Brevet FR2810553A1 — publié le 20011228

L'invention concerne des techniques d'administration de médicaments et plus particulièrement concerne de telles techniques pour le traitement de maladies neuro-dégénératives. Il existe un certain nombre de dispositifs et de procédés classiques pour l'administration d'un médicament à un patient. Des systèmes implantés d'administration de médicaments sont basés sur deux solutions générales. Une solution consiste à utiliser un dispositif implanté d'administration de médicaments, dans lequel les médicaments sont pompés depuis un réservoir en direction d'un site de consigne à l'intérieur d'un patient. On se référera par exemple aux brevets US n 5 711 316, 4 692 147, 5 462 525 et 4 003 379. Le réservoir peut être réapprovisionné lorsque cela est nécessaire au moyen d'un orifice de réapprovisionnement, et sans retrait du dispositif implanté du patient. Certains médicaments ne sont pas stables lorsqu'ils sont dissous dans un solvant porteur d'administration. D'autres médicaments sont stables pendant seulement un bref intervalle de temps lorsqu'ils sont dissous dans un solvant. Certains médicaments sont stables par exemple pendant seulement 30 à 90 jours. Au bout de cet intervalle de temps, le médicament précipite à partir de la solution ou bien la molécule du médicament peut être altérée. Lorsqu'une quantité importante du médicament s'est altérée, il faut remplacer la solution, même si une quantité utile est encore disponible dans le réservoir. Lorsque ceci se produit, le patient doit se rendre à un centre médical pour que le réservoir soit vidé de la solution altérée et soit réapprovisionné avec une solution non altérée. Dans la plupart des dispositifs classiques le médicament à administrer est stocké dans un réservoir, le médicament étant dissous dans un solvant liquide, tel que de l'eau ou une solution saline. La solution stockée est très diluée, par exemple à 1-5% du médicament, à comparer aux 95-99% du porteur. En outre le réservoir situé dans le dispositif pour le médicament administré doit être suffisamment grand pour le solvant requis, et le réservoir doit être réapprovisionné fréquemment. Par conséquent il existe un besoin de disposer de dispositifs et de procédés, qui permettent d'administrer des médicaments qui ne sont pas stables lorsqu'ils sont dissous dans un solvant, et de réaliser ceci d'une manière commandée. Il existe également un besoin de disposer de dispositifs plus petits, qui ne possèdent pas le grand réservoir requis par des dispositifs et procédés classiques. Une seconde solution consistait à utiliser des capsules implantées, qui permettent un transfert du médicament situé dans la capsule, à l'extérieur de la paroi de cette dernière, par diffusion et/ou par dissolution de la paroi de la capsule. On se référera par exemple aux brevets US n 5 106 627 et 5 639 275. Un inconvénient principal avec cette solution réside dans le fait qu'il s'agit d'un système passif d'administration de médicament tel que la délivrance du médicament ne peut pas être commandée après implantation de la capsule dans le patient. En outre il faut implanter des capsules additionnelles après que des capsules précédentes ont été dissoutes ou épuisées. En outre, des systèmes de détection classiques sont limités en raison du fait que certaines substances ne sont pas directement mesurables en utilisant des capteurs classiques. Dans ces conditions, il faut faire réagir la substance avec un réactif pour produire une substance qui peut être directement mesurée en utilisant des capteurs classiques. A titre d'exemple, I'oxygène peut être mesuré directement par des capteurs classiques, mais pas le glucose, de sorte qu'on amène une oxydase à réagir avec le glucose pour produire de l'oxygène, dont le niveau est alors mesuré directement par le capteur et qui correspond au niveau du glucose sur le site de consigne. Un mode classique pour amener un réactif à produire une substance mesurable consiste à utiliser une quantité réglée du réactif initial à l'intérieur d'un capteur jetable. Un inconvénient de cette solution classique réside dans le fait que le réactif est consommé et qu'il n'existe aucun moyen de réaliser un réapprovisionnement du réactif consommé, à part de retirer le capteurjetable et de le remplacer par un nouveau capteurjetable contenant le réactif. Il est souhaitable de disposer d'autres procédés pour délivrer une quantité suffisante du réactif pour produire la substance directement mesurable, en particulier pour augmenter la durée de vie utile d'un capteur. La présente invention a pour but de résoudre ces problèmes, que l'art antérieur ne traite pas. Une administration commandée du médicament est possible. Le médicament est logé dans un dispositif implantable sous forme solide. De faibles quantités du médicament, par exemple 1 microgramme, sont encapsulées dans un matériau inerte, par exemple un polymère stable. Le médicament encapsulé est stocké dans un réservoir du dispositif implantable. En outre, on peut prévoir une réserve du porteur pur dans le dispositif implantable d'injection. Il peut s'agir d'un porteur séparé, tel que de l'eau, stocké dans un système séparé de réservoir. En outre on peut réaliser un réapprovisionnement de la réserve en porteur pur. Le porteur peut être également un fluide corporel, comme par exemple le fluide cérébro-spinal du corps du patient. Ce concept de dissolution d'un médicament dans un écoulement du fluide corporel en recirculation est décrit dans le brevet US n 5 643 207. Lorsqu'une injection de médicament est désirée, une partie du médicament encapsulé est introduite de façon dosée par le dispositif implantable dans le fluide porteur. Les capsules sont cassées, ce qui libère le médicament destiné à être dissous dans le fluide porteur à l'intérieur du dispositif. Le fluide porteur, dans lequel le médicament est dissous, est alors injecté au moyen d'une pompe électromagnétique du dispositif, au niveau du site de consigne à l'intérieur du patient. Les capsules peuvent être cassées de n'importe quelle manière appropriée au moyen d'un dispositif de libération du médicament mettant en oeuvre n'importe quel mécanisme approprié, incluant: des ondes ultrasoniques, un écrasement ou un broyage mécanique; une dissolution ou une fragmentation chimique; I'application d'un courant électrique pour déclencher une réaction chimique; et un chauffage; ou l'application d'une pression (par exemple une pression hydrostatique). Par conséquent, conformément à la présente invention, le dispositif de libération de médicament peut comporter, à titre d'exemple, un émetteur d'ultrasons, un dispositif mécanique d'écrasement ou de broyage, un dispositif de dissolution chimique ou de fragmentation chimique, un émetteur de courant électrique, un dispositif de chauffage ou un dispositif de pression. Un but de la présente invention est de fournir d'autres procédés pour réaliser le réapprovisionnement en réactifs nécessaires pour que des réactions chimique produisent des substances qui peuvent être mesurées directement en utilisant des capteurs classiques, ainsi que de prolonger la durée de vie du capteur. L'invention concerne un dispositif implantable d'administration de réactif et de détection, caractérisé en ce qu'il comprend: un réactif micro-encapsulé logé dans au moins une capsule, un réservoir comportant un capteur, qui contient le réactif micro- encapsulé, un dispositif de libération de médicament servant à libérer le réactif micro-encapsulé de la capsule, le réactif libéré étant capable de réagir avec une première substance pour produire une seconde substance en une quantité qui est directement proportionnelle à la quantité de la première substance, le capteur étant apte à mesurer la quantité de la seconde substance. Selon une autre caractéristique de l'invention, le réactif est une oxydase, que la première substance est l'oxygène et que la seconde substance est le glucose et que le détecteur est un capteur de glucose. Selon une autre caractéristique de l'invention, le dispositif implantable d'administration de réactif et de détection comporte en outre un orifice de transfert situé dans le réservoir et au moyen duquel des capsules, qui ont été ouvertes, peuvent être retirées du réservoir, et un réactif microencapsulé peut être envoyé au réservoir. Selon une autre caractéristique de l'invention, le dispositif est connecté électriquement à un circuit électrique qui commande l'administration d'un médicament à une site d'injection sur la base de la mesure de la seconde substance induite par la réaction de la première substance avec le réactif. Les spécialistes de la technique constateront tous les avantages obtenus à l'aide des dispositifs selon l'invention par rapport à des dispositifs classiques. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée ci-après prise en référence aux dessins annexés, sur lesquels: - les figures 1A et lB sont des vues schématiques de la présente invention implantée dans un patient; - la figure 2 est une illustration schématique d'une forme de réalisation incluant une pompe électromécanique, un médicament micro-encapsulé placé dans un réservoir et un cathéter; - la figure 3 est une illustration schématique d'une autre forme de réalisation du dispositif implantable d'administration de médicament, incluant une pompe électromécanique, un réservoir, un médicament micro-encapsulé situé dans un récipient de prémélange et un cathéter; et - la figure 4 est une illustration schématique d'une forme de réalisation préférée de l'invention comportant une réserve de réactif micro-encapsulé qui, lorsqu'il est libéré de la capsule, peut réagir avec une première substance pour produire une seconde substance qui peut être mesurée par des capteurs classiques. En référence aux figures 1A et lB, on voit qu'un système ou dispositif implantable 10 agencé conformément à la forme de réalisation préférée peut être implanté sous la peau d'un patient. Le dispositif implantable 10 comporte un orifice 14, dans lequel une aiguille hypodermique peut être insérée à travers la peau pour l'injection d'une quantité de microcapsules 31 contenant une préparation médicamenteuse ou un médicament 29. Le cathéter 1 est positionné de manière à administrer le médicament à des sites spécifiques de consigne 30 dans un patient. Le dispositif 10 peut posséder la forme du dispositif, désigné par une référence identique et représenté dans le brevet US n 4 692 147 (Duggan) déposé au nom de la société dite Medtronic, Inc., Minneapolis, Minnesota, et disponible dans le commerce en tant que pompe d'injection dite SynchroMed. Comme cela est en outre représenté sur la figure 2, le médicament 29 est retenu dans la capsule 31 par la paroi 32 de cette dernière. Comme cela est représenté sur la figure 2, la paroi 32 de la capsule peut être rompue à l'aide d'ondes ultrasoniques 40 émises par un émetteur d'ultrasons 41. Des parois cassées 32' de la cellule sont représentées sur la figure 2. Une fois que le médicament 29 est libéré de la capsule 31, il se dissout dans un fluide porteur 50 situé dans le réservoir de mélange 51. Dans une forme de réalisation préférée, un filtre 52 est placé à la sortie 53 du réservoir 51. Le filtre 52 est placé à la sortie 53 du réservoir 51. Le filtre 52 permet à des ions du médicament 29 situé dans le fluide 50 de sortir du réservoir 51, mais ne permet pas une sortie du matériau de la capsule ouverte 31 hors du réservoir 51. Le fluide porteur est envoyé au réservoir 51 par une voie d'entrée 54. Le fluide porteur 50 peut être n'importe quel fluide approprié y compris les fluides corporels. Dans une forme de réalisation préférée, le réservoir 51 peut être vidé du matériau de la capsule, par exemple par accès au réservoir 51 avec une aiguille hypodermique par l'orifice 14. Les éléments de capsules vides sont suffisamment petits pour passer dans l'aiguille hypodermique et être retirés du réservoir 51. Dans une autre forme de réalisation préférée, la pompe électromécanique 60 pompe le mélange du médicament 29 et du fluide 50 en direction du cathéter 1, le cathéter 1 transférant ensuite le mélange au moyen de l'extrémité proximale 13 et de la lumière 34 du cathéter 1 et par des ouvertures 35 au niveau de l'extrémité distale 12 du cathéter 1 en direction du site de consigne dans le patient. Le dispositif 10 est à même de modifier l'administration du médicament 29 sur la base de l'indication délivrée par un capteur 100 mesurant des conditions au niveau d'un site de consigne 30 à l'intérieur du patient. Sinon le dispositif 10 peut être programmé pour l'administration d'un médicament et/ou l'administration du médicament 29 par le dispositif 10 peut être modifiée depuis l'extérieur du patient par l'intermédiaire d'une unité de télémétrie 101. A titre d'exemple, comme représenté sur la figure 2, le dispositif 10 peut comporter un circuit de commande électrique 91, qui commande un émetteur d'ultrasons 41 par l'intermédiaire d'un trajet 95 de commande de l'émetteur d'ultrasons et des ondes ultrasoniques 40 qui en proviennent. Les spécialistes de cette technique constateront qu'un circuit de commande électrique 91 peut également commander l'écoulement du fluide porteur 50 en direction du réservoir 51 par l'intermédiaire d'un trajet 93 du fluide porteur de commande et commander le dispositif 43 de dosage du fluide porteur. Les spécialistes de la technique constateront également que le circuit de commande électrique 91 peut également commander la pompe 60 par l'intermédiaire du trajet 94 de commande de la pompe. De ce fait le circuit électrique de commande 91 peut être utilisé pour commander le pompage du mélange du médicament dissous 29 et du fluide porteur 50 en direction du site 30 du patient, comme cela est souhaitable. Il est envisagé que le dispositif et le procédé indiqués précédemment pour l'administration du médicament puissent permettre l'administration du médicament pendant une durée d'environ un an. Dans cette forme de réalisation, une quantité suffisante de médicament encapsulé est stockée dans le dispositif au moins pour l'intervalle de temps escompté. A la fin de cet intervalle de temps, on peut réapprovisionner le dispositif implantable 10 par l'intermédiaire d'orifices 14 ou le retirer comme cela est souhaité. Comme cela est représenté sur la figure 3, dans une autre forme de réalisation préférée, le médicament encapsulé 29 peut être stocké dans un récipient de prémélange 71, et à l'extérieur du réservoir 51. Le médicament 29 peut être introduit par dosage depuis le récipient de prémélange 71 dans le réservoir 51, comme cela s'avère nécessaire, à l'aide de n'importe quel dispositif approprié de dosage 40. Si une injection plus précise du médicament est requise, on peut disposer un capteur 90 de concentration du médicament dans le réservoir 51. Le capteur 90 peut envoyer des signaux par l'intermédiaire du trajet de signaux 92 à un circuit de commande électronique 91 situé dans le dispositif 10. Le circuit de commande 91 commande le dispositif 44 d'administration du médicament par l'intermédiaire d'un trajet 45 de transmission de signal de commande du médicament de sorte que le dispositif de dosage 40 introduit de façon dosée le médicament 29 dans le réservoir 51 uniquement lorsque la concentration du médicament 29 à l'intérieur du réservoir 51 tombe à une limite préréglée. Le circuit de commande 91 peut également utiliser la concentration mesurée du médicament 29 pour commander le dispositif 42 de dosage du fluide par l'intermédiaire du trajet 93 de transmission du signal de commande pour injecter d'une manière précise dans le réservoir 51 la quantité du fluide porteur qui est requise pour délivrer une quantité spécifiée du médicament 29 au patient. Sur la figure 3, un médicament encapsulé 29 peut être amené au récipient de prémélange 71 par l'intermédiaire de l'orifice 15. Dans cette forme de réalisation préférée, l'orifice 14 est utilisé uniquement pour retirer des capsules cassées 32'. En utilisant les techniques précédentes, on peut obtenir de nombreuses applications d'administration de médicaments pour traiter de nombreuses conditions, y compris des désordres de motricité, avec un degré commandé de précision qui n'a pu être obtenu antérieurement. En outre, conformément à la présente invention, on peut réaliser le réapprovisionnement de réactifs qui sont utilisés pour produire une substance qui peut être mesurée par des capteurs classiques. Une forme de réalisation préférée est représentée sur la figure 4. Par exemple une oxydase 400 peut être disposée dans des microcapsules 404, qui à leur tour sont logées dans un réservoir 401 à capteur. Dans cette forme de réalisation, un fluide 402 contenant du glucose et provenant d'un site de consigne est envoyé au réservoir à capteur 401, dans lequel le fluide 402 contenant du glucose réagit avec l'oxydase 400 pour produire de l'oxygène. Le capteur 403 peut mesurer l'oxygène produit et, étant donné que la quantité d'oxygène est directement proportionnelle à la quantité de glucose dans le fluide 402 contenant le glucose, la quantité de glucose peut être déterminée. L'oxydase 400 peut être envoyée au réservoir à capteur 401 d'une quelconque manière appropriée. Lorsque l'oxydase est consommée dans le capteur, une quantité supplémentaire d'oxydase peut être libérée par les microcapsules, ce qui permet au capteur de continuer à fonctionner. Comme cela est représenté sur la figure 4 par exemple, les microcapsules 404 contenant l'oxydase 400 peuvent être délivrées par l'insertion d'une aiguille hypodermique (non représentée) à travers la peau du patient et par l'orifice 405 pour envoyer l'oxydase 400 au réservoir à capteur 401. En outre lorsque l'oxydase 400 est consommée lors de la réaction avec le glucose, on peut la réapprovisionner comme cela peut être souhaitable, en insérant une aiguille hypodermique (non représentée) à travers la peau du patient dans l'orifice 405 pour introduire de l'oxydase supplémentaire 400 dans le réservoir à capteur 401. Un fluide 402 contenant du glucose et provenant du site de consigne peut être amené de n'importe quelle manière appropriée. Par exemple le capteur 403 peut être placé au niveau d'un site de consigne de sorte que le fluide 402 contenant le glucose peut traverser une membrane semiperméable 406 et venir en contact avec les microcapsules 404 et par conséquent l'oxydase 400 lorsque cette dernière est libérée des microcapsules 404. A titre de variante, le fluide 402 contenant du glucose peut être délivré depuis le site de consigne au réservoir à capteur 401 par l'intermédiaire d'une pompe (non représentée). Les spécialistes de la technique constateront que l'administration d'un médicament peut être réalisée par mesure des conditions physiologiques au niveau du site de consigne 30 dans le patient. Par exemple la mesure de cellules hyper-excitées peut être détectée à l'aide d'un capteur 200 tel que représenté sur les figures 2 et 3. En outre le capteur 200 peut envoyer un signal au circuit de commande électrique 91 qui, comme cela est représenté sur la figure 3 à titre d'exemple, commande le mélange du médicament 29 et du fluide porteur 50. Le capteur 400 représenté sur la figure 4 peut également être utilisé pour envoyer un signal à un circuit de commande électrique 91, qui à son tour peut régler l'administration du médicament à partir d'un dispositif implantable d'administration de médicament, y compris ceux représentés sur les figures 2 et 3. Les spécialistes de la technique constateront que les capsules peuvent être cassées de n'importe quelle manière appropriée incluant l'utilisation d'ondes ultrasoniques, d'un écrasement ou d'un broyage mécanique, d'une dissolution ou d'une fragmentation chimique, de l'application d'un courant électrique pour déclencher une réaction chimique, d'un chauffage ou de I'application d'une pression (par exemple une pression hydrostatique). REVENDICATIONS 1. Dispositif implantable d'administration de réactif et de détection, caractérisé en ce qu'il comprend: un réactif micro-encapsulé (400) logé dans au moins une capsule (404), un réservoir (401) comportant un capteur (403), qui contient le réactif micro-encapsulé, un dispositif de libération de médicament servant à libérer le réactif micro-encapsulé de la capsule, le réactif libéré étant capable de réagir avec une première substance pour produire une seconde substance (402) en une quantité qui est directement proportionnelle à la quantité de la première substance, le capteur étant apte à mesurer la quantité de la seconde substance. 2. Dispositif implantable d'administration de réactif et de détection selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif (400) est une oxydase, que la première substance est l'oxygène et que la seconde substance (402) est le glucose et que le détecteur est un détecteur de glucose. 3. Dispositif implantable d'administration de réactif et de détection selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte en outre un orifice de transfert (405) situé dans le réservoir et au moyen duquel des capsules (404), qui ont été ouvertes, peuvent être retirées du réservoir, et un réactif micro-encapsulé peut être envoyé au réservoir. 4. Dispositif implantable d'administration de réactif et de détection selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est connecté électriquement à un circuit électrique (91) qui commande l'administration d'un médicament à un site d'injection sur la base de la mesure de la seconde substance induite par la réaction de la première substance avec le réactif.