Brevet FR2812197A1 — publié le 20020201

L'invention porte sur une utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un donneur de CO pour fabriquer tout ou partie d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les pathologies ou affections inflammatoires aiguës ou chroniques, notamment tout ou partie d'un médicament gazeux inhalable. Actuellement, les pathologies ou affections inflammatoires aiguës ou chroniques sont traitées à l'aide d'anti-inflammatoires variés, tels les anti- inflammatoires non-stéroiïdiens (AINS), les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou d'autres molécules réputées avoir une telle action, par exemple le monoxyde d'azote (NO). Cependant, ces produits ne peuvent être considérés comme totalement satisfaisants au plan thérapeutique car soit ils engendrent des effets secondaires pour le patient, soit ils présentent une activité anti- inflammatoire insuffisante pour être réellement efficaces. Ainsi, il est connu que les anti-inflammatoires non-stéroiïdiens ont une efficacité souvent en rapport avec leur toxicité gastro-intestinale. En d'autres termes, leur administration par voire orale peut entraîner chez le patient des problèmes gastriques, plus ou moins sévères, jusqu'à des hémorragies locales du tractus gastro-intestinal. Par ailleurs, les anti-inflammatoires stéroiïdiens engendrent aussi de nombreux d'effets secondaires et surtout un risque d'accoutumance et donc une obligation de sevrage du patient. En outre, il a déjà été proposé d'utiliser du monoxyde d'azote (NO) gazeux, tel quel ou combiné à une molécule donneur de NO, comme produit anti-inflammatoire, compte tenu de son rôle probable dans la cascade de I'inflammation. En particulier, il a déjà été proposé d'utiliser du NO gazeux en tant qu'agent vasodilatateur pulmonaire ou broncho-dilatateur, comme décrit dans le document EP-A-560928. Le monoxyde d'azote (NO) a aussi été proposé, par ailleurs, comme protecteur de la muqueuse gastrique lors d'une administration orale en combinaison avec un produit ou des produits anti-inflammatoires nonstéroïdiens. Le document WO-A-97/37644 décrit, quant à lui, I'utilisation de NO ou de monoxyde de carbone (CO) dans le traitement des hémoglobinopathies. Plus récemment, le monoxyde de carbone (CO) endogène synthétisé par les cellules du corps a été proposé comme la voie principale d'activité de l'hême oxydase, molécule de base du système inflammatoire chez le mammifère; le CO endogène ayant vraisemblablement une activité de modulateur de l'hème oxydase. Toutefois, à ce jour, il n'existe aucune solution thérapeutique pour le traitement de l'inflammation qui soit réellement satisfaisante lorsqu'on rapporte l'efficacité du traitement au risque encouru par le patient et, en particulier, il n'existe aucune thérapeutique ayant vraiment fait la preuve de son efficacité par voie inhalée. En d'autres termes, le problème qui se pose est de proposer une composition thérapeutique réellement efficace pour lutter contre les pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques, notamment administrable facilement par voie inhalée. Le but de la présente invention est alors de résoudre le problème ci- dessus, c'est-à-dire de proposer un produit thérapeutique permettant de traiter efficacement les pathologies inflammatoires, lequel produit thérapeutique soit aussi facile à produire au plan industriel. De plus, le produit ou la composition de l'invention doit pouvoir notamment: - agir plus en amont dans la cascade de l'inflammation et donc plus efficacement et à moindre dose par rapport aux produits existants, être administré facilement de préférence par voie inhalée mais éventuellement par d'autres voies, telles les voies entérales et parentérales, - et être administré sans effet secondaire pour le patient, c'est-à-dire en évitant les problèmes gastro-intestinaux de type hémorragiques tels ceux engendrés par les anti-inflammatoires nonstéroïdiens classiques. L'invention concerne alors l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO) , le dioxyde de carbone (CO2), I'hélium, l'oxygène, l'azote et leurs mélanges pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique, une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal. Selon un deuxième aspect, I'invention concerne aussi l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif à action anti- inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique chez l'homme ou l'animal. Selon un troisième aspect, I'invention concerne l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), I'hélium, I'oxygène, l'azote et leurs mélanges, et au moins un produit actif à action anti- inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique chez l'homme ou l'animal. Selon un quatrième aspect, l'invention a aussi trait à l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif choisi parmi les 12stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal. Selon un cinquième aspect, l'invention porte aussi sur l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO) , le dioxyde de carbone (CO2), I'hélium, I'oxygène, l'azote et leurs mélanges, et au moins un produit actif choisi parmi les g2- stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal. Dans le cadre de l'invention, par "agent donneur de monoxyde de carbone (CO)", on entend une ou plusieurs molécules, ou un ou plusieurs produits ou substances capables de fixer et/ou de transporter une ou plusieurs molécules de CO et subséquemment de libérer et/ou relâcher la ou lesdites molécules de CO, en particulier après son administration à l'homme ou à l'animal, par exemple au niveau ou dans l'organe cible à traiter. De même, le terme "fabriquer" est considéré dans sons sens le plus générique et est considéré comme totalement équivalent de termes analogues tel que "préparer". Par ailleurs, il va de soi que le CO endogène, c'est-à-dire le CO synthétisé directement par le corps de l'homme ou de l'animal, est exclus de la présente invention. Selon le cas, I'utilisation de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: - le monoxyde de carbone (CO) ou le donneur de monoxyde de carbone (CO) est sous forme gazeuse. - le médicament ou la partie dudit médicament contient, en outre, au moins un gaz additionnel choisi parmi le xénon, I'hydrogène, le protoxyde d'azote (N20), I'argon, le néon, le krypton, les hydrocarbures carbonés ou fluoro-carbonés, et les mélanges de plusieurs de ces gaz. Les hydrocarbures carbonés ou fluoro-carbonés utilisables sont classiquement des gaz ou des mélanges gazeux à base d'heptafluoropropane, de tétrafluoroéthane ou d'autres gaz similaires pouvant contenir aussi de l'hydrogène. - le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS), en particulier les corticostéroides et les minéralostéroïdes, tels que prednisone, dexa et methylprednisolone. - le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les anti- inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). - le produit actif est choisi parmi les indoliques et dérivés, par exemple l'indométacine; les arylcarboxyliques, par exemple le kétoprofène ou l'acide arylpropionique; les dérivés oxicam, tels le pyroxycam ou les fénamates; les salicylés, par exemple l'acide acétylsalicylique, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, tel que le cromoglycate, et leurs mélanges. - le produit actif est choisi parmi les broncho-dilatateurs anti- cholinergiques, tel que bromure d'ipratropium, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, tel que le cromoglycate, - le médicament ou la partie de médicament est sous forme inhalable, de préférence sous forme gazeuse ou d'aérosol. - les 32-stirnulants sont par exemple choisis parmi les composés suivants: terbutaline, salbutamol et salmétérol. - le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire, une vasoconstriction ou une bronchoconstriction des voies aériennes supérieures ou de l'arbre bronchique chez l'homme ou l'animal, de préférence une pathologie choisie parmi l'asthme, les pneumopathies, la mucoviscidose et les broncho-pneumopathies. - le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire systémique de type poly-artérite noueuse (PAN), polyarthrite rhumatoïde (PR), et rhumatisme articulaire. - le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone entre dans la composition d'un médicament administrable par voie inhalée, entérale, parentérale, transcutanée ou transdermique. - le médicament contient une quantité thérapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO), de préférence la quantité de CO est comprise entre 1 ppb et 1000 ppm, préférentiellement inférieure à 600 ppm. L'invention concemrne, par ailleurs, un mélange gazeux choisi parmi les mélanges CO/02, CO/N2, CO/NO/N2, CO/CO2, CO/He, CO/N20, Ar/CO, Kr/CO, Ne/CO en tant que médicament ou partie de médicament à inhaler, ledit mélange pouvant contenir, en outre, de 10 à 30% en volume l'oxygène, par exemple un mélange CO/N20/02 ou CO/He/02. Par exemple, le mélange gazeux contient (en volume) de 100 ppb à 600 ppm de NO, moins de 10% de C02, de 20 à 85 % d'hélium, de 18 à 50 % d'oxygène et de 10 à 99.999% d'azote. Selon encore un autre aspect, I'invention porte aussi sur la préparation médicamenteuse ou pharmaceutique sous forme d'un mélange gazeux ou d'un aérosol comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) et: au moins un gaz vecteur et/ou propulseur choisi parmi l'hélium, I'oxygène, I'azote, le xénon, I'hydrogène, le dioxyde de carbone, I'argon, le monoxyde d'azote (NO), le protoxyde d'azote (N20), les hydrocarbures carbonés, fluoro-carbonés et les mélanges de plusieurs de ces gaz et/ou au moins un produit actif choisi parmi les 32-stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, 30. et/ou au moins un produit actif à action anti-inflammatoire choisi parmi les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) et les anti- inflammatoires stéroiïdiens (AIS). En résumé, la présente invention est basée sur la mise en évidence par les inventeurs que le monoxyde de carbone (CO), habituellement présenté comme un gaz toxique, peut être utilisé à des fins thérapeutiques et, plus précisément, que le CO peut avoir une activité thérapeutique de par ses propriétés anti-proliférative, anti-aggrégante plaquettaire, anti- inflammatoire, bronchodilatatrice et vasodilatatrice. De là, le monoxyde de carbone (CO) est susceptible d'être utilisé pour combattre des troubles ou pathologies variées engendrant des réactions inflammatoires chez l'homme, par exemple certaines insuffisances respiratoires, notamment l'asthme aigu, la broncho-pneumopathie obstructive (BPCO) et toute autre manifestation clinique liée à une obstruction bronchique. En effet, il est connu que, dans le cas de l'asthme et de plusieurs autres pathologies obstructives analogues, la bronchoconstriction et les remaniements inflammatoires de la muqueuse bronchique, d'une part, et l'hypersécrétion de mucus, d'autre part, engendrent un accroissement des résistances des voies aériennes à l'écoulement des flux gazeux respiratoires, principalement l'air, c'est-à-dire une prolifération des cellules formant notamment les bronches et bronchioles. Cela entraîne alors un surcroît de travail respiratoire de la part du patient car celui-ci est contraint de majorer son travail respiratoire pour réussir à maintenir constants ses débits inspiratoires et expiratoires. Ce travail excessif va alors entraîner rapidement un surmenage et une fatigue exagérée des muscles respiratoires. De plus, des réactions inflammatoires ont également lieu au niveau des bronches et bronchioles. Dès lors, une administration de CO au patient doit permettre de lutter efficacement contre ces phénomènes grâce à l'activité anti-proliférative, anti- aggrégante plaquettaire, anti-inflammatoire, broncho-dilatatrice et vasodilatatrice du CO. En fait, la molécule de CO agit essentiellement de deux manières sur le processus inflammatoire, à savoir que: - le CO inhibe de façon sélective l'expression d'agents pro- inflammatoires, tels que TNF-alpha, interleukin-lbeta et macrophage inflammatory-1 beta. Or, ces agents jouent habituellement un rôle important dans le processus inflammatoire. - le CO active et module la libération d'agents anti-inflammatoires, tel que l'interleukine 10. Toutefois, bien que son mode d'action du CO ne soit pas totalement connu à ce jour, il est vraisemblable que celui-ci ne soit pas forcément lié à la voie CGMP-cyclique comme démontré avec le NO. L'activité du CO est plus probablement lié à une autre.voie faisant intervenir une protéine-kinase mitogène activé (MAP). Cette activité anti-inflammatoire par une autre voie que la CGMP- cyclique conforte l'association des deux molécules gazeuses NO et CO. Il est logique de penser que l'action anti-inflammatoire du mélange NO/CO soit plus importante que celle des deux molécules prise isolément; en d'autres termes, que ces deux molécules agissent en synergie. On peut donc dire que l'utilisation de CO, éventuellement couplé à du NO, ouvre donc de nouvelles possibilités thérapeutiques dans le domaine de l'inflammation. L'administration du CO peut se faire par voie inhalée, c'est-à-dire que le CO est administré au patient via son tractus respiratoires au moyen d'un dispositif de fourniture de CO, tel un ventilateur d'assistance respiratoire auquel vient se raccorder une source de CO de manière à administrer le CO au patient par l'intermédiaire d'un masque respiratoire, de lunettes respiratoires ou d'une canule. L'administration du CO gazeux peut se faire soit de façon continu, soit de façon pulsée, c'est-à-dire pendant toute ou partie de chaque phase inspiratoire du patient. Dans le deuxième cas, la détection du début et/ou de la fin de chaque phase inspiratoire et/ou expiratoire se fait classiquement au moyen d'un dispositif adapté à cet effet. Lorsqu'on délivré du CO sous forme gazeuse à un patient, on prend garde à ce que le gaz respiratoire administré au patient contienne, outre le CO ou le donneur de CO, de l'oxygène en quantité non-hypoxique, c'est-à- dire une proportion suffisante pour assurer une ventilation correcte du patient, tel de l'air ou un mélange gazeux contenant de l'ordre de 19 à 23 % d'oxygène, le reste étant un ou plusieurs gaz inertes, tel l'azote. Par ailleurs, comme expliqué ci-dessus, le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone (CO) est utilisé selon l'invention en association avec un ou plusieurs autres gaz et/ou avec au moins un produit actif à action anti-inflammatoire. En effet, une telle utilisation en association peut conduire à une amélioration notable de l'effet du produit actif à action antiinflammatoire en présence de CO par rapport à une utilisation du même produit mais sans CO. En d'autres termes, de par ses propriétés suscitées, le CO conduit parfois à une effet améliorateur ou synergique de l'action du produit actif en permettant de faciliter l'assimilation dudit produit actif par le patient. Il en va de même de l'association du CO avec certains gaz, tel le NO. Il est à préciser que les mélanges médicamenteux selon l'invention peuvent être fabriqués non seulement directement sur leur site d'utilisation et juste avant leur administration au patient mais aussi dans un site de conditionnement de produits pharmaceutiques, tel un laboratoire de fabrication pharmaceutique, avant d'être acheminé sous forme conditionnée jusque sur leur site d'utilisation. Revendications 1. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (C02), I'hélium, I'oxygène, I'azote et leurs mélanges pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique, une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction. 2. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif à action anti-inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation. aiguë ou chronique. 3. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), I'hélium, I'oxygène, I'azote et leurs mélanges, et au moins un produit actif à action anti-inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique. 4. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif choisi parmi les 132-stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho- dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction. 5. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), I'hélium, I'oxygène, I'azote et leurs mélanges, et au moins un produit actif choisi parmi les f32-stimulants, la théophylline et dérivés, les bronchodilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le monoxyde de carbone (CO) ou le donneur de monoxyde de carbone (CO) est sous forme gazeuse. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament ou la partie dudit médicament contient, en outre, au moins un gaz additionnel choisi parmi le xénon, I'hydrogène, I'argon, le krypton, le néon, le protoxyde d'azote (N20), les hydrocarbures carbonés ou fluoro- carbonés, et les mélanges de plusieurs de ces gaz. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS), en particulier les corticostéroïdes et les minéralostéroïdes. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les anti- inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 et 9, dans laquelle le produit actif est choisi parmi les indoliques et dérivés, les arylcarboxyliques, les dérivés oxicam, les salicylés, les 032-stimutants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques, les cromones et leurs mélanges. 11. Utilisation selon l'une des revendications 1, 4 et 5, dans laquelle le produit actif est choisi parmi les broncho-dilatateurs anticholinergiques. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, dans laquelle le médicament ou la partie de médicament est sous forme inhalable, de préférence sous forme gazeuse ou d'aérosol. 13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, dans laquelle le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire, une vasoconstriction ou une bronchoconstriction des voies aériennes supérieures ou de l'arbre bronchique chez l'homme ou l'animal, de préférence une pathologie choisie parmi l'asthme, la mucoviscidose,les pneumopathies et les broncho-pneumopathies. 14. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, dans laquelle le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire systémique, en particulier de type poly-artérite noueuse (PAN), polyarthrite rhumatoïde (PR) et rhumatisme articulaire. 15. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 14, dans laquelle le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone entre dans la composition d'un médicament administrable par voie inhalée, entérale, parentérale, transcutanée ou transdermique. 16. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 15, dans laquelle le médicament contient une quantité thérapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO), de préférence la quantité de CO est comprise entre 1 ppb et 1000 ppm, préférentiellement inférieure à 600 ppm. 17. Mélange gazeux choisi parmi les mélanges CO/02, CO/N2, CO/NO/N2, CO/CO2, CO/He, CO/N20, Ar/CO, Kr/CO, Ne/CO en tant que médicament ou partie de médicament à inhaler, de préférence ledit mélange contient, en outre, de 10 à 30% en volume l'oxygène. 18. Préparation médicamenteuse ou pharmaceutique sous forme d'un mélange gazeux ou d'un aérosol comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) et - au moins un gaz vecteur et/ou propulseur choisi parmi l'hélium, I'oxygène, I'azote, le xénon, I'hydrogène, le dioxyde de carbone, I'argon, le monoxyde d'azote (NO), le protoxyde d'azote (N20), les hydrocarbures carbonés, fluoro-carbonés et les mélanges de plusieurs de ces gaz, - et/ou au moins un produit actif choisi parmi les 02stimutants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones - et/ou au moins un produit actif à action anti-inflammatoire choisi parmi les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) et les anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS).