Brevet FR2819507A1 — publié le 20020719

L'invention se rapporte à des quinoléines substituées pour le traitement des co-infections à protozoaires et à rétrovirus. Les zones géographiques d'endémie des maladies dues aux protozoaires (leishmanioses, trypanosomiases, paludisme,...) sont également des zones de haute prévalence des maladies rétrovirales, et notamment du syndrome de l'immunodéficience acquise ou SIDA. De ce fait, depuis plusieurs années, on assiste à l'émergence de co- infections à protozoaires et à rétrovirus du type LeishmanialVIH-1, PlasnoditimIVIH ou encore Pneumocystis cariniiNIH, dont le nombre ne cesse d'augmenter, qui présentent une extrême gravité et réduisent fortement l'espérance de vie des personnes qui en sont atteintes. Ainsi, par exemple, la leishmaniose viscérale ou kala-azar, qui est induite par Leishmania donovani et Leishmania infantum et qui représente la forme la plus sévère des leishmanioses, est considérée comme un facteur particulièrement aggravant de l'évolution du SIDA (OMS, 1997, Weekly Epidemiol. Rec., 72 : 49-54). On sait que certains protozoaires comme les leishmanies, les trypanosomes et les toxoplasmes, et le VIH possèdent la faculté d'infecter et de se multiplier dans des cellules hôtes particulières telles que les macrophages, les monocytes et les cellules dendritiques, qui jouent un rôle primordial dans la mise en place et le développement des réponses immunitaires vis-à-vis des agents pathogènes. On sait également que la co-infection de ces cellules par des agents pathogènes différents a pour conséquence d'augmenter l'affaiblissement du système immunitaire et de favoriser la multiplication et la dissémination de ces agents pathogènes dans l'organisme (Wolday et al., Parasitology Today, 1999,15 : 182-187). Ainsi, par exemple, des études réalisées in vitro sur des cellules d'origine monocytaire ont montré que la présence de leishmanies dans ce type de cellules peut, lorsque celles-ci sont ultérieurement infectées par le VIH, induire et activer la réplication de ce dernier (Bemier et al., 1995, J Viral., 69 : 7282-7275). A l'inverse, la présence du VIH est susceptible d'accroître la croissance intracellulaire des leishmanies lorsque les cellules sont infectées secondairement par ces protozoaires (Wolday et al., 1998, Scand. J Infect. Dis., 30 : 29-34). Par ailleurs, un pourcentage important de patients présentant une co- infection LeishmanialHIV montrent une multiplication et une dissémination élevées des leishmanies. Les mécanismes immunopathologiques par lesquels les leishmanies et le VIH interagissent sur le système immunitaire et se renforcent mutuellement n'ont pas encore été élucidés. De nombreuses hypothèses ont été avancées mais aucune d'entre elles n'a été réellement confirmée à ce jour (Wolday et al., 1999, ibid). Les co-infections à protozoaires et à rétrovirus posent des difficultés particulières en termes de thérapie. Si l'on prend par exemple le cas des co-infections LeishmanialvIH, les traitements antileshmaniens ne sont pas toujours efficaces et les échecs et rechutes liés à des phénomènes de résistance ou de toxicité des produits sont courants. Ainsi, une étude réalisée dans le sud-ouest de l'Europe a montré que 52% de patients porteurs d'une co-infection LeishmanialVIH et traités par des antimoniés pentavalents comme l'antimoniate de méglumine (Glucantime)-qui représente le traitement de première intention de la leishmaniose-font une à quatre rechutes dans un délai d'un mois à trois ans (source OMS). Au surplus, tous les antileishmaniens disponibles à ce jour (antimoniate de méglumine, pentamidine, amphotéricine B) doivent être administrés par voie parentérale, ce qui rend leur utilisation coûteuse, peu compatible avec une absence de structures hospitalières et, donc, bien souvent inaccessible à la majeure partie des populations des régions touchées par les co-infections LeishmanialVIH. Quant aux traitements antirétroviraux, s'il n'est pas contestable que leur administration en trithérapie (association de deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et d'un inhibiteur de la protéase du VIH) améliore le pronostic des co-infections LeishmanialVIH, on sait qu'ils induisent des mutations virales qui sont responsables de l'apparition de résistances et, à terme, d'un phénomène d'échappement thérapeutique entraînant une reprise de l'infection. De plus, les résistances induites étant le plus souvent croisées entre les différents antirétroviraux, notamment entre les inhibiteurs de la protéase, les substitutions thérapeutiques sont très restreintes. L'utilisation de la trithérapie présente, par ailleurs, l'inconvénient majeur d'être d'un coût très élevé et d'être, elle aussi, inaccessible à la plus grande part des populations des régions touchées par les co-infections LeishmanialVIH. Dans la demande Internationale PCT WO 93/07125, les Inventeurs ont mis en évidence que des quinoléines substituées au niveau de l'atome de carbone situé en position 2 du cycle quinoléique par un groupe n-propyle, hydroxypropyle, n-propényle, trans-époxypropyle ou styryl, sont actives aussi bien sur les leishmanies responsables des leishmanioses cutanée et cutanéo-muqueuse (Leishmania amazonensis, Leishmania veezMe/g/MM,...) que sur celles responsables de la leishmaniose viscérale, lorsqu'elles sont administrées à des souris et ce, même par voie orale. Par ailleurs, MEKOUAR et al. ont montré, dans la Demande Internationale PCT WO 98/45269 ainsi que dans un article publié dans Journal of Medicinal Chemistry (2000,43 : 1533-1540), que des 2-styrylquinoléines sont capables d'inhiber l'intégrase du VIH in vitro et la réplication de ce virus dans des cellules d'une lignée lymphocytaire (CEM) préalablement infectées. Ces auteurs indiquent, toutefois, dans leur article que l'activité inhibitrice de quinoléines substituées vis-à-vis de l'intégrase du VIH nécessite, non seulement la présence d'un cycle aromatique ancillaire-qui est représenté en l'espèce par le groupe phényle du radical styryle-, mais également celle d'un groupe carboxyle et d'un groupe hydroxyle respectivement en C-7 et C-8 du cycle quinoléique. L'activité inhibitrice sur la réplication intracellulaire du VIH exigerait, quant à elle, la présence supplémentaire d'une paire de substituants situés en ortho sur le cycle aromatique ancillaire, à savoir un groupe hydroxyle ou méthoxy en C-3'et un groupe hydroxyle en C-4'. Or, poursuivant leurs travaux sur les quinoléines substituées, les Inventeurs ont constaté que de manière surprenante, certaines de ces quinoléines, bien que ne répondant pas aux critères structurels énoncés par les auteurs précédents, présentent à la fois une activité anti-protozoaire et une aptitude à inhiber la réplication intracellulaire de rétrovirus, et notamment du VIH, et sont en conséquence propres à constituer une thérapeutique de choix pour les co-infections à protozoaires et à rétrovirus. La présente Invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins une quinoléine répondant à la formule générale (I) : dans laquelle : - RI représente : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à CIS, un groupe alkényle en C2 à Clos, un groupe alkynyle en C2 à Cls, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; ou bien un groupe alkyle en CI à Culs ou alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, nitrile, amine, alcoxy en CI à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle en CI à C7 ; ou bien un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cs, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle CI à C7 ; ou bien un groupe alkylène ou alkynyle en C2 à CIs substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C à C7 ; tandis que - R2, qui peut être en position 3,6 ou 8 sur le cycle quinoléique, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyle en CI à C7, alcoxy en CI à C7, amine, alkényle en C2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en Ci à C7, ou encore un groupe alkynyle en C2 à do, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition toutefois que RI et R2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, pour la préparation d'un médicament pour traiter les co-infections à protozoaires et à rétrovirus. Conformément à l'Invention, dans la formule générale (I), les groupes alkyle, alcoxy, alkylène et alkynyle peuvent aussi bien être ramifiés que linéaires. Les termes"aryle"et"aryl-"désignent tout radical cyclique ou polycyclique ayant un caractère aromatique, tandis que les termes"hétéroaryle"et"hétéroaryl-"désignent tout radical cyclique ou polycyclique de nature aromatique et dont le ou les cycles comportent un ou plusieurs atomes choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Par ailleurs, les quinoléines de formule générale (I) peuvent être utilisées sous leurs différentes formes stéréoisomères. Parmi les quinoléines de formule générale (1), on préfère utiliser celles dont l'atome de carbone situé en position 2 du cycle quinoléique est substitué, c'est-à-dire celles dans lesquelles RI est différent d'un atome d'hydrogène. De préférence, la ou les quinoléines sont choisies parmi les quinoléines dont l'atome de carbone situé en position 2 du cycle quinoléique est substitué par une chaîne hydrocarbonée insaturée, c'est-à-dire un groupe alkényle ou alkynyle porteur ou non de substituants, et, plus particulièrement, parmi celles dans lesquelles : - R] représente : un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à CI 5 ; ou bien un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cs, nitrile, amine, alcoxy en CI à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, aminoalkyle en CI à C7 et triméthylsilyle ; ou bien . un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cs, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, aminoalkyle Cl à C7 et triméthylsilyle ; tandis que - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle en CI à C7De manière particulièrement préférée, la ou les quinoléines sont choisies parmi les quinoléines de formule générale (I) dans lesquelles RI représente un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à C7 substitué par un plusieurs atomes d'halogène, notamment de chlore, de brome ou de fluor, les Inventeurs ayant en effet constaté que la présence de tels atomes se traduit généralement par des propriétés antiprotozoaires particulièrement prononcées. Toutes les quinoléines de formule (I) peuvent être préparées par synthèse chimique, notamment selon les procédés décrits par Webb (Tetrahedron Lett., 1985,26, 3191-3194) et Fakhfakh et al., J O L'utilisation des quinoléines de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament pour traiter les co-infections à protozoaires et à rétrovirus présente de nombreux avantages. En effet, elle permet, de par la double activité, antiprotozoaire et antirétrovirale, de ces quinoléines, de traiter les deux infections par une seule médication, ce qui favorise grandement l'observance et réduit considérablement les risques d'interactions médicamenteuses. Par ailleurs, bien que leur mécanisme d'action sur la réplication du VIH ne soit pas encore élucidé, les quinoléines de formule générale (I) apparaissent n'agir ni sur la transcriptase inverse, ni sur la protéase virale, en sorte que leur utilisation devrait permettre de s'affranchir des problèmes de résistance croisée auxquels se heurtent actuellement les cliniciens dans le traitement de l'infection par le HIV. En outre, ces quinoléines font preuve d'une absence de toxicité plaidant en faveur d'une tolérance très satisfaisante. A titre d'exemples de co-infections susceptibles d'être traitées par un médicament préparé conformément à l'invention, on peut citer et sans que cela ait un quelconque caractère limitatif, les co-infections induites par un ou plusieurs protozoaires appartenant aux genres Leishmania, Trypanosome, Plasmodium, Toxoplasme, Pneumacystis et Schistosomia et par un rétrovirus du type HIV ou HTLV-1. De manière préférée, le médicament est destiné à traiter une co-infection LeishmanialVIH. L'invention englobe, pour l'utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les co-infections à protozoaires et à rétrovirus, à la fois des quinoléines qui ont déjà été décrites comme étant susceptibles de présenter une application thérapeutique et des quinoléines qui n'ont jamais été proposées en tant que médicaments. L'invention a, donc, également pour objet une quinoléine répondant à la formule générale (I) représentée ci-avant dans laquelle : - soit RI représente un groupe alkyle en CI à C7, un groupe alkényle en C2 à C7, un groupe alkyle en Ci à C7 ou alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en CI à C4 et aminoalkyle en Ci à C4, auquel cas R2, qui peut être en position 3, 6 ou 8 du cycle quinoléique, représente un groupe 1 alkényle en C3 à C7 substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou un groupe alkynyle en C2 à CIO, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; soit RI représente : un atome d'hydrogène, un groupe formyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; ou bien un groupe alkyle en C8 à CIs, un groupe alkyle en CI à Cis portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cs, alkényloxycarbonyle en C3 à Cç, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, et thioalkyle en CI à C7, un groupe alkyle en CI à C7 portant au moins un substituant choisi parmi les groupes alcoxy en C5 à C7 et aminoalkyle en C5 à C7, un groupe alkyle en C6 à CIS substitué par un groupe hétéroaryle, un groupe alkyle en C8 à Cis portant au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en CI à C7 et aminoalkyle en CI à C7 ; ou bien un groupe alkényle en Cs à Cls, un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cç, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, alcoxy en C5 à C7 et aminoalkyle en C5 à C7 ; un groupe alkenyle en C3 à C7 substitué par un groupe hétéroaryle ; ou bien un groupe alkynyle en C2 à Cl5, un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle CI à C7 ; ou bien encore un groupe alkylène ou alkynyle en C2 à CIS substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; auquel cas R2, qui peut être en position 3, 6 ou 8 du cycle quinoléique, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyle en CI à C7, alcoxy en CI à C7, amine, alkényle en C2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou encore un groupe alkynyle en C2 à Clo, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. Là également, on préfère utiliser une quinoléine dont l'atome de carbone en position 2 du cycle quinoléique est substitué par une chaîne hydrocarbonée insaturée et, en particulier, une quinoléine dans laquelle : - soit RI représente un groupe un groupe alkényle en 2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en CI à C4 et aminoalkyle en CI à C4, auquel cas R2 représente un groupe alkenyle en C3 à C7 substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou un groupe alkynyle en Cz à C) o, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; - soit RI représente : un groupe alkényle en C8 à CIs, un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cs, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, alcoxy en C5 à C7 et aminoalkyle en C5 à C7 ; un groupe alkényle en C3 à C7 substitué par un groupe hétéroaryle ; ou bien un groupe alkynyle en C2 à Clos, un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle Cl à C7 ; ou bien encore un groupe alkylène ou alkynyle en Ci à 13 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; auquel cas Rz représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle en CI à C7. De manière particulièrement préférée, RI représente un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à C7 substitué par un plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou de fluor. L'invention englobe, pour l'utilisation comme médicaments, à la fois des quinoléines connues et des quinoléines nouvelles. La présente invention a, en conséquence, aussi pour objet une nouvelle quinoléine qui est caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale (I) représentée ciavant dans laquelle : - soit RI représente un groupe 2-formyl-éthén-1-yle, 2-oxo-propyle, 2-hydroxypropyle, cyclopropyl-hydroxyméthyle, 4-chloro-but-3-en-1-yn-1-yle, hept-1-en-1-yle, 2-bromo- éthényle, 2-bromoéthynyle, 2-bromo-2-fluoro-éthényle, 4-méthylcarboxylate-but-1, 3dien-1-yle, dec-1-yn-1-yle, 2- (2-quinoléyl)-éthényle, 2- (triméthylsilyl-éthynyl)-4- triméthylsilyl-but-l-en-3-yn-l-yle, auquel cas R2 représente un atome d'hydrogène ; - soit RI représente un groupe prop-1-en-1-yle, auquel cas R2 représente un groupe méthyle en position 6 ou un groupe hydroxyle en position 8 du cycle quinoléique ; - soit RI représente un groupe 2-hydroxypropyle, auquel cas R2 représente un groupe hydroxyle en position 8 du cycle quinoléique ; - soit encore RI représente un groupe 2-méthylcarboxylate-éthényle, auquel cas R2 représente un groupe méthyle en position 6 du cycle quinoléique. La présente invention a, en outre pour objet, une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une nouvelle quinoléine telle que définie ci-avant. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples de préparation de quinoléines substituées entrant dans le cadre de l'invention et de démonstration de leur activité biologique in vitro. Il va de soi, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'invention et n'en constituent nullement une limitation. 1-PREPARATION DE QUINOLEINES SUBSTITUEES Exemple 1 : Préparation du 2-2-qumo ! yn-tnméthytsily ! aeétv ! ène [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle RI =-C=C-Si (CH3) 3 et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0, 6 g (4,13 mmol) de N-oxyde de quinoléine dans 15 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre à 20oc. La solution résultante est traitée par 0,64 ml (4,96 mmol) de chloroformate d'isobutyle et la suspension obtenue est refroidie à-78 C. 6,23 ml d'une solution de bromure de triméthylsilyléthynyl magnésium dans du THF (préparée à partir d'un mélange de 1, 28 ml (9 mmol) de triméthylsilylacétylène et de 4,95 ml (9,9 mmol) d'une solution 2M de bromure de butylmagnésium dans du THF) sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Après 90 minutes d'agitation à-78 C, la solution est lentement ramenée à température ambiante (30 minutes), puis hydrolysée par 15 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique (5 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, le solvant est évaporé et le résidu est repris par 10 ml d'acide sulfurique (2 M). La solution acide est extraite avec du dichlorométhane (2 x 75 ml). Puis, la phase aqueuse est ramenée à pH = 9 à l'aide d'une solution saturée de K2C03, et extraite avec du dichlorométhane (2 x 50 ml). Les phases organiques issues de l'extraction acide sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de K2C03, puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Les phases organiques issues de l'extraction basique sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Les deux bruts réactionnels sont rassemblés et purifiés par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5, pour obtenir 0,696 g de 2- (2-quinolyl)-triméthyl- silylacétylène. Rendement : 75%. Formule Brute : C14Hl5NSi. IH RMN (200 MHz, CDCb)-8 ppm : 0, 30 (s, 9H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,72 (m, 2H) ; 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 8,1 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 13C RMN (50 MHz, CDCl3)-8ppm :-0, 35 ; 95,50 ; 104,19 ; 124, 23 ; 127,02 ; 127,50 ; 127,31 ; 129,26 ; 129,84 ; 135, 90 ; 143,09 ; 147, 94. MS-IC (NH, : 225 (M+, 100). IR (cm-l) : 2955 ; 2155 ; 1590 ; 1555 ; 1500 ; 1455 ; 1420 ; 1375 ; 1330 ; 1305 ; 1245 ; 1220 ; 1115 ; 955 ; 905 ; 840 ; 820 ; 790 ; 765 ; 745 ; 700 ; 635. Exemple 2 : Préparation du l-2-qmno ! y !)-acétytène [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle RI =-C=CH et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0, 075 g (0, 33 mmol) de 2- (2-quinolyl)-triméthylsilylacétylène obtenu comme décrit dans l'exemple 1, dans 8 ml de THF anhydre. A cette solution, on ajoute 0, 36 ml (0, 36 mmol) de fluorure de n-tétrabutylammonium d'une solution IM dans le tétrahydrofurane. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, la réaction est hydrolysée par 10 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20, pour obtenir 0,045 g de l- (2-quinolyl)-acétylène. Rendement : 88%. Formule Brute : CnH7N. 'H RMN (400 MHz, CDC13)-8 ppm : 3, 25 (s, IH, H-2') ; 7,55 (d, J = 8,7 Hz, IH, H-3) ; 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-6) ; 7,74 (dd, J = 7, 6,7, 6 Hz, 1H, H-7) ; 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5) ; 8, 11 (d, J = 8, 8 Hz, IH, H-8) ; 8, 4 (d, J = 8, 7 Hz, IH, H-4). 13C RMN (50 MHz, CDCl3)-8 ppm : 77, 48 (C-2') ; 83, 11 (C-l') ; 123, 80 (C-3), 127, 04 (C-6) ; 127, 18 (C-5) ; 127, 40 (C-10) ; 128, 97 (C-8) ; 129, 78 (C-7) ; 135, 91 (C-4) ; 142, 06 (C-2) ; 147, 68 (C-9). MS-ESI : 154 (MH+, 100). IR (cm-) : 3165 ; 2105 ; 1615 ; 1595 ; 1555 ; 1500 ; 1420 ; 1375 ; 1330 ; 1305 ; 1255 ; 1210 ; 1140 ; 1115 ; 955 ; 830 ; 620. Exemple 3 : Préparation du E-3- (2-quinolyl)-2-propénoate de méthyle [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle Ri =-CH=CH-C (O) OCH3 et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0,2 g (1,27 mmol) de 2-formylquinoléine dans 10 ml de toluène anhydre. On ajoute 0,51 g (1, 52 mmol) de méthyl (triphénylphosphoranylidène) acétate. Le mélange réactionnel est porté aux reflux du toluène pendant 90 minutes, puis la solution est lentement ramenée à température ambiante et hydrolysée par 10 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 70/30, pour obtenir 0,216 g de E-3- (2-quinolyl)-2-propénoate de méthyle. Rendement : 80%. Formule Brute : CHuNOz. 'H RMN (200 MHz, CDCI)-S ppm : 3, 85 (s, 3H, OMe) ; 7, 00 (d, J = 14, 9 Hz, IH, H-2') ; 7, 54 (t, J = 7, 9 Hz, IH, H-6) ; 7, 57 (d, J = 8, 7 Hz, IH, H-3) ; 7, 72 (dd, J = 7, 2, 8, 1 Hz, 1H, H- 7) ; 7, 78 (d, J = 8, 1 Hz, IH, H-5) ; 7, 89 (d, J = 16, 0 Hz, IH, H-l') ; 8, 10 (d, J = 8, 5 Hz, H-8) ; 8, 14 (d, J=8, 5Hz, H-4). 13C RMN (50 MHz, CDC-oppm : 51,67 (OMe) ; 120,12 (C-3) ; 123,01 (C-2'), 127,11 (C- 6) ; 127,33 (C-5) ; 127,87 (C-10) ; 129,67 (C-8) ; 129,83 (C-7) ; 136,48 (C-4) ; 144,11 (C-l') ; 148,06 (C-9) ; 152,88 (C-2) ; 166,74 (C-3'). MS-ESI : 214 (MH+, 100). IR (cm-') : 1740 (C=O) ; 1725 ; 1650 ; 1595 ; 1560 ; 1500 ; 1435 ; 1345 ; 1245 ; 1195 ; 1155 ; 975 ; 825 ; 755 ; 715 ; 620. Exemple 4 : Préparation du E-3- (2-quinolyl)-prop-2-en-1-ol [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle Rt =-CH=CH-CH20H et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0,2 g (0, 93 mmol) de E-3- (2-quinolyl)-2-propénoate de méthyle obtenu comme décrit dans l'exemple 3, dans 10 ml de toluène anhydre. La solution est refroidie à -78 C puis est ajouté goutte à goutte 1,87 ml (1,87 mmol) d'hydrure de di-isobutylaluminium en solution 1M dans le toluène. Après 2 heures d'agitation, 5 ml de méthanol sont additionnés, puis la solution est lentement ramenée à température ambiante et 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés, l'hydrolyse est poursuivie toute la nuit puis la solution est filtrée sur célite. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 60/40, pour obtenir 0,085 g de E-3-(2-quinolyl)-prop-2-en-1-ol. Rendement : 49%. Formule Brute : C12H11NO. IH RMN (200 MHz, CDCl3)-5 ppm : 4, 44 (d, J = 3, 9 Hz, 2H, H-3') ; 6, 87 (dt, J = 16, 8, 4, 3 Hz, 1H, H-2') ; 7, 01 (d, J= 16, 3 Hz, 1H, H-l') ; 7, 44 (m, 2H) ; 7, 67 (m, 2H) ; 7, 57 (m, 2H). 13C RMN (50 MHz, CDCI3)-8ppm : 62, 60 (C-3') ; 118, 90 ; 126, 15 ; 127, 21 ; 127, 40 ; 128, 73 ; 129, 73 ; 130, 11 ; 136, 48 ; 137, 21 ; 147, 67 ; 155, 71. MS-ESI : 208 (M+Na, 12) ; 186 (MH+, 100). 'IR (cm-') : 3145 ; 2835 ; 1650 ; 1615 ; 1600 ; 1560,1505 ; 1430 ; 1370 ; 1315 ; 1150 ; 1120 ; 1095 ; 965 ; 930 ; 840 ; 810 ; 770 ; 745 ; 635 ; 605. Exemple 5 : Préparation du 3-(2-quinolyl)-propénal [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R] =-CH=CH-COH et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0, 2 g (1, 27 mmol) de 2-formylquinoléine dans 10 ml de toluène anhydre. A cette solution, on ajoute 0,46 g (1,52 mmol) de (triphénylphosphoranylidène) -acétaldéhyde. Le mélange est porté aux reflux du toluène pendant 90 minutes, puis la solution est lentement ramenée à température ambiante et hydrolysée par 10 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 75/25, pour obtenir 0, 137 g de 3- (2-quinolyl)-propénal. Rendement : 60%. Formule Brute : CHçNO. H RMN (400 MHz, CDC13)-S ppm : 7,13 (ddd, J = 16,2, 7,7, 0,7 Hz, IH, H-2') ; 7,59 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, IH, H-6) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, IH, H-3) ; 7,73 (d, J = 16,1 Hz, IH, H-l') ; 7,76 (dd, J = 7, 2, 7, 5 Hz, IH, H-7) ; 7, 84 (d, J = 8, 1 Hz, IH, H-5) ; 8, 12 (d, J = 8, 5 Hz, 1H, H-8) ; 8, 22 (d, J = 8, 5 Hz, 1H, H-4) ; 9, 86 (dd, J = 7, 7, 0, 7 Hz, 1H, H-3'). \Je RMN (50 MHz, CDC-Sppm : 119, 85 (C-3) ; 127, 52 (C-5), 127, 78 (C-6) ; 128, 11 (C- 10) ; 129,91 (C-8) ; 130,22 (C-7) ; 132,54 (C-2') ; 136,84 (C-4) ; 148,28 (C-9) ; 151,75 (C-l') ; 152,84 (C-2) ; 193, 52 (C-3'). MS-ESI : 184 (MH+, 100). IR (cm-') : 3050 ; 1670 (C=O) ; 1630 ; 1595 ; 1555 ; 1500 ; 1430 ; 1290 ; 1125 ; 1110 ; 980 ; 900 ; 825 ; 785 ; 625 ; 590. Exemple 6 : Préparation du (2-quinolyt)-éthytène [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle RI =-CH=CH2 et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0,8 g (5,51 mmol) de N-oxyde de quinoléine dans 15 ml de THF anhydre à 20oc. Cette solution est traitée par 0,78 ml (6,07 mmol) de chloroformate d'isobutyle ; la suspension obtenue est refroidie à-78 C. Puis, 11 ml (11 mmol) d'une solution 1 M dans du THF de bromure de vinylmagnésium sont ajoutés goutte à goutte. Après 90 minutes d'agitation à-78 C, la solution est lentement ramenée à température ambiante (30 minutes), puis hydrolysée par 15 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique (5 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, le solvant est évaporé et le résidu est repris par 10 ml d'acide sulfurique (2M). La solution acide est extraite avec du dichlorométhane (2 x 75 ml) et la phase aqueuse est ramenée à pH = 9 à l'aide d'une solution saturée de K2CO3, puis extraite avec CH2Cl2 (2 x 50 ml). Les phases organiques issues de l'extraction acide sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de K2C03, puis une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrées et concentrées. Les phases organiques issues de l'extraction basique sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrées et concentrées. Les deux bruts réactionnels sont rassemblés et purifiés par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5, pour obtenir 0,126 g de (2-quinolyl)-éthylène. Rendement : 82%. Formule Brute : ClIH9N. 1H RMN (200 MHz, CDCl3)-# ppm : 5,66 (d, J = 10,9 Hz, IH, H-2'a) ; 6,27 (d, J =17,7 Hz, 1H, H-2'b) ; 7,04 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz, 1H, H-l') ; 7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H-6) ; 7,60 (d, J = 8,7 Hz, IH, H-3) ; 7,69 (dd, J = 7,2, 8,1 Hz, IH, H-7) ; 7,77 (d, J = 7,9 Hz, IH, H-5) ; 8,06 (d, J = 9, 8 Hz, IH, H-8) ; 8, 11 (d, J = 8, 0 Hz, 1H, H-4). 13C RMN (50 MHz, CDC-Sppm : 118, 24 (C-3) ; 119, 66 (C-2'), 126, 17 (C-6) ; 127, 11 (C- 10) ; 127,32 (C-5) ; 129,22 (C-8) ; 129,46 (C-7) ; 136,17 (C-4) ; 137,87 (C-l') ; 147,93 (C-9) ; 155,96 (C-2). IR (cm-l) : 1615 ; 1595 ; 1555 ; 1505 ; 1425 ; 1310 ; 1140 ; 1120 ; 1015 ; 990 ; 925 ; 830 ; 760 ; 715 ; 730 ; 615. Exemple 7 : Préparation du J E-1-(2-quinolyl)-butène [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R, =-CH=CH-CH2-CH3 et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, 4,90 g (12,7 mmol) de bromure de propyltriphénylphosphonium sont mis en suspension dans 15 ml de toluène anhydre à 0 C, puis 1,71 g (15, 2 mmol) de tert-butanolate de potassium (tBuOK) sont ajoutés. Après 15 minutes d'agitation, une solution à 0 C contenant 1 g (6,36 mol) de 2-formylquinoléine dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée. Le mélange réactionnel est porté aux reflux du toluène pendant 90 minutes, puis la solution est lentement ramenée à température ambiante et hydrolysée par 20 ml d'eau. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3), puis une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 92/8, pour obtenir 0,674 g de E-1-(2-quinolyl)-butène. Rendement : 58%. Formule Brute : CHN. 'H RMN (400 MHz, CDCl3)-8 ppm : 1, 17 (t, J = 7, 5 Hz, 3H, H-4') ; 2, 36 (dqd, J = 7, 5, 6, 3, 1, 5 Hz, 1H, H-3') ; 6, 72 (dt, J = 15, 9, 1, 5 Hz, 1H, H-1') ; 6, 88 (dd, J = 15, 9, 6, 3 Hz, 1H, H- 2') ; 7, 45 (ddd, J = 6, 9, 6, 9, 1, 2 Hz, IH, H-6) ; 7, 52 (d, J = 8, 6 Hz, IH, H-3) ; 7, 66 (ddd, J = 6, 9, 6, 9, 1, 5 Hz, 1H, H-7) ; 7, 74 (dd, J = 8, 01, 1, 3 Hz, 1H, H-5) ; 8, 03 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H, H-8) ; 8, 06 (d, J = 9, 0 Hz, IH, H-4). 13C RMN (50 MHz, CDCl3)-8 ppm : 12, 90 (C-4') ; 25, 80 (C-3') ; 118, 46 (C-3) ; 125, 54 (C-6) ; 126,90 (C-10) ; 127,18 (C-5) ; 128,88 (C-8) ; 129,21 (C-7) ; 129,92 (C-l') ; 135,84 (C-4) ; 139, 00 (C-2') ; 147,87 (C-9) ; 156,30 (C-2). MS-ESI : 184 (MH+, 100). IR (cm'') : 2965 ; 1650 ; 1615 ; 1595 ; 1555 ; 1505 ; 1460 ; 1425 ; 1315 ; 1115 ; 965 ; 855 ; 815 ; 750 ; 620. Exemple 8 : Préparation du E-l-bromo-2- (2-quinoM)-éthène [quinoléine de formule générale (I) dans laquelle RI =-CH=CH-Br et R2 = H] Dans un ballon sec muni d'un barreau aimanté et d'une entrée d'azote, on dissout 0, 2 g (6, 38. 10-4 mol) de 1, I-dibromo-2- (2-quinolyl) éthène obtenu à partir de 2formylquinoléine, de tétrabromocarbone (CBr4), de triphénylphosphine (PPh3) (Ramirez et al., J Am. Chem. Soc., 1962, 84 : 1745) et 11, 28 mg (3, 19. 10-5 mol, 5mol %) de triacétylacétonate de fer (Fe (acac) 3) dans 3 ml de THF anhydre et 3 ml de Nméthylpyrrolydinone (NMP) anhydre à-10 C. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 0, 39 ml (7,02. 10-4 mol) d'une solution 1,8M de bromure d'isopropylmagnésium dans du THF. Après 30 minutes d'agitation, la réaction est hydrolysée par 10 ml d'eau et la solution est ramenée à température ambiante. Ensuite, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique (3 x 30 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie moyenne pression sur gel de silice en utilisant comme éluant : hexane/acétate d'éthyle : 92/8, pour obtenir 0,125 g de E-l-bromo-2- (2-quinolyl)-éthène. Rendement : 84%. Formule Brute : CnH8NBr 'H RMN (400 MHz, CDC13)-8 ppm : 7, 36 (d, J = 8, 37 Hz, IH) ; 7, 37 (d, J = 15, 9 Hz, IH) ; 7, 50 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) ; 7, 52 (t, J = 3, 55 Hz, IH) ; 7, 70 (t, J = 7, 5 Hz, IH) ; 7, 76 (d, J = 8,11 Hz, 1H) ; 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 13 C RMN (50 MHz, CDCl3)-# ppm : 114,14 (C-2') ; 119,24 (C-3) ; 126,51 (C-6) ; 126,75 (C- 5) ; 127,51 (C-10) ; 129,35 (C-8) ; 129,97 (C-7) ; 136, 71 (C-4) ; 137, 53 (C-F) ; 147,06 (C-9) ; 154 (C-2). MS-ESI : 236 (MH+, 100) ; 234 (MH+, 78). IR (cm-1) : 3055 ; 1605 ; 1590 ; 1550 ; 1500 ; 1425 ; 1305 ; 1140 ; 1115 ; 935 ; 835 ; 800 ; 775 ; 745 ; 620 ; 575. II - ACTIVITE BIOLOGIQUE IN VITRO DES QUINOLEINES SUBSTITUEES L'activité biologique antiprotozoaire des quinoléines substituées a été mise en évidence sur : . des amastigotes de Leishmania amazonensis (référence OMS : MPRO/BR/1972/M1841), de Leishmania donovani (MHOM/ET/67/L82) et de Leishmania infantum (MHOM/MA (BE) 67 et IPZ229/1/89) ; # des amastigotes de Trypanosoma cruzi (souche Tulahuen) et des formes circulantes de Trypanosoma brucei (souche S427). Leur activité antirétrovirale a été, elle, mise en évidence sur des cellules CEM4fx infectées par le clone moléculaire pLN4-3 du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). 1) Quinoléines substituées testées : Les quinoléines substituées dont l'activité biologique a été testée sont représentées dans le Tableau 1 ci-après. TABLEAU Numéro Poids R) R2 moléculaire 1 153 H cJ 4 169 H 5 171 CH3 en position 6 0 6 183 TABLEAU 1 (Suite) Numéro Poids RI R2 moléculaire 0 13 185 H 'S 14 185 H H3CO en position 6 OH 15 187 t H ç' 16 187 OH H (') 17 187 H OH 18 197 H ruz 19 199 OH H 20/X H 20 199. H TABLEAU 1 (Suite) Numéro Poids RI R2 moléculaire 21 201 H OH OH 22 203 OH en position 8 23 213/\. 3 H 0 24 213 ci H , / 25 225 H 26 225 H Si (CH3) 3 27 227 OCH3 CH3 en position 6 0 28 231, 9 ber H TABLEAU 1 (Suite) Numéro Poids RI Rz moléculaire cS' 29 233, 9 9 H OCH, 30 239 H 0 F 31 251, 9 /H Br 32 265 --===---CgH H 33 265 H g-C8H17 en position 3 ""-0 H 34 277 &num;0 35 282 N H Br 36 313 H f Br 37 332 ha en position 6 TABLEAU 1 (Suite) Numéro Pois Ri R2 moléculaire 1 3 3 38 345 H ) 1 Si (CH3) 3 2) Protocoles expérimentaux : a) Essais effectués sur les amastigotes de Leishmaiiia amanis : La souche de Leishmania amazonensis est maintenue par passages successifs dans des souris"nude" (nu/nu). Les amastigotes sont isolés à partir des lésions développées au niveau des coussinets plantaires et purifiés selon la méthode décrite par Antoine et al. (Parasitology, 1989,99 : 1). Les macrophages, qui vont servir de cellules hôtes pour les leishmanies, sont obtenus après multiplication et différenciation de précurseurs médullaires de souris BALB/c. Cette culture est réalisée en présence de surnageant d'une lignée conditionnée de fibroblastes L-929 source de"Macrcp/ : Les solutions des quinoléines substituées à tester sont préparées en DMSO avant d'être ajoutées, à différentes concentrations, aux cultures de macrophages infectés. Des dilutions sérielles en base 2 à partir de 100 g/ml jusqu'à &num; 6 ng/ml ont été utilisées et la concentration finale en DMSO, qui est dans tous les cas de 0, 1%, s'est montrée non toxique vis-à-vis des macrophages. La détermination de l'activité leishmanicide des quinoléines s'effectue 30 heures après l'addition des solutions de quinoléines substituées. Elle est basée sur la diminution plus ou moins forte, voire complète, d'une part, de la taille des vacuoles parasitophores et, d'autre part, du nombre d'amastigotes intracellulaires vivants. On détermine ainsi, pour chaque quinoléine substituée testée, la concentration inhibant 100% des parasites (IC100)f. b) Essais sur les amastigotes de Leishmania dollovani et Leishmania infantum Les souches Leishmania donovani et Leishmania !factum sont maintenues par passages successifs dans des hamsters dorés. Les amastigotes sont isolés à partir des rates des hamsters infectés, et mis en contact avec les macrophages purifiés. Vingt-quatre heures après l'injection intrapéritonéale d'une solution d'amidon à 2% à des souris Balb/c, les macrophages péritonéaux de ces souris sont collectés, lavés en PBS Dulbecco puis distribués dans des chambres de culture Lab-teks à raison de 4. 104 cellules par 100 ul par puits en milieu RPMI-1640 supplémenté avec 10 % de SVF et des antibiotiques. Après 24 heures à 37 C en atmosphère humide (5% CO2), les macrophages sont mis en contact avec des amastigotes purifiés (3 parasites par macrophage) dans un volume final de 200 ul pendant 4 heures. Le milieu est ensuite retiré pour éliminer les parasites extracellulaires et remplacé par 100 ul de milieu frais. Vingt-quatre heures après le début de l'infection, les solutions de quinoléines substituées préparées comme décrit dans le paragraphe a) ci-avant, sont ajoutées et l'activité leishmanicide est déterminée au bout de 48 heures par comptage du nombre de parasites encore vivants dans les cellules fixées et colorées au Giemsa. On détermine ainsi, pour chaque quinoléine substituée testée, la concentration inhibant 50 % des parasites (CIso). c) Essais sur les amastigotes de Trvpanosoma cnd Des macrophages péritonéaux de souris Balb/c sont collectés, lavés en PBS-Dulbecco puis distribués dans des plaques 96 puits à raison de 3. 104 cellules par 100 ni et par puits en milieu RPMI-1640 supplémenté avec 10 % SVF et des antibiotiques. Après 24 heures à 37OC, 105 trypomastigotes sont ajoutés avec des dilutions sérielles en base 2 des différentes quinoléines substituées. Les cultures sont ensuite incubées à 37 C pendant 4 jours en atmosphère humide (5% C02-air 95%). Après fixation, puis coloration au Giemsa, l'activité antiparasitaire est appréciée par comptage des trypomastigotes extracellulaires et des amastigotes intracellulaires. On détermine ainsi, pour chaque quinoléine substituée testée, la concentration inhibant 50% des parasites (CI50). d) Essais sur les formes circulantes de Trvpanosoma brucei Les formes circulantes de Trypanosoma brtlcei sont cultivées en milieu MEM (milieu essentiel minimum ; GIBCO-BRL, nO 072-1100) additionné de sels de Earle et supplémenté avec 1 mg/ml de glucose, 2,2 mg/ml de NaHC03, 10 mM d'HEPES, 2 mM de pyruvate de sodium, 0,2 mM de 2-mercaptoéthanol, 0,1 mM d'hypoxanthine et 15 % de sérum de cheval inactivé. Les cultures sont maintenues à 37 C en plaques 24 puits en atmosphère humide (5% CO2-95% air) et les passages effectués tous les 2 ou 3 jours à une densité de 103 à lOS trypomastigotes par ml. L'activité des quinoléines substituées est testée en triplicate dans des plaques 96 puits dans lesquelles 103 parasites provenant d'une phase exponentielle de croissance sont distribués par puits, en présence des différentes solutions de quinoléines substituées dans un volume final de 200 fil. Après 48 heures de culture, l'activité trypanocide est évaluée par comptage à la cellule de Neubauer du nombre de parasites vivants par puits. On détermine ainsi, pour chaque quinoléine substituée testée, la concentration inhibant 50 % des parasites (CIso) o e) Essais sur la réplication du VIH-1 Des cellules CEM4fx sont infectées de nova par le clone moléculaire pLN4-3 du VIH-1 et traitées simultanément par les quinoléines substituées à tester préalablement dissoutes dans du DMSO. Le virus se multiplie pendant trois jours, puis la présence de virions infectieux est détectée dans le surnageant de culture (milieu de RPMI) en réinfectant des cellules dites P4 qui possèdent un gène rapporteur s'exprimant lorsqu'elles sont infectées par le virus. La charge virale est quantifiée après 72 heures de culture par deux méthodes : l'estimation de la charge virale par infection de cellules HeLa- Pgal CD4+ et la détermination de la quantité de protéine virale p24 par un test ELISA. Par ailleurs, la cytotoxicité des quinoléines vis-à-vis des cellules hôtes est mesurée par un test de biotransformation du MTT bromure de 3- (4, (-diméthylthiazol-2-yl)- 2, 5-diphényltétrazolium]. Tous les tests sont réalisés en triplicate. 3) Résultats : Les résultats obtenus avec les quinoléines substituées, affectées des no l, 2,4, 6 à 11, 13 à 20,23 à 34,37 et 38 dans le Tableau I, sont présentés dans le Tableau II ci- après pour ce qui concerne leur activité sur les amastigotes de Leishmania amazanensis, de c Leishmania donovani et de Leishmania infantum, ainsi que leur cytotoxicité vis-à-vis des macrophages. TABLEAU II Quinoléines L. amazonensis Cytotoxicité sur L. do@ L. ovani L. infantum L. infantum CI100( g/ml) les macrophages CIso () Lig/ml) (IPZ229/1/89) (MHOM/MA ( g/ml) CI50( g/ml) (BE) 67) CI50( M) 1 0,78125 6, 25 > 32 2 3,12 6,25 1,2-2, 8 1, 3 > 32 4 25 25 5 32 6 6,25 25 7 12,5 25 8 12,5 12, 5 9 0,781 1, 56 10 1, 56 6, 25 3 11 50 50 14 13 25 25 14 25 100 16 10-20 17 16 18 12,5 50 > 32 19 12,5 12, 5 20 > 50 > 100 16 23 12,5 50 3,3-30 0,4-2, 2 26 24 10-25 25 12,5 25 16 26 12,5 1, 56 1,7 10,9 10 27 50 10 28 > 32 29 3,12 2 30 12,5 25 > 32 31 25 25 32 12,5 12,5 33 10-25 34 50 25 2 35 10 37 50-25 0, 3-5,8 17 38 25 25 Un composé est considéré comme présentant une activité intéressante sur les amastigotes de Leishmania amazonensis lorsqu'il présente une CI, inférieure ou égale à 1 c 25 Ilg/ml. Il est, par ailleurs, considéré comme présentant une activité intéressante sur les c amastigotes de Leishmania donovani et infantum lorsqu'il présente une CIso inférieure ou égale à 12,5 g/ml. Les résultats obtenus avec les quinoléines substituées, affectées des nO 2, 6,9 à 11, 13,15, 17,18, 20 à 23,25, 28,29 et 34 à 37 dans le Tableau I, sont présentés dans le Tableau III ci-après pour ce qui concerne leur activité sur les amastigotes de Trypanosoma cruzi et les formes circulantes de Trypanosoma brucei. TABLEAU III T. cruzi T. brucei Quinoléines (amastigotes) CI50( M) CI50( M) 1 8 2 12 13 5 > 32 5 > 32 17 9 5 19 10 4 > 32 11 19 > 32 13 > 32 10 15 > 32 16 17 > 32 3 18 > 32 16 20 19 13 21 > 32 14 22 16 16 23 15 16 25 Il 4 26 8 27 25 28 > 32 5 29 1 30 26 34 15 13 35 > 32 24 37 > 32 13 Un composé est considéré comme présentant une activité intéressante sur les amastigotes de Trypanosoma cruzi lorsqu'il présente une CI50 inférieure ou égale à 20 M. Il est, par ailleurs, considéré comme présentant une activité intéressante sur les formes circulantes de Trypanosoma brucei lorsqutil présente une C150 inférieure ou égale à 5M. Les résultats obtenus avec les quinoléines substituées, affectées des nO 9, 20 et 26 dans le Tableau I, sont présentés dans le Tableau IV ci-après pour ce qui concerne leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules CEM4fx et leur activité sur la réplication du VIH-1 dans ces cellules. TABLEAU IV Quinoléines Cytotoxicité Activité antirétrovirale CIso (M) CI5o (M) 9 0,6 20 9 2 26 3 0,9 Comme le montrent les Tableaux II et III, l'activité antiprotozoaire des quinoléines substituées varie, dans la plupart des cas, en fonction des spécificités des parasites, voire des souches, sur lesquelles elles sont testées. Ainsi, par exemple, la quinoléine affectée du no 23 présente une activité marquée sur Leishmania amazonensis, Leishmania donovani et sur la souche IPZ229/1/89 de Leishmania infantum, alors que son activité se révèle être moins intéressante sur la souche MHOM/MA (BE) 67 de Leishmania infantum, ainsi que sur Trypanosoma cruzi et Trypanosoma brucei. De manière similaire, la quinoléine substituée affectée du nO 25 montre une activité intéressante sur Leishmania amazonensis, Trypanosoma cruzi et Trypanosome brucei, alors qu'elle apparaît moins active sur Leishmania infantum. Aussi, l'homme du métier choisira-t-il, en fonction des parasites responsables de la co-infection qu'il souhaite traiter, la quinoléine substituée qui lui paraîtra la plus appropriée. Il pourra également associer deux ou plusieurs quinoléines substituées différentes de façon à optimiser la réponse thérapeutique ou à élargir le spectre d'action thérapeutique. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins une quinoléine répondant à la formule générale (I) : dans laquelle : - RI représente : . un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C15, un groupe alkényle en C2 à CI5, un groupe alkynyle en C2 à Cig, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; ou bien . un groupe alkyle en Ci à CI5 ou alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, amine, alcoxy en CI à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle en CI à C7 ; ou bien . un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle CI à C7 ; ou bien un groupe alkylène ou alkynyle en C2 à Ci 5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; tandis que - R2, qui peut être en position 3,6 ou 8 sur le cycle quinoléique, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyle en CI à C7, alcoxy en Cl à C7, amine, alkényle en C2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou encore un groupe alkynyle en C2 à CIO, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition toutefois que RI et R2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, pour la préparation d'un médicament pour traiter les co-infections à protozoaires et à rétrovirus. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle RI est différent d'un atome d'hydrogène. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle RI représente un groupe alkényle ou alkynyle porteur ou non de substituants. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle : - RI représente : . un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à CI ; ou bien . un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, nitrile, amine, alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, aminoalkyle en CI à C7 et triméthylsilyle ; ou bien . un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, aminoalkyle CI à C7 et triméthylsilyle ; tandis que - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle en Ci à C7. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle RI représente un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à C7 substitué par un plusieurs atomes d'halogène, notamment de chlore, de brome ou de fluor. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le médicament est destiné à traiter une co-infection induite par un ou plusieurs protozoaires appartenant aux genres Leishmania, Trypanosoma, Plasmodium, Toxoplasma, Pneumocystis et Schistosomia et par un rétrovirus du type HIV ou HTLV-1. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le médicament est destiné à traiter une co-infection LeishmanialHIV. 8. Quinoléine répondant à la formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisée en ce que : - soit RI représente un groupe alkyle en Ci à C7, un groupe alkényle en C2 à C7, un groupe alkyle en CI à C7 ou alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en CI à C4 et aminoalkyle en CI à C4, auquel cas R2, qui peut être en position 3, 6 ou 8 du cycle quinoléique, représente un groupe alkényle en C3 à C7 substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou un groupe alkynyle en C2 à Ciao, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; - soit Ri représente : . un atome d'hydrogène, un groupe formyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; ou bien . un groupe alkyle en C8 à CI s, un groupe alkyle en CI à Cis portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à Ce, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7 et thioalkyle en CI à C7, un groupe alkyle en CI à C7 portant au moins un substituant choisi parmi les groupes alcoxy en Cs à C7 et aminoalkyle en Cs à C7, un groupe alkyle en Ce à CIS substitué par un groupe hétéroaryle, un groupe alkyle en Cs à Ci 5 portant au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en CI à C7 et aminoalkyle en CI à C7 ; ou bien . un groupe alkényle en C8 à Cis, un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à Ce, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, alcoxy en Cs à C7 et aminoalkyle en C5 à C7 ; un groupe alkényle en C3 à C7 substitué par un groupe hétéroaryle ; ou bien un groupe alkynyle en C2 à CIs, un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle CI à C7 ; ou bien encore un groupe alkylène ou alkynyle en C2 à CIS substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en CI à C7 ; auquel cas R2, qui peut être en position 3,6 ou 8 du cycle quinoléique, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyle en CI à C7, alcoxy en CI à C7, amine, alkényle en C2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou encore un groupe alkynyle en C2 à Ciao, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. 9. Quinoléine selon la revendication 8, caractérisée en ce que Ri représente un groupe alkényle ou alkynyle porteur ou non de substituants. 10. Quinoléine selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que : - soit RI représente un groupe un groupe alkényle en C2 à C7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, amine, aryle, alcoxy en Ci à C4 et aminoalkyle en CI à C4, auquel cas R2 représente un groupe alkényle en C3 à C7 substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en CI à C7, ou un groupe alkynyle en C2 à Cio, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle ; - soit RI représente : un groupe alkényle en C8 à Cis, un groupe alkényle en C2 à C7 portant au moins un substituants choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, nitrile, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, hétéroaryloxy, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7, alcoxy en Cs à C7 et aminoalkyle en Cs à C7 ; un groupe alkényle en C3 à C7 substitué par un groupe hétéroaryle ; ou bien un groupe alkynyle en C2 à Cis, un groupe alkynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, alkyloxycarbonyle en C2 à Cg, nitrile, aryle, hétéroaryle, arylsulfone, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle CI à C7 ; ou bien encore un groupe alkylène ou alkynyle en C2 à CIS substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; auquel cas R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle en CI à C7. 11. Quinoléine selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que Ri représente un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à C7 substitué par un plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou de fluor. 12. Quinoléine, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - soit RI représente un groupe 2-formyl-éthén-1-yle, 2-oxo-propyle, 2-hydroxypropyle, cyclopropyl-hydroxyméthyle, 4-chloro-but-3-en-1-yn-1-yle, hept-1-en-1-yle, 2-bromo- éthényle, 2-bromoéthynyle, 2-bromo-2-fluoro-éthényle, 4-méthylcarboxylate-but-1, 3dien-1-yle, dec-1-yn-1-yle, 2- (2-quinoléyl)-éthényle, 2- (triméthylsilyl-éthynyl)-4triméthylsilyl-but-1-en-3-yn-1-yle, auquel cas R2 représente un atome d'hydrogène ; - soit RI représente un groupe prop-1-en-1-yle, auquel cas R2 représente un groupe méthyle en position 6 ou un groupe hydroxyle en position 8 du cycle quinoléique ; - soit RI représente un groupe 2-hydroxypropyle, auquel cas R2 représente un groupe hydroxyle en position 8 du cycle quinoléique ; - soit encore RI représente un groupe 2-méthylcarboxylate-éthényle, auquel cas R2 représente un groupe méthyle en position 6 du cycle quinoléique. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins une quinoléine selon la revendication 12.