Brevet FR2812811A1 — publié le 20020215

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT DU CITALOPRAM La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant du citalopram, 1-[3- (diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5- isobenzofurancarbonitrile. Arrière-plan technologique Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui possède la structure suivante: N C-.... CH3 CH3 Il s'agit d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale qui possède donc une action antidépressive. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le brevet DE 2 657 013 qui correspond au brevet US 4,136,193. Ce brevet décrit un procédé de préparation du citalopram et indique schématiquement un autre procédé utilisable pour la préparation du citalopram. Le citalopram préparé est isolé sous forme cristallisée respectivement sous forme d'oxalate, de bromhydrate et de chlorhydrate. En outre, le citalopram base est obtenu sous forme d'huile (Point d'ébullition 175 C / 0,03 mm de mercure). Le brevet décrit également la fabrication de comprimés contenant des sels de citalopram. Le citalopram est commercialisé sous forme de bromhydrate et de chlorhydrate, respectivement. La fabrication du citalopram base cristallisé est décrite dans la demande de brevet DK 2000 00402. Cette demande de brevet décrit la préparation du citalopram base cristallisé et son utilisation en tant qu'intermédiaire dans la purification du bromhydrate de citalopram brut en bromhydrate de citalopram pur. La demande décrit également la fabrication de comprimés contenant le citalopram base. Le citalopram est commercialisé dans un certain nombre de pays sous forme de comprimés préparés par compression de bromhydrate de citalopram granulé, de lactose et d'autres excipients. Il est bien connu que la préparation de comprimés ayant une composition reproductible exige que tous les ingrédients secs aient une bonne aptitude à l'écoulement. Lorsque le principe actif présente de bonnes propriétés d'écoulement, les comprimés peuvent être préparés par compression directe des ingrédients. Cependant, dans de nombreux cas, les principes actifs ont une petite taille de particules, ce qui les rend cohésifs ou leur donne une mauvaise aptitude à l'écoulement. En outre, un principe actif ayant une petite taille de particules mélangé à des excipients qui consistent en des particules de plus grande taille va présenter le plus souvent une ségrégation ou démixion au cours du procédé de fabrication des comprimés. Le problème de la petite taille des particules et de la mauvaise aptitude à l'écoulement est traditionnellement résolu en augmentant la taille des particules de principe actif, généralement par la granulation du principe actif seul ou combiné à une charge et/ou à d'autres ingrédients ordinairement inclus dans les comprimés. Un tel procédé de granulation est le procédé de granulation "par mouillage". Dans ce procédé, les solides secs (principe actif, charge, liant, etc.) sont mélangés et humectés avec de l'eau ou un autre agent de mouillage (un alcool par exemple), et les agglomérats ou les granulés sont formés à partir des solides humectés. L'agglomération à l'humidité est poursuivie jusqu'à obtention de la taille de particules homogène souhaitée, le produit granulé étant alors séché. Un autre procédé possible est la granulation "par fusion" que l'on appelle également procédé de granulation "plastique thermique", dans lequel un solide à point de fusion bas est utilisé en tant qu'agent de granulation. Les solides secs sont d'abord mélangés puis chauffés jusqu'à ce que le liant fonde. Le liant liquéfié s'étale alors à la surface des particules qui adhèrent les unes aux autres et forment des granulés. Le liant se solidifie en refroidissant, formant un produit granuleux sec. Le procédé de granulation par mouillage et le procédé de granulation par fusion sont tous deux des procédés intensifs grands consommateurs d'énergie qui exigent des équipements coûteux et complexes et des opérateurs qualifiés. Le procédé utilisé pour la préparation du bromhydrate de citalopram aboutit à un produit formé de particules de très petite taille, de 2 à 20 gm environ, qui, comme de nombreux autres produits à particules de petite taille, possède une très mauvaise aptitude à l'écoulement. Pour obtenir un dosage convenable de citalopram au cours de la fabrication des comprimés, il est donc nécessaire de fabriquer un granulat de citalopram ayant une taille particulaire plus élevée et une meilleure aptitude à l'écoulement. Les comprimés de citalopram commercialisés sont fabriqués à partir de bromhydrate de citalopram granulé associé à divers excipients. La compression directe étant beaucoup plus simple et moins coûteuse que les procédés mettant en jeu la granulation, il serait souhaitable de mettre au point un procédé de compression directe du bromhydrate de citalopram. Les obstacles qui s'opposaient jusqu'à présent à la fabrication de comprimés de citalopram par compression directe ont maintenant été contournés à la suite d'importantes recherches en laboratoire. Ces recherches ont permis de découvrir que des particules plus grandes, c'est-à-dire de taille comparable à celle des particules de la charge, peuvent être préparées par un procédé de cristallisation nouveau et innovant et que les particules obtenues peuvent être utilisées pour la fabrication de comprimés par compression directe. Ces grandes particules permettent également d'obtenir un dosage précis dans des capsules. Il a également été observé qu'il est possible de préparer des comprimés dans lesquels les variations de la teneur en citalopram sont étonnamment faibles, par compression directe de particules de bromhydrate de citalopram de taille nettement plus petite que celle de la charge. Un dosage précis peut également être obtenu dans des capsules en dépit de la petite taille des particules de citalopram. Objectifs de l'invention La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique unitaire pharmaceutique contenant des particules de citalopram de taille suffisamment grande, la forme galénique en question pouvant être préparée par compression directe. Un deuxième objet de l'invention est une capsule contenant du citalopram. Un troisième objet de l'invention est de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés pour la compression directe. Un quatrième objet de l'invention est de proposer un procédé de fabrication de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique. Exposé de l'invention L'invention comprend donc, entre autres, les éléments ci- dessous, séparément ou en combinaison: Une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique, ou par remplissage d'une capsule en gélatine dure avec ledit mélange, Les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés dans une forme galénique unitaire solide et dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 gm, Un procédé de fabrication de cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 Mm et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide, dans lequel une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié à une première température est d'abord refroidie à une deuxième température puis ensemencée par l'apport de cristaux dudit sel de citalopram, cette opération étant suivie par un temps d'attente à ladite deuxième température puis par un refroidissement contrôlé à une troisième température, à la suite de quoi lesdits cristaux sont isolés par des techniques habituelles de séparation solide/liquide. La compression directe du citalopram, d'une charge et d'autres excipients à usage pharmaceutique pour fabriquer des comprimés présente le grand avantage d'éviter les étapes de granulation et de séchage. En outre, puisqu'on évite la granulation, il n'est plus nécessaire d'ajouter un liant. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "compression directe" signifie que la forme galénique unitaire solide est préparée par compression d'un simple mélange de principe actif et d'excipients sans que le principe actif ait été soumis à un procédé de granulation intermédiaire destiné à l'englober dans une particule de plus grande taille et améliorer ainsi son aptitude à l'écoulement. Telle qu'il est utilisé ici, le mot "liant" se rapporte à un agent utilisé dans les procédés de granulation par mouillage ou par fusion et qui agit comme liant dans le produit granulé. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "distribution des tailles particulaires" signifie la distribution des diamètres sphériques équivalents déterminés par diffraction laser à une pression dispersive de 1 bar à l'aide d'un appareil Sympatec Helos. De même, l'expression "taille particulaire médiane" se rapporte à la médiane de ladite distribution des tailles particulaires. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "température de reflux" signifie la température à laquelle le solvant ou le système de solvants reflue ou bout à la pression atmosphérique. Ainsi, dans l'un de ses modes de réalisation, la présente invention a trait à un comprimé préparé par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui- f ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une capsule préparée en remplissant une capsule en gélatine dure d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. Dans un de ses modes de réalisation, la présente invention se rapporte à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane est inférieure à 20 jm. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane est supérieure ou égale à 40 mm, de préférence de 40 à gm, ou de préférence encore de 45 à 150 gm, les tailles préférées étant de 50 à 100 nm. L'aptitude à l'écoulement et les caractéristiques de ségrégation et de démixion, et donc l'aptitude des cristaux de citalopram à la compression directe, dépendent non seulement de la taille particulaire médiane mais aussi de la distribution des tailles particulaires. De préférence, les formes galéniques unitaires solides conformes à l'invention ne contiennent pas de liant. La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir de 2 à 60 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base, de préférence de 10 à 40 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base et de préférence encore de 15 à 25 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base. De manière appropriée, la forme galénique unitaire solide de l'invention contient 20 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base. En particulier, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide dans laquelle le principe actif est le bromhydrate de citalopram ou le chlorhydrate de citalopram. De préférence, le principe actif contenu dans la forme galénique unitaire solide de l'invention est le bromhydrate de citalopram. La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir une charge qui peut être du lactose ou d'autres sucres tels que le sorbitol, le mannitol, le dextrose ou le saccharose, un phosphate de calcium (phosphate dicalcique ou tricalcique, hydraté ou anhydre), de l'amidon, des amidons modifiés, de la cellulose microcristalline, du sulfate de calcium et/ou du carbonate de calcium. Selon un mode de réalisation préféré, la forme galénique unitaire solide de l'invention ne contient pas de lactose. De manière appropriée, la charge est une cellulose microcristalline telle que le ProSolv SMCC90 fabriqué par Penwest Pharmaceuticals ou l'Avicel PH 200 fabriqué par FMC Corporation. Outre le principe actif et la charge, les formes galéniques pharmaceutiques unitaires solides peuvent inclure divers autres excipients habituels tels que des désagrégeants et éventuellement des quantités minimes de lubrifiants, de colorants et d'édulcorants. Les lubrifiants utilisés conformément à l'invention peuvent être un ou plusieurs des composés suivants: stéarates métalliques (de magnésium, de calcium, de sodium), acide stéarique, cire, huile végétale hydrogénée, talc ou silice colloïdale. Le lubrifiant peut être du stéarate de magnésium ou du stéarate de calcium. Les désagrégeants incluent le glycolate d'amidon sodique, le croscarmellose, la crospovidone, l'hydroxypropylcellulose à faible substitution, l'amidon de maïs modifié, l'amidon pré- gélatinisé et l'amidon naturel. La forme galénique pharmaceutique unitaire solide de l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une presse à comprimés à alimentation sous pression. La capsule en gélatine dure remplie selon l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une remplisseuse de capsules appropriée pour le remplissage de produits en poudre. Dans l'un des modes de réalisation de la présente invention, les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique ont des particules dont la taille particulaire médiane est de à 200 gm, de préférence de 45 à 150 jm, et de préférence encore de 50 à 120 Mm. Dans un mode préféré de réalisation de la présente invention, les cristaux sont du bromhydrate de citalopram ou du chlorhydrate de citalopram, de préférence du bromhydrate de citalopram. Selon encore un autre mode de réalisation de la présente invention, des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 pm et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide sont cristallisés à partir d'une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié. Ledit système de solvants peut comprendre un ou plusieurs alcools et éventuellement de l'eau, de préférence, le système de solvants est un mélange de méthanol et d'eau dans lequel le rapport méthanol/eau en poids est de préférence de 5/1 à /1, de préférence encore de 10/1 à 30/1, plus préférentiellement de 15/1 à 25/1. Ledit sel de citalopram à usage pharmaceutique est de préférence dissout dans le système de solvants à une température dans la fourchette de 50 C à la température de reflux du système de solvants, de préférence de 60 C à la température de reflux, et de préférence encore de 64 C à la température de reflux. Les quantités utilisées de sel de citalopram à usage pharmaceutique et de solvants correspondent de préférence à un rapport solvant/soluté en poids de 0,5/1 à 5/1, de préférence encore de 0,7/1 à 2/1, plus préférentiellement de 0,9/1 à 1,5/1. La solution de sel de citalopram à usage pharmaceutique est refroidie jusqu'à une température, dite température d'ensemencement, de 20 à 40 C, et de préférence de 25 à 35 C. La solution est alors ensemencée avec des cristaux de citalopram et conservée à ladite température d'ensemencement pendant le temps d'attente nécessaire à la croissance des cristaux, dans la fourchette de 30 minutes à 7 jours, de préférence de 1 heure à 4 jours, et de préférence encore de 12 à 36 heures. Après la fin dudit temps d'attente, le lot de cristallisation est graduellement refroidi de manière contrôlée depuis la température d'ensemencement jusqu'à la température à laquelle les cristaux peuvent être isolés de la liqueur mère, cette période de refroidissement graduel étant dans la fourchette de 5 minutes à 6 heures, de préférence de 15 minutes à 4 heures, et de préférence encore de 30 minutes à 2 heures. Les cristaux dudit sel de citalopram à usage pharmaceutique sont de préférence séparés de la liqueur mère à une température de 0 à 20 C, de préférence de 5 à 15 C, en utilisant des techniques de séparation habituelles telles que le filtrage. Les petits cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique utilisés dans l'un des modes de réalisation de l'invention peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet US 4,136,193. Dans l'un des modes de réalisation, les cristaux du citalopram base peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet NL n 1016435. Dans la section qui suit, l'invention est décrite par plusieurs exemples. Cependant, ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustration et ils ne doivent en aucun cas être compris comme une limitation de ladite invention. Exemple 1 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (200 g) est dissout dans un mélange de méthanol (200 g) et d'eau (20 g) à 69 C. La solution est refroidie à 30 C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram et conservée à 30 C pendant 24 heures, après quoi elle est refroidie à 10 C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol froid et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. Exemple 2 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (12,0 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (12,5 kg) et d'eau (1,2 kg) à reflux. La solution est refroidie à 30 C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (27 g) et conservée à 30 C pendant 16 heures, après quoi elle est refroidie à 10 C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol (3,5 kg) froid (10 C) et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. Exemple 3 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de petits cristaux Du bromhydrate de citalopram (200 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (170 1) et d'acétone (680 1) à 56 C. La solution est refroidie à 15 C et ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (50 g). De l'hexane (1600 1) est ajouté graduellement sur une période de 60 minutes, puis la solution est conservée pendant 8 heures en étant agitée et refroidie modérément. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés d'abord dans un mélange froid (10 C) d'acétone (50 1) et d'hexane, puis dans de l'hexane (220 1) froid (10 C), et enfin séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. Exemple 4 Cristallisation du citalopram sous forme de base Du bromhydrate de citalopram (101 g) est mis en suspension dans de l'eau (500 ml) et du toluène (500 ml). On ajoute du NaOH (60 ml, 5 N (aq)) et on agite le mélange (pH > 10) pendant 15 minutes avant la séparation des phases. La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 100 ml) et filtrée à travers un tampon "aide-filtre". Les produits volatils sont éliminés sous vide et le composé du titre est obtenu sous forme d'huile. On ajoute du n-heptane (400 ml) et on chauffe le mélange à 70 C. Les cristaux se forment lors du refroidissement. Les cristaux blancs du citalopram base sont filtrés et séchés sous vide à la température ambiante pendant la nuit. Tableau 1 Distribution des tailles particulaires (Sympatec Helos) des cristaux de bromhydrate de citalopram et du ProSolv SMCC90 Quantile Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 ProSolv (%) (gm) (gm) (4m) SMCC90 (m) 465,43 549,42 96,96 279,94 342,89 352,23 72,27 231,66 96,87 52,70 14,04 114,17 16,54 11,97 1,19 32,10 8,23 6,67 0,82 20,56 Exemple 5 Comprimés préparés par compression directe de petits cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés: Bromhydrate de citalopram 5800 g (20 % en poids) ProSolv SMCC90 23055 g (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium 145 g (0,5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 3 sont mélangés au ProSolv SMCC90 à 7 t/min pendant 10 min dans un agitateur mélangeur Bohle PTM 200 de 100 litres. On ajoute du stéarate de magnésium et on continue de mélanger pendant 3 minutes. Le mélange résultant (25 kg) est mis sous forme de comprimés (125 000 comprimés par heure) dans une presse à comprimés Fette P 1200/IC à 30 postes comportant des poinçons oblongs estampés et à prédécoupe de 5, 5 x 8 mm. Le poids du noyau des comprimés est fixé à 125 mg. La production nominale est de 000 comprimés. Le fonctionnement de la presse à comprimés continue jusqu'à ce que le niveau du mélange arrive juste au- dessus de l'orifice d'alimentation sous pression, ce qui veut dire que la fabrication de comprimés est poursuivie aussi longtemps que possible de manière à pouvoir identifier les tendances éventuelles à la ségrégation qui pourraient apparaître dans les dernières doses de mélange. Propriétés des comprimés: Résistance à la compression diamétrale: 70 N Durée de désagrégation: 30 secondes Friabilité: sans objet Variation de poids: écart-type relatif de 0,84 % (mesuré sur comprimés) Adhérence au poinçon: aucune n'a été observée Teneur en citalopram de la composition au cours de la compression Les comprimés ont été échantillonnés pendant toute la compression pour mesurer la tendance à la ségrégation. Dans la mesure o il existe une importante différence de taille entre le principe actif (bromhydrate de citalopram) et la charge inerte (ProSolv SMCC90), comme on le voit au tableau 1, on pourrait s'attendre à ce qu'une ségrégation ou démixion apparaisse entre ces composants de taille inégale au cours de leur transfert entre le récipient de mélange et la presse à comprimés ou au cours de leur séjour dans la presse pendant la fabrication des comprimés. L'échantillonnage a été effectué 50 fois à intervalles réguliers au cours de la fabrication des comprimés, ce qui correspond à un échantillonnage tous les 4000 comprimés environ. Chaque échantillon se compose de deux comprimés. Les 100 comprimés ainsi prélevés ont été dosés selon un procédé validé fondé sur l'absorption des UV dans une solution aqueuse. L'écart-type relatif de la teneur en citalopram est de 1,6 %. La variabilité du dosage des comprimés est étonnamment basse en regard de la faible taille des particules de bromhydrate de citalopram par rapport à celle des particules de la charge inerte. L'une des explications possibles de ce résultat surprenant et bénéfique pourrait être que la tendance à la ségrégation entre les petits cristaux de citalopram et les particules de charge plus grosses est équilibrée par la mauvaise aptitude à l'écoulement des petits cristaux. Exemple 6 Comprimés préparés par compression directe de grands cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés: Bromhydrate de citalopram (20 % en poids) ProSolv SMCC90 (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium (0,5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 2 et le ProSolv SMCC90 sont mélangés. On ajoute du stéarate de magnésium et on poursuit le mélangeage. On fabrique des comprimés (poids nominal de 125 mg). Les propriétés techniques des comprimés sont satisfaisantes. Exemple 7 Comprimés préparés par compression directe de cristaux de citalopram Ingrédients des comprimés: Citalopram base (16 % en poids) ProSolv SMCC90 (83,3 % en poids) Stéarate de magnésium (0,7 % en poids) Les cristaux de citalopram base de l'exemple 4 sont tamisés sur un tamis de 0,3 mm d'ouverture et mélangés au ProSolv SMCC90 pendant 3 minutes dans un agitateur-mélangeur Turbula. On ajoute du stéarate de magnésium et on continue le mélangeage pendant 30 secondes. Les comprimés sont fabriqués dans une presse à comprimés Korsch EK0 à poinçon unique. Propriétés des comprimés: Dosage des comprimés: 20 mg Poids nominal des comprimés: 125 mg Diamètre des comprimés: 7 mm Forme des comprimés: revêtement pelliculaire, bombement spécial Résistance à la compression diamétrale: 61,6 N Durée de désagrégation: satisfaisantes. REVENDICATIONS 1. Une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram caractérisée par le fait qu'elle est préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique ou par remplissage d'une capsule en gélatine dure par ledit mélange. 2. La forme galénique unitaire solide selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'il s'agit d'un comprimé préparé par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celuici à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. 3. La forme galénique unitaire solide selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'elle est préparée en remplissant une capsule en gélatine dure d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. 4. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée par le fait qu'elle ne comporte pas de liant. 5. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle contient de 2 à 60 % en poids de principe actif calculé sous forme de citalopram base, de préférence de 10 à % en poids, de préférence encore de 15 à 25 % en poids. 6. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée par le fait qu'elle contient une charge sélectionnée parmi le lactose, les sucres, de préférence le sorbitol, le mannitol, le dextrose et/ou le saccharose, les phosphates de calcium, de préférence le phosphate dicalcique, tricalciqcue, hydraté et/ou anhydre, l'amidon, les amidons modifiés, la cellulose microcristalline, le sulfate de calcium et/ou le carbonate de calcium. 7. La forme galénique unitaire solide selon la revendication 6 caractérisée par le fait que la charge est une cellulose microcristalline telle que le ProSolv SMCC90 ou l'Avicel PH 200. 8. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée par le fait qu'elle contient un lubrifiant sélectionné parmi les stéarates métalliques (de magnésium, de calcium, de sodium), acide stéarique, cire, huile végétale hydrogénée, talc ou silice colloïdale. 9. La forme galénique unitaire solide selon la revendication 8 caractérisée par le fait que le lubrifiant est le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium. 10. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée par le fait qu'elle est sensiblement dépourvue de lactose. 11. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée par le fait que le principe actif est du citalopram base. 12. La forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée par le fait que le principe actif est du bromhydrate de citalopram ou du chlorhydrate de citalopram. 13. La forme galénique unitaire solide selon la revendication 12 caractérisée par le fait que le principe actif est du bromhydrate de citalopram. 14. La forme galénique unitaire solide selon les revendications 12 et 13 caractérisée par le fait que le principe actif est sous forme de cristaux ayant une taille particulaire médiane inférieure à 20 gm. 15. La forme galénique unitaire solide selon l'une ou l'autre des revendications 12 et 13 caractérisée par le fait que le principe actif est sous forme de cristaux ayant une taille particulaire médiane d'au moins 40 gm, de préférence de 40 à 200 gm, de préférence encore de 45 à 150 gm, plus préférentiellement de 50 à 100 gm. 16. Des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique, caractérisés par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est d'au moins 40 Mm. 17. Des cristaux selon la revendication 16 caractérisés par le fait qu'il s'agit de cristaux de bromhydrate de citalopram ou de chlorhydrate de citalopram. 18. Des cristaux selon la revendication 17 caractérisés par le fait qu'il s'agit de cristaux de bromhydrate de citalopram. 19. Des cristaux selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 caractérisés par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est de 40 à 200 um, de préférence de 45 à 150 gm et de préférence encore de 50 à 120 gm. 20. Un procédé de fabrication de cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique ayant une taille particulaire médiane d'au moins 40 gm, caractérisé par le fait qu'une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié à une première température est refroidie à une deuxième température puis ensemencée par des cristaux dudit sel de citalopram, cette opération étant suivie par une période d'attente à ladite deuxième température puis par un refroidissement contrôlé jusqu'à une troisième température, après quoi lesdits cristaux sont isolés par les techniques courantes de séparation solide/liquide. 21. Le procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est de 40 à 200 um, de préférence de 45 à 150 gm et de préférence encore de 50 à 120 gm. 22. Le procédé selon l'une ou l'autre des revendications 20 et 21 caractérisé par le fait que la substance dissoute est du bromhydrate de citalopram ou du chlorhydrate de citalopram. 23. Le procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que la substance dissoute est du bromhydrate de citalopram. 24. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 23 caractérisé par le fait que le système de solvants comprend un ou plusieurs alcools et éventuellement de l'eau. 25. Le procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que le système de solvants est un mélange de méthanol et d'eau. 26. Le procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que le rapport méthanol/eau en poids est de 5/1 à 50/1, de préférence de 10/1 à 30/1, et de préférence encore de 15/1 à 25/1. 27. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 26 caractérisé par le fait que le rapport solvant/soluté en poids est de 0,5/1 à 5/1, de préférence de 0,7/1 à 2/1 et de préférence encore de 0,9/1 à 1,5/1. 28. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 27 caractérisé par le fait que ladite première température est dans la fourchette de 50 C à la température de reflux du système de solvants, de préférence de 60 C à la température de reflux, et de préférence encore de 64 C à la température de reflux. 29. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 28 caractérisé par le fait que ladite deuxième température est de 20 à 40 C, de préférence de 25 à 35 C. 30. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 29 caractérisé par le fait que ledit temps d'attente est de 30 minutes à 7 jours, de préférence de 1 heure à 4 jours, et de préférence encore de 12 heures à 36 heures. 31. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 30 caractérisé par le fait que ladite troisième température est de 0 à 20 C, de préférence de 5 à C. 32. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 31 caractérisé par le fait que ledit refroidissement contrôlé est un refroidissement graduel qui s'étend sur une période de 5 minutes à 6 heures, de préférence de 15 minutes à 4 heures, et de préférence encore de 30 minutes à 2 heures. 33. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 32 caractérisé par le fait que ladite isolation des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique à partir de la liqueur mère est effectuée par filtration.