Brevet FR2810243A1 — publié le 20011221

Cette invention concerne un timbre transdermique pour la délivrance d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, qui est utilisé dans des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite chronique déformante, l'inflammation périphérique de l'articulation scapulo-humérale, la myalgie, la contusion, l'entorse, la lombalgie, et ainsi de suite. Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ont une puissante action anti-inflammatoire et soulagent la douleur. Depuis peu, dans le domaine de la chirurgie orthopédique, ce sont des médicaments représentatifs pour le traitement de la polyarthrite chronique déformante, de l'inflammation périphérique de l'articulation scapulo-humérale, de la tendinite, de la ténosynovite, de la péritendinite, de la myalgie, et analogues. Cependant, lorsqu'ils sont pris par voie orale sous forme de comprimé ou de capsule, ou injectés dans les muscles, ils peuvent causer des troubles digestifs, des troubles hépatiques ou des effets indésirables généraux du fait qu'ils sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, pour limiter ces effets indésirables, le cas où ils n'ont pas besoin d'être administrés à l'organisme entier parce que la partie enflammée est locale et apparaît relativement près de la surface du corps, des agents locaux, par exemple les bandes adhésives externes telles que cataplasme ou emplâtre, ou des agents d'absorption dermique tels pommade, crème ou gel ont été développés et sont utilisés, dont la plupart des composants médicamenteux n'agissent que d'une manière limitée sur la partie atteinte et ses environs pour donner un effet local. Parmi ces agents d'absorption dermique, les pommades s'appliquent facilement même dans des parties actives comme l'arthrite mais la quantité administrée n'est pas exacte, l'effet du médicament n'est pas prolongé, et l'effet du médicament peut être réduit par la perte de médicament due au contact avec les vêtements du malade ou sinon avec une irritation durant l'administration. Les timbres ont des difficultés à rester collées sur la peau, mais comparés à une pommade, la quantité administrée est exacte, l'effet du médicament dure et le contrôle de l'administration du médicament est aisé. En raison de la propriété de la préparation pharmaceutique, les timbres, par rapport aux pommades, sont davantage utilisés dans la douleur à l'épaule, la névralgie, l'arthralgie, la lombalgie et analogues. Comme exemples représentatifs, on peut citer les timbres d'anti- inflammatoires non stéroïdiens tels que le kétoprofène, l'indométhacine le flurbiprofène, le piroxicam, le ferbinac et analogues. Une considération fondamentale à mettre en avant lorsqu'on au point ces médicaments anti-inflammatoires est, tout d'abord, que le médicament doit être libéré en continu, puisque le médicament libéré doit rapidement pénétrer dans la couche cornée pour être absorbé dans le tissu atteint, la couche cornée étant un obstacle puissant à l'infiltration cutanée, et que les composants du timbre ne doivent pas nuire à la peau en ce qui concerne l'irritation cutanée, et analogues, lorsqu'on colle les timbres sur la peau. Divers procédés de fabrication de ces timbres pour médicament anti- inflammatoire ont été mises au point, par exemple la solubilité du médicament dans un excipient a été augmentée pour accélérer le mouvement du médicament comme le décrit le brevet japonais publié avant examen n sho 63-88125 ou sho 57-140711 ; la libération du médicament dans l'excipient a été augmentée comme le décrit le brevet japonais publié avant examen n pyong 6-247856 ou pyong 4-173731 ; un médicament dans l'excipient a été préparé pratiquement à l'état de solubilité saturée afin d'accélérer la libération du médicament dans la couche cornée par l'excipient comme le montre le brevet japonais publié avant examen n sho 60-185713 ; un agent d'absorption actif a été utilisé pour favoriser l'absorption dermique du composant médicamenteux comme le décrit le brevet japonais publié avant examen n sho 57-75918 ou 56-169623 - et d'autres facteurs, par exemple la rétention d'eau de l'excipient a été augmentée pour hydrater ou ramollir la couche cornée ou l'adhérence a la peau a été renforcée pour accélérer l'absorption dermique. Toutefois, dans le cas où le timbre renfermant un anti- inflammatoire non stéroïdien est fabriqué conformément aux procédés proposés * dessus, par exemple, où il est mélangé dans un excipient renfermant grande quantité d'humidité comme un cataplasme, étant donné que plupart des médicaments sont insolubles dans l'eau ce qui les fait se déposer dans l'excipient, les mouvements des médicaments sont limités et le retard de la libération du médicament empêche l'effet rapide du médicament. Aussi, dans sa fixation à la peau, la préparation pharmaceutique n'est pas complètement en contact avec la peau, moyennant quoi une quantité suffisante de médicament n'est pas transportée jusqu'à la peau, et par suite, l'action du médicament peut être diminuée. De plus, elles sont pénibles à utiliser et ne sont pas économiques du fait qu'il faut utiliser un élément additionnel au timbre distinct comme une étoffe adhérente pour fixer la préparation pharmaceutique sur la peau. En outre, lorsqu'elle est mélangée dans un excipient adhérent oléosoluble tel qu'un emplâtre, cela peut augmenter la solubilité du médicament dans l'excipient mais progressivement le médicament précipite et, en raison de la forte adhérence à la peau, un effet indésirable tel que démangeaisons ou érythème peut facilement apparaître. Par ailleurs, lorsque la préparation pharmaceutique est enlevée de la peau, une douleur due à l'irritation physique ou à une lésion de la couche cornée peut survenir. Pendant l'été ou lorsqu'on transpire, suite à la sécrétion de la peau, le timbre se détache facilement la peau. Ainsi, on recherche une nouvelle préparation pharmaceutiTae capable de résoudre les problèmes ci-dessus. Cette invention est destinée à résoudre les problèmes tels que ceux cités ci-dessus, l'objectif de l'invention étant de fournir un timbre du type a absorption dermique, le composant médicamenteux étant un anti- inflammatoire non stéroïdien dont la libération de l'excipient est excellente, même que son absorption à travers la peau, et qui assure une bonne adhérence à la peau, sans irritation cutanée et est pharmaceutiquement stable. La figure 1 est un graphe montrant les résultats de l'épreuve absorption dermique in vivo. La figure 2 est un graphe montrant les résultats de l'épreuve d'inhibition de la perméabilité des vaisseaux sanguins à la F-BSA par le kétoprofène dans le modèle d'inflammation d'une poche d'air induite par la ghénine. Le présent inventeur a étudié ce domaine pendant longtemps pour atteindre les objectifs ci-dessus et, en résultat, a trouvé que lorsqu'un anti- inflammatoire non stéroïdien est dissous dans la composition comprenant une alkyl-pyrrolidone, un polyéthylèneglycol hydrophile, un tensioactif non ionique hydrophile, et analogues, destinée à être diffusée dans un excipient mixte spécifique contenant de l'eau, l'anti-inflammatoire non stéroïdien est dissous et diffusé, de manière stable, dans l'excipient contenant de l'eau l'état de quasi-micro émulsion, ce par quoi l'invention fournit un timbre transdermique renfermant un AINS, tel que le kétoprofène, qui est excellent en terme de libération du médicament et d'absorption dermique, ne présente aucune irritation physique due à l'adhérence la peau et est pharmaceutiquement stable. Le timbre transdermique de l'anti-inflammatoire non stéroïdien selon l'invention comprend un composant actif médicamenteux anti- inflammatoire non stéroïdien à 0,11,0% en poids, allcyl-pyrrolidone à 0,510% en poids, un polyéthylèneglycol hydrophile à 1-15% en poids, un tensioactif non ionique hydrophile à 0,013% en poids, un polymère hydrosoluble ayant un groupe carboxyle à 2-15% en poids, un polymère vinylique hydrosoluble à 0,110% en poids, un sel métallique multivalent insoluble dans l'eau à 0,0110% en poids, un polyol 4-40% en poids et un hydroxyacide organique et de l'eau. Plus particulièrement, la solution contenant l'anti-inflammatoire non stéroïdien composée d'un anti-inflammatoire non stéroïdien, d'une alkyl-pyrrolidone, d'un polyéthylèneglycol hydrophile et d'un tensioactif non ionique hydrophile, qui est diffusée dans une série d'excipient contenant de l'eau constitué des composants spécifiques, à savoir un haut polymère hydrosoluble ayant un groupe carboxyle, un polymère vinylique hydrosoluble, un sel métallique multivalent insoluble dans l'eau, un humectant tel qu'un polyol, un hydroxyacide organique et de l'eau, est décrite. Après avoir fait diffuser de manière stable l'anti-inflammatoire non stéroïdien dans l'excipient contenant de l'eau à l'état de macroémulsion, on le solidifie pour l'appliquer sur une étoffe non tissée pour obtenir le timbre. Le timbre selon l'invention conserve sa forme même sans charge inorganique telle que le kaolin, le blanc de titane ou le blanc de zinc, ou polymère thermoplastique tel que la gélatine, qui sont généralement utilisés dans les timbres traditionnels. Par ailleurs, le timbre de l'invention est excellent sur le plan de la libération du médicament en vue d'une absorption dermique ; adhère bien à la peau ; et n'irrite pas la peau. De plus, il a presque un aspect transparent ; est pharmaceutiquement stable ; a un effet de compression physique de façon à appuyer en continu sur la partie atteinte ; et adsorbe rapidement les déchets comme la sueur sécrétés par la surface de la peau. Le composant actif' inclus en tant qu'inflammatoire non stéroïdien (clans la suite " AINS '") de cette invention est choisi parmi le kétoprofène, le biprofène, le piroxicain, le ténoxicam, le diclofénac, et le felbinac. Puisque la majorité d'entre eux sont insolubles dans l'eau, la poudre toute seule ne petit pas être appliquée sur l'excipient contenant de l'eau. Si la poudre toute seule est appliquée, une diffusion homogène est difficile et ailleurs, la mobilité du médicament dans l'excipient est diminuée n-ioyennant quoi il est difficile d'obtenir un effet suffisant du médicament. Pour maintenir de manière stable le composant actif et favoriser libération du médicament et l'absorption dermique, le composant actif doit être dissous ou diffusé de manière homogène dans l'excipient. Pour cela, solubilisant ou stabilisant distinct doit être ajouté. Comme solvant, on peut citer les glycols hydrophiles tels que le polyéthylèneglycol, le polypropylèneglycol, le polybutylèneglycol et analogues, et les alkyl- pyrrolidones telles que la méthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone, la 2 hydroxyéthyl-pyrrolidone et analogues. Comme stabilisant, on utilise un tensioactif hydrophile. Ces solubilisants ou stabilisants sont utilisés de préférence en combinaison. Quand ils sont utilisés séparément, problèmes surgissent en ce que les composants actifs recristallisent dans l'excipient contenant l'eau ou l'absorption dermique est diminuée. Un tensioactif non ionique hydrophile est le solubilisant le plus préférable. La quantité de mélange du composant actif de cette invention est de 0,01 0 /, cn poids rapporté au solide total, de préférence 0,1-1,0% en poids. " la quantité de mélange est inférieure à 0,01% en poids, il est dif icile de mettre en évidence l'effet du médicament. A l'opposé, si elle est supérieure à 2,0% en poids, le composant actif se dépose facilement dans l'eau contenant l'excipient adhésif ce qui ne favorise pas l'effet du médicament. Concernant l'alkyl-pyrrolidone utilisée dans cette invention, on peut citer la in éthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone, la 2-hydroxyéthyl- pyrrolidone et analogues. Ces alkyl-pyrrolidones sont des substances amphipathiclLies qui sont compatibles avec l'eau ou l'huile pour dissoudi ti' bien VAINS mais, dans le cas d'un contact avec l'eau, elles font cristalliser VAINS. Par conséquent, puisqu'il est difficile de maintenir de manière stable VAINS dans un excipient contenant de l'eau en mélangeant seulement de alkyl-pyrrolidone, d'autres additifs distincts doivent être utilisés en combinaison, et dans ce cas, comme additifs, on préfère un polyéthylèneglycol hydrophile ou un tensioactif non ionique hydrophile. L'alkyl pyrrolidone ne joue pas seulement - rôle de solubilisant, mais aussi d'agent d'absorption actif. Un ou deux de plus parmi la méthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone et la 2- hydroxyéthyl-pyrrolidonc sont mélangés, la quantité de mélange étant de 0,5--10% en poids rapportée au solide total. Si la quantité l'alkyl-pyrrolidone est trop élevée la sensation à l'utilisation se dégrade. Comme polyéthylèneglycol hydrophile utilisé dans cette invention, il existe divers types en l'onction de la masse moléculaire mais parmi eux, le polyéthylèneglycol 400 qui est à l'état liquide à la température ambiante est le plus préférable. Le polyéthylèneglycol hydrophile va bien avec l'excipient contenant de l'eau. Il représente l'agent de complément de solubilisation et le solvant de PAINS, et empêche PAINS de précipiter en cristal dans l'excipient contenant de l'eau et favorise l'absorption dermique. Peu importe si la quantité de mélange du polyéthylèneglycol est supérieure à celle du composant actif, mais elle est préférentiellement de 1-15% en poids rapportée au solide total. Si la quantité de mélange du polyéthylèneglycol est inférieure à 1%, PAINS précipite dans l'excipient contenant de l'eau, et si elle est trop élevée, la sensation à l'utilisation de la préparation pharmaceutique se dégrade. Un autre diol divalent, tel que le polypropylèneglycol ou le polybutylèneglycol peut être utilisé à la place des olyéthylèneglycols. Le tensioactif non ionique hydrophile utilisé dans cette invention présente de préférence un équilibre hydrophile-lipophile de 10 (HLB 10) et plus. Les tensioacti - non ioniques hydrophiles à utiliser dans la présente invention englobent l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-glycérol, l'ester d'acide gras de polyglycérol l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, l'ester d'acide gras de polyoxyéthylèneglycol, l'huile de ricin polyéthoxylée ou l'huile de ricin de saumurage, les esters alkyliques polyoxyéthylénés les alkylphényléthers polyoxyéthylénés les éthers alkyliques polyoxyéthylénés-polyoxypropylénés et analogues. De tels tensioactifs non ioniques hydrophiles réduisent la tension superficielle de l'eau pour faire diffuser VAINS dans l'excipient contenant de l'eau, avec l'alkyl-pyrrolidone et le polyéthylèneglycol, pour l'empêcher de cristalliser dans l'excipient contenant de l'eau. La quantité de 'lange du tensioactif non ionique hydrophile par rapport au solide total généralement de 0,015% en poids, de préférence 0,013% en poids. la quantité du tensioactif non ionique hydrophile est bien inférieure ' 0,01% en poids, le composant actif n'est pas maintenu de manière stable l'excipient contenant de l'eau, la diffusion du médicament peut être diminuée, en revanche, si elle dépasse 5% en poids, la sensation à l'utilisation se dégrade du fait que la préparation pharmaceutique est collante. Le matériau polymère hydrosoluble ayant un groupe carboxyle et/ou son sel utilisé dans cette invention englobe les polymères naturels, synthétiques ou semi-synthétiques, à condition que le polymère hydrosoluble et/ou son sel ait un groupe carboxyle sur sa charme moléculaire. Bien que, parmi eux, polyacrylate de sodium ou le polyacrylate de sodium partiellement neutralisé, la carboxyéthylcellulose soient appropriés, comme polymère hydrosoluble ayant un groupe carboxyle dans la molécule, on peut utiliser l'acide polyacrylique, l'acide polyméthacrylique, un polymère carboxyvinylique, la carboxyméthylcellulose sodique, le polyacrylate de sodium, le polyacrylate de sodium partiellement neutralisé, méthoxyéthylène qui s'hydrolyse dans l'eau en donnant un groupe carboxyle ou un copolymère d'acide maléique anhydre. On les utilise seuls en combinaison, la quantité de mélange par rapport au solide total étant 2-15% en poids, de préférence 3-13% en poids. Si elle vaut moins de 2% en poids, l'aptitude au maintien de la forme solide diminue, par ailleurs si elle dépasse 15% en poids, la viscosité pendant l'opération de fabrication du timbre est trop élevée, ce qui fait que la combinaison devient difficile ' traiter. Le polymère vinylique hydrosoluble utilisé dans cette invention englobe l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, un copolymère de vinylpyrrolidone/acétate de vinyle. On les utilise soit seuls soit en combinaison de deux ou plus. La quantité de mélange par rapport au solide total est de 0,110% en poids, de préférence 1-7% en poids. Si la quantité de mélange vaut moins de 0,1 % en poids, l'effet d'activation de l'adhérence à la peau et les possibilités de maintien la forme de l'excipient lui-même ne se produisent pas, par ailleurs si elle dépasse 10% en poids, la combinaison est difficile à mettre en oeuvre, et la cohésion de l'excipient contenant de l'eau lui-même est trop forte, ce qui diminue la propriété d'adhérence à la peau. Le sel métallique inultivalent insoluble dans l'eau utilisé dans cette invention un agent réticulant. par exemple les composés d'aluminium trivalent comme l'hydroxyde d'aluminium, le sulfure d'aluminium, le nitrate d'aluminium, l'acétate d'aluminium, l'aluminate de sodium et le glycinate aluminium; les composés de magnésium divalent comme l'hydroxyde de magnésium, le sulfure de magnésium, le carbonate de magnésium et le nitrate de magnésium ; et les composés de calcium divalent comme l'hydroxyde de calcium, le carbonate de calcium, le nitrate de calcium. citrate de calcium. le pantothénate de calcium. Si ces sels métalliques inultivalents sont mis en contact avec un acide, des ions métalliques se dissolvent lentement. Les ions métalliques dissous réagissent avec le polymère hydrosoluble ayant un ou plusieurs groupe(s) carboxyle sur sa chance moléculaire en formant un gel contenant de l'eau homogène. Un ou deux ou plusieurs choisis parmi ceux-ci peuvent être mélangés ensemble. _ a quantité de mélange par rapport au solide total est de 0,01-1 poids pour soutenir et maintenir la forme gel. Si la quantité de mélange vaut moins de 0,01% en poids, la réticulation n'est pas suffisamment formée, ce qui fait que la résistance du gel est diminuée et le maintien la forme gel obtenue elle-même est considérablement réduit si elle dépasse 10% en poids, l'excipient contenant de l'eau est à peine durci conduisant à de mauvaises flexibilité, adhérence, libération du médicament et aptitude au moulage. Outre le composé sel métallique multivalent ci- dessus, on peut aussi utiliser- des types d'alun tels que l'alun d'aluminium, l'alun de l-ci- et analogues, ou le sel métallique multivalent des types antiacides. y compris aluminium et magnésium. Comme hydroxyacide organique utilisé dans cette invention l'acide trique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique l'acide gluconique et l'acide glycolique, de pair avec le sel métallique multivalent, maintiennent et renforcent la forme de l'excipient contenant l'eau, ont un effet sur le pH de l'excipient contenant l'eau, le sel métallique inultivalent, la formation du chélate, la stabilité de VAINS comprenant un kétoprofène. La quantité de mélange est celle qui convient pour que le pH solide puisse être maintenu à 4,5-7,0. Le polyol utilisé dans cette invention influence la flexibilité, l'humidité de l'excipient contenant de l'eau, l'adhérence après réalisation d'une barrière étanche et la stabilité au vieillissement il sert également de bon milieu de dispersion d'un polymère hydrosoluble durant l'opération de fabrication du timbre. Comme polyol, on peut citer un diol tel que l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le 1,3-butanediol, le triéthylèneglycol et analogues, un triol tel que la glycérine, la nonylglycérine, le trioxyisobutane et analogues, un tétraol tel que Pérythritol, le pentaérythritol et analogues, un pentaol tel que le xylitol, l'adonitol et analogues, et un hexaol tel que le sorbitol, le mannitol et analogues. La quantité de mélange par rapport à la quantité de solide totale est de 5-50% en poids, de préférence 1040% en poids. L'eau utilisée dans cette invention hydrate ramollit la couche cornée pour favoriser l'absorption dermique de PAINS et refroidit la partie atteinte, amplifiant l'effet du médicament. La quantité de mélange par rapport à l'excipient total est généralement de 1580% en poids, de préférence 3070% en poids. Si la quantité d'eau est 15% en poids ou moins, l'effet d'hydratation de la peau est diminué, si elle est trop élevée, la forme de maintien de l'excipient en gel contenant l'eau se dégrade considérablement. Dans cette invention, pour renforcer la rétention d'eau, la mise en oeuvre et la plasticité, sans influencer l'effet de l'invention, on peut utiliser une substance de charge non organique telle que kaolin, le talc, la bentonite, l'oxyde de titane, le bicarbonate de potassium, l'acide silicique anhydre, l'oxyde de zinc, la silice ou l'alumine ; un polymère naturel tel que la gélatine, la caséine, l'alginate de sodium, la gomme de caroube, la gomme de xanthane, l'agar-agar, la pectine, la gomme arabique, le carraghénane, la gomme adragante, la dextrine et la chitine ; un polymère semi-synthétique tel que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, un copolymère greffé d'acide acrylique-amidon et la gélatine réticulée ; ou un polymère synthétique tel qu'un copolymère polyacétate de vinyle-acide acrylique, un copolymère pyrrolidone-acide éthylacrylique et un copolymère acide butylméthacrylique. Si nécessaire, divers composants qui sont utilisés dans les produits cosmétiques ou pharmaceutiques, à savoir un antiseptique, un antioxydant, un agent d'ajustement du pH, un agent chélatant, un composant huileux aromatique, un composé aromatique, un colorant et un ajusteur conditionneur similaire peuvent également être ajoutes. Le timbre selon cette invention est fourni par les procédés suivants le solide renfermant PAINS est délivré directement sur un support ou est d'abord appliqué sur un filin à décoller puis est transféré un support pour préparer le solide sur le support; ensuite, un film à décoller qui peut être arraché au moment de l'utilisation est fixé sur celui-ci. Dans ce cas, où l'on peut utiliser comme support une étoffe en tissu telle qu'un tissu ouaté, un textile non-tissé ou un tricot, et on préfère en particulier qu'il puisse s'étirer se contracter dans les deux directions. Peu importe que la fibre constituant une étoffe en tissu, un textile non-tissé et un tricot soit une fibre naturelle comme un coton, ou une fibre synthétique comme une polyoléfine, un polyester ou un nylon. présente invention, notamment le timbre contenant un kétoprofène parmi les AINS, est décrite plus en détail par exemples qui suivent, mais cette invention n'est pas limitée au timbre contenant du kétoprofène (ci-après " KP "). Dans les exemples ci-dessous % signifie en poids si rien d'autre n'est mentionné. Les formulations de timbre conformément à chaque exemple et exemple comparatif sont données dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 (% en poids) Composant Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. C. 1 Ex. C.2 Ex. C.3 Kétoprofène 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Polysorbate 80 0,5 0,5 - - 0,5 - Ether laurylique de - - 0,5 0,5 - 0,5 POE(4) Méthyl-pyrrolidone 3,0 1,0 - 2,0 3,0 3,0 Ethyl-pyrrolidone - 2,0 3,0 1,0 - - 3,0 PEG 400 10,0 10,0 10,0 10,0 - - 10,0 CMC-Na 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Polyacrylate de Na 6,0 5,5 5,5 6,0 6,0 5,5 6,0 Sanwet 1M-1000PS - 0,5 0,5 - - 0,5 Alcool polyvinylique - 1,0 1,0 - 1,0 - Copolymère PVP/VA 4,0 3,0 3,0 4,0 3,0 - Al(OH)3 gel séché 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Méthylparaben 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Kaolin - - - - - - 4,0 EDTA-2Na 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Acide tartrique 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 Gélatine - - - - - 4,0 Glycérine conc. 28,0 28,0 28,0 28,0 28,0 28,0 28,0 H20 qsp qsp qsp qsp qsp qsp qsp Exemple 1 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, le copolymère PVP/VA (polyvinylpyrrolidone/acétate de vinyle) a été agité et dissous dans de l'eau purifiée adéquate. L'EDTA-2Na, l'acide tartrique, le gel d'Al(OH)3 séché y ont été ajoutés et agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de CMC-Na et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, le polysorbate 80, la méthyl-pyrrolidone et le PEG 400 ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès que la solution mixte a été homogène, elle a été obtenue sous forme de solide. Le solide a été appliqué sur le textile non tissé 715 g/m2, le film plastique a été appliqué sur la surface de celui-ci. Il a été découpé à 10,14 cm2 donner le timbre de kétoprofène de la présente invention. Exemple 2 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, le copolymère PVP/VA et l'alcool polyvinylique ont été agités et dissous dans de l' purifiée adéquate. L'EDTA-2Na, l'acide tartrique et le gel d'AI(OH)3 séché y ont été ajoutés et agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de CMC-Na, de Sanwet 1M 1000mps et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, le polysorbate 80, la méthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone et le PEG 400 ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès qu'elle a été homogène, la solution mixte s'est unifiée pour donner un solide. Par la suite, le kétoprofène de la présente invention a été obtenu par le même procédé que dans l'exemple 1. Exemple 3 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, le copolymère PVP/VA et l'alcool polyvinylique ont été agités et dissous dans une quantité adéquate d'eau purifiée. L'EDTA-2Na, le gel d'AI(OH)3 séché et l'acide tartrique y ont été ajoutés et agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de CMC-Na, de Sanwet 1M- 1000mps et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et une solution mixte de KP dans laquelle KP, l'éther laurylique de POE(4), l'éthyl-pyrrolidone et le PEG 400 ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès qu'elle a été homogène, la solution mixte a été obtenue sous forme de solide. Par la suite, le kétoprofène de la présente invention a été obtenu par le même procédé que dans l'exemple 1. Exemple 4 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, le copolymère PVP/VA a été agité et dissous dans une quantité adéquate d'eau purifiée. L'EDTA-2Na, le gel d'Al(OH)3 séché et l'acide tartrique y ont été ajoutés et agités suffisamment. Une pâte de glycérine composée du polyacrylate de Na, de CMC-Na et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, l'éther laurylique de POE(4), la méthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone et le PEG ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès qu'elle été homogène, la solution mixte a été obtenue sous forme de solide. la suite, le timbre contenant du kétoprofène de la présente invention a été obtenu par le même procédé que dans l'exemple 1. Exemple 5 Le timbre contenant du flurbiprofène de la présente invention été obtenu en suivant le même procédé que dans l'exemple 1, à ceci près 'on utilisé comme composant actif du flurbiprofène au lieu du kétoprofène. Exemple 6 Le timbre contenant du piroxicam de la présente invention a été obtenu en suivant le même procédé que dans l'exemple 1, à ceci près 'on utilisé comme composant actif du piroxicam au lieu du kétoprofène. Exemple 7 Le timbre contenant du ténoxicam de la présente invention été obtenu en suivant le même procédé que dans l'exemple 1, à ceci près 'on utilisé comme composant actif du ténoxicam au lieu du kétoprofène. Exemple 8 Le timbre contenant du diclofénac de la présente invention été obtenu en suivant le même procédé que dans l'exemple 1, à ceci près 'on utilisé comme composant actif du diclofénac au lieu du kétoprofène (KP). Exemple 9 Le timbre contenant du ferbmac de la présente invention été obtenu en suivant le même procédé que dans l'exemple 1, à ceci près 'on utilisé comme composant actif du ferbinac au lieu du kétoprofène ( ). Exemple comparatif 1 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, le copolymère PVP/VA et l'alcool polyvinylique ont été agités et dissous dans de l'eau purifiée adéquate. L'EDTA-2Na, le gel d'Al(OH)3 seché et l'acide tartrique y ont été ajoutés et agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de CMC-Na et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, le polysorbate 80 et la méthyl-pyrrolidone ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès que la solution mixte a été homogène, elle a été obtenue sous forme de solide. Par la suite, le timbre de kétoprofène de la présente invention a été obtenu par même procédé que dans l'exemple 1. Exemple comparatif 2 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans le tableau 1, la gélatine été agitée et dissoute dans une quantité adéquate d'eau purifiée chauffée à L'EDTA-2Na, le gel d'Al(OH)3 séché et l'acide tartrique y ont été ajoutés et agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de Sanwet 1M-1000mps, de CMC-Na et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, l'éther laurylique de POE(4) et la méthyl-pyrrolidone ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. Dès que la solution mixte a été homogène, elle s'est unifiée pour donner un solide. Par la suite, le timbre de kétoprofène de la présente invention a été obtenu par le même procédé que dans l'exemple 1. Exemple comparatif 3 Conformément à la quantité de mélange indiquée dans tableau 1, la CMC-Na a été agitée et dissoute dans une quantité adéquate d'eau purifiée. L'EDTA-2Na, le gel d'Al(OH)3 séché et l'acide tartrique y ont été ajoutés agités suffisamment. La pâte de glycérine composée de polyacrylate de Na, de CMC-Na, de kaolin et de méthylparaben diffusés dans la glycérine conc., et la solution mixte de KP dans laquelle KP, l' éthyl-pyrrolidone et le PEG 400 ont été uniformément mélangés y ont été ajoutées. que la solution mixte a été homogène, elle a été obtenue sous forme de solide. Par la suite, le timbre de kétoprofène de la présente invention a été obtenu par le même procédé que dans l'exemple 1. Ensuite, la libération du médicament et l'absorption dermique, l'irritation cutanée, l'adhérence sur la peau et la stabilité de préparation pharmaceutique ont été évaluées avec les timbres des exemples exemples comparatifs ci-dessus. Test 1 Epreuve d'absorption dermique Pour confirmer la libération du médicament et absorption dermique, l'épreuve d'absorption dermique in vivo a été réalisée en utilisant un rat. On a constitué un groupe de cinq rats, en se servant d'un rat de la famille Sprague Dowley (poids 180- g) en tant qu'animal d'expérience. Dans la journée avant l'application du spécimen, le rat a été' anesthésié à l'éther. Le pelage du dos de chaque animal a été enlevé avec un rasoir électrique ou une lame électrique. Les timbres des exemples 1, 2 et des exemples comparatifs 1, 2 ont subi maturation pendant un mois et plus et ont été découpés chacun à 7 cm x cm. Le spécimen a été fixé sur le dos d'un rat au moyen d'une bande médicale. Une heure, quatre heures, huit heures et douze heures après la fixation du timbre, le sang du rat a été prélevé et la concentration du médicament dans le plasma a été mesurée par la méthode de la chromatographie liquide haute performance. Le résultat de l'épreuve est présenté dans le tableau 2 et sur la figure 1, étant stipulé que les chiffres représentent la moyenne et l'erreur-type de l'ensemble des 5 échantillons. D'après ce résultat, concentration de KP donnée par le timbre selon la présente invention supérieure à celle des exemples comparatifs. Ces résultats prouvent que timbre selon la présente invention était excellent en termes de libération du médicament et d'absorption dermique. Tableau 2 Concentration de kétoproféne dans le g par absorption dermique in vivo Temps d'adhérence 1 heure 4 heures 8 heures 12 Surface sous la courbe S _né (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) heures Rapport relatif pécimen (ng/ml) Exemple 1 257t19 1226 38 2185t56 2424t45 1 62,2 Exemple 2 225t21 1250t45 2054t47 2357t57 156,7 Exemple comparatif 1 154t12 694t32 1330 41 1578t81 100,0 Exemple comparatif 2 173 14 894t48 1459 50 1626t76 110,5 Test 2 Epreuve -pharmacologique d'action du médicament (épreuve anti- infIammatoire j L'effet anti-inflammatoire a été confirmé avec un rat par le biais de l'épreuve de restriction de la perméabilité des vaisseaux sanguins au moyen du modèle d'inflammation d'une poche d'air induite par la carraghémne. On a constitué un groupe de sept rats, en se servant d'un rat de la famille Sprague Dowley (poids 180220 g) en tant qu'animal d'expérience. La veille de l'application du spécimen, le rat a été anesthésié à l'éther. Le pelage du dos de chaque animal a été enlevé avec un rasoir électrique ou une lame électrique. 8 ml d'air ont été injectés par voie sous-cutanée au milieu du dos. Le lendemain, 4 ml d'eau salée 2% de carraghémne (37 C) ont été injectés dans la poche d'air, et immédiatement après cela, le spécimen a été appliqué puis fixé au moyen d'une bande médicale. Les timbres des exemples 1, 2 et des exemples comparatifs 1, 2 ont été découpés chacun à la taille de 7 cm x 5 cm puis utilisés comme spécimen. Séparément, un groupe de spécimens qui n'avaient pas été appliqués a également été évalué en tant que témoin. Six heures après l'application du spécimen, 0,3 ml d'une solution à 1% de F-BSA (isothiocyanate de fluorescéine-sérumalbumine bovine) dissoute dans la solution de Tyrode a été injecté dans les veines de la région fémorale. Après 30 minutes, les rats ont été sacrifiés par saignement et la quantité de substance fluorescente dans l'épanchement de la poche et la quantité du kétoprofène ont été mesurées. Le résultat est présenté dans les tableaux 3a, 3b et sur la figure 2. Il est stipulé que les chiffres représentent la moyenne et l'errer-type des 7 échantillons totaux. Ces résultats prouvent que la quantité de KP donnée par le timbre de la présente invention est supérieure à celle des exemples comparatifs, et que la présente invention est excellente en terme d'effet anti-inflammatoire parce qu'elle a empêché l'infiltration de la F-BSA dans les vaisseaux sanguins. Tableau 3a Quantité de F-BSA dans l'hanchement de la poche au moyen du modèle d'inflammation d'une poche d'air induite par la carra épine Spécimen Quantité d'injection Quantité de Taux de diminution de F-BSA F-BSA (p.g) (%) Pas traitement 3 mg 18,64,5 0 Exemple 1 3 mg 5,9 0,5 68,3 Exemple 2 3 mg 5,7 0,4 69,3 Exemple comp. 1 3 mg 8,4#: 1, 54,8 Exemple comp. 2 3 mg 8,9 1,3 52 Tableau 3b Quantité de KP dans l'épanchement de la poche au moyen du modèle d'inflammation d'une poche d'air induite par la carra hg épine Spécimen Quantité d'administration Quantité de Comparaison de KP KP ( #t g) relative Pas traitement 0 0 0 Exemple 1 7,5 mg/5x7 cm2 7,0 0,2 1 6 Exemple 2 7,5 mg/5x7 cm2 6,9 0,2 116,9 Exemple comp. 1 7,5 mg/5x7 cm2 5,7 0,4 96,6 Exemple comp. 2 7,5 mg/5x7 cm2 5,90,3 ,0 Test 3 Test d'irritation de la peau La stabilité de la peau a été confirmée par le test première irritation cutanée. 20 personnes adultes, hommes et femmes (12 hommes et 8 femmes) en bonne santé ont été sélectionnés et divisés en deux groupes de 10 personnes chacun ayant les mêmes nombres d'hommes et de femmes. Les timbres de l'exemple 1 et de l'exemple comparatif 1 ont été fixés et immobilisés avec un textile adhérent sur le dos à gauche et sur le dos à droite, respectivement, du premier groupe. Et les timbres de l'exemple 3 et de l'exemple comparatif 3 ont été fixés et immobilisés avec un textile adhérent sur le dos à gauche et sur le dos à droite, respectivement, du second groupe. 24 heures après la fixation du timbre, les spécimens ont été enlevés, et la peau à l'endroit où le timbre était fixé a été observée à oeil nu après une heure et 24 heures, et évaluée suivant le critère du tableau 4. L'indice d'irritation cutanée a été produit en établissant des notes à partir d'une réaction forte. Ces valeurs ont été estimées suivant le critère de l'indice de stimulation du tableau 5. Comme le montre le tableau il avère confirmé que tous les timbres des exemples et des exemples comparatifs présentaient un faible indice d'irritation cutanée, très peu d'irritation et étaient sans danger. Indice d'irritation cutanée (PU) = (Total en moyenne de réaction forte en 1 heure, 24 heures après enlèvement/total testé) x 100 Tableau 4 Critère Et at de la peau Note d'évaluation Pas de réaction 0 rythème faible (jugement difficile) 1 Erythème certain 2 Erythème + #dème ou papule 3 Eryihème + aedème, 4 papule + vésication Cloque 5 Tableau 5 Indice de première irritation cutanée Section de stabilité PU Stimulus faible 0-2 Stimulus modéré 3-5 Stimulus fort 6-8 Tableau 6 Test de stimulation de la peau Numéro de la Exemple 1 Ex. comp. 1 Exemple 3 Ex. comp. 3 personne testée 30 min 24 h 30 min 24 h 30 min 24 h 30 min 24 h 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 1 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 1 0 0 5 0 0 0 0 0 0 1 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 1 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 Total 0 2 1 1 Fréquence (%) 0/10 (0%) 2/10(%) 1/10(10%) 1/10(10%)- Pli 0 0,2 0,1 0,1 Test 4 Test d'adhérence à la peau L'adhérence la peau a été évaluée avec l'état d'adhérence sur la peau après sa fixation directe sur des gens ; 40 personnes, soit 20 hommes et 20 femmes adultes en bonne santé ont été sélectionnées et divisées en deux groupes de 20 personnes chacun comprenant les mêmes nombres d'hommes et de femmes. Les timbres de l'exemple 1 et de l'exemple comparatif 1 ont été fixés sur l'épaule gauche et sur l'épaule droite, respectivement, du premier groupe. Et les timbres de l'exemple 3 et de l'exemple comparatif 3 ont été fixés sur le genou gauche et sur le genou droit, respectivement, du second groupe. Toute en évitant l'exercice violent, ils ont vécu la vie habituelle de tous les jours. Après 8 heures, l'état d'adhérence sur la peau a été estimé en regardant les timbres. Les résultats sont présentés dans le tableau 7. Comme le montre le tableau 7, le timbre selon la présente invention est meilleur sur le plan de l'adhérence sur la peau que celui l'exemple comparatif et excellent en terme d'adhérence cutanée par rapport à celui de l'exemple comparatif. Tableau 7 Test d'adhérence à la peau ie adhérente et spécimen Epaule Genou Etat d'adhérence Ex. 1 Ex. C. 1 Ex. 3 Ex. C. Presque toute surface adhère 10 2 8 1 solidement à la peau (bon) 3/4 de la zone appliquée adhère 6 8 10 5 solidement à la peau (ordinaire) La moitié de la zone appliquée 4 6 1 12 adhère solidement à la peau (mauvais) Plus de la moitié se sépare de la 0 4 1 2 peau (très mauvais) = Ordinaire (%) 16(80) 10(50) 18 (90) 6 (30) Test 5 Stabilité de la préparation pharmaceutique Les timbres des exemples et exemples comparatifs ont été scellés dans un film stratifié d'aluminium et conservés à 40 C dans un thermostaté. Au cours des 3 mois qui ont suivi la fabrication, la stabilité du composant et changement de caractère extérieur ont été évalués. La stabilité du composant a été confirmée par une méthode de chromatographie liquide haute performance (CLHP), et le changement de caractère extérieur a été vérifié regardant les timbres. Comme le montrent les tableaux 8 et 9, il s'est avère que les timbres selon la présente invention présentaient excellente stabilité de la préparation pharmaceutique comparativement a celle de l'exemple comparatif. Tableau Stabilité du composant (%) Spécimen Quantité initiale 1 mois 2 mois 3 mois Ex. 1 98,5 96 95,9 94,1 (4,4) Ex. 2 97,1 96,1 95,4 93,3 (3,8) . Ex. 3 98,4 96,5 95,2 94,9(3,5) Ex. 4 98,3 96,8 95,6 94,3 (4,0) Ex. comp. 1 98,4 96,7 95,8 94,3 (4,1) Ex. comp. 2 99,3 97,5 95,7 93,9 (5,4) Ex. comp. 3 99,2 97,3 95,2 93,0 (6,1) Note 1. On a estimé avec l'étalon que 30 mg de kétoprofène pour 10 g de solide étaient contenus. Note 2. La valeur mesurée est une moyenne d'une mesure faite 3 fois. Note 3. Le chiffre entre parenthèses est la valeur perdue par rapport à la quantité initiale. Tableau Changement de caractère extérieur Spécimen Lors de la fabrication Dénaturation & Dépôt (caractère extérieur) Détérioration 1 m. 2m. 3m. l m. 2m,- 3m. Ex. 1 incolore, presque transparent - - - - - Ex. 2 incolore, presque transparent - - - - - Ex. 3 incolore, presque transparent - - - - - Ex. 4 incolore, presque transparent - - - - - Ex , comp. 1 blanc, translucide - - f + ++ +++ Ex. comp. 2 blanc, translucide - - t + ++ +++ Ex. comp. 3 blanc, translucide - - - - + ++ (Critères : (-) pas de changement, (f) de changement, (+) changement considérable) Effet de l'invention L'invention fournit un timbre de médicament anti-inflammatoire non stéroïdien quia une forte action anti-inflammatoire, une absorption dermique et une adhérence cutanée excellentes, et ne présente presque pas d'irritation cutanée. REVENDICATIONS Timbre transdermique pour la délivrance d'un médicament non stéroïdien comprenant un composant actif médicamenteux anti- inflammatoire non stéroïdien à 0,11,0% en poids, une alkyl pyrrolidone à 0,5-1 en poids, un polyéthylèneglycol hydrophile à 1- en poids, un tensioactif non ionique hydrophile à 0,013% en poids, un polymère hydrosoluble ayant Lin groupe carboxyle à 2-r15% en poids, un polymère vinylique hydrosoluble à 0,1-10% en poids, un sel métallique multivalent insoluble dans l'eau à 0,0110% en poids, un polyol à 4-40% en poids et un hydroxyacide organique et de l'eau. 2. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composant actif du médicament anti-inflammatoire non stéroïdien est choisi parmi le kétoprofène, le llurbiprofène, le piroxicam, le ténoxicam, le diclofénac et le felbinac. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite alkyl- rolidone est choisie parmi une ou plusieurs substances sélectionnées parmi la inéthyl-pyrrolidone, l'éthyl-pyrrolidone, la 2- hydroxyéthyl-pyrrolidone. Timbre selon la revendication 1, caractérisé ce que ledit polyéthylèneglycol hydrophile est choisi parmi le polyéthylèneglycol, le polypropylèneglycol et le polybutylèneglycol. Timbre selon la revendication 1, caractérisé ce que ledit tensioactif non ionique hydrophile est choisi parmi l'ester d'acide gras de polyoxyétliylène-glycérol, l'ester d'acide gras de polyglycérol, l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitane, l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, l'ester d'acide gras de polyoxyéthylèneglycol, l'huile de ricin polyéthoxylée ou l'huile de ricin de saumurage, les esters alkyliques I-)olyoxyétliylénés, les alkylphényléthers polyoxyéthylénés et les éthers alkyliques polyoxyétliylénés-polyoxypropylénés, dont le HLB vaut 10 et plus. 6. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit matériau polymère hydrosoluble renfermant un groupe carboxyle est choisi parmi une ou plusieurs substances sélectionnées parmi l'acide polyacrylique, le polyacrylate de sodium, le polyacrylate de sodium partiellement neutralisé et la carboxyméthylcellulose sodique. 7. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit polymère vinylique hydrosoluble est choisi parmi une ou plusieurs substances sélectionnées parmi l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone et un copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle. 8. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit sel métallique multivalent insoluble dans l'eau est choisi parmi une ou plusieurs substances sélectionnées parmi l'hydroxyde d'aluminium, le sulfure d'aluminium, le nitrate d'aluminium, l'acétate d'aluminium, l'aluminate de sodium et le glycinate d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le sulfure de magnésium, le nitrate de magnésium, l'hydroxyde de calcium, carbonate de calcium, le nitrate de calcium le citrate de calcium et le pantothénate de calcium. 9. Timbre selon la revendication 1, caractérisé ce que ledit hydroxyacide organique est choisi parmi l'acide tartrique, acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide gluconique et l'acide glycolique. 10. Timbre selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit polyol est choisi parmi l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le 1,3- butanediol, triéthylèneglycol, la glycérine, la nonylglycérine, le trioxyisobutane, l'érythritol, le pentaérythritol, le xylitol, l'adonitol, le sorbitol et le mannitol.