Brevet FR2814368A1 — publié le 20020329

La présente invention concerne de manière générale des préparations pharmaceutiques topiques contenant un oxan à titre de principe actif et un excipient pharmaceutiquement acceptable permettant l'administration transdermique dudit principe actif. Dans le cadre de la présente demande, on désignera par oxan tous dérivés d'imidazoline dotés de propriétés antagonistes des récepteurs a2-adrénergiques et en particulier : l'idazoxan ou 2- (1, 4-benzodiosan-2-yl)-2-imidazoline sous forme de base libre ou de chlorhydrate (tel que décrit dans le brevet GB 2 068 376) ; les alcoxy-idazoxans, c'est-à-dire les 2- (2-alcoxy-1, 4benzodioxan-2-yl)-2-imidazolines), en particulier le 2-méthoxyet le 2-éthoxy-idazoxan (tels que décrits dans le brevet EP 92 328) ; . les dérivés fluorés de benzodioxanne imidazolines de formule : dans laquelle : - R représente un groupe alcoyle ou alcényle linéaire, ramifié ou cyclisé, comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, et - l'atome de fluor peut occuper la position 5,6, 7 ou 8 ; (tels que décrits dans le demande de brevet français nu 99 08302). les dérivés de 2,3-dihydroxybenzofuranne disubstitués en position 2 tels que l'efaroxan, c'est-à-dire le 2- [2- (2-éthyl- 2, 3-dihydroxybenzofuranyl)]-2-imidazoline, ou le dexefaroxan qui peut être préparé par le procédé décrit dans la demande de brevet international WO-0002836. Les différents oxans susceptibles d'entrer dans la composition des préparations pharmaceutiques objet de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de leurs mélanges racémiques, de différentes formes ou mélanges énantiomères, sous la forme de base libre ou bien de sels d'addition d'acide avec des acides pharmacologiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate. La présente invention concerne donc de telles préparations pharmaceutiques topiques qui peuvent se présenter sous différentes formes galéniques en particulier sous la forme de crèmes, pommades, gels, distributeurs aérosol ou spray filmogène, ou encore sous la forme d'un dispositif matriciel transdermique. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une préparation pharmaceutique transdermique contenant comme principe actif l'efaroxan ou 2- [2- (2-éthyl-2, 3dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazoline sous forme base ou chlorhydrate, ainsi que le mode d'obtention de cette préparation. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un dispositif transdermique formulé de manière à permettre l'absorption d'efaroxan à travers la peau, cette dernière permettant de prolonger l'activité thérapeutique de cette molécule. Ce dispositif matriciel comprend un support, une matrice adhésive polymérique et un protecteur. La voie transdermique est une voie d'administration reconnue afin de palier les inconvénients des autres voies d'administration, et en particulier afin de permettre l'installation progressive de taux plasmatiques réguliers, dans le cas d'une administration répétée. De plus, cette voie d'administration améliore la compliance du malade au traitement, ce qui est plus particulièrement vrai dans le cas des patients susceptibles d'un recours thérapeutique à base d'efaroxan. L'efaroxan est un composé antagoniste puissant et sélectif des récepteurs a2-adrénergiques, dont les utilisations thérapeutiques pourraient bénéficier soit au traitement de la maladie d'Alzeihmer, soit à celui de la paralysie supranucléaire progressive (PSP). De manière générale pour tout médicament, une élévation brutale des taux plasmatiques est capable d'entraîner la survenue d'effets indésirables ; dans le cas de l'efaroxan, ces derniers sont de type cardio-vasculaires. Enfin, de par leur nature, les molécules sont plus ou moins absorbées à travers la peau humaine ; dans le cas du dexefaroxan, des études préliminaires de perméation cutanée in vitro sur peaux animales, ont mis en évidence l'existence de flux significatifs laissant envisager comme probable la possibilité d'administrer par cette voie, des quantités thérapeutiques chez l'homme. En effet, à partir de solutions hydroalcooliques (10 % m/v), des quantités cumulées à 24 heures ont été mises en évidence, respectivement de l'ordre de 8.5 mg/cm2 pour la forme base, et de l'ordre de 1.0 mg/cm2 pour la forme chlorhydrate. Ces valeurs sont suffisamment importantes pour permettre de viser l'administration quotidienne à partir d'un dispositif transdermique d'une quantité d'efaroxan base ou chlorhydrate de l'ordre du mg. Citons également le cas de l'idazoxan, pour lequel à partir de solutions hydroalcooliques (10 % m/v), des quantités cumulées à 24 heures ont été mises en évidence, respectivement de l'ordre de 5 mg/cm2 pour la forme base et de l'ordre de 0. 25 mg/cm2 pour la forme chlorhydrate. Ainsi, dans le but d'améliorer les possibilités de traitement thérapeutique à base d'oxans, la présente invention vise en particulier une nouvelle forme galénique transdermique et son procédé de préparation. Selon l'invention, on propose donc la réalisation de dispositifs matriciels adhésifs pour l'administration d'oxans, et en particulier de dexefaroxan sous forme base ou chlorhydrate. Cette invention regroupe d'une part plusieurs formulations, et d'autre part celle de leur procédé de fabrication. L'objectif précédemment évoqué est obtenu grâce à une nouvelle formulation de type matricielle contenant le principe actif, une matrice adhésive et des excipients de formulation. Plus précisément, on préconise selon l'invention, un dispositif adhésif pour l'administration systémique de dexefaroxan ou de l'un de ses sels, ledit système comprenant un support, un protecteur et une matrice auto adhésive active (MAAA) caractérisée par : a) 40 à 95 parties en poids de copolymères constitutifs de MAAA ; b) 5 à 40 parties en poids de plastifiants ou solvants de fabrication ; c) 5 à 20 parties en poids d'un oxan ; d) 0 à 20 parties en poids d'agent solubilisant et/ou d'adjuvant de perméation. Selon une caractéristique particulière de l'invention le copolymère adhésif est composé soit d'un ou plusieurs polyacrylates adhésifs, soit d'un ou plusieurs polymères hydrophiles, soit de polymères siliconés. Ce copolymère adhésif peut être un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères parmi les produits ci-après désignés, l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2- éthylhéxylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate, le méthylméthacrylate, la n-vinylpyrrolidone, le butylméthacrylate, les esters méthacryliques et le diméthylaminoéthylméthacrylate. Selon une caractéristique particulière de l'invention, le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone. Selon une caractéristique particulière de l'invention, l'adjuvant plastifiant fait partie soit de la famille des huiles minérales tel que le glycérol, soit de produits obtenus par polymérisation de l'éthylène et de préférence de type polyéthylène glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8 000. Selon une caractéristique particulière de l'invention, on fait appel à titre de polymère au polydiméthylsiloxane, obtenu par condensation d'un silanol sur une résine silicate. Selon un mode de réalisation particulier du dispositif matricel selon l'invention, la matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47.5 % p/v de copolymère 2-éthylhéxylacrylate, glycidylmétacrylate, 2-hydroxyéthylacrylate, vinylacétate et en tant qu'agent de réticulation, de polybutyltitanate, ledit copolymère adhésif"prêt à l'emploi"ayant une température de transition vitreuse de-50 C ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47. 5 % p/v de copolymère acide acrylique, butylacrylate, 2-éthylhéxylacrylate, vinylacétate et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif"prêt à l'emploi"ayant une température de transition vitreuse de-50 C ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention, la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 30 à 60 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif, sous la forme d'une solution à environ 60 % p/v de copolymère diméthylaminoéthylméthacrylate, esters méthacryliques et en tant qu'agent de réticulation, d'acide succinique, et en tant qu'agent plastifiant d'acétyltributylcitrate ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 10 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention, la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 5 à 20 parties en poids d'alcool polyvinylique ; b) 20 à 60 parties en poids de polyvidone ; c) 10 à 30 parties en poids de glycérol ; d) 10 à 30 parties en poids de polyéthylénéglycol ; e) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; f) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; g) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 70 à 95 parties en poids de polymère silicone ; b) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; d) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention, la formulation topique comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 5 à 30 parties en poids de polymère polysaccharidique ; b) 1 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 5 à 30 parties en poids d'éthanol ; d) 20 à 60 parties en poids d'eau ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon un autre mode de réalisation particulier du dispositif matriciel selon l'invention, la formulation topique comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 2 à 40 parties en poids de carbomer ; b) 1 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 5 à 25 parties en poids d'alcool isopropylique ; d) 5 à 25 parties en poids de polyoxyéthylène alkyl ether ; e) 5 à 25 parties en poids d'esters acides gras ; f) 5 à 25 parties en poids d'esters d'alcools gras ; g) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon une caractéristique additionnelle de la présente invention, le dispositif matriciel comprend en outre un ou plusieurs promoteurs d'absorption, préférentiellement sélectionnés parmi les alcools, glycols, polyglycol, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkyléthers, aryléthers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre Co et C30, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylène glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylène sorbitan, polyoxyéthylène castor oil, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antipurigineux du type crotamiton, composés du type phospholipides, dérivés de la lécithine, dérivés de la néo hespéridine dihydrochalcone. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un dispositif matriciel adhésif transdermique impliquant la mise en oeuvre des étapes successives suivantes : . préparer un prémélange de principe actif dans le (s) cosolvant (s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une dispersion ; . ajouter au prémélange précédent les quantités nécessaires de plastifiants et d'adhésif ; . déposer directement le mélange sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimée en grammage sec) ; sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents ; . contre-coller sur l'enduction séchée un film occlusif par exemple de type polyester ; . découper à la surface désirée et conditionner en sachet. Enfin, la présente invention s'étend également, de façon générale à l'utilisation d'un oxan tel que défini précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique topique destinée au traitement de la lipolyse et de l'obésité ou encore au traitement de la maladie d'Alzeihmer, la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la maladie de Parkinson et/ou la dépression. On aura de préférence recours à une préparation pharmaceutique topique sous la forme d'une crème, pommade, gel, distributeur aérosol ou spray filmogène pour le traitement de la lipolyse et de l'obésité, alors que pour le traitement de la maladie d'Alzeihmer, la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Parkinson et de la dépression, il sera plus volontiers fait appel à un dispositif matriciel transdermique. Selon l'invention, on préconise également un procédé de fabrication pour la préparation dudit système matriciel transdermique, qui implique la succession des étapes suivantes décrites de manière plus détaillée : i) préparer un prémélange de principe actif dans le (s) cosolvant (s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication ; ii) ajouter au prémélange i) les quantités nécessaires de plastifiants et de polymères adhésifs ou non adhésifs ; iii) déposer directement le mélange ii) sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimée en grammage sec) ; iv) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 je, et préférentiellement via des modes de séchage différents ; dans l'enduction, le principe actif se présente ainsi soit sous forme de solution, soit sous forme de dispersion moléculaire ; v) contre-coller sur l'enduction séchée un film occlusif par exemple de type polyester. De préférence, on utilisera pour constituer MAAA les composés suivants, seuls ou en association ; a) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité alcoolique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme le 2-éthylhéxylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate et le vinylacétate. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK@ 387-2516 de la société National Starch & Chemical) est un adhésif autoréticulé"prêt à l'emploi"disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0.90 g/cm3, de viscosité relative comprise entre 3.1 et 4.2 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) comprise entre 2 700 et 6 000 mPa. s ; b) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité carboxylique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2-éthylhéxylacrylate et le vinylacétate. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK@ 387-2052 de la société National Starch & Chemical) est un adhésif autoréticulé "prêt à l'emploi"disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0.92 g/cm3, de viscosité relative comprise entre 2.5 et 2.9 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) comprise entre 1 500 et 4 000 mPa. s ; c) soit un copolymère acrylique cationique, caractérisé par la présence de monomères de type diméthylaminoéthylméthacrylate et esters méthacryliques. Ce copolymère acrylique (par exemple EUDRAGIT E100@ de la société Rohm) est disponible sous la forme d'un granulé dont la mise en oeuvre en milieu organique nécessite aussi l'addition de plastifiants et d'agents réticulants. Le produit ainsi obtenu possède de bonnes propriétés d'adhésion, a une viscosité moyenne sur Brookfield (à 20oC, 11/6) comprise entre 800 et 1000 mPa. s. Sa teneur en matières sèches est proche de 60 % ; d) soit un polymère hydrophile polyvinylpyrrolidone et plus particulièrement de type 1-vinyl-2-pyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 30 000 et 1 500 000, ou une combinaison de ces mêmes composés. Sous forme solubles ces produits (par exemple KOLLIDON 30@, KOLLIDON 12F@ et KOLLIDON 90F de la société BASF) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques de taille granulométrique différente et permettent la fabrication d'une matrice"sèche"dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application. Lorsqu'ils ne sont pas utilisés pour leurs propriétés d'hydrosolubilité, ces polymères peuvent augmenter la stabilité de MAAA en agissant sur le volume libre de copolymères acryliques ; e) soit un polymère hydrophile alcool polyvinylique de masse moléculaire comprise entre 30000 et 200000 ou une combinaison de ces mêmes composés. Sous forme soluble, ces produits (par exemple RHODOVIOL 25/140@ de la société RhonePoulenc) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques, utilisées pour leurs propriétés d'agents viscosifiants, de surfactants non ioniques ou de filmogènes. Dans le cas présent, ils participent à la fabrication d'une matrice"sèche"dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application ; f) soit un polymère appartenant au groupe des silicones. Sous forme soluble, ces produits (par exemple BIO-PSA@X7-4602 de la société Dow Corning) sont disponibles sous forme de solution dans l'acétate d'éthyle, de viscosité moyenne comprise entre 800 et 1200 mPa. s ; g) soit un polymère appartenant à la famille des ethers de cellulose partiellement substitués, comme l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique ou à celle des gommes polysaccharides. Sous forme soluble, ces produits (par exemple RHODIGEL 200 de la société Rhodia) sont disponibles sous des masses moléculaires comprises entre 80 000 et 1 200 000, permettant l'obtention de gels hydroalcooliques de viscosité variable ; h) soit un polymère appartenant au groupe des carbomers ; ces polymères de synthèse sont obtenus par copolymérisation de l'acide acrylique avec de l'allylsucrose ou des ethers allyliques de pentaérythritol. Après avoir été neutralisés, ces carbomers (par exemple CARBOMER 943P de la société BF Goodrich) permettent l'obtention de gels hydroalcooliques de viscosité et texture variables. Parmi les adjuvants de la formulation, qui conviennent selon l'invention, on peut citer l'emploi de plastifiants hydrophiles capables de stabiliser la dispersion du principe actif dans les polymères, soit d'améliorer la tolérance cutanée du dispositif transdermique. On peut citer de préférence les polyéthylène glycols ainsi que le glycérol, seuls ou en association. Le support qui protège la matrice adhésive pourra être tout support généralement utilisé dans la formulation de dispositifs transdermiques, occlusif et inerte vis à vis des constituants de la matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthylène, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera soit un film support polyester, soit un complexe multicouche de type polyéthylène basse densité et chlorure de polyvinylidène. Le protecteur qui constitue la partie jetable du dispositif adhésif avant application est généralement un produit présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice ; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film polyester siliconé ou fluoré qui pourra être préalablement découpé afin de faciliter son retrait avant application. Le dispositif final sera emballé par une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthylènealuminium, soit de type blister. Selon l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d'antioxydant ou d'agents séquestrants, qui sous forme de quantités ajustées, renforcent la stabilité de la composition. Selon l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption et/ou d'agents solubilisants, qui sous forme de quantités ajustées, facilitent la perméation cutanée du principe actif ou sa solubilisation dans la matrice adhésive. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter : Exemple 1 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 15,4 mg (équivalent à 10% m/m base) Duro-Tak 387-2516@ 131.3 mg Kollidon 12PF@ 7.7 mg Support Hostaphan RN 23 MED 20 cm2 Protecteur Gelroflex 75 um 20 cm2 Exemple 2 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 16,5 mg (équivalent à 10% m/m base) Duro-Tak 387-20520 138.9 mg Kollidon 12PF@ 8.1 mg Support Hostaphan RN 23 MED 20 cm2 Protecteur Gelroflex 75 um 20 cm2 Exemple 3 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 16,0 mg (équivalent à 10% m/m base) Eudragit E100 87.4 mg Acétyltributylcitrate 43.9 mg Kollidon 12PF@ 8.0 mg Acide succinique 3.4 mg Support Hostaphan RN 23 MED 20 cm2 Protecteur Gelroflex 75 um 20 cm2 Exemple 4 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 16.6 mg (équivalent à 10% m/m base) Glycérol 29.6 mg Macrogol 600P 30.2 mg Polyvidone K30 44.6 mg Polyvidone K90 22.3 mg Rhodoviol 25/140 21.2 mg Support Hostaphan RN 23 MED 20 cm2 Protecteur Gelroflex 75 um 20 cm2 Exemple 5 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 15,7 mg (équivalent à 10% m/m base) BioPsa MD7-4602 140.9 mg Support Hostaphan RN 23 MED 20 cm2 Protecteur Gelroflex 75 um 20 cm2 Exemple 6 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans les autres ingrédients, homogénéisation, et conditionnement on réalise une composition comprenant : Dexefaroxan chlorhydrate 1 g (équivalent à 1% m/m base) Rhodigel 200 7 g Nipagine 0.25 g Nipasol 0.25 g Alcool éthylique à 95 % v/v 42.0 g Eau qsp 100 g Exemple 7 : Par mélange de dexefaroxan chlorhydrate dans les autres ingrédients, homogénéisation, et conditionnement on réalise une composition comprenant : Dexefaxoran chlorhydrate 1 g (équivalent à 1% m/m base) Carbomer P 934 15 g Triéthanolamine 0.5 g Alcool isopropylique 43.5 g Paraffine liquide 10 g Cetiol 15 g Cetomacrogol 1000 15 g D'autres aspects de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit. L'invention sera aussi mieux comprise à l'aide des dessins annexés sur lesquels : Les figues la et lb représentent les quantités libérées de dexefaroxan base ex vivo à partir de peaux animales, respectivement en quantité cumulée (ug/cm), et en flux (ug/cm/h), dans le cas de formulations transdermiques selon l'invention. Les meilleurs flux obtenus à l'état d'équilibre à partir de ces formulations sont compris entre 5 et 10 ug/cm/h. Comparés à ceux obtenus à partir d'une solution hydroalcoolique du même principe actif, ils sont plus faibles, ce qui s'explique par les caractéristiques bien différentes de la formulation galénique elle-même. En effet, en règle générale, les cinétiques de libération sont plus rapides à partir de formes topiques gel vis à vis de formes transdermiques. Les valeurs de flux obtenues plus particulièrement avec les Exemples 2 et 3 selon l'invention, confirment la possibilité d'envisager une formulation transdermique à base de dexefaroxan chlorhydrate. En effet, en utilisant comme ratio de perméation entre peau humaine et peaux de souris un facteur 3 communément reconnu, et pour une surface moyenne de dispositif de 25 cm2, la quantité de dexefaroxan (exprimée sous forme base) administrée chez l'homme serait comprise entre 0.9 et 1.7 mg. Les figures 2a et 2b représentent les quantités libérées de dexefaroxan base ex vivo à partir de peaux animales, respectivement en quantité cumulée (ug/cm2), et en flux (jJg/cm/h), dans le cas de formulations transdermiques selon l'exemple 1 de l'invention, en comparant différentes concentrations. Les valeurs de flux obtenues plus particulièrement avec l'Exemple 1 selon l'invention, confirment la possibilité d'envisager de moduler la libération du principe actif. Les quantités libérées à 24 heures augmentent significativement en fonction de la concentration en dexefaroxan. Afin de mettre en évidence l'action de composés capables de favoriser la perméation cutanée, des études de perméation ex vivo sur peaux animales sont mises en oeuvre à l'aide d'un produit de référence dont la cinétique constitue"un blanc", puis après pré traitement préalable de la peau avec le composé promoteur. La figure 3 représente les quantités exprimées en dexefaroxan base des quantités cumulées (ug/cm2) ; il s'agit de comparer le lot de référence CM586 avec ou sans pré traitement individuel par des promoteurs. Le rapport de la quantité cumulée à 24 h de l'essai par rapport à la référence permet de calculer un indice de perméation (IP) qui reflète la capacité du produit testé à favoriser le flux exprimé en dexefaroxan base ; le classement des promoteurs testés par ordre croissant de cet indice est le suivant ; il met en évidence un effet plus marqué des promoteurs polaires. IP N, N-diéthyl-m-toluamide 22.2 Glycéryloléate 9.2 Acide oléique 8.8 Sorbitan monooléate 2.6 Mannitan oléate 2.4 La figure 4 représente les quantités libérées d'idazoxan base et chlorhydrate, ex vivo à partir de peaux animales, dans le cas de solutions hydroalcooliques selon l'invention. Les quantités libérées à 24 h sont significativement plus importantes pour la forme base de l'idazoxan, ce qui confirme le bon potentiel de perméation cutanée de cette molécule. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique topique, caractérisée en ce qu'elle contient un oxan à titre de principe actif et un excipient pharmaceutiquement acceptable permettant l'administration transdermique du principe actif. 2. Préparation pharmaceutique topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un dérivé d'imidazoline ayant des propriétés antagonistes des récepteurs a2-adrénergiques, et en particulier l'idazoxan, les alcoxy-idazoxans, un dérivé de benzodioxanne imidazoline fluoré, un dérivé de 2,3-dihydroxybenzofuranne disubstitué en position 2 tel que l'efaroxan ou le dexefaroxan, lesdits principes actifs précités pouvant être utilisés sous leur forme racémique ou sous la forme de différents mélanges énantiomères, sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables tels que le chlorhydrate. 3. Préparation pharmaceutique topique selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'un gel, d'un distributeur aérosol ou spray filmogène. 4. Préparation pharmaceutique topique selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un dispositif matriciel transdermique. 5. Dispositif transdermique selon la revendication 4, comportant un support, un protecteur et une matrice auto adhésive, caractérisé en ce que ladite matrice comprend ; a) 40 à 95 parties en poids d'au moins un copolymère adhésif constitutifs d'une matrice auto adhésive active MAAA ; b) 5 à 40 parties en poids de plastifiants ou solvants de fabrication ; c) 5 à 20 parties en poids d'un oxan ; d) 0 à 20 parties en poids d'agent solubilisant et/ou d'adjuvant de perméation. 6. Dispositif matriciel selon la revendication 5, caractérisé en ce que le copolymère adhésif est composé soit d'un ou plusieurs polyacrylates adhésifs, soit d'un ou plusieurs polymères hydrophiles, soit de polymères siliconés. 7. Dispositif matriciel selon la revendication 6, caractérisé en ce que le copolymère adhésif est un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères parmi les produits ci-après désignés, l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2-éthylhéxylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate, le méthylméthacrylate, la n-vinylpyrrolidone, le butylméthacrylate, les esters méthacryliques et le diméthylaminoéthylméthacrylate. 8. Dispositif matriciel selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone. 9. Dispositif matriciel selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'adjuvant plastifiant fait partie soit de la famille des huiles minérales tel que le glycérol, soit de produits obtenus par polymérisation de l'éthylène et de préférence de type polyéthylène glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8 000. 10. Dispositif matriciel selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polymère est de type polydiméthylsiloxane, obtenu par condensation d'un silanol sur une résine silicate. 11. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47.5 % p/v de copolymère 2-éthylhéxylacrylate, glycidylmétacrylate, 2-hydroxyéthylacrylate, vinylacétate et en tant qu'agent de réticulation, de polybutyltitanate, ledit copolymère adhésif"prêt à l'emploi"ayant une température de transition vitreuse de-50 C ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 12. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47.5 % p/v de copolymère acide acrylique, butylacrylate, 2-éthylhéxylacrylate, vinylacétate et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif"prêt à l'emploi"ayant une température de transition vitreuse de-50 C ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 13. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 30 à 60 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif, sous la forme d'une solution à environ 60 % p/v de copolymère diméthylaminoéthylméthacrylate, esters méthacryliques et en tant qu'agent de réticulation, d'acide succinique, et en tant qu'agent plastifiant d'acétyltributylcitrate ; b) 0.5 à 10 parties en poids de polyvidone ; c) 5 à 10 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; d) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 14. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 5 à 20 parties en poids d'alcool polyvinylique ; b) 20 à 60 parties en poids de polyvidone c) 10 à 30 parties en poids de glycérol ; d) 10 à 30 parties en poids de polyéthylénéglycol ; e) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; f) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; g) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 15. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 70 à 95 parties en poids de polymère silicone ; b) 5 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant ; d) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 16. Dispositif matriciel selon la revendication l, caractérisé en ce que la formulation topique comprend pour un total de 100 parties en poids ; a) 5 à 30 parties en poids de polymère polysaccharidique ; b) 1 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 5 à 30 parties en poids d'éthanol ; d) 20 à 60 parties en poids d'eau ; e) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 17. Dispositif matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que la formulation topique comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 2 à 40 parties en poids de carbomer ; b) 1 à 15 parties en poids de dexefaroxan sous forme chlorhydrate ; c) 5 à 25 parties en poids d'alcool isopropylique ; d) 5 à 25 parties en poids de polyoxyéthylène alkyl ether ; e) 5 à 25 parties en poids d'esters acides gras ; f) 5 à 25 parties en poids d'esters d'alcools gras ; g) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 18. Dispositif matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé par la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, préférentiellement sélectionné parmi les alcools, glycols, polyglycols, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkyléthers, aryléthers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre Cs et C30, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylène glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylène sorbitan, polyoxyéthylène castor oil, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antipurigineux du type crotamiton, composés du type phospholipides, dérivés de la lécithine, dérivés de la néo hespéridine dihydrochalcone. 19. Procédé pour la préparation d'un dispositif matriciel adhésif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : préparer un prémélange de principe actif dans le (s) cosolvant (s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une dispersion ; . ajouter au prémélange précédent les quantités nécessaires de plastifiants et d'adhésif ; . déposer directement le mélange sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m' (exprimée en grammage sec) ; sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents ; . contre-coller sur l'enduction séchée un film occlusif par exemple de type polyester ; . découper à la surface désirée et conditionner en sachet. 20. Utilisation d'un oxan tel que défini dans la revendication 2 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique topique destinée au traitement de la lipolyse et de l'obésité. 21. Utilisation d'un oxan tel que défini dans la revendication 2 pour la fabrication d'un dispositif matriciel transdermique destiné au traitement de la maladie d'Alzeihmer, de la paralysie supranucléaire progressive (PSP), de la maladie de Parkinson ou de la dépression.