Brevet FR2819512A1 — publié le 20020719

La présente invention concerne de nouveaux composés cyclo [d] azépane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de famésyltransférase. De nombreuses protéines subissent des altérations post-traductionnelles qui altèrent leur localisation et leur fonction. En particulier, des modifications de type lipidique permettent l'ancrage dans la membrane plasmique de certaines protéines inactives sous leur forme libre, une étape cruciale pour assurer leur fonction. C'est le cas de la prénylation (Curr. Opin. Cell. Bol., 4, 1992, 1008-1016) qui est catalysée par plusieurs enzymes : la famésyltransférase (FTase) et les deux géranylgéranyltransférases (GGTase-1 et GGTase-II) qui accrochent un groupe prényl à 15 (transtrans-famésyl) ou 20 carbones (all-trans-géranylgéranyl) sur la partie carboxyterminale des protéines substrats (J Bial. Chum., 271, 1996, 5289-5292 ; Curer. Opin. Struct. Biol., 7, 1997, 873-880). La FTase catalyse ce transfert à partir de famésyl pyrophosphate pour former un lien thioéther sur la cystéine de la séquence tétrapeptidique terminale consensus CAiA2X retrouvée sur les substrats protéines, où C désigne la cystéine, Al et A2 un acide aminé aliphatique et X une sérine, une alanine ou une méthionine. La GGTase-1 utilise du géranylgéranyl pyrophosphate comme substrat donneur pour effectuer un transfert similaire, mais cette fois la séquence consensus CAAX se termine par une leucine ou une phénylalanine. Ces deux enzymes hétérodimériques partagent une sous-unité alpha de 48 kDa, et possèdent deux chaînes bêta distinctes, quoique présentant 30% d'homologie de séquence en acides aminés. La GGTase-II agit sur des séquences terminales de types XXCC et XCXC et possède des sous-unités alpha et bêta différentes de celles des enzymes précédentes. L'intérêt d'inhiber une de ces enzymes, la FTase a pour origine l'implication de l'oncogène prénylé Ras dans la progression tumorale (Annu. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827). Les protéines Ras existent sous quatre formes majoritaires, Harvey ou H-Ras, N-Ras et Kirsten ou K-Ras A et B. Ces protéines sont exprimées sous une forme mutée dans au moins un quart des cancers avec une incidence encore plus forte pour certains types histologiques de tumeurs et selon la forme de Ras. Par exemple, des mutations de K-Ras B sont retrouvées dans 80 à 90% des carcinomes pancréatiques et 30 à 60% des cancers du côlon (In.. J Oncol., 7, 1995, 413-421). De nombreuses données précliniques ont démontré le rôle de cet oncogène dans la progression tumorale, plus particulièrement dans les. phénomènes de croissance cellulaire. Il s'agit d'un lien essentiel dans la transmission des signaux extracellulaires-comme ceux activés par les facteurs de croissance-vers diverses kinases cytosoliques puis vers le noyau, pour une intégration en terme de prolifération, mort cellulaire et survie cellulaire (Cancer Met. Rev., 13, 1994, 67-89 ; Curr. Opin. Genetics & Develop., 8, 1998, 49-54 ; J. io7. Chem. 273, 1998, 19925-19928), ou de régulation avec l'environnement tumoral-angiogenèse en particulier (Cancer Res., 55, 1995, 4575-4580). La recherche d'inhibiteurs de la FTase présente donc un intérêt majeur en oncologie (Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 1998, 40-48). Comme 0. 5% des protéines animales sont vraisemblablement prénylées et en majorité géranylgéranylées, des inhibiteurs spécifiques de la FTase par rapport aux GGTases, et plus particulièrement la GGTase-I, proche en structure de la FTase, sont d'un intérêt majeur. Les premiers travaux avec de tels inhibiteurs, des analogues peptidomimétiques de la séquence consensus de famésylation, et les suivants avec des molécules issues de criblage de chimiothèques ont validé cette stratégie antitumorale lors d'expérimentations in vitro et chez l'animal (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 1997, 143-166 ; Biochim. Biophys. Acta, 1423, 1999, C19-C30 ; Cancer Res., 58, 1998, 4947-4956). Des fibroblastes spécialement transfectés avec le gène de la protéine H-Ras mutée et implantés chez l'animal développent une masse tumorale dont la croissance est diminuée en fonction de la dose d'inhibiteur de FTase reçue par l'animal. Pour des animaux transgéniques qui expriment une forme mutée de H-Ras sous le contrôle d'un promoteur approprié assurant l'apparition aléatoire de tumeurs salivaires ou mammaires spontanées, ces mêmes inhibiteurs entraînent la régression des tumeurs établies et bloquent l'apparition de nouvelles pendant la durée du traitement. Enfin, ces produits sont aussi actifs pour diminuer la croissance de xénogreffes humaines chez la souris, avec un effet possible d'augmentation de la survie, selon le modèle. La protéine Ras mutée n'est pas la seule cible indirecte de ces inhibiteurs dans la pathologie tumorale. L'étude de multiples modèles tumoraux a permis de constater une inhibition de la croissance tumorale indépendamment de la présence de protéines Ras mutées. Cet effet pourrait être en partie lié à une activité directe antiangiogénique et donc indépendante du profil oncogénique de la tumeur (Eur. J Cancer, 35, 1999, 1394-1401). Cette observation renforce et élargit le potentiel d'utilisation antitumorale de cette classe d'inhibiteurs et l'absence d'effet secondaire rédhibitoire sur les fonctions cellulaires normales est aussi favorable à l'inhibition de la FTase dans toute pathologie associée à des mécanismes altérés ou amplifiés par une ou des protéines famésylées. C'est notamment le cas, par exemple, en dehors du cancer, de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type 1 (Mol. Cell. Bill, 17, 1997, 862-872). Les composés de l'invention présentent une structure originale et ont le pouvoir d'inhiber sélectivement la FTase vis à vis des GGTases. Ils seront donc utiles dans le traitement de toutes les pathologies associées à une signalisation intracellulaire passant par les protéines Ras ou d'autres protéines famésylées, et dans les pathologies associées à une amplification de l'angiogenèse. Ainsi ils seront utiles dans le traitement du cancer, mais aussi de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I. La présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : # W représente un groupement CO ou CH2 # X représente une liaison ou un groupement alkylène,-CO-,-S (O) n-, *-S (0) n-Ai-, *-CO-Ar,-AI-S (O) n-Al-, et-Ai-CO-Al- (dans lesquels AI représente un groupement alkylène et n vaut 0, 1 ou 2), le symbole"*"représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons, ./Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R6, RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R6, ou bien RI et R2 forment ensemble une liaison, # T représente un groupement-CH (R3)-,-N (R3)- ou.-N (R3) CO- (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements R5), le symbole"."représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons, # V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement R5, A2 représente un groupement [C (R4) (R'4)] p où p vaut 0,1, 2,3 ou 4 lorsque T représente un groupement-CH (R3)- ou.-N (R3) CO- ou p vaut 1, 2,3 ou 4 lorsque T représente un groupement-N (R3)-, et R4 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, R7 ou alkyle substitué par un groupement R7 (où R7 représente un groupement-OR3, -N (R3) (R'3), - S (0) R3,-CON (R3) (R'3),-N (R3) COR'3,-N (R3) S02R'3,-S02N (R3) (R'3), - N (R3) COO (R'3), m étant égal à 0, 1 ou 2, et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3), R5 représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, alkylthio, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carbamoyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, l6 représente un atome d'halogène, ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl,-U-R60 ou-A6o-U-Ro, (dans lesquels A60 représente un groupement alkylène ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou un groupement-NH-,-S (O) m-,-NHCO-,-CONH-,-S02NH-ou-NHSO2-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et R60 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle), B forme, avec les atomes de carbone qui le portent un groupement aryle ou hétéroaryle, ces groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkyle, alkoxy, hydroxy ou atomes d'halogène, les aryles et hétéroaryles ainsi définis pouvant être partiellement hydrogénés, étant entendu que : - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkoxy linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant 3 à 8 atomes de carbone, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle arylalkyle et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions cycloalkyle, hétérocycloalkyle, cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... La valeur préférée pour les groupements RI et R2 est l'atome d'hydrogène. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels T représente un groupement-N (R3)- et encore plus préférentiellement un groupement-NH-. Les groupements A2 préférés sont le groupement-CH2-ou-CH2-CH2-. Très avantageusement, V représente un groupement hétéroaryle comme par exemple les groupements pyridyle et IH-imidazolyle, ces groupements étant préférentiellement substitués par un groupement arylalkyle éventuellement substitué comme par exemple le groupement p-cyanobenzyle. Le groupement V-A2-T-préféré de l'invention est le groupement [ (4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl] méthylamino. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels B représente un noyau benzénique. Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements alkyle, ou atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, diméthyl-, (méthyl) (chloro)- ou dichlorobenzyle. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CH2 et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements alkyle, ou atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, diméthyl-, (méthyl) (chloro)- ou dichlorobenzyle. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : le 4- { [5- ( { [3- (2-méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-IH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile, le 4- [ (5- { [ (2-oxo-3-phényl-2, 3, 4, 5tétrahydro-IH-3-benzazépin-1-yl) amino] méthyl}-IH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile, le 4- { [5- ( { [3- (2-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-IH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile. Les énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on place dans les conditions d'une réaction de Schmidt (NaN3/H2SO4) ou dans les conditions d'un réarrangement de Beckmann (NHZOH/H2S04) pour obtenir le composé de formule (III) : dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis précédemment, qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, . qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) : dans laquelle R3, A2 et V sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, composé de formule (I/a) qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (lib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, . ou composé de formule (IV) qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, > que l'on soumet à l'action d'une amine aromatique pour conduire au composé de formule (lis), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y et V sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y et V sont tels que définis précédemment, > ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'amine de formule (VIII) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur P comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, (composé de formule (IX) pour lequel P représente un groupement méthoxycarbonyle qui peut être avantageusement obtenu à partir du composé de formule (II') : dans laquelle RI, R2 et B sont définis comme précédemment, qui est soumis à l'action du bis [ (méthoxycarbonyl) amino] acétate de méthyle pour conduire au composé de formule (III') : dans laquelle RI, R2 et B sont définis comme précédemment, qui est cyclisé en milieu acide pour conduire au composé de formule (IV') : dans laquelle RI, R2 et B sont définis comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (V') : dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment), composé de formule (IX) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (X) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, les composés de formule (IX) et (X) formant le composé de formule (XI) : dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et P sont définis comme précédemment et W est tel que défini dans la formule (1), composé de formule (XI) dont on déprotège la fonction amine sur laquelle on condense ensuite : un composé de formule (XII) : dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour conduire, après réduction, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, ou un composé de formule (XIII) : dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, les composés de formule (lie), (lId), (I/e) et (1/f) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"3 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"3 peut prendre toutes les valeurs de R3 à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au composé de formule (1/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y, V, W et Az sont tels que définis précédemment, et T' représente un groupement-N (R"3)- ou-N (R"3) CO- où R"3 est défini comme précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/g) formant l'ensemble des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. PREPARATION 1 : 1-Benzyl-lH-imidazole-5-carbaldéhyde Stade A . (1-Benzyl-l H-imidazol-5-yl) méthanol A une solution de benzylamine 25 g (0,233 mole) dans 100 mL d'isopropanol, on ajoute successivement la dihydroxyacétone sous forme de dimère (23, 35 g/0, 129 mole) et le thioisocyanate de potassium (25,18 g/0,259 mole), puis le mélange est placé dans un bain de glace, et l'on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 48 heures. On obtient un précipité qui est filtré, lavé avec 50 ml d'isopropanol, puis deux fois avec 50 ml d'H20, puis séché. On obtient ainsi des cristaux qui sont directement engagés dans l'étape suivante de désulfuration : 13 g (0,059 mole) des cristaux obtenus précédemment sont placés dans 140 ml d'une solution diluée à 10% d'acide nitrique dans l'eau. A 0 C on ajoute très lentement 0, 1 g de nitrite de sodium. On observe un fort dégagement d'un gaz brun et le mélange devient progressivement homogène. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 3 heures puis filtré et extrait une fois avec AcOEt. La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution de soude 5N, puis extraite 2 fois avec AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, puis séchée sur MgSO4. Après évaporation sous vide, on obtient le produit du titre sous la forme de cristaux beiges. Stade B : 4-['5-Formyl-7 H-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile A une solution de 4,6 g (24,9 mmoles) du composé obtenu au stade A dans 120 ml de DMSO, on ajoute successivement de la triéthylamine (13,8 ml/99,6 mmoles) puis le complexe Sous-pyridine (9,89 g/62,25 mmoles) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 30 minutes. L'ensemble est ensuite placé à 0 C, hydrolysé avec H20, puis extrait plusieurs fois avec AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04, et évaporées à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre. Les préparations 2 à 18 sont obtenues selon le même procédé en remplaçant la benzylamine par le substrat approprié : PREPARATION 2 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile PREPARATION 3 : 1- (4-Fluorobenzyl)-1H-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 4 : 1- (4-Méthylbenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 5 : 4- [1- (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) éthyl benzonitrile PREPARATION 6 : 4- [l- (5-FormyMH-imidazoM-yt)-l-méthyIéthyt] benzomtrite PREPARATION 7 : 1- (4-Pyridinylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 8 : 1- (Cyctohexylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 9 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl] cyclohexanecarboxamide PREPARATION 10 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-l-yl) méthyl] cyclohexanecarbonitrile PREPARATION 11 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle PREPARATION 12 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl]-1-pipéridinecarboxamide PREPARATION 13 : 1- [ (l-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazole-5carbaldéhyde PREPARATION 14 : 4- [2- (5-FormyMH-imidazoM-y !) éthyI] benzomtri ! e PREPARATION 15 : 1- [3- (4-Chlorophényl) propyl]-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 16 : 1- (4-Chlorobenzyl)-1H-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 17 : 1- (4-Bromobenzyl)-IH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 18 : 1- (3-Phénylpropyl)-IH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 19 : 4- { [5- (2-Oxoéthyl)-lH-imidazol-l-yllméthyl} benzonitrile PREPARATION 20 : 4-[ (3-Formyl-4-pyridinyl) méthyl]benzonitrile Stade .'--CaoeM2y-3/-7)-pecar & or/a A une suspension de 1, 44 g (0, 022 mole) de zinc dans 20 ml de THF anhydre placée à - 20OC, on ajoute goutte à goutte une solution de 4-bromobenzonitrile en solution dans 20 ml de THF. L'ensemble est agité à température ambiante durant 4 heures. Parallèlement, on solubilise la 3-pyridine carboxaldéhyde (1,9 ml/0,02 mole) dans 20 ml de THF anhydre, puis on ajoute à 0 C le chlorofomate de phényl (2,5 ml/0, 02 moles) en solution dans 10 ml de THF et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure. On observe la formation d'un précipité blanchâtre. On transfert ensuite le bromozincique obtenu précédemment sur la pyridine protégée et l'ensemble est agité à 0 C 1,5 heures puis on laisse revenir progressivement à température ambiante et on laisse agiter 1,5 heure à cette température. On hydrolyse avec une solution de NH4CI saturée, on extrait avec l'AcOEt, on lave avec une solution de NaCI saturée, on sèche sur MgSO4, puis on évapore à sec. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10 %) pour obtenir le produit du titre. Stade B : 4-[(3-Formyl-4-pyridinyl)méthyl]benzonitrile On solubilise le produit obtenu dans le stade A (2 g/0,0058 mole) dans 80 ml de décaline, puis on ajoute 0,336 g (0,010 mole) de soufre, et l'ensemble est chauffé à 140-150OC durant 24 heures. On filtre le milieu réactionnel, puis on le concentre. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10%) pour conduire au produit du titre. Microanalyse élémentaire : C% H% N% Théorique : 75, 65 4, 53 12, 60 Trouvée : 75, 50 4, 32 12, 50 EXEMPLE 1 : 4- {[5- ( {[3- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile Stade 4.'dci (métoj Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris avec CH2Cb chaud, puis le produit est laissé cristalliser à température ambiante. Les cristaux sont ensuite filtrés, et lavés avec de l'éther diisopropylique pour conduite, après séchage, au produit du titre. Point de fusion.. 149-150OC Stad. B : Bis [eoconyl) aminoyacétate de méthyle A une suspension du composé obtenu dans le stade A (41,2 g/0,2 mole) dans 200 ml de MeOH anhydre, on ajoute à 0 C goutte à goutte 16,06 ml (0,22 mole) de chlorure de thionyle, puis l'ensemble est agité à température ambiante une nuit. Le solvant est ensuite évaporé, et le solide obtenu est trituré dans l'éther éthylique. Les cristaux sont ensuite filtrés et lavés pour conduire, après séchage au produit du titre. Point de fusion : 158-159OC Stade C.. (Méthoxycarbonylamino-phénéthylcarbamoyl-méthyl) carbamate de méthyle Le mélange réactionnel contenant le composé obtenu au stade B (22,1 g/0, 1 mole) et la phénéthyl amine (18,9 ml/0,15 mole) dans 150 ml de MeOH, est chauffé à reflux durant 6 heures. Le MeOH est ensuite évaporé, et le solide résiduel est trituré dans l'éther éthylique. Après filtration et lavage on obtient le produit du titre sous la forme de cristaux jaunâtres. Point de fusion : 162-163 C Stade D. Oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-7H-3-benzazépin-1-ylcarbamate de méthyle Le composé obtenu au stade C (10 g/0,032 mole) est solubilisé dans 120 ml d'acide méthane sulfonique. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante 48 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé dans un mélange H20/glace puis extrait avec AcOEt. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaHC03 saturée puis avec une solution de NaCl saturée. Après séchage sur MgSO4 le solvant est évaporé à sec. On obtient un solide blanchâtre qui est recristallisé dans AcOEt correspondant au produit du titre. Point de fusion.. 223-224OC Stade E. 3- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-7jH-3-benzazépin-1-ylcarbamate de méthyle A une suspension d'hydrure de sodium (190 mg/4,7mmoles) dans 10 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de. 1 g (4,3moles) du composé obtenu au stade D dans 10 ml de DMF. L'ensemble est agité à température ambiante 1 heure puis on ajoute l'a-bromo-o-xylène (0,86 ml/6,45 mmoles) puis 150 mg d'iodure de n-tétrabutyl ammonium. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé dans une solution de chlorure d'ammonium saturée puis extrait avec AcOEt. Les extraits organiques sont lavés avec une solution de chlorure de sodium saturée puis séchés sur MgS04. Le solvant est ensuite évaporé à sec pour conduire à un solide beige qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Ether de pétrole /AcOEt, 17/3) pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 130-131oC Stade F. 7-Amino-3- (2-méthylbenzyl)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution du dérivé obtenu au stade E (2,6 g/7,7 mmoles) dans 100 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute avec une seringue 3 ml (20,7 mmoles) d'iodure de triméthylsilyl, puis l'ensemble est porté à reflux une heure 30 minutes. On laisse refroidir puis on concentre à sec le milieu réactionnel. L'huile brune résiduelle est resolubilisée dans AcOEt, extraite avec une solution diluée de HUI IN (3x), et les extraits sont ensuite lavés avec AcOEt (lx). La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution de NaOH 5N, puis extraite avec AcOEt. Les extraits organiques sont regroupés, puis lavés avec une solution de NaCl saturée, séchés sur MgSO4 filtrés puis évaporés à sec. Après concentration à sec on obtient une huile jaunâtre correspondant au produit du titre. Stade G. 4--- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l H-3-benzazépin-1-yl] aminoythyl)-l H-imidazol-1-yl]yMghyl & gnzonitrile A une solution de l'amine obtenue au stade F (0, 4 g/1, 43 mmoles) dans 20 ml de CH30H, on ajoute successivement 0,392 g (1,85 mmoles) du composé obtenu dans la Préparation 2, 0,6 ml d'acide acétique et 0,091 g (1,43 mmoles) de NaBH3CN et l'ensemble est agité à température ambiante durant 46 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de Nah03 saturée, puis extrait plusieurs fois avec AcOEt. Les extraits organiques sont ensuite regroupés, lavés avec une solution de NaCl saturée, séchés sur MgSO4, filtrés et évaporés à sec. L'huile translucide obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (CH2C12, MeOH (2%), NH40H 0,5%). On obtient après concentration du solvant une gomme incolore correspondant au produit du titre. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant. Microanale elémentaire. C% H% N% Théorique : 69, 02 5,62 11,84 Trouvée : 69, 35 5, 44 11, 81 EXEMPLE 2 : 4- [ (5- {K2-Oxo-3-phényt-2, 4, 5-tétrahydro-l-3-benzazépm-l-yt) aminolméthyll-lH-imidazol-1-yl) méthylibenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le stade E par le stade E'suivant : Stade E' : 3-Phényl-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-7H-3-benzazépin-1-ylcarbamate de méthyle A une solution du composé obtenu au stade D de l'exemple 1 (1 g/4,3 mmoles) dans 20 ml de CH2C12, on ajoute successivement 2,2 g (5 mmoles) de triphénylbismuth, 0,9 g (5 mmoles) de cuivre diacétate et 0,4 g (5 mmoles) de pyridine, et l'ensemble est agité à température ambiante durant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, lavé avec une solution de HCI diluée, séché sur MgS04, filtré et évaporé à sec. L'huile translucide obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole/ AcOEt, 4/1). On obtient après concentration du solvant une gomme incolore correspondant au produit du titre. Les stades F et G sont effectués avec le composé obtenu au stade E'et après salification avec de l'acide fumarique, conduisent au fumarate correspondant au produit du titre. Microanalyse élémentaire : C% H% N% Théorique : 63, 77 4,71 10,86 Trouvée : 63,24 5,01 11,06 EXEMPLE 3 : 4-[ (5- {[ (3-Benzyl-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yl) aminolméthyll-lH-imidazol-1-yl) méthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le (bromométhyl) benzène. EXEMPLE 4 : 4- {[5- ( {[3- (2-Méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl) amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2-méthylphényl) bismuth. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant. Microanalyse élémentaire : C% H% N% Théorique : 64, 96 5, 77 8, 91 Trouvée : 65, 24 5, 69 8, 91 EXEMPLE 5 : 4- { [5- ( { [3- (3-Méthytphényt)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 6 : 4- { [5- ( { [3- (3-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3 benzazépin-l-yl]amino} méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-3-méthylbenzène. EXEMPLE 7 : 4- { [5- ( { [3- (4-Méthyibenzyt)-2-oxo-2, 4, 5-tétrahydro-l-3benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-4-méthylbenzène. EXEMPLE 8 : 4- { [5- ( { [3- (4-MéthylphényI)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yt] amino} méthyt)-ljH-imidazo !-l-yi] méthyi} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (4-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 9 : 4- { [5- ( { [3- (3-Chlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3benzazépin-l-y !] amino} méthyt)-l-imidazot-l-y !] méthyt} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 10 : 4- {[5-({[3-(3-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lT-imidazot-l-y !] methyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-3-chlorobenzène. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant. Microanalvse élémentaire : C% H% N% Cl% Théorique : 64, 76 4,94 11,44 5,79 Trouvée : 64,59 4,88 11,38 6,33 EXEMPLE 11 : 4- {[5-({[3-(4-Chlorophényl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-IH-3- benzazépin-l-yl) amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 12 : 4- {[5-({[3-(4-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-l-imidazo !-l-yt] méthyt} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-4-chlorobenzène. EXEMPLE 13 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chtorophény !)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yt] amino} méthyt)-lf-imidazol-l-yl] méthyt} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 14 : 4-{[5-({[3-(2-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1-(bromométhyl)-2-chlorobenzène. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant. Microanalyse élémentaire C% H% N% CI% Théorique : 64, 76 4, 94 11, 44 5, 79 Trouvée : 64, 73 4, 78 11, 31 5, 92 EXEMPLE 15 : 4- { [5- ( { [3- (2, 3-Dichlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2, 3-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 16 : 4- { [5- ( { [3- (2, 3-Dichlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-t-yljaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyll benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2, 3-dichlorobenzène. EXEMPLE 17 : 4- {[5- ( {[3- (2, 4-Dichlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yl) amino} méthyl)-1H-imidazol-l-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2, 4-dichlorobenzène. EXEMPLE 18 : 4- { [5- ( { [3- (2, 4-Dichlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yl) amino} méthyl)-IH-imidazol-1-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2, 4-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 19 : 4- { [5- ( { [3- (2, 5-DichtorophényI)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl]amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2, 5-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 20 : 4- { [5- ( { [3- (2, 5-Dichlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl]amino} méthyl)-1H-imidazol-l-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2, 5-dichlorobenzène. EXEMPLE 21 : 4- { [5- ( { [3- (3, 5-Dichlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yt] méthyl)-lH-imidazol-1-yliméthyll benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le l- (bromométhyl)- 3, 5-dichlorobenzène. EXEMPLE 22 : 4- { [5- ( { [3- (3, 5-Dich ! orophényI)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3,5-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 23 : 4-{[5-({[3-(3,4-Dichlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-3, 4-dichlorobenzène. EXEMPLE 24 : 4- { {5- ( { [3- (3, 4-Dichlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yl] ammo} méthy !)-l-imidazol- 1-yl] méthyt} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3, 4-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 25 : 4- {[5- ( {[3- (2-Chloro-3-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH- 3-benzazépin-1-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2-chloro-3-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 26 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chloro-3-méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH- 3-benzazépin-1-yl]amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chloro-3-méthylbenzène. EXEMPLE 27 : 4- {[5- ( {[3- (4-Chloro-2-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH- 3-benzazépin-l-yl] ammo} méthy !)-lf-imidazoi-l-y !] méthyi} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (4-chloro-2-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 28 : 4- {[5- ( {[3- (4-Fluoro-2-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H- 3-benzazépm-l-yt] amino} méthyi)- 1-imidazo !- !-yt] méthy !} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2-méthyl-4-fluorophényl) bismuth. EXEMPLE 29 : 4- { [5- ( { [3- (2, 4-D ! méthytphényt)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl]amino} méthyl)-1H-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2, 4-diméthylphényl) bismuth. EXEMPLE 30 : 4- {l- [5- ( { [3- (2-Méthytbenzyt)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3benzazépin-l-yI] amino} méthyI)-l-tmidazo !-l-yt] éthyt} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5. EXEMPLE 31 : 4- {[4-({[3-(2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazepin-1-yl] amino} méthyl)-3-pyridinyl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 20. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant. Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 67, 59 5,83 6,57 Trouvée : 67,04 5,72 6,07 EXEMPLE 32 : 4-{[5-({[3-(2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-1H-3- benzazépin-1-yllaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyll cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 33 : 1-[({1-[(1-Cyano-4-pipéridinyl)méthyl]-1H-imidazol-5-yl}méthyl) amino]-3- (2-méthylbenzyl)-l, 3,4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2- one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 34 : 4- {[5- ( {[3- (2-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-y !] ammo} méthyI)-lJ-imidazol-l-yt] méthyt} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chlorobenzène et au stade G le composé obtenu ans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 35 : 3- (2-Chlorobenzyl)-l- [ ( {l- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lHimidazol-5-yl} méthyl) amino]-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chlorobenzène et au stade G le composé obtenu ans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 36 : 3- (2-Chlorophényl)-1-[ ( {1-[ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-1Himidazol-5-yl} méthyl) amino]-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 37 : 4- { {5- ( { [3- (2-ChtorophényI)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-y !] amino} méthyt)-lT-imidazot-l-yI] méthy !} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'agent alkylant a-bromo-o- xylène par le tri (2-chlorophényl) bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 38 : 4- {[5- ( {[3- (4-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazép ! n-l-yl] amino} méthyt)-lf-imidazot-l-yt] méthyt} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-4-chlorobenzène et au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 39 : 3- (4-Chlorobenzyl)-1-[ ( {1-[ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthy1]-1H- imidazol-5-yl}méthyl)amino]-1, 3,4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-4-chlorobenzène et au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 40 : 4- {[ 5- ( {[3- (4-Chlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] amino} méthyt)-lf-imidazol-l-yl] méthy !} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 41 : 3- (4-Chlorophényl)-1-[ ( {1-[ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lHimidazol-5-yl} méthyl) amino]-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparatipn 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 42 : 3- (3-Chlorophényl)-l- [ ( {l- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH- îmidazo !-5-y !} méthy !) ammo]-l, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 43 : 4- { [5- ( { [3- (3-Chlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yt] amino} méthy !)-lf-imidazol-l-yt] méthyt} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'agent alkylant a-bromo-oxylène par le tri (3-chlorophényl) bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 44 : 3-(3-Chlorobenzyl)-1- [({1-[(1-cyano-4-pipéridinyl) méthyll-lHimidazol-5-yl} méthyl) amino]-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin- 2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le (1-bromométhyl)-3-chlorophényle et au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 45 :-4- {[5- ( {[3- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] ammo} méthyt)-lj-imidazot-l-yt] méthyi} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le (l-bromométhyl)-3-chlorophényle et au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 46 : 4- {[5- ( {[3- (3-Chloro-2-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3 -benzazépin-1-yllaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yliméthyll cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3-chloro-2-méthylphényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 47 : 4- { [5- (2- {[3- (3-Chlorophényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3benzazépin-l-yI] amino} éthyt)-l-imidazot-l-yt] méthy !} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade E'le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19. EXEMPLE 48 : 4- {[5- (2- {[3- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl]amino} éthyl)-lH-imidazol-l-yl) méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le (1-bromométhyl)-3-chlorophényle et au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19. EXEMPLE 49 : 4- [ (5- {1 (3-Benzyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl) amino) méthyl}-1H-imidazol-1-yl) méthyl) benzonitrile Stade A : 2-Thioxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-IH-3-benzazépin-1-ylcarbamate de méthyle A une solution de 15 g du composé obtenu dans le stade D de l'Exemple 1 dans le tétrahydrofurane (300 ml) est ajouté le réactif de Lawesson (32 g). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 12 heures puis refroidi à température ambiante et filtré. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur silice pour conduire au produit titre. Stade B.: 2, 3, 4, 5-Tétrahydro-l H-3-benzazépin-1-ylcarbamate de méthyle A une solution du composé obtenu au stade A (5,5 g) dans le dichlorométhane est ajouté le réactif de Meerwein à O C et sous atmosphère inerte. La réaction est agitée 18 heures à température ambiante puis 20 ml d'éthanol sont ajoutés puis le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) et sont successivement ajoutés le borohydrure de sodium puis goutte à goutte 12,9 ml d'acide acétique. La réaction est portée au reflux pendant 12 heures. L'excès d'hydrure est détruit par ajout goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec pour obtenir le produit titre. Stade C : 3-Benzyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-IH-3-benzazépin-I-ylcarbamate de méthyle A une solution de 350 mg du composé obtenu au stade B dans le méthanol (5 ml) est ajouté le benzaldéhyde (0,2 ml). La réaction est agitée pendant 18 heures. Le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate est ajoutée (5 ml). Le milieu réactionnel est extrait à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour conduire au produit du titre. Stade D : 3-Benzyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-1-ylamine Le résidu obtenu au stade C est traité directement par une solution 4N de HCI dans le dioxane pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans l'eau (5 ml). La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle, puis basifiée avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate et ré-extraite avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour obtenir le produit du titre. Stade E. 4-[ (5-// [ 3-Benzyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l H-3-benzazépin-1-yl) aminoy/K/ !l)- 1 H-imidazal-l-yl) méthyl J benzanitrile A une solution de 92 mg du composé obtenu au stade D dans le méthanol sont ajoutés 0,9 eq du composé obtenu dans la Préparation 2 et la réaction est agitée pendant 12 heures à température ambiante. Puis le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate est ajoutée (5 ml). Le milieu réactionnel est extrait à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie pour conduire au produit du titre. EXEMPLE 50 : 4- [ (5- {K3-Phény !-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yl) amino méthyll-lH-imidazol-1-yl) méthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49. EXEMPLE 51 : 4- {[5- ( {[3- (2-Méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yllamino) méthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde. EXEMPLE 52 : 4- { (5- ( {[3- (2-Méthylphényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yljméthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 53 : 4-{[5-({[3-(3-Méthylphényl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 54 : 4- { [5- ( { [3- (3-Méthylbenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-1- yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde. EXEMPLE 55 : 4- { [5- ( { [3- (4-Méthylbenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-méthylbenzaldéhyde. EXEMPLE 56 : 4- { [5- ( { [3- (4-Méthy ! phényt)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yllaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yliméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 57 : 4- { [5- ( { [3- (3-ChlorophényI)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-1yllamino) méthyl)-IH-imidazol-1-yliméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 58 : 4-{[5-({[3-(3-Chlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 59 : 4- { [5- ( { [3- (4-Chtorophényi)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 60 : 4- { (5- ( { (3- ( 4-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-lyl] aminolméthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-chlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 61 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl]amino} méthyI)-1H-imidazol-l-yl]méthyI} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 62 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 63 : 4- { [5- ( { [3- (2, 3-Dichlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yllamino) méthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2,3-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 64 : 4-{[5-({[3-(2,3-Dichlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2, 3-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 65 : 4- { [5- ( { [3- (2, 4-Dichlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2, 4-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 66 : 4- {[5- ( ([3- (2, 4-Dichlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1 H-3-benzazépin -1-yllamino} méthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2,4-chlorophényl) bismuth. EXEMPLE 67 : 4- {[ 5- ( {[3- (2, 5- Dichlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin -1-yllaminolméthyl)-] H-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C l'agent alkylant benzaldéhyde par le tri (2, 5-dichlorophényl) bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine. EXEMPLE 68 : 4- {[5- ( {[3- (2, 5-Dichlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin - l-yl] amino} méthyl)-1H-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2, 5-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 69 : 4- {[5- ( {[3- (3, 5-Dichlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3, 5-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 70 : 4- { [5- ( { [3- (3, 5-DicMorophény !)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yllamino} méthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3,5-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 71 : 4- {[5- ( {[3- (3, 4-Dichlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3, 4-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 72 : 4- {[5- ( {[3- (3, 4- Dichlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin - l-yt] amino} méthyt)-lH-im ! dazot-l-yI] méthy !} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3, 4-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 73 : 4- { [5- ( { [3- (2-DichtorophényI)-2, 3, 4, S-tétrahydro-1H-3-benzazépin - 1-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2,3-dichlorophényl) bismuth. EXEMPLE 74 : 4- { [5- ( { [3- (2, 3-Dichlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin -1-yllamino} méthyl)-lH-imidazol-1-yliméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2, 3-dichlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 75 : 4-{[5-({[3-(4-Chloro-2-méthylphényl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-chloro-2-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 76 : 4- { [5- ( { [3- (4-F ! uoro-2-methytphényt)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-fluoro-2-méthylphényl) bismuth. EXEMPLE 77 : 4- { [5- ( { [3- (2, 4-Diméthylphényl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2,4-diméthylphényl) bismuth. EXEMPLE 78 : 4- {l- [5- ( { [3- (2-Méthytbenzyt)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépinl-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5. EXEMPLE 79 : 4- { [3- ( { [3- (2-Méthytbenzyt)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- y !] ammo} méthyt)-4-pyr ! dinyt] méthy !} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 20. EXEMPLE 80 : 4- { [5- ( { {3- (2-Méthylbenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 81 : V- ( {l- [ (l-Cyano-4-pipéridinyt) méthy !]-l-imidazo !-5-yt} methyl)N [3- (2-méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl] amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 82 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chtorobenzy !)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl] amino} méthyl)-1H-imidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 83 : N-[3- (2-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yl]-N- (fl- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyll-lH-imidazol-5-yllméthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 84 : A- [3- (2-ChIorophényt)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl]-N- ( {l- [ (l-cyano-4-pipéridmyt) méthyt]-lf-imidazot-5-yl} methy !) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 85 : 4- {[5- ( {[3- (2-Chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yllaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yllméthylleyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 86 : 4- {[5- ( {[3- (4-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 87 : N-[3- (4-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-y ! j-N- ( {l- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyll-1H-imidazol-5-yll méthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 88 : 4- { [5- ( { [3- (4-Chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yllaminolméthyl)-lH-imidazol-1-yllméthyllcyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 89 : Aq3- (4-Chtorophény !)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yl]-N- ( {l- [ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-1H-imidazol-5-yl} méthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 90 : N- [3- (3-Chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl]-N- ( {1- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lf-imidazoi-5-yl} méthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth à la place du triphénylbismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 91 : 4- { [5- ( { [3- (3-Chlorophényl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino} méthy !)- 1-imidazo !- !-y !] méthyt} cyc ! ohexa ! ieearbonitrite On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 92 : N-[3- (3-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yll-N- ( {l- [ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-S-yl} méthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 93 : 4-{[5-({[3-(3-Chlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino} méthy !)-lf-imidazot-l-yl] méthy !} cyctohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 94 : 4- {[5- ( {[3- (2, 3-Dichlorophényl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin - l-yt] ammo} méthyi)-l-imidazo !-l-yt] méthy !} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2,3-dichlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 95 : 4- { [5- (2- { [3- (3-Ch ! orophényt)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépinl-y !] amino} éthyt)-ljy-imidazo !-l-yl] méthy !} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19. EXEMPLE 96 : 4- {[5- (2- {[3- (3-Chlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin- l-y !] ammo} éthy !)-l-imidazo !-l-yt] méthy !} benzomtri ! e On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19. EXEMPLE 97 : 1- { [ (l-Benzyl-lf-imidazol-5-yl) méthyl] amino}-3- (2-méthylbenzyl)- 1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1. EXEMPLE 98 : 1- ( { [l- (4-Fluorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-3- (3méthylbenzyl)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par l'a-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3. EXEMPLE 99 : 3- (2-Chlorobenzyl)-I- ( ([1- (4-méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl) méthyl) amino)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4. EXEMPLE 100 : 4- {1-[5- ( {[3- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl) amino} méthyl)-1H-imidazol-l-yl)-1-méthyléthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6. EXEMPLE 101 : 3- (2-Méthylbenzyl)-1- ( { [1- (4-pyridinylméthyl)-lH-imidazol-5-yll méthyl} amino)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7. EXEMPLE 102 : 1- ( {[1- (Cyclohexylméthyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl} amino)-3- (3méthylbenzyl)-l, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par l'a-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8. EXEMPLE 103 : 4-{[5-({[3-(2-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl} cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 9. EXEMPLE 104 : 4-{[5-({[3-(3-Chlorobenzyl)-2-oxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3- benzazépin-1-yl] amino}méthyl)-1H-imidazol-1-yl]méthyl}-1- pipéridinecarboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le l- (bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11. EXEMPLE 105 : 4- { [5- ( { [3- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-l-yl] amino} méthyl)-IH-imidazol-l-yl]méthyl}-1- pipéridinecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12. EXEMPLE 106 : 4- {2- [5- ( {P- (3-MéthyIbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-y !] ammo} methy !)-lf-imidazoL- 1-ylj éthyt} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par l'a-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 14. EXEMPLE 107 : 3-(2-Chlorobenzyl)-1-({[1-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl méthyl} amino)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16. EXEMPLE 108 : 3- (3-Chlorobenzyl)-1- ( { [1- (4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par le 1- (bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16. EXEMPLE 109 : 1- ( { [1- (4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-3- (2méthylbenzyl)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17. EXEMPLE 110 : 3- (3-Méthylbenzyl)-1- ( { [1- (3-phénylpropyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-1, 3, 4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E l'a-bromo-o-xylène par l'a-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade G le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 18. EXEMPLE 111 : N- [ (l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl) méthyl]-N- [3- (2-méthylbenzyl)- 2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-l-yl] amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1. EXEMPLE 112 : N- { [1- (4-Fluorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl}-N- [3- (3méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1H-3-benzazépin-1-yl] amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3. EXEMPLE 113 : N-[3-(2-Chlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-1-yl]-N- {[1-(4-méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl}amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4. EXEMPLE 114 : 4- {l- [5- ( { [3- (3-ChtorobenzyI)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépinl-yt] ammo} méthy !)-l-imidazo !-l-yt]-l-méthy ! éthy !} benzonitri ! e On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6. EXEMPLE 115 : N- [3- (2-Méthytbenzyt)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lAr-3-benzazépm-l-yt]-N- {[l- (4-pyridinylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7. EXEMPLE 116 : N- { [1- (Cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yllméthyl}-N- [3- (3méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépin-1-yl] amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8. EXEMPLE 117 : 4- { [5- ( { [3- (2-Chlorobenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yllamino) méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl) cyclohexane- carboxamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 9. EXEMPLE 118 : 4-{[5-({[3-(3-Chlorobenzyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1- yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl}-l-pipéridine- carboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11. EXEMPLE 119 : 4- { [5- ( { [3- (2-MéthyIbenzyI)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-1-yl] méthyl}-l-pipéridinecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12. EXEMPLE 120 : 4- {2- [5- ( { [3- (3-Méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin- 1-yell amino} méthyl)-1H-imidazol-1-yl] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 14. EXEMPLE 121 : N- {[1- (4-Chlorobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl}-N-[3- (2chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l-3-benzazpm-l-yl] amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16. EXEMPLE 122 : N- { [l- (4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yljméthyl}-N- [3- (3chlorophényl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yll amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant le stade C par le stade E'de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 49 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16. EXEMPLE 123 : 7V- { [l- (4-Bromobenzy !)-l-imidazot-5-yI] méthyt}-V- [3- (2-méthytbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-17 : f-3-benzazépin-l-ytjanune On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparatipn 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17. EXEMPLE 124 : 7V- [3- (3-Méthy ! benzyI)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-l-yl]-N- { (1- (3-phénylpropyl)-1H-imidazol-5-yl] méthyl} amine On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 18. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Tests enzymatiques Les deux enzymes FTase et GGTase-I ont été purifiées à partir de cerveaux de rat. Après broyage et centrifugation, le surnageant est précipité au sulfate d'ammonium à 30% et le surnageant correspondant soumis à une autre précipitation au sulfate d'ammonium à 50%. Le culot est alors passé sur une colonne de phényl agarose et les fractions collectées après élution au chlorure de sodium sont évaluées pour leur teneur enzymatique selon la méthode de"scintillation proximity assay"décrite ci-dessous. Les fractions correspondant à l'une ou l'autre des deux enzymes sont alors regroupées et congelées à-80 C jusqu'à utilisation. Le dosage de l'activité enzymatique de la FTase est réalisé en plaques de 96 puits par la méthode radioactive de scintillation proximity assay. Le substrat accepteur composé de la séquence carboxyterminale de la lamine B (YRASNRSCAIM) couplée à la biotine est incubé en présence du substrat donneur radiomarqué (le [3 H] famésyl pyrophosphate), et de diverses concentrations de composés à tester dans le DMSO. La réaction est initiée à 37 C en ajoutant l'enzyme FTase pour une durée d'une heure, puis stoppée avec un tampon approprié contenant une suspension de billes imprégnées de scintillant. Ces billes sont de plus couplées à la streptavidine pour piéger, par couplage à la biotine, le peptide susceptible d'être famésylé et mettre ainsi en contact le famésyl radiomarqué avec le scintillant. Les plaques sont lues dans un compteur pour radioactivité et les données converties en pourcentages du contrôle pour exprimer les résultats sous forme de concentration du produit testé entraînant 50% d'inhibition de la famésylation (IC50). Pour la GGTase-I, un test équivalent a été utilisé en remplaçant le substrat accepteur par la séquence biotinylée TKCVIL et le substrat donneur par du jH] géranylgéranyI pyrophosphate. Résultats : Les composés de la présente invention possèdent des IC50 de l'ordre du nanomolaire vis à vis de la FTase, révélant leur caractère de puissant inhibiteur de cet enzyme, et présentent une sélectivité importante par rapport à la GGTase-I, les IC50 étant alors seulement de l'ordre du micromolaire. EXEMPLE B : Tests de prolifération cellulaire : a) La lignée RAT2 de fibroblastes de rat et un transfectant correspondant à l'insertion du gène v-H-ras ont été utilisés pour tester la puissance cellulaire des produits revendiqués. Les cellules RAT2 permettent de caractériser la toxicité intrinsèque du produit testé, alors que les cellules transfectées qui exhibent une morphologie altérée et une vitesse de croissance plus rapide, servent à mesurer l'effet spécifique recherché sur la FTase intracellulaire. Les cellules parentales et transfectées sont ensemencées en plaques 96 puits pour la culture cellulaire en présence de milieu contenant 10% de sérum. Vingt-quatre heures après, les produits à tester sont ajoutés dans le même milieu sur une période de quatre jours et la quantité finale de cellules est estimée indirectement par la méthode de viabilité cellulaire au bromure de 3- (4, 5-diméthylthiazol-2-yl) -2,5- diphényltétrazolium (MTT). Résultats : Un ralentissement de la croissance des cellules transfectées par v-H-ras est observé pour les composés de l'invention dans la gamme du nanomolaire. Cet effet traduisant le retour des cellules transfectées aux caractéristiques de croissance de la lignée parentale, s'accompagne aussi d'une réversion de la morphologie des transfectants vers le phénotype parental (étalement et perte de réfringence). Plusieurs unités logarithmiques séparent cet effet spécifique de l'effet cytotoxique observé sur les cellules RAT2 dans la gamme des micromolaires, le différentiel le plus favorable étant d'au moins quatre unités pour les produits les plus actifs. b) Des tests complémentaires sur des lignées de carcinomes humains issues de biopsies cliniques sont effectués. Les lignées utilisées proviennent toutes de l'ATCC (American Type Culture Collection) et le test est réalisé en plaques 96 puits sur une durée de contact avec le produit correspondant à quatre temps de doublement. Résultats : Une observation au microscope et un dénombrement indirect par la méthode du MTT ont permis de mettre en évidence une activité anti-proliférative avec des IC50 de l'ordre d'une centaine de nanomolaires pour les composés de l'invention sur la lignée EJ138, un carcinome de vessie exhibant une mutation de la protéine H-Ras. Cette inhibition s'accompagne d'un effet sur la morphologie des cellules similaire à celui observé sur les transfectants v-H-ras de rat. EXEMPLE C : Test de prénylation in vitro de la protéine Ras : Les cellules fibroblastiques de rat transfectées par v-H-ras et les cellules de carcinome vésical EJ138 exhibant une mutation H-Ras sont ensemencées à forte densité, puis traitées vingt-quatre heures après et pendant quarante-huit heures avec différentes concentrations de composés à tester. Les lysats cellulaires sont déposés sur un gel pour électrophorèse et les protéines séparées sont transférées pour une exploitation en Western blot avec un anticorps dirigé contre la protéine Ras reconnaissant les formes prénylées ou non. Résultats : On observe avec les composés de l'invention une modification de la famésylation de Ras avec un effet moitié de l'ordre de 10 nM, coïncidant avec la puissance sur l'enzyme FTase purifiée. EXEMPLE D : Test de croissance en agar : Les cellules sont ensemencées en présence de sérum et de diverses concentrations de composés à tester dans de l'agar pour évaluer leur croissance indépendamment du substrat. Dans ces conditions de croissance dite clonogénique, les cellules RAT2 restent à l'état de cellules isolées et viables pendant la durée de l'expérience (deux semaines). Par contre, les cellules transfectées par v-H-ras forment des colonies multicellulaires que l'on peut dénombrer et dont on peut mesurer la taille par analyse d'images. Résultats : Les composés de l'invention inhibent la formation d'agrégats avec une IC50 de l'ordre de 10 nM, sans exercer un effet cytotoxique puisque la majorité des cellules transfectées traitées par des concentrations supérieures à l'IC50 restent sous forme de cellules isolées et viables comme les cellules RAT2 parentales non traitées. EXEMPLE E : Test d'angiogenèse in vitro : Ce test consiste à cultiver dans un milieu parfaitement défini et sans sérum des fragments d'aorte de rat dans un gel tridimensionnel de collagène selon une méthode décrite dans Lab Invest 1990,63, 115-122. Une arborisation vasculaire se met en place dès le troisième jour de culture, précédée par une émigration importante de fibroblastes individualisés. Résultats : Dans ces conditions de culture et après cinq jours de contact avec les composés de l'invention, un effet sélectif sur l'inhibition de l'excroissance cellulaire est observé : seules les cellules endothéliales sont affectées avec une IC50 de l'ordre d'une centaine de nanomolaires. EXEMPLE F : Composition Pharamceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : # W représente un groupement CO ou CH2 X représente une liaison ou un groupement alkylène,-CO-,-S (O) n-,.-S (O) n-AI-, *-CO-A1-, -A1-S(O)n-A1-, et -A1-CO-A1- (dans lesquels AI représente un groupement alkylène et n vaut 0,1 ou 2), le symbole"."représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons, Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R6, RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R, ou bien RI et R2 forment ensemble une liaison, T représente un groupement-CH (R3)-,-N (R3)- ou.-N (R3) CO- (où Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements Rs), le symbole"."représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons, V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement Rs, A2 représente un groupement [C (R4) (R'4) p où p vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement-CH (R3)- ou *-N (R3) CO- ou p vaut 1, 2,3 ou 4 lorsque T représente un groupement-N (R3) -, et R4 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, R7 ou alkyle substitué par un groupement R7 (où R7 représente un groupement-OR3,-N (R3) (R'3), - S (0) R3,-CON (R3) (R'3),-N (R3) COR'3,-N (R3) S02R'3,-S02N (R3) (R'3), - N (R3) COO (R'3), m étant égal à 0, 1 ou 2, et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3), R5 représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, alkylthio, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carbamoyl, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, R, 6 représente un atome d'halogène, ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl,-U-Ro ou-A6o-U-R6o, (dans lesquels A60 représente un groupement alkylène ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou un groupement-NH-,-S (O) m-,-NHCO-,-CONH-,-SO2NH-ou-NHS02-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et Ruo représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle), B forme, avec les atomes de carbone qui le portent un groupement aryle ou hétéroaryle, ces groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkyle, alkoxy, hydroxy ou atomes d'halogène, les aryles et hétéroaryle ainsi définis pouvant être partiellement hydrogénés, étant entendu que : - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkoxy linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant 3 à 8 atomes de carbone, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle arylalkyle et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions cycloalkyle, hétérocycloalkyle, cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (1), selon la revendication 1 pour lesquels RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels T représente un groupement-N (R3) -, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels A2 représente un groupement-CH2-ou-CH2-CH2-, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés de formule (1), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement imidazolyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un noyau benzénique, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique non substitués ou substitués, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement CH2 et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique non substitués ou substitués, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Composés de formule (1), selon la revendication 1 qui sont le 4- {[5- ( {[3- (2-méthylbenzyl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-1-yl] aminolméthyl)-lHimidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile, le 4- [ (5- { [ (2-oxo-3-phényl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-3benzazépin-1-yl) amino] méthyl}-IH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile, le 4- { [5- ( { [3- (2-méthylphényl)-2-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-IH-3-benzazépin-1-yl] aminolméthyl)-lHimidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication l, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle B, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on place dans les conditions d'une réaction de Schmidt (NaN3/H2SO4) ou dans les conditions d'un réarrangement de Beckmann (NH20H/H2SO4) pour obtenir le composé de formule (III) : dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis précédemment, qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, . qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) : Hal-CH (R3)-A2 V (V) dans laquelle R3, A2 et V sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, composé de formule (I/a) qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle RI, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, Rz, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment, . ou composé de formule (IV) qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, > que l'on soumet à l'action d'une amine aromatique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y et V sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et V sont tels que définis précédemment, ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'amine de formule (VIII) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment, dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur P comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, (composé de formule (IX) pour lequel P représente un groupement méthoxycarbonyle qui peut être avantageusement obtenu à partir du composé de formule (II') : dans laquelle Ri, R2 et B sont définis comme précédemment, qui est soumis à l'action du bis [ (méthoxycarbonyl) amino] acétate de méthyle pour conduire au composé de formule (III') : dans laquelle RI, R2 et B sont définis comme précédemment, qui est cyclisé en milieu acide pour conduire au composé de formule (IV') : dans laquelle Ri, R2 et B sont définis comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (V') : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment), composé de formule (IX) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir les composés de formule (X) : dans laquelle RI, R2, B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, les composés de formule (IX) et (X) formant le composé de formule (XI) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y et P sont définis comme précédemment et W est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (XI) dont on déprotège la fonction amine sur laquelle on condense ensuite : un composé de formule (XII) : dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour conduire, après réduction, au composé de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, Rz, B, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, ou un composé de formule (XIII) : dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/c), (I/d), (live) et (I/f) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"3 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"3 peut prendre toutes les valeurs de R3 à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, B, X, Y, V, W et A2 sont tels que définis précédemment, et T' représente un groupement-N (R"3)- ou-N (R"3) CO- où R"3 est défini comme précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/g) formant l'ensemble des composés de formule (1), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses. 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I.