Brevet FR2812877A1 — publié le 20020215

PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM PUR La présente invention concerne un procédé de préparation du citalopram, médicament antidépresseur bien connu, qui est le 1-[3-(diméthylamino) propyl]-l- (4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile, en particulier un procédé de préparation du citalopram pur par échange avec un cyanure. Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante NC oI F Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale, et a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles cérébrovasculaires, voir le document de brevet EP-A-474580. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4 136 193. Cette publication de brevet décrit entre autres un procédé de préparation du citalopram à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié. D'autres procédés de préparation du citalopram par échange d'un groupe 5-halogéno ou 5-CF3(CF2)n-SO2-O- contre un groupe cyano sont décrits dans les documents de brevet WO 0011926 et WO 0013648. D'autres procédés comprennent: - la conversion d'un groupe 5-amido ou 5ester en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9819513) - la conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9819512) la conversion d'un groupe 5-formyle en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9900548) - la conversion d'un groupe 5-oxazolinyle ou 5-thiazolinyle en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 0023431). Il s'est révélé qu'il est difficile de préparer le citalopram avec la qualité requise. Les procédés des documents de brevet DE 2 657 013, WO 0011926 et WO 0013648, comprenant l'échange d'un groupe 5-halogéno contre un groupe cyano de la manière décrite ci-dessus, se sont avérés donner le dérivé desméthylcitalopram en des quantités inacceptables. Cette impureté est difficile à éliminer par des techniques de traitement habituelles, ce qui conduit à des procédés de purification longs et coûteux. Il est donc nécessaire de disposer d'un procédé d'élimination des impuretés formées au cours de la préparation du citalopram par réaction d'échange avec du cyanure, à savoir l'échange du groupe 5-halogéno ou analogue contre un groupe 5-cyano, pour obtenir une préparation commercialement intéressante du citalopram. On a maintenant trouvé que l'on peut éliminer l'impureté desméthyl- citalopram par réaction avec un groupe formateur d'amide ou un groupe similaire. 1 type amide choisi parmi les agents de formule (a), (b) ou (c) - Y R-CO-X a'W-R" '-SO- Hal (a) (b) (c) o X est un halogène ou un groupe OCO-R', Hal est un halogène, Y est O ou S, W est O, N ou S, et R, R', R" et R"' sont choisis chacun indépendamment dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué; pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre aspect, l'invention concerne le procédé ci-dessus dans lequel le composé de formule II est l'énantiomère S et le produit obtenu est l'escitalopram. Dans un autre aspect encore, la présente invention concerne une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram préparé par le procédé de l'invention. Selon le procédé de l'invention, on fait réagir l'impureté constituée par le desméthylcitalopram de formule III CHI NC i N3.H (I) avec le réactif formant un groupe amide ou de type amide de formule (a), (b) ou (c) pour former un amide ou un composé de type amide de formule IV: CHa NC CH IV dans lequel A est un groupe R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- ou R"'-SO2-, o R, R', R" et R"', W et Y ont la définition donnée ci-dessus. On peut séparer le produit réactionnel de formule IV par un lavage acide/basique ou une cristallisation et le jeter, et on peut obtenir le citalopram sous forme d'un produit pur satisfaisant aux tu exigences des autorites sanitaires. De plus, la réaction peut s'effectuer dans des conditions commodes. Dans toute cette description et les revendications, un groupe halogéno est un groupe chloro, bromo ou iodo. Le terme "alkyle" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comme un groupe méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2méthyl-2-propyle et 2-méthyl- 1 -propyle. Le terme "aryle" désigne un groupe aromatique carbocyclique comme le groupe phényle. Le terme "aralkyle" désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel les groupes aryle et aralkyle ont la définition donnée ci-dessus. Les groupes aryle et aralkyle peuvent éventuellement être substitués, par exemple par des groupes alkyle, en formant par exemple un groupe tolyle. La réaction d'échange contre un cyanure est une réaction dans laquelle le substituant Z du composé de formule I est échangé contre un groupe cyanure. La réaction d'échange contre le cyanure peut s'effectuer: * lorsque Z est Br, par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié de la manière décrite dans le document de brevet US 4 136 193, * lorsque Z est un groupe iodo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+ de la manière décrite dans le document de brevet WO 0013648. Des sources de cyanure préférées sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés. La réaction peut aussi s'effectuer avec Zn(CN)2 en présence d'un catalyseur à base de palladium. Le catalyseur à base de palladium peut être un catalyseur contenant du Pd(0) ou du Pd(II) quelconque approprié, comme Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2C12, etc. Les catalyseurs, les conditions réactionnelles, les sources de Cu+ et de Zn++, etc., sont décrits de manière plus détaillée dans le document de brevet WO 0013648. Le procédé catalysé par le palladium convient en particulier lorsque Z est Br. lorsque Z est Cl ou Br, par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de nickel, de la manière décrite dans le dumnjf Ae ibrew.t WO 00l 1926. Des sources de cy- sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés. La réaction peut éventuellement s'effectuer en présence d'une quantité catalytique + 2+ de Cu+ ou Zn2+. Le cataiyseur à base de nickel peut être un complexe contenant du Ni(0) ou du Ni(IIl) approprié quelconque ayant un effet catalytique, comme Ni(PPh3)3, (cî-aryl)-Ni(PPh3)2Cl, etc., et est de préférence préparé in situ. Les catalyseurs à base de nickel et les conditions réactionnelles sont décrits de manière plus détaillée dans le document de brevet WO 0011926. Le procédé catalysé par le nickel convient en particulier lorsque Z est Cl. Lorsque Z est un reste bromo ou chloro, l'intermédiaire de formule II peut être préparé respectivement à partir de bromo- et de chlorophtalide, de la manière décrite dans le document de brevet DE 2 657 013. Le composé dans lequel Z est un reste iodo ou CF3-(CF2)n-SO2-O- peut être préparé de la manière décrite dans le document de brevet WO 0013648. On utilise de préférence l'intermédiaire dans lequel Z est Br. L'agent formant un groupe amide ou de type amide utilisé dans le procédé de l'invention est de préférence un composé de formule (a), de façon plus préférable un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide, plus préférentiellement encore l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. On utilise cet agent en une quantité allant jusqu'à 10 % en mol de la quantité de citalopram, selon la teneur en impureté desméthyle de formule III. On peut soumettre le citalopram brut produit par la réaction d'échange contre un cyanure à quelque purification initiale avant de faire réagir le citalopram avec un agent formant un groupe amide ou de type amide, par exemple à une extraction, une cristallisation, un lavage avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, pour éliminer les sels métalliques. Le lavage acide/basique peut s'effectuer par un procédé selon lequel a on dissout le citalopram brut comprenant le produit amide ou de type amide de formule IV dans un solvant approprié, par exemple le toluène, * on ajoute ensuite un acide aqueux jusqu'à ce que le mélange soit acide (par exemple jusqu'à ce que le pH soit d'environ 0,5-3, de préférence d'environ 1) et on sépare la phase aqueuse contenant le citalopram, e on jette la phase organique comprenant le produit amide ou de type amide de formule IV, puis * on rend la phase aqueuse basique en ajoutant une base, et on dissout le mélange dans un solvant organique, et * on recueille ensuite la phase organique. On peut dissoudre le citalopram brut dans un solvant approprié quelconque, de préférence le toluène. L'acide utilisé peut être un acide inorganique quelconque, par exemple HCl, HBr, H2SO4 ou H3PO4, ou un acide carboxylique comme l'acide acétique, et la base utilisée peut être une base appropriée quelconque, de préférence NH3 ou NaOH. Le second solvant organique peut être un solvant approprié quelconque, de préférence le même que celui utilisé dans la première étape du lavage acide/basique. Si nécessaire, on peut effectuer une séparation supplémentaire du produit amide ou de type amide de formule IV et d'autres impuretés par cristallisation et/ou recristallisation du citalopram sous forme de base (voir le brevet néerlandais n 1016435) et/ou par cristallisation et recristallisation d'un sel pharmaceutiquement acceptable du citalopram. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention: * on fait réagir du 5-bromocitalopram avec une source de cyanure de la manière décrite cidessus; e on isole le citalopram brut obtenu en tant que base sous forme d'une huile; * on lave le mélange réactionnel avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, par exemple un mélange de H20/éthylènediamine et de toluène ou un mélange d'une solution aqueuse d'EDTA et de toluène, pour éliminer le sel métallique (provenant de la source de cyanure); e on ajoutejusqu'à 10 % en mol d'anhydride acétique; * on laisse se produire la réaction entre l'anhydride acétique et l'impureté desméthylcitalopram, sans solvant ou dans un solvant; * on acidifie le mélange réactionnel en ajoutant de l'acide chlorhydrique; e on sépare la phase aqueuse contenant le citalopram de la phase organique contenant l'impureté acétamide de formule IV (A= acétyle) * on jette la phase organique; * on rend la phase aqueuse basique en ajoutant du NH3 ou du NaOH et on ajoute un solvant organique; e on recueille la phase organique et on cristallise la base libre; * on peut ensuite préparer un sel pharmaceutiquement acceptable du citalopram, comme le bromhydrate ou le chlorhydrate, par des procédés connus dans la technique. On peut ainsi faire réagir la base cristalline avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau comme l'acétone ou l'éthanol, en isolant ensuite le sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès d'acide dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, auquel cas le sel se sépare spontanément. Le bromhydrate ou le chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, de préférence supérieure à 99,7 %, plus préférentiellement une pureté supérieure à 99,8 %. On peut aussi obtenir par ce procédé d'autres sels de citalopram, par exemple l'oxalate, sous une forme très pure. On peut administrer les compositions pharmaceutiques de l'invention par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou de sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles injectables courantes. On peut préparer les formulations pharmaceutiques de l'invention par des procédés classiques dans la technique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires, et en comprimant ensuite le mélange dans une machine à fabriquer les comprimés classique. Des exemples d'adjuvants ou de diluants comprennent l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, des gommes, et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs quelconques, comme des colorants, des arômes, des conservateurs, etc., à condition qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. On peut préparer des solutions injectables en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en amenant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou des flacons appropriés. On peut ajouter n'importe quel additif couramment utilisé dans la technique, comme des agents de tonicité, des conservateurs, des antioxydants, etc. Enfin, on a trouvé que l'on peut formuler la base en formulations solides très bonnes et stables ayant de bonnes propriétés de libération (voir le document de brevet néerlandais n 1016435). L'invention est illustrée de manière plus détaillée par les exemples suivants. Exemple 1 Préparation de citalopram sous forme de base brut (1-[3- (diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurane- carbonitrile) On ajoute du Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) à une solution de 1-[3-(dimé- thylamino)propyl]- 1-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-bromoisobenzofurane (720 g, 1,9 mol) dans du sulfolane (250 ml). Après avoir chauffé le mélange réactionnel à 150 C pendant 5 heures, on ajoute du sulfolane (500 ml). On refroidit le mélange réactionnel à 80 C, et on ajoute de l'éthylènediamine (aqueuse, à 50 % en poids/vol). On ajoute du toluène (2 1) et on sépare les phases. On lave encore la phase organique avec de l'EDTA (aqueux, 500 ml, à % en poids/vol) et de l'eau (2 x 500 ml). On élimine sous vide les substances volatiles de la phase organique. On isole 540 g de citalopram base brut sous forme d'une huile. Pureté: environ 85 % par HPLC (aire du pic). Exemple 2 Purification du citalopram brut par élimination duit 1-f3-(mnéthlyl- amino)propyl]-1 -(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-5isobenzofuranecarbonitrile sous forme de son acétamide On dissout le citalopram sous forme de base brut de l'exemple 1 (324 g, 1 mol) ayant une teneur d'environ 2,5 % en mol de 1-[3-(méthylamino) propyl]-1- (4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile dans du toluène (1,5 1). On ajoute de l'anhydride acétique (10 g, 0,1 mol) et on chauffe le mélange réactionnel à 60 C pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau (2 1), on ajuste le pH à 1 en ajoutant du HCl concentré (aqueux, 12 M) et on sépare les phases. On jette la phase organique et on amène le pH de la phase aqueuse à 9 en ajoutant de l'ammoniac (aqueux, 25 % en poids/vol). On ajoute du toluène (1,5 1) et on sépare les phases. On jette la phase aqueuse et on élimine les solvants de la phase organique sous vide. On isole 330 g d'une huile contenant le citalopram sous forme de base libre brute et du toluène. La teneur en 1-[3-(méthylamino)propyl]-1-(4fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile est inférieure à 0,1 % en mol. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du citalopram NC X N F (I) dans lequel on élimine l'impureté desméthyl-citalopram NC- t NH F d'un citalopram brut en soumettant éventuellement le citalopram brut à quelque purification initiale, puis en le traitant avec un agent formant un groupe amide ou de type amide choisi parmi les agents de formule (a), (b) ou (c) Y R-CO-X Hal W-l R"'-SOi-lal (a) (b) (c) o X est un halogène ou un groupe O-CO-R', Hal est un halogène, Y est O ou S, W est O, N ou S, et R, R', R" et R"' sont choisis chacun indépendamment dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué; on soumet ensuite le mélange réactionnel à un lavage acide/basique et/ou à une cristallisation et une recristallisation du citalopram pour séparer les amides formés du citalopram brut; et on soumet éventuellement le citalopram obtenu à une purification plus poussée, on le traite et/ou on l'isole sous forme de la base ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le citalopram brut est obtenu par réaction d'un composé de formule II z o N 1: (II) dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, avec une source de cyanure pour une réaction d'échange contre du cyanure. 3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent formant un groupe amide ou de type amide est un agent de formule R- CO-X, dans laquelle R et X ont la définition donnée dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent formant un groupe amide ou de type amide est un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure d'acyle. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent formant un groupe amide ou de type amide est l'anhydride de l'acide acétique. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent formant un groupe amide ou de type amide est un chlorure d'acyle, de préférence le chlorure d'acétyle. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est Br et en ce que la réaction avec le cyanure s'effectue par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange contre un cyanure s'effectue par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange contre un cyanure s'effectue avec du Zn(CN)2 en présence d'un catalyseur à base de palladium. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z est Br. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est Cl ou Br et en ce que la réaction d'échange contre un cyanure s'effectue par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de nickel, éventuellement en présence d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z est Cl.