Brevet FR2818908A1 — publié le 20020705

L'invention a pour objet la synthèse et l'utilisation la fabrication et l'utilisation de médicaments associés, ayant préférentiellement (mais non exclusivement) une action complémentaire et/ou synergique. Par action complémentaire, on entend l'action pharmacologique de deux composés différents permettant d'agir sur la même pathologie par deux mécanismes pharmacologiques différents, par exemple, l'utilisation combinée de deux antidiabétiques comme une biguanine et une sulfonylurée, ou permettant d'agir sur une pathologie principale et sur une pathologie associée, par exemple le diabète et une pathologie cardiovasculaire. On entend également l'action pharmacologique de deux composés différents, permettant d'agir simultanément par deux mécanismes respectivement différents sur deux pathologies systématiquement associées chez l'homme, ou sur une pathologie et sur les effets secondaires dus au traitement de ladite pathologie, et de permettre ainsi des bithérapies en une seule prise et par l'utilisation d'un seul composé. Par action synergique, on entend l'action pharmacologique de deux composés permettant de renforcer l'action potentielle d'au moins un des deux, par exemple potentialisation de l'action d'une biguanine par l'action d'un transporteur, comme décrit et proposé ci-après à titre d'exemple. Classiquement on utilise, lorsque l'on doit formuler des médicaments contenant deux principes actifs pharmaceutiques en association, la galénique, et ces associations ne sont en pratique possibles que lorsque les principes actifs pharmaceutiques choisis ont des demi-vies comparables. Le problème du choix des excipients permettant, malgré l'administration simultanée, la libération séquencée ou simultanée des deux principes actifs dans les proportions fixées par la pharmacopée, est alors essentiel, car ces excipients vont conditionner la libération des principes actifs et leurs biodisponibilités respectives. Ce choix d'excipients est rapidement extrêmement délicat lorsque l'on souhaite formuler deux principes actifs, car le nombre de paramètres, physicochimiques et physiologiques à considérer, est trop important. Devant ces difficultés, lorsque l'on doit administrer deux principes actifs simultanément, la solution d'administrer des principes actifs sous deux formes galéniques distinctes et en deux prises distinctes est la plus souvent retenue. La biodisponibilité et la synergie et/ou complémentarité d'action in-vivo sont alors dépendantes de la prise simultanée ou successive, et sont ainsi difficilement prédictibles et mesurables, et de surcroit dépendantes de la compliance du patient. Selon la présente invention il a été mis en évidence que l'utilisation d'un composé actif susceptible de libérer in-vivo, par exemple au niveau de l'intestin, du foie, du plasma ou des autres organes cibles, des principes actifs différents, en séquence ou simultanément, permet de résoudre de tels problèmes d'administration simultanée de différents principes actifs et ce, quelque soient les demi-vies des principes actifs mis en oeuvre. Ainsi la présente invention propose l'utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A'= V'= C', capable de restituer les entités A, V et C par clivage in-vivo des liaisons correspondantes entre A', V' et C', étant spécifié que : V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle, * R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à C5, et/ou des groupes hydroxyles, * X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool. - A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A'---V'ou covalente A'-V', et dont l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique V'---C'ou covalente V-C'. Selon la présente invention les fonctions X et Y sont respectivement identiques et/ou différentes et sont respectivement soit chacune une fonction acide, soit une fonction acide ou amine, soit une fonction alcool. Selon la présente invention les liaisons A'= V', et V'= C'sont identiques et/ou différentes covalente et/ou ioniques et sont respectivement soit covalente et différentes, chacune du type amide ou ester,. soit covalente et identiques et du type amide ou ester, soit ioniques et identiques du type sel, soit ioniques et différentes et chacune une liaison du type sel ou acide/base. Ainsi la présente invention propose l'utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A'---V-C', la liaison A'---V' étant du type ionique, et la liaison V-C'du type covalent. Un composé actif selon la présente invention peut par exemple être obtenu par réaction entre elles des entités A, V et C respectivement, correspondant respectivement aux radicaux A', V'et C'. Il est entendu que A et C sont deux principes actifs respectivement différents, par exemple capables d'agir en synergie, en complément ou en combinaison, c'est-à-dire que l'un au moins de ces principes actifs, par exemple A, est une molécule pharmacologiquement active en soi, et que soit l'autre est également une molécule pharmacologiquement active, soit elle agit par potentialisation des effets de A. Cette potentialisation peut être due à une sensibilisation des récepteurs de A, une vectorisation de A avec amélioration de la biodisponibilité, ou encore une suppression de l'inactivation de A. Ces principes actifs A et C peuvent être éventuellement déjà utilisés en association simple soit dans la même présentation pharmaceutique, soit en prescription simultanée. Par fonction chimique complémentaire, on entend toute fonction chimique capable de réagir avec une fonction libre ou terminale du composé biogénique. Par exemple, V devra comporter une fonction réagissant avec A et une fonction réagissant avec C. Ainsi si A et C sont chacun un acide, V sera une diamine, un dialcool ou une alcoolamine, de manière à former respectivement un amide, un ester ou un sel. Ainsi si A et C sont chacun une amine, V sera un diacide de manière à former un amide ou un sel. Si A et C sont chacun un alcool, V sera un diacide de manière à former un diester. Avec ce principe, toutes les compositions sont possibles. En conséquence, si A est un acide et C un alcool, V sera d'une part une alcoolamine, pour agir avec la fonction acide de A pour donner une amide, un ester ou un sel et de l'autre côté avec la fonction alcool de C pour donner un ester. Par liaisons covalente, on entend ici des liaisons chimiques susceptibles d'être formées par réaction de fonctions chimiques dites complémentaires, entre le composé biogénique de vectorisation V et les principes actifs A et C. Par liaisons ioniques, on entend ici des liaisons par force électrostatique, susceptibles d'être formées par action des fonctions chimiques dites complémentaires, entre le composé biogénique de vectorisation V et les principes actifs A et C, donc des liaisons du type sels d'acides, sels d'amines, alcoolates et acide/base. Par liaison clivable in vivo, on entend toute liaison permettant la libération et restititution des principes actifs A et C, et du composé biogénique V de vectorisation, in-vivo, par rupture des liaisons ioniques ou covalente entre les fonctions chimiques complémentaires de A'et V', et de C'et V. Les liaisons covalente clivables sont clivées par action des enzymes présentes dans le milieu in-vivo du site de libération. Ces liaisons covalente étant des liaisons amides ou des liaisons esters, les enzymes impliquées dans ce clivage sont des amidases, des estérases et des hydrolase. Ces enzymes sont présentes en particulier dans le tube digestif (administration orale), de façon prépondérante dans le foie, dans le sang, et potentiellement présentes dans les organes cibles. Les amidases qui hydrolysent la liaison-CO-NH-se trouvent au niveau du foie, elles sont peu actives d'où un effet prolongé attendu avec le composé selon l'invention porteur d'une telle liaison. Parmi ces amidases, certaines sont connues, il s'agit des endopeptidases qui hydrolysen les liaisons gamma-aminées ou gamma--acides. V peut être en effet selon l'invention un acide gamma-aminé, avec une seconde fonction acide ou amine en position gamma (cas de l'acide glutamique ou de la ysine par exemple). Les estérases qui hydrolysen la liaison-CO-0-sont très nombreuses dans l'organisme vivant. Elles sont cependant ubiquitaires et très peu spécifiques d'un substrat, d'où une grande vitesse de réaction, avec une libération rapide des constituants A, V, C du composé actif selon la présente invention. Les plus spécifiques d'un substrat portent le nom de ce substrat, et à ce titre on peut citer par exemple les cholinestérases ou les procaïneestérases. Les hydrolases hydrolysen également les esters et toutes les molécules de grande taille apportées à l'organisme sous forme d'aliments. Ces hydrolases sont nombreuses et ubiquitaires également. Elles seront néanmoins spécifiques du composé biogénique de vectorisation V utilisé. Comme enzymes de clivage utiles pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer les enzymes protéolytiques comme la pepsin, la trypsine, les catalases, les endo-et exo-peptidases. Sont également utiles les amylases et les osidases, et enfin les lipases et les béta-oxygènases pour la destruction des lipides. Ces enzymes n'interviendront que lorsque la structure du composé biogénique de vectorisation comprend une ou plusieurs liaisons qu'elles sont susceptibles de cliver. Par exemple la lipase agira si le composé biogénique de vectorisation est un diacide de longue chaîne (8 à 10 atomes de carbone, le comparant à un acide gras), et que la liaison A-V ou V-C est obtenue par condensation avec une fonction alcool secondaire de A ou de C. Les liaisons ioniques clivables seront clivées en fonction de leur lieu de libération, par exemple intestin, foie, plasma, ou organe cible, étant entendu que les sels d'acide, d'amine, ou les alcoolates sont généralement ionisés aux pH des milieux des organismes vivants. Généralement le pH est compris entre 2 et 8, et est par exemple 2 pour l'estomac, et de 6 par exemple pour l'intestin. On a donc une ionisation du composé actif selon l'invention, en fonction du type de sel utilisé, et dissociation dudit composé actif, lorsque ce dernier comporte au moins une liaison ionique. On choisira le sel en fonction de sa constante de dissociation, et du pH du lieu in-vivo de libération. Par exemple pour une dissociation dans l'estomac, on choisira un sel d'acide faible et de base forte. Le choix du composé biogénique de vectorisation, et notamment le choix de ses fonctions libres X et Y est fait selon la nature des fonctions chimiques, libres et complémentaires, présentes dans ou sur les principes actifs destinés à être vectorisés, c'est-à-dire liés par liaison covalente ou ionique à ce composé biogénique de vectorisation, mais également selon les sites de clivage et libération choisis. Ce composé biogénique de vectorisation est un produit d'origine naturelle ou non, et/ou métabolisable et/ou biodégradable et/ou atoxique vis-à-vis de l'homme ou de l'animal, à dose physiologique. Ce composé biogénique de vectorisation sera choisi parmi des composés biologiquement éprouvés et décrits, par exemple des gamma-aminoacides intervenant dans la synthèse des protéines, des diacides intervenant dans le cycle de Kreps, des éthanolamines constitutives de membranes cellulaires, métabolisables et atoxiques, et susceptibles d'être intégrés, eux-mêmes ou leurs métabolites dans les grands cycles biologiques de la vie. On peut citer par exemple à titre de composé biogénique de vectorisation, l'acide succinique que l'on retrouve dans le cycle de Kreps, ou l'acide méthyl-succinique qui est biodégradé en acide succinique. Tout principe actif est une molécule chimique, biochimique, biologique, naturelle ou obtenue par la main de l'homme, par exemple par synthèse ou par voie recombinante. Cette molécule a une activité biologique démontrée pour soigner, ou prévenir, toute maladie ou trouble fonctionnel chez l'homme ou l'animal. Cette activité a un effet proportionnel à la dose, ou un dualisme d'action, cette activité biologique étant objectivement démontrée ou démontrable. Ce sont notamment des substances pharmacologiquement et thérapeutiquement actives. Les principes actifs différents A et C, capables d'agir en synergie et/ou en complément, sont choisis préférentiellement parmi des principes actifs ayant des demi-vies sensiblement égales, appartenant à la même classe thérapeutique, et agissant sur la même pathologie par deux mécanismes d'action différents, ou appartenant à des classes thérapeutiques différentes et permettant de traiter des polypathologies systématiquement associées, par exemple une pathologie principale traitée par un premier principe actif, et une pathologie secondaire traitée par un deuxième principe actif, ladite pathologie secondaire. Les actions pharmacologiques des principes actifs retenus seront donc par exemple soit complémentaires, soit synergiques. Si les actions sont synergiques ou qu'il y a potentialisation par exemple, la diminution des doses permettra la diminution des effets secondaires. Ces principes actifs seront choisis, notamment : - en fonction de leur potentialité à agir en synergie et/ou en complément, - en fonction de leur potentialité chimique à se lier à un composé biogénique de vectorisation, et - en fonction de leur potentialité biochimique ou métabolique à être libérés in-vivo, par clivage des liaisons les liant au composé biogénique de vectorisation retenu, par action enzymatique ou en fonction du pH in vivo au lieu de libération. Les liaisons retenues entre le composé biogénique de vectorisation et les principes actifs dépendent des métabolismes possibles au niveau gastrointestinal et hépatique. Par exemple, les sels sont dissociables dans le tube digestif, l'hydrolyse pouvant être retardée par des formes galéniques gastro-résistantes. Les esters sont hydrolysés en milieu acide, ou hydrolysés par les estérases des sucs gastriques, l'hydrolyse pouvant être également retardée par des formes galéniques gastro-résistantes. Les amides sont hydrolysées par les amidases hépatiques, la cinétique de ces hydrolyses étant généralement lente. Ainsi pour aboutir à un principe actif, pouvant être utilisé en tant que médicament selon l'invention, les étapes suivantes sont nécessaires : choix des principes actifs en fonction de la cible ou des cibles thérapeutiques visée (s), et de la présence ou non sur ce principe actif de fonctions chimiques libres et accessibles, capables d'être des fonctions chimiques complémentaires de celles du composé biogénique de vectorisation, c'est-à-dire présence sur ces principes actifs de fonctions acides, amines ou alcools, réactives. choix du composé biogénique de vectorisation en fonction des fonctions chimiques complémentaires des principes actifs retenus et des qualités du composé biogénique de vectorisation, c'est-à-dire que le produit retenu devra être métabolisable, et/ou biodégradable, et/ou atoxique, vis-àvis de l'Homme ou de l'animal à dose physiologique. Il sera choisi parmi des composés biologiquement décrits ou avérés. validation de la possibilité de synthèse des composés actifs cibles et, choix des composés actifs retenus, par tri en fonction des résultats des tests de clivage en fonction des lieux de libération ciblés, puis en fonction des résultats des tests de toxicité. Les fonctions acides, amines ou alcoolsc onvenant à la mise en oeuvre de l'invention sont celles qui ne sont pas entravées dans leur réactivité par des problèmes d'encombrement stérique par exemple, ou par la présence de substituants modifiant l'électro-activité de ces fonctions chimiques. Les voies de synthèse retenues sont par exemple celles généralement mises en oeuvre pour la formation de sels doubles, diesters, diamides, sel-esters, sel-amides, ou amide-esters, c'est à dire des méthodes générales de synthèse avec protection/déprotection en fonction des fonctions chimiques en présence, et de leurs réactivités respectives. Ainsi par exemple avec un composé biogénique de vectorisation comportant deux fonctions acide, on protégera un des carboxyles avec un groupe méthyle, l'autre étant sous forme très réactive, par exemple sous forme de chlorure d'acide, pour réagir avec le premier principe actif, la fonction protégée pouvant ensuite être libérée par une hydrolyse douce pour pouvoir réagir avec le deuxième principe actif. La séquence des réactions sera alors de préférence et par exemple la suivante : - synthèse de l'amide par formation par exemple d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride, puis réaction avec la fonction amine, l'autre fonction acide étant par exemple protégée par formation d'un ester. - après formation de l'amide, l'autre fonction acide est déprotégée par hydrolyse de l'ester, et la formation d'un sel d'amine ou d'un ester est à nouveau possible. Par exemple, on obtiendra un composé de formule A'---V'-C', dans lequel la liaison entre A'et V'est effectuée par la formation d'une liaison amide, et dans lequel la liaison entre V'et C'est obtenue par la formation d'un sel entre une amine et un acide. Différents tests pour évaluer l'aptitude au clivage in-vivo des liaisons A'V et VC'et à la libération correspondante des principes actifs A et C peuvent être pratiqués. Ces tests consistent par exemple en l'observation de la libération des principes actifs dans un suc intestinal, ou l'étude du métabolisme hépatique sur culture primaire d'hépatocyte de rat. Ces deux tests sont décrits ci-après. Essai in-vitro de clivage dans un suc intestinal. On utilise une préparation de suc intestinal contenant la trypsine, les peptidases, la lipase, l'amylase et toutes les autres enzymes du pancréas exocrine. Ce test est préalablement validé avec des composés étalons. Le composé A'V'C'en quantité connue (de l'ordre du microgramme) est placé en présence d'une quantité connue de suc intestinal (dont les teneurs en trypsine et lipase sont contrôlées). Le mélange réactionnel est maintenu à 37 C pendant une heure. Ce temps est compatible avec le transit intestinal. Des prélèvements sont effectués toutes les 15 mn, et les produits A et C sont détectés et leur concentration est mesurée par HPLC couplée à un détecteur UV, ou un spectromètre de masse s'il n'est pas possible d'utiliser l'UV. Les colonnes utilisées dépendent de la nature de A et de C, mais sont généralement des colonnes échangeuses d'ions, du fait de la présence de formes acides, amines ou alcools libérées. Après étalonnage, on détermine la quantité totale de A ou de C libérée en 1 heure, et les points intermédiaires permettent de calculer les constantes de dissociation Km et la vitesse Vmax des enzymes pour la substance A'V'C' utilisée. Ce test peut être couplé avec une détermination de la libération de A, C et V dans le suc gastrique, en utilisant exactement le même principe mais en remplaçant le suc intestinal par du suc gastrique. Essai in-vitro sur culture primaire d'hépatocytes de rat. On utilise une culture primaire d'hépatocytes de rat, qui sont proches de ceux de l'Homme pour les études de métabolisme dans un milieu HEPES, à laquelle on ajoute une quantité connue de composé A'V'C'de l'ordre du microgramme. Les produits sont laissés en contact durant 6 heures, et des prélèvements sont effectués à 1 heure, 2 heures et 4 heures, sur lesquels on isole le surnageant et on lyse les hépatocytes du culot. Dans ces milieux, on mesure les concentrations de produits A et C libérés. Comme précédemment, le calcul de Vmax et de Km des enzymes impliquées dans le métabolisme est possible. Lorsque les composés selon l'invention ne traversent pas les membranes cellulaires, le même type d'étude est réalisable sur un homogénat de foie de rat. L'éventuelle toxicité du composé biogénique de vectorisation est rapportée à celle du composé actif selon l'invention. Comme ce composé actif est métabolisé en A, C et V et que V est une substance par définition biologique, la toxicité du composé selon l'invention doit se comparer à la somme des toxicités dues à l'administration du principe actif A et du principe actif C. De plus, lorsque le composé actif associe deux principes actifs ayant dans ces conditions, au moins pour un dit principe actif, une efficacité supérieure à celle du même dit principe actif seul, on peut considérer une toxicité moindre pour ledit composé. Néanmoins, une méthode de prédictivité de la toxicité, alternative aux méthodes standards in-vivo, est proposée ci-après pour comparer la toxicité de A et de C et de A'V'C'à des concentrations identiques exprimées en A ou en C (voir Toxicologie Emergencies, Sixth Edition 1997, Goldfranck et al. Appleton and Lange, Connecticut, USA). Essai in-vitro de toxicité Une méthode de culture primaire d'hépatocytes sur 96 heures est mise en oeuvre (voir Biochemical Pharmacology, vol. 50,1995, pp775-780). Les hépatocytes sont isolées in situ par une perfusion de collagénase. Ils sont ensuite placés dans un milieu de Williams supplémenté en sérum de veau foetal, en cortisol et en glutamin, à raison de 1 million de cellules par puits. Dans chaque puits on ajoute des concentrations croissantes et toxiques de A et C et de A' V'C'. Des prélèvements sont effectués après 6h, 12h, 24h, 48h et 96h et la viabilité des cellules est déterminée par un test au bleu de méthylène, par l'expression d'albumine, par l'apoptose des hépatocytes, et par la mesure de l'activité des cytocromes P450. La viabilité des cellules par le test au bleu de méthylène donne des résultats semblables à ceux obtenus par une DL 50. Les résultats obtenus par l'expression d'albumine permettent de connaître les limites de tolérance de l'hépatocyte à toute substance toxique (toxicité à terme). En effet, un des rôles principaux de l'hépatocyte est de synthétiser des protéines. Lors d'un effet toxique, cette expression de la synthèse et de la libération d'albumine est altérée. Les résultats obtenus par l'apoptose des hépatocytes permet de confirmer la toxicité à terme, car lors d'un contact avec une substance toxique, les cellules vont programmer leur destruction, ce qui correspond au phénomène d'apoptose qui est mesuré par l'ADN abnormal. La mesure de l'activité des cytocromes P 450 documente les phénomènes d'induction et d'inhibition de ces enzymes, souvent rencontrés avec les produits pharmacologiquement actifs. Une série de tests permet de déterminer l'activité des isoformes des cytocromes P 450. La synthèse de composés de formule générale A'=. V'=. C' selon l'invention permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire et à action antibiotique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation, par exemple un sulfamide comme le sulfamethoxazole et le triméthoprime. La synthèse de composés de formule générale A'V'---C'selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire et à action antiulcéreuse, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation, par exemple la ranitidine et l'azolé. La synthèse de composés de formule générale A'---V'---C'selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire et à action anti-rhumatismale pour le traitement de la polyarthrite, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation, par exemple un antiinflammatoire non stéroïdien et la pénicillamine. La synthèse de composés de formule générale A'-V'-C'seton l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action synergique, dont l'un est un antidiabétique, est effectuée en faisant réagir avec le compsé biogénique de vectorisation, par exemple la metformine et l'arginine, qui par son rôle de transporteur permet la potentialisation de l'action de la metformine. La synthèse de composés de formule générale A'V'---C'selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action combinée, est effectuée en faisant réagir avec le composé biogénique de vectorisation, par exemple un anti-hypertenseur comme un inhibiteur de !'enzyme de conversion, par exemple le quinapril, le benazepril et le captopril, avec un diurétique comme l'hydrochlorothiazide, dans le traitement de l'hypertension, ou, par exemple un anti-ulcéreux comme la ranitidine et un antibiotique comme le métronidazole, dans le traitement de l'ulcère gastro-intestinal à infection à hélicobacter. La synthèse de composés de formule générale A'V'C'seton l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire, par action sur les effets secondaires associés systématiquement à un traitement thérapeutique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation, par exemple un anti-inflammatoire non stéroïdien comme le diclofenac et le naproxène et un anti-ulcéreux comme la cimétidine. A titre d'exemple, un composé actif utilisable en tant que médicament dans le traitement du diabète, et capable de restituer par clivage in vivo de la metformine (premier principe actif) et de l'arginine (deuxième principe actif) est réalisé en utilisant comme composé biogénique de vectorisation l'acide succinique pour synthétiser l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine. Le procédé de préparation de comosé actif donné à titre d'exemple, comprend les étapes suivantes : - réaction du monochlorure-monoester de l'acide succinique en solution dans de l'éther, ou dans du benzène, avec l'arginine en solution aqueuse dans du carbonate de sodium. - libération de la metformine base à partir du chlorhydrate en milieu sodique concentré, et extraction par de l'alcool absolu - formation du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine. Synthèse de l'hémisuccinimide d'arginine, hémisuccinate de metformine a) Première étape : préparation de l'hémisuccinimide d'arginine. De l'arginine base (6g) est dissoute dans 120 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (N = 10,6 g/100ml). Par ailleurs, du monochlorure-monoester succinique est dilué dans 50 ml d'éther sulfurique, en léger excès de monochlorure monoester succinique pour une réaction mole à mole par rapport à l'arginine. Sous agitation vigoureuse à température ambiante, la solution éthérée est ajoutée à la solution aqueuse en 10 minutes. Le liquide réactionnel est conservé sous agitation vigoureuse pendant une heure, en chauffant lentement pour une distillation complète de l'éther. On évapore à sec et le résidu est repris par un minimum d'eau distillée (20 mit), et acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué. Par concentration (chauffage léger sous vide partie) on obtient des cristaux blancs d'hémisuccinimide d'arginine. La vérification du spectre RMN, de l'analyse centésimale et de la pureté du produit par chromatographie sur couche mince est réalisée. On vérifie en particulier la présence du reste acide aminé de l'arginine par la réaction à la ninhydrine et la présence du carboxyle libre de l'acide succinique par titrimétrie. Le rendement est quantitatif. b) Deuxième étape : libération de la metformine base. 10 grammes de chlorhydrate de metformine sont ajoutés à 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures à 400C. Après évaporation sous vide à 40 C, le résidu visqueux est repris par 100 ml d'éthanol absolu. Une filtration permet d'éliminer les impuretés et il reste un résidu non soluble de chlorure de sodium. La metformine base est en solution alcoolique et par évaporation elle est isolée sous forme d'une poudre visqueuse. Le spectre RMN confirme la structure de la metformine. L'absence de chlorure est vérifiée au nitrate d'argent. On rappelle que la metformine, c'est à dire la N, N-diméthylimidodicarbonimidique diamide, est identifiée dans le MERCK Index sous le numéro 5792 et caractérisée sous le numéro Chemical Abstracts 657-24- 9. c) Troisième étape Dans une solution aqueuse d'hémisuccimide d'arginine, la metformine base est ajoutée mole à mole. Une dissolution immédiate est obtenue. L'eau est complètement évaporée à 60 C sous vide. Le résidu est remis en solution dans de l'eau distillée et cristallise lors de la concentration sous vide. On obtient des cristaux translucides solubles dans l'eau et insolubles dans les solvants organiques. Le point de fusion est de 188- 1890 C. Le spectre RMN, l'analyse centésimale et la présence d'une seule tache après chromatographie sur couche mince confirme la structure et la pureté du produit. Le rendement total est quantitatif. A la suite des réactions précédentes, le rendement est voisin de 90%. Les pertes proviennent des purifications et filtration. Les formules développées de l'arginine, de la metformine, et du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine sont données respectivement aux figures 1 à 3. Test de clivage : Ce test est réalisé selon la méthode in-vitro dans un suc intestinal, décrite précédemment selon fessai in-vitro de toxicité décrit. On observe une libération immédiate de la metformine sans modifier la partie hemisuccinimide-d'arginine. Un deuxième essai est réalisé sur une culture d'hépatocytes de rat, selon la méthode décrite précédemment. On observe une libération lente d'arginine sur 24 heures. Toxicité : Ce test est réalisé selon l'essai in-vitro de toxicité décrit précédemment. La dose toxique est observée avec la metformine à 10-2 M, et elle est identique pour le composé actif A'-V'-B', à savoir le sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine.. Vérification de l'activité i) harmacoloqique des composés selon l'invention. L'intérêt cinétique et pharmacologique des composés actifsselon la présente invention est décrit ci-après, en prenant comme exemple illustratif, l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine, et une association chlorhydrate de metformine/chlorhydrate d'arginine : a) Une étude pharmacocinétique menée dans deux groupes de 20 rats chacun, recevant par voie orale, respectivement 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, et 50 mg/kg d'hémisuccinimide d'argininehémisuccinate de metformine a permis de calculer les différents paramètres cinétiques. L'hémisuccinimide d'arginine, hémisuccinate de metformine libère de la metformine et dans les deux groupes, ce sont les taux plasmatiques de la metformine qui sont déterminés. Après administration de 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, le pic de concentration est observé en 90 minutes et est trouvé égal à 3,9 g/ml. La fraction biodisponible est de 60% et la demi-vie est égale en moyenne à 2,5 heures. L'administration de 50 mg/kg d'hémisuccinimide d'argininehémisuccinate de metformine correspond à environ 25 mg/kg de chlorhydrate de metformine soit à une demi-dose. Le pic de concentration est observé à 60 minutes et il est trouvé égal à 2, 9 gg/ml de metformine. La fraction biodisponible est de 75% et la demi-vie est de 2, 6 heures. Ces résultats démontrent que le passage de la metformine (quantité totale et vitesse de transfert) est amélioré dans le cas de l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine. Du point de vue pharmacologique, l'activité antidiabétique a été étudiée sur deux modèles de rats rendus diabétiques. Le premier modèle consiste à traiter les rats par de la streptozotocine (50mg/kg IP), composé qui induit une augmentation de la glycémie qui passe de 5,5 mM à 12-14 mM en 21 jours. L'administration de metformine (30 mg/kg) diminue significativement cette hyperglycémie qui passe de 12,11 à 9,85 mM en moyenne. A la même posologie de 30 mg/kg (environ deux fois moins de metformine base), t'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine diminue de façon plus importante l'hyperglycémie qui passe de 12,66 à 7,56 mM. La différence entre les deux traitements est significative en dépit de la plus faible dose de metformine. Le second modèle est réalisé avec l'administration de fructose à 10% dans l'eau de boisson des rats. Il se développe une insulinrésistance, suivie d'un diabète de type non insulino-résistant. L'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine se révèle significativement plus actif que la metformine seule à dose équivalente en metformine base. Une étude sur la poche jugale du hamster montre que l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine reproduit au moins les effets des deux principes actifs sur la microcirculation, à savoir l'action vasodilatatrice de l'arginine et l'action sur la vasomotion de la metformine. REVENDICATIONS 1. Utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A'---V'---C', capable de restituer par clivage les entités A, V et C in-vivo des liaisons correspondantes entre A', V'et C', étant spécifié que : V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle, * R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à C5, et/ou des groupes hydroxyles, * X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool. A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A'---V'ou covalente A-V', et dont l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique, V'---C' ou covalente V-C'. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont respectivement différentes. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont identiques. 4. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la fonction X est une fonction acide ou amine, et la fonction Y une fonction alcool. 5. Utilisation selon les revendications 1 et 3, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont chacune une fonction acide. 6. Utilisation selon les revendications 1 et 5, caractérisée en ce que la liaison A-V'est covalente et du type amide. 7. Utilisation selon les revendications 1 et 5, caractérisée en ce que la liaison V-C'est ionique et du type sel. 8. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A-V-C', les liaisons A'-V'et V' - C'étant chacune du type amide ou ester. 9. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A'---V'---C', les liaisons A'---V'et V' - C'étant du type ionique et respectivement différentes, et étant chacune une liaison du type sel ou acide/base. 10. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A'---V-C', la liaison A'---V'étant du type ionique, et la liaison V-C'du type covalent. 11. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les principes actifs A et C ont une demi-vie sensiblement égale. 12. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les principes actifs A et C appartiennent à la même classe thérapeutique, ou des classes thérapeutiques respectivement différentes. 13. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les principes actifs permettent de traiter deux pathologies systématiquement et respectivement associées. 14. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé biogénique de vectorisaton est métabolisable et/ou biodégradable et/ou atoxique chez l'homme ou l'animal.