Brevet FR2818277A1 — publié le 20020621

La présente invention concerne des nouveaux dérivés bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentées à la trypsine. L'une de ces protéases à sérine, la thrombine, est l'enzyme clé de la coagulation et joue un rôle central dans la pathologie des thromboses veineuses et artérielles, en raison notamment de son fort pouvoir d'auto-amplification de la cascade de la coagulation (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992,4, 483-494 et T. M. Reilly et coll., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992,3, 513-517). L'inhibition directe et spécifique de la thrombine est plus efficace et présente moins de risques d'hémorragie que le traitement par l'héparine. Il existe actuellement des inhibiteurs directs de thrombine, mais ces substances peptidiques présentent l'inconvénient de ne pas être actives par voie orale. Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité anti-thrombotique orale, ont déjà été décrits dans la littérature. C'est le cas notamment des dérivés de l'acide boronique décrits dans les brevets EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 et EP 792 883 et des dérivés décrits dans les brevets WO 94 29336 et WO 95 23609. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à sérine afin d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà décrits dans la littérature. L'activité de ces nouveaux composés est objectivée par l'augmentation de différents temps de coagulation. De plus, ces composés sont actifs par voie orale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : * Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle, * N# représente un cycle saturé de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote, un ou deux hétéroatomes choisis parmi 0 et S, et groupements-NR3, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, * n représente un entier tel que 1 # n# 6, * R2 représente l'un quelconque des groupements suivants : 4 b : jj dans lequel : R, # X représente un groupement CH ou un atome d'azote, # R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène # R5 représente l'un quelconque des groupements : # RaNHCOHN- dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # RbS02NHCO(NH)p-, dans lequel Rb représente ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et p représente 0 ou 1, # HON = C (NH2)-, HN=C (NHOH)-, #Re-(CH2)m-Y- dans lequel : Y représente CH2, 0, S ou RaN, m représente un nombre entier tel que 0 Rc représente un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant éventuellement une ou plusieurs fonctions carbonyles et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié), ou c : un système bicyclique de formule dans laquelle : X est tel que défini précédemment et B, avec les atomes de carbone auquel il est attaché, forme un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant au moins une fonction carbonyle et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié), leurs isomères, leurs N-oxyde ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy, carboxy, amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carbamoyle (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié)), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxyméthoxy et carbamoylméthoxy (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy, carboxy, amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carbamoyle (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié)), hydroxy, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, phényle, amino (éventuellement N-substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié), carboxyméthoxy et carbamoylméthoxy (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle. Par groupement cycloalkyle, on entend un groupement hydrocarboné mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 12 chaînons, étant entendu que le cycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et aryle. Parmi les groupements cycloalkyle, on peut citer à titre non limitatif les groupements cyclopentyle, cyclohexyle, indanyle, tétrahydronaphtyle. Par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle et diarylméthyle. Parmi les groupements hétérocycloalkyle, on peut citer à titre non limitatif les groupements azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, dihydrocyclopenta[b]pyridyle. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels n est égal à 1. Le cycle 8 tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement un groupement pyrrolidinyle. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (II) : dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I), P1 représente un groupement protecteur de la fonction amino et Bn représente le groupement benzyle, à l'aide d'un agent réducteur approprié, pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle A, P1 et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (III) dont on transforme la fonction hydroxy en méthoxy puis en fonction cyano par des réactions classiques de la chimie organique, pour conduire, après déprotection de la fonction amino, au composé de formule (IV) : dans laquelle A et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) que l'on met en réaction avec du chlorure d'oxalyle pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle A et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (V) que l'on met en réaction avec un composé de formule (VI) : R1 - NH2 (VI) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle A, Bn et R1 ont la meme signification que précédemment, composé de formule (VII) que l'on transforme ensuite par hydrogénation catalytique en composé de formule (VIII) : dans laquelle A et R1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (VIII) que l'on transforme ensuite, par hydrogénation catalytique en milieu alcalin, en composé de formule (IX) : dans laquelle A et R1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IX) que l'on met en réaction avec un composé de formule (X) : dans laquelle n et R2 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire, après éventuelle déprotection, au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) sont obtenus par benzylation des acides correspondants. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont de puissants inhibiteurs de protéases à sérine apparentées à la trypsine qui présentent une importante sélectivité vis-à-vis de la thrombine par rapport à d'autres protéases à sérine de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces propriétés les rendent donc utiles dans le traitement des angines stables ou non, des maladies d'origine thrombotique et/ou donnant lieu à des complications thrombotiques, dans le traitement ou la prévention de l'infarctus du myocarde et des thromboses veineuses ou artérielles, ainsi que dans le traitement des complications des maladies vasculaires et cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, l'artérite, la maladie veineuse, et dans le traitement de toutes les maladies impliquant une formation et/ou une activité de la thrombine. Ils peuvent également être utilisés en association thérapeutique avec un thrombolytique. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). EXEMPLE 1 : (6SN f4-[amino(hydroxyimino)méthyllbenzyl)-3-[(2,2-diuhényl- éthv0amino1-4-oxo-4,6.7,8-tétrahydropvrrolo[l,2-qlpvrazine-6- carboxamide A 2,5 mmoles d'acide (6S)-3-[(2,2-diphényléthyl)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-6-carboxylique obtenu selon le procédé décrit dans la demande FR 9907538 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 0,9 g de chlorhydrate de 4-(aminométhyl)-N'-hydroxybenzènecarboximidamide obtenu selon le procédé décrit dans Synth. Comm. (28 (23), 4419-4429,1998), 1,3 ml de diisopropyléthylamine et 0,4 g d'hydroxybenzotriazole. Après solubilisation, 0,9 g de tétrafluoroborate de 0benzotriazolyl-tétraméthylisouronium sont ajoutés et l'ensemble est maintenu une nuit sous agitation. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée et évaporée. Le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). Spectre de masse : [MH]+ mlz = 522 EXEMPLE 2 : (6SN f4-[amino(hydroxyimïno)méthyllbenzvl)-4-oxo-3-f(2-(2Dvridinyt)éthvHamino)-4.6.7.8-tétrahvdroDvrrntofl.2-otDvrazine-6- carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide (6S)-3-[(2,2-diphényléthyl)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine- 6-carboxylique par l'acide (6S)-3-{[2-(2-pyridinyl)éthyl]amino}-4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo-[ 1,2-a]pyrazine-6-carboxylique. Microanalyse élémentaire : C% H% N% Calculé 61,73 5, 63 21,91 Trouvé 62, 03 5,50 21,78 EXEMPLE 3: (6S)-N [2-(f [amino(imino)méthyllaminoloxy)ëthyll-3-[(2,2-diphënyl- éthvl)aminol-4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo [ 1,2-al pyrazine-6carboxamide dichlorhydrate StadeA : (6S)-N-[2-({[(tertbutyloxycarbonylamino) (tertbutyloxycarbonylimino)méthyl]aminofoxy)éthylJ 3-(2,2-diphényléthyl)aminoJ 4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrololl,2-alpyrazine-6-carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le chlorhydrate de 4-(aminométhyl)-N'-hydroxybenzènecarboximidamide par la N-(2- aminoéthoxy)-N', N "-(ditertbutyloxycarbonyl)guanidine Stade B : (6S)-N-{2-({{amino(imino)méthyljamino}oxy)éthylj-3-f(2,2-diphényl-éthyl) aminoJ 4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolol,2-aJpyrazine-6-carboxamide dichlorhydrate A 1,8 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutés 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane. L'ensemble est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau. La solution est filtrée et lyophilisée et conduit au produit attendu. Spectre de masse : [M+Jt] m/z = 475 Les exemples suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 4 : f6S)-4-oxo-A2-oxo-2 EXEMPLE 11 : (6S)-N I2-((2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)méthyllbenzyl)-4-oxo-3L2- (2-pyridinyl)éthyllamino)-4,6,7,8-tétrahydropyrrolof 1,2-alpvrazine- 6-carboxamide EXEMPLE 12 : (6S) N (2-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)oxylbenzyl)-4-oxo-3-ff2-(2pyridïnylléthyllamino)-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo f I,2-alpyrazine-6carboxamide EXEMPLE 13 : (6S)-4-oxo-N f2-((5-oxo-4,5-dïhydro-3H 1,2,4-triazol-3-yl)oxyl benzvl)-3-f f2-(2-pyridinyl)éthyllaminol-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo f 1 J!-at pyraxine-6-carboxamide EXEMPLE 14 : (6S1-4-oxo-N f2-[(2-oxo-3-uyrrolidinyl)oxylbenzyll-3-(f2-(2pvridinvl)éth\l|amino}-4,6,7,8-tétrahvdropvrrolo|lv2-a|pvrazine-6- carboxamide ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A : Inhibition de la thrombine et de protéases à sérine de la fibrinolyse Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la thrombine humaine (Sigma, activité spécifique 3230 UNIH/mg), le fibrinogène humain purifié (4 mM, Stago) (Fg) a été ajouté à une quantité donnée de thrombine (0. 7 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20 C, 10 minutes). Pour évaluer in vitro la sélectivité de ces produits vis-à-vis de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago), en utilisant pour substrat un peptide paranitroanilidé : Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0. 01 mM, pH 7. 4, contenant 0. 12 M de chlorure de sodium et 0. 05 % de sérum albumine bovine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 l. La fibrine formée par la thrombine ou par le paranitroanilide libéré par l'action de la protéase à sérine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 15 à 30 minutes de réaction à 20 C. Lors de ce test, il a été montré notamment que la concentration en nM inhibant 50 % de l'activité enzymatique (CI50) de la thrombine par rapport au contrôle sans produit est égale à 141 nM pour le composé de l'exemple 1, 313 nM pour le composé de l'exemple 2 et 4 nM pour le composé de l'exemple 3. EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 1.................................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose ..................................................................................... 2 g Amidon de blé ................................................................................................... 10 g Lactose.............................................................................................................. 100 g Stéarate de magnésium ....................................................................................... 3 g Talc ..................................................................................................................... 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : * R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle, * N# représente un cycle saturé de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote, un ou deux hétéroatomes choisis parmi 0 et S, et groupements -NR3, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, * n représente un entier tel que 1 Ra b : jj dans lequel : Rs # X représente un groupement CH ou un atome d'azote, # R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène # R5 représente l'un quelconque des groupements : # RaNHCOHN- dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, # RbSO2NHCO(NH)p-, dans lequel Rb représente ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et p représente 0 ou 1, # HON = C(NH2)-, HN=C (NHOH)-, # Rc-(CH2)m-Y- dans lequel : Y représente CH2, 0, S ou RaN, m représente un nombre entier tel que 0# m# 3, Rc représente un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant éventuellement une ou plusieurs fonctions carbonyles et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou c : un système bicyclique de formule dans laquelle : X est tel que défini précédemment et B, avec les atomes de carbone auquel il est attaché, forme un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant au moins une fonction carbonyle et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C)-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères, leurs N-oxyde ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy, carboxy, amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié) ou carbamoyle (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié)), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C)-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), alkylcarbonyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxyméthoxy et carbamoylméthoxy (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy, carboxy, amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carbamoyle (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié)), hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle, amino (éventuellement N-substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), carboxyméthoxy et carbamoylméthoxy (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), par groupement cycloalkyle, on entend un groupement hydrocarboné mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 12 chaînons, étant entendu que le cycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et aryle, par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle et diarylméthyle. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 1. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que le cycle N# est un cycle pyrrolidinyle. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un NH I groupement /" o 'NH""" 0 ' 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement !! dans lequel X5 # X représente un groupement CH ou un atome d'azote, # R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène # R5 représente l'un quelconque des groupements : # RaNHCOHN- dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, # RbSO2NHCO(NH)p-, dans lequel Rb représente ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et p représente 0 ou 1, # HON = C(NH2)-, HN=C (NHOH)-, #R-(CH2)m Y- dans lequel : Y représente CH2,0, S ou RaN, m représente un nombre entier tel que 0# m Rc représente un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant éventuellement une ou plusieurs fonctions carbonyles et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un système bicyclique de formule X-1-1,,"- E dans lequel X représente un groupement CH ou un atome d'azote, et B, avec les atomes de carbone auquel il est attaché, forme un hétérocycle à 5 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle contenant au moins une fonction carbonyle et éventuellement substitué, par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (6S)-N-{4- [amino(hydroxyimino)méthyl]benzyl}-3-[(2,2-diphényl-éthyl)amino]-4-oxo-4,6,7,8- tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, ses isomères, ses N-oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (6S)-N-{4- [amino(hydroxyimino)méthyl]benzyl}-4-oxo-3-{(2-(2-pyridinyl)éthyl]amino}-4,6,7,8- tétrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-6-carboxamide, ses isomères, ses N-oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (6S)-N-[2- ({[amino(imino)méthyl]amino}oxy)éthyl]-3-[(2,2-diphényléthyl)amino]-4-oxo-4,6,7,8- tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, ses isomères, ses N-oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (II) : dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I), P1 représente un groupement protecteur de la fonction amino et Bn représente le groupement benzyle, à l'aide d'un agent réducteur approprié, pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle A, P1 et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (III) dont on transforme la fonction hydroxy en méthoxy puis en fonction cyano par des réactions classiques de la chimie organique, pour conduire, après déprotection de la fonction amino, au composé de formule (IV) : dans laquelle A et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) que l'on met en réaction avec du chlorure d'oxalyle pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle A et Bn ont la même signification que précédemment, composé de formule (V) que l'on met en réaction avec un composé de formule (VI) : R1-NH2 (VI) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle A, Bn et RI ont la même signification que précédemment, composé de formule (VII) que l'on transforme ensuite par hydrogénation catalytique en composé de formule (VIII) : dans laquelle A et R1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (VIII) que l'on transforme ensuite, par hydrogénation catalytique en milieu alcalin, en composé de formule (IX) : dans laquelle A et R1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IX) que l'on met en réaction avec un composé de formule (X) : dans laquelle n et R2 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire, après éventuelle déprotection, au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11utile en tant qu'inhibiteur de protéases à sérine apparentées à la trypsine. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 utile en tant qu'inhibiteur de thrombine.