Brevet FR2815860A1 — publié le 20020503

L'invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent myorelaxant, ainsi qu'à son utilisation pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement de la peau, en particulier les rides. Les femmes, voire même les hommes, ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans rides, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique induit sur le psychisme et/ou sur le moral. Or, il est important de se sentir physiquement et moralement jeune. Jusqu'à présent, on réduisait généralement les rides et les ridules à l'aide de produits cosmétiques contenant des actifs agissant sur la peau, par exemple en l'hydratant ou en améliorant son renouvellement cellulaire ou encore en favorisant la synthèse du collagène qui compose le tissu cutané. Il a en outre été proposé d'agir sur les rides en intervenant sur les éléments musculaires présents dans la peau. Il est en effet connu que les muscles peauciers du visage sont sous le contrôle des afférences nerveuses motrices du nerf facial et que, par ailleurs, les cloisons inter lobulaires de l'hypoderme contiennent en leur sein des fibres qui constituent un tissu musculaire strié (panniculus carnosus). D'autre part, il est également connu qu'une sous-population de fibroblastes du derme, que l'on appelle myofibroblastes, présente des caractéristiques communes avec le tissu musculaire. La demanderesse a notamment observé, dans certaines situations pathologiques et thérapeutiques, le rôle joué sur les rides du visage par les nerfs contrôlant l'ensemble de ce tissu musculaire. Ainsi, dans les atteintes du nerf facial, dans lesquelles la transmission de l'influx nerveux est interrompue et/ou amoindrie, on assiste dans le territoire d'innervation à une paralysie des muscles du visage. Cette paralysie faciale se traduit, entre autres signes cliniques, par une atténuation, voire une disparition des rides. A l'inverse, dans les états d'hyper contraction musculaire de la face, la demanderesse a constaté une accentuation des rides du visage. De plus, elle a également observé une accentuation des rides du visage dans les états d'hypertonie musculaire de la maladie de Parkinson et des effets secondaires induits par les neuroleptiques. Par ailleurs, il a été montré que la toxine botulique, utilisée à l'origine pour diminuer les spasmes, pouvait agir sur les états de spasticité musculaire (voir A. Blitzer et al., Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993,119, pages 1018 à 1022) et sur les rides de la glabelle qui sont les rides inter sourcilières (voir J. D. Carruters et al., J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, pages 17 à 21). Cette toxine botulique est d'ailleurs classiquement utilisée en chirurgie plastique dans le traitement des rides. En conséquence, il est possible d'agir par une action pharmacologique sur la composante neuromusculaire des rides. Après de nombreux tests, la Demanderesse a pu déterminer que les fibres musculaires contractiles, qui se trouvent sous le contrôle direct de l'influx neuro-musculaire, jouaient un rôle essentiel dans la formation des rides et que la modulation de l'influx neuro-musculaire atténuait non seulement les rides mais également les ridules et avait aussi un effet de "lissage"sur le microrelief cutané. Il a donc été proposé divers composés, désignés dans la suite de cette description par "agents myorelaxants", susceptibles de modifier la relaxation musculaire : - soit directement sur la jonction nerf/muscle, - soit directement sur la composante nerveuse de la contraction musculaire, - soit directement sur la composante musculaire de la contraction musculaire. en vue d'agir sur les rides et ridules. Toutefois, ces composés ne permettent pas toujours de lutter de façon suffisamment efficace contre les signes du vieillissement cutané. Or, il est apparu à la Demanderesse que la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés chimiques ou biologiques pouvaient permettre d'améliorer l'efficacité anti-âge des compositions comprenant des agents myorelaxants. La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467), ou encore dans le traitement des peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496, 556). Il a également été décrit dans le brevet US- 5,843, 932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. Il a en outre été décrit dans le brevet US-5,736, 537 l'utilisation par voie orale d'esters de DHEA, en particulier du salicylat de DHEA, pour réguler l'atrophie de la peau due à un amincissement ou une dégradation générale du derme Il a enfin été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA pour traiter différents signes du vieillissement tels que les rides, la perte d'éclat de la peau et le relâchement cutané (EP-0 723 775). Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré d'associer la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés à un agent myorelaxant. L'invention a donc pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent myorelaxant. La DHEA a la formule (1) suivante : Elle est par exemple disponible auprès de la société AKZO NOBEL. Par précurseurs de la DHEA, on entend ses précurseurs biologiques qui sont susceptibles de se transformer en DHEA au cours du métabolisme, ainsi que ses précurseurs chimiques qui peuvent se transformer en DHEA par réaction chimique exogène. Des exemples de précurseurs biologiques sont ! a A5-prégnéno ! one,) a 17a-hydroxy prégnéno ! one et le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines et leurs dérivés, tels que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-oi), l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smllagénine et la sarsapogénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative. Par dérivés de la DHEA, on entend aussi bien ses dérivés biologiques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés biologiques, on peut citer notamment le A5-androstène-3, 17-diol et la A4-androstène-3, 17-dione, sans que cette liste soit limitative. La 7a-OH DHEA est préférée pour une utilisation dans la présente invention. Un procédé de préparation de ce composé est notamment décrit dans les demandes de brevet FR-2 771 105 et WO 94/08588. Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels de DHEA, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits notamment dans US-5, 736, 537 ou les autres esters tels que le salicylat, l'acétate, le valérate (ou n-heptanoate) et l'énanthate de DHEA. On peut également citer les dérivés de DHEA (carbamates de DHEA, esters de 2hydroxy malonate de DHEA et esters d'amino-acides de DHEA) décrits dans la demande FR 00/03846 au nom de la Demanderesse. Cette liste n'est évidemment pas limitative. Les précurseurs et dérivés biologiques et chimiques de DHEA seront désignés ci-dessous par"analogues de DHEA". Dans la composition selon l'invention, la DHEA ou analogue est associée à au moins un agent myorelaxant. L'agent myorelaxant peut être notamment un agent anti-cholinergique, une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore ou une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique. Les agents anti-cholinergiques sont des composés qui diminuent la libération d'acétylcholine ou qui s'opposent à la fixation de l'acétylcholine sur ses récepteurs ou encore, qui accélèrent la dégradation de l'acétylcholine, par exemple en activant l'acétylcholinase. Un exemple d'agent anti-cholinergique est notamment la toxine botulinique. Les substances agonistes d'un récepteur associé à un canal chlore peuvent être notamment choisis parmi certains acides aminés tels que la glycine (comme décrit dans la demande EP 0 704 210). Des exemples de substances antagonistes d'un récepteur associé à un canal calcique sont notamment donnés dans la demande FR 99/06290 au nom de la Demanderesse, qui est incorporée ici par référence. Comme exemples préférés de telles substances, on peut notamment citer l'alvérine et ses dérivés, en particulier le citrate d'alvérine, et le vérapamil. L'agent myorelaxant selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Par"origine naturelle", on entend un composé à l'état pur ou en solution quelle que soit sa concentration dans ladite solution, qui peut être obtenu selon différents procédés d'extraction à partir d'un élément naturel. Par"origine synthétique", on entend un composé à l'état pur ou en solution à toute concentration, obtenu par synthèse chimique. La composition selon l'invention peut être utilisée à des fins cosmétiques, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané, en particulier pour prévenir ou traiter la formation de rides et ridules. Cette composition peut être adaptée à une application topique sur la peau. Dans ce cas, la DHEA et/ou ses analogues peuvent être présents en une quantité allant de 0,0001 à 10% en poids, et de préférence de 0,001 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Mieux, la DHEA et/ou ses analogues peuvent être présents en une quantité d'environ 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. De son côté, l'agent myorelaxant peut représenter de 10-12 à 5% du poids total de la composition, et préférentiellement de 10' à 2% du poids total de la composition. Bien entendu, si l'agent myorelaxant est employé sous la forme d'une solution d'extrait végétal, par exemple, l'homme du métier saura ajuster la quantité de solution à utiliser dans la composition selon l'invention afin que la quantité finale d'agent myorelaxant dans cette composition soit comprise dans les gammes de concentrations indiquées précédemment. La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H). Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. 1 Selon une autre possibilité, la composition selon l'invention peut être adaptée à une administration par voie orale. La présente invention concerne donc également un procédé cosmétique de prévention ou de traitement des signes du vieillissement cutané, en particulier des rides et ridules, comprenant l'administration par voie orale d'une composition comprenant la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent myorelaxant. Dans le cas où la composition est administrée par voie orale, la DHEA et/ou ses analogues peut être administrée à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour et l'agent myorelaxant peut être administré à raison de 10-10 à 500 mg/jour, de préférence de 1 à 200 mg/jour, mieux, de 50 à 150 mg/jour. Cette composition peut se présenter sous toute forme galénique convenant à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions comprenant un excipient approprié. Dans tous les cas, la composition selon l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable. L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation. EXEMPLES Exemple 1-Composition pour administration orale On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, des capsules molles ayant la composition suivante : Huile de soja hydrogénée 40 mg Huile de blé 95 mg Lécithine de soja................................................................................................... 20 mg Tocophérols naturels 5 mg Acide ascorbique 30 mg Citrate d'alvérine 100 mg DHEA.................................................................................................................... 50 mg Exemple 2-Composition pour application topique On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, une crème de soin (émulsion huile dans eau) ayant la composition suivante : 7aOH-DHEA............................................................................................................. 1 % Citrate d'alvérine 0, 8 % Stéarate de glycérol 2 % Polysorbate 60 (Tween 609 vendu par la société ICI).............................................. 1 % Acide stéarique 1, 4 % Triéthanolamine......,.............................................................................................. 0, 7 % Carbomer............................................................................................................... 0, 4 % Fraction liquide de beurre de karité......................................................................... 12 % Perhydrosquaène................................................................................................... 12% Parfum 0, 5% Conservateur QS Eau.............................................................................................................. QSP 100% REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent myorelaxant. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit précurseur biologique est choisi parmi : la A5-prégnéno) one, ! a 17a-hydroxy prégnénotone et) e suifate de 17a- hydroxy prégnénolone. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit précurseur chimique est choisi parmi les sapogénines et leurs dérivés, et les extraits naturels en contenant. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit précurseur chimique est choisi parmi la diosgénine, l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit extrait naturel est choisi parmi le fenugrec et les extraits de Dioscorées. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit extrait de Dioscorée est un extrait de racine d'igname sauvage. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit dérivé biologique est choisi parmi : le A5-androstène-3, 17-diol, la A4-androstène-3, 17-dione, la 7 aOH-DHEA, la 7ss-OH DHEA et la 7-céto DHEA. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit dérivé chimique est choisi parmi les sels et esters de DHEA. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent myorelaxant est choisi parmi : un agent anti-cholinergique, une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore et une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent anticholinergique est la toxine botulinique. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore est choisie parmi la glycine. 12. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique est choisie parmi : l'alvérine et ses dérivés, et le vérapamil. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique est le citrate d'alvérine. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une application topique sur la peau. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la DHEA et/ou son précurseur ou dérivé sont présents en une quantité allant de 0,001 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la DHEA et/ou son précurseur ou dérivé sont présents en une quantité d'environ 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisée en ce que l'agent myorelaxant représente de 10-10 à 2% du poids total de la composition. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie orale. 19. Procédé cosmétique de prévention ou de traitement des signes du vieillissement cutané, en particulier des rides et ridules, comprenant l'administration par voie orale d'une composition comprenant la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent myorelaxant. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé est administré à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour. 21. Procédé selon la revendication 19 ou 20, caractérisé en ce que l'agent myorelaxant est administré à raison de 1 à 200 mg/jour, de préférence de 50 à 150 mg/jour. 22. Utilisation cosmétique de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané, en particulier la formation de rides et ridules.