Brevet FR2819188A1 — publié le 20020712

La présente invention est relative à des compositions se présentant sous la forme de poudres ou de granulés, qui sont solubles dans de faibles quantités d'eau et qui sont destinées à permettre la dissolution complète et rapide de principes actifs, et notamment de phénanthridines. La présente invention trouve un intérêt dans le domaine pharmaceutique, en particulier dans les traitements trypanocides chez les vertébrés et plus spécialement en pharmacie vétérinaire pour le traitement des animaux infestés par des trypanosomes. Les trypanosomiases animales représentent l'une des contraintes pathologiques majeures de l'élevage dans les zones humides et sub-humides d'Afrique en particulier, où elles sont considérées comme les maladies les plus fréquemment transmises au bétail par un vecteur. Les trypanosomiases sont dues à des protozoaires parasites du genre Trypanosoma parmi lesquels on peut citer Trypanosoma vivax, Trypanosoma congolense, Trypanosoma brucei et Trypanosoma evansi. En Afrique, elles sont transmises généralement par la piqûre d'une 1 mouche du genre glossine ou"mouche tsé-tsé" (dont 31 espèces et sous-espèces ont été recensées sur le continent africain) préalablement contaminée par le sang d'un animal déjà infecté par des trypanosomes. Ces derniers ont des effets pathologiques graves sur l'homme 1 : 1 comme la"maladie du sommeil", mais aussi sur le bétail chez lequel ils induisent une perte de poids, une chute de la lactation, des avortements spontanés, une incapacité à l'effort, pouvant entraîner rapidement la mort des animaux qui en sont infectés, mais revêtant le plus souvent une forme chronique. Les pertes qui en résultent, estimées à 1,5 milliard de US dollars par an, freinent considérablement le développement de l'agriculture mixte mais aussi l'approvisionnement en protéines (viande, lait) des populations. Le bétail peut être traité et guéri s'il n'est pas trop gravement atteint et les experts estiment qu'on pourrait élever 33 millions de bovins supplémentaires sur le continent africain. L'Organisation des Nations Unies pour l'Alimentation et l'Agriculture (FAO) considère que 60 millions de bovins et 100 millions de petits ruminants seraient actuellement exposés à un risque de contamination par les trypanosomes. La lutte contre les trypanosomiases est dirigée à la fois contre les 1 glossines vecteurs et contre le parasite. Elles associent le contrôle de l'insecte à une gestion raisonnée de la maladie (thérapie, sélection d'animaux tolérants,...). Les luttes antivectorielles sont fondées sur l'élimination la plus complète possible des glossines d'une zone. Une alternative à ces méthodes dites d"'éradication"est 1 le contrôle des populations du vecteur. Il s'agit de techniques moins drastiques qui visent, en abaissant les densités du vecteur et/ou en diminuant le contact bétail-vecteur, à contenir à un niveau suffisamment bas les taux de prévalence des trypanosomiases du bétail. Ces pathologies ne sont pas éliminées, mais elles ne constituent plus alors un problème sanitaire majeur. Les outils employés dans la pratique consiste en la pulvérisation d'insecticides contre le vecteur ou en la mise en place de pièges. Les méthodes thérapeutiques et prophylactiques destinées à lutter directement contre le parasite passent par l'utilisation de différents agents ayant des propriétés antiprotozoaires tels que la quinapyramine, l'homidium, le pyrithidium, l'isométamidium, le diminazène ou le suramin. Les composés de la famille des phénanthridines et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, principalement le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ou chlorhydrate de chlorure de 3-amino-8- [3- [3- (aminoiminométhyl)phényl]-l-triazényl]-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium, sont connus pour présenter une activité trypanocide et sont utilisés en médecine vétérinaire pour prévenir et traiter les trypanosomiases chez un grand nombre d'espèces animales (zébus, taurins, chameaux, . panosomiase dromadaires, buffles, chevaux, chiens,...). On peut citer à titre d'exemples, les médicaments vétérinaires commercialisés sous les dénominations Trypamidium/Samorin t et Veridium. A titre curatif, ces médicaments sont recommandés à des doses de principe actif comprises entre 0,25 et 1 mg/kg de poids vif en fonction du trypanosome responsable de l'infection et de l'animal à traiter, tandis qu'à titre préventif, ils sont généralement préconisés à des doses de principe actif comprises entre 0,5 et 1 mg/kg de poids vif. Leur administration est toujours réalisée par voie parentérale, soit par une injection intramusculaire profonde d'une solution aqueuse à 1 ou 2% p/v de principe actif, soit par une injection intraveineuse lente d'une solution aqueuse contenant généralement entre 0,25 et 1% p/v de principe actif, mais pouvant comprendre jusqu'à 4% p/v de principe actif dans le cas des chevaux lourds. Les volumes ainsi injectés sont relativement importants : à titre d'exemple, un traitement préventif réalisé par voie intramusculaire chez le zébu, dont le poids oscille entre 400 et 900 kg, nécessite l'injection de 20 à 45 ml de solution lorsque celle-ci est à 2% p/v de principe actif, et celle d'un volume double, soit de 40 à 90 ml lorsque la solution n'est qu'à 1% p/v de principe actif. Or, il est fortement recommandé de ne pas administrer plus de 15 ml à un même point d'injection pour les voies intramusculaire et intraveineuse-ce qui impose de procéder, dans la plupart des cas, à plusieurs injections réparties en différents points du corps-et de pousser lentement, pendant 30 minutes par exemple chez le cheval, sans barbotage pour la voie intraveineuse. De plus, les solutions devant être préparées extemporanément par dissolution du principe actif dans de l'eau, il faut s'assurer que le principe actif est parfaitement dissout avant utilisation, notamment dans le cas d'injections intraveineuses pour éviter la survenue d'emboles dont les effets peuvent être gravissimes, ce qui n'est pas toujours aisé pour les propriétaires de troupeaux qui, dans la grande majorité des pays touchés par les trypanosomiases animales, administrent eux-mêmes ces médicaments à leur bétail. Les Inventeurs se sont donc fixés pour but de pallier les défauts des compositions à base de phénanthridines existantes, en particulier la nécessité d'injecter des volumes élevés de solutions à faible teneur en principe actif et le risque de trouver dans ces solutions des particules non solubilisées au moment de l'injection et ce, tout en conservant l'efficacité dont font preuve ces principes actifs dans le traitement des trypanosomiases. Ce but est atteint selon la présente invention par une composition caractérisée en ce qu'elle comprend en association, sous forme pulvérulente ou granulée : - 5 à 50% p/p d'au moins une phénanthridine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et - 50 à 95% p/p d'au moins un co-solvant hydrosoluble. Les Inventeurs ont, en effet, constaté que, de manière surprenante, une composition associant, sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granulés, une 1 phénanthridine à un co-solvant hydrosoluble, permet, non seulement d'obtenir une dissolution très rapide et complète des substances qui la constituent, évitant ainsi la présence de particules ou de cristaux néfastes dans le cas d'injections intraveineuses, mais également d'augmenter la solubilité de la phénanthridine, autorisant ainsi une diminution des volumes de solution à injecter, du nombre de points d'injection et de la durée des injections, notamment pour la voie intraveineuse. De plus, une telle composition manifeste une remarquable stabilité en solution pendant au moins 24 heures dans les conditions habituelles de manipulation, et même pendant 48 heures si la solution obtenue est conservée dans des récipients étanches à une température comprise entre 4 C et 15 C, ainsi qu'une stabilité à l'état sec d'au moins 2 ans. Selon un mode de réalisation préféré de la composition, le co-solvant est choisi parmi les adjuvants hydrotropes. Dans le cadre de la présente invention, on entend par adjuvant hydrotrope, un composé agissant en tant qu'agent facilitant et augmentant la solubilisation principalement en présence d'eau. On peut citer à titre d'exemple d'adjuvant hydrotrope, l'antipyrine ou 2, 3-diméthyl-l-phényl-3-pyrazolin-5-one qui présente, de plus, l'avantage d'avoir des propriétés antipyrétiques et analgésiques. On peut aussi citer les polymères hydrosolubles tels que les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylène glycols, les polyoxyéthylène glycols et les cyclodextrines telles que la méthyl ss-cyclodextrine, l'hydroxypropyl ss-cyclodextrine et la y-cyclodextrine. De manière préférée, la phénanthridine est un sel d'isométamidium, et notamment le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium. Il va de soi, toutefois, que l'invention s'applique également aux autres phénanthridines et en particulier au phénidium, au dimidium, à l'homidium, au pyrithidium encore connu sous le nom de prothidium, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à leurs dérivés. Conformément à l'Invention, la composition peut comprendre, de plus, un ou plusieurs analgésiques hydrosolubles à action locale. A titre d'exemples d'analgésiques susceptibles d'être utilisés dans une composition selon l'Invention, on peut citer la procame, la lidocaïne, leurs sels et leurs dérivés ou encore les sels de cocaïne. La composition peut comprendre, également, un ou plusieurs antibiotiques hydrosolubles à action générale ou locale tel que le chlorhydrate de tétracycline. Elle peut comprendre, en outre, un ou plusieurs autres agents antiprotozoaires et/ou un ou plusieurs agents anthelminthiques naturellement hydrosolubles ou rendus hydrosolubles par des techniques connues de l'homme du métier comme la coprécipitation, le co-broyage ou la co-fusion avec un polymère hydrosoluble du type cyclodextrine, ces agents étant destinés à renforcer son action trypanocide ou à élargir son spectre d'activité antiparasitaire. On peut citer à titre d'exemples de tels agents, l'acéphate, le chlorpyrifos, le déméton-S-méthyle, le disulfoton, l'éthoprofos, le fénitrothion, le malathion, le monocrotophos, le parathion, la phosalone, le pirimiphos-méthyle, le triazophos, la cyfluthrine, la cyperméthrine, la deltaméthrine, la fenpropathrine, le fenvalérate, la perméthrine, l'aldicarbe, le carbosulfan, le méthomyl, l'oxamyl, le pirimicarbe, le bendiocarbe, le téflubenzuron, le dicofol, l'endosulfan, le lindane, le benzoximate, le cartap, la cyhexatine, le tétradifon, les avermectines, l'ivermectine, les milbémycines, le thiophanate, le trichlorfon, le dichlorvos, les phényl pyrazoles tels que le fipronil, le pyriproxyfène, la diavéridine, le dimétridazole et ses sels, le lévamisole et ses sels, les benzimidazoles, leurs sels et leurs dérivés tels que l'albendazole, le fenbendazole, le flubendazole, le mébendazole, l'oxfendazole, le thiabendazole et le triclabendazole, la cyromazine, le citrate de diéthylcarbamazine, la niclosamide, ses sels et dérivés, le praziquantel, le pyrantel et ses dérivés. Conformément à l'invention, la composition peut se présenter sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granulés. Les poudres peuvent être obtenues selon toutes les techniques classiques connues de l'homme de l'art telles que par exemple la co- précipitation, le co-broyage, la co-fusion ou en associant plusieurs de ces techniques. Les c granulés peuvent être, quant à eux, obtenus selon toutes les techniques classiques de granulation connues de l'homme de l'art, notamment par voie humide. La présente invention a également pour objet une solution contenant au moins une phénanthridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution d'une composition telle que précédemment définie dans un solvant physiologique, compatible avec une administration par voie parentérale, ce solvant étant, de préférence, de l'eau pour préparations injectables, du sérum physiologique (par exemple, une solution aqueuse de NACI à 9% o) ou un soluté glucosé isotonique. De manière inattendue, une telle solution présente à la fois l'avantage : . d'être une solution vraie, c'est-à-dire d'être formée d'une seule phase et d'être exempte de particules insolubilisées, d'être stables pendant au moins 24 heures, voire 48 heures dans des conditions de conservation appropriées (récipients étanches, 4 à 15 C), tant sur le plan de la solubilisation des substances qu'elles renferment (absence de cristallisation) que de leur intégrité (absence de dégradation), et donc de pouvoir être utilisées pour traiter successivement différents animaux, et selon la quantité de solvant à partir de laquelle elle est préparée, de présenter une concentration en phénanthridine (s) nettement supérieure à celles des solutions habituellement utilisées, permettant ainsi une diminution des volumes à injecter et, partant, du nombre de points d'injection et de la durée des injections pour une même efficacité thérapeutique. Conformément à l'Invention, la solution est, de préférence, obtenue par dissolution de la composition dans un volume de solvant physiologique permettant l'administration par voie parentérale d'une quantité efficace de phénanthridine (s) dans un volume minimal de solution. Avantageusement, la solution présente une teneur en phénanthridine (s) comprise entre environ 4,5 à l03/o p/v et qui est préférentiellement d'environ 8% p/v. La présente Invention a, encore, pour objet une solution telle que précédemment définie pour l'utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en coinfections avec d'autres parasites. La présente Invention a, en outre, pour objet l'utilisation d'une composition telle que précédemment définie pour la préparation d'un médicament apte à être administré par voie parentérale pour la prévention ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites. La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples de préparation de compositions conformes à l'invention et de démonstration de leurs propriétés. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention et n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : 1) Préparation d'une composition conforme à l'invention : On mélange mécaniquement 16,129 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium, 80, 645 g d'antipyrine et 3, 226 g de polyvinylpyrrolidone. On réalise 1 une granulation humide par incorporation de 5,4 ml d'un mélange à 50/50 v/v d'eau déminéralisée et d'éthanol à 95% par petites quantités. Le granulat humide est calibré à l'aide d'une grille de 2 mm et il est mis à sécher en étuve à 40-45 C pendant une nuit. Le granulat sec, qui a une teneur en eau inférieure à 1,5%, est calibré à l'aide d'une grille de 1 mm (composition A). 2) Etude comparative des propriétés de la composition selon l'invention et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium : a) Solubilité : Les solubilités dans de l'eau pour préparations injectables de la composition A préparée ci-avant et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ont été déterminées par un test de dissolution consistant à dissoudre dans de l'eau un poids donné de matière solide et à mesurer le volume final total une fois la matière solide totalement dissoute. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU Produit Solubilité du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium (p/v) 32,9 g de composition A (soit 5,30 g de chlorhydrate de 10,00% chlorure d'isométamidium) dans 53 ml de volume final 3,68 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium 6,82% dans 54 ml de volume final Ces résultats montrent qu'une composition conforme à l'invention permet de dissoudre complètement une plus grande quantité de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium dans de l'eau. b) Vitesse de dissolution La vitesse de dissolution de 24,9 g de la composition A décrite ci-dessus dans 29 ml d'eau pour préparations injectables, soit un volume final de 50 ml, a été comparée à la vitesse de dissolution de 4,0 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium dans 98, 5 ml d'eau pour préparations injectables, soit un volume final de 100 ml. Les résultats sont présentés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Produit Temps de dissolution 24,8 g composition A (soit 4 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium) 7 min dans 50 ml d'eau 4 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium 16 min dans 100 ml d'eau Ces résultats montrent qu'une composition conforme à l'invention permet de dissoudre plus rapidement et dans un volume d'eau beaucoup moins important une quantité donnée de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium. EXEMPLE 2 : 1) Préparation d'une composition conforme à l'invention : On dissout 10 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium et 20 g de polyvinylpyrrolidone dans 160 ml d'eau. On évapore à sec le mélange et on broie le 1 précipité afin d'obtenir une poudre ayant une teneur en eau inférieure à 1% (composition B). 2) Etude comparative des propriétés de la composition selon l'invention et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium : Les solubilités dans de l'eau pour préparations injectables de la composition B décrite ci-avant et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ont été déterminées par un test de dissolution consistant à dissoudre dans de l'eau un poids donné de matière solide et à mesurer le volume final total une fois la matière solide totalement dissoute.. Les résultats sont présentés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Produit Solubilité du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium (p/v) 14,04 g de composition B (soit 4,63 g de chlorhydrate de 8,83% chlorure d'isométamidium) dans 53 ml de volume final 3,68 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium 6,82% dans 54 ml de volume final Comme dans l'exemple l, il apparaît qu'une composition conforme à l'invention permet de dissoudre complètement une plus grande quantité de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium dans de l'eau. EXEMPLE 3 : Préparation d'une composition conforme à l'invention : On broie 1 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium et 3 g de méthyl P-cyclodextrine pendant 120 minutes dans un broyeur à billes (co-broyat A). On prépare, comme décrit à l'exemple 2, un co-précipité B comprenant de l'ivermectine et de la polyvinylpyrrolidone dans un rapport pondéral 1/3. On mélange 4 g de co-broyat A, 0,8 g de co-précipité B et 0, 2 g de chlorhydrate de procame pour obtenir une composition conforme à l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend en association, sous forme pulvérulente ou granulée : 5, 0 à 50% p/p d'au moins une phénanthridine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et - 50 à 95% p/p d'au moins un co-solvant hydrosoluble. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le cosolvant est choisi parmi les adjuvants hydrotropes. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le cosolvant est de l'antipyrine. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le co- solvant est une polyvinylpyrrolidone, un polyéthylène glycol, un polyoxyéthylène glycol 1 ou une cyclodextrine. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phénanthridine est un sel d'isométamidium. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la phénanthridine est le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un analgésique hydrosoluble à action locale. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un antibiotique hydrosoluble à action générale ou locale. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents antiprotozoaires et/ou un ou plusieurs agents anthelmintiques naturellement hydrosolubles ou rendus hydrosolubles. 10. Solution contenant au moins une phénanthridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans un solvant physiologique, compatible avec une administration par voie parentérale. 11. Solution selon la revendication 10, caractérisée en ce que le solvant physiologique est de l'eau pour préparations injectables, du sérum physiologique ou un soluté glucosé isotonique. 12. Solution selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution de la composition dans un volume de solvant physiologique permettant l'administration par voie parentérale d'une quantité efficace de phénanthridine (s) dans un volume minimal de solution. 13. Solution selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en phénanthridine (s) comprise entre environ 4, 5etl0% p/v. 14. Solution selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en phénanthridine (s) d'environ 8% p/v. 15. Solution selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 pour l'utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites. 16. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament apte à être administré par voie parentérale pour la prévention et/ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites.