Brevet FR2819252A1 — publié le 20020712

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés constituent de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases. Le remodelage de la matrice extracellulaire est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, tels que, par exemple : développement embryonnaire, cicatrisation, angiogenèse normale et pathologique, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques et neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques. Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire ('matrix metalloproteinases'ou MMPs), des enzymes décrites initialement comme impliquées dans la régulation de la formation et de la destruction du matériel extracellulaire, sont surexprimées au cours de tels événements et associées à la progression pathologique. Cette famille de protéases à zinc comporte au moins quatorze membres. Les principaux membres dont on connaît les substrats sont : les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophilique et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases (collagénases de type IV MMP-2 et MMP-9, ou gélatinases A et B), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine-1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MT-MMPs, seules MMPs possédant un domaine transmembranaire). Dans la pathologie tumorale, ces enzymes, sécrétées par les cellules cancéreuses et les cellules normales du stroma péritumoral, participent directement à l'ouverture de voies de migration dans le tissu interstitiel pour les cellules endothéliales et tumorales, et indirectement au relargage et à la maturation de facteurs membranaires ou séquestrés dans la matrice extracellulaire (facteurs angiogéniques ou de croissance, médiateurs de l'inflammation comme le'tumour necrosis factor'-alpha ou TNF-alpha,...), contribuant ainsi à toutes les étapes de la progression tumorale (croissance de la tumeur primaire, angiogenèse, invasion locale et établissement de métastases). Des inhibiteurs de métalloprotéases sont donc particulièrement efficaces comme nouvelles entités pharmacologiques susceptibles d'enrayer la progression du cancer. Différents inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les demandes de brevet EP 606 046, WO 96/40101, WO 96/00214 ou WO 97/27174 ainsi que dans l'article J. Med. Chem. 1998,41, 640-649. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases plus puissants que ceux décrits dans la littérature, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, etc. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : 0 Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, 0 Ri représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou-AXR'i dans laquelle : - A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, 0 R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié et alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (CI-C2). Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle. Les composés préférés de formule (I) sont les composés de formule (la) : dans laquelle Ar et Ri ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), avec un groupement de formule (III) : Ar-SO2-Z1 (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et Zl représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Ar, Ria, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R ; représente-AXR'i tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Ar, A, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -A-ORlb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (VI) : Rib-Z2 (VI) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle Ar, A, Rib, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, + soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (VIII) : dans laquelle Ar, A, R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IV), (V), (VII) et (VIII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (IX) : dans laquelle Ar, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1), que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (1), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé particulier de préparation des composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ar et RI ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (X) : dans laquelle Pl représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, avec un composé de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et PI est tel que défini précédemment, que l'on transforme, par des réactions classiques de la chimie organique, en composé de formule (XII) : dans laquelle Ar et Pl ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions d'addition 1,4, avec un composé de formule (XIII) : BrMg-Rla (XIII) dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) : dans laquelle Ar, Pl et Ria ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (XV) : R'2-Z3 (XV) dans laquelle R'2 est tel que défini précédemment, et Z3 est un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle Ar, Pl, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en composé de formule (XVII) : dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, dont on oxyde la fonction alcool en acide carboxylique, que l'on estérifie pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente AXER', tel que défini dans la formule (I), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (XIX) : dans laquelle Ar, A et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente un groupement de formule-A-ORIb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (XX) : Rib-Z2 (XX) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle Ar, R'2, A et Rib sont tels que définis précédemment, + soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (XXII) : dans laquelle Ar, R'2, A et R', sont tels que définis précédemment, composés de formules (XVIII), (XIX), (XXI) et (XXII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (XXIII) : dans laquelle Ar, RI et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (la), composé de formule (la) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'adition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) et (X) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (1), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc. EXEMPLE 1 : Acide 1-f (4-méthoxvt) hénvl) sulfoNyH-4, 4-diméthvl-3-viYl-2pyrrolidinehydroxamiQae Stade A : (5R)-5- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-I-/-méthoxyphényl) sulfonyll-2pyrrolidinone A 10 mmoles de (5R) -5- (tert-butyl-diphényl-silyloxyméthyl) -2-pyrrolidinone en solution dans le tétrahydrofurane est ajoutée, à -25OC, une solution d'hexaméthyldisilazidure de lithium (lM dans le tétrahydrofurane, 12 mmoles). Le mélange est agité à -25OC pendant 15 minutes, puis une solution de chlorure de p-méthoxyphénylsulfonyle (12 mmoles) dans le tétrahydrofurane est ajoutée, et le mélange est agité à -25OC pendant 1 heure, puis hydrolysé. De l'acétate d'éthyle est ensuite ajouté, les phases sont séparées et la phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) puis par recristallisation pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles incolores. Po/Mon.-77C-772 C Pouvoir de fusion : Il 0-1 12'C Pouvoir rotatoire : [ (x] D = + 14, 5 (c 1, 00, CHC13) Stade B : (5R)-S- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-1-1 (4-méthoxyphényl) suo'onyll- 1, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-one A 10 mmoles de diisopropylamidure de lithium en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à - 78OC, 10 mmoles du composé obtenu dans le stade A en solution dans le tétrahydrofurane, puis, après 15 minutes d'agitation à -78OC, 12 mmoles de bromure de phénylsélényle en solution dans le tétrahydrofurane. Après 1 heure d'agitation à -78OC, le milieu réactionnel est hydrolysé puis ramené à température ambiante. De l'acétate d'éthyle est ajouté, les phases sont séparées, et la phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est ensuite repris dans le dichlorométhane, puis, dans cette solution refroidie à -78OC, on fait buller de l'ozone jusqu'à persistance de la couleur bleue. Le mélange est alors dégazé par de l'argon, puis de la pyridine est ajoutée et le mélange est ramené à température ambiante. Du dichlorométhane et une solution de bicarbonate de sodium sont ensuite ajoutés. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu. Spectrométrie de masse : (MH+) : 522, 1762 Pouvoir rotatoire : +70, 6 (c 1, 26, CHCC3) Stade C : (4R, 5R)-5- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-I- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyll-4-W/yl-2-pyrrolidinone A 38 mmoles de cyanure de cuivre en suspension dans l'éther sont ajoutées, au goutte à goutte à -20oC, 76 mmoles d'une solution de bromure de vinyl magnésium IM dans le tétrahydrofurane. Après 20 minutes d'agitation à -20oC, le mélange réactionnel est refroidi à -78OC, puis 10 mmoles du composé obtenu dans le stade B et 30 mmoles de chlorure de triméthylsilyle en solution dans l'éther sont ajoutées au goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité à - 78OC pendant 1 heure, puis, après hydrolyse, il est ramené à température ambiante et filtré sur célite. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. Spectrométrie de masse : (7) : 5 0, 2104 PoMW 0 ;/a/D-+7, C P CC7 Stade D : (4R, -5- -Butyl-diphényl-lojméthyl)-1--méthoxyphényl) sulfonyll-3, 3-diméthyl-4-vinyl-2-pyrrolidinone A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade C en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à -20oC, 21 mmoles d'hexaméthyldisilazidure de lithium (solution IM dans le tétrahydrofurane), puis, après 10 minutes d'agitation à-10 C, 43 mmoles de 1, 3-diméthyl- 3, 4, 5, 6-tétrahydro-2 (17'7)-pyrimidinone, et enfin, après 10 minutes supplémentaires à -10 C, 85 mmoles d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante en 2h30, puis de l'éther est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire, après purification du résidu sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle), au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. 5'ecoyMg Spectrométrie de masse : (MH) : 326, 1434 Pouvoir rotatoire : [ ;a ] ;D = +59, 3 (c 0, 76, CHCZ3) Stade oe.-/o/D = ± 0, 7, C77C7 carboxylate de méthyle carboxylate de méthyle Un mélange constitué d'une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade E et de 0, 7 mmole de 2, 2, 6, 6-tétraméthylpipéridinooxy dans l'acétonitrile, et d'un tampon de phosphate de sodium (0. 67 M, pH = 6. 5), est chauffé à 35Oc. Une solution aqueuse de NaCIO2 (80 %, 200 mmoles) et une solution aqueuse de NaOCl (0, 25 ml) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Une couleur brun-rouge foncé se développe durant la réaction. Le mélange est agité à 35 C pendant 16 heures, extrait par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et concentrée. L'acide carboxylique est repris dans de l'éther et traité à t. a. par du diazométhane jusqu'à apparition d'une couleur jaune pâle. Le mélange est agité à t. a. pendant 5 minutes, traité par de l'acide acétique (solution dans l'éther) jusqu'à disparition de la couleur jaune, et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. gcoeM : MH.'J, 737J S i MH) : 354, 1375 Pouvoir rotatoire = +85, 9 (c 0, 80, CHC7) Stade G : Acide 1-/-méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-vinyl-2-pyrrolidinehydroxamique 1, 1 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine est dissoute dans le méthanol à reflux, puis cette solution est ramenée à une température comprise entre 30 et 40oC. 1,6 mole de KOH en solution dans le méthanol est alors ajoutée. La suspension obtenue est ramenée à température ambiante, puis 10 mmoles du composé obtenu dans le stade F sont ajoutées. Après 3 jours d'agitation, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à pH = 3 est ajoutée puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu. S i MH+) : 355, 1332 Spectrométrie de masse.: ("MH.'3J, 732 Pouvoir rotatoire ;/o/D = +21, 3 (c 0, 30, CHCl3) EXEMPLE 2 : Acide 1-r (4-méthoxvphénvnsulfonvll-4. 4-diméthvl-3-hydroxvméthvl- 2-pyrrolidinehYdroxamique Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-l- (4-méthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxyméthyl-2- pyrrolidine carboxylate de méthyle On fait buller de l'ozone dans une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade F de l'exemple 1 dans le dichlorométhane, à -78OC, jusqu'à apparition d'une couleur bleue persistante. La solution est alors dégazée par de l'argon jusqu'à disparition de cette couleur, puis 68 mmoles de diméthylsulfure sont ajoutées, et la solution est ramenée à température ambiante en 30 minutes. 10 mmoles de borohydrure de sodium dans l'éthanol sont alors ajoutées, et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis les solvants sont évaporés. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N est ajoutée au résidu obtenu et, après 15 minutes d'agitation, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) puis par recristallisation pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles. Point de fusion.. 115-117OC S i MH+) : 358, 1325 ecoe e : 77).'3, 732J Pouvoir rotatoire ;/a/D = +73, 8 (c 0, 88, CHCI3) Stade B Acide Acide (4-méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-hydroxyméthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Spectrométrie de masse : 358 ), 340 (M-H20) +, 298 (M-CONHOH) + Pouvoir rotatoire ; O/D = +94, 2 (c 0, 45, CHCC3) EXEMPLE 3 : Acide l-f (4-méthoxvphénvnsulfonvll-4, 4-diméthvl-3-benzyloxvméthyt-2-t) yrroMdinehydroxamiQue Stade -4, 4-Diméthyl--- KOJthAM/lfonyl)-3-benzyloxyméthyl-2pyrrolidine carboxylate de méthyle A 41 mmoles d'hydrure de sodium est ajoutée, à -78OC, une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 dans le diméthylformamide, puis une solution de bromure de benzyle dans le diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à -20oC en 20 minutes, puis agité pendant 1 heure à cette température. De l'éther est alors ajouté, puis la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. Spectrométrie de masse.: (MH)). 355, 1332 Pouvoir rotatoire ;/o/D = +21, 3 (c 0, 30, CHC13) Stade B : Acide 1-/-Mhoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-benzyloxyméthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Spectrométrie de masse.. (MF).. 449, 1735 Pouvoir rotatoire.. [a]D = +49, 9 (c 0, 39, CHCZ3) EXEMPLE 4 : Acide 1-1 (4-méthoxYPhénvl) sulfonyll-4z4-diméthyl-3-phénéthylthi méthyl-2-pyrrolidinehydroxamique Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl---méthoxyphnylsulfonyl)-3-méthane ulfonyloxyméthyl-2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 en solution dans du dichlorométhane sont ajoutées, à 0 C, 12 mmoles de triéthylamine et 12 mmoles de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant lh30, puis du dichlorométhane est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu. MB : , --D-7--MOAAM//0-A/0/K 2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent sont ajoutées 12, 5 mmoles de i phénéthylsulfure de sodium en solution dans le diméthylformamide. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis de l'éther est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu. Spectrométrie de masse.: (MH+).:78, 1714 Pouvoir og [a]D = + 101 (c 0, 83, CHCl3) Stade C : Acide 1-1 -WéOJt) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-phénéthylthio-méthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Spectrométrie de masse : (MH+) : 479, 1685 Pouvoir rotatoire ;/a/D = +108 (c 0, 71, CHCl3) EXEMPLE 5 : Acide 1-4-méthoxvphénv sulfonyll-4. 4-diméthyl-3-benzvlthiométhvl- 2-oyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 et de benzylsulfure de sodium. Spectrométrie de masse : (MH+) : 465, 1534 Pouvoir rotatoire : [ /D = +151 (c 1, 08, CHCC3) EXEMPLE 6 : Acide l-rf4-méthoxvphényl) sulfonyll-4, 4-diméthvl-3-p-méthoxvbenz-vlthiométhyl-2-pyrrolidinehydroxamlgue Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 et de p-méthoxybenzylsulfure de sodium. Spectrométrie de masse : 495 (MH+), 434 (M-CO2NH2) +, 373 (M-PMB) + Pouvoir rotatoi.e :a7D = + 159 (c 1, 05, CHC73) EXEMPLE 7 : Acide 1-[ (4-méthoxvDénvl) sulfonvll-4, 4-diméthvl-3-a, 2-dihvdroxv- éthv-2-pyrrolidinehvdroxamiQue Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-7--méthoxyphénylsulfonyl)-3- (1, 2-dihydroxy-éthyl)- 2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade F de l'exemple 1 et 12,5 mmoles de Nméthyl morpholine N-oxyde en solution dans un mélange acétone/eau 1/1 sont ajoutés 1,25 ml d'une solution aqueuse à 4 % de tétraoxyde d'osmium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle), pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore (mélange de deux diastéréoisomères). Spectrométrie de masse.:MH) : 388, 1427 Stade B : Acide 1--méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3- (1, 2-dihydroxy-éthyl)-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. EXEMPLE 8 : Acide 1-r (4-méthoxyphénvnsulfonvll-4. 4-diméthvl-3-n-hvdroxy-2phén-ylthio-éthyl)-2-p-vrrolidinehydroxamigu Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-l- (4-méthoxyphénylsulfonyl)-3--hydroxy-2phénylthio-éthyl)-2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7 en solution dans le dichlorométhane sont ajoutées, à 0 C, 10, 9 mmoles de chlorure de tosyle, 10, 4 mmoles de triéthylamine et 17, 9 mmoles de pyridine. La solution est agitée à-0 C pendant 3 heures, puis le mélange est extrait par du dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est mis en solution, avec 19,6 mmoles de phénylsulfure de sodium, dans du diméthylformamide, puis cette solution est agitée à température ambiante pendant 2 jours. De l'éther est alors ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'un mélange de deux diastéréoisomères. Spectrométrie de masse.. (MF).. 480, 1526 Stade B : Acide 1-7--méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3- (I-hydroxy-2phénylthio-éthyl)-2-pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. S MH+) : 481, 1478 Spectrométrie de masse.' ("MH". 481, 1478 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 9 : Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les tests enzymatiques de criblage des composés sont réalisés en solution sur tout ou partie des cinq enzymes humaines purifiées suivantes : collagénases MMP-1 et MMP-13, gélatinases MMP-2 et MMP-9, stromélysine-1 MMP-3. L'activité est révélée par une méthode fluorométrique adaptée à un format de plaque 96 puits. Activation des métalloprotéases Cette étape permet de convertir les proformes des métalloenzymes en formes activées capables de cliver les substrats utilisés. Les enzymes commerciales, aliquotées et conservées à -80oC, sont diluées dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM Cal2, 0, 1% Brij35, pH 7, 7 à raison de 355 ng/ml (MMP-1), 444 ug/ml (MMP-2), 187 g/ml (MMP-3), 500 fg/ml (MMP-9) et 300 g/ml (MMP-13) d'enzyme en présence de 2 mM d'APMA (4-aminophenylmercuric acetate) à 37 C pendant 30 minutes (MMP-2 et MMP-9) ou 1 heure (MMP-1, MMP-3 et MMP-13). Test jluorogénique Le principe repose sur l'apparition d'une fluorescence après clivage d'un peptide pseudosubstrat en présence de l'enzyme activée. Le peptide Dnp-Pro-ss-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys (Me)-His-Ala- Lys (N-Me-Abz)-NH2 (Bachem, Suisse) est clivé entre la glycine et la cystéine (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) par les enzymes activées MMP-1, MMP-2 et MMP-9. Le peptide (7méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp)-NH2 (Bachem) est clivé entre Ala et Nva (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) par l'enzyme activée MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). Les tests sont réalisés dans le tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaC, 0. 1% Bnj35, pH 7.7 contenant les enzymes purifiées diluées (aux concentrations finales : 1,25, 2,1, 25,1 et 1, 9 ug/ml pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MM-13, respectivement). Après préincubation des enzymes avec ou sans les produits testés (minimum de cinq doses par dilutions de dix en dix), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 20 uM (concentration finale) du peptide pseudosubstrat approprié dans un volume final total de 100 ul (format plaques de 96 puits). Après six heures d'incubation à 37 C en atmosphère humide, les plaques contenant les échantillons sont lues dans un cytofluorimètre (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, France) équipé d'une combinaison de filtres d'excitation et d'émission de 340 et 440 nm, respectivement. Chaque condition est réalisée en triplicat. La concentration inhibant 50% de la réaction (ICso) est alors déterminée à partir des courbes représentant l'intensité de fluorescence des produits de clivage en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois. Lors de ce test, les composés de l'invention ont présenté des ICso comprises entre 0, 1 et 200 nM pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MMP-13. EXEMPLE 10 : Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 20 mg Composé de l'exemple 5................................................................................................ 20g Hydroxypropylcellulose.................................................................................................. 2 g Amidon de blé.............................................................................................................. 10 g Lactose........................................................................................................................ 100 g Stéarate de magnésium................................................................................................... 3 g Talc................................................................................................................................. 3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle : 0 Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, 0 Ri représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou-AXR'i dans laquelle : - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, 0 R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (Cl-C2), et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). 2. Composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 : dans laquelle Ar et RI ont la même signification que dans la formule (1), et R'2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 1- [ (4méthoxyphényl) sulfonyl]-4, 4-diméthyl-3-benzylthiométhyl-2-pyrrolidinehydroxamique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), avec un groupement de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Ar, Ri a, Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels RI représente-AXR'i tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle Ar, A, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -A-ORlb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (VI) : Rlb-Z2 (VI) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle Ar, A, Rib, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels RI représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (VIII) : dans laquelle Ar, A, R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IV), (V), (VII) et (VIII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (IX) : dans laquelle Ar, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1), que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (1), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés de formule (la) selon la revendication 2, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ar et Ri ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (X) : dans laquelle Pi représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, avec un composé de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XI) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Pi est tel que défini précédemment, que l'on transforme, par des réactions classiques de la chimie organique, en composé de formule (XII) : dans laquelle Ar et Pl ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions d'addition 1, 4, avec un composé de formule (XIII) : BrMg-Ria (XIII) dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) : dans laquelle Ar, Pi et Ria ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (XV) : R'2-Z3 (XV) dans laquelle R'2 est tel que défini précédemment, et Z3 est un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle Ar, Pi, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en composé de formule (XVII) : dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, dont on oxyde la fonction alcool en acide carboxylique, que l'on estérifie pour conduire au composé de formule (XVIII) : dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente AXER', tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (XIX) : dans laquelle Ar, A et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente un groupement de formule-A-ORib, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (XX) : Rlb-Z2 (XX) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XXI) : dans laquelle Ar, R'2, A et Rib sont tels que définis précédemment, . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente -ASR'1 tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (XXII) : dans laquelle Ar, R'2, A et R', sont tels que définis précédemment, composés de formules (XVIII), (XIX), (XXI) et (XXII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (XXIII) : dans laquelle Ar, RI et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (la), composé de formule (la) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'adition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament pour traiter les maladies associées à la surexpression des métalloprotéases. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter le cancer. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter les maladies rhumatismales. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter les neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques telles que, par exemple, l'ischémie cérébrale, la maladie d'Alzheimer, les démences cérébrovasculaires, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Parkinson.