) 3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 200C et 100 C. L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec W-L2 dans lequel L2 peut représenter un groupe partant tel que par exemple CI, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre-20 et 100 C. L'entité W-L2 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40'et 100'C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (V) dans laquelle W représente (CH2) nR7, une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule RCH-CHO dans laquelle R7 est défini comme précédemment, d'une amine de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH (OAc) 3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 200C et 100 C. Après déprotection de l'intermédiaire (V) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et"Protecting Groups", P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994) l'intermédiaire obtenu peut réagir avec R5-L3. L3 peut représenter un groupe partant tel que par exemple CI, Br, I, OSO2CH3, OSO, CF, ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire intermédiaire sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, CS2CO3, KCO, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre- 20'et 100'C. Dans le cas ou R, représente une aromatique tel qu'un phényle, L3 peut représenter un fluor. Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire peut se faire en présence d'une base inorganique telle que par exemple CS, CO, ou KCO, dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le DMSO à une température comprise entre 60 et 100 C. L ;, peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire revient à la formation d'une amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser l'acide carboxylique de formule générale R5-L3 avec une amine de formule générale (V) en présence de diisopropyl-carbodiimide (DIC), de 3-hydroxy- 1, 2,3-benzotriazin-4 (3H)-one, dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, à une température comprise entrez et 40 C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotnazol-l-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-hydroxybenzotriazole, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre-10 et 35 C. L'entité R ;-L peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate. Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40'et 100'C. L'entité R peut également représenter un anhydride. Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire sera réalisée en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre 25'et 100'C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (VI) dans laquelle R5 représente (CH2) nR7, une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule Ry- (CH.,-CHO dans laquelle R7 est défini comme précédemment, de l'amine intermédiaire et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NABH, CN, NaBH (oc) 3 dans un solvant polaire tel que le 1, 2dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 200C et 100 C. La transformation de R'4 de l'intermédiaire (VI) en R4 des composés de formule générale (I) sera dépendante de la nature de R'4. Dans le cas ou R'4 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art seront employées ("Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et"Protecting Groups", P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans le cas ou R'4 représente un support solide, tel que par exemple une résine trityle, un clivage de ce support solide pourra être réaliser afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (VI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0'et 40'C. Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, RI, R2, R3, R4, W, R ; ;, L, et L3 sont définis comme dans la description précédente. La réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et R5-L3 peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La réduction de la fonction nitro en amine peut être réalisée par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à hydrogéner le composé en présence d'un catalyseur métallique supporté tel que le palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle à une température comprise entre 200 et 35OC. La transformation de l'intermédiaire de formule (VIII) en intermédiaire de formule (VI) puis en composé de formule générale (I) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. Schéma 2 Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R4 représente H peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R4 représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole par réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un halogénure benzylique selon une méthode bien connue de l'homme de l'art. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et"Protecting Groups", P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) [dans laquelle existe au moins une fonction basique], par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 (4- {4- [ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-thiophen-2-ylmethanone Exemple 1 A- [4- (4-nitro-phenyl)-piperazin-l-yl]-thiophen-2-yl-methanone L'acide 2-thiophène carboxylique (6.15 g ; 48.0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (200 ml) en présence de 3-hydroxy-1, 2,3-benzotriazin-4 (3H)-one (HOOBT) (8.6 g ; 52.8 ml) est additionné à une solution de 1- (4-nitro-phényl) - pipérazine (10 g ; 48 mmol) dans le dichlorométhane (120 ml) en présence de diisopropyléthylamine (DIEA) (8. 6 ml ; 48 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures puis lavé par de la soude 2N et de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium (NaSO,), filtrée puis évaporée à sec pour conduire à un solide jaune (16 g), utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.61 t, 4H ; 3.82 s, 4H ; 7.00 dd, 2H ; 7.16 dd, 1H ; 7.50 dd, 1H ; 7.80 dd, 1H ; 8.09 d, 2H Exemple 1B- [4- (4-amino-phenyl)-piperazin-l-yl]-thiophen-2-yl-methanone Le composé lA (11.5 g ; 36.2 mmol) en solution dans le THF (230 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (505 mg ; 0.47 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène à l'aide d'un ballon de baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré sur célite et celle-ci est lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un sirop beige (10.1 g) utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. RMN'H, DMSO-dppm) : 2. 94 t, 4H ; 3. 75 t, 4H ; 4. 64 s, 2H ; 6. 50 d, 2H ; 6. 72 d, 2H ; 7. 13 dd, 1H ; 7. 44 dd, 1H ; 7. 77 dd, 1 H Exemple 1 C-Résine 1-trityl-1 H-imidazole-4-carboxaldehyde De la résine trityl chloride (2.1 mmol/g) (30 g ; 63 mmol) est gonflée avec du CH2Cl2 (2 x 80 ml) puis une solution de 4 (5)-imidazolecarboxaldéhyde (18.2 g ; 189 mmol) dans le DMF (134 ml) est additionnée puis de la DIEA (134 ml). Le mélange est agité pendant 36 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement par du DMF (2 x), CH2Cl2 (2 x), H2O (2 x), MeOH (Ix), CH2Cl2 (2 x), MeOH (2 x). Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2Cl2 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, X 230 nM, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 99 %. Exemple 1D-Résine thiophene-2-yl- (4- {4- [ (I-trityl-lH-imidazol-4-ylmethyl)amino]-phenyl}-piperazin-1-yl)-methanone La résine 1C (75 mg ; 0.14 mmol) dans le dichlorométhane (1.5 ml) est traitée par le composé 1B (68 mg ; 0.21 mmol) en présence d'acide acétique (29 u. I ; 0.56 mmol) et de (119 mg ; 0. 56 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures puis la résine est filtrée et lavée par MeOH (2 x), H2O (2 x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x). Exemple 1- (4-{4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phenyl}-piperazin-1-yl)- thiophen-2-yl-methanone La résine ID est clivée par traitement avec une solution de TFA/CH2Cl/EtSiH 50/50/1 (3 ml) pendant 2 heures. La résine est filtrée et lavée avec CH2Cl2 (2 x) et le filtrat est évaporé à sec pour donner un sirop incolore (120 mg). HPLC (C18, # 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN(+ 0. 1 % TFA) en 25 mn) : pureté 94% RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.20 s, 4H ; 3.85 s, 4H ; 4.31 s, 2H ; 6.66 d, 2H ; 6.99 d, 2H ; 7. 15 t, IH ; 7. 48 d, 1H ; 7.54 s, 1H ; 7. 79 d, IH ; 9. 00 s, 1H ; 14, 2 large s, 2H. Spectre de masse (ESI) : m/z 368 (MH+) Exemple 2 N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- benzenesulfonamide Méthode A : La résine ID (150 mg ; 0. 266 mmol) est traitée par le chlorure de phényle sulfonyl (272 III ; 2.12 mmol) dans un mélange pyridine/CHCl 1/1 (6 ml). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée par du DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2Cl2 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine obtenue est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/EtSiH 50/50/10 (3 ml) pendant 2.5 heures. La résine est filtrée et lavée par CH2Cl2 (2 x) puis le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré (148 mg) sous forme de sirop beige. Méthode B : Exemple 2A 4- (4-nitro-phenyl)-piperazine-l-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle La 1- (4-nitrophényl) pipérazine (1 g ; 4. 82 mmol) dans une solution aqueuse de N2CO3 à 9 % (10 ml) est traitée à 0 C par une solution de N- (9fluorenylméthoxycarbonyloxy) succinimide (1.79 g ; 5.30 mmol) dans le DMF (12 ml). Après 20 minutes d'agitation le mélange est repris avec du CH2Cl2 et la phase organique est lavée à l'eau (2 x) puis séchée sur NS04 et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié sur colonne de silice éluée par le mélange Ether de Pétrole (EDP) /acétate d'éthyle (AcOEt) 3/1. Le produit pur est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (2.04 g ; 98%). RMN H, CDCl3 (ppm) : 3.35 large s, 4H ; 3.60 large d, 4H ; 4.26 t, 1H ; 4.53 d, 2H ; 6. 80 d, 2H ; 7.32 t, 2H ; 7.41 t, 2H ; 7. 57 d, 2H ; 7. 77 d, 2H ; 8. 12 d, 2H ; Analyse élémentaire (C25H23N3O4) % calculés : C 69.92 ; H 5. 40 ; N 9.78 % trouvés : C 69. 58 ; H 5. 30 ; N 9. 73 Exemple 2B 4- (4-amino-phenyl)-piperazine-1-N-9H-fluoren-9-ylmethloxycarbonyle Le composé 2A (2.04 g ; 4.75 mmol) en solution dans un mélange MeOH/THF 4/1 (80 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (25 mg ; 0.03 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène à l'aide d'un ballon de baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré sur célite et celle-ci est lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un sirop beige (1.89 g ; 100 %) utilisé sans purification pour l'étape suivante. RMN'H, CDCl3 (ppm) : 2.96 large s, 4H ; 3.61 large s, 4H ; 4.26 t, 1H ; 4.46 d, 2H ; 6. 65 d, 2H ; 6. 80 d, 2H ; 7.30 t, 2H ; 7.38 t, 2H ; 7. 58 d, 2H ; 7. 76 d, 2H Exemple 2C Résine 4- {4- [ (l-trityl-1 H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-N- 9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle Le composé 2C est préparé à partir de la résine 1 C (600 mg ; 1.87 mmol/g ; 1.12 mmol) et du composé 2B (1.34 g ; 3.36 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple ID. La résine obtenue (974 mg) est contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CHCl 1/4) et présente une pureté de 96 %. Exemple 2D-Résine 4- {4- [benzenesulfonyl- (l-trityl-lH-imidazol-4-ylméthyl)amino]-phenyl}-piperazine-1-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle La résine 2C (11. 16 g ; 1. 09 mmol/g ; 12. 16 mmol) est gonflée avec du CH2Cl2 (2 x 50 ml) puis elle est mise en suspension dans la pyridine (200 ml) et traitée par le chlorure de phényle sulfonyl (17. 3 ml ; 97. 3 mmol) à température ambiante pendant 6 heures. La résine est ensuite filtrée et lavée successivement par DMF (3 x) ; MeOH (1 x) ; CH2Cl2 (1 x), MeOH (1 x), H2O (2 x) et MeOH (2 x). La résine obtenue est contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CH2Cl :, 1/4) et présente une pureté de 94%. RMN'H, DMSO-d (ppm) du produit clivé : 3. 04 large s, 4H ; 3. 40 large s, 4H ; 4. 28 t, IH ; 4. 41 d, 2H ; 4. 82 s, 2H ; 6. 78 q, 4H ; 7. 35 t, 2H ; 7. 41 m, 3H ; 7. 63 m, 5H ; 7. 74 m, IH ; 7. 89 d, 2H ; 8. 97 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 620 (MH+) Exemple 2E-Résine N- (4-piperazin-l-yl-phenyl)-N- (1-trityl-lH-imidazol-4ylmethyl)-benzenesulfonamide La résine 2D (4. 4 g, 0. 95 mmol/g, 4. 18 mmol) est déprotégée par traitement avec une solution pipéridine/DMF 1/4 (50 ml) pendant 2 heures. La résine est ensuite filtrée et lavée successivement par DMF (3 x), MeOH (2 x), CH2Cl2 (2 x), DMF (1 x), MeOH (2 x). Exemple 2-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N- {4-[4-(thiophene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-phenyl}-benzenesulfbnamide La résine 2E (75 mg ; 1. 11 mmol/g ; 0. 08 mmol) en suspension dans le CH2C'2 (3 ml) en présence de diisopropyléthylamine (DIEA) (64 III ; 0. 32 mmol) est traité à température ambiante par le chlorure de thiophène-2-carbonyle (34 III ; 0. 32 mmol). Après 4 heures d'agitation, la résine est filtrée puis lavée successivement par DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2Cl2 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2CI/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu. RMN'H, DMSO-d, (ppm) : 3. 21 large s, 4H ; 3. 74 large s, 4H ; 4. 82 s, 2H ; 6. 82 m, 4H ; 7. 14 t, IH ; 7. 41 s, IH ; 7. 44 d, IH ; 7. 62 m, 4H ; 7. 74 m, 2H ; 8. 97 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 508 (MH+) Exemple 3 h 1 benzenesulfonamide N- (3H-imidazol-4-ylméthyl)-N- (4-piperazin-l-yl-phenyl)-benzenesulfbnamide La résine 2E (50 mg ; 1. 11 mmol/g ; 0. 06 mmol) est clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire au composé 3 (37 mg ; 91 %). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.19, large s, 4H ; 3.31 m, 4H ; 4.83 s, 2H ; 6.85 m, 4H ; 7. 40 s, IH ; 7. 65 m, 4H ; 7. 74 m, 1H ; 8. 88 large s, IH ; 8. 94 s, 1H Spectre de masse (ESI) : m/z 398 (MH+) Exemples 4 à 11 Les composés 4 à 11 ont été synthétisés dans les mêmes conditions que celles décrites pour la préparation de l'exemple 2 à partir de la résine 2E (Méthode B). Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M'H)' 4 P {4-[ 4- (3-Chloro-thiophene-2carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} - N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)s benzenesulfonainide 5 F F F N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- (4- [4- 556 (2, 3, 4-trifluoro-benzoyl) -piperazin-1L ! yl]-phenyl}-benzenesulfonamide Xj 0 N- {4- [4- (Bipheny !-4-carbonyl)- f piperazin-1-yl]-phenyl} -N- (3Himidazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide xi 7 N- {4-[ 4- (2, 6- Dimethoxy-benzoyl) - 527 \ piperazin-l-yl]-phenyl}-N- (3Himidazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide o 8 O-'\ N- {4- [4- (Benzo [l, 3] dioxole-5- J-/carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide 0 N- (3H-Imidazol-4-ylmethy1) -N- {4-[ 4- (4-propyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]phenyl} -benzenesulfonamide' o 10 0 N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl) -N- {4-[ 4- 548 (2-phenylsulfanyl-acetyl)-piperazin-ls yl]-phenyll-benzenesulfonamide -CS 0 N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- [4- (4- octanoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]benzenesulfonamide X ; 0 Exemples 12 à 25 Les composés 12 à 25 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 2E (75 mg ; 1. 11 mmol/g ; 0. 08 mmol) en suspension dans le DMF (3 ml) en présence d'acide carboxylique (0. 32 mmol) est traitée par le benzotriaole-l-yloxy-tris- (diméthylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) (177 mg ; 0. 4 mmol), le N-hydroxybenzotriazole (HOBt) (54 mg ; 0. 4 mmol) et la DIEA (69 ul ; 0. 4 mmol) à température ambiante pendant 7 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2Cl2 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2CI/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M'H)- /t/LJ 12 O-CH3 N- (4- {4-[2-Amino-3- (4-methoxy-phenyl) - 575 /'\. propionyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-N- (3Himi imidazol-4-ylmethyl)-benzenesulfonamide Xj 0 13 N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- [4- 513 S/ (thiazolidine-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]N phenyl)-benzenesulfonamide 0 0 ci3 N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl) -N- {4-[ 4- (3- 0 methoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]phenyl 1-benzenesulfonamide xi 0 CI CI [sf- (4- {4- [2- (3, 4-Dichloro-phenoxy)- , //\\ acety !]-piperazin-l-yl}-phenyl)-N- (3H- -/imidazol-4-ylmethyt)-bcnzcnesulfbnamide 0 o 16 F (3H- Imidazol-4-ylmethyl) -N- {4-[ 4- (2- 16 F 606 pentafluorophenyl-acetyl) -piperazin-l-yl]F F phenyl 1-benzenesulfonamide 0 o ci 0-CH3 N-14- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzoyl)- 17 piperazin-1-yl]-phenyl}-N- (3H-imidazol-4- \/ylmethyl)-benzenesulfonamide 0 OH N- (4- {4-[2- (4-Hydroxy-phenoxy) -acetyl]piperazin-1-yl} -phenyl) -N- (3H-imidazol-4- / ylmethyl)-benzenesulfbnamide 0 O CI ci ?'N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-. . piperazin-1-yt]-phenyl}-N- (3H-imidazo !-4ylmethy 1) - benzenesulfonami de xr 0 20 N- {4- [4- (2-Cyclohexyl-acetyl)-piperazin- 522 1-yl]-phenyl -N- (3H-imidazol-4i- ylmethyl)-benzenesulfonamide 0 21. ? -NO N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl) -N- {4-[ 4- (3- 547 N nitro-benzoyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- 0 benzenesulfonamide X, Qi Xï 0 22 N- (4- t4- [2- (4-Benzyloxy-phenoxy)- 638 acetyl]-piperazin-l-yl}-phenyl)-N- (3Ho imidazol-4-ylmethyl)-benzenesulfonamide 0 0 4 zu 0 23 N- N- {4- [4- (5- [l, 2] Dithiolan-3-yl-pentanoyl)-. . piperazin-1-yl]-pheny !}-N- (3H-imidazol-4ylmethyl)-benzenesulfonamide Xj o 24 N N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- 14- [4- 513 (thiazolidine-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]phenyll-benzenesulfonainide 0 0 ., N- {4- [4- (3-Hydroxy-4-nitro-benzoyl)- j-z, o HO N-0 piperazin-1-yl]-phenyl}-N- (3H-imidazol-4ylmethyl)-benzenesulfonamide X ; 0 Exemples 26 à 39 Les composés 26 à 47 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 2E (75 mg ; 1. 11 mmol/g, 0. 08 mmol) en suspension dans le toluène (4 ml) est traitée par un isocyanate (0. 32 mmol) à 50 C pendant 4 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C'2 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), Me OH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2CI/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu. Exemple R Nom des composés de masse (M+Hf 26 N 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H- imidazol-4-ylmethyl)-amino]- \\/phenyl}-piperazine-l-carboxylic acid 0 F (2-trifluoromethoxy-phenyl)-amide FYF 27 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H- co imidazol-4-ylmethyl)-amino]phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid heptylamide N 0 o g N-/\xP 4- [ (4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H- g 1- --J\ imidazol-4-ylmethyl)-amino]o phenyl}-piperazine-1-carbonyl)CH amino]-benzoic acid ethyl ester 29 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H - 585 /'\\/) imidazol-4-ylmethyl)-amino]PF /" phenyï}-piperazine-1-carboxylic acid 0 r--F (2-trifluoromethyl-phenyl)-amide F 30 F 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H- cj3 /='\ imidazol-4-ylmethyl)-amino]phenyl 1-piperazine-1-carboxylic acid \\/- (2, 6-difluoro-phenyl)-amide 0 F 31 N 4-14- [Benzenesulfonyl- (3H- 547 /"\\/) imidazol-4-ylmethyl)-amino]phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid 0 (3-methoxy-phenyl)-amide H3C 32 N~~o 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H- 517 imidazol-4-ylmethyl) -amino ]phenyl 1-piperazine-1-carboxylic acid 0 phenylamide -,../ 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H- /\) imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 1u \--/phenyï}-piperazine-1-carboxylic acid 0 cyclohexylamide 34 \ 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H- c, c /\ imidazol-4-ylmethyl)-amino]v-Y \L phenyï}-piperazine-1-carboxylic acid OH3C (2, 6-dimethyl-phenyl)-amide 35 x, -l-q 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H - 535 xi imidazol-4-ylmethyl)-ammo]phenyl} -piperazine-1-carboxylic acid F (3-fluoro-phenyl)-amide 36 N 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H- f. x./\//imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 0 phenyll-piperazine-1-carboxylic acid v (3-cyano-phenyl)-amide N 37 N 4- {4-[Benzenesulfonyl-(3H-577 imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 0 QCH phenyl}-piperazine-l-carboxylic acid (2, 4-dimethoxy-phenyl)-amide , H3 38 N 4- {4- [Bcnzenesulfbnyl- (3H- f Y-/\/"C) imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 0 phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid ci (3, 4-dichloro-phenyl)-amide 39 Xa Exemples 40 à 47 Les composés 40 à 47 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 2E (75 mg ; 0. 8 mmol/g ; 0. 06 mmol) en suspension dans le toluène (4 ml) est traitée par un isothiocyanate (0. 24 mmol) à 50 C pendant 4 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2Cl2 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H) + e 40 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-. oq i\ 4-ylmethyl)-amino]-phenyl}N piperazine-1-carbothioicacid CH3 propylamide 3 //4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol- 0 \ 4-ylmethyl)-amino]-phenyl}- 7\. piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylamide c s s {4-[Benzenesulfonyl- (3H -imidazol- 4-ylmethyl)-amino]-phenyl}- /piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide g s 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H -imidazolXi--I g s 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H -imidazol- '\ 4-ylmethyl)-amino]-phenyl}NLo piperazine-1-carbothioic acid (2- \ methoxy-ethyl)-amide s / 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H-imidazol- 4-ylmethyl) 4-ylmethyl)-amino]-phenyl}N-, \ piperazine-1-carbothioic acid phenylamide Exemples 48 à 56 Les composés 48 à 56 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine ID (50 mg ; 1. 77 mmol/g ; 0. 084 mmol) en suspension dans la pyridine (3 ml) est traitée à température ambiante par un chlorure d'acide (0. 336 mmol) pendant 7 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH. CI (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2. 5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H) + 48 C) Thiophene-2-sulfonie acid (3H-514 JL,/imidazol-4-ylmethyl)- {4- [4- (thiophene- 0 = S 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}y amide 49 yU Thiophene-2-carboxylic acid (3H-478 0 imidazol-4-ylmethyl)- {4- [4- (thiophene- 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl amide 50 ci 2-Chloro-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)- 506 n JL N- {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-phenyl}-benzamide X, ' N- {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)O piperazin-1-yl]-phenyll-benzamide XI ... fp N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- [4-. rF (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]- 0 phenyll-4-trifluoromethyl-benzarnide x, CH3 N - (3H - Imidazol-4- ylmethyl) - 2- \. ' methoxy-N- {4- [4- (thiophene-2j carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}benzamide X, xi 0 c ! ! N- (3H-Imidazol-4-ylmcthyl)-4-nitro-N- . v rY o {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 0 I l-yl]-phenyl} -benzamide x, 55 OCH3 N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl) -N- {4-[ 4- 438 (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]X, j-butyramide 56 Cyclohexanecarboxylic acid (3H-478 imidazol-4-ylmethyl) - {4-[ 4- (thiophene- 0 Exemple 57 (4- {4- { (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-1-yl)- (5-chloro-thiophen-2- yl)-methanone. Exemple 57A- [4- (4-amino-phenyl)-piperazin-l-yl]- (5-chloro-thiophen-2-yl)methanone. Le composé 57A est préparé à partie de l'acide 5-chloro-2-thiophène carboxylique (7. 8 g ; 4. 8 mmol) et de 1- (4-nitro-phenyl) -pipérazine (10 g ; 4. 8 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1B. RMN'H, DMSO-d,, (ppm) : 2. 94 t, 4H ; 3. 74 large s, 4H ; 4. 64 s, 2H ; 6. 49 d, 2H ; 6. 71 d, 2H ; 7. 19 d, lH ; 7. 35 d, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 322 (MH+) Exemple 57B Résine 5-chloro-thiophen-2yl-(4- {4-[(1-trityl-1 H-imidazol-4ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-methanone La résine 57B est préparée à partir du composé 57A (2. 1 g ; 6. 45 mmol) et de la résine 1C (3g ; 1. 075 mmol/g ; 3. 22 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple ID. Exemple 57-Résine 5-chloro-thiophen-2yl- (4- {4- [ (l-trityl-lH-imidazol-4ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-1-yl)-methanone La résine 57B (100 mg) est clivée selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1 à partir de 1 D pour donner un sirop incolore (46 mg). HPLC (C18, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH. CN (+ 0. 1 % TFA) en 10 min) : pureté 99 % RMN'H, DMSO-de (ppm) : 3. 16 large s, 4H ; 3. 83 large s, 4H ; 4. 31 s, 2H ; 6. 65 d, 2H ; 6. 99 m, 2H ; 7. 18 d, IH ; 7. 38 d, IH ; 7. 54 s, 1H ; 9. 00 d, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 402 (MH+) Exemples 58 à 77 Les composés 58 à 77 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (100 mg, 0. 62 mmol/g, 0. 62 mmol) et de chlorure d'acide (58 à 73) ou de chlorure de sulfonyl (74 à 77) (0. 24 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 48 à 56. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H) + s Thiophene-2-carboxylic acid {4- [4- (5- 58 chloro-thiophene-2-carbonyl)-512 et 514 0 piperazin-1-yl]-phenyll- (3H-imidazol- 4-ylmethyl)-amide X, C) 3-Chloro-N- {4- [4- (5-cMoro- 59 t thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-540 et 542 phenyl}-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzamide Xi 04-Chloro-N- {4- [4- (5-chloro- 60 ! ! ! thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-540 et 542 0 phenyll-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 61 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-2-524 et 526 0. JL'J fluoro-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzamide X, FN- {4- [4- (5-CMoro-thiophene-2- 62 JL carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-524 et 526 j i fluoro-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzamide x, yCfF N- {4-[ 4- (5 -Chloro-thiophene- 2- 63 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-4-524 et 526 " fluoro-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)yl : : f benzamide X, 4. (5. Chloro-thiophene-2F carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl -N-574 et 576 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-2trifl uoromethy l-benzamide X, F N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 65 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-574 et 576 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3trifluoromethyl-benzamide zu X, FN- {4- [4- (5-ChIoro-thiophene-2- 66 F carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-N-574 et 576 J [) J (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4OYC trifluoromethyl-benzamide x, CH3 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 67 P carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-536 et 538 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-methoxybenzamide zu oN- {4-t4- (5-Chloro-thiophene-2- 68 1 3 carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} -N- 536 et 538 OYCI (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-methoxybenzamide N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 69 1 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 551 et 553 0N (3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-nitrobenzamide X, ooN- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 70 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-551 et 553 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-nitrobenzamide X, 0 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 71 ,/ carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 551 et 553 N', carbo (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-nitrobenzamide yl : : f NN- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 72 "Y carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4-531 et 533 0 L ! j cyano-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzamide X, A Cyclohexanecarboxylic acid {4- [4- (5- 73 chloro-thiophene-2-carbonyl)-512 et 514 0 piperazin-1-yl]-phenyl- (3H-imidazol- 4-ylmethyl)-amide YO NN- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 74 !) carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-567 et 569 cyano-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide 0 zu X, N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 75 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-4-567 et 569 0 il cyano-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)S benzenesulfonamide X, 0 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 76-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-N-587 et 589 0 0 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-nitrol O : zs benzenesulfonamide X, NN- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 77 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-2-567 et 569 0 i ! n cyano-N- (3H-imidazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide *** 1 1 Exemples 78 à 85 Les composés 78 à 85 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ; 1. 22 mmol/g, 0. 092 mmol) et d'isocyanates (0. 37 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 26 à 39. Exemple Nom des composés de masse (M+H) + OyNCI 3- (3-Chloro-propyl) -I- {4-[ 4- (5-chloro- 521 et 523 78 y thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yllX phenyl}-1- (3H-imidazol-4-ylmethyl)urea Q 1- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 521 et 523 79 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-1- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-phenylOqzN urea 0y 1 N X 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 527 et 529 80 carbonyl)-piperazin-l-yt]-phenyl}-3cyclohexyl-l- (3H-imidazol-4N ylmethyl)-urea Xi X, 00 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 566 et 568 81 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl 1-1- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3- (4-nitroh) phenyl)-urea X1 X, CHs 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 82 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-l-487 et 489 [ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-propyl-urea OyN XI Çly 1- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 83 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-l-567 et 569 "S (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3- (2- 0, N CH methylsulfanyl-phenyl)-urea xi p 3-Benzyl-l- {4-[ 4- (5-chloro-thiophene- 84 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-1-535 et 537 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-urea 0y N xi l- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 85 1 carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} -1- 549 et 551 (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-phenethylurea 0 y N OyN X, Exemples 86 à 90 Les composés 86 à 90 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ; 1. 22 mmol/g ; 0. 092 mmol) et d'isothiocyanates (0. 37 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H) + Azetidme-1-carbothioicacid {4- [4- (5- 86 chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-l- 501 et 503 y yl]-phenyl}- (3H-imidazol-4-ylmethyl)X1 amide 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)- 87 piperazin-l-yl]-phenyl}-3-557 et 559 cyclohexylmethyl-1- (3H-imidazol-4ylmethyl)-thiourea Xi js 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)- 88 piperazin-l-yl]-phenyl}-1- (3H-imidazol-4- 503 et 505 ! ylmethyt)-3-propyl-thiourea SyN X, y 1- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) - 89 piperazin-1-yl]-phenyl)-3- (2-fluoro-phenyl)- 555et557 T F l- (3H-mudazol-4-ytmethyl)-thiourea sy N XI 1- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) - 90 t ! JL piperazin-l-yl]-phenyl}-l- (3H-imidazol-4- 551 et 553 "YCHg ylmethyl)-3-o-tolyl-thiourea SyN X, Exemples 91 à 100 Exemple 91A : Résine 4-nitro-N- (4-piperazin-l-yl-phenyl)-N- (1-trityl-lHimidazol-4-ylmethyl)-benzamide La résine 91A est préparée à partir de la résine 2C (2. 6 g ; 1. 03 mmol/g ; 2. 68 mmol) et du chlorure de 4-nitrobenzoyle (2 g ; 2. 7 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de la résine 2E. Exemples 91 à 100 Les composés 91 à 100 ont été synthétisés à partir de la résine 91A (80 mg ; 1. 1 mmol/g ; 0. 096 mmol) et d'isothiocyanates (0. 38 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47. : Spectre de masse Exemple R Noms des composés Spectre de masse (M+H) + X , S N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro- 91 N- [4- (4-propylthiocarbamoyl- 508 NA piperazin-1-yl)-phenyl]-benzamide CH, X1yS N-[ 4- (4-Cyc1ohexylthiocarbamoyl- 92)"piperazin-l-yl)-phenyl]-N- (3H- 548 HN- imidazol-4-ylmethyl)-4-nitrobenzamide XyS N-J4- [4- (Cyclohexylmethyl- 93 thiocarbamoyl)-piperazin-l-yl]-562 N phenyl)-N- (3H-imidazol-4- ! ylmethyl)-4-nitro-benzamide x, yS N-[ 4- (4-Benzylthiocarbamoyl- 94 piperazin-l-yl)-phenyl]-N- (3H- 556 N imidazol-4-ylmethyl)-4-nitrobenzamide U x, yS N- (3H - Imidazol-4-ylmethyl) -N-[ 4- 95 (4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-522 N 1-yl)-phenyl]-4-nitro-benzamide H3C CH3 1 S N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- 96 [4- (2-methoxy-ethylthiocarbamoyl)- 524 N piperazin-1-yl]-phenyl 1-4-nitrobenzamide 0 1 Y S N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- [4- 97 ruz (4-methylthiocarbamoyl-piperazin-1-480 yl) yl)-phenyl]-4-nitro-benzamide N 3 s N- [4- (4-Hexylthiocarbamoyl- 98 piperazin-l-yl) -phenyl]-N- (3H- 550 " imidazol-4-ylmethyl)-4-nitrobenzamide x, s N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- 99 [4- (2-methoxy- 586 N benzylthiocarbamoyl) -piperazin -1- ! yl]-phenyl}-4-nitro-benzamide "CH3 xi s F N- {4-[ 4- (4-Fluoro- 100 benzylthiocarbamoyl)-piperazin-l-574 N yl]-phenyl}-N- (3H-imidazol-4ylmethyl)-4-nitro-benzamide Exemples 101 à 105 Exemple 101 A : Résine cyclohexane carboxylic acid (4-piperazin-1-yl-phenyl)- (1-trityl-1 H-imidazol-4-ylmethyl)-amide La résine 101A est préparée à partir de la résine 2C (2. 6 g ; 1. 03 mmol/g ; 2. 68 mmol) et de cyclohexane carboxylique acid chloride (1. 44 ml ; 10. 7 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de la résine 2E. Exemples 101 à 105 Les composés 101 à 105 ont été synthétisés à partir de la résine 101A (80 mg ; 1. 1 mmol/g ; 0. 096 mmol) et d'isothiocyanates (0. 38 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47. Exemple R Noms des composés Spectre de masse (M+H) + X1 S Cyclohexanecarboxylic acid (3H- 101 imidazol-4-ylmethyl) -[ 4- (4- 469 N propylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)phenyl-amide 3 s Cyclohexanecarboxylic acid [4- (4- 102 1 cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-1N yl)-phenyl]- (3H-imidazol-4-ylmethyl)amide yS Cyclohexanecarboxylic acid [4- (4- 103 benzylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl) - 517 N phenyl]- (3H-imidazoI-4-ylmethyl)amide X1 S Cyclohexanecarboxylic acid (3H- 104 imidazol-4-ylmethyl)- [4- (4- 483 N isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)j phenyl]-amide H3C CH3 X, S F Cyclohexanecarboxylic acid {4- [4- (4- 105't ! ! fluoro-benzylthiocarbamoyl)-piperazin-535 1-yl]-pheny !}- (3H-imidazol-4ylmethyl)-amide Exemple 106 4- [5- ( {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylamino}-methyl)-imidazol-1ylmethyl]-benzonitrile Exemple 106A-4- (5-formyl-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile Le l-trityl-lH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53 (22), 7605-14) (25 g ; 74. 0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (16. 6 g ; 111. 0 mmol) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (21. 74 ml ; 111. 0 mmol) à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24 heures puis dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHCO3 et à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl/Acétone 9/1 puis 1/1 pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (4. 8 g ; 27 %). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 5. 62 s, 2H ; 7. 32 d, 2H ; 7. 82 d, 2H ; 8. 01 s, 1H ; 8. 31 s, IH ; 9. 70 s, 1H Exemple 106-4- [5- ( {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]phenylamino} -methyl) -imidazol-l-ylmethyl]-benzonitrile Un mélange de composé 106A (50 mg ; 0. 24 mmol) et du composé 1B (68 mg ; 0. 237 mmol) dans le 1, 2-dichloroéthane (1. 2 ml) en présence d'acide acétique (74 III ; 1.42 mmol) est traité par le triacétoxyborohydrure de sodium (55 mg ; 0.26 mmol) à température ambiante. Après une nuit d'agitation le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée de NaHCO, à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Naos04, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97. 75/2/0. 25 pour conduire au composé pur sous la forme d'un sirop beige (86 mg ; 75 %). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 2. 95 t, 4H ; 3. 75 t, 4H ; 3.99 d, 2H ; 5. 36 s, 2H ; 5. 47 t, 1H ; 6. 46 d, 2H ; 6. 74 d, 2H ; 6. 89 s, 1H ; 7. 13 dd, 1H ; 7. 24 d, 2H ; 7. 43 dd, IH ; 7. 72 d, IH ; 7. 75 dd, 1H ; 7. 80 d, 2H Spectre de masse (ESI) : m/z 483 (MH+) Exemple 107 4- [5- ( {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenylamino}-methyl)imidazol-1-ylmethyl]-benzonitrile Le composé 107 est préparé à partir du composé 106A (2 g ; 9.47 mmol) et du composé 57A (3.05 g ; 9.47 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 106. Le produit est obtenu sous la forme d'un sirop beige (4.38 g ; 89 %). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 2.95 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 3.99 d, 25H ; 5. 36 s, 2H ; 5. 47 t, IH ; 6. 46 d, 2H ; 6. 73 d, 2H ; 6. 88 s, 1H ; 7. 18 d, IH ; 7. 24 d, 2H ; 7. 34 d, 1H ; 7. 72 d, IH ; ; 7. 80 d, 2H Spectre de masse (ESI) : m/z 517 (MH+) Exemples 108 à 124 Les composés 108 à 124 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1.5 ml) en présence de résine Polystyrène-diisopropyléthylamine (PS-DIEA) (80 mg ; 3.67 mmol/g ; 0.291 mmol) est traité à température ambiante par un chlorure d'acide (0.126 mmol) pendant lh20. Le milieu est ensuite traité par addition de résine PS-trisamine (106 mg ; 3.66 mmol/g ; 0.39 mmol) et agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu est filtré et les résines sont rincées par du dichlorométhane et du méthanol. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré. Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H) + N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 108 carbonyl) -piperazm-1-yl]-phenyl} -N- 621 et 623 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4ylmethyl]-benzamide X, s Thiophene-2-carboxylic acid {4- [4- (5- 109 /chloro-thiophene-2-carbonyl)-627 et 629 piperazin-1-yl]-phenyl}- [3- (4-cyano- ! benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]amide CI 2-Chloro-N-t4- [4- (5-ehloro-thiophene- 110 ! jl 2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-655 et 657 [3- (4-cyano-benzyl) -3H -imidazol-4ylmethyl]-benzamide CI 3-Chloro-N- {4-[ 4- (5-chloro-thiophene- 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl-N-655 et 657 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 0 ylmethyl]-benzamide XI xi pCI 4-Chloro-N- {4-[ 4- (5-chloro-thiophene- 112 t ! ! 2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-655 et 657 " [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ! ylmethyl]-benzamide Xi Fuzz N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 113 ! 1 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-639 et 641 0 . . [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ! ylmethyl]-2-fluoro-benzamide X, F N- {4- [4- (5-Chtoro-thiophene-2- 114 -\ carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 639 et 641 ) j1 [3- (4-cyano-benzyI)-3H-imidazol-4ylmethyl]-3-fluoro-benzamide X, 0JF N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 115 t) carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylj-N-639 et 641 yl : Dl [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ! ylmethyl]-4-fluoro-benzamide zu F F N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 116 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl -N-689 et 691 ) n [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ) '" ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benzamide XI X, 1 3 N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 117 carbony !)-piperazm-l-yl]-pheny !}-N- 651 et 653 ) ! J [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4y ylmethyl]-2-methoxy-benzamide X, CH3 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 118 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 651 et 653 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- -.) J ylmethyl]-3-methoxy-benzamide 0 yOA N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 119 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-651 et 653 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4Xi ylmethyl]-4-methoxy-benzamide 0 N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2- 120 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-N-666 et 668 0 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 0 ' ylmethyl]-2-nitro-benzamide X, 0, 0 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 121 N carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-N-666 et 668 [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4ylmethyl]-3-nitro-benzamide 0 X, 0 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2Il. 122 N, carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-666 et 668 ) [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4oyj : : f ylmethyl]-4-nitro-benzamide Xi N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 123 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-4-646 et 648 cyano- cyano-N- [3- (4-cyano-benzyl)-3HYir imidazol-4-ylmethylj-benzamide Cyclohexanecarboxylic acid {4- [4- (5- 124 [] chloro-thiophene-2-carbonyl)-627 et 629 0 piperazin-1-yl]-phenyll- [3- (4-cyano- ") benzyt)-3H-imidazol-4-ylmethyl]amide Exemples 125 à 128 Les composés 125 à 128 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : Le composé 107 (50 mg ; 0. 097 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1. 5 ml) en présence de résine PS-DIEA (80 mg ; 3. 67 mmol/g ; 0. 291 mmol) est traité à température ambiante par un chlorure de sulfonyl (0. 126 mmol) pendant lh20. Le milieu est ensuite traité par addition de résine PS-trisamine (106 mg ; 3. 66 mmol/g ; 0. 39 mmol) et agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu est filtré et les résines sont rincées par du dichlorométhane et du méthanol. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré. Exemple R Nom des composés rnas masse (M+H) + N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 125 o))) carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-657 et 659 oeil [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 1 ylmethylj-benzenesulfbnamide X, N- N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 126 carbonyl) -piperazm-l-yl]-phenyl} -2- 682 et 684 i J cyano-N- [3- (4-cyano-benzyl)-3Hil 'S imidazol-4-ylmethyl]benzenesulfonamide N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 127''carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-682 et 684 cyan- [3- (4-cyano-benzyl)-3Himidazol-4-ylmethyl]- , i'J benzenesutfbnamide il 0 : : Zs 1 N . {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 128 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-4-682 et 684 cyano-N- [3- (4-cyano-benzyl)-3HOz : : s imidazol-4-ylmethyl]benzenesulfonamide Exemple 129 3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[ 4- (5-chloro-thiophene-2carbonyl) -piperazin-1-yl]-phenyl} -amide Exemple 129A-l-Trityl-lH-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4- (5-chlorothiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-pheny !}-amide Un mélange d'acide I-trityl-1H-imidazole-4-carboxylique (Hunt, J. J. et al. J. Med. Chem., 1996,39/2, 353-358) (373 mg ; 1.05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0.956 mmol) en solution dans le dichlorométhane (4 ml) en présence de DIEA (0.25 ml ; 1.43 mmol) est traité par le HOOBt (171 mg ; 1.05 mmol) et l'EDC (202 mg ; 1.05 mmol) à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl ;,/MeOH/NH4OH 97. 75/2/0.25 pour conduire au composé pur (444 mg ; 70 %). Spectre de masse (ESI) : m/z 658 (MH+) Exemple 129-3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4- (5chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} -amide Le composé 129A (222 mg ; 0.337 mmol) en solution dans l'acétate d'éthyle (2.9 ml) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol). Le mélange est agité 16 heures à reflux, de l'iodure de potassium (56 mg ; 0.337 mmol) est additionné et de nouveau du bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol) puis le mélange est agité 12 heures de plus à reflux. Le milieu est repris dans du méthanol (2 ml) puis agité 1 h 30 à reflux. Le mélange est évaporé à sec et le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl/MeOH/NH4OH 97. 75/2/0. 25 pour conduire au produit pur (18 mg ; 11 %). RMN'H, DMSO-d, (ppm) : 3. 15 t, 4H ; 3. 77 large s, 4H ; 5. 67 s, 2H ; 6. 92 d, 2H ; 7. 18 d, 1H ; 7. 30 d, 2H ; 7. 37 d, IH ; 7. 47 d, 2H ; 7. 79 d, 2H ; 7. 84 s, IH ; 8. 07 s, IH ; 9. 95 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 531 et 533 (MH+) Exemple 130 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]-propionamide Le composé 130 est préparé à partir de l'acide 3- (1-trityl-lH-imidazole-4-yl)propionique (402 mg ; 1. 05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0. 956mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129. Le produit est isolé pur sous la forme d'un solide beige (18 mg ; 10 %). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 2. 53 t, 2H ; 2. 64 t, 2H ; 3. 13 t, 4H ; 3. 77 large s, 45H ; 5. 33 s, 2H ; 6. 74 s, IH ; 6. 89 d, 2H ; 7. 18 d, 1H ; 7. 24 d, 2H ; 7. 38 d, 1H ; 7. 42 d, 2H ; 7. 74 s, IH ; 7. 84 d, 2H ; 9. 77 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 559 (MH+) Exemple 131 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3- (3H-imidazol-4- yl)-acrylamide Lors de la réaction de formation du composé 130, il se forme un produit secondaire correspondant à la structure du composé 131 qui est isolé lors de la purification (30 mg ; 16 %) sous la forme d'un sirop beige. RMN'H, DMSO-d Exemple 132 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-(3H-imidazol-4- yl)-acrylamide Le composé 132 est obtenu dans les mêmes conditions que le composé 131, sauf que dans ce cas précis il constitue le seul composé formé lors de la réaction. Il est formé à partir de l'acide 3- (I-trityl-lH-imidazol-4-yl)-acrylique (400 mg ; 1. 05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0. 956 mmol) pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (70 mg, 33 %). RMN'H, DMSO-d. (ppm) : 3. 15 t, 4H ; 3. 78 large s, 3H ; 6. 70 d, 1H ; 6. 92 d, 2H ; 7. 17 d, 1H ; 7. 37 d, 1H ; 7. 39 d, IH ; 7. 43 s, Ih. 7. 57 d, 2H ; 7. 74 s, 1H ; 9. 92 s, IH ; 12. 36 large s, 1H Spectre de masse (ESI) : m/z 442 (MH+) Exemple 133 2- [3- (4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-yl]-N- {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-lyl]-phenyl} -acetamide Le composé 133 est préparé à partir de l'acide [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol- 4-yl]-acetique (70 mg ; 0. 290 mmol) et du composé 1 B (110 mg ; 0. 319 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129A. Spectre de masse (ESI) : m/z 511 (MH+) Exemple 134 (5-Chloro-thiophen-2-yl)- {4- [4- (cyclohexylmethyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]piperazin-1-yl)-methanone Exemple 134A- (5-chloro-thiophen-2-yl)- (4- {4- [ (pyridin-3-ylmethyl)-amino]phenyl}-piperazin-1-yl]-methanone Le composé 134A est préparé à partir de la 3-pyridinecarboxaldéhyde (88 III ; 0.934 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 106. Le produit est isolé pur sous la forme d'un sirop jeune (366 mg ; 95 %). RMN'H, DMSO-d, (ppm) : 2. 94 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.24 d, 2H ; 5. 90 t, IH ; 6.53 d, 2H ; 6. 75 d, 2H ; 7. 16 d, 1H ; 7. 33 m, 2H ; 7. 73 d, IH ; 8.41 dd, 1H ; 8.55 d, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 4/3 (MH+) Exemple 135 {4-[ 4- (Benzyl-pyridin-3-ylmethyl-amino) -phenyl]-piperazin-1-yl} - (5-chloro-thiophen- 2-yl)-methanone Le composé 134A (45 mg ; 0. 109 mmol) en solution dans le DMSO (0. 5 ml) est traité, à température ambiante, par le bromure de benzyle (14 III ; 0. 120 mmol) puis, après 15 min, par le 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ene (DBU) (25 ul ; 0. 163 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne éluée par un mélange CH2Cl/Acétone 5/1 + 0.2 % Et3N. Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune (28 mg ; 51 %). Spectre de masse (ESI) : m/z 503 (MH+) Exemples 136 à 140 Les composés 136 à 140 ont été synthétisés à partir du composé 134A (45 mg ; 0.105 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation des exemples 108 à 124 et 125 à 128. r-., ...., Spectredemasse Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H)' N . N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 136 0 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-4-578 et 580 O- cyano-N-pyridin-3-ylmethyls 1 benzenesulfonamide XI N . N N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 137 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyll-4-542 et 544 0 cyano-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide X, F N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 138 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl-3-535 et 537 ! H fluoro-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide zu X, 0 N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2- 11+ 139 Exemple 141 4- {4- [benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperidine-l- carbothioic acid isobutyl-amide Exemple 141A-4-(4-nitro-phenyl)-piperidine Le chlorhydrate de 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (10.38 g ; 53.0 mmol) en solution dans le méthanol (160 ml) en présence de palladium sur charbon (5 %) (1.04 g) est hydrogéné sous 30 psi d'hydrogène pendant 1 heure. Le milieu est filtré sur célite et le filtrat évaporé à sec pour conduire au chlorhydrate de 4-phénylpipéridine (10.17 g ; 97%). Cet intermédiaire (13 g ; 65.7 mmol) est repris dans le chloroforme (430 ml), refroidi à 0 C puis traité par du nitrate de cuivre, 2. 5-hydrate (15. 3 g ; 65. 7 mmol) pendant 15 minutes. On additionne alors le mélange goutte à goutte en 45 minutes sur une solution d'anhydride trifluoroacétique (65 ml ; 460 mmol) dans le chloroforme (70 ml). Après 48 heures d'agitation à 0 C, le milieu est versé sur de la glace, dilué au dichlorométhane et neutralisé par addition de soude concentrée (85 ml). Le milieu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CL/MeOH/NH4OH 96.5/3/0. 5 pour conduire au composé 141A pur (8. 35 g ; 68 %). RMN'H, DMSO-d (ppm) : 1. 52 m, 2H ; 2. 59 t, 2H ; 2. 75 dt, IH ; 3. 19 large s, 2H ; 7. 52 d, 2H ; 8. 16 d, 2H Spectre de masse (ESI) : 207 (MH+) Exemple 141B-4- (4-nitro-phenyl)-piperidine-1-carboxilic acid 9H-fluoren-9ylmethyl ester Le composé 141A (500 mg ; 2. 42 mmol) en solution dans le DMF (18 ml) est traité à 0 C par le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2. 91 mmol) en solution dans le DMF (10 ml). Après 30 minutes d'agitation à 0 C le milieu est dilué au dichlorométhane par le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2. 91 mmol) en solution dans 10 ml de DMF. Après 30 minutes d'agitation à 0 C le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau et par une solution d'HCI (1 N). La phase organique est séchée sur MgSO, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange d'éther de pétrole/Acétate d'éthyle 85/15 à 70/30. Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle (834 mg ; 80 %). RMN H, DMSO-d6 (ppm) : 1.30 m, 2H ; 1.70 large s, 2H ; 2.85 m, 3H ; 3.88 large s, IH ; 4. 07 large s, IH ; 4. 29 t, 1H ; 4. 40 large s, IH ; 4. 50 large s, IH ; 7. 35 t, 2H ; 7.42 t, 2H ; 7. 50 d, 2H ; 7. 65 d, 2H ; 7. 86 d, 2H ; 8. 18 d, 2H. Spectre de masse (ESI) : m/z 429 (MH+) Exemple 141C - 4- (4-amino-phenyl) -piperidin-l-carboxylic acid 9H-fluoren-9ylmethyl ester Le composé 141B (5.02 g ; 11.7 mmol) en solution dans un mélange MeOH/THF (4/1) en présence d'HCl (2 N) (2.9 ml ; 58.5 mmol) et d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (251 mg) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 heures. Le milieu est ensuite filtré sur célite et le filtrat évaporé à sec. Le sirop obtenu est repris dans le CH2Cl2 et lavé à la soude (IN) puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange Ether de pétrole/acétate d'éthyle 9/1. Le produit pur est obtenu sous la forme d'un solide blanc (4.29 g ; 85 %). RMN'H, DMSO-d, (ppm) : 1. 25 large s, 2H ; 1. 60 large s, 2H ; 2. 78 large s, 3H ; 3. 87 large s, 1H ; 4. 02 d, IH ; 4. 28 t, 1H ; 4. 36 large s, 1H ; 4. 45 large s, IH ; 4. 85 s, 2H ; 6. 49 d, 2H ; 6. 83 d, 2H ; 7. t, 2H ; 7. 41 t, 2H ; 7. 64 d, 2H ; 7. 89 d, 2H Spectre de masse (ESI) : m/z 399 (mi+) Analyse élémentaire (C26H26N) % calculés : C 78. 36 ; H 6. 58 ; N 7. 03 % trouvés : C 77.98 ; H 6.61 ; N 7.05 Exemple 141D-Résine 4- {4-[(1-trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino- phenyl)-piperidin-l-carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester La résine 141D est préparée à partir de la résine 1C (2.0 g ; 1.7 mmol/g ; 3.4 mmol) et du composé 141C (2.44 g ; 6.12 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple ID. La résine obtenue (3.25 g) est contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CH2C'2 1/4) et présente une pureté de 91% (HPLC C18, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 10 min). Exemple 141E-Résine N- (4-piperidin-l-yl-phenyl)-N- (I-trityl-lH-imidazol-4- ylmethyl)-benzenesulfonamide La résine 141E est préparée à partir de la résine 141D (506.9 mg ; 1.03 mmol/g ; 0.522 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 2E à partir de 2C. Exemple 141-4- {4- [benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- phenyl} -piperidine-l-carbothioic acid isobutyl-amide Le composé 141 est préparé à partir de la résine 141E selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47. Spectre de masse (ESI) : m/z 512 (M+H+) Exemples 142 à 157 Les composés 142 à 157 ont été préparés à partir de la résine 141E selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 141. Spectre de Exemple R R'Nom des composés masse (M+HT) CH3 4- {4- [ (4-Cyano- 142 o- rCH benzenesulfonyl)- (3H- 537 s imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 1 yN Tî phenyl}-piperidine-1s carbothioic acid isobutyl-amide CHgN- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)li* 3 143 Ni, 0 N- [4- (l-isobutylthiocarbamoyl-521 1 f piperidin-4-yl)-phenyl]-4-nitroIZ benzamide s s CH3 Cyclohexanecarboxylic acid 144 (3H-imidazol-4-ylmethyl) -[ 4- 482 (l-isobutylthiocarbamoyl- ! Y"pipendin-4-yt)-phenyl]-amide s o--CH3 CH3 4- {4- [I- (3H-Imidazol-4- 145 (CH3 ylmethyl) -3-propyl-ureido]- 457 phenyl} -piperidine-lcarbothioic acid isobutyl-amide s CHg4- {4- [l- (3H-Imidazol-4- 146 CH3 ylmethyl)-3- (2-methylsulfanyl- 537 s phenyl)-ureido]-phenyl - 1 N CH piperidine-1-carbothioic acid OyN CH3 s isobutyl-amide x, 4- {4- [Benzenesulfbnyt- (3H- 147 0 imidazol-4-ylmethyl)-amino]-538 0~" phenyl} -piperidine-l- - 8 carbothioic acid v N cyclohexylamide s 4-t4- [ (4-CyanoN 148 benzenesulfonyl) - (3H - 563 QJL imidazol-4-ylmethyl)-amino]s 9 phenyll-piperidine-1a X2 carbothioic acid S cyclohexylamide "NW 149 N 0 Cyclohexylthiocarbamoyl-547 piperidin-4-yl)-phenyl]-N- (3Ho,/ t imidazol-4-ylmethyl)-4-nitroyN benzamide S Cyclohexanecarboxylic acid [4- 150 (1-cyclohexylthiocarbamoyl-508 0" piperidin-4-yl)-phenyl]- (3H- " y imidazol-4-ylmethyl)-amide Xi T s Çlr {4- [l- (3H-Imidazol-4- 151 y lmeth yl) - 3 - (2- methy lsulfan y 1- 563 s phenyl)-ureido]-phenyl}N O-L x N piperidine-1-carbothioic acid cyclohexylamide s X, s "74- {4- [ (4-Cyano- 152 0 benzenesulfonyl)- (3H- 571 0 1 571 o : imidazol-4-ylmethyl)-amino]- 1 phenyï}-piperidine-1s carbothioic acid benzylamide o. N- [4- (l-Benzylthiocarbamoylil 153 'o ., J piperidin-4-yl)-phenyl]-N- (3H- 555 L imidazol-4-ylmethyl)-4-nitroY'2yN benzamide s s Cyclohexanecarboxylic acid [4- 154 (1-benzylthiocarbamoyl-516 piperidin-4-yl) -phenyl]- (3H- 2\- imidazol-4-ylmethyl)-amide x, T s 0 0 N- {4-[1- (5-Chloro-thiophene- 155 N-o-2-carbonyl)-piperidin-4-yl]-550 phenyll-N- (3H-imidazol-4- ' ! Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines et plus particulièrement de la famésylation des protéines ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine famésyl transférase et de la protéine géranylgéranyl transférase. A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Famésyl Transférase : Principe : La famésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine Famésyl Transférase, entraîne un changement du spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluorimètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 ; 114 : 7945-7946). Matériel Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HCI pH 7. 5 ; 5, 5 mM DTT ; 5, 5 mM MgCI2 ; 110 IM ZnCI2, 0, 22 % B-octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats : Famésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) Enzyme : La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991,266 : 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62 : 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 2 uM de FPP, 2 uM de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37OC, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf 360 ilL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 ul de produit à tester 10x concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37Oc. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nID). Les tests sont effectués en dupliquât. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la protéine famésyl transférase (IC50 Adaptation de la méthode à un format 96 puits La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans un appareil à 96 puits Black Fluorotrack 200 (Greiner, Poitiers, France) et que les lectures sont effectuées à l'aide d'un fluorimètre à 96 puits Spectrametrix Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) B) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Géranyl géranyl Transférase 1 : Matériel Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HCl pH 7. 5 ; 5, 5 mM DTT ; 5, 5 mM MgCI2 ; 110 uM ZnCI2, 0, 22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats : 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 aM, 15 CUmmol, (Isotopchim) Protéine Rho-GST recombinante Enzyme : La GGPT 1 est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) ; élution à 0.23 et 0.4 M NaCl resp. (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991,266 : 14603-14610 ; Reiss et al., Cell 1990, 62 : 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 0. 2 uM de 3H-GGPP, 1 uM de RhoA-GST avec ou sans (zéro) 5 III de GGPT/essai, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf, 45 III de mélange réactionnel sont mélangés à 5 III de produit à tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés 45 mn à 37Oc. Un aliquote de 45 al est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee, UK) numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) et compté par scintillation. Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Adaptation de la méthode à un format 96 puits : La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont passées sur un Unifilter à 96 puits (Whatman, Maidstone, UK) contenant un tampon de phosphocellulose P81 à l'aide d'un système Filtermate 196 (Packard, France). Après lavage par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) les filtres sont comptés par scintillation sur un instrument Packard Topcount . Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber la PFTase. C) Résultats : Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la méthode cidessus. Ils ont été trouvés comme inhibant la PFTase avec une IC ; o Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber puissamment la PFTase et parfois de manière sélective par rapport à la PGGTase : Exemple IC50 (PFTase, nM) IC50 (PGGTase, nM) 45 6 10000 82 7 10000 108 2 109 1 700 110 2 113 2 114 2 10000 123 2 10000 124 2 126 0.9 10000 141 9 Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis- platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone. Ou encore, en association avec un inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophospahates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être délivrées à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes peut également être associé à l'administration d'un inhibiteur de la protéine Famésyle Transférase appartenant à la présente invention. Ces traitements peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prévention des resténose ou de l'athérosclérose, des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta ou encore des désordres prolifératifs bénins. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle W représente : Hydrogène, COR6, CSR6, SO2R6, CO(CH2)nR6, (CH2)nR7 X représente : CH ou N. Y représente : (CH2) n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO. Quand Y = CO, CH2CO, CH=CH-CO ou CH2CH2-CO alors W représente uniquement hydrogène. Z représente : Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C,-C alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, S02NH2, CONH2. Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO. R, représente : Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3 R2 et RJ, identiques ou différents représentent : Hydrogène. C, -C6 alkyle. R4 représente : a) Hydrogène. b) Cl-C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un nitrophényle, un aminophényle, un méthoxyphényle, un hydroxyphényle, un hétérocycle, un halogène, CN, N02, OR2, SR, NR2R COOR2. c) un aryle. d) un hétérocycle. R ; ; représente : Hydrogène, COR7, S02R7, (CH2) nR7, CO (CH2) nSR7, CO (CH2) nOR7, (CH2) nCONR7Rg, (CH2) CSNR7R,, (CH2) mNHCOR7, (CH2) mNHCONR7R,, (CH2) NHCSNR7R,. Rg représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, N02, CN, CFJ, OR7, SR7, NR7Rg, COOR7, CONR7Rg, COR7. b) un C.-Cs alkyle, un cycloalkyle. c) un hétérocycle. d) NR7R,. R7 et Rg, identiques ou différents, représentent : a) Hydrogène ; C,-C,, alkyle, non substitué ou substitué par un halogène, COOMe, COOH, OMe, OH, CFJ, CN, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe ; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CFJ, CN, SMe ; ou encore R7 et Rg lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés. b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle. c) Un aryle, un alkylaryle. n représente : OàlO m représente : 2 à 10 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés précités pouvant se présenter sous la forme d'isomères optiques purs ou encore de mélanges d'isomères optiques en toutes proportions y compris sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que RI, R2, R3 et R4 représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2). 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle et R4 un groupement benzyle substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un atome d'azote. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un atome de carbone. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5 représente thiophène-2-carbonyl ou 5-chloro-thiophène-2-carbonyl 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5 représente CSNR7R, 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W représente COR, 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W représente (CH2) nR7 11. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N- {4- [4- (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1yl]-phenyll-benzamide 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyI}-piperazine-lcarbothioic acid propylamide 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-lcarbothioic acid cyclohexylamide 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide 4- {4- [Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1carbothioic acid benzylamide 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H -imidazol-4-ylmethyl) -amino ]-phenyl} -piperazine-1carbothioic acid isobutyl-amide 4- {4- [Benzenesulfbnyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1carbothioic acid (2-methoxy-ethyl)-amide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-fluoro-N- (3Himidazo 1-4- y lmethyl) -benzamide 4- [5- ( {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-ylj-phenylamino}-methyl)imidazol-1-ylmethyl]-benzonitrile N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-cyano-N- (3Himidazol-4-ylmethyl)-benzamide Thiophene-2-carboxylic acid {4- [4- (5-ch ! oro-thiophene-2-carbony !)-piperazin-1-y !]phenyt}- [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide 2-Chloro-N- {4- [4- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide 3-Chloro-N- {4- [4- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- [3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide 4-Chloro-N- {4- [4- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- [3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]-phenyl} -N-[3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-fluoro-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-benzamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} -N-[3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-fluoro-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3 H-imidazol-4-ylmethyl]-2-methoxy-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3 H-imidazol-4-ylmethyl]-3-methoxy-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3 H-imidazol-4-ylmethyl]-4-methoxy-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-nitro-benzamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-l-yl]-phenyl} -N-[3- ( 4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-nitro-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- [3- (4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-nitro-benzamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-cyano-N- [3- (4cyano-benzyl)-3 H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide Cyclohexanecarboxylic acid {4- [4- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]phenyl}- [3- (4-cyano-benzyl)-3 H-imidazol-4-ylmethyl]-amide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-2-cyano-N- [3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-cyano-N- [3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]-phenyl} -4-cyano-N-[3- (4cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide l- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-l- (3H-imidazol-4ylmethyl)-3-propyl-urea 1- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1- (3H-imidazol-4ylmethyl)-3- (2-methylsulfanyl-phenyl)-urea N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N- [4- (4-propylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)phenyl]-benzamide N- [4- (4-Cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)-phenyl]-N- (3H-imidazol-4ylmethyl)-4-nitro-benzamide N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- [4- (4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)-phenyl]- 4-nitro-benzamide 4- {4-[Benzenesulfonyl- (3H-imidazol-4-ylmethyl) -amino ]-phenyl} -piperidine-1carbothioic acid isobutyl-amide N- (3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- [4- (l-isobutylthiocarbamoyl-piperidin-4-yl)-phenyl]- 4-nitro-benzamide Cyclohexanecarboxylic acid (3H-imidazol-4-ylmethyl) -[ 4- (I-isobutylthiocarbamoylpiperidin-4-yl)-phenyl]-amide 4- {4- [ (4-Cyano-benzenesulfonyl)- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}piperidine-1-carbothioic acid cyclohexylamide N- {4- [4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3- (3H-imidazol-4yl)-acrylamide N- {4-[ 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]-phenyl} -3-[3- ( 4-cyanobenzyl)-3 H-imidazol-4-yl]-propionamide ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (V) dans laquelle RI, R2, R3, W, X, Y et Z sont définis comme précédemment, R'4 représente un précurseur de R4 et PI un groupement protecteur qui est retiré juste avant la condensation pour conduire à l'amine libre, avec un intermédiaire de formule R5-L3 dans laquelle R5 est défini comme précédemment et L3 représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH3, OS02CF3 ou O-Tosyle, soit un atome de fluor, soit l'entité Rs-L3 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate. 13. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VIII) dans laquelle RI, R2, R3, X et Rs sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R'4-Z-Y-Li dans laquelle Z et Y sont définis comme précédemment, R'4 représente un précurseur de R4 et LI représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH3, OS02CF3 ou 0-Tosyle, soit un hydroxyle ; dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (VIII) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. 14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable. 15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la famésylation et/ou à la géranylgéranylation des protéines. 16. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. 17. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 14 à 16 en combinaison notamment avec un agent anticancéreux tel que des anticancéreux cytotoxiques, notamment la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5- fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps, pour le traitement ou la prévention des cancers. 18. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 en combinaison avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des famésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps. 19. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 en association avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma) pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps pour le traitement ou la prévention des cancers. 20. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose. 21. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta. 22. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention des désordres prolifératifs bénins.